JP2004143134A - Jnk inhibitor - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a novel medicine having a JNK (C-Jun N-terminal Kinase) inhibiting action. <P>SOLUTION: The subject inhibitor comprises a compound having an isoquinoline skeleton, e.g., a compound represented by the formula [wherein the ring A and the ring B are each an optionally substituted benzene ring; X is O, -N=, NR<SP>3</SP>or CHR<SP>3</SP>; R<SP>2</SP>is an acyl group, an optionally esterified or thioesterified carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted amino group, or the like; the dashed line is a single bond or a double bond; R<SP>1</SP>is hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or the like] or its salt. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

〔式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｘは−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ^３−または−ＣＨＲ^３−（Ｒ^３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいは、Ｒ^１と結合して３ないし８員環を形成していてもよい）を示し、Ｒ^２は置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、破線は一重結合または二重結合を示し、Ｘが−Ｏ−、−ＮＲ^３−または−ＣＨＲ^３−を示すとき、Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｘが−Ｎ＝を示すとき、Ｒ^１は置換されていてもよい二価の炭化水素基または置換されていてもよい二価の複素環基を示す。〕で表される化合物である前記（１）記載の剤；
（５）環Ａが式
【化１３】

〔式中、Ｒ^４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表されるベンゼン環である前記（４）記載の剤；
（６）Ｒ^４がハロゲン原子またはＣ_１−４アルキル基である前記（５）記載の剤；
（７）Ｘが−ＣＨＲ^３−（Ｒ^３は前記（４）記載と同意義を示す）である前記（４）記載の剤；
（８）Ｒ^１が置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基である前記（４）記載の剤；
（９）Ｒ^２がエステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基である前記（４）記載の剤；
（１０）Ｒ^２がアシル基である前記（４）記載の剤；
（１１）アシル基がＲ^ＡＣＯ（Ｒ^Ａは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）である前記（１０）記載の剤；
（１２）Ｒ^ＡがＣ_１−７アルキル基または式
【化１４】

〔式中、Ｒ^Ａ’はＣ_１−５アルキル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される基である前記（１１）記載の剤；
（１３）Ｒ^２がメトキシカルボニル基、ピリジルメチルオキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基、ピリジルメチルカルバモイル基、ヒドロキシメチル基、ピリジルチオカルボニル基、アミノ基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基または（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル基である前記（４）記載の剤；
（１４）ＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤である前記（１）記載の剤；
（１５）イソキノリノン骨格を有する化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＪＮＫの阻害方法；
（１６）前記（４）記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＪＮＫの阻害方法；
（１７）ＪＮＫ阻害剤の製造のためのイソキノリノン骨格を有する化合物またはその塩の使用；
（１８）ＪＮＫ阻害剤の製造のための前記（４）記載の化合物またはその塩の使用；
（１９）式
【化１５】

〔式中、環Ｂ^’は２個以下の置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｘ^’は−ＣＨ_２−を示し、Ｒ^１’は置換されていてもよいフェニル基または環構成炭素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ^２は置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩；
（２０）Ｒ^４が水素原子でない前記（１９）記載の化合物；
（２１）Ｒ^４がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である前記（１９）記載の化合物；
（２２）Ｒ^４がハロゲン原子またはＣ_１−４アルキル基である前記（１９）記載の化合物；
（２３）環Ｂ^’がメタおよび／またはパラ位に置換基を有していてもよいベンゼン環である前記（１９）記載の化合物；
（２４）環Ｂ^’が無置換のベンゼン環である前記（１９）記載の化合物；
（２５）Ｒ^２が置換されていてもよいヒドロキシ基で置換された炭化水素基、エステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアミノ基またはアシル基である前記（１９）記載の化合物；
（２６）Ｒ^２がヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、エステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基またはアシル基である前記（１９）記載の化合物；
（２７）Ｒ^２がエステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基である前記（１９）記載の化合物；
（２８）Ｒ^２が置換されていてもよいフェニル基および置換されていてもよいピリジル基から選ばれた置換基で置換されていてもよいアルキルでエステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基である前記（１９）記載の化合物；
（２９）Ｒ^２がアシル基である前記（１９）記載の化合物；
（３０）Ｒ^２がＲ^ＡＣＯ（Ｒ^Ａは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）である前記（１９）記載の化合物；
（３１）Ｒ^ＡがＣ_１−７アルキル基または式
【化１６】

〔式中、Ｒ^Ａ’はＣ_１−５アルキル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される基である前記（３０）記載の化合物；
（３２）Ｒ^２がメトキシカルボニル基、ピリジルメチルオキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基、ピリジルメチルカルバモイル基、ヒドロキシメチル基、ピリジルチオカルボニル基、アミノ基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基または（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル基である前記（１９）記載の化合物；
（３３）Ｒ^１’がメタおよび／またはパラ位に置換基を有するフェニル基である前記（１９）記載の化合物；
（３４）Ｒ^１’が環構成炭素原子を介して結合する置換されていてもよい含窒素複素環基である前記（１９）記載の化合物；
（３５）含窒素複素環基が炭素原子および窒素原子から構成される含窒素複素環基である前記（３４）記載の化合物；
（３６）含窒素複素環基が芳香族含窒素複素環基である前記（３４）記載の化合物；
（３７）含窒素複素環基が２−、３−もしくは４−ピペリジニル基である前記（３４）記載の化合物；
（３８）含窒素複素環基が４−ピペリジニル基である前記（３４）記載の化合物；
（３９）Ｒ^１’がアシル基で置換された４−ピペリジニル基である前記（１９）記載の化合物；
（４０）６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−フルオロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−（４−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−（４−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル、６−クロロ−２−ジメチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルからなる群から選ばれた化合物またはその塩；
（４１）２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（４−スルファモイルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（１−アセチルピペリジン−４−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−［４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−（４−カルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルメチルエステル、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３−ブチリル−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２−（４−カルボキシベンジル）−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル、６−ブロモ−２−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルヒドラジノカルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、４−（６−クロロ−３−ブチリル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド、４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸、４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸、６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３−［（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル］−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３−［（２Ｚ）−３−アミノペンタ−２−エノイル］−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボチオ酸Ｓ−ピリジン−２−イルエステルからなる群から選ばれた化合物またはその塩；
（４２）前記（１９）または（４０）記載の化合物のプロドラッグ；
（４３）前記（１９）、（４０）または（４２）記載の化合物を含有することを特徴とする医薬；
（４４）ＪＮＫ阻害剤である前記（４３）記載の医薬；
（４５）慢性または急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症または血管形成術後再狭窄の予防・治療剤である前記（４３）記載の医薬；
（４６）慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬または癌の予防・治療剤である前記（４３）記載の医薬；
（４７）アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、神経変性疾患または脊椎損傷の予防・治療剤である前記（４３）記載の医薬；
（４８）脳卒中、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックまたは移植時の拒絶の予防・治療剤である前記（４３）記載の医薬；
（４９）（１）式
【化１７】

〔式中、Ｒ^２’はエステル化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式Ｈ_２Ｎ−Ｘ^’−Ｒ^１’〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるアミノ化合物又はその塩とを反応させる、または
（２）式
【化１８】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩と式Ｌ−Ｘ^’−Ｒ^１’〔式中、Ｌは脱離基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させる、または
（３）式
【化１９】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を分子内環化反応に付す、または
（４）式
【化２０】

〔式中、ＯＴｆはトリフラート基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式
【化２１】

〔式中、Ｙはクロスカップリング反応可能な原子団基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させることを特徴とする式
【化２２】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法；
（５０）前記（１９）、（４０）または（４２）記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする慢性または急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症または血管形成術後再狭窄の予防・治療方法；
（５１）前記（１９）、（４０）または（４２）記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬または癌の予防・治療方法；
（５２）前記（１９）、（４０）または（４２）記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、神経変性疾患または脊椎損傷の予防・治療方法；
（５３）前記（１９）、（４０）または（４２）記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする脳卒中、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックまたは移植時の拒絶の予防・治療方法；
（５４）慢性または急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症または血管形成術後再狭窄の予防・治療剤を製造するための前記（１９）、（４０）または（４２）記載の化合物の使用；
（５５）慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、乾癬または癌の予防・治療剤を製造するための前記（１９）、（４０）または（４２）記載の化合物の使用；
（５６）アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、神経変性疾患または脊椎損傷の予防・治療剤を製造するための前記（１９）、（４０）または（４２）記載の化合物の使用；
（５７）脳卒中、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックまたは移植時の拒絶の予防・治療剤を製造するための前記（１９）、（４０）または（４２）記載の化合物の使用；などに関するものである。
【０００７】
本明細書中で用いられる用語「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを示す。
本明細書中で用いられる用語「アシル基」としては、例えばＲ^ＡＣＯＯＨなどのカルボン酸、例えばＲ^ＡＳＯ_３Ｈなどのスルホン酸、例えばＲ^ＡＳＯ_２Ｈなどのスルフィン酸、例えばＲ^ＡＯＰＯ（ＯＲ^Ｂ）ＯＨなどのリン酸、（Ｒ^Ａは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ^Ｂは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）などからＯＨ基を除いて得られるアシル基が用いられ、具体的にはＲ^ＡＣＯ、Ｒ^ＡＳＯ_２、Ｒ^ＡＳＯ、Ｒ^ＡＯＰＯ（ＯＲ^Ｂ）（式中の記号は前記と同意義を示す）などが用いられる。
【０００８】
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」とは、例えばアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基などを示し、本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい環状炭化水素基」の「環状炭化水素基」とは、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基などを示す。該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルなどの「直鎖状または分枝状のＣ_１−１５アルキル基」など、好ましくはＣ_１−８アルキル基が用いられ、より好ましくはＣ_１−７アルキル基が用いられ、さらに好ましくはＣ_１−６アルキル基が用いられ、特に好ましくはＣ_１−４アルキル基が用いられる。
該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどの「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」などが用いられ、より好ましくはＣ_３−８シクロアルキル基が用いられ、さらに好ましくはＣ_５−７シクロアルキル基が用いられる。
【０００９】
該「アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、３−ブテニル、３−オクテニル、９−オクタデセニルなどの「Ｃ_２−１８アルケニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ_２−６アルケニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ_２−４アルケニル基が用いられる。
該「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどの「Ｃ_３−１０シクロアルケニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ_３−８シクロアルケニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ_５−７シクロアルケニル基が用いられる。
該「アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニルなどの「Ｃ_２−８アルキニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ_２−６アルキニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ_２−４アルキニル基が用いられる。
【００１０】
該「アラルキル基」としては、Ｃ_７−１６アラルキル基などが用いられ、具体的には、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどのフェニル−Ｃ_１−６アルキル基および、例えば（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルなどのナフチル−Ｃ_１−６アルキル基などが挙げられる。
該「アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、アントリル（ａｎｔｈｒｙｌ）などの芳香族単環式、２環式または３環式のＣ_６−１４アリール基、ビフェニル基、トリル基などが用いられ、好ましくは、フェニル、ナフチルなどのＣ_６−１０アリール基、より好ましくはフェニルが用いられる。
【００１１】
該「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」（「置換されていてもよい環状炭化水素基」の「環状炭化水素基」を含む）が有していてもよい置換基としては、例えば、（ｉ）ニトロ基、（ｉｉ）ヒドロキシ基、オキソ基、（ｉｉｉ）シアノ基、（ｉｖ）カルバモイル基、（ｖ）モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ_２−４アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−アリルカルバモイルなど；該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、Ｃ_１−４アルキルスルホニル−カルバモイル基、Ｃ_１−４アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基、（ｖｉ）カルボキシル基、（ｖｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど）、（ｖｉｉｉ）スルホ基、（ｉｘ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、（ｘ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルコキシ基、（ｘｉ）フェノキシ基、フェノキシ−Ｃ_１−４アルキル基、フェノキシ−Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル−オキシ基、カルバモイルオキシ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキル−カルバモイルオキシ基、（ｘｉｉ）ハロゲン化されていてもよいフェニル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ_１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ_２−４アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいフェノキシ基（例えば、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシなど）、ピリジルオキシ基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル基、（ｘｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルチオ基、（ｘｉｖ）メルカプト基、チオキソ基、（ｘｖ）ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ_１−４アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンジルオキシ基またはベンジルチオ基、（ｘｖｉ）ハロゲン化されていてもよいフェニルチオ基、ピリジルチオ基、フェニルチオ−Ｃ_１−４アルキル基、ピリジルチオ−Ｃ_１−４アルキル基、（ｘｖｉｉ）　ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、フェニルスルフィニル基、フェニルスルフィニル−Ｃ_１−４アルキル基、（ｘｖｉｉｉ）　ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−Ｃ_１−４アルキル基、（ｘｉｘ）アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノスルホニル基（例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、（ｘｘ）Ｃ_１−１０アシル−アミノ基（例えば、Ｃ_{１− ６}アルカノイルアミノ（例、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等）、ベンゾイルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ等）、Ｃ_６−１０アリールスルホニルアミノ（例、ベンゼンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ等）；Ｃ_１−１０アシルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイルアミノ基、（ｘｘｉ）モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、（ｘｘｉｉ）４ないし６員環状アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニルなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル基（例えば、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル−オキシ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルオキシ、ピペリジノカルボニルオキシ、モルホリノカルボニルオキシ、チオモルホリノカルボニルオキシ、１−ピペラジニルカルボニルオキシなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル−アミノ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジノカルボニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ、チオモルホリノカルボニルアミノ、１−ピペラジニルカルボニルアミノなど）、４ないし６員環状アミノ−スルホニル基（例えば、１−ピロリジニルスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、１−ピペラジニルスルホニルなど）、４ないし６員環状アミノ−Ｃ_１−４アルキル基、（ｘｘｉｉｉ）ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ_１−４アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ_１−６アシル基（例えば、ホルミル、アセチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルカノイルなど）またはベンゾイル基、（ｘｘｉｖ）ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾイル基、（ｘｘｖ）５ないし１０員複素環基（例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリルなど；該複素環基はＣ_１−４アルキル基などで置換されていてもよい）、（ｘｘｖｉ）５ないし１０員複素環−カルボニル基（例えば、２−または３−チエニルカルボニル、２−または３−フリルカルボニル、３−，４−または５−ピラゾリルカルボニル、２−，４−または５−チアゾリルカルボニル、３−，４−または５−イソチアゾリルカルボニル、２−，４−または５−オキサゾリルカルボニル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリルカルボニル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルカルボニル、２−，３−または４−ピリジルカルボニル、２−，４−または５−ピリミジルカルボニル、３−または４−ピリダジニルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、インドリルカルボニルなど；該複素環基はＣ_１−４アルキル基などで置換されていてもよい）、（ｘｘｖｉｉ）ヒドロキシイミノ基、Ｃ_１−４アルコキシイミノ基、アリール基（例えば、１−または２−ナフチルなど）および（ｘｘｖｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ_１−４アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、テトラフルオロエチレンジオキシなど）などが用いられる。該「炭化水素基」は、置換可能な位置に、これらの置換基を１ないし５個有していてもよく、２以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
なお、オキソ基を有するアリール基としては、例えばベンゾキノニル、ナフトキノリル、アンスラキノニルなどが挙げられる。
【００１２】
「炭化水素基」が、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはアラルキル基である場合には、例えば、Ｃ_１−１０アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロビル、イソプロピル、デシルなど）、Ｃ_２−１０アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなど）、フェニル−Ｃ_２−４アルケニル基（例えばフェニルエテニルなど）、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−ビニルカルバモイルなど）、Ｃ_６−１４アリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｃ_７−２０アラルキル基（例えばベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルなど）、スチリル基、オキソ基などで置換されていてもよい。「炭化水素基」の「置換基」は置換可能な位置にｌないし４個置換していてもよい。
また、「炭化水素基」が、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アラルキル基、アリール基などの環状基である場合、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキレンジオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−５アルキレンオキシ基などの置換基を有していてもよく、あるいは、これらの環状基同士が縮合して、２環式または３環式の縮合炭化水素基を形成していてもよく、かかる縮合炭化水素基は、前述の「アルキル基」及び「シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様な基を有していてもよい。
「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、Ｃ_{１ − ８}アルキル基、Ｃ_{２ − ８}アルケニル基、Ｃ_{２ − ８}アルキニル基、Ｃ_{３ − ８}シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基などが好ましく、Ｃ_{１ − ４}アルキル基、Ｃ_{２ − ４}アルケニル基、Ｃ_{２ − ４}アルキニル基、フェニル基などがより好ましく、とりわけ、Ｃ_{１ − ４}アルキル基、フェニル基などが好ましい。
【００１３】
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５または６員の芳香族単環式複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル、ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾリル、ベンゾ〔１，２，５〕オキサジアゾリル等の８〜１６員（好ましくは、８〜１２員）の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５または６員の芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環または前記した５または６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２〜３個（好ましくは、２個）が縮合した複素環、より好ましくは前記した５または６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環）等が挙げられる。
「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル（好ましくは、１−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル）、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族単環式複素環基（脂肪族単環式複素環基）、２，３−ジヒドロインドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル等のように前記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは１個）と縮合した複素環基、前記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは１個）が前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の複素環１〜２個（好ましくは１個）と縮合した複素環基、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、５または６員の芳香族単環式複素環基などが好ましく、該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基としては、「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の基などが挙げられる。
【００１４】
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい二価の炭化水素基」および「置換されていてもよい二価の複素環基」としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」の結合手部分の炭素原子に付加している水素原子１個を除いて形成される二価の基などが挙げられる。
【００１５】
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいチオール基」としては、それぞれ、「置換されていてもよい炭化水素基」、「アシル基」、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」、「置換されていてもよい複素環基」などの置換基を有していてもよい「アミノ基」、「ヒドロキシ基」および「チオール基」などが挙げられるが、なかでも、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）、置換されていてもよいフェニル（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、カルボキシルおよびハロゲン原子から選ばれた置換基で置換されていてもよいフェニルなど）および５ないし１０員複素環基（例、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリルなど；該複素環基はＣ_１−４アルキル基などで置換されていてもよい）から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、アシル（Ｃ_１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、ベンゾイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）、ベンゼンスルホニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニルで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル等の低級（Ｃ_１−６）アルキル基、フェニル基などの置換基１〜２個で置換されていてもよいカルバモイル基など）、複素環基（前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など）等の置換基を有していてもよい「アミノ基」、「ヒドロキシ基」および「チオール基」などが挙げられる。
また、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノにおける２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成してもよく、この様な場合の環状アミノ基としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ基などが挙げられる。
【００１６】
本明細書中で用いられる用語「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」は、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基などの置換基で置換されているスルフィニル基またはスルホニル基を表す。「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」の置換基である炭化水素基ならびに複素環基は、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基などが用いられる。また、「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」の置換基である「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいアミノ基」としては前記した「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいアミノ基」と同様の基などが用いられ、該ヒドロキシ基およびアミノ基に置換していてもよい置換基の好ましいものとしては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_２−４アルケニル基、Ｃ_６−１０アリール基、アシル基、アミノ基、複素環基（前記した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など）などが挙げられる。また「置換スルフィニル基」および「置換スルホニル基」の置換基である炭化水素基および複素環基に置換していてもよい置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環」における「複素環」が有していてもよい置換基と同様の基などが用いられる。
【００１７】
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイルのほか、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイルが挙げられる。
該「置換されていてもよいカルバモイル基」の「カルバモイル基」の置換基としては、前記「置換されていてもよいアミノ基」の「アミノ基」の置換基と同様の基など（「置換されていてもよい炭化水素基」、「アシル基」、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」（好ましくは、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル等の低級（Ｃ_１−６）アルキル基、フェニル基などの置換基１〜２個で置換されていてもよいカルバモイル基など）、「置換されていてもよい複素環基」など）などが挙げられるが、前記「置換されていてもよいアミノ基」を有する「カルバモイル基」（すなわち、「置換されていてもよいカルバゾイル基」）、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」を有する「カルバモイル基」（すなわち、「置換されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基」）などであってもよく、また、Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイルにおける２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成してもよく、この様な場合の環状アミノカルボニルとしては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニルで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニルなどであってもよい。
【００１８】
本明細書中で用いられる用語「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、式　−ＣＯＯＲ^Ｃ（Ｒ^Ｃは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基などが挙げられるが、なかでも、遊離のカルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、複素環オキシカルボニル、複素環メチルオキシカルボニル等が好ましく用いられる。
「低級アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル等が挙げられ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ_１−３アルコキシカルボニル等が好ましい。
該「低級アルコキシカルボニル」は「低級アルコキシ」の「低級アルキル」部分に置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
「アリールオキシカルボニル」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル等のＣ_７−１２アリールオキシカルボニル等が好ましい。
「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ_７−１５アラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニルなど）が好ましい。
「複素環オキシカルボニル」および「複素環メチルオキシカルボニル」における複素環としては、前記した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様なものが用いられ、例えば、ピリジル、キノリル、インドリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル等が好ましく用いられる。
該「アリールオキシカルボニル」、「アラルキルオキシカルボニル」、「複素環オキシカルボニル」および「複素環メチルオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
【００１９】
本明細書中で用いられる用語「チオエステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、式　−ＣＯＳＲ^Ｃ（Ｒ^Ｃは前記と同意義を示す）で表される基などが挙げられるが、なかでも低級アルキルチオ−カルボニル、アリールチオ−カルボニル、アラルキルチオ−カルボニル、複素環チオカルボニル等が好ましく用いられる。
「低級アルキルチオ−カルボニル」としては、例えば前記した「低級アルコキシカルボニル」の「低級アルコキシ」部分を「低級アルキルチオ」に変換した基などが用いられ、中でもメチルチオ−カルボニル、エチルチオ−カルボニル、プロピルチオ−カルボニル等のＣ_１−３アルキルチオ−カルボニル等が好ましい。該「低級アルキルチオ−カルボニル」は「低級アルキルチオ」の「低級アルキル」部分に置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
「アリールチオ−カルボニル」としては、例えばフェニルチオ−カルボニル、１−ナフチルチオ−カルボニル、２−ナフチルチオ−カルボニル等のＣ_７−１２アリールチオ−カルボニル等が好ましい。
「アラルキルチオ−カルボニル」としては、例えばベンジルチオ−カルボニル、フェネチルチオ−カルボニル等のＣ_７−１５アラルキルチオ−カルボニル等（好ましくは、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルチオ−カルボニルなど）が好ましい。
「複素環チオカルボニル」における複素環としては、前記した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものなどが用いられ、例えば、ピリジル、キノリル、インドリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル等が好ましく用いられる。
該「アリールチオ−カルボニル」、「アラルキルチオ−カルボニル」および「複素環チオ−カルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の置換基として挙げた基と同様の基などが同様な数用いられる。
【００２０】
本明細書中で用いられる用語「イソキノリノン骨格を有する化合物」としては、１−イソキノリノンが好ましく用いられ、１−イソキノリノンとしては、式
【化２３】

で表される骨格を有する化合物であれば何れものでもよく、２位から８位の任意の位置に１ないし６個の置換基を有するものであってもよい。なかでも、４位に置換基（好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環）を有するもの（他の置換位置の置換基有無は任意）が好ましく、さらに、２位から４位に置換基を有するもの（他の置換位置の置換基有無は任意）が好ましく、とりわけ、２位から４位および６位に置換基を有するもの（他の置換位置の置換基有無は任意）が好ましい。
「イソキノリノン骨格を有する化合物」のなかでも、式（Ｉ）
【化２４】

〔式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｘは−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ^３−または−ＣＨＲ^３−（Ｒ^３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいは、Ｒ^１と結合して３ないし８員環を形成していてもよい）を示し、Ｒ^２は置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、破線は一重結合または二重結合を示し、Ｘが−Ｏ−、−ＮＲ^３−または−ＣＨＲ^３−を示すとき、Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよい（一価の）炭化水素基または置換されていてもよい（一価の）複素環基を示し、Ｘが−Ｎ＝を示すとき、Ｒ^１は置換されていてもよい二価の炭化水素基または置換されていてもよい二価の複素環基を示す。〕で表される化合物が好ましく、とりわけ、式（Ｉ’）
【化２５】

〔式中、環Ｂ^’は２個以下の置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｘ^’は−ＣＨ_２−を示し、Ｒ^１’は置換されていてもよいフェニル基または環構成炭素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ^２は置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物が好ましく用いられる。
【００２１】
前記式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ「置換されていてもよいベンゼン環」を示す。
環Ａおよび環Ｂ（環Ｂ^’も含む）がそれぞれ有していてもよい置換基としては、「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の基の他、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基などが例示されるが、なかでも、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−４アルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、アリルなど）、置換されていてもよいフェニル基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルなど）、Ｃ_５−７シクロアルキル−アミノ基、Ｃ_１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、Ｃ_１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなど）、ヒドロキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、ホルミル基、メルカプト基、Ｃ_１−４アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）、スルホ基（−ＳＯ_３Ｈ）、Ｃ_１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど）、カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_５−７シクロアルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど）などが好ましく用いられる。これらの置換基は環Ａおよび環Ｂ上の置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよい。
【００２２】
前記式中、環Ａとしては、式
【化２６】

（式中、Ｒ^４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表されるベンゼン環（すなわち、１−イソキノリノン骨格において、５位、７位および８位が無置換であり、６位に置換基Ｒ^４を有する）が好ましく用いられる。
前記式中、Ｒ^４としては、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基などが好ましく、なかでも、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としての「アルキル基」が有していてもよい置換基と同様の基などを有していてもよいＣ_１−６アルキル基など）、置換されていてもよいアミノ基などが好ましく、とりわけ、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基などが好ましく、ハロゲン原子、メチル基などが特に好ましく用いられる。
【００２３】
前記式中、環Ｂとしては、２個以下の置換基を有していてもよいベンゼン環であることが好ましい。また、環Ｂ（環Ｂ^’も含む）としては、メタおよび／またはパラ位に置換基を有していてもよいベンゼン環であることが好ましく、無置換のベンゼン環であることがさらに好ましい。
【００２４】
前記式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ^３−または−ＣＨＲ^３−（Ｒ^３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいは、Ｒ^１と結合して３ないし８員環（例、前記した「環状炭化水素基」または「複素環基」を構成する「環状炭化水素」または「複素環」の中で、３〜８員の「環状炭化水素」または「複素環」、好ましくは５〜６員の「環状炭化水素」または「複素環」）を形成していてもよい）を示し、Ｘが−Ｏ−または−Ｎ＝である場合、あるいはＸが−ＮＲ^３−または−ＣＨＲ^３−である場合の何れであってもよいが、Ｘとしては、−ＣＨＲ^３−が好ましく用いられる。
前記式中、Ｒ^３としては、水素原子またはＣ_{１ − ８}アルキル基が好ましく、とりわけ、水素原子が好ましく用いられる。
前記式（Ｉ）中、Ｒ^１としては、置換されていてもよい環状炭化水素基、置換されていてもよい複素環基などが好ましく、なかでも、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基などが好ましく、とりわけ、置換された芳香族炭化水素基などが好ましく用いられる。
【００２５】
前記式中、Ｒ^２は置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^２がエステル化あるいはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基である場合、あるいはＲ^２が置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよいカルバゾイル基、置換されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基である場合の何れであってもよいが、Ｒ^２がエステル化されていてもよいカルボキシル基である場合は、Ｒ^２としては、置換されていてもよいフェニル基（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としての「フェニル基」が有していてもよい置換基と同様の基などを有していてもよいフェニル基など）および置換されていてもよいピリジル基（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としての「ピリジル基」が有していてもよい置換基と同様の基などを有していてもよいピリジル基など）から選ばれた置換基で置換されていてもよいアルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基であることが好ましく、Ｒ^２が置換されていてもよいカルバモイル基である場合、置換されていてもよいフェニル基（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としての「フェニル基」が有していてもよい置換基と同様の基などを有していてもよいフェニル基など）および置換されていてもよいピリジル基（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としての「ピリジル基」が有していてもよい置換基と同様の基などを有していてもよいピリジル基など）から選ばれた置換基で置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル基であることが好ましい。Ｒ^２がチオエステル化されていてもよいカルボキシル基である場合は、置換されていてもよいピリジル基（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としての「ピリジル基」が有していてもよい置換基と同様の基などを有していてもよいピリジル基など）でチオエステル化されていてもよいカルボキシル基であることが好ましい。また、Ｒ^２が置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基から選ばれた置換基を有していてもよい炭化水素基である場合は、１−ヒドロキシＣ_{１ − ８}アルキル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されたＣ_２−４アルケニル基（好ましくは、ビニル基など）などが好ましい。
Ｒ^２としてはアシル基が特に好ましい。Ｒ^２がアシル基である場合、Ｒ^２としてはＲ^ＡＣＯ（Ｒ^Ａは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）が好ましい。Ｒ^ＡＣＯとしては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、トリフルオロアセチル、（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノペンタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノオクタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−４−メチルペンタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−エトキシカルボニルプロパ−２−エノイル、　（２Ｚ）−３−アミノ−３−フェニルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−ピリジン−３−イルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−ピリジン−４−イルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−イソオキサゾール−４−イルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−イソオキサゾール−５−イルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−４−フェニルブタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（２−チエニル）プロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（２−フリル）プロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（３−チエニル）プロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（３−フリル）プロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−ピラジン−２−イルプロパ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパ−２−エノイルなどが挙げられ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどのＲ^Ａが低級（Ｃ_１−７）アルキル基または（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル、（２Ｚ）−３−アミノペンタ−２−エノイルなどのＲ^Ａが式
【化２７】

（式中、Ｒ^Ａ’はＣ_１−５アルキル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表される基であるＲ^ＡＣＯがより好ましい。
Ｒ^２としては、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基、ヒドロキシメチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピリジルメチルオキシカルボニル基、ピリジルメチルカルバモイル基、ピリジルチオカルボニル基、アミノ基または（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル基などが好ましく用いられ、そのなかでも、メトキシカルボニル基、ピリジルメチルオキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基、ピリジルメチルカルバモイル基、ヒドロキシメチル基、ピリジルチオカルボニル基、アミノ基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基または（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル基などが特に好ましく用いられる。
また、Ｘが−ＣＨ_２−である場合、Ｒ^２としては、置換されていてもよいヒドロキシ基で置換された炭化水素基、アシル基、エステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアミノ基など（好ましくは、ヒドロキシ基で置換された低級（Ｃ_１−６）アルキル基、Ｒ^ＡＣＯ、エステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、低級（Ｃ_１−６）アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、低級（Ｃ_１−６）アルキル基で置換されていてもよいアミノ基など）が好ましく、なかでも、アシル基、エステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基、（好ましくは、Ｒ^Ａが低級（Ｃ_１−７）アルキル基または式
【化２８】

（式中の記号は前記と同意義を示す。）で表される基であるＲ^ＡＣＯ、置換されていてもよいフェニル基および置換されていてもよいピリジル基から選ばれた置換基で置換されていてもよいアルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいピリジル基でチオエステル化されていてもよいカルボキシル基など）などが好ましい。Ｘが−ＣＨ_２−である場合、Ｒ^２としては、メトキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基、アミノ基、ヒドロキシメチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピリジルメチルオキシカルボニル基、ピリジルメチルカルバモイル基、ピリジルチオカルボニル基または（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル基などが好ましく用いられる。
【００２６】
式（Ｉ）で表される化合物としては、
Ｘが−ＮＨ−または−ＮＣＨ_３−であり、Ｒ^１がアルキル基である化合物；
Ｘが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１が置換されていてもよいフェニル基（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としての「フェニル基」が有していてもよい置換基と同様の基を有していてもよいフェニル基など）である化合物；
Ｘが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１がメタまたはパラ位に置換基を有するフェニル基（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としての「フェニル基」が有していてもよい置換基と同様の基を有していてもよいフェニル基など）である化合物；
Ｘが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１が置換されていてもよい４−ピペリジニル基（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としての「ピペリジニル基」が有していてもよい置換基と同様の基を有していてもよいピペリジニル基など）である化合物；
Ｘが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１がアシル基（ホルミル、アセチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルカノイル、ハロゲン原子やカルボキシル基などで置換されていてもよいベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキルスルフィニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルなど；好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルカノイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルなど）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、カルバモイルなどで置換された４−ピペリジニル基である化合物；
環Ａが式
【化２９】

（式中、Ｒ^４は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換スルフィニル基、置換スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表されるベンゼン環であり、環Ｂが２個以下の置換基を有していてもよいベンゼン環であり、Ｘが−ＮＲ^３−または−ＣＨＲ^３−（Ｒ^３は前記と同意義を示す）である化合物（より好ましくは、Ｒ^２がエステル化もしくはチオエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基である化合物）；などが好ましい。
【００２７】
また、前記式（Ｉ’）中、Ｒ^１’は「置換されていてもよいフェニル基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としての「フェニル基」が有していてもよい置換基と同様の基を有していてもよいフェニル基など）または「環構成炭素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」において、「複素環基」の結合手が環構成炭素原子上に存在するもの）を示す。
Ｒ^１’で示される「置換されていてもよいフェニル基」としては、メタおよび／またはパラ位に置換基を有するフェニル基（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としての「フェニル基」が有していてもよい置換基と同様なものを有していてもよいフェニル基など）などが好ましく、Ｒ^１’で示される「環構成炭素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、含窒素複素環基が好ましく、なかでも、炭素原子および窒素原子から構成される含窒素複素環基が好ましい。また、該含窒素複素環基は、芳香族含窒素複素環基、非芳香族含窒素複素環基の何れであってもよいが、非芳香族含窒素複素環基の場合は、飽和の含窒素複素環基が好ましく、なかでも、２−、３−もしくは４−ピペリジニル基が好ましく、とりわけ、４−ピペリジニル基が好ましく用いられる。Ｒ^１’で示される「環構成炭素原子を介して結合する置換されていてもよい複素環基」としては、アシル基（ホルミル、アセチルなどのハロゲン原子やカルボキシル基で置換されていてもよいＣ_２−６アルカノイル、ハロゲン原子やカルボキシル基で置換されていてもよいベンゾイル、ハロゲン原子やカルボキシル基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルフィニル、ハロゲン原子やカルボキシル基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルなど；好ましくは、ハロゲン原子やカルボキシル基で置換されていてもよいＣ_２−６アルカノイル、ハロゲン原子やカルボキシル基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルなど）で置換された４−ピペリジニル基などが好ましい。
【００２８】
Ｒ^１’で示される「置換されていてもよいフェニル基」（Ｒ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の例としての「置換されていてもよいフェニル基」を含む）における置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど；Ｃ_１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル基（Ｃ_１−４アルコキシはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ_２−４アルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、アリルなど；Ｃ_２−４アルケニルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、置換されていてもよいフェニル基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルなど）、Ｃ_５−７シクロアルキル−アミノ基（Ｃ_５−７シクロアルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ_１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど；Ｃ_１−４アルコキシはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ_１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなど；Ｃ_１−４アルキルチオはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど；Ｃ_１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ_１−１０アシル−アミノ基（例えば、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ（例、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等）、ベンゾイルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ等）、Ｃ_６−１０アリールスルホニルアミノ（例、ベンゼンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ等）等；Ｃ_１−１０アシルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、ホルミル基、メルカプト基、Ｃ_１−４アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど；Ｃ_１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど；Ｃ_１−４アルコキシはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、スルホ基（−ＳＯ_３Ｈ）、Ｃ_１−４アルキル−スルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど；Ｃ_１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｃ_１−４アルキル−スルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルなど；Ｃ_１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_５−７シクロアルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど；Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_５−７シクロアルキルはそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、環状アミノ−カルボニル基（例えば、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジノカルボニル、４−モルホリノカルボニルなど；環状アミノはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、スルファモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_５−７シクロアルキル−スルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルなど；Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_５−７シクロアルキルはそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、環状アミノ−スルホニル基（例えば、１−ピロリジニルスルホニル、１−ピペリジノスルホニル、４−モルホリノスルホニルなど；環状アミノはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、カルバゾイル（Ｎ−アミノカルバモイル）基および（モノ−またはジ−（Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ）または（Ｎ−Ｃ_５−７シクロアルキルアミノ））カルバモイル基（例えば、（Ｎ−メチルアミノ）カルバモイル、（Ｎ−エチルアミノ）カルバモイル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルバモイル、（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）カルバモイルなど；Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_５−７シクロアルキルはそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、Ｎ−（環状アミノ）カルバモイル基（例えば、Ｎ−（１−ピロリジニル）カルバモイル、Ｎ−（１−ピペリジノ）カルバモイル、Ｎ−（４−モルホリノ）カルバモイルなど；環状アミノはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、５ないし１０員複素環基（例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、１，２，４−または１，３，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−チオキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−または１，３，４−チアジアゾリル、５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−チアジアゾリル、５−チオキソ−４Ｈ−１，２，４−チアジアゾリル、２−オキソ−３Ｈ−１，２，３，５−オチサチアジアゾリル、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリルなど；該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）などが好ましく用いられ、これらの置換基はフェニル基の置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよく、２個以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。また、ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ_１−４アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、テトラフルオロエチレンジオキシなど）などもフェニルが有していてもよい置換基として好ましい。
Ｒ^１’で示される「置換されていてもよいフェニル基」（Ｒ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の例としての「置換されていてもよいフェニル基」を含む）が有していてもよい置換基としては、ｉ）　ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基、ｉｉ）　カルボキシル基、ｉｉｉ）　ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ−カルボニル基、ｉｖ）　ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル−スルホニル基、ｖ）　カルバモイル基、ｖｉ−１）　モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキル−カルバモイル基（Ｃ_１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよい）、ｖｉ−２）　モノ−またはジ−Ｃ_５−７シクロアルキル−カルバモイル基（Ｃ_５−７シクロアルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよい）、ｖｉ−３）　環状アミノ−カルボニル基（環状アミノはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、ｖｉｉ）　スルファモイル基、ｖｉｉｉ−１）　モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキル−スルファモイル基（Ｃ_１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよい）、ｖｉｉｉ−２）　モノ−またはジ−Ｃ_５−７シクロアルキル−スルファモイル基（Ｃ_５−７シクロアルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよい）、ｖｉｉｉ−３）環状アミノ−スルホニル基（環状アミノはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、ｉｘ−１）　カルバゾイル基、ｉｘ−２）　モノ−またはジ−（Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ）−カルバモイル基（Ｃ_１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよい）、ｉｘ−３）　モノ−またはジ−（Ｎ−Ｃ_５−７シクロアルキルアミノ）−カルバモイル基（Ｃ_５−７シクロアルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよい）、ｉｘ−４）　環状アミノ−カルバモイル基（環状アミノはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、またはｘ）　ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキレンジオキシ基などが特に好ましい。
【００２９】
Ｒ^１’で示される「置換されていてもよいフェニル基」（Ｒ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の例としての「置換されていてもよいフェニル基」を含む）として、式
【化３０】

〔式中、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^’）−（Ｒ^’は水素原子または置換基を示す。）またはメチレンを示し、Ｚは置換されていてもよいアルキレンを示す。〕で表される基も好ましく用いられる。
Ｘ^１とＸ^２の組み合わせとしては、Ｘ^１およびＸ^２の両方が−Ｏ−である場合、Ｘ^１が−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^’）−（好ましくは−Ｏ−）あってＸ^２がメチレンである場合、Ｘ^１がメチレンであってＸ^２が−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^’）−（好ましくは−Ｏ−）である場合などが好ましい。
Ｒ^’で示される置換基としては、前記「置換されていてもよいアミノ基」においてアミノ基が有していてもよい置換基と同様の基などが用いられる。
Ｚで示される「置換されていてもよいアルキレン」におけるアルキレンとしては、例えば、Ｃ_１−４アルキレン（例、メチレン、エチレン、プロピレンなど）などが用いられる。
Ｚで示される「置換されていてもよいアルキレン」におけるアルキレンが有していてもよい置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の基などが同様な数用いられる。該アルキレンが有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど；該Ｃ_１−４アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基などで置換されていてもよい）、置換されていてもよいフェニル（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルなど）、オキソ基などが好ましい。
Ｚとしては、メチレン、エチレンなどが特に好ましい。
【００３０】
式（Ｉ）で表される化合物としては、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（４−スルファモイルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（１−アセチルピペリジン−４−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−［４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−２−（４−カルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、６−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルメチルエステル、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３−ブチリル−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２−（４−カルボキシベンジル）−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル、６−ブロモ−２−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルヒドラジノカルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、４−（６−クロロ−３−ブチリル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド、４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸、４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸、６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３−［（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル］−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３−［（２Ｚ）−３−アミノペンタ−２−エノイル］−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボチオ酸Ｓ−ピリジン−２−イルエステルなどがとりわけ好ましく用いられる。
【００３１】
上記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と称することがある〕ならびに上記式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（Ｉ’）と称することがある；また、化合物（Ｉ’）は化合物（Ｉ）に包含されるので、化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）の総称として、化合物（Ｉ）と記載することもある〕のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容しうる塩等が挙げられ、例えばトリフロロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩等が挙げられる。
化合物（Ｉ）の光学的に活性な形態が必要とされる場合、例えば、光学的に活性な出発物質を使用して、あるいは従来の方法を使用する該化合物のラセミ形態の分割によって得ることができる。
【００３２】
化合物（Ｉ）又はその塩は、例えば、以下に示す方Ａ〜Ｄ法で製造することができる。以下の反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様なものが挙げられる。
方法Ａ
【化３１】

方法Ｂ
【化３２】

方法Ｃ
【化３３】

方法Ｄ
【化３４】

【００３３】
方法Ａ
化合物（Ｉ）のＲ^２がエステル化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基である場合、式（ＩＩ）
【化３５】

〔式中、Ｒ^２’はエステル化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＩ）又はその塩と式　（ＩＩＩ）　Ｈ_２Ｎ−Ｘ…Ｒ^１〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるアミノ化合物（ＩＩＩ）又はその塩とを反応させた後、脱水させることによって化合物（Ｉａ）を製造することができる。
本反応は無溶媒または溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、そのような塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミン類が用いられる。
反応は化合物（ＩＩ）１モルに対して化合物（ＩＩＩ）を約１ないし約２０モル、好ましくは約１ないし約５モルを用いる。
反応温度は約−２０℃ないし約１５０℃、好ましくは約１０℃ないし約８０℃である。
反応時間は化合物（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。
また本反応の脱水工程は、条件によっては化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応工程で完了することもあるが、通常は酸を用いて脱水させる。かかる酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、過塩素酸などの鉱酸類、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素エーテラート、四塩化チタンなどのルイス酸類などが用いられる。
脱水工程に用いられる溶媒は反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、このような溶媒は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応で用いる溶媒が用いられる。
反応温度は約−２０℃ないし約２００℃、好ましくは約０℃ないし約１２０℃である。
反応時間は反応条件により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約１５時間である。
【００３４】
方法Ｂ
化合物（Ｉ）のＸが−ＣＨＲ^３−である場合、式（ＩＶ）
【化３６】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＶ）と式（Ｖ）Ｌ−Ｘ’’…Ｒ^１〔式中の記号は、Ｌは脱離基（例、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、式　　Ｒ^Ｌ−ＳＯ_２−Ｏ−　　（式中、Ｒ^Ｌはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基などを示す）で表される基など）を示し、Ｘ’’は−ＣＨＲ^３−を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｖ）を反応させることにより化合物（Ｉｂ）を製造することができる。
本法は化合物（ＩＶ）又はその塩を、化合物（Ｖ）又はその塩（無機塩、有機塩等）を用いてアルキル化反応することにより行われる。
前記式中、Ｒ^Ｌで示される「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基」における低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等のＣ_１−６アルキル基が挙げられ、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等のＣ_１−４アルキル基が好ましい。Ｒ^Ｌで示される「ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換された低級アルキル基」としては、例えばトリクロロメチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
Ｒ^Ｌで示されるフェニル基の置換基としては、例えば低級アルキル基（前記したＲ^Ｌで示される低級アルキル基と同様の基）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等のＣ_１−６アルコキシ基）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基等が用いられる。
本反応は一般に溶媒中、塩基の存在下に行われる。本反応に用いる塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機アミン類、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリンならびにその樹脂等が用いられる。
またかかる溶媒としては反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
反応は化合物（ＩＶ）１モルに対して化合物（Ｖ）約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
反応温度は約−５０℃ないし約１５０℃、好ましくは約−２０℃ないし約１００℃である。
反応時間は化合物（ＩＶ）又は（Ｖ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００３５】
方法Ｃ
式（ＶＩ）
【化３７】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩ）又はその塩を分子内環化させることによって化合物（Ｉ）又はその塩を製造することができる。
本環化反応は化合物（ＶＩ）を塩基で処理することにより行われる。
本法の反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
また本反応に用いる塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機アミン類、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
反応は化合物（ＶＩ）１モルに対して塩基を約０．０１ないし約１００モル、好ましくは約０．１ないし約３モルを用いる。
反応温度は約−８０℃ないし約２００℃、好ましくは約−２０℃ないし約１００℃である。
反応時間は化合物（ＶＩ）、塩基触媒の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。
【００３６】
方法Ｄ
式（ＶＩＩ）
【化３８】

〔式中、ＯＴｆはトリフラート基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩＩ）又はその塩と式（ＶＩＩＩ）
【化３９】

〔式中、Ｙはクロスカップリング反応可能な原子団基（例えば、ホウ素、スズ、マグネシウム等で結合する原子団基、等）を表し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩＩＩ）又はその塩とを反応させて、化合物（Ｉ）を製造することができる。
本法は化合物（ＶＩＩ）又はその塩と化合物（ＶＩＩＩ）又はその塩とを金属触媒存在下にクロスカップリング反応（例えば、鈴木カップリング反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応等）させることにより、化合物（Ｉ）を製造する。
本反応は通常塩基存在下に行い、かかる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本クロスカップリング反応は、一般に金属触媒を用いて反応を促進させることができる。かかる金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例、パラジウムアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、酢酸パラジウム（ＩＩ）　と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体など〕、ニッケル化合物〔例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなど〕、ロジウム化合物〔例、塩化トリ（トリフェニルホスフィン）ロジウムなど〕、コバルト化合物、白金化合物などが用いられるが、なかでも、パラジウムやニッケル化合物が好ましい。これらの触媒の使用量は化合物（ＶＩＩ）１モルに対して約１〜０．０００００１モル、好ましくは約０．１〜０．０００１モルである。
反応は化合物（ＶＩＩ）１モルに対して化合物（ＶＩＩＩ）約０．８〜１０モル、好ましくは約０．９〜２モル、塩基約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルが用いられる。
反応温度は約−１０℃〜約２５０℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。反応時間は化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）、金属触媒、塩基又は溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間〜約２００時間、好ましくは約５分間〜約１００時間である。
【００３７】
方法Ｅ
化合物（Ｉ）のＲ^２がカルボキシル基である式（Ｉｃ）
【化４０】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｃ）は、前記した方法Ａにより製造されるが、化合物（Ｉｃ）のカルボキシル基を自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いて修飾することで様々な誘導体を製造することができる。
例えば、１）化合物（Ｉｃ）をエステル化することで、式（Ｉｄ）
【化４１】

〔式中、Ｒ^５は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｄ）を製造することができる。
本エステル化反応は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、化合物（Ｉｃ）をＲ^５−Ｑ〔Ｑは脱離基（例、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、式　　Ｒ^Ｑ−ＳＯ_２−Ｏ−　　（式中、Ｒ^Ｑはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基などの前記Ｒ^Ｌと同様な基などを示す）で表される基など）を示す〕で表される化合物と塩基存在下に反応させる方法、化合物（Ｉｃ）をＲ^５−ＯＨで表されるアルコール類と酸触媒存在下に反応させる方法、縮合剤〔例えばカルボジイミド類（ＤＣＣ、ＷＳＣ、ＤＩＣ等）、りん酸誘導体（例えばシアノりん酸ジエチル、アジ化りん酸ジフェニル、ＢＯＰ−Ｃｌ等）等〕を用いて縮合する方法、あるいはトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル等の試薬を用いる光延反応、さらには化合物（Ｉｃ）の反応性誘導体（例えば、酸ハライド、活性エステル、酸アジド等）と塩基存在下にＲ^５−ＯＨで表されるアルコール類と反応させる方法等を用いることができる。
２）化合物（Ｉｃ）を還元することで、式（Ｉｅ）
【化４２】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｅ）を製造することができる。
本還元反応は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、化合物（Ｉｃ）またはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）を還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン等）を用いて還元する方法等を用いることができる。
３）化合物（Ｉｃ）をアミド化することで、式（Ｉｆ）
【化４３】

〔式中、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｆ）を製造することができる。
本アミド化反応は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、化合物（Ｉｃ）とアミンに縮合剤〔例えばカルボジイミド類（ＤＣＣ、ＷＳＣ、ＤＩＣ等）、りん酸誘導体（例えばシアノりん酸ジエチル、ＤＰＰＡ、ＢＯＰ−Ｃｌ等）等〕を用いる方法、あるいは化合物（Ｉｃ）の反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）をアミンと反応させる方法等を用いることができる。
４）化合物（Ｉｃ）のカルボキシル基をアミノ基に変換することで、式（Ｉｇ）
【化４４】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｇ）を製造することができる。
本変換反応は、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位、Ｈｏｆｍａｎｎ反応、Ｓｃｈｍｉｄｔ反応のような自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができ、例えば、化合物（Ｉｃ）またはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド等）より酸アジド体に変換し、熱転位によりイソシアネート体を生成させ、そのイソシアネートを直接加水分解するか、あるいはアルコール類と反応させて生じたアミンのカルバメート型保護基を脱保護する方法を用いることができる。
【００３８】
方法Ｆ
式（Ｉｈ）
【化４５】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｈ）のイソキノリノン６位の置換基Ｒ^４は、式（Ｉｉ）
【化４６】

〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｉ）のイソキノリノン６位ハロゲン原子を変換させることでさまざまなＲ^４置換基を有する化合物が製造可能である。
本変換反応は、アミン、アルコキシドおよびチオラートを用いた求核付加反応、および金属触媒を用いた各種カップリング反応（鈴木カップリング反応、Ｈｅｃｋ反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄのアミノ化反応、一酸化炭素を用いたカルボニル挿入反応等）のような自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いることができる。例えば、化合物（Ｉｉ）のハロゲン原子がフッ素の場合は求核付加反応に適しており、ハロゲン原子がヨウ素、臭素あるいは塩素原子の場合にはカップリング反応に適している。本カップリング反応に用いる金属触媒や溶媒は前記の方法Ｄと同様のものが用いられる。
本カップリング反応で導入できる置換基Ｒ^４としては、例えば置換されていてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、ブチルなど）、置換されていてもよいアルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、アリル、２−メトキシカルボニルビニル、スチリルなど）、置換されていてもよいアルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギルなど）、置換されていてもよいアリール基（例えば、フェニル、ナフチルなど）、置換されていてもよい複素環基（例えば、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル基、トリアゾリル基など）、シアノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基など）、置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基など）、置換されていてもよい各種アミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ベンジルアミノ基、１−ピペリジノ基、アニリノ基、ピリジルアミノ基など）、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよいフタルイミド−１−イルオキシ基等が挙げられる。
【００３９】
方法Ｇ
また、化合物（Ｉ）において、Ｘが−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ＝を示す場合、式（Ｉｊ）
【化４７】

〔式中、Ｘ’’’はＯまたはＮＨを示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｊ）とＴ−Ｒ^１またはＯ＝Ｒ^１〔式中、Ｔは脱離基（前記Ｌで示される脱離基と同様な基など）またはヒドロキシ基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物とを反応させることで製造することができる。
化合物（Ｉ）において、Ｘが−Ｏ−または−ＮＨ−を表す化合物は、例えば化合物（Ｉｊ）とＲ^１−Ｔ’〔Ｔ’は脱離基（例、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、式　　Ｒ^Ｔ−ＳＯ_２−Ｏ−　　（式中、Ｒ^Ｔはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基などの前記Ｒ^Ｌと同様な基などを示す）で表される基など）を示す〕で表される化合物と塩基存在下に反応させるか、あるいは化合物（Ｉｊ）とＲ^５−ＯＨで表されるアルコール類をトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル等試薬を用いる光延反応により製造することができる。さらには、化合物（Ｉ）においてＸが−ＮＨ−を表す化合物は、Ｘ’’’がＮＨを示す化合物（Ｉｊ）とＯ＝Ｒ^１で表されるカルボニル化合物を反応させてヒドラゾン化合物を合成し、還元剤（例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、トリエチルシラン、接触還元など）を用いてＣ＝Ｎ二重結合を還元することで製造することができる。
【００４０】
方法Ｈ
化合物（Ｉ）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、環Ａおよび環Ｂが有する置換基において、その置換基に変換可能な官能基（例えば、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、チオール基、エステル基、スルホ基、ハロゲン原子など）を有する場合、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって官能基を変換することにより種々の化合物を製造することができる。
例えばカルボキシル基の場合、前記の方法Ｅで示したようなエステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換等の反応により変換可能である。アミノ基の場合、例えばアミド化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換可能である。ヒドロキシ基の場合、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。カルボニル基の場合、還元、酸化、イミノ化（オキシム化、ヒドラゾン化を含む）、（チオ）ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換可能である。チオール基の場合、アルキル化、酸化等の反応により変換可能である。エステル基の場合、還元、加水分解等の反応により変換可能である。スルホ基の場合、スルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。ハロゲン原子の場合、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能である。
【００４１】
上述の製造方法ＡないしＤにおいて用いられた原料化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）は、例えば以下に示すように自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。
【００４２】
方法Ｉ
式（ＩＩ）
【化４８】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるイソクマリン化合物（ＩＩ）又はその塩は、例えば、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　３８：３１０６−２０　（１９９５）に記載の方法などに準じて、式（ＩＸ）
【化４９】

（式中の記号は前記と同意義を示す。）で表わされる化合物（ＩＸ）またはその塩と式（Ｘ）
【化５０】

〔式中、Ｚは脱離基（例、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、式　　Ｒ^Ｚ−ＳＯ_２−Ｏ−　　（式中、Ｒ^Ｚはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基などの前記Ｒ^Ｌと同様な基などを示す）で表される基など）を示し、Ｒ^８は低級（Ｃ_１−６）アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等）を示す。〕で表される化合物（Ｘ）又はその塩とを塩基存在下に反応させ、つづいて酸性条件にて脱水ならびに脱炭酸させてイソクマリン化合物（ＩＩ）の３位がカルボキシル基の化合物を製造することができる。また、所望によりそのカルボン酸をエステル化することにより３位エステル体を製造することができる。
【００４３】
方法Ｊ
式（ＩＶ）
【化５１】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＶ）又はその塩は、式（ＩＩ）
【化５２】

〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＩ）又はその塩とアンモニアを反応させた後、酸性条件下で脱水させることで製造することができる。
【００４４】
方法Ｋ
式（ＶＩ）
【化５３】

〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩ）又はその塩は、式（ＩＸ）
【化５４】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＸ）又はその塩あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）を式（ＸＩ）
【化５５】

〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＩ）又はその塩と反応させることにより製造することができる。
本反応はアミド化反応であり、化合物（ＩＸ）の反応性誘導体、反応条件、反応溶媒、反応時間等は、前記の方法Ｅ−３で説明した方法に準じて行われる。
【００４５】
方法Ｌ
式（ＶＩＩ）
【化５６】

〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩＩ）又はその塩はたとえば次に示す方法により製造できる。
式（ＸＩＩ）
【化５７】

〔式中、Ｒ^９は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＩＩ）またはその塩あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、エステル、酸イミダゾリド、酸アジド等）を式（ＸＩ）
【化５８】

〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＸＩ）またはその塩と反応させることにより、式（ＸＩＩＩ）
【化５９】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるアミド化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩を製造することができる。
本反応はアミド化反応であり、化合物（ＸＩＩ）の反応性誘導体、反応条件、反応溶媒、反応時間等は、前記の方法Ｅ−３で説明した方法に準じて行われる。得られた化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩を、前記の方法Ｃと同様の方法により分子内環化反応を行うことにより、式（ＸＩＶ）
【化６０】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＩＶ）又はその塩を製造することができる。
化合物（ＸＩＶ）またはその塩を塩基存在下にトリフラート化試薬（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン等）と反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）又はその塩を製造することができる。
本反応で用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、などの水素化アルカリ金属類、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類が好んで用いられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
【００４６】
方法Ｍ
化合物（Ｉ）のＲ^２がアシル基である化合物中、式（Ｉｋ）
【化６１】

〔式中、Ｒ^１０は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ^１１は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｋ）は、前記した方法Ａ〜Ｃにより製造される式（Ｉｍ）
【化６２】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｍ）から自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いて製造することができる。
例えば、化合物（Ｉｍ）を自体公知の方法又はそれに準ずる方法を用いてハロゲン化して式（Ｉｎ）
【化６３】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｎ）に変換した後、化合物（Ｉｎ）を式（ＸＶ）
Ｒ^１１ＣＳＮＨ_２（ＸＶ）
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶ）と反応させることにより、化合物（Ｉｋ）を製造することができる。
ハロゲン化反応は、化合物（Ｉｍ）をハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより得られる。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行う。
ハロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、化合物（Ｉｍ）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
該「ハロゲン類」としては、臭素、塩素、ヨウ素等が用いられる。
該「金属ハロゲン化物」としては、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）等のハロゲン化銅等が用いられる。。
塩基の使用量は、化合物（Ｉｍ）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基類等が用いられる。　本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、水、芳香族アミン類等が単独又は混合溶媒として用いられる。
反応温度は、約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約１０分ないし約２４時間である。
化合物（Ｉｎ）は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００４７】
化合物（Ｉｎ）と化合物（ＸＶ）との反応は、所望により塩基の存在下にて行う。
化合物（ＸＶ）の使用量は、化合物（Ｉｎ）１モルに対し、約０．５ないし約１０モル、好ましくは約０．８ないし約５モルである。
塩基の使用量は、化合物（Ｉｎ）１モルに対し、約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基類等が用いられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ニトリル類等が単独又は混合溶媒として用いられる。
反応温度は、約−５ないし約２００℃、好ましくは約５ないし約１５０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０．５ないし約４８時間である。
【００４８】
方法Ｎ
方法Ｍで用いた化合物（ＸＶ）は、市販品を購入するか、もしくは以下に示す自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。
例えば化合物（ＸＶ）は、式（ＸＶＩ）
Ｒ^１１ＣＮ（ＸＶＩ）
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶＩ）を塩基の存在下、硫化水素もしくはアンモニウムスルフィドで処理することによって得られる。
硫化水素もしくはアンモニウムスルフィドの使用量は、化合物（ＸＶＩ）１モルに対し、約１モルないし約３０モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩ）１モルに対し、を約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えばピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン類、アンモニア又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、芳香族アミン類、アミド類、スルホキシド類、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本反応は、常圧又は加圧下で行われる。反応温度は、通常約−２０ないし約８０℃、好ましくは約−１０ないし約５０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０．５ないし約４８時間である。
化合物（ＸＶ）は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００４９】
化合物（ＸＶ）は、式（ＸＶＩＩ）
Ｒ^１１ＣＯＮＨ_２（ＸＶＩＩ）
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶＩＩ）に五硫化リン又はローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬等の硫黄化試薬を反応させることによっても得られる。
硫黄化試薬の使用量は、化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して、約０．５ないし約１０モル、好ましくは約０．５ないし約３モルである。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族アミン、ハロゲン化炭化水素類等が単独又は混合溶媒として用いられる。
反応時間は、通常１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約１５０℃、好ましくは約２０ないし約１２０℃である。
化合物（ＸＶ）は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００５０】
上述の製造方法ＡないしＮにおいて用いられた原料化合物（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）は市販品を購入するか、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。
前記本発明の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又はその他の塩に変換することもできる。
また、前記した化合物（Ｉ）の製造法の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、置換基を有していてもよい、Ｃ_１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ_１−６アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、フェニルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ_７−１０アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）など）、Ｃ_７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、フェニル基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、アリル、ベンジル、フェニル、トリチルまたはトリアルキルシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ_７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェニル、Ｃ_７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
【００５１】
このようにして得られる化合物（Ｉ）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体及びそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
また、化合物（Ｉ）は水和物であってもよく、水和物及び非水和物のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。また、化合物（Ｉ）は同位元素（例、^３Ｈ，　^１４Ｃ，　^３５Ｓ，^１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
【００５２】
本発明のイソキノリノン骨格を有するＪＮＫ阻害剤は、ＪＮＫを選択的に阻害し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品として有用である。本発明のイソキノリノン骨格を有するＪＮＫ阻害剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れたＪＮＫ選択的阻害作用を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性等にも優れるため、ＪＮＫ関連病態または疾患、例えば、慢性または急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮能不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、糖尿病性腎症、血管内皮機能低下、動脈硬化症または冠血管形成術後再狭窄などの循環器系疾患、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、痛風、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎などの炎症性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー疾患、肥満症、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害などの神経変性疾患、脊椎損傷、脳卒中、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、自己免疫性疾患、臓器不全、エンドトキシンショックまたは移植時の拒絶などの予防治療剤として用いることができる。好ましくは、慢性または急性心不全、心肥大、心筋梗塞予後、心筋炎、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、虚血再灌流障害、臓器不全、脳卒中、脳血管障害、臓器移植後の拒絶等の予防・治療剤である。
【００５３】
本発明の化合物を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。例えば、心不全においては、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（例、アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、リジノプリル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、ベリンドプリルなど）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、フォラサルタンなど）、β受容体拮抗薬（例、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロールなど）、Ｃａ拮抗薬（例、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど）、利尿薬（例、ベンチルヒドロクロロチアジド、シクロペンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドなどのサイアザイド系利尿薬；クロルタリドン、クロフェナミド、インダパミド、メフルシド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミド、メフルシドなどのループ利尿薬；スピロノラクトン、トリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬など）、ジギタリス製剤（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジンなど）、ＡＮＰまたはＢＮＰ製剤、Ｃａ感受性増強薬（例、ピモベンダンなど）、抗凝固薬（例、ワーファリン、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインＣ、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリンナトリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザクレルナトリウム、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、ペントキシフィリン、チソキナーゼ、ストレプトキナーゼなど）、抗不整脈薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェニトインなどのナトリウムチャンネル遮断薬；アミオダロンなどのカリウムチャンネル遮断薬；ベラパミル、ジルチアゼムなどのカルシウムチェンネル遮断薬など）、ＰＤＥ阻害薬（例、アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど）、糖尿病治療薬（例、トルブタミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾールなどのスルホニル尿素剤；塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミンなどのビグアナイド剤；ボグリボース、アカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害薬、ピオグリタゾン、トログリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬；インスリン、グルカゴン；エパルレスタットなどの糖尿病性合併症治療薬など）、抗肥満薬等と併用可能であり、埋め込み型人工心臓、埋め込み型除細動器、心室ペーシング術、バチスタ手術、心移植や細胞移植を受けた場合にも適用可能である。また例えば、急性心筋梗塞または心筋梗塞予後においては、抗血栓薬（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ワーファリンなどの血液凝固阻止薬；ウロキナーゼなどの血栓溶解薬；アスピリン，スルフィンピラゾン（アンツーラン）、ジピリダモール（ペルサンチン）、アクロピジン（パナルジン）、シロスタゾール（プレタール）、クロピドグレルなどの抗血小板薬など）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、β受容体拮抗薬、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬（例、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなどのフィブラート系薬剤など）、ＰＴＣＡやＣＡＢＧなどの冠血管再建術等と併用可能である。また例えば、慢性関節リウマチにおいては、非ステロイド抗炎症薬（例、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォンまたはその塩など）、免疫調節薬または免疫抑制薬（例、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど）、ステロイド（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬、抗ＴＮＦ−α薬（例、エタナーセプト、インフリキシマブ、Ｄ２Ｅ７、ＣＤＰ−５７１、ＰＡＳＳＴＮＦ−α、可溶性ＴＮＦ−α受容体、ＴＮＦ−α結合蛋白、抗ＴＮＦ−α抗体など）、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（例、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリンなどのサリチル酸誘導体、ＭＫ−６６３、バルデコキシブ、ＳＣ−５７６６６、チラコキシブ、Ｓ−２４７４、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェンなど）等と併用可能である。
さらに、本発明の化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤（例：抗体、ワクチン製剤など）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法などと組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチン（Ｐｅｐｔｏｒ社のＤＩＡＰＥＰ−２７７など）　、抗ＨＩＶ抗体やＨＩＶワクチン製剤などの他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤などが挙げられる。その他、ＧＨやＩＧＦなどの成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、Ｇ蛋白、Ｇ蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦκＢデコイなどのＤＮＡデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例えば、コレステロール又はトリグリセリド又はＨＤＬ−コレステロール又は血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子など）を用いた治療法、末梢血管閉塞症などを対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例えば、ＨＧＦ，ＶＥＧＦなどの増殖因子など）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦなどのサイトカインに対するアンチセンスなどが挙げられる。また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生など各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞など）を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器（人工血管や心筋細胞シート）と併用することも可能である。
【００５４】
本発明の化合物（Ｉ）又はその塩はそのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的又は非経口的に投与することができる。
化合物（Ｉ）又はその塩を含有する本発明の製剤は、経口投与する場合の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明製剤中の化合物（Ｉ）又はその塩の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して２ないし８５重量％、好ましくは５ないし７０重量％である。
【００５５】
化合物（Ｉ）又はその塩を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を適宜、適量含有させて製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ）又はその塩を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤又は懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
【００５６】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液又はゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
更に、化合物（Ｉ）又はその塩を上記の剤形に製造する場合には、所望により、精製分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適量、適量添加することができる。
【００５７】
化合物（Ｉ）又はその塩を含有する本発明の製剤は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、心不全（心筋症）、心筋梗塞予後、心筋炎、リウマチなどの患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は有効成分（化合物（Ｉ）又はその塩）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。
本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば注射剤）の形で投与する。その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）などがあげられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（例えばエタノール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
【００５８】
本発明の化合物と他の薬剤を併用する場合、本発明の化合物と併用薬剤の投与形態は特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【００５９】
【発明の実施の形態】
本発明はさらに下記の実施例、製剤例及び実験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４または富士シリシア化学社製のＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０ないし２３０メッシュ）またはキーゼルゲル６０（２３０ないし４００メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは内部又は外部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンＧｅｍｉｎｉ　２００型またはＭｅｒｃｕｒｙ３００型スペクトロメーターで測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をＨｚで示した。ＩＲスペクトルは島津ＦＴＩＲ−８２００型スペクトロメーターで測定した。
実施例において、ＨＰＬＣは以下の条件により測定し、純度等を決定した。
測定機器：島津製作所　ＬＣ−１０Ａｖｐシステム（特記なき場合。グラジエントサイクルはＢ法。）またはアジレント１１００システム（ＬＣＭＳにおける純度検定は本機器を用いた。）

実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社　プラットフォームＩＩ、ウオーターズ社　ＺＱ、ウオーターズ社　ＺＭＤ、または日本電子株式会社　ＪＭＳ−ＡＸ５０５Ｗ
イオン化法：大気圧化学イオン化法（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：　ＡＰＣＩ）、電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ　：　ＥＳＩ）、または高速原子衝突イオン化法（Ｆａｓｔ　Ａｔｏｍ　Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ　：　ＦＡＢ）
参考例、実施例における化合物の精製はカラムクロマトグラフィーの他、以下に記した分取ＨＰＬＣ機器あるいは中圧分取ＬＣ機器を用いた。

