JP2004168775A - Improving synthetic method of oxacephalosporin - Google Patents
Improving synthetic method of oxacephalosporin Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004168775A JP2004168775A JP2003379107A JP2003379107A JP2004168775A JP 2004168775 A JP2004168775 A JP 2004168775A JP 2003379107 A JP2003379107 A JP 2003379107A JP 2003379107 A JP2003379107 A JP 2003379107A JP 2004168775 A JP2004168775 A JP 2004168775A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- azide
- aryl
- acid
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title abstract 2
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 9
- AUEVXMJEVCQGFT-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-(chloromethyl)-5-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound O1CC(CCl)=CN2C(=O)C[C@H]21 AUEVXMJEVCQGFT-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 claims description 8
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 5
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 4
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAWAZQITIZDJRB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)Cl OAWAZQITIZDJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- SJUNOVNCQBDWJH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzene-1,3,5-trisulfonic acid Chemical compound OC1=C(S(O)(=O)=O)C=C(S(O)(=O)=O)C=C1S(O)(=O)=O SJUNOVNCQBDWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VWXVJYKCCPSYRD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydroxybenzene-1,3-disulfonic acid Chemical compound OC1=CC(O)=C(S(O)(=O)=O)C=C1S(O)(=O)=O VWXVJYKCCPSYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- UETLMBWMVIQIGU-UHFFFAOYSA-N calcium azide Chemical compound [Ca+2].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] UETLMBWMVIQIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEYWXOWEALDDOL-UHFFFAOYSA-N tetraethylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CC[N+](CC)(CC)CC HEYWXOWEALDDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XXAXVMUWHZHZMJ-UHFFFAOYSA-N Chymopapain Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1O XXAXVMUWHZHZMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MBOBEQIPNVBHFP-UHFFFAOYSA-N azidophosphane Chemical compound PN=[N+]=[N-] MBOBEQIPNVBHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OECPMALTQSPQRN-UHFFFAOYSA-N benzyl(tributyl)azanium azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)Cc1ccccc1 OECPMALTQSPQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PHQHBIJBMIRQPK-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(COCCN2N=NN=C2S)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(COCCN2N=NN=C2S)C=C1 PHQHBIJBMIRQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- YNDFLZDLJHOLQN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(COCCN)C=C1 YNDFLZDLJHOLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N diphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- SHZSTUDDHRIOCR-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound CC1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 SHZSTUDDHRIOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QXNSHVVNEOAAOF-RXMQYKEDSA-N (6R)-4-oxa-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1OC=CN2[C@H]1CC2=O QXNSHVVNEOAAOF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKQJQVZYCZFUNZ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(COCCNC(SC)=S)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(COCCNC(SC)=S)C=C1 HKQJQVZYCZFUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYUEQRWYGVUKB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound OCCN1N=NN=C1S YKYUEQRWYGVUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCl UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-thiolate Chemical compound SC1=NN=NN1 JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPRQYFAPFOGGFJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethanethioic s-acid Chemical compound OC(=S)C(F)F OPRQYFAPFOGGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUMOZGHFFIXBHD-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethylsulfanyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CSC(F)F PUMOZGHFFIXBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XXRUQNNAKXZSOS-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=CC(OC)=C1OC XXRUQNNAKXZSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(N)NCC(*[C@](*)(C(C)*12)C1OCC(CCC1=*(C)*1CCN=C)=C2O)O Chemical compound CC(N)NCC(*[C@](*)(C(C)*12)C1OCC(CCC1=*(C)*1CCN=C)=C2O)O 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical group C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- IERDPZTZIONHSM-UHFFFAOYSA-N O=C1OCCN1[ClH]P(=O)[ClH]N1C(OCC1)=O Chemical compound O=C1OCCN1[ClH]P(=O)[ClH]N1C(OCC1)=O IERDPZTZIONHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- BWCCVIRGUMYIHE-UHFFFAOYSA-O [PH4+].[N-]=[N+]=[N-] Chemical class [PH4+].[N-]=[N+]=[N-] BWCCVIRGUMYIHE-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WAVQOKDKPHYRDY-GOSISDBHSA-N benzhydryl (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C([C@H]1SCC=2)C(=O)N1C=2C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WAVQOKDKPHYRDY-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- QSRFYFHZPSGRQX-UHFFFAOYSA-N benzyl(tributyl)azanium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 QSRFYFHZPSGRQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UILCCUMPEUJADR-UHFFFAOYSA-N butane-1,3-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C)CCS(O)(=O)=O UILCCUMPEUJADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTVFCEIERDEYNS-UHFFFAOYSA-L disodium 4,6-dihydroxybenzene-1,3-disulfonate Chemical compound C1(O)=CC(O)=C(C=C1S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].[Na+].[Na+] LTVFCEIERDEYNS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical class OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
発明の分野
本発明は、式(I)の７β−（フッ素化メチルチオアセタミド）−７α−メトキシ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体：
Ｒ１ａは水素またはフルオロであり、
Ｒ１は水素であるか、またはプロドラッグを形成する塩またはエステルを形成する対イオンである）
を製造するための簡便且つ効率的な方法を提供するものである。
FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to 7β- (fluorinated methylthioacetamide) -7α-methoxy-3- (1- (2-hydroxyethyl) -1H-5-tetrazolyl) thiomethyl-1-dethia of formula (I) -1-oxa-3-cephem-4-carboxylic acid derivative:
R 1a is hydrogen or fluoro;
R 1 is hydrogen or a counter ion forming a salt or ester forming a prodrug)
The present invention provides a simple and efficient method for producing.
本発明は、また、式(II)の新規な７β−（フッ素化メチルチオアセタミド）−７α−メトキシ−３−（１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体：
（上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であるかまたは異なり、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基であり、アリール基は５員または６員の芳香族環を表す））
を提供するものである。
The present invention also provides a novel 7β- (fluorinated methylthioacetamide) -7α-methoxy-3- (1- (2-arylmethoxyethyl) -1H-5-tetrazolyl) thiomethyl-1 of formula (II) -Dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylic acid derivative:
Is provided.
本発明は、また、式(II)の化合物を製造するための簡単且つ効率的な方法を提供する。 The present invention also provides a simple and efficient method for preparing compounds of formula (II).
本発明は、また、式(IV)の１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール：
を製造するための簡単且つ効率的な方法を提供するものである。
The present invention also provides 1- (2- (arylmethoxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-thiols of formula (IV):
To provide a simple and efficient method for producing.
式(IV)の１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールは、式(II)の１−オキサセファロスポリンの製造における中間体として有用である。 1- (2- (Arylmethoxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-thiol of formula (IV) is useful as an intermediate in the preparation of 1-oxacephalosporin of formula (II).
式(I)の７−メトキシ−１−オキサセファロスポリンは、ヒト、動物、植物、腐敗しやすい物での微生物の増殖阻害剤として有用である。それらは、感受性グラム陽性菌またはグラム陰性菌によって引き起こされるヒト、家畜または家禽の感染症の治療または予防に有用である。それらは、他のβ−ラクタム抗生物質に耐性菌に対して安定であり、有効である。 The 7-methoxy-1-oxacephalosporins of formula (I) are useful as microbial growth inhibitors on humans, animals, plants, and perishables. They are useful for treating or preventing human, livestock or poultry infections caused by susceptible Gram-positive or Gram-negative bacteria. They are stable and effective against bacteria resistant to other β-lactam antibiotics.
発明の背景
式(I)の７−メトキシ−１−オキサセファロスポリンの重要な薬理活性ゆえに、様々な製造方法が報告されている（Tsuji, T.; Narisada, M.; Hamashima, Y.; Yoshida, T. J. Antibiot. 1985, 38(4), 466; 米国特許第４，５３２，２３３号明細書、米国特許第４，５２９，７２２号明細書、および英国特許第２ １４４ １１９号明細書）。ほとんどの場合に、一般式(V)の３−クロロメチル−１−オキサセフェムを、式(VI)の１−（２−（ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールで処理して、式(VII)の縮合生成物を得て、これを不活性条件下にて式(VIII)の４−メチルベンジルオキシカルボニルクロリドで処理し、ヒドロキシ基が「カーボネート」として保護されている式(IX)の化合物を得ている。式(IX)の保護中間体を更に数工程で修飾し、最後に脱保護して、式(I)の７α−メトキシ−１−オキサセファロスポリンを得る。この開示されている方法は、工程図−Ｉに示される通りである。
あるいはまた、一般式(V)の３−クロロメチル−１−オキサセフェムを、不活性条件下にて式(X)の１−（２−（４−メチルベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールと縮合して、式(IX)の化合物を得た後、数工程の処理を行って、式(I)の７α−メトキシ−１−オキサセファロスポリンを生じた。この方法は、下記の工程図−IIに示される通りである。
上記方法の限界は、４−メチルベンジルオキシカルボニルクロリドが市販されておらず、また、その生産には有害であり且つ環境に優しくない「ホスゲン」の大規模な使用を伴うので、通常の製造設備では製造することができないことである。また、この輸送は、爆発の危険なしには行うことができない。この化合物は、低温であっても安定性が極めて低く、この商業的規模での使用はできない。 The limitations of the above process are that 4-methylbenzyloxycarbonyl chloride is not commercially available and involves the extensive use of "phosgene", which is harmful and environmentally unfriendly to its production, so that conventional production facilities Cannot be manufactured. Also, this transport cannot take place without the danger of explosion. This compound has very low stability even at low temperatures and cannot be used on a commercial scale.
必然的に、４−メチルベンジルオキシカルボニルクロリドの代替試薬としてベンジルオキシカルボニルクロリドを使用することが、ヒドロキシ基を保護する目的で文献に開示されている。本発明者らは、脱保護を行って７α−メトキシ−１−オキサセファロスポリンを得るには、これもまた大規模で使用するには扱いにくい危険な試薬が必要となることを確認している。過剰のトリフルオロ酢酸と組み合わせた塩化第二スズ／塩化アルミニウム／四塩化チタンのような試薬だけが有効であり、ゼリー状混合物を生じるが、オキサセフェムの単離は常に困難で、低収量且つ低品質のものしか得られない。本発明者らは、更に上記の有害な試薬はいずれも単一で用いる場合には有効ではなく、組合せが必須であることも確認している。 Naturally, the use of benzyloxycarbonyl chloride as an alternative to 4-methylbenzyloxycarbonyl chloride is disclosed in the literature for the purpose of protecting hydroxy groups. The present inventors have determined that deprotection to obtain 7α-methoxy-1-oxacephalosporin requires dangerous reagents that are also cumbersome to use on a large scale. I have. Only reagents such as stannic chloride / aluminum chloride / titanium tetrachloride in combination with excess trifluoroacetic acid are effective and produce a jelly-like mixture, but isolation of oxacephem is always difficult, low yield and low You can only get quality ones. The present inventors have further confirmed that the above harmful reagents are not effective when used alone, and that a combination is essential.
