JP2004143142A - Method for manufacturing optically active lactol - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for chemically manufacturing an optically active lactol from a meso-diol using molecular oxygen as an oxidizing agent. <P>SOLUTION: The method for manufacturing the optically active lactol comprises oxidizing a specific meso-diol with molecular oxygen, preferably with air, under photoirradiation in a solvent using as a catalyst a (nitrosyl)Ru(salene) complex represented by formula (I) or (II). In formulae (I) and (II), Ph is phenyl group and Me is methyl group. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００３】
更に、本発明者らは、下記式（ＶＩ）で表され、ジアミユニットとしてテトラメチルエチレンジアミンを生ずる（ニトロシル）Ｒｕ（サレン）錯体が、光照射下で化学的且つ位置選択的に一級アルコール及び１，ｎ−ジオールの酸化反応を触媒し、夫々アルデヒド及びラクトールを生成することを報告した（非特許文献２及び３参照）。
【化８】

【０００４】
上記式（ＶＩ）で表される（ニトロシル）Ｒｕ（サレン）錯体において、アピカル位のニトロシル配位子を解離して、活性Ｒｕ^ＩＩＩ化学種を生じさせるには光照射が必須であり、ここでアキシアル位のメチル基がアルコールの立体的な嵩高さを識別するのに重要な働きをする。
【０００５】
一方、光学活性なラクトールは、医農薬品等の合成用の重要なビルディングブロックであり、該光学活性なラクトールを製造するための多くの研究がなされてきた。生物学的な方法としては、馬肝臓由来のアルコール脱水素酵素等の酵素を用いたメソ−ジオールの高エナンチオ場選択的な酸化反応が知られているが、一旦生成したラクトールが更に酸化されたラクトンが主生成物として専ら得られてくる（Ｇ．　Ｆａｎｔｉｎ及びＰ．　Ｐｅｄｒｉｎｉ，　「不斉酸化反応」，　Ｔ．　Ｋａｔｓｕｋｉ編，　Ｏｘｆｏｒｄ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｏｘｆｏｒｄ（２００１），　ｐｐ．２００−２１４．）、（Ｊ．　Ｂ．　Ｊｏｎｅｓ，　「不斉合成」，　Ｊ．　Ｄ．　Ｍｏｒｒｉｓｏｎ編；　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ：　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ；　Ｖｏｌ．５（１９８４），　ｐｐ．３０９−３４４．）。
【０００６】
しかしながら、この目的に利用できる化学的な方法は少なく、また、それらのエナンチオ選択性は不充分である（Ｙ．　Ｉｓｈｉｉ，　Ｋ．　Ｓｕｚｕｋｉ，　Ｔ．　Ｉｋａｒｉｙａ，　Ｍ．　Ｓａｂｕｒｉ及びＳ．　Ｙｏｓｈｉｋａｗａ，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　５１，　２８２２（１９８６）．）、（Ｙ．　Ｉｓｈｉｉ，　Ｋ．　Ｏｓａｋａｄａ，　Ｔ．　Ｉｋａｒｉｙａ及びＭ．　Ｓａｂｕｒｉ，　Ｃｈｅｍ．　Ｌｅｔｔ．，　１９８２，　１１７９．）。更に、これまでに報告された化学的に光学活性なラクトールを製造する方法は、酸化剤として安価な分子状酸素を使用できないという問題点を有していた。
【０００７】
【非特許文献１】
枡谷，内田，入江，香月，テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ），２０００年，４１巻，ｐ．５１１９
【非特許文献２】
宮田，村上，入江，香月，テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ），２００１年，４２巻，ｐ．７０６７
【非特許文献３】
宮田，古川，入江，香月，テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ），２００２年，４３巻，ｐ．３４８１
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明の目的は、分子状酸素を酸化剤として用い、メソ−ジオールから光学活性なラクトールを化学的に製造する方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、光活性化型の特定の（ニトロシル）ルテニウム（サレン）錯体を触媒とし、酸化剤として分子状酸素を用いることにより、メソ−ジオールから光学活性なラクトールが得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１０】
即ち、本発明の光学活性なラクトールの製造方法は、
（１）　下記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される（ニトロシル）Ｒｕ（サレン）錯体を触媒として使用し、光照射下で、下記式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）で表されるメソ−ジオールを分子状酸素で酸化することを特徴とする。
【００１１】
【化９】

【化１０】

【００１２】
【化１１】

（式中、Ａは炭素数１〜２０のアルキレン基を示す。）
【化１２】

（式中、Ｂは炭素数１〜５のアルキレン基を示す。）
【００１３】
また、本発明の製造方法の好ましい態様には以下のものがある。
（２）　前記式（ＩＩＩ）で表されるメソ−ジオールが、メソ−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロブタン、メソ−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロペンタン、メソ−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロヘキサン又はメソ−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロヘプタンである。
（３）　前記式（ＩＶ）で表されるメソ−ジオールが、メソ−４，５−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロヘキセンである。
【００１４】
（４）　前記光照射が、可視光照射である。
（５）　前記光照射を、ハロゲンランプで行う。
（６）　前記メソ−ジオールを空気で酸化する。
【００１５】
（７）　前記溶媒がハロゲン化炭化水素である。
（８）　前記ハロゲン化炭化水素がクロロホルムである。
【００１６】
なお、特に矛盾しない限り、上記（２）から（８）の任意の組み合わせもまた本発明の製造方法の好ましい態様である。
【００１７】
更に、本発明は、上記製造方法に用いる触媒を提供し、該触媒は、即ち、
（９）　下記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される（ニトロシル）Ｒｕ（サレン）錯体である。
【化１３】

【化１４】

【００１８】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明を詳細に説明する。本発明で触媒として使用する（ニトロシル）Ｒｕ（サレン）錯体は、下記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される光活性化型の触媒である。ここで、式（ＩＩ）の錯体は、式（Ｉ）の錯体の鏡像異性体である。
【化１５】

【化１６】

（式（Ｉ）及び式（ＩＩ）において、Ｐｈはフェニル基を、Ｍｅはメチル基を示す。）
【００１９】
上記サレン錯体は、エチレンジアミン部が２つのアキシアルメチル基と１つのテトラメチレン基を有する。式（Ｉ）の錯体は、（Ｒ）−ビナフチルユニットと（Ｒ，Ｒ）−ジメチルシクロヘキサンユニットとを有し、一方、式（ＩＩ）の錯体は、（Ｓ）−ビナフチルユニットと（Ｓ，Ｓ）−ジメチルシクロヘキサンユニットとを有し、これらの組み合わせを有することがメソ−ジオールの不斉非対称化に寄与するものと考えられる。
【００２０】
また、本発明の反応メカニズムは次の様であると考えられる。本発明の（ニトロシル）Ｒｕ（サレン）錯体は２価のＲｕ錯体であるが、該錯体から光照射によりニトロシル（ＮＯ）が解離し、Ｒｕ（ＩＩＩ）（サレン）錯体が生成する。生成したＲｕ（ＩＩＩ）（サレン）錯体は酸素への１電子移動により酸化され、Ｒｕ（ＩＶ）（サレン）錯体となり、該Ｒｕ（ＩＶ）（サレン）錯体にメソ−ジオールが配位する。ここで、メソ−ジオールは、式（Ｉ）の錯体を使用した場合、（Ｒ）−ビナフチルユニット及び（Ｒ，Ｒ）−ジメチルシクロヘキサンユニットに対する立体障害が最も低くなるようにＲｕ（ＩＶ）（サレン）錯体に配位し、続いて酸化される。同様に、式（ＩＩ）の錯体を使用した場合、（Ｓ）−ビナフチルユニット及び（Ｓ，Ｓ）−ジメチルシクロヘキサンユニットに対する立体障害が最も低くなるようにメソ−ジオールがＲｕ（ＩＶ）（サレン）錯体に配位する。こうして本発明の重要な効果の一つであるエナンチオ場選択性が発現したものと考えられる。ここで、本発明での触媒の使用量は、後述する基質のメソ−ジオールのモル量に対し、０．１〜１０ｍｏｌ％、好ましくは１〜２ｍｏｌ％の範囲である。
【００２１】
本発明にかかわるメソ−ジオールは、下記式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）で表される。
【化１７】