２）中圧分取ＬＣ機器：モリテックス社ハイスループット精製システム（ｐｕｒｉｆ　８）カラム：山善株式会社　ＨＩ−ＦＬＡＳＨ^ＴＭ　ＣＯＬＵＭＮ　（シリカゲル：４０μｍ、６０Å）、２６　ｘ　１００　ｍｍまたは　　　　　　２０　ｘ　６５　ｍｍ
流速：２０　ｍｌ／分
検出法：ＵＶ　２５４ｎｍ　　混合溶媒において（　）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００ｍｌ中のｇ数を表わす。また参考例、実施例中の記号は次のような意味である。
ｓ　　　　：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ　　　　：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ　　　　：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ　　　　：クワルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ　　　：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｍ　　　　：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ　　　：ブロード（ｂｒｏａｄ）
ｂｒｓ　　　：ブロード　シングレット（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｊ　　　　　　：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｃｏｎｓｔａｎｔ）
ＣＤＣｌ_３　　：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド
^１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＷＳＣ　　：水溶性カルボジイミド
ＴＨＦ　　：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ　　：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
〔配列番号：１〕
プライマーＪＮＫ１−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：２〕
プライマーＪＮＫ１−Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：３〕
プライマーＭＫＫ７−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：４〕
プライマーＭＫＫ７−Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：５〕
プライマーＣＡＭ７−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：６〕
プライマーＣＡＭ７−Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：７〕
プライマーｃＪＵＮ−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：８〕
プライマーｃＪＵＮ−Ｌの塩基配列を示す。
【００６０】
【実施例】
参考例１
６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸
４−クロロフタル酸無水物（２５ｇ）　のベンゼン（２００　ｍｌ）溶液に塩化アルミニウム（３６．５　ｇ）を加え、室温で１時間攪拌し、続いて３０分間還流した。反応液を冷却後、酢酸エチル（２００　ｍｌ）で希釈して氷水に注ぎ込み、濃塩酸（２０　ｍｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。有機層を分離した後、４規定塩酸、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、結晶が析出するまで濃縮した。結晶を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄して無色結晶の４−クロロ−２−ベンゾイル安息香酸（１６　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　７．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ），　７．３７−７．４７　（２Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．５８　（２Ｈ，　ｍ），　７．６６−７．７３　（２Ｈ，　ｍ），　８．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．４−クロロ−２−ベンゾイル安息香酸（１３　ｇ）　のアセトン（２００　ｍｌ）溶液に炭酸カリウム　（６．９ｇ）を加え、室温で１０分間攪拌させてカリウム塩を析出させた。続いてブロモマロン酸ジエチル（１３．１５　ｇ）　およびＤＭＦ（１０　ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００　ｍｌ）および水（１００　ｍｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。有機層を分離した後、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣に、酢酸（１００　ｍｌ）と濃塩酸（１００　ｍｌ）の混液を加えて１２０℃で２０時間攪拌した。反応液を冷却後濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテルで結晶化させ、濾取して無色結晶の表題化合物（９．７８　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　７．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８Ｈｚ），　７．２０−７．２８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５４　（３Ｈ，　ｍ），　７．６０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００６１】
参考例２
６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸　（９　ｇ）　のメタノール（２００　ｍｌ）溶液に硫酸（２０　ｍｌ）を加えて２時間還流した。反応液を濃縮し、残渣を重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させて無色結晶の表題化合物（８．７　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．７２　（３Ｈ，　ｓ），　７．０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ），　７．２２−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４８−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　８．４Ｈｚ），　８．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００６２】
参考例３
６−ブロモ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸
４−ブロモフタル酸無水物（１００　ｇ）　のベンゼン（５００　ｍｌ）溶液に塩化アルミニウム（１１８ｇ）を加え、室温で１時間攪拌し、続いて３０分間還流した。反応液を冷却後、酢酸エチル（２００　ｍｌ）で希釈して氷水に注ぎ込み、濃塩酸（５０　ｍｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。有機層を分離した後、４規定塩酸、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、結晶が析出するまで濃縮した。粗結晶を濾取し、トルエン／酢酸エチル（１０：１）より再結晶して無色結晶の４−ブロモ−２−ベンゾイル安息香酸（５９　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　７．４０−７．４７　（２Ｈ，　ｍ），　７．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８Ｈｚ），　７．５７　（１Ｈ，　ｍ），　７．６８−７．７３　（３Ｈ，　ｍ），　７．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
４−ブロモ−２−ベンゾイル安息香酸（５７．６　ｇ）　のアセトン（５００　ｍｌ）溶液に炭酸カリウム　（２６．１　ｇ）を加え、室温で１０分間攪拌させてカリウム塩を析出させた。続いてブロモマロン酸ジエチル（５４．２　ｇ）　およびＤＭＦ（２５　ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００　ｍｌ）および水（２００　ｍｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。有機層を分離した後、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣に、酢酸（２００　ｍｌ）と濃塩酸（２００　ｍｌ）の混液を加えて１２０℃で１５時間攪拌した。反応液を冷却後濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテルで結晶化させ、濾取して無色結晶の表題化合物（５３　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　７．１８−７．３０　（３Ｈ，　ｍ），　７．４６−７．５６　（３Ｈ，　ｍ），　７．７７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４Ｈｚ），　８．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００６３】
参考例４
６−ブロモ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸　（１０　ｇ）　のメタノール（２００　ｍｌ）溶液に硫酸（２０　ｍｌ）を加えて２時間還流した。反応液を濃縮し、残渣を重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させて無色結晶の表題化合物（９．７６　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．７２　（３Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．３０　（３Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．５７　（３Ｈ，　ｍ），　７．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４Ｈｚ），　８．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００６４】
参考例５
６−クロロ−４−（４−トリル）イソクマリン−３−カルボン酸
参考例１と同様の方法で、トルエンを用いることにより表題化合物を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．４６　（３Ｈ，　ｓ），　７．０７−７．１７　（３Ｈ，　ｍ），　７．２９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００６５】
参考例６
６−クロロ−４−（４−トリル）イソクマリン−３−カルボン酸メチルエステル
参考例２と同様の方法で、６−クロロ−４−（４−トリル）イソクマリン−３−カルボン酸をエステル化して表題化合物を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．４６　（３Ｈ，　ｓ），　３．７３　（３Ｈ，　ｓ），　７．０８−７．１７　（３Ｈ，　ｍ），　７．３２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．５７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．０Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
【００６６】
参考例７
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸（１５　ｇ）　のメタノール（１００　ｍｌ）溶液に１２％アンモニアメタノール溶液（６０　ｍｌ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に１規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮して得られた油状物に４規定塩酸酢酸エチル溶液　（３０　ｍｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた結晶を水で洗浄した後、減圧下乾燥して無色結晶の６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を得た。
得られた６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸にメタノール（４００　ｍｌ）溶液および硫酸（４０　ｍｌ）を加えて２０時間還流した。反応液を濃縮し、残渣を炭酸カリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して無色結晶の表題化合物（６．５１　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．６４　（３Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．２７　（２Ｈ，　ｍ），　７．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８Ｈｚ），　７．４５−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　９．３５　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【００６７】
参考例８
２−ベンジル−６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
４−クロロ無水フタル酸（１２．１　ｇ）のメタノール溶液（５０　ｍｌ）に、ナトリウムメトキシド（３．６　ｇ）を加え室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させた後、減圧濃縮し、４−クロロフタル酸　１−及び２−メチルエステル混合物を得た。また、ブロモ酢酸メチル（１０．１　ｇ）、トリエチルアミン（９．７　ｍｌ）およびＴＨＦ（７０　ｍｌ）の混合液に、０℃攪拌下ベンジルアミン（７．１　ｇ）のＴＨＦ溶液（３５　ｍｌ）を滴下し、１時間攪拌した。室温にて更に１時間攪拌した後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル及び水にて分液し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に濃縮乾固させた。次いで、本品、４−クロロフタル酸　１−及び２−メチルエステル混合物（上述）及びアセトニトリル（７０　ｍｌ）の混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６．５　ｇ）及び４−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（１１．２　ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液、有機層を乾燥後、濃縮乾固した。次いで、本品をメタノール（１００　ｍｌ）に溶解させ、室温攪拌下、２８％ナトリウムメトキシド・メタノール溶液（２６　ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液し、有機層を乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、ヘキサン／酢酸エチルより再結晶させることにより、表題化合物（４．５　ｇ）を黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．８１　（３Ｈ，　ｓ），　５．６１　（２Ｈ，　ｓ），　７．００−７．１０　（２Ｈ，　ｍ），　７．１６−７．３２　（３Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．１４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　８．４　Ｈｚ），　１１．０２　（１Ｈ，　ｓ）．
【００６８】
参考例９
２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４．５　ｇ）のＤＭＦ溶液（４５　ｍｌ）に、０℃攪拌下、水素化ナトリウム（６３０　ｍｇ）を加え、３０分攪拌した。次いで、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（５．６　ｇ）を加え、室温にて更に３時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水にて分液し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、表題化合物（３．０　ｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．６９　（３Ｈ，　ｓ），　５．５１　（２Ｈ，　ｓ），　７．１４−７．１９　（２Ｈ，　ｍ），　７．２３−７．３５　（３Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．４　Ｈｚ），　７．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　８．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．
【００６９】
参考例１０
６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクマリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクマリン−３−カルボン酸および７−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクマリン−３−カルボン酸の混合物　（８６　：　１４，　６００　ｍｇ）　、濃流酸　（０．６　ｍｌ）　およびメタノール　（６　ｍｌ）　の混合物を２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残さを再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　にて精製し表題化合物　（４１０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　３．７３　（３Ｈ，　ｓ），　６．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　９．８　Ｈｚ），　７．２０−７．４０　（３Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．６０　（３Ｈ，　ｍ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．６，　８．８　Ｈｚ）．
【００７０】
参考例１１
６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル
本化合物は、参考例８に示す方法に従い、４−クロロ無水フタル酸及び４−（アミノメチル）安息香酸メチルエステル塩酸塩を用いて合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．７５　（３Ｈ，　ｓ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　５．５９　（２Ｈ，　ｓ），　７．１５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．１７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　１１．１９　（１Ｈ，　ｓ）．
【００７１】
参考例１２
６−クロロ−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は参考例９に示す方法に従い、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステルを用いて合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．７１　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　５．５４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．４　Ｈｚ），　７．７８　（１Ｈ，　ｓ），　７．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．４　Ｈｚ）．
【００７２】
参考例１３
６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、参考例８に示す方法に従い、４−クロロ無水フタル酸及び４−（メタンスルホニル）ベンジルアミンを用いて合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．７６　（３Ｈ，　ｓ），　５．５５　（２Ｈ，　ｓ），　７．３２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　１１．２９　（１Ｈ，　ｓ）．
【００７３】
参考例１４
６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、参考例９に示す方法に従い、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを用いて合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　７．４０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．７９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．
【００７４】
参考例１５
１−（４−メタンスルホニルベンジルアミノ）ペンタン−２−オール
４−メタンスルホニルベンジルアミン（５．０　ｇ）および１，２−エポキシペンタン（２．８　ｇ）のメタノール溶液（５０　ｍｌ）を室温下、９６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製し標題化合物（２．５　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．８４−１．０４　（３Ｈ，　ｍ），　１．２４−１．６０　（４Ｈ，　ｍ），　１．８０−２．３０　（２Ｈ，　ｂｒ），　２．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　１１．９　Ｈｚ），　２．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．２，　１１．９　Ｈｚ），　３．０５　（３Ｈ，　ｓ），　３．５４−３．７６　（１Ｈ，　ｍ），　３．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１４．５　Ｈｚ），　３．９５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１４．５　Ｈｚ），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【００７５】
参考例１６
１−（４−メタンスルホニルベンジルアミノ）ヘキサン−２−オール
４−メタンスルホニルベンジルアミン（５．０　ｇ）および１，２−エポキシヘキサン（３．２５　ｇ）のメタノール溶液（５０　ｍｌ）を室温下、９６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製し標題化合物（２．９　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．９０−１．００　（３Ｈ，　ｍ），　１．１６−１．５６　（６Ｈ，　ｍ），　１．８４−２．３６　（２Ｈ，　ｂｒ），　２．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．８，　１１．６　Ｈｚ），　２．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．８，　１１．６　Ｈｚ），　３．０５　（３Ｈ，　ｓ），　３．５４−３．７６　（１Ｈ，　ｍ），　３．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１４．５　Ｈｚ），　３．９５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１４．５　Ｈｚ），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ）．
【００７６】
参考例１７
１−（４−メタンスルホニルベンジルアミノ）ブタン−２−オール
４−メタンスルホニルベンジルアミン（３．０　ｇ）および１，２−エポキシブタン（１．１　ｇ）の２−プロパノール溶液（６　ｍｌ）を、１２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製し標題化合物（１．７　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．９６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．３４−１．６０　（２Ｈ，　ｍ），　２．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．２，　１２．０　Ｈｚ），　２．７７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．９，　１２．０　Ｈｚ），　３．０６　（３Ｈ，　ｓ），　３．４８−３．７０　（１Ｈ，　ｍ），　３．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１４．３　Ｈｚ），　３．９６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１４．３　Ｈｚ），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ），　７．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ），　２Ｈ未確認．
【００７７】
参考例１８
１−（４−メタンスルホニルベンジルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−オール
４−メタンスルホニルベンジルアミン（５．８　ｇ）および（２，３−エポキシプロピル）ベンゼン（５．０　ｇ）　の２−プロパノール溶液（６０　ｍｌ）を１２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製し標題化合物（４．５　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　２．０９　（２Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　２．５７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．７，　１２．０　Ｈｚ），　２．６８−２．８６　（３Ｈ，　ｍ），　３．０４　（３Ｈ，　ｓ），　３．８３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．８　Ｈｚ），　３．８４−３．９８　（１Ｈ，　ｍ），　３．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１３．８　Ｈｚ），　７．１４−７．３６　（５Ｈ，　ｍ），　７．５０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【００７８】
参考例１９
４−［（２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル
４−ホルミル安息香酸メチルエステル（１０．０　ｇ）および（±）−１−アミノ−２−プロパノール（４．６　ｇ）のＴＨＦ溶液（１００　ｍｌ）に無水硫酸マグネシウム（１１．２　ｇ）を室温下加え、３時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液に氷冷下メタノール（１００　ｍｌ）を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム（４．６　ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、１２時間攪拌後、減圧下濃縮した。残さに飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（８．５　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　１．１４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３　Ｈｚ），　２．４５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　１２．０　Ｈｚ），２．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．３，　１２．０　Ｈｚ），　３．７０−３．９６　（３Ｈ，　ｍ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　７．３７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　２Ｈ未確認．
【００７９】
参考例２０
ヘキサンチオ酸アミド
ヘキサンニトリル（３．０　ｇ）、２０％アンモニウムスルフィドの水溶液（２０　ｍｌ）およびピリジン（１０　ｍｌ）の混合物を３５℃で２４時間攪拌した。反応液に水および飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、結晶をヘキサン　にて洗浄し標題化合物（０．７３　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．７４−１．０８　（３Ｈ，　ｍ），　１．１２−１．５４　（４Ｈ，　ｍ），　１．５６−１．９４　（２Ｈ，　ｍ），　２．６６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　６．２０−８．４０　（２Ｈ，　ｂｒ）．
【００８０】
参考例２１
チオイソブチルアミド
参考例２０と同様にして、イソブチロニトリルを用いて、標題化合物を合成した。
油状物　。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２８　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９Ｈｚ），　２．６６　（１Ｈ，　ｓｅｐｔｅｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　６．６０−７．２０　（１Ｈ，　ｂｒ），　７．４０−８．００　（１Ｈ，　ｂｒ）．
【００８１】
実施例１
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸メチルエステル　（１．３　ｇ）　のメタノール（１５　ｍｌ）溶液にメチルヒドラジン（３．０　ｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をメタノール（１５　ｍｌ）に溶解させ、硫酸（１．５　ｍｌ）を加えて２時間還流した。反応液を濃縮し、残渣を重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン／酢酸エチル＝　４／１）　で精製し、イソプロピルエーテルから結晶化させて無色結晶の表題化合物（９８０　ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．８８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　３．６３　（３Ｈ，　ｓ），　５．６７　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　７．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．０Ｈｚ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　８．４３
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３２８９，　１７４４，　１６６１，　１５９７，　１３７３，　１２４８，　１２２９　ｃｍ^−１．
【００８２】
実施例１と同様の方法で、イソクマリン−３−カルボン酸エステル誘導体とメチルヒドラジンを反応させて、実施例２〜５の化合物を得た。
実施例２
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−（４−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．４３　（３Ｈ，　ｓ），　２．８８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　３．６５　（３Ｈ，　ｓ），　５．６６　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　７．１７−７．３２　（５Ｈ，　ｍ），　７．４８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００８３】
実施例３
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−（４−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．０６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．４２　（３Ｈ，　ｓ），　２．８８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　４．１２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　５．６７　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　７．１９−７．３１　（５Ｈ，　ｍ），　７．４７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００８４】
実施例４
６−フルオロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．８８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　３．６３　（３Ｈ，　ｓ），　５．６７　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．６，　１０．２Ｈｚ），　７．２４　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝２．６，　８．８Ｈｚ），　７．３０−７．３９　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　８．５１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．８，　８．８Ｈｚ）．
【００８５】
実施例５
６−ブロモ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．８８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　３．６２　（３Ｈ，　ｓ），　５．６７　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【００８６】
実施例６
２−アミノ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（６ａ）および２−アセチルアミノ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（６ｂ）
６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３１４　ｍｇ）　のメタノール（１０　ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（５００　ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に４規定塩酸酢酸エチル溶液　（１５　ｍｌ）を加えて２日間室温で撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）　で精製して、イソプロピルエーテルから結晶化させて無色結晶の表題化合物６ａ　（７０　ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．６２　（３Ｈ，　ｓ），　５．１５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．０Ｈｚ），　７．２９−７．３７　（２Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５４　（４Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４４，　１６６１，　１５９９，　１４３５，　１２４６　ｃｍ^−１．
さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル　＝１／３）　で精製して、イソプロピルエーテルから結晶化させて無色結晶の表題化合物６ｂ（７２　ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．０５　（１／６ｘ３Ｈ，　ｓ），　２．２２　（５／６ｘ３Ｈ，　ｓ），　３．５０　（５／６ｘ３Ｈ，　ｓ），３．５９　（１／６ｘ３Ｈ，　ｓ），　６．７１　（１／６ｘ１Ｈ，　ｓ），　７．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ），　７．２８−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５４　（３Ｈ，　ｍ），　７．９０　（５／６ｘ１Ｈ，　ｓ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４０，　１６７６，　１５９７，　１３７３，　１２３３　ｃｍ^−１．　ＭＳ：　３７１　（Ｍ＋１）．
【００８７】
実施例７
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
実施例６と同様の方法で、６−クロロ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸とメチルヒドラジンを反応させて表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　２．９４　（３Ｈ，　ｓ），　６．３１　（１Ｈ，　ｓ），　６．８６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ），　７．１０−７．１５　（２Ｈ，　ｍ），　７．２２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　７．２８−７．３８　（３Ｈ，　ｍ），　７．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００８８】
実施例８
６−クロロ−２−ジメチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（８００　ｍｇ）、炭酸カリウム（４００　ｍｇ）、ヨウ化メチル（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（２０　ｍｌ）の混合液を８０℃で３日間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えて、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン／酢酸エチル　＝　４／１）　で精製し、イソプロピルエーテルから結晶化させて無色結晶の表題化合物（４６９　ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．１０　（６Ｈ，　ｓ），　３．６２　（３Ｈ，　ｓ），　７．２０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．０Ｈｚ），　７．３０−７．３６　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４６，　１６６９，　１５９７，　１４３５，　１３７７，　１２３８，　１２２５　ｃｍ^−１．
【００８９】
実施例９
６−クロロ−２−（メチルフェニルアミノ）−　１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）、二酢酸トリフェニルビスマス（１６２　ｍｇ）　およびピバル酸銅（ＩＩ）　（８５　ｍｇ）　のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を室温で２４時間攪拌した。続いて、反応液に４規定塩酸を加え、室温で３０分攪拌した。反応液を重曹水で中和して、生じた不溶物をろ過して除き、ろ液をジクロロメタンで抽出した。有機層を重曹水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン／酢酸エチル　＝　４／１）　で精製して、無色結晶の表題化合物（７０　ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．４７　（３Ｈ，　ｓ），　３．４９　（３Ｈ，　ｓ），　６．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　６．９４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　７．２３−７．３２　（３Ｈ，　ｍ），　７．３８　（１Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５３　（５Ｈ，　ｍ），
８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
【００９０】
実施例１０
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
６−ブロモ−４−フェニル−３−イソクマリンカルボン酸（１．００　ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液にベンジルアミン（３．１６　ｍｌ）を添加後、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸を注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に４規定塩化水素酢酸エチル溶液（１７　ｍｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入すると結晶が析出してきた。得られた結晶をろ取し、水、エーテルで順次洗浄後、５０℃で減圧下乾燥して表題化合物（９２１　ｍｇ，　７３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　５．２８（２Ｈ，ｓ），　７．１５−７．４０（８Ｈ，ｍ），　７．４５−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．７７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９７％　（２．１９　ｍｉｎ）；　４３４　（Ｍ＋Ｈ），　４３６．　（Ａ法）
【００９１】
実施例１０と同様にして実施例１１〜１８の化合物を合成した。
実施例１１
６−ブロモ−２−ブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
収量：１．８２　ｇ　（７９％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　０．８０−１．００（３Ｈ，ｍ），　１．６０−１．８０　（２Ｈ，　ｍ），　３．９８（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　７．１５（１Ｈ，ｓ），　７．２０−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．６０　（３Ｈ，　ｍ），　７．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９６％　（２．１７　ｍｉｎ）；　４００　（Ｍ＋Ｈ），　４０２．　　（Ａ法）
【００９２】
実施例１２
６−ブロモ−２−シクロヘキシルメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
収量：２．１１　ｇ　（８３％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　０．８０−１．３０（６Ｈ，ｍ），　　１．５０−１．８０　（４Ｈ，　ｍ），　１．８０−２．００　（１Ｈ，　ｍ），　３．９３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　７．１４（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．３０−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．６０　（３Ｈ，　ｍ），　７．７４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９６％　（２．３２　ｍｉｎ）；　４４０　（Ｍ＋Ｈ），　４４２．　　（Ａ法）
【００９３】
実施例１３
６−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
収量：１．１０　ｇ　（４８％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　３．６２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　４．２０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　７．１４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．３０−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８　Ｈｚ），　８．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９１％　（３．０１　ｍｉｎ）；　４０２　（Ｍ＋Ｈ），　４０４．　　（Ｂ法）
【００９４】
実施例１４
６−ブロモ−１−オキソ−２−（２−フェネチル）−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
収量：１．８７　ｇ　（７２％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　２．９５−３．１０　（２Ｈ，　ｍ），　４．０５−４．２０　（２Ｈ，　ｍ），　７．１７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．２０−７．４０　（７Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８Ｈｚ），　８．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９９％　（３．７０　ｍｉｎ）；　４４８　（Ｍ＋Ｈ），　４５０．　　（Ｂ法）
【００９５】
実施例１５
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
収量：２．２８　ｇ　（９１％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　５．１８　（２Ｈ，　ｓ），　５．９８　（２Ｈ，　ｓ），　６．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　６．８４　（１Ｈ，　ｓ），　６．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　７．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．４　Ｈｚ），　７．３５−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．７６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９０％　（２．１９　ｍｉｎ）；　４７８　（Ｍ＋Ｈ），　４８０．　　（Ａ法）
【００９６】
実施例１６
６−ブロモ−２−（インダン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
収量：０．８８６　ｇ　（３７％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　２．５５−２．７０　（２Ｈ，　ｍ），　２．９０−３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　５．５５　（１Ｈ，　ｍ），　７．００−７．３５　（５Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５５　（５Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．０７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４６０　（Ｍ＋Ｈ），　４６２．
【００９７】
実施例１７
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
収量：１．１１　ｇ　（５８％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　６．９６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．６，　４．８　Ｈｚ），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６　Ｈｚ），　７．１５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．３０−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５５　（４Ｈ，　ｍ），　７．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９６％　（２．２７　ｍｉｎ）；　４４０　（Ｍ＋Ｈ），　４４２．　　（Ａ法）
【００９８】
実施例１８
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（３−フェニルプロピル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
収量：１．２１　ｇ　（６０％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　２．０６　（２Ｈ，　ｍ），　２．６６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　４．０１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　７．１０−７．４０　（７Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５５　（４Ｈ，　ｍ），　７．７４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７Ｈｚ），　８．２４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９２％　（２．４３　ｍｉｎ）；　４６２　（Ｍ＋Ｈ），　４６４．　　（Ａ法）
【００９９】
実施例１９
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１５０　ｍｇ）、炭酸カリウム（９５　ｍｇ）、ヨウ化メチル（４３μｌ）および　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド　（ＤＭＦ）　（５　ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。水で希釈後、エーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンを加えて結晶化させて表題化合物（９６ｍｇ，　６２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．１９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２（２Ｈ，ｓ），　７．２０−７．３０（７Ｈ，ｍ），　７．３５−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９８％　（２．４４　ｍｉｎ）；　４４８　（Ｍ＋Ｈ），　４５０．　（Ａ法）
実施例１９と同様にして実施例２０〜から２７の化合物を合成した。
【０１００】
実施例２０
６−ブロモ−２−ブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１１１　ｍｇ　（７１％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．９５（３Ｈ，ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．３０−１．４５　（２Ｈ，　ｍ），　１．７０−１．８５　（２Ｈ，　ｍ），　３．５０　（３Ｈ，　ｓ），　３．９５−４．０５　（２Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．４０（３Ｈ，ｍ）７．４０−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９９％　（２．４６　ｍｉｎ）；　４１４　（Ｍ＋Ｈ），　４１６．　　（Ａ法）
【０１０１】
実施例２１
６−ブロモ−２−シクロヘキシルメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１１７　ｍｇ　（７６％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．９５−１．３０（６Ｈ，ｍ），　１．６０−１．９０　（５Ｈ，　ｍ），　３．４６　（３Ｈ，　ｓ），　３．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　７．２５−７．４０　（３Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９９％　（２．６２　ｍｉｎ）；　４５４　（Ｍ＋Ｈ），　４５６．　　（Ａ法）
【０１０２】
実施例２２
６−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：２５１　ｍｇ　（８１％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．３２　（３Ｈ，　ｓ），　３．４４　（３Ｈ，　ｓ），　３．６９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　４．３４　　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　７．２５−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．４０−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９６％　（２．２８　ｍｉｎ）；　４１６　（Ｍ＋Ｈ），　４１８．　　（Ａ法）
【０１０３】
実施例２３
６−ブロモ−１−オキソ−２−（２−フェネチル）−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：２５４　ｍｇ　（８２％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．１２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　３．５０　（３Ｈ，　ｓ），　４．１６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．２０−７．３５　（７Ｈ，　ｍ），　７．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．４５−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９７％　（２．６０　ｍｉｎ）；　４６２　（Ｍ＋Ｈ），　４６４．　　（Ａ法）
【０１０４】
実施例２４
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１９４　ｍｇ　（５４％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．３２　（２Ｈ，　ｓ），　５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６０−６．７５　（２Ｈ，　ｍ），　６．８４　（１Ｈ，　ｓ），　６．７９　（１Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．２Ｈｚ），　７．４０−７．４５　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．２，　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９７％　（２．４６　ｍｉｎ）；　４９２　（Ｍ＋Ｈ），　４９４．　　（Ａ法）
【０１０５】
実施例２５
６−ブロモ−２−（インダン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１９１　ｍｇ　（６２％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．６０−２．８０　（３Ｈ，　ｍ），　２．９５−３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　３．３５　（３Ｈ，　ｍ），　７．１５−７．４０　（７Ｈ，　ｍ），　７．４５　（３Ｈ，　ｍ），　７．６２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９７％　（２．５９　ｍｉｎ）；　４７４　（Ｍ＋Ｈ），　４７６．
【０１０６】
実施例２６
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：２６５　ｍｇ　（８６％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．３８　（３Ｈ，　ｓ），　５．５３　（２Ｈ，　ｓ），　６．９１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．４，　５．０　Ｈｚ），　７．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．４　Ｈｚ），　７．２０−７．３０　（４Ｈ，　ｍ），　７．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．４０−７．５０　（２Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９８％　（２．５７　ｍｉｎ）；　４５４　（Ｍ＋Ｈ），　４５６．　　（Ａ法）
【０１０７】
実施例２７
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（３−フェニルプロピル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：２５２　ｍｇ　（８２％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．０５−２．２５　（２Ｈ，　ｍ），　２．７４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．７４　（３Ｈ，　ｓ），　３．９５−４．１０　（２Ｈ，　ｍ），　７．１５−７．４０　（８Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９８％　（２．７２　ｍｉｎ）；　４７６　（Ｍ＋Ｈ），　４７８．　　（Ａ法）
【０１０８】
実施例２８
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１５０　ｍｇ）、炭酸カリウム（９５　ｍｇ）、ベンジルブロミド（８１　μｌ）および　ＤＭＦ　（５　ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。水で希釈後、エーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンを加えて結晶化させて表題化合物（１５２　ｍｇ，　８４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）　δ：　４．５７　（２Ｈ，　ｓ），　５．４３（２Ｈ，ｓ），　６．７２　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．０　Ｈｚ），　７．１０−７．３０（１０Ｈ，ｍ），　７．３０−７．４０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９４％　（２．６０　ｍｉｎ）；　５２４　（Ｍ＋Ｈ），　５２６．　（Ａ法）
【０１０９】
実施例２８と同様にして実施例２９および３０の化合物を合成した。
実施例２９
６−ブロモ−２−ブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル
収量：１５３　ｍｇ　（８３％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．８７（３Ｈ，ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．２０−１．３５　（２Ｈ，　ｍ），　１．６０−１．７５　（２Ｈ，　ｍ），　３．９０−４．００　（２Ｈ，　ｍ），　４．９１　（２Ｈ，　ｓ），　７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ）７．２５−７．３５　（６Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４５　（３Ｈ，　ｍ），　７．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９７％　（２．６５　ｍｉｎ）；　４９０　（Ｍ＋Ｈ），　４９２．　　（Ａ法）
【０１１０】
実施例３０
６−ブロモ−２−シクロヘキシルメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル
収量：１４６　ｍｇ　（８１％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．８０−１．２０（６Ｈ，ｍ），　１．４５−１．８０　（５Ｈ，　ｍ），　３．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　４．８６　（２Ｈ，　ｓ），　７．０５−７．２０　（２Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．３５　（６Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４５　（３Ｈ，　ｍ），　７．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９９％　（２．７７　ｍｉｎ）；　５３０　（Ｍ＋Ｈ），　５３２．　　（Ａ法）
【０１１１】
実施例３１
２−ベンジル−６−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１５０　ｍｇ）のテトラヒドロフラン　（ＴＨＦ）（５　ｍｌ）溶液にオキザリルクロリド（６０　μｌ）および　ＤＭＦ　（０．１　ｍｌ）　を加え室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣の　ＴＨＦ　（３　ｍｌ）　溶液を水素化ホウ素ナトリウム（３９　ｍｇ）の　１，２−ジメトキシエタン懸濁液に滴下した。氷冷下で１時間撹拌後、１規定塩酸に注加し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して表題化合物　（３３ｍｇ，　２３％）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．６９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　４．２９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　５．７０（２Ｈ，ｓ），　７．１５−７．３５（８Ｈ，ｍ），　７．４５−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９４％　（２．２２　ｍｉｎ）；　４２０　（Ｍ＋Ｈ），　４２２．　（Ａ法）
【０１１２】
実施例３１と同様にして実施例３２〜３４の化合物を合成した。
実施例３２
６−ブロモ−２−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１７　ｍｇ．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．９９（３Ｈ，ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．４０−１．６０　（２Ｈ，　ｍ），　１．６５−１．８０　（２Ｈ，　ｍ），　４．３１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　４．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．１４（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ）７．２５−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．６０　（４Ｈ，　ｍ），　８．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（２．２５　ｍｉｎ）；　３８６　（Ｍ＋Ｈ），　３８８．　　（Ａ法）
【０１１３】
実施例３３
６−ブロモ−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１０ｍｇ．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．００−１．３０（４Ｈ，ｍ），　１．６０−２．００　（７Ｈ，　ｍ），　４．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　４．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．２５−７．３５　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５５　（４Ｈ，　ｍ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９８％　（２．４６　ｍｉｎ）；　４２６　（Ｍ＋Ｈ），　４２８．　　（Ａ法）
【０１１４】
実施例３４
６−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−２−（２−フェネチル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１７ｍｇ．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．１５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　４．２３　（２Ｈ，　ｓ），　４．５２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　７．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．２０−７．４０　（７Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　　９９％　（２．３４　ｍｉｎ）；　４３４　（Ｍ＋Ｈ），　４３６．　　（Ａ法）
【０１１５】
実施例３５
６−ブロモ−２−（３−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１．３０ｇ）のジメチルホルムアミド（２０　ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム、油性（２１６　ｍｇ）を添加後、室温で２０分間撹拌した。３−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（９９０ｍｇ）を添加した後に室温で５時間撹拌し、溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸を注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→４／１）で精製して表題化合物（７１９ｍｇ，　３９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５３　（８Ｈ，　ｍ），　７．９９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９１−７．９５　（２Ｈ，　ｍ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１１６】
実施例３６
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例３５と同様にして、４−クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。
収量：１２ｍｇ（３％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６−７．４８　（９Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　８．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ）
【０１１７】
実施例３７
６−ブロモ−２−（２−フルオロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５４　ｍｇ）、２−フルオロベンジルブロミド（３４　ｍｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン樹脂（２．２ｍｍｏｌ／ｇ，　１１０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２　ｍｌ）に懸濁し、室温で１５時間振とう機を用いて振とうさせた。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物（１１ｍｇ，　１５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．３０　（３Ｈ，　ｓ），　５．４８　（２Ｈ，　ｓ），　７．００−７．６０　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　１００％　（４．０５　ｍｉｎ）；　４６６　（Ｍ＋１），　４６８．　（Ｂ法）
【０１１８】
実施例３７と同様にして、各種ハライドと反応させて実施例３８〜８０の化合物を合成した。
実施例３８
６−ブロモ−２−（３−フルオロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５２ｍｇ（７４％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　６．９０−７．０５　（３Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．４７　（７Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９８％　（４．０８　ｍｉｎ）；　４６６　（Ｍ＋１），　４６８．　（Ｂ法）
【０１１９】
実施例３９
６−ブロモ−２−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１３ｍｇ（１９％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　６．９５−７．０１　（２Ｈ，　ｍ），　７．２４−７．４７　（８Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１２０】
実施例４０
６−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１０ｍｇ（１３％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９７％　（４．１１　ｍｉｎ）；　４８４　（Ｍ＋１），　４８６．　（Ｂ法）
【０１２１】
実施例４１
６−ブロモ−２−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：４７ｍｇ（６５％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９８％　（４．１３　ｍｉｎ）；　４８４　（Ｍ＋１），　４８６．　（Ｂ法）
【０１２２】
実施例４２
６−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：３ｍｇ（４％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２８　（３Ｈ，　ｓ），　５．５８　（２Ｈ，　ｓ），　６．８０−６．９０　（２Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．５０　（７Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９８％　（３．９９　ｍｉｎ）；　４８４　（Ｍ＋１），　４８６．　（Ｂ法）
【０１２３】
実施例４３
６−ブロモ−２−（２−クロロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：４ｍｇ（６％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９７％　（４．１９　ｍｉｎ）；　４８２　（Ｍ＋１），　４８４．　（Ｂ法）
【０１２４】
実施例４４
６−ブロモ−２−（３，４−ジクロロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５２ｍｇ（６７％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　１００％　（２．６７　ｍｉｎ）；　４１５　（Ｍ＋１），　５１７．　（Ａ法）
【０１２５】
実施例４５
６−ブロモ−２−（３−ブロモベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５９ｍｇ（７５％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（４．２８　ｍｉｎ）；　５２６　（Ｍ＋１），　５２８．　（Ｂ法）
【０１２６】
実施例４６
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１ｍｇ（２％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９２％　（４．２３　ｍｉｎ）；　５１６　（Ｍ＋１），　５１８．　（Ｂ法）
【０１２７】
実施例４７
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：３７ｍｇ（４８％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　１００％　（４．２６　ｍｉｎ）；　５１６　（Ｍ＋１），　５１８．　（Ｂ法）
【０１２８】
実施例４８
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：２４ｍｇ（３１％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．５８　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　１００％　（４．２７　ｍｉｎ）；　５１６　（Ｍ＋１），　５１８．　（Ｂ法）
【０１２９】
実施例４９
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：４８ｍｇ（６０％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（２．６３　ｍｉｎ）；　５３２　（Ｍ＋１），　５３３．　（Ａ法）
【０１３０】
実施例５０
６−ブロモ−２−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：６ｍｇ（８％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９５％　（４．１６　ｍｉｎ）；　４６２　（Ｍ＋１），　４６４．　（Ｂ法）
【０１３１】
実施例５１
６−ブロモ−２−（４−メチルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１１ｍｇ（１５％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９８％　（４．２０　ｍｉｎ）；　４６２　（Ｍ＋１），　４６４．　（Ｂ法）
【０１３２】
実施例５２
６−ブロモ−２−（３，４−ジメチルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：３６ｍｇ（５０％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９８％　（４．３１　ｍｉｎ）；　４７６　（Ｍ＋１），　４７８．　（Ｂ法）
【０１３３】
実施例５３
６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：４９ｍｇ（６４％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（４．５５　ｍｉｎ）；　５０４　（Ｍ＋１），　５０６．　（Ｂ法）
【０１３４】
実施例５４
６−ブロモ−２−（３−メトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：４６ｍｇ（６４％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９７％　（４．０２　ｍｉｎ）；　４７８　（Ｍ＋１），　４８０．　（Ｂ法）
【０１３５】
実施例５５
６−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１０ｍｇ（１４％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９６％　（４．０３　ｍｉｎ）；　４７８　（Ｍ＋１），　４８０．　（Ｂ法）
【０１３６】
実施例５６
６−ブロモ−２−（２−ニトロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１０ｍｇ（１３％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９３％　（３．９７　ｍｉｎ）；　４９３　（Ｍ＋１），　４９５．　（Ｂ法）
【０１３７】
実施例５７
６−ブロモ−２−（３−ニトロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：２６ｍｇ（３５％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（３．９９　ｍｉｎ）；　４９３　（Ｍ＋１），　４９５．　（Ｂ法）
【０１３８】
実施例５８
６−ブロモ−２−（４−ニトロベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１ｍｇ（２％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（３．８６　ｍｉｎ）；　４７３　（Ｍ＋１），　４７５．　（Ｂ法）
【０１３９】
実施例５９
６−ブロモ−２−（４−シアノベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：２４ｍｇ（３３％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９３％　（３．９９　ｍｉｎ）；　４９３　（Ｍ＋１），　４９５．　（Ｂ法）
【０１４０】
実施例６０
２−（ビフェニル−２−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５ｍｇ（６％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　１００％　（４．３６　ｍｉｎ）；　５２４　（Ｍ＋１），　５２６．　（Ｂ法）
【０１４１】
実施例６１
２−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５２ｍｇ（７２％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（４．４３　ｍｉｎ）；　５２４　（Ｍ＋１），　５２６．　（Ｂ法）
【０１４２】
実施例６２
６−ブロモ−２−（ナフタレン−１−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：９ｍｇ（１１％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（４．２６　ｍｉｎ）；　４９８　（Ｍ＋１），　５００．　（Ｂ法）
【０１４３】
実施例６３
６−ブロモ−２−（ナフタレン−２−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５７ｍｇ（７６％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（４．３０　ｍｉｎ）；　４９８　（Ｍ＋１），　５００．　（Ｂ法）
【０１４４】
実施例６４
６−ブロモ−１−オキソ−２−（３−フェノキシベンジル）−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５５ｍｇ（６８％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（４．３９　ｍｉｎ）；　５４０　（Ｍ＋１），　５４２．　（Ｂ法）
【０１４５】
実施例６５
２−（４−ベンゾイルベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：２９ｍｇ（３４％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　１００％　（２．５８　ｍｉｎ）；　５５２　（Ｍ＋１），　５５４．　（Ａ法）
【０１４６】
実施例６６
６−ブロモ−２−（α−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：４４ｍｇ（５８％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（４．２７　ｍｉｎ）；　５０６　（Ｍ＋１），　５０８．　（Ｂ法）
【０１４７】
実施例６７
６−ブロモ−２−（２−オキソ−２−フェネチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１１ｍｇ（１５％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９８％　（４．１０　ｍｉｎ）；　４７６　（Ｍ＋１），　４７８．　（Ｂ法）
【０１４８】
実施例６８
６−ブロモ−２−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：８ｍｇ（１０％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９３％　（４．０１　ｍｉｎ）；　５１０　（Ｍ＋１），　４１２．　（Ｂ法）
【０１４９】
実施例６９
６−ブロモ−２−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：６ｍｇ（８％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９７％　（３．８１　ｍｉｎ）；　５０６　（Ｍ＋１），　５０８．　（Ｂ法）
【０１５０】
実施例７０
６−ブロモ−２−［２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：７ｍｇ（９％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（３．８５　ｍｉｎ）；　５２１　（Ｍ＋１），　５２３．　（Ｂ法）
【０１５１】
実施例７１
６−ブロモ−２−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：８ｍｇ（１１％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９２％　（３．７６　ｍｉｎ）；　５０１　（Ｍ＋１），　５０３．　（Ｂ法）
【０１５２】
実施例７２
６−ブロモ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：８ｍｇ（１１％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　：　δ：　２．０８　（３Ｈ，　ｓ），　２．２６　（３Ｈ，　ｓ），　３．１３　（３Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，ｓ），　７．２０−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３９−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　８．４　Ｈｚ），８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９６％　（３．７４　ｍｉｎ）；　４６７　（Ｍ＋１），　４６９．　（Ｂ法）
【０１５３】
実施例７３
２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
収量：６ｍｇ（６％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９０％　（３．８５　ｍｉｎ）；　４８８　（Ｍ＋１），　４９０．　（Ａ法）
【０１５４】
実施例７４
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
収量：３２ｍｇ（３８％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９７％　（２．９９　ｍｉｎ）；　４４９　（Ｍ＋１），　４５１．　（Ａ法）
【０１５５】
実施例７５
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
収量：６４ｍｇ（７６％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９０％　（２．７８　ｍｉｎ）；　４４９　（Ｍ＋１），　４５１．　（Ａ法）
【０１５６】
実施例７６
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（キノリン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
収量：３５ｍｇ（３８％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９８％　（３．５９　ｍｉｎ）；　４４９　（Ｍ＋１），　４５１．　（Ｂ法）
【０１５７】
実施例７７
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（チアゾール−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１７ｍｇ（２５％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９８％　（３．５３　ｍｉｎ）；　４５５　（Ｍ＋１），　４５７．　（Ｂ法）
【０１５８】
実施例７８
６−ブロモ−２−［４−（４−クロロベンゾイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：４８ｍｇ（５５％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　１００％　（４．４３　ｍｉｎ）；　５８６　（Ｍ＋１），　５８８．　（Ｂ法）
【０１５９】
実施例７９
６−ブロモ−１−オキソ−２−（４−フェノキシベンジル）−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：６ｍｇ（８％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９１％　（４．４４　ｍｉｎ）；　５４０　（Ｍ＋１），　５４２．　（Ｂ法）
【０１６０】
実施例８０
２−（３−ベンゾイルベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５４ｍｇ（６５％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９９％　（４．２０　ｍｉｎ）；　５５２　（Ｍ＋１），　５５４．　（Ｂ法）
【０１６１】
実施例８１
６−ブロモ−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−４−フェニル−３−イソクマリンカルボン酸メチルエステル（３．６０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に４−アミノメチル安息香酸メチルエステル（３．１６ｍｌ）を添加後、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸を注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し濃硫酸（１０ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、氷冷下水を注入し炭酸カリウムで中和した後、溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、得られた残渣をメタノールから再結晶して表題化合物（３．３９ｇ，　６７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．１８　（３Ｈ，　ｓ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．４７　（８Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０１６２】
実施例８２
６−クロロ−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例８１と同様にして表題化合物を合成した。
収量：３．２６ｇ（７１％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　３．９１　（３Ｈ，　ｓ），　５．４８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．５７　（９Ｈ，　ｍ），　７．９９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０１６３】
実施例８３
６−ブロモ−２−（３，５−ジメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−４−フェニル−３−イソクマリンカルボン酸メチルエステル（５３９ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に３，５−ジメトキシベンジルアミン（１．２５ｇ）を添加後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸を注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に４規定塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→４／１）で精製して表題化合物（５５５ｍｇ，　７３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．７４　（６Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　６．３３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝２．１　Ｈｚ），　６．４０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．１　Ｈｚ），　７．２６−７．４７　（６Ｈ，　ｍ），　７，６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１６４】
実施例８３と同様にして、各種アミンを用いて実施例８４〜１０１の化合物を合成した。
実施例８４
６−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１７９ｍｇ（３５％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．８３　（６Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　６．７５−６．８８　（３Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４８　（６Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０１６５】
実施例８５
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１２５ｍｇ（２６％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．８１　（１Ｈ，　ｍ），　２．００−３．６７　（８Ｈ，　ｍ），　４．９６　（１／２Ｈ，　ｓ），　６．８３（１／２Ｈ，　ｓ），　７．０８−７．７０　（１１Ｈ，　ｍ），　８．２８　（１Ｈ，　ｓ）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９８％　（２．５７　ｍｉｎ）；　４８８　（Ｍ＋１），　４９０．　（Ａ）
【０１６６】
実施例８６
６−ブロモ−２−（２，５−ジメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１４８ｍｇ（２９％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．６９　（３Ｈ，　ｓ），　３．４８　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　６．６３　（１Ｈ，　ｍ），　６．６９−６．７８　（２Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４８　（６Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０１６７】
実施例８７
６−ブロモ−２−（２−メトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：６０ｍｇ（１２％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　６．８２−６．８９　（２Ｈ，　ｍ），　７．０４　（１Ｈ，　ｍ），　７．１９−７．４８　（７Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
【０１６８】
実施例８８
６−ブロモ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：７８ｍｇ（１５％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．７５　（３Ｈ，　ｓ），　３．７６　（３Ｈ，　ｓ），　５．３２　（２Ｈ，　ｓ），　６．３７−６．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．３　Ｈｚ），　７．２６−７．４４　（６Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１６９】
実施例８９
６−ブロモ−２−（２，３−ジメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１３９ｍｇ（２７％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．６９　（３Ｈ，　ｓ），　３．７７　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　６．６２−６．７８　（３Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４８　（６Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０１７０】
実施例９０
６−ブロモ−２−シクロプロピルメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１２５ｍｇ（３０％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．４５−０．５７　（４Ｈ，　ｍ），　１．２４　（１Ｈ，　ｍ），　３．４８　（３Ｈ，　ｓ），　４．００　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　７．２９−７．５１　（６Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０１７１】
実施例９１
２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：３０ｍｇ（６％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．２６　（１Ｈ，　ｍ），　２．５４　（１Ｈ，　ｍ），　２．９８−３．１７　（４Ｈ，　ｍ），　３．４８　（３Ｈ，　ｓ），　３．７０−３．８０　（２Ｈ，　ｍ），　４．３６　（１Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．４８　（１１Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０１７２】
実施例９２
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１１２ｍｇ（２１％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．７０−１．８０　（２Ｈ，　ｍ），　１．９５−２．０７　（２Ｈ，　ｍ），　２．９５−３．０８　（４Ｈ，　ｍ），　３．５１−３．６８　（６Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．５０　（１１Ｈ，　ｍ），　７．６０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），８．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１７３】
実施例９３
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（４−スルファモイルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１９３ｍｇ（３７％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　４．７５　（２Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３９−７．５０　（６Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１７４】
実施例９４
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：３２９ｍｇ（６３％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５１　（８Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８７−７．９１　（２Ｈ，　ｍ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１７５】
実施例９５
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（１−フェニルエチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：８５ｍｇ（１８％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．０４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　３．１２　（３Ｈ，　ｓ），　５．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　７．２１−７．４６　（１１Ｈ，　ｍ），　７．６０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１７６】
実施例９６
６−ブロモ−２−（インダン−２−イル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１４８ｍｇ（３１％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．３，　１５．６　Ｈｚ），　３．４８　（３Ｈ，　ｓ），　４．０１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１，　１５．６　Ｈｚ），　４．６５　（１Ｈ，　ｍ），　７．１７−７．５０　（２Ｈ，　ｍ），　７．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１７７】
実施例９７
２−（４−アミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１．０３ｇ（７４％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　３．６２　（２Ｈ，　ｓ），　５．３１　（２Ｈ，　ｓ），　６．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．２６−７．４８　（６Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０１７８】
実施例９８
２−（３−アミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：６１５ｍｇ（４４％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．６２　（２Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　６．５３−６．６１　（３Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．４６　（６Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１７９】
実施例９９
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：３１０　ｍｇ　（６３％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　３．８１　（６Ｈ，　ｓ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　６．５３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８Ｈｚ），　７．４０−７．４９　（３Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０１８０】
実施例１００
６−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１８７　ｍｇ　（４６％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．１４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　４．５３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　６．６７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　６．９９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．０Ｈｚ），７．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８Ｈｚ），　７．２３−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３５−７．４８　（４Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０１８１】
実施例１０１
６−ブロモ−２−（５−メチルピラジン−２−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：９１　ｍｇ　（２３％）．
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．５２　（３Ｈ，　ｓ），　３．３３　（３Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．４９　（３Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４Ｈｚ），　８．３５　（１Ｈ，　ｓ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｓ）．
【０１８２】
実施例１０２
６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２．００ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）混合溶液に８規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を添加後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し１規定塩酸で酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をメタノールから再結晶して表題化合物（１．２９ｇ，　６５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．４９　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈ）．
【０１８３】
実施例１０３
６−ブロモ−２−（３−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１０２と同様にして表題化合物を合成した。
収量：２３８ｍｇ（９７％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．６０　（８Ｈ，　ｍ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９８−８．０１　（２Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０１８４】
実施例１０４
２−（３，５−ジメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（３，５−ジメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１５３ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液にパラジウム炭素（１０％，　１５ｍｇ）を添加後、水素ガスを充填し室温で１５時間撹拌した。セライトを用いてろ過した後に溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をメタノールから再結晶して表題化合物（１１３ｍｇ，　８８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．７４　（６Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　６．３３　（１Ｈ，　ｍ），　６．４２　（２Ｈ，　ｍ），　７．２４−７．６２　（８Ｈ，　ｍ），８．５５　（１Ｈ，　ｍ）．
【０１８５】
実施例１０５
２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１０４と同様にして表題化合物を合成した。
収量：１０６ｍｇ（２５％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　５．５０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．６６　（１０Ｈ，　ｍ），　８．０３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．５６　（１Ｈ，　ｍ）．
【０１８６】
実施例１０６
６−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−４−フェニル−３−イソクマリンカルボン酸メチルエステル（５３９ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に２−アミノメチルピペリジン−１−カルボン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０７ｇ）を添加後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸を注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に４規定塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４３７ｍｇ）を添加後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）で精製して表題化合物（６４ｍｇ，　１２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．１１　（９Ｈ，　ｓ），　０．８７−１．８０　（６Ｈ，　ｍ），　２．８１　（１Ｈ，　ｍ），　３．４０　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０−４．２５　（２Ｈ，　ｍ），　４．４０−４．７５　（２Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．６０　（６Ｈ，　ｍ），　７．６１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０１８７】
実施例１０６と同様にして実施例１０７および実施例１０８の化合物を得た。
実施例１０７
６−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１５３ｍｇ（２８％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．１０−１．６５　（２Ｈ，　ｍ），　１．３８　（９Ｈ，　ｓ），　１．６８−２．０８　（３Ｈ，　ｍ），　２．５０−２．８１　（２Ｈ，　ｍ），　　３．４６　（３Ｈ，　ｓ），　３．７９−４．０５　（４Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．５６　（６Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０１８８】
実施例１０８
６−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１４２ｍｇ（２６％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．１１−１．６４　（４Ｈ，　ｍ），　１．４３　（９Ｈ，　ｓ），　２．０３　（１Ｈ，　ｍ），　２．５０−２．７２　（２Ｈ，　ｍ），　　３．４６　（３Ｈ，　ｓ），　４．８３−４．２０　（４Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．５０　（６Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０１８９】
実施例１０９
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　塩酸塩
６−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４４ｍｇ）に４規定塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶化させて表題化合物（２１ｍｇ，　５３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．５２　（１Ｈ，　ｍ），　１．８０−２．１６　（５Ｈ，　ｍ），　２．９８　（１Ｈ，　ｍ），　３．５７　（３Ｈ，　ｓ），　３．６０−３．７８　（２Ｈ，　ｍ），　４．１９　（１Ｈ，　ｍ），　４．７２　（１Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．５０　（６Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ）．
【０１９０】
実施例１０９と同様にして実施例１１０および実施例１１１の化合物を得た。
実施例１１０
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　塩酸塩
収量：９３ｍｇ（７９％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．４４　（１Ｈ，　ｍ），　１．８０−２．００　（３Ｈ，　ｍ），　２．４７　（１Ｈ，　ｍ），　２．７５−２．９７　（２Ｈ，　ｍ），　３．３２−３．４２　（２Ｈ，　ｍ），　３．５０　（３Ｈ，　ｓ），　３．９６　（１Ｈ，　ｍ），　４．１９　（１Ｈ，　ｍ），　７．２３−７．４９　（６Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１９１】
実施例１１１
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　塩酸塩
収量：９６ｍｇ（８９％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．６０−２．００　（４Ｈ，　ｍ），　２．２６　（１Ｈ，　ｍ），　２．７５−２．９０　（２Ｈ，　ｍ），　３．３８−３．５８　（２Ｈ，　ｍ），　３．５０　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０−４．００　（２Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．５２　（６Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｍ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１９２】
実施例１１２
２−（１−アセチルピペリジン−４−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　塩酸塩（４９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０３ｍｌ）、無水酢酸（０．０５ｍｌ）、を添加後、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物（１８ｍｇ，　３６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．１０−１．４０　（２Ｈ，　ｍ），　１．６０−１．８０　（２Ｈ，　ｍ），　２．０６　（３Ｈ，　ｓ），　２．１６　（１Ｈ，　ｍ），　２．５０　（１Ｈ，　ｍ），　２．９８　（１Ｈ，　ｍ），　３．４６　（３Ｈ，　ｓ），　３．７２−３．９４　（２Ｈ，　ｍ），　４．０６　（１Ｈ，　ｍ），　４．６１　（１Ｈ，　ｍ），　７．２３−７．５８　（６Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　８．８　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０１９３】
実施例１１２と同様にして、アミン化合物をアシル化して実施例１１３〜１１６の化合物を得た。
実施例１１３
６−ブロモ−２−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：２２ｍｇ（４１％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２０−１．８５　（４Ｈ，　ｍ），　２．０４　（１Ｈ，　ｍ），　２．５５−２．８０　（２Ｈ，　ｍ），　２．７５　（３Ｈ，　ｓ），　３．４６　（３Ｈ，　ｓ），　３．７０−４．０７　（４Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．７２　（７Ｈ，　ｍ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０１９４】
実施例１１４
２−（３−アセチルアミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：２００ｍｇ（４５％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：２．１３　（３Ｈ，　ｓ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　６．４４　（１Ｈ，　ｓ），　６．８２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　７．１９−７．５０　（７Ｈ，　ｍ），　７．５７−７．６７　（２Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０１９５】
実施例１１５
２−（４−アセチルアミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５３ｍｇ（５２％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：２．１５　（３Ｈ，　ｓ），　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．４７　（１１Ｈ，　ｍ），　７．６６　　（１Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１９６】
実施例１１６
２−（１−アセチルピペリジン−３−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：４１ｍｇ（５５％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２１−１．５４　（２Ｈ，　ｍ），　１．６０−１．８９　（２Ｈ，　ｍ），　１．９０−２．０６　（３Ｈ，　ｍ），　２．５６　（１Ｈ，　ｍ），　２．９８　（１Ｈ，　ｍ），　３．４６−３．４９　（３Ｈ，　ｍ），　３．６８　（１Ｈ，　ｍ），　３．９０　（１Ｈ，　ｍ），　４．１５　（１Ｈ，　ｍ），　４．４４　（１Ｈ，　ｍ），　７．２７−７．５４　（６Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｍ），　８．３５（１Ｈ，　ｍ）．
【０１９７】
実施例１１７
６−ブロモ−２−（１−メチルカルバモイルピペリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　塩酸塩（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０６ｍｌ）、メチルイソシアナート（０．０１８ｍｌ）を添加後、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物（３４ｍｇ，　３３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．１８−１．３３　（２Ｈ，　ｍ），　１．６０−１．７５　（２Ｈ，　ｍ），　２．０８　（１Ｈ，　ｍ），　２．６７−２．７７　（５Ｈ，　ｍ），　３．４６　（３Ｈ，　ｓ），　３．８８−４．００　（４Ｈ，　ｍ），　４．３９　（１Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５１　（６Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０１９８】
実施例１１７と同様にして実施例１１８および実施例１１９の化合物を得た。
実施例１１８
６−ブロモ−２−［３−（３−メチルウレイド）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：９４ｍｇ（６０％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．７９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８　Ｈｚ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　４．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８　Ｈｚ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　６．４４　（１Ｈ，　ｓ），　６．８２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　７．０９　（１Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０１９９】
実施例１１９
６−ブロモ−２−［４−（３−メチルウレイド）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：９９ｍｇ（６３％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．８１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．２　Ｈｚ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　４．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．２　Ｈｚ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　６．３７　（１Ｈ，　ｓ），　７．１６−７．４７　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２００】
実施例１２０
６−ブロモ−２−［１−（３−カルボキシプロピオニル）ピペリジン−４−イルメチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　塩酸塩（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）、無水コハク酸（３０ｍｇ）を添加後、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶化させて表題化合物（９６ｍｇ，　８１％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．１８−１．４０　（２Ｈ，　ｍ），　１．６５−１．８０　（２Ｈ，　ｍ），　２．２１　（１Ｈ，　ｍ），　２．５２−２．７０　（５Ｈ，　ｍ），　３．００　（１Ｈ，　ｍ），　３．４７　（３Ｈ，　ｓ），　３．８０−３．９３　（２Ｈ，　ｍ），　４．０７　（１Ｈ，　ｍ），　４．６１　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．６４　（６Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２０１】
実施例１２０と同様にして実施例１２１および実施例１２２の化合物を得た。
実施例１２１
６−ブロモ−２−［１−（４−カルボキシブチリル）ピペリジン−４−イルメチル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：９６ｍｇ（８１％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．１６−１．４０　（２Ｈ，　ｍ），　１．６５−１．８０　（２Ｈ，　ｍ），　１．９０−２．００　（２Ｈ，　ｍ），　２．１８　（１Ｈ，　ｍ），　２．３９−２．６０　（５Ｈ，　ｍ），　２．９７　（１Ｈ，　ｍ），　３．４７　（３Ｈ，　ｓ），　３．８０−３．９２　（２Ｈ，　ｍ），　４．０８　（１Ｈ，　ｍ），　４．６３　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．５２　（６Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２０２】
実施例１２２
６−ブロモ−２−［４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：８５ｍｇ（５４％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．５９−２．８０　（４Ｈ，ｍ），　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　６．３７　（１Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．５８　（９Ｈ，　ｍ），　７．６０−７．７５　（２Ｈ，　ｍ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２０３】
実施例１２３
６−ブロモ−２−（４−カルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２４６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にオキサリルクロリド（０．０６ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（１滴）を添加後、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、クロロホルム（５ｍｌ）に溶解し、飽和アンモニア水（５ｍｌ）、クロロホルム（５ｍｌ）混合溶液に滴下した。室温で２時間撹拌した後にジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にメタノールを加えて結晶化させて表題化合物（１１６ｍｇ，　４７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　５．６７　（１Ｈ，　ｓ），　６．０３　（１Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．４８　（８Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．７５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２０４】
実施例１２３と同様にして実施例１２４〜１４３の化合物を合成した。
実施例１２４
６−ブロモ−２−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：９５ｍｇ（３６％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．６８　（６Ｈ，　ｓ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６９　（１Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．４７　（８Ｈ，　ｍ），　７．６０−７．７０　（３Ｈ，　ｍ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０２０５】
実施例１２５
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（Ｎ’−フェニルヒドラジノカルボニル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：３８ｍｇ（２２％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．９　Ｈｚ），　６．８７−６．９６　（３Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４９　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．７９（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．９　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２０６】
実施例１２６
６−ブロモ−２−（４−メチルカルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１１５ｍｇ（４６％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．９９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８　Ｈｚ），　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．１４　（１Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．４８　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７１　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２０７】
実施例１２７
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（４−ジメチルカルバモイルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１０８ｍｇ（４２％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．９４　（３Ｈ，　ｓ），　３．０９　（３Ｈ，　ｓ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．４８　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２０８】
実施例１２８
６−ブロモ−２−（４−メトキシカルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５２ｍｇ（５０％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．７２　（１Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．５２　（８Ｈ，　ｍ），　７．６２−７．７６　（３Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０２０９】
実施例１２９
６−ブロモ−２−［４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：３９ｍｇ（３６％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　３．５６−３．６５　（２Ｈ，　ｍ），　３．７８−３．８５　（２Ｈ，　ｍ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．６０−６．８０　（２Ｈ，　ｍ），　７．２３−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７６　（３Ｈ，　ｍ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０２１０】
実施例１３０
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：７７ｍｇ（６７％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３９−１．６０　（２Ｈ，　ｍ），　１．６８−１．８４　（４Ｈ，　ｍ），　２．８０−２．９０　（４Ｈ，　ｍ），　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．６９　（１Ｈ，　ｓ），　７．２７−７．５２　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７３　（３Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２１１】
実施例１３１
６−ブロモ−２−［４−（モルホリン−４−イルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：６６ｍｇ（５７％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．８９−３．００　（２Ｈ，　ｍ），　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　３．８０−３．９４　（４Ｈ，　ｍ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．７９　（１Ｈ，　ｓ），　７．２７−７．４９　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７５　（３Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２１２】
実施例１３２
６−ブロモ−２−｛４−［Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ヒドラジノカルボニル］ベンジル｝−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：３０ｍｇ（２５％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．２３　（１Ｈ，　ｍ），　６．８３−７．００　（３Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．４８　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６４−７．８２　（３Ｈ，　ｍ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０２１３】
実施例１３３
６−ブロモ−２−［４−（２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：６３ｍｇ（５７％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３　Ｈｚ），　２．５０　（１Ｈ，　ｍ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　３．２６　（１Ｈ，　ｍ），　４．００　（１Ｈ，　ｍ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．５９　（１Ｈ，　ｍ），　７．２３−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６２−７．７６　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２１４】
実施例１３４
６−ブロモ−２−［４−（メトキシカルボニルメチルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１３５ｍｇ（８０％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　４．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　６．６０　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４９　（８Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２１５】
実施例１３５
６−ブロモ−２−［４−（３−メトキシカルボニルプロピルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：１７５ｍｇ（９９％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．９５　（２Ｈ，　ｍ），　２．４４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　３．４９　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．６，　１２．３　Ｈｚ），　３．６６　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　６．５４　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４８　（８Ｈ，　ｍ），　７．６６−７．７３　（３Ｈ，　ｍ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２１６】
実施例１３６
６−ブロモ−２−［４−（２−メトキシエチルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：４７ｍｇ（４３％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　３．３７　（３Ｈ，　ｓ），　３．５２−３．６５　（４Ｈ，　ｍ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．４７　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４８　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７２　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２１７】
実施例１３７
６−ブロモ−２−［４−（３−メトキシプロピルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：９５ｍｇ（８４％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．８２−１．９０　（２Ｈ，　ｍ），　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　３．３６　（３Ｈ，　ｓ），　３．５２−３．５８　（４Ｈ，　ｍ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．９１　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４６　（８Ｈ，　ｍ），　７．６３−７．７２　（３Ｈ，　ｍ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２１８】
実施例１３８
６−ブロモ−２−［４−（カルバモイルメチルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５７ｍｇ（５２％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　４．１４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８　Ｈｚ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　６．８６　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４７　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．７６　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２１９】
実施例１３９
６−ブロモ−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：９７ｍｇ（７９％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．３０−３．８２　（８Ｈ，　ｍ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５０　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２２０】
実施例１４０
６−ブロモ−２−［４−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：７４ｍｇ（６６％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．２４　（６Ｈ，　ｓ），　２．４９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．４８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．０，　１１．１　Ｈｚ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．７８　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４７　（８Ｈ，ｍ），　７．６５−７．７４　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２２１】
実施例１４１
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルカルバモイル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：７２ｍｇ（６１％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．７０−１．８４　（４Ｈ，　ｍ），　２．４５−２．６０　（４Ｈ，　ｍ），　２．６７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．５１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．０，　１１．１　Ｈｚ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．８０（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４９　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７３　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２２２】
実施例１４２
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（ピロリジン−１−イルカルバモイル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：５６ｍｇ（５０％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：１．８５−２．００　（４Ｈ，　ｍ），　２．９５−３．０５　（４Ｈ，　ｍ），　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．７６　（１Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６３−７．７３　（３Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０２２３】
実施例１４３
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（Ｎ’−（ピリジン−２−イル）ヒドラジノカルボニル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収量：４３ｍｇ（３７％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．７２−６．８２　（２Ｈ，　ｍ），　７．０７　（１Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５５　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．１６　（１Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２２４】
実施例１４４
６−ブロモ−２−［４−（カルボキシメチルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−［４−（メトキシカルボニルメチルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）混合溶液に８規定水酸化ナトリウム水溶液（０．０５ｍｌ）を添加後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し１規定塩酸で酸性にした後にジクロロメタンで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にメタノールを加えて結晶化させて表題化合物（１５ｍｇ，　１５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　４．２０−４．２４　（２Ｈ，　ｍ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　６．９８　（１Ｈ，　ｍ），　７．２８−７．５１　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８−７．７８　（３Ｈ，　ｍ），　８．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０２２５】
実施例１４５
６−ブロモ−２−［４−（３−カルボキシプロピルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１４４と同様に、エステルを加水分解して表題化合物を得た。
収量：５２ｍｇ（５１％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：１．８５−１．９８　（２Ｈ，　ｍ），　２．４０−２．４５　（２Ｈ，　ｍ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　３．４１−３．５２　（２Ｈ，　ｍ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　６．９５　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．２９　（４Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６４−７．７３　（３Ｈ，　ｍ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２２６】
実施例１４６
６−ブロモ−２−（４−メチルスルファモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−スルファモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２６４ｍｇ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ）、ヨウ化メチル（３４μｌ）および　ジメチルホルムアミド　（ＤＭＦ）　（５　ｍｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物（８３ｍｇ，　３１％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．６４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．７　Ｈｚ），　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　４．３２　（１Ｈ，　ｍ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．７８−７．８１　（２Ｈ，　ｍ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２２７】
実施例１４７
６−ブロモ−２−（４−ジメチルスルファモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−スルファモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２３５ｍｇ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ）、ヨウ化メチル（９０μｌ）および　ジメチルホルムアミド　（ＤＭＦ）　（５　ｍｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物（１４２ｍｇ，　５８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．６８　（６Ｈ，　ｓ），　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２７−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５１　（６Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７４　（３Ｈ，　ｍ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０２２８】
実施例１４８
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、酢酸パラジウム（ＩＩ）　（７　ｍｇ）　、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン　（１７　ｍｇ）　、トリエチルアミン　（０．２２　ｍｌ）　、ＤＭＦ　（１０　ｍｌ）　およびメタノール　（１０　ｍｌ）　の混合物を、５気圧の一酸化炭素圧下１００℃で６時間攪拌した。反応液を濃縮後、残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製後、得られた結晶をジイソプロピルエーテル似て洗浄し表題化合物　（２５０　ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２８　（３Ｈ，　ｓ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６４−６．８８　（３Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．５８　（５Ｈ，　ｍ），　７．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．４　Ｈｚ），　８．１５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．４，　８．５　Ｈｚ），　８．６１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ）．
【０２２９】
実施例１４９
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、フェニルボロン酸　（１００　ｍｇ）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（３５ｍｇ）　、トルエン　（６　ｍｌ）　、エタノール　（０．８　ｍｌ）　および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　（０．８　ｍｌ）　の混合物を、窒素気流下６時間加熱還流した。さらに反応液に、ジヒドロキシフェニルボラン　（１００　ｍｇ）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（３５　ｍｇ）　、エタノール　（０．８　ｍｌ）　および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　（０．８　ｍｌ）　を加え、６時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）　により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（２６０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２８　（３Ｈ，　ｓ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６６−６．８８　（３Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．５８　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．６１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２３０】
実施例１５０
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−６−チオフェン−３−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、３−チオフェンボロン酸　（１２０　ｍｇ）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（３５　ｍｇ）　、トルエン　（６　ｍｌ）　、エタノール　（０．８　ｍｌ）　および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液　（０．８　ｍｌ）　の混合物を、窒素気流下６時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）　により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（２６０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２８　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６４−６．８８　（３Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．５６　（９Ｈ，　ｍ），　７．７９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．５７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２３１】
実施例１５１
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、メチルボロン酸　（１８０　ｍｇ）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（７０　ｍｇ）　、炭酸カリウム　（２５０　ｍｇ）　、トルエン　（６　ｍｌ）　およびＴＨＦ　（４　ｍｌ）　の混合物を、窒素気流下１００℃で１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）　により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（２００　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．３７　（３Ｈ，　ｓ），　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．６２−６．８８　（３Ｈ，　ｍ），　７．００　（１Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５２　（６Ｈ，　ｍ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ）．
【０２３２】
実施例１５２
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−シアノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、シアン化亜鉛　（５０　ｍｇ）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（３５　ｍｇ）　および１−メチル−２−ピロリドン　（３　ｍｌ）　の混合物を、アルゴン気流下１００℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。有機層をアンモニア水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（酢酸エチル）　により精製した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶を酢酸エチルとジエチルエーテルの混合液で洗浄し、表題化合物　（２１０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２９　（３Ｈ，　ｓ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　５．９２　（２Ｈ，　ｓ），　６．６６−６．８６　（３Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．５６　（５Ｈ，　ｍ），　７．５６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．４　Ｈｚ），　７．７４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．４，　８．４　Ｈｚ），　８．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２３３】
実施例１５３
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ベンジルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
トルエン　（２０　ｍｌ）　に、酢酸パラジウム（ＩＩ）　（１５　ｍｇ）　およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル　（１３０　ｍｇ）　を室温下加え、窒素気流下５分間攪拌した。反応液に２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（１．０　ｇ）　およびベンジルアミン　（０．３３　ｍｌ）　を室温下加え、窒素気流下１０分間攪拌した。さらに、反応液にナトリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド　（２７０　ｍｇ）　を室温下加えた後、窒素気流下４時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、表題化合物　（１　ｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　４．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．４　Ｈｚ），　４．６３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．４　Ｈｚ），　５．２８　（２Ｈ，　ｓ），　５．８８　（２Ｈ，　ｓ），　６．１８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．６　Ｈｚ），　６．６２−６．９２　（３Ｈ，　ｍ），　６．８１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．６，　８．８　Ｈｚ），　７．１０−７．５０　（１０Ｈ，　ｍ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０２３４】
実施例１５４
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１５３と同様にして、ピペリジンを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．５９　（６Ｈ，　ｓ），　３．０８−３．３４　（４Ｈ，　ｍ），　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．３０　（２Ｈ，　ｓ），　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．４　Ｈｚ），　６．６２−６．８４　（３Ｈ，　ｍ），　７．１３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　９．２　Ｈｚ），　７．２２−７．５０　（５Ｈ，　ｍ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．２　Ｈｚ）．
【０２３５】
実施例１５５
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１５３と同様にして、モルホリンを用いて、表題化合物　（非晶状粉末）　を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．０４−３．２４　（４Ｈ，　ｍ），　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．７２−３．８８　（４Ｈ，　ｍ），　５．３０　（２Ｈ，　ｓ），　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．６　Ｈｚ），　６．６４−６．８６　（３Ｈ，　ｍ），　７．１２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．６，　９．２　Ｈｚ），　７．２２−７．５４　（５Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．２　Ｈｚ）．
【０２３６】
実施例１５６
６−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ベンジルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（６７０　ｍｇ）　、１０％パラジウム炭素　（２００　ｍｇ）、メタノール　（１０　ｍｌ）　およびＴＨＦ　（１０　ｍｌ）　の混合物を、４〜５気圧の水素圧下室温で４８時間攪拌した。パラジウム炭素をろ別し、ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（４００　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　４．０４　（２Ｈ，　ｓ），　５．２９　（２Ｈ，　ｓ），　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．４　Ｈｚ），　６．６４−６．９４　（３Ｈ，　ｍ），　６．８４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　８．６　Ｈｚ），　７．１４−７．５２　（５Ｈ，　ｍ），　８．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０２３７】
実施例１５７
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸　３−メチルエステル
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸ジメチルエステル　（３００　ｍｇ）　のＴＨＦ　（３　ｍｌ）　溶液に、室温下メタノール　（３　ｍｌ）　および８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液　（０．１６ｍｌ）を加え、１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに１Ｎ−塩酸を加え水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ表題化合物（２３０　ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２８　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６４−６．８８　（３Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．５８　（５Ｈ，　ｍ），　８．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．６　Ｈｚ），　８．１８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．６，　８．４　Ｈｚ），　８．６４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２３８】
実施例１５８
６−ブロモ−２−（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　のＴＨＦ　（６ｍｌ）　溶液に、室温下酢酸　（３　ｍｌ）　および酢酸ナトリウム　（１００　ｍｇ）　を加えた後、氷冷下臭素　（０．０４　ｍｌ）　を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌後、酢酸ナトリウム　（１００　ｍｇ）　を加え、室温下臭素　（０．０４　ｍｌ）　を滴下した。さらに、反応液を室温で１時間攪拌後、臭素　（０．０４　ｍｌ）　を滴下し、１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水を加え結晶をろ取した。さらに結晶を酢酸エチルで洗浄し表題化合物　（２５０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．３４　（３Ｈ，　ｓ），　５．２９　（２Ｈ，　ｓ），　５．９３　（２Ｈ，　ｓ），　６．４９　（１Ｈ，　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５６　（６Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０２３９】
実施例１５９
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、１０％パラジウム炭素　（３００　ｍｇ）、メタノール　（６　ｍｌ）　およびＴＨＦ　（６　ｍｌ）　の混合物を、１気圧の水素圧下室温で１２時間攪拌した。パラジウム炭素をろ別し、ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（２３０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６６−６．８６　（３Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．６６　（８Ｈ，　ｍ），　８．４８−８．６２　（１Ｈ，　ｍ）．
【０２４０】
実施例１６０
６−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸　（２．３　ｇ）　、５−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン　（２．０　ｇ）、トリエチルアミン　（２．３　ｍｌ）　およびメタノール　（２３　ｍｌ）　の混合物を、５０℃で２４時間攪拌した。反応液を濃縮後、１Ｎ−塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残さに４Ｎ−塩酸酢酸エチル溶液　（８　ｍｌ）　を室温下加え、１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄し表題化合物　（１．９８　ｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　３．１２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　４．４８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　５．１９　（２Ｈ，　ｓ），　６．６７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．１７　（２Ｈ，　ｓ），７．２４−７．６４　（５Ｈ，　ｍ），　７．７６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．６　Ｈｚ），　８．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０２４１】
実施例１６１
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
６−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３５０　ｍｇ）　、１０％パラジウム炭素　（１５０　ｍｇ）、メタノール　（５　ｍｌ）　およびＴＨＦ　（５　ｍｌ）　の混合物を、１気圧の水素圧下室温で１２時間攪拌した。パラジウム炭素をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物　（１９０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．０７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　４．４６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　５．００−６．００　（１Ｈ，　ｂｒ），　５．２８　（２Ｈ，　ｓ），　６．５７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．９０−７．０６　（１Ｈ，　ｍ），　７．０８−７．６８　（９Ｈ，　ｍ），　８．３４−８．５４　（１Ｈ，　ｍ）．
【０２４２】
実施例１６２
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（４００　ｍｇ）　、１０％パラジウム炭素　（１５０　ｍｇ）、メタノール　（６　ｍｌ）　およびＴＨＦ　（６　ｍｌ）　の混合物を、１気圧の水素圧下室温で１２時間攪拌した。パラジウム炭素をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ表題化合物（３１０　ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．１４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　４．５２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　６．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　６．９２−７．１０　（１Ｈ，　ｍ），　７．１２−７．６８　（９Ｈ，　ｍ），　８．４８−８．６６　（１Ｈ，　ｍ）．
【０２４３】
実施例１６３
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−６−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、メチルボロン酸　（１８０　ｍｇ）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（７０　ｍｇ）　、炭酸カリウム　（２５０　ｍｇ）　、トルエン　（６　ｍｌ）　およびＴＨＦ　（３　ｍｌ）　の混合物を、窒素気流下１００℃で１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）　により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（２３０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　３．１３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　４．５２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　６．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　６．９４−７．０６　（２Ｈ，　ｍ），　７．１２−７．２２　（１Ｈ，　ｍ），　７．２４−７．５４　（６Ｈ，　ｍ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２４４】
実施例１６４
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸　（１　ｇ）、　５−アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン　（１．１　ｇ）、トリエチルアミン　（１　ｍｌ）　およびメタノール　（１０　ｍｌ）　の混合物を５０℃で３６時間攪拌した。反応液を濃縮後、１Ｎ−塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残さに、４Ｎ−塩酸酢酸エチル溶液　（５　ｍｌ）　を室温下加え１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さを再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）　にて精製し表題化合物　（１．２　ｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．９４−３．２４　（２Ｈ，　ｍ），　４．３４−４．６４　（２Ｈ，　ｍ），　５．１２−５．４０　（２Ｈ，　ｍ），　６．４８−７．７０　（１０Ｈ，　ｍ），　８．３８　（１Ｈ，　Ｊ＝５．８，　９．０　Ｈｚ）．
【０２４５】
実施例１６５
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（８００　ｍｇ）　をＤＭＦ　（８　ｍｌ）　に溶かし、室温下ヨウ化メチル　（０．２４　ｍｌ）　および炭酸カリウム　（５３０　ｍｇ）　を加え、１２時間攪拌した。反応液に水を加え、結晶をろ取し、水で洗浄した。結晶を乾燥後、再結晶（酢酸エチル）　を経て表題化合物　（５００　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．１４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　４．５３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　６．６７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．８７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．５，　９．９　Ｈｚ），　６．９４−７．０８　（１Ｈ，　ｍ），　７．１２−７．５４　（７Ｈ，　ｍ），　８．５７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．０，　８．８　Ｈｚ）．
【０２４６】
実施例１６６
２−ベンジル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、酢酸パラジウム（ＩＩ）　（８　ｍｇ）　、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン　（２０　ｍｇ）　、トリエチルアミン　（０．２３　ｍｌ）　、ＤＭＦ　（３　ｍｌ）　およびメタノール　（３　ｍｌ）　の混合物を１気圧の一酸化炭素圧下、５０℃で２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）　により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（１８０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１４−７．５４　（１０Ｈ，　ｍ），　７．９４−８．００　（１Ｈ，　ｍ），　８．１６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．４，　８．４　Ｈｚ），　８．５８−８．６８　（１Ｈ，ｍ）．
【０２４７】
実施例１６７
２−ベンジル−６−シアノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、シアン化亜鉛　（５０　ｍｇ）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（３５　ｍｇ）　および１−メチル−２−ピロリドン　（６ｍｌ）　の混合物を、アルゴン気流下１００℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルとＴＨＦの混合液で抽出した。有機層をアンモニア水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（酢酸エチル）　により精製し、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（２３０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６−７．５２　（１０Ｈ，　ｍ），　７．５４−７．６２　（１Ｈ，　ｍ），　７．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．４，　８．４　Ｈｚ），　８．５８−８．７２　（１Ｈ，　ｍ）．
【０２４８】
実施例１６８
２−ベンジル−６−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、メチルボロン酸　（２００　ｍｇ）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（８０　ｍｇ）　、炭酸カリウム　（２８０　ｍｇ）　、トルエン　（６　ｍｌ）　およびＴＨＦ　（３　ｍｌ）　の混合物を、窒素気流下１００℃で１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）　により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（２１０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．３７　（３Ｈ，　ｓ），　３．１８　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．０１　（１Ｈ，　ｓ），　７．１４−７．５４　（１１Ｈ，　ｍ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ）．
【０２４９】
実施例１６９
２−ベンジル−６−ブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　、ｎ−ブチルボロン酸　（３４０　ｍｇ）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（８０　ｍｇ）　、炭酸カリウム　（２８０　ｍｇ）　、トルエン　（６　ｍｌ）　およびＴＨＦ　（３　ｍｌ）　の混合物を窒素気流下、１００℃で１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）　により精製後、ヘキサンより結晶化させ表題化合物　（２１０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．８８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　１．１４−１．６６　（４Ｈ，　ｍ），　２．６１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．７　Ｈｚ），　３．１８　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　６．９４−７．０６　（１Ｈ，　ｍ），　７．１４−７．５０　（１１Ｈ，　ｍ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２５０】
実施例１７０
２−ベンジル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（４００　ｍｇ）　、１０％パラジウム炭素　（１００　ｍｇ）、メタノール　（５　ｍｌ）　およびＴＨＦ　（５　ｍｌ）　の混合物を、１気圧の水素圧下室温で１２時間攪拌した。パラジウム炭素をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（酢酸エチル）　により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（２３０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．１９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１４−７．６８　（１３Ｈ，　ｍ），　８．５０−８．６６　（１Ｈ，　ｍ）．
【０２５１】
実施例１７１
２−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン酸（３００　ｍｇ）、ベンジルアミン（２３０　ｍｇ）　、トリエチルアミン　（０．３　ｍｌ）　およびメタノール　（３　ｍｌ）　の混合物を５０℃で３６時間攪拌した。反応液を濃縮後、１Ｎ−塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残さに４Ｎ−塩酸酢酸エチル溶液　（３　ｍｌ）　を室温下加え、１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた結晶を　（ジイソプロピルエーテル）　にて洗浄し表題化合物　２−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　５．２８　（２Ｈ，　ｍ），　６．７２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．６，　１０．２　Ｈｚ），　７．１２−７．７２　（１１Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．０，　９．０　Ｈｚ）．
【０２５２】
実施例１７２
２−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（４００　ｍｇ）　をＤＭＦ　（４　ｍｌ）　に溶かし、室温下ヨウ化メチル　（０．１４　ｍｌ）および炭酸カリウム　（３００　ｍｇ）　を加え、１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下留去した。残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ表題化合物　（２００　ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．８８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．５，　９．９　Ｈｚ），　７．１２−７．５４　（１１Ｈ，　ｍ），　８．５７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．８，　８．８　Ｈｚ）．
【０２５３】
実施例１７３
２−ベンジル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
ナトリウムメトキシドのメタノール　（２８％，　４　ｍｌ）　溶液に２−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（３５０　ｍｇ）　を加え、６時間加熱還流した。反応液に水および１０％塩酸を加え、水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残さを酢酸エチルより結晶化させ表題化合物　（２６０　ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　３．６９　（３Ｈ，　ｓ），　５．２６　（２Ｈ，　ｍ），　６．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．６　Ｈｚ），７．１２−７．５８　（１１Ｈ，　ｍ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０２５４】
実施例１７４
２−ベンジル−６−ベンジルオキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
ベンジルアルコール　（６　ｍｌ）　に、水素化ナトリウム　（６０％油性，　４００　ｍｇ）　を氷冷下加え、室温まで昇温し、３０分間攪拌した。反応液に、２−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（３１０　ｍｇ）　を加え、１２０℃で６時間攪拌した。反応液に水および１０％塩酸を加え、水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをジイソプロピルエーテル−ヘキサンより結晶化させ、結晶をろ取した。さらに、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（２５０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　４．９６　（２Ｈ，　ｓ），　５．３０　（２Ｈ，　ｓ），　６．６０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．６　Ｈｚ），　７．０４−７．４６　（１６Ｈ，　ｍ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ）．
【０２５５】
実施例１７５
２−ベンジル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（１６０　ｍｇ）　をＤＭＦ　（３　ｍｌ）　に溶かし、室温下ヨウ化メチル　（０．０６　ｍｌ）および炭酸カリウム　（１２０　ｍｇ）　を加え、１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下留去し、得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ表題化合物　（１２０　ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．１８　（３Ｈ，　ｓ），　３．７３　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．６０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．６　Ｈｚ），　７．１２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．４，　９．０），　７．１４−７．５０　（１０Ｈ，　ｍ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０２５６】
実施例１７６
２−ベンジル−６−ベンジルオキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−ベンジルオキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（１５０　ｍｇ）　をＤＭＦ　（３　ｍｌ）　に溶かし、室温下ヨウ化メチル　（０．０４ｍｌ）　および炭酸カリウム　（９０　ｍｇ）　を加え、１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下留去し、得られた残さをヘキサンより結晶化させ表題化合物　（１４０　ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．１７　（３Ｈ，　ｓ），　４．９８　（２Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．０　Ｈｚ），　７．１２−７．５４　（１６Ｈ，　ｍ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０２５７】
実施例１７７
２−ベンジル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸３−メチルエステル
２−ベンジル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸ジメチルエステル　（１．７５　ｇ）　のＴＨＦ　（１０　ｍｌ）　溶液に、室温下メタノール　（１０　ｍｌ）　および８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液　（１　ｍｌ）を加え、１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し水を加えた後、濃塩酸　（１　ｍｌ）　を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ表題化合物（１．６７　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６−７．５６　（１０Ｈ，　ｍ），　７．９４−８．０６　（１Ｈ，　ｍ），　８．１９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．６５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．　１Ｈ未確認．
【０２５８】
実施例１７８
２−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸　３−メチルエステル　（３００　ｍｇ）　のＴＨＦ　（３　ｍｌ）　溶液に、氷冷下ボラン錯体のＴＨＦ溶液　（１Ｍ，　１．５　ｍｌ）　を滴下後、室温まで昇温し、４時間攪拌した。反応液に、さらに室温下ボラン錯体のＴＨＦ溶液　（１Ｍ，　３　ｍｌ）　を滴下し、１時間攪拌した。反応液に、氷冷下水および１０％塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ表題化合物　（２８０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．９１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　３．１９　（３Ｈ，　ｓ），　４．７１　（２Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．１０−７．５０　（１１Ｈ，　ｍ），　７．５２−７．６４　（１Ｈ，　ｍ），　８．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ）．
【０２５９】
実施例１７９
６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　および２，２，２−トリクロロアセトイミダート−　ｔｅｒｔ　−ブチルエステル　（４００　ｍｇ）　のメチレンクロリド　（６　ｍｌ）　溶液に、室温下触媒量の三フッ化ホウ素ジチルエーテルを滴下し、１時間攪拌した。反応液に、１０％炭酸カリウム水溶液を加え、減圧下濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製後、得られた結晶をメタノールにて洗浄し、表題化合物　（２６０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．５６　（９Ｈ，　ｓ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５２　（８Ｈ，　ｍ），　７．６２−７．７４　（１Ｈ，　ｍ），　７．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０２６０】
実施例１８０
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−６−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（５００　ｍｇ）　、メチルボロン酸　（２７０　ｍｇ）　、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（１１０　ｍｇ）　、炭酸カリウム　（３８０　ｍｇ）　、トルエン　（６　ｍｌ）　およびＴＨＦ　（４　ｍｌ）　の混合物を、窒素気流下１００℃で６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）　により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（３８０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．５６　（９Ｈ，　ｓ），　２．３８　（３Ｈ，　ｓ），　３．１９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　７．０２　（１Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．２　Ｈｚ）．
【０２６１】
実施例１８１
２−（４−カルボキシベンジル）−６−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
４Ｎ−塩酸酢酸エチル溶液　（６　ｍｌ）　に、室温下２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−６−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（２２０　ｍｇ）　を加え、６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ表題化合物　（１８０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．３８　（３Ｈ，　ｓ），　３．１９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４８　（２Ｈ，　ｓ），　７．０３　（１Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．５２　（８Ｈ，　ｍ），　８．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ）．
【０２６２】
実施例１８２
２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（６００　ｍｇ）　のＤＭＦ　（６　ｍｌ）　溶液に、氷冷下水素化ナトリウム　（６０％油性，　７４　ｍｇ）　を加え、室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応液に、室温下５−ブロモメチルベンゾ［２，１，３］チアジアゾール　（４６０　ｍｇ）　を加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、結晶をろ取し、結晶を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残さを酢酸エチルより結晶化させた。結晶をろ取し、先に得られた結晶と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ＴＨＦ）　により精製し、さらに再結晶　（ＴＨＦ−酢酸エチル）　を経て表題化合物　（４５０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．５５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５４　（６Ｈ，　ｍ），　７．５８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．４，　９．２　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　８．６　Ｈｚ），　７．８１　（１Ｈ，　ｓ），　７．９５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．２　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０２６３】
実施例１８３
６−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（２９０　ｍｇ）　のＤＭＦ　（３　ｍｌ）　溶液に、氷冷下水素化ナトリウム　（６０％油性，　３６　ｍｇ）　を加え、室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応液に室温下２−クロロ−５−クロロメチルピリジン　（１６０　ｍｇ）　を加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残さを、酢酸エチルより結晶化させ表題化合物　（１２０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．３２　（３Ｈ，　ｓ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５４　（７Ｈ，　ｍ），　７．６２−７．７６　（２Ｈ，　ｍ），　８．２８−８．４４　（２Ｈ，　ｍ）．
【０２６４】
実施例１８４
６−クロロ−２−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸　（１５０　ｍｇ）をメタノール（３．０　ｍｌ）に溶解し、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４２０　ｍｇ）及びナトリウムメトキシド（２７０　ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮乾固した。次いで、残留物に４規定塩酸／酢酸エチル（３　ｍｌ）を加え室温にて１２時間攪拌した。反応液に水を加えて洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮して６−クロロ−２−メトキシ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を得た。
次いで、本品、炭酸カリウム（２１０　ｍｇ）及びＤＭＦ（３．０　ｍｌ）の混合液に、室温攪拌下、ヨウ化メチル（６２　μｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、メタノールより結晶化させ、表題化合物（６６　ｍｇ）を無色結晶として得た。
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ^−１：　１７４２，　１６８０，　１３７７，　１２４６．　^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．６１　（３Ｈ，　ｓ），　４．２０　（３Ｈ，　ｓ），　７．２６　（１Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，ｍ），　７．４４−７．５６　（４Ｈ，　ｍ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００％　（保持時間：　４．３０　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３４４　（Ｍ＋Ｈ），　３４６．
【０２６５】
実施例１８５
２−ブトキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸　（２１０　ｍｇ）、Ｏ−ｎ−ブチルヒドロキシルアミン　（６２０　ｍｇ）及びエタノール（８．４　ｍｌ）の混合物を、封管中９０℃で１２時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下で濃縮し、２−ブトキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を得た。次いで、本品、炭酸カリウム（２９０　ｍｇ）及びＤＭＦ（３．０　ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下ヨウ化メチル（８７　μｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、ヘキサン／酢酸エチルより結晶化させ、表題化合物（１２０ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．９８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　１．４０−１．５６　（２Ｈ，　ｍ），　１．６６−１．８０　（２Ｈ，　ｍ），　３．６１　（３Ｈ，　ｍ），　４．４４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　７．２６　（１Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５７　（４Ｈ，　ｍ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．
【０２６６】
実施例１８６
２−ブトキシ−６−クロロ−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−ブトキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（３７０　ｍｇ）をＴＨＦ（６．０　ｍｌ）に溶解し、０℃攪拌下、オキザリルクロリド（１７０μｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にトルエンを加えて数回共沸を繰り返し、２−ブトキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸クロリドを得た。
次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１３０　ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（３．０　ｍｌ）に、０℃攪拌下、上記酸クロリドのＴＨＦ溶液（３．０　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、ヘキサン／酢酸エチルより結晶化させ、表題化合物（１８０　ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．０２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．４８−１．６３　（２Ｈ，　ｍ），　１．８１−１．９３　（２Ｈ，　ｍ），　２．３１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　４．４２−４．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝１．８　Ｈｚ），　７．２８−７．３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．４８−７．５６　（３Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９５％　（保持時間３．５３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３５８　（Ｍ＋Ｈ），　３６０．
【０２６７】
実施例１８７
２−ベンジルオキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン　（６２０　ｍｇ）及びエタノール（６．０　ｍｌ）の混合物を、封管中９０℃で１２時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテル＝１／１０にて洗浄し、表題化合物（３６０　ｍｇ）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　５．２２　（２Ｈ，　ｓ），　７．１２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．１５−７．５６　（１１Ｈ，　ｍ），　８．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９５　％　（保持時間：　４．３７　ｍｉｎ）．
ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４０６　（Ｍ＋Ｈ），　４０８．
【０２６８】
実施例１８８
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロポキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
本化合物は、実施例１８７と同様の方法により、６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸及びＯ−ｎ−ブチルヒドロキシルアミンを用いて合成した。無色粉末（２８０　ｍｇ）。
ＨＰＬＣ分析：　純度９５　％　（保持時間：　４．０５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３５８　（Ｍ＋Ｈ），　３６０．
【０２６９】
実施例１８９
２−ベンジルオキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル
２−ベンジルオキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１２０　ｍｇ）、炭酸カリウム（１２０　ｍｇ）及びＤＭＦ（２．４　ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下ヨウ化メチル（３７　μｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）により精製し、ヘキサン／酢酸エチルより結晶化させ、表題化合物（７５　ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．５５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２７　（１Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．６０　（１１Ｈ，　ｍ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９８　％　（保持時間：　４．０６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４２０　（Ｍ＋Ｈ），　４２２．
【０２７０】
実施例１９０
２−ベンジルオキシ−６−クロロ−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−ベンジルオキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２４０　ｍｇ）　をＴＨＦ（４．８　ｍｌ）に溶解し、０℃攪拌下、オキザリルクロリド（１００　μｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にトルエンを加えて数回共沸を繰り返し、２−ベンジルオキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸クロリドを得た。
次いで、水素化ホウ素ナトリウム（７８　ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（４．０　ｍｌ）に、０℃攪拌下、上記酸クロリドのＴＨＦ溶液（４．０　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、ヘキサン／酢酸エチルより結晶化させ、表題化合物（１５０　ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．２５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　４．３８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　７．１１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．２４−７．３５　（２Ｈ，　ｍ），　７．３９−７．６３　（９Ｈ，ｍ），　８．４８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９５　％　（保持時間：　３．５９　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３９２　（Ｍ＋Ｈ），　３９４．
【０２７１】
実施例１９１
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロポキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例１８９と同様の方法により、２−プロポキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１００　ｍｇ）を原料として合成した。無色粉末（４１　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．０２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　１．７０−１．８６　（２Ｈ，　ｍ），　３．６１　（３Ｈ，　ｓ），　４．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　７．２６　（１Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．３９　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５６　（４Ｈ，　ｍ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９８　％　（保持時間：　３．８６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３７２　（Ｍ＋Ｈ），　３７４．
【０２７２】
実施例１９２
６−クロロ−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２−プロポキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本化合物は、実施例１９０と同様の方法により、２−プロポキシ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１６０　ｍｇ）を原料として合成した。無色粉末（１１２　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．１０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　１．８２−２．００　（２Ｈ，　ｍ），　２．３４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　４．３５−４．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．１１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．２８−７．３８（２Ｈ，　ｍ），　７．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．４８−７．５８　（３Ｈ，　ｍ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９８　％　（保持時間：　３．２９　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３４４　（Ｍ＋Ｈ），　３４６．
【０２７３】
実施例１９３
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸　（２００　ｍｇ）、ピリジン−２−イルヒドラジン　（１８０　ｍｇ）及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（４．０　ｍｌ）の混合物を、１００℃で１２時間攪拌した。反応液を冷却後、残留物を１規定塩酸及び酢酸エチルにて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。
次いで、本品、炭酸カリウム（１１０　ｍｇ）及びＤＭＦ（３．０　ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下ヨウ化メチル（４６　μｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／７）により精製し、表題化合物（４６　ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ^−１：　１７４４，　１６８０，　１５９７．　^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．５１　（３Ｈ，　ｓ），　６．６９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　６．９３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　４．８，　７．２　Ｈｚ），　７．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８Ｈｚ），　７．３２−７．６２　（８Ｈ，　ｍ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　５．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９６　％　（保持時間：　３．５２　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４０６　（Ｍ＋Ｈ），　４０８．
【０２７４】
実施例１９４
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（３．８　ｇ）のＴＨＦ溶液（７６　ｍｌ）に、０℃攪拌下、トリエチルアミン（４．０　ｍｌ）及びベンジルクロロホルメート（３．６　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝５０／１０／１）により精製し、表題化合物（２．５　ｇ）を黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．４２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　５．０５−５．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．１７−７．５５　（１２Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｍ）．
【０２７５】
実施例１９５
（６−クロロ−３−ヒドロキシメチル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）メチルカルバミン酸ベンジルエステル
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）　をＴＨＦ（６．０　ｍｌ）に溶解し、０℃攪拌下、オキザリルクロリド（１２２　μｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にトルエンを加えて数回共沸を繰り返し、乾燥させ、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸クロリドを得た。
次いで、水素化ホウ素ナトリウム（８１　ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（４．０　ｍｌ）に、０℃攪拌下、上記酸クロリドのＴＨＦ溶液（４．０　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣにより精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／３）、表題化合物（１２０　ｍｇ）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．１１（１Ｈ，　ｍ），　３．４６　（３Ｈ，　ｓ），　４．２０−４．３８　（２Ｈ，　ｍ），　５．０２−５．３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．０８　（１Ｈ，　ｍ），　７．１６−７．５８　（１１Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９８　％　（保持時間：　３．６０　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４４９　（Ｍ＋Ｈ），　４５１．
【０２７６】
実施例１９６
３−ブロモメチル−６−クロロ−２−メチルアミノ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６−クロロ−３−ヒドロキシメチル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）メチルカルバミン酸ベンジルエステル　（８０　ｍｇ）　に２５％臭化水素・酢酸溶液（４．０　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣにより精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）、表題化合物（１６　ｍｇ）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．９６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．４７　（２Ｈ，　ｓ），　５．６５　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３３−７．４１　（２Ｈ，　ｍ），　７．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．４８−７．６０　（３Ｈ，　ｍ），　８．４１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．３　Ｈｚ）．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ_１７Ｈ_１４ＢｒＣｌＮ_２Ｏ：　Ｃ，　５４．０７；　Ｈ，　３．７４；　Ｎ，　７．４２．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５３．９８；　Ｈ，　３．７１；　Ｎ，　７．２０．　ＨＰＬＣ分析：　純度９６　％　（保持時間：　４．７９　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＦＡＢ）：　３７７　（Ｍ＋Ｈ），　３７９．
【０２７７】
実施例１９７
酢酸　６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イルメチルエステル
実施例１９６の反応において、副生成物として表題化合物を得た。無色粉末（５　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．０７　（３Ｈ，　ｓ），　２．８５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．９９　（２Ｈ，　ｓ），５．７０　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　７．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．２４−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５４　（４Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９６　％　（保持時間：　４．３４　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＦＡＢ）：　３５７　（Ｍ＋Ｈ），　３５９．
【０２７８】
実施例１９８
６−クロロ−２−エチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸　（２００　ｍｇ）、エチルアミン塩酸塩　（５４０　ｍｇ）、ナトリウムメトキシド（３６０　ｍｇ）及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（４．０　ｍｌ）の混合物を、１００℃で１２時間攪拌した。反応液を冷却後、残留物を１規定塩酸及び酢酸エチルにて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。
次いで、本品、炭酸カリウム（１１０　ｍｇ）及びＤＭＦ（３．０　ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下ヨウ化メチル（４６　μｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）により精製し、表題化合物（２４　ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　３．５２　（３Ｈ，　ｓ），　４．０７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　７．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　７．２８−７．３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５１　（４Ｈ，ｍ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９３　％　（保持時間：　４．５５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３４２　（Ｍ＋Ｈ），　３４４．
【０２７９】
実施例１９９
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（１９０　ｍｇ）　、トリフェニルホスフィン（１３０　ｍｇ）、ベンジルアルコール（５２　μｌ）及びＴＨＦ（６．０　ｍｌ）の混合液に、０℃攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル（８６　μｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜３／２）により精製し、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステルを無色粉末として得た。
次いで、本品に２５％臭化水素・酢酸溶液（４．０　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜３／２）により精製し、表題化合物（３０　ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ^−１：　１７４０，　１６６１，　１５９７，　１３８５，　１２２１，　１１７７，　１１５７．　^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．８５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　５．０５　（２Ｈ，　ｓ），　５．６５　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　７．０５−７．１２　（２Ｈ，　ｍ），　７．２２−７．３６　（６Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９６　％　（保持時間：　４．９２　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４１９　（Ｍ＋Ｈ），　４２１．
【０２８０】
実施例２００
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルエステル
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（２００　ｍｇ）　、トリフェニルホスフィン（１４０　ｍｇ）、（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル　（９２ｍｇ）及びＴＨＦ（４．０　ｍｌ）の混合液に、０℃攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル（９０　μｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／２）により精製し、表題化合物（１５０　ｍｇ）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３０−１．５０　（２Ｈ，　ｍ），　１．４３　（９Ｈ，　ｓ），　２．５８−２．８０　（２Ｈ，　ｍ），　３．４０　ａｎｄ　３．４３　（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，　ｓ　ｆｏｒ　ｅａｃｈ），　３．８０−３．９６　（２Ｈ，　ｍ），　４．３４　（１Ｈ，　ｍ），　５．００−５．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．１０−７．５５　（１２Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９　％　（保持時間：　５．０５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２０　（Ｍ−Ｂｏｃ），　５２２．
【０２８１】
実施例２０１
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　３−アミノプロピルエステル
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルエステル　（２６　ｍｇ）　に、トリフルオロ酢酸（２．０　ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残留物に飽和重曹水を加えジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製し、表題化合物（８　ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３０−１．４２　（２Ｈ，　ｍ），　２．２６−２．４６　（２Ｈ，　ｍ），　３．４１　ａｎｄ　３．４３　（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，　ｓ　ｆｏｒ　ｅａｃｈ），　３．８６−４．００　（２Ｈ，　ｍ），　５．０２−５．３６　（２Ｈ，　ｍ），　７．１０−７．５４　（１２Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｍ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２０　（Ｍ＋Ｈ），　５２２．
【０２８２】
実施例２０２
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　３−アミノプロピルエステル
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルエステル（１００　ｍｇ）に、２５％臭化水素・酢酸溶液（２．０　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製し、表題化合物（３０　ｍｇ）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．９２−２．０８　（２Ｈ，　ｍ），　２．７２−２．９６　（５Ｈ，　ｓ），　４．１２−４．２６　（２Ｈ，　ｍ），　６．０２　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　７．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５８　（４Ｈ，　ｍ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９７　％　（保持時間：　２．３６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３８６　（Ｍ＋Ｈ），　３８８．
【０２８３】
実施例２０３
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（２００　ｍｇ）及び（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて合成した。無色粉末（１２０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．４３　ａｎｄ　１．４４　（ｔｏｔａｌ　９Ｈ，　ｓ　ｆｏｒ　ｅａｃｈ），　２．７６−３．０２　（２Ｈ，　ｍ），　３．４１　ａｎｄ　３．４３　（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，　ｓ　ｆｏｒ　ｅａｃｈ），　３．７６−４．２２　（２Ｈ，　ｍ），　５．００−５．３６　（３Ｈ，　ｍ），　７．００−７．５６　（１２Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９９　％　（保持時間：　４．１８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５０６　（Ｍ−Ｂｏｃ），　５０８．
【０２８４】
実施例２０４
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−アミノエチルエステル
本化合物は、実施例２０２と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルエステル　（１００　ｍｇ）を原料として合成した。無色粉末（３２　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．８３　（３Ｈ，　ｓ），　３．１２−３．３６　（２Ｈ，　ｍ），　４．３６−４．５０　（２Ｈ，ｍ），　６．３７　（１Ｈ，　ｍ），　７．２１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．４　Ｈｚ），　７．２６−７．３６　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　８．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９５　％（保持時間：　２．３２　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３７２　（Ｍ＋Ｈ），　３７４．
【０２８５】
実施例２０５
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−フェノキシエチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（１５０　ｍｇ）及び２−フェノキシエタノールを用いて合成した。無色粉末（７８　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．４２　ａｎｄ　３．４４　（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，　ｓ　ｆｏｒ　ｅａｃｈ），　３．６４−３．８０　（２Ｈ，　ｍ），　４．１０−４．３６　（２Ｈ，　ｍ），　５．０２−５．２４　（２Ｈ，　ｍ），　６．７２−６．８０　（２Ｈ，　ｍ），　６．９８　（１Ｈ，　ｍ），　７．１６−７．４６　（１３Ｈ，　ｍ），　７．４９　（１Ｈ，　ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９５　％　（保持時間：　４．３６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５８３　（Ｍ＋Ｈ），　５８５．
【０２８６】
実施例２０６
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−フェノキシエチルエステル
本化合物は、実施例２０２と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　　２−フェノキシエチルエステル（６０　ｍｇ）を用いて合成した。無色粉末（３３　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．８８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　３．８９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．５　Ｈｚ），　４．４２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．５　Ｈｚ），　５．６４　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　６．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　６．９８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　７．２０−７．５２　（９Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９７　％　（保持時間：　４．０８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４４９　（Ｍ＋Ｈ），　４５１．
【０２８７】
実施例２０７
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　ピリジン−４−イルメチルエステル
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（１５０　ｍｇ）　、トリフェニルホスフィン（１２０　ｍｇ）、４−ピリジンメタノール　（５１　ｍｇ）及びＴＨＦ（３．０　ｍｌ）の混合液に、０℃攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（４０％，　２１０　μｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）により精製し、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステルを得た。
次いで、本品を２５％臭化水素・酢酸溶液（２．０　ｍｌ）に溶解させ、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）により精製し、表題化合物（１５　ｍｇ）を無色結晶として得た。
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ^−１：　１７４４，　１６６３，　１５９９，　１３８５，　１２２３，　１１７７，　１１５７．　^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．８７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　５．０７　（２Ｈ，　ｓ），　５．６８　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　６．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　７．２４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．２８−７．３６　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．５４　（４Ｈ，ｍ　），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９９　％　（保持時間：　２．５１　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４２０　（Ｍ＋Ｈ），　４２２．
【０２８８】
実施例２０８
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルメチルエステル
本化合物は、実施例２０７と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（１５０　ｍｇ）及び３−ピリジンメタノールを用いて合成した。無色粉末（１２　ｍｇ）。
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ^−１：　１７４６，　１６６３，　１５９９，　１３８５，　１２２５，　１１７７．　^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．８４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　５．０７　（２Ｈ，　ｓ），　５．６４　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　７．１７−７．２３　（２Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．３３−７．４４　（４Ｈ，　ｍ），　７．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．３　Ｈｚ），　８．５６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　４．８　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９９　％　（保持時間：　２．５４　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４２０　（Ｍ＋Ｈ），　４２２．
【０２８９】
実施例２０９
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチルエステル
本化合物は、実施例２０７と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（１５０　ｍｇ）及び２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エタノールを用いて合成した。無色粉末（４１　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　２．８０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　２．８５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．１６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　５．６４　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　７．２４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　７．２６−７．３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４６　（３Ｈ，　ｍ），　７．５０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．５７　（１Ｈ，　ｓ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９８　％　（保持時間：　３．２６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４５４　（Ｍ＋Ｈ），　４５６．
【０２９０】
実施例２１０
６−クロロ−１−オキソ−２−ペンチリデンアミノ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２１０　ｍｇ）、トリエチルアミン（１３０　μｌ）、バレルアルデヒド（８１　μｌ）及びメタノール（４．２　ｍｌ）の混合物を７０℃にて３．５時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）により精製し、表題化合物（２００　ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．９５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．３７−１．５２　（２Ｈ，　ｍ），　１．５８−１．７０　（２Ｈ，　ｍ），　２．４８−２．５８　（２Ｈ，　ｍ），　７．２３　（１Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５２（４Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．７２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ）．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_３Ｃｌ：　Ｃ，　６６．５８；　Ｈ，　５．３３；　Ｎ，　７．０６．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　６６．８２；　Ｈ，　５．４４；　Ｎ，　７．０２．
【０２９１】
実施例２１１
６−クロロ−１−オキソ−２−ペンチルアミノ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１−オキソ−２−ペンチリデンアミノ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１２０　ｍｇ）、酢酸（７６　μｌ）、メタノール（５．０　ｍｌ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０　ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残留物に飽和重曹水を加えてジクロロメタンにより抽出し、有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）により精製し、表題化合物（７８　ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．９１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．３０−１．４２　（４Ｈ，　ｍ），　１．４８−１．６２　（２Ｈ，　ｍ），　３．０４−３．２２　（２Ｈ，　ｍ），　３．６２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　７．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９８　％　（保持時間：　５．２４　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３９９　（Ｍ＋Ｈ），　４０１．
【０２９２】
実施例２１２
６−クロロ−２−イソブチリデンアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２１０と同様の方法により、２−アミノ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２１０　ｍｇ）及びイソブチルアルデヒドを用いて合成した。無色粉末（８０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２１　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　２．７６　（１Ｈ，　ｍ），　３．５７　（３Ｈ，　ｓ），７．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．３１−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ）．
【０２９３】
実施例２１３
６−クロロ−２−（３−メチルブチリデンアミノ）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２１０と同様の方法により、２−アミノ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２１０　ｍｇ）及びイソバレルアルデヒドを用いて合成した。無色粉末（９５　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．０５　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　２．０６　（１Ｈ，　ｍ），　２．４１　（２Ｈ，　ｄｄ，Ｊ　＝　５．７，　６．９　Ｈｚ），　３．５４　（３Ｈ，　ｓ），　７．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．６８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０Ｈｚ）．
【０２９４】
実施例２１４
６−クロロ−２−［（フラン−２−イルメチレン）アミノ］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２１０と同様の方法により、２−アミノ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２１０　ｍｇ）及びフラン−２−カルボアルデヒドを用いて合成した。無色粉末（１２５　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．６２　（３Ｈ，　ｓ），　６．５５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　３．６　Ｈｚ），　６．９５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．９，　３．６　Ｈｚ），　７．２４　（１Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５４　（４Ｈ，ｍ），　７．６１　（１Ｈ，　ｍ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　９．５９　（１Ｈ，　ｓ）．
【０２９５】
実施例２１５
６−クロロ−２−［（フラン−３−イルメチレン）アミノ］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２１０と同様の方法により、２−アミノ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２１０　ｍｇ）及びフラン−３−カルボアルデヒドを用いて合成した。無色粉末（１３０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．５９　（３Ｈ，　ｓ），　６．７６　（１Ｈ，　ｍ），　７．２４　（１Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５６　（５Ｈ，　ｍ），　７．８６　（１Ｈ，　ｓ），　８．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ），　９．６０　（１Ｈ，　ｓ）．
【０２９６】
実施例２１６
６−クロロ−２−エチリデンアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２１０と同様の方法により、２−アミノ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２１０　ｍｇ）及びホルムアルデヒドを用いて合成した。無色粉末（１３０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．２３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　３．５５　（３Ｈ，　ｓ），　７．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５４　（４Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．７３　（１Ｈ，　ｍ）．