４−メチルベンジルオキシカルボニルクロリド代替試薬としてのベンジルオキシカルボニルクロリドの使用は、ヒドロキシ基を保護する目的で文献に開示されている。本発明者らは、脱保護を行って７α−メトキシ−１−オキサセファロスポリンを得るには、これもまた大規模で使用するには扱いにくい危険な試薬が必要となることを確認している。過剰のトリフルオロ酢酸と組み合わせた塩化第二スズ／塩化アルミニウム／四塩化チタンのような試薬だけが有効であり、ゼリー状混合物を生じるが、オキサセフェムの単離は常に困難で、低収量且つ低品質のものしか得られない。本発明者らは、更に上記の有害な試薬はいずれも単一のものを用いる場合には有効ではなく、組合せが必須であることも確認している。 The use of benzyloxycarbonyl chloride as a replacement reagent for 4-methylbenzyloxycarbonyl chloride has been disclosed in the literature for the purpose of protecting hydroxy groups. The present inventors have determined that deprotection to obtain 7α-methoxy-1-oxacephalosporin requires dangerous reagents that are also cumbersome to use on a large scale. I have. Only reagents such as stannic chloride / aluminum chloride / titanium tetrachloride in combination with excess trifluoroacetic acid are effective and produce a jelly-like mixture, but isolation of oxacephem is always difficult, low yield and low You can only get quality ones. The present inventors have further confirmed that any of the above harmful reagents is not effective when a single reagent is used, and that a combination is essential.
従って、本発明者らは、オキサセファロスポリン合成に用いる目的で、様々な保護基を有する１−（２−(ヒドロキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールについて検討した。アルコール保護基のほとんどに関しては、１以上の下記の工程、すなわち、アルコール保護基を有する１−（２−(ヒドロキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールと一般式(V)で示される３−クロロメチル−１−オキサセフェムとの結合、７α−メトキシ誘導体を得るために高塩基性ｐＨ下でナトリウムメトキシド（またはリチウムメトキシド）を用いるものであるメトキシ化、高温にて第三アミンと五塩化リンとを用いる脱アシル化、酸性ｐＨにおけるアシル化、カルボキシ保護基およびアルコール保護基を両方とも除去する最終的な脱保護において、満足な転換は達成できなかった。 Therefore, the present inventors have studied 1- (2- (hydroxy) ethyl) -1H-tetrazole-5-thiol having various protecting groups for the purpose of use in the synthesis of oxacephalosporin. For most of the alcohol protecting groups, one or more of the following steps, namely, 1- (2- (hydroxy) ethyl) -1H-tetrazole-5-thiol having an alcohol protecting group and 3 represented by the general formula (V) Conjugation with chloromethyl-1-oxacephem, methoxylation using sodium methoxide (or lithium methoxide) under high basic pH to obtain the 7α-methoxy derivative, Satisfactory conversion could not be achieved in deacylation with phosphorus pentachloride, acylation at acidic pH, and final deprotection to remove both carboxy and alcohol protecting groups.
本発明者らが研究を継続して鋭意検討を行ったところ、式(IV)の１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールを用いることを特徴とする、式(II)の本発明の標題化合物を製造するための優れた方法を最終的に確認した。この方法は合成工程図の総ての工程において良好に進行し、また最終工程における脱保護も円滑に行われ、最終生成物である一般式(I)の７α−メトキシ−１−オキサセファロスポリンが良好な純度および収率で得られるものであることが分かった。 The present inventors have continued their studies and made intensive studies. As a result, the compound of the formula (II) characterized by using 1- (2-arylmethoxyethyl) -1H-tetrazole-5-thiol of the formula (IV) An excellent method for producing the title compound of the present invention was finally confirmed. This method proceeds well in all the steps of the synthesis scheme, and the deprotection in the final step is carried out smoothly, so that the final product, 7α-methoxy-1-oxacephalosporin of the general formula (I), Was obtained with good purity and yield.
発明の目的
本発明の主要な目的は、式(I)の７β−（フッ素化メチルチオアセタミド）−７α−メトキシ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸の製造方法を提供することである。
OBJECTS OF THE INVENTION The main object of the present invention is to provide 7β- (fluorinated methylthioacetamide) -7α-methoxy-3- (1- (2-hydroxyethyl) -1H-5-tetrazolyl) thiomethyl of formula (I) It is an object of the present invention to provide a method for producing -1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylic acid.
本発明のもう一つの目的は、式(I)の７β−（フッ素化メチルチオアセタミド）−７α−メトキシ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸の商業的に実現可能な製造方法であって、工業規模での実行が容易であることを特徴とする方法を提供することである。 Another object of the present invention is to provide 7β- (fluorinated methylthioacetamide) -7α-methoxy-3- (1- (2-hydroxyethyl) -1H-5-tetrazolyl) thiomethyl-1 of formula (I) -To provide a commercially feasible process for the preparation of dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylic acid, characterized in that it is easy to carry out on an industrial scale.
本発明のもう一つの目的は、追加の有害な無機試薬および高沸点のニトロメタンを用いることなく、トリフルオロ酢酸のみまたは塩化第二スズのみのような単一試薬を用いて、式(I)の７β−（フッ素化メチルチオアセタミド）−７α−メトキシ−３−（１−ヒドロキシアルキル−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸を得るための、式(II)の化合物の簡単な脱保護方法を提供することである。 Another object of the present invention is to use a single reagent, such as trifluoroacetic acid only or stannic chloride only, without the use of additional harmful inorganic reagents and high boiling nitromethane, of the formula (I) 7β- (fluorinated methylthioacetamide) -7α-methoxy-3- (1-hydroxyalkyl-5-tetrazolyl) thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylic acid, It is an object of the present invention to provide a simple method for deprotecting a compound of formula (II).
本発明のもう一つの目的は、式(IV)の新規な１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールを提供することである。 Another object of the present invention is to provide novel 1- (2- (arylmethoxy) ethyl) -1H-tetrazole-5-thiols of formula (IV).
本発明の更にもう一つの目的は、商業的に実施可能であり、かつ、高収率の式(IV)の１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールの製造方法を提供することである。 Yet another object of the present invention is to prepare commercially viable and high yield 1- (2- (arylmethoxy) ethyl) -1H-tetrazole-5-thiol of formula (IV) Is to provide a way.
本発明のもう一つの目的は、式(I)のオキサセファロスポリンの製造に使用する式(XI)、(XII)、(XIII)および(II)の新規中間体を提供することである。 Another object of the present invention is to provide novel intermediates of formulas (XI), (XII), (XIII) and (II) for use in the preparation of oxacephalosporins of formula (I).
本発明のもう一つの態様によれば、新規な触媒を用いた式(V)の化合物の製造において有用な中間体である式(XVIII)のエピオキサゾリノアゼチジノン：
報告されている中間体は、オキサセフェム製造の総ての工程を通して安定であり、さらに最終工程において、穏和な条件下にて容易で完全かつ定量的な脱保護を行うことができる。 The reported intermediates are stable throughout all steps of oxacephem production and, in the final step, allow easy, complete and quantitative deprotection under mild conditions.
従って、本発明は、式(I)：
（上記式中、
Ｒ１ａは水素またはフルオロであり、Ｒ１は水素であるか、またはプロドラッグを形成する塩またはエステルを形成する対イオンである）
を製造するための簡単且つ効率的な方法であって、
(i) 式(IV)の１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールのアルカリ／アルカリ土類金属塩と、式(V)の３−クロロメチル−１−オキサ−セフェムとを、有機溶媒中、−５０℃〜８０℃の範囲の温度で３０分〜４時間縮合して、式(XI)の３−（１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）−チオメチルセフェムを生成し、
(ii) 式(XI)の３−（１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチルセフェムを、有機溶媒中、ハロゲン化剤を用いて式(XII)の化合物に転換した後、−１００℃〜０℃の範囲の温度でアルカリ／アルカリ土類金属メトキシドで処理し、
(iii) 式(XII)の７β−アシルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチルセフェムを、有機溶媒中、有機塩基と五塩化リンのような塩素化剤を用いて、−５０℃〜４０℃の範囲の温度で脱アシル化し、−５０℃〜４０℃の範囲の温度でヒドロキシル溶媒を用いて反応を停止させ、式(XIII)の７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチルセフェムを生成させ、
(iv) 式(XIII)の７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）セフェムを、有機溶媒中、有機塩基および活性化剤の存在下にて−５０℃〜４０℃の範囲の温度で、式(XIV)のチオ酢酸にてアシル化して、式(II)の７β−アシルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）セフェムを生成させ、
(v) 式(II)の７β−アシルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）セフェムの両保護基を、−４０℃〜２０℃の範囲の温度で３０分〜３時間、有機溶媒中、トラッピング剤の存在下ハロゲン化酸を用いて脱保護し、有機溶媒を加えることによって生成物を沈澱させ、その生成物を濾過し、式(I)の７β−アシルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）セフェムを単離すること
を含んでなる、上記方法を提供するものである。
Accordingly, the present invention provides a compound of formula (I):
R 1a is hydrogen or fluoro and R 1 is hydrogen or a counter ion forming a salt or ester forming a prodrug)
A simple and efficient method for producing
(i) an alkali / alkaline earth metal salt of 1- (2- (arylmethoxy) ethyl) -1H-tetrazole-5-thiol of formula (IV) and 3-chloromethyl-1-oxa of formula (V) -Cephem is condensed in an organic solvent at a temperature in the range of -50 ° C to 80 ° C for 30 minutes to 4 hours to give 3- (1- (2-arylmethoxyethyl) -1H-5 of the formula (XI) -Tetrazolyl) -thiomethylcephem,
(ii) converting 3- (1- (2-arylmethoxyethyl) -1H-5-tetrazolyl) thiomethylcephem of formula (XI) to a compound of formula (XII) using a halogenating agent in an organic solvent After treatment with alkali / alkaline earth metal methoxide at a temperature in the range of -100 ° C to 0 ° C,
(iii) 7β-acylamino-7α-methoxy-3- (1- (2-arylmethoxyethyl) -1H-5-tetrazolyl) thiomethylcephem of the formula (XII) is treated with an organic base and phosphorus pentachloride in an organic solvent. Deacylation at a temperature in the range of -50 ° C to 40 ° C using a chlorinating agent such as Of 7β-amino-7α-methoxy-3- (1- (2-arylmethoxyethyl) -1H-5-tetrazolyl) thiomethylcephem of
(iv) converting 7β-amino-7α-methoxy-3- (1- (2- (arylmethoxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) cephem of formula (XIII) in an organic solvent, Acylation with a thioacetic acid of the formula (XIV) at a temperature in the range of -50 ° C to 40 ° C in the presence of an agent gives the 7β-acylamino-7α-methoxy-3- (1- (2- (arylmethoxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) cephem is produced,
(v) converting both protecting groups of 7β-acylamino-7α-methoxy-3- (1- (2- (arylmethoxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) cephem of the formula (II) from -40 ° C. Deprotection with a halogenated acid in an organic solvent in the presence of a trapping agent for 30 minutes to 3 hours at a temperature in the range of 20 ° C., precipitate the product by adding the organic solvent, and filter the product Isolating 7β-acylamino-7α-methoxy-3- (1- (2- (arylmethoxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) cephem of formula (I) Is provided.
上記の方法は、工程図III：
本発明のもう一つの態様によれば、式(II)の７β−（フッ素化メチルチオアセタミド）−７α−メトキシ−３−（１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体：
Ｒ１ａは水素またはフルオロであり、Ｒ５は穏和な条件下で除去することができるカルボキシ保護基であり、Ｒ１ｂはアルコール保護基であって、穏和な条件下で完全に除去することができ、かつ、式(III)：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であるかまたは異なり、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基を表し、アリール基は５員または６員の芳香族環を表す）
によって表されるものである）
を提供することである。
According to another embodiment of the present invention, 7β- (fluorinated methylthioacetamide) -7α-methoxy-3- (1- (2-arylmethoxyethyl) -1H-5-tetrazolyl) of formula (II) Thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylic acid derivative:
R 1a is hydrogen or fluoro, R 5 is a carboxy protecting group that can be removed under mild conditions, and R 1b is an alcohol protecting group that can be completely removed under mild conditions. And formula (III):
R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are independently hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkoxy, aryl (C 1 -C 4 ) alkoxy or substituted aryl (C 1 -C 4 ) alkoxy A aryl group represents a 5- or 6-membered aromatic ring)
Is represented by
It is to provide.
本発明のもう一つの態様では、式(XI)で表される新規な中間体：
Ｒ５は穏和な条件下で除去することができるカルボキシ保護基であり、
Ｒ１ｂはアルコール保護基である）
が提供される。
In another embodiment of the present invention, a novel intermediate of formula (XI):
R 5 is a carboxy protecting group that can be removed under mild conditions;
R 1b is an alcohol protecting group)
Is provided.
本発明のもう一つの態様によれば、式(XII)で表される新規な中間体：
Ｒ５は穏和な条件下で除去することができるカルボキシ保護基であり、
Ｒ１ｂはアルコール保護基である）
が提供される。
According to another embodiment of the present invention, a novel intermediate of formula (XII):
R 5 is a carboxy protecting group that can be removed under mild conditions;
R 1b is an alcohol protecting group)
Is provided.
本発明のもう一つの態様によれば、式(XIII)で表される新規な中間体：
Ｒ５は穏和な条件下で除去することができるカルボキシ保護基であり、
Ｒ１ｂはアルコール保護基である）
が提供される。
According to another embodiment of the present invention, a novel intermediate of formula (XIII):
R 5 is a carboxy protecting group that can be removed under mild conditions;
R 1b is an alcohol protecting group)
Is provided.
本発明のもう一つの態様によれば、式(IV)の新規な１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であるかまたは異なり、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基を表し、アリール基は５員または６員の芳香族環を表す）
が提供される。
According to another embodiment of the present invention, the novel 1- (2- (arylmethoxy) ethyl) -1H-tetrazole-5-thiol of formula (IV):
R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are independently hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkoxy, aryl (C 1 -C 4 ) alkoxy or substituted aryl (C 1 -C 4 ) alkoxy A aryl group represents a 5- or 6-membered aromatic ring)
Is provided.
本発明のもう一つの態様によれば、式(IV)の新規な１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールの製造方法であって、
(i) エタノールアミンと塩基から調製したエタノールアミンのアルカリ／アルカリ土類金属塩と、式(XV)のハロゲン化置換アリールメチル（上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上記で定義した通りであり、Ｌはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフレートのような脱離基である）とを、有機溶媒中−１０〜１２０℃の範囲の温度で１５分〜２時間処理して、一般式(XVI)の２−（置換アリールメトキシ）エチルアミンを生成させ、
(ii) 一般式(XVI)の２−（置換アリールメトキシ）エチルアミンと、二硫化酸素とを、三級アミンの存在下、水性有機溶媒中０℃〜４０℃の範囲の温度で処理し、生成物をメチル化剤で処理して一般式(XVII)のジチオカルバメートを生成させ、
(iii) 式(XVIII)のジチオカルバメートを、アジドを用いて溶媒系中にて環化し、式(IV)の１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールを生成させること
を含んでなる、上記方法が提供される。
According to another aspect of the present invention, there is provided a process for preparing a novel 1- (2- (arylmethoxy) ethyl) -1H-tetrazole-5-thiol of formula (IV),
(i) an alkali / alkaline earth metal salt of ethanolamine prepared from ethanolamine and a base, and a substituted arylmethyl halide of the formula (XV) (wherein R 2 , R 3 and R 4 are as defined above) L is a halogen such as fluoro, chloro, bromo, iodo, or a leaving group such as tosylate, mesylate or triflate) in an organic solvent at a temperature in the range of -10 to 120 ° C for 15 minutes. ~ 2 hours to produce 2- (substituted arylmethoxy) ethylamine of general formula (XVI)
(ii) 2- (substituted arylmethoxy) ethylamine of the general formula (XVI) and oxygen disulfide are treated in an aqueous organic solvent at a temperature in the range of 0 ° C to 40 ° C in the presence of a tertiary amine to form Treating the product with a methylating agent to form a dithiocarbamate of general formula (XVII),
(iii) Cyclization of the dithiocarbamate of formula (XVIII) with an azide in a solvent system to produce 1- (2- (arylmethoxy) ethyl) -1H-tetrazole-5-thiol of formula (IV) Provided above.
式(IV)の１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールの合成方法は、工程図IV：
本発明の更にもう一つの態様によれば、式(XVII)の新規なメチル２−（置換アリールメトキシベンジルオキシエチル）−ジチオカルバメート：
が提供される。
According to yet another embodiment of the present invention, a novel methyl 2- (substituted arylmethoxybenzyloxyethyl) -dithiocarbamate of formula (XVII):
Is provided.
本発明のもう一つの態様によれば、式（Ｖ）の化合物の有用な合成中間である、式(XIX)のエピオキサゾリノアゼチジノン：
の製造方法であって、
式(XIX)の６−エピペニシラン酸スルホキシド誘導体：
式(XX)のアルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸：
を用いるものであり、
式(IV)の６−エピペニシラン酸スルホキシドと三価のリン化合物とを、有機溶媒中、触媒量の式(II)のスルホン酸誘導体の存在下にて３０℃〜１６０℃の範囲の温度で３０分〜４時間反応させて、式(I)のエピオキサゾリノアゼチジン化合物を得ることを含んでなる、方法が提供される。
According to another aspect of the present invention, an epioxazolinoazetidinone of formula (XIX), which is a useful intermediate for the synthesis of compounds of formula (V):
The method of manufacturing
6-Epipenicillanic acid sulfoxide derivative of formula (XIX):
Alkyl or aryl sulfonic acids of formula (XX):
Is used.
The 6-epipenisilane sulphoxide of formula (IV) and the trivalent phosphorus compound are treated in an organic solvent in the presence of a catalytic amount of a sulphonic acid derivative of formula (II) at a temperature in the range from 30 ° C to 160 ° C. Reacting for minutes to 4 hours to provide an epioxazolinoazetidine compound of formula (I).
本発明の一態様において、Ｒ１で表される対イオンは、アルカリ金属イオンであり、好ましくはナトリウムである。 In one aspect of the invention, the counter ion represented by R 1 is an alkali metal ion, preferably sodium.
本発明の更にもう一つの態様によれば、Ｒ１で表されるプロドラッグエステルは、イン・ビボで加水分解可能な適当なエステル基であって、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチルのようなアシルオキシアルキル基、エトキシカルボニルオキシメチルおよびα−エトキシカルボニルオキシエチルのようなアルコキシカルボニルオキシアルキル基、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルのようなジアルキルアミノアルキル基、２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニルのような２−アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基が挙げられる。 According to yet another aspect of the present invention, the prodrug ester represented by R 1 is a suitable ester group that can be hydrolyzed in vivo, such as acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, α- Acyloxyalkyl groups such as acetoxyethyl, α-pivaloyloxyethyl, alkoxycarbonyloxyalkyl groups such as ethoxycarbonyloxymethyl and α-ethoxycarbonyloxyethyl, dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, dimethylaminoethyl Examples thereof include a dialkylaminoalkyl group and a 2-alkoxycarbonyl) -2-alkenyl group such as 2- (ethoxycarbonyl) but-2-enyl.
本発明のもう一つの態様によれば、Ｒ５で表されるカルボキシ保護基は、ジフェニルメチル、４−メトキシベンジル、２−メトキシベンジル、または２−クロロベンジル４−ニトロベンジル、４−メチルベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、第三ブチル、第三アミル、トリチル、メトキシ置換トリチル、ベンズヒドリル、トリメチルシリル、第三ブチルジメチルシリル、アリル、シンナミルである。これらの基の他の例は、Theodora W.Greene, Wuts著、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」, John Wiley and Sons, New York, 1981, 第５章に記載されている。誘導体化したカルボン酸が、環系の他の位置におけるその後の（複数の）反応の条件に対して安定であり、且つ、分子の他の部分に障害を与えることなく適当な点で除去することができる限り、用いられるカルボキシ保護基の種類は決定的なものではない。 According to another embodiment of the present invention, the carboxy protecting group represented by R 5 is diphenylmethyl, 4-methoxybenzyl, 2-methoxybenzyl, or 2-chlorobenzyl 4-nitrobenzyl, 4-methylbenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, pentamethylbenzyl, 3,4-methylenedioxybenzyl, tert-butyl, Tertiary amyl, trityl, methoxy substituted trityl, benzhydryl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, allyl, cinnamyl. Other examples of these groups are described in "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley and Sons, New York, 1981, Chapter 5, by Theodora W. Greene, Wuts. . The derivatized carboxylic acid is stable to the conditions of the subsequent reaction (s) at other positions in the ring system and is removed at the appropriate point without interfering with the rest of the molecule Wherever possible, the type of carboxy protecting group used is not critical.
本発明のもう一つの態様によれば、５員または６員の芳香族基は、フェニル、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリルなどから選択される。 According to another aspect of the invention, the 5- or 6-membered aromatic group is selected from phenyl, pyridyl, furyl, thiophenyl, pyrrolyl and the like.
本発明の更にもう一つの態様によれば、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４によって表されるアルコール保護基は同一であるかまたは異なり、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、または置換アミノ基を表す。 According to yet another aspect of the present invention, the alcohol protecting groups represented by R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are independently hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkoxy, aryl (C 1 ~C 4) alkoxy, a substituted aryl (C 1 ~C 4) alkoxy group or a substituted amino group.
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(i)で用いられる有機溶媒は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、アセトニトリル、アセトン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ＴＨＦ、またはそれらの混合物から選択される。 According to yet another embodiment of the present invention, the organic solvent used in step (i) is selected from DMSO, DMF, DMAc, acetonitrile, acetone, diethylene glycol dimethyl ether, THF, or a mixture thereof.
本発明のもう一つの態様によれば、工程(i)の縮合は、好ましくは−２０℃〜−３０℃の範囲の温度で行われる。 According to another embodiment of the present invention, the condensation of step (i) is preferably carried out at a temperature in the range from -20C to -30C.
本発明のもう一つの態様によれば、工程(ii)で用いられるハロゲン化剤は、第三ブトキシクロリド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素、または塩素から選択される。 According to another embodiment of the present invention, the halogenating agent used in step (ii) is selected from tert-butoxycyclolide, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, bromine or chlorine.
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(ii)で用いられる有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、またはエチレンクロリドから選択される。 According to yet another embodiment of the present invention, the organic solvent used in step (ii) is selected from dichloromethane, chloroform, or ethylene chloride.
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(ii)で用いられるアルカリ／アルカリ土類金属メトキシドは、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、またはカリウムメトキシドから選択される。 According to yet another embodiment of the present invention, the alkali / alkaline earth metal methoxide used in step (ii) is selected from sodium methoxide, lithium methoxide, magnesium methoxide, or potassium methoxide.
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(ii)は、０℃〜−１００℃、好ましくは−５０℃〜−９０℃の範囲の温度で行われる。 According to yet another embodiment of the present invention, step (ii) is carried out at a temperature in the range from 0C to -100C, preferably from -50C to -90C.
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(iii)で用いられる有機塩基は、ピリジン、キノリン、イソキノリン、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、またはジイソプロピルエチルアミンから選択される。 According to yet another embodiment of the present invention, the organic base used in step (iii) is selected from pyridine, quinoline, isoquinoline, triethylamine, DBU, DBN, or diisopropylethylamine.
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(iii)で用いられるヒドロキシル溶媒は、メタノール、イソプロパノール、エタノール、１，３−ブタンジオール、およびエチレングリコール、またはそれらの混合物から選択される。 According to yet another embodiment of the present invention, the hydroxyl solvent used in step (iii) is selected from methanol, isopropanol, ethanol, 1,3-butanediol, and ethylene glycol, or a mixture thereof.
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(iii)で用いられる有機溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＡｃなどから選択される。 According to yet another embodiment of the present invention, the organic solvent used in step (iii) is selected from dichloromethane, dichloroethane, DMF, acetonitrile, THF, DMAc and the like.
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(iv)で用いられる有機塩基は、ピリジン、キノリン、イソキノリン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンから選択される。 According to yet another embodiment of the present invention, the organic base used in step (iv) is selected from pyridine, quinoline, isoquinoline, triethylamine or diisopropylethylamine.
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(iv)で用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、水、トルエン、アセトン、またはそれらの混合物から選択される。 According to yet another aspect of the present invention, the solvent used in step (iv) is dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, THF, DMF, dioxane, acetonitrile, diethylene glycol dimethyl ether, water, toluene, acetone, or a mixture thereof. Selected from mixtures.
本発明のもう一つの態様によれば、工程(iv)で用いられるチオ酢酸は、ジフルオロチオ酢酸、フルオロチオ酢酸から選択される。 According to another embodiment of the present invention, the thioacetic acid used in step (iv) is selected from difluorothioacetic acid, fluorothioacetic acid.
本発明のもう一つの態様によれば、工程(iv)で用いられる活性剤は、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５、オキサリルクロリド、ジフェニルクロロホスホリデート、ジアルキルクロロホスホリデート、メルカプトベンゾチアゾール、またはビス−（２−オキソ−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリドから選択される。 According to another embodiment of the present invention, the activator used in step (iv) is POCl 3 , SOCl 2 , PCl 5 , oxalyl chloride, diphenylchlorophosphoridate, dialkylchlorophosphoridate, mercaptobenzothiazole, Or selected from bis- (2-oxo-oxazolidinyl) phosphonic chloride.
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(v)で用いられるトラッピング剤は、アニソール、チオアニソール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、またはエタンジチオールから選択され、有機溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリル、またはギ酸から選択される。 According to yet another embodiment of the present invention, the trapping agent used in step (v) is selected from anisole, thioanisole, N, N-dimethylaniline, or ethanedithiol, and the organic solvent is dichloromethane, chloroform, toluene. , THF, acetonitrile, or formic acid.
本発明のもう一つの態様によれば、工程(v)で用いられるハロゲン化酸は、トリフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、塩化第二スズ、またはクロロジフルオロ酢酸から選択される。 According to another embodiment of the present invention, the halogenated acid used in step (v) is selected from trifluoroacetic acid, difluoroacetic acid, stannic chloride or chlorodifluoroacetic acid.
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(v)で沈澱のために用いられる溶媒は、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロエタン、またはトルエンから選択される。 According to yet another embodiment of the present invention, the solvent used for the precipitation in step (v) is selected from diisopropyl ether, diethyl ether, dichloromethane, THF, chloroform, dichloroethane, or toluene.
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(i)で式(IV)の化合物の製造に用いられる溶媒は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、アセトニトリル、アセトン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ＴＨＦ、またはそれらの混合物から選択される。 According to yet another embodiment of the present invention, the solvent used in the preparation of the compound of formula (IV) in step (i) is DMSO, DMF, DMAc, acetonitrile, acetone, diethylene glycol dimethyl ether (diglyme), THF, or Selected from a mixture thereof.
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(i)で式(IV)の化合物の製造に用いられるハロゲン化置換アリールメチルは、４−メトキシベンジルクロリド、２−メトキシベンジルクロリド、２，４−ジメトキシベンジルクロリド、３，４，５−トリメトキシベンジルクロリド、４−メトキシベンジルブロミド、または２−クロロベンジルクロリドから選択される。 According to yet another embodiment of the present invention, the substituted arylmethyl halide used in the preparation of the compound of formula (IV) in step (i) is 4-methoxybenzyl chloride, 2-methoxybenzyl chloride, 2,4 Selected from -dimethoxybenzyl chloride, 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride, 4-methoxybenzyl bromide or 2-chlorobenzyl chloride.
本発明のもう一つの態様によれば、工程(i)で式(IV)の化合物の製造における縮合は、−１０℃〜＋１２０℃の範囲の温度で行われる。 According to another embodiment of the present invention, the condensation in the preparation of the compound of formula (IV) in step (i) is carried out at a temperature ranging from -10 <0> C to +120 <0> C.
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(i)で式(IV)の化合物の製造に用いられる塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、またはカリウム第三ブトキシドのようなアルカリ／アルカリ土類金属水酸化物、または相当する水素化物、または相当するアルコキシドから選択される。 According to yet another embodiment of the present invention, the base used in the preparation of the compound of formula (IV) in step (i) is sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium methoxide, or potassium hydroxide. It is selected from alkali / alkaline earth metal hydroxides such as tributoxide, or the corresponding hydrides, or the corresponding alkoxides.
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(ii)で式(IV)の化合物の製造に用いられる第三アミンは、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジンなどから選択される。 According to yet another embodiment of the present invention, the tertiary amine used in the preparation of the compound of formula (IV) in step (ii) is triethylamine, trimethylamine, tri-n-butylamine, pyridine, ethyldiisopropylamine, N -Methylpyrrolidine, N-methylpiperidine and the like.
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(ii)で式(IV)の化合物の製造に用いられる有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの混合物から選択される。 According to yet another embodiment of the present invention, the organic solvent used in the preparation of the compound of formula (IV) in step (ii) is methanol, ethanol, isopropanol, acetone, THF, dioxane, acetonitrile, or a mixture thereof. Is selected from
本発明のもう一つの態様によれば、工程(ii)で式(IV)の化合物の製造に用いられるメチル化剤は、ヨードメタン、硫酸ジメチル、ＴＭＳＩ、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、メチルトリフレート、ジアゾメタンなどから選択される。 According to another aspect of the present invention, the methylating agent used in the preparation of the compound of formula (IV) in step (ii) is iodomethane, dimethyl sulfate, TMSI, trimethyloxonium tetrafluoroborate, methyl triflate, It is selected from diazomethane and the like.
本発明のもう一つの態様によれば、工程(iii)で式(IV)の化合物の製造に用いられるアジドは、無機アジドまたは有機アジドから選択される。 According to another embodiment of the present invention, the azide used in the preparation of the compound of formula (IV) in step (iii) is selected from inorganic or organic azides.
本発明のもう一つの態様によれば、工程(iii)で式(IV)の化合物の製造で環化に用いられる無機アジドは、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、またはアジ化カルシウムから選択される。 According to another embodiment of the present invention, the inorganic azide used in the cyclization in the preparation of the compound of formula (IV) in step (iii) is selected from sodium azide, potassium azide or calcium azide .
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(iii)で式(IV)の化合物の製造で環化に用いられる有機アジドは、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアジド、トリ−ｎ−ブチルベンジルアンモニウムアジド、テトラエチルアンモニウムアジド、またはテトラ−ｎ−ブチルホスホニウムアジドのような第四アンモニウムまたはホスホニウムアジドから選択される。 According to yet another embodiment of the present invention, the organic azide used in the cyclization in the preparation of the compound of formula (IV) in step (iii) is tetra-n-butylammonium azide, tri-n-butylbenzylammonium It is selected from quaternary ammonium or phosphonium azides such as azide, tetraethylammonium azide, or tetra-n-butylphosphonium azide.
本発明のもう一つの態様によれば、工程(iii)で式(IV)の化合物の製造での無機アジドによる環化に用いられる溶媒系は、水性有機溶媒である。 According to another embodiment of the present invention, the solvent system used for the cyclization with the inorganic azide in the preparation of the compound of formula (IV) in step (iii) is an aqueous organic solvent.
本発明のもう一つの態様によれば、工程(iii)で式(IV)の化合物の製造に用いられる水性有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジエチレングリコールジメチルエーテル、またはそれらの混合物である。 According to another aspect of the present invention, the aqueous organic solvent used in the preparation of the compound of formula (IV) in step (iii) is methanol, ethanol, isopropanol, acetone, acetonitrile, THF, diethylene glycol dimethyl ether, or a mixture thereof. It is a mixture.
本発明のもう一つの態様によれば、工程(iii)で式(IV)の化合物の製造において有機アジドを用いる環化に使用する溶媒系は、二相性媒質である。 According to another embodiment of the present invention, the solvent system used for the cyclization with an organic azide in the preparation of the compound of formula (IV) in step (iii) is a biphasic medium.
本発明の更にもう一つの態様によれば、工程(iii)で式(IV)の化合物の製造において二相性媒質に用いられる有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、 ジクロロエタン、またはトルエンから選択される。 According to yet another embodiment of the present invention, the organic solvent used for the biphasic medium in the preparation of the compound of formula (IV) in step (iii) is selected from dichloromethane, chloroform, dichloroethane or toluene.
本発明の一態様によれば、Ｒ５で表される置換基は、ジフェニルメチル、４−メトキシベンジル、２−メトキシベンジル、２−クロロベンジル、４−ニトロベンジル、またはベンジルから選択されるカルボキシ保護基である。 According to one aspect of the present invention, substituent represented by R 5 is diphenylmethyl, 4-methoxybenzyl, 2-methoxybenzyl, 2-chlorobenzyl, carboxy protective selected from 4-nitrobenzyl or benzyl, Group.
本発明のもう一つの態様によれば、Ｒ６で表される置換基は、フェニルのようなアリール、ベンジルまたはアリールオキシメチルのようなアリールメチルから選択される。 According to another embodiment of the present invention, the substituent represented by R 6 is selected from aryl such as phenyl, benzyl or arylmethyl such as aryloxymethyl.
更にもう一つの態様によれば、式(XVIII)のエピオキサゾリノアゼチジノンの製造方法に用いられる式(XX)の触媒は、４，６−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホン酸、４，５−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホン酸、 ２−ヒドロキシ−１，３，５−ベンゼントリスルホン酸、１，３−ブタンジスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など、またはカリウム、リチウム、ナトリウム、カルシウム、バリウムまたはマグネシウムのような相当するアルカリ／アルカリ土類金属のそれらの塩から選択される。 According to yet another embodiment, the catalyst of formula (XX) used in the process for preparing epioxazolinoazetidinone of formula (XVIII) comprises 4,6-dihydroxy-1,3-benzenedisulfonic acid, 5-dihydroxy-1,3-benzenedisulfonic acid, 2-hydroxy-1,3,5-benzenetrisulfonic acid, 1,3-butanedisulfonic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and the like. Or selected from the corresponding alkali / alkaline earth metal salts thereof such as potassium, lithium, sodium, calcium, barium or magnesium.
本発明の更にもう一つの態様によれば、式(XVIII)のエピオキサゾリノアゼチジノンの製造方法に用いられる溶媒は、トルエン、キシレン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、ジクロロエタン、またはジオキサンから選択される。 According to yet another embodiment of the present invention, the solvent used in the method for producing epioxazolinoazetidinone of formula (XVIII) is selected from toluene, xylene, tetrachloroethylene, trichloroethylene, dichloroethane, or dioxane.
更にもう一つの態様によれば、式(XVIII)のエピオキサゾリノアゼチジノンの製造方法に用いられる三価のリン化合物は、トリフェニルホスフィン、またはトリ−ｎ−ブチルホスフィン、またはトリ（ｏ−トリル）ホスフィンから選択される。 According to yet another embodiment, the trivalent phosphorus compound used in the method for producing the epioxazolinoazetidinone of the formula (XVIII) is triphenylphosphine, or tri-n-butylphosphine, or tri (o- Tolyl) phosphine.
本発明のもう一つの態様によれば、反応の好ましい温度は８０℃〜１２０℃である。 According to another embodiment of the present invention, the preferred temperature of the reaction is between 80C and 120C.
本発明の出発材料であるハロゲン化置換アリールメチルおよびエタノールアミンは、市販されており、廉価である。 The starting materials of the invention, substituted arylmethyl halides and ethanolamine, are commercially available and inexpensive.
本発明の出発材料である一般式(V)の３−クロロメチル−１−オキサセフェムは、式(XVIII)のエピオキサゾリノアゼチジノンから下記の工程図V：
上記の手法は、商業的観点並びに製造の観点のいずれからも極めて有利であることが見出され、良好な品質の式(II)の７β−アシルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）セフェムを生じる。 The above procedure has been found to be very advantageous from both a commercial and a manufacturing point of view, and provides good quality 7β-acylamino-7α-methoxy-3- (1- (2 -(Arylmethoxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) cephem.
開示した発明を様々な手法に応用することによって、または発明を開示の範囲において修飾するとによって、多くの他の有益な結果を得ることができる。 Many other beneficial results can be obtained by applying the disclosed invention to various approaches or modifying the invention within the scope of the disclosure.
本発明を下記の例によって説明するが、これらの例は例示のためにのみ提供されるものであり、発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。 The present invention is illustrated by the following examples, which are provided for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the scope of the invention.
例１：７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム(I)の製造
工程(i)：７α−ベンズアミド−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル(XI)の製造：
７α−ベンズアミド−３−クロロメチル−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（５g）を乾燥ＤＭＦに溶解した冷却溶液に、ナトリウム＝１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオエート（４ｇの１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールから調製したものである）のＤＭＦ溶液を加え、反応混合物を−２５℃〜−２７℃で十分攪拌した。反応を完了した後、反応混合物を冷水に加えてクウェンチ（quench）し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを留去して、７α−ベンズアミド−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（７．２g）を得た。
Example 1: Sodium 7β-difluoromethylthioacetylamino-7α-methoxy-3- (1- (2-hydroxyethyl) -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxa-3-cephem-4-carboxylate (I )Manufacturing of
Step (i): 7α-benzamide-3- (1- (2- (4-methoxybenzyloxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxa-3-cephem-4-carboxylate diphenylmethyl Production of (XI):
To a cooled solution of 7α-benzamido-3-chloromethyl-1-oxa-3-cephem-4-carboxylate (5 g) in dry DMF, sodium = 1- (2- (4-methoxybenzyloxy) Ethyl) -1H-tetrazole-5-thioate (prepared from 4 g of 1- (2- (4-methoxybenzyloxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-thiol) in DMF was added and the reaction mixture was added. Was sufficiently stirred at −25 ° C. to −27 ° C. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by adding to cold water, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate was distilled off to obtain 7α-benzamide-3- (1- (2- (4-methoxybenzyl). Diphenylmethyl oxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxa-3-cephem-4-carboxylate (7.2 g) was obtained.
工程(ii)：７β−ベンズアミド−７α−メトキシ−３−（１−（２−(４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル(XII)の製造：
上記工程(i)で得た７α−ベンズアミド−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（５g）を、乾燥条件下にてジクロロメタン（５０ml）に溶解し、この溶液を攪拌下、＜−７０℃に冷却した。冷却した反応混合物に対して、この温度において、第三ブトキシクロリド（５%溶液、１．４mL）をジクロロメタン（５mL）に溶解したものを加えた。攪拌溶液に、リチウムメトキシド（０．６２g）をメタノール（１５mL）に溶解したものを加え、反応混合物を反応が完了するまで攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷酢酸で処理し、冷水を加えて激しく攪拌した。その生成物をジクロロメタンで抽出し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥して、濃縮し、７β−ベンズアミド−７α−メトキシ−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルを得て、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
Step (ii): 7β-benzamide-7α-methoxy-3- (1- (2- (4-methoxybenzyloxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxa-3-cephem-4- Preparation of diphenylmethyl carboxylate (XII):
7α-benzamide-3- (1- (2- (4-methoxybenzyloxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxa-3-cephem-4-carboxylic acid obtained in the above step (i) Diphenylmethyl acid (5 g) was dissolved in dichloromethane (50 ml) under dry conditions and the solution was cooled to <-70 ° C. with stirring. To this cooled reaction mixture at this temperature was added tert-butoxycyclolide (5% solution, 1.4 mL) dissolved in dichloromethane (5 mL). To the stirred solution, a solution of lithium methoxide (0.62 g) in methanol (15 mL) was added, and the reaction mixture was stirred until the reaction was completed. After the reaction was completed, the reaction mixture was treated with glacial acetic acid, added with cold water and stirred vigorously. The product was extracted with dichloromethane and washed with sodium thiosulfate solution. The organic layer was dried, concentrated and 7β-benzamide-7α-methoxy-3- (1- (2- (4-methoxybenzyloxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxa-3. -Cephem-4-diphenylmethyl carboxylate was obtained, which was used in the next step without further purification.
工程(iii)：７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル(XIII)の製造：
(ii)に記載の方法に従って得た７β−ベンズアミド−７α−メトキシ−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ)エチル) -1Ｈ-テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（１５g）を、ジクロロメタンに乾燥条件下２８℃にて溶解し、反応混合物０〜５℃に冷却した。冷却溶液にピリジン（３．８mL）と五塩化リン（９．０g）を加え、温度を３０℃まで上げた。１時間十分に攪拌した後、反応混合物を３０℃まで冷却し、メタノールで処理した。反応が完了した後、反応混合物を重炭酸ナトリウムの溶液で処理して反応を停止させ、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を希ＨＣｌで洗浄した後、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して、溶媒を留去し、７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルを得て、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
Step (iii): 7β-amino-7α-methoxy-3- (1- (2- (4-methoxybenzyloxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxa-3-cephem-4- Preparation of diphenylmethyl carboxylate (XIII):
7β-benzamide-7α-methoxy-3- (1- (2- (4-methoxybenzyloxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxa-3 obtained according to the method described in (ii). Diphenylmethyl-cephem-4-carboxylate (15 g) was dissolved in dichloromethane at 28 ° C. under dry conditions and the reaction mixture was cooled to 0-5 ° C. Pyridine (3.8 mL) and phosphorus pentachloride (9.0 g) were added to the cooled solution, and the temperature was raised to 30 ° C. After stirring well for 1 hour, the reaction mixture was cooled to 30 ° C. and treated with methanol. After the reaction was completed, the reaction mixture was quenched by treatment with a solution of sodium bicarbonate and the product was extracted with dichloromethane. The organic layer is washed with dilute HCl, then with sodium bicarbonate solution, dried and evaporated, and the solvent is evaporated to give 7β-amino-7α-methoxy-3- (1- (2- (4-methoxybenzyloxy). ) Ethyl) -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxa-3-cephem-4-carboxylate diphenylmethyl was obtained and used in the next step without further purification.
工程(iv)：７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル(II)の製造：
上記工程(iii)で得た７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルをジクロロメタン（１５０mL）に乾燥条件下にて溶解し、溶液を−４０℃まで冷却した。この透明溶液に、攪拌下この温度にてピリジン（７．０mL）、ジフルオロメチルチオ酢酸（３．６４g）とオキシ塩化リン（２．２ml）を加え、生成する反応混合物を１時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で洗浄し、溶媒を真空留去し、７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルを得た。これは更に精製する必要なしに次の工程で用いることができる。
Step (iv): 7β-difluoromethylthioacetylamino-7α-methoxy-3- (1- (2- (4-methoxybenzyloxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxa-3-cephem Preparation of diphenylmethyl-4-carboxylate (II):
7β-amino-7α-methoxy-3- (1- (2- (4-methoxybenzyloxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxa-3-cephem obtained in the above step (iii) Diphenylmethyl-4-carboxylate was dissolved in dichloromethane (150 mL) under dry conditions, and the solution was cooled to -40 ° C. Pyridine (7.0 mL), difluoromethylthioacetic acid (3.64 g) and phosphorus oxychloride (2.2 ml) were added to the clear solution at this temperature with stirring, and the resulting reaction mixture was stirred for 1 hour. After the reaction is completed, the reaction mixture is washed with water, the solvent is distilled off in vacuo, and 7β-difluoromethylthioacetylamino-7α-methoxy-3- (1- (2- (4-methoxybenzyloxy) ethyl)- Diphenylmethyl 1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxa-3-cephem-4-carboxylate was obtained. It can be used in the next step without the need for further purification.
工程(v)：７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム(I)の製造：
７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル)セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（４g）をジクロロメタン（２０mL）に２８℃で乾燥条件下にて溶解し、透明溶液を−２０℃まで冷却した。この冷却した攪拌溶液に、アニソール（３．２mL）、トリフルオロ酢酸（８mL）をこの温度で加え、３時間十分に攪拌した。反応が完了した後、反応混合物をジイソプロピルエーテルに加え、沈澱生成物を濾取した。濾取した固形物を、冷酢酸エチル、２−ブタノンおよび希ＨＣｌの混合物に溶解した。有機層を分離し、冷重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。水性層を酸性にして、酢酸エチルと２−ブタノンの混合物で抽出した。有機層を濃縮し、残渣を重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、ジクロロメタンで洗浄し、凍結乾燥して、７β−ジフルオロメチルチオアセチルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）セフェム−４−カルボン酸ナトリウムを得た。
Step (v): sodium 7β-difluoromethylthioacetylamino-7α-methoxy-3- (1- (2-hydroxyethyl) -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -1-oxa-3-cephem-4-carboxylate Production of (I):
Diphenylmethyl 7β-difluoromethylthioacetylamino-7α-methoxy-3- (1- (2- (4-methoxybenzyloxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) cephem-4-carboxylate (4 g) was treated with dichloromethane. (20 mL) at 28 ° C under dry conditions, and the clear solution was cooled to -20 ° C. To this cooled stirring solution, anisole (3.2 mL) and trifluoroacetic acid (8 mL) were added at this temperature, and the mixture was sufficiently stirred for 3 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was added to diisopropyl ether, and the precipitated product was collected by filtration. The solid collected by filtration was dissolved in a mixture of cold ethyl acetate, 2-butanone and dilute HCl. The organic layer was separated and extracted with cold aqueous sodium bicarbonate. The aqueous layer was acidified and extracted with a mixture of ethyl acetate and 2-butanone. The organic layer is concentrated, the residue is dissolved in aqueous sodium bicarbonate solution, washed with dichloromethane, lyophilized and dried on 7β-difluoromethylthioacetylamino-7α-methoxy-3- (1- (2- (4-methoxybenzyl) Sodium oxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-ylmethyl) cephem-4-carboxylate was obtained.
例２：１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールの製造
工程(i)：２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチルアミン(XVI)の製造：
水素化ナトリウム（４．４g，６０%）のジメチルスルホキシド（６０mL）懸濁液に、エタノールアミン（７．８ｇ）を２０〜２５℃にて滴加した。生成するスラリーに、４−メトキシベンジルクロリド（１０g）を１〜２時間で滴加し、２時間激しく攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を水に注いでクウェンチした。水性層をジクロロメタンで抽出した。溶媒を真空留去し、生成物の２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチルアミンを高真空下で蒸留した（９．５〜１１．０g）。
1H NMR (CDCl3, Bruker 400 MHz Avance): δ2.78 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.87−7.28 (4H);
質量スペクトルm/e (M+1): 182.0。
Example 2: Preparation of 1- (2- (4-methoxybenzyloxy) ethyl) -1H-tetrazole-5-thiol
Step (i): Preparation of 2- (4-methoxybenzyloxy) ethylamine (XVI):
Ethanolamine (7.8 g) was added dropwise to a suspension of sodium hydride (4.4 g, 60%) in dimethyl sulfoxide (60 mL) at 20-25 ° C. To the resulting slurry was added 4-methoxybenzyl chloride (10 g) dropwise over 1-2 hours and stirred vigorously for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was poured into water and quenched. The aqueous layer was extracted with dichloromethane. The solvent was removed in vacuo and the product, 2- (4-methoxybenzyloxy) ethylamine, was distilled under high vacuum (9.5-11.0 g).
1 H NMR (CDCl 3 , Bruker 400 MHz Avance): δ2.78 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.87-7.28 (4H);
Mass spectrum m / e (M + 1): 182.0.
工程(ii)：メチル＝４−メトキシベンジルオキシエチルジチオカルバメート(XVII)の製造：
工程(i)で得た２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチルアミン（９．０g）を、メタノール（４５mL）および水（９mL）に３０〜３２℃で加え、１０〜１５℃まで冷却した。トリエチルアミン（７．０g）と二硫化炭素（５．５g）を加え、１〜１．５時間攪拌した。ヨードメタン（９．０g）を加えて、反応が完了するまで十分に攪拌した。反応が完了した後、メタノールを真空留去した。得られた残渣を水で希釈し、生成物をジクロロメタンで抽出した。溶媒を真空留去し、生成物を高真空下にて蒸留して、メチル＝４−メトキシベンジルオキシエチルジチオカルバメートを得て、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
Step (ii): Preparation of methyl 4-methoxybenzyloxyethyl dithiocarbamate (XVII):
2- (4-Methoxybenzyloxy) ethylamine (9.0 g) obtained in step (i) was added to methanol (45 mL) and water (9 mL) at 30 to 32 ° C and cooled to 10 to 15 ° C. Triethylamine (7.0 g) and carbon disulfide (5.5 g) were added, and the mixture was stirred for 1 to 1.5 hours. Iodomethane (9.0 g) was added and stirred thoroughly until the reaction was completed. After the reaction was completed, methanol was distilled off in vacuo. The residue obtained was diluted with water and the product was extracted with dichloromethane. The solvent was removed in vacuo and the product was distilled under high vacuum to give methyl 4-methoxybenzyloxyethyldithiocarbamate, which was used in the next step without further purification.
工程(iii)：１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール(IV)の製造：
工程(ii)で得たメチル＝４−メトキシベンジルオキシエチルジチオカルバメートを、メタノール（１００mL）および水（１４．８mL）に加えた。透明な反応マスに、アジ化ナトリウム（５．１g）を加えた。反応混合物を６０〜６５℃で攪拌し、反応が完了するまでこの温度に保持した。反応が完了した後、メタノールを真空留去し、生成物を常法で単離し、１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール(X)を１０．０〜１２．５g得た。
1H NMR (CDCl3, Bruker 400 MHz Avance): δ3.76 (s, 3H), 3.92 (dd, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.84 (dd, 2H), 6.82−7.27 (4H);
質量スペクトルm/e (M+1): 267.2
10.0-12.5。
Step (iii): Preparation of 1- (2- (4-methoxybenzyloxy) ethyl) -1H-tetrazole-5-thiol (IV):
Methyl 4-methoxybenzyloxyethyl dithiocarbamate obtained in step (ii) was added to methanol (100 mL) and water (14.8 mL). Sodium azide (5.1 g) was added to the clear reaction mass. The reaction mixture was stirred at 60-65 ° C and kept at this temperature until the reaction was completed. After completion of the reaction, methanol was distilled off in vacuo, and the product was isolated by a conventional method, and 1- (2- (4-methoxybenzyloxy) ethyl) -1H-tetrazole-5-thiol (X) was added. 0 to 12.5 g were obtained.
1 H NMR (CDCl 3 , Bruker 400 MHz Avance): δ 3.76 (s, 3H), 3.92 (dd, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.84 (dd, 2H), 6.82-7.27 (4H);
Mass spectrum m / e (M + 1): 267.2
10.0-12.5.
例３：１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールの製造
工程(i)：２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチルアミンの製造：
カリウム第三ブトキシド（５３．７５g）をジメチルスルホキシド（２００mL）に懸濁したスラリーに、エタノールアミン（３１．２０g）を２０〜２４℃で加えた。４−メトキシベンジルクロリド（５０g）をジメチルスルホキシドに溶解したものを、２３〜２７℃にて滴加した。この反応混合物を更に３０分間攪拌し、ＨＰＬＣによって観察した。反応が完了した後、反応マスを２５±２℃の水に加え、１５分間攪拌し、２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチルアミンをジクロロメタン（５００mL）で抽出した。溶媒を真空留去し、生成物の２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチルアミンを高真空下にて蒸留した（５３±２g）。この粗製材料を、更に精製することなく次の段階で用いた。
Example 3: Preparation of 1- (2- (4-methoxybenzyloxy) ethyl) -1H-tetrazole-5-thiol
Step (i): Production of 2- (4-methoxybenzyloxy) ethylamine:
To a slurry of potassium tert-butoxide (53.75 g) in dimethyl sulfoxide (200 mL) was added ethanolamine (31.20 g) at 20-24 ° C. A solution of 4-methoxybenzyl chloride (50 g) in dimethyl sulfoxide was added dropwise at 23-27 ° C. The reaction mixture was stirred for a further 30 minutes and monitored by HPLC. After the reaction was completed, the reaction mass was added to water at 25 ± 2 ° C., stirred for 15 minutes, and 2- (4-methoxybenzyloxy) ethylamine was extracted with dichloromethane (500 mL). The solvent was removed in vacuo and the product, 2- (4-methoxybenzyloxy) ethylamine, was distilled under high vacuum (53 ± 2 g). This crude material was used in the next step without further purification.
工程(ii)：メチル＝４−メトキシベンジルオキシエチルジチオカルバメートの製造：
工程(i)で得た２−（４−メトキシベンジルオキシ)エチルアミン（５３±２g）を、水（２５mL）とメタノール（１５０mL）の混合物に溶解し、トリエチルアミン（３１．４１g）を加え、１０〜１５℃まで冷却した。この反応混合物に、二硫化炭素（２３．６３g）を１０〜１５℃で加え、１０〜１５℃で攪拌した。ジメチルスルホキシド（３７．２８g）を１０〜１５℃で加え、更に３０分間攪拌し、ＨＰＬＣで観察した。反応が完了した後、反応マスを冷水に加え、生成物をジクロロメタン１２５mLで抽出した。ジクロロメタン層を２３±２℃で減圧蒸留し、メチル＝４−メトキシベンジルオキシエチルジチオカルバメート（７５〜７９g）を得た。この粗精製物は、更に精製することなく次の工程で用いた。
Step (ii): Preparation of methyl 4-methoxybenzyloxyethyl dithiocarbamate:
2- (4-Methoxybenzyloxy) ethylamine (53 ± 2 g) obtained in step (i) was dissolved in a mixture of water (25 mL) and methanol (150 mL), and triethylamine (31.41 g) was added. Cooled to 15 ° C. Carbon disulfide (23.63 g) was added to the reaction mixture at 10 to 15 ° C, and the mixture was stirred at 10 to 15 ° C. Dimethyl sulfoxide (37.28 g) was added at 10 to 15 ° C., and the mixture was further stirred for 30 minutes and observed by HPLC. After the reaction was completed, the reaction mass was added to cold water and the product was extracted with 125 mL of dichloromethane. The dichloromethane layer was distilled under reduced pressure at 23 ± 2 ° C. to obtain methyl 4-methoxybenzyloxyethyldithiocarbamate (75 to 79 g). This crude product was used in the next step without further purification.
工程(iii)：１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールの製造：
メチル＝４−メトキシベンジルオキシエチルジチオカルバメート（７５〜７９g）をメタノール（７００mＬ）および水（７０mＬ）の混合物に溶解した透明溶液に、アジ化ナトリウム（２６g）を３０℃で加えた。反応混合物を６５℃まで加熱し、反応が完了するまでこの温度に保持した。反応が完了した後、メタノールを３０〜４０℃で減圧蒸留した。このようにして得たスラリーに、２５±２℃に冷却した水（７００mL）を加え、ジクロロメタン（５００mL）で洗浄した。水性層を、炭（charcoal：７g）で処理した。炭素を濾過して、水（１００mL）で洗浄した。ジクロロメタン（３００mL）を水性層に加え、２５±２℃まで冷却し、溶液のｐＨを２．６±０．５に調整した。ジクロロメタン層を分離した。ジクロロメタン層を４２〜４５℃で蒸留し、５０〜５５ｇの１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール(X)を得て、冷却して固形材料を得た。反応の経過中に生成したメチルメルカプタンは、窒素雰囲気下、次亜塩素酸ナトリウム（過剰量）を用いてトラップした。
Step (iii): Preparation of 1- (2- (4-methoxybenzyloxy) ethyl) -1H-tetrazole-5-thiol:
To a clear solution of methyl 4-methoxybenzyloxyethyldithiocarbamate (75-79 g) in a mixture of methanol (700 mL) and water (70 mL) was added sodium azide (26 g) at 30 ° C. The reaction mixture was heated to 65 ° C. and kept at this temperature until the reaction was completed. After the reaction was completed, methanol was distilled under reduced pressure at 30-40 ° C. Water (700 mL) cooled to 25 ± 2 ° C. was added to the slurry thus obtained, and washed with dichloromethane (500 mL). The aqueous layer was treated with charcoal (7 g). The carbon was filtered and washed with water (100 mL). Dichloromethane (300 mL) was added to the aqueous layer, cooled to 25 ± 2 ° C., and the pH of the solution was adjusted to 2.6 ± 0.5. The dichloromethane layer was separated. The dichloromethane layer was distilled at 42-45 ° C. to obtain 50-55 g of 1- (2- (4-methoxybenzyloxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-thiol (X), which was cooled to obtain a solid material. Obtained. Methyl mercaptan produced during the course of the reaction was trapped using sodium hypochlorite (excess) under a nitrogen atmosphere.
例４：式(XVIII；Ｒ ５ ＝ジフェニルメチル；Ｒ ６ ＝フェニル）のエピオキサゾリノ−アゼチジノン化合物の製造
Dean-Stark水分離装置を設置した状態で、２７〜３０℃で攪拌下、ジフェニルメチル＝６α−ベンズアミドペニシラネート−１−オキシド（５g）をトルエン（１００mL）に加えた。トリフェニルホスフィン（２．８７g）および４，６−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホン酸二ナトリウム（７５mg）を加え、生成する混合物を１００〜１１０℃で３０〜６０分間加熱した。反応混合物をこの温度で３〜４時間保持し、反応の進行を観察した。反応が完了した後、反応混合物を冷却して、水で洗浄した。溶媒を真空留去し、得られた残渣をアセトニトリルで処理した。不均一混合物を濾過し、濃縮して、溶媒を除去した。残渣をイソプロピルエーテルとイソプロピルアルコールで処理し、純粋な式(I；Ｒ５＝ジフェニルメチル；Ｒ６＝フェニル）のエピオキサゾリノアゼチジノンを７５〜９０%の収率で得た。
Preparation of azetidinone compounds - Epiokisazorino of (R 6 = phenyl XVIII;; R 5 = diphenylmethyl) formula: Example 4
With the Dean-Stark water separator installed, diphenylmethyl = 6α-benzamidopenicillanate-1-oxide (5 g) was added to toluene (100 mL) with stirring at 27-30 ° C. Triphenylphosphine (2.87 g) and disodium 4,6-dihydroxy-1,3-benzenedisulfonate (75 mg) were added and the resulting mixture was heated at 100-110 ° C. for 30-60 minutes. The reaction mixture was kept at this temperature for 3-4 hours and the progress of the reaction was observed. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled and washed with water. The solvent was removed in vacuo and the resulting residue was treated with acetonitrile. The heterogeneous mixture was filtered and concentrated to remove the solvent. The residue was treated with isopropyl ether and isopropyl alcohol to give pure epioxazolinoazetidinones of formula (I; R 5 = diphenylmethyl; R 6 = phenyl) in 75-90% yield.
例５：式(XVIII)；Ｒ ５ ＝ジフェニルメチル；Ｒ ６ ＝フェニル）のエピオキサゾリノ−アゼチジノン化合物の製造
Dean-Stark水分離装置を設置して、２７〜３０℃で攪拌下、ジフェニルメチル＝６α−ベンズアミドペニシラネート−１−オキシド（１０g）をトルエン（２００mL）に加えた。トリフェニルホスフィン（５．８g）とｐ−トルエンベンゼンスルホン酸ナトリウム（１００mg）を加え、生成する混合物を１００〜１１０℃まで３０〜６０分間加熱した。反応混合物をこの温度に３〜４時間保持し、反応の進行を観察した。反応が完了した後、反応混合物を冷却し、水で洗浄した。溶媒を真空留去し、得られた残渣をアセトニトリルで処理した。不均一混合物を濾過し、濃縮して溶媒を除去した。残渣をイソプロピルエーテルとイソプロピルアルコールで処理し、式(I；Ｒ５＝ジフェニルメチル；Ｒ６＝フェニル）のエピオキサゾリノアゼチジノンを７５〜９０%の収率で得た。
Preparation of azetidinone compounds - Epiokisazorino of R 6 = phenyl); formula (XVIII); R 5 = diphenylmethyl: Example 5
A Dean-Stark water separator was installed, and diphenylmethyl = 6α-benzamidopenicillate-1-oxide (10 g) was added to toluene (200 mL) with stirring at 27 to 30 ° C. Triphenylphosphine (5.8 g) and sodium p-toluenebenzenesulfonate (100 mg) were added and the resulting mixture was heated to 100-110 ° C for 30-60 minutes. The reaction mixture was kept at this temperature for 3-4 hours and the progress of the reaction was observed. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled and washed with water. The solvent was removed in vacuo and the resulting residue was treated with acetonitrile. The heterogeneous mixture was filtered and concentrated to remove the solvent. The residue was treated with isopropyl ether and isopropyl alcohol to give epioxazolinoazetidinone of formula (I; R 5 = diphenylmethyl; R 6 = phenyl) in 75-90% yield.
Claims (40)
Ｒ１ａは水素またはフルオロであり、
Ｒ１は水素、または塩を形成する対イオンまたはプロドラッグを形成するエステルである）
の製造方法であって、
（i） 式(IV)の１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールのアルカリ／アルカリ土類金属塩：
（ii） 式(XI)の３−（１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチルセフェムを、有機溶媒中でハロゲン化剤を用い、さらに０℃〜−１００℃の範囲の温度でアルカリ／アルカリ土類金属メトキシドで処理し、式(XII)の化合物：
（iii） 式(XII)の７β−アシルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチルセフェムを、有機溶媒中、有機塩基および五塩化リンのような塩素化剤で−５０℃〜４０℃の範囲の温度にて脱アシル化し、
−５０℃〜４０℃の範囲の温度にてヒドロキシル溶媒で反応を停止して、式(XIII)の７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−アリールメトキシエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリル）チオメチルセフェム：
（iv） 式(XIII)の７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）セフェムを、有機溶媒中、有機塩基および活性剤の存在下にて−５０℃〜４０℃の範囲の温度で、式(XIV)：
（v） 式(II)の７β−アシルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）セフェム：
該生成物を有機溶媒を加えることによって沈澱させ、該生成物を濾過し、
式(I)の７β−アシルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）セフェムを単離すること
を含んでなる、方法。 Compound of formula (I):
R 1a is hydrogen or fluoro;
R 1 is hydrogen or a counter ion forming a salt or an ester forming a prodrug)
The method of manufacturing
(I) Alkali / alkaline earth metal salts of 1- (2- (arylmethoxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-thiol of formula (IV):
(Ii) 3- (1- (2-arylmethoxyethyl) -1H-5-tetrazolyl) thiomethylcephem of the formula (XI) is further treated with a halogenating agent in an organic solvent at 0 ° C. to −100 ° C. Treatment with an alkali / alkaline earth metal methoxide at a temperature in the range, the compound of formula (XII):
(Iii) converting 7β-acylamino-7α-methoxy-3- (1- (2-arylmethoxyethyl) -1H-5-tetrazolyl) thiomethylcephem of the formula (XII) in an organic solvent with an organic base and phosphorus pentachloride Deacylation at a temperature in the range of -50C to 40C with a chlorinating agent such as
The reaction is quenched with a hydroxylic solvent at a temperature in the range of −50 ° C. to 40 ° C. to give 7β-amino-7α-methoxy-3- (1- (2-arylmethoxyethyl) -1H-5 of formula (XIII) -Tetrazolyl) thiomethylcephem:
(Iv) converting 7β-amino-7α-methoxy-3- (1- (2- (arylmethoxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-ylmethyl) cephem of formula (XIII) in an organic solvent with an organic base and At a temperature in the range of −50 ° C. to 40 ° C. in the presence of the agent, formula (XIV)
The product is precipitated by adding an organic solvent, the product is filtered,
A method comprising isolating 7β-acylamino-7α-methoxy-3- (1- (2- (arylmethoxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) cephem of formula (I).
によって表される、請求項１６に記載の化合物。 The alcohol protecting group R 1b has the formula (II):
17. The compound of claim 16, represented by:
（上記式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一であるかまたは異なり、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、または置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基であり、ここでアリール基は５員または６員の芳香族環を表す））。 Compound of formula:
（上記式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一であるかまたは異なり、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、または置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基であり、ここで、アリール基は５員または６員の芳香族環を表す）。 Formula (I):
(i) エタノールアミンと塩基から調製したエタノールアミンのアルカリ／アルカリ土類金属塩と、式(XV)のハロゲン化置換アリールメチル：
とを、有機溶媒中、−１０〜１２０℃の範囲の温度で１５分〜２時間処理して、一般式(XVI)の２−（置換アリールメトキシ）エチルアミン：
(ii) 一般式(XVI)の２−（置換アリールメトキシ）エチルアミンを、三級アミンの存在下にて水性有機溶媒中二硫化炭素で０℃〜４０℃の範囲の温度で処理し、該生成物をヨードメタンで処理して、一般式(XVII)のジチオカルバメート：
(iii) 式(XVII)のジチオカルバメートを溶媒系中にてアジドを用いて環化し、式(IV)の１−（２−（アリールメトキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールを生成させること
を含んでなる、方法。 A method for producing a novel 1- (2- (arylmethoxy) ethyl) -1H-tetrazol-5-thiol of the formula (I),
(i) an alkali / alkaline earth metal salt of ethanolamine prepared from ethanolamine and a base, and a substituted arylmethyl halide of formula (XV):
Is treated in an organic solvent at a temperature in the range of -10 to 120 ° C for 15 minutes to 2 hours to give a 2- (substituted arylmethoxy) ethylamine of the general formula (XVI):
(ii) treating the 2- (substituted arylmethoxy) ethylamine of general formula (XVI) with carbon disulfide in an aqueous organic solvent in the presence of a tertiary amine at a temperature ranging from 0 ° C. to 40 ° C. Is treated with iodomethane to give a dithiocarbamate of general formula (XVII):
(iii) Cyclization of the dithiocarbamate of formula (XVII) with azide in a solvent system to produce 1- (2- (arylmethoxy) ethyl) -1H-tetrazole-5-thiol of formula (IV) A method comprising:
の改良された製造方法であって、
式(IV)の６−エピペニシラン酸スルホキシド：
と三価のリン化合物とを、有機溶媒中、触媒量の式(II)のスルホン酸誘導体：
の存在下、３０℃〜１６０℃の範囲の温度にて３０分〜４時間反応させ、式(I)のエピオキサゾリノアゼチジノン化合物を得ることを含んでなる、方法。 Compound of formula (I):
An improved production method of
6-epipenisilane sulphoxide of formula (IV):
And a trivalent phosphorus compound in an organic solvent in a catalytic amount of a sulfonic acid derivative of formula (II):
Reacting at a temperature in the range of 30 ° C to 160 ° C for 30 minutes to 4 hours in the presence of to obtain an epioxazolinoazetidinone compound of formula (I).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN847CH2002 | 2002-11-08 | ||
| IN851CH2002 | 2002-11-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004168775A true JP2004168775A (en) | 2004-06-17 |
Family
ID=32715252
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003379107A Pending JP2004168775A (en) | 2002-11-08 | 2003-11-07 | Improving synthetic method of oxacephalosporin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2004168775A (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103524534A (en) * | 2013-09-02 | 2014-01-22 | 上海龙翔生物医药开发有限公司 | Preparation method of flomoxef sodium |
| CN104327100A (en) * | 2014-09-30 | 2015-02-04 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | Preparation technology of high-purity flomoxef sodium |
| JP2015524426A (en) * | 2012-07-25 | 2015-08-24 | ジェ イル ファルマシューティカル シーオー．， エルティーディー．Ｊｅ Ｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | Novel production method of 1-oxacephalosporin derivative |
| CN108840877A (en) * | 2018-06-12 | 2018-11-20 | 赤峰迪生药业有限责任公司 | A kind of preparation method of oxygen cephalosporin intermediate |
| CN114805395A (en) * | 2022-04-27 | 2022-07-29 | 陕西友帮生物医药科技有限公司 | Preparation method of oxacephem parent nucleus intermediate |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49133594A (en) * | 1972-11-06 | 1974-12-21 | ||
| JPS58164567A (en) * | 1982-03-24 | 1983-09-29 | Shionogi & Co Ltd | Heterocyclic thiol compound and preparation thereof |
| JPS59104389A (en) * | 1982-12-06 | 1984-06-16 | Shionogi & Co Ltd | Oxacephem derivative |
| JPS59139385A (en) * | 1982-12-23 | 1984-08-10 | Shionogi & Co Ltd | Fluoromethylthiooxacephalosporin |
| JPS59231090A (en) * | 1983-06-14 | 1984-12-25 | Shionogi & Co Ltd | Fluoromethylthioxacephalosporin |
| JPS62212391A (en) * | 1986-03-11 | 1987-09-18 | Shionogi & Co Ltd | Elimination of cephem alkoxy group |
-
2003
- 2003-11-07 JP JP2003379107A patent/JP2004168775A/en active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49133594A (en) * | 1972-11-06 | 1974-12-21 | ||
| JPS58164567A (en) * | 1982-03-24 | 1983-09-29 | Shionogi & Co Ltd | Heterocyclic thiol compound and preparation thereof |
| JPS59104389A (en) * | 1982-12-06 | 1984-06-16 | Shionogi & Co Ltd | Oxacephem derivative |
| JPS59139385A (en) * | 1982-12-23 | 1984-08-10 | Shionogi & Co Ltd | Fluoromethylthiooxacephalosporin |
| JPS59231090A (en) * | 1983-06-14 | 1984-12-25 | Shionogi & Co Ltd | Fluoromethylthioxacephalosporin |
| JPS62212391A (en) * | 1986-03-11 | 1987-09-18 | Shionogi & Co Ltd | Elimination of cephem alkoxy group |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015524426A (en) * | 2012-07-25 | 2015-08-24 | ジェ イル ファルマシューティカル シーオー．， エルティーディー．Ｊｅ Ｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | Novel production method of 1-oxacephalosporin derivative |
| CN103524534A (en) * | 2013-09-02 | 2014-01-22 | 上海龙翔生物医药开发有限公司 | Preparation method of flomoxef sodium |
| CN104327100A (en) * | 2014-09-30 | 2015-02-04 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | Preparation technology of high-purity flomoxef sodium |
| CN108840877A (en) * | 2018-06-12 | 2018-11-20 | 赤峰迪生药业有限责任公司 | A kind of preparation method of oxygen cephalosporin intermediate |
| CN114805395A (en) * | 2022-04-27 | 2022-07-29 | 陕西友帮生物医药科技有限公司 | Preparation method of oxacephem parent nucleus intermediate |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE58997B1 (en) | Process and intermediates for beta-lactam antibiotics | |
| RU2237670C1 (en) | Method for interaction and intermediate compounds useful for preparing cephalosporins | |
| JPS6157316B2 (en) | ||
| JP2004168775A (en) | Improving synthetic method of oxacephalosporin | |
| US5925632A (en) | Derivatives of 3-pyrrolidylidene-2-one-cephalsporines | |
| KR890000488B1 (en) | Process for preparing thiazolylacetic acid derivatives | |
| US6448393B1 (en) | Process for producing 3-cephem compounds | |
| KR890002107B1 (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives | |
| US4334063A (en) | Cephalosporin vinyl halides | |
| HU177509B (en) | Process for preparing new azetidinone derivatives | |
| EP0096496B1 (en) | Preparation of penicillin and cephalosporin compounds and novel intermediates useful therein | |
| EP0132395B1 (en) | Improvements in or relating to the preparation of azetidinone sulfinic acids from cephalosporin sulfones | |
| US4299954A (en) | Cephalosporin vinyl halides | |
| US5416081A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US5574153A (en) | Oxime derivatives of cephalosporanic structure | |
| JP2859630B2 (en) | Method for producing thiadiazolylacetic acid derivative and intermediate thereof | |
| KR840002142B1 (en) | Process for preparing 7-alpha-methoxy-sephalosporin derivatives | |
| JP2959809B2 (en) | Method for producing 7-amino-3-chloromethyl- △ (3) -cephem-4-carboxylic acid esters | |
| JP2004149412A (en) | Method for producing 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-lower alkoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-cephem compound | |
| US4334064A (en) | Cephalosporin vinyl halides | |
| KR960011777B1 (en) | Novel crystalline cephalosporine derivatives and the process for preparing them | |
| JPS6251959B2 (en) | ||
| JPH0128035B2 (en) | ||
| PL117502B1 (en) | Process for preparing 1-dethia-1-oxacephame derivatives | |
| KR930008478B1 (en) | Process for preparation of cyprofloxacin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061003 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100413 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100924 |