（式中、Ａは炭素数１〜２０のアルキレン基を示す。）
【化１８】

（式中、Ｂは炭素数１〜５のアルキレン基を示す。）
【００２２】
式（ＩＩＩ）のＡとしての炭素数１〜２０のアルキレンとしては、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン等が挙げられる。式（ＩＩＩ）で表されるメソ−ジオールの中でも、入手し易さの点から、メソ−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロブタン、メソ−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロペンタン、メソ−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロヘキサン又はメソ−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロヘプタンが好ましい。
【００２３】
式（ＩＶ）のＢとしての炭素数１〜５のアルキレンとしては、メチレン、エチレン等が挙げられる。式（ＩＶ）で表されるメソ−ジオールの中でも、合成し易さの点から、メソ−４，５−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロヘキセンが好ましい。
【００２４】
本発明の製造方法で得られる光学活性なラクトールは、上記式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）で表されるメソ−ジオールに対応するものであり、下記式（ＶＩＩ）又は式（ＶＩＩＩ）、或いは下記式（ＩＸ）又は式（Ｘ）で表される。
【化１９】

【化２０】

【００２５】
【化２１】

【化２２】

【００２６】
式（ＶＩＩ）及び式（ＶＩＩＩ）中のＡは、前述の式（ＩＩＩ）におけるＡと同じであり、式（ＩＸ）及び式（Ｘ）中のＢは、前述の式（ＩＶ）におけるＢと同じである。また、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）において、水酸基が結合している炭素における立体配置は問わない。式（ＶＩＩ）〜式（Ｘ）に示すように炭素に番号を付けた場合、生成するラクトールは、式（Ｉ）の錯体を使用した場合、（１Ｒ，ｎＳ）体、即ち、式（ＶＩＩ）及び式（ＩＸ）のラクトールが主であり、一方、式（ＩＩ）の錯体を使用した場合、（１Ｓ，ｎＲ）体、即ち、式（ＶＩＩＩ）及び式（Ｘ）のラクトールが主である。
【００２７】
本発明では分子状酸素（Ｏ_２）を酸化剤として用いる。分子状酸素は最も経済的な酸化剤であり、本発明はこの安価な酸化剤を用いる点で経済的であるとともに、環境に悪影響を及ぼすような物質を副生しない点で環境への負荷が小さい環境調和型反応である。分子状酸素は、空気から分離した純酸素でもよいが、空気をそのまま用いるのがより経済的で好ましい。
【００２８】
本発明では、光照射下でメソ−ジオールを酸化する。本発明の触媒である（ニトロシル）Ｒｕ（サレン）錯体は、光照射によりニトロシル（ＮＯ）基が脱離して活性化する。光照射としては可視光照射が適当であり、４６０ｎｍ付近の光が望ましい。具体的には、ハロゲンランプ、白熱灯等の利用によって十分に反応を進行させることができ、その中でもハロゲンランプが好ましい。また、これらを光源として赤外線フィルターを通して実施することもできる。本発明は、完全な暗室では進行しないが、自然光照射でも反応は進行し、従って、通常の実験室の操作でも、反応はある程度進行する。
【００２９】
本発明の方法によれば、メソ−ジオールを酸化してラクトールを製造できる。メソ−ジオールを酸化すると、ラクトールを経由してラクトンまで酸化される可能性があるが、本発明の方法ではラクトールで反応を選択的に止めることができる。従って、複雑な構造をもつ天然有機化合物の合成過程で、ラクトールを選択的に生成させる必要がある場合に、本発明は非常に有用である。
【００３０】
本発明の方法は、メディエーターを必要としないといった特徴がある。これまでのアルコール性水酸基を有する化合物の触媒的酸素酸化反応は、触媒と酸素の他にメディエーターを必要とするものが多く、例えば、ハイドロキノンとベンゾキノンの酸化還元サイクルの助けを借りていた。本発明は、メディエーターを必要としない点で反応系が簡略化されており、経済的にも利点がある。
【００３１】
本発明の方法は、溶媒中で実施される。溶媒は特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル、アセトン等のケトン、酢酸エチル等のエステル、トルエン等の炭化水素、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン及び１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素等が例示できる。これらの中でも、鏡像体過剰率を向上させる観点から、ハロゲン化炭化水素が好ましく、クロロホルムが更に好ましい。溶媒の使用量は、基質のメソ−ジオール１ｍｍｏｌに対し、２〜２０ｍｌ、好ましくは５〜１０ｍｌの範囲である。
【００３２】
本発明で光学異性体の純度の尺度として用いる鏡像体過剰率は、以下の式で表される。
【数１】

【００３３】
式中、［α］_Ｄは試料の比旋光度を、［α］_Ｄｍａｘは光学的に純粋な物質の比旋光度を、ＲＳは試料中に占める（１Ｒ，ｎＳ）体の割合を、ＳＲは試料中に占める（１Ｓ，ｎＲ）体の割合を示す。生成物の鏡像体過剰率は、生成したラクトールをラクトンに転換した後、光学活性カラムを用いたガス液体クロマトグラフィー（ＧＬＣ）により測定することができる。
【００３４】
本発明の方法は、光照射下、室温で行うことができる。温度は特に限定されず、０〜４０℃の範囲で実施できるが、室温で好適に実施できるため、温度調節にかかるコストが省け経済的にも有利である。
【００３５】
本発明では、空気又は酸素下において、基質のメソ−ジオールと前記（ニトロシル）Ｒｕ（サレン）錯体とを溶媒中で光照射の下に撹拌することによって、メソ−ジオールを酸化する。反応操作は光照射と撹拌のみでもよいが、空気又は酸素をバブリングしてもよく、バブリングにより分子状酸素を基質のメソ−ジオールと前記（ニトロシル）Ｒｕ（サレン）錯体とに効率よく接触させることができる。反応時間は、基質に応じて適宜選択され、酸化され易い基質の場合は短く、酸化され難い基質の場合は長くするのが好ましい。
【００３６】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００３７】
（錯体合成例１）
（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン・二（Ｓ）−マンデル酸塩［Ｗ．　Ｚｈａｎｇ　ａｎｄ　Ｅ．　Ｎ．　Ｊａｃｏｂｓｅｎ，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　３２，　１７１１（１９９１）に記載の方法にて合成］（３５０ｍｇ，　０．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ−水酸化カリウムエタノール溶液（１．６ｍＬ）を加える。この溶液に（Ｒ）−３−フォルミル−２−ヒドロキシ−２’−フェニル−１，１’−ビナフチル［Ｈ．　Ｓａｓａｋｉ，　Ｒ．　Ｉｒｉｅ，　Ｔ．　Ｈａｍａｄａ，　Ｋ．　Ｓｕｚｕｋｉ，　ａｎｄ　Ｔ．Ｋａｔｓｕｋｉ，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，　５０（４１），　１１８２７−１１８３８（１９９４）等に記載の方法にて合成］（５８０ｍｇ，　１．５７ｍｍｏｌ）を加えて室温下１２時間撹拌する。反応完結後、生じた無機塩をセライト上にてろ去し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮（以後、減圧濃縮と記す）する。窒素雰囲気下にて残渣を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた後、水素化ナトリウム（油性、約６０％）［キシダ化学株式会社］（６７ｍｇ，　１．６５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１時間撹拌する。その後、テトラヒドロフランを減圧下にて留去し、無水トルエン（２０ｍＬ）を加える。続いて、トリクロロニトロシルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）［Ｒ．　Ｅ．　Ｔｏｗｎｓｅｎｄ　ａｎｄ　Ｋ．　Ｊ．　Ｃｏｓｋｒａｎ，　Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　１０（８），　１６６１に記載の方法にて調製］（８８８ｍｇ，　１．１２ｍｍｏｌ）を加えて２０時間加熱還流する。反応終了後トルエンを減圧濃縮し、残渣をフロリジル（１００−２００ｍｅｓｈ）フラッシュカラムクロマトグラフ（流出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１から７／３）によって精製する。得られた粗結晶をジクロロメタンより再結晶して、下記化学式（Ｉ）で表される（ニトロシル）Ｒｕ（サレン）錯体（３７０ｍｇ，　収率４７％）を得る。
【化２３】

【００３８】
上記の方法で得られた錯体の元素分析の結果は、Ｈ　４．８２％、Ｃ　７１．８３％、Ｎ　３．９３％であり、Ｃ_６３Ｈ_５０ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｒｕ・１／４ＣＨ_２Ｃｌ_２の理論値（Ｈ　４．７０％、Ｃ　７１．８３％、Ｎ　４．０４％）と非常に良く一致していた。
【００３９】
（錯体合成例２）
Ｔ．　Ｕｃｈｉｄａ，　Ｒ．　Ｉｒｉｅ及びＴ．　Ｋａｔｓｕｋｉ，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，　５６，　３５０１−３５０９（２０００）に記載の方法で、下記化学式（Ｖ）で表される（ニトロシル）Ｒｕ（サレン）錯体を合成した。
【化２４】