【０２９７】
実施例２１７
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピリデンアミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２１０と同様の方法により、２−アミノ−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２１０　ｍｇ）及びプロピオンアルデヒドを用いて合成した。無色粉末（１２０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　２．５０−２．６２　（２Ｈ，　ｍ），　３．５６　（３Ｈ，　ｓ），　７．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．３０−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５４　（４Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ），　８．８１　（１Ｈ，　ｍ）．
【０２９８】
実施例２１８
６−クロロ−２−イソブチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２１１と同様の方法により、　６−クロロ−２−イソブチリデンアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５５　ｍｇ）を用いて合成した。無色粉末（３５　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．９９　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　１．８３　（１Ｈ，　ｍ），　２．７８−３．２０　（２Ｈ，　ｍ），　３．６２　（３Ｈ，　ｓ），　５．５３　（１Ｈ，　ｍ），　７．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９５　％　（保持時間：　４．１５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３８５　（Ｍ＋Ｈ），　３８７．
【０２９９】
実施例２１９
６−クロロ−２−（３−メチルブチルアミノ）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２１１と同様の方法により、６−クロロ−２−（３−メチルブチリデンアミノ）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（６０　ｍｇ）を用いて合成した。無色粉末（３８　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．９３　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　１．３８−１．４９　（２Ｈ，　ｍ），　１．７０　（１Ｈ，　ｍ），　３．０６−３．２６　（２Ｈ，　ｍ），　３．６２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４７　（１Ｈ，　ｍ），　７．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９７　％　（保持時間：　４．３１　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３９９　（Ｍ＋Ｈ），　４０１．
【０３００】
実施例２２０
６−クロロ−２−エチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２１１と同様の方法により、６−クロロ−２−エチリデンアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）を用いて合成した。無色粉末（６７　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．１５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　３．１０−３．２８　（２Ｈ，　ｍ），　３．６２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　７．２５　（１Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５４　（４Ｈ，　ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度１００　％　（保持時間：　３．７５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３５７　（Ｍ＋Ｈ），　３５９．
【０３０１】
実施例２２１
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２１１と同様の方法により、６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−２−プロピリデンアミノ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（５０　ｍｇ）を用いて合成した。無色粉末（１３　ｍｇ）。
ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　９８　％　（保持時間：　３．９６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３７１　（Ｍ＋Ｈ），　３７３．
【０３０２】
実施例２２２
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　４−メトキシベンジルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（２００　ｍｇ）及び４−メトキシベンジルアルコールを用いて合成した。無色粉末（１１０　ｍｇ）。
ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９６　％　（保持時間：　４．３０　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５８３　（Ｍ＋Ｈ），　５８５．
【０３０３】
実施例２２３
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　４−フルオロベンジルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（２００　ｍｇ）及び４−フルオロベンジルアルコールを用いて合成した。無色粉末（１４５　ｍｇ）。
ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９８　％　（保持時間：　４．３３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５７１　（Ｍ＋Ｈ），　５７３．
【０３０４】
実施例２２４
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　シクロヘキシルメチルエステル
本化合物は、実施例２０７と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（２００　ｍｇ）及び４−シクロヘキシルメチルアルコールを用いて合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．６８−０．８６　（２Ｈ，　ｍ），　１．００−１．２２　（３Ｈ，　ｍ），　１．３０−１．５４　（３Ｈ，　ｍ），　１．５４−１．７０　（３Ｈ，　ｍ），　２．８８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　３．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　５．６７　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　７．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　７．３３−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　無色粉末（４６　ｍｇ）。ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４２５　（Ｍ＋Ｈ），　４２７．
【０３０５】
実施例２２５
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　４−フルオロベンジルエステル
本化合物は、実施例２０２と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　　４−フルオロベンジルエステル　（８０　ｍｇ）を用いて合成した。無色粉末（３３　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．８４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　５．０２　（２Ｈ，　ｓ），　５．６４　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　６．８８−７．１０　（１Ｈ，　ｍ），　７．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．２４−７．５２　（６Ｈ，ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９　％　（５．０２　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：４３７　（Ｍ＋Ｈ），　４３９．
【０３０６】
実施例２２６
６−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）、４−メトキシベンジルアミン　（６８４　ｍｇ）、及びメタノール（３．０　ｍｌ）の混合物を、室温で１２時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残留物を１規定塩酸及び酢酸エチルにより分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。次いで、残留物に４規定塩酸／酢酸エチル（３．０　ｍｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、乾燥させ、表題化合物（３６０　ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．７４　（３Ｈ，　ｓ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　６．７８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），７．１２−７．５４　（１０Ｈ，　ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析　（２５４ｎｍ）　：　純度９７％　（保持時間：　４．２７　ｍｉｎ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９４　％　（保持時間：　３．４２　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４２０　（Ｍ＋Ｈ），　４２２．
【０３０７】
実施例２２７
６−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例１８９と同様の方法により、６−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（５０　ｍｇ）を用いて合成した。無色結晶（２３　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．７０　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　６．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．１８−７．３０　　（５Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．４６　（３Ｈ，　ｍ），　７．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９　％　（保持時間：　４．８７　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４３４　（Ｍ＋Ｈ），　４３６．
【０３０８】
実施例２２８
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−ピリジン−４−イルエチルエステル
本化合物は、実施例２０７と同様の方法により、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（２００　ｍｇ）及び２−ピリジンエタノールを用いて合成した。無色油状物（７８　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．８５　（３Ｈ，　ｓ），　２．９６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　４．３８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　７．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．２４−７．３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．５６　（６Ｈ，ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．７６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　３．２６　ｍｉｎ）．
【０３０９】
実施例２２９
６−クロロ−２−メチルアミノ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（ピリジン−４−イルメチル）アミド
２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３２０　ｍｇ）　をＴＨＦ（６．０　ｍｌ）に溶解し、０℃攪拌下、オキザリルクロリド（１３０　μｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にトルエンを加えて数回共沸を繰り返し、乾燥させ２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸クロリドを得た。
次いで、本品、トリエチルアミン（２１０　μｌ）及びジクロロメタン（６．４　ｍｌ）の混合液に、４−ピコリルアミン（１２０μｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／３〜酢酸エチル）により精製し、［６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−［（ピリジン−４−イルメチル）カルバモイル］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］メチルカルバミン酸ベンジルエステルを得た。
次いで、本品を２５％臭化水素・酢酸溶液（２．０　ｍｌ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）により精製し、表題化合物（１０　ｍｇ）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．９２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．３６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　５．７５　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　６．０５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　６．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０Ｈｚ），　７．２１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　７．３６−７．４２　（２Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．５６　（４Ｈ，　ｍ），　８．３４−８．４４　（３Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９４　％　（保持時間：　２．０８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４１９　（Ｍ＋Ｈ），　４２１．
【０３１０】
実施例２３０
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
本化合物は、実施例２２６と同様の方法により、６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸（４００　ｍｇ）及びピペロニルアミンを用いて合成した。ベージュ固体（５００　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　５．９２　（２Ｈ，　ｓ），　６．６８−６．８５　（３Ｈ，　ｍ），　７．１６　（１Ｈ，　ｓ），　７．２８−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５５　（４Ｈ，　ｍ），　８．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９４　％　（保持時間：　４．３３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４３４　（Ｍ＋Ｈ），　４３６．
【０３１１】
実施例２３１
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例１８９と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（２５０　ｍｇ）を用いて合成した。無色粉末（２１０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．３２　（２Ｈ，　ｓ），　５．９２　（２Ｈ，　ｓ），　６．６８−６．７６　（２Ｈ，　ｍ），　６．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　０．９　Ｈｚ），　７．２０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．２４−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．４８　（３Ｈ，　ｍ），　７．５０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９８　％　（保持時間：　３．９３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４４８　（Ｍ＋Ｈ），　４５０．
【０３１２】
実施例２３２
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルメチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）及び３−ピリジンメタノールを用いて合成した。無色結晶（２８８　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　４．６０　（２Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　５．８９　（２Ｈ，　ｓ），　６．６２−６．７６　（３Ｈ，　ｍ），　７．０３　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１．８，　７．８　Ｈｚ），　７．１４　（１Ｈ，　ｍ），　７．１８−７．２８　（２Ｈ，　ｍ），７．３０−７．４２　（４Ｈ，　ｍ），　７．６０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．５１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　７．８　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９８　％　（保持時間：　２．９７　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５６９　（Ｍ＋Ｈ），　５７１．
【０３１３】
実施例２３３
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）及び４−ピリジンメタノールを用いて合成した。無色結晶（２４６　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　４．５８　（２Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　５．８４　（２Ｈ，　ｓ），　６．５８−６．７４　（５Ｈ，　ｍ），　７．２２−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３２−７．４２　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４Ｈｚ），　８．３８−８．４８　（３Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度１００％　（保持時間：　２．８６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５６９　（Ｍ＋Ｈ），　５７１．
【０３１４】
実施例２３４
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）及びベンジルアルコールを用いて合成した。無色結晶（２７８　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　４．６３　（２Ｈ，　ｓ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　５．８６　（２Ｈ，　ｓ），　６．６２−６．８４　（５Ｈ，　ｍ），　７．１６−７．３２　（５Ｈ，　ｍ），　７．３２−７．４４　（４Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．４Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９５％　（保持時間：　４．３２　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５６８　（Ｍ＋Ｈ），　５７０．
【０３１５】
実施例２３５
［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジルエステル
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（２２０　ｍｇ）、トリエチルアミン（９１　μｌ）及びトルエン（４．４　ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下ジフェニルホスホリルアジド（１８５μｌ）を加え、室温にて１時間及び８０℃にて１時間攪拌した。反応液を冷却後、ベンジルアルコール（７９　μｌ）を加え、さらに８０℃にて１２時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、表題化合物（１６０　ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　５．０４　（２Ｈ，　ｓ），　５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６２−６．８０　（３Ｈ，　ｍ），　７．１２−７．４８　（１３Ｈ，　ｍ），　７．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５８３　（Ｍ＋Ｈ），　５８５．
【０３１６】
実施例２３６
［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］カルバミン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２３５と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（２２０　ｍｇ）及びメタノールを用いて合成した。無色粉末（１３０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．６０　（３Ｈ，　ｓ），　５．８４　（１Ｈ，　ｓ），　５．９３　（２Ｈ，　ｓ），　６．７０−６．７９　（２Ｈ，　ｍ），　６．８３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．２　Ｈｚ），　７．１８−７．２６　（２Ｈ，　ｍ），　７．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３９−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９４　％　（保持時間：　３．５０　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５０７　（Ｍ＋Ｈ），　５０９．
【０３１７】
実施例２３７
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本化合物は、実施例１９５と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）を用いて合成した。無色結晶（２３０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．６５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　４．３３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　５．５９　（２Ｈ，　ｓ），　５．９２　（２Ｈ，　ｓ），　６．６４−６．７８　（３Ｈ，　ｍ），　７．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．２４−７．３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．５６　（３Ｈ，　ｍ），　７．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９７　％　（保持時間：　３．５３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４６４　（Ｍ＋Ｈ），　４６６．
【０３１８】
実施例２３８
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸プロピルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）及びプロパノールを用いて合成した。無色結晶（１９０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．５６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　１．０１−１．１５　（２Ｈ，　ｍ），　３．６２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．６８−６７７　（２Ｈ，　ｍ），　６．８０　（１Ｈ，　ｍ），　７．２４−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．４０−７．４８　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９６　％　（保持時間：　４．２７　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２０　（Ｍ＋Ｈ），　５２２．
【０３１９】
実施例２３９
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　フラン−２−イルメチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）及びフラン−２−イルメタノールを用いて合成した。無色粉末（１９０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　４．６７　（２Ｈ，　ｓ），　５．２８　（２Ｈ，　ｓ），　５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　６．１２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．３　Ｈｚ），　６．２６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　３．３　Ｈｚ），　６．６８　（２Ｈ，　ｓ），　６．７７　（１Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．２８　（２Ｈ，　ｍ），　７．２９　（１Ｈ，　ｍ），　７．３３　（１Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．４２　（３Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９９　％　（保持時間：　４．１３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５５８　（Ｍ＋Ｈ），　５６０．
【０３２０】
実施例２４０
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−ベンジルオキシメチル−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−３−ヒロドキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２５０　ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２．５　ｍｌ）に、０℃攪拌下水素化ナトリウム（２６　ｍｇ）を加えた。室温にて１０分攪拌した後、ベンジルブロミド（７１　μｌ）を加え、さらに２時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）により精製し、表題化合物（２１０　ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　４．１２　（２Ｈ，　ｓ），　４．３５　（２Ｈ，　ｓ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　７．８　Ｈｚ），　６．５７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　６．６７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．１９−７．２６　（３Ｈ，　ｍ），　７．２８−７．３６　（５Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９７　％　（保持時間：　４．４１　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５５４　（Ｍ＋Ｈ），　５６６．
【０３２１】
実施例２４１
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−３−ブトキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本化合物は、実施例２４０と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−３−ヒロドキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン　（２５０　ｍｇ）及びｎ−ブチルブロミドを用いて合成した。無色結晶（１２０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．８９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．２４−１．５４　（４Ｈ，　ｍ），　３．２７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　４．０８　（２Ｈ，　ｓ），　５．５４　（２Ｈ，　ｓ），　５．９２　（２Ｈ，　ｓ），　６．６４−６．７８　（３Ｈ，　ｍ），　７．２３−７．３４　（３Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．５４　（３Ｈ，　ｍ），　７．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９９　％　（４．５５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２０　（Ｍ＋Ｈ），　５２２．
【０３２２】
実施例２４２
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−３−メトキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本化合物は、実施例２４０と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−３−ヒロドキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２５０　ｍｇ）及びヨウ化メチルを用いて合成した。無色結晶（１９０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　４．０６　（２Ｈ，　ｓ），　５．５３　（２Ｈ，　ｓ），　５．９３　（２Ｈ，　ｓ），　６．６５−６．７８　（３Ｈ，　ｍ），　７．２４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．２６−７．３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．５４　（３Ｈ，　ｍ），　７．６０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９８　％　（保持時間：　４．０６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４７８　（Ｍ＋Ｈ），　４８０．
【０３２３】
実施例２４３
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本化合物は、実施例２４０と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−３−ヒロドキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２５０　ｍｇ）及び４−メトキシベンジルブロミドを用いて合成した。無色結晶（２４０ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．８２　（３Ｈ，　ｓ），　４．０７　（２Ｈ，　ｓ），　４．２８　（２Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．４５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．１　Ｈｚ），　６．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　６．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　６．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ），　７．１４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ），　７．２２−７．３４　（３Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９６　％　（保持時間：　４．３５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５８４　（Ｍ＋Ｈ），　５８６．
【０３２４】
実施例２４４
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−４−フェニル−３−（ピリジン−４−イルメトキシメチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本化合物は、実施例２４０と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−３−ヒロドキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２５０　ｍｇ）及びピリジン−４−イルメタノールを用いて合成した。無色結晶（５９　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　４．２１　（２Ｈ，　ｓ），　４．３５　（２Ｈ，　ｓ），　５．５４　（２Ｈ，　ｓ），　５．９２　（２Ｈ，　ｓ），　６．６０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．５，　７．８　Ｈｚ），　６．６７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　６．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．０８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　７．２２−７．３２　（３Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．５３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９７　％　（保持時間：２．７８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５５５　（Ｍ＋Ｈ），　５５７．
【０３２５】
実施例２４５
３−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジルエステル（３．６　ｇ）に２５％臭化水素・酢酸溶液（１０．０　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥させることにより、表題化合物（３．３　ｇ）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　５．９８　（２Ｈ，　ｓ），　６．７０−６．９０　（４Ｈ，　ｍ），　７．２０（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．９，　８．７　Ｈｚ），　７．２９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　７．４６　（１Ｈ，　ｍ），　７．５６（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　８．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ_２３Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_３・ＨＢｒ・０．４Ｈ_２Ｏ：　Ｃ，　５１．４０；　Ｈ，　３．５３；　Ｎ，　５．２１．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５１．６０；　Ｈ，　３．４８；　Ｎ，　５．２９．
【０３２６】
実施例２４６
３−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］アクリル酸メチルエステル
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−３−ヒロドキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン　（７８０　ｍｇ）、トリエチルアミン（９４０　μｌ）、ＤＭＳＯ（３．１　ｍｌ）及びジクロロメタン（３．１　ｍｌ）の混合液に、０℃攪拌下、ピリジン・スルファートリオキサイド（１．１　ｇ）のＤＭＳＯ（３．１　ｍｌ）溶液を加え、室温で２時間攪拌した。トリエチルアミン（９４０　μｌ）及びピリジン・スルファートリオキサイド（１．１　ｇ）を加え、さらに２時間攪拌した後、反応液を水で洗浄、乾燥、減圧濃縮し、アルデヒドを得た。
次いで、トリメトキシホスホノアセテート（３００　μｌ）のＴＨＦ溶液（７．８　ｍｌ）に、０℃攪拌下、水素化ナトリウム（８７　ｍｇ）を加え、室温にて１０分攪拌した。本溶液に、上記アルデヒドのＴＨＦ溶液（７．８　ｍｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１規定塩酸で洗浄後、有機層を乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）により精製し、表題化合物（７６０　ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．６５　（３Ｈ，　ｓ），　５．２９　（２Ｈ，　ｓ），　５．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．２　Ｈｚ），　５．９４　（２Ｈ，　ｓ），　６．７０−６．８２　（３Ｈ，　ｍ），　７．１４−７．２４　（２Ｈ，　ｍ），　７．２４−７．４８　（５Ｈ，　ｍ），７．６２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．５，　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９５　％　（保持時間：　４．９１　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５１８　（Ｍ＋Ｈ），　５２０．
【０３２７】
実施例２４７
３−［（２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）アクリル酸
３−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］アクリル酸メチルエステル（１００　ｍｇ）、ＴＨＦ（４．０　ｍｌ）及びメタノール（４．０　ｍｌ）の混合液に、１規定水酸化ナトリウム（３９０μｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸によりｐＨ３に調整した後、減圧下に濃縮した。残留物を水及び酢酸エチルで分液した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）により精製し、表題化合物（４６　ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　５．２８　（２Ｈ，　ｓ），　５．５３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．２　Ｈｚ），　５．９４　（２Ｈ，　ｓ），　６．６８−６．８０　（３Ｈ，　ｍ），　７．１５−７．２１　（２Ｈ，　ｍ），　７．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３４−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９３　％　（保持時間：　３．５３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５０４　（Ｍ＋Ｈ），　５０６．
【０３２８】
実施例２４８
３−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル
３−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］アクリル酸メチルエステル（１００　ｍｇ）、ラネーニッケル（適量）、メタノール（２．０　ｍｌ）及びＴＨＦ（２．０　ｍｌ）の混合液を、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒をろ過して除き、炉液を減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）により精製し、表題化合物（５５　ｍｇ）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．２８−２．３８　（２Ｈ，　ｍ），　２．７８−２．８７　（２Ｈ，　ｍ），　３．６０　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｂｒ），　５．９３（２Ｈ，　ｓ），　６．６８−６．７７　（３Ｈ，　ｍ），　６．９３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．５，　８．１Ｈｚ），　７．２０−７．２８　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５４　（５Ｈ，　ｍ），　８．５１　（１Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９５　％　（保持時間：　３．５６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４４２　（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２９】
実施例２４９
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルアミド
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）　をＴＨＦ（６．０　ｍｌ）に溶解し、０℃攪拌下、オキザリルクロリド（７１　μｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にトルエンを加えて数回共沸を繰り返し、乾燥させ２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸クロリドを得た。
次いで、本品、トリエチルアミン（１２０　μｌ）及びジクロロメタン（２．１　ｍｌ）の混合液に、ベンジルアミン（６９μｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を５％硫酸水素カリウム水溶液にて洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１）により精製し、表題化合物（１５０　ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　５．２０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　５．４６　（２Ｈ，　ｂｒ），　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．５１−６．５７　（２Ｈ，　ｍ），　６．７１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），６．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．５，　８．１　Ｈｚ），　６．８３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　７．１０−７．２４　（３Ｈ，ｍ），　７．２８−７．３７　（３Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４９　（３Ｈ，ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．７９　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５６７　（Ｍ＋Ｈ），　５６９．
【０３３０】
実施例２５０
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸プロピルアミド
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）及びプロピルアミンを用いて合成した。無色結晶（１５０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．５１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　０．８０−０．９４　（２Ｈ，　ｍ），　２．７８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　５．０５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　６．７９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　７．８　Ｈｚ），　６．８６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１．８　Ｈｚ），　７．２９−７．３６　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．４０−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．５９％　（保持時間：　４．５９７　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５１９．１　（Ｍ＋Ｈ），　５２１．１．
【０３３１】
実施例２５１
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−４−フェニル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）及びピペリジンを用いて合成した。無色結晶（１５０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．５２　（１Ｈ，　ｍ），　０．６８　（１Ｈ，　ｍ），　０．８８　（１Ｈ，　ｍ），　１．０２−１．４０　（３Ｈ，　ｍ），　２．０２　（１Ｈ，　ｍ），　２．６５　（１Ｈ，　ｍ），　２．９３　（１Ｈ，　ｍ），　３．４３　（１Ｈ，　ｍ），　４．８２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．３　Ｈｚ），　５．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．３　Ｈｚ），　５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　６．７２　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　６．７８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　６．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．２　Ｈｚ），　７．２９　（１Ｈ，　ｍ），　７．３７−７．５４　（５Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．９３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５４５　（Ｍ＋Ｈ），　５４７．
【０３３２】
実施例２５２
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド　トリフルオロ酢酸塩
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）及びＮ’，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを用いて合成し、分取ＨＰＬＣにて精製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．３２−２．４４　（２Ｈ，　ｍ），　２．５４　（６Ｈ，　ｓ），　３．１４−３．２６　（２Ｈ，　ｍ），　５．３３　（２Ｈ，　ｂｒ），　５．８９　（２Ｈ，　ｓ），　６．７８−６．８６　（２Ｈ，　ｍ），　６．７７　（１Ｈ，　ｍ），　７．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３６−７．５２　（６Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．無色粉末（２１０　ｍｇ）。ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９６　％　（保持時間：　２．４７　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５４８　（Ｍ＋Ｈ），　５５０．
【０３３３】
実施例２５３
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルアミド
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）及びモノメチルアミンＴＨＦ溶液を用いて合成した。無色結晶（１６０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．３５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．８　Ｈｚ），　４．９８　（１Ｈ，　ｍ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　６．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．１　Ｈｚ），６．８４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．２８−７３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．３１　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４９１　（Ｍ＋Ｈ），　４９３．
【０３３４】
実施例２５４
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）及びジメチルアミンＴＨＦ溶液を用いて合成した。無色結晶（１６０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．９５　（３Ｈ，　ｓ），　２．４９　（３Ｈ，　ｓ），　４．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．０　Ｈｚ），　５．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　６．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．０　Ｈｚ），　６．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　６．７７　（１Ｈ，　ｍ），　６．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．２５　（１Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．４９（５Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．５４　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５０５　（Ｍ＋Ｈ），　５０７．
【０３３５】
実施例２５５
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）及びシクロヘキシルアミンを用いて合成した。無色結晶（１３０ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．８４−１．５２　（１０Ｈ，　ｍ），　３．３４−３．５０　（１Ｈ，　ｍ），　４．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．４　Ｈｚ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ），　６．８０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　７．６　Ｈｚ），　６．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３０−７．３７　（３Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５１　（３Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９８　％　（保持時間：　３．９７　ｍｉｎ），　５５９　（Ｍ＋Ｈ），　５６１．
【０３３６】
実施例２５６
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−４−フェニル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン　トリフルオロ酢酸塩
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）及びピペラジンを用いて合成し、分取ＨＰＬＣにて精製した。無色結晶（１９０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．６８　（１Ｈ，　ｍ），　２．０２−２．５０　（５Ｈ，　ｍ），　２．７６−２．８２　（２Ｈ，　ｍ），　３．１４　（１Ｈ，　ｍ），　３．７７　（１Ｈ，　ｍ），　４．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．０　Ｈｚ），　５．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．２　Ｈｚ），　５．９９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．２　Ｈｚ），　６．１３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．０　Ｈｚ），　６．６５−６．７６　（２Ｈ，　ｍ），　６．７８　（１Ｈ，　ｍ），　７．２７　（１Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　７．５３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５４６　（Ｍ＋Ｈ），　５４８．
【０３３７】
実施例２５７
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド　トリフルオロ酢酸塩
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）及びピコリルアミンを用いて合成し、分取ＨＰＬＣにて精製した。無色結晶（６５　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　４．１０−４．２４　（２Ｈ，　ｍ），　５．４１　（２Ｈ，　ｂｒ），　５．９４　（２Ｈ，　ｓ），　６．０１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　６．７０−６．８０　（５Ｈ，　ｍ），　７．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３４−７．４０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．６２　（３Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９９　％　（保持時間：　２．４８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５６８　（Ｍ＋Ｈ），　５７０．
【０３３８】
実施例２５８
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２２６と同様の方法により、６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸（１．５　ｇ）及び４−ヒドロキシベンジルアミンを用いて合成した。無色粉末（１．２　ｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．２０　（１Ｈ，　ｓ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　６．７２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２５−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．４０−７．４９　（３Ｈ，ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９６　％　（保持時間：　３．５８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４６４　（Ｍ＋Ｈ），　４６６．
【０３３９】
実施例２５９
６−ブロモ−２−（４−エトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２００　ｍｇ）、炭酸カリウム（８９　ｍｇ）およびＤＭＦ（４．０　ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下ヨウ化エチル（４１　μｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチル及び水にて分液し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）により精製し、表題化合物（１１０　ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　３．９８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　６．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．１９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２４−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　３．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３９−７．４８　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　５．１５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４９２　（Ｍ＋Ｈ），　４９４．
【０３４０】
実施例２６０
６−ブロモ−２−（４−メトキシメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２００　ｍｇ）、炭酸カリウム（８９　ｍｇ）およびＤＭＦ（４．０　ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下メトキシメチルクロリド（３９　μｌ）を加え、５０℃にて１２時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル及び水にて分液し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）により精製し、表題化合物（７５　ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．４４　（３Ｈ，　ｓ），　５．１３　（２Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　６．９５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２４−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．４０−７．４９　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９６　％　（保持時間：　４．０３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５０８　（Ｍ＋Ｈ），　５１０．
【０３４１】
実施例２６１
６−ブロモ−２−［４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２６０と同様の方法により、６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２００　ｍｇ）及びメトキシエトキシメチルクロリドを用いて合成した。無色結晶（２８　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．３５　（３Ｈ，　ｓ），　３．５０−３．５５　（２Ｈ，　ｍ），　３．７５−３．８１　（２Ｈ，　ｍ），　５．２２　（２Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　６．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２４−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３９−７．４８　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．９０　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５５２　（Ｍ＋Ｈ），　５５４．
【０３４２】
実施例２６２
６−ブロモ−２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル（２９０　ｍｇ）、塩化アルミニウム（８２　ｍｇ）およびジクロロメタン（５．７　ｍｌ）の混合物に、０℃攪拌下、臭素（３９　μｌ）を加え１時間攪拌した。反応終了後、反応液を水にて洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、表題化合物（１８０ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．３１　（２Ｈ，　ｓ），　５．４９　（１Ｈ，　ｓ），　６．９３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　７．１７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．１　Ｈｚ），　７．２４−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．４０−７．４８　（４Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．８０　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５４２　（Ｍ＋Ｈ），　５４４，　５４６．
【０３４３】
実施例２６３
６−ブロモ−２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例２６２において、反応副生成物として表題化合物を得た。無色結晶（６０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．３１　（３Ｈ，　ｓ），　５．２７　（２Ｈ，　ｓ），　５．８６　（１Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．３１　（３Ｈ，　ｍ），　７．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．４１−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．６，　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　５．０６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　６１９　（Ｍ＋Ｈ），　６２１，　６２３，　６２５．
【０３４４】
実施例２６４
３−アミノ−２−ベンジル−６−ブロモ−４−フェニル−２−イソキノリン−１−オン
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（３００　ｍｇ）、トリエチルアミン（９８　μｌ）及びトルエン（６．０　ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下ジフェニルホスホリルアジド（２５７　μｌ）を加え、室温にて１時間及び８０℃にて１時間攪拌した。反応液を冷却後、ベンジルアルコール（８６　μｌ）を加え、さらに８０℃にて１２時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を濃縮し、残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）により精製し、（２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）カルバミン酸　ベンジルエステルを無色油状物として得た。
次いで、本品に２５％臭化水素・酢酸溶液（２．０　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、表題化合物（５８　ｍｇ）を黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．８２　（２Ｈ，　ｓ），　５．５２　（２Ｈ，　ｓ），　７．１１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　１．８　Ｈｚ），　７．２４−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９７．６６％　（保持時間：　４．７８　ｍｉｎ）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９５　％　（保持時間：　３．８３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４０５　（Ｍ＋Ｈ），　４０７．
【０３４５】
実施例２６５
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルメチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）及び３−ピリジンメタノールを用いて合成した。無色粉末（１００　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　４．５０　（２Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　６．９３　（１Ｈ，　ｍ），　７．０９　（１Ｈ，　ｍ），　７．１７−７．４０　（１１Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．９９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．６，　８．７　Ｈｚ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　４．８　Ｈｚ）．ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　３．７６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２５　（Ｍ＋Ｈ），　５２７．
【０３４６】
実施例２６６
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２００　ｍｇ）及び４−ピリジンメタノールを用いて合成した。無色粉末（１６０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　４．４９　（２Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　６．５２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），７．１６−７．４２　（１１Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　３．７４　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２５　（Ｍ＋Ｈ），　５２７．
【０３４７】
実施例２６７
６−ブロモ−２−（４−メトキシカルボニルメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２５９と同様の方法により、６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３１０　ｍｇ）及びブロモ酢酸メチルを用いて合成した。無色結晶（３００　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　３．７８　（３Ｈ，　ｓ），　４．５９　（２Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　６．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２４−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．４０−７．４９　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．８０　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５３６　（Ｍ＋Ｈ），　５３８．
【０３４８】
実施例２６８
６−ブロモ−２−（４−カルボキシメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２４７と同様の方法により、６−ブロモ−２−（４−メトキシカルボニルメトキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（２００　ｍｇ）を用いて合成した。無色結晶（１２０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　４．６２　（２Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　６．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ），　７．２２−７．３０　（４Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．６，　１．８　Ｈｚ），　７．４０−７．４８　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．６，　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９　％　（保持時間：　４．４５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２２　（Ｍ＋Ｈ），　５２４．Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ_２６Ｈ_２０ＮＯ_６Ｂｒ：　Ｃ，　５９．７８；　Ｈ，　３．８６；　Ｎ，　２．６８．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５９．６７；　Ｈ，　３．８８；　Ｎ，　２．５８．
【０３４９】
実施例２６９
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルアミド
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２５０　ｍｇ）及びベンジルアミンを用いて合成した。無色結晶（２１０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　５．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　５．５７　（２Ｈ，　ｓ），　６．４６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　７．０６−７．１８　（３Ｈ，　ｍ），　７．２２−７．３７　（８Ｈ，ｍ），　７．３９−７．４８　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．８０　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２３（Ｍ＋Ｈ），　５２５．
【０３５０】
実施例２７０
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２５０　ｍｇ）及びジメチルアミンＴＨＦ溶液を用いて合成した。無色結晶（１８０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．７５　（３Ｈ，　ｓ），　２．４２　（３Ｈ，　ｓ），　４．７８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０　Ｈｚ），　６．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１０．０　Ｈｚ），　７．２８−７．４８　（１１Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９　％　（保持時間：　４．６１　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４６１　（Ｍ＋Ｈ），　４６３．
【０３５１】
実施例２７１
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド
本化合物は、実施例２４９と同様の方法により、２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２５０　ｍｇ）及び４−ピコリルアミンを用いて合成した。無色結晶（１７　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　５．２７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　５．５６　（２Ｈ，　ｓ），　６．３１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　７．２０−７．３８　（８Ｈ，　ｍ），　７４０−７．５２　（３Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．２９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９　％　（保持時間：　３．３９　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２４　（Ｍ＋Ｈ），　５２６．
【０３５２】
実施例２７２
２−ベンジル−６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
ジムロート付のナスフラスコに入った２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４５　ｍｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（３５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２　ｍｇ）、トルエン（２．０　ｍｌ）、水（０．４　ｍｌ）及びエタノール（０．４　ｍｌ）の混合物を、真空ラインで脱気し、アルゴンにより置換し、８０℃で１２時間攪拌した。反応液を冷却後、水及び酢酸エチルにより分液し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（５２　ｍｇ）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，ｓ），　７．０７−７．１８　（３Ｈ，　ｍ），　７．１９−７．３４　（７Ｈ，　ｍ），　７．５１　（１Ｈ，　ｍ），　８．４９　（１Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９８　％　（保持時間：　４．９８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４２２　（Ｍ＋Ｈ），　４２４．
【０３５３】
実施例２７３
２−ベンジル−６−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２７２と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）及び４−クロロフェニルボロン酸を用いて合成した。無色結晶（５５　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，ｓ），　７．１４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．１９−７．３４　（７Ｈ，　ｍ），　７．４２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．５１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９６　％　（保持時間：　５．２２　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４３８　（Ｍ＋Ｈ），　４４０．
【０３５４】
実施例２７４
２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２７２と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）及び４−メチルフェニルボロン酸を用いて合成した。無色結晶（２４　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．４１　（３Ｈ，　ｓ），　３．２３　（３Ｈ，ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．１５　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　７．１９−７．３３　（８Ｈ，　ｍ），　７．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９７　％　（保持時間：　５．２２　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４１８　（Ｍ＋Ｈ），　４２０．
【０３５５】
実施例２７５
２−ベンジル−６−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２７２と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）及び４−メトキシフェニルボロン酸を用いて合成した。ベージュ粉末　（６１　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　３．８６　（３Ｈ，ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．９６　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ），　７．１６−７．３４　（８Ｈ，　ｍ），　７．５２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．９５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４３４　（Ｍ＋Ｈ），　４３６．
【０３５６】
実施例２７６
２−ベンジル−６−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２７２と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）及び３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を用いて合成した。無色粉末　（８０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２９　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．３　Ｈｚ），　５．４６　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　１５．３　Ｈｚ），　５．１２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．１３−７．４０　（８Ｈ，ｍ），　７．５３　（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　５．１７　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４５６　（Ｍ＋Ｈ），　４５８．
【０３５７】
実施例２７７
２−ベンジル−６−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２７２と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）及び２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いて合成した。無色粉末　（９　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２８　（３Ｈ，　ｓ），　５．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．６　Ｈｚ），　５．５４　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　１５．６　Ｈｚ），　６．９０−７．０１　（２Ｈ，　ｍ），　７．０４　（１Ｈ，ｍ），　７．１７−７．３４　（６Ｈ，ｍ），　７．５２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９　％　（保持時間：　４．８８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４４０　（Ｍ＋Ｈ），　４４２．
【０３５８】
実施例２７８
２−ベンジル−６−クロロ−４−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２７２と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）及び４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸を用いて合成した。無色粉末　（６３　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．１５　（３Ｈ，　ｓ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，ｓ），　７．０７　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．２０−７．３４　（５Ｈ，　ｍ），　７．４９−７．５８　（３Ｈ，　ｍ），　８．０４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７Ｈｚ），　８．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．３３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４８２　（Ｍ＋Ｈ），　４８４．
【０３５９】
実施例２７９
２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−（ｍ−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２７２と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）及び３−メチルフェニルボロン酸を用いて合成した。無色粉末　（６３　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．３８　（３Ｈ，　ｓ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，ｓ），　７．０４−７．１０　（２Ｈ，　ｍ），　７．１８−７．３５　（８Ｈ，　ｍ），　７．５０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　５．１９　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４１８　（Ｍ＋Ｈ），　４２０．
【０３６０】
実施例２８０
２−ベンジル−６−クロロ−４−（４−ホルミルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２７２と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３００　ｍｇ）及び４−ホルミルフェニルボロン酸を用いて合成した。無色結晶　（１７０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．１１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ　），　７．２０−７．３４　（５Ｈ，　ｍ），　７．４８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　７．５３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．９７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　８．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　１０．９　（１Ｈ，ｓ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％　（保持時間：　４．６６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４３２　（Ｍ＋Ｈ），　４３４．
【０３６１】
実施例２８１
２−ベンジル−６−クロロ−４−（３−ホルミルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２７２と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３００　ｍｇ）及び３−ホルミルフェニルボロン酸を用いて合成した。無色結晶　（１４０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　５．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．６　Ｈｚ　），　５．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．６　Ｈｚ），　７．０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ　），　７．２０−７．３５　（５Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．６８　（３Ｈ，　ｍ），　７．８１　（１Ｈ，　ｍ），　７．９７　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１．５，　７．５　Ｈｚ　），　８．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝８．７　Ｈｚ），　１０．０６　（１Ｈ，ｓ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度　１００．０　％　（保持時間：　４．６３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４３２　（Ｍ＋Ｈ），　４３４．
【０３６２】
実施例２８２
２−ベンジル−４−（４−カルボキシフェニル）−６−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−クロロ−４−（４−ホルミルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（９３　ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム（２６　ｍｇ）、２−メチル−２−ブテン（１００　μｌ）、ＴＨＦ（２．０　ｍｌ）、ブタノール（１．０　ｍｌ）及び水（２．０　ｍｌ）の混合物に、０℃攪拌下、亜塩素酸ナトリウム（７３　ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。溶媒を除去して除き、残留物を１規定塩酸及び酢酸エチルにて分液した後、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（３３　ｍｇ）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１３　（１Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．３４　（５Ｈ，　ｍ），　７．４３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ　），　７．５３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ　），　８．２０（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ　），　８．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ　）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度１００　％　（保持時間：　３．３９　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４４８　（Ｍ＋Ｈ），　４５０．
【０３６３】
実施例２８３
２−ベンジル−６−クロロ−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−ベンジル−６−クロロ−４−（４−ホルミルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（６６　ｍｇ）、メタノール（１．０　ｍｌ）及びＴＨＦ（１．０　ｍｌ）の混合物に、０℃攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム（６　ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を１規定塩酸及び酢酸エチルにて分液し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（３０　ｍｇ）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．８６　（１Ｈ，　ｂｒ），　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　４．７８　（２Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．１９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．６，　２．１　Ｈｚ　），　７．２０−７．３５　（７Ｈ，　ｍ），　７．４４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．６，　７．８　Ｈｚ　），　７．５０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ　），　８．４９　　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．３，　８．７　Ｈｚ　）．
【０３６４】
実施例２８４
２−ベンジル−４−（３−カルボキシフェニル）−６−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２８２と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−４−（３−ホルミルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（９０　ｍｇ）を用いて合成した。無色粉末　（３２　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．３　Ｈｚ　），　５．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．３　Ｈｚ　），　７．１０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．６，　１．８　Ｈｚ　），　７．２０−７．３６　（５Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．６２　（３Ｈ，　ｍ），　８．０４　（１Ｈ，　ｍ），　８．１７　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ　），　８．５１　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ　）．　ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）：　純度９９　％　（保持時間：　３．３８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４４８　（Ｍ＋Ｈ），　４５０．
【０３６５】
実施例２８５
２−ベンジル−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例２８３と同様の方法により、２−ベンジル−６−クロロ−４−（３−ホルミルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００　ｍｇ）を用いて合成した。無色粉末　（３５　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．７９　（１Ｈ，　ｂｒ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　４．７５　（２Ｈ，　ｓ），　５．３４−５．４８　（２Ｈ，　ｍ），　７．１７−７．３４　（８Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４６　（２Ｈ，　ｍ），　７．５０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ　），　８．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ　）．
【０３６６】
実施例２８６
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−イソブトキシカルボニルピリジン−４−イルメチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（６００　ｍｇ）及び４−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボン酸　イソブチルエステルを用いて合成した。無色粉末　（５３０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．０３　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ　），　２．１０−２．２２　（１Ｈ，　ｍ），　４．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ　），　４．５３　（２Ｈ，　ｓ），　５．５２　（２Ｈ，　ｓ），　６．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．５，　５．１　Ｈｚ），　７．１７−７．３７　（１１Ｈ，　ｍ），　７．５７　（１Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ　），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．５７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ）．
【０３６７】
実施例２８７
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−カルボキシピリジン−４−イルメチルエステル　塩酸塩
本化合物は、実施例２４７と同様の方法により、２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−イソブトキシカルボニルピリジン−４−イルメチルエステル（８６０　ｍｇ）を用いて合成した。本化合物は逆層ポリスチレン樹脂（ＣＨＰ−２０Ｐ、三菱化学、溶出液：０．０１％ＨＣｌ含有７０−８０％アセトニトリル水）により精製した。淡黄色粉末　（５４０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　４．６６　（２Ｈ，　ｂｒ），　５．５３　（２Ｈ，　ｓ），　６．８６　（１Ｈ，　ｂｒ），　７．１４−７．５０（１１Ｈ，　ｍ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ　），　７．７９　（１Ｈ，　ｂｒ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ　），　８．６２　（１Ｈ，　ｂｒ）．　Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ_３０Ｈ_２１ＢｒＮ_２Ｏ_５・ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏ：　Ｃ，　５６．１３；　Ｈ，　４．０８；　Ｎ，　４．３６．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，　５６．０４；　Ｈ，　３．８７；　Ｎ，　４．４１．
【０３６８】
実施例２８８
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−メトキシカルボニルピリジン−４−イルメチルエステル
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−カルボキシピリジン−４−イルメチルエステル塩酸塩（１２０　ｍｇ）のメタノール溶液（３．０　ｍｌ）に、０℃攪拌下濃硫酸（０．３　ｍｌ）を加え、５０℃にて４８時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下に溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル及び飽和重曹水にて分液し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、表題化合物（７３ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　４．０３　（３Ｈ，　ｓ），　４．５０　（２Ｈ，　ｓ），　５．５１　（２Ｈ，　ｓ），　６．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　４．８　Ｈｚ），　７．１５−７．３８　（１１Ｈ，　ｍ），　７．５４　（１Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝１．８，　８．７　Ｈｚ　），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．５１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．６，　４．８　Ｈｚ）．
【０３６９】
実施例２８９
６−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチルエステル及び７−クロロ−１−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（混合物、２５０　ｍｇ）のメタノール溶液（５．０　ｍｌ）に、ヒドラジンエタノール（５４０　μｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を冷却後、系内に濃硫酸（０．５　ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した後、系内に水及び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／３）により精製し、表題化合物（５０　ｍｇ）を無色結晶として得た。
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ^−１：　１７４２，　１６６１，　１５９７，　１５１４，　１４３５，　１３７５，　１２４８，　１２３１，　１１６３．　^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．４３　（３Ｈ，　ｓ），　３．２５−３．３４　（２Ｈ，　ｍ），　３．５０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　３．６３　（３Ｈ，　ｓ），　３．５９−３．６８　（２Ｈ，　ｍ），　５．９０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　７．１８−７．３１　（５Ｈ，　ｍ），　７．５０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．４，　９．０　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９　％　（４．０４　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　３８７　（Ｍ＋Ｈ），　３８９．
【０３７０】
実施例２９０
６−クロロ−２−（メトキシカルボニルメチルアミノ）−１−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチルエステル及び７−クロロ−１−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（混合物、２７０　ｍｇ）のメタノール溶液（５．０　ｍｌ）に、ヒドラジノ酢酸　エチルエステル塩酸塩（１．３　ｇ）及びナトリウムメトキシド（０．４４　ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を冷却後、系内に濃硫酸（０．５　ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、系内に水及び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜３／２）により精製し、表題化合物（８５　ｍｇ）を無色結晶として得た。ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ^−１：　１７４８，　１６６７，　１５９７，　１５１４，　１４３５，　１３７５，　１２２９．　^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：２．４３　（３Ｈ，　ｓ），　３．６２　（３Ｈ，　ｓ），　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　３．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），５．９９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　７．１４−７．３８　（５Ｈ，　ｍ），　７．４８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．０，　８．４Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９７　％　（４．４４　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＡＰＣＩ＋）：　４１５　（Ｍ＋Ｈ），　４１７．
【０３７１】
実施例２９１
６−クロロ−２−シクロヘキシルアミノ−１−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸（３００　ｍｇ）、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩　（３６０　ｍｇ）、ナトリウムメトキシド（１３０　ｍｇ）及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（４．０　ｍｌ）の混合物を、１００℃で１２時間攪拌した。反応系を冷却後、反応液を１規定塩酸及び酢酸エチルにて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。
次いで、本品、炭酸カリウム（１６０　ｍｇ）及びＤＭＦ（３．０　ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下ヨウ化メチル（６５　μｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜２／１）により精製し、表題化合物（３３　ｍｇ）を無色結晶として得た。
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ^−１：　２９３２，　２８５５，　１７４６，　１６６７，　１５９９，　１４３３，　１３８１，　１２４６，　１２２５．　^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．０４−１．３４　（５Ｈ，　ｍ），　１．５２−１．６６　（１Ｈ，　ｍ），　１．６８−１．８８　（４Ｈ，　ｍ），２．４２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２８　（１Ｈ，　ｍ），　３．６１　（３Ｈ，　ｓ），　５．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．２　Ｈｚ），　７．１４−７．３０　（５Ｈ，　ｍ），　７．４７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９７　％　（５．２２　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＡＰＣＩ＋）：　４２５　（Ｍ＋Ｈ），　４２７．
【０３７２】
実施例２９２
６−クロロ−１−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−４−（ｐ−トリル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸（３００　ｍｇ）、２−ピリジルヒドラジン　（２６０　ｍｇ）及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（３．０　ｍｌ）の混合物を、１００℃で１２時間攪拌した。反応系を冷却後、反応液を１規定塩酸及び酢酸エチルにて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。
次いで、本品、炭酸カリウム（１６０　ｍｇ）及びＤＭＦ（３．０　ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下ヨウ化メチル（６５　μｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜２／１）により精製し、表題化合物（５８　ｍｇ）を無色結晶として得た。
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ^−１：　１７４４，　１６７４，　１５９７，　１４３５，　１３７３，　１２７９，　１２３１，　１１６５，　９５９，　９１０，７７７，　７３３．　^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．４４　（３Ｈ，　ｓ），　３．５３　（３Ｈ，　ｓ），　６．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．４　Ｈｚ），　６．９３　（１Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．４０　（５Ｈ，　ｍ），　７．４８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．５８　（１Ｈ，　ｍ），　８．２６　（１Ｈ，　ｍ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９７　％　（３．６４　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＡＰＣＩ＋）：　４２０　（Ｍ＋Ｈ），　４２１．
【０３７３】
実施例２９３
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（２．５４　ｇ）　、酢酸パラジウム（ＩＩ）　（５２　ｍｇ）　、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン　（１２５　ｍｇ）　　、トリエチルアミン　（１．６　ｍｌ）　、ＤＭＦ　（１３　ｍｌ）　およびメタノール　（１３　ｍｌ）　の混合物を、１気圧の一酸化炭素圧下６０℃で７２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（１．８２　ｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．５６　（９Ｈ，　ｓ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．５６　（７Ｈ，　ｍ），　７．８６−８．００　（３Ｈ，　ｍ），　８．１７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．４，　８．４　Ｈｚ），　８．６１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０３７４】
実施例２９４
２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸ジメチルエステル
４Ｎ−塩酸酢酸エチル溶液　（４　ｍｌ）　に２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸　ジメチルエステル　（２００　ｍｇ）　を加え、室温下２時間攪拌した。反応液を濃縮後、結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合液で洗浄し、表題化合物　（１６０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．５４　（７Ｈ，　ｍ），　７．９７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　８．０３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．１７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．６２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０３７５】
実施例２９５
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸　３−メチルエステル
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸ジメチルエステル　（１．６３　ｇ）　のＴＨＦ　（１６　ｍｌ）　溶液に、室温下メタノール　（１６　ｍｌ）　および８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液　（０．８　ｍｌ）　を加え、１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水および１Ｎ−塩酸　（７　ｍｌ）　を加え水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残さに塩化メチレンを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（１．１６　ｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．５６　（９Ｈ，　ｓ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．５６　（７Ｈ，　ｍ），　７．９２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．９６−８．０８　（１Ｈ，　ｍ），　８．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．６，　８．４　Ｈｚ），　８．６４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０３７６】
実施例２９６
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−６−カルバモイル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸　３−メチルエステル　（３００　ｍｇ）　のＴＨＦ　（６　ｍｌ）　溶液に、塩化アンモニウム　（１００　ｍｇ）　、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩　（２３０　ｍｇ）　、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（１８０　ｍｇ）　およびトリエチルアミン　（１　ｍｌ）　を室温下加えた。反応液を４０℃で１２時間攪拌後、水および１Ｎ−塩酸を加え水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶をメタノールで洗浄し、表題化合物　（２４０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．５６　（９Ｈ，　ｓ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４０−６．２０　（２Ｈ，　ｍ）　，　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．５４　（７Ｈ，　ｍ），　７．６６−７．７６　（１Ｈ，　ｍ），　７．８６−８．００　（３Ｈ，　ｍ），　８．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０３７７】
実施例２９７
６−カルバモイル−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
４Ｎ−塩酸ジオキサン溶液　（５　ｍｌ）　に２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−６−カルバモイル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（１４０　ｍｇ）　を加え、室温下２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた結晶をメタノールで洗浄し、表題化合物　（８６　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．４２　（４Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．６６　（３Ｈ，　ｍ），　７．５９　（１Ｈ，　ｓ），　７．７２　（１Ｈ，　ｓ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．００−８．１４　（１Ｈ，　ｍ），　８．１９　（１Ｈ，　ｓ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０３７８】
実施例２９８
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−６−ジメチルカルバモイル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３，６−ジカルボン酸　３−メチルエステル　（３００　ｍｇ）　のＴＨＦ　（６　ｍｌ）　溶液に、塩化メチルアンモニウム　（１５０　ｍｇ）　、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩　（２３０　ｍｇ）　、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物　（１８０　ｍｇ）　およびトリエチルアミン　（１　ｍｌ）　を室温下加えた。反応液を４０℃で１２時間攪拌後、水および１Ｎ−塩酸を加え水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをメタノールより結晶化させ表題化合物　（１６０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．５６　（９Ｈ，　ｓ），　２．８７　（３Ｈ，　ｓ），　３．０７　（３Ｈ，　ｓ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．５６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　８．２　Ｈｚ），　７．９２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．５８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ）．
【０３７９】
実施例２９９
２−（４−カルボキシベンジル）−６−ジメチルカルバモイル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
４Ｎ−塩酸酢酸エチル溶液　（４　ｍｌ）　に２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−６−ジメチルカルバモイル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（１４０　ｍｇ）　を加え、室温下４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さをメタノール−ジイソプロピルエーテルより結晶化させ表題化合物　（８６　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．８７　（３Ｈ，　ｓ），　３．０７　（３Ｈ，　ｓ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　５．４８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５４　（８Ｈ，　ｍ），　７．５７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．４，　８．２　Ｈｚ），　８．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．５９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ）．
【０３８０】
実施例３００
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−６−［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
トルエン　（６　ｍｌ）　に、酢酸パラジウム（ＩＩ）　（４．１　ｍｇ）　およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル　（３４　ｍｇ）　を室温下加え、窒素気流下５分間攪拌した。反応液に６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　および４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミン　（２００　ｍｇ）　を室温下加え、窒素気流下１０分間攪拌した。さらに、反応液にナトリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド　（７０　ｍｇ）　を室温下加えた後、窒素気流下１２時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（２４０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．５６　（９Ｈ，　ｓ），　２．４８　（３Ｈ，　ｓ），　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　６．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　７．２０−７．５６　（１２Ｈ，　ｍ），　７．６２−７．７６　（２Ｈ，　ｍ），　７．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．４　Ｈｚ）．
【０３８１】
実施例３０１
６−ブロモ−２−｛４−［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルカルバモイル］ベンジル｝−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　のＴＨＦ　（６　ｍｌ）　溶液にＤＭＦ　（０．０３　ｍｌ）　を加えた後、オキサリルクロリド　（０．１１　ｍｌ）　を室温下滴下し、３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミン　（２００　ｍｇ）　のピリジン　（６　ｍｌ）　溶液に室温下加え、６時間攪拌した。さらに反応液を４０℃で２時間、６０℃で２時間および８０℃で２時間攪拌後、減圧下濃縮した。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（酢酸エチル）　および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー　（酢酸エチル）　により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（９５　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．９０　（３Ｈ，　ｓ），　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　６．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　７．２０−７．６０　（１３Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８　Ｈｚ），　７．８８　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　８．５５　（１Ｈ，
ｓ）．
【０３８２】
実施例３０２
２−（４−カルボキシベンジル）−６−［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　塩酸塩
４Ｎ−塩酸酢酸エチル溶液　（４　ｍｌ）　に２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−６−ジメチルカルバモイル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（１７０　ｍｇ）　を加え、室温下４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた結晶をメタノール−ジイソプロピルエーテルにて洗浄し表題化合物　（１５０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　２．４８　（３Ｈ，　ｓ），　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　５．３０　（２Ｈ，　ｓ），　６．５６　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　７．１４−７．６２　（１１Ｈ，　ｍ），　７．６４−８．００　（４Ｈ，　ｍ），　８．１７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　１０．２３　（１Ｈ，　ｓ）．
【０３８３】
実施例３０３
６−ベンジルアミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
トルエン　（４０　ｍｌ）　に、酢酸パラジウム（ＩＩ）　（２７　ｍｇ）　およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル　（２４０　ｍｇ）　を室温下加え、窒素気流下５分間攪拌した。反応液に６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（２．０　ｇ）　およびベンジルアミン　（０．６　ｍｌ）　を室温下加え、窒素気流下１０分間攪拌した。さらに、反応液にナトリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド　（４８０　ｍｇ）　を室温下加えた後、窒素気流下１２時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）　により精製し、表題化合物　（１．８　ｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．５６　（９Ｈ，　ｓ），　３．１６　（３Ｈ，　ｓ），　４．２３　（２Ｈ，　ｂｒ．　ｓ），　４．６１　（１Ｈ，　ｂｒ．　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　６．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．３　Ｈｚ），　６．８３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．３，　８．７　Ｈｚ），　７．１２−７．４２　（１２Ｈ，　ｍ），　７．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０３８４】
実施例３０４
６−ベンジルアミノ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　塩酸塩
４Ｎ−塩酸酢酸エチル溶液　（６　ｍｌ）　に６−ベンジルアミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル　（３００　ｍｇ）　を加え、室温下６時間攪拌した。結晶をろ取し、表題化合物　（２６０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　４．１５　（２Ｈ，　ｓ），　５．２３　（２Ｈ，　ｓ），　６．１１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２　Ｈｚ），　６．９１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　８．８　Ｈｚ），　６．９８−７．６０　（１２Ｈ，　ｍ），　７．８７　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０３８５】
実施例３０５
６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクマリン−３−カルボン酸メチルエステル　（２００　ｍｇ）、４−メタンスルホニルベンジルアミン　（２４０　ｍｇ）　およびメタノール　（４　ｍｌ）　の混合物を１２時間加熱還流後、反応液に氷冷下濃硫酸　（０．４　ｍｌ）　を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残さを再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　にて精製し表題化合物　（２００　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．６２　（９Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０３８６】
実施例３０６
６−フルオロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例３０５と同様にして、６−フルオロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクマリン−３−カルボン酸メチルエステルを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．９１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．６，　９．８　Ｈｚ），　７．２０−７．５８　（８Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．５４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．０，　８．８　Ｈｚ）．
【０３８７】
実施例３０７
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒド
窒素気流下、オキザリルクロリド　（０．５４　ｍｌ）　のＴＨＦ　（２８　ｍｌ）　溶液にＤＭＳＯ　（０．５８　ｍｌ）　のＴＨＦ　（５　ｍｌ）　溶液を−７０℃以下で滴下し１０分間攪拌後、２−ベンジル−６−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン　（１．３０　ｇ）　のＴＨＦ　（７　ｍｌ）　溶液を−７０℃以下で滴下し−６０℃から−５０℃で１時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン　（３．１　ｍｌ）　を−５０℃以下で滴下後、室温まで昇温し、３０分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ表題化合物　（８１０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　５．９０　（２Ｈ，　ｓ），　７．１０−７．７０　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　９．４０　（１Ｈ，　ｓ）．
【０３８８】
実施例３０８
２−ベンジル−６−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−ベンジル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒド（５００　ｍｇ）　のＴＨＦ　（５　ｍｌ）　溶液に、メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ　（３Ｍ，　０．５　ｍｌ）　溶液を室温下滴下し、１０分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ表題化合物　（４７０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　２．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．０　Ｈｚ），　４．９２−５．１２　（１Ｈ，　ｍ），　５．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．１　Ｈｚ），　５．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．１Ｈｚ），　６．９６−７．６２（１２Ｈ，　ｍ），　８．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０３８９】
実施例３０９
３−アセチル−２−ベンジル−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−ベンジル−６−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン　（２５０　ｍｇ）　のＴＨＦ　（５　ｍｌ）　溶液に、酸化マンガン　（ＩＶ）　（５００　ｍｇ）　を加え、１時間加熱還流した。さらに反応液に、酸化マンガン　（ＩＶ）　（５００　ｍｇ）　を追加し１時間加熱還流、酸化マンガン　（ＩＶ）　（５００　ｍｇ）　を追加し１時間加熱還流、酸化マンガン　（ＩＶ）　（５００　ｍｇ）　を追加し１２時間加熱還流した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）　により精製後、再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　を経て表題化合物　（１５０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．１９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　７．００−７．６０　（１１Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．６　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０３９０】
実施例３１０
６−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（５．５　ｇ）　のＴＨＦ　（５５　ｍｌ）　懸濁液にＤＭＦ　（０．１　ｍｌ）　を加えた後、氷冷下オキザリルクロリド　（１．９　ｍｌ）　を滴下した。反応液を室温まで昇温し、３０分間攪拌後、減圧下濃縮した。残さをＴＨＦ　（９０　ｍｌ）　および１，２−ジメトキシエタン　（９０　ｍｌ）　の混合液に懸濁させ、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム　（１．６２　ｇ）　およびメタノール　（３　ｍｌ）　を加え、室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応液を氷冷下水に加えた後、１０％塩酸を加えて水層の液性を酸性とし、減圧下ＴＨＦおよびメタノールを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをジイソプロピルエーテルより結晶化させ表題化合物（５．３　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　４．２７　（２Ｈ，　ｓ），　５．７５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．６０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．　１Ｈ未確認．
【０３９１】
実施例３１１
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒド
６−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン　（１．０　ｇ）　のＤＭＳＯ　（１０　ｍｌ）　溶液にトリエチルアミン　（４．４　ｍｌ）　を加えた後、三酸化硫黄ピリジンコンプレックス　（２．６　ｇ）　を室温下加え、１時間攪拌した。反応液を水に加えた後、１０％塩酸を加えて水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをジイソプロピルエーテルより結晶化させ表題化合物　（９４０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．９１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．６６　（８Ｈ，　ｍ），　７．８１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　８．８　Ｈｚ），　７．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　９．４４　（１Ｈ，　ｓ）．
【０３９２】
実施例３１２
６−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒド　（５００　ｍｇ）　のＴＨＦ　（１０　ｍｌ）　溶液に、メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ　（３Ｍ，　０．４　ｍｌ）　溶液を室温下滴下し、１０分間攪拌した。反応液を水に加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをジイソプロピルエーテルより結晶化させ表題化合物　（４９０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　２．１８−２．３６　（１Ｈ，　ｍ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　４．９２−５．１４　（１Ｈ，　ｍ），　５．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．４　Ｈｚ），　５．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．４　Ｈｚ），７．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．１４−７．４２　（４Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．６４　（４Ｈ，　ｍ），　７．８４　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０３９３】
実施例３１３
６−ブロモ−３−（１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒド　（５００　ｍｇ）　のＴＨＦ　（１０　ｍｌ）　溶液に、エチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ　（２Ｍ，　０．６１　ｍｌ）　溶液を室温下滴下し、１０分間攪拌した。反応液を水に加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー　（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）　により精製し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ表題化合物　（２５０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．７５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　１．４８−１．８８　（２Ｈ，　ｍ），　２．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．０　Ｈｚ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　４．６４−４．８０　（１Ｈ，　ｍ），　５．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．６　Ｈｚ），　５．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．６　Ｈｚ），　７．１２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．１８−７．４０　（４Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．６４　（４Ｈ，　ｍ），　７．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０３９４】
実施例３１４
３−アセチル−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１１と同様にして、６−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（ＴＨＦ−ジイソプロピルエーテル）　。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．４５　（３Ｈ，　ｓ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．６２　（８Ｈ，　ｍ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０３９５】
実施例３１５
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１１と同様にして、６−ブロモ−３−（１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（ＴＨＦ−ジイソプロピルエーテル）　。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．５１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．７２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．６０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０３９６】
実施例３１６
６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクマリン−３−カルボン酸　（５．０　ｇ）　、４−メタンスルホニルベンジルアミン　（６．２　ｇ）、トリエチルアミン　（５．０　ｍｌ）　およびメタノール　（５０　ｍｌ）　の混合物を、４８時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、１０％塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残さに４Ｎ−塩酸酢酸エチル溶液　（２０　ｍｌ）　を室温下加え、１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた結晶をジエチルエーテルとジイソプロピルエーテルの混合液で洗浄し表題化合物　（６．０　ｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　３．１９　（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．０　Ｈｚ），７．２０−７．７０　（７Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０３９７】
実施例３１７
６−クロロ−３−ヒドロキシメチル−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１０と同様にして、６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（ジイソプロピルエーテル）　。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　４．２８　（２Ｈ，　ｓ），　５．７５　（２Ｈ，　ｓ），　７．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．２０−７．６４　（８Ｈ，　ｍ），　７．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．　１Ｈ未確認．
【０３９８】
実施例３１８
６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒド
実施例３１１と同様にして、６−クロロ−３−ヒドロキシメチル−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（メタノール）　。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．９２　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６−７．７４　（９Ｈ，　ｍ），　７．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　９．４４　（１Ｈ，　ｓ）．
【０３９９】
実施例３１９
６−クロロ−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１２と同様にして、６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒドを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（ジイソプロピルエーテル）　。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　２．１３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．０　Ｈｚ），　３．０１　（３Ｈ，　ｓ），　４．９４−５．１４　（１Ｈ，　ｍ），　５．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．５　Ｈｚ），　５．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．５Ｈｚ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２　Ｈｚ），　７．１６−７．６６　（８Ｈ，　ｍ），　７．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４００】
実施例３２０
６−クロロ−３−（１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１３と同様にして、６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒドを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（ジイソプロピルエーテル）　。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．７５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　１．４８−１．９０　（２Ｈ，　ｍ），　２．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４　Ｈｚ），　３．０１　（３Ｈ，　ｓ），　４．６４−４．８２　（１Ｈ，　ｍ），　５．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．４　Ｈｚ），　５．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．４　Ｈｚ），　６．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２　Ｈｚ），　７．１４−７．６４　（８Ｈ，　ｍ），　７．８４（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０４０１】
実施例３２１
６−クロロ−３−（１−ヒドロキシブチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１３と同様にして、６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒドおよびプロピルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル溶液（２Ｍ）を用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）　。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．６３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），　０．８８−１．８８　（４Ｈ，　ｍ），　２．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４　Ｈｚ），　３．０１　（３Ｈ，　ｓ），　４．７４−４．９２　（１Ｈ，　ｍ），　５．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．５　Ｈｚ），　５．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．５　Ｈｚ），　６．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．１８−７．６６　（８Ｈ，　ｍ），　７．８６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４０２】
実施例３２２
６−クロロ−３−（１−ヒドロキシペンチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１３と同様にして、６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒドおよびｎ−ブチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（２Ｍ）を用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）　。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．７１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　０．８６−１．８６　（６Ｈ，　ｍ），　２．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４　Ｈｚ），　３．０１　（３Ｈ，　ｓ），　４．７２−４．９２　（１Ｈ，　ｍ），　５．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．４　Ｈｚ），　５．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．４　Ｈｚ），　６．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．１６−７．６６　（８Ｈ，　ｍ），　７．８６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０４０３】
実施例３２３
３−アセチル−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１１と同様にして、６−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（ＴＨＦ−ジイソプロピルエーテル）　。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．４６　（３Ｈ，　ｓ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．６６　（９Ｈ，　ｍ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０４０４】
実施例３２４
６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１１と同様にして、６−クロロ−３−（１−ヒドロキシプロピル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（ＴＨＦ−ジイソプロピルエーテル）　。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．５１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．７３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６−７．６４　（９Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０４０５】
実施例３２５
３−ブチリル−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１１と同様にして、６−クロロ−３−（１−ヒドロキシブチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（メタノール）　。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．４１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　０．９２−１．２０　（２Ｈ，　ｍ），　１．７３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６−７．６４　（９Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０４０６】
実施例３２６
６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−ペンタノイル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３１１と同様にして、６−クロロ−３−（１−ヒドロキシペンチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて、表題化合物を合成した。
結晶　（メタノール−ジイソプロピルエーテル）　。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．５６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．６４−１．１６　（４Ｈ，　ｍ），　１．７４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　３．０１　（３Ｈ，　ｓ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．６４　（９Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４０７】
実施例３２７
塩化６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニル
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　（１．０　ｇ）　のＴＨＦ　（１０　ｍｌ）　懸濁液にＤＭＦ　（０．１　ｍｌ）　を加えた後、氷冷下オキザリルクロリド　（０．４　ｍｌ）　を滴下した。反応液を室温まで昇温し、３０分間攪拌後、減圧下濃縮した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し表題化合物　（１．０　ｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．６４　（８Ｈ，　ｍ），　７．７４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４０８】
実施例３２８
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボチオ酸Ｓ−ピリジン−２−イルエステル
塩化６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニル　（２００　ｍｇ）　のＴＨＦ　（２　ｍｌ）　溶液に２−メルカプトピリジン　（４２　ｍｇ）　を加えた後、４０℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さを再結晶　（ＴＨＦ−ジイソプロピルエーテル）　にて精製し表題化合物　（２２０
ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　６．９７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　７．３０−７．６２　（９Ｈ，　ｍ），　７．６４−７．９６　（４Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．５９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４　Ｈｚ）．
【０４０９】
実施例３２９
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸Ｎ−メトキシＮ−メチルアミド
塩化６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニル　（２００　ｍｇ）　のメチレンクロリド　（４　ｍｌ）　溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩　（７０　ｍｇ）　およびトリエチルアミン　（０．２　ｍｌ）　を加え室温下１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、ジイソプロピルエーテルより結晶化させ表題化合物　（１８０　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．３０　（３Ｈ×０．６，　ｓ），　２．８８　（３Ｈ×０．４，　ｓ），　３．００５　（３Ｈ×０．６，ｓ），　３．０１１　（３Ｈ×０．４，　ｓ），　３．０２　（３Ｈ×０．６，　ｓ），　３．２６　（３Ｈ×０．４，　ｓ），　５．１１　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝１５．４　Ｈｚ），　５．４６　（１Ｈ×０．４，　ｄ，　Ｊ＝１５．４　Ｈｚ），　５．９０　（１Ｈ×０．６，　ｄ，　Ｊ＝１５．４　Ｈｚ），　７．２０−７．８０　（９Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ×０．４，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．９０　（２Ｈ×０．６，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ×０．４，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ×０．６，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４１０】
実施例３３０
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
実施例３２９と同様にして、２−アミノピリジンを用いて、表題化合物を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．９２　（３Ｈ，　ｓ），　５．５４　（２Ｈ，　ｓ），　６．９２−７．０６　（１Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．８４　（１２Ｈ，　ｍ），　７．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．９４−８．０８　（１Ｈ，　ｍ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０４１１】
実施例３３１
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
６−ブロモ−４−フェニル−３−イソクマリンカルボン酸（１．２５ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に４−メタンスルホニルベンジルアミン塩酸塩（１．６ｇ）及びトリエチルアミン（２．５ｍｌ）を加え、５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残留物を酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸で洗浄、乾燥させ、溶媒を減圧下に留去した。残渣に４規定塩酸／酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。析出物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥することにより題記化合物（１．４３ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．３６−７．４３　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５８　（５Ｈ，　ｍ），　７．７９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），７．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．
【０４１２】
実施例３３２
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　２−メトキシカルボニルピリジン−４−イルメチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（３３０　ｍｇ）及び４−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて合成した。無色粉末　（４１０　ｍｇ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．００　（３Ｈ，　ｓ），　４．０４　（３Ｈ，　ｓ），　４．６６　（２Ｈ，　ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　Ｓ），　６．７９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　４．８　Ｈｚ），　７．２２−７．４０　（６Ｈ，　ｍ），　７．４６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．６３　（１Ｈ，　ｍ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．６，　８．７　Ｈｚ），　８．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　０．６，　４．８　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９９．７　％　（保持時間：　４．２８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　６６１　（Ｍ＋Ｈ），　６６３．
【０４１３】
実施例３３３
６−クロロ−４−（３−ホルミルフェニル）−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は実施例２７２に示す方法に従い、６−クロロ−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル及び３−ホルミルフェニルボロン酸を用いて合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．１９　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．６　Ｈｚ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．６　Ｈｚ），　７．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．３１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．５２−７．６０　（２Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　７．８１　（１Ｈ，　ｍ），　７．９４−８．０２　（３Ｈ，　ｍ），　８．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　１０．０６　（１Ｈ，　ｓ）．　ＨＰＬＣ分析：純度９８．９　％　（保持時間：　４．５６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４９０　（Ｍ＋Ｈ），　４９２．
【０４１４】
実施例３３４
６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は実施例２８３に示す方法に従い、６−クロロ−４−（３−ホルミルフェニル）−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを用いて合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．８０　（１Ｈ，　ｂｒ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　４．７５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．３　Ｈｚ），　５．３７−５．５２　（２Ｈ，　ｍ），　７．１８−７．２５　（２Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．３５　（３Ｈ，　ｍ），７．４０−７．４８　（２Ｈ，　ｍ），　７．５２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．９７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９８．２　％　（保持時間：　４．２５　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４９２　（Ｍ＋Ｈ），　４９４．
【０４１５】
実施例３３５
２−（４−カルボキシベンジル）−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル（１３０　ｍｇ）のメタノール（４．０　ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム（３９０μｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸によりｐＨ３に調整した後、減圧下に濃縮した。残留物を水及び酢酸エチルで分液した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製し、表題化合物（９２　ｍｇ）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　４．７６　（２Ｈ，　ｓ），　５．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．６　Ｈｚ），　５．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．６　Ｈｚ），　７．１８−７．３０　（３Ｈ，　ｍ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．４２−７．４７　（２Ｈ，　ｍ），　７．５２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．４　Ｈｚ），　８．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９７．９　％　（保持時間：　３．８４　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　４７８　（Ｍ＋Ｈ），　４８０．
【０４１６】
実施例３３６
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルメチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸及び２−ピリジンメタノールを用いて合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．９８　（３Ｈ，　ｓ），　４．８１　（２Ｈ，　ｓ），　５．４８　（２Ｈ，　ｓ），　６．５８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．１７　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．３４　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４７　（６Ｈ，　ｍ），　７．５２　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１．８，　７．８　Ｈｚ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．８３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９９．４％　（保持時間：　３．９１　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　６０３　（Ｍ＋Ｈ），　６０５．
【０４１７】
実施例３３７
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル
本化合物は、実施例２００と同様の方法により、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸及び４−ピリジンメタノールを用いて合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．００　（３Ｈ，　ｓ），　４．６０　（２Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　６．６２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　７．２４−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．４７　（６Ｈ，　ｍ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　１００　％　（保持時間：　３．４９　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：６０３　（Ｍ＋Ｈ），　６０５．
【０４１８】
実施例３３８
２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例９４で得た６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）及びメタノール（４ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下１時間攪拌した。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮することにより、無色粉末の題記化合物（１２７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．３４　（３Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５２　（５Ｈ，　ｍ），　７．５６−７．６７　（２Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．５４　（１Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９９．８　％　（保持時間：　４．１４　ｍｉｎ）．
【０４１９】
実施例３３９
６−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は実施例８３に示す方法に従い、６−ブロモ−４−フェニル−３−イソクマリンカルボン酸メチルエステル及び４−（メチルチオ）ベンジルアミンを用いて合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．４３　（３Ｈ，　ｓ），　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　７．１５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．１９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２２−７．２９　（２Ｈ，　ｍ），　７．３６　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．３８−７．４７　（３Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９９．３　％　（保持時間：　５．１９　ｍｉｎ）．
【０４２０】
実施例３４０
６−クロロ−４−（３−ホルミルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は実施例２７２に示す方法に従い、６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル及び３−ホルミルフェニルボロン酸を用いて合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．４　Ｈｚ），７．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．４７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．５１−７．６１　（２Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　７．８２　（１Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．９８　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１．８，　７．５　Ｈｚ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ），　１０．０６　（１Ｈ，　ｓ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９２．５　％　（保持時間：　４．１７　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５１０　（Ｍ＋Ｈ），　５１２．
【０４２１】
実施例３４１
６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は実施例２８３に示す方法に従い、６−クロロ−４−（３−ホルミルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステルを用いて合成した。^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．８２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　５．４　Ｈｚ），　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．２９　（３Ｈ，　ｓ），　４．７７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　５．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．５　Ｈｚ），　５．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．５　Ｈｚ），　７．１８−７．３６　（３Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．６６　（５Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９３．７　％　（保持時間：　３．８８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５１２　（Ｍ＋Ｈ），　５１４．
【０４２２】
実施例３４２
６−クロロ−４−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−４−（３−ホルミルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１３０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２．６ｍｌ）に、室温攪拌下、メチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（３ｍｏｌ／ｌ，　０．１０　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、系内に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて分液抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜酢酸エチル）により精製し、題記化合物（６９　ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　１．５２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　１．８８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．２　Ｈｚ），　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　４．９７　（１Ｈ，　ｂｒ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．１９−７．３６　（３Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５８　（５Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　８．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．ＨＰＬＣ分析：純度　９５．６　％　（保持時間：　３．９９　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２６　（Ｍ＋Ｈ），　５２８．
【０４２３】
実施例３４３
４−（３−カルボキシフェニル）−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は実施例２８２に示す方法に従い、６−クロロ−４−（３−ホルミルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを用いて合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．３０　（３Ｈ，　ｓ），　５．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．８　Ｈｚ），　５．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．８　Ｈｚ），　７．１４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ），　７．４６−７．６８　（５Ｈ，　ｍ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ），　８．０６　（１Ｈ，　ｍ），　８．１６−８．２５　（１Ｈ，　ｍ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９４．４　％　（保持時間：　３．８９　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２６　（Ｍ＋Ｈ），　５２８．
【０４２４】
実施例３４４
６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピルカルバモイル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
４−（３−カルボキシフェニル）−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ）、３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（３１μｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍｌ）に、室温攪拌下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）及び４−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（３８ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液した後、有機層を乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製し、題記化合物（９３　ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　１．７５−７．８５　（２Ｈ，　ｍ），　２．３９−２．５１　（４Ｈ，　ｍ），　２．５６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝６．０　Ｈｚ），　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．２８　（３Ｈ，　ｓ），　３．４９−３．６３　（６Ｈ，　ｍ），　５．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．５　Ｈｚ），　５．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．５　Ｈｚ），　７．１４　（１Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５１　（３Ｈ，　ｍ），　７．５２−７．６１　（２Ｈ，　ｍ），　７．７５（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　７．８６−７．９７　（３Ｈ，　ｍ），　８．１６　（１Ｈ，ｍ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９９．６　％　（保持時間：　３．１８　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　６５２　（Ｍ＋Ｈ），　６５４．
【０４２５】
実施例３４５
６−クロロ−４−［３−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）フェニル］−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
４−（３−カルボキシフェニル）−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２３μｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍｌ）に、室温攪拌下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）及び４−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（３８ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液した後、有機層を乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製し、題記化合物（５６　ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　２．２７　（６Ｈ，　ｓ），　２．５４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．３０　（３Ｈ，　ｓ），　３．５０−３．５８　（２Ｈ，　ｍ），　５．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．２　Ｈｚ），　５．４５　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　１６．２　Ｈｚ），　６．９４　（１Ｈ，　ｍ），　７．１７　（１Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５９　（５Ｈ，　ｍ），　７．７７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　７．８６−７．９３　（３Ｈ，　ｍ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９９．７　％　（保持時間：　３．１４　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５９６　（Ｍ＋Ｈ），　５９８．
【０４２６】
実施例３４６
６−ブロモ−２−（４−メタンスルフィニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３３４ｍｇ）のジクロロメタン溶液（６．７ｍｌ）に、０℃攪拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（２００ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を１規定水酸化ナトリウム及び水にて洗浄し、有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／４）により精製し、題記化合物（１６０　ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　２．６９　（３Ｈ，　ｓ），　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．５１　（６Ｈ，　ｍ），　７．５９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度９９．８　％　（保持時間：　４．２４　ｍｉｎ）．
【０４２７】
実施例３４７
６−クロロ−４−（４−ホルミルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は実施例２７２に示す方法に従い、６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル及び４−ホルミルフェニルボロン酸を用いて合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，ｓ），　７．１３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．４４−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　７．５５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．９９（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　１０．１０　（１Ｈ，　ｓ）．　ＨＰＬＣ分析：純度９２．９　％　（保持時間：　４．１９　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５１０　（Ｍ＋Ｈ），　５１２．
【０４２８】
実施例３４８
６−クロロ−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は実施例２８３に示す方法に従い、６−クロロ−４−（４−ホルミルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを用いて合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　１．８４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．３０　（３Ｈ，　ｓ），　４．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２１−７．３６　（３Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５７　（５Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度９０．１　％　（保持時間：　３．８３　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５１２　（Ｍ＋Ｈ），　５１４．
【０４２９】
実施例３４９
６−クロロ−４−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−４−（４−ホルミルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１３０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２．６ｍｌ）に、室温攪拌下、メチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（３ｍｏｌ／ｌ，　０．１０　ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、系内に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて分液抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜酢酸エチル）により精製し、題記化合物（７２　ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　１．５６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．２８　（３Ｈ，　ｓ），　４．９５−５．０５　（１Ｈ，　ｍ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３３　（３Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．５６　（５Ｈ，　ｍ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９２．６　％（保持時間：　３．９６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２６　（Ｍ＋Ｈ），　５２８．
【０４３０】
実施例３５０
４−（４−カルボキシフェニル）−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物は実施例２８２に示す方法に従い、６−クロロ−４−（４−ホルミルフェニル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを用いて合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．３０　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．１７　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．４２−７．５３　（４Ｈ，　ｍ），　７．５６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度　９２．６　％　（保持時間：　３．８７　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　５２６　（Ｍ＋Ｈ），　５２８．
【０４３１】
実施例３５１
６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピルカルバモイル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
４−（４−カルボキシフェニル）−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ）、３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（３１μｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍｌ）に、室温攪拌下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）及び４−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（３８ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル及び１規定塩酸により分液した後、有機層を乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製し、題記化合物（９３　ｍｇ）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　１．７８−１．８９　（２Ｈ，　ｍ），　２．４７−２．６５　（６Ｈ，　ｍ），　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　３．３０　（３Ｈ，　ｓ），　３．５７−３．７５　（６Ｈ，　ｍ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．１４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．４０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈ），　７．５４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，８．７　Ｈｚ），　７．８６−７．９６　（４Ｈ，　ｍ），　８．１５　（１Ｈ，　ｍ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：純度９９．２　％　（保持時間：　３．１６　ｍｉｎ）．　ＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　６５２　（Ｍ＋Ｈ），　６５４．
【０４３２】
実施例３５２
６−クロロ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−クロロ−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２．５０ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）混合溶液に８規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を添加後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し１規定塩酸で酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をメタノールから再結晶して表題化合物（１．２７ｇ，　５２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．１７　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．１５−７．５１　（９Ｈ，　ｍ），　７．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０４３３】
実施例３５３
６−ブロモ−２−［４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−カルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２４６ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にイソニペコチン酸エチル（０．０８５ｍｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）を加えた後に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（１４４ｍｇ）を室温で添加し、室温で１５時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、一規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／２→１／４）で精製して表題化合物（２９５ｍｇ，　９３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ）　１．６０−２．００　（４Ｈ，　ｍ），　２．５３　（１Ｈ，　ｍ），　２．９０−３．０８　（２Ｈ，　ｍ），　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　３．６７　（１Ｈ，　ｍ），　４．４７　（１Ｈ，　ｍ），　４．１１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．４６　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４３４】
実施例３５３と同様にして、各種アミンを用いて６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルのアミド化反応を行い、実施例３５４〜３６５の化合物を合成した。
【０４３５】
実施例３５４
６−ブロモ−２−［４−（３−エトキシカルボニルフェニルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　８８　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　４．３４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．１２　（１Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．４９　（９Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．０３　（１Ｈ，　ｍ），　８．１１　（１Ｈ，　ｓ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４３６】
実施例３５５
６−ブロモ−２−（４−エトキシアミノカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　７０　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ）　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　４．０６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．３１　（４Ｈ，　ｍ），　７．３９−７．４７　（４Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７０　（３Ｈ，　ｍ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．９５　（１Ｈ，　ｓ）．
【０４３７】
実施例３５６
６−ブロモ−２−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルヒドラジノカルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　１１　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３３　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ）　２．６３　（１Ｈ，　ｓ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　３．３７　（４Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２７−７．４７　（８Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．６　Ｈｚ），　７．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０４３８】
実施例３５７
６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニルベンジルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　８３　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．９１　（３Ｈ，　ｓ），　４．６８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　６．５２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　７．２６−７．４７　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．４　Ｈｚ），　７．７４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．００　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，
ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４３９】
実施例３５８
６−ブロモ−２−｛４−［（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルメチル）カルバモイル］ベンジル｝−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　６２　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．９３−０．１９　（２Ｈ，　ｍ），　１．３０−１．６４　（３Ｈ，　ｍ），　１．８０−２．０６　（４Ｈ，　ｍ），　２．２３　（１Ｈ，　ｍ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２３−３．３０　（２Ｈ，　ｍ），　３．６５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　６．４８　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．２６−７．３１　（４Ｈ，　ｍ），　７．３９−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６４−７．７３　（３Ｈ，　ｍ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４４０】
実施例３５９
６−ブロモ−２−［４−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノカルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　４８　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．４５　（９Ｈ，　ｓ），　３．１８　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　６．８７　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．２５−７．２９　（４Ｈ，　ｍ），　７．３９−７．４８　（４Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｍ），　７．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【０４４１】
実施例３６０
６−ブロモ−２−（４−シクロヘキシルカルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　７３　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．１２−１．７７　（８Ｈ，　ｍ），　１．９５−２．０６　（２Ｈ，　ｍ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　５．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　７．２３−７．４７　（８Ｈ，　ｍ），　７．６６−７．６９　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４４２】
実施例３６１
６−ブロモ−２−（４−イソプロピルカルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　５３　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２４　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３　Ｈｚ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　４．２４　（１Ｈ，　ｍ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　５．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　７．２４−７．４７　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７０　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４４３】
実施例３６２
６−ブロモ−２−（４−シクロプロピルカルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　８４　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．５８−０．６２　（２Ｈ，　ｍ），　０．８２−０．８９　（２Ｈ，　ｍ），　２．８７　（１Ｈ，　ｍ），　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．１９　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．２５−７．４４　（８Ｈ，　ｍ），　７．６４−７．６９　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４４４】
実施例３６３
６−ブロモ−２−［４−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　８８　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．９０−１．３０　（２Ｈ，　ｍ），　１．５０−１．７７　（６Ｈ，　ｍ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２０−３．３２　（２Ｈ，　ｍ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．１５　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．２４−７．４８　（８Ｈ，　ｍ），　７．６３−７．７０　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４４５】
実施例３６４
６−ブロモ−２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　４８　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．４２−１．７１　（６Ｈ，　ｍ），　２．００−２．１４　（２Ｈ，　ｍ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　４．３７　（１Ｈ，　ｍ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．９５　（１Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．４７　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．６９　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４４６】
実施例３６５
６−ブロモ−２−［４−（２−シアノエチルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　９２　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．７３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．２　Ｈｚ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．６８　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝５．８，　６．２　Ｈｚ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　６．７１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ），　７．２５−７．４８　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７４　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４４７】
実施例３６６
６−ブロモ−２−（４−フェニルカルバモイルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（９７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にオキサリルクロリド（０．０３ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（１滴）を添加後、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、クロロホルム（５ｍｌ）に溶解し、アニリン（０．０５５ｍｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後にジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）で精製して表題化合物（９６ｍｇ，　８５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．１５　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．５０　（９Ｈ，　ｍ），　７．６０−７．６３　（２Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．７９−７．８３　（３Ｈ，　ｍ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４４８】
実施例３６６と同様に、６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを酸クロリドに変換後、各種アミンを反応させて、実施例３６７〜３７１の化合物を合成した。
【０４４９】
実施例３６７
６−ブロモ−２−［４−（２−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　２　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　３．９４　（３Ｈ，　ｓ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　７．１２　（１Ｈ，　ｍ），　７．２７−７．３２　（３Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４９　（５Ｈ，　ｍ），　７．６０　（１Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９９−８．０２　（２Ｈ，　ｍ），　８．０８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．２，　８．１　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．９１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ）．
【０４５０】
実施例３６８
６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　８０　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．９１　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．４７　（７Ｈ，　ｍ），　７．６６−７．７４　（３Ｈ，　ｍ），　７．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．０２−８．０６　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４５１】
実施例３６９
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　５３　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．４７　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．０４　（１Ｈ，　ｓ），　８．２８　（１Ｈ，　ｍ），　８．３７−８．４１　（２Ｈ，　ｍ），　８．６５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．７　Ｈｚ）．
【０４５２】
実施例３７０
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　６３　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．４９　（８Ｈ，　ｍ），　７．６１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｓ），　８．５１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３　Ｈｚ）．
【０４５３】
実施例３７１
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　４　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　７．０８　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．３０　（３Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．４８　（５Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．７６　（１Ｈ，　ｍ），　７．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．３０　（１Ｈ，　ｍ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝６．３　Ｈｚ），　８．５５　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【０４５４】
実施例３７２
６−ブロモ−２−［４−（２−メトキシカルボニルエチル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−４−フェニル−３−イソクマリンカルボン酸メチルエステル（３５９ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に３−（４−アミノメチルフェニル）プロピオン酸メチルエステル（３８７ｍｇ）を添加後、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し濃硫酸（３ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、氷冷下水を注入し炭酸カリウムで中和した後、溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→３／１）で精製して表題化合物（４２５ｍｇ，　８０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．５８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　２．９０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　３．６４　（３Ｈ，　ｓ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．１２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．１９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．２６−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７−７．４６　（４Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４５５】
実施例３７３
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−カルボキシベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４．９ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にボランのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，　３０ｍｌ）を添加後、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をメタノールから再結晶で精製して表題化合物（２．９７ｇ，　６２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　４．６５　（２Ｈ，　ｓ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．４５　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０４５６】
実施例３７４
２−｛４−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（４−アミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル（１３９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．４８ｍｌ）を添加後メタンスルホニルクロリド（０．０７ｍｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／１→２／３）で精製して表題化合物（１１０ｍｇ，　５９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．１９　（３Ｈ，　ｓ），　３．３７　（６Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．３５　（４Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．４７　（６Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４５７】
実施例３７５
６−ブロモ−２−［４−（３−エトキシカルボニルアクリロイルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（４−アミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル（２３２ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．２ｍｌ）を添加後３−クロロカルボニル−アクリル酸エチルエステル（１２２ｍｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。ジクロロメタン（３０ｍｌ）を加え、１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／１→２／３）で精製して表題化合物（５３ｍｇ，　５６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　４．２６　（４Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．３　Ｈｚ），　７．０７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１５．３　Ｈｚ），７．２０−７．３５　（４Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．５８　（６Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４５８】
実施例３７６
６−ブロモ−２−［４−（４−カルボキシ−ブチリルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（４−アミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル（１３９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０８４ｍｌ）、無水グルタル酸（５１ｍｇ）、を添加後、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶化した。得られた結晶をろ取し、５０℃で減圧下乾燥して表題化合物（１３１ｍｇ，　７６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．９８−２．０８　（２Ｈ，　ｍ），　２．３９−２．４９　（４Ｈ，　ｍ），　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１９−７．２８　（４Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．４８　（６Ｈ，　ｍ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４５９】
実施例３７７
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（４−アミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステル（１３９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０８３ｍｌ）を添加後メタンスルホニルクロリド（０．０２８ｍｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／１→２／３）で精製して表題化合物（９０ｍｇ，　５５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．９７　（３Ｈ，　ｓ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　６．６０　（１Ｈ，　ｓ），　７．１４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．２６−７．４９　（８Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４６０】
実施例３７７と同様にして、２−（４−アミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸　メチルエステルと各種スルホニルクロリドを用いて、実施例３７８〜３８６の化合物を合成した。
【０４６１】
実施例３７８
２−（４−ベンゼンスルホニルアミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　５７　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．１５　（３Ｈ，　ｓ），　５．３１　（２Ｈ，　ｓ），　６．８９　（１Ｈ，　ｓ），　６．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．１２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．２４−７．２７　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７−７．５４　（７Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．７４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４６２】
実施例３７９
６−ブロモ−２−［４−（３−カルボキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　３５　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　３．１５　（３Ｈ，　ｓ），　５．２６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．３５　（５Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．７１−７．９１　（５Ｈ，　ｍ），　８．２１　（１Ｈ，　ｓ），　８．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４６３】
実施例３８０
６−ブロモ−２−［４−（４−カルボキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　２９　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　３．３１　（３Ｈ，　ｓ），　５．２６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１０−７．３７　（５Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．９３　（７Ｈ，　ｍ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　１０．２４　（１Ｈ，　ｓ）．
【０４６４】
実施例３８１
６−ブロモ−２−［４−（４−メタンスルホニルベンゼンスルホニルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　２８　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．０６　（３Ｈ，　ｓ），　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　５．３０　（２Ｈ，　ｓ），　６．９６−７．００　（２Ｈ，　ｍ），　７．１５−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．４　Ｈｚ），　７．８９−８．０１　（４Ｈ，　ｍ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４６５】
実施例３８２
２−［４−（４−アセチルベンゼンスルホニルアミノ）ベンジル］−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　２８　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．６０　（３Ｈ，　ｓ），　３．２１　（３Ｈ，　ｓ），　５．３０　（２Ｈ，　ｓ），　６．９７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．０８　（１Ｈ，　ｓ），　７．１３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．２５−７．４９　（８Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．９５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４６６】
実施例３８３
２−［４−（４−アセチルアミノベンゼンスルホニルアミノ）ベンジル］−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　２９　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　２．０５　（３Ｈ，　ｓ），　３．１６　（３Ｈ，　ｓ），　５．１５　（２Ｈ，　ｓ），　６．９８−７．５１（１０Ｈ，　ｍ），　７．６０−７．７０　（４Ｈ，　ｍ），　７．８０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４６７】
実施例３８４
２−［４−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）ベンジル］−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　１７　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　２．１２　（３Ｈ，　ｓ），　２．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　５．１９　（２Ｈ，ｓ），　７．０５−７．２９　（７Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５８　（３Ｈ，　ｍ），　７．８２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），８．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４６８】
実施例３８５
６−ブロモ−２−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　３２　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２０　（３Ｈ，　ｓ），　５．３２　（２Ｈ，　ｓ），　６．８０　（１Ｈ，　ｓ），　６．９５−７．１５　（７Ｈ，　ｍ），　７．６４−７．７５　（３Ｈ，　ｍ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４６９】
実施例３８６
６−ブロモ−２−（４−｛５−［（４−クロロベンゾイルアミノ）メチル］チオフェン−２−スルホニルアミノ｝ベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　５１　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　３．１９　（３Ｈ，　ｓ），　４．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ），　５．１７　（２Ｈ，　ｓ），６．９７−７．５３　（１４Ｈ，　ｍ），　７．７９−７．８８　（３Ｈ，　ｍ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　９．２８　（１Ｈ，　ｍ）．
【０４７０】
実施例３８７
６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（４−アミノベンジル）−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１３９ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にテレフタル酸モノメチルエステル（６５ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（６４ｍｇ）、ジメチルピリジン−４−イル−アミン（５１ｍｇ）、を加えた後に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１０３ｍｇ）を室温で添加し、室温で１５時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、一規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０→９／１）で精製して表題化合物（１０３ｍｇ，　５５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　３．９５　（３Ｈ，　ｓ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．６７　（１０Ｈ，　ｍ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．９９　（１Ｈ，　ｓ），　８．１２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４７１】
実施例３８８
６−ブロモ−２−（４−ヒドラジノカルボニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
６−ブロモ−２−［４−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノカルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１５８ｍｇ）に室温で４規定塩酸酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加えた後に室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して表題化合物（１１２ｍｇ，　７９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　３．３０　（３Ｈ，　ｓ），　５．３２　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５３　（８Ｈ，　ｍ），　７．８２−７．８７　（３Ｈ，　ｍ），　８．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０４７２】
実施例３８９
４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル
［工程１］　亜硫酸ナトリウム（９．７ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１１．８ｇ）の水溶液（１８０ｍｌ）に塩化４−シアノベンゼンスルホニル（１４．１ｇ）を室温で添加し、７０度で４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（ＭＣＩ　ＧＥＬ，　ＣＨＰ２０Ｐ（７５−１５０μ），　エルーエント＝水）で精製して４−シアノベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１５．９ｇ，　９９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　７．６４−７．６６　（２Ｈ，　ｍ），　７．７３−７．７８　（２Ｈ，　ｍ）．
［工程２］　４−シアノベンゼンスルフィン酸ナトリウム（９４６ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にヨウ化エチル（１．２ｍｌ）を添加後、７０度で５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→１／１）で精製して４−エタンスルホニルベンゾニトリル（７０９ｍｇ，　７３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　３．１６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　７．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．０４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
［工程３］　４−エタンスルホニルベンゾニトリル（５００ｍｇ）のメタノール（６ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）混合溶液に２８％アンモニア水（１ｍｌ）を添加後、ラネ−ニッケル（５００ｍｇ）を加えた。水素加圧下（０．５Ｍｐａ）室温で２時間攪拌し、不要物を濾過して取り除いた。濾液を減圧下濃縮して４−エタンスルホニルベンジルアミン（４０８ｍｇ，　８２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　３．１１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　３．９９　（２Ｈ，　ｓ），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
［工程４］　６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（３５９ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に４−エタンスルホニルベンジルアミン（４００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．７ｍｌ）を添加後、室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→２／３）で精製して表題化合物（２９７ｍｇ，　５５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．８８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２７−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４７３】
実施例３８９と同様に、種々のアルキルハライドと４−シアノベンゼンスルフィン酸ナトリウムより各種ベンジルアミンを合成して、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチルエステルと反応させることにより、実施例３９０〜３９４の化合物を合成した。
【０４７４】
実施例３９０
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（プロパン−２−スルホニル−ベンジル］−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
［工程１］　４−（プロパン−２−スルホニル）ベンゾニトリル
収率：　５２　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３２　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　３．２４　（１Ｈ，　ｍ），　７．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．０３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
［工程２］　４−（プロパン−２−スルホニル）ベンジルアミン
収率：　７８　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２７　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．６７　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　３．１９　（１Ｈ，　ｍ），３．９９　（２Ｈ，　ｓ），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
［工程３］　６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−［４−（プロパン−２−スルホニルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　４８　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２７　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　３．１５　（１Ｈ，　ｍ），　３．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４７５】
実施例３９１
６−ブロモ−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
［工程１］　４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ベンゾニトリル
収率：　３６　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．０９　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　２．２５　（１Ｈ，　ｍ），　３．０６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　７．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
［工程２］　４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ベンジルアミン
収率：　８３　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．０６　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．６９　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　２．２１　（１Ｈ，　ｍ），３．００　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　３．９９　（２Ｈ，　ｓ），　７．５５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　７．８６　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ）．
［工程３］　６−ブロモ−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　２７　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．０４　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　２．２１　（１Ｈ，　ｍ），　２．９５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．４８　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．６　Ｈｚ），　７．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０４７６】
実施例３９２
６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニル−フェニルメタンスルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
［工程１］　４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ベンゾニトリル
収率：　９３　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．９３　（３Ｈ，　ｓ），　４．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．７０−７．８０　（４Ｈ，　ｍ），　７．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．［工程２］　４−（４−シアノベンゼンスルホニルメチル）安息香酸メチルエステル
収率：　８２　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．９１　（３Ｈ，　ｓ），　４．００　（２Ｈ，　ｓ），　４．３５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．５７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．９２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
［工程３］　６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニルフェニルメタンスルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　４１　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　４．３３　（２Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．１５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．２７−７．５１　（１０Ｈ，　ｍ），　７．５７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ）．
【０４７７】
実施例３９３
６−ブロモ−２−［４−（３−メトキシカルボニルプロパン−１−スルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
［工程１］　４−（４−シアノベンゼンスルホニル）酪酸エチルエステル
収率：　４９　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　１．９５−２．１０　（２Ｈ，　ｍ），　２．４７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　３．２３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　４．１１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　８．０６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
［工程２］　４−（４−アミノメチルベンゼンスルホニル）酪酸メチルエステル
収率：　７２　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．６５　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　１．９３−２．１０　（２Ｈ，　ｍ），　２．３１−２．６０　（２Ｈ，　ｍ），３．０８−３．３０　（２Ｈ，　ｍ），　３．６４　（３Ｈ，　ｓ），　３．９８　（２Ｈ，　ｓ），　７．５５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ）．
［工程３］　６−ブロモ−２−［４−（３−メトキシカルボニルプロパン−１−スルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　３９　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．９６−２．０６　（２Ｈ，　ｍ），　２．４６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．１３−３．１８　（２Ｈ，　ｍ），　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．６５　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．３３　（２Ｈ，　ｍ），　７．３９−７．５５　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４７８】
実施例３９４
６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニル−ブタン−１−スルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
［工程１］　５−（４−シアノベンゼンスルホニル）ペンタン酸メチルエステル
収率：　４４　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．６３−１．９４　（４Ｈ，　ｍ），　２．３３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ），　３．１４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ），　３．６６　（３Ｈ，　ｓ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．０５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
［工程２］　５−（４−アミノメチルベンゼンスルホニル）ペンタン酸メチルエステル
収率：　７０　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．６０−１．８０　（４Ｈ，　ｍ），　１．６３　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　２．２５−２．４０　（２Ｈ，　ｍ），３．００−３．１８　（２Ｈ，　ｍ），　３．６４　（３Ｈ，　ｓ），　３．９８　（２Ｈ，　ｓ），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　７．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ）．
［工程３］　６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニルブタン−１−スルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　４２％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．６７−１．７９　（４Ｈ，　ｍ），　２．３０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　３．０３−３．１０　（２Ｈ，　ｍ），　３．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．６４　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２８−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５１　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０４７９】
実施例３９５
６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニルフェニルスルファニルメチル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４７８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）を添加後、氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．０９ｍｌ）を加えた。氷冷下１時間攪拌した後に、ジクロロメタンで希釈し飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去しジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した。その溶液を別途調整した４−メルカプト安息香酸メチルエステル（８１７ｍｇ）と炭酸カリウム（４１５ｍｇ）の混合溶液に加えた。室温で二時間攪拌し、溶媒を減圧留去した残渣を１規定塩酸と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→７／３）で精製して表題化合物（５２９ｍｇ，　８３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．１４　（３Ｈ，　ｓ），　３．８７　（３Ｈ，　ｓ），　４．１３　（２Ｈ，　ｓ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．２８　（８Ｈ，　ｍ），　７．３５−７．４５　（４Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４８０】
実施例３９６
６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニルベンゼンスルフィニルメチル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニルフェニルスルファニルメチル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１８９ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に３‐クロロ過安息香酸（７４ｍｇ）を氷冷下添加後、氷冷下１時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→１／４）で精製して表題化合物（９５ｍｇ，　４９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　３．９２　（３Ｈ，　ｓ），　４．０２　（２Ｈ，　ｓ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　６．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．２７−７．４８　（８Ｈ，　ｍ），７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．０５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４８１】
実施例３９７
６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルメチル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−［４−（４−メトキシカルボニルフェニルスルファニルメチル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１８９ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に３‐クロロ過安息香酸（２２２ｍｇ）を氷冷下添加後、室温で５時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→１／４）で精製して表題化合物（１７９ｍｇ，　９０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　３．９４　（３Ｈ，　ｓ），　４．２９　（２Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．１７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　７．２５−７．５５　（５Ｈ，　ｍ），７．６０−７．７０　（４Ｈ，　ｍ），　８．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０４８２】
実施例３９８
６−ブロモ−２−［４−（４−カルボキシピペリジン−１−カルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−２−［４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−カルボニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２９０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）混合溶液に８規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）を添加後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し１規定塩酸で酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を分取液体クロマトグラフィーで精製して表題化合物（７２ｍｇ，　２６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．６０−２．１０　（４Ｈ，　ｍ），　２．６０　（１Ｈ，　ｍ），　２．９８−３．１２　（２Ｈ，　ｍ），　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　３．７１　（１Ｈ，　ｍ），　４．４６　（１Ｈ，　ｍ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．４９　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４８３】
実施例３９８と同様にして、各種エステル誘導体を加水分解して実施例３９９〜４１０のカルボン酸誘導体を合成した。
【０４８４】
実施例３９９
６−ブロモ−２−［４−（２−カルボキシエチル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　８１　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．６０−２．１０　（４Ｈ，　ｍ），　２．６０　（１Ｈ，　ｍ），　２．９８−３．１２　（２Ｈ，　ｍ），　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　３．７１　（１Ｈ，　ｍ），　４．４６　（１Ｈ，　ｍ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．４９　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４８５】
実施例４００
６−ブロモ−２−［４−（４−カルボキシベンゾイルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　８８　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　５．８３　（２Ｈ，　ｓ），　７．７０−７．８３　（５Ｈ，　ｍ），　７．９２−７．９９　（３Ｈ，　ｍ），　８．２１−８．２８　（３Ｈ，　ｍ），　８．５０−８．６１　（４Ｈ，　ｍ），　８．８４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０４８６】
実施例４０１
６−ブロモ−２−［４−（４−カルボキシベンジルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　９７　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　４．７１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．７　Ｈｚ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．４７　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．４５　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．７４　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．０５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４８７】
実施例４０２
６−ブロモ−２−｛４−［（４−カルボキシシクロヘキシルメチル）カルバモイル］ベンジル｝−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　９７　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．００−１．１３　（２Ｈ，　ｍ），　１．３０−１．５０　（３Ｈ，　ｍ），　１．７３−２．１１　（４Ｈ，　ｍ），　２．２８　（１Ｈ，　ｍ），　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　３．１８−３．３２　（２Ｈ，　ｍ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．２１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ），　７．２６−７．４６（８Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７１　（３Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０４８８】
実施例４０３
６−ブロモ−２−［４−（３−カルボキシアクリロイルアミノ）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　２２　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　３．４５　（３Ｈ，　ｓ），　５．８２　（２Ｈ，　ｓ），　７．７３−８．００　（１０Ｈ，　ｍ），　８．１９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　８．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４８９】
実施例４０４
６−ブロモ−２−［４−（カルボキシメチルカルバモイル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
収率：　７１　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　３．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　７．９１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．２５−７．５２　（７Ｈ，　ｍ），　７．７４−７．８３　（３Ｈ，　ｍ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），８．７７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ）．
【０４９０】
実施例４０５
６−ブロモ−２−［４−（４−カルボキシフェニルスルファニルメチル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　７０　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．１５　（３Ｈ，　ｓ），　４．１７　（２Ｈ，　ｓ），　５．８７　（２Ｈ，　ｓ），　７．１９−７．４８　（１２Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４９１】
実施例４０６
６−ブロモ−２−［４−（４−カルボキシベンゼンスルホニルメチル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　６３％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　４．７１　（２Ｈ，　ｓ），　５．２６　（２Ｈ，　ｓ），　７．０８−７．２０（４Ｈ，　ｍ），　７．２４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．２９−７．３５　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．７７−７．８６　（３Ｈ，　ｍ），　８．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４９２】
実施例４０７
６−ブロモ−２−［４−（４−カルボキシベンゼンスルフィニルメチル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　８０　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　３．２８　（３Ｈ，　ｓ），　４．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１２．８　Ｈｚ），　４．０７　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝１２．８　Ｈｚ），　５．２６　（２Ｈ，　ｓ），　７．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．１１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．２３−７．３８　（３Ｈ，　ｍ），　７．４９−７．６０　（５Ｈ，　ｍ），　７．８３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．０１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４９３】
実施例４０８
６−ブロモ−２−［４−（４−カルボキフェニルメタンスルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　７０　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　４．３４　（２Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．２６−７．４８　（８Ｈ，　ｍ），　７．５９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８　Ｈｚ），　７．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０４９４】
実施例４０９
６−ブロモ−２−［４−（３−カルボキシプロパン−１−スルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　７７　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．９５−２．０５　（２Ｈ，　ｍ），　２．４７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　３．１２−３．２４　（２Ｈ，　ｍ），　３．２７　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．６　Ｈｚ），　７．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０４９５】
実施例４１０
６−ブロモ−２−［４−（４−カルボキシブタン−１−スルホニル）ベンジル］−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
収率：　６０　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．６０−１．８０　（４Ｈ，　ｍ），　２．２０−２．３５　（２Ｈ，　ｍ），　３．００−３．１６　（２Ｈ，　ｍ），　３．３２　（３Ｈ，　ｓ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２８−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４９６】
実施例４１１
４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル
［工程１］　６−ブロモ−４−フェニル−３−イソクマリンカルボン酸（１０．３ｇ）、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（４．７６ｇ）、ジメチルピリジン−４−イル−アミン（５．５０ｇ）、トリエチルアミン（６．３ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（８．６ｇ）を室温で添加し、室温で１５時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈後、１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を水（２００ｍｌ）、酢酸（１００ｍｌ）に溶解し１０時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化させて３−アセチル−６−ブロモ−４−フェニル−イソクロメン−１−オン（８．２９ｇ，　８１％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．４４　（３Ｈ，　ｓ），　７．１９−７．２８　（３Ｈ，　ｍ），　７．４８−７．５８　（３Ｈ，　ｍ），　７．７６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
［工程２］　３−アセチル−６−ブロモ−４−フェニル−イソクロメン−１−オン（１．０３ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に４−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩（３．０２ｇ）、トリエチルアミン（４．２ｍｌ）を添加後、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→３／１）で精製して表題化合物（２２０ｍｇ，　１５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　３．６４　（３Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．２９　（６Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４９７】
実施例４１１と同様に、３−アセチル−６−ブロモ−４−フェニルイソクロメン−１−オンに各種アミンを反応させて、実施例４１２〜４１７の化合物を合成した。
実施例４１２
３−アセチル−２−（４−アミノベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収率：　７　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２１　（３Ｈ，　ｓ），　３．６４　（２Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　６．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　６．９３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．２２−７．２５　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．４５　（４Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４９８】
実施例４１３
３−アセチル−６−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収率：　２８　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２６　（３Ｈ，　ｓ），　２．４３　（３Ｈ，　ｓ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．０７−７．２６　（６Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４６　（４Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０４９９】
実施例４１４
３−アセチル−６−ブロモ−２−（４−エタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収率：　４　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　１．４１　（３Ｈ，　ｓ），　３．０８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８　Ｈｚ），　７．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０５００】
実施例４１５
３−アセチル−６−ブロモ−４−フェニル−２−（４−スルファモイルベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収率：　１４　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　１．７２　（３Ｈ，　ｓ），　５．２５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．３９　（７Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．５６　（３Ｈ，　ｍ），　７．７６−７．８４　（３Ｈ，　ｍ），　８．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５０１】
実施例４１６
４−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニル］酪酸エチルエステル
収率：　９　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．４２　（３Ｈ，　ｓ），　１．９０−２．０５　（２Ｈ，　ｍ），　２．４３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　３．１１−３．１８　（２Ｈ，　ｍ），　４．０９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５１　（８Ｈ，　ｍ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５０２】
実施例４１７
５−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニル］ペンタン酸エチルエステル
収率：　１３　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．４２　（３Ｈ，　ｓ），　１．５８−１．８２　（４Ｈ，　ｍ），　２．０８−２．３８　（２Ｈ，　ｍ），　２．９５−３．１９　（２Ｈ，　ｍ），　４．０９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．６０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８−７．８６　（３Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５０３】
実施例４１８
１−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
［工程１］　イソニペコチン酸エチル（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）にトリエチルアミン（２．１ｍｌ）を室温で添加し４−シアノベンゼンスルホニル（１．０ｇ）を加えた後に室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、１−（４−シアノベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．３６ｇ，　８４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．７８−２．０４　（４Ｈ，　ｍ），　２．３０　（１Ｈ，　ｍ），　２．５２−２．６５　（２Ｈ，　ｍ），　３．５８−３．６８　（２Ｈ，　ｍ），　４．１２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　７．１３−７．９１　（４Ｈ，　ｍ）．
［工程２］　　１−（４−シアノベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．３６ｇ）のエタノール（８４ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１４ｍｌ）混合溶液に２８％アンモニア水（３ｍｌ）を添加後、ラネ−ニッケル（５００ｍｇ）を加えた。水素加圧下（０．５Ｍｐａ）室温で２時間攪拌し、不要物を濾過して取り除いた。濾液を減圧下濃縮して１−（４−アミノメチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．０５ｇ，　７７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：　１．１５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　１．４８−１．６０　（２Ｈ，　ｍ），　１．８２−１．９９（２Ｈ，　ｍ），　２．１５−２．５８　（３Ｈ，　ｍ），　３．４２−３．６０　（２Ｈ，　ｍ），　４．０３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　４．１４　（２Ｈ，　ｓ），　７．６０−７．９５　（４Ｈ，　ｍ）．
［工程３］　　３−アセチル−６−ブロモ−４−フェニルイソクロメン−１−オン（３４３ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に１−（４−アミノメチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（９７９ｍｇ）、トリエチルアミン（１．４ｍｌ）を添加後、室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→２／３）で精製して表題化合物（９１ｍｇ，　１４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．３７　（３Ｈ，　ｓ），　１．６５−２．０１　（４Ｈ，　ｍ），　２．１１　（１Ｈ，　ｍ），　２．３８−２．５６　（２Ｈ，　ｍ），　３．５０−３．６６　（２Ｈ，　ｍ），　４．０９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６７−７．７６　（３Ｈ，　ｍ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５０４】
実施例４１８と同様にして、４−シアノベンゼンスルホニルと各種アミンから各種ベンジルアミンを合成し、次いで３−アセチル−６−ブロモ−４−フェニルイソクロメン−１−オンと反応させて、実施例４１９および４２０の化合物を合成した。
【０５０５】
実施例４１９
３−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオン酸エチルエステル
［工程１］　３−（４−シアノベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸エチルエステル
収率：　７７　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．５６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．３　Ｈｚ），　３．２０−３．２６　（２Ｈ，　ｍ），　４．１３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．４３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　７．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
［工程２］　３−（４−アミノメチルベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸エチルエステル
収率：　８７　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：　１．６７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　２．４４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　２．９０−３．００　（２Ｈ，　ｍ），　４．０３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　４．１２　（２Ｈ，　ｓ），　４．２３　（１Ｈ，　ｓ），　７．７１−７．８９　（４Ｈ，　ｍ）．
［工程３］　３−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオン酸エチルエステル
収率：　１８　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．３９　（３Ｈ，　ｓ），　２．５０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．７　Ｈｚ），　３．１１−３．１７　（２Ｈ，　ｍ），　４．０９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．３０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．３　Ｈｚ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．４８　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．７９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５０６】
実施例４２０
４−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］酪酸メチルエステル
［工程１］　４−（４−シアノベンゼンスルホニルアミノ）酪酸メチルエステル
収率：　８９　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．７６−１．８９　（２Ｈ，　ｍ），　２．３９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　３．０２−３．１２　（２Ｈ，　ｍ），　３．６７　（３Ｈ，　ｓ），　５．０４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．２　Ｈｚ），　７．８３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
［工程２］　４−（４−アミノメチルベンゼンスルホニルアミノ）酪酸メチルエステル
収率：　７４　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：　１．５５−１．７８　（２Ｈ，　ｍ），　２．３２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　２．６９−２．８０（２Ｈ，　ｍ），　３．５６　（３Ｈ，　ｓ），　４．１１　（２Ｈ，　ｓ），　４．２１　（１Ｈ，　ｓ），　７．７１−７．８８　（４Ｈ，　ｍ）．［工程３］　４−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］酪酸メチルエステル
収率：　３８　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３９　（３Ｈ，　ｓ），　１．７４−１．８１　（２Ｈ，　ｍ），　２．３４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．９２−２．９８　（２Ｈ，　ｍ），　３．６３　（３Ｈ，　ｓ），　４．９７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．３　Ｈｚ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．２８　（２Ｈ，　ｍ），　７．３４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４３−７．４８　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．７７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５０７】
実施例４２１
４−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）フェニルスルファモイル］安息香酸
実施例３７７と同様にして、３−アセチル−２−（４−アミノベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを４−カルボキシベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、表題化合物を合成した。収量：４５ｍｇ（２６％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．１７　（３Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　６．６８　（１Ｈ，　ｓ），　６．９５−８．１０　（１５Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ）．
【０５０８】
実施例４２２
４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸
４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチル（５１０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）混合溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を添加後、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を注入し１規定塩酸で酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をメタノールから再結晶して表題化合物（４６７ｍｇ，　９４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３１　（３Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．３３　（５Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．０３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５０９】
実施例４２３
４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸（４７６ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１７ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１８４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２１ｍｌ）を加えた後に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２８７ｍｇ）を室温で添加し、室温で１５時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１／１→１／９）で精製して表題化合物（４０７ｍｇ，　７８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．３３　（３Ｈ，　ｓ），　３．４７　（３Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．３５　（４Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　７．６０−７．７４　（３Ｈ，　ｍ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５１０】
実施例４２４
３−アセチル−２−（４−アセチルベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（３Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．６４ｍｌ）を氷冷下加え、氷冷下で２時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→７／３）で精製して表題化合物（２５９ｍｇ，　８７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３１　（３Ｈ，　ｓ），　２．５７　（３Ｈ，　ｓ），　５．４８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３２　（４Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６９　　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．４　Ｈｚ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５１１】
実施例４２５
３−アセチル−６−ブロモ−２−［４−（１−ヒドロキシイミノエチル）ベンジル］−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−アセチル−２−（４−アセチルベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９５ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１７ｍｇ）、酢酸ナトリウム（２９ｍｇ）を室温で加え、６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→３／２）で精製して表題化合物（８４ｍｇ，　８６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２５　（３Ｈ，　ｓ），　２．２２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６−７．２８　（４Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．４７　（４Ｈ，　ｍ），　７．５６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９０　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５１２】
実施例４２６
３−アセチル−６−ブロモ−２−［４−（１Ｅ‐メトキシイミノメチル）ベンジル］−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例４２５と同様の方法で、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを用いて表題化合物（８８ｍｇ，　８７％）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２５　（３Ｈ，　ｓ），　２．２２　（３Ｈ，　ｓ），　３．９６（３Ｈ，ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），７．１７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．１９−７．２９　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．５８　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５１３】
実施例４２７
３−アセチル−６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３７３と同様の方法で、４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸を還元して表題化合物（３８８ｍｇ，　８９％）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２５　（３Ｈ，　ｓ），　４．６５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．１５−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４７　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５１４】
実施例４２８
３−アセチル−６−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルメチルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３９５と同様の方法にて、３−アセチル−６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンをメシラート体に変換後ナトリウムチオメトキシドと反応させて、表題化合物（２３９ｍｇ，　６４％）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２０　（３Ｈ，　ｓ），　１．９１　（３Ｈ，　ｓ），　３．６１　（２Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　７．２１−７．２９　（４Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５１５】
実施例４２９
３−アセチル−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルメチルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３９７と同様の方法にて、３−アセチル−６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを酸化して、表題化合物（１８６ｍｇ，　５８％）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３１　（３Ｈ，　ｓ），　２．７３　（３Ｈ，　ｓ），　４．２０　（２Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２１−７．５０　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５１６】
実施例４２３と同様の方法にて、４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸と各種アミンを縮合して、実施例４３０〜４３２の化合物を合成した。
【０５１７】
実施例４３０
４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−シアノエチル）ベンズアミド
収率：　５２　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３１　（３Ｈ，　ｓ），　２．７３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．２　Ｈｚ），　３．６９　（２Ｈ，　ｍ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　６．７６　（１Ｈ，　ｍ），　７．２４−７．３１　（４Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７５　（３Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０５１８】
実施例４３１
４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンズアミド
収率：　１４　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３３　（３Ｈ，　ｓ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　６．３８　（２Ｈ，　ｂｒｓ），　７．２４−７．２９（４Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８　Ｈｚ），　７．７６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０５１９】
実施例４３２
４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸Ｎ’−ピリジン−２−イルヒドラジド
収率：　３０　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３４　（３Ｈ，　ｓ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　６．３４−６．８５　（３Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．５６　（８Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．１３　（１Ｈ，　ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５２０】
実施例４２２と同様の方法で、各種エステル誘導体を加水分解して、実施例４３３〜４３７を合成した。
【０５２１】
実施例４３３
１−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−４−カルボン酸
収率：　７５　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３９　（３Ｈ，　ｓ），　１．７０−２．００　（４Ｈ，　ｍ），　２．２９　（１Ｈ，　ｍ），　２．２８−２．６２　（２Ｈ，　ｍ），　３．５０−３．６３　（２Ｈ，　ｍ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．５０　（９Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０５２２】
実施例４３４
３−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオン酸
収率：　２１％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．４４　（３Ｈ，　ｓ），　２．５５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ），　３．０８−３．１４　（２Ｈ，　ｍ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　５．８５　（１Ｈ，　ｍ），　７．２３−７．６０　（８Ｈ，　ｍ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８　Ｈｚ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０５２３】
実施例４３５
４−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］酪酸
収率：　４１　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．４７　（３Ｈ，　ｓ），　１．７２−１．８１　（２Ｈ，　ｍ），　２．３４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　２．９６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　６．００　（１Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．６４　（８Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．７８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５２４】
実施例４３６
４−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニル］酪酸
収率：　３４　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．４６　（３Ｈ，　ｓ），　１．９０−１．１０　（２Ｈ，　ｍ），　２．４９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　３．１７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．６０　（８Ｈ，　ｍ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５２５】
実施例４３７
５−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニル］ペンタン酸
収率：　２９　％
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．４７　（３Ｈ，　ｓ），　１．５０−１．７８　（４Ｈ，　ｍ），　２．２６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．２　Ｈｚ），　３．０３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．６０　（８Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５２６】
実施例４３８
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸メチルエステル（３５９ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルベンジルアミン（９５６ｍｇ）、トリエチルアミン（１．４ｍｌ）を添加後、室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、１規定塩酸と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製して表題化合物（８０ｍｇ，　１５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．４６　（８Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８　Ｈｚ），　７．９９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　８．６１　（１Ｈ，　ｓ）．
【０５２７】
実施例４３９
６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（４−スルファモイルベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
実施例３３１と同様の方法で、６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸と４−スルファモイルベンジルアミン塩酸塩を用いて表題化合物（３．６４ｇ，　７１％）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　５．３２　（２Ｈ，　ｓ），　７．３５−７．６０　（８Ｈ，　ｍ），　７．７０−７．８２　（３Ｈ，　ｍ），　８．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５２８】
実施例４４０
３−アセチル−６−ブロモ−２−（３−フルオロベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例４１１と同様にして３−フルオロベンジルアミンと３−アセチル−６−ブロモ−４−フェニルイソクロメン−１−オンから表題化合物を合成した。
収量：７４ｍｇ（６４％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　６．８８−６．９６　（３Ｈ，　ｍ），　７．２２−７．２９　（３Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．４８　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５２９】
実施例４４１
３−アセチル−６−ブロモ−２−［４−（１Ｚ−メトキシイミノエチル）ベンジル］−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例４２６を合成する際に得られる副生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→４／１）で精製して表題化合物を得た。
収量：１２ｍｇ（１２％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１４　（３Ｈ，　ｓ），　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２１−７．４９　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５３０】
実施例４４２
１−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
実施例４２３と同様にして４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸とピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから表題化合物を合成した。
収量：３０９ｍｇ（９９％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．３４　（３Ｈ，　ｓ），　１．５０−２．１０　（４Ｈ，　ｍ），　２．５５　（１Ｈ，　ｍ），　２．９３−３．０９　（２Ｈ，　ｍ），　３．６５　（１Ｈ，　ｍ），　４．１５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　４．４７　（１Ｈ，　ｍ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５０　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．６　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０５３１】
実施例４４３
３−アセチル−６−ブロモ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンジル］−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−アセチル−２−（４−アセチルベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２９７ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．８９ｍｌ）を氷冷下加え、氷冷下で１時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝９／１→３／２）で精製して表題化合物（２５８ｍｇ，　８３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　１．２２　（３Ｈ，　ｓ），　１．５２　（６Ｈ，　ｓ），　１．７４　（１Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．１４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．２０−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３５−７．５０　（６Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．４　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５３２】
実施例４４４
［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［工程１］　３−アセチル−２−（４−アジドメチルベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−アセチル−６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．７２ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．３４ｍｌ）を添加後、氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．７７ｍｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。水を加え分配した後にジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解しアジ化ナトリウム（２８９ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジクロロメタンと１規定塩酸に分配した。ジクロロメタン層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させて表題化合物（１．６１ｇ，　８９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　１．２３　（３Ｈ，　ｓ），　４．２７　（２Ｈ，　ｓ），　５．４６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．２８　（６Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｍ）　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
［工程２］　［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンジル］−ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アセチル−２−（４−アジドメチルベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５７２ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（３３８ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に水（０．３２ｍｌ）を添加後、室温で１５時間撹拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え反応液を塩基性にした後に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３８４ｍｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝９／１→３／２）で精製して表題化合物（５９９ｍｇ，　９１％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　１．２３　（３Ｈ，　ｓ），　１．４３　（９Ｈ，　ｓ），　４．２５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ），　４．８１　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．１１−７．３０　（６Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．６　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０５３３】
実施例４４５
３−アセチル−２−（４−アミノメチルベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩
［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンジル］−ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６１ｍｇ）に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、トルエンを加えて再び溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させて表題化合物（４１０ｍｇ，　８２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　１．４０　（３Ｈ，　ｓ），　４．０３　（２Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．５２　（１０Ｈ，　ｍ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５３４】
実施例４４６
Ｎ−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンジル］アセトアミド
３−アセチル−２−（４−アミノメチルベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（１００ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０９ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に無水酢酸（０．０８ｍｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を、１規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１／１→１／９）で精製して表題化合物（９３ｍｇ，　９２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２９　（３Ｈ，　ｓ），　１．９９　（３Ｈ，　ｓ），　４．３７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　５．８３　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．１２−７．２８　（６Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５３５】
実施例４４６と同様にして３−アセチル−２−（４−アミノメチルベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩と対応するスルホニルクロリドから実施例４４７−４４８の化合物を合成した。
【０５３６】
実施例４４７
Ｎ−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンジル］メタンスルホンアミド
収量：５８ｍｇ（５４％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　１．３０　（３Ｈ，　ｓ），　２．８６　（３Ｈ，　ｓ），　４．２７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　４．６３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．１９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．２５−７．３０　（４Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５３７】
実施例４４８
４−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンジルスルファモイル］安息香酸
収量：５ｍｇ（４％）．
ＬＣＭＳ　（ＥＳＩ＋）：　９０％　（２．４５　ｍｉｎ）；　６４６　（Ｍ＋１），　６４８．　（Ａ）
【０５３８】
実施例４４９
１−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボン酸
実施例１０２と同様にして１−［４−（３−アセチル−６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから表題化合物を合成した。
収量：３５ｍｇ（１５％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．４３　（３Ｈ，　ｓ），　１．５５−２．１５　（４Ｈ，　ｍ），　２．５９　（１Ｈ，　ｍ），　２．９７−３．２０　（２Ｈ，　ｍ），　３．７０　（１Ｈ，　ｍ），　４．４５　（１Ｈ，　ｍ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５３　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５３９】
実施例４５０
６−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
１−（４−メチルスルファニルベンジルアミノ）ブタン−２−オール（８．５ｇ）と２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸（１４．７ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７．４ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（８．４ｍｌ）を加えた後にＷＳＣ（１１．５ｇ）を室温で添加し、室温で４日間撹拌した。溶媒を減圧留去後、ジクロロメタンと水に分配し、一規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→１３／７）で精製して得た無色アモルファスをジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）に溶解しトリエチルアミン（２５．３ｍｌ）を加えた。氷冷下三酸化硫黄ピリジン（１４．５ｇ）を加え、室温にて８時間攪拌した。水（３００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した後に一規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→２／３）で精製して得た無色アモルファスを０．１規定水酸化カリウム−エタノール溶液（７５ｍｌ）に溶解し１２時間加熱還流した。１規定塩酸（７．５ｍｌ）を加え氷冷下１時間攪拌した。結晶をろ過し、７０％エタノール−水で洗浄して表題化合物（６．５８ｇ，　３４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．４３　（３Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　７．１０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．２４−７．２８　（４Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．４８　（４Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５４０】
実施例４５１
６−ブロモ−２−（４−メタンスルフィニルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
１−（４−メチルスルファニルベンジルアミノ）ブタン−２−オール（１．６０ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に３−クロロ過安息香酸（１．２０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃にて滴下し、同温で３時間撹拌した。１０％亜硫酸ナトリウム水溶液に反応溶液を注ぎ込み室温で１時間攪拌した。ジクロロメタンで抽出し、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１／１→１／９）で精製して表題化合物（１．２７ｇ，　７４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．４６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．６２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　２．６７　（３Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．３５　（２Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．５０　（６Ｈ，　ｍ），　７．５９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．８　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０５４１】
実施例４５２
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
［工程１］　４−［（２−ヒドロキシブチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
４−アミノメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（４．４５ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）混合懸濁溶液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（５．２ｍｌ）を添加後、１，２−エポキシブタン（２．５８ｍｌ）を加え、１２時間加熱還流した。１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え反応液を塩基性にした後に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（６．５５ｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を、１規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→１／１）で精製して得た無色アモルファスに４規定塩酸−酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、トルエンを加えて再び溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させて表題化合物（２．５８ｇ，　４６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　０．８７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．３０−１．５０　（２Ｈ，　ｍ），　２．７１　（１Ｈ，　ｍ），　２．９４　（１Ｈ，　ｍ），　３．７２　（１Ｈ，　ｍ），　４．２３　（２Ｈ，　ｓ），　５．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．６　Ｈｚ），　７．７２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　９．１５　（２Ｈ，　ｂｒｓ）．
［工程２］　４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
４−［（２−ヒドロキシブチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（８４２ｍｇ）と２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸（９１５ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（６４３ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．２５ｍｌ）を加えた後にＷＳＣ（１．０３ｇ）を室温で添加し、室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、ジクロロメタンと水に分配し、一規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１／１→１／９）で精製して得た無色アモルファスをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し４−メチルモルホリンＮ−オキシド　（６１２ｍｇ）とモレキュラーシーブス４Ａ（５００ｍｇ）を加えた。氷冷下テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（３１ｍｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応溶液から濾過によりモレキュラーシーブス４Ａを取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→１／１）で精製して得た無色アモルファスをエタノール（２０ｍｌ）に溶解し１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．８４ｍｌ）を加え１２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルと一規定塩酸に分配し、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→１／１）で精製して表題化合物（２６７ｍｇ，　１７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．５１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．７２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　４．８５　（２Ｈ，　ｓ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．４９　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　７．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０５４２】
実施例４５３
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５２の工程２と同様にして４−［（２−ヒドロキシブチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩と２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸から表題化合物を合成した。
収量：２２０ｍｇ（１５％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．５０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．７７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３５　（５Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５４　（４Ｈ，　ｍ），　７．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０５４３】
実施例４５４
４−（６−ブロモ−３−ブチリル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
［工程１］　４−［（２−ヒドロキシペンチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例４５２の工程１と同様にして４−アミノメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩と１，２−エポキシペンタンから表題化合物を合成した。
収量：３．２４ｇ（５３％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　０．８７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　１．２３−１．４３　（４Ｈ，　ｍ），　２．６９　（１Ｈ，　ｍ），　２．９３　（１Ｈ，　ｍ），　３．８５　（１Ｈ，　ｍ），　４．２２　（２Ｈ，　ｓ），　５．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．４　Ｈｚ），　７．７５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　７．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　９．３２　（２Ｈ，　ｂｒｓ）．
［工程２］　４−（６−ブロモ−３−ブチリル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５２の工程２と同様にして４−［（２−ヒドロキシペンチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩と２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸から表題化合物を合成した。
収量：２９１ｍｇ（１８％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　１．００−１．１０　（２Ｈ，　ｍ），　１．７１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　４．８８　（２Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４４−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５４４】
実施例４５５
４−（６−クロロ−３−ブチリル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５２の工程２と同様にして４−［（２−ヒドロキシペンチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩と２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸から表題化合物を合成した。
収量：２０４ｍｇ（１４％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．００−１．１０　（２Ｈ，　ｍ），　１．７２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．００　（２Ｈ，　ｓ），　５．３２　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．２８　（３Ｈ，　ｍ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　７．４５−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　７．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５４５】
実施例４５６
４−（６−ブロモ−１−オキソ−３−ペンタノイル−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
［工程１］　４−［（２−ヒドロキシヘキシルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例４５２の工程１と同様にして４−アミノメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩と１，２−エポキシヘキサンから表題化合物を合成した。
収量：４．４６ｇ（６９％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．８８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　１．２０−１．６０　（６Ｈ，　ｍ），　３．００−３．４０　（２Ｈ，　ｍ），　３．７９　（１Ｈ，　ｍ），　４．５６　（２Ｈ，　ｓ），　５．１７　（３Ｈ，　ｂｒｓ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
［工程２］　４−（６−ブロモ−１−オキソ−３−ペンタノイル−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５２の工程２と同様にして４−［（２−ヒドロキシヘキシルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩と２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸から表題化合物を合成した。
収量：２１０ｍｇ（１３％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．５６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　０．７３−０．８５　（２Ｈ，　ｍ），　０．９２−１．０２　（２Ｈ，　ｍ），　１．７２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　４．９５　（２Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．２９　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４５−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５４６】
実施例４５７
４−（６−クロロ−３−ペンタノイル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４５２の工程２と同様にして４−［（２−ヒドロキシヘキシルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩と２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸から表題化合物を合成した。
収量：９２ｍｇ（６％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．５６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　０．７０−０．８５　（２Ｈ，　ｍ），　０．９３−１．０５　（２Ｈ，　ｍ），　１．７３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　４．８５　（２Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．２９　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４５−７．５４　（５Ｈ，　ｍ），　７．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５４７】
実施例４５８
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル
［工程１］　４−［（２−ヒドロキシブチルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル塩酸塩
１−アミノブタン−２−オール（１０．７ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２０．９ｍｌ）を添加後、４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（２２．９ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を滴下し、１２時間室温で攪拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え反応液を塩基性にした後に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３２．７ｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を、１規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、トルエンを加えて再び溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させて表題化合物（１９．０ｇ，　７０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　０．８６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　１．２５−１．４８　（２Ｈ，　ｍ），　２．７３　（１Ｈ，　ｍ），　２．９４　（１Ｈ，　ｍ），　３．７６　（１Ｈ，　ｍ），　３．８７　（３Ｈ，　ｓ），　４．１８−４．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．７３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．００　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　９．１７　（２Ｈ，　ｂｒｓ）．
［工程２］　４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル
２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸（２１．４ｇ）のトルエン（３００ｍｌ）懸濁溶液にＤＭＦ（０．４ｍｌ）を加えた後にスルホニルクロリド（６．１ｍｌ）を氷冷下添加し、６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエン（５０ｍｌ）を加えて再濃縮した。得られた残渣をトルエン（２５０ｍｌ）に懸濁しＮ−エチルジイソプロピルアミン（３６．６ｍｌ）を添加後、４−［（２−ヒドロキシブチルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル塩酸塩（２４．９ｇ）を加えた。９０℃で５時間撹拌後、氷冷下、一規定塩酸を加えて溶液を酸性にした後、分配した。有機層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジメチルスルホキシド（２５０ｍｌ）に溶解しトリエチルアミン（７８ｍｌ）を加えた。氷冷下三酸化硫黄ピリジン（４４．６ｇ）を加え、室温にて８時間攪拌した。水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した後に一規定塩酸、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をメタノールに懸濁して結晶化させ濾過した。得られた無色アモルファスをメタノール（２００ｍｌ）とＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（２８．１ｍｌ）を加え３０時間加熱還流した。室温で１２時間静置後、析出した結晶を濾取して表題化合物（７．７２ｇ，　２２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．５２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．３２　（４Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４８　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５４８】
実施例４５９
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル
実施例４５８の工程２と同様にして４−［（２−ヒドロキシブチルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル塩酸塩と２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸から表題化合物を合成した。
収量：１９．６ｇ（６１％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．２８　（５Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５６　（４Ｈ，　ｍ），　７．９５　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５４９】
実施例４６０
４−（６−ブロモ−３−ブチリル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル
［工程１］　１−アミノペンタン−２−オール
アンモニア水溶液（２８％）（１０００ｍｌ）を１，２−エポキシペンタン（３０ｇ）に加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエン（１００ｍｌ）を加えて再濃縮して表題化合物（３２．１ｇ，　８９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．９４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．４０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．８６　（３Ｈ，　ｂｒｓ），　２．５０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１，　１２．６　Ｈｚ），　２．８４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．０，　１２．６　Ｈｚ），３．５１　（１Ｈ，　ｍ）．
［工程２］　４−［（２−ヒドロキシペンチルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル塩酸塩
実施例４５８の工程１と同様にして４−ブロモメチル安息香酸メチルエステルと１−アミノペンタン−２−オールから表題化合物を合成した。
収量：１３．１ｇ（４６％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　０．８４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　１．１９−１．４４　（４Ｈ，　ｍ），　２．７３　（１Ｈ，　ｍ），　２．９４　（１Ｈ，　ｍ），　３．８５　（３Ｈ，　ｓ），　３．９２　（２Ｈ，　ｓ），　４．３９−４．６５　（２Ｈ，　ｍ），　７．７３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　９．２７　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　９．６５　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
［工程３］　４−（６−ブロモ−３−ブチリル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル
実施例４５８の工程２と同様にして４−［（２−ヒドロキシペンチルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル塩酸塩と２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸から表題化合物を合成した。
収量：１．７０ｇ（１６％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　０．９２−１．０３　（２Ｈ，　ｍ），　１．５３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．２７　（４Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．４６　（４Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．９５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５５０】
実施例４６１
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−ブチリル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル
実施例４５８の工程２と同様にして４−［（２−ヒドロキシペンチルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル塩酸塩と２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸から表題化合物を合成した。
収量：９６１ｍｇ（７％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　０．９２−１．０２　（２Ｈ，　ｍ），　１．５４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．２７　（５Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．４７　（３Ｈ，　ｍ），　７．５１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．９５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５５１】
実施例１０２と同様にして各種エステル誘導体を加水分解して実施例４６２から実施例４６５の化合物を合成した。
【０５５２】
実施例４６２
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸
収量：３７５ｍｇ（６７％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．３１　（４Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．０１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５５３】
実施例４６３
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸
収量：６７４ｍｇ（６９％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．３０　（５Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５５　（４Ｈ，　ｍ），　８．０１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５５４】
実施例４６４
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−ブチリル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸
収量：９２０ｍｇ（６１％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　０．９２−１．０５　（２Ｈ，　ｍ），　１．５７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．３５　（４Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．９９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５５５】
実施例４６５
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−ブチリル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸
収量：２５４ｍｇ（２９％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　０．９２−１．０５　（２Ｈ，　ｍ），　１．５０−１．６６　（２Ｈ，　ｍ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３５　（５Ｈ，　ｍ），　７．３７−７．５５　（４Ｈ，　ｍ），　７．９９　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５５６】
実施例４２３と同様にして４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸と対応する各種アミンを用いて実施例４６６から実施例４７１の化合物を合成した。
【０５５７】
実施例４６６
１−［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
収量：４７ｍｇ（２５％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．２６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５２−２．１２　（６Ｈ，　ｍ），　２．５５　（１Ｈ，　ｍ），　２．９４−３．０７　（２Ｈ，　ｍ），　３．６３　（１Ｈ，　ｍ），　４．１５　（２Ｈ，　ｑ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　４．４５　（１Ｈ，　ｍ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．３５　（６Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５５８】
実施例４６７
４−［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステル
収量：２．９７ｇ（９１％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．４６　（９Ｈ，　ｓ），　１．６１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．１９−３．８３　（８Ｈ，　ｍ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．２９　（４Ｈ，　ｍ），　７．３４　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４３−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５５９】
実施例４６８
６−ブロモ−４−フェニル−２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル］−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１１５ｍｇ（５２％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．４０−１．７３　（８Ｈ，　ｍ），　３．１９−３．３７　（２Ｈ，　ｍ），　３．５８−３．７５　（２Ｈ，　ｍ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８−７．２９　（４Ｈ，　ｍ），　７．３３　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．４１−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５６０】
実施例４６９
２−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１８５ｍｇ（７１％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．２５−２．５９　（４Ｈ，　ｍ），　３．２７−３．４５　（２Ｈ，　ｍ），　３．５１　（２Ｈ，　ｓ），　３．６７−３．８４　（２Ｈ，　ｍ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．１７−７．３７　（１１Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５６１】
実施例４７０
６−ブロモ−２−［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１８７ｍｇ（７８％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．３４−２．６６　（６Ｈ，　ｍ），　３．３４−３．５０　（２Ｈ，　ｍ），　３．６３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．４　Ｈｚ），　３．６５−３．８６　（２Ｈ，　ｍ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．３０　（４Ｈ，　ｍ），　７．３４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．４２−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５６２】
実施例４７１
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
収量：２．１７ｇ（８２％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．３２　（３Ｈ，　ｓ），　３．４８　（３Ｈ，　ｓ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．２９　（４Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５６３】
実施例４７２
１−［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボン酸
実施例１０２と同様にして１−［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから表題化合物を合成した。
収量：３３ｍｇ（９２％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．４５−２．０６　（６Ｈ，　ｍ），　２．５９　（１Ｈ，　ｍ），　２．９２−３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　３．６５　（１Ｈ，　ｍ），　４．４６　（１Ｈ，　ｍ），　５．３９　（１Ｈ，　ｍ），　７．２０−７．３７　（６Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５６４】
実施例４７３
６−ブロモ−４−フェニル−２−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩
実施例４４４と同様にして４−［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステルから表題化合物を合成した。
収量：２．９５ｇ（ｑｕａｎｔ．）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．１０−３．３１　（４Ｈ，　ｍ），　３．７８−４．０８　（４Ｈ，　ｍ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．３７　（６Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　１０．１０　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【０５６５】
実施例１１２と同様にして６−ブロモ−４−フェニル−２−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩と対応する各種酸無水物、アシルクロリド、スルホニルクロリド、イソシアン酸エステル、クロロギ酸エステル、アルキルハライドを用いて実施例４７４から実施例４８５の化合物を合成した。
【０５６６】
実施例４７４
６−ブロモ−２−［４−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：３２ｍｇ（５０％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．７９　（３Ｈ，　ｓ），　３．０８−３．３８　（４Ｈ，　ｍ），　３．４２−４．０９　（４Ｈ，　ｍ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３２　（４Ｈ，　ｍ），　７．３６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．４２−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５６７】
実施例４７５
６−ブロモ−２−［４−（４−エタンスルホニルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１４１ｍｇ（７２％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．３７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．９６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．１３−４．０２　（８Ｈ，　ｍ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．３１　（４Ｈ，　ｍ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．４４−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５６８】
実施例４７６
６−ブロモ−４−フェニル−２−［４−［４−（プロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−カルボニル］ベンジル］−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１６３ｍｇ（８２％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．０６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．７７−１．９２　（２Ｈ，　ｍ），　２．８８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　３．１２−３．９１　（８Ｈ，　ｍ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２１−７．３９　（６Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５４　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５６９】
実施例４７７
２−［４−（４−ベンゼンスルホニルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：９９ｍｇ（４７％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．８３−３．１７　（４Ｈ，　ｍ），　３．３９−３．９２　（４Ｈ，　ｍ），　５．３３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．３１　（５Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．７８　（１１Ｈ，　ｍ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５７０】
実施例４７８
２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１３４ｍｇ（７４％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．６５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　２．１２　（３Ｈ，　ｓ），　３．２０−３．８５　（８Ｈ，　ｍ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．５１　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５７１】
実施例４７９
２−［４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１４９ｍｇ（７５％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．４６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．２０−４．００　（８Ｈ，　ｍ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５５　（１５Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５７２】
実施例４８０
４−［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド
収量：８７ｍｇ（４７％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．８２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８　Ｈｚ），　３．１９−３．８９　（８Ｈ，　ｍ），　４．３３　（１Ｈ，　ｍ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．５０　（１０Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５７３】
実施例４８１
４−［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド
収量：１３２ｍｇ（７０％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．１５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．１６−３．８６　（１０Ｈ，　ｍ），　４．３３　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３０　（４Ｈ，　ｍ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４２−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５７４】
実施例４８２
４−［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル
収量：３１ｍｇ（１７％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．２１−３．７９　（８Ｈ，　ｍ），　３．７２　（３Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．２８　（４Ｈ，　ｍ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４４−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５７５】
実施例４８３
４−［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
収量：１６４ｍｇ（８７％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．２７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．２４−３．８５　（８Ｈ，　ｍ），　４．１６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３０　（４Ｈ，　ｍ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．４５−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５７６】
実施例４８４
４−［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
収量：１０５ｍｇ（５０％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．４５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．２０−３．８５　（８Ｈ，　ｍ），　５．１４　（２Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．５８　（１５Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５７７】
実施例４８５
６−ブロモ−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：９９ｍｇ（５６％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．０８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．２６−２．５８　（６Ｈ，　ｍ），　３．３０−３．４９　（２Ｈ，　ｍ），　３．６６−３．８７　（２Ｈ，　ｍ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．３０　（４Ｈ，　ｍ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４３−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５７８】
実施例１２３と同様にして４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸と対応する各種アミン、スルホンアミドを用いて実施例４８６から実施例４８８の化合物を合成した。
【０５７９】
実施例４８６
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンズアミド
収量：２２２ｍｇ（Ｑｕａｎｔ．）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　５．７３　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．０８　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．２３−７．３３　（５Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．５２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．７５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５８０】
実施例４８７
Ｎ−［４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］メタンスルホンアミド
収量：２２８ｍｇ（８７％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．４１　（３Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．１７−７．３８　（５Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５５　（４Ｈ，　ｍ），　７．７８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　８．６０　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【０５８１】
実施例４８８
Ｎ−［４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾイル］ベンゼンスルホンアミド
収量：２５５ｍｇ（８７％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．３２　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．３１　（４Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．６９　（８Ｈ，　ｍ），　７．７４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．１３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　９．２９　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．実施例４２４と同様にして４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドと対応する各種グリニヤール試薬を用いて実施例４８９と実施例４９０の化合物を合成した。
【０５８２】
実施例４８９
２−（４−アセチルベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：８６３ｍｇ（８８％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．５６　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３１　（４Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５８３】
実施例４９０
６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−（４−プロピオニルベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１１５ｍｇ（４６％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．１９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．９５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．４１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．３０　（４Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５０　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５８４】
実施例４９１
６−ブロモ−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本化合物は、実施例４４３と同様の方法により、２−（４−アセチルベンジル）−６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを原料として合成した。収量：９０ｍｇ（２２％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．４０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．４５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．５２　（６Ｈ，　ｓ），　１．７３　（１Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．１５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．２１−７．２９　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７−７．４８　（６Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５８５】
実施例４９２
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
本化合物は、実施例３７３と同様の方法により、４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸を還元して合成した。収量：８．７３ｇ（８９％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．４２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．８０　（１Ｈ，　ｓ），　４．６５　（２Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．１７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．２４−７．３２（５Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５８　（４Ｈ，　ｍ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５８６】
実施例４９３
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾニトリル
［工程１］　４−［（２−ヒドロキシブチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル塩酸塩
実施例４５８の工程１と同様にして４−ブロモメチルベンゾニトリルと１−アミノブタン−２−オールから表題化合物を合成した。
収量：９．９０ｇ（８２％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　０．９０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　１．３５−１．５０　（２Ｈ，　ｍ），　２．７０−２．９７　（２Ｈ，　ｍ），　４．０２　（１Ｈ，　ｍ），　４．２３−４．３６　（２Ｈ，　ｍ），　７．７２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．８１（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　９．２６　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
［工程２］　４−（６−ブロモ−３−ブチリル−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）安息香酸メチルエステル
実施例４５８の工程２と同様にして４−［（２−ヒドロキシブチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル塩酸塩と２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸から表題化合物を合成した。
収量：２．４８ｇ（２６％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．５０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．４５−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５８７】
実施例４９４
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾニトリル
実施例４５８の工程２と同様にして４−［（２−ヒドロキシブチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル塩酸塩と２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸から表題化合物を合成した。
収量：４．５４ｇ（２７％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．５０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．７０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．６３　（１１Ｈ，　ｍ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５８８】
実施例４９５
６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾニトリル（１．８９ｇ）のトルエン（８０ｍｌ）懸濁溶液にアジ化トリメチルスズ（２．４７ｇ）を加えた後に１１０℃で４日間撹拌した。水（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）を室温で加え、析出した結晶を濾取して表題化合物（１．１９ｇ，　５８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　０．３５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．６９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　５．２６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　７．２４−７．３８　（３Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５６　（３Ｈ，　ｍ），７．８２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．３０　（１Ｈ，　ｓ），　８．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５８９】
実施例４９６
６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン　カリウム塩
６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１３ｍｇ）のメタノール（３０ｍｌ）懸濁溶液に０．１規定水酸化カリウム−エタノール溶液（２ｍｌ）を加えた後に室温で２日間撹拌した。不要物を濾過して取り除き、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて結晶化させて表題化合物（１１９ｍｇ，　ｑｕａｎｔ．）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤ_３ＯＤ）δ：　０．４２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ），　０．５０−０．７３　（２Ｈ，　ｍ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．５８　（８Ｈ，　ｍ），　７．７７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５９０】
実施例４９７
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン
ヒドロキシルアミン塩酸塩（７３７ｍｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．５１ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。析出した白色不要物を濾過して取り除き、ＴＨＦで洗浄した。減圧濃縮してろ液からＴＨＦを取り除き、４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾニトリル（１．００ｇ）を加え７５℃で１８時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化して表題化合物（１．０５ｇ，
９８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．５２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　４．８０　（２Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２１−７．３０　（５Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．４８　（３Ｈ，　ｍ），　７．５６　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．４　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５９１】
実施例４９８
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン
実施例４９７と同様にして４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゾニトリルから表題化合物を合成した。
収量：４．１９ｇ（９１％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　０．４２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．８６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　５．２０　（２Ｈ，　ｓ），　５．７９　（２Ｈ，　ｓ），　７．１１−７．１８　（３Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．３５　（２Ｈ，　ｍ），　７．５０−７．５６（３Ｈ，　ｍ），　７．６２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　９．６３　（１Ｈ，　ｓ）．
【０５９２】
実施例４９９
６−ブロモ−２−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン（２３０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁溶液に１，１’−カルボジイミダゾール（８９ｍｇ）を加え、ついで１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．０８ｍｌ）を加え４０℃で１５時間攪拌した。１規定塩酸と酢酸エチルで分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１／１→１／４）で精製して表題化合物（１０２ｍｇ，　４８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．５１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　１．７３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０　Ｈｚ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．４０　（６Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．６５　（３Ｈ，　ｍ），　７．６９−７．７３　（２Ｈ，　ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０５９３】
実施例５００
６−クロロ−２−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例４９９と同様にして−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジンから表題化合物を合成した。
収量：１３２ｍｇ（５４％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．５１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．７６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．３３　（４Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５５　（５Ｈ，　ｍ），　７．７０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５９４】
実施例５０１
６−クロロ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン（２３０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁溶液に１，１’−チオカルボジイミダゾール（１０９ｍｇ）を加え、ついで１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．３ｍｌ）を加え４０℃で１５時間攪拌した。１規定塩酸と酢酸エチルで分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１／１→０／１）で精製して表題化合物（６１ｍｇ，　２４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　０．４５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　２．０１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．２０　（２Ｈ，　ｓ），　７．１１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．１　Ｈｚ），　７．３２−７．４０　（４Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５４　（３Ｈ，　ｍ），７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ）．
【０５９５】
実施例５０２
６−クロロ−２−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン（２３０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）懸濁溶液に１，１’−チオカルボジイミダゾール（１１９ｍｇ）を加え４０℃で１５時間攪拌した。水と酢酸エチルで分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．３２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。１規定塩酸と酢酸エチルで分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／２→２／３）で精製して表題化合物（１０７ｍｇ，　４３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　０．４３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．９６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．２０　（２Ｈ，　ｓ），　７．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．１　Ｈｚ），　７．３０−７．３５　（４Ｈ，　ｍ），　７．４７−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．４　Ｈｚ），　７．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　１３．４２　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【０５９６】
実施例５０３
６−クロロ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ^４−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン（２３０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）懸濁溶液にピリジン（０．０８１ｍｌ）を加えた。氷冷下、チオニルクロリド（０．０４ｍｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。１規定塩酸と酢酸エチルで分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／２→２／３）で精製して表題化合物（４６ｍｇ，　１７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．５０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．７２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．３１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３１　（３Ｈ，　ｍ），　７．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．１　Ｈｚ），　７．４４−７．５２　（３Ｈ，　ｍ），　７．５６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．６７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　９．６１　（１Ｈ，　ｂｒｓ）．
【０５９７】
実施例５０４
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロナフタレン−２−イルメチル）ベンズアルデヒド
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンのジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に４−メチルモルホリンＮ−オキシド　（７．０３ｇ）とモレキュラーシーブス４Ａ（４ｇ）を加えた。氷冷下テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（３５１ｍｇ）を加え、氷冷下３時間攪拌した。反応溶液から濾過によりモレキュラーシーブス４Ａを取り除いた後に溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→７／３）で精製して表題化合物（２．０１ｇ，　２３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　５．４３　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３２　（３Ｈ，　ｍ），　７．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．４２−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．５３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．６　Ｈｚ），　７．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　９．９７　（１Ｈ，　ｓ）．
【０５９８】
実施例５０５
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロナフタレン−２−イルメチル）フェニル］ヒドロキシアセトニトリル
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロナフタレン−２−イルメチル）ベンズアルデヒドのジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にヨウ化亜鉛（１３ｍｇ）を加えた。氷冷下、トリメチルシリルニトリル（１．６０ｍｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を１、３‐ジオキソラン（２０ｍｌ）に溶解し２規定塩酸（２０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝７／３→１／１）で精製して表題化合物（１．８３ｇ，　Ｑｕａｎｔ．）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　１．６０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　３．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　５．３２　（２Ｈ，　ｓ），　５．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　７．２１−７．２９　（５Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．４９　（３Ｈ，　ｍ），　７．５３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．７　Ｈｚ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０５９９】
実施例５０６
５−［４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）フェニル］チアゾリジン−２，４−ジオン
４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロナフタレン−２−イルメチル）フェニル］ヒドロキシアセトニトリルのクロロホルム（４０ｍｌ）溶液にＤＭＦ（２滴）を加え、塩化チオニル（０．１６ｍｌ）を加えた。３０分間加熱還流後、反応溶液をクロロホルムと水に分配し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解しチオ尿素（１８３ｍｇ）を加え、４時間加熱還流した。５規定塩酸（１０ｍｌ）を加えて２０時間加熱還流した後に水を加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）で精製した後にエタノールから再結晶して表題化合物（１３７ｍｇ，　１３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　１．５７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　５．３２　（１Ｈ，　ｓ），　５．３２−７．３７　（２Ｈ，　ｍ），　７．２２−７．３０　（５Ｈ，　ｍ），　７．３２−７．３７　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．４８　（３Ｈ，　ｍ），　７．５１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．５　Ｈｚ），　８．４５　（１Ｈ，　ｓ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ）．
【０６００】
実施例４４３と同様の方法で、各種グリニャール試薬を用いて４−（６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロナフタレン−２−イルメチル）ベンズアルデヒドから実施例５０７と実施例５０８の化合物を合成した。
【０６０１】
実施例５０７
６−クロロ−２−［４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：１２６ｍｇ（５７％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　１．４３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　１．４９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　１．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６　Ｈｚ），　４．８６　（１Ｈ，　ｍ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．１７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．２３−７．３１　（５Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．４８　（３Ｈ，　ｍ），　７．５１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．５　Ｈｚ），　８．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ）．
【０６０２】
実施例５０８
６−クロロ−２−［４−（１−ヒドロキシプロピル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
収量：３６ｍｇ（１６％）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．３９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　０．８３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　１．４４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　１．６４−１．７９　（３Ｈ，　ｍ），　４．５６　（１Ｈ，　ｍ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　７．２２−７．２８　（５Ｈ，　ｍ），　７．３９−７．４７　（３Ｈ，　ｍ），　７．５１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０６０３】
実施例５０９
４−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
［工程１］　４−クロロフタル酸無水物（２５．３ｇ）及びブロモベンゼン（２００ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下塩化アルミニウム（３７．１ｇ）を加えて同温で１時間攪拌した後、１００℃にて３０分間攪拌した。反応液を冷却後、系内に酢酸エチルを加えて希釈し、氷水中に加えた。本混合物に濃塩酸（２０ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した後、有機層を分液した。有機層を４規定塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を結晶が析出するまで濃縮した後、析出した結晶をろ取し、トルエンにて再結晶を繰り返すことにより無色結晶の２−（４−ブロモベンゾイル）−４−クロロ安息香酸（１２ｇ）を得た。
［工程２］　２−（４−ブロモベンゾイル）−４−クロロ安息香酸（７．１ｇ）、１−（４−メタンスルホニルベンジルアミノ）ブタン−２−オール（５．４ｇ）及びアセトニトリル（１４０ｍｌ）の混合液に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（３．５ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．２ｇ）を室温にて加え、同温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルにて希釈した。本溶液を１規定塩酸及び飽和重曹水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル　＝２／１〜１／４）にて精製し、無色粉末の２−（４−ブロモベンゾイル）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）ベンズアミド（５．２ｇ）を得た。
［工程３］　２−（４−ブロモベンゾイル）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）ベンズアミド（５．２ｇ）、トリエチルアミン（２０ｍｌ）、ＤＭＳＯ（５２ｍｌ）の混合液に、室温撹拌下、三酸化硫黄・ピリジン（１１．５ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、室温にて２時間撹拌した。反応終了を確認後、系内に酢酸エチルを加えて希釈し、水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮した。次いで、残留物をトルエン（５２ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（２．７ｍｌ）を加え、８０℃にて１８時間撹拌した。系内に酢酸エチルを加えて希釈し、１規定塩酸にて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／２）により精製し、メタノールより結晶化させ、ベージュ色結晶の表題化合物（３．２ｇ）を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．５９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．８０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．３４　（２Ｈ，　ｓ），　７．１７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）　７．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．４４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　７．５４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９７．０　％（保持時間：　４．８６　ｍｉｎ）．
【０６０４】
実施例５１０
４−［６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル］安息香酸メチルエステル
ジムロート付のナスフラスコに入った４−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．６ｇ）、トリエチルアミン（０．７９ｍｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６４ｍｇ）、酢酸パラジウム（０）（１２　ｍｇ）、メタノール（３０ｍｌ）及びＤＭＳＯ（３０　ｍｌ）の混合物に、室温にて５分間一酸化炭素ガスを吹き込み、その後９０℃にて１８時間攪拌した。反応液を冷却後減圧下にてメタノールを留去した後、残留物を酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸にて洗浄した。有機層を乾燥後（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜１／２）によて精製し、ヘキサン／酢酸エチル＝４／１より結晶化させ、淡桃色結晶の表題化合物（０．８５ｇ）を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ　：　０．５４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．７６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．９７　（３Ｈ，ｓ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．３９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．５５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．８　％（保持時間：　４．４６　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５３８．３　（Ｍ＋Ｈ），　５４０．３．
【０６０５】
実施例５１１
２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−オキソ−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、実施例５１０おいて副生成物として得た（０．４８ｇ）。^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．５４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．７６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．９８　（３Ｈ，ｓ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．４１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４Ｈｚ），　７．８６−７．９７　（３Ｈ，　ｍ），　８．１３−８．２４　（３Ｈ，　ｍ），　８．６２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９７．４　％（保持時間：　４．１８　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５６２．３　（Ｍ＋Ｈ）．
【０６０６】
実施例５１２
４−［６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル］安息香酸
４−［６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル］安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ）のメタノール溶液（２．０ｍｌ）に、室温攪拌下１規定水酸化ナトリウム（０．２８ｍｌ）を加え、同温にて１８時間攪拌した。反応液を１規定塩酸にて中和し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、メタノールより結晶化させ、ベージュ結晶の表題化合物（４２ｍｇ）を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．５６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．７９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝６．９　Ｈｚ），　３．０２　（３Ｈ，ｓ），　５．３６　（２Ｈ，ｓ），　７．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．４０−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．５６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．２４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．９　％（保持時間：　３．９２　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５２４．０　（Ｍ＋Ｈ），　５２６．０．
【０６０７】
実施例５１３
４−（４−アセチルフェニル）−６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−［６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル］安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２．０ｍｌ）に、−５０℃攪拌下メチルリチウムジエチルエーテル溶液（１．１ｍｏｌ／ｌ、０．２５ｍｌ）をゆっくりと滴下し、その後室温まで昇温し１８時間攪拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈し、１規定塩酸にて洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、ベージュ色結晶の表題化合物（９　ｍｇ）を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．５４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．７８　（２Ｈ，　ｑ，Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　２．６７　（３Ｈ，ｓ），　３．０２　（３Ｈ，ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．３７−７．４７　（４Ｈ，　ｍ），　７．５４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．０６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９７．７　％（保持時間：　４．２９　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５２２．０　（Ｍ＋Ｈ），　５２４．０．
【０６０８】
実施例５１４
４−［３−アセチル−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル］安息香酸
本化合物は４−［６−クロロ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−３−プロピオニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル］安息香酸を得た方法と同様の方法により合成した。桃色粉末。^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　１．５３　（３Ｈ，　ｓ），　３．０３　（３Ｈ，　ｓ），　５．４７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６０−７．７２　（２Ｈ，　ｍ），　７．９１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．５８　（１Ｈ，　ｍ）．　ＨＰＬＣ分析：
純度９８．２　％．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　４７６　（Ｍ＋Ｈ）．
【０６０９】
実施例５１５
［４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］フェニル］スルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ）、トリエチルアミン（１．１ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２３ｇ）及び塩化メチレン（４０ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．１ｍｌ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応終了後、反応液を１規定塩酸にて洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）により精製し、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１より結晶化させ、淡桃色結晶の表題化合物（２．０ｇ）を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．４６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．３７　（９Ｈ，　ｓ），　１．６２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．１４　（１Ｈ，　ｂｒ），　７．２４−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．２９−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．８　％（保持時間：　４．９４　ｍｉｎ）．
【０６１０】
実施例５１６
Ｎ−［［４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］フェニル］スルホニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
本化合物は、実施例５１５に示す方法に従い、４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドにトリフルオロ酢酸無水物を作用させて合成した。^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ　：　０．３７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．７９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　５．２１　（２Ｈ，ｓ），　７．２１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．２８−７．３８　（２Ｈ，ｍ），　７．４４−７．５８　（３Ｈ，　ｍ），　７．７０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．８１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度８５．５　％（保持時間：　４．７２　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　６２１　（Ｍ＋Ｈ），　６２３．
【０６１１】
実施例５１７
Ｎ−［［４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］フェニル］スルホニル］アセトアミド
本化合物は、実施例５１５に示す方法に従い、４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドに無水酢酸を作用させて合成した。^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．４９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．７１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　２．００　（３Ｈ，ｓ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４３−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．４　％（保持時間：　４．５０　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５６７　（Ｍ＋Ｈ），　５６９．
【０６１２】
実施例５１８
［４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］フェニル］スルホニルカルバミン酸メチル
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．２ｇ）、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２３ｍｇ）及び塩化メチレン（２．０ｍｌ）の混合物に、室温攪拌下クロロ炭酸メチル（３５μｌ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応終了後、反応液を１規定塩酸にて洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）により精製し、ヘキサン／酢酸エチル＝３／２より結晶化させ、無色結晶の表題化合物（０．１５ｇ）を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．４８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．６９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．６８（３Ｈ，　ｓ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．４１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．４４−７．５３　（５Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．４　Ｈｚ）　７．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％（保持時間：　４．６０　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５８３．３　（Ｍ＋Ｈ），　５８５．３．
【０６１３】
実施例５１９〜５２３の化合物は、実施例５１８に示す方法に従い、４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドに対応する酸クロリドを作用させて合成した。
【０６１４】
実施例５１９
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−（フラン−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．６６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　６．５４　（１Ｈ，　ｍ），　７．２０　（１Ｈ，　ｍ），　７．２７　（１Ｈ，　ｍ），　７．４２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝８．７　Ｈｚ），　７．４４−７．５２　（６Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．０８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　　８．７　Ｈｚ），　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．６１　（１Ｈ，　ｂｒ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９６．６　％（保持時間：　４．７１　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　６１９　（Ｍ＋Ｈ），　６２１．
【０６１５】
実施例５２０
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−（チオフェン−２−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．４４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．６５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．０９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　３．９，　４．８　Ｈｚ），　　７．２３−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．４１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４３−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　７．５５−７．６３　（２Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　８．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　　８．７　Ｈｚ），　８．６３　（１Ｈ，　ｂｒ）．
ＨＰＬＣ分析：　純度９８．８９　％（保持時間：　４．８６　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　６３５　（Ｍ＋Ｈ），　６３７．
【０６１６】
実施例５２１
［４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］フェニル］スルホニルカルバミン酸エチル
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．４８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．２０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．６８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　４．１１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．５３　（７Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．８　％（保持時間：　４．７６　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５９７　（Ｍ＋Ｈ），　５９９．
【０６１７】
実施例５２２
４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．４８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．６５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．３３　（３Ｈ，　ｓ），　５．４１　（２Ｈ，ｓ），　７．２３−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４３−７．５２　（４Ｈ，　ｍ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４Ｈｚ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９８．０　％（保持時間：　４．１３　ｍｉｎ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　６０３　（Ｍ＋Ｈ），　６０５．
【０６１８】
実施例５２３
４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼンスルホンアミド
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ　：　０．４０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．８４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　５．２２　（２Ｈ，ｓ），　７．２２−７．２９　（３Ｈ，ｍ），　７．２９−７．３６　（２Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５７　（３Ｈ，ｍ），　７．６８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　７．８１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９５．３　％（保持時間：　５．００　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　６５７　（Ｍ＋Ｈ），６５９．
【０６１９】
実施例５２４
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
［４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］フェニル］スルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ）、メタノール（１９μｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１３ｇ）及びＴＨＦ（４．０　ｍｌ）の混合液に、０℃攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル（１９０μｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）により精製し、［［４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニルイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル］フェニル］スルホニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。次いで本品をトリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）に溶解し、室温にて１時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／２）により精製し、無色結晶の表題化合物（８６ｍｇ）を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．４８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．６６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　２．６３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　４．２５（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　７．４２−７．５１　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｍ），　７．７８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．４　％（保持時間：　４．６４　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５３９．２　（Ｍ＋Ｈ），　５４１．２．
【０６２０】
実施例５２５〜５３１の化合物は、実施例５２４に示す方法に従い、［４−［（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］フェニル］スルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び対応するアルコールを用いて合成した。
【０６２１】
実施例５２５
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−ブチルベンゼンスルホンアミド
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　０．８５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．２０−１．３４　（２Ｈ，　ｍ），　１．３６−１．４８　（２Ｈ，　ｍ），　１．６３　（３Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　２．９１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　４．２６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３１　（２Ｈ，ｍ），　７．３６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）　７．４４−７．５３　（４Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．４　Ｈｚ），　７．７９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．ＨＰＬＣ分析：　純度１００　％（保持時間：　５．０５　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５８１．３　（Ｍ＋Ｈ），　５８３．３．
【０６２２】
実施例５２６
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．４８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．５７−１．７４　（３Ｈ，　ｍ），　３．０９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　３．７１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．９５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４３−７．５３　（４Ｈ，ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，
ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．ＨＰＬＣ分析：　純度９９．８　％（保持時間：　４．３４　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５６９．３　（Ｍ＋Ｈ），　５７１．３．
【０６２３】
実施例５２７
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．６４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．０３−３．１２　（２Ｈ，　ｍ），　３．２６　（３Ｈ，　ｓ），　３．３５−３．４２　（２Ｈ，　ｍ），　４．７８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０Ｈｚ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．．４４−７．５３　（４Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．７９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．ＨＰＬＣ分析：　純度９９．４　％（保持時間：　４．６７　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５８３．３　（Ｍ＋Ｈ），　５８５．３．
【０６２４】
実施例５２８
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチルベンゼンスルホンアミド
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．４３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．６０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　４．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　５．３５　（２Ｈ，ｓ），　５．９３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　７．１０−７．２０　（２Ｈ，ｍ），　７．２２−７．３４　（４Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５３　（４Ｈ，　ｍ），　７．６１　（１Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．５　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．７　％（保持時間：　３．８５　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　６１６．３　（Ｍ＋Ｈ），　６１８．３．
【０６２５】
実施例５２９
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．４９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．６８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．７５（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　３．０３−３．１１　（２Ｈ，ｍ），　３．４９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．２　Ｈｚ），　３．６４−３．７２　（２Ｈ，ｍ），　４．８４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４３−７．５３　（４Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９７．７　％（保持時間：　４．３６　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５８３　（Ｍ＋Ｈ），　５８５．
【０６２６】
実施例５３０
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−メタンスルホニルエチル）ベンゼンスルホンアミド
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．５２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．７４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　２．９６　（３Ｈ，　ｓ），　３．１８−３．２５　（２Ｈ，　ｍ），　３．４１−３．５０　（２Ｈ，　ｍ），　５．２９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．３Ｈｚ），　５．３６　（２Ｈ，ｓ），　７．２３−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．４１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．４４−７．５３　（４Ｈ，ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．３９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．９　％（保持時間：　４．４５　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　６３１．２　（Ｍ＋Ｈ），　６３３．２．
【０６２７】
実施例５３１
［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］酢酸メチルエステル
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．４９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．６８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．６５　（３Ｈ，　ｓ），　３．７６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ　），　５．０１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　５．３７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２４−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４４−７．５３　（４Ｈ，　ｍ），７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．７　％（保持時間：　４．６５　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５９７　（Ｍ＋Ｈ），　５９９．
【０６２８】
実施例５３２
［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］酢酸
［４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］酢酸メチルエステル（７０ｍｇ）のメタノール（２．０ｍｌ）及びＴＨＦ（２．０ｍｌ）の混合溶液に、室温攪拌下１規定水酸化ナトリウム（０．２３ｍｌ）を加え、同温にて１８時間攪拌した。反応液を１規定塩酸にて中和し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、ベージュ結晶の表題化合物（３３ｍｇ）を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．５２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．７８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ　），　５．２５−５．３６　（３Ｈ，　ｍ），　７．２３−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４４−７．５５　（４Ｈ，　ｍ），　７．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９５．２　％（保持時間：　４．３８　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５８３　（Ｍ＋Ｈ），　５８５．
【０６２９】
実施例５３３
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１９ｇ）、炭酸カリウム（０．１１ｇ）、ヨウ化メチル（２３μｌ）及びＤＭＦ（２．０ｍｌ）の混合物を室温にて１時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣をジクロロメタンにて希釈した。次いで、本溶液を１規定塩酸にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、メタノールより結晶化させ、無色結晶の表題化合物（３２ｍｇ）を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．４６　（３Ｈ，　ｔ，Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．６１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　２．６６　（６Ｈ，ｓ），　５．４２　（２Ｈ，ｓ），　７．２４−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．３９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．４４−７．５３　（４Ｈ，　ｍ），　７．６６−７．７４　（３Ｈ，ｍ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．５　％（保持時間：　４．８７　ｍｉｎ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　５５３　（Ｍ＋Ｈ），　５５５．
【０６３０】
実施例５３４
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−Ｎ−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド
４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１０ｇ）、炭酸カリウム（０．１１ｍｇ）、塩化　１−ピペリジンカルボニル（２９μｌ）及びＤＭＦ（２．０ｍｌ）の混合物を５０℃にて１８時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣をジクロロメタンにて希釈した。次いで、本溶液を１規定塩酸にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、無色粉末の表題化合物（３８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析：　純度９１．６　％（保持時間：　４．７８　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　６３６　（Ｍ＋Ｈ），　６３８．
【０６３１】
実施例５３５
６−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
［工程１］１−アミノ−２−ブタノール（３．９ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、アニスアルデヒド（５．０ｇ）を加えた。同温にて１時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ）の１規定水酸化ナトリウム（１７ｍｌ）溶液を滴下した。０℃にて３０分攪拌した後、２規定塩酸（６８ｍｌ）を滴下し、ジイソプロピルエーテルを加え分液した。水層を炭酸カリウム（１２．１ｇ）にてアルカリ性にした後、酢酸エチルを加えて分液した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、褐色オイルの１−（４−メトキシベンジルアミノ）ブタン−２−オール（５．４ｇ）を得た。
［工程２］　２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸（７．５ｇ）、１−（４−メトキシベンジルアミノ）ブタン−２−オール（５．４ｇ）及びアセトニトリル（１００ｍｌ）の混合液に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（４．３ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．９ｇ）を室温にて加え、同温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルにて希釈した。本溶液を１規定塩酸及び飽和重曹水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル　＝５／１〜２／３）にて精製し、無色粉末の２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド（３．２ｇ）を得た。
［工程３］　２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド（３．２ｇ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド　（２．３ｇ）、モレキュラーシーブス４Ａパウダー（１．６ｇ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物に、氷冷下テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナート（０．２３ｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応終了後、モレキュラーシーブス４Ａを濾過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル　＝３／２）にて精製し、２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−オキソブチル）ベンズアミド（２．６ｇ）を得た。
［工程４］　２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−オキソブチル）ベンズアミド（２．６ｇ）のエタノール（５２ｍｌ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（２．７ｍｌ）を加え、９０℃にて１８時間撹拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチルを加え、１規定塩酸にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を中圧分取ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜１／１）により精製し、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１より結晶化させ、無色結晶の表題化合物（１．６ｇ）を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ　：　０．４３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．４６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．７５　（３Ｈ，ｓ），　５．３４　（２Ｈ，ｓ），　６．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．１１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２２−７．２８　（２Ｈ，ｍ），　７．４０−７．４８　（４Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８，　８．４　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝８．４　Ｈｚ）．　ＨＰＬＣ分析：　純度９９．２　％（保持時間：　５．１６　ｍｉｎ）．　ＭＳ（ＥＳＩ＋）：　４７６　（Ｍ＋Ｈ），４７８．
【０６３２】
実施例５３６
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（５００　ｍｇ）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１７０　ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５　ｍｌ）に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム　フルオリドのＴＨＦ溶液（１Ｍ，　０．０３　ｍｌ）を室温下加え、３０分間攪拌後、さらにテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム　フルオリドのＴＨＦ溶液（１Ｍ，　２　ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さを酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＴＨＦ）および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＴＨＦ）により精製後、結晶を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合液で洗浄し、再結晶（ＭｅＯＨ−ヘキサン）を経て標題化合物（２９０　ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．９７　（３Ｈ，　ｓ），　４．０８−４．２４　（１Ｈ，　ｍ），　５．２８−５．４６　（１Ｈ，　ｍ），　５．６６　（２Ｈ，　ｓ），　７．０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．２０−７．４０　（４Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．６６　（４Ｈ，　ｍ），　７．７４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．２０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０６３３】
実施例５３７
６−ブロモ−３−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（５００　ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５　ｍｌ）に、ベンジルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（１Ｍ，　１．２　ｍｌ）を室温下滴下し、１０分間攪拌した。反応液を水に加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをジイソプロピルエーテルより結晶化させ標題化合物（４００　ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．９６−２．１０　（１Ｈ，　ｍ），　２．９４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　４．９０−５．０６　（１Ｈ，　ｍ），　５．９３　（２Ｈ，　ｓ），　６．７０−７．７０　（１４Ｈ，　ｍ），　７．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０６３４】
実施例５３８
６−ブロモ−３−（１−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
窒素気流下、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６１Ｍ，　１５．８　ｍｌ）を、ＴＨＦ（１５　ｍｌ）に−５０℃以下で加えた後、２−メチルピリジン（２．５　ｇ）のＴＨＦ溶液（２．５　ｍｌ）を−５０℃以下で滴下した。反応液を−２０℃まで昇温し１０分間攪拌後、−５０℃まで冷却し、臭化マグネシウム（２．５　ｇ）を加えた。反応液を室温まで昇温し、３０分間攪拌し、ブロモ（ピリジン−２−イルメチル）マグネシウムを調整した。得られたブロモ（ピリジン−２−イルメチル）マグネシウムのけん濁液（４　ｍｌ）を、６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド（５００　ｍｇ）のＴＨＦ（５　ｍｌ）溶液に、室温下加え、１０分間攪拌した。反応液に水および飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し標題化合物（４００　ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．７４−２．９６（１Ｈ，　ｍ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．０８−３．３６　（１Ｈ，　ｍ），　５．１８−５．３６　（１Ｈ，　ｍ），　６．０７　（２Ｈ，　ｓ），　６．９１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ），　７．０２−７．７２　（１１Ｈ，　ｍ），　７．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．０　Ｈｚ），　１Ｈ未確認．
【０６３５】
実施例５３９
６−ブロモ−３−ブチリル−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
［工程１］２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸（２．０　ｇ）のＴＨＦ溶液（２０　ｍｌ）に、１−（４−メタンスルホニルベンジルアミノ）ペンタン−２−オール（１．８　ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．９　ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（１．０　ｇ）、アセトニトリル（２０　ｍｌ）およびトリエチルアミン（５ｍｌ）を室温下加えた。反応液を室温で１２時間攪拌後、減圧下濃縮し、残さに飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｎ−塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシペンチル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）ベンズアミド（３．０　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．７４−０．９８　（３Ｈ，　ｍ），　１．００−１．６０　（４Ｈ，　ｍ），　２．９４−３．１６　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　３．０５　（３Ｈ×０．５，　ｓ），　３．０７　（３Ｈ×０．５，　ｓ），　３．１８−３．３２　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　３．３４−３．５２　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　３．５８−３．７４　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　３．７６−３．９０　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　４．０２−４．１８　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　４．６９　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１７．３　Ｈｚ），　４．７２　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１５．３　Ｈｚ），　４．８３　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１７．３　Ｈｚ），　５．０３　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１５．３　Ｈｚ），　７．１０−８．００　（１２Ｈ，　ｍ），　１Ｈ未確認．
［工程２］２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシペンチル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）ベンズアミド（２．７　ｇ）のＤＭＳＯ（２７　ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１１　ｍｌ）を加えた後、三酸化硫黄ピリジンコンプレックス（６．２　ｇ）を室温下加え、１時間攪拌した。反応液を水に加えた後、１０％塩酸を加えて水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）−Ｎ−（２−オキソペンチル）ベンズアミド（２．２　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．８３　（３Ｈ×０．５，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　０．８８　（３Ｈ×０．５，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．４２−１．７２　（２Ｈ，　ｍ），　２．１６　（２Ｈ×０．５，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　２．３６　（２Ｈ×０．５，　ｔ，　Ｊ＝７．４　Ｈｚ），　３．０５　（３Ｈ，　ｓ），　４．０５　（２Ｈ×０．５，　ｓ），　４．１０　（２Ｈ×０．５，　ｂｒ．　ｓ），　４．６８　（２Ｈ×０．５，　ｓ），　４．７７　（２Ｈ×０．５，　ｂｒ．　ｓ），　６．８０−８．１０　（１２Ｈ，　ｍ）．
［工程３］２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）−Ｎ−（２−オキソペンチル）ベンズアミド（２．０　ｇ）のトルエン溶液（４０　ｍｌ）に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．１　ｇ）を加え、４８時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水および１０％塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さを再結晶　（ＴＨＦ−ジイソプロピルエーテル）　にて精製し標題化合物（１．４　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．４１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．０６　（２Ｈ，　ｓｅｘｔｅｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．７３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２−７．３４　（３Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．５６　（５Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０６３６】
実施例５４０
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−３−ペンタノイル−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
［工程１］２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸（２．０　ｇ）のＴＨＦ溶液（２０　ｍｌ）に、１−（４−メタンスルホニルベンジルアミノ）ヘキサン−２−オール（１．９　ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．９　ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（１．０　ｇ）、アセトニトリル　（２０　ｍｌ）およびトリエチルアミン（５　ｍｌ）を室温下加えた。反応液を室温で１２時間攪拌後、減圧下濃縮し、残さに飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｎ−塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシヘキシル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）ベンズアミド（２．５７　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．７０−０．９６　（３Ｈ，　ｍ），　１．００−１．５４　（６Ｈ，　ｓ），　２．９４−３．１８　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　３．０６　（３Ｈ×０．５，　ｓ），　３．０７　（３Ｈ×０．５，　ｓ），　３．２０−３．３２　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　３．３４−３．５０　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　３．５６−３．８８　（２Ｈ×０．５，　ｍ），　４．０２−４．１８　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　４．６９　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１７．４　Ｈｚ），　４．７４　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１５．６　Ｈｚ），　４．８３　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１７．４　Ｈｚ），　５．０２　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１５．６　Ｈｚ），　７．１２−８．０６　（１２Ｈ，　ｍ），　１Ｈ未確認．
［工程２］２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシヘキシル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）ベンズアミド（２．３　ｇ）のＤＭＳＯ溶液（２５　ｍｌ）にトリエチルアミン（９　ｍｌ）を加えた後、三酸化硫黄ピリジンコンプレックス（５．２　ｇ）を室温下加え、１時間攪拌した。反応液を水に加えた後、１０％塩酸を加えて水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）−Ｎ−（２−オキソヘキシル）ベンズアミド（１．７５　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．８０−０．９０　（３Ｈ，　ｍ），　１．１０−１．６４　（４Ｈ，　ｍ），　２．１７　（２Ｈ×０．５，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　２．３７　（２Ｈ×０．５，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　３．０５　（３Ｈ，　ｓ），　４．０５　（２Ｈ×０．５，　ｓ），　４．１０　（２Ｈ×０．５，　ｂｒ．　ｓ），　４．６８　（２Ｈ×０．５，　ｓ），　４．７７　（２Ｈ×０．５，　ｂｒ．　ｓ），　６．８０−８．１０　（１２Ｈ，　ｍ）．
［工程３］実施例５３９［工程３］と同様にして、２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）−Ｎ−（２−オキソヘキシル）ベンズアミドを用いて、標題化合物を合成した。
結晶（ＴＨＦ−ジイソプロピルエーテル）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．５６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　０．６８−０．８８　（２Ｈ，　ｍ），　０．９２−１．１０　（２Ｈ，　ｍ），　１．７３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　３．０１　（３Ｈ，　ｓ），　５．３６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５６　（８Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０６３７】
実施例５４１
６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−３−フェニルアセチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
［工程１］　２−ベンゾイル−４−ブロモ安息香酸（１．０　ｇ）および１−（４−メタンスルホニルベンジルアミノ）−３−フェニルプロパン−２−オール（１．１　ｇ）をＴＨＦ（１０　ｍｌ）およびアセトニトリル（１０　ｍｌ）の混合液に溶かし、　１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．０　ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（０．５　ｇ）およびトリエチルアミン（３　ｍｌ）を室温下加えた。反応液を室温で１２時間攪拌後、減圧下濃縮し、残さに飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｎ−塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）ベンズアミド（１．２５　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　２．４５　（１Ｈ×０．５，　ｄｄ，　Ｊ＝７．５，　１３．５　Ｈｚ），　２．６４−２．８４　（３Ｈ×０．５，　ｓ），　３．０４　（３Ｈ×０．５，　ｓ），　３．０６　（３Ｈ×０．５，　ｓ），　３．１２−３．４６　（３Ｈ×０．５，　ｍ），　３．６６　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１３．５　Ｈｚ），　４．０２−４．１８　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　４．２０−４．３６　（１Ｈ×０．５，　ｍ），　４．５８　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１５．３　Ｈｚ），　４．６０　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１７．０　Ｈｚ），　４．７６　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１７．０　Ｈｚ），　５．００　（１Ｈ×０．５，　ｄ，　Ｊ＝１５．３　Ｈｚ），　６．９０−８．００　（１７Ｈ，　ｍ），　１Ｈ未確認．
［工程２］　２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）ベンズアミド（１．０　ｇ）のＤＭＳＯ溶液（１０　ｍｌ）にトリエチルアミン（２　ｍｌ）を加えた後、三酸化硫黄ピリジンコンプレックス（１．１　ｇ）を室温下加え、１時間攪拌した。反応液を水に加えた後、１０％塩酸を加えて水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−３−フェニルプロピル）ベンズアミド（０．７２　ｇ）を得た。
［工程３］２−ベンゾイル−４−ブロモ−Ｎ−（４−メタンスルホニルベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−３−フェニルプロピル）ベンズアミド（０．３　ｇ）のエタノール溶液（６　ｍｌ）に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１５　ｇ）を加え、８０℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水および１０％塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）を経て標題化合物（４　ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．０１　（３Ｈ，　ｓ），　３．１３　（２Ｈ，　ｓ），　５．１０　（２Ｈ，　ｓ），　６．４２−６．５８　（２Ｈ，　ｍ），　７．００−７．６６　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．６　Ｈｚ），　７．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ）．
【０６３８】
実施例５４２
４−［（３−アセチル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）メチル］安息香酸　メチルエステル
［工程１］　２−ベンゾイル−４−クロロ安息香酸（７．０　ｇ）のＴＨＦ溶液（１００　ｍｌ）に、４−［（２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル］安息香酸　メチルエステル（６．０　ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７．７　ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（４．１　ｇ）、アセトニトリル（１００　ｍｌ）およびトリエチルアミン（２０　ｍｌ）を室温下加えた。反応液を室温で１２時間攪拌後、減圧下濃縮し、残さに飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｎ−塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、４−［［（２−ベンゾイル−４−クロロベンゾイル）（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］安息香酸　メチルエステル（６．７　ｇ）を得た。
［工程２］　４−［［（２−ベンゾイル−４−クロロベンゾイル）（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］安息香酸　メチルエステル（６．４　ｇ）のＤＭＳＯ溶液（６４　ｍｌ）にトリエチルアミン（１６　ｍｌ）を加えた後、三酸化硫黄ピリジンコンプレックス（８．７　ｇ）を室温下加え、１時間攪拌した。反応液を水に加えた後、１０％塩酸を加えて水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、４−［［（２−ベンゾイル−４−クロロベンゾイル）（２−オキソプロピル）アミノ］メチル］安息香酸　メチルエステル（５．８　ｇ）を得た。
［工程３］　４−［［（２−ベンゾイル−４−クロロベンゾイル）（２−オキソプロピル）アミノ］メチル］安息香酸　メチルエステル（５．６　ｇ）のＴＨＦ溶液（６０　ｍｌ）にメタノール（６０　ｍｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．７　ｇ）を加え、７２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、残さを酢酸エチルで希釈し、有機層を１Ｎ−塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶をメタノールで洗浄し標題化合物（３．１　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２７　（３Ｈ，　ｓ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６−７．３４　（５Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．５２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．７　Ｈｚ），　７．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０６３９】
実施例５４３
４−［（３−アセチル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）メチル］安息香酸
４−［（３−アセチル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）メチル］安息香酸　メチルエステル（１．５　ｇ）のＴＨＦ（１５　ｍｌ）溶液に、メタノール（１５　ｍｌ）および８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．８　ｍｌ）を室温下加え、１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水および１０％塩酸を加え、水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さを再結晶　（酢酸エチル−ヘキサン）　にて精製し標題化合物（１．２　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．３２　（３Ｈ，　ｓ），　５．４９　（２Ｈ，　ｓ），　７．１６−７．３６　（５Ｈ，　ｍ），　７．３８−７．５６　（３Ｈ，　ｍ），　７．５２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．１，　８．７　Ｈｚ），　８．０２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　１Ｈ未確認．
【０６４０】
実施例５４４
６−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−アセチル−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３００　ｍｇ）、臭化銅（ＩＩ）（２６０　ｍｇ）および酢酸エチル（６　ｍｌ）の混合物を窒素気流下、１２時間加熱還流した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残さを再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し標題化合物（２９０　ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．１６　（２Ｈ，　ｓ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．５０　（８Ｈ，　ｍ），　７．７３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．２，　８．８　Ｈｚ），　７．９０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８　Ｈｚ）．
【０６４１】
実施例５４５
４−［［３−（２−ブロモアセチル）−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］メチル］安息香酸
［工程１］　４−［（３−アセチル−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）メチル］安息香酸　メチルエステル（１００　ｍｇ）、臭化銅（ＩＩ）（１２５　ｍｇ）および酢酸エチル（３　ｍｌ）の混合物を窒素気流下、１２時間加熱還流した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、４−［［３−（２−ブロモアセチル）−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］メチル］安息香酸　メチルエステルの粗成績体を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．００　（２Ｈ，　ｓ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．１４−７．６４　（９Ｈ，　ｍ），　７．９７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
［工程２］　上記工程１で得た４−［［３−（２−ブロモアセチル）−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］メチル］安息香酸　メチルエステルの粗成績体をＴＨＦ（１　ｍｌ）に溶かし、メタノール（１　ｍｌ）および８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．０６　ｍｌ）を室温下加え、１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水および１０％塩酸を加え、水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物　（６６　ｍｇ）　を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　３．０５　（２Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．１４−７．６４　（９Ｈ，　ｍ），　８．０３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　１Ｈ未確認．
【０６４２】
実施例５４６
３−［（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル］−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４．４１　ｇ）のＤＭＦ溶液（４４　ｍｌ）に、チオアセトアミド（１．１　ｇ）を加え、７０℃で２４時間攪拌した。反応液に水および飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた結晶をメタノールで洗浄後、再結晶を経て（酢酸エチル）標題化合物（１．３１　ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．６１　（３Ｈ，　ｓ），　３．０１　（３Ｈ，　ｓ），　４．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．６　Ｈｚ），　５．２０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．３　Ｈｚ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．４４　（６Ｈ，　ｍ），　７．５０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．６０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．９，　８．６　Ｈｚ），　７．８３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　９．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．３　Ｈｚ）．
【０６４３】
実施例５４７
３−［（２Ｚ）−３−アミノペンタ−２−エノイル］−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３００　ｍｇ）、チオプロピオンアミド（７０　ｍｇ）、ＴＨＦ（３　ｍｌ）およびエタノール（３　ｍｌ）の混合物を、８０℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）を経て標題化合物（１００　ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．７５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　１．８３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　３．００　（３Ｈ，　ｓ），　４．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　５．４５　（２Ｈ，　ｓ），　５．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ），　７．２０−７．４４　（６Ｈ，　ｍ），　７．５１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．６０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．６　Ｈｚ），　７．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　９．７８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ）．
【０６４４】
実施例５４８
３−［（２Ｚ）−３−アミノ−４−メチルペンタ−２−エノイル］−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例５４６と同様にして、チオイソブチルアミドを用いて、標題化合物を合成した。
結晶（酢酸エチル−ヘキサン）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．７５　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　１．９５　（１Ｈ，　ｓｅｐｔｅｔ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　３．００　（３Ｈ，　ｓ），　４．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　５．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ），　５．４８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．４６　（６Ｈ，　ｍ），　７．５１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．６　Ｈｚ），　７．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　９．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１　Ｈｚ）．
【０６４５】
実施例５４９
３−［（２Ｚ）−３−アミノオクタ−２−エノイル］−６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−４−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例５４６と同様にして、ヘキサンチオ酸　アミドを用いて、標題化合物を合成した。
結晶（酢酸エチル−ヘキサン）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．８５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　０．９２−１．３４　（６Ｈ，　ｍ），　１．７９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５　Ｈｚ），　３．００　（３Ｈ，　ｓ），　４．５６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　５．２１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．０　Ｈｚ），　５．４４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２０−７．４４　（６Ｈ，　ｍ），　７．５０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　７．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．６　Ｈｚ），　７．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　８．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ），　９．８３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．０　Ｈｚ）．
【０６４６】
実施例５５０
（２Ｚ）−２−アミノ−４−［６−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルベンジル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］−４−オキソブタ−２−エン酸　エチルエステル
実施例５４６と同様にして、チオオキサミド酸エチルを用いて、標題化合物を合成した。
結晶（酢酸エチル）。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　１．２３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　２．９９　（３Ｈ，　ｓ），　４．１７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　５．３２　（１Ｈ，　ｓ），　５．４２　（２Ｈ，　ｓ），　５．９９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．１６−７．５４　（８Ｈ，　ｍ），７．６４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．５，　８．４　Ｈｚ），　７．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　８．９４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ）．
【０６４７】
実施例５５１
４−［［３−［（２Ｚ）−３−アミノブタ−２−エノイル］−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］メチル］安息香酸
４−［［３−（２−ブロモアセチル）−６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］メチル］安息香酸（５７０　ｍｇ）のＤＭＦ溶液（６　ｍｌ）に、チオアセトアミド（１７０　ｍｇ）を加え、７０℃で２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さを酢酸エチルより結晶化させ、標題化合物（２７０　ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ：　１．５５　（３Ｈ，　ｓ），　４．６０　（１Ｈ，　ｓ），　５．２７　（２Ｈ，　ｓ），　７．０１　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝１．８　Ｈｚ），　７．２０−７．５０　（７Ｈ，　ｍ），　７．５７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），　７．８３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４　Ｈｚ），　７．９６−８．１２　（１Ｈ，　ｍ），　８．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ），　９．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８　Ｈｚ），　１２．８　（１Ｈ，　ｓ）．
【０６４８】
実施例５５２
６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピルスルファニル］ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ブロモ−２−（４−メタンスルフィニルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２５４ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．２ｍｌ）を加え、６０度で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後に残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロピラン（０．１３ｍｌ）を加え、トリエチルアミン（１０ｍｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後に溶媒を減圧留去し残渣を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１９／１→７／３）で精製して表題化合物（１７８ｍｇ，　５７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．４２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　１．４５−１．９１　（１０Ｈ，　ｍ），　２．９８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　３．４１−３．５２　（２Ｈ，　ｍ），　３．７６−３．８６　（２Ｈ，　ｍ），　４．５５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝３．５　Ｈｚ），　５．３５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．３　Ｈｚ），　７．２２−７．２８　（４Ｈ，　ｍ），　７．４２−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．５　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ）．
【０６４９】
実施例５５３
６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロパン−１−スルホニル］ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例３９７と同様にして酢酸６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピルスルファニル］ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンから３‐クロロ過安息香酸を用いて表題化合物（１１５ｍｇ，　６１％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．４９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　１．４２−２．００　（１０Ｈ，　ｍ），　３．１２−３．２５（２Ｈ，　ｍ），　３．４４−３．７５　（２Ｈ，　ｍ），　３．６９−３．８０　（２Ｈ，　ｍ），　４．５０　（１Ｈ，　ｍ），　５．３９　（２Ｈ，　ｓ），　７７．２４−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．５１　（６Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．８，　８．７　Ｈｚ），７．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０６５０】
実施例５５４
６−ブロモ−２−［４−（３−ヒドロキシプロパン−１−スルホニル）ベンジル］−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ブロモ−４−フェニル−３−プロピオニル−２−［４−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロパン−１−スルホニル］ベンジル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（４９ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し残渣を酢酸エチルと１規定水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／２→１／９）で精製して表題化合物（９５ｍｇ，　９８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）δ：　０．５０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．６２　（１Ｈ，　ｍ），　１．７０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２　Ｈｚ），　１．９０−１．９９　（２Ｈ，　ｍ），　３．１７−３．２３　（２Ｈ，　ｍ），　３．７２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．７，　５．７　Ｈｚ），　５．３８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．５０　（６Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．９，　８．５　Ｈｚ），　７．８６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ）．
【０６５１】
実施例５５５
酢酸４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）フェニルスルファニルメチルエステル
実施例５５２と同様にして６−ブロモ−２−（４−メタンスルフィニルベンジル）−４−フェニル−３−プロピオニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンと酢酸ブロモメチルエステルから表題化合物（１９０ｍｇ，　６９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．４５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　１．５７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　２．０７（３Ｈ，　ｓ），　５．３５　（４Ｈ，　ｓ），　７．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ），　７．２３−７．２９　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ），　７．４３−７．４９　（４Ｈ，　ｍ），　７．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．９，　８．５　Ｈｚ），　８．４２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ）．
【０６５２】
実施例５５６
酢酸４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルメチルエステル
実施例３９７と同様にして酢酸４−（６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−３−プロピオニル−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）フェニルスルファニルメチルエステルから３‐クロロ過安息香酸を用いて表題化合物（２０９ｍｇ，　９２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ_３）　δ：　０．４９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　１．６９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１　Ｈｚ），　２．０７　（３Ｈ，　ｓ），　５．１１　（２Ｈ，　ｓ），　５．４０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４３−７．５１　（６Ｈ，　ｍ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．９，　８．７　Ｈｚ），　７．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ）．
【０６５３】
製剤例１
本発明における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するＪＮＫ阻害剤（例、慢性または急性心不全、心肥大、心筋梗塞予後、心筋炎、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、虚血再灌流障害、臓器不全、脳卒中、脳血管障害の治療剤など）は、例えば次のような処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。

（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。

（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。

（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。

（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。

（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０６５４】
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍｌに実施例１４１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍｌとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍｌずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
【０６５５】
実験例１
以下の参考例に記載の遺伝子操作法は、成書（Ｍａｎｉａｔｉｓら、モレキュラー・クローニング、Ｃｏｌｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、１９８９年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
（１）ヒトＪＮＫ１遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＪＮＫ１遺伝子のクローニングは、腎臓ｃＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ　ｃＤＮＡ）を　鋳型とし、Ｄｅｒｉｊａｒｄ，Ｂ．らが報告（Ｃｅｌｌ　，７６，　１０２５−１０３７（１９９４））しているＪＮＫ１遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ＪＮＫ１−Ｕ：
５^’−ＡＣＡＡＣＴＣＧＡＧＡＴＡＡＣＡＴＡＴＧＧＣＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＡＧＣＡＧＡＡＧＣＡＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣ　−３^’
（配列番号：１）
ＪＮＫ１−Ｌ：
５^’−　ＴＣＣＣＧＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＴＧＣＴＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＴＡＡ　−３^’
（配列番号：２）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ　反応は　ＡｍｐｌｉＷａｘ　ＰＣＲ　Ｇｅｍ　１００（宝酒造）を用いた　Ｈｏｔ　Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０　ｘ　ＬＡ　ＰＣＲ　Ｂｕｆｆｅｒ　２　μｌ、２．５　ｍＭ　ｄＮＴＰ　溶液　３　μｌ、１２．５μＭ　プライマー溶液各　２．５　μｌ、２５ｍＭ　ＭｇＣｌ_２溶液２μｌ、滅菌蒸留水　８　μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト腎臓ｃＤＮＡ（１　ｎｇ／ｍｌ）を１　μｌ、１０　ｘ　ＬＡ　ＰＣＲ　Ｂｕｆｆｅｒ　３　μｌ、２．５　ｍＭ　ｄＮＴＰ　溶液　５　μｌ、２５ｍＭ　ＭｇＣｌ_２溶液３μｌ、ＴａＫａＲａ　ＬＡ　Ｔａｑ　ＤＮＡ　ｐｏ１ｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）　０．５　μｌ、滅菌蒸留水　１７．５　μｌを混合した。調製した下層混液に　ＡｍｐｌｉＷａｘ　ＰＣＲ　Ｇｅｍ　１００（宝酒造）を　１　個添加し、７０℃　で　５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加え　ＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを　３５　回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＪＮＫ１遺伝子を含む１．２　ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、　制限酵素ＫｐｎＩ，　ＸｈｏＩ消化し、プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１　（ＧＩＢＣＯ　ＢＲＬ）の４．８ｋｂ　ＸｈｏＩ−ＫｐｎＩ断片へ挿入したプラスミドｐＦＢＪＮＫ１を作製した。プラスミドｐＦＢＪＮＫ１とＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ　Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ　（ＧＩＢＣＯ　ＢＲＬ）を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＨＪＮＫ１を調製した。
【０６５６】
（２）ヒトＭＫＫ７遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＭＫＫ７遺伝子のクローニングは、膵臓ｃＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ　ｃＤＮＡ）を　鋳型とし、Ｆｏｌｔｚ，Ｉ．Ｎ．らが報告（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３（１５），９３４４−９３５１　（１９９８））しているＭＫＫ７遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ＭＫＫ７−Ｕ：
５^’−　ＡＣＣＡＧＡＡＴＴＣＡＴＡＡＣＡＴＡＴＧＧＣＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＧＣＧＧＣＧＴＣＣＴＣＣＣＴＧＧＡＡＣＡＧ−３^’
（配列番号：３）
ＭＫＫ７−Ｌ：
５^’−　ＡＣＣＣＴＣＴＡＧＡＣＡＡＧＣＡＧＣＴＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＧ　−３^’
（配列番号：４）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ　反応は　ＡｍｐｌｉＷａｘ　ＰＣＲ　Ｇｅｍ　１００（宝酒造）を用いた　Ｈｏｔ　Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０　ｘ　ＬＡ　ＰＣＲ　Ｂｕｆｆｅｒ　２　μｌ、２．５　ｍＭ　ｄＮＴＰ　溶液　３μｌ、１２．５　μＭ　プライマー溶液各　２．５　μｌ、２５ｍＭ　ＭｇＣｌ_２溶液２μｌ、滅菌蒸留水　８　μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト膵臓ｃＤＮＡ（１　ｎｇ／ｍｌ）を１　μｌ、１０　ｘ　ＬＡ　ＰＣＲ　Ｂｕｆｆｅｒ　３　μｌ、２．５　ｍＭ　ｄＮＴＰ　溶液　５　μｌ、２５ｍＭ　ＭｇＣｌ_２溶液３μｌ、ＴａＫａＲａ　ＬＡ　Ｔａｑ　ＤＮＡ　ｐｏ１ｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）　０．５μｌ、滅菌蒸留水　１７．５μｌを混合した。調製した下層混液に　ＡｍｐｌｉＷａｘ　ＰＣＲ　Ｇｅｍ　１００（宝酒造）を　１　個添加し、７０℃　で　５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加え　ＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを　３５　回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＭＫＫ７遺伝子を含む１．３　ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、ｐＴ７Ｂｌｕｅ−Ｔ　ｖｅｃｔｏｒ（ノバジェン）に挿入し、プラスミドｐＨＭＫＫ７を得た。
Ｗａｎｇ，Ｙ．らが報告（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３（１０），５４２３−５４２６，１９９８）している構成的活性型ＭＫＫ７（２７１番目のＳｅｒをＡｓｐ、２７５番目のＴｈｒをＡｓｐ）を作製するためにプライマーセット
ＣＡＭ７−Ｕ：
５^’−　ＧＧＣＣＧＣＣＴＧＧＴＧＧＡＣＧＡＣＡＡＡＧＣＣＡＡＧＧＡＣＣＧＧＡＧＣＧＣＣＧＧＣＴＧ−３^’
（配列番号：５）
ＣＡＭ７−Ｌ：
５^’−　ＣＡＧＣＣＧＧＣＧＣＴＣＣＧＧＴＣＣＴＴＧＧＣＴＴＴＧＴＣＧＴＣＣＡＣＣＡＧＧＣＧＧＣＣ　−３^’
（配列番号：６）
を用いて、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ　Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ　Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ　Ｋｉｔ　（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）により変異を導入し、ｐｃａＭＫＫ７を得た。
プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１　（ＧＩＢＣＯ　ＢＲＬ）の４．８ｋｂ　ＥｃｏＲＩ−ＸｂａＩ断片と上記プラスミドｐｃａＭＫＫ７の１．３ｋｂ　　ＥｃｏＲＩ−ＸｂａＩ断片を連結し、プラスミドｐＦＢｃａＭＫＫ７を作製した。プラスミドｐＦＢｃａＭＫＫ７とＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ　Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ　（ＧＩＢＣＯ　ＢＲＬ）を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ｃａＭＫＫ７を調製した。
【０６５７】
（３）ヒトｃＪＵＮ遺伝子のクローニング
ヒトｃＪＵＮ遺伝子のクローニングは、骨格筋ｃＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ　ｃＤＮＡ）を　鋳型とし、Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｋ．らが報告（Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　Ｕ．Ｓ．Ａ．，　８５（２３），　９１４８−９１５２　（１９８８））しているｃＪＵＮ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ｃＪＵＮ−Ｕ：
５^’−　ＡＡＡＡＧＡＡＴＴＣＡＴＧＡＣＴＧＣＡＡＡＧＡＴＧＧＡＡＡＣＧＡＣＣ−３^’
（配列番号：７）
ｃＪＵＮ−Ｌ：
５^’−　ＡＡＡＡＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＣＡＧＧＣＧＣＴＣＣＡＧＣＴＣＧＧＧＣＧＡＣＧＣ　−３^’
（配列番号：８）
を用いたＰＣＲ法によりｃＪＵＮのＮ末７９アミノ酸をコードする遺伝子の増幅を行った。ＰＣＲ　反応は　ＡｍｐｌｉＷａｘ　ＰＣＲ　Ｇｅｍ　１００（宝酒造）を用いた　Ｈｏｔ　Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０　ｘ　Ｐｙｒｏｂｅｓｔ　ＰＣＲ　Ｂｕｆｆｅｒ　２　μｌ、２．５　ｍＭ　ｄＮＴＰ　溶液　３　μｌ、１２．５　μＭ　プライマー溶液各　２．５　μｌ、滅菌蒸留水　１０　μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト骨格筋ｃＤＮＡ（１　ｎｇ／ｍｌ）を１　μｌ、１０　ｘ　Ｐｙｒｏｂｅｓｔ　ＰＣＲ　Ｂｕｆｆｅｒ　３　μｌ、２．５　ｍＭ　ｄＮＴＰ　溶液　２　μｌ、ＴａＫａＲａ　Ｐｙｒｏｂｅｓｔ　ＤＮＡ　ｐｏ１ｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）　０．５　μｌ、滅菌蒸留水　２４．５　μｌを混合した。調製した下層混液に　ＡｍｐｌｉＷａｘ　ＰＣＲ　Ｇｅｍ　１００（宝酒造）を　１　個添加し、７０℃　で　５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加え　ＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で３０秒間のサイクルを　３５　回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ｃＪＵＮ遺伝子を含む２４０ｂｐのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、　制限酵素ＥｃｏＲＩ，　ＮｏｔＩ消化し、プラスミドｐＧＥＸ６Ｐ−１　（アマシャム・ファルマシア社）の４．９ｋｂ　ＥｃｏＲＩ−ＮｏｔＩ断片へ挿入したプラスミドｐＧＥＪＵＮを作製した。
【０６５８】
（４）活性型ＪＮＫ１の調製
Ｓｆ−２１細胞を１ｘ１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなるように１０％牛胎児血清を含む１００ｍｌ　Ｓｆ−９００　ＩＩ　ＳＦＭ培地（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）に播種した後、２７℃で２４時間培養した。組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＨＪＮＫ１とＢＡＣ−ｃａＭＫＫ７をそれぞれ０．２ｍｌ添加した後、さらに６０時間培養した。培養液から遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ）により、細胞を分離した後、ＰＢＳで細胞を２回洗浄した。細胞を１０ｍｌ　Ｌｙｓｉｓ　ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　（ｐＨ　７．５），　１％　ＴｒｉｔｏｎＸ，　１３０ｍＭ　ＮａＣｌ，　１ｍＭ　ＥＤＴＡ，　１ｍＭ　ＤＴＴ，　２５ｍＭ　β−ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，　２０μＭ　ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ，　１ｍＭ　ＡＰＭＳＦ，　１ｍＭ　Ｓｏｄｉｕｍ　ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）に懸濁した後、ホモジナイザー（ＰＯＬＹＴＲＯＮ）で２００００ｒｐｍ、３０秒間処理を４回行うことで細胞を破砕した。遠心分離（４００００ｒｐｍ、４５分間）して得た上清からＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ　Ｍ２　Ａｆｆｉｎｉｔｙ　Ｇｅｌ　（シグマ社）を用いて、活性型ＪＮＫ１を精製した。
【０６５９】
（５）組換え型ｃＪＵＮの調製
プラスミドｐＧＥＪＵＮを大腸菌ＪＭ１０９（東洋紡）へ形質転換して得られたアンピシリン耐性株ｐＧＥＪＵＮ／ＪＭ１０９を作製した。ｐＧＥＪＵＮ／ＪＭ１０９株を５０μｇ／ｍｌアンピシリンを含む１５０ｍｌのＬＢ培地（１０ｇ／ｌトリプトン，　５ｇ／ｌイーストエキストラクト，　１０ｇ／ｌ　塩化ナトリウム）で一晩、２００ｒｐｍ、３７℃で培養した。培養液１５ｍｌ　を新鮮なＬＢ培地１５０ｍｌに添加し、３７℃２時間２００ｒｐｍで培養し、１ｍＭ　ＩＰＴＧ　（和光純薬）を添加してさらに６時間培養した。培養液を８０００ｒｐｍで１０分間遠心して菌体を回収し、ＰＢＳで洗浄後、菌体を−８０℃で凍結させた。２０ｍｌのＬｙｓｉｓ　ｂｕｆｆｅｒ（Ｂ−ＰＥＲ　ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　ｒｅａｇｅｎｔ　（ピアス）、Ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　（ベーリンガー））に懸濁した後、室温１０分間振盪した。遠心分離（１４０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）を行い、その上清をＲｅｄｉｐａｃｋ　ＧＳＴ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　Ｍｏｄｕｌｅ（アマシャム・ファルマシア社）を用いてＧＳＴ−ｃＪＵＮ融合蛋白質を精製した。
【０６６０】
（６）ＪＮＫ阻害活性の測定
５０ｎｇ　活性型ＪＮＫ１と１μｇ　ｃＪＵＮを含む３７．５μｌ反応溶液（２５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　（ｐＨ　７．５）、１０　ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭ　ＤＴＴ）にＤＭＳＯに溶解した供試化合物を２．５　μｌ添加した後、３０℃で５分間保温した。ＡＴＰ溶液（２．５μＭ　ＡＴＰ、０．０１μＣｉ　［γ−^３２Ｐ］ＡＴＰ）を１０μｌ添加することにより反応を開始した。３０℃で６０分間反応させた後、２０％ＴＣＡ溶液を５０μｌ添加することで反応を停止した。反応溶液を０℃、２０分間放置した後、セルハーベスター（パッカードジャパン）を用いて、ＧＦ／Ｃ　ｆｉｌｔｅｒ（パッカードジャパン）に酸不溶画分をトランスファーし、２５０ｍＭリン酸で洗浄した。４５℃で６０分間乾燥させた後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ　０（パッカードジャパン）を４０μｌ添加し、トップカウント（パッカードジャパン）で放射活性を測定した。^３２Ｐ　の酸不溶画分への取り込みを５０％阻害するのに必要な供試化合物の濃度（ＩＣ_５０値）をＰＲＩＳＭ２．０１（グラフパッド　ソフトウェア社）にて算出した。
【０６６１】
実験例２
ＴＮＦα産生阻害活性の測定
１％　非働化牛胎児血清と１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ　ＢＲＬ）で培養したＴＨＰ−１細胞を９６ウェルプレートへ１ｘ１０^５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように播種した後、ＤＭＳＯに溶解した供試化合物を１　μｌ添加した。
３７℃で１時間炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、ＬＰＳ（和光純薬）を最終濃度５μｇ／ｍｌとなるように添加した。３７℃で４時間炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、遠心分離により上清を得た。上清中のＴＮＦα濃度をＥＬＩＳＡキット（ダイアクロン社）により測定した。ＴＮＦα産生を５０％阻害するのに必要な供試化合物の濃度（ＩＣ_５０値）をＰＲＩＳＭ２．０１（グラフパッド　ソフトウェア社）にて算出した。
【０６６２】
実験例３
ＬＰＳ投与後のＴＮＦα測定（ラット）
（１）経口投与：
９−１０週齢の雄性Ｊｃｌ：Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。ＬＰＳ（ＳＩＧＭＡ、Ｄｅｒｉｖｅｄ　ｆｒｏｍ　Ｅ．ｃｏｌｉ）　（生理食塩水に溶解）は５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。化合物は、０．５％メチルセルロースに懸濁して、ＬＰＳ投与６０分前に行なった。対照群は、同様に０．５％メチルセルロースのみを投与した。ＬＰＳ投与９０分後にペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）麻酔下にて腹部大動脈よりアプロチニン・ＥＤＴＡを含むシリンジで血液を採取し、３０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心することにより血漿を得た。血漿中のＴＮＦαはＥＬＩＳＡ　Ｋｉｔ（ＧＥＮＺＹＭＥ）を用いて測定した。
（２）静脈内投与：
９−１０週齢の雄性Ｊｃｌ：Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。ＬＰＳ（ＳＩＧＭＡ、Ｄｅｒｉｖｅｄ　ｆｒｏｍ　Ｅ．ｃｏｌｉ）　（生理食塩水に溶解）は５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。化合物は、ＤＭＡＡ／ＰＥＧ４００（１：１）　に溶解して、ＬＰＳ投与１０分前に行なった。対照群は、同様にＤＭＡＡ／ＰＥＧ４００（１：１）のみを投与した。ＬＰＳ投与９０分後にペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）麻酔下にて腹部大動脈よりアプロチニン・ＥＤＴＡを含むシリンジで血液を採取し、３０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心する事により血漿を得た。血漿中のＴＮＦαはＥＬＩＳＡ　Ｋｉｔ（ＧＥＮＺＹＭＥ）を用いて測定した。
【０６６３】
実験例４
ＬＰＳ投与後の心臓リン酸化ｃ−Ｊｕｎの測定（ラット）
９−１０週齢の雄性Ｊｃｌ：Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。ＬＰＳ（ＳＩＧＭＡ、Ｄｅｒｉｖｅｄ　ｆｒｏｍ　Ｅ．ｃｏｌｉ）　（生理食塩水に溶解）は５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。化合物は、（１−１）または（１−２）に記載の方法で経口投与または静脈内投与した。ＬＰＳ投与９０分後に心臓を摘出し、氷冷したＴＢＳ　ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ）中で心拍を停止させ、左心室を採取した。左心室を、５．０ｍｌの氷冷したＬｙｓｉｓ　ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１％　ＮＰ４０、０．１％　ＳＤＳ、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、１ｍＭ　ＥＤＴＡ　　０．１ｍｇ／ｍｌ　ＰＭＳＦ、０．３ＴＩＵ　ａｐｒｏｔｉｎｉｎ、１ｍＭ　ｓｏｄｉｕｍ　ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）中でホモジェネートし、１２０００ｒｐｍ　（１５８００ｇ）、４℃で３０分間遠心後、上清を採取し、これを組織抽出液とした。タンパク量はＢｒａｄｆｏｒｄ法（ＢＩＯＲＡＤ：　Ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｓｓａｙ）を用いて測定した。１０ｍｇのタンパクを含む組織抽出液に８μｇの抗ｃ−Ｊｕｎ　ｒａｂｂｉｔ　ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ抗体（Ｈ７９：　ＳＡＮＴＡ　ＣＲＵＺ）および２０μｌのＰｒｏｔｅｉｎ　Ａ−Ａｇａｒｏｓｅ　　（ＳＡＮＴＡ　ＣＲＵＺ）を加えて、４℃で一晩撹拌した。２５００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心し、上清除去後、ＴＢＳ　ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ　ＰＭＳＦ、０．３ＴＩＵ　ａｐｒｏｔｉｎｉｎ、１ｍＭ　ｓｏｄｉｕｍ　ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）で３回洗浄し、６０μｌのＬａｅｍｍｌｉ　ｓａｍｐｌｅ　ｂｕｆｆｅｒ（ＢＩＯＲＡＤ）で溶解した。１０μｌのｓａｍｐｌｅを１０％の分離ゲル（ＢＩＯＲＡＤ）にロードし、１５０Ｖで６０分間電気泳動した。メタノール処理したＰＶＤＦメンブレン（ＢＩＯＲＡＤ）にウェット式ブロッティング法を用いて、１００Ｖ、１時間で、ゲル上のタンパクを転写した。メンブレンをＴＢＳ−Ｔ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄後、５％　ｓｋｉｍ　ｍｉｌｋ／ＴＢＳ−Ｔ　（ブロッキングバッファー）で１時間、室温にてブロッキングした。その後、抗リン酸化ｃ−Ｊｕｎ　（ｓｅｒ６３）　ｍｏｕｓｅ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ抗体（ＫＭ−１：　ＳＡＮＴＡ　ＣＲＵＺ　；　ブロッキングバッファーで２５０倍に希釈）で、室温にて１．５時間反応させた。メンブレンをＴＢＳ−Ｔで洗浄（５分間、２回）後、ブロッキングバッファーで２０００倍に希釈したＨＲＰ標識−抗ｍｏｕｓｅ　ＩｇＧ二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ）で、１時間室温にて反応させ、ＴＢＳ−Ｔ（５分間、３回）およびＴＢＳで洗浄した。メンブレンを２ｍｌ　のＥＣＬ反応液（ＥＣＬ　Ｐｌｕｓ　：　Ａｍｅｒｓｈａｍ）で５分間反応させた後、Ｘ線フィルムに１分間感光し、９０秒間現像液に浸した後、水洗し、定着液に浸すことでフィルムを現像した。現像したＸ線フィルムをＤｅｓｋｓｃａｎＩＩで取り込んで自動補正し、さらにＰｈｏｔｏｓｈｏｐで自動補正し色調を反転させた。目的分子量で見られるバンドの濃さをＰｈｏｔｏｓｈｏｐのヒストグラムで数値化した。
【０６６４】
実験結果
表１にヒトＪＮＫ１、ｐ３８αおよびＥＲＫ１の阻害作用を示す。
【表１】

表１の結果から、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は優れたＪＮＫ特異的阻害活性を有することがわかる。
【０６６５】
実験例５
腹部大動脈狭窄圧負荷心肥大モデルの作製（ラット）
雄性ウィスターラット（体重２６０〜３００ｇ、日本クレア）を使用した。キシラジン１０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．とケタミン５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．により麻酔した後、正中開腹し、腹部大動脈を露出させた。左右腎動脈間を背部から剥離し、２２Ｇ注射針を動脈に沿ってあてがい、右腎動脈直下にて大動脈ごと２−０絹糸で結紮した。その後、注射針を引き抜いて腹部大動脈に狭窄を作製した後、閉腹して通常飼育した。シャム群は、絹糸を結紮せずに閉腹した。化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁（２ｍｌ／ｋｇ）し、１０ｍｇ／ｋｇの用量で大動脈狭窄１時間前および狭窄翌日から７日目まで１日１回経口投与した。シャム群と対照群には化合物のかわりに０．５％メチルセルロース溶液を投与した。狭窄作製７日目に体重測定し、ペントバルビタール５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．麻酔下で心臓を摘出した。摘出した心臓から左右心房と右心室を除去し、左心室の湿重量を測定した。各個体の左心室重量／体重比を計算し、シャム群の平均値からの増加量を算出した後、対照群のシャム群からの増加量（平均値）を１００％として心肥大抑制率を計算した。表２に実験結果を示す。
【０６６６】
実験結果
【表２】

表２の結果から、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩はＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤として有用であることがわかる。
【０６６７】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、優れたＪＮＫ特異的阻害作用を有し、優れた経口吸収性を示すことから、安全かつ有効な医薬としてＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療に有利に用いられる。
【０６６８】
【配列表】

[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a c-Jun @ N-terminal kinase [c-Jun @ N-terminal @ kinase} (JNK)] inhibitor having an isoquinolinone skeleton useful as a medicament, a novel isoquinolinone derivative having a JNK inhibitory action, a method for producing the same, and a use thereof.
[0002]
[Prior art]
Mammalian cells respond to extracellular stimuli by activating a signal cascade through mitogen-activated protein kinase (MAPK) family members. There are three types of MAPKs, c-Jun N-terminal kinase (JNK) (alias: stress-activated protein kinase (SAPK)), p38 MAP kinase, and extracellular signal-regulated kinase (ERK). Growth factors, cytokines, and ultraviolet irradiation It is activated by various signals such as stress inducers. Since MAPK is a serine / threonine kinase, it is activated by phosphorylation of both the threonine and tyrosine of the Thr-X-Tyr sequence in the activation loop. MAPK regulates the expression of specific genes by phosphorylating and activating various transcription factors, and mediates specific responses to extracellular stimuli.
Three genes, jnk1, jnk2 and jnk3, have been identified in JNK, and at least 10 isoforms exist in mammals (see Non-Patent Document 1). JNK1 and jnk2 are expressed in many tissues, but since JNK3 is specifically expressed in the brain, JNK3 may be particularly involved in neuronal function. The JNK signaling system of the stress-responsive MAP kinase family is activated by osmotic pressure changes, DNA damage, anisomycin, heat shock, ultraviolet irradiation, ischemia, inflammatory cytokines, and various stress stimuli related to apoptosis induction. Therefore, it is considered to constitute a main intracellular information transmission pathway that is responsible for stress response (see Non-Patent Document 2). Activated JNK activates various transcription factors such as c-Jun, ATF-2, Elk1, p53, and cell death protein domain (DENN), and cell death (apoptosis) signals to activate the transcription activity of specific genes. It regulates or induces apoptosis to respond to environmental changes such as various stresses (see Non-Patent Document 3). JNK activation is seen in various pathological conditions and diseases such as cancer, cell death, allergy, asthma, heart disease, autoimmune disease, ischemic disease, inflammation, and neurodegenerative disease. Has been suggested to be closely related to the onset and exacerbation of these diseases. [In the present specification, such a disease state or disease in which JNK activation is involved is referred to as “JNK-related disease state or disease”. ]
As a relationship between JNK and various JNK-related pathologies or diseases, it is known that, for example, in cardiomyocytes, JNK is activated by stretching stimulation or ischemia, and transmits a stress signal. JNK is also activated by catecholamine, angiotensin II and endothelin, and regulates the expression of factors (BNP / ANP, TNF-α, TGF-β, MMPs, etc.) involved in cardiac hypertrophy and fibrosis (Non-patented) References 4 to 6). Recently, it has been reported that the heart JNK activity of heart failure patients increases after the onset of myocardial infarction, and that MKK7 (JNK-selective kinase) heart overexpressing mice exhibit heart failure. Has been suggested (see Non-Patent Document 7). Also, it has been reported that JNK inhibition by dominant negative suppresses cardiac hypertrophy without affecting blood pressure in a pressure overload cardiac hypertrophy model (see Non-Patent Document 8). Furthermore, it has been reported that in an ischemia / reperfusion model, dominant negative MKK7 reduces JNK activity and suppresses cardiomyocyte death. Thus, inhibitors of JNK may be effective in treating ischemic heart disease, heart failure, prognosis of myocardial infarction and cardiac hypertrophy.
JNK plays an important role in T-cell activation by activating the IL-2 promoter. Recent experiments using knockout mice have reported that JNK also plays an important role in the differentiation of Th1 and Th2 cells. Therefore, inhibitors of JNK may be effective in treating pathological immune diseases (see Non-Patent Documents 9 to 13).
JNK is activated in synovial cells of rheumatic patients and JNK regulates the expression of MMP gene in IL-1 stimulated synovial cells, so JNK is greatly involved in joint destruction in rheumatic patients (See Non-Patent Document 14). This suggests that inhibitors of JNK may be effective in treating rheumatism.
In JNK3 knockout mice, JNK3 plays an important role in the expression of glutamate-type neurotoxicity because it resists apoptosis of nerve cells due to administration of a large amount of kainate (see Non-Patent Document 15). JNK3 is also activated in hypoxic or ischemic neurons to cause apoptosis. From these facts, inhibitors of JNK may be effective in treating neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and Huntington's disease or ischemia and hemorrhagic stroke.
In addition, experiments using JNK1-deficient mice have reported that JNK is an important mediator related to obesity and insulin resistance (see Non-Patent Document 16).
Heretofore, compounds having JNK inhibitory activity include, for example, indolinone derivatives in Patent Documents 1, 2 and 3, uracil derivatives in Patent Document 4, isoxazole derivatives in Patent Document 5, and thiophene sulfonamide derivatives in Patent Document 6. In addition, Patent Document 9 discloses a pyrazoloanthrone derivative, and Patent Document 10 discloses a pyrimidylimidazole derivative. However, no isoquinolinone derivative having a JNK inhibitory action has been reported so far.
On the other hand, isoquinolinone derivatives are disclosed in Patent Documents 11 to 18.
[0003]
[Patent Document 1]
International Publication No. 99/35906 pamphlet
[Patent Document 2]
WO 99/35909 pamphlet
[Patent Document 3]
International Publication No. 99/35921 pamphlet
[Patent Document 4]
WO 00/75118 pamphlet
[Patent Document 5]
International Publication No. 01/12621 pamphlet
[Patent Document 6]
International Publication No. 01/23378 pamphlet
[Patent Document 7]
International Publication No. 01/23379 pamphlet
[Patent Document 8]
International Publication No. 01/23382 pamphlet
[Patent Document 9]
International Publication No. 01/12609 pamphlet
[Patent Document 10]
International Publication No. 01/91749 pamphlet
[Patent Document 11]
JP-A-10-298164
[Patent Document 12]
JP-A-2000-72675
[Patent Document 13]
JP 2000-72751 A
[Patent Document 14]
JP-A-5-132463
[Patent Document 15]
JP-A-6-321906
[Patent Document 16]
JP-A-7-010844
[Patent Document 17]
JP-A-7-076573
[Patent Document 18]
WO 02/062764 pamphlet
[Non-patent document 1]
"EMBO @ Journal, 1996, Vol. 15, p. 2760-2770"
[Non-patent document 2]
"Biochemica et Biophysica Acta, 1997, Vol. 1333, p.F85-F104"
[Non-Patent Document 3]
"Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of the America, 1998, 95th volume, pp. 2586-2591."
[Non-patent document 4]
"Journal of Biological Chemistry, Vol. 270, p. 29710-29717"
[Non-Patent Document 5]
"FASEB @ Journal, 1996, Volume 10, @ p.631-636"
[Non-Patent Document 6]
"Circulation Research, 1997, Vol. 80, pp. 139-146"
[Non-Patent Document 7]
"Journal of Molecular and and Cellular Cardiology, 1999, Vol. 31, pp. 1429-1434"
[Non-Patent Document 8]
"Journal of Clinical Investigation, 1999, Vol. 104, pp. 391-398"
[Non-Patent Document 9]
"Journal of Immunology, 1999, Vol. 162, p. 3176-3187"
[Non-Patent Document 10]
"European Journal of Immunology, 1998, Vol. 28, pp. 3867-3877"
[Non-Patent Document 11]
"Journal of Experimental Medicine, 1997, Vol. 186, p. 941-953"
[Non-Patent Document 12]
"European Journal of Immunology, 1996, 26th volume, p. 989-994"
[Non-patent document 13]
"Current Biology, 1999, Vol. 9, pp. 116-125"
[Non-patent document 14]
"Journal of Clinical Investigation, 2001, Vol. 108, pp. 73-81"
[Non-Patent Document 15]
"Nature, 1997, Volume 389, pp. 865-870"
[Non-Patent Document 16]
"Nature, 2002, $ 420, $ 333-336"
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Compounds having the above-mentioned JNK inhibitory activity do not always have a sufficient JNK inhibitory activity and have insufficient selectivity with respect to other kinase inhibitory activities. Therefore, safety problems such as efficacy and risk of side effects remain. ing. In addition, physical properties (stability, solubility, etc.), oral absorption and transferability to target organs are not sufficient, so that it cannot be said that practically satisfactory results have been obtained as pharmaceuticals, and JNK-related disease states or There is a great need for the development of JNK inhibitors which are excellent as effective medicaments for diseases.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present invention provides a useful and safe JNK inhibitor having an isoquinolinone skeleton as an agent for preventing or treating a JNK-related disease state or disease.
The present inventors have conducted various studies and found that a compound having an isoquinolinone skeleton or a salt thereof has unexpectedly excellent JNK-specific inhibitory activity based on its specific chemical structure, and is more stable. It also has excellent properties in terms of physical properties such as pharmacology, and has been found to be a safe and useful drug as a preventive and therapeutic drug for preventing and treating JNK-related pathologies or diseases in mammals. The present invention has been completed.
[0006]
That is, the present invention
(1) a JNK inhibitor comprising a compound having an isoquinolinone skeleton or a salt thereof;
(2) the agent according to the above (1), wherein the compound having an isoquinolinone skeleton is a compound having a 1-isoquinolinone skeleton;
(3) The agent according to the above (2), wherein the compound having a 1-isoquinolinone skeleton is a compound having a 1-isoquinolinone skeleton having a benzene ring which may be substituted at the 4-position;
(4) The compound having an isoquinolinone skeleton has the formula
Embedded image

[Wherein, ring A and ring B each represent an optionally substituted benzene ring, and X represents -O-, -N =, -NR³-Or -CHR³− (R³Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, or¹May form a 3- to 8-membered ring).²Is a carbon atom which may have a substituent selected from an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, a substituted sulfinyl group, a substituted sulfonyl group, and a carboxyl group which may be esterified. A hydrogen group, an acyl group, a carboxyl group which may be esterified or thioesterified, a carbamoyl group which may be substituted or an amino group which may be substituted, a broken line indicates a single bond or a double bond, X is -O-, -NR³-Or -CHR³-Indicates R¹Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and when X represents -N =,¹Represents a divalent hydrocarbon group which may be substituted or a divalent heterocyclic group which may be substituted. The agent according to the above (1), which is a compound represented by the formula:
(5) Ring A has the formula
Embedded image

[Wherein, R⁴Is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, and a substituted sulfinyl Group, a substituted sulfonyl group, an amino group which may be substituted, a carbamoyl group which may be substituted or a carboxyl group which may be esterified. The agent according to the above (4), which is a benzene ring represented by the formula:
(6) R⁴Is a halogen atom or C_1-4The agent according to the above (5), which is an alkyl group;
(7) X is -CHR³− (R³Has the same meaning as described in the above (4));
(8) R¹Is an aromatic hydrocarbon group which may be substituted or an aromatic heterocyclic group which may be substituted;
(9) R²Is the carboxyl group which may be esterified or thioesterified or the carbamoyl group which may be substituted;
(10) R²Is an acyl group;
(11) When the acyl group is R^ACO (R^ARepresents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted));
(12) R^AIs C_1-7Alkyl group or formula
Embedded image

[Wherein, R^{A '}Is C_1-5It represents an alkyl group or a carboxyl group which may be esterified. The agent according to the above (11), which is a group represented by the formula:
(13) R²Is methoxycarbonyl, pyridylmethyloxycarbonyl, dimethylcarbamoyl, pyridylmethylcarbamoyl, hydroxymethyl, pyridylthiocarbonyl, amino, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl or (2Z) -3- The agent according to the above (4), which is an aminobut-2-enoyl group;
(14) the agent according to (1), which is a prophylactic / therapeutic agent for a JNK-related disease state or disease;
(15) a method for inhibiting JNK in a mammal, which comprises administering an effective amount of a compound having an isoquinolinone skeleton or a salt thereof to the mammal;
(16) a method for inhibiting JNK in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound according to (4) or a salt thereof to the mammal;
(17) Use of a compound having an isoquinolinone skeleton or a salt thereof for production of a JNK inhibitor;
(18) Use of the compound of (4) or a salt thereof for the production of a JNK inhibitor;
Equation (19)
Embedded image

Wherein ring B^'Represents a benzene ring which may have 2 or less substituents;^'Is -CH₂-Indicates R^{1 '}Represents an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted heterocyclic group bonded via a ring-constituting carbon atom;²Is a carbon atom which may have a substituent selected from an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, a substituted sulfinyl group, a substituted sulfonyl group, and a carboxyl group which may be esterified. A hydrogen group, an acyl group, a carboxyl group which may be esterified or thioesterified, a carbamoyl group which may be substituted or an amino group which may be substituted;⁴Is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, and a substituted sulfinyl Group, a substituted sulfonyl group, an amino group which may be substituted, a carbamoyl group which may be substituted or a carboxyl group which may be esterified. Or a salt thereof;
(20) R⁴Is a hydrogen atom, the compound according to the above (19);
(21) R⁴Is a halogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted amino group;
(22) R⁴Is a halogen atom or C_1-4The compound according to the above (19), which is an alkyl group;
(23) Ring B^'Is a benzene ring which may have a substituent at the meta and / or para position, the compound according to the above (19);
(24) Ring B^'Is a compound of the above (19), wherein is an unsubstituted benzene ring;
(25) R²Is a hydrocarbon group substituted with a hydroxy group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified or thioesterified, a carbamoyl group which may be substituted, an amino group or an acyl group which may be substituted A compound according to the above (19), which is
(26) R²Is a lower alkyl group substituted with a hydroxy group, a carboxyl group which may be esterified or thioesterified, a carbamoyl group which may be substituted with a lower alkyl group, an amino group which may be substituted with a lower alkyl group or The compound according to (19), which is an acyl group;
(27) R²Is a carboxyl group which may be esterified or thioesterified, (19);
(28) R²Is a carboxyl group which may be esterified or thioesterified with an alkyl which may be substituted with a substituent selected from a phenyl group which may be substituted and a pyridyl group which may be substituted. ) Described compounds;
(29) R²Is a compound according to the above (19), wherein is an acyl group;
(30) R²Is R^ACO (R^ARepresents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group);
(31) R^AIs C_1-7Alkyl group or formula
Embedded image

[Wherein, R^{A '}Is C_1-5It represents an alkyl group or a carboxyl group which may be esterified. A compound according to the above (30), which is a group represented by the formula:
(32) R²Is methoxycarbonyl, pyridylmethyloxycarbonyl, dimethylcarbamoyl, pyridylmethylcarbamoyl, hydroxymethyl, pyridylthiocarbonyl, amino, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl or (2Z) -3- The compound according to the above (19), which is an aminobut-2-enoyl group;
(33) R^{1 '}Is a phenyl group having a substituent at the meta and / or para position;
(34) R^{1 '}Is a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted via a ring-constituting carbon atom, and is a compound as described in the above (19);
(35) The compound according to the above (34), wherein the nitrogen-containing heterocyclic group is a nitrogen-containing heterocyclic group composed of a carbon atom and a nitrogen atom;
(36) The compound according to the above (34), wherein the nitrogen-containing heterocyclic group is an aromatic nitrogen-containing heterocyclic group;
(37) The compound according to the above (34), wherein the nitrogen-containing heterocyclic group is a 2-, 3- or 4-piperidinyl group;
(38) The compound according to the above (34), wherein the nitrogen-containing heterocyclic group is a 4-piperidinyl group;
(39) R^{1 '}Is a 4-piperidinyl group substituted with an acyl group;
(40) 6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-fluoro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-chloro- 2-methylamino-1-oxo-4- (4-tolyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4- (4-tolyl ) -1,2-Dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 6-chloro-2-dimethylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2 Compound selected from the group consisting of dihydro-3-carboxylic acid methyl ester or a salt thereof;
(41) 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-1 -Oxo-4-phenyl-2- (4-sulfamoylbenzyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo- 4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro Isoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-2- (4-carboxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydrido Isoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 2- (1-acetylpiperidin-4-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6- Bromo-2- [4- (3-carboxypropionylamino) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-2- (4-carbamoylbenzyl) ) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- [4- (2- (pyrrolidin-1-yl) ) Ethylcarbamoyl) benzyl] -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 2- (benzo [1 3] Dioxol-5-ylmethyl) -6-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-amino-2- (benzo [1,3] dioxol- 5-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo -4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid pyridin-3-ylmethyl ester, 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4- Phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid dimethylamide, 6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-fe Nyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one, 3-butyryl-6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one, 2- (4-carboxy) (Benzyl) -6-chloro-4- (3-hydroxymethylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-2- [4- (N ', N' -Diethylhydrazinocarbonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 4- (6-chloro-3-butyryl-1-oxo-4-phenyl- 1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonamide, 4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H Isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid, 4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid, 6-bromo-4-phenyl-3-propionyl -2- [4- (1H-tetrazol-5-yl) benzyl] -2H-isoquinolin-1-one, 3-[(2Z) -3-aminobut-2-enoyl] -6-bromo-2- (4 -Methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one, 3-[(2Z) -3-aminopenta-2-enoyl] -6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4 -Phenyl-2H-isoquinolin-1-one, 3-amino-2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-4-phenyl-2H-iso The group consisting of norin-1-one, 6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-carbothioic acid S-pyridin-2-yl ester A compound selected from or a salt thereof;
(42) a prodrug of the compound according to (19) or (40);
(43) a medicament comprising the compound according to (19), (40) or (42);
(44) the medicament according to (43), which is a JNK inhibitor;
(45) chronic or acute heart failure, cardiac hypertrophy, dilated, hypertrophic or restricted cardiomyopathy, acute myocardial infarction, myocardial infarction prognosis, acute or chronic myocarditis, left diastolic dysfunction, left systolic insufficiency, hypertension The medicament according to the above (43), which is an agent for preventing or treating nephropathy / nephritis, vascular endothelial dysfunction, arteriosclerosis or restenosis after angioplasty combined therewith;
(46) Rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gout, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchitis, cystic fibrosis, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, mucinous colitis, ulcerative colitis, clone Prevention and treatment of diseases, gastritis, esophagitis, multiple sclerosis, eczema, dermatitis, hepatitis, glomerulonephritis, diabetes, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, obesity, psoriasis or cancer The medicament according to the above (43), which is an agent;
(47) the medicament according to the above (43), which is an agent for preventing or treating Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, peripheral neuropathy, neurodegenerative disease or spinal cord injury;
(48) The above-mentioned agent which is a prophylactic / therapeutic agent for stroke, cerebrovascular disorder, ischemia injury, ischemia-reperfusion injury, organ failure, endotoxin shock or rejection at the time of transplantation of an organ selected from heart, kidney, liver and brain. 43) the medicament according to the above;
(49) Equation (1)
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[Wherein, R^{2 '}Represents a carboxyl group or an acyl group which may be esterified, and the other symbols have the same meanings as described above. And a salt thereof with a compound of the formula H₂NX^'-R^{1 '}[The symbols in the formula are as defined above. With an amino compound or a salt thereof, or
Equation (2)
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[The symbols in the formula are as defined above. And a salt thereof with a compound of the formula LX^'-R^{1 '}[Wherein, L represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above. With a compound represented by the formula
Equation (3)
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[The symbols in the formula are as defined above. Subjecting the compound or a salt thereof to an intramolecular cyclization reaction, or
Equation (4)
Embedded image

[In the formula, OTf represents a triflate group, and other symbols have the same meanings as described above. ] Or a salt thereof and a compound represented by the formula
Embedded image

[In the formula, Y represents an atomic group capable of performing a cross-coupling reaction, and other symbols have the same meanings as described above. A compound represented by the formula or a salt thereof:
Embedded image

Wherein each symbol is as defined above. A method for producing a compound represented by the formula:
(50) chronic or acute heart failure, cardiac hypertrophy, dilated, hypertrophic, or restricted cardiomyopathy, which comprises administering to a mammal an effective amount of the compound according to (19), (40) or (42). , Acute myocardial infarction, myocardial infarction prognosis, acute or chronic myocarditis, left diastolic dysfunction, left cardiac contractile dysfunction, hypertension and associated nephropathy / nephritis, vascular endothelial dysfunction, arteriosclerosis or angioplasty Prevention and treatment of restenosis;
(51) rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gout, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, comprising administering to a mammal an effective amount of the compound according to (19), (40) or (42). Bronchitis, cystic fibrosis, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, mucinous colitis, ulcerative colitis, Crohn's disease, gastritis, esophagitis, multiple sclerosis, eczema, dermatitis, hepatitis, glomeruli A method for preventing or treating nephritis, diabetes, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, obesity, psoriasis or cancer;
(52) Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, which comprises administering an effective amount of the compound according to (19), (40) or (42) to a mammal. For the treatment and prevention of neuropathy, peripheral neuropathy, neurodegenerative disease or spinal cord injury;
(53) Stroke, cerebrovascular disorder, heart, kidney, liver and an organ selected from the group consisting of administering an effective amount of the compound according to (19), (40) or (42) to a mammal. A method for preventing or treating ischemic injury, ischemia-reperfusion injury, organ failure, endotoxin shock or rejection at the time of transplantation;
(54) chronic or acute heart failure, cardiac hypertrophy, dilated, hypertrophic or restricted cardiomyopathy, acute myocardial infarction, myocardial infarction prognosis, acute or chronic myocarditis, left diastolic dysfunction, left systolic insufficiency, hypertension and Use of the compound according to (19), (40) or (42) for producing a prophylactic / therapeutic agent for nephropathy / nephritis, vascular endothelial dysfunction, arteriosclerosis or restenosis after angioplasty associated therewith ;
(55) rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gout, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchitis, cystic fibrosis, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, mucinous colitis, ulcerative colitis, clone Prevention and treatment of diseases, gastritis, esophagitis, multiple sclerosis, eczema, dermatitis, hepatitis, glomerulonephritis, diabetes, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, obesity, psoriasis or cancer Use of the compound according to (19), (40) or (42) for producing an agent;
(56) The above (19), (40) for producing a prophylactic / therapeutic agent for Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, peripheral neuropathy, neurodegenerative disease or spinal cord injury. ) Or the use of a compound according to (42);
(57) for producing a preventive / therapeutic agent for stroke, cerebrovascular disorder, ischemia injury, ischemia-reperfusion injury, organ failure, endotoxin shock or rejection during transplantation of an organ selected from heart, kidney, liver and brain Use of the compound according to the above (19), (40) or (42); and the like.
[0007]
As used herein, the term “halogen atom” refers to, for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
As used herein, the term “acyl group” includes, for example, R^ACarboxylic acids such as COOH, for example R^ASO₃Sulfonic acids such as H, for example R^ASO₂A sulfinic acid such as H, for example R^AOPO (OR^B) Phosphoric acid such as OH, (R^ARepresents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group,^BRepresents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted), and the like, and an acyl group obtained by removing an OH group is used.^ACO, R^ASO₂, R^ASO, R^AOPO (OR^B) (The symbols in the formula have the same meanings as described above).
[0008]
As used herein, the term "hydrocarbon group" in the term "optionally substituted hydrocarbon group" refers to, for example, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, a cycloalkenyl group, an alkynyl group, an aralkyl group, an aryl group. The term “cyclic hydrocarbon group” in the term “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” as used herein refers to, for example, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group, and the like. Examples of the “alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl and the like. "Linear or branched C_1-15Alkyl group ", preferably C_1-8Alkyl groups are used, more preferably C_1-7Alkyl groups are used, more preferably C_1-6Alkyl groups are used, and particularly preferably C_1-4An alkyl group is used.
Examples of the “cycloalkyl group” include “C” such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and adamantyl._3-10And a cycloalkyl group._3-8Cycloalkyl groups are used, more preferably C_5-7Cycloalkyl groups are used.
[0009]
Examples of the “alkenyl group” include “C” such as vinyl, allyl, isopropenyl, 3-butenyl, 3-octenyl and 9-octadecenyl._2-18Alkenyl group "and the like, and more preferably C_2-6Alkenyl groups are used, more preferably C_2-4Alkenyl groups are used.
Examples of the “cycloalkenyl group” include “C” such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl._3-10And a cycloalkenyl group._3-8Cycloalkenyl groups are used, more preferably C_5-7Cycloalkenyl groups are used.
Examples of the “alkynyl group” include “C” such as ethynyl, 1-propynyl, propargyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl and 3-pentynyl._2-8Alkynyl group ”and the like, and more preferably C_2-6Alkynyl groups are used, more preferably C_2-4An alkynyl group is used.
[0010]
The “aralkyl group” includes C_7-16An aralkyl group or the like is used. Specifically, for example, phenyl-C such as benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl and the like are used._1-6Alkyl groups and naphthyl-C such as, for example, (1-naphthyl) methyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl_1-6And an alkyl group.
The "aryl group" includes, for example, aromatic monocyclic, bicyclic or tricyclic C such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, phenanthryl, anthryl and the like._6-14An aryl group, a biphenyl group, a tolyl group and the like are used._6-10An aryl group, more preferably phenyl, is used.
[0011]
Substituents that the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” (including the “cyclic hydrocarbon group” in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group”) may have Are, for example, (i) nitro group, (ii) hydroxy group, oxo group, (iii) cyano group, (iv) carbamoyl group, (v) mono- or di-C_1-4Alkyl-carbamoyl groups (for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, etc .; the alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a C_1-4May be substituted with an alkoxy group, etc.), mono- or di-C_2-4An alkenyl-carbamoyl group (for example, N-allylcarbamoyl and the like; the alkenyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a C_1-4Mono- or di-phenyl-carbamoyl group, mono- or di-benzyl-carbamoyl group,_1-4An alkoxy-carbonyl-carbamoyl group, C_1-4Alkylsulfonyl-carbamoyl group, C_1-4Alkoxy-carbamoyl, amino-carbamoyl, mono- or di-C_1-4Alkylamino-carbamoyl, mono- or di-phenylamino-carbamoyl, (vi) carboxyl, (vii) C_1-4Alkoxy-carbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, etc.), (viii) sulfo group, (ix) halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (x) halogen C that may be_1-4An alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.), C which may be substituted with a hydroxy group_1-4C which may be substituted with an alkoxy group or a carboxyl group_1-4Alkoxy group, C_1-4C optionally substituted by an alkoxy-carbonyl group_1-4Alkoxy group, C_1-4Alkoxy-C_1-4Alkoxy group, C_1-4Alkoxy-C_1-4Alkoxy-C_1-4Alkoxy group, (xi) phenoxy group, phenoxy-C_1-4Alkyl group, phenoxy-C_1-4Alkoxy group, C_1-4Alkylcarbonyl-oxy, carbamoyloxy, mono- or di-C_1-4Alkyl-carbamoyloxy group, (xii) optionally halogenated phenyl group, optionally halogenated phenyl-C_1-4Alkyl group, optionally halogenated phenyl-C_2-4Alkenyl, optionally halogenated phenoxy (eg, o-, m- or p-chlorophenoxy, o-, m- or p-bromophenoxy), pyridyloxy, C_3-10Cycloalkyl group, C_3-10Cycloalkyl-C_1-4Alkoxy group, C_3-10Cycloalkyl-C_1-4Alkyl group, (xiii) optionally halogenated C_1-4An alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.), optionally halogenated C_2-6An alkenyl group (eg, vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, etc.), optionally halogenated C_1-4An alkylthio group (e.g., methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, etc.), C which may be substituted with a hydroxy group_1-4C which may be substituted with an alkyl group or a hydroxy group_1-4Alkylthio group, (xiv) mercapto group, thioxo group, (xv) halogen atom, carboxyl group and C_1-4A benzyloxy group or a benzylthio group, each of which may be substituted with a substituent selected from an alkoxy-carbonyl group, (xvi) an optionally halogenated phenylthio group, a pyridylthio group, and a phenylthio-C_1-4Alkyl group, pyridylthio-C_1-4Alkyl group, (xvii) {optionally halogenated C_1-4Alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, etc.), phenylsulfinyl group, phenylsulfinyl-C_1-4Alkyl group, (xviii) {optionally halogenated C_1-4Alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), phenylsulfonyl group, phenylsulfonyl-C_1-4Alkyl group, (xix) amino group, aminosulfonyl group, mono- or di-C_1-4Alkylaminosulfonyl groups (for example, methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl, N, N-diethylaminosulfonyl and the like; the alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a C_1-4(Xx), (xx) C_1-10An acyl-amino group (e.g., C_{1- 6}Alkanoylamino (eg, formylamino, acetylamino, trifluoroacetylamino, propionylamino, pivaloylamino, etc.), benzoylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino (eg, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, etc.), C_6-10Arylsulfonylamino (eg, benzenesulfonylamino, toluenesulfonylamino, etc.); C_1-10Acyl may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, etc.), benzyloxycarbonylamino, optionally halogenated C_1-6Alkoxycarbonylamino, carbamoylamino group, mono- or di-C_1-4Alkylcarbamoylamino group, (xxi) mono- or di-C_1-4Alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, etc .; the alkyl group may be a halogen atom, a hydroxy group,_1-4Phenylamino, benzylamino, (xxii) 4- to 6-membered cyclic amino group (for example, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-piperazinyl and the like) A) 4- to 6-membered cyclic amino-carbonyl group (for example, 1-azetidinylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl, etc.); A 6- to 6-membered cyclic amino-carbonyl-oxy group (eg, 1-pyrrolidinylcarbonyloxy, piperidinocarbonyloxy, morpholinocarbonyloxy, thiomorpholinocarbonyloxy, 1-piperazinylcarbonyloxy, etc.), 4- to 6-membered Cyclic amino- Rubonyl-amino group (for example, 1-pyrrolidinylcarbonylamino, piperidinocarbonylamino, morpholinocarbonylamino, thiomorpholinocarbonylamino, 1-piperazinylcarbonylamino, etc.), 4- to 6-membered cyclic amino-sulfonyl group ( For example, 1-pyrrolidinylsulfonyl, piperidinosulfonyl, morpholinosulfonyl, thiomorpholinosulfonyl, 1-piperazinylsulfonyl, etc.) 4- to 6-membered cyclic amino-C_1-4Alkyl group, (xxiii) halogen atom, carboxyl group and C_1-4C each optionally substituted with a substituent selected from an alkoxy-carbonyl group_1-6Acyl group (for example, optionally halogenated C such as formyl, acetyl, etc.)_2-6An alkanoyl group) or a benzoyl group, (xxiv) a benzoyl group optionally substituted with a halogen atom, (xxv) a 5- to 10-membered heterocyclic group (eg, 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furyl, -, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 1,2,3- or 1,2,2 4-triazolyl, 1H- or 2H-tetrazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl, 3- or 4-pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl and the like; C_1-4(Xxvi) 5- to 10-membered heterocyclic-carbonyl group (for example, 2- or 3-thienylcarbonyl, 2- or 3-furylcarbonyl, 3-, 4- or 5 -Pyrazolylcarbonyl, 2-, 4- or 5-thiazolylcarbonyl, 3-, 4- or 5-isothiazolylcarbonyl, 2-, 4- or 5-oxazolylcarbonyl, 1,2,3- or 1,2,4-triazolylcarbonyl, 1H- or 2H-tetrazolylcarbonyl, 2-, 3- or 4-pyridylcarbonyl, 2-, 4- or 5-pyrimidylcarbonyl, 3- or 4- Pyridazinylcarbonyl, quinolylcarbonyl, isoquinolylcarbonyl, indolylcarbonyl, etc .;_1-4(Xxvii) hydroxyimino group, C_1-4Alkoxyimino groups, aryl groups such as 1- or 2-naphthyl, and (xxviii) optionally halogenated linear or branched C_1-4An alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy, tetrafluoroethylenedioxy, etc.) is used. The "hydrocarbon group" may have 1 to 5 of these substituents at substitutable positions, and when having 2 or more, the substituents may be the same or different.
In addition, as an aryl group having an oxo group, for example, benzoquinonyl, naphthoquinolyl, anthraquinonyl and the like can be mentioned.
[0012]
When the “hydrocarbon group” is a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group or an aralkyl group, for example,_1-10Alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, decyl, etc.), C_2-10Alkenyl groups (eg, vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, etc.), phenyl-C_2-4Alkenyl groups (such as phenylethenyl), mono- or di-C_1-6An alkenyl-carbamoyl group (eg, N-vinylcarbamoyl and the like), C_6-14Aryl groups (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl), C_7-20Aralkyl groups (eg, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl, etc.) , Styryl group, oxo group and the like. The “substituent” of the “hydrocarbon group” may have 1 to 4 substituents at substitutable positions.
When the “hydrocarbon group” is a cyclic group such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aralkyl group, and an aryl group, the halogenated C_1-4Alkylenedioxy group, optionally halogenated C_2-5It may have a substituent such as an alkyleneoxy group, or these cyclic groups may be condensed to form a bicyclic or tricyclic condensed hydrocarbon group. The hydrogen group may have the same group as the substituent that the “alkyl group” and “cycloalkyl group” may have.
The “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” includes C_{1 − 8}Alkyl group, C_{2 − 8}Alkenyl group, C_{2 − 8}Alkynyl group, C_{3 − 8}A cycloalkyl group, a phenyl group, a naphthyl group and the like are preferable._{1 − 4}Alkyl group, C_{2 − 4}Alkenyl group, C_{2 − 4}Alkynyl group, phenyl group and the like are more preferable, and_{1 − 4}Alkyl groups and phenyl groups are preferred.
[0013]
The “heterocyclic group” in the term “optionally substituted heterocyclic group” as used herein includes, for example, an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom as an atom (ring atom) constituting a ring system. An aromatic heterocyclic group containing at least 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) heteroatoms selected from the group consisting of 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms, saturated or unsaturated Non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) and the like.
As the "aromatic heterocyclic group", for example, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4 -Oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl , Pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like, and a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group, and, for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxa Zoril, 1,2 Benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, 1,2-benzoisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl, phenathridinyl, phenatrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, Imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,2 8-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl, benzo [1,2,5] thiadiazolyl, benzo [1,2,5] oxadiazolyl, etc. A 16-membered (preferably 8- to 12-membered) aromatic condensed heterocyclic group (preferably, one or two (preferably one) of the aforementioned 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group is benzene) A heterocyclic ring condensed with 1 to 2 (preferably 1) or 2-3 identical or different heterocyclic rings (preferably 2 ) Is condensed, more preferably the above-mentioned heterocyclic ring in which a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group is condensed with a benzene ring).
As the "non-aromatic heterocyclic group", for example, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidinyl (preferably 1-piperidinyl or 4-piperidinyl), tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl A 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic monocyclic heterocyclic group (aliphatic monocyclic heterocyclic group), 2,3-dihydro As described above, one or two (preferably one) non-aromatic monocyclic heterocyclic groups such as indolyl and 1,3-dihydroisoindolyl have one or two (preferably one) benzene rings. The fused non-aromatic monocyclic heterocyclic group or one or two (preferably one) of the above-mentioned 5- or 6-membered aromatic monocyclic group A heterocyclic group condensed with 1 to 2 (preferably 1) heterocyclic groups, or 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, etc. As described above, a non-aromatic heterocyclic group in which a part or all of the aromatic monocyclic heterocyclic group or the aromatic condensed heterocyclic group is saturated with a double bond can be used.
The “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” is preferably a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group and the like, and the “optionally substituted heterocyclic group” Examples of the substituent that the “heterocyclic group” may have include the same groups as the substituents that the “hydrocarbon group” may have in the “optionally substituted hydrocarbon group”. No.
[0014]
The terms "optionally substituted divalent hydrocarbon group" and "optionally substituted divalent heterocyclic group" used in the present specification include the above-mentioned "optionally substituted carbon group". And a divalent group formed by removing one hydrogen atom added to the carbon atom of the bond part of the "hydrogen group" and the "optionally substituted heterocyclic group".
[0015]
As used herein, the terms "optionally substituted amino group", "optionally substituted hydroxy group" and "optionally substituted thiol group" mean respectively Substituents such as "optionally substituted hydrocarbon group", "optionally substituted alkoxycarbonyl group", "optionally substituted carbamoyl group", "optionally substituted heterocyclic group" And the like, and may include an "amino group", a "hydroxy group", and a "thiol group", among which a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and a halogenated atom Good C_1-6Alkoxy (for example, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trichloromethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, etc.), and optionally substituted phenyl (preferably halogenated May be C_1-4Alkyl, optionally halogenated C_1-4Phenyl optionally substituted with a substituent selected from alkoxy, carboxyl and halogen atoms) and a 5- to 10-membered heterocyclic group (eg, 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 1,2,3- or 1,2,4- Triazolyl, 1H- or 2H-tetrazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl, 3- or 4-pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl and the like;_1-4Lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) which may be substituted with a substituent selected from substituents selected from alkyl groups and the like. C_1-6Alkyl), acyl (C_1-6Alkanoyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, etc.), benzoyl, C_1-6Alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, etc.), benzenesulfonyl, etc., optionally halogenated C_1-6Alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, trifluoromethoxycarbonyl, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl, trichloromethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, etc.), even when substituted with phenyl Good C_1-6Alkoxycarbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, etc.), carbamoyl group which may be substituted (for example, lower (C) such as carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, etc._1-6A) a carbamoyl group which may be substituted with 1 to 2 substituents such as an alkyl group and a phenyl group), and a heterocyclic group (the same as the “heterocyclic group” in the above “optionally substituted heterocyclic group”). "Amino group", "hydroxy group" and "thiol group" which may have a substituent.
Also, two substituents in N, N-disubstituted amino may form a cyclic amino group together with a nitrogen atom. In such a case, examples of the cyclic amino group include 1-azetidinyl, -Pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino (sulfur atom may be oxidized), 1-piperazinyl and lower alkyl at position 4 (eg methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl Etc. C_1-6Alkyl, etc.), aralkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc. C_7-10Aralkyl, etc.), aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc._6-10And a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic amino group such as 1-piperazinyl which may have an aryl or the like.
[0016]
As used herein, the terms "substituted sulfinyl group" and "substituted sulfonyl group" refer to an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydrocarbon group, Represents a sulfinyl group or a sulfonyl group substituted with a substituent such as an optionally substituted heterocyclic group. The hydrocarbon group and the heterocyclic group which are the substituents of the “substituted sulfinyl group” and “substituted sulfonyl group” are the “hydrocarbon group” and “substituted group” in the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group”. The same group as the “heterocyclic group” in the “heterocyclic group” may be used. Further, the `` optionally substituted hydroxy group '' and `` optionally substituted amino group '', which are substituents of the `` substituted sulfinyl group '' and `` substituted sulfonyl group '', may be substituted as described above. The same groups as those for the "hydroxy group" and the "optionally substituted amino group" and the like are used. Preferred examples of the substituent which may be substituted on the hydroxy group and the amino group include, for example, C_1-6Alkyl group, C_3-8Cycloalkyl group, C_2-4Alkenyl group, C_6-10Examples include an aryl group, an acyl group, an amino group, and a heterocyclic group (for example, the same groups as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”). Further, as the substituent which may be substituted on the hydrocarbon group and the heterocyclic group which are the substituents of the `` substituted sulfinyl group '' and `` substituted sulfonyl group '', the above-mentioned `` optionally substituted hydrocarbon group '' The same groups as the substituents that the “heterocycle” in the “hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocycle” may have are used.
[0017]
As used herein, the term “optionally substituted carbamoyl group” includes unsubstituted carbamoyl, N-monosubstituted carbamoyl and N, N-disubstituted carbamoyl.
Examples of the substituent of the “carbamoyl group” of the “optionally substituted carbamoyl group” include the same groups as the substituents of the “amino group” of the aforementioned “optionally substituted amino group” (eg, “substituted Optionally substituted hydrocarbon group "," acyl group "," optionally substituted alkoxycarbonyl group "," optionally substituted carbamoyl group "(preferably carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N, N Lower dimethylcarbamoyl, phenylcarbamoyl and the like (C_1-6A) a carbamoyl group which may be substituted with 1 to 2 substituents such as an alkyl group and a phenyl group), an "optionally substituted heterocyclic group", etc.). A carbamoyl group "having an optionally substituted amino group (i.e., an" optionally substituted carbazoyl group "); and a" carbamoyl group "having an" optionally substituted hydroxy group "(i.e., a" substituted amino group "). An N-hydroxycarbamoyl group which may be optionally substituted)), and two substituents in the N, N-disubstituted carbamoyl may form a cyclic amino together with a nitrogen atom; Examples of the cyclic aminocarbonyl in such a case include 1-azetidinylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl Thiomorpholinocarbonyl (a sulfur atom may be oxidized), 1-piperazinylcarbonyl and 4-position a lower alkyl (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert- butyl, pentyl, C of hexyl_1-6Alkyl, etc.), aralkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc. C_7-10Aralkyl, etc.), aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc._6-10Aryl), an acyl group (eg, formyl, acetyl, benzoyl, methylsulfonyl, benzenesulfonyl, etc.), optionally halogenated C_1-6An alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, trifluoromethoxycarbonyl, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl, trichloromethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, etc.), Good C_1-6It may be a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic aminocarbonyl such as 1-piperazinylcarbonyl which may have an alkoxycarbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl).
[0018]
As used herein, the term "optionally esterified carboxyl group" includes the formula -COOR^C(R^CRepresents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted), among which free carboxyl, lower alkoxycarbonyl, aryloxy Carbonyl, aralkyloxycarbonyl, heterocyclic oxycarbonyl, heterocyclic methyloxycarbonyl and the like are preferably used.
"Lower alkoxycarbonyl" includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyl C such as oxycarbonyl_1-6And alkoxycarbonyl and the like. Among them, C methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl and the like_1-3Alkoxycarbonyl and the like are preferred.
The “lower alkoxycarbonyl” may have a substituent in the “lower alkyl” portion of the “lower alkoxy”, and the substituent may be any of the “carbonyls” in the “optionally substituted hydrocarbon group” described above. The same groups and the like as the groups exemplified as the substituent of the “hydrogen group” are used in the same number.
Examples of the “aryloxycarbonyl” include, for example, phenoxycarbonyl, 1-naphthoxycarbonyl and 2-naphthoxycarbonyl._7-12Aryloxycarbonyl and the like are preferred.
The “aralkyloxycarbonyl” includes, for example, a benzyloxycarbonyl, a phenethyloxycarbonyl, etc._7-15Aralkyloxycarbonyl and the like (preferably C_6-10Aryl-C_1-4Alkoxy-carbonyl and the like) are preferred.
As the heterocyclic ring in the “heterocyclic oxycarbonyl” and “heterocyclic methyloxycarbonyl”, those similar to the “heterocyclic group” in the aforementioned “optionally substituted heterocyclic group” can be used. , Quinolyl, indolyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl and the like are preferably used.
The “aryloxycarbonyl”, “aralkyloxycarbonyl”, “heterocyclic oxycarbonyl” and “heterocyclic methyloxycarbonyl” may have a substituent, and the substituent may be the aforementioned “substituted”. The same groups and the like as the groups exemplified as the substituents of the “hydrocarbon group” in the “optionally hydrocarbon group” are used.
[0019]
As used herein, the term “optionally thioesterified carboxyl group” includes the formula -COSR^C(R^CHas the same meaning as described above), and among these, lower alkylthio-carbonyl, arylthio-carbonyl, aralkylthio-carbonyl, heterocyclic thiocarbonyl and the like are preferably used.
As the "lower alkylthio-carbonyl", for example, a group in which the "lower alkoxy" portion of the above "lower alkoxycarbonyl" is converted to "lower alkylthio" is used, and among them, methylthio-carbonyl, ethylthio-carbonyl, propylthio-carbonyl C_1-3Alkylthio-carbonyl and the like are preferred. The “lower alkylthio-carbonyl” may have a substituent in the “lower alkyl” portion of the “lower alkylthio”, and the substituent may be a “substituted hydrocarbon group” in the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group”. The same groups and the like as the groups exemplified as the substituents of the “hydrocarbon group” are used.
"Arylthio-carbonyl" includes, for example, C-phenylthio-carbonyl, 1-naphthylthio-carbonyl, 2-naphthylthio-carbonyl and the like._7-12Arylthio-carbonyl and the like are preferred.
"Aralkylthio-carbonyl" includes, for example, C benzylthio-carbonyl, phenethylthio-carbonyl and the like._7-15Aralkylthio-carbonyl and the like (preferably C_6-10Aryl-C_1-4Alkylthio-carbonyl, etc.) are preferred.
As the heterocyclic ring in the “heterocyclic thiocarbonyl”, those similar to the “heterocyclic group” in the above “optionally substituted heterocyclic group” and the like, for example, pyridyl, quinolyl, indolyl, piperidinyl, Tetrahydropyranyl and the like are preferably used.
The “arylthio-carbonyl”, “aralkylthio-carbonyl” and “heterocyclic thio-carbonyl” may have a substituent, and the substituent may be the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group”. And the same groups as the groups exemplified as the substituents of the “hydrocarbon group” in the above.
[0020]
As the term "compound having an isoquinolinone skeleton" used in the present specification, 1-isoquinolinone is preferably used, and as 1-isoquinolinone, a compound represented by the formula
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Any compound may be used as long as it has a skeleton represented by the formula (1), and may have 1 to 6 substituents at any position of the 2-position to 8-position. Of these, those having a substituent at the 4-position (preferably, an optionally substituted benzene ring) (preferably with or without a substituent at other substitution positions) are preferable. (Substituents at other substitution positions are optional), and those having substituents at the 2-position to 4-position and 6-position (the presence of substituents at other substitution positions are optional) are particularly preferable.
Among the “compounds having an isoquinolinone skeleton”, compounds of the formula (I)
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[Wherein, ring A and ring B each represent an optionally substituted benzene ring, and X represents -O-, -N =, -NR³-Or -CHR³− (R³Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, or¹May form a 3- to 8-membered ring).²Is a carbon atom which may have a substituent selected from an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, a substituted sulfinyl group, a substituted sulfonyl group, and a carboxyl group which may be esterified. A hydrogen group, an acyl group, a carboxyl group which may be esterified or thioesterified, a carbamoyl group which may be substituted or an amino group which may be substituted, a broken line indicates a single bond or a double bond, X is -O-, -NR³-Or -CHR³-Indicates R¹Represents a hydrogen atom, an optionally substituted (monovalent) hydrocarbon group or an optionally substituted (monovalent) heterocyclic group, and when X represents -N =,¹Represents a divalent hydrocarbon group which may be substituted or a divalent heterocyclic group which may be substituted. And a compound represented by the formula (I ′)
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Wherein ring B^'Represents a benzene ring which may have 2 or less substituents;^'Is -CH₂-Indicates R^{1 '}Represents an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted heterocyclic group bonded via a ring-constituting carbon atom;²Is a carbon atom which may have a substituent selected from an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, a substituted sulfinyl group, a substituted sulfonyl group, and a carboxyl group which may be esterified. A hydrogen group, an acyl group, a carboxyl group which may be esterified or thioesterified, a carbamoyl group which may be substituted or an amino group which may be substituted;⁴Is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, and a substituted sulfinyl Group, a substituted sulfonyl group, an amino group which may be substituted, a carbamoyl group which may be substituted or a carboxyl group which may be esterified. ] Are preferably used.
[0021]
In the above formula, each of ring A and ring B represents an “optionally substituted benzene ring”.
Ring A and ring B (ring B^'As a substituent which may be included in each of the above-mentioned hydrocarbon groups in the "optionally substituted hydrocarbon group" as well as the same groups as the substituents which the "hydrocarbon group" may have, and halogen Atom, cyano group, optionally substituted hydrocarbon group, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted hydroxy group, optionally substituted thiol group, substituted sulfinyl group, substituted sulfonyl group And an optionally substituted amino group, an optionally substituted carbamoyl group and an optionally esterified carboxyl group, among which halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) Etc.), C_1-4Alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.), hydroxy-C_1-4Alkyl group, C_1-4Alkoxy-C_1-4Alkyl group, C_2-4An alkenyl group (eg, vinyl, propenyl, allyl, etc.), an optionally substituted phenyl group (preferably an optionally halogenated C_1-4Alkyl group, optionally halogenated C_1-4Phenyl which may be substituted with a substituent selected from an alkoxy group, a carboxyl group and a halogen atom), C_5-7Cycloalkyl-amino group, C_1-4Alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.), C_1-4Alkylthio group (for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, etc.), hydroxy group, carboxyl group, cyano group, nitro group, amino group, mono- or di-C_1-4Alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, etc.), formyl group, mercapto group, C_1-4Alkyl-carbonyl groups (eg, acetyl, propionyl, butyryl, etc.), C_1-4An alkoxy-carbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, etc.), a sulfo group (-SO₃H), C_1-4Alkylsulfonyl groups (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, etc.), carbamoyl groups and mono- or di-C_1-4Alkyl or C_5-7Cycloalkyl-carbamoyl groups (eg, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, etc.) are preferably used. One to three of these substituents may be substituted at substitutable positions on ring A and ring B.
[0022]
In the above formula, as ring A, a compound represented by the formula
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(Where R⁴Is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, and a substituted sulfinyl Group, a substituted sulfonyl group, an amino group which may be substituted, a carbamoyl group which may be substituted or a carboxyl group which may be esterified. Benzene ring (ie, in the 1-isoquinolinone skeleton, the 5-, 7-, and 8-positions are unsubstituted and the 6-position substituent R⁴Is preferably used.
In the above formula, R⁴Are a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, and a substituted sulfinyl group , A substituted sulfonyl group, an amino group which may be substituted, a carbamoyl group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified and the like, among which a halogen atom and an alkyl group which may be substituted (C which may have the same group as the substituent which the “alkyl group” as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” may have, and the like_1-6An alkyl group), an optionally substituted amino group, and the like._1-4Alkyl groups and the like are preferable, and halogen atoms and methyl groups are particularly preferably used.
[0023]
In the above formula, ring B is preferably a benzene ring which may have 2 or less substituents. Ring B (ring B^') Is preferably a benzene ring which may have a substituent at the meta and / or para position, and more preferably an unsubstituted benzene ring.
[0024]
In the above formula, X is -O-, -N =, -NR³-Or -CHR³− (R³Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, or¹And a 3- to 8-membered ring (eg, among the above-mentioned “cyclic hydrocarbon” or “heterocycle” constituting the “cyclic hydrocarbon group” or “heterocyclic group”) A "hydrocarbon" or "heterocycle", preferably a 5- to 6-membered "cyclic hydrocarbon" or "heterocycle"), and X is -O- or -N = Or X is -NR³-Or -CHR³In any case where X is -XR is -CHR³-Is preferably used.
In the above formula, R³Is a hydrogen atom or C_{1 − 8}Alkyl groups are preferred, and hydrogen atoms are particularly preferred.
In the above formula (I), R¹Are preferably an optionally substituted cyclic hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group and the like, among which, among others, an optionally substituted aromatic hydrocarbon group and an optionally substituted aromatic group A heterocyclic group and the like are preferable, and a substituted aromatic hydrocarbon group and the like are particularly preferably used.
[0025]
In the above formula, R²Is a carbon atom which may have a substituent selected from an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, a substituted sulfinyl group, a substituted sulfonyl group, and a carboxyl group which may be esterified. A hydrogen group, an acyl group, a carboxyl group which may be esterified or thioesterified, a carbamoyl group which may be substituted or an amino group which may be substituted;²Is a carboxyl group which may be esterified or thioesterified or a carbamoyl group which may be substituted, or R²May have a substituent selected from a hydroxy group which may be substituted, a thiol group which may be substituted, a substituted sulfinyl group, a substituted sulfonyl group and a carboxyl group which may be esterified. Any of a hydrogen group, an acyl group, an optionally substituted carbazoyl group, an optionally substituted N-hydroxycarbamoyl group or an optionally substituted amino group,²Is a carboxyl group which may be esterified,²May be a phenyl group which may be substituted (for example, a group similar to the substituent which may be possessed by the “phenyl group” as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group”) A "pyridyl group" as the "heterocyclic group" in the "optionally substituted heterocyclic group" and the optionally substituted pyridyl group (such as a phenyl group which may be present) A carboxyl group which may be esterified with an alkyl which may be substituted with a substituent selected from a substituent such as a pyridyl group which may have the same group as the substituent.²Is a carbamoyl group which may be substituted, when the phenyl group which may be substituted ("phenyl group" as "hydrocarbon group" in "optionally substituted hydrocarbon group" has And a optionally substituted pyridyl group (such as a “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”). Carbamoyl which may be substituted with alkyl which may be substituted with a substituent selected from a pyridyl group which may have the same group as the substituent which the pyridyl group may have, and the like. It is preferably a group. R²Is a carboxyl group which may be thioesterified, when the pyridyl group which may be substituted ("pyridyl group" as "heterocyclic group" in "heterocyclic group which may be substituted" has And a carboxyl group which may be thioesterified with an optionally substituted substituent such as a pyridyl group. Also, R²May have a substituent selected from a hydroxy group which may be substituted, a thiol group which may be substituted, a substituted sulfinyl group, a substituted sulfonyl group and a carboxyl group which may be esterified. When it is a hydrogen group, 1-hydroxy C_{1 − 8}C substituted with an alkyl group or a carboxyl group which may be esterified_2-4Alkenyl groups (preferably vinyl groups and the like) are preferred.
R²Is particularly preferably an acyl group. R²Is an acyl group,²As R^ACO (R^ARepresents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group). R^AAs CO, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, crotonyl, benzoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl, trifluoroacetyl, (2Z) -3 -Aminobut-2-enoyl, (2Z) -3-aminopenta-2-enoyl, (2Z) -3-aminooct-2-enoyl, (2Z) -3-amino-4-methylpenta-2-enoyl, (2Z ) -3-Amino-3-ethoxycarbonylprop-2-enoyl, {(2Z) -3-amino-3-phenylprop-2-enoyl, (2Z) -3-amino-3-pyridin-3-ylprop-2 -Enoyl, (2Z) -3-a No-3-pyridin-4-ylprop-2-enoyl, (2Z) -3-amino-3- (1,3-thiazol-4-yl) prop-2-enoyl, (2Z) -3-amino-3 -Isoxazol-4-ylprop-2-enoyl, (2Z) -3-amino-3-isoxazol-5-ylprop-2-enoyl, (2Z) -3-amino-4-phenylbut-2-enoyl, (2Z) -3-amino-3- (2-thienyl) prop-2-enoyl, (2Z) -3-amino-3- (2-furyl) prop-2-enoyl, (2Z) -3-amino- 3- (3-thienyl) prop-2-enoyl, (2Z) -3-amino-3- (3-furyl) prop-2-enoyl, (2Z) -3-amino-3-pyrazin-2-ylpropa 2-enoyl, (2Z) -3-a Roh-3-(1H-imidazol-4-yl), etc. prop-2-enoyl, and the like, acetyl, propionyl, butyryl, R, such as valeryl^AIs low (C_1-7) Alkyl groups or R such as (2Z) -3-aminobut-2-enoyl, (2Z) -3-aminopenta-2-enoyl^AIs the expression
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(Where R^{A '}Is C_1-5It represents an alkyl group or a carboxyl group which may be esterified. R) is a group represented by^ACO is more preferred.
R²Examples include methoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, dimethylcarbamoyl group, hydroxymethyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, valeryl group, pyridylmethyloxycarbonyl group, pyridylmethylcarbamoyl group, pyridylthiocarbonyl group, amino group Or a (2Z) -3-aminobut-2-enoyl group or the like is preferably used, and among them, a methoxycarbonyl group, a pyridylmethyloxycarbonyl group, a dimethylcarbamoyl group, a pyridylmethylcarbamoyl group, a hydroxymethyl group, a pyridylthiocarbonyl group , An amino group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a valeryl group or a (2Z) -3-aminobut-2-enoyl group are particularly preferably used.
X is -CH₂If-, R²May be a hydrocarbon group optionally substituted with a hydroxy group, an acyl group, a carboxyl group optionally esterified or thioesterified, a carbamoyl group optionally substituted, and optionally substituted An amino group or the like (preferably a lower group (C_1-6) Alkyl group, R^ACO, carboxyl group which may be esterified or thioesterified, lower (C_1-6) A carbamoyl group optionally substituted with an alkyl group,_1-6A) an amino group which may be substituted with an alkyl group), and among them, an acyl group, a carboxyl group which may be esterified or thioesterified,^AIs low (C_1-7) Alkyl group or formula
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(The symbols in the formula are as defined above.)^ACO, a carboxyl group which may be esterified with an alkyl which may be substituted with a substituent selected from a phenyl group which may be substituted and a pyridyl group which may be substituted, which may be substituted And a carboxyl group which may be thioesterified with a pyridyl group. X is -CH₂If-, R²A methoxycarbonyl group, a dimethylcarbamoyl group, an amino group, a hydroxymethyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a valeryl group, a pyridylmethyloxycarbonyl group, a pyridylmethylcarbamoyl group, a pyridylthiocarbonyl group or (2Z)- A 3-aminobut-2-enoyl group and the like are preferably used.
[0026]
As the compound represented by the formula (I),
X is -NH- or -NCH₃-And R¹Is a compound wherein is an alkyl group;
X is -CH₂-And R¹Is a phenyl group which may be substituted (has the same substituent as the “phenyl group” as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” may have) A phenyl group which may be substituted);
X is -CH₂-And R¹Is a phenyl group having a substituent at the meta or para position (the same group as the substituent which the “phenyl group” as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” may have) A phenyl group which may be present);
X is -CH₂-And R¹Is an optionally substituted 4-piperidinyl group (having the same group as the substituent which the “piperidinyl group” as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” may have) A piperidinyl group which may be optionally substituted);
X is -CH₂-And R¹Is an acyl group (optionally halogenated C such as formyl, acetyl, etc.)_1-6Alkanoyl, benzoyl which may be substituted with a halogen atom, a carboxyl group, or the like, C which may be halogenated_1-4Alkylsulfinyl, optionally halogenated C_1-4Alkylsulfonyl and the like; preferably an optionally halogenated C_2-6Alkanoyl, optionally halogenated C_1-4Alkylsulfonyl, etc.), C_1-6A compound that is a 4-piperidinyl group substituted with an alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), carbamoyl, or the like;
Ring A has the formula
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(Where R⁴Is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, and a substituted sulfinyl Group, a substituted sulfonyl group, an amino group which may be substituted, a carbamoyl group which may be substituted or a carboxyl group which may be esterified. ), Wherein ring B is a benzene ring optionally having 2 or less substituents, and X is -NR³-Or -CHR³− (R³Is the same as defined above) (more preferably, R²Is a carboxyl group which may be esterified or thioesterified or a carbamoyl group which may be substituted)).
[0027]
In the above formula (I ′), R^{1 '}Is a phenyl group which may be substituted (has the same substituent as the "phenyl group" as the "hydrocarbon group" in the "optionally substituted hydrocarbon group" An optionally substituted heterocyclic group bonded through a ring-constituting carbon atom (such as a phenyl group which may be optionally substituted) (in the "optionally substituted heterocyclic group", a "heterocyclic group" A bond is present on a ring-constituting carbon atom).
R^{1 '}As the "optionally substituted phenyl group" represented by the following, a phenyl group having a substituent at the meta and / or para position ("hydrocarbon group" in "optionally substituted hydrocarbon group" And a phenyl group which may have the same substituents as the phenyl group may have.^{1 '}As the heterocyclic group in the `` optionally substituted heterocyclic group bonded via a ring-constituting carbon atom '' represented by, a nitrogen-containing heterocyclic group is preferable, and particularly, it is composed of a carbon atom and a nitrogen atom. Nitrogen-containing heterocyclic groups are preferred. The nitrogen-containing heterocyclic group may be any of an aromatic nitrogen-containing heterocyclic group and a non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group. A nitrogen heterocyclic group is preferable, and among them, a 2-, 3- or 4-piperidinyl group is preferable, and a 4-piperidinyl group is particularly preferable. R^{1 '}As the “optionally substituted heterocyclic group bonded via a ring-constituting carbon atom” represented by the formula (I), an acyl group (C optionally substituted with a halogen atom such as formyl or acetyl or a carboxyl group)_2-6Alkanoyl, benzoyl which may be substituted with a halogen atom or a carboxyl group, C which may be substituted with a halogen atom or a carboxyl group_1-4Alkylsulfinyl, C which may be substituted with a halogen atom or a carboxyl group_1-4Alkylsulfonyl and the like; preferably a carbon atom which may be substituted with a halogen atom or a carboxyl group._2-6Alkanoyl, C which may be substituted with a halogen atom or a carboxyl group_1-4And a 4-piperidinyl group substituted with an alkylsulfonyl or the like.
[0028]
R^{1 '}A phenyl group which may be substituted (R¹As the substituent in the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by "including an optionally substituted phenyl group", a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) ), C_1-4Alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc .; C_1-4Alkyl may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, etc.),_1-4Alkoxy-C_1-4Alkyl group (C_1-4Alkoxy may be substituted by a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, etc.), C_2-4Alkenyl groups (eg, vinyl, propenyl, allyl, etc .; C_2-4Alkenyl may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, or the like), an optionally substituted phenyl group (preferably an optionally halogenated C_1-4Alkyl group, optionally halogenated C_1-4Phenyl which may be substituted with a substituent selected from an alkoxy group, a carboxyl group and a halogen atom), C_5-7Cycloalkyl-amino group (C_5-7Cycloalkyl may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, etc.), C_1-4Alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc .; C_1-4Alkoxy may be substituted by a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, etc.), C_1-4Alkylthio groups (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, etc .;_1-4The alkylthio may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, etc.), a hydroxy group, a carboxyl group, a cyano group, a nitro group, an amino group, a mono- or di-C_1-4Alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino and the like; C_1-4Alkyl may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, etc.),_1-10An acyl-amino group (e.g., C_1-6Alkanoylamino (eg, formylamino, acetylamino, trifluoroacetylamino, propionylamino, pivaloylamino, etc.), benzoylamino, C_1-6Alkylsulfonylamino (eg, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, etc.), C_6-10Arylsulfonylamino (eg, benzenesulfonylamino, toluenesulfonylamino, etc.) and the like; C_1-10Acyl may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, etc.), formyl group, mercapto group, C_1-4Alkyl-carbonyl groups (eg, acetyl, propionyl, butyryl, etc .; C_1-4Alkyl may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, etc.),_1-4Alkoxy-carbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl and the like; C_1-4Alkoxy may be substituted by a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, etc.), a sulfo group (-SO₃H), C_1-4Alkyl-sulfonyl groups such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl and the like;_1-4Alkyl may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, etc.),_1-4Alkyl-sulfinyl group (for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl and the like;_1-4The alkyl may be substituted by a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, etc.), a carbamoyl group and a mono- or di-C_1-4Alkyl or C_5-7A cycloalkyl-carbamoyl group (for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl and the like; C_1-4Alkyl and C_5-7Each cycloalkyl may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group or the like), a cyclic amino-carbonyl group (eg, 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1-piperidinocarbonyl, 4-morpholinocarbonyl, etc.); The cyclic amino may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, etc.), a sulfamoyl group and a mono- or di-C_1-4Alkyl or C_5-7A cycloalkyl-sulfamoyl group (for example, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-diethylsulfamoyl and the like; C_1-4Alkyl and C_5-7Each cycloalkyl may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, or the like), a cyclic amino-sulfonyl group (eg, 1-pyrrolidinylsulfonyl, 1-piperidinosulfonyl, 4-morpholinosulfonyl, etc.); The cyclic amino may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, etc.), a carbazoyl (N-aminocarbamoyl) group and a (mono- or di- (N-C_1-4Alkylamino) or (N-C_5-7Cycloalkylamino)) carbamoyl group (for example, (N-methylamino) carbamoyl, (N-ethylamino) carbamoyl, (N, N-dimethylamino) carbamoyl, (N, N-diethylamino) carbamoyl and the like; C_1-4Alkyl and C_5-7Each cycloalkyl may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, or the like), an N- (cyclic amino) carbamoyl group (eg, N- (1-pyrrolidinyl) carbamoyl, N- (1-piperidino) carbamoyl , N- (4-morpholino) carbamoyl and the like; the cyclic amino may be substituted by a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group and the like); a 5- to 10-membered heterocyclic group (for example, 2- or 3-thienyl; -Or 3-furyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 1,2, 3- or 1,2,4-triazolyl, 1H- or 2H-tetrazolyl, 1,2,4- or 1,3,4-oxadiazo 5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazolyl, 5-thioxo-4H-1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolyl, 5-oxo-4H -1,2,4-thiadiazolyl, 5-thioxo-4H-1,2,4-thiadiazolyl, 2-oxo-3H-1,2,3,5-otisathidiazolyl, 2,4-dioxothiazolidine -5-yl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl, 3- or 4-pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl and the like; the heterocyclic group is a halogen atom, a hydroxy group, Which may be substituted with a carboxyl group or the like), and these substituents may be substituted one to three times at a substitutable position of the phenyl group, or may have two or more. If you, the substituents may be the same or different. Further, a linear or branched C which may be halogenated may be used._1-4Alkylenedioxy groups (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy, tetrafluoroethylenedioxy, etc.) and the like are also preferred as substituents that phenyl may have.
R^{1 '}A phenyl group which may be substituted (R¹The "optionally substituted phenyl group" as an example of the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by the following) may have: i) a halogen atom, a hydroxy group Or C which may be substituted with a carboxyl group_1-4Alkoxy group, ii) {carboxyl group, iii)} C which may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a carboxyl group_1-4Alkoxy-carbonyl group, iv) C optionally substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a carboxyl group_1-4Alkyl-sulfonyl group, v) {carbamoyl group, vi-1)} mono- or di-C_1-4Alkyl-carbamoyl group (C_1-4Alkyl may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a carboxyl group), vi-2) {mono- or di-C_5-7Cycloalkyl-carbamoyl group (C_5-7Cycloalkyl may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a carboxyl group), vi-3) {Cyclic amino-carbonyl group (the cyclic amino may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, etc.) , Vii) {sulfamoyl group, viii-1)} mono- or di-C_1-4Alkyl-sulfamoyl group (C_1-4The alkyl may be substituted by a halogen atom, a hydroxy group or a carboxyl group), viii-2) {mono- or di-C_5-7Cycloalkyl-sulfamoyl group (C_5-7Cycloalkyl may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a carboxyl group), viii-3) cyclic amino-sulfonyl group (the cyclic amino may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, etc.) Ix-1) {carbazoyl group, ix-2)} mono- or di- (N-C_1-4Alkylamino) -carbamoyl group (C_1-4Alkyl may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a carboxyl group), ix-3) {mono- or di- (N-C_5-7Cycloalkylamino) -carbamoyl group (C_5-7Cycloalkyl may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a carboxyl group), ix-4) {Cyclic amino-carbamoyl group (a cyclic amino may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, etc.) Or x) {C which may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group or a carboxyl group;_1-4Alkylenedioxy groups and the like are particularly preferred.
[0029]
R^{1 '}A phenyl group which may be substituted (R¹A "optionally substituted phenyl group" as an example of the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by
Embedded image

[Where X¹And X²Are each independently -O-, -S-, -N (R^')-(R^'Represents a hydrogen atom or a substituent. ) Or methylene, and Z represents an optionally substituted alkylene. ] Is also preferably used.
X¹And X²The combination of X¹And X²Are both -O-, then X¹Is -O-, -S- or -N (R^')-(Preferably -O-) and X²X is methylene¹Is methylene and X²Is -O-, -S- or -N (R^')-(Preferably -O-).
R^'As the substituent represented by, the same groups as the substituents that the amino group may have in the above-mentioned “optionally substituted amino group” and the like are used.
Examples of the alkylene in the “optionally substituted alkylene” for Z include, for example, C_1-4Alkylene (eg, methylene, ethylene, propylene, etc.) is used.
As the substituent which the alkylene in the “optionally substituted alkylene” represented by Z may have, the “hydrocarbon group” in the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” has The same groups and the like as the preferable substituents are used in the same number. Examples of the substituent which the alkylene may have include a halogen atom, C_1-4Alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc .;_1-4Alkyl may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, or the like), optionally substituted phenyl (preferably optionally substituted halogenated C_1-4Alkyl group, optionally halogenated C_1-4And an oxo group, etc., which may be substituted with a substituent selected from an alkoxy group, a carboxyl group and a halogen atom.
As Z, methylene, ethylene and the like are particularly preferable.
[0030]
Examples of the compound represented by the formula (I) include 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid Acid methyl ester, 6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (4-sulfamoylbenzyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-2- (4- Methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) -1-oxo- 4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-2- (4-carboxybenzyl) -1-oxo-4 Phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 2- (1-acetylpiperidin-4-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3- Carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-2- [4- (3-carboxypropionylamino) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-bromo- 2- (4-carbamoylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- [4- (2 -(Pyrrolidin-1-yl) ethylcarbamoyl) benzyl] -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate methyl Stele, 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-amino-2- (Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) ) -6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid pyridin-3-ylmethyl ester, 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6 -Bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid dimethylamide, 6-bromo-2- (4-methanesulfur Fonylbenzyl) -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one, 3-butyryl-6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one, -(4-carboxybenzyl) -6-chloro-4- (3-hydroxymethylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-2- [4- ( N ', N'-diethylhydrazinocarbonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 4- (6-chloro-3-butyryl-1-oxo) -4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonamide, 4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl) -3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid, 4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid, 6-bromo- 4-phenyl-3-propionyl-2- [4- (1H-tetrazol-5-yl) benzyl] -2H-isoquinolin-1-one, 3-[(2Z) -3-aminobut-2-enoyl] -6 -Bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one, 3-[(2Z) -3-aminopenta-2-enoyl] -6-bromo-2- (4 -Methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one, 3-amino-2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo 4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one, 6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carbothioic acid S-pyridine-2 -Yl ester and the like are particularly preferably used.
[0031]
A compound represented by the above formula (I) or a salt thereof (hereinafter, sometimes referred to as compound (I)) and a compound represented by the above formula (I ′) or a salt thereof [hereinafter, compound (I ′) Compound (I ′) is included in compound (I), and thus compound (I) and compound (I ′) may be collectively referred to as compound (I).) A drug is a compound that is converted into a compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in a living body, that is, a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, or the like to change to a compound (I), Means a compound which is converted to the compound (I) by hydrolysis or the like. As a prodrug of the compound (I), a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compound, etc.), Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (for example, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanyl) Or dimethylaminomethylcarbonylated compound) or the carbohydrate of compound (I) Compounds in which the sil group is esterified or amidated (for example, the carboxyl group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxy Carbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compound, and the like). No. These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
The prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions, as described in Hirokawa Shoten, 1990, "Development of Pharmaceuticals," Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. There may be.
Examples of the salt of compound (I) include pharmacologically acceptable salts and the like, for example, trifluoroacetic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, benzoic acid, Methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cinnamic acid, fumaric acid, phosphonic acid, hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfamic acid, acid addition salts with acids such as sulfuric acid, for example, sodium, Metal salts such as potassium, magnesium and calcium, for example, organic salts such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine and the like can be mentioned.
When an optically active form of compound (I) is required, it can be obtained, for example, using optically active starting materials or by resolving the racemic form of the compound using conventional methods. it can.
[0032]
Compound (I) or a salt thereof can be produced, for example, by methods A to D shown below. Each compound described in the following reaction formulas may form a salt as long as it does not inhibit the reaction, and examples of such a salt include the same as the salt of compound (I).
Method A
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Method B
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Method C
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Method D
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[0033]
Method A
R of compound (I)²Is a carboxyl group or an acyl group which may be esterified;
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[Wherein, R^{2 '}Represents a carboxyl group or an acyl group which may be esterified, and the other symbols have the same meanings as described above. And a salt thereof with a compound of the formula {(III)} H₂NX ... R¹[The symbols in the formula are as defined above. After reacting with the amino compound (III) or a salt thereof, the compound (Ia) can be produced.
This reaction is performed without a solvent or in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and tert-butanol, and ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether and ethylene glycol-dimethyl ether. , For example, esters such as ethyl formate, ethyl acetate, and n-butyl acetate; for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene, and 1,2-dichloroethane; for example, n-hexane, benzene, and toluene Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, and N, N-dimethylacetamide, for example, acetone, methyl ethyl ketone, and methyl amide Ketones such as butyl ketone, such as acetonitrile, in addition to such nitriles such as propionitrile, dimethyl sulfoxide, sulfolane, hexamethylphosphoramide, water and the like are used alone or as a mixed solvent.
This reaction is preferably performed in the presence of a base. Examples of such a base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate, such as triethylamine, tri (n-propyl) amine, and tri (n- Amines such as (butyl) amine, diisopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, γ-collidine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, and N-methylmorpholine are used.
In the reaction, about 1 to about 20 mol, preferably about 1 to about 5 mol of compound (III) is used per 1 mol of compound (II).
The reaction temperature is about -20 ° C to about 150 ° C, preferably about 10 ° C to about 80 ° C.
The reaction time varies depending on the type of compound (II) or (III), the type of solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 72 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours.
The dehydration step of this reaction may be completed by the reaction step of compound (II) and compound (III) depending on conditions, but is usually dehydrated using an acid. Such acids include, for example, organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid, for example, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, perchloric acid, and the like. Lewis acids such as aluminum chloride, zinc chloride, boron trifluoride etherate and titanium tetrachloride are used.
As the solvent used in the dehydration step, a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected, and as such a solvent, a solvent used in the reaction between compound (II) and compound (III) is used.
The reaction temperature is about -20 ° C to about 200 ° C, preferably about 0 ° C to about 120 ° C.
The reaction time varies depending on the reaction conditions, but is usually about 1 minute to about 72 hours, preferably about 15 minutes to about 15 hours.
[0034]
Method B
X of compound (I) is -CHR³If-, the formula (IV)
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[The symbols in the formula are as defined above. And a compound (IV) represented by the formula (V) L-X '' ... R¹[In the symbols in the formula, L is a leaving group (eg, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.);^L-SO₂-O- (wherein, R^LRepresents a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a phenyl group which may have a substituent, etc.), and X '' represents -CHR³Indicates-, and the other symbols have the same meanings as described above. The compound (Ib) can be produced by reacting the compound (V) represented by the formula
This method is carried out by subjecting compound (IV) or a salt thereof to an alkylation reaction using compound (V) or a salt thereof (inorganic salt, organic salt, etc.).
In the above formula, R^LExamples of the lower alkyl group in the "lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom" include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl , Tert-pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, etc._1-6And alkyl groups, among which C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl._1-4Alkyl groups are preferred. R^LExamples of the “lower alkyl group substituted by a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)” include trichloromethyl, trifluoromethyl and the like.
R^LAs a substituent of the phenyl group represented by, for example, a lower alkyl group (the above-mentioned R^LAnd lower alkoxy groups (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.)_1-6An alkoxy group), a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a cyano group and the like are used.
This reaction is generally performed in a solvent in the presence of a base. Examples of the base used in this reaction include alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride, for example, carbons such as lithium ethoxide, lithium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tert-butoxide. Inorganic bases such as metal alkoxides of the formulas 1 to 6, such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc., for example, triethylamine, tri (n-propyl) amine; Tri (n-butyl) amine, diisopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, γ-collidine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5- Organic amines such as azabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene; For example, 2-tert-butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethyl-perhydro-1,3,2-diazaphosphorin and its resin are used.
A solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected as such a solvent. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and tert-butanol, and ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether and ethylene glycol-dimethyl ether. For example, esters such as ethyl formate, ethyl acetate and n-butyl acetate; for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene and 1,2-dichloroethane; for example, n-hexane, benzene, toluene and the like Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and nitrites such as acetonitrile and propionitrile In addition to Le, and the like, dimethyl sulfoxide, sulfolane, hexamethylphosphoramide, water and the like are used alone or as a mixed solvent.
The reaction is used in an amount of about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (IV).
The reaction temperature is about -50 ° C to about 150 ° C, preferably about -20 ° C to about 100 ° C.
The reaction time varies depending on the type of compound (IV) or (V), the type of solvent and base, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.
[0035]
Method C
Formula (VI)
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[The symbols in the formula are as defined above. Compound (I) or a salt thereof can be produced by intramolecularly cyclizing compound (VI) or a salt thereof represented by the formula:
This cyclization reaction is carried out by treating compound (VI) with a base.
The reaction of this method is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and tert-butanol, and ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether and ethylene glycol-dimethyl ether. For example, esters such as ethyl formate, ethyl acetate and n-butyl acetate; for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene and 1,2-dichloroethane; for example, n-hexane, benzene, toluene and the like Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and nitrites such as acetonitrile and propionitrile In addition to Le, and the like, dimethyl sulfoxide, sulfolane, hexamethylphosphoramide, water and the like are used alone or as a mixed solvent.
Examples of the base used in this reaction include alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride, for example, carbons such as lithium ethoxide, lithium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tert-butoxide. Inorganic bases such as metal alkoxides of the formulas 1 to 6 such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, such as triethylamine, tri (n-propyl) amine and tri (n) -Butyl) amine, diisopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, γ-collidine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo Organic amines such as [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, methyl Organic lithiums such as lithium, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, and lithium amides such as lithium diisopropylamide are used.
In the reaction, a base is used in an amount of about 0.01 to about 100 mol, preferably about 0.1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (VI).
The reaction temperature is about -80C to about 200C, preferably about -20C to about 100C.
The reaction time varies depending on the compound (VI), the type of the base catalyst, the type of the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 72 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours.
[0036]
Method D
Formula (VII)
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[In the formula, OTf represents a triflate group, and other symbols have the same meanings as described above. Or a salt thereof represented by the formula (VIII):
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[In the formula, Y represents an atomic group capable of performing a cross-coupling reaction (eg, an atomic group bonded with boron, tin, magnesium, or the like), and the other symbols have the same meanings as described above. With the compound (VIII) or a salt thereof to produce the compound (I).
This method comprises subjecting compound (VII) or a salt thereof and compound (VIII) or a salt thereof to a cross-coupling reaction (for example, Suzuki coupling reaction, Stille coupling reaction or the like) in the presence of a metal catalyst to give compound (I). ) To manufacture.
This reaction is usually carried out in the presence of a base. Examples of such a base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, and alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide. , Magnesium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, sodium carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, for example, sodium hydrogen carbonate, inorganic bases such as alkali metal hydrogen carbonate such as potassium hydrogen carbonate, For example, metal alkoxides having 1 to 6 carbon atoms such as sodium methoxide, sodium ethoxide and sodium tert-butoxide, for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, Organic bases such as -diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene And organic lithiums such as methyllithium, n-butyllithium, sec-butyllithium and tert-butyllithium, and lithium amides such as lithium diisopropylamide.
This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and tert-butanol, and ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether and ethylene glycol-dimethyl ether. For example, esters such as ethyl formate, ethyl acetate and n-butyl acetate; for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene and 1,2-dichloroethane; for example, n-hexane, benzene, toluene and the like Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and nitrites such as acetonitrile and propionitrile In addition to Le, and the like, dimethyl sulfoxide, sulfolane, hexamethylphosphoramide, water and the like are used alone or as a mixed solvent.
This cross-coupling reaction can be generally accelerated by using a metal catalyst. As such a metal catalyst, metal complexes having various ligands are used. For example, palladium compounds [eg, palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triethylphosphine) ) Palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium-2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, palladium (II) acetate} and 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene Complex, etc.), nickel compound [eg, tetrakis (triphenylphosphine) nickel, bis (triethylphosphine) nickel, bis (triphenylphosphine) nickel, etc.], rhodium compound [eg, tri (triphenylphosphine) chloride Emissions) rhodium], cobalt compounds, but platinum compounds and the like are used, inter alia, palladium and nickel compounds are preferable. The amount of these catalysts to be used is about 1-0.000001 mol, preferably about 0.1-0.0001 mol, per 1 mol of compound (VII).
The reaction is carried out in an amount of about 0.8 to 10 mol, preferably about 0.9 to 2 mol, and about 1 to about 20 mol, preferably about 1 to about 5 mol, of compound (VIII) per 1 mol of compound (VII). Used.
The reaction temperature is about -10C to about 250C, preferably about 0C to about 150C. The reaction time varies depending on the compound (VII), the compound (VIII), the type of the metal catalyst, the base or the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 200 hours, preferably about 5 minutes to about 100 hours.
[0037]
Method E
R of compound (I)²Is a carboxyl group of the formula (Ic)
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[The symbols in the formula are as defined above. The compound (Ic) represented by the formula (Ic) is produced by the method A described above, but various derivatives are produced by modifying the carboxyl group of the compound (Ic) by a method known per se or a method analogous thereto. be able to.
For example, 1) by esterifying compound (Ic), the compound of formula (Id)
Embedded image

[Wherein, R⁵Represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and other symbols are as defined above. The compound (Id) represented by the formula: can be produced.
This esterification reaction can be performed by a method known per se or a method analogous thereto. For example, the compound (Ic) is⁵-Q [Q is a leaving group (eg, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.);^Q-SO₂-O- (wherein, R^QIs a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a phenyl group which may have a substituent.^LA compound represented by the formula (Ic): in the presence of a base,⁵A method of reacting an alcohol represented by -OH in the presence of an acid catalyst, a condensing agent [for example, carbodiimides (DCC, WSC, DIC, etc.)], a phosphoric acid derivative (for example, diethyl cyanophosphate, diphenyl azide phosphate, BOP) -Cl or the like), a Mitsunobu reaction using a reagent such as triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate, and a reactive derivative of compound (Ic) (eg, acid halide, active ester, acid). Azide) and R in the presence of a base⁵A method of reacting with an alcohol represented by -OH or the like can be used.
2) By reducing the compound (Ic), the compound of the formula (Ie)
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above. The compound (Ie) represented by the formula:
For the present reduction reaction, a method known per se or a method analogous thereto can be used. For example, compound (Ic) or a reactive derivative thereof (eg, acid halide, acid anhydride, active ester, ester, acid imidazolide, acid azide) Etc.) using a reducing agent (eg, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, diborane, etc.).
3) The compound (Ic) is amidated to give a compound of the formula (If)
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[Wherein, R⁶And R⁷Each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted, a heterocyclic group which may be substituted, an amino group which may be substituted, and a hydroxy group which may be substituted; Is equivalent to The compound (If) represented by the formula: can be produced.
This amidation reaction can be carried out by a method known per se or a method analogous thereto. For example, a compound (Ic) and an amine are condensed with a condensing agent [for example, carbodiimides (DCC, WSC, DIC etc.), a phosphoric acid derivative (for example, cyano Diethyl phosphate, DPPA, BOP-Cl, etc.) or a reactive derivative of compound (Ic) (eg, acid halide, acid anhydride, active ester, ester, acid imidazolide, acid azide). And the like.
4) By converting the carboxyl group of compound (Ic) to an amino group, the compound of formula (Ig)
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above. ] (Ig) can be produced.
For this conversion reaction, a method known per se such as Curtius rearrangement, Hofmann reaction, Schmidt reaction or a method analogous thereto can be used. For example, compound (Ic) or a reactive derivative thereof (eg, acid halide, acid anhydride) , Active esters, esters, acid imidazolides, etc.) into acid azides and thermal rearrangement to produce isocyanates, which are either directly hydrolyzed or carbamate-type protection of amines formed by reaction with alcohols A method of deprotecting a group can be used.
[0038]
Method F
Formula (Ih)
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[The symbols in the formula are as defined above. A substituent R at the 6-position of isoquinolinone of the compound (Ih)⁴Is the formula (Ii)
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[Wherein Hal represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above.] By converting the halogen atom at the 6-position of isoquinolinone of the compound (Ii)⁴Compounds having a substituent can be produced.
This conversion reaction includes a nucleophilic addition reaction using an amine, an alkoxide and a thiolate, and various coupling reactions using a metal catalyst (Suzuki coupling reaction, Heck reaction, Stille coupling reaction, Buchwald amination reaction, monoxide oxidation) A method known per se such as carbonyl insertion reaction using carbon, or a method analogous thereto can be used. For example, when the halogen atom of compound (Ii) is fluorine, it is suitable for a nucleophilic addition reaction, and when the halogen atom is iodine, bromine or chlorine atom, it is suitable for a coupling reaction. The same metal catalyst and solvent as used in the above method D are used for the present coupling reaction.
Substituent R that can be introduced in this coupling reaction⁴As, for example, an optionally substituted alkyl group (eg, methyl, ethyl, butyl, etc.), an optionally substituted alkenyl group (eg, vinyl, propenyl, allyl, 2-methoxycarbonylvinyl, styryl, etc.), An optionally substituted alkynyl group (eg, ethynyl, 1-propynyl, propargyl, etc.), an optionally substituted aryl group (eg, phenyl, naphthyl, etc.), an optionally substituted heterocyclic group (eg, Pyridyl, thienyl, furyl, imidazolyl group, triazolyl group, etc.), cyano group, optionally substituted alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, etc.), optionally substituted carbamoyl group (eg, Carbamoyl group, methylcarbamoyl group, etc.) Various amino groups (for example, amino group, methylamino group, dimethylamino group, benzylamino group, 1-piperidino group, anilino group, pyridylamino group, etc.) which may be substituted, phenoxy group which may be substituted, And a phthalimido-1-yloxy group.
[0039]
Method G
In the compound (I), when X represents -O-, -NH- or -N =, the compound represented by the formula (Ij)
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[In the formula, X ″ ″ represents O or NH, and other symbols have the same meanings as described above. And a compound represented by formula (Ij)¹Or O = R¹[In the formula, T represents a leaving group (such as the same group as the leaving group represented by L) or a hydroxy group, and the other symbols have the same meanings as described above. And a compound represented by the following formula:
In the compound (I), the compound in which X represents —O— or —NH— is, for example, a compound (Ij) and R¹-T '[T' is a leaving group (eg, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.);^T-SO₂-O- (wherein, R^TIs a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a phenyl group which may have a substituent.^LAnd the like.) A compound represented by the formula (I) and a compound represented by the formula (Ij):⁵Alcohols represented by -OH can be produced by Mitsunobu reaction using a reagent such as triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate. Further, the compound in which X represents -NH- in the compound (I) is a compound (Ij) in which X "" represents NH and O = R¹And a hydrazone compound is synthesized by reacting the compound with a reducing agent (eg, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, triethylsilane, catalytic reduction, etc.). = N can be produced by reducing a double bond.
[0040]
Method H
R of compound (I)¹, R², R³And a functional group convertible to the substituent (for example, a carboxyl group, an amino group, a hydroxy group, a carbonyl group, a thiol group, an ester group, a sulfo group, a halogen atom, etc.) When it has, various compounds can be produced by converting a functional group by a method known per se or a method analogous thereto.
For example, in the case of a carboxyl group, it can be converted by a reaction such as esterification, reduction, amidation, or conversion to an amino group which may be protected as described in the above method E. In the case of an amino group, it can be converted by, for example, amidation, sulfonylation, nitrosation, alkylation, arylation, imidation, or the like. In the case of a hydroxy group, it can be converted by a reaction such as esterification, carbamoylation, sulfonylation, alkylation, arylation, oxidation, halogenation and the like. In the case of a carbonyl group, it can be converted by a reaction such as reduction, oxidation, iminization (including oximation and hydrazonation), (thio) ketalization, alkylideneation, and thiocarbonylation. In the case of a thiol group, it can be converted by a reaction such as alkylation or oxidation. In the case of an ester group, it can be converted by a reaction such as reduction or hydrolysis. In the case of a sulfo group, it can be converted by a reaction such as sulfonamidation or reduction. In the case of a halogen atom, it can be converted by various nucleophilic substitution reactions, various coupling reactions and the like.
[0041]
The starting compounds (II), (IV), (VI) and (VII) used in the above-mentioned production methods A to D can be produced, for example, by a method known per se or a method analogous thereto as shown below. .
[0042]
Method I
Formula (II)
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[The symbols in the formula are as defined above. The isocoumarin compound (II) or a salt thereof represented by the formula: {Med. {Chem. , {38: 3106-20} (1995), and the like.
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(The symbols in the formula have the same meanings as described above.) Or a salt thereof represented by the formula (X)
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[Wherein Z is a leaving group (eg, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.);^Z-SO₂-O- (wherein, R^ZIs a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a phenyl group which may have a substituent.^LAnd the like) and the like.⁸Is low (C_1-6) Represents an alkyl group (for example, a methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl group, etc.). Is reacted with a compound (X) or a salt thereof in the presence of a base, followed by dehydration and decarboxylation under acidic conditions to produce a compound having a carboxyl group at the 3-position of the isocoumarin compound (II). Can be. If desired, the carboxylic acid can be esterified to produce a 3-position ester.
[0043]
Method J
Formula (IV)
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[The symbols in the formula are as defined above. The compound (IV) or a salt thereof represented by the formula (II)
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Wherein the symbols are as defined above. After reacting the compound (II) or a salt thereof with ammonia, and then dehydrating the mixture under acidic conditions.
[0044]
Method K
Formula (VI)
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Wherein the symbols are as defined above. The compound (VI) or a salt thereof represented by the formula (IX):
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[The symbols in the formula are as defined above. (IX) or a salt thereof or a reactive derivative thereof (for example, acid halide, acid anhydride, active ester, ester, acid imidazolide, acid azide, etc.) by the formula (XI)
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Wherein the symbols are as defined above. Or a salt thereof (compound (XI)).
This reaction is an amidation reaction, and the reactive derivative of compound (IX), reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like are performed according to the method described in the above-mentioned method E-3.
[0045]
Method L
Formula (VII)
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Wherein the symbols are as defined above. The compound (VII) or a salt thereof can be produced, for example, by the following method.
Formula (XII)
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[Wherein, R⁹Represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and the other symbols are as defined above. (XII) or a salt thereof or a reactive derivative thereof (for example, acid halide, acid anhydride, active ester, ester, acid imidazolide, acid azide, etc.) by the formula (XI)
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Wherein the symbols are as defined above. By reacting the compound (XI) or a salt thereof with the compound of the formula (XIII)
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[The symbols in the formula are as defined above. The amide compound (XIII) represented by the formula: or a salt thereof can be produced.
This reaction is an amidation reaction, and the reactive derivative of compound (XII), reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like are performed according to the method described in the above-mentioned method E-3. The obtained compound (XIII) or a salt thereof is subjected to an intramolecular cyclization reaction in the same manner as in the above method C to give a compound of the formula (XIV)
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[The symbols in the formula are as defined above. ] Or a salt thereof can be produced.
Compound (VII) or a salt thereof is produced by reacting compound (XIV) or a salt thereof with a triflating reagent (for example, trifluoromethanesulfonic anhydride, bis (trifluoromethanesulfonyl) aniline, etc.) in the presence of a base. be able to.
Examples of the base used in this reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, for example, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide, magnesium hydroxide, and water. Inorganic bases such as alkaline earth metal hydroxides such as calcium oxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and inorganic bases such as alkali metal hydrogencarbonate such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, for example, sodium methoxide, sodium C1-C6 metal alkoxides such as ethoxide and sodium tert-butoxide, for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [ Organic bases such as .3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, methyllithium, Organic lithiums such as n-butyllithium, sec-butyllithium and tert-butyllithium, and lithium amides such as lithium diisopropylamide are preferably used.
This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and tert-butanol, and ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether and ethylene glycol-dimethyl ether. For example, esters such as ethyl formate, ethyl acetate and n-butyl acetate; for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene and 1,2-dichloroethane; for example, n-hexane, benzene, toluene and the like Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and nitrites such as acetonitrile and propionitrile In addition to Le, and the like, dimethyl sulfoxide, sulfolane, hexamethylphosphoramide, water and the like are used alone or as a mixed solvent.
[0046]
Method M
R of compound (I)²Is a compound represented by the formula (Ik)
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[Wherein, R¹⁰Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted;¹¹Represents a hydrocarbon group which may be substituted, a heterocyclic group which may be substituted or a carboxyl group which may be esterified, and other symbols have the same meanings as described above. The compound (Ik) represented by the formula (Im) produced by the methods A to C described above
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[The symbols in the formula are as defined above. Can be produced from the compound (Im) represented by the formula [I] by a method known per se or a method analogous thereto.
For example, the compound (Im) is halogenated by a method known per se or a method analogous thereto to obtain a compound of the formula (In)
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above. After converting the compound (In) represented by the formula (XV)
R¹¹CSNH₂(XV)
[The symbols in the formula are as defined above. Compound (Ik) can be produced by reacting with compound (XV) represented by the formula:
The halogenation reaction is obtained by treating compound (Im) with a halogen or a metal halide. This reaction is carried out in the presence of a base or a basic salt, if desired.
The amount of the halogen or metal halide to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (Im).
As the "halogens", bromine, chlorine, iodine and the like are used.
As the "metal halide", copper halide such as copper (II) bromide and copper (II) chloride is used. .
The amount of the base to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (Im).
As the "base", for example, inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium acetate, pyridine, lutidine, triethylamine, tripropylamine And organic bases such as tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, and N-methylmorpholine. This reaction is advantageously carried out without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, ethers, esters, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, organic Acids, water, aromatic amines and the like are used alone or as a mixed solvent.
The reaction temperature is about -20 to about 150C, preferably about 0 to about 100C. The reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 10 minutes to about 24 hours.
The compound (In) can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography. Can be purified.
[0047]
The reaction between compound (In) and compound (XV) is carried out in the presence of a base, if desired.
The amount of compound (XV) to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 0.8 to about 5 mol, per 1 mol of compound (In).
The amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (In).
Examples of the "base" include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium acetate, pyridine, lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, and 4-dimethylamino. Organic bases such as pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine and the like are used.
This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.For example, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, nitriles or the like may be used alone or as a mixture. Used as a solvent.
The reaction temperature is about -5 to about 200C, preferably about 5 to about 150C. The reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 48 hours.
[0048]
Method N
Compound (XV) used in Method M can be purchased commercially or can be produced by a method known per se described below or a method analogous thereto.
For example, compound (XV) has the formula (XVI)
R¹¹CN (XVI)
[The symbols in the formula are as defined above. By treating the compound (XVI) with hydrogen sulfide or ammonium sulfide in the presence of a base.
The amount of hydrogen sulfide or ammonium sulfide to be used is about 1 mol -about 30 mol per 1 mol of compound (XVI).
The amount of the base to be used is about 1 to about 30 mol, preferably about 1 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XVI).
Examples of the “base” include aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, Tertiary amines such as -methylpyrrolidine and N-methylmorpholine, ammonia, and a mixture of two or more thereof are used.
This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, alcohols, halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, aromatic amines, amides, sulfoxides , Water or the like is used alone or as a mixed solvent.
This reaction is performed under normal pressure or under pressure. The reaction temperature is usually about -20 to about 80C, preferably about -10 to about 50C. The reaction time is generally about 5 minutes to about 72 hours, preferably about 0.5 to about 48 hours.
Compound (XV) can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography. Can be purified.
[0049]
Compound (XV) has the formula (XVII)
R¹¹CONH₂(XVII)
[The symbols in the formula are as defined above. Can be obtained by reacting the compound (XVII) represented by the formula (II) with a sulfurating reagent such as phosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent.
The amount of the sulfurizing reagent to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 0.5 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XVII).
This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, aromatic amines, halogenated hydrocarbons, and the like are used alone or as a mixed solvent.
The reaction time is generally about 10 minutes to about 50 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours. The reaction temperature is generally about 0 to about 150 ° C, preferably about 20 to about 120 ° C.
Compound (XV) can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by separation means such as recrystallization, distillation, and chromatography. Can be purified.
[0050]
The starting compounds (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XVI) and (XVII) used in the above-mentioned production methods A to N are either commercially available or known per se. Or a method analogous thereto.
When a compound is obtained in a free state by each reaction of the present invention, it may be converted to a salt according to a conventional method, and when obtained as a salt, converted to a free form or another salt according to a conventional method. You can also.
In addition, in each reaction of the production method of the compound (I) and each reaction of the synthesis of the starting compound, when the starting compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxy group as a substituent, these groups are generally used in peptide chemistry and the like. The protective compound may be a compound into which a protective group which is commonly used is introduced, and the target compound can be obtained by removing the protective group as necessary after the reaction.
Examples of the amino-protecting group include, for example, formyl, an optionally substituted C_1-6Alkylcarbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), phenylcarbonyl, C_1-6Alkyl-oxycarbonyl (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl (Boc), etc.), allyloxycarbonyl (Aloc), phenyloxycarbonyl, fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), C_7-10Aralkyl-carbonyl (such as benzylcarbonyl), C_7-10Aralkyl-oxycarbonyl (e.g., benzyloxycarbonyl (Z), etc.), C_7-10Aralkyl (for example, benzyl etc.), trityl, phthaloyl or N, N-dimethylaminomethylene is used. These substituents include a phenyl group, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyl (for example, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), nitro group and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
Examples of the carboxyl group-protecting group include, for example, C_1-6Alkyl (for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl and the like), allyl, benzyl, phenyl, trityl or trialkylsilyl and the like are used. These substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), nitro group and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
Examples of the hydroxy-protecting group include, for example, C_1-6Alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc.), C_7-10Aralkyl (eg, benzyl, etc.), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), benzoyl, C_7-10Aralkyl-carbonyl (e.g., benzylcarbonyl), tetrahydropyranyl, furanyl, silyl, and the like are used. These substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.),_1-6Alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, etc.), phenyl, C_7-10Aralkyl (eg, benzyl, etc.), C_1-6Alkoxy (for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, etc.), nitro group and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
As a method for removing the protecting group, a method known per se or a method analogous thereto is used. For example, acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride , Palladium acetate or the like.
[0051]
The compound (I) thus obtained can be obtained from the reaction mixture by a means known per se, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, preparative high-performance liquid chromatography. Isolation and purification can be performed by using means such as chromatography (HPLC) and medium pressure preparative liquid chromatography (medium pressure preparative LC).
The salt of the compound (I) can be prepared by a known method, for example, by adding an inorganic acid or an organic acid when the compound (I) is a basic compound, or by adding an inorganic acid or an organic acid when the compound (I) is an acidic compound. Can be produced by adding an organic base or an inorganic base.
When optical isomers can exist in compound (I), both of these individual optical isomers and mixtures thereof are, of course, included in the scope of the present invention. It can be optically divided according to the means, or can be manufactured individually.
Compound (I) may be a hydrate, and both a hydrate and a non-hydrate are included in the scope of the present invention. Compound (I) is an isotope (eg,³H,¹⁴C,³⁵S,¹²⁵I etc.).
[0052]
The JNK inhibitor having an isoquinolinone skeleton of the present invention selectively inhibits JNK, has low toxicity, and has few side effects, and is therefore useful as a safe pharmaceutical product. The JNK inhibitor having an isoquinolinone skeleton of the present invention has an excellent JNK selective inhibitory effect on mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human, etc.). Indications and superior (oral) absorption, (metabolism) stability, etc., JNK-related conditions or diseases such as chronic or acute heart failure, cardiac hypertrophy, dilated, hypertrophic or restricted cardiomyopathy, acute myocardial infarction, Myocardial infarction prognosis, acute or chronic myocarditis, left diastolic insufficiency, left systolic insufficiency, hypertension and associated nephropathy / nephritis, diabetic nephropathy, vascular endothelial dysfunction, arteriosclerosis or coronary angioplasty Cardiovascular diseases such as post-operative restenosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gout, bronchitis, cystic fibrosis, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, mucous colitis, ulcerative colitis, Inflammatory diseases such as dermatitis, gastritis, esophagitis, multiple sclerosis, eczema, dermatitis, hepatitis, glomerulonephritis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, allergic disease, obesity, diabetes, diabetic retinopathy , Neurodegenerative diseases such as diabetic neuropathy, psoriasis, cancer, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, peripheral neuropathy, spinal cord injury, stroke, cerebrovascular disease, heart, It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for ischemic injury, ischemia-reperfusion injury, autoimmune disease, organ failure, endotoxin shock or rejection at the time of transplantation of organs selected from kidney, liver and brain. Preferably, chronic or acute heart failure, cardiac hypertrophy, myocardial infarction prognosis, myocarditis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, inflammatory bowel disease, asthma, ischemia-reperfusion injury, organ failure, stroke, cerebrovascular disorder, organ transplantation It is a prophylactic / therapeutic agent for later rejection.
[0053]
When the compound of the present invention is applied to each of the above-mentioned diseases, it can be used as appropriate in combination with drugs or therapeutic methods commonly used for those diseases. For example, in heart failure, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors (eg, alacepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, lisinopril, temocapril, trandolapril, quinapril, imidapril, benazepril, belindopril, etc.), angiotensin II receptor antagonist Drugs (eg, losartan, candesartan cilexetil, valsartan, telmisartan, irbesartan, forasartan, etc.), β-receptor antagonists (eg, propranolol, nadolol, timolol, nipradilol, bnitrolol, indenolol, penbutrol, carteolol, carvedilol, pindolol , Acebutolol, atenolol, bisoprolol, metoprolol, labetalol, amosulalol, arotino ), Ca antagonists (eg, manidipine, nicardipine, nilvadipine, nisoldipine, nitrendipine, benidipine, amlodipine, alanidipine, etc.), diuretics (eg, bentyl hydrochlorothiazide, cyclopentiazide, ethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, Thiazide diuretics such as methiclothiazide, penfluthiazide, polythiazide, trichlormethiazide; loop diuretics such as chlorthalidone, clofenamide, indapamide, mefluside, methicran, sotrazone, tribamide, quinetazone, metrazone, furosemide, mefluside; spironolactone; Potassium diuretics, etc.), digitalis preparations (eg, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside C, Rossilalidine etc.), ANP or BNP preparation, Ca sensitivity enhancer (eg, pimobendan), anticoagulant (eg, warfarin, sodium citrate, activated protein C, tissue factor pathway inhibitor, antithrombin III, dalteparin sodium) , Argatroban, gabexate, ozacrel sodium, ethyl icosapentate, beraprost sodium, alprostadil, pentoxifylline, tisokinase, streptokinase, etc.), antiarrhythmic drugs (eg, quinidine, procainamide, disopyramide, ajimarin, cibenzoline, lidocaine, Sodium channel blockers such as diphenylhydantoin, mexiletine, propafenone, flecainide, pilsicainide, and phenytoin; potassium channel blockers such as amiodarone A calcium channel blocker such as verapamil or diltiazem, a PDE inhibitor (eg, amrinone, milrinone, olprinone hydrochloride, etc.), a drug for treating diabetes (eg, tolbutamide, chlorpropamide, glyclopyramide, acetohexamide, tolazamide, Sulfonylurea agents such as glibenclamide and glybusol; biguanides such as metformin hydrochloride and buformin hydrochloride; α-glucosidase inhibitors such as voglibose and acarbose; insulin sensitizers such as pioglitazone and troglitazone; insulin and glucagon; diabetic such as epalrestat Can be used in combination with anti-obesity drugs, etc., and is also applicable to implanted artificial hearts, implantable cardioverter defibrillators, ventricular pacing, batista surgery, heart transplants and cell transplants It is possible. For example, in acute myocardial infarction or prognosis of myocardial infarction, antithrombotic agents (eg, anticoagulants such as sodium heparin, heparin calcium, warfarin; thrombolytic agents such as urokinase; aspirin, sulfinpyrazone (anturane), dipyridamole) (Persanthin), acropidine (panaldine), cilostazol (pletal), antiplatelet drugs such as clopidogrel, etc.), angiotensin converting enzyme inhibitor, angiotensin II receptor antagonist, β receptor antagonist, diabetes treatment, hyperlipidemia Therapeutic agents (eg, HMG-CoA reductase inhibitors such as pravastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin; fibrars such as simfibrate, clofibrate aluminum, clinofibrate, fenofibrate) System drug, etc.), can be used in conjunction with coronary angioplasty and the like, such as PTCA and CABG. For example, in rheumatoid arthritis, non-steroidal anti-inflammatory drugs (eg, acetaminophen, phenacetin, etensamide, sulpyrine, antipyrine, migrenine, aspirin, mefenamic acid, flufenamic acid, diclofenac sodium, loxoprofen sodium, phenylbutazone, indomethacin) , Ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, flurbiprofen, fenbufen, pranoprofen, floctafenin, epilizol, tiaramid hydrochloride, zaltoprofen, gabexate mesilate, camostat mesylate, ulinastatin, colchicine, probenedide, sulfinpyrazone, benzbromarone , Allopurinol, sodium gold thiomalate, sodium hyaluronate, salicylic acid Thorium, morphine hydrochloride, salicylic acid, atropine, scopolamine, morphine, pethidine, levorfinol, ketoprofen, naproxen, oxymorphone or a salt thereof, an immunomodulatory or immunosuppressant (eg, methotrexate, cyclosporine, tacrolimus, gusperimus, azathioprine) , Anti-lymphocyte serum, dried sulfonated immunoglobulin, erythropoietin, colony stimulating factor, interleukin, interferon, etc., steroids (eg, dexamethasone, hexestrol, methimazole, betamethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinonide, fluocinoin Lonacetonide, prednisolone, methylprednisolone, cortisone acetate, hydrocortisone, fluorometholone, propio Beclomethasone acid, estriol, etc.), p38 MAP kinase inhibitor, anti-TNF-α drug (eg, etanercept, infliximab, D2E7, CDP-571, PASSTNF-α, soluble TNF-α receptor, TNF-α binding protein, anti-TNF -Α antibody), cyclooxygenase inhibitors (eg, salicylic acid derivatives such as celecoxib, rofecoxib, aspirin, MK-663, valdecoxib, SC-57666, thylakoxib, S-2474, diclofenac, indomethacin, loxoprofen, etc.). is there.
Further, when the compound of the present invention is applied to each of the above-mentioned diseases, it can be used in combination with a biological preparation (eg, antibody, vaccine preparation, etc.), and can be applied as a combination therapy in combination with gene therapy. It is also possible. Examples of the antibody and vaccine preparation include a vaccine preparation for angiotensin II, a vaccine preparation for CETP, a CETP antibody, an antibody for TNFα antibody and other cytokines, an amyloid β vaccine preparation, and a type 1 diabetes vaccine (such as DIAPEP-277 of Peptor). In addition to anti-HIV antibodies and HIV vaccine preparations, etc., antibodies or vaccine preparations for cytokines, renin-angiotensin enzymes and their products, antibodies or vaccine preparations for enzymes and proteins involved in blood lipid metabolism, coagulation / radiation in blood Examples include antibodies or vaccines relating to enzymes or proteins involved in the dissolution system, and antibodies or vaccine preparations relating to proteins involved in glucose metabolism or insulin resistance. In addition, it can be used in combination with a biological agent related to a growth factor such as GH or IGF. Examples of the gene therapy include cytokines, renin-angiotensin enzymes and their products, G-proteins, G-protein-coupled receptors and genes using phosphorylation-related genes, and DNA such as NFκB decoy. Treatment methods using decoys, treatment methods using antisense, genes related to enzymes and proteins involved in blood lipid metabolism (eg, related to metabolism, excretion and absorption of cholesterol or triglyceride or HDL-cholesterol or blood phospholipids) Therapy using genes related to enzymes and proteins (eg, growth factors such as HGF and VEGF) involved in angiogenesis therapy for peripheral vascular obstruction, etc. Therapy using genes related to proteins involved in glucose metabolism and insulin resistance, such as TNF Such as antisense, and the like for the cytokine. In addition, various organ regeneration methods such as heart regeneration, kidney regeneration, pancreatic regeneration, and blood vessel regeneration, cell transplantation therapy using bone marrow cells (bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells, etc.), and artificial organs (artificial blood vessels and myocardium) using tissue engineering (Cell sheet).
[0054]
The compound (I) or a salt thereof of the present invention can be administered orally or parenterally as it is or by mixing a pharmacologically acceptable carrier.
When the preparation of the present invention containing compound (I) or a salt thereof is administered orally, examples of the dosage form include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (soft capsules) And microcapsules), syrups, emulsions, suspensions and the like. Examples of the dosage form for parenteral administration include injections, injections, drops, suppositories and the like. Can be In addition, a suitable base (eg, a polymer of butyric acid, a polymer of glycolic acid, a copolymer of butyric acid-glycolic acid, a mixture of a polymer of butyric acid and a polymer of glycolic acid, a polyglycerol fatty acid ester, etc.) It is also effective to make a combination sustained release preparation.
The content of compound (I) or a salt thereof in the preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually 2 to 85% by weight, preferably 5 to 70% by weight based on the whole preparation.
[0055]
As a method for producing the compound (I) or a salt thereof in the above-mentioned dosage form, a known production method generally used in the art can be applied. In the case of producing the above-mentioned dosage form, if necessary, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a sweetener, an interfacial agent usually used in the field of formulation when producing the dosage form. It can be produced by appropriately containing an appropriate amount of an activator, a suspending agent, an emulsifier and the like.
For example, when compound (I) or a salt thereof is prepared into a tablet, the compound (I) or a salt thereof can be prepared by adding an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, and the like, and is prepared into pills and granules. In such a case, it can be produced by including an excipient, a binder, a disintegrant and the like. In the case of powders and capsules, excipients, etc., in the case of syrups, sweeteners, etc., in the case of emulsions or suspensions, suspending agents, surfactants , An emulsifier and the like.
[0056]
Examples of the excipient include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium hydrogen carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
Examples of the binder include 5 to 10% by weight starch paste, 10 to 20% by weight gum arabic solution or gelatin solution, 1 to 5% by weight tragacanth solution, carboxymethyl cellulose solution, sodium alginate solution, glycerin and the like. Examples of disintegrants include starch, calcium carbonate and the like.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, purified talc and the like.
Examples of the sweetener include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, simple syrup and the like.
Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, polyoxyl 40 stearate and the like. Examples of suspending agents include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, bentonite and the like. Examples of the emulsifier include gum arabic, tragacanth, gelatin, polysorbate 80 and the like.
When the compound (I) or a salt thereof is produced in the above-mentioned dosage form, if necessary, a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a stabilizer, a stabilizer, a thickener, etc., which are usually used in the field of purification, may be used. An appropriate amount can be added.
[0057]
The preparation of the present invention containing compound (I) or a salt thereof is stable, has low toxicity, and can be used safely. The daily dose varies depending on the condition and weight of the patient, the type of compound, the administration route, and the like. For example, in the case of oral administration to patients with heart failure (cardiomyopathy), myocardial infarction prognosis, myocarditis, rheumatism, etc. The daily dose for an adult (body weight: about 60 kg) is about 1 to 1000 mg, preferably about 3 to 300 mg, more preferably about 10 to 200 mg as an active ingredient (compound (I) or a salt thereof). It can be administered in two or three divided doses.
When the compound (I) of the present invention or a salt thereof is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (eg, injection). The single dose varies depending on the administration subject, target organ, symptom, administration method and the like, but is usually about 0.01 mg to about 100 mg, preferably about 0.01 to about 100 mg / kg body weight in the form of an injection. Conveniently 50 mg, more preferably about 0.01 to about 20 mg, is administered by intravenous injection. Injections include intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, infusions, and the like, and sustained-release preparations include iontophoresis transdermals. Such injections are prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound (I) of the present invention or a salt thereof in a sterile aqueous or oily liquid. Aqueous solutions for injection include physiological saline, isotonic solutions containing glucose and other adjuvants (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.), and suitable solubilizing agents such as alcohols. (Eg, ethanol), polyalcohols (eg, propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactants (eg, polysorbate 80, HCO-50) and the like. Examples of the oily liquid include sesame oil and soybean oil, and may be used in combination with a solubilizing agent such as benzyl benzoate or benzyl alcohol. In addition, buffers (eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer), soothing agents (eg, benzalkonium chloride, procaine hydrochloride, etc.), stabilizers (eg, human serum albumin, polyethylene glycol, etc.), preservatives (For example, benzyl alcohol, phenol, etc.). The prepared injection solution is usually filled in an ampoule.
[0058]
When the compound of the present invention and another drug are used in combination, the administration form of the compound of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and the concomitant drug, and (2) separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug. (2) Simultaneous administration of the two preparations obtained in the same administration route by the same administration route, (3) a time difference in the same administration route of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug. (4) Simultaneous administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug by different administration routes, (5) Separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug And administration of the two preparations obtained in different times with different administration routes (for example, administration in the order of the compound of the present invention → concomitant drug or administration in the reverse order) and the like. The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination, and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of the compound of the present invention.
[0059]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The present invention is further described in the following Examples, Preparation Examples and Experimental Examples, which are merely illustrative and do not limit the present invention, and may be modified without departing from the scope of the present invention. You may let it.
Elution in the column chromatography of the examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography, thin layer chromatography). In the TLC observation, 60F254 manufactured by Merck or NH manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd. was used as a TLC plate, a solvent used as an elution solvent in column chromatography was used as a developing solvent, and a UV detector was used as a detection method. Adopted. As the silica gel for the column, Kieselgel 60 (70 to 230 mesh) or Kieselgel 60 (230 to 400 mesh) manufactured by Merck was also used. NMR spectra were measured on a Varian Gemini 200 or Mercury 300 spectrometer using tetramethylsilane as an internal or external reference, and chemical shifts were expressed as δ values and coupling constants were expressed in Hz. The IR spectrum was measured with a Shimadzu FTIR-8200 spectrometer.
In the examples, HPLC was measured under the following conditions to determine purity and the like.
Measurement equipment: Shimadzu Corporation LC-10Avp system (unless otherwise specified, gradient cycle is B method) or Agilent 1100 system (this equipment was used for purity analysis in LCMS)

In the examples, the mass spectrum (MS) was measured under the following conditions.
Measuring equipment: Micromass Corporation Platform II, Waters Corporation ZQ, Waters Corporation ZMD, or JEOL Ltd. JMS-AX505W
Ionization method: Atmospheric pressure chemical ionization method (APCI), electron impact ionization method (Electron Spray Ionization: ESI), or fast atom collision ionization method (Fast Atom Bomb Fambol Bombard Fambol Bombard Fambol Bombard Fambol Bombard Fambol Bombard Fambol Bombard Fambol Bombard Fombard Fombard Bombard Fombard Bombard Fombard Bombard Fombard Bombard Bombard Fombard Fombard Bombard Fombard Bombard Bombard Fombard Bombard Bombardment
For purification of the compounds in Reference Examples and Examples, in addition to column chromatography, the following preparative HPLC apparatus or medium pressure preparative LC apparatus was used.

2) Medium pressure preparative LC equipment: Moritex high-throughput purification system (purif # 8) Column: Yamazen Co., Ltd. HI-FLASH^TM{COLUMN} (silica gel: 40 μm, 60 mm), 26 mm x 100 mm or 20 mm x 65 mm
Flow rate: 20 ml / min
Detection method: In the case of UV {254 nm} mixed solvent, the numerical value shown in () is the volume mixing ratio of each solvent. % In the solution represents the number of grams in 100 ml of the solution. The symbols in Reference Examples and Examples have the following meanings.
s: singlet
d: doublet
t: triplet
q: quartet
dd @: double doublet
m: multiplet
br: Broad
brs @: broad @ singlet
J: Coupling constant
CDCl₃: Heavy chloroform
DMSO-d₆: Heavy dimethyl sulfoxide
¹H-NMR: proton nuclear magnetic resonance
WSC: Water-soluble carbodiimide
THF: tetrahydrofuran
DMF: dimethylformamide
DMSO: dimethyl sulfoxide
The sequence numbers in the sequence listing in the present specification indicate the following sequences.
[SEQ ID NO: 1]
2 shows the nucleotide sequence of primer JNK1-U.
[SEQ ID NO: 2]
2 shows the nucleotide sequence of primer JNK1-L.
[SEQ ID NO: 3]
Shows the base sequence of primer MKK7-U.
[SEQ ID NO: 4]
2 shows the nucleotide sequence of primer MKK7-L.
[SEQ ID NO: 5]
Shows the base sequence of primer CAM7-U.
[SEQ ID NO: 6]
The base sequence of primer CAM7-L is shown.
[SEQ ID NO: 7]
Shows the nucleotide sequence of primer cJUN-U.
[SEQ ID NO: 8]
Shows the nucleotide sequence of primer cJUN-L.
[0060]
【Example】
Reference Example 1
6-chloro-4-phenylisocoumarin-3-carboxylic acid
Aluminum chloride (36.5 mg) was added to a solution of 4-chlorophthalic anhydride (25 g) in benzene (200 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then refluxed for 30 minutes. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 ml), poured into ice water, concentrated hydrochloric acid (20 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After separating the organic layer, the organic layer was washed sequentially with 4N hydrochloric acid, water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated until crystals were precipitated. The crystals were collected by filtration and washed with isopropyl ether to give colorless crystals of 4-chloro-2-benzoylbenzoic acid (16 g).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 7.35 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.37-7.47 (2H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.66-7. 73 {(2H, Δm), {8.02} (1H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz). To a solution of 4-chloro-2-benzoylbenzoic acid (13 mg) in acetone (200 ml) was added potassium carbonate (6.9 g), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes to precipitate a potassium salt. Subsequently, diethyl bromomalonate (13.15 g) and DMF (10 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was added with ethyl acetate (100 ml) and water (100 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. After separating the organic layer, it was washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated. A mixture of acetic acid (100 ml) and concentrated hydrochloric acid (100 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at 120 ° C for 20 hours. The reaction solution was cooled and concentrated, and the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was crystallized from isopropyl ether and collected by filtration to give the title compound as colorless crystals (9.78 g).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {7.07} (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20-7.28 (2H, m), 7.45-7.54 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0061]
Reference Example 2
6-chloro-4-phenylisocoumarin-3-carboxylic acid methyl ester
To a solution of 6-chloro-4-phenylisocoumarin-3-carboxylic acid {(9 mg)} in methanol (200 ml) was added sulfuric acid (20 ml) and the mixture was refluxed for 2 hours. The reaction solution was concentrated, the residue was neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was crystallized from isopropyl ether to give the title compound (8.7 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.72 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7.48-7.55 (3H, m), {7.59} (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0062]
Reference Example 3
6-bromo-4-phenylisocoumarin-3-carboxylic acid
Aluminum chloride (118 g) was added to a solution of 4-bromophthalic anhydride (100 g) in benzene (500 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then refluxed for 30 minutes. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (200 ml), poured into ice water, concentrated hydrochloric acid (50 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After separating the organic layer, the organic layer was washed sequentially with 4N hydrochloric acid, water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated until crystals were precipitated. The crude crystals were collected by filtration and recrystallized from toluene / ethyl acetate (10: 1) to give colorless crystals of 4-bromo-2-benzoylbenzoic acid (59 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {7.40-7.47} (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.57 (1H, m), 7.68-7.73 (3H, m), {7.94} (1H, d, ＝ J = 8.7 Hz).
Potassium carbonate (26.1 mg) was added to a solution of 4-bromo-2-benzoylbenzoic acid (57.6 mg) in acetone (500 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes to precipitate a potassium salt. Subsequently, diethyl bromomalonate (54.2 mg) and DMF (25 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was added with ethyl acetate (200 ml) and water (200 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. After separating the organic layer, it was washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated. A mixture of acetic acid (200 ml) and concentrated hydrochloric acid (200 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at 120 ° C for 15 hours. The reaction solution was cooled and concentrated, and the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was crystallized from isopropyl ether and collected by filtration to give the title compound (53 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {7.18-7.30} (3H, m), 7.46-7.56 (3H, m), 7.77 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8. 26 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0063]
Reference example 4
6-bromo-4-phenylisocoumarin-3-carboxylic acid methyl ester
To a solution of 6-bromo-4-phenylisocoumarin-3-carboxylic acid {(10 mg)} in methanol (200 ml) was added sulfuric acid (20 ml) and the mixture was refluxed for 2 hours. The reaction solution was concentrated, the residue was neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was crystallized from isopropyl ether to give the title compound (9.76 g) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.72} (3H, s), {7.22-7.30} (3H, m), {7.50-7.57} (3H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1. 8, 8.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0064]
Reference example 5
6-chloro-4- (4-tolyl) isocoumarin-3-carboxylic acid
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1 by using toluene.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.46３ (3H, s), 7.07-7.17 (3H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0065]
Reference Example 6
6-chloro-4- (4-tolyl) isocoumarin-3-carboxylic acid methyl ester
In the same manner as in Reference Example 2, 6-chloro-4- (4-tolyl) isocoumarin-3-carboxylic acid was esterified to synthesize the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.46 (3H, s), 3.73 (3H, s), 7.08-7.17 (3H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7 .57} (1H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz), {8.34} (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0066]
Reference Example 7
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
A 12% ammonia methanol solution (60 ml) was added to a solution of 6-bromo-4-phenylisocoumarin-3-carboxylic acid (15 mg) in methanol (100 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was concentrated, 1N hydrochloric acid was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated, and 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (30 mL) was added to the obtained oil, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated, and the obtained crystals were washed with water and dried under reduced pressure to obtain colorless crystals of 6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid. .
To the obtained 6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid was added a methanol (400 ml) solution and sulfuric acid (40 ml), and the mixture was refluxed for 20 hours. The reaction solution was concentrated, the residue was neutralized with an aqueous potassium carbonate solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give the title compound as colorless crystals (6.51 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.64} (3H, s), {7.20-7.27} (2H, m), {7.32} (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.45-7.55 (3H, m), {7.71} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), {9.35} (1H, brs).
[0067]
Reference Example 8
2-benzyl-6-chloro-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Sodium methoxide (3.6 g) was added to a methanol solution (50 ml) of 4-chlorophthalic anhydride (12.1 g), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a mixture of 4-chlorophthalic acid 1- and 2-methylester. To a mixture of methyl bromoacetate (10.1 mg), triethylamine (9.7 ml) and THF (70 ml) was added a THF solution (35 ml) of benzylamine (7.1 mg) under stirring at 0 ° C. The mixture was added dropwise and stirred for 1 hour. After stirring at room temperature for another hour, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was separated with ethyl acetate and water, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. Next, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (16.5) was added to a mixture of the product, 4-chlorophthalic acid {1- and 2-methyl ester mixture (described above), and acetonitrile (70 ml). g) and 4-hydroxybenzotriazole monohydrate (11.2 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was partitioned with ethyl acetate and 1N hydrochloric acid, and the organic layer was dried and concentrated to dryness. Next, this product was dissolved in methanol (100 ml), a 28% sodium methoxide / methanol solution (26 mg) was added under stirring at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, the residue was separated with ethyl acetate and 1N hydrochloric acid, and the organic layer was dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1), and recrystallized from hexane / ethyl acetate to give the title compound (4.5 mg) as yellow crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.81} (3H, s), {5.61} (2H, s), {7.00-7.10} (2H, m), {7.16-7.32} (3H, m), 7.66. (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 0.3, 8.4). Hz), {11.02} (1H, Δs).
[0068]
Reference Example 9
2-benzyl-6-chloro-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
To a DMF solution (45 ml) of 2-benzyl-6-chloro-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-isoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (4.5 mg) was stirred at 0 ° C while stirring. Sodium hydride (630 mg) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. Next, N-phenyltrifluoromethanesulfonimide (5.6 g) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 3 hours, and then the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was separated with ethyl acetate and water, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 4/1 to 1/1) to give the title compound (3.0 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.69} (3H,） s), {5.51} (2H, s), {7.14-7.19} (2H, m), {7.23-7.35} (3H, m), 7.64. (1H, d, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0069]
Reference Example 10
6-fluoro-1-oxo-4-phenyl-1H-isocoumarin-3-carboxylic acid methyl ester
Mixture of 6-fluoro-1-oxo-4-phenyl-1H-isocoumarin-3-carboxylic acid and 7-fluoro-1-oxo-4-phenyl-1H-isocoumarin-3-carboxylic acid {(86}: {14, {600} mg ) {, A mixture of concentrated acid (0.6 ml) and methanol (6 ml) was heated to reflux for 2 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by recrystallization {(ethyl acetate-hexane)} to give the title compound {(410 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.73} (3H, s), 6.78 (1H, dd, J = 2.4, 9.8 Hz), 7.20-7.40 (3H, m), 7.44-7. .60} (3H, m), {8.45} (1H, dd, J = 5.6, 8.8 Hz).
[0070]
Reference Example 11
6-chloro-4-hydroxy-2- (4-methoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid dimethyl ester
This compound was synthesized using 4-chlorophthalic anhydride and 4- (aminomethyl) benzoic acid methyl ester hydrochloride according to the method shown in Reference Example 8.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.75} (3H,） s), 3.89 (3H, s), 5.59 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 ( 1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8. 43} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz), {11.19} (1H, {s).
[0071]
Reference Example 12
6-chloro-2- (4-methoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was prepared according to the method shown in Reference Example 9 using 6-chloro-4-hydroxy-2- (4-methoxycarbonyl-benzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid dimethyl ester. Synthesized.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.71} (3H,） s), 3.90 (3H, s), 5.54 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 ( 1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.4. Hz).
[0072]
Reference Example 13
6-chloro-4-hydroxy-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was synthesized according to the method shown in Reference Example 8 using 4-chlorophthalic anhydride and 4- (methanesulfonyl) benzylamine.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.03} (3H, s), {3.76} (3H, s), {5.55} (2H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 ( 1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8. 40 {(1H, {d, {J} = {8.7} Hz), {11.29} (1H, {s).
[0073]
Reference Example 14
6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was prepared using 6-chloro-4-hydroxy-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester according to the method described in Reference Example 9. Synthesized.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.02} (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 ( 1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8. 42} (1H, {d, {J} = {8.4} Hz).
[0074]
Reference Example 15
1- (4-methanesulfonylbenzylamino) pentan-2-ol
A methanol solution (50 ml) of 4-methanesulfonylbenzylamine (5.0 g) and 1,2-epoxypentane (2.8 g) was stirred at room temperature for 96 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-ethyl acetate: methanol = 10: 1) to obtain the title compound (2.5 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.84-1.04} (3H, Δm), {1.24-1.60} (4H, Δm), {1.80-2.30} (2H, Δbr), {2.49} (1H, Δdd, J = 9.0, {11.9} Hz), {2.75} (1H, {dd, {J = 3.2, {11.9} Hz), {3.05} (3H, {s), {3.54-3.76} (1H , M), 3.87 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.95 (1H, d, J = 14.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz). ), {7.90} (2H, d, J = 8.4 Hz).
[0075]
Reference Example 16
1- (4-methanesulfonylbenzylamino) hexane-2-ol
A methanol solution (50 ml) of 4-methanesulfonylbenzylamine (5.0 mg) and 1,2-epoxyhexane (3.25 g) was stirred at room temperature for 96 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-ethyl acetate: methanol = 10: 1) to obtain the title compound (2.9 g).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.90-1.00} (3H, m), {1.16-1.56} (6H, m), {1.84-2.36} (2H, br), 2.49 (1H, ， dd, J = 8.8, {11.6} Hz), {2.75} (1H, dd, J = 2.8, 11.6 Hz), {3.05} (3H, s), {3.54-3.76} (1H) , M), 3.87 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.95 (1H, d, J = 14.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz). ), {7.90} (2H, d, J = 8.0 Hz).
[0076]
Reference Example 17
1- (4-methanesulfonylbenzylamino) butan-2-ol
A solution of 4-methanesulfonylbenzylamine (3.0 mg) and 1,2-epoxybutane (1.1 mg) in 2-propanol (6 ml) was heated to reflux for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-ethyl acetate: methanol = 10: 1) to obtain the title compound (1.7 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.96} (3H, t, ＝ J = 7.2 Hz), 1.34-1.60 (2H, m), 2.49 (1H, dd, J = 9.2, 12.0 Hz) ), {2.77} (1H, dd, J = 2.9, 12.0 Hz), 3.06 (3H, s), 3.48-3.70 (1H, m), 3.87 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.96 (1H, d, J = 14.3 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 2H unconfirmed.
[0077]
Reference Example 18
1- (4-methanesulfonylbenzylamino) -3-phenylpropan-2-ol
A solution of 4-methanesulfonylbenzylamine (5.8 g) and (2,3-epoxypropyl) benzene (5.0 g) in 2-propanol (60 ml) was heated to reflux for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-ethyl acetate: methanol = 10: 1) to obtain the title compound (4.5 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.09} (2H, br s), 2.57 (1H, dd, J = 8.7, 12.0 Hz), 2.68-2.86 (3H, m), 3.04 ( 3H, s), {3.83} (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.84-3.98 (1H, m), 3.90 (1H, d, J = 13.8 Hz), 7.14-7.36 {(5H, Δm), {7.50} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz), {7.87} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz).
[0078]
Reference Example 19
4-[(2-hydroxypropylamino) methyl] benzoic acid methyl ester
Anhydrous magnesium sulfate (11.2 mg) was added to a THF solution (100 mg) of 4-formylbenzoic acid methyl ester (10.0 mg) and (±) -1-amino-2-propanol (4.6 mg) at room temperature. The mixture was added under reduced pressure and stirred for 3 hours. The reaction solution was filtered, methanol (100 ml) was added to the filtrate under ice cooling, sodium borohydride (4.6 mg) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was heated to room temperature, stirred for 12 hours, and then concentrated under reduced pressure. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, extracted with methylene chloride, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with diisopropyl ether to give the title compound (8.5 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.14} (3H, d, ＝ J = 6.3 Hz), 2.45 (1H, ＝ dd, J = 9.0, 12.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 3) .3, {12.0} Hz), {3.70-3.96} (3H, m), 3.90 (3H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 2H unconfirmed.
[0079]
Reference Example 20
Hexanethioamide
A mixture of hexane nitrile (3.0 mg), a 20% aqueous solution of ammonium sulfide (20 mg) and pyridine (10 ml) was stirred at 35 ° C for 24 hours. After adding water and saturated saline to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the crystals were washed with hexane to obtain the title compound (0.73 g).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.74-1.08} (3H, m), {1.12-1.54} (4H, m), {1.56-1.94} (2H, m), {2.66} (2H, t, J = 7.6 Hz), {6.20-8.40} (2H, br).
[0080]
Reference Example 21
Thioisobutyramide
In the same manner as in Reference Example 20, the title compound was synthesized using isobutyronitrile.
Oily substance.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.28Ｈ (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.66 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 6.60-7.20 (1H, br), 7.40. −8.00 (1H, br).
[0081]
Example 1
6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Methylhydrazine (3.0 mg) was added to a solution of 6-chloro-4-phenylisocoumarin-3-carboxylic acid methyl ester {(1.3 mg)} in methanol (15 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, and the obtained residue was dissolved in methanol (15 ml), sulfuric acid (1.5 ml) was added, and the mixture was refluxed for 2 hours. The reaction solution was concentrated, the residue was neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography {(hexane / ethyl acetate = {4/1)} and crystallized from isopropyl ether to give the title compound (980 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.88 (3H, d, ＨｚJ = 6.0 Hz), 3.63 (3H, s), 5.67 (1H, q, J = 6.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.0 Hz), {7.30-7.38} (2H, Δm), {7.42-7.52} (4H, Δm), {8.43
(1H, Δd, ΔJ = 8.0 Hz).
IR (KBr): 3289, 1744, 1661, 1597, 1373, 1248, 1229 cm^-1.
[0082]
In the same manner as in Example 1, an isocoumarin-3-carboxylic acid ester derivative was reacted with methylhydrazine to obtain compounds of Examples 2 to 5.
Example 2
6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4- (4-tolyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.43 (3H, s), 2.88 (3H, d, J = 5.8 Hz), 3.65 (3H, s), 5.66 (1H, q, J = 5.8 Hz) , {7.17-7.32} (5H, m), {7.48} (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0083]
Example 3
6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4- (4-tolyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.06} (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.42 (3H, s), 2.88 (3H, d, J = 5.8 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), {5.67} (1H, Δq, ΔJ = 5.8 Hz), {7.19-7.31} (5H, Δm), {7.47} (1H, Δdd, ΔJ = 2.0, Δ8) .8 Hz), {8.42} (1H, Δd, ΔJ = 8.8 Hz).
[0084]
Example 4
6-fluoro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.88 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.63 (3H, s), 5.67 (1H, q, J = 6.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 2.6, 10.2 Hz), 7.24 (1H, dt, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.30-7.39 (2H, m), 7.40-7.50 (3H, m), {8.51} (1H, dd, J = 5.8, 8.8 Hz).
[0085]
Example 5
6-bromo-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.88 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.62 (3H, s), 5.67 (1H, q, J = 6.0 Hz), 7.30-7.38 ( 2H, m), 7.40-7.51 (4H, m), 7.64 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.8 Hz) ).
[0086]
Example 6
2-amino-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (6a) and 2-acetylamino-6-chloro-1-oxo-4-phenyl- 1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(6b)
Hydrazine monohydrate (500 mg) was added to a solution of 6-chloro-4-phenylisocoumarin-3-carboxylic acid methyl ester {(314 mg)} in methanol (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, and 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (15 ml) was added to the obtained residue, followed by stirring at room temperature for 2 days. The reaction solution was concentrated, the residue was neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography {(hexane / ethyl acetate = 1/1)} and crystallized from isopropyl ether to give the title compound 6a as colorless crystals (70 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.62 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29-7.37 (2H, m), 7 .43-7.54} (4H, m), {8.43} (1H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1744, 1661, 1599, 1435, 1246 cm^-1.
The product was further purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate {= 1/3)} and crystallized from isopropyl ether to give the title compound 6b (72 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.05} (1 / 6x3H, s), {2.22} (5 / 6x3H, s), {3.50} (5 / 6x3H, s), 3.59 (1 / 6x3H, s), 6.71. (1/6 × 1H, Δs), {7.23} (1H, Δd, ΔJ = 2.2 Hz), {7.28-7.40} (2H, Δm), {7.42-7.54} (3H, Δm), Δ7 .90} (5/6 × 1H, Δs), {8.40} (1H, Δd, ΔJ = 8.6 Hz).
IR (KBr): 1740, 1676, 1597, 1373, 1233 cm^-1. {MS: {371} (M + 1).
[0087]
Example 7
6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
In the same manner as in Example 6, 6-chloro-4-phenylisocoumarin-3-carboxylic acid was reacted with methylhydrazine to obtain the title compound.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 2.94 (3H, s), 6.31 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.10-7.15 (2H, m), 7 .22} (1H, Δt, ΔJ = 7.5 Hz), {7.28-7.38} (3H, Δm), {7.77} (1H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz).
[0088]
Example 8
6-chloro-2-dimethylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (800 mg), potassium carbonate (400 mg), methyl iodide (20 ml) and DMF (20 ml) was stirred at 80 ° C. for 3 days. The reaction solution was concentrated, ethyl acetate was added to the obtained residue, washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography {(hexane / ethyl acetate} = {4/1}} and crystallized from isopropyl ether to give the title compound (469 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.10 (6H, s), 3.62 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30-7.36 (2H, m), 7 .42-7.50} (4H, m), {8.39} (1H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 1746, 1669, 1597, 1435, 1377, 1238, 1225 cm^-1.
[0089]
Example 9
6-chloro-2- (methylphenylamino)-{1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Under an argon atmosphere, 6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (100 mg), triphenylbismuth diacetate (162 mg) and pival A dichloromethane solution (10 ml) of copper (II) acid (85 mg) was stirred at room temperature for 24 hours. Subsequently, 4N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was neutralized with aqueous sodium bicarbonate, the resulting insolubles were removed by filtration, and the filtrate was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography {(hexane / ethyl acetate} = {4/1}} to give the title compound (70 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.47 (3H, s), 3.49 (3H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, t, J = 7.5 Hz) , {7.23-7.32} (3H, m), {7.38} (1H, m), {7.43-7.53} (5H, m),
8.34 (1H, d, J = 9.0 Hz).
[0090]
Example 10
2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
To a solution of 6-bromo-4-phenyl-3-isocoumarincarboxylic acid (1.00 mg) in methanol (20 ml) was added benzylamine (3.16 ml), followed by stirring at room temperature for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was injected, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 1N hydrochloric acid and saturated saline, and dried by adding magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and a 4N hydrogen chloride ethyl acetate solution (17 ml) was added to the obtained residue, followed by stirring at room temperature for 18 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was injected, and crystals precipitated. The obtained crystals were collected by filtration, washed successively with water and ether, and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (921 mg, 73%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 5.28 (2H, s), 7.15-7.40 (8H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.77 (1H, dd, J = 1. 8, {8.4} Hz), {8.26} (1H, d, J = 8.4 Hz).
LCMS {(ESI +): {97%} (2.19 min); {434} (M + H), {436. (Method A)
[0091]
The compounds of Examples 11 to 18 were synthesized in the same manner as in Example 10.
Example 11
6-bromo-2-butyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
Yield: 1.82 g (79%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 0.80-1.00 (3H, m), 1.60-1.80 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.6６Hz), 7.15 (1H , S), {7.20-7.40} (2H, Δm), {7.45-7.60} (3H, Δm), {7.75} (1H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz), {8.25} ( 1H, d, J = 8.8 Hz).
LCMS (ESI +): {96%} (2.17 min); {400} (M + H), {402. (Method A)
[0092]
Example 12
6-bromo-2-cyclohexylmethyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
Yield: 2.11 g (83%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {0.80-1.30 (6H, m), {1.50-1.80} (4H, m), {1.80-2.00} (1H, m), {3.93} (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.74} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.4 Hz).
LCMS {(ESI +): {96%} (2.32 min); {440} (M + H), {442. (Method A)
[0093]
Example 13
6-bromo-2- (2-methoxyethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
Yield: 1.10 g (48%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {3.26} (3H, s), {3.62} (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), {8.25} (1H, d, J = 8.8 Hz).
LCMS {(ESI +): {91%} (3.01 min); {402} (M + H), {404. (Method B)
[0094]
Example 14
6-bromo-1-oxo-2- (2-phenethyl) -4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
Yield: 1.87 g (72%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 2.95-3.10 (2H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 1.8７Hz), 7.20-7. .40} (7H, m), {7.45-7.55} (3H, m), 7.78 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz).
LCMS (ESI +): {99%} (3.70 min); {448} (M + H), {450. (Method B)
[0095]
Example 15
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
Yield: 2.28 g (91%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {5.18} (2H,） s), 5.98 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.84 (1H, s), 6.85 ( 1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 7.45-7.55 (3H , M), 7.76１ (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.4 Hz).
LCMS {(ESI +): {90%} (2.19 min); {478} (M + H), {480. (Method A)
[0096]
Example 16
6-bromo-2- (indan-1-yl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
Yield: 0.886 g (37%).
¹H-NMR (DMSO-d₆): 2.55-2.70 (2H, m), 2.90-3.15 (2H, m), 5.55 (1H, m), 7.00-7.35 (5H, m) , {7.40-7.55} (5H, m), {7.69} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.4 Hz).
MS {(ESI +): {460} (M + H), {462.
[0097]
Example 17
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (thiophen-2-ylmethyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
Yield: 1.11 g (58%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 5.41 (2H,） s), 6.96 (1H, dd, J = 3.6, 4.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7. 15 {1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.45-7.55 (4H, m), 7.78 (1H, dd, J = 1.8, {8.7} Hz), {8.29} (1H, d, J = 8.7 Hz). LCMS {(ESI +): {96%} (2.27 min); {440} (M + H), {442. (Method A)
[0098]
Example 18
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (3-phenylpropyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
Yield: 1.21 g (60%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {2.06} (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.01 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.10-7. 40 (7H, m), {7.45-7.55} (4H, m), 7.74 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8) 0.7 Hz).
LCMS {(ESI +): {92%} (2.43 min); {462} (M + H), {464. (Method A)
[0099]
Example 19
2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (150 mg), potassium carbonate (95 mg), methyl iodide (43 μl) and {N, N- A mixture of dimethylformamide {(DMF)} (5 ml) was stirred at room temperature for 3 hours. After dilution with water, the mixture was extracted with ether. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate and n-hexane to give the title compound (96 mg, @ 62%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.19 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.20-7.30 (7H, m), 7.35-7.50 (4H, m), 7.66. (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz).
LCMS (ESI +): {98%} (2.44 min); {448} (M + H), {450. (Method A)
The compounds of Examples 20 to 27 were synthesized in the same manner as in Example 19.
[0100]
Example 20
6-bromo-2-butyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 111 mg (71%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.95 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 3.50 (3H , {S), {3.95-4.05} (2H, Δm), {7.25-7.40 (3H, m) 7.40-7.50} (3H, Δm), {7.63} (1H, Δdd, J = 1.8, {8.4} Hz), {8.36} (1H, d, J = 8.8 Hz).
LCMS (ESI +): {99%} (2.46 min); {414} (M + H), {416. (Method A)
[0101]
Example 21
6-bromo-2-cyclohexylmethyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 117 mg (76%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.95-1.30 (6H, m), 1.60-1.90 (5H, m), 3.46 (3H, s), 3.96 (2H, d, J = 7. 4 Hz), {7.25-7.40} (3H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.63 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz).
LCMS (ESI +): {99%} (2.62 min); {454} (M + H), {456. (Method A)
[0102]
Example 22
6-bromo-2- (2-methoxyethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 251 mg (81%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.32} (3H, s), {3.44} (3H, s), 3.69 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.0). Hz), {7.25−7.32} (2H, Δm), {7.34} (1H, Δd, ΔJ = 1.8 Hz), {7.40−7.50} (3H, Δm), {7.63} (1H , Dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz).
LCMS {(ESI +): {96%} (2.28 min); {416} (M + H), {418. (Method A)
[0103]
Example 23
6-bromo-1-oxo-2- (2-phenethyl) -4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 254 mg (82%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.12} (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.50 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.20-7. 35 {(7H, Δm), {7.38} (1H, Δd, ΔJ = 1.8 Hz), {7.45-7.50} (3H, Δm), {7.66} (1H, Δdd, ΔJ = 1.8, 8.4 Hz), 8.39} (1H, d, J = 8.4 Hz).
LCMS {(ESI +): {97%} (2.60 min); {462} (M + H), {464. (Method A)
[0104]
Example 24
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 194 mg (54%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.27} (3H, s), 5.32 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.60-6.75 (2H, m), 6.84 (1H, s) ), {6.79} (1H, Δs), {7.25-7.30} (2H, Δm), {7.37} (1H, Δd, ΔJ = 1.2 Hz), {7.40-7.45} (3H, Δm) ), {7.65} (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
LCMS {(ESI +): {97%} (2.46 min); {492} (M + H), {494. (Method A)
[0105]
Example 25
6-bromo-2- (indan-1-yl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 191 mg (62%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.60-2.80 (3H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.35 (3H, m), 7.15-7.40 (7H, m) , {7.45} (3H, m), {7.62} (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.4 Hz).
MS {(ESI +): {97%} (2.59 min); {474} (M + H), {476.
[0106]
Example 26
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (thiophen-2-ylmethyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 265 mg (86%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.38} (3H,） s), {5.53} (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 3.4, 5.0 Hz), 7.02 (1H, d, J) = 3.4 Hz), 7.20-7.30４ (4H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.8 ＝ Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7 .65} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
LCMS {(ESI +): {98%} (2.57 min); {454} (M + H), {456. (Method A)
[0107]
Example 27
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (3-phenylpropyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 252 mg (82%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.05-2.25} (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.74 (3H, s), 3.95-4.10 (2H , M), 7.15-7.40 (8H, m), 7.45-7.50 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz).
LCMS {(ESI +): {98%} (2.72 min); {476} (M + H), {478. (Method A)
[0108]
Example 28
2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid benzyl ester
2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (150 mg), potassium carbonate (95 mg), benzyl bromide (81 μl) and {DMF} (5 ml) )) Was stirred at room temperature for 3 hours. After dilution with water, the mixture was extracted with ether. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate and n-hexane to give the title compound (152 mg, 84%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 4.55 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.72 (2H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.10-7.30 (10H) , M), {7.30-7.40} (4H, m), {7.64} (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4). Hz).
LCMS {(ESI +): {94%} (2.60 min); {524} (M + H), {526. (Method A)
[0109]
The compounds of Examples 29 and 30 were synthesized in the same manner as in Example 28.
Example 29
6-bromo-2-butyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid benzyl ester
Yield: 153 mg (83%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: （0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.35 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 3.90-4 0.000 (2H, $ m), 4.91 (2H, $ s), 7.05-7.15 (2H, m) 7.25-7.35 (6H, $ m), 7.40-7.45 ( 3H, m), {7.61} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz).
LCMS {(ESI +): {97%} (2.65 min); {490} (M + H), {492. (Method A)
[0110]
Example 30
6-bromo-2-cyclohexylmethyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid benzyl ester
Yield: 146 mg (81%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.80-1.20 (6H, m), 1.45-1.80 (5H, m), 3.91 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.86 (2H , {S), {7.05-7.20} (2H, m), {7.25-7.35} (6H, m), {7.40-7.45} (3H, m), {7.61} (1H, dd) , J = 1.8, 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz).
LCMS {(ESI +): {99%} (2.77 min); {530} (M + H), {532. (Method A)
[0111]
Example 31
2-benzyl-6-bromo-3-hydroxymethyl-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one 2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic Oxalyl chloride (60 μl) and {DMF} (0.1 ml) were added to a solution of the acid (150 mg) in tetrahydrofuran (THF) (5 ml), the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the solvent was concentrated under reduced pressure. A solution of the residue in THF (3 ml) was added dropwise to a suspension of sodium borohydride (39 mg) in 1,2-dimethoxyethane. After stirring for 1 hour under ice cooling, the mixture was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 4/1) to obtain the title compound {(33 mg, {23%)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.69Ｈ (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.29 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.70 (2H, s), 7.15-7. 35 (8H, m), {7.45-7.55} (3H, m), 7.59１ (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8) .4 Hz).
LCMS (ESI +): {94%} (2.22 min); {420} (M + H), {422. (Method A)
[0112]
The compounds of Examples 32 to 34 were synthesized in the same manner as in Example 31.
Example 32
6-bromo-2-butyl-3-hydroxymethyl-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
Yield: 17 mg.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 4.31 (2H , T, J = 8.0 Hz), 4.42 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 1.8 Hz) 7.25-7.30 (2H, m), 7. 45-7.60 (4H, m), {8.30} (1H, d, J = 8.4 Hz).
LCMS {(ESI +): {99%} (2.25 min); {386} (M + H), {388. (Method A)
[0113]
Example 33
6-bromo-2-cyclohexylmethyl-3-hydroxymethyl-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
Yield: 10 mg.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: ．1.00-1.30 (4H, m), 1.60-2.00 (7H, m), 4.22 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.45 (2H , S), {7.12} (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.40-7.55 (4H, m), 8.27 ( 1H, d, J = 8.8 Hz).
LCMS {(ESI +): {98%} (2.46 min); {426} (M + H), {428. (Method A)
[0114]
Example 34
6-bromo-3-hydroxymethyl-2- (2-phenethyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
Yield: 17 mg.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.15 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.23 (2H, s), 4.52 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.16 (1H, d, {J = 1.8} Hz), {7.20-7.40} (7H, Δm), {7.45-7.55} (3H, Δm), {7.59} (1H, Δdd, ΔJ = 1.8, 8.4 Hz), 8.38} (1H, d, J = 8.4 Hz).
LCMS (ESI +): {99%} (2.34 min); {434} (M + H), {436. (Method A)
[0115]
Example 35
6-bromo-2- (3-methoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Sodium hydride and oil (216 mg) were added to a solution of 6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (1.30 g) in dimethylformamide (20 ml). Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. After adding 3-bromomethyl benzoic acid methyl ester (990 mg), the mixture was stirred at room temperature for 5 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was poured, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 19/1 → 4/1) to obtain the title compound (719 mg, 39%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.23} (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.44 (2H, s), 7.26-7.53 (8H, m), 7.99 (1H, dd) , J = 1.8, 8.4 Hz), 7.91-7.95 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0116]
Example 36
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (pyridin-4-ylmethyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
In the same manner as in Example 35, the title compound was obtained using 4-chloromethylpyridine hydrochloride.
Yield: 12 mg (3%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.24} (3H, s), 5.35 (2H, s), 7.16-7.48 (9H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8. 7 Hz), 8.38} (1H, d, J = 8.7８Hz), 8.55 (2H, d, J = 6.0 Hz)
[0117]
Example 37
6-bromo-2- (2-fluorobenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (54 mg), 2-fluorobenzyl bromide (34 mg) and 2-tert-butylimino-2-diethylamino- 1,3-Dimethyl-perhydro-1,3,2-diazaphosphorin resin (2.2 mmol / g, 110 mg) was suspended in dimethylformamide (2 ml) and shaken at room temperature for 15 hours using a shaker. . After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (11 mg, 15%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.30 (3H, s), 5.48 (2H, s), 7.00-7.60 (10H, m), 7.69 (1H, dd, J = 1.8, 8. 4 Hz), {8.43} (1H, d, J = 8.4 Hz).
LCMS {(ESI +): {100%} (4.05 min); {466} (M + 1), {468. (Method B)
[0118]
The compounds of Examples 38 to 80 were synthesized by reacting with various halides in the same manner as in Example 37.
Example 38
6-bromo-2- (3-fluorobenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 52 mg (74%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.23} (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.90-7.05 (3H, m), 7.25-7.47 (7H, m), 7.67. (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.7 Hz).
LCMS {(ESI +): {98%} (4.08 min); {466} (M + 1), {468. (Method B)
[0119]
Example 39
6-bromo-2- (4-fluorobenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 13 mg (19%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.24} (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.95-7.01 (2H, m), 7.24-7.47 (8H, m), 7.66. (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0120]
Example 40
6-bromo-2- (2,4-difluorobenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 10 mg (13%).
LCMS {(ESI +): {97%} (4.11 min); {484} (M + 1), {486. (Method B)
[0121]
Example 41
6-bromo-2- (3,5-difluorobenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 47 mg (65%).
LCMS {(ESI +): {98%} (4.13 min); {484} (M + 1), {486. (Method B)
[0122]
Example 42
6-bromo-2- (2,6-difluorobenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 3 mg (4%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.28} (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.80-6.90 (2H, m), 7.20-7.50 (7H, m), 7.67. (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz).
LCMS {(ESI +): {98%} (3.99 min); {484} (M + 1), {486. (Method B)
[0123]
Example 43
6-bromo-2- (2-chlorobenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 4 mg (6%).
LCMS {(ESI +): {97%} (4.19 min); {482} (M + 1), {484. (Method B)
[0124]
Example 44
6-bromo-2- (3,4-dichlorobenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 52 mg (67%).
LCMS {(ESI +): {100%} (2.67 min); {415} (M + 1), {517. (Method A)
[0125]
Example 45
6-bromo-2- (3-bromobenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 59 mg (75%).
LCMS {(ESI +): {99%} (4.28 min); {526} (M + 1), {528. (Method B)
[0126]
Example 46
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (2-trifluoromethylbenzyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 1 mg (2%).
LCMS (ESI +): {92%} (4.23 min); {516} (M + 1), {518. (Method B)
[0127]
Example 47
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (3-trifluoromethylbenzyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 37 mg (48%).
LCMS {(ESI +): {100%} (4.26 min); {516} (M + 1), {518. (Method B)
[0128]
Example 48
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (4-trifluoromethylbenzyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 24 mg (31%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.25} (3H,） s), 5.41Ｈ (2H, s), 7.25-7.58 (10H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.8, 8. 4 Hz), {8.38} (1H, d, J = 8.4 Hz).
LCMS {(ESI +): {100%} (4.27 min); {516} (M + 1), {518. (Method B)
[0129]
Example 49
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (4-trifluoromethoxybenzyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 48 mg (60%).
LCMS {(ESI +): {99%} (2.63 min); {532} (M + 1), {533. (Method A)
[0130]
Example 50
6-bromo-2- (2-methylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 6 mg (8%).
LCMS {(ESI +): {95%} (4.16 min); {462} (M + 1), {464. (Method B)
[0131]
Example 51
6-bromo-2- (4-methylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 11 mg (15%).
LCMS {(ESI +): {98%} (4.20 min); {462} (M + 1), {464. (Method B)
[0132]
Example 52
6-bromo-2- (3,4-dimethylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 36 mg (50%).
LCMS {(ESI +): {98%} (4.31 min); {476} (M + 1), {478. (Method B)
[0133]
Example 53
6-bromo-2- (4-tert-butylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 49 mg (64%).
LCMS {(ESI +): {99%} (4.55 min); {504} (M + 1), {506. (Method B)
[0134]
Example 54
6-bromo-2- (3-methoxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 46 mg (64%).
LCMS {(ESI +): {97%} (4.02 min); {478} (M + 1), {480. (Method B)
[0135]
Example 55
6-bromo-2- (4-methoxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 10 mg (14%).
LCMS {(ESI +): {96%} (4.03 min); {478} (M + 1), {480. (Method B)
[0136]
Example 56
6-bromo-2- (2-nitrobenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 10 mg (13%).
LCMS {(ESI +): {93%} (3.97 min); {493} (M + 1), {495. (Method B)
[0137]
Example 57
6-bromo-2- (3-nitrobenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 26 mg (35%).
LCMS {(ESI +): {99%} (3.99 min); {493} (M + 1), {495. (Method B)
[0138]
Example 58
6-bromo-2- (4-nitrobenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 1 mg (2%).
LCMS {(ESI +): {99%} (3.86 min); {473} (M + 1), {475. (Method B)
[0139]
Example 59
6-bromo-2- (4-cyanobenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 24 mg (33%).
LCMS {(ESI +): {93%} (3.99 min); {493} (M + 1), {495. (Method B)
[0140]
Example 60
2- (biphenyl-2-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 5 mg (6%).
LCMS {(ESI +): {100%} (4.36 min); {524} (M + 1), {526. (Method B)
[0141]
Example 61
2- (biphenyl-4-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 52 mg (72%).
LCMS {(ESI +): {99%} (4.43 min); {524} (M + 1), {526. (Method B)
[0142]
Example 62
6-bromo-2- (naphthalen-1-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 9 mg (11%).
LCMS (ESI +): {99%} (4.26 min); {498} (M + 1), {500. (Method B)
[0143]
Example 63
6-bromo-2- (naphthalen-2-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 57 mg (76%).
LCMS {(ESI +): {99%} (4.30 min); {498} (M + 1), {500. (Method B)
[0144]
Example 64
6-bromo-1-oxo-2- (3-phenoxybenzyl) -4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 55 mg (68%).
LCMS {(ESI +): {99%} (4.39 min); {540} (M + 1), {542. (Method B)
[0145]
Example 65
2- (4-benzoylbenzyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 29 mg (34%).
LCMS (ESI +): {100%} (2.58 min); {552} (M + 1), {554. (Method A)
[0146]
Example 66
6-bromo-2- (α-methoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 44 mg (58%).
LCMS (ESI +): {99%} (4.27 min); {506} (M + 1), {508. (Method B)
[0147]
Example 67
6-bromo-2- (2-oxo-2-phenethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 11 mg (15%).
LCMS {(ESI +): {98%} (4.10 min); {476} (M + 1), {478. (Method B)
[0148]
Example 68
6-bromo-2- [2- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 8 mg (10%).
LCMS {(ESI +): {93%} (4.01 min); {510} (M + 1), {412. (Method B)
[0149]
Example 69
6-bromo-2- [2- (4-methoxyphenyl) -2-oxoethyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 6 mg (8%).
LCMS {(ESI +): {97%} (3.81 min); {506} (M + 1), {508. (Method B)
[0150]
Example 70
6-bromo-2- [2- (4-nitrophenyl) -2-oxoethyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 7 mg (9%).
LCMS {(ESI +): {99%} (3.85 min); {521} (M + 1), {523. (Method B)
[0151]
Example 71
6-bromo-2- [2- (4-cyanophenyl) -2-oxoethyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 8 mg (11%).
LCMS {(ESI +): {92%} (3.76 min); {501} (M + 1), {503. (Method B)
[0152]
Example 72
6-bromo-2- (3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 8 mg (11%)
¹H-NMR (CDCl₃): Δ: 2.08 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.13 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.20-7.30 (2H, m), {7.39-7.50} (3H, m), {7.71} (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz). ).
LCMS (ESI +): {96%} (3.74 min); {467} (M + 1), {469. (Method B)
[0153]
Example 73
2- (1H-benzimidazol-2-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester trifluoroacetate
Yield: 6 mg (6%).
LCMS {(ESI +): {90%} (3.85 min); {488} (M + 1), {490. (Method A)
[0154]
Example 74
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (pyridin-2-ylmethyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {trifluoroacetate
Yield: 32 mg (38%).
LCMS {(ESI +): {97%} (2.99 min); {449} (M + 1), {451. (Method A)
[0155]
Example 75
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (pyridin-3-ylmethyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {trifluoroacetate
Yield: 64 mg (76%).
LCMS {(ESI +): {90%} (2.78 min); {449} (M + 1), {451. (Method A)
[0156]
Example 76
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (quinolin-2-ylmethyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester trifluoroacetate
Yield: 35 mg (38%).
LCMS {(ESI +): {98%} (3.59 min); {449} (M + 1), {451. (Method B)
[0157]
Example 77
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (thiazol-4-ylmethyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 17 mg (25%).
LCMS {(ESI +): {98%} (3.53 min); {455} (M + 1), {457. (Method B)
[0158]
Example 78
6-bromo-2- [4- (4-chlorobenzoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 48 mg (55%).
LCMS {(ESI +): {100%} (4.43 min); {586} (M + 1), {588. (Method B)
[0159]
Example 79
6-bromo-1-oxo-2- (4-phenoxybenzyl) -4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 6 mg (8%).
LCMS {(ESI +): {91%} (4.44 min); {540} (M + 1), {542. (Method B)
[0160]
Example 80
2- (3-benzoylbenzyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 54 mg (65%).
LCMS {(ESI +): {99%} (4.20 min); {552} (M + 1), {554. (Method B)
[0161]
Example 81
6-bromo-2- (4-methoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
To a solution of 6-bromo-4-phenyl-3-isocoumarincarboxylic acid methyl ester (3.60 g) in methanol (50 ml) was added 4-aminomethylbenzoic acid methyl ester (3.16 ml), followed by stirring at room temperature for 18 hours. did. After evaporating the solvent under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was injected, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in methanol (100 ml), concentrated sulfuric acid (10 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was poured under ice cooling and neutralized with potassium carbonate, and the solution was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate, and the resulting residue was recrystallized from methanol to give the title compound (3.39 g, @ 67%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.18} (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.45 (2H, s), 7.24-7.47 (8H, m), 7.67 (1H, dd) , J = 1.8, 8.4 Hz), 7.97Ｈ (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0162]
Example 82
6-chloro-2- (4-methoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 81.
Yield: 3.26 g (71%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.21} (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.48 (2H, s), 7.24-7.57 (9H, m), 7.99 (2H, d) , J = 8.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0163]
Example 83
6-bromo-2- (3,5-dimethoxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
3,5-Dimethoxybenzylamine (1.25 g) was added to a solution of 6-bromo-4-phenyl-3-isocoumarincarboxylic acid methyl ester (539 mg) in methanol (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was injected, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, 4N hydrogen chloride in ethyl acetate solution (5 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was poured and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried by adding sodium sulfate, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 19/1 → 4 / Purification by 1) gave the title compound (555 mg, 73%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.25} (3H, s), 3.74 (6H, s), 5.34 (2H, s), 6.33 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.40 ( 2H, d, J = 2.1 Hz), {7.26-7.47} (6H, m), 7,65 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.39 (1H) , D, J = 8.7 Hz).
[0164]
In the same manner as in Example 83, the compounds of Examples 84 to 101 were synthesized using various amines.
Example 84
6-bromo-2- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 179 mg (35%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.25} (3H, s), 3.83 (6H, s), 5.35 (2H, s), 6.75-6.88 (3H, m), 7.26-7.48. (6H, m), {7.65} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0165]
Example 85
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 125 mg (26%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.81 (1H, m), 2.00-3.67 (8H, m), 4.96 (１ ／ H, s), 6.83 (１ ／ H, s), 7.08. −7.70} (11H, Δm), {8.28} (1H, Δs).
LCMS (ESI +): {98%} (2.57 min); {488} (M + 1), {490. (A)
[0166]
Example 86
6-bromo-2- (2,5-dimethoxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 148 mg (29%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.25} (3H,） s), 3.69Ｈ (3H, s), 3.48 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.63 (1H, m), 6. 69-6.78} (2H, m), {7.26-7.48} (6H, m), {7.65} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, {J = 8.4} Hz).
[0167]
Example 87
6-bromo-2- (2-methoxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 60 mg (12%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.22} (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.82-6.89 (2H, m), 7.04 (1H, m) ), {7.19-7.48} (7H, m), {7.66} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0168]
Example 88
6-bromo-2- (2,4-dimethoxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 78 mg (15%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.25} (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.37-6.40． (2H, m) ), {7.01} (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.26-7.44 (6H, m), 7.63 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz) , {8.39} (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0169]
Example 89
6-bromo-2- (2,3-dimethoxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 139 mg (27%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.25} (3H,） s), 3.69 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.62-6.78 (3H, m) ), {7.26-7.48} (6H, m), {7.64} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz). .
[0170]
Example 90
6-bromo-2-cyclopropylmethyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 125 mg (30%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.45-0.57} (4H, m), {1.24} (1H, m), 3.48 (3H, s), 4.00 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.29-7.51 (6H, m), {7.63} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0171]
Example 91
2- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 30 mg (6%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.26 (1H,） m), 2.54 (1H, m), 2.98-3.17 (4H, m), 3.48 (3H, s), 3.70-3.80. (2H, m), 4.36 (1H, m), 7.20-7.48 (11H, m), 7.63 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8. 33 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0172]
Example 92
2- (1-benzylpiperidin-4-yl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 112 mg (21%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.70-1.80} (2H, m), {1.95-2.07} (2H, m), {2.95-3.08} (4H, m), {3.51-3.68} ( 6H, m), {7.20-7.50} (11H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8. 7 Hz).
[0173]
Example 93
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (4-sulfamoylbenzyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 193 mg (37%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.26 (3H, s), 4.75 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.26-7.31 (2H, m), 7.39-7.50. (6H, m), {7.68} (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0174]
Example 94
6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 329 mg (63%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.02} (3H, s), 3.26 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.26-7.51 (8H, m), 7.69 (1H, dd) , J = 1.8, 8.7 Hz), −7.87-7.91 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0175]
Example 95
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (1-phenylethyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 85 mg (18%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.04} (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.12 (3H, s), 5.85 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.21-7. 46 (11H, m), {7.60} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0176]
Example 96
6-bromo-2- (indan-2-yl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 148 mg (31%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.24} (2H, dd, J = 9.3, 15.6 Hz), 3.48 (3H, s), 4.01 (2H, dd, J = 8.1, 15.6 Hz) ), {4.65} (1H, m), {7.17-7.50} (2H, m), {7.61} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.31 (1H, m) d, {J = 8.7} Hz).
[0177]
Example 97
2- (4-aminobenzyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 1.03 g (74%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.24} (3H, s), {3.62} (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.58 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 ( 2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26-7.48 (6H, m), 7.64 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.40 (1H) , D, J = 8.4 Hz).
[0178]
Example 98
2- (3-aminobenzyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 615 mg (44%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.22} (3H, s), 3.62２ (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.53-6.61 (3H, m), 7.25-7.46. (6H, m), {7.65} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0179]
Example 99
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 310 mg (63%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.26} (3H,） s), 3.80Ｈ (3H, s), 3.81 (6H, s), 5.33 (2H, s), 6.53 (2H, s), 7. 23-7.31 {(2H, m), 7.38} (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.40-7.49 (3H, m), 7.66 (1H, dd, J = 1 .8, Ｈｚ8.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0180]
Example 100
6-bromo-2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 187 mg (46%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.14 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.26 (3H, s), 4.53 (2H, t, J = 8.6 Hz), 5.33 (2H, s) , {6.67} (1H, d, J = 8.2 Hz), {6.99} (1H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.23-7.30 (2H, m), {7.35-7.48} (4H, m), {7.65} (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.40 (1H) , D, J = 8.8 Hz).
[0181]
Example 101
6-bromo-2- (5-methylpyrazin-2-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 91 mg (23%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.52} (3H, s), {3.33} (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.25-7.34 (2H, m), 7.36-7.49. (3H, m), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.35 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8 .48 (1H, Δs).
[0182]
Example 102
6-bromo-2- (4-carboxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-Bromo-2- (4-methoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (2.00 g) in methanol (10 ml), tetrahydrofuran (20 ml) After adding an 8N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) to the mixed solution, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was poured into the mixture, and the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from methanol to obtain the title compound (1.29 g, @ 65%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.21} (3H, s), 5.46 (2H,） s), 7.25-7.49 (8H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8. 7 Hz), {8.02} (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.4 H)
[0183]
Example 103
6-bromo-2- (3-carboxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 102.
Yield: 238 mg (97%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.25} (3H, s), 5.45 (2H, s), 7.26-7.60 (8H, m), 7.70 (1H, dd, J = 1.8, 8. 4 Hz), {7.98-8.01} (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0184]
Example 104
2- (3,5-dimethoxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
To a solution of 6-bromo-2- (3,5-dimethoxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (153 mg) in methanol (5 ml) was added palladium carbon (10%). %, @ 15 mg), and then charged with hydrogen gas and stirred at room temperature for 15 hours. After filtration using celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from methanol to obtain the title compound (113 mg, 88%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.25} (3H,） s), 3.74 (6H, s), 5.38 (2H, s), 6.33 (1H, m), 6.42 (2H, m), 7. 24-7.62 (8H, m), 8.55 (1H, m).
[0185]
Example 105
2- (4-carboxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 104.
Yield: 106 mg (25%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.21} (3H, s), 5.50Ｈ (2H, s), 7.26-7.66 (10H, m), 8.03 (2H, d, J = 8.1８Hz), 8.56 (1H, m).
[0186]
Example 106
6-bromo-2- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-2-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
To a solution of 6-bromo-4-phenyl-3-isocoumarincarboxylic acid methyl ester (539 mg) in methanol (10 ml) was added 2-aminomethylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.07 g), and the mixture was stirred at room temperature. For 12 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was injected, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, 4N hydrogen chloride in ethyl acetate solution (5 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml), tetrahydrofuran (10 ml) and di-tert-butyl dicarbonate (437 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried by adding sodium sulfate, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 9/1 → 4/1) to give the title. The compound (64 mg, @ 12%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.11} (9H, s), {0.87-1.80} (6H, m), 2.81 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.90-4.25. (2H, m), {4.40-4.75} (2H, m), {7.20-7.60} (6H, m), {7.61} (1H, d, J = 8.6 Hz), 8. 44 (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0187]
The compounds of Example 107 and Example 108 were obtained in the same manner as in Example 106.
Example 107
6-bromo-2- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 153 mg (28%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.10-1.65} (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.68-2.08 (3H, m), 2.50-2.81 (2H, m) , {3.46} (3H, Δs), {3.79-4.5} (4H, Δm), {7.20-7.56} (6H, Δm), {7.63} (1H, Δd, ΔJ = 8.8 Hz) ), {8.34} (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0188]
Example 108
6-bromo-2- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 142 mg (26%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.11-1.64} (4H, m), {1.43} (9H, s), {2.03} (1H, m), {2.50-2.72} (2H, m), 3.46 (3H, s), {4.83-4.20} (4H, m), {7.25-7.50} (6H, m), {7.63} (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz) ), {8.34} (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0189]
Example 109
6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (piperidin-2-ylmethyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {hydrochloride
6-Bromo-2- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-2-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (44 mg) was added to 4N hydrogen chloride acetic acid. An ethyl solution (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized by adding isopropyl ether to give the title compound (21 mg, 53%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.52} (1H, m), 1.80-2.16 (5H, m), 2.98 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.60-3.78. (2H, Δm), {4.19} (1H, Δm), {4.72} (1H, Δm), {7.20-7.50} (6H, Δm), {7.63} (1H, Δd, ΔJ = 7.2) Hz), {8.27} (1H, d, J = 7.2 Hz).
[0190]
The compounds of Example 110 and Example 111 were obtained in the same manner as in Example 109.
Example 110
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (piperidin-3-ylmethyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {hydrochloride
Yield: 93 mg (79%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.44} (1H, m), 1.80-2.00 (3H, m), 2.47 (1H, m), 2.75-2.77 (2H, m), 3.32. -3.42} (2H, m), {3.50} (3H, s), {3.96} (1H, m), {4.19} (1H, m), {7.23-7.49} (6H, m), 7.67} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.7８Hz).
[0191]
Example 111
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (piperidin-4-ylmethyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {hydrochloride
Yield: 96 mg (89%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.60-2.00} (4H, m), 2.26 (1H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.38-3.58 (2H, m) , {3.50} (3H, s), {3.90-4.00} (2H, m), {7.25-7.52} (6H, m), {7.65} (1H, m), {8.31} (1H , D, J = 8.7 Hz).
[0192]
Example 112
2- (1-acetylpiperidin-4-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (piperidin-4-ylmethyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {hydrochloride (49 mg) was added to a solution of triethylamine (0 mg) in tetrahydrofuran (5 ml). .03 ml) and acetic anhydride (0.05 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was poured and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (18 mg, 36%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.10-1.40} (2H, m), 1.60-1.80 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.16 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.46 (3H,） s), 3.72-3.94 (2H, m), 4.06 (1H, m), 4.61 ( 1H, m), {7.23-7.58} (6H, m), 7.64 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.3. 8 Hz).
[0193]
In the same manner as in Example 112, the amine compound was acylated to obtain the compounds of Examples 113 to 116.
Example 113
6-bromo-2- (1-methanesulfonylpiperidin-4-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 22 mg (41%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.20-1.85} (4H, m), {2.04} (1H, m), {2.55-2.80} (2H, m), {2.75} (3H, s), 3.46. (3H, s), {3.70-4.07} (4H, m), {7.20-7.72} (7H, m), 8.34 (1H, ＝ d, J = 8.8 Hz).
[0194]
Example 114
2- (3-acetylaminobenzyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 200 mg (45%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.13 (3H, s), 3.27 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 7) 0.8 Hz), {7.19-7.50} (7H, Δm), {7.57-7.67} (2H, Δm), {8.39} (1H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz).
[0195]
Example 115
2- (4-acetylaminobenzyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 53 mg (52%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.15 (3H, s), {3.23} (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.20-7.47 (11H, m), 7.66 (1H, m) ), {8.39} (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0196]
Example 116
2- (1-acetylpiperidin-3-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 41 mg (55%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: １−1.21-1.54 (2H, m), 1.60-1.89 (2H, m), 1.90-2.06 (3H, m), 2.56 (1H, m) , {2.98} (1H, Δm), {3.46-3.49} (3H, Δm), {3.68} (1H, Δm), {3.90} (1H, Δm), {4.15} (1H, Δm), 4.44 {(1H, Δm), {7.27-7.54} (6H, Δm), {7.65} (1H, Δm), {8.35 (1H, Δm).
[0197]
Example 117
6-bromo-2- (1-methylcarbamoylpiperidin-4-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
To a solution of 6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (piperidin-4-ylmethyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {hydrochloride (100 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) was added triethylamine (0 0.06 ml) and methyl isocyanate (0.018 ml) were added, followed by stirring at room temperature for 24 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was poured and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (34 mg, 33%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.18-1.33} (2H, m), {1.60-1.75} (2H, m), {2.08} (1H, m), {2.67-2.77} (5H, m) , {3.46} (3H, Δs), {3.88-4.00} (4H, Δm), {4.39} (1H, Δs), {7.26-7.51} (6H, Δm), {7.64} (1H , Dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0198]
The compounds of Example 118 and Example 119 were obtained in the same manner as in Example 117.
Example 118
6-bromo-2- [3- (3-methylureido) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 94 mg (60%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.79 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.27 (3H, s), 4.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.34 (2H, s), {6.44} (1H, s), {6.82} (1H, d, J = 7.2 Hz), {7.09} (1H, s), {7.20-7.50} (8H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0199]
Example 119
6-bromo-2- [4- (3-methylureido) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 99 mg (63%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.81 (3H, d, J = 3.2 Hz), 3.27 (3H, s), 4.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.33 (2H, s), {6.37} (1H, s), {7.16-7.47} (10H, m), {7.65} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.37 (1H) , D, J = 8.7 Hz).
[0200]
Example 120
6-bromo-2- [1- (3-carboxypropionyl) piperidin-4-ylmethyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
To a solution of 6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (piperidin-4-ylmethyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {hydrochloride (100 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) was added triethylamine (0 .14 ml) and succinic anhydride (30 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was poured and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized by adding isopropyl ether to obtain the title compound (96 mg, 81%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.18-1.40} (2H, m), {1.65-1.80} (2H, m), {2.21} (1H, m), {2.52-2.70} (5H, m) , {3.00} (1H, m), {3.47} (3H, s), {3.80-3.93} (2H, m), {4.07} (1H, m), {4.61} (1H, m), 7.26-7.64 (6H, m), {7.66} (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0201]
The compounds of Example 121 and Example 122 were obtained in the same manner as in Example 120.
Example 121
6-bromo-2- [1- (4-carboxybutyryl) piperidin-4-ylmethyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 96 mg (81%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.16-1.40} (2H, Δm), {1.65-1.80} (2H, Δm), {1.90-2.00} (2H, Δm), {2.18} (1H, Δm) , {2.39-2.60} (5H, Δm), {2.97} (1H, Δm), {3.47} (3H, Δs), {3.80-3.92} (2H, Δm), {4.08} (1H , M), 4.63 (1H, m), 7.26-7.52 (6H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.34 ( 1H, d, J = 8.7 Hz).
[0202]
Example 122
6-bromo-2- [4- (3-carboxypropionylamino) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 85 mg (54%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.59-2.80 (4H, m), 3.24 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.37 (1H, s), 7.18-7.58. (9H, m), {7.60-7.75} (2H, m), {8.38} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0203]
Example 123
6-bromo-2- (4-carbamoylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Oxalyl chloride (0.06 ml) was added to a solution of 6-bromo-2- (4-carboxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (246 mg) in tetrahydrofuran (5 ml). ) And dimethylformamide (1 drop) were added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform (5 ml) and added dropwise to a mixed solution of saturated aqueous ammonia (5 ml) and chloroform (5 ml). After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was washed with saturated saline and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and methanol was added to the obtained residue for crystallization to obtain the title compound (116 mg, -47%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.22} (3H, s), 5.43 (2H, s), 5.67 (1H, s), 6.03 (1H, s), 7.26-7.48． (8H, m) ), {7.67} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8. 7 Hz).
[0204]
The compounds of Examples 124 to 143 were synthesized in the same manner as in Example 123.
Example 124
6-bromo-2- [4- (N ', N'-dimethylhydrazinocarbonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 95 mg (36%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.68 (6H,） s), ３3.21 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.24-7.47 (8H, m ), {7.60-7.70} (3H, m), {8.38} (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0205]
Example 125
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- [4- (N'-phenylhydrazinocarbonyl) benzyl] -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 38 mg (22%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.25} (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.87-6.96 (3H, m), 7.26-7.49} (10H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7 .88} (1H, d, J = 3.9 Hz), {8.39} (1H, d, J = 8.4８Hz).
[0206]
Example 126
6-bromo-2- (4-methylcarbamoylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 115 mg (46%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.99 (3H, d, J = 4.8４Hz), 3.20 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.14 (1H, s), 7.26- 7.48 {(8H, Δm), {7.65-7.71} (3H, Δm), {8.39} (1H, Δd, ΔJ = 8.7 Hz).
[0207]
Example 127
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (4-dimethylcarbamoylbenzyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 108 mg (42%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.22 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.24-7.48 (10H, m) ), {7.67} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0208]
Example 128
6-bromo-2- (4-methoxycarbamoylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 52 mg (50%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.24 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.23-7.52 (8H, m ), {7.62-7.76} (3H, m), {8.41} (1H, d, ８J = 8.6 Hz).
[0209]
Example 129
6-bromo-2- [4- (2-hydroxyethylcarbamoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 39 mg (36%)
¹H-NMR (CDCl₃): 3.24 (3H, s), 3.56-3.65 (2H, m), 3.78-3.85 (2H, m), 5.43 (2H, s), 6.60. −6.80} (2H, Δm), {7.23-7.50} (8H, Δm), {7.65-7.76} (3H, Δm), {8.40} (1H, Δd, ΔJ = 8.8 Hz) ).
[0210]
Example 130
6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-2- [4- (piperidin-1-ylcarbamoyl) benzyl] -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 77 mg (67%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.39-1.60 (2H, m), 1.68-1.84 (4H, m), 2.80-2.90 (4H, m), 3.25 (3H, s) , {5.43} (2H, Δs), {6.69} (1H, Δs), {7.27-7.52} (8H, Δm), {7.65-7.73} (3H, Δm), {8.41} (1H , D, J = 8.4 Hz).
[0211]
Example 131
6-bromo-2- [4- (morpholin-4-ylcarbamoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 66 mg (57%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.89-3.00 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.80-3.94 (4H, m), 5.43 (2H, s), 6.79. (1H, Δs), {7.27-7.49} (8H, Δm), {7.65-7.75} (3H, Δm), {8.41} (1H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz).
[0212]
Example 132
6-Bromo-2- {4- [N '-(4-fluorophenyl) hydrazinocarbonyl] benzyl} -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 30 mg (25%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.25} (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.23 (1H, m), 6.83-7.00 (3H, m), 7.25-7.48. (10H, m), {7.64-7.82} (3H, m), {8.38} (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0213]
Example 133
6-bromo-2- [4- (2-hydroxypropylcarbamoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 63 mg (57%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.23} (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.50 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.26 (1H, m), 4.00 ( 1H, m), 5.42 (2H, s), 6.59 (1H, m), 7.23-7.50 (8H, m), 7.62-7.76 (3H, m), 8 .39 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0214]
Example 134
6-bromo-2- [4- (methoxycarbonylmethylcarbamoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 135 mg (80%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.21} (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.23 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.44 (2H, s), 6.60 ( 1H, m), {7.26-7.49} (8H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8. 7 Hz), {8.40} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0215]
Example 135
6-bromo-2- [4- (3-methoxycarbonylpropylcarbamoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 175 mg (99%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.95 (2H, m), 2.44 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.20 (3H, s), 3.49 (2H, dd, J = 6.6). , {12.3} Hz), {3.66} (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.54 (1H, m), 7.26-7.48 (8H, m), 7.66. −7.73} (3H, Δm), {8.40} (1H, Δd, ΔJ = 8.7 Hz).
[0216]
Example 136
6-bromo-2- [4- (2-methoxyethylcarbamoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 47 mg (43%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.21} (3H, s), {3.37} (3H, s), {3.52-3.65} (4H, m), 5.43 (2H, s), 6.47 (1H, m) ), {7.26-7.48} (8H, m), {7.65-7.72} (3H, m), {8.39} (1H, d, J = 8.7８Hz).
[0219]
Example 137
6-bromo-2- [4- (3-methoxypropylcarbamoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 95 mg (84%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.82-1.90 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.52-3.58 (4H, m), 5.43. (2H, Δs), {6.91} (1H, Δm), {7.26-7.46} (8H, Δm), {7.63-7.72} (3H, Δm), {8.40} (1H, Δd, ΔJ) = 8.4 Hz).
[0218]
Example 138
6-bromo-2- [4- (carbamoylmethylcarbamoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 57 mg (52%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.21 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 4.8４Hz), 5.44 (2H, s), 6.86 (1H, m), 7.26- 7.47 (10H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.40 (1H , D, J = 8.7 Hz).
[0219]
Example 139
6-bromo-2- [4- (morpholin-4-ylcarbonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 97 mg (79%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.25} (3H,） s), 3.30-3.82 (8H, m), 5.39 (2H, s), 7.26-7.50 (10H, m), 7.65. (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0220]
Example 140
6-bromo-2- [4- (2-dimethylaminoethylcarbamoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 74 mg (66%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.24６ (6H, s), 2.49 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.22 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 6.0). , {11.1} Hz), {5.42} (2H, Δs), {6.78} (1H, Δm), {7.26-7.47} (8H, m), {7.65-7.74} (3H, Δm) , {8.39} (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0221]
Example 141
6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-2- [4- (2- (pyrrolidin-1-yl) ethylcarbamoyl) benzyl] -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 72 mg (61%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.70-1.84} (4H, m), 2.45-2.60４ (4H, m), 2.67 (2H, t, J = 6.0６Hz), 3.22 (3H , S), 3.51 (1H, dd, J = 6.0, 11.1 Hz), 5.42 (2H, s), 6.80 (1H, m), 7.26-7.49 ( 8H, Δm), {7.65-7.73} (3H, Δm), {8.39} (1H, Δd, ΔJ = 8.7 Hz).
[0222]
Example 142
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- [4- (pyrrolidin-1-ylcarbamoyl) benzyl] -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 56 mg (50%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.85-2.00２．０ (4H, m), 2.95-3.05 (4H, m), 3.24 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.76. (1H, s), {7.26-7.50} (8H, m), {7.63-7.73} (3H, m), {8.41} (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0223]
Example 143
6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-2- [4- (N '-(pyridin-2-yl) hydrazinocarbonyl) benzyl] -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 43 mg (37%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.23} (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.72-6.82 (2H, m), 7.07 (1H, s), 7.26-7.55. (10H, m), 7.67１ (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16 (1H, m) , {8.39} (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0224]
Example 144
6-bromo-2- [4- (carboxymethylcarbamoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-Bromo-2- [4- (methoxycarbonylmethylcarbamoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (100 mg) in methanol (3 ml), tetrahydrofuran ( 3 ml) 8N aqueous sodium hydroxide solution (0.05 ml) was added to the mixed solution, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was poured into the mixture, and the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The extract was washed with saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and methanol was added to the obtained residue for crystallization to obtain the title compound (15 mg, 15%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.26} (3H, Δs), {4.20-4.24} (2H, Δm), {5.45} (2H, Δs), {6.98} (1H, Δm), {7.28-7.51. (8H, m), {7.68-7.78} (3H,） m), {8.02} (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz). .
[0225]
Example 145
6-bromo-2- [4- (3-carboxypropylcarbamoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
The ester was hydrolyzed as in Example 144 to give the title compound.
Yield: 52 mg (51%)
¹H-NMR (CDCl₃) {Δ: 1.85-1.98} (2H, Δm), {2.40-2.45} (2H, Δm), {3.21} (3H, Δs), {3.41-3.52} (2H, Δm) , {5.40} (2H, s), {6.95} (1H, m), {7.26-7.29} (4H, m), {7.40-7.49} (4H, m), 7.64--7. .73 {(3H, Δm), {8.36} (1H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz).
[0226]
Example 146
6-bromo-2- (4-methylsulfamoylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-Bromo-2- (4-sulfamoylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (264 mg), potassium carbonate (152 mg), methyl iodide ( 34 μl) and {dimethylformamide} (DMF)} (5 ml) were stirred at room temperature for 5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (83 mg, 31%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.64 (3H, d, J = 5.7 Hz), 3.24 (3H, s), 4.32 (1H, m), 5.42 (2H, s), 7.26- 7.50 (8H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.78-7.81 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0227]
Example 147
6-bromo-2- (4-dimethylsulfamoylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-Bromo-2- (4-sulfamoylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (235 mg), potassium carbonate (152 mg), methyl iodide ( 90 μl) and {dimethylformamide} (DMF)} (5 ml) were stirred at room temperature for 5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (142 mg, @ 58%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.68Ｈ (6H, s), 3.23 (3H, s), 5.44 (2H, s), 7.27-7.31 (2H, m), 7.40-7.51. (6H, Δm), {7.65-7.74} (3H, Δm), {8.38} (1H, Δd, ΔJ = 8.7 Hz).
[0228]
Example 148
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3,6-dicarboxylic acid dimethyl ester
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(300 mg)}, palladium acetate (II) ) {(7 mg)}, 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (17 mg), triethylamine (0.22 ml), DMF (10 ml), and methanol (10 ml) at 5 atmospheres. The mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours under carbon oxide pressure. After concentration of the reaction solution, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate), and the obtained crystals were washed like diisopropyl ether to give the title compound (250 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.28} (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.35 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.64-6.88 (3H, m) ), {7.20-7.58} (5H, m), 7.94１ (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 1.4, 8.5 Hz). , {8.61} (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0229]
Example 149
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -1-oxo-4,6-diphenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(300 mg)}, phenylboronic acid ( 100 mg)}, a mixture of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) {(35 mg)}, toluene {(6 ml)}, ethanol {(0.8 ml)}, and 2M aqueous sodium carbonate solution (0.8 ml) under a nitrogen stream. Heated to reflux for hours. Further, to the reaction solution, dihydroxyphenylborane {(100 mg)}, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) {(35 mg)}, ethanol {(0.8 ml)}, and a 2M aqueous solution of sodium carbonate {(0.8 ml)} were added, and 6 Heated to reflux for hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline. The solvent was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography {(hexane-hexane: ethyl acetate = 2: 1)}, and recrystallized {(ethyl acetate-hexane)} to give the title compound {(260 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.28３ (3H, s), 5.36 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.66-6.88 (3H, m), 7.26-7.58. (11H, m), {7.79} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.61 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0230]
Example 150
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-6-thiophen-3-yl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(300 mg)}, 3-thiophenbolone A mixture of acid {(120 mg)}, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) {(35 mg)}, toluene {(6 ml)}, ethanol {(0.8 ml)} and 2M aqueous sodium carbonate solution (0.8 ml) was treated with nitrogen. The mixture was heated and refluxed for 6 hours under a stream of air. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline. The solvent was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography {(hexane-hexane: ethyl acetate = 2: 1)}, and recrystallized {(ethyl acetate-hexane)} to give the title compound {(260 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.28} (3H, s), 5.35 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.64-6.88 (3H, m), 7.20-7.56. (9H, m), {7.79} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0231]
Example 151
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(300 mg)}, methylboronic acid (180 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) {(70 mg)}, potassium carbonate {(250 mg)}, toluene (6 ml) and THF (4 ml) were stirred at 100 ° C. for 12 hours under a nitrogen stream. . Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline. The solvent was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography {(hexane-hexane: ethyl acetate = 2: 1)}, and recrystallized {(ethyl acetate-hexane)} to give the title compound {(200 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.37 (3H, s), 3.26 (3H, s), 5.33 (2H, s), 5.90 (2H, s), 6.62-6.88 (3H, m) ), {7.00} (1H, s), {7.20-7.52} (6H, m), {8.44} (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0232]
Example 152
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-cyano-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(300 mg)}, zinc cyanide} ( A mixture of 50 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) {(35 mg)} and 1-methyl-2-pyrrolidone {3 ml) was stirred at 100 ° C for 2 hours under a stream of argon. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with a mixture of ethyl acetate and THF. The organic layer was washed with aqueous ammonia, water, and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography {(ethyl acetate)}. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with a mixture of ethyl acetate and diethyl ether to give the title compound {(210 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.29} (3H, s), 5.33 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.66-6.86 (3H, m), 7.20-7.56. (5H, m), {7.56} (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.63 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0233]
Example 153
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-benzylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
To toluene {20 ml), palladium (II) acetate (15 mg) and rac-2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (130 mg) are added at room temperature, and the mixture is added under a nitrogen stream. Stirred for minutes. The reaction solution was added with 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (1.0 g). And benzylamine {(0.33 ml)} was added at room temperature, and the mixture was stirred under a nitrogen stream for 10 minutes. Further, sodium {tert-butoxide} (270 mg) was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was refluxed for 4 hours under a nitrogen stream. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain the title compound {(1 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.22} (3H,） s), {4.21} (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.63 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.28 (2H, s), {5.88} (2H, Δs), {6.18} (1H, Δd, ΔJ = 2.6 Hz), {6.62-6.92} (3H, Δm), {6.81} (1H, Δdd, ΔJ) = 2.6, {8.8} Hz), {7.10-7.50} (10H, @m), {8.31} (1H, @d, @ J = 8.8 @Hz).
[0234]
Example 154
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-6-piperidin-1-yl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
In the same manner as in Example 153, the title compound was synthesized using piperidine.
Crystal {(ethyl acetate-hexane)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.59} (6H, s), {3.08-3.34} (4H, m), 3.24 (3H, s), 5.30 (2H, s), 5.90 (2H, s) ), {6.45} (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.62-6.84 (3H, m), 7.13 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz). , {7.22-7.50} (5H, m), {8.36} (1H, d, J = 9.2 Hz).
[0235]
Example 155
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-morpholin-4-yl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
In the same manner as in Example 153, the title compound {(amorphous powder)} was synthesized using morpholine.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.04-3.24} (4H, m), 3.25 (3H, s), 3.72-3.88 (4H, m), 5.30 (2H, s), 5.90. (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.64-6.86 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J = 2.6, 9) 0.2 Hz), {7.22-7.54} (5H, m), 8.41 (1H, d, J = 9.2 Hz).
[0236]
Example 156
6-amino-2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-benzylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(670 mg)}, 10% palladium A mixture of carbon (200 mg), methanol (10 ml) and THF (10 ml) was stirred at room temperature under 4-5 atm hydrogen pressure for 48 hours. The palladium carbon was filtered off, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) and recrystallized ((ethyl acetate-hexane)) to give the title compound ((400 mg)).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.24} (3H, s), {4.04} (2H, s), 5.29 (2H, s), 5.90 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 2) 6.4 Hz), {6.64-6.94} (3H, m), 6.84 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.14-7.52 (5H, m) , {8.33} (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0237]
Example 157
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3,6-dicarboxylic acid 3-methyl ester
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3,6-dicarboxylic acid dimethyl ester {(300 mg)} in THF (3 ml) solution To the mixture were added methanol {(3 ml)} and 8N aqueous sodium hydroxide solution (0.16 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 12 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1N-hydrochloric acid was added to the residue to make the aqueous layer acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (230 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.28} (3H, s), 5.35 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.64-6.88 (3H, m), 7.20-7.58. (5H, m), {8.00} (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.64 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0238]
Example 158
6-Bromo-2- (6-bromo-benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(300 mg)} in THF (6 ml). Acetic acid (3 ml) and sodium acetate (100 mg) were added to the solution at room temperature, and then bromine (0.04 ml) was added dropwise under ice cooling. After the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, sodium acetate (100 mg) was added, and bromine (0.04 ml) was added dropwise at room temperature. Further, after the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, bromine (0.04 ml) was added dropwise and stirred for 1 hour. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the crystals were collected by filtration. The crystals were further washed with ethyl acetate to obtain the title compound {(250 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.34} (3H, s), 5.29Ｈ (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7. 20-7.56 (6H, m), {7.68} (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0239]
Example 159
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2-benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(300 mg)}, 10% palladium on carbon (300 mg), methanol (6 ml) and THF (6 ml) were stirred at room temperature under 1 atm hydrogen pressure for 12 hours. The palladium carbon was filtered off, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate), and recrystallized from (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (230 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.27} (3H, s), 5.35 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.66-6.86 (3H, m), 7.20-7.66. (8H, Δm), {8.48-8.62} (1H, Δm).
[0240]
Example 160
6-bromo-2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isochromene-3-carboxylic acid {(2.3 g)}, 5-aminomethyl-2,3-dihydrobenzo [b] furan {2.0 g), triethylamine A mixture of (2.3 ml) and methanol (23 ml) was stirred at 50 ° C. for 24 hours. After concentrating the reaction solution, 1N-hydrochloric acid was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. A 4N-ethyl acetate solution {(8 ml)} was added to the residue at room temperature, and the mixture was stirred for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with diethyl ether to obtain the title compound {(1.98 g)}.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {3.12} (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.48２ (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.19 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.17 (2H, s), 7.24-7.64 (5H, m), 7. 76 {(1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0241]
Example 161
2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
6-Bromo-2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {(350 mg)}, 10% palladium on carbon (150 mg ), Methanol (5 ml) and THF (5 ml) were stirred at room temperature under 1 atm hydrogen pressure for 12 hours. The palladium carbon was filtered off, and the filtrate was concentrated. The obtained crystals were washed with diethyl ether to give the title compound {(190 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.07} (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.46 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.00-6.00− (1H, br), 5. 28 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.90-7.06 (1H, m), 7.08-7.68 (9H, m), 8 .34-8.54 (1H, @m).
[0242]
Example 162
2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-bromo-2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(400 mg)}, 10% palladium on carbon ( A mixture of 150 mg), methanol {6 ml) and THF {6 ml) was stirred at room temperature under 1 atm hydrogen pressure for 12 hours. The palladium carbon was filtered off, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (310 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.14} (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.26 (3H, s), 4.52 (2H, t, J = 8.8 ＝ Hz), 5.36 (2H, s), {6.66} (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.92-7.10Ｈ (1H, m), 7.12-7.68 (9H, m), 8.48-8. .66 (1H, @m).
[0243]
Example 163
2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) -6-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-Bromo-2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(300 mg)}, methylboronic acid (180 mg )), A mixture of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) {(70 mg)}, potassium carbonate (250 mg), toluene (6 ml) and THF (3 ml) was stirred at 100 ° C for 12 hours under a nitrogen stream. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline. The solvent was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography {(hexane-hexane: ethyl acetate = 2: 1)}, and recrystallized {(ethyl acetate-hexane)} to give the title compound {(230 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.36 (3H, s), 3.13 (2H, t, J = 8.7８Hz), 3.25 (3H, s), 4.52 (2H, t, J = 8.7). Hz), {5.35} (2H, Δs), {6.66} (1H, Δd, ΔJ = 8.0 Hz), {6.94-7.06} (2H, Δm), {7.12-7.22} (1H , M), {7.24-7.54} (6H, m), {8.45} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0244]
Example 164
2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) -6-fluoro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
6-fluoro-1-oxo-4-phenyl-1H-isochromene-3-carboxylic acid {(1 g), {5-aminomethyl-2,3-dihydrobenzo [b] furan} (1.1 g), triethylamine} (1 ml) and methanol (10 ml) were stirred at 50 ° C for 36 hours. After concentrating the reaction solution, 1N-hydrochloric acid was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. To the residue, a 4N-ethyl acetate solution {(5 ml)} was added at room temperature, and the mixture was stirred for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by recrystallization (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (1.2 g).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.94-3.24} (2H, m), {4.34-4.64} (2H, m), {5.12-5.40} (2H, m), 10H, m), {8.38} (1H, J = 5.8, 9.0 Hz).
[0245]
Example 165
2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) -6-fluoro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Dissolve 2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) -6-fluoro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (800 mg) in DMF (8 ml). And methyl iodide (0.24 ml) and potassium carbonate (530 mg) at room temperature, and the mixture was stirred for 12 hours. Water was added to the reaction solution, and the crystals were collected by filtration and washed with water. The crystals were dried and recrystallized (ethyl acetate) to give the title compound {(500 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.14} (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.27 (3H, s), 4.53 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.33 (2H, s), {6.67} (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.5, 9.9 Hz), 6.94-7.08 (1H, m ), {7.12-7.54} (7H, m), {8.57} (1H, dd, J = 6.0, 8.8 Hz).
[0246]
Example 166
2-benzyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3,6-dicarboxylic acid dimethyl ester
2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(300 mg)}, palladium (II) acetate (8 mg), 1,1′-bis A mixture of (diphenylphosphino) ferrocene (20 mg), triethylamine (0.23 ml), DMF (3 ml) and methanol (3 ml) was stirred at 50 ° C. under 1 atmosphere of carbon monoxide pressure for 24 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography {(hexane-hexane: ethyl acetate = 2: 1)} and recrystallized {(ethyl acetate-hexane)} to give the title compound {(180 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.20Ｈ (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.45 (2H, s), 7.14-7.54 (10H, m), 7.94-8.00. (1H, m), {8.16} (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.58-8.68 (1H, m).
[0247]
Example 167
2-benzyl-6-cyano-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(300 mg)}, zinc cyanide (50 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0) A mixture of {(35 mg)} and 1-methyl-2-pyrrolidone {(6 ml)} was stirred at 100 ° C for 2 hours under a stream of argon. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with a mixture of ethyl acetate and THF. The organic layer was washed with aqueous ammonia, water, and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography {(ethyl acetate)}, and recrystallized {(ethyl acetate-hexane)} to give the title compound {(230 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.22} (3H, s), 5.44２ (2H,） s), 7.16-7.52 (10H, m), 7.54-7.62 (1H, m), 7.75. (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.58-8.72 (1H, m).
[0248]
Example 168
2-benzyl-6-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(300 mg)}, methylboronic acid (200 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0 A mixture of (80 mg), potassium carbonate (280 mg), toluene (6 ml) and THF (3 ml) was stirred at 100 ° C. for 12 hours under a nitrogen stream. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline. The solvent was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography {(hexane-hexane: ethyl acetate = 2: 1)}, and recrystallized {(ethyl acetate-hexane)} to give the title compound {(210 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.37 (3H, s), 3.18 (3H, s), 5.44２ (2H,） s), 7.01 (1H, s), 7.14-7.54 (11H, m) ), {8.45} (1H, d, J = 8.2 Hz).
[0249]
Example 169
2-benzyl-6-butyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(300 mg)}, n-butylboronic acid (340 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium A mixture of (0) (80 mg), potassium carbonate (280 mg), toluene (6 ml) and THF (3 ml) was stirred at 100 ° C. for 12 hours under a nitrogen stream. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline. The solvent was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography {hexane-hexane: ethyl acetate = 2: 1}, and then crystallized from hexane to give the title compound {210 mg}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.88} (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.14-1.66４− (4H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.7 ＝ Hz), 3. 18 {(3H, s), {5.44} (2H, s), {6.94-7.06} (1H, m), {7.14-7.50} (11H, m), {8.47} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0250]
Example 170
2-benzyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(400 mg)}, 10% palladium on carbon (100 mg), methanol {(5 ml)} and THF (5 ml) was stirred at room temperature under 1 atm hydrogen pressure for 12 hours. The palladium carbon was filtered off, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography {(ethyl acetate)}, and recrystallized {(ethyl acetate-hexane)} to give the title compound {(230 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.19} (3H, s), {5.46} (2H, s), {7.14-7.68} (13H, m), {8.50-8.66} (1H, m).
[0251]
Example 171
2-benzyl-6-fluoro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
A mixture of 6-fluoro-4-phenylisocoumarin-3-carboxylic acid (300 mg), benzylamine (230 mg), triethylamine (0.3 ml) and methanol (3 ml) was stirred at 50 ° C for 36 hours. After concentrating the reaction solution, 1N-hydrochloric acid was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. To the residue was added a 4N-hydrochloric acid ethyl acetate solution {(3 ml)} at room temperature, and the mixture was stirred for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with {(diisopropyl ether)} and the title compound {2-benzyl-6-fluoro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid). (300 mg).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 5.28 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J = 2.6, 10.2 Hz), 7.12-7.72 (11H, m), 8.41 (1H , Dd, J = 6.0, 9.0 Hz).
[0252]
Example 172
2-benzyl-6-fluoro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2-Benzyl-6-fluoro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {(400 mg)} was dissolved in DMF (4 ml) and methyl iodide (0.14 ml) was added at room temperature. ) And potassium carbonate {(300 mg)} were added and stirred for 12 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline. After the solvent was dried over anhydrous sodium sulfate, it was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the title compound (200 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.20 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 2.5, 9.9 Hz), 7.12-7.54 (11H). , M), 8.57 (1H, dd, J = 5.8, 8.8 Hz).
[0253]
Example 173
2-benzyl-6-methoxy-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
To a solution of sodium methoxide in methanol (28%, {4 ml)} was added 2-benzyl-6-fluoro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (350 mg) for 6 hours. Heated to reflux. Water and 10% hydrochloric acid were added to the reaction solution to make the aqueous layer acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate to obtain the title compound (260 mg).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 3.69 (3H, s), 5.26 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.12-7.58 (11H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0254]
Example 174
2-benzyl-6-benzyloxy-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
Sodium hydride {(60% oil, {400 mg)} was added to benzyl alcohol {(6 ml)} under ice cooling, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes. 2-Benzyl-6-fluoro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (310 mg) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 6 hours. Water and 10% hydrochloric acid were added to the reaction solution to make the aqueous layer acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from diisopropyl ether-hexane, and the crystals were collected by filtration. Further, the title compound {(250 mg)} was obtained through recrystallization {(ethyl acetate-hexane)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 4.96 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 1.6１Hz), 7.04-7.46 (16H, m), 8.34 (1H, d, J = 6.0 Hz).
[0255]
Example 175
2-benzyl-6-methoxy-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2-Benzyl-6-methoxy-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (160 mg) was dissolved in DMF (3 ml) and methyl iodide (0.06 ml) was added at room temperature. ) And potassium carbonate {(120 mg)} were added and stirred for 12 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline. After the solvent was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the title compound (120 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.18 (3H, s), 3.73３ (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.6 Hz), ＝ 7.12 1H, dd, J = 2.4, 9.0), 7.14-7.50 (10H, m), 8.49 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0256]
Example 176
2-benzyl-6-benzyloxy-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2-Benzyl-6-benzyloxy-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {(150 mg)} is dissolved in DMF (3 ml) and methyl iodide (0.04 ml) is added at room temperature. )} And potassium carbonate {(90 mg)} were added and stirred for 12 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline. After the solvent was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from hexane to obtain the title compound (140 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.17} (3H, s), 4.98 (2H, s), 5.41 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.0 ＝ Hz), 7.12- 7.54 (16H, Δm), {8.48} (1H, Δd, ΔJ = 8.8 Hz).
[0257]
Example 177
2-benzyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3,6-dicarboxylic acid 3-methyl ester
To a solution of 2-benzyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3,6-dicarboxylic acid dimethyl ester {(1.75 g)} in THF (10 ml) was added methanol at room temperature (10 ml) and An aqueous 8N-sodium hydroxide solution (1 ml) was added, and the mixture was stirred for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, concentrated hydrochloric acid (1 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (1.67 g).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.21} (3H, s), 5.46 (2H, s), 7.16-7.56 (10H, m), 7.94-8.06 (1H, m), 8.19. (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.65 (1H, d, J = 8.4 Hz). 1H unconfirmed.
[0258]
Example 178
2-benzyl-6-hydroxymethyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
To a solution of 2-benzyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3,6-dicarboxylic acid {3-methyl ester} (300 mg) in THF (3 ml) was added a THF solution of a borane complex under ice-cooling. (1M, {1.5} ml)} was added dropwise, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 4 hours. To the reaction solution was further added dropwise a borane complex THF solution (1 M, {3 ml)} at room temperature, followed by stirring for 1 hour. Water and 10% hydrochloric acid were added to the reaction solution under ice-cooling, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound {(280 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.91１ (1H, br s), 3.19 (3H, s), 4.71 (2H, br s), 5.44 (2H, s), 7.10-7.50 (11H) , M), {7.52-7.64} (1H, m), {8.52} (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0259]
Example 179
6-bromo-2- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-bromo-2- (4-carboxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(300 mg)} and 2,2,2-trichloroacetimidate- To a solution of tert-butyl ester {(400 mg)} in methylene chloride (6 ml) was added dropwise a catalytic amount of boron trifluoride dityl ether at room temperature and stirred for 1 hour. A 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (ethyl acetate), and the obtained crystals were washed with methanol to give the title compound {(260 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.56 (9H, s), 3.21 (3H, s), 5.44 (2H, s), 7.20-7.52 (8H, m), 7.62-7.74. (1H, m), {7.91} (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0260]
Example 180
2- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -6-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-bromo-2- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(500 mg)}, methylboronic acid (270 mg), tetrakis A mixture of (triphenylphosphine) palladium (0) {(110 mg)}, potassium carbonate (380 mg), toluene (6 ml) and THF (4 ml) was stirred at 100 ° C. for 6 hours under a nitrogen stream. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline. The solvent was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography {(hexane-hexane: ethyl acetate = 2: 1)}, and recrystallized {(ethyl acetate-hexane)} to give the title compound {(380 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.56} (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.19 (3H, s), 5.46 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7. 20-7.50} (8H, m), {7.90} (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.2 Hz).
[0261]
Example 181
2- (4-carboxybenzyl) -6-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
4N-hydrochloric acid ethyl acetate solution (6 ml) was added at room temperature at room temperature to give methyl 2- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -6-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate. Ester {(220 mg)} was added and stirred for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound {(180 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.38 (3H, s), 3.19 (3H, s), 5.48 (2H, s), 7.03 (1H, s), 7.22-7.52 (8H, m ), {8.02} (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0262]
Example 182
2- (benzo [2,1,3] thiadiazol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
To a solution of 6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(600 mg)} in DMF (6 ml) was added sodium hydride under ice cooling (60% oil, 74%). mg), and the mixture was heated to room temperature and stirred for 1 hour. To the reaction solution was added 5-bromomethylbenzo [2,1,3] thiadiazole {(460 mg)} at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. Water was added to the reaction solution, the crystals were collected by filtration, and the crystals were washed with ethyl acetate. The filtrate was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from ethyl acetate. The crystals were collected by filtration, combined with the crystals obtained above, purified by silica gel column chromatography {(THF)}, and further recrystallized {(THF-ethyl acetate)} to give the title compound {(450 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.22} (3H, s), 5.55 (2H, s), −7.20-7.54６ (6H, m), 7.58 (1H, dd, J = 1.4, 9. 2 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.81 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8 .40 (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0263]
Example 183
6-bromo-2- (6-chloropyridin-3-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
To a solution of 6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(290 mg)} in DMF (3 ml) was added sodium hydride under ice cooling (60% oil, 36%). mg), and the mixture was heated to room temperature and stirred for 1 hour. 2-Chloro-5-chloromethylpyridine {(160 mg)} was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from ethyl acetate to give the title compound {(120 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.32} (3H, s), 5.33 (2H, s), 7.20-7.54 (7H, m), 7.62-7.76 (2H, m), 8.28 −8.44 ° (2H, Δm).
[0264]
Example 184
6-chloro-2-methoxy-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid dimethyl ester
6-Chloro-1-oxo-4-phenyl-1H-isochromene-3-carboxylic acid (150 mg) was dissolved in methanol (3.0 ml) and O-methylhydroxylamine hydrochloride (420 mg) and sodium methoxyl were dissolved. (270 mg) and stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was separated with ethyl acetate and 1N hydrochloric acid, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. Next, 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (3 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was washed by adding water, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 6-chloro-2-methoxy-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-. A carboxylic acid was obtained.
Subsequently, methyl iodide (62 μl) was added to a mixture of the product, potassium carbonate (210 mg) and DMF (3.0 ml) with stirring at room temperature, followed by stirring for 1 hour. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the residue was separated with ethyl acetate and 1N hydrochloric acid, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 4/1 to 1/1) and crystallized from methanol to give the title compound (66 mg) as colorless crystals.
IR (KBr) cm^-1: $ 1742, $ 1680, $ 1377, $ 1246.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.61 (3H, s), 4.20 (3H, s), 7.26 (1H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.44-7.56 (4H, {m), {8.47} (1H, {d, {J} = {8.4} Hz). {HPLC analysis: {purity 100%} (retention time: {4.30} min). {MS} (ESI +): {344} (M + H), {346.
[0265]
Example 185
2-butoxy-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
A mixture of 6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1H-isochromene-3-carboxylic acid (210 mg), On-butylhydroxylamine (620 mg) and ethanol (8.4 ml) was sealed in a sealed tube. The mixture was stirred at 90 ° C for 12 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 2-butoxy-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid. Then, methyl iodide (87 μl) was added to a mixture of the product, potassium carbonate (290 mg) and DMF (3.0 ml) with stirring at room temperature, followed by stirring for 1 hour. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the residue was separated with ethyl acetate and 1N hydrochloric acid, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 4/1 to 1/1) and crystallized from hexane / ethyl acetate to give the title compound (120 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.98} (3H, t, J = 7.5） Hz), 1.40-1.56 (2H, m), ６６1.66-1.80 (2H, m), 3.61 (3H , M), 4.44 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.26 (1H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.42-7.57 4H, {m), {8.45} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz).
[0266]
Example 186
2-butoxy-6-chloro-3-hydroxymethyl-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
2-butoxy-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (370 mg) was dissolved in THF (6.0 ml) and oxalyl was stirred at 0 ° C. Chloride (170 μl) and DMF (1 drop) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, toluene was added to the residue, and azeotrope was repeated several times to give 2-butoxy-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid. Chloride was obtained.
Next, a THF solution (3.0 ml) of the above acid chloride was added to a 1,2-dichloroethane solution (3.0 ml) of sodium borohydride (130 mg) while stirring at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. did. A 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was separated. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 4/1 to 1/1) and crystallized from hexane / ethyl acetate to give the title compound (180 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.02} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48-1.63 (2H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 2.31 (1H , {T, {J} = {7.2} Hz), {4.42-4.50} (4H, {m), {7.10} (1H, {d, {J} = 1.8} Hz), {7.28-7.34} (2H, m), {7.44} (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.48-7.56 (3H, m), 8.43 (1H, q, J = 8.7 Hz) ). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {purity 95%} (retention time 3.53 min). {MS} (ESI +): {358} (M + H), {360.
[0267]
Example 187
2-benzyloxy-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
A mixture of 6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1H-isochromene-3-carboxylic acid (300 mg), O-benzylhydroxylamine (620 mg) and ethanol (6.0 ml) was placed in a sealed tube for 90 minutes. Stirred at C for 12 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with ethyl acetate / diethyl ether = 1/10 to obtain the title compound (360 mg) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {5.22} (2H, s), {7.12} (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.15-7.56 (11H, m), 8.28 (1H, d, J) = 8.7 Hz). {HPLC analysis: 95% purity} (retention time: 4.37 min).
MS (ESI +): {406} (M + H), {408.
[0268]
Example 188
6-chloro-1-oxo-4-phenyl-2-propoxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
This compound was synthesized in the same manner as in Example 187, using 6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1H-isochromene-3-carboxylic acid and On-butylhydroxylamine. Colorless powder (280 mg).
HPLC analysis: {purity 95%} (retention time: {4.05} min). {MS} (ESI +): {358} (M + H), {360.
[0269]
Example 189
2-benzyloxy-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid dimethyl ester
To a mixture of 2-benzyloxy-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (120 mg), potassium carbonate (120 mg) and DMF (2.4 ml) Under stirring at room temperature, methyl iodide (37 µl) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the residue was separated with ethyl acetate and 1N hydrochloric acid, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 9/1 to 1/1) and crystallized from hexane / ethyl acetate to give the title compound (75 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.55} (3H, s), 5.43 (2H, s), 7.27 (1H, m), 7.30-7.60 (11H, m), 8.50 (1H, d) , {J} = {8.7} Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 98%} (retention time: {4.06} min). {MS} (ESI +): {420} (M + H), {422.
[0270]
Example 190
2-benzyloxy-6-chloro-3-hydroxymethyl-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
2-Benzyloxy-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (240 mg) was dissolved in THF (4.8 ml) and stirred at 0 ° C. Zalyl chloride (100 μl) and DMF (1 drop) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, toluene was added to the residue, and azeotrope was repeated several times to give 2-benzyloxy-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid. The acid chloride was obtained.
Then, to a 1,2-dichloroethane solution (4.0 ml) of sodium borohydride (78 mg), a THF solution (4.0 ml) of the above acid chloride was added with stirring at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. did. A 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was separated. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 4/1 to 1/1) and crystallized from hexane / ethyl acetate to give the title compound (150 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.25} (1H, t, J = 6.9 Hz), 4.38 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.47 (2H, s), 7.11 (1H, d, {J} = {2.1} Hz), {7.24-7.35} (2H, {m), {7.39-7.63} (9H, m), {8.48} (1H, {t, {J} = {8.7} Hz. ). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {purity 95%} (retention time: 3.59 min). {MS} (ESI +): {392} (M + H), {394.
[0271]
Example 191
6-chloro-1-oxo-4-phenyl-2-propoxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was synthesized in the same manner as in Example 189, using 2-propoxy-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (100 mg) as a starting material. Colorless powder (41 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.02} (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.70-1.86 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.40 (2H, t, J) = {6.6} Hz), {7.26} (1H, Δm), {7.30-7.39} (2H, Δm), {7.42-7.56} (4H, Δm), {8.45} (1H, Δd, J = {8.7 Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 98%} (retention time: {3.86} min). {MS} (ESI +): {372} (M + H), {374.
[0272]
Example 192
6-chloro-3-hydroxymethyl-4-phenyl-2-propoxy-2H-isoquinolin-1-one
This compound was synthesized in the same manner as in Example 190, using 2-propoxy-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (160 mg) as a starting material. Colorless powder (112 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.10} (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.82-2.00− (2H, m), 2.34 (1H, t, J = 6.9 Hz), 4. 35-4.50} (4H, m), {7.11} (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.28-7.38 (2H, m), {7.44} (1H, dd, J = 2.1, {8.7} Hz), {7.48-7.58} (3H, {m), {8.44} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 98%} (retention time: {3.29} min). {MS} (ESI +): {344} (M + H), {346.
[0273]
Example 193
6-chloro-1-oxo-4-phenyl-2- (pyridin-2-ylamino) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1H-isochromene-3-carboxylic acid {200 mg, pyridin-2-ylhydrazine} (180 mg) and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (4. 0 ml) was stirred at 100 ° C. for 12 hours. After cooling the reaction solution, the residue was separated with 1N hydrochloric acid and ethyl acetate, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
Next, methyl iodide (46 μl) was added to a mixture of the product, potassium carbonate (110 mg) and DMF (3.0 ml) with stirring at room temperature, followed by stirring for 1 hour. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the residue was separated with ethyl acetate and 1N hydrochloric acid, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 4/1 to 3/7) to give the title compound (46 mg) as pale yellow crystals.
IR (KBr) cm^-1: $ 1744, $ 1680, $ 1597.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.51 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 4.8, 7.2 Hz), 7. 30 {(1H, d, J =） 1.8 Hz), 7.32-7.62 (8H, m), 8.27 (1H, dd, J = 2.1, 5.4 Hz), 8.38 ( 1H, {d, {J} = {8.7} Hz). {HPLC analysis: 96% purity} (retention time: 3.52 min). {MS} (ESI +): {406} (M + H), {408.
[0274]
Example 194
2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
To a solution of 6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (3.8 mg) in THF (76 ml) was added triethylamine (0.degree. C.) with stirring at 0.degree. 4.0 mL) and benzyl chloroformate (3.6 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1 to dichloromethane / methanol / acetic acid = 50/10/1) to give the title compound (2.5 mg) as a yellow powder.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.42} (3H, d, J = 6.3 Hz), 5.05-5.32 (2H, m), 7.17-7.55 (12H, m), 8.41 (1H , M).
[0275]
Example 195
(6-Chloro-3-hydroxymethyl-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-yl) methylcarbamic acid benzyl ester
2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {(300 mg)} was added to THF (6.0 ml). After dissolution, oxalyl chloride (122 μl) and DMF (1 drop) were added with stirring at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, toluene was added to the residue, and azeotrope was repeated several times, dried, and 2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-. Phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid chloride was obtained.
Then, a THF solution (4.0 ml) of the above acid chloride was added to a 1,2-dichloroethane solution (4.0 ml) of sodium borohydride (81 mg) with stirring at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. did. A 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was separated. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 5/1 to 2/3) to give the title compound (120 mg) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: （2.11 (1H, m), 3.46 (3H, s), 4.20-4.38 (2H, m), 5.02-5.34 (2H, m), 7.08. (1H, m), {7.16-7.58} (11H, m), {8.41} (1H, m). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {purity 98%} (retention time: 3.60 min). {MS} (ESI +): {449} (M + H), {451.
[0276]
Example 196
3-bromomethyl-6-chloro-2-methylamino-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one (6-chloro-3-hydroxymethyl-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-yl) A 25% hydrogen bromide / acetic acid solution (4.0 ml) was added to methyl carbamic acid benzyl ester (80 mg), followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 9/1 to 1/1) to give the title compound (16 mg) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.96 (3H, d, J = 5.7 Hz), 4.47 (2H, s), 5.65 (1H, q, J = 5.7 Hz), 7.01 (1H, d, {J} = {1.8} Hz), {7.33-7.41} (2H, {m), {7.44} (1H, {dd, {J} = {1.8, {8.4} Hz), {7.48-7.60}. (3H, m), 8.41 (1H, d, J = 9.3 Hz). {Anal. Calcd for C₁₇H₁₄BrClN₂O: $ C, $ 54.07; $ H, $ 3.74; $ N, $ 7.42. Found: C, 53.98; H, 3.71; N, 7.20. {HPLC analysis: 96% purity} (retention time: 4.79 min). {MS} (FAB): {377} (M + H), {379.
[0277]
Example 197
Acetic acid 6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-ylmethyl ester
In the reaction of Example 196, the title compound was obtained as a by-product. Colorless powder (5 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.07} (3H,） s), 2.85 (3H, d, J = 5.7 Hz), 4.99 (2H, s), 5.70 (1H, q, J = 5.7). Hz), {7.10} (1H, {d, {J} = {2.1} Hz), {7.24-7.32} (2H, m), {7.42-7.54} (4H, m), {8.43} (1H , {D, {J} = {8.7} Hz). {HPLC analysis: {purity 96%}} (retention time: {4.34} min). {MS} (FAB): {357} (M + H), {359.
[0278]
Example 198
6-chloro-2-ethyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1H-isochromene-3-carboxylic acid (200 mg), ethylamine hydrochloride (540 mg), sodium methoxide (360 mg) and 1,3-dimethyl-2-imidazo The mixture of lydinone (4.0 ml) was stirred at 100 ° C for 12 hours. After cooling the reaction solution, the residue was separated with 1N hydrochloric acid and ethyl acetate, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
Next, methyl iodide (46 μl) was added to a mixture of the product, potassium carbonate (110 mg) and DMF (3.0 ml) with stirring at room temperature, followed by stirring for 1 hour. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the residue was separated with ethyl acetate and 1N hydrochloric acid, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 9/1 to 1/1) to give the title compound (24 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.39３ (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.52 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.19 (1H, 1H, d, {J} = {1.5} Hz, {7.28-7.34} (2H, {m), {7.42-7.51} (4H, m), {8.45} (1H, {d, {J} = {9.0} Hz. ). {HPLC analysis: {purity 93}%} (retention time: {4.55} min). {MS} (ESI +): {342} (M + H), {344.
[0279]
Example 199
6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid benzyl ester
2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {(190 mg)}, triphenylphosphine (130 mg), Diethyl azodicarboxylate (86 μl) was added to a mixture of benzyl alcohol (52 μl) and THF (6.0 ml) with stirring at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 2 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 9/1 to 3/2) to give 2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6. -Chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid benzyl ester was obtained as a colorless powder.
Next, a 25% hydrogen bromide / acetic acid solution (4.0 ml) was added to the product, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 9/1 to 3/2) to give the title compound (30 mg) as a colorless powder.
IR (KBr) cm^-1: $ 1740, $ 1661, $ 1597, $ 1385, $ 1221, $ 1177, $ 1157.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.85 (3H, d, J = 5.7 Hz), 5.05 (2H, s), 5.65 (1H, q, J = 5.7 Hz), 7.05-7. 12 {(2H, m), {7.22-7.36} (6H, m), {7.36-7.50} (4H, m), {8.42} (1H, d, J = 8.4 Hz). {HPLC analysis: 96% purity} (retention time: 4.92 min). {MS} (ESI +): {419} (M + H), {421.
[0280]
Example 200
2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {3-tert-butoxycarbonylaminopropyl ester
2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {(200 mg)}, triphenylphosphine (140 mg), To a mixture of (3-hydroxypropyl) carbamic acid tert-butyl ester (92 mg) and THF (4.0 ml) was added diethyl azodicarboxylate (90 μl) at 0 ° C. with stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. did. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 5/1 to 3/2) to give the title compound (150 mg) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.30-1.50 (2H, m), 1.43 (9H, s), 2.58-2.80 (2H, m), 3.40 and 3.43 (total 3H, s) for each), {3.80-3.96} (2H, m), 4.34 (1H, m), 5.00-5.40 (2H, m), 7.10-7.55 (12H, m) ), {8.43} (1H, Δm). {HPLC analysis: {purity 99%} (retention time: {5.05} min). {MS} (ESI +): {520} (M-Boc), {522.
[0281]
Example 201
2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {3-aminopropyl ester
2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {2-tert-butoxycarbonylaminopropyl ester} (26 mg) To the mixture was added trifluoroacetic acid (2.0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction solution was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 10/1) to give the title compound (8 mg) as a pale yellow powder.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.30-1.42 (2H, m), 2.26-2.46 (2H, m), 3.41 and 3.43 (total Ｈ3H, s for each), 3.86-4. 0.000 (2H, m), {5.02-5.36} (2H, m), {7.10-7.54} (12H, m), {8.43} (1H, m). {MS} (ESI +): {520} (M + H), {522.
[0282]
Example 202
6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid 3-aminopropyl ester
2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {2-tert-butoxycarbonylaminopropyl ester (100 mg) To the mixture was added a 25% hydrogen bromide / acetic acid solution (2.0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentration of the reaction solution, the residue was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 10/1) to give the title compound (30 mg) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.92-2.08} (2H, m), {2.72-2.96} (5H, s), {4.12-4.26} (2H, m), {6.02} (1H, ， q, J = 5.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30-7.38 (2H, m), 7.40-7.58 (4H, m), 8.36} (1H, {d, {J} = {8.4} Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 97}%} (retention time: 2.36 min). {MS} (ESI +): {386} (M + H), {388.
[0283]
Example 203
2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {2-tert-butoxycarbonylaminoethyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 200 by using 2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid. (200 mg) and (2-hydroxyethyl) carbamic acid tert-butyl ester. Colorless powder (120 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.43 and 1.44 (total 9H, s for each), 2.76-3.02 (2H, m), 3.41 and 3.43 (total 3H, s for tech), 3. 76-4.22 (2H, @m), {5.00-5.36} (3H, @m), {7.00-7.56} (12H, @m), {8.43} (1H, @m). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {purity 99%} (retention time: 4.18 min). {MS} (ESI +): {506} (M-Boc), {508.
[0284]
Example 204
6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {2-aminoethyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 202, using 2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid. 2-tert-butoxycarbonylaminoethyl ester (100 mg) was synthesized as a raw material. Colorless powder (32 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.83} (3H, s), {3.12-3.36} (2H, m), 4.36-4.50 (2H, m), 6.37 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 2.4） Hz), {7.26-7.36２ (2H, m), 7.38-7.52 (4H, m), 8.32 (1H, d, J = 8) 0.7 Hz). HPLC analysis (Agilent 1100 system): purity 95% (retention time: 2.32 min). {MS} (ESI +): {372} (M + H), {374.
[0285]
Example 205
2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {2-phenoxyethyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 200 by using 2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid. (150 mg) and 2-phenoxyethanol. Colorless powder (78 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.42 and 3.44 (total Ｈ3H, s for each), 3.64-3.80 (2H, m), 4.10-4.36 (2H, m), 5.02-5. .24 {(2H, Δm), {6.72-6.80} (2H, Δm), {6.98} (1H, Δm), {7.16-7.46} (13H, Δm), {7.49} (1H, Δm) ), {8.42} (1H, Δm). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {purity 95%} (retention time: 4.36 min). {MS} (ESI +): {583} (M + H), {585.
[0286]
Example 206
6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {2-phenoxyethyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 202, using 2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid. It was synthesized using 2-phenoxyethyl ester (60 mg). Colorless powder (33 mg).
¹H-NMR (CDCl₃): 2.88 (3H, d, J = 5.7 Hz), 3.89 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.42 (2H, t, J = 4.5 Hz) , {5.64} (1H, q, J = 5.7 Hz), 6.81 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.98 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7 .20-7.52} (9H, {m), {8.43} (1H, {d, {J} = {8.4} Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 97}%} (retention time: {4.08} min). {MS} (ESI +): {449} (M + H), {451.
[0287]
Example 207
6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {pyridin-4-ylmethyl ester
2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {(150 mg)}, triphenylphosphine (120 mg), To a mixture of 4-pyridinemethanol (51 mg) and THF (3.0 ml) was added a diethyltoluene azodicarboxylate solution (40%, {210} μl) under stirring at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 1/1 to 1/3) to give 2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6. -Chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid pyridin-4-ylmethyl ester was obtained.
Next, the product was dissolved in a 25% hydrogen bromide / acetic acid solution (2.0 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. After concentration of the reaction solution, the residue was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 1/1 to ethyl acetate) to give the title compound (15 mg) as colorless crystals.
IR (KBr) cm^-1: $ 1744, $ 1663, $ 1599, $ 1385, $ 1223, $ 1177, $ 1157.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.87 (3H, d, J = 5.7 Hz), 5.07 (2H, s), 5.68 (1H, q, J = 5.7 Hz), 6.90 (2H, 2H, d, {J} = {5.7} Hz), {7.24} (1 H, {t, {J} = {2.1} Hz), {7.28-7.36} (2H, Δm), {7.38-7.54} (4H, m ), {8.44} (1H, {d, {J} = {8.4} Hz), {8.49} (2H, {d, {J} = {6.0} Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 99%}} (retention time: {2.51} min). {MS} (ESI +): {420} (M + H), {422.
[0288]
Example 208
6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid pyridin-3-ylmethyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 207 by using 2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid. (150 mg) and 3-pyridinemethanol. Colorless powder (12 mg).
IR (KBr) cm^-1: $ 1746, $ 1663, $ 1599, $ 1385, $ 1225, $ 1177.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.84 (3H, d, J = 5.7 Hz), 5.07 (2H, s), 5.64 (1H, q, J = 5.7 Hz), 7.17-7. 23 {(2H, m), {7.25-7.32} (2H, m), {7.33-7.44} (4H, m), {7.49} (1H, dd, J) = 2.1, 8.4. Hz), {8.39} (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 1.8, 4) .8 Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {purity 99}%} (retention time: {2.54} min). {MS} (ESI +): {420} (M + H), {422.
[0289]
Example 209
6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {2- (4-methylthiazol-5-yl) ethyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 207 by using 2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid. (150 mg) and 2- (4-methylthiazol-5-yl) ethanol. Colorless powder (41 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.34} (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.85 (3H, d, J = 5.7 Hz), 4.16 (2H, t, {J} = {6.9} Hz, {5.64} (1H, {q, {J} = {5.7} Hz), {7.24} (1H, {d, {J} = {1.5} Hz), {7.26-7.34} ( 2H, m), {7.40-7.46} (3H, m), 7.50Ｈ (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4. 7 Hz), {8.57} (1H, s). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 98%} (retention time: {3.26} min). {MS} (ESI +): {454} (M + H), {456.
[0290]
Example 210
6-chloro-1-oxo-2-pentylideneamino-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2-amino-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (210 mg), triethylamine (130 l), valeraldehyde (81 l) and methanol (4 mg) .2 ml) was stirred at 70 ° C. for 3.5 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 9/1 to 1/1) to give the title compound (200 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.95} (3H, t, J =） 7.2 Hz), 1.37-1.52 (2H, m), 1.58-1.70 (2H, m), 2.48-2 .58} (2H, m), {7.23} (1H, m), {7.30-7.38} (2H, m), {7.42-7.52 (4H, m), 8.43} (1H, d , {J} = {8.7} Hz), {8.72} (1H, {t, {J} = {5.4} Hz). {Anal. Calcd for C₂₂H₂₁N₂O₃Cl: C, 66.58; H, 5.33; N, 7.06. Found: C, 66.82; H, 5.44; N, 7.02.
[0291]
Example 211
6-chloro-1-oxo-2-pentylamino-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-Chloro-1-oxo-2-pentylideneamino-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (120 mg), acetic acid (76 μl), methanol (5.0 ml) Sodium cyanoborohydride (80 mg) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 9/1 to 1/1) to give the title compound (78 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.91} (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.30-1.42 (4H, m), 1.48-1.62 (2H, m), 3.04-3 .22} (2H, m), {3.62} (3H, s), 5.49 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7 .30-7.38} (2H, m), {7.42-7.52} (4H, m), {8.42} (1H, d, J = 8.7 Hz). {HPLC analysis: 98% purity} (retention time: 5.24 min). {MS} (ESI +): {399} (M + H), {401.
[0292]
Example 212
6-chloro-2-isobutylideneamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was prepared in the same manner as in Example 210 by adding 2-amino-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (210 mg) and isobutyraldehyde. And synthesized. Colorless powder (80 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.21} (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.76 (1H, m), 3.57 (3H, s), 7.22 (1H, d, J = 2.1) Hz), {7.31-7.38} (2H, m), {7.42-7.52} (4H, m), 8.42１ (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.75 (1H , {D, {J} = {5.1} Hz).
[0293]
Example 213
6-chloro-2- (3-methylbutylideneamino) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was prepared in the same manner as in Example 210 by using 2-amino-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (210 mg) and isovaleraldehyde Was synthesized using Colorless powder (95 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.05} (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.06 (1H, m), 2.41 (2H, dd, J = 5.7, 6.9 Hz), 3. 54 (3H, s), {7.23} (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.30-7.38 (2H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 8 .43} (1H, {q, {J} = {8.7} Hz), {8.68} (1H, {t, {J} = {6.0Hz).
[0294]
Example 214
6-chloro-2-[(furan-2-ylmethylene) amino] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 210 by using 2-amino-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (210 mg) and furan-2. -Synthesized using carbaldehyde. Colorless powder (125 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.62} (3H, s), 6.55 (1H, dd, J = 1.8, 3.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 0.9, 3.6 Hz). ), {7.24} (1H, Δm), {7.36-7.40} (2H, Δm), {7.42-7.54} (4H, m), {7.61} (1H, Δm), {8.45} ( 1H, {d, {J} = {8.4} Hz), {9.59} (1H, {s).
[0295]
Example 215
6-chloro-2-[(furan-3-ylmethylene) amino] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was prepared in the same manner as in Example 210 by using 2-amino-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (210 mg) and furan-3. -Synthesized using carbaldehyde. Colorless powder (130 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.59 (3H, s), 6.76 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.40-7.56. (5H, m), {7.86} (1H, s), {8.46} (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.60 (1H, s).
[0296]
Example 216
6-chloro-2-ethylideneamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was prepared in the same manner as in Example 210 using 2-amino-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (210 mg) and formaldehyde. And synthesized. Colorless powder (130 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.23} (3H, d, J = 5.4 Hz),） 3.55 (3H, s), 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30-7. 38 (2H, m), {7.40-7.54} (4H, m), {8.43} (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.73 (1H, m).
[0297]
Example 217
6-chloro-1-oxo-4-phenyl-2-propylideneamino-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was prepared in the same manner as in Example 210 by adding 2-amino-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (210 mg) and propionaldehyde. And synthesized. Colorless powder (120 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.20} (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.50-2.62 (2H, m), 3.56 (3H, s), 7.23 (1H, d, J) = {2.1} Hz), {7.30-7.40} (2H, m), {7.40-7.54} (4H, m), 8.43Ｈ (1H, d, J = 9.0 Hz), 8 .81 (1H, @m).
[0298]
Example 218
6-chloro-2-isobutylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 211 by adding {6-chloro-2-isobutylideneamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (55 mg). And synthesized. Colorless powder (35 mg).
¹H-NMR (CDCl₃): 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.83 (1H, m), 2.78-3.20 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.53 (1H, m), {7.25} (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.30-7.38 (2H, m), 7.42-7.52 (4H, m) , {8.42} (1H, {d, {J} = {8.4} Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {purity 95%} (retention time: 4.15 min). {MS} (ESI +): {385} (M + H), {387.
[0299]
Example 219
6-chloro-2- (3-methylbutylamino) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was prepared in the same manner as in Example 211, using 6-chloro-2- (3-methylbutylideneamino) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester ( (60 mg). Colorless powder (38 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.93} (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38-1.49 (2H, m), 1.70 (1H, m), 3.06-3.26 (2H , M), 3.62 (3H, s), 5.47 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.30-7.38 (2H, m) , {7.40-7.52} (4H, {m), {8.42} (1H, {d, {J} = {8.4} Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {purity 97}%} (retention time: {4.31} min). {MS} (ESI +): {399} (M + H), {401.
[0300]
Example 220
6-chloro-2-ethylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was prepared in the same manner as in Example 211 using 6-chloro-2-ethylideneamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (100 mg). Synthesized. Colorless powder (67 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.15} (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.10-3.28 (2H, m), 3.62 (3H, s), 5.46 (1H, t, J) = {7.0} Hz), {7.25} (1H, Δm), {7.30-7.38} (2H, Δm), {7.41-7.54} (4H, Δm), {8.42} (1H, Δd, J = {8.8 Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 100%} (retention time: 3.75 min). {MS} (ESI +): {357} (M + H), {359.
[0301]
Example 221
6-chloro-1-oxo-4-phenyl-2-propylamino-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was prepared in the same manner as in Example 211 using 6-chloro-1-oxo-4-phenyl-2-propylideneamino-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (50 mg). And synthesized. Colorless powder (13 mg).
HPLC analysis (Agilent 1100 system): {98%} (retention time: 3.96 min). {MS} (ESI +): {371} (M + H), {373.
[0302]
Example 222
2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {4-methoxybenzyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 200 by using 2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid. (200 mg) and 4-methoxybenzyl alcohol. Colorless powder (110 mg).
HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 96%} (retention time: 4.30 min). {MS} (ESI +): {583} (M + H), {585.
[0303]
Example 223
2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid 4-fluorobenzyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 200 by using 2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid. (200 mg) and 4-fluorobenzyl alcohol. Colorless powder (145 mg).
HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 98%} (retention time: 4.33 min). {MS} (ESI +): {571} (M + H), {573.
[0304]
Example 224
6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid cyclohexylmethyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 207 by using 2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid. (200 mg) and 4-cyclohexylmethyl alcohol.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.68-0.86} (2H, m), {1.00-1.22} (3H, m), {1.30-1.54} (3H, m), 3H, m), 2.88３ (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.84 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.67 (1H, q, J = 6.0). Hz), {7.25} (1H, {d, {J} = {1.5} Hz), {7.33-7.40} (2H, {m), {7.42-7.52} (4H, {m), {8.43} (1H , {D, {J} = {8.4} Hz). {Colorless powder (46 mg). MS {(ESI +): {425} (M + H), {427.
[0305]
Example 225
6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid 4-fluorobenzyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 202, using 2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid. It was synthesized using 4-fluorobenzyl ester (80 mg). Colorless powder (33 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.84 (3H, t, J = 6.0 Hz), 5.02 (2H, s), 5.64 (1H, q, J = 6.0 Hz), 6.88-7. 10 {(1H, m), {7.22} (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.24-7.52 (6H, m), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz) ). {HPLC analysis: {99% purity} (5.02 min). {MS} (ESI +): 437} (M + H), {439.
[0306]
Example 226
6-chloro-2- (4-methoxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
A mixture of 6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1H-isochromene-3-carboxylic acid (300 mg), 4-methoxybenzylamine (684 mg), and methanol (3.0 ml) was added at room temperature to 12 ml. Stirred for hours. After concentrating the reaction solution, the residue was separated with 1N hydrochloric acid and ethyl acetate, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Next, 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (3.0 mL) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and dried to obtain the title compound (360 mg) as a pale yellow powder.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.74 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12-7.54 (10H, m), 8.42} (1H, {d, {J} = {8.4} Hz). {HPLC analysis} (254 nm): {purity 97%} (retention time: 4.27 min). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {purity 94%} (retention time: {3.42} min). {MS} (ESI +): {420} (M + H), {422.
[0307]
Example 227
6-chloro-2- (4-methoxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was obtained by treating 6-chloro-2- (4-methoxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (50 mg) in the same manner as in Example 189. And synthesized. Colorless crystals (23 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.25} (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.18− 7.30 (5H, m), 7.38-7.46 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.48 (1H, q, J = {8.4 Hz). {HPLC analysis: {purity 99}%} (retention time: {4.87} min). {MS} (ESI +): {434} (M + H), {436.
[0308]
Example 228
6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {2-pyridin-4-ylethyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 207 by using 2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid. (200 mg) and 2-pyridineethanol. Colorless oil (78 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.85} (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.38 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.23 (1H, d, {J} = {2.1} Hz), {7.24-7.34} (2H, {m), {7.38-7.56} (6H, m), {8.43} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz. ), {8.76} (2H, {d, {J} = {6.6} Hz). {HPLC analysis: {purity 100}%} (retention time: {3.26} min).
[0309]
Example 229
6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {(pyridin-4-ylmethyl) amide
2-[(Benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {(320 mg)} in THF (6.0 ml). After dissolving, oxalyl chloride (130 μl) and DMF (1 drop) were added under stirring at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, toluene is added to the residue, azeotrope is repeated several times, dried, and 2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl) amino] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl -1,2-Dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid chloride was obtained.
Next, 4-picolylamine (120 µl) was added to a mixture of the product, triethylamine (210 µl) and dichloromethane (6.4 µml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was washed with water, dried over magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 1/3 to ethyl acetate) to give [6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-[(pyridin-4-ylmethyl) carbamoyl]- 1H-Isoquinolin-2-yl] methylcarbamic acid benzyl ester was obtained.
Next, the product was dissolved in a 25% hydrogen bromide / acetic acid solution (2.0 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. After concentration of the reaction solution, the residue was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 1/1 to 1/3) to give the title compound (10 mg) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.92 (3H, d, J = 5.7 Hz), 4.36 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.75 (1H, q, J = 5.7 Hz) , {6.05} (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.66 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7. 36-7.42} (2H, m), {7.44-7.56} (4H, m), {8.34-8.44} (3H, m). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {purity 94%} (retention time: {2.08} min). {MS} (ESI +): {419} (M + H), {421.
[0310]
Example 230
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
This compound was synthesized in the same manner as in Example 226 using 6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1H-isochromene-3-carboxylic acid (400 mg) and piperonylamine. Beige solid (500 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 5.34 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.68-6.85 (3H, m), 7.16 (1H, s), 7.28-7.40. (2H, m), {7.40-7.55} (4H, m), {8.46} (1H, d, J = 8.4 Hz). {HPLC analysis: {purity 94%} (retention time: 4.33 min). {MS} (ESI +): {434} (M + H), {436.
[0311]
Example 231
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 189, using 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-. It was synthesized using carboxylic acid (250 mg). Colorless powder (210 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.27} (3H, s), 5.32 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.68-6.76． (2H, m), 6.80 (1H, d) , {J} = {0.9} Hz), {7.20} (1H, {d, {J} = {2.1} Hz), {7.24-7.32} (2H, Δm), {7.38-7.48} (3H, Δm) , {7.50} (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.7 Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 98%} (retention time: {3.93} min). {MS} (ESI +): {448} (M + H), {450.
[0312]
Example 232
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid pyridin-3-ylmethyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 200, using 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-. It was synthesized using carboxylic acid (300 mg) and 3-pyridinemethanol. Colorless crystals (288 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {4.60} (2H, s), 5.38 (2H, s), 5.89 (2H, s), 6.62-6.76 (3H, m), 7.03 (1H, dt) , {J} = {1.8, {7.8} Hz), {7.14} (1H, m), {7.18-7.28} (2H, m), 7.30-7.42} (4H, m), 7. 60 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8 .51} (1H, {dd, {J} = {1.8, {7.8} Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 98%} (retention time: {2.97} min). {MS} (ESI +): {569} (M + H), {571.
[0313]
Example 233
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid pyridine-4-ylmethyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 200, using 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-. It was synthesized using carboxylic acid (300 mg) and 4-pyridinemethanol. Colorless crystals (246 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 4.58 (2H, s), 5.38 (2H, s), 5.84 (2H, s), 6.58-6.74 (5H, m), 7.22-7.30. (2H, m), {7.32-7.42} (4H, m), {7.68} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.38-8.48 (3H, m) . {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 100%} (retention time: {2.86} min). {MS} (ESI +): {569} (M + H), {571.
[0314]
Example 234
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid benzyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 200, using 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-. It was synthesized using carboxylic acid (300 mg) and benzyl alcohol. Colorless crystals (278 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 4.63 (2H, s), 5.33 (2H, s), 5.86 (2H, s), 6.62-6.84 (5H, m), 7.16-7.32. (5H, m), {7.32-7.44} (4H, m), {7.64} (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.3. 4 Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 95%} (retention time: {4.32} min). {MS} (ESI +): {568} (M + H), {570.
[0315]
Example 235
[2- (Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] carbamic acid benzyl ester
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (220 mg), triethylamine (91 l) and Diphenylphosphoryl azide (185 μl) was added to a mixture of toluene (4.4 ml) with stirring at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and at 80 ° C. for 1 hour. After cooling the reaction solution, benzyl alcohol (79 μl) was added, and the mixture was further stirred at 80 ° C. for 12 hours. After cooling the reaction solution, the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 4/1 to 1/1) to give the title compound (160 mg) as pale yellow crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {5.04} (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.62-6.80 (3H, m), 7.12-7.48 (13H, m), 7.61 (1H, {dd, {J} = {1.8, {8.4} Hz), {8.38} (1H, {d, {J} = {8.4} Hz). {MS} (ESI +): {583} (M + H), {585.
[0316]
Example 236
[2- (Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] carbamic acid methyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 235, using 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3- It was synthesized using carboxylic acid (220 mg) and methanol. Colorless powder (130 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.60} (3H, s), 5.84 (1H, s), 5.93 (2H, s), 6.70-6.79 (2H, m), 6.83 (1H, d) , {J} = {1.2} Hz), {7.18-7.26} (2H, m), 7.30 (1H, d, J =） 1.8 Hz), 7.39-7.50 (3H, m) , {7.62} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.7 Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {purity 94%} (retention time: 3.50 min). {MS} (ESI +): {507} (M + H), {509.
[0317]
Example 237
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-3-hydroxymethyl-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
This compound was obtained in the same manner as in Example 195 by using 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3- It was synthesized using carboxylic acid (300 mg). Colorless crystals (230 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.65 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.33 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.59 (2H, s), 5.92 (2H, s), {6.64-6.78} (3H, m), 7.19 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.24-7.34 (2H, m), 7.44-7. .56} (3H, m), {7.59} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 97%} (retention time: 3.53 min). {MS} (ESI +): {464} (M + H), {466.
[0318]
Example 238
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid propyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 200, using 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-. It was synthesized using carboxylic acid (300 mg) and propanol. Colorless crystals (190 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.56} (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.01-1.15 (2H, m), 3.62 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5. 33 (2H, s), 5.90 (2H, s), 6.68-677 (2H, m), 6.80 (1H, m), 7.24-7.32 (2H, m), 7 .37} (1H, d, J = 1.8 Hz), {7.40-7.48} (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8. 39} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 96%} (retention time: 4.27 min). {MS} (ESI +): {520} (M + H), {522.
[0319]
Example 239
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {furan-2-ylmethyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 200, using 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-. It was synthesized using carboxylic acid (300 mg) and furan-2-ylmethanol. Colorless powder (190 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 4.67 (2H, s), 5.28 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.11 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.26 ( 1H, dd, J = 1.8, 3.3 Hz), 6.68 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.20-7.28 (2H, m), 7.29. (1H, m), {7.33} (1H, m), {7.36-7.42} (3H, m), 7.64 (1H, dd, J) = 1.8, 8.7 Hz, 8. 37 {(1H, {d, {J} = {8.7} Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 99%} (retention time: {4.13} min). {MS} (ESI +): {558} (M + H), {560.
[0320]
Example 240
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -3-benzyloxymethyl-6-bromo-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
To a solution of 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-3-hydroxymethyl-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one (250 mg) in THF (2.5 ml) was added: Sodium hydride (26 mg) was added with stirring at 0 ° C. After stirring at room temperature for 10 minutes, benzyl bromide (71 μl) was added, and the mixture was further stirred for 2 hours. After water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 9/1 to 1/1) to give the title compound (210 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {4.12} (2H, s), {4.35} (2H, s), 5.47 (2H, s), 5.90 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J = 1) .8, {7.8} Hz), {6.57} (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.26 (3H) , {M), {7.28-7.36} (5H, m), {7.43-7.50} (3H, m), {7.60} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.38} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 97%}} (retention time: {4.41} min). {MS} (ESI +): {554} (M + H), {566.
[0321]
Example 241
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-3-butoxymethyl-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
This compound was obtained in the same manner as in Example 240 by using 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-3-hydroxymethyl-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one {(250 mg) and n-butyl bromide. Colorless crystals (120 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.89} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24-1.54 (4H, m), 3.27 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4. 08 (2H, s), 5.54 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.64-6.78 (3H, m), 7.23-7.34 (3H, m) , {7.44-7.54} (3H, m), {7.59} (1H, dd, J) = 1.8, 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.1 Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 99%} (4.55 min). {MS} (ESI +): {520} (M + H), {522.
[0322]
Example 242
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-3-methoxymethyl-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
This compound was obtained in the same manner as in Example 240 by using 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-3-hydroxymethyl-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one (250 mg) and methyl iodide. Colorless crystals (190 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.21} (3H, s), {4.06} (2H, s), 5.53 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.65-6.78 (3H, m) ), {7.24} (1H, {d, {J} = {1.8} Hz), {7.26-7.34} (2H, Δm), {7.44-7.54} (3H, Δm), {7.60} (1H, dd, {J} = {1.8, {8.7} Hz), {8.39} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 98%} (retention time: {4.06} min). {MS} (ESI +): {478} (M + H), {480.
[0323]
Example 243
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-3- (4-methoxybenzyloxymethyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
This compound was obtained in the same manner as in Example 240 by using 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-3-hydroxymethyl-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one (250 mg) and 4-methoxybenzyl bromide. Colorless crystals (240 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.82 (3H, s), 4.07 (2H, s), 4.28 (2H, s), 5.44 (2H, s), 5.90 (2H, s), 6. 45 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 6.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.22-7.34 (3H, m), 7.42-7 .50} (3H, m), {7.59} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.7 Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {purity 96%} (retention time: 4.35 min). {MS} (ESI +): {584} (M + H), {586.
[0324]
Example 244
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-4-phenyl-3- (pyridin-4-ylmethoxymethyl) -2H-isoquinolin-1-one
This compound was obtained in the same manner as in Example 240 by using 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-3-hydroxymethyl-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one (250 mg) and pyridin-4-ylmethanol. Colorless crystals (59 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {4.21} (2H, s), {4.35} (2H, s), 5.54 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J) = 1 .5, {7.8} Hz), {6.67} (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (2H, d, J) = {6.0} Hz), {7.22-7.32} (3H, m), {7.43-7.50} (3H, m), {7.62} (1H, dd, J) = 1.8, 8.4. Hz), {8.40} (1H, {d, {J} = {8.4} Hz), {8.53} (2H, {d, {J} = {6.0} Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 97%} (retention time: 2.78% min). {MS} (ESI +): {555} (M + H), {557.
[0325]
Example 245
3-Amino-2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
[2- (Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] carbamic acid benzyl ester (3.6 mg) Then, a 25% hydrogen bromide / acetic acid solution (10.0 mL) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitate was collected by filtration, washