JP2004149425A - Solvent for reductive reaction comprising cycloalkyl ether compound and method for reduction using the same solvent - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、シクロアルキルエーテル化合物を含有してなる還元反応用溶剤及び該溶剤を用いる還元方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、水分含有率が低く、各種の還元反応において純度の高い生成物を、効率よく高収率で得ることができる還元反応用溶剤及び該溶剤を用いる還元方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
還元反応は、化学工業分野における最も重要な反応のひとつであり、アルデヒド、ケトン、エステルからアルコールへの還元、カルボニル基からメチレン基への還元、ニトロ基の還元、不飽和結合への水素付加などのさまざまな還元反応が工業的に広く行われている。各種の還元反応は、溶剤の存在下に行われる場合が多い。
還元反応用溶剤として、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどの非プロトン性極性溶剤であるエーテル系溶剤が広く使われている。しかし、これらのエーテル系溶剤は、水との相溶性が大きく、水を比較的多量に含む共沸混合物を形成する。還元反応に使用する溶剤が水を含むと、還元剤が水との反応により失活するのみならず、水素化物と水との反応生成物が不純物として目的生成物に混入するので、その除去に手間取り、収率が低下する原因となる。また、反応終了後に、蒸留により溶剤を回収しようとすると、エントレーナー及び帯同剤を添加した特殊な蒸留方法が必要であり、少なくとも２本以上のカラムとデカンターなどの周辺設備が要求されるので、操作が煩雑であり、かつ高コストとなる。
このために、適度な沸点を有し、水の溶解度が小さく、水と共沸しない、あるいは、水との共沸混合物中の有機層中の水の含量が少ない、回収性に優れたエーテル系溶剤が求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、水分含有率が低く、各種の還元反応において、純度の高い生成物を、効率よく高収率で得ることができる還元反応用溶剤及び該溶剤を用いる還元方法を提供することを目的としてなされたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、シクロアルキルエーテル化合物が、還元反応用溶剤として優れた性質を有し、特にシクロペンチルメチルエーテルとシクロペンチルエチルエーテルが、多くの還元反応に溶剤として好適に使用し得ることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなることを特徴とする還元反応用溶剤、
Ｒ１−Ｏ−Ｒ２ ・・・［１］
（ただし、式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいシクロペンチル基又は置換基を有していてもよいシクロヘキシル基であり、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基である。）、
（２）Ｒ１が、置換基を有していてもよいシクロペンチル基又は置換基を有していてもよいシクロヘキシル基であり、Ｒ２が、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基である第１項記載の還元反応用溶剤、
（３）Ｒ１が、シクロペンチル基であり、Ｒ２が、炭素数１〜１０のアルキル基である第２項記載の還元反応用溶剤、
（４）Ｒ２が、メチル基又はエチル基である第３項記載の還元反応用溶剤、
（５）水分含有量が、１００ｐｐｍ以下である第１項ないし第４項のいずれかに記載の還元反応用溶剤、
（６）酸化防止剤を含有する第１項ないし第５項のいずれかに記載の還元反応用溶剤、
（７）第１項ないし第６項のいずれかに記載の還元反応用溶剤を用いることを特徴とする還元方法、
（８）還元剤として、金属水素化物を用いる第７項記載の還元方法、及び、
（９）常圧以下の圧力で反応を行う第８項記載の還元方法、
を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の還元反応用溶剤は、一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる溶剤である。
Ｒ１−Ｏ−Ｒ２ ・・・［１］
ただし、一般式［１］において、Ｒ１は、置換基を有していてもよいシクロペンチル基又は置換基を有していてもよいシクロヘキシル基であり、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基である。
本発明の還元反応用溶剤は、一般式［１］において、Ｒ２が、置換基を有しない炭素数１〜１０のアルキル基又は置換基を有しない炭素数３〜８のシクロアルキル基であることがより好ましく、Ｒ１が、シクロペンチル基であり、Ｒ２が、炭素数１〜１０のアルキル基であることがさらに好ましく、Ｒ１が、シクロペンチル基であり、Ｒ２が、メチル基又はエチル基であることが特に好ましい。本発明の還元反応用溶剤には、酸化防止剤を含有させることができる。
本発明の還元反応用溶剤は、（１）適度な沸点を有し、安全に取り扱うことができ、大気中で速やかに分解して、オゾン層に悪影響を与えず、（２）多くの有機溶剤と混合し、油脂類、ロウ、天然樹脂などに対する溶解力に優れ、（３）使用後の回収性に優れ、しかも還元反応に用いられた場合、目的物を良好な収率で与える反応溶剤となり、（４）毒性が少なく、環境を汚染するおそれが少ない。さらに、本発明の還元反応用溶剤は、（５）融点−１４０℃以下のため、冬場でも貯蔵タンク中で凍結せず、（６）蒸発熱が６９．２ｋｃａｌ／ｋｇと低く、少量の熱エネルギーで蒸発させることができる。その上、本発明の還元反応用溶剤は、（７）爆発範囲が狭く、（８）分解発熱量が小さいため、安全である。
【０００６】
本発明において、Ｒ１で表される置換基を有していてもよいシクロペンチル基又は置換基を有していてもよいシクロヘキシル基の置換基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲンなどを挙げることができる。これらの中で、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、メチル基又はエチル基が特に好ましい。
Ｒ１の具体例としては、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基；２−メチルシクロペンチル基、３−エチルシクロヘキシル基、３−ｓｅｃ−ブチルシクロペンチル基、２−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル基などのアルキルシクロペンチル基又はアルキルシクロヘキシル基；３−メトキシシクロペンチル基、３−エトキシシクロヘキシル基、２−ｓｅｃ−ブトキシシクロペンチル基、３−ｔｅｒｔ−ブトキシシクロヘキシル基などのアルコキシシクロペンチル基又はアルコキシシクロヘキシル基；３−メチルチオシクロペンチル基、３−エチルチオシクロヘキシル基、２−ｓｅｃ−ブチルチオシクロペンチル基、３−ｔｅｒｔ−ブチルチオシクロヘキシル基などのアルキルチオシクロペンチル基又はアルキルチオシクロヘキシル基；２−クロロシクロペンチル基、３−クロロシクロペンチル基、２−ブロモシクロヘキシル基、３−ブロモシクロヘキシル基などのハロゲン化シクロペンチル基又はハロゲン化シクロヘキシル基；などを挙げることができる。
【０００７】
本発明において、Ｒ２で表される置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基の置換基としては、例えば、炭素数１〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲンなどを挙げることができる。ただし、アルキル基の炭素数１〜１０には、置換基の炭素数は含まれない。Ｒ２で表される置換基を有していてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基の置換基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲンなどを挙げることができる。ただし、シクロアルキル基の炭素数３〜８には、置換基の炭素数は含まれない。
Ｒ２の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基などの炭素数１〜１０のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などの炭素数３〜８のシクロアルキル基；メトキシメチル基、１−メトキシエチル基、１，１−ジメチル−２−エトキシエチル基、２−エトキシ−ｎ−ヘキシル基などのアルコキシアルキル基；２−メトキシシクロプロピル基、３−エトキシシクロヘキシル基などのアルコキシシクロアルキル基；メチルチオメチル基、１−メチルチオエチル基、１，１−ジメチル−２−メチルチオエチル基、４−メチルチオ−ｎ−ヘキシル基などのアルキルチオアルキル基；２−メチルチオシクロプロピル基、３−エチルチオシクロヘキシル基などのアルキルチオシクロアルキル基；クロロメチル基、ブロモメチル基、１−クロロエチル基、１，１−ジメチル−２−ブロモエチル基、２−クロロ−ｎ−ヘキシル基などのハロゲン化アルキル基；２−クロロシクロプロピル基、３−ブロモシクロヘキシル基などのハロゲン化シクロアルキル基；などを挙げることができる。
【０００８】
本発明においては、一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の中でも、Ｒ１がシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、Ｒ２が炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数３〜６のシクロアルキル基であるシクロアルキルエーテル化合物が好ましく、シクロペンチルメチルエーテル、シクロペンチルエチルエーテル及びジシクロペンチルエーテルがより好ましく、シクロペンチルメチルエーテルが特に好ましい。
本発明において、シクロアルキルエーテル化合物の製造方法に特に制限はなく、例えば、ヒドロキシシクロアルカンのアルキル化反応、シクロアルケンとアルコールの付加反応などを挙げることができる。具体的には、（ａ）塩基の存在下に、Ｒ１と同じ置換基を有していてもよいシクロペンチルアルコール（以下、「シクロペンチルアルコール類」と略す。）又はＲ１と同じ置換基を有していてもよいシクロヘキシルアルコール（以下、「シクロヘキシルアルコール類」と略す。）に、アルキル化剤を反応させる方法、（ｂ）固体酸の存在下に、Ｒ１と同じ置換基を有していてもよいシクロペンテン（以下、「シクロペンテン類」と略す。）又はＲ１と同じ置換基を有していてもよいシクロヘキセン（以下、「シクロヘキセン類」と略す。）を、式Ｒ’ＯＨ（式中、Ｒ２と同じ置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基又はＲ２と同じ置換基を有していてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基を表す。）で表される化合物と接触させる方法などにより製造することができる。これらの中で、経済性及び多量の塩基の消費を必要としない（ｂ）の製造方法が好ましい。
【０００９】
（ａ）の製造方法において用いるアルキル化剤としては、例えば、ハロゲン化アルキル、ジアルキル硫酸、アルキルスルホネートなどを挙げることができる。アルキル化剤の使用量は、シクロペンチルアルコール類又はシクロヘキシルアルコール類１モルに対して、０．９〜１０モルであることが好ましく、１．１〜５モルであることがより好ましい。
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、金属水素化物、アルカリ金属、炭酸塩、炭酸水素塩、有機塩基類などを挙げることができる。塩基の使用量は、シクロペンチルアルコール類又はシクロヘキシルアルコール類１モルに対して、１〜１０モルであることが好ましく、１〜５モルであることがより好ましい。（ａ）の製造方法は無溶剤又は不活性溶剤中で行なうことができるが、不活性溶剤中で行なうことが好ましい。用いる溶剤としては、非プロトン性の極性溶剤が好ましい。
アルキル化反応は、不活性溶剤に所定量の塩基を懸濁又は溶解させ、そこへ、シクロペンチルアルコール類又はシクロヘキシルアルコール類を添加し、さらにアルキル化剤を添加する方法、あるいは、シクロペンチルアルコール類又はシクロヘキシルアルコール類の不活性溶剤溶液に所定量の塩基を添加し、次いで、所定量のアルキル化剤を添加する方法などにより行なうことができる。これらの場合においては、塩基を添加後、アルキル化剤を添加する前に、反応混合物を加熱撹拌などしてシクロペンチルアルコール類又はシクロヘキシルアルコール類の塩を形成させることが好ましい。反応は、通常、室温から用いられる溶剤の沸点までの温度範囲で、数分から数十時間かけて行なわれる。
【００１０】
（ｂ）の製造方法においては、固体酸の存在下に、シクロペンテン類又はシクロヘキセン類と式Ｒ’ＯＨで表される化合物とを接触させる。シクロペンテン類としては、例えば、シクロペンテン、１−メチルシクロペンテン、３−メチルシクロペンテン、１，３−ジメチルシクロペンテン、１−フルオロシクロペンテン、１−フェニルシクロペンテンなどを挙げることができる。また、シクロヘキセン類としては、例えば、シクロヘキセン、１−メチルシクロヘキセン、４−メチルシクロヘキセン、１，３−ジメチルシクロヘキセン、１−フルオロシクロヘキセン、４−クロロシクロヘキセン、１−フェニルシクロヘキセン、４−フェニルシクロヘキセンなどを挙げることができる。これらの中で、シクロペンテン及びシクロヘキセンが好ましく、シクロペンテンが特に好ましい。
Ｒ’ＯＨで表される化合物としては、例えば、メタノール、エタノール、２−メトキシエタノール、ｎ−プロパノール、２−クロロ−ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、３−メチルチオ−ｎ−ブタノール、２−ブロモ−ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロプロピルアルコール、シクロペンチルアルコール、２−クロロシクロペンチルアルコール、シクロヘキシルアルコール、シクロヘプタノール、シクロオクタノールなどを挙げることができる。
【００１１】
Ｒ’ＯＨで表される化合物の使用量は、シクロペンテン類又はシクロヘキセン類１モルに対して、０．００２〜１１モルであることが好ましく、０．０２〜７モルであることがより好ましい。また、反応温度は、５０〜２００℃であることが好ましく、６０〜１８０℃であることがより好ましい。
（ｂ）の製造方法において用いる固体酸としては、例えば、酸性イオン交換樹脂、結晶性固体酸などを挙げることができる。これらの中で、酸性イオン交換樹脂を好適に用いることができる。酸性イオン交換樹脂は、微細な三次元網目構造の高分子基体に酸性のイオン交換基を有する不溶性で多孔質の合成樹脂からなり、一般的にカチオン交換樹脂と称されるものである。酸性イオン交換樹脂としては、スチレン系の高分子基体に、イオン交換基としてスルホン酸基を有する強酸性カチオン交換樹脂；アクリル系やメタクリル系の高分子基体にイオン交換基としてカルボキシル基を有する弱酸性カチオン交換樹脂；などを挙げることができる。また、酸性イオン交換樹脂は、酸性イオン交換樹脂の幾何学的構造面からの分類として、ゲル型、ポーラス型、ハイポーラス型に大別することができるが、本発明においてはいずれの型をも使用することができる。
固体酸として用いる結晶性固体酸は、珪素、リン、アルミニウム酸化物などが規則性をもって特定の化学構造単位及び形状単位を構成している無機酸性物質群であり、例えば、天然ゼオライト、合成ゼオライトなどを挙げることができる。結晶性固体酸としては、酸性又は中性のゼオライトが好ましく、これらは混合して用いることもできる。
【００１２】
本発明の還元反応用溶剤は、一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる。シクロアルキルエーテル化合物の含有量は、本発明の溶剤全体に対して、３０重量％以上であることが好ましく、５０重量％以上であることがより好ましい。シクロアルキルエーテル化合物以外の溶剤としては、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカンなどの脂肪族炭化水素類；シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタンなどの脂環式炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類；ギ酸エステル、酢酸エステルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ピリジンなどのその他の有機窒素化合物類；ジメチルスルホキシド、スルホランなどの有機硫黄化合物類；テトラメチルシラン、テトラエチルシラン、メトキシトリメチルシラン、エトキシトリメチルシラン、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサンなどの有機ケイ素化合物類；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ピナン、テトラヒドロジシクロペンタジエンなどの環式炭化水素；などを挙げることができる。
【００１３】
本発明の還元反応用溶剤においては、水分含有量が１００ｐｐｍ以下であることが好ましく、６０ｐｐｍ以下であることがより好ましく、３０ｐｐｍ以下であることがさらに好ましい。溶剤中の水分含有量が１００ｐｐｍを超えると、還元反応において、目的とする反応が収率よく進行しない場合がある。例えば、テトロヒドロホウ酸ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどの水素化物を用いて還元反応を行うとき、溶剤中の水分が多いと、水素化物が水との反応により消費され、反応収率が低下するのみならず、水素化物と水との反応生成物が不純物として目的生成物に混入するおそれがある。
本発明の還元反応用溶剤の水分含有量を１００ｐｐｍ以下にする方法に特に制限はなく、例えば、脱水剤との接触、精密蒸留などを挙げることができる。本発明の還元反応用溶剤は、水の溶解度が小さく、例えば、シクロペンチルメチルエーテルへの水の溶解度は、２３℃において０．３重量％なので、脱水剤との接触により効果的に水分含有量を低下させることができる。用いる脱水剤に特に制限はなく、例えば、モレキュラーシーブ、活性アルミナ、シリカゲルなどの吸着性多孔質物質や、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、塩化カルシウムなどの中性若しくは中性に近い吸水性の塩などを挙げることができる。これらの中で、短時間で効率よく脱水することができるモレキュラーシーブ、塩化カルシウム、無水硫酸マグネシウムが好ましく、モレキュラーシーブが特に好ましい。
【００１４】
従来から使用されて還元反応用溶剤の代表的なものとして、テトラヒドロフランが知られている。本発明者らが検討したところ、含水量１，０００ｐｐｍのテトラヒドロフランをモレキュラーシーブなどの脱水剤と接触させて脱水しようとしても、テトラヒドロフランの水分含有量を２５０ｐｐｍ以下にすることは困難であった。これに対して、本発明の還元反応用溶剤は、モレキュラーシーブなどの脱水剤と接触させることにより、容易に水分含有量を３０ｐｐｍ以下にすることができる。したがって、本発明の溶剤を還元反応用溶剤として使用する場合には、テトラヒドロフランと比較して高い反応収率を達成することができる。
本発明の還元反応用溶剤と脱水剤とを接触させる方法に特に制限はなく、例えば、モレキュラーシーブなどの脱水剤をカラムに充填して、本発明の溶剤を通過させる流通式でも、攪拌機付きの容器に本発明の溶剤及び脱水剤を入れ、攪拌することにより接触させる回分式でもよい。溶剤中の水分含有量は、カールフィッシャー水分滴定法などにより求めることができる。
本発明の還元反応用溶剤は、酸化防止剤を含有することが好ましい。酸化防止剤を含有することにより、長期間保存したり、繰り返し蒸留回収しても、溶剤中の過酸化物量を１００ｐｐｍ以下に抑えることができる。すなわち、シクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種及び酸化防止剤を組み合わせることにより、高性能を有し、かつ安定性に優れ、繰り返し蒸留回収して使用することができる還元反応用溶剤とすることができる。
酸化防止剤の含有量は、使用条件などにより異なり、広範囲に変えることが可能であるが、安定性、経済性などを考慮すると、溶剤全体に対して、０．０００５〜５重量％であることが好ましい。用いる酸化防止剤としては、例えば、フェノール系酸化防止剤、芳香族アミン、亜リン酸エステルなどを挙げることができる。これらの中で、酸化防止性能と経済性に優れたフェノール系酸化防止剤を好適に用いることができる。フェノール系酸化防止剤としては、例えば、２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール、チモール、ピロカテキン、４−メトキシフェノール、没食子酸ｎ−プロピル、２−ｔ−ブチルヒドロキノンなどを挙げることができる。これらの中で、２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールが特に好ましい。
【００１５】
一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物を含有する本発明の還元反応用溶剤は、広範囲の化学物質やイオン性の物質に対して優れた溶解力を有し、かつ、種々の反応性物質に対して広い温度範囲において化学的に安定である。したがって、本発明の溶剤は、種々の還元反応における反応用溶剤として好適に使用することができる。
本発明の還元反応用溶剤に、シクロアルキルエーテル化合物とともに含有させる溶剤としては、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカンなどの脂肪族炭化水素類；シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタンなどの脂環式炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類；ギ酸エステル、酢酸エステルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ピリジンなどのその他の有機窒素化合物類；ジメチルスルホキシド、スルホランなどの有機硫黄化合物類；テトラメチルシラン、テトラエチルシラン、メトキシトリメチルシラン、エトキシトリメチルシラン、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサンなどの有機ケイ素化合物類；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ピナン、テトラヒドロジシクロペンタジエンなどの環式炭化水素；などを挙げることができる。
【００１６】
本発明の溶剤を用いる還元方法に特に制限はなく、例えば、アルデヒド、ケトン、エステルからアルコールへの還元、カルボニル基からメチレン基への還元、ニトロ基の還元、不飽和結合への水素付加、還元的アセチル化、還元的アミノ化、還元的アルキル化、還元的開裂、還元的環化、還元的除去反応、還元的脱ベンジル化、還元的脱硫、還元的脱離反応、還元的ベンジル化、還元的ベンゾイル化などを挙げることができる。
還元反応に用いる還元剤に特に制限はなく、例えば、白金黒などの触媒とともに用いる水素、硫化水素、ヨウ化水素、ヨードイオンなどの非金属の酸やイオン、一酸化炭素、二酸化イオウなどの低級酸化物、リチウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄などのイオン化傾向の大きい金属、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、テトラヒドロホウ酸ナトリウムなどの金属水素化物、ヒドラジン、ジイミド、ギ酸、アルデヒド、糖類、アスコルビン酸などを挙げることができる。これらの中で、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、テトラヒドロホウ酸ナトリウムなどの金属水素化物を特に好適に用いることができる。還元剤として、金属水素化物を用いることにより、還元反応を常圧以下の圧力で行うことができる。
本発明の還元反応用溶剤に用いるシクロアルキルエーテル化合物は、水とほとんど相溶しない性質を有する。シクロアルキルエーテル化合物の多くは、水と共沸混合物を形成するが、分離性がよいので、水と分離することが容易である。したがって、本発明の還元反応用溶剤を使用して反応を行なったのち、還元反応用溶剤を反応液から容易かつ効率よく回収することができる。例えば、本発明の還元反応用溶剤を使用した反応液に、水又は酸を添加して反応を停止させたのち、反応液を水層と有機層とに分離し、有機層から還元反応用溶剤を蒸留などにより除去したのち、残留物を蒸留法やカラムクロマトグラフィー法などにより精製して、容易に還元反応の目的生成物を単離することができる。
さらに、本発明の還元反応用溶剤は適度な沸点を有するので、反応処理液から効率よく回収することができる。回収した溶剤は必要に応じて精製を行なうことにより、還元反応用溶剤として繰り返し使用することができる。
なお、本発明の還元反応用溶剤は、シリル化反応、脱シリル化反応、アシル化反応、アミド化反応、イミド化反応、アルキル化反応、アセタール化反応、脱アセタール化反応などの反応溶剤としても、使用することもできる。また、本発明の還元反応用溶剤は、エポキシ化反応、アルドール縮合反応、ハイドロボレーション反応、シモンズ−スミス反応、ウィッチヒ反応、フリーデル−クラフツ反応、ビニル化反応、ヒドロホルミル化反応、酵素反応、不均一系反応（液−液、固−液、気−液など）、オッペナウアー酸化反応、ウイリアムソン合成反応、ニトロ化反応、ニトロソ化反応、ジアゾ化反応、交換反応、シアノエチル化反応、シアノビニル化反応、ベンゾイン縮合反応、アシロイン縮合反応、マイケル付加反応、クライゼン縮合反応、ホルミル化反応、酸化分解反応、切断反応、ヘテロ環合成反応などの各種の反応の反応溶剤；ワグナー−ミアバイン転位、ピナコール転位、カルボニル転位、フリース転位、クライゼン転位、チャップマン転位、キノール転位、ベンジジン転位、ホフマン転位、ベックマン転位、ワラッハ転位、フェニルニトロソアミノ転位、ジアゾアミノ転位、Ｎ−ハロアシルアニリド転位、スルファミン酸転位、ロッセン転位、ベンジル酸転位、フタル酸塩転位、ブースター転位、スマイルス転位、第４級アンモニウム転位、ネバー転位、ファボルスキー転位などの各種の転位反応の反応溶剤；シュミット反応、カニッツアロ反応、ゾッムレット反応、マンニッヒ反応、レッペ反応、クルチウス反応、カルビラミン反応、アルント−エイステルト反応、ウィルゲロート反応、ワーズワース反応、ウルツ−フィッチヒ反応、パーキン反応、クノエフェナーゲル反応、ストーブ反応、ダルゼン反応、レフォマトスキー反応、ディークマン反応、プリンス反応、コルベ反応、ライマー−ティーマン反応、ゴムベルグ反応、アルブゾフ反応、ペルコウ反応などの各種の反応の反応溶剤；ホフマン分解などの分解反応の反応溶剤；チュガエフ反応、ホフマンの徹底メチル化反応などの脱離反応の反応溶剤；としても使用することができる。
また、本発明の還元反応用溶剤は、共沸混合物の水分量が多く、脱水反応の溶媒としても用いることができる。例えば、水／シクロペンチルメチルエーテルの共沸混合物の沸点は、８３℃であり、その組成は１６．３／８３．７（重量比）である。
【００１７】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
なお、ガスクロマトグラフィーによる分析は、次の条件で行なった。
分析機器：（株）日立製作所 ＧＣ３９０
カラム：Ｎｅｕｔｒａｂｏｎｄ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｃｏｌｕｍｎ ６０ｍ×ＩＤ０．２５ｍｍφ（１．５μｍｄｆ、ＧＬサイエンス社）
カラム温度：５０℃（１０ｍｉｎ）、５０→３００℃（２０℃／ｍｉｎ）
注入口温度：２００℃
検出器温度：３００℃
キャリアーガス：Ｎ２
検出器：ＦＩＤ
注入量：１μＬ
製造例１（シクロペンチルメチルエーテルの製造）
ガラス製反応容器に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２８３重量部を入れ、窒素置換したのち、６０重量％油性水素化ナトリウム５８．０重量部を加え、次いで、シクロペンタノール１０３．３重量部を室温から５０℃の温度範囲で滴下した。この混合物を１時間かけて１１０℃に昇温したのち、１１０〜１２０℃で１時間還流した。続いて、この混合物を５０℃まで冷却し、ヨウ化メチル３４１．０重量部を滴下した。滴下終了後、得られた混合物を１１０〜１２０℃で、さらに５時間還流した。
反応液から低沸点物を留去したのち、水１００重量部を加えて分液した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、ろ液約２１０重量部を得た。得られたろ液をヴィグリュー精留管を用いて常圧精留した。留出温度が１００℃までのフラクション（Ｆｒ．１）を７７．１重量部、留出温度１００〜１０６℃のフラクション（Ｆｒ．２）を３．４重量部、留出温度１０６℃のフラクション（Ｆｒ．３）を７０．０重量部及び釜残５３．５重量部をそれぞれ得た。各フラクション（Ｆｒ．１〜Ｆｒ．３及び釜残）の収量及びガスクロマトグラフィーによる分析結果を、第１表に示す。以下の実施例においては、純度９９．８重量％のシクロペンチルメチルエーテルであるＦｒ．３を還元反応用溶剤として用いた。
【００１８】
【表１】
実施例１
ガラス製反応容器中で、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）１．６重量部をシクロペンチルメチルエーテル１２０重量部に懸濁させ、２−シクロヘキセノン１５．０重量部をシクロペンチルメチルエーテル３０重量部に溶解した溶液を室温で徐々に添加したのち、３０分間還流させた。次いで、０℃まで冷却し、水素が発生しなくなるまで水を加え、さらに１０重量％硫酸を水酸化アルミニウムが溶解するまで滴下した。シクロペンチルメチルエーテル層を分取し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。その後、シクロペンチルメチルエーテル層からシクロペンチルメチルエーテルを減圧下に留去し、残留物として目的生成物である２−シクロヘキセノールを得た。２−シクロヘキセノールの収量１３．０重量部、収率８４％であった。シクロペンチルメチルエーテルの回収量１３９．５重量部、回収率９３％であった。
比較例１
シクロペンチルメチルエーテルの代わりに、ジエチルエーテルを用いた以外は、実施例１と同じ操作を繰り返し、減圧蒸留の残留物として２−シクロヘキセノールを得た。２−シクロヘキセノールの収量９．５重量部、収率６１％であった。
２−シクロヘキセノールの収量が少ないので、ジエチルエーテル層を分取した後に残された水層に塩化ナトリウムを加えて飽和し、各７０重量部のジエチルエーテルで２回抽出した。このジエチルエーテル層を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄したのち、ジエチルエーテルを減圧下に留去し、２−シクロヘキセノールを得た。このジエチルエーテル抽出による２−シクロヘキセノールの収量３．０重量部、全体としての２−シクロヘキセノールの収率８１％であった。全体としてのジエチルエーテルの回収量１５６．６重量部、回収率５４％であった。
実施例２
ガラス製反応容器に、シクロペンチルメチルエーテル１８０重量部とテトラヒドロホウ酸ナトリウム（ＮａＢＨ４）１２．１重量部を仕込み、この中に室温でジメチル硫酸２０．２重量部を徐々に滴下した。次いで、２，６−ジフルオロベンゾニトリル１３．９重量部を、温度３０〜４０℃を保つように徐々に滴下したのち、６０℃に昇温して３時間反応させた。室温まで冷却したのち、２５重量％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液で脱水し、シクロペンチルメチルエーテル層を分取した。分取したシクロペンチルメチルエーテル層からシクロペンチルメチルエーテルを減圧下に留去することにより、残留物として２，６−ジフルオロベンジルアミンを得た。２，６−ジフルオロベンジルアミンの収量１１．４重量部、収率８０％であった。シクロペンチルメチルエーテルの回収量１６２重量部、回収率９０％であった。
比較例２
シクロペンチルメチルエーテルの代わりにテトラヒドロフランを用いた以外は、実施例２と同じ操作を繰り返し、減圧蒸留の残留物として２，６−ジフルオロベンジルアミンを得た。２，６−ジフルオロベンジルアミンの収量１０．８重量部、収率７５．５％であった。テトラヒドロフランの回収量７５．６重量部、回収率４２％であった。
実施例３
ガラス製反応容器中で、４−クロロ−３，５−ジニトロベンゾニトリル１０．０重量部と鉄粉１４．７重量部をシクロペンチルメチルエーテル４５重量部と水１０重量部で懸濁させ、３５重量％塩酸７６重量部を室温で滴下し、室温で４時間撹拌して反応させた。反応混合物に水１００重量部を加え、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ２に調整したのち、シクロペンチルメチルエーテル２２０重量部を用いて抽出した。分取したシクロペンチルメチルエーテル層からシクロペンチルメチルエーテルを減圧下に留去することにより、残留物として４−クロロ−３，５−ジアミノベンゾニトリルを得た。４−クロロ−３，５−ジアミノベンゾニトリルの収量５．９重量部、収率８０％であった。シクロペンチルメチルエーテルの回収量２５１．８重量部、回収率９５％であった。
比較例３
シクロペンチルメチルエーテルの代わりに酢酸エチルを用いた以外は、実施例３と同じ操作を繰り返し、減圧蒸留の残留物として４−クロロ−３，５−ジアミノベンゾニトリルを得た。４−クロロ−３，５−ジアミノベンゾニトリルの収量６．０重量部、収率８１．３％であった。酢酸エチルの回収量１９６．１重量部、回収率７４％であった。
実施例４
ガラス製反応容器に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム１．３６重量部、（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベンジル）−３−（２−クロロフェニル）プロピオンアミド３．８１重量部及びシクロペンチルメチルエーテル１４．０重量部を仕込み、室温でヨウ化メチル５．１１重量部をシクロペンチルメチルエーテル５．０重量部に溶解した溶液を滴下したのち、６０℃で４時間反応させた。５℃まで冷却したのち、水２０重量部を滴下し、さらに５重量％塩酸３０重量部を加えた。この混合物に、水４６重量部、シクロペンチルメチルエーテル９３重量部及び１０重量％水酸化ナトリウム水溶液４６重量部を加えて撹拌したのち静置し、シクロペンチルメチルエーテル層を分取した。シクロペンチルメチルエーテル層からシクロペンチルメチルエーテルを減圧下に留去することにより、残留物として（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベンジル）−３−（２−クロロフェニル）プロピルアミンを得た。（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベンジル）−３−（２−クロロフェニル）プロピルアミンの収量３．３０重量部、収率９４．１％であった。シクロペンチルメチルエーテルの回収量１０３重量部、回収率９２％であった。
比較例４
ガラス製反応容器に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム１．３６重量部、（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベンジル）−３−（２−クロロフェニル）プロピオンアミド３．８１重量部及びテトラヒドロフラン１４．０重量部を仕込み、室温でヨウ化メチル５．１１重量部をテトラヒドロフラン５．０重量部に溶解した溶液を滴下したのち、６０℃で４時間反応させた。５℃まで冷却したのち、水２０重量部を滴下し、さらに５重量％塩酸３０重量部を加えた。この混合物に、水４６重量部、トルエン９３重量部及び１０重量％水酸化ナトリウム水溶液４６重量部を加えて撹拌したのち静置し、トルエン層を分取した。トルエン層を水３３重量部で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのちろ過し、ろ液からトルエンを減圧下に留去することにより、残留物として（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベンジル）−３−（２−クロロフェニル）プロピルアミンを得た。（Ｒ）−Ｎ−（α−メチル−３−メトキシベンジル）−３−（２−クロロフェニル）プロピルアミンの収量３．４２重量部、収率９４％であった。トルエン層を分取した残りの水層から、テトラヒドロフランを蒸留により回収した。テトラヒドロフランの回収量９．１重量部、回収率４８％であった。
実施例５
ガラス製反応容器に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム１３．５重量部とシクロペンチルメチルエーテル４４８重量部を仕込み、塩化アルミニウム１５．９重量部を添加して室温で１時間保った。次いで、３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロピオン酸メチル８９．５重量部とシクロペンチルメチルエーテル８９．５重量部の混合溶液を滴下し、室温に１時間保ったのち、５０℃に昇温して６時間反応させた。反応終了後、反応液の一部をサンプリングし、液体クロマトグラフィーにより分析した。３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロパノールの収率は、９８．２％であった。
比較例５
シクロペンチルメチルエーテルの代わりにジエチレングリコールジメチルエーテルを用いた以外は、実施例５と同じ操作を繰り返した。３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロパノールの収率は、９５．２％であった。
実施例６
ガラス製反応容器に、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）３８０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）とシクロペンチルメチルエーテル２０ｍＬを仕込み、均一に溶解した。容器を氷水浴で冷却しながら、この溶液中へ、安息香酸エチル１．５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をシクロペンチルメチルエーテル１０ｍＬに溶解した溶液を滴下し、そのまま３時間撹拌を続けた。次いで、反応混合物に水１ｍＬを添加して、未反応の水素化リチウムアルミニウムを分解し、さらに、１０重量％塩酸２０ｍＬを添加して沈殿している水酸化アルミニウムを溶解し、シクロペンチルメチルエーテル層と水層を分離した。シクロペンチルメチルエーテル層を各１０ｍＬの水で２回洗浄し、洗浄水は分離した水層に加えて保存した。
洗浄後のシクロペンチルメチルエーテル層に内部標準としてｎ−ノナンを添加し、目的生成物であるベンジルアルコールをガスクロマトグラフィーにより定量した。シクロペンチルメチルエーテル層に含まれるベンジルアルコールの収率は、出発物質である安息香酸エチルに対して８３．４５％であった。
保存した水層に、シクロペンチルメチルエーテル１０ｍＬを加えて振盪し、水層中のベンジルアルコールを抽出した。抽出液に内部標準としてｎ−ノナンを添加し、ベンジルアルコールをガスクロマトグラフィーにより定量した。シクロペンチルメチルエーテル層に抽出されたベンジルアルコールの収率は、出発物質である安息香酸エチルに対して６．０５％であった。ベンジルアルコールの合計収率は、８９．５０％であった。
比較例６
シクロペンチルメチルエーテルの代わりに、ジエチルエーテルを用いた他は、実施例６と同様にして、安息香酸エチルを還元し、ジエチルエーテル層と水層を分離した。ジエチルエーテル層を各１０ｍＬの水で２回洗浄し、洗浄水は分離した水層に加えて保存した。
実施例５と同様にして、洗浄後のジエチルエーテル層に内部標準としてｎ−ノナンを添加し、ベンジルアルコールを定量した。ジエチルエーテル層に含まれるベンジルアルコールの収率は、出発物質である安息香酸エチルに対して６６．３１％であった。
保存した水層に、ジエチルエーテル１５ｍＬを加えて振盪し、水層中のベンジルアルコールを抽出した。抽出液に内部標準としてｎ−ノナンを添加し、ベンジルアルコールをガスクロマトグラフィーにより定量した。ジエチルエーテル層に抽出されたベンジルアルコールの収率は、出発物質である安息香酸エチルに対して１６．１０％であった。
ジエチルエーテル抽出後の水層に、さらにジエチルエーテル１５ｍＬを加えて振盪し、水層中に残存するベンジルアルコールを抽出した。抽出液に同様にしてｎ−ノナンを添加し、ベンジルアルコールを定量した。２度目のジエチルエーテル層に抽出されたベンジルアルコールの収率は、出発物質である安息香酸エチルに対して５．００％であった。ベンジルアルコールの合計収率は、８７．４１％であった。
【００２０】
【発明の効果】
本発明の還元反応用溶剤は、水分含有率が低く、回収再使用が容易であり、本発明の還元方法によれば、純度の高い生成物を、効率よく高収率で得ることができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a solvent for a reduction reaction containing a cycloalkyl ether compound and a reduction method using the solvent. More specifically, the present invention relates to a solvent for a reduction reaction that can efficiently obtain a product having a low water content and a high purity in various reduction reactions in a high yield, and a reduction method using the solvent.
[0002]
[Prior art]
The reduction reaction is one of the most important reactions in the chemical industry, such as the reduction of aldehydes, ketones and esters to alcohols, the reduction of carbonyl groups to methylene groups, the reduction of nitro groups, and the addition of hydrogen to unsaturated bonds. Various reduction reactions are widely performed industrially. Various reduction reactions are often performed in the presence of a solvent.
As a solvent for the reduction reaction, ether solvents that are aprotic polar solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, and diethylene glycol dimethyl ether are widely used. However, these ether solvents have high compatibility with water and form azeotropic mixtures containing relatively large amounts of water. If the solvent used for the reduction reaction contains water, the reducing agent is not only deactivated by the reaction with water, but also the reaction product of the hydride and water is mixed into the target product as an impurity. It causes time and effort and lowers the yield. In addition, when the solvent is recovered by distillation after the completion of the reaction, a special distillation method to which an entrainer and an entrainer are added is required, and at least two or more columns and peripheral equipment such as a decanter are required. The operation is complicated and the cost is high.
For this reason, ether based compounds having an appropriate boiling point, low solubility of water, not azeotropic with water, or low content of water in an organic layer in an azeotropic mixture with water, and excellent in recoverability Solvents are needed.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a solvent for a reduction reaction capable of efficiently obtaining a high-purity product in a high yield in various reduction reactions with a low water content, and to provide a reduction method using the solvent. It was done as.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, a cycloalkyl ether compound has excellent properties as a solvent for a reduction reaction, and in particular, cyclopentyl methyl ether and cyclopentyl ethyl ether are many They have found that they can be suitably used as a solvent in the reduction reaction, and have completed the present invention based on this finding.
That is, the present invention
(1) a reduction reaction solvent comprising at least one cycloalkyl ether compound represented by the general formula [1],
R1-OR2 ... [1]
(However, in the formula, R1Is a cyclopentyl group which may have a substituent or a cyclohexyl group which may have a substituent, and R2Is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms which may have a substituent. ),
(2) R1Is a cyclopentyl group which may have a substituent or a cyclohexyl group which may have a substituent, and R2Is a reduction reaction solvent according to claim 1, which is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms,
(3) R1Is a cyclopentyl group, and R2Is a solvent for reduction reaction according to claim 2, which is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms,
(4) R2Is a solvent for reduction reaction according to claim 3, which is a methyl group or an ethyl group,
(5) The solvent for reduction reaction according to any one of (1) to (4), wherein the water content is 100 ppm or less,
(6) The solvent for a reduction reaction according to any one of (1) to (5), which contains an antioxidant,
(7) A reduction method using the reduction reaction solvent according to any one of (1) to (6),
(8) The reduction method according to (7), wherein a metal hydride is used as the reducing agent, and
(9) The reduction method according to (8), wherein the reaction is performed at a pressure lower than normal pressure.
Is provided.
[0005]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The solvent for the reduction reaction of the present invention is a solvent containing at least one kind of the cycloalkyl ether compound represented by the general formula [1].
R1-OR2 ... [1]
However, in the general formula [1], R1Is a cyclopentyl group which may have a substituent or a cyclohexyl group which may have a substituent, and R2Is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms which may have a substituent.
The solvent for the reduction reaction of the present invention is represented by the general formula [1]2Is more preferably an unsubstituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms,1Is a cyclopentyl group, and R2Is more preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms;1Is a cyclopentyl group, and R2Is particularly preferably a methyl group or an ethyl group. The solvent for reduction reaction of the present invention may contain an antioxidant.
The solvent for the reduction reaction of the present invention comprises (1) an appropriate boiling point, which can be safely handled, decomposes promptly in the air, does not adversely affect the ozone layer, and (2) contains many organic solvents. And (3) excellent in the resolving power for fats and oils, waxes, natural resins, etc., and (3) excellent in recoverability after use, and when used in the reduction reaction, becomes a reaction solvent that gives the desired product in a good yield. (4) Less toxic and less likely to pollute the environment. Furthermore, the solvent for the reduction reaction of the present invention does not freeze in the storage tank even in winter because (5) the melting point is −140 ° C. or less, (6) the evaporation heat is as low as 69.2 kcal / kg, and a small amount of heat energy is used. Can be evaporated. In addition, the solvent for reduction reaction of the present invention is safe because (7) the explosion range is narrow and (8) the amount of heat generated by decomposition is small.
[0006]
In the present invention, R1Examples of the substituent of the cyclopentyl group which may have a substituent or the cyclohexyl group which may have a substituent include, for example, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, Examples thereof include an alkoxyl group, an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, and halogen. Among these, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and a methyl group or an ethyl group is particularly preferable.
R1Specific examples of are: a cyclopentyl group or a cyclohexyl group; an alkylcyclopentyl group or an alkylcyclohexyl group such as a 2-methylcyclopentyl group, a 3-ethylcyclohexyl group, a 3-sec-butylcyclopentyl group, or a 2-tert-butylcyclohexyl group; An alkoxycyclopentyl group such as -methoxycyclopentyl group, 3-ethoxycyclohexyl group, 2-sec-butoxycyclopentyl group, 3-tert-butoxycyclohexyl group or alkoxycyclohexyl group; 3-methylthiocyclopentyl group, 3-ethylthiocyclohexyl group, 2 An alkylthiocyclopentyl group or an alkylthiocyclohexyl group such as -sec-butylthiocyclopentyl group or 3-tert-butylthiocyclohexyl group; 2-chloro Kuropenchiru group, 3-chloro-cyclopentyl group, 2-bromo cyclohexyl group, 3-halogenated cyclopentyl group or halogenated cyclohexyl group such as bromo cyclohexyl group; and the like.
[0007]
In the present invention, R2Examples of the substituent of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent include, for example, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, and halogen. Can be mentioned. However, the number of carbon atoms of the alkyl group does not include the number of carbon atoms of the substituent. R2Examples of the substituent of the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms which may have a substituent include, for example, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a carbon atom having 1 to 4 carbon atoms. Examples thereof include an alkylthio group of 1 to 4 and halogen. However, the carbon number of the substituent is not included in the carbon number of 3 to 8 of the cycloalkyl group.
R2Specific examples of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n- C1-C10 alkyl groups such as heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group, n-decyl group; cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, etc. A cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms; an alkoxyalkyl group such as a methoxymethyl group, a 1-methoxyethyl group, a 1,1-dimethyl-2-ethoxyethyl group, a 2-ethoxy-n-hexyl group; Alkoxycycloalkyl groups such as propyl group and 3-ethoxycyclohexyl group; methylthiomethyl group, 1-methylthio Alkylthioalkyl groups such as tyl group, 1,1-dimethyl-2-methylthioethyl group and 4-methylthio-n-hexyl group; alkylthiocycloalkyl groups such as 2-methylthiocyclopropyl group and 3-ethylthiocyclohexyl group; chloro Halogenated alkyl groups such as methyl group, bromomethyl group, 1-chloroethyl group, 1,1-dimethyl-2-bromoethyl group, 2-chloro-n-hexyl group; 2-chlorocyclopropyl group, 3-bromocyclohexyl group, etc. A halogenated cycloalkyl group; and the like.
[0008]
In the present invention, among the cycloalkyl ether compounds represented by the general formula [1], R1Is a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, and R2Is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, more preferably cyclopentyl methyl ether, cyclopentyl ethyl ether and dicyclopentyl ether, and particularly preferably cyclopentyl methyl ether.
In the present invention, the method for producing the cycloalkyl ether compound is not particularly limited, and examples thereof include an alkylation reaction of hydroxycycloalkane and an addition reaction of cycloalkene and alcohol. Specifically, (a) in the presence of a base, R1A cyclopentyl alcohol (hereinafter abbreviated as "cyclopentyl alcohols") which may have the same substituent as R or R1A cyclohexyl alcohol (hereinafter abbreviated as "cyclohexyl alcohols") which may have the same substituent as described above, with an alkylating agent, (b) reacting R in the presence of a solid acid.1(Hereinafter abbreviated as “cyclopentenes”) or R which may have the same substituent1A cyclohexene (hereinafter abbreviated as "cyclohexenes") which may have the same substituent as that of the formula R'OH (where R is2And an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have the same substituent or R2Represents a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms which may have the same substituent. )), And the like. Among them, the production method (b) which is economical and does not require consumption of a large amount of base is preferred.
[0009]
Examples of the alkylating agent used in the production method (a) include alkyl halides, dialkyl sulfates, and alkyl sulfonates. The amount of the alkylating agent to be used is preferably 0.9 to 10 mol, more preferably 1.1 to 5 mol, per 1 mol of cyclopentyl alcohol or cyclohexyl alcohol.
Examples of the base used for the alkylation reaction include metal hydrides, alkali metals, carbonates, bicarbonates, and organic bases. The amount of the base to be used is preferably 1 to 10 mol, more preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of cyclopentyl alcohol or cyclohexyl alcohol. The production method (a) can be carried out without solvent or in an inert solvent, but is preferably carried out in an inert solvent. The solvent used is preferably an aprotic polar solvent.
In the alkylation reaction, a predetermined amount of a base is suspended or dissolved in an inert solvent, cyclopentyl alcohol or cyclohexyl alcohol is added thereto, and a method of further adding an alkylating agent, or cyclopentyl alcohol or cyclohexyl is used. The method can be carried out by adding a predetermined amount of a base to a solution of an alcohol in an inert solvent, and then adding a predetermined amount of an alkylating agent. In these cases, it is preferable to form a salt of cyclopentyl alcohol or cyclohexyl alcohol by heating and stirring the reaction mixture after adding the base and before adding the alkylating agent. The reaction is usually performed in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent used, for several minutes to several tens of hours.
[0010]
In the production method (b), cyclopentenes or cyclohexenes are contacted with a compound represented by the formula R'OH in the presence of a solid acid. Examples of cyclopentenes include cyclopentene, 1-methylcyclopentene, 3-methylcyclopentene, 1,3-dimethylcyclopentene, 1-fluorocyclopentene, 1-phenylcyclopentene, and the like. Examples of cyclohexenes include, for example, cyclohexene, 1-methylcyclohexene, 4-methylcyclohexene, 1,3-dimethylcyclohexene, 1-fluorocyclohexene, 4-chlorocyclohexene, 1-phenylcyclohexene, 4-phenylcyclohexene, and the like. be able to. Of these, cyclopentene and cyclohexene are preferred, and cyclopentene is particularly preferred.
Examples of the compound represented by R′OH include methanol, ethanol, 2-methoxyethanol, n-propanol, 2-chloro-n-propanol, isopropanol, n-butanol, 3-methylthio-n-butanol, Bromo-n-butanol, sec-butanol, isobutanol, tert-butanol, n-pentanol, n-hexanol, cyclopropyl alcohol, cyclopentyl alcohol, 2-chlorocyclopentyl alcohol, cyclohexyl alcohol, cycloheptanol, cyclooctanol, etc. Can be mentioned.
[0011]
The amount of the compound represented by R'OH is preferably 0.002 to 11 mol, more preferably 0.02 to 7 mol, per 1 mol of cyclopentenes or cyclohexenes. The reaction temperature is preferably from 50 to 200C, more preferably from 60 to 180C.
Examples of the solid acid used in the production method (b) include an acidic ion-exchange resin and a crystalline solid acid. Among these, an acidic ion exchange resin can be suitably used. The acidic ion exchange resin is made of an insoluble and porous synthetic resin having an acidic ion exchange group on a polymer substrate having a fine three-dimensional network structure, and is generally called a cation exchange resin. As the acidic ion exchange resin, a strongly acidic cation exchange resin having a sulfonic acid group as an ion exchange group on a styrene polymer substrate; a weak acidic cation exchange resin having a carboxyl group as an ion exchange group on an acrylic or methacrylic polymer substrate Cation exchange resin; and the like. Further, the acidic ion exchange resin can be roughly classified into a gel type, a porous type, and a high porous type as a classification from the geometrical structure of the acidic ion exchange resin. Can be used.
Crystalline solid acids used as solid acids are a group of inorganic acidic substances in which silicon, phosphorus, aluminum oxide, etc., form a specific chemical structural unit and shape unit with regularity, for example, natural zeolites, synthetic zeolites, etc. Can be mentioned. As the crystalline solid acid, acidic or neutral zeolites are preferable, and these can be used as a mixture.
[0012]
The reduction reaction solvent of the present invention contains at least one cycloalkyl ether compound represented by the general formula [1]. The content of the cycloalkyl ether compound is preferably at least 30% by weight, more preferably at least 50% by weight, based on the whole solvent of the present invention. Solvents other than cycloalkyl ether compounds include, for example, aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, n-heptane, n-octane, n-nonane, n-decane; cyclopentane, cyclohexane, cyclooctane Alicyclic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc .; alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol; diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran Ethers such as monoglyme, diglyme, 1,2-dimethoxyethane and dioxane; esters such as formate and acetate; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide Amides such as trimethylhexylphosphate, N-methylpyrrolidone; other organic nitrogen compounds such as pyridine; organic sulfur compounds such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; tetramethylsilane, tetraethylsilane, methoxytrimethylsilane, ethoxytrimethyl Organosilicon compounds such as silane, hexamethyldisiloxane and octamethylcyclotetrasiloxane; cyclic carbonization such as bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, pinane and tetrahydrodicyclopentadiene Hydrogen; and the like.
[0013]
In the solvent for reduction reaction of the present invention, the water content is preferably 100 ppm or less, more preferably 60 ppm or less, and even more preferably 30 ppm or less. If the water content in the solvent exceeds 100 ppm, the intended reaction may not proceed in good yield in the reduction reaction. For example, when a reduction reaction is performed using a hydride such as sodium tetrohydroborate or lithium aluminum hydride, if the solvent contains a large amount of water, the hydride is consumed by the reaction with water, and the reaction yield only decreases. However, the reaction product of the hydride and water may be mixed as impurities into the target product.
The method for reducing the water content of the solvent for reduction reaction of the present invention to 100 ppm or less is not particularly limited, and examples thereof include contact with a dehydrating agent and precision distillation. The solvent for the reduction reaction of the present invention has a low water solubility. For example, the solubility of water in cyclopentyl methyl ether is 0.3% by weight at 23 ° C., so that the water content can be effectively reduced by contact with a dehydrating agent. Can be reduced. There is no particular limitation on the dehydrating agent used, for example, an adsorptive porous substance such as molecular sieve, activated alumina, silica gel, or a neutral or near-neutral water-absorbing salt such as anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, or calcium chloride. And the like. Of these, molecular sieves, calcium chloride, and anhydrous magnesium sulfate, which can be efficiently dehydrated in a short time, are preferred, and molecular sieves are particularly preferred.
[0014]
Conventionally, tetrahydrofuran is known as a typical solvent used for the reduction reaction. As a result of investigations by the present inventors, it was difficult to reduce the water content of tetrahydrofuran to 250 ppm or less even if tetrahydrofuran having a water content of 1,000 ppm was brought into contact with a dehydrating agent such as molecular sieve to perform dehydration. On the other hand, when the solvent for reduction reaction of the present invention is brought into contact with a dehydrating agent such as molecular sieve, the water content can be easily reduced to 30 ppm or less. Therefore, when the solvent of the present invention is used as a solvent for a reduction reaction, a higher reaction yield can be achieved as compared with tetrahydrofuran.
There is no particular limitation on the method of contacting the solvent for the reduction reaction of the present invention with the dehydrating agent, and, for example, a flow type in which a dehydrating agent such as molecular sieve is filled in a column and the solvent of the present invention is passed, with a stirrer A batch type in which the solvent and the dehydrating agent of the present invention are put in a container and brought into contact by stirring is also possible. The water content in the solvent can be determined by a Karl Fischer moisture titration method or the like.
The solvent for the reduction reaction of the present invention preferably contains an antioxidant. By containing an antioxidant, the amount of peroxide in the solvent can be suppressed to 100 ppm or less even after long-term storage or repeated distillation and recovery. That is, by combining at least one cycloalkyl ether compound and an antioxidant, it is possible to obtain a solvent for reduction reaction that has high performance, is excellent in stability, and can be repeatedly distilled and recovered for use. .
The content of the antioxidant varies depending on the use conditions and the like, and can be changed in a wide range. However, considering stability, economy, etc., the content of the antioxidant should be 0.0005 to 5% by weight based on the entire solvent. Is preferred. Examples of the antioxidant used include a phenolic antioxidant, an aromatic amine, a phosphite and the like. Among these, a phenolic antioxidant excellent in antioxidant performance and economical efficiency can be suitably used. Examples of the phenolic antioxidant include 2,6-di-t-butyl-p-cresol, thymol, pyrocatechin, 4-methoxyphenol, n-propyl gallate, 2-t-butylhydroquinone, and the like. Can be. Among these, 2,6-di-t-butyl-p-cresol is particularly preferred.
[0015]
The solvent for the reduction reaction of the present invention containing the cycloalkyl ether compound represented by the general formula [1] has an excellent dissolving power for a wide range of chemical substances and ionic substances, and has various reactions. Chemically stable over a wide temperature range with respect to volatile substances. Therefore, the solvent of the present invention can be suitably used as a reaction solvent in various reduction reactions.
Examples of the solvent to be contained in the solvent for the reduction reaction of the present invention together with the cycloalkyl ether compound include, for example, aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, n-heptane, n-octane, n-nonane and n-decane. Hydrogens; alicyclic hydrocarbons such as cyclopentane, cyclohexane and cyclooctane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol and n-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, monoglyme, diglyme, 1,2-dimethoxyethane and dioxane; esters such as formate and acetate; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylpho Amides such as muamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, N-methylpyrrolidone; other organic nitrogen compounds such as pyridine; organic sulfur compounds such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; tetramethylsilane, tetraethyl Organosilicon compounds such as silane, methoxytrimethylsilane, ethoxytrimethylsilane, hexamethyldisiloxane, octamethylcyclotetrasiloxane; bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, pinane, tetrahydro Cyclic hydrocarbons such as dicyclopentadiene; and the like.
[0016]
The reduction method using the solvent of the present invention is not particularly limited. For example, reduction of aldehyde, ketone, ester to alcohol, reduction of carbonyl group to methylene group, reduction of nitro group, hydrogenation to unsaturated bond, reduction Acetylation, reductive amination, reductive alkylation, reductive cleavage, reductive cyclization, reductive elimination, reductive debenzylation, reductive desulfurization, reductive elimination, reductive benzylation, reduction Benzoylation and the like.
There is no particular limitation on the reducing agent used in the reduction reaction.For example, non-metallic acids and ions such as hydrogen, hydrogen sulfide, hydrogen iodide and iodide used together with a catalyst such as platinum black, and lower grades such as carbon monoxide and sulfur dioxide. Metals with high ionization tendency such as oxides, lithium, sodium, calcium, magnesium, zinc and iron, metal hydrides such as diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride and sodium tetrahydroborate, hydrazine, diimide, formic acid, aldehyde, Sugars, ascorbic acid and the like can be mentioned. Among them, metal hydrides such as diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride and sodium tetrahydroborate can be particularly preferably used. By using a metal hydride as the reducing agent, the reduction reaction can be performed at a pressure lower than normal pressure.
The cycloalkyl ether compound used in the solvent for the reduction reaction of the present invention has a property that it is hardly compatible with water. Many cycloalkyl ether compounds form an azeotrope with water, but have good separability, so that they can be easily separated from water. Therefore, after performing the reaction using the solvent for reduction reaction of the present invention, the solvent for reduction reaction can be easily and efficiently recovered from the reaction solution. For example, after the reaction is stopped by adding water or an acid to the reaction solution using the reduction reaction solvent of the present invention, the reaction solution is separated into an aqueous layer and an organic layer, and the reduction reaction solvent is separated from the organic layer. Is removed by distillation or the like, and the residue is purified by a distillation method, a column chromatography method, or the like to easily isolate a target product of the reduction reaction.
Further, since the solvent for the reduction reaction of the present invention has an appropriate boiling point, it can be efficiently recovered from the reaction solution. The recovered solvent can be repeatedly used as a solvent for the reduction reaction by purifying as necessary.
The solvent for the reduction reaction of the present invention may be used as a reaction solvent for a silylation reaction, a desilylation reaction, an acylation reaction, an amidation reaction, an imidation reaction, an alkylation reaction, an acetalization reaction, or a deacetalization reaction. , Can also be used. Further, the solvent for the reduction reaction of the present invention includes an epoxidation reaction, an aldol condensation reaction, a hydroboration reaction, a Simmons-Smith reaction, a Wittig reaction, a Friedel-Crafts reaction, a vinylation reaction, a hydroformylation reaction, an enzyme reaction, Homogeneous reaction (liquid-liquid, solid-liquid, gas-liquid, etc.), Oppenauer oxidation reaction, Williamson synthesis reaction, nitration reaction, nitrosation reaction, diazotization reaction, exchange reaction, cyanoethylation reaction, cyanovinylation reaction, Reaction solvents for various reactions such as benzoin condensation reaction, acyloin condensation reaction, Michael addition reaction, Claisen condensation reaction, formylation reaction, oxidative decomposition reaction, cleavage reaction, heterocyclic synthesis reaction; Wagner-Miabaine rearrangement, pinacol rearrangement, carbonyl rearrangement , Fries dislocation, Claisen dislocation, Chapman dislocation, quinol Rearrangement, benzidine rearrangement, Hoffman rearrangement, Beckmann rearrangement, Wallach rearrangement, phenylnitrosamino rearrangement, diazoamino rearrangement, N-haloacylanilide rearrangement, sulfamic acid rearrangement, Rossen rearrangement, benzylic rearrangement, phthalate rearrangement, booster rearrangement, smiles Reaction solvents for various rearrangement reactions, such as rearrangement, quaternary ammonium rearrangement, Never rearrangement, and Favorsky rearrangement; Schmidt reaction, Canitzaro reaction, Zomblet reaction, Mannich reaction, Leppe reaction, Curtius reaction, carvilamine reaction, Alund-Eistert reaction, Willgerlot Reaction, Wordsworth reaction, Wurtz-Fitchch reaction, Parkin reaction, Knoefener gel reaction, stove reaction, Dalzen reaction, Reformatosky reaction, Diekmann reaction, Prince reaction, Kolbe reaction, Lima -Solvents for various reactions such as Tiemann reaction, Rubberberg reaction, Arbuzov reaction, Perkov reaction; Solvents for decomposition reactions such as Hoffmann decomposition; Reaction solvents for elimination reactions such as Chugaev reaction and thorough methylation reaction of Hoffman; Can also be used as
Further, the solvent for the reduction reaction of the present invention has a large amount of water in the azeotropic mixture and can be used as a solvent for the dehydration reaction. For example, the boiling point of an azeotropic mixture of water / cyclopentyl methyl ether is 83 ° C., and its composition is 16.3 / 83.7 (weight ratio).
[0017]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
The analysis by gas chromatography was performed under the following conditions.
Analytical instruments: GC 390, Hitachi, Ltd.
Column: Neutrabond Capillary Column 60 mx ID 0.25 mmφ (1.5 μmdf, GL Science)
Column temperature: 50 ° C (10 min), 50 → 300 ° C (20 ° C / min)
Inlet temperature: 200 ° C
Detector temperature: 300 ° C
Carrier gas: N2
Detector: FID
Injection volume: 1 μL
Production Example 1 (Production of cyclopentyl methyl ether)
283 parts by weight of N, N-dimethylformamide were placed in a glass reaction vessel, and after purging with nitrogen, 58.0 parts by weight of 60% by weight of oily sodium hydride was added, and 103.3 parts by weight of cyclopentanol was added at room temperature. Was added dropwise at a temperature range of The mixture was heated to 110 ° C over 1 hour, and then refluxed at 110 to 120 ° C for 1 hour. Subsequently, the mixture was cooled to 50 ° C., and 341.0 parts by weight of methyl iodide was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the obtained mixture was refluxed at 110 to 120 ° C. for another 5 hours.
After distilling off low-boiling substances from the reaction solution, 100 parts by weight of water was added to carry out liquid separation. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered to obtain about 210 parts by weight of a filtrate. The obtained filtrate was rectified at normal pressure using a Vigreux rectification tube. 77.1 parts by weight of a fraction (Fr. 1) having a distillation temperature of up to 100 ° C., 3.4 parts by weight of a fraction (Fr. 2) having a distillation temperature of 100 to 106 ° C., and a fraction having a distillation temperature of 106 ° C. ( 30.0 parts by weight of Fr. 3) and 53.5 parts by weight of a residue were obtained. Table 1 shows the yield of each fraction (Fr. 1 to Fr. 3 and the residue) and the results of analysis by gas chromatography. In the following examples, Fr. Cyclopentyl methyl ether having a purity of 99.8% by weight is used. 3 was used as a solvent for the reduction reaction.
[0018]
[Table 1]
Example 1
In a glass reaction vessel, lithium aluminum hydride (LiAlH4) 1.6 parts by weight of cyclopentyl methyl ether were suspended in 120 parts by weight, a solution of 15.0 parts by weight of 2-cyclohexenone dissolved in 30 parts by weight of cyclopentyl methyl ether was gradually added at room temperature, and then refluxed for 30 minutes. I let it. Then, the mixture was cooled to 0 ° C., water was added until no more hydrogen was generated, and 10% by weight of sulfuric acid was added dropwise until aluminum hydroxide was dissolved. The cyclopentyl methyl ether layer was separated and washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride. Thereafter, cyclopentyl methyl ether was distilled off from the cyclopentyl methyl ether layer under reduced pressure to obtain 2-cyclohexenol as a target product as a residue. The yield of 2-cyclohexenol was 13.0 parts by weight, and the yield was 84%. The recovered amount of cyclopentyl methyl ether was 139.5 parts by weight, and the recovery rate was 93%.
Comparative Example 1
The same operation as in Example 1 was repeated, except that diethyl ether was used instead of cyclopentyl methyl ether, to obtain 2-cyclohexenol as a residue obtained by distillation under reduced pressure. The yield of 2-cyclohexenol was 9.5 parts by weight, and the yield was 61%.
Since the yield of 2-cyclohexenol was small, the aqueous layer remaining after separating the diethyl ether layer was saturated with sodium chloride and extracted twice with 70 parts by weight of diethyl ether each time. After the diethyl ether layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, diethyl ether was distilled off under reduced pressure to obtain 2-cyclohexenol. The yield of 2-cyclohexenol by this diethyl ether extraction was 3.0 parts by weight, and the overall yield of 2-cyclohexenol was 81%. The recovered amount of diethyl ether as a whole was 156.6 parts by weight, and the recovery rate was 54%.
Example 2
In a glass reaction vessel, 180 parts by weight of cyclopentyl methyl ether and sodium tetrahydroborate (NaBH4) 12.1 parts by weight were charged, and 20.2 parts by weight of dimethyl sulfuric acid was gradually added dropwise at room temperature. Next, 13.9 parts by weight of 2,6-difluorobenzonitrile was gradually added dropwise while maintaining the temperature at 30 to 40 ° C., and then the temperature was raised to 60 ° C. and reacted for 3 hours. After cooling to room temperature, the mixture was washed with a 25% by weight aqueous sodium hydroxide solution and dehydrated with a 48% by weight aqueous sodium hydroxide solution to separate a cyclopentyl methyl ether layer. Cyclopentyl methyl ether was distilled off from the fractionated cyclopentyl methyl ether layer under reduced pressure to obtain 2,6-difluorobenzylamine as a residue. The yield of 2,6-difluorobenzylamine was 11.4 parts by weight, and the yield was 80%. The recovered amount of cyclopentyl methyl ether was 162 parts by weight, and the recovery rate was 90%.
Comparative Example 2
The same operation as in Example 2 was repeated, except that tetrahydrofuran was used instead of cyclopentyl methyl ether, to obtain 2,6-difluorobenzylamine as a residue obtained by distillation under reduced pressure. The yield of 2,6-difluorobenzylamine was 10.8 parts by weight, and the yield was 75.5%. The recovered amount of tetrahydrofuran was 75.6 parts by weight, and the recovery was 42%.
Example 3
In a glass reaction vessel, 10.0 parts by weight of 4-chloro-3,5-dinitrobenzonitrile and 14.7 parts by weight of iron powder were suspended in 45 parts by weight of cyclopentyl methyl ether and 10 parts by weight of water, and 35 parts by weight were suspended. 76% by weight of hydrochloric acid was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred and reacted at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was added with 100 parts by weight of water, adjusted to pH 2 with an aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with 220 parts by weight of cyclopentyl methyl ether. Cyclopentyl methyl ether was distilled off from the separated cyclopentyl methyl ether layer under reduced pressure to obtain 4-chloro-3,5-diaminobenzonitrile as a residue. The amount of 4-chloro-3,5-diaminobenzonitrile was 5.9 parts by weight, and the yield was 80%. The recovered amount of cyclopentyl methyl ether was 251.8 parts by weight, and the recovery rate was 95%.
Comparative Example 3
The same operation as in Example 3 was repeated, except that ethyl acetate was used instead of cyclopentyl methyl ether, to obtain 4-chloro-3,5-diaminobenzonitrile as a residue obtained by distillation under reduced pressure. The amount of 4-chloro-3,5-diaminobenzonitrile was 6.0 parts by weight, and the yield was 81.3%. The recovered amount of ethyl acetate was 196.1 parts by weight, and the recovery rate was 74%.
Example 4
In a glass reactor, 1.36 parts by weight of sodium tetrahydroborate, 3.81 parts by weight of (R) -N- (α-methyl-3-methoxybenzyl) -3- (2-chlorophenyl) propionamide and cyclopentylmethyl 14.0 parts by weight of ether was charged, a solution of 5.11 parts by weight of methyl iodide dissolved in 5.0 parts by weight of cyclopentyl methyl ether was added dropwise at room temperature, and the mixture was reacted at 60 ° C. for 4 hours. After cooling to 5 ° C., 20 parts by weight of water was added dropwise, and 30 parts by weight of 5% hydrochloric acid was further added. To this mixture, 46 parts by weight of water, 93 parts by weight of cyclopentyl methyl ether and 46 parts by weight of a 10% by weight aqueous sodium hydroxide solution were added, stirred, and allowed to stand, and a cyclopentyl methyl ether layer was separated. The cyclopentyl methyl ether was distilled off from the cyclopentyl methyl ether layer under reduced pressure to obtain (R) -N- (α-methyl-3-methoxybenzyl) -3- (2-chlorophenyl) propylamine as a residue. . The yield of (R) -N- (α-methyl-3-methoxybenzyl) -3- (2-chlorophenyl) propylamine was 3.30 parts by weight, and the yield was 94.1%. The recovered amount of cyclopentyl methyl ether was 103 parts by weight, and the recovery rate was 92%.
Comparative Example 4
1.36 parts by weight of sodium tetrahydroborate, 3.81 parts by weight of (R) -N- (α-methyl-3-methoxybenzyl) -3- (2-chlorophenyl) propionamide and tetrahydrofuran 14 in a glass reactor. Then, a solution prepared by dissolving 5.11 parts by weight of methyl iodide in 5.0 parts by weight of tetrahydrofuran was added dropwise at room temperature, and then reacted at 60 ° C. for 4 hours. After cooling to 5 ° C., 20 parts by weight of water was added dropwise, and 30 parts by weight of 5% hydrochloric acid was further added. To this mixture, 46 parts by weight of water, 93 parts by weight of toluene, and 46 parts by weight of a 10% by weight aqueous sodium hydroxide solution were added, and the mixture was stirred and allowed to stand, and a toluene layer was separated. The toluene layer was washed with 33 parts by weight of water, dried over magnesium sulfate, and filtered. Toluene was distilled off under reduced pressure from the filtrate to obtain (R) -N- (α-methyl-3- as a residue. Methoxybenzyl) -3- (2-chlorophenyl) propylamine was obtained. The yield of (R) -N- (α-methyl-3-methoxybenzyl) -3- (2-chlorophenyl) propylamine was 3.42 parts by weight, and the yield was 94%. From the remaining aqueous layer from which the toluene layer was separated, tetrahydrofuran was recovered by distillation. The recovered amount of tetrahydrofuran was 9.1 parts by weight, and the recovery rate was 48%.
Example 5
A glass reaction vessel was charged with 13.5 parts by weight of sodium tetrahydroborate and 448 parts by weight of cyclopentyl methyl ether, and 15.9 parts by weight of aluminum chloride was added, and the mixture was kept at room temperature for 1 hour. Next, a mixed solution of 89.5 parts by weight of methyl 3- (3-tert-butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl) propionate and 89.5 parts by weight of cyclopentyl methyl ether was added dropwise, and the mixture was kept at room temperature for 1 hour. Thereafter, the temperature was raised to 50 ° C., and the reaction was performed for 6 hours. After completion of the reaction, a part of the reaction solution was sampled and analyzed by liquid chromatography. The yield of 3- (3-tert-butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl) propanol was 98.2%.
Comparative Example 5
The same operation as in Example 5 was repeated except that diethylene glycol dimethyl ether was used instead of cyclopentyl methyl ether. The yield of 3- (3-tert-butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl) propanol was 95.2%.
Example 6
Lithium aluminum hydride (LiAlH4) 380 mg (10 mmol) and 20 mL of cyclopentyl methyl ether were charged and uniformly dissolved. While cooling the vessel in an ice-water bath, a solution in which 1.50 g (10 mmol) of ethyl benzoate was dissolved in 10 mL of cyclopentyl methyl ether was added dropwise to this solution, and stirring was continued for 3 hours. Next, 1 mL of water is added to the reaction mixture to decompose unreacted lithium aluminum hydride, and 20 mL of 10% by weight hydrochloric acid is added to dissolve the precipitated aluminum hydroxide, thereby forming a cyclopentyl methyl ether layer. The aqueous layer was separated. The cyclopentyl methyl ether layer was washed twice with 10 mL each of water, and the wash water was added to the separated aqueous layer and stored.
To the cyclopentyl methyl ether layer after washing, n-nonane was added as an internal standard, and the target product, benzyl alcohol, was quantified by gas chromatography. The yield of benzyl alcohol contained in the cyclopentyl methyl ether layer was 83.45% based on the starting material ethyl benzoate.
10 mL of cyclopentyl methyl ether was added to the preserved aqueous layer and shaken to extract benzyl alcohol in the aqueous layer. To the extract, n-nonane was added as an internal standard, and benzyl alcohol was quantified by gas chromatography. The yield of benzyl alcohol extracted in the cyclopentyl methyl ether layer was 6.05% based on the starting material ethyl benzoate. The total yield of benzyl alcohol was 89.50%.
Comparative Example 6
Ethyl benzoate was reduced in the same manner as in Example 6 except that diethyl ether was used instead of cyclopentyl methyl ether, and a diethyl ether layer and an aqueous layer were separated. The diethyl ether layer was washed twice with 10 mL each of water, and the wash water was added to the separated aqueous layer and stored.
In the same manner as in Example 5, n-nonane was added as an internal standard to the diethyl ether layer after washing, and benzyl alcohol was quantified. The yield of benzyl alcohol contained in the diethyl ether layer was 66.31% based on the starting material ethyl benzoate.
To the stored aqueous layer, 15 mL of diethyl ether was added and shaken, and benzyl alcohol in the aqueous layer was extracted. To the extract, n-nonane was added as an internal standard, and benzyl alcohol was quantified by gas chromatography. The yield of benzyl alcohol extracted in the diethyl ether layer was 16.10% based on the starting material ethyl benzoate.
15 mL of diethyl ether was further added to the aqueous layer after the extraction with diethyl ether, and the mixture was shaken to extract benzyl alcohol remaining in the aqueous layer. In the same manner, n-nonane was added to the extract, and benzyl alcohol was quantified. The yield of benzyl alcohol extracted in the second diethyl ether layer was 5.00% based on the starting material ethyl benzoate. The total yield of benzyl alcohol was 87.41%.
[0020]
【The invention's effect】
The solvent for reduction reaction of the present invention has a low water content and is easy to recover and reuse. According to the reduction method of the present invention, a product with high purity can be obtained efficiently and in high yield.
Claims (9)
Ｒ１−Ｏ−Ｒ２ ・・・［１］
（ただし、式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいシクロペンチル基又は置換基を有していてもよいシクロヘキシル基であり、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基である。）A solvent for a reduction reaction, comprising at least one kind of the cycloalkyl ether compound represented by the general formula [1].
R 1 -OR 2 ... [1]
(Wherein, R 1 is a cyclopentyl group which may have a substituent or a cyclohexyl group which may have a substituent, and R 2 is a carbon atom which may have a substituent. It is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms which may have a substituent.)
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- 2002-10-29 JP JP2002313919A patent/JP2004149425A/en active Pending
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