【００４０】
（錯体合成例３）
（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン［環境科学センター株式会社］（３１８ｍｇ，　１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させる。（Ｒ）−３−フォルミル−２−ヒドロキシ−２’−フェニル−１，１’−ビナフチル（１．１２ｇ，　３．０ｍｍｏｌ）を加えて、６時間加熱還流する。反応完結後室温に戻して、生じた沈殿物をろ取し、減圧下で１時間乾燥させて、ジイミン（１．３１ｇ，　収率９４％）を得る。一方、無水ヘキサンを用いて油成分を除去した水素化ナトリウム（油性、約６０％）［キシダ化学株式会社］（８８ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミドに懸濁させる。この懸濁液にジイミン（９２５ｍｇ，　１．０ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１時間撹拌する。その後ルテニウム（ＩＩＩ）ニトロシルクロリド・一水和物［ＳＴＲＥＭ　ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ　Ｃｏ．］（３８３ｍｇ，　１．５ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で４２時間撹拌する。撹拌終了後室温に戻し、ジメチルホルムアミドを減圧下にて留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（流出溶媒：クロロホルム→ジクロロメタン／アセトン＝５０：１）によって精製し、下記化学式（ＸＩ）で表される（ニトロシル）Ｒｕ（サレン）錯体（５２７ｍｇ，　収率４８％）を得る。
【化２５】

【００４１】
上記方法で得られた錯体のＩＲ測定（ＫＢｒ法）の結果は、３０５１，　１８１８，　１６１２，　１５７７，　１５４６，　１４９２，　１４４５，　１４２３，　１３１７，　１２２５，　１１８８，　１１４６，　８１６，　７６４，　７４５，　７０４ｃｍ^−１であった。
【００４２】
（錯体合成例４）
出発物質として、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン・二（Ｓ）−マンデル酸塩の代わりに、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン・二（Ｒ）−マンデル酸塩［Ｗ．　Ｚｈａｎｇ　ａｎｄ　Ｅ．　Ｎ．　Ｊａｃｏｂｓｅｎ，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　３２，　１７１１（１９９１）に記載の方法にて合成］を用いる以外は、錯体合成例１と同じ方法によって、下記化学式（ＸＩＩ）で表される（ニトロシル）Ｒｕ（サレン）錯体（収率１７％）を合成する。
【化２６】

【００４３】
上記方法で得られた錯体のＩＲ測定（ＫＢｒ法）の結果は、３０４９，　２９９９，　１８３０，　１６０９，　１５７６，　１５４７，　１３７７，　１３１７，　１２２６，　１１８６，　１１４４，　１１１３，　９４９，　８１６，　７４１，　７００ｃｍ^−１であった。
【００４４】
（実施例１）
１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物［Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏ．］を水素化リチウムアルミニウム［関東化学株式会社］で還元して、メソ−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロヘキサンを得る。該メソ−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロヘキサン（１４．４ｍｇ，　０．１ｍｍｏｌ）及び前記式（Ｉ）で表される（ニトロシル）Ｒｕ（サレン）錯体（２．０ｍｇ，　２μｍｏｌ）を無水ベンゼン（０．５ｍＬ）に溶解させる。該溶液に、室温で１８時間、ハロゲンランプ（１５Ｖ，　１５０Ｗ）で光照射を行った。反応終了後、反応混合物をヘキサン／酢酸エチル（＝１／１）混合液を溶出液としてシリカゲルでクロマトグラフ分離し、（１Ｒ，６Ｓ，９ＲＳ）−９−ヒドロキシ−８−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン（７．５ｍｇ，　収率５３％）を得た。
【００４５】
次に、得られた生成物（ラクトール）とモレキュラーシーブ４Ａ（１００ｍｇ）とを無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に懸濁させ、更に二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）（４９ｍｇ，　０．１３ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を室温で６時間撹拌の後、ヘキサン／酢酸エチル（＝４／１）で希釈し、シリカゲルパッドを通してろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られたラクトンを、光学活性カラム（ＳＵＰＥＬＣＯ　ＢＥＴＡ−ＤＥＸ−２２５）を用いてガス液体クロマトグラフィー（ＧＬＣ）で分析したところ、（１Ｒ，６Ｓ）体が主で、鏡像体過剰率は５５％ｅｅであった。なお、絶対配置は、Ｉ．　Ｊ．　Ｊａｋｏｖａｃ，　Ｈ．　Ｂ．　Ｇｏｏｄｂｒａｎｄ，　Ｋ．　Ｐ．　Ｌｏｋ及びＪ．　Ｂ．　Ｊｏｎｅｓ，　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　１０４，　４６５９（１９８２）．を参照し、対応するラクトンの比旋光度と比較して決定した。
【００４６】
上記ラクトールの^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）測定の結果は、δ５．１７（ｓ，　１Ｈ）；４．０５（ｔ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ，　１Ｈ）；３．７２（ｔ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ，　１Ｈ）；２．６３（ｄ，　Ｊ＝３．２Ｈｚ，　１Ｈ）；２．６０−２．５０（ｍ，　１Ｈ）；２．０８−２．０１（ｍ，　１Ｈ）；１．７０−１．５２（ｍ，　４Ｈ）；１．４６−１．３８（ｍ，　２Ｈ）；１．３６−１．２４（ｍ，　２Ｈ）であった。
【００４７】
（参照例１）
式（Ｉ）で表される錯体（２．０ｍｇ，　２．０μｍｏｌ）の代わりに前記式（Ｖ）で表される錯体（２．０ｍｇ，　２．０μｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様に行った。結果を表１に示す。
【００４８】
（参照例２）
式（Ｉ）で表される錯体（２．０ｍｇ，　２．０μｍｏｌ）の代わりに前記式（ＸＩ）で表される錯体（２．２ｍｇ，　２．０μｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様に行った。結果を表１に示す。
【００４９】
（参照例３）
式（Ｉ）で表される錯体（２．０ｍｇ，　２．０μｍｏｌ）の代わりに前記式（ＸＩＩ）で表される錯体（２．０ｍｇ，　２．０μｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様に行った。結果を表１に示す。
【００５０】
【表１】

【００５１】
実施例１及び参照例１〜３に対応する反応式を下記に示す。
【化２７】

【００５２】
表１より、式（Ｉ）で表される（ニトロシル）Ｒｕ（サレン）錯体が、光学活性なラクトールを製造するための触媒として特に優れていることが分かる。
【００５３】
（実施例２）
溶媒としてＴＨＦを用い、光照射時間を１日間とする以外は実施例１と同様に行った。結果を表２に示す。
【００５４】
（実施例３）
溶媒としてアセトンを用いる以外は実施例２と同様に行った。結果を表２に示す。
【００５５】
（実施例４）
溶媒として酢酸エチルを用いる以外は実施例２と同様に行った。結果を表２に示す。
【００５６】
（実施例５）
溶媒としてトルエンを用いる以外は実施例２と同様に行った。結果を表２に示す。
【００５７】
（実施例６）
溶媒としてクロロベンゼン（ＰｈＣｌ）を用いる以外は実施例２と同様に行った。結果を表２に示す。
【００５８】
（実施例７）
溶媒としてジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いる以外は実施例２と同様に行った。結果を表２に示す。
【００５９】
（実施例８）
光照射時間を１日間とする以外は実施例１と同様に行った。結果を表２に示す。
【００６０】
（実施例９）
溶媒として１，２−ジクロロエタン（（ＣＨ_２Ｃｌ）_２）を用いる以外は実施例２と同様に行った。結果を表２に示す。
【００６１】
（実施例１０）
溶媒として１，１，２，２−テトラクロロエタン（（ＣＨＣｌ_２）_２）を用いる以外は実施例２と同様に行った。結果を表２に示す。
【００６２】
（実施例１１）
光照射時間を２．７日間とする以外は実施例１と同様に行った。結果を表２に示す。
【００６３】
【表２】

【００６４】
実施例２〜１１に対応する反応式を下記に示す。
【化２８】

【００６５】
表２より、溶媒としてはハロゲン化炭化水素が優れ、特にクロロホルムが優れていることが分かる。また、実施例８と実施例１１とを比較すると、反応時間を長くすることにより、鏡像体過剰率を損なうことなく収率を向上させることができるのが分かる。
【００６６】
（実施例１２）
シス−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸［Ｆｌｕｋａ　Ｃｈｅｍｉｅ］を硫酸存在下メタノール中でエステル化し、引き続いて水素化リチウムアルミニウム［関東化学株式会社］で還元して、メソ−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロブタンを得る。該メソ−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロブタン（１１．６ｍｇ，　０．１ｍｍｏｌ）及び前記式（Ｉ）で表される（ニトロシル）Ｒｕ（サレン）錯体（２．０ｍｇ，　２μｍｏｌ）を無水クロロホルム（０．５ｍＬ）に溶解させる。該溶液に、室温で２日間、ハロゲンランプ（１５Ｖ，　１５０Ｗ）で光照射を行った。反応終了後、反応混合物をヘキサン／酢酸エチル（＝１／１）混合液を溶出液としてシリカゲルでクロマトグラフ分離し、（１Ｒ，４Ｓ，７ＲＳ）−７−ヒドロキシ−６−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン（５．６ｍｇ，　収率４９％）を得た。
【００６７】
次に、得られた生成物（ラクトール）を実施例１と同様にしてラクトンに変換し、光学活性カラム（ＳＵＰＥＬＣＯ　ＢＥＴＡ−ＤＥＸ−２２５）を用いてガス液体クロマトグラフィー（ＧＬＣ）で分析したところ、（１Ｒ，４Ｓ）体が主で、鏡像体過剰率は５９％ｅｅであった。なお、絶対配置は、Ｉ．　Ｊ．　Ｊａｋｏｖａｃ，　Ｇ．　Ｎｇ，　Ｋ．　Ｐ．　Ｌｏｋ及びＪ．　Ｂ．　Ｊｏｎｅｓ，　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．　１９８０，　５１５．を参照し、対応するラクトンの比旋光度と比較して決定した。
【００６８】
上記ラクトールの^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）測定の結果は、δ５．３５（ｓ，　１Ｈ）；４．０４（ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　５．６Ｈｚ，　１Ｈ）；３．８４（ｄ，　Ｊ＝９．０Ｈｚ，　１Ｈ）；３．０２−２．９５（ｍ，　１Ｈ）；２．９２−２．８６（ｍ，　１Ｈ）；２．５５（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）；２．２４−２．０６（ｍ，　２Ｈ）；１．７４−１．６４（ｍ，　２Ｈ）であった。
【００６９】
上記実施例に対応する反応式を下記に示す。
【化２９】

【００７０】
（実施例１３）
トランス−ＤＬ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸［Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏ．］を２００℃にて加熱し、シス−１，２−シクロペンタンジカルボン酸無水物を得る。この酸無水物を水素化リチウムアルミニウム［関東化学株式会社］で還元して、メソ−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロペンタンを得る。該メソ−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロペンタン（１３．０ｍｇ，　０．１ｍｍｏｌ）及び前記式（Ｉ）で表される（ニトロシル）Ｒｕ（サレン）錯体（２．０ｍｇ，　２μｍｏｌ）を無水クロロホルム（０．５ｍＬ）に溶解させる。該溶液に、室温で３日間、ハロゲンランプ（１５Ｖ，　１５０Ｗ）で光照射を行った。反応終了後、反応混合物をヘキサン／酢酸エチル（＝１／１）混合液を溶出液としてシリカゲルでクロマトグラフ分離し、（１Ｒ，５Ｓ，８ＲＳ）−８−ヒドロキシ−７−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン（７．３ｍｇ，　収率５７％）を得た。
【００７１】
次に、得られた生成物（ラクトール）を実施例１と同様にしてラクトンに変換し、光学活性カラム（ＳＵＰＥＬＣＯ　ＢＥＴＡ−ＤＥＸ−２２５）を用いてガス液体クロマトグラフィー（ＧＬＣ）で分析したところ、（１Ｒ，５Ｓ）体が主で、鏡像体過剰率は６５％ｅｅであった。なお、絶対配置は、Ｉ．　Ｊ．　Ｊａｋｏｖａｃ，　Ｇ．　Ｎｇ，　Ｋ．　Ｐ．　Ｌｏｋ及びＪ．　Ｂ．　Ｊｏｎｅｓ，　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．　１９８０，　５１５．を参照し、対応するラクトンの比旋光度と比較して決定した。
【００７２】
上記ラクトールの^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）測定の結果は、δ５．２２（ｓ，　１Ｈ）；４．１９（ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　７．３Ｈｚ，　１Ｈ）；３．６４（ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　２．５Ｈｚ，　１Ｈ）；２．８２−２．７４（ｍ，　１Ｈ）；２．５９（ｄｔ，　８．８，　４．９Ｈｚ，　１Ｈ）；２．４６（ｄ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ，　１Ｈ）；１．８４−１．７６（ｍ，　２Ｈ）；１．６５−１．４０（ｍ，　４Ｈ）であった。
【００７３】
上記実施例に対応する反応式を下記に示す。
【化３０】

【００７４】
（実施例１４）
シス−シクロヘプタンジカルボン酸無水物［Ｓｉｃｈｅｒ，　Ｊ．，　Ｓｉｐｏｓ，　Ｆ．及びＪｏｎｅｓ，　Ｊ．，　Ｃｏｌｌｎ　Ｃｚｅｃｈ．　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．，　２６（１９６１），　２６２．に記載の方法にて合成］を水素化リチウムアルミニウム［関東化学株式会社］で還元して、メソ−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロヘプタンを得る。該メソ−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロヘプタン（１５．８ｍｇ，　０．１ｍｍｏｌ）及び前記式（Ｉ）で表される（ニトロシル）Ｒｕ（サレン）錯体（２．０ｍｇ，　２μｍｏｌ）を無水クロロホルム（０．５ｍＬ）に溶解させる。該溶液に、室温で２日間、ハロゲンランプ（１５Ｖ，　１５０Ｗ）で光照射を行った。反応終了後、反応混合物をヘキサン／酢酸エチル（＝１／１）混合液を溶出液としてシリカゲルでクロマトグラフ分離し、（１Ｒ，７Ｓ，１０ＲＳ）−１０−ヒドロキシ−９−オキサビシクロ［５．３．０］デカン（１０．０ｍｇ，　収率６４％）を得た。
【００７５】
次に、得られた生成物（ラクトール）を実施例１と同様にしてラクトンに変換し、光学活性カラム（ＳＵＰＥＬＣＯ　ＢＥＴＡ−ＤＥＸ−２２５）を用いてガス液体クロマトグラフィー（ＧＬＣ）で分析したところ、鏡像体過剰率は６３％ｅｅであった。
【００７６】
上記ラクトールの^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）測定の結果は、δ５．１０（ｔ，　Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２（ｔ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ，　１Ｈ）；３．５２（ｄｄ，　Ｊ＝８．４，　５．９Ｈｚ，　１Ｈ）；２．６６（ｄ，　Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．６３−２．５３（ｍ，　１Ｈ）；２．１９（ｄｄｔ，　Ｊ＝１２，　９．０，　２．９Ｈｚ，　１Ｈ）；１．９４−１．７０（ｍ，　５Ｈ）；１．６０−１．１８（ｍ，　５Ｈ）であった。
【００７７】
上記実施例に対応する反応式を下記に示す。
【化３１】

【００７８】
（実施例１５）
シス−１，２，３，６−テトラヒドロフタル酸無水物［Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏ．］を水素化リチウムアルミニウム［関東化学株式会社］で還元して、メソ−４，５−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロヘキセンを得る。該メソ−４，５−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロヘキセン（１４．２ｍｇ，　０．１ｍｍｏｌ）及び前記式（Ｉ）で表される（ニトロシル）Ｒｕ（サレン）錯体（２．０ｍｇ，　２μｍｏｌ）を無水クロロホルム（０．５ｍＬ）に溶解させる。該溶液に、室温で３日間、ハロゲンランプ（１５Ｖ，　１５０Ｗ）で光照射を行った。反応終了後、反応混合物をヘキサン／酢酸エチル（＝１／１）混合液を溶出液としてシリカゲルでクロマトグラフ分離し、（１Ｒ，６Ｓ，９ＲＳ）−９−ヒドロキシ−８−オキサビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン（９．２ｍｇ，　収率６６％）を得た。
【００７９】
次に、得られた生成物（ラクトール）を実施例１と同様にしてラクトンに変換し、光学活性カラム（ＳＵＰＥＬＣＯ　ＢＥＴＡ−ＤＥＸ−２２５）を用いてガス液体クロマトグラフィー（ＧＬＣ）で分析したところ、（１Ｒ，６Ｓ）体が主で、鏡像体過剰率は６６％ｅｅであった。なお、絶対配置は、Ｈ．　Ｊ．　Ｇａｉｓ，　Ｋ．　Ｌ．　Ｌｕｋａｓ，　Ｗ．　Ａ．　Ｂａｌｌ，　Ｓ．　Ｂｒａｕｍ及びＨ．　Ｊ．　Ｌｉｎｄｎｅｒ，　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ．　Ｃｈｅｍ．，　１９８６，　６８７．を参照し、対応するラクトンの比旋光度と比較して決定した。
【００８０】
上記ラクトールの^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）測定の結果は、δ５．６８（ｍ，　２Ｈ）；５．１７（ｓ，　１Ｈ）；４．１３（ｔ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ，　１Ｈ）；３．５９（ｔ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ，　１Ｈ）；２．９８（ｄ，　Ｊ＝３．２Ｈｚ，　１Ｈ）；２．６９（ｍ，　１Ｈ）；２．３６−２．１８（ｍ，　３Ｈ）；１．９８−１．８６（ｍ，　２Ｈ）であった。
【００８１】
上記実施例に対応する反応式を下記に示す。
【化３２】

【００８２】
実施例１２〜１５より、本発明の製造方法は、メソ−１，２−ジ（ヒドロキシメチル）−シクロヘキサン以外の種々のメソ−ジオールにも適用できることが分かる。
【００８３】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、メソ−ジオールから光学活性なラクトールを得ることができる。また、該方法は、安価で環境に対しても安全な分子状酸素を用いているため、経済的であるとともに環境にも調和した製造方法でもある。更に、本発明によれば、メソ−ジオールから光学活性なラクトールを製造するための優れた触媒が提供できる。上述した本発明の製造方法及び錯体は、特に医農薬品の合成において非常に有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing optically active lactol, and more particularly to a method for producing optically active lactol by oxidizing meso-diol with molecular oxygen.
[0002]
[Prior art]
The present inventors have found that a (nitrosyl) Ru (salen) complex represented by the following formula (V) is effective as a catalyst for oxygen oxidation of racemic secondary enantiomers of secondary alcohol under light irradiation. (See Non-Patent Document 1).
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[0003]
Further, the present inventors have found that a (nitrosyl) Ru (salen) complex represented by the following formula (VI) and producing tetramethylethylenediamine as a diamiunit can be chemically and regioselectively converted to a primary alcohol under light irradiation. They reported that they catalyze the oxidation reaction of 1, n-diol to produce aldehyde and lactol, respectively (see Non-Patent Documents 2 and 3).
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[0004]
In the (nitrosyl) Ru (salen) complex represented by the above formula (VI), the nitrosyl ligand at the apical position is dissociated to form active Ru. ^III Light irradiation is essential to generate chemical species, where the axial methyl group plays an important role in identifying the steric bulkiness of alcohols.
[0005]
On the other hand, optically active lactol is an important building block for the synthesis of pharmaceuticals and agricultural chemicals and the like, and many studies have been made to produce the optically active lactol. As a biological method, a highly enantio-selective oxidation reaction of meso-diol using an enzyme such as alcohol dehydrogenase derived from horse liver is known, but once formed lactol is further oxidized. Lactones are exclusively obtained as the main product (G. Fantin and P. Pedrini, "Asymmetric Oxidation Reaction", edited by T. Katsuki, Oxford University Press, Oxford (2001), pp. 200-214.), ( J. B. Jones, "Asymmetric Synthesis", edited by J. D. Morrison; Academic Press: New York; Vol. 5 (1984), pp. 309-344.).
[0006]
However, few chemical methods are available for this purpose and their enantioselectivities are inadequate (Y. Ishii, K. Suzuki, T. Ikariya, M. Saburi and S. Yoshikawa, J. Org. Chem., 51, 2822 (1986).) (Y. Ishii, K. Osakada, T. Ikariya and M. Saburi, Chem. Lett., 1982, 1179.). Furthermore, the method for producing chemically optically active lactol reported so far has a problem that inexpensive molecular oxygen cannot be used as an oxidizing agent.
[0007]
[Non-patent document 1]
Masutani, Uchida, Irie, Katsuki, Tetrahedron Letters, 2000, 41, p. 5119
[Non-patent document 2]
Miyata, Murakami, Irie, Kazuki, Tetrahedron Letters, 2001, Vol. 42, p. 7067
[Non-Patent Document 3]
Miyata, Furukawa, Irie, Katsuki, Tetrahedron Letters, 2002, 43, p. 3481
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, an object of the present invention is to provide a method for chemically producing optically active lactol from meso-diol using molecular oxygen as an oxidizing agent.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, using a specific photo-activated (nitrosyl) ruthenium (salen) complex as a catalyst and molecular oxygen as an oxidizing agent, -It was found that optically active lactol could be obtained from diol, and the present invention was completed.
[0010]
That is, the method for producing an optically active lactol of the present invention comprises:
(1) Using a (nitrosyl) Ru (salen) complex represented by the following formula (I) or (II) as a catalyst, and under light irradiation, represented by the following formula (III) or (IV) It is characterized in that the meso-diol is oxidized with molecular oxygen.
[0011]
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[0012]
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(In the formula, A represents an alkylene group having 1 to 20 carbon atoms.)
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(In the formula, B represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms.)
[0013]
Preferred embodiments of the production method of the present invention include the following.
(2) The meso-diol represented by the formula (III) is selected from meso-1,2-di (hydroxymethyl) -cyclobutane, meso-1,2-di (hydroxymethyl) -cyclopentane, meso-1, 2-di (hydroxymethyl) -cyclohexane or meso-1,2-di (hydroxymethyl) -cycloheptane.
(3) The meso-diol represented by the formula (IV) is meso-4,5-di (hydroxymethyl) -cyclohexene.
[0014]
(4) The light irradiation is visible light irradiation.
(5) The light irradiation is performed with a halogen lamp.
(6) The meso-diol is oxidized with air.
[0015]
(7) The solvent is a halogenated hydrocarbon.
(8) The halogenated hydrocarbon is chloroform.
[0016]
Unless otherwise contradictory, any combination of the above (2) to (8) is also a preferred embodiment of the production method of the present invention.
[0017]
Further, the present invention provides a catalyst used in the above production method, wherein the catalyst comprises:
(9) A (nitrosyl) Ru (salen) complex represented by the following formula (I) or (II).
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[0018]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail. The (nitrosyl) Ru (salen) complex used as a catalyst in the present invention is a photoactivated catalyst represented by the following formula (I) or (II). Here, the complex of formula (II) is an enantiomer of the complex of formula (I).
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(In the formulas (I) and (II), Ph represents a phenyl group, and Me represents a methyl group.)
[0019]
In the salen complex, the ethylenediamine moiety has two axial methyl groups and one tetramethylene group. The complex of formula (I) has (R) -binaphthyl units and (R, R) -dimethylcyclohexane units, while the complex of formula (II) has (S) -binaphthyl units and (S, S ) -Dimethylcyclohexane unit, and having these combinations is thought to contribute to the asymmetric asymmetry of the meso-diol.
[0020]
The reaction mechanism of the present invention is considered to be as follows. The (nitrosyl) Ru (salen) complex of the present invention is a divalent Ru complex, and nitrosyl (NO) is dissociated from the complex by light irradiation to form a Ru (III) (salen) complex. The generated Ru (III) (salen) complex is oxidized by one-electron transfer to oxygen to form a Ru (IV) (salen) complex, and the meso-diol coordinates to the Ru (IV) (salen) complex. Here, when the complex of the formula (I) is used, the meso-diol is Ru (IV) (salen) so that steric hindrance to the (R) -binaphthyl unit and the (R, R) -dimethylcyclohexane unit is minimized. ) Coordination to the complex followed by oxidation. Similarly, when the complex of formula (II) is used, the meso-diol is Ru (IV) (salen) such that the steric hindrance to the (S) -binaphthyl unit and the (S, S) -dimethylcyclohexane unit is minimized. Coordinates to the complex. Thus, it is considered that enantio-field selectivity, which is one of the important effects of the present invention, was developed. Here, the amount of the catalyst used in the present invention is in the range of 0.1 to 10 mol%, preferably 1 to 2 mol%, based on the molar amount of the substrate meso-diol described below.
[0021]
The meso-diol according to the present invention is represented by the following formula (III) or (IV).
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(In the formula, A represents an alkylene group having 1 to 20 carbon atoms.)
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(In the formula, B represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms.)
[0022]
Examples of the alkylene having 1 to 20 carbon atoms as A in the formula (III) include ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, and the like. Among the meso-diols represented by the formula (III), meso-1,2-di (hydroxymethyl) -cyclobutane, meso-1,2-di (hydroxymethyl) -cyclopentane, from the viewpoint of availability. , Meso-1,2-di (hydroxymethyl) -cyclohexane or meso-1,2-di (hydroxymethyl) -cycloheptane is preferred.
[0023]
Examples of the alkylene having 1 to 5 carbon atoms as B in the formula (IV) include methylene and ethylene. Among the meso-diols represented by the formula (IV), meso-4,5-di (hydroxymethyl) -cyclohexene is preferable from the viewpoint of ease of synthesis.
[0024]
The optically active lactol obtained by the production method of the present invention corresponds to the meso-diol represented by the above formula (III) or (IV), and is represented by the following formula (VII) or (VIII), or It is represented by the following formula (IX) or formula (X).
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[0025]
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[0026]
A in the formulas (VII) and (VIII) is the same as A in the above formula (III), and B in the formulas (IX) and (X) is the same as B in the above formula (IV). Is the same. In formulas (VII), (VIII), (IX) and (X), the configuration at the carbon to which the hydroxyl group is bonded is not limited. When carbons are numbered as shown in formulas (VII) to (X), the resulting lactol is (1R, nS) form, ie, formula (VII) when the complex of formula (I) is used. And the lactol of the formula (IX) is predominant, while when the complex of the formula (II) is used, the (1S, nR) form, ie, the lactol of the formula (VIII) and the formula (X) is predominant.
[0027]
In the present invention, molecular oxygen (O ₂ ) Is used as an oxidizing agent. Molecular oxygen is the most economical oxidizing agent, and the present invention is economical in that this inexpensive oxidizing agent is used, and the burden on the environment is reduced because by-products that adversely affect the environment are not produced. It is a small environmentally friendly reaction. The molecular oxygen may be pure oxygen separated from air, but it is more economical and preferable to use air as it is.
[0028]
In the present invention, the meso-diol is oxidized under light irradiation. The (nitrosyl) Ru (salen) complex, which is the catalyst of the present invention, is activated by elimination of a nitrosyl (NO) group by light irradiation. Visible light irradiation is suitable as light irradiation, and light near 460 nm is desirable. Specifically, the reaction can be sufficiently advanced by using a halogen lamp, an incandescent lamp or the like, and among them, a halogen lamp is preferable. In addition, these can be implemented through an infrared filter as a light source. Although the present invention does not proceed in a complete dark room, the reaction proceeds even with natural light irradiation, and therefore, the reaction proceeds to some extent even in ordinary laboratory operation.
[0029]
According to the method of the present invention, lactol can be produced by oxidizing meso-diol. When meso-diol is oxidized, it may be oxidized to lactone via lactol, but in the method of the present invention, the reaction can be selectively stopped with lactol. Therefore, the present invention is very useful when it is necessary to selectively produce lactol during the process of synthesizing a natural organic compound having a complicated structure.
[0030]
The method of the present invention is characterized in that no mediator is required. Conventional catalytic oxygen oxidation reactions of compounds having an alcoholic hydroxyl group often require a mediator in addition to a catalyst and oxygen, and for example, with the help of a redox cycle of hydroquinone and benzoquinone. The present invention has a simplified reaction system in that no mediator is required, and is economically advantageous.
[0031]
The method of the present invention is performed in a solvent. The solvent is not particularly limited. For example, ethers such as tetrahydrofuran (THF), ketones such as acetone, esters such as ethyl acetate, hydrocarbons such as toluene, chlorobenzene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and 1,1, Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as 2,2-tetrachloroethane. Of these, halogenated hydrocarbons are preferred, and chloroform is more preferred, from the viewpoint of improving the enantiomeric excess. The amount of the solvent used is in the range of 2 to 20 ml, preferably 5 to 10 ml, per 1 mmol of the meso-diol as the substrate.
[0032]
The enantiomeric excess used as a measure of the purity of the optical isomer in the present invention is represented by the following formula.
(Equation 1)

[0033]
Where [α] _D Is the specific rotation of the sample, [α] _Dmax Indicates the specific rotation of the optically pure substance, RS indicates the ratio of the (1R, nS) form in the sample, and SR indicates the ratio of the (1S, nR) form in the sample. The enantiomeric excess of the product can be measured by gas-liquid chromatography (GLC) using an optically active column after converting the produced lactol to lactone.
[0034]
The method of the present invention can be performed at room temperature under light irradiation. The temperature is not particularly limited, and it can be carried out in the range of 0 to 40 ° C. However, since it can be carried out suitably at room temperature, it is economically advantageous because the cost for temperature adjustment is reduced.
[0035]
In the present invention, the meso-diol is oxidized by stirring the meso-diol as a substrate and the (nitrosyl) Ru (salen) complex in a solvent under light irradiation under air or oxygen. The reaction operation may be only light irradiation and stirring, but air or oxygen may be bubbled, and the molecular oxygen is efficiently brought into contact with the substrate meso-diol and the (nitrosyl) Ru (salen) complex by bubbling. Can be. The reaction time is appropriately selected according to the substrate, and is preferably short for a substrate that is easily oxidized and long for a substrate that is not easily oxidized.
[0036]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
[0037]
(Complex Synthesis Example 1)
(1R, 2R) -1,2-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine.di (S) -mandelic acid salt [W. Zhang and E.S. N. Jacobsen, Tetrahedron Lett. , 32, 1711 (1991)] (350 mg, 0.78 mmol) is dissolved in ethanol (10 mL), and a 1 M potassium hydroxide ethanol solution (1.6 mL) is added. To this solution was added (R) -3-formyl-2-hydroxy-2'-phenyl-1,1'-binaphthyl [H. Sasaki, R .; Irie, T .; Hamada, K .; Suzuki, and T.S. (580 mg, 1.57 mmol) by the method described in Katsuki, Tetrahedron, 50 (41), 11827-11838 (1994) and the like, and the mixture is stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the resulting inorganic salt is removed by filtration on celite, and the filtrate is concentrated by a rotary evaporator (hereinafter referred to as concentration under reduced pressure). After the residue was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (10 mL) under a nitrogen atmosphere, sodium hydride (oil-based, about 60%) [Kishida Chemical Co., Ltd.] (67 mg, 1.65 mmol) was added, and the mixture was added at 60 ° C for 1 hour. Stir. Thereafter, tetrahydrofuran is distilled off under reduced pressure, and anhydrous toluene (20 mL) is added. Subsequently, trichloronitrosylbis (triphenylphosphine) ruthenium (II) [R. E. FIG. Townsend and K.S. J. Prepared by the method described in Coskran, Inorganic Chemistry, 10 (8), 1661] (888 mg, 1.12 mmol) and heated under reflux for 20 hours. After completion of the reaction, the toluene is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by florisil (100-200 mesh) flash column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 9/1 to 7/3). The obtained crude crystals are recrystallized from dichloromethane to obtain a (nitrosyl) Ru (salen) complex (370 mg, yield 47%) represented by the following chemical formula (I).
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[0038]
The result of elemental analysis of the complex obtained by the above method was H 4.82%, C 71.83%, N 3.93%, and C ₆₃ H ₅₀ ClN ₃ O ₃ Ru 1 / 4CH ₂ Cl ₂ (H 4.70%, C 71.83%, N 4.04%).
[0039]
(Complex Synthesis Example 2)
T. Uchida, R .; Irie and T.S. (Nitrosyl) Ru (salen) complex represented by the following chemical formula (V) was synthesized by the method described in Katsuki, Tetrahedron, 56, 3501-3509 (2000).
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[0040]
(Complex Synthesis Example 3)
(1R, 2R) -1,2-diphenylethylenediamine [Environmental Science Center Co., Ltd.] (318 mg, 1.5 mmol) is dissolved in ethanol (15 mL). (R) -3-Formyl-2-hydroxy-2′-phenyl-1,1′-binaphthyl (1.12 g, 3.0 mmol) is added, and the mixture is heated under reflux for 6 hours. After completion of the reaction, the temperature is returned to room temperature, and the resulting precipitate is collected by filtration and dried under reduced pressure for 1 hour to obtain diimine (1.31 g, yield 94%). On the other hand, sodium hydride (oil-based, about 60%) [Kishida Chemical Co., Ltd.] (88 mg, 2.2 mmol) from which an oil component has been removed using anhydrous hexane is suspended in anhydrous dimethylformamide. Diimine (925 mg, 1.0 mmol) is added to the suspension and stirred at 60 ° C. for 1 hour. Thereafter, ruthenium (III) nitrosyl chloride monohydrate [STREM CHEMICALS Co. ] (383 mg, 1.5 mmol) and stirred at 60 ° C. for 42 hours. After completion of the stirring, the temperature is returned to room temperature, dimethylformamide is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform → dichloromethane / acetone = 50: 1), and expressed by the following chemical formula (XI). (Nitrosyl) Ru (salen) complex (527 mg, 48% yield).
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[0041]
The results of IR measurement (KBr method) of the complex obtained by the above method were as follows: 3051, 1818, 1612, 1577, 1546, 1492, 1445, 1423, 1317, 1225, 1188, 1146, 816, 764, 745, 704 cm ^-1 Met.
[0042]
(Complex Synthesis Example 4)
As a starting material, instead of (1R, 2R) -1,2-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine-2 (S) -mandelic acid salt, (1S, 2S) -1,2-dimethyl-1,2 is used. -Cyclohexanediamine-2 (R) -mandelic acid salt [W. Zhang and E.S. N. Jacobsen, Tetrahedron Lett. , 32, 1711 (1991)], using a (nitrosyl) Ru (salen) complex represented by the following chemical formula (XII) (yield 17). %).
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[0043]
The results of IR measurement (KBr method) of the complex obtained by the above method were as follows: 3049, 2999, 1830, 1609, 1576, 1547, 1377, 1317, 1226, 1186, 1144, 1113, 949, 816, 741, 700 cm ^-1 Met.
[0044]
(Example 1)
1,2-cyclohexanedicarboxylic anhydride [Aldrich Chem. Co. ] With lithium aluminum hydride [Kanto Chemical Co., Ltd.] to obtain meso-1,2-di (hydroxymethyl) -cyclohexane. The meso-1,2-di (hydroxymethyl) -cyclohexane (14.4 mg, 0.1 mmol) and the (nitrosyl) Ru (salen) complex (2.0 mg, 2 μmol) represented by the formula (I) were dehydrated. Dissolve in benzene (0.5 mL). The solution was irradiated with light from a halogen lamp (15 V, 150 W) at room temperature for 18 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was chromatographed on silica gel using a hexane / ethyl acetate (= 1/1) mixture as an eluent, and (1R, 6S, 9RS) -9-hydroxy-8-oxabicyclo [4.3]. .0] nonane (7.5 mg, 53% yield).
[0045]
Next, the obtained product (lactol) and molecular sieve 4A (100 mg) are suspended in anhydrous dichloromethane (0.5 mL), and pyridinium dichromate (PDC) (49 mg, 0.13 mmol) is further added. After stirring at room temperature for 6 hours, the mixture was diluted with hexane / ethyl acetate (= 4/1) and filtered through a pad of silica gel. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained lactone was analyzed by gas liquid chromatography (GLC) using an optically active column (SUPELCO BETA-DEX-225). The enantiomeric excess was 55% ee. Note that the absolute configuration is based on I. J. Jakovac, H .; B. Goodbrand, K.C. P. Lok and J.M. B. Jones, J.M. Am. Chem. Soc. , 104, 4659 (1982). And determined in comparison with the specific rotation of the corresponding lactone.
[0046]
Of the above lactol ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Measurement results are: δ 5.17 (s, 1H); 4.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 3.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 2.63 (d , J = 3.2 Hz, 1H); 2.60-2.50 (m, 1H); 2.08-2.01 (m, 1H); 1.70-1.52 (m, 4H); .46-1.38 (m, 2H); 1.36-1.24 (m, 2H).
[0047]
(Reference example 1)
Same as Example 1 except that the complex represented by the formula (V) (2.0 mg, 2.0 μmol) was used instead of the complex represented by the formula (I) (2.0 mg, 2.0 μmol). I went to. Table 1 shows the results.
[0048]
(Reference Example 2)
Same as Example 1 except that the complex represented by the formula (XI) (2.2 mg, 2.0 μmol) was used instead of the complex represented by the formula (I) (2.0 mg, 2.0 μmol). I went to. Table 1 shows the results.
[0049]
(Reference example 3)
Same as Example 1 except that the complex represented by the formula (XII) (2.0 mg, 2.0 μmol) was used instead of the complex represented by the formula (I) (2.0 mg, 2.0 μmol). I went to. Table 1 shows the results.
[0050]
[Table 1]

[0051]
Reaction formulas corresponding to Example 1 and Reference Examples 1 to 3 are shown below.
Embedded image

[0052]
Table 1 shows that the (nitrosyl) Ru (salen) complex represented by the formula (I) is particularly excellent as a catalyst for producing optically active lactol.
[0053]
(Example 2)
The same operation as in Example 1 was performed except that THF was used as a solvent and the light irradiation time was set to one day. Table 2 shows the results.
[0054]
(Example 3)
The procedure was performed in the same manner as in Example 2 except that acetone was used as a solvent. Table 2 shows the results.
[0055]
(Example 4)
The procedure was performed in the same manner as in Example 2 except that ethyl acetate was used as a solvent. Table 2 shows the results.
[0056]
(Example 5)
The procedure was performed in the same manner as in Example 2 except that toluene was used as the solvent. Table 2 shows the results.
[0057]
(Example 6)
The procedure was performed in the same manner as in Example 2 except that chlorobenzene (PhCl) was used as a solvent. Table 2 shows the results.
[0058]
(Example 7)
Dichloromethane (CH ₂ Cl ₂ ) Was carried out in the same manner as in Example 2 except that ()) was used. Table 2 shows the results.
[0059]
(Example 8)
The procedure was performed in the same manner as in Example 1 except that the light irradiation time was set to one day. Table 2 shows the results.
[0060]
(Example 9)
1,2-dichloroethane ((CH ₂ Cl) ₂ ) Was carried out in the same manner as in Example 2 except that ()) was used. Table 2 shows the results.
[0061]
(Example 10)
1,1,2,2-tetrachloroethane ((CHCl ₂ ) ₂ ) Was carried out in the same manner as in Example 2 except that ()) was used. Table 2 shows the results.
[0062]
(Example 11)
The operation was performed in the same manner as in Example 1 except that the light irradiation time was changed to 2.7 days. Table 2 shows the results.
[0063]
[Table 2]

[0064]
Reaction formulas corresponding to Examples 2 to 11 are shown below.
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[0065]
Table 2 shows that halogenated hydrocarbons are excellent as solvents, and chloroform is particularly excellent. In addition, comparing Example 8 with Example 11, it can be seen that by increasing the reaction time, the yield can be improved without impairing the enantiomeric excess.
[0066]
(Example 12)
Cis-cyclobutane-1,2-dicarboxylic acid [Fluka Chemie] is esterified in methanol in the presence of sulfuric acid and subsequently reduced with lithium aluminum hydride [Kanto Chemical Co., Ltd.] to give meso-1,2-di (hydroxy Methyl) -cyclobutane is obtained. The meso-1,2-di (hydroxymethyl) -cyclobutane (11.6 mg, 0.1 mmol) and the (nitrosyl) Ru (salen) complex (2.0 mg, 2 μmol) represented by the above formula (I) were dehydrated. Dissolve in chloroform (0.5 mL). The solution was irradiated with light from a halogen lamp (15 V, 150 W) at room temperature for 2 days. After completion of the reaction, the reaction mixture was chromatographed on silica gel using a hexane / ethyl acetate (= 1/1) mixed solution as an eluent to obtain (1R, 4S, 7RS) -7-hydroxy-6-oxabicyclo [3.2. [0] heptane (5.6 mg, yield 49%).
[0067]
Next, the obtained product (lactol) was converted to lactone in the same manner as in Example 1, and analyzed by gas liquid chromatography (GLC) using an optically active column (SUPELCO BETA-DEX-225). The (1R, 4S) form was mainly used, and the enantiomeric excess was 59% ee. Note that the absolute configuration is based on I. J. Jakovac, G .; Ng, K .; P. Lok and J.M. B. Jones, J.M. Chem. Soc. Chem., Chem. Commun. 1980, 515. And determined in comparison with the specific rotation of the corresponding lactone.
[0068]
Of the above lactol ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Measurement results are: δ 5.35 (s, 1H); 4.04 (dd, J = 9.0, 5.6 Hz, 1H); 3.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 2.02-2.95 (m, 1H); 2.92-2.86 (m, 1H); 2.55 (brs, 1H); 2.24-2.06 (m, 2H); 74-1.64 (m, 2H).
[0069]
The reaction formula corresponding to the above example is shown below.
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[0070]
(Example 13)
Trans-DL-1,2-cyclopentanedicarboxylic acid [Aldrich Chem. Co. Is heated at 200 ° C. to obtain cis-1,2-cyclopentanedicarboxylic anhydride. This acid anhydride is reduced with lithium aluminum hydride [Kanto Chemical Co., Ltd.] to obtain meso-1,2-di (hydroxymethyl) -cyclopentane. The meso-1,2-di (hydroxymethyl) -cyclopentane (13.0 mg, 0.1 mmol) and the (nitrosyl) Ru (salen) complex represented by the formula (I) (2.0 mg, 2 μmol) Dissolve in anhydrous chloroform (0.5 mL). The solution was irradiated with light from a halogen lamp (15 V, 150 W) at room temperature for 3 days. After the completion of the reaction, the reaction mixture was chromatographed on silica gel using a hexane / ethyl acetate (= 1/1) mixture as an eluent to give (1R, 5S, 8RS) -8-hydroxy-7-oxabicyclo [3.3. .0] octane (7.3 mg, 57% yield).
[0071]
Next, the obtained product (lactol) was converted to lactone in the same manner as in Example 1, and analyzed by gas liquid chromatography (GLC) using an optically active column (SUPELCO BETA-DEX-225). The (1R, 5S) form was the main, and the enantiomeric excess was 65% ee. Note that the absolute configuration is based on I. J. Jakovac, G .; Ng, K .; P. Lok and J.M. B. Jones, J.M. Chem. Soc. Chem., Chem. Commun. 1980, 515. And determined in comparison with the specific rotation of the corresponding lactone.
[0072]
Of the above lactol ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Measurement results are: δ 5.22 (s, 1H); 4.19 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H); 3.64 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 2.82-2.74 (m, 1H); 2.59 (dt, 8.8, 4.9 Hz, 1H); 2.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 84-1.76 (m, 2H); 1.65-1.40 (m, 4H).
[0073]
The reaction formula corresponding to the above example is shown below.
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[0074]
(Example 14)
Cis-cycloheptanedicarboxylic anhydride [Sicher, J .; , Sipos, F .; And Jones, J. et al. , Colln Czech. Chem. Commun. , 26 (1961), 262. Is reduced with lithium aluminum hydride [Kanto Chemical Co., Ltd.] to obtain meso-1,2-di (hydroxymethyl) -cycloheptane. The meso-1,2-di (hydroxymethyl) -cycloheptane (15.8 mg, 0.1 mmol) and the (nitrosyl) Ru (salen) complex represented by the formula (I) (2.0 mg, 2 μmol) Dissolve in anhydrous chloroform (0.5 mL). The solution was irradiated with light from a halogen lamp (15 V, 150 W) at room temperature for 2 days. After completion of the reaction, the reaction mixture was chromatographed on silica gel using a hexane / ethyl acetate (= 1/1) mixture as an eluent, and (1R, 7S, 10RS) -10-hydroxy-9-oxabicyclo [5.3. .0] decane (10.0 mg, yield 64%).
[0075]
Next, the obtained product (lactol) was converted to lactone in the same manner as in Example 1, and analyzed by gas liquid chromatography (GLC) using an optically active column (SUPELCO BETA-DEX-225). The enantiomeric excess was 63% ee.
[0076]
Of the above lactol ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Measurement results are: δ 5.10 (t, J = 2.9 Hz, 1H); 4.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H); 3.52 (dd, J = 8.4, 5. 2.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 2.63-2.53 (m, 1H); 2.19 (ddt, J = 12, 9.0, 2.9 Hz). , 1H); 1.94-1.70 (m, 5H); 1.60-1.18 (m, 5H).
[0077]
The reaction formula corresponding to the above example is shown below.
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[0078]
(Example 15)
Cis-1,2,3,6-tetrahydrophthalic anhydride [Aldrich Chem. Co. ] With lithium aluminum hydride [Kanto Chemical Co., Ltd.] to obtain meso-4,5-di (hydroxymethyl) -cyclohexene. The meso-4,5-di (hydroxymethyl) -cyclohexene (14.2 mg, 0.1 mmol) and the (nitrosyl) Ru (salen) complex (2.0 mg, 2 μmol) represented by the formula (I) were dehydrated. Dissolve in chloroform (0.5 mL). The solution was irradiated with light from a halogen lamp (15 V, 150 W) at room temperature for 3 days. After completion of the reaction, the reaction mixture was chromatographed on silica gel using a hexane / ethyl acetate (= 1/1) mixture as an eluent, and (1R, 6S, 9RS) -9-hydroxy-8-oxabicyclo [4.3]. .0] non-3-ene (9.2 mg, yield 66%) was obtained.
[0079]
Next, the obtained product (lactol) was converted to lactone in the same manner as in Example 1, and analyzed by gas liquid chromatography (GLC) using an optically active column (SUPELCO BETA-DEX-225). The (1R, 6S) form was mainly used, and the enantiomeric excess was 66% ee. The absolute configuration is described in H. J. Gais, K .; L. Lukas, W.C. A. Ball, S.M. Braum and H.S. J. Lindner, Liebigs Ann. Chem. , 1986, 687. And determined in comparison with the specific rotation of the corresponding lactone.
[0080]
Of the above lactol ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Measurement results are: δ 5.68 (m, 2H); 5.17 (s, 1H); 4.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 3.59 (t, J = 8.0 Hz). , 1H); 2.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H); 2.69 (m, 1H); 2.36-2.18 (m, 3H); 1.98-1.86 (m , 2H).
[0081]
The reaction formula corresponding to the above example is shown below.
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[0082]
Examples 12 to 15 show that the production method of the present invention can be applied to various meso-diols other than meso-1,2-di (hydroxymethyl) -cyclohexane.
[0083]
【The invention's effect】
According to the method of the present invention, optically active lactol can be obtained from meso-diol. In addition, the method uses molecular oxygen which is inexpensive and environmentally safe, and therefore is a production method which is both economical and environmentally friendly. Further, according to the present invention, an excellent catalyst for producing optically active lactol from meso-diol can be provided. The above-described production method and complex of the present invention are very useful especially in the synthesis of medical and agricultural chemicals.

Claims (9)

In a solvent, a (nitrosyl) Ru (salen) complex represented by the following formula (I) or (II) is used as a catalyst, and under light irradiation, represented by the following formula (III) or (IV): A method for producing an optically active lactol, comprising oxidizing a meso-diol with molecular oxygen.

(In the formula, A represents an alkylene group having 1 to 20 carbon atoms.)

(In the formula, B represents an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms.) The meso-diol represented by the formula (III) is selected from meso-1,2-di (hydroxymethyl) -cyclobutane, meso-1,2-di (hydroxymethyl) -cyclopentane, meso-1,2-di The method for producing an optically active lactol according to claim 1, wherein the method is (hydroxymethyl) -cyclohexane or meso-1,2-di (hydroxymethyl) -cycloheptane. The method for producing an optically active lactol according to claim 1, wherein the meso-diol represented by the formula (IV) is meso-4,5-di (hydroxymethyl) -cyclohexene. The method for producing optically active lactol according to claim 1, wherein the light irradiation is visible light irradiation. The method for producing optically active lactol according to claim 1, wherein the light irradiation is performed with a halogen lamp. The method of claim 1, wherein the meso-diol is oxidized with air. The method for producing an optically active lactol according to claim 1, wherein the solvent is a halogenated hydrocarbon. The method for producing an optically active lactol according to claim 7, wherein the halogenated hydrocarbon is chloroform. A (nitrosyl) Ru (salen) complex represented by the following formula (I) or (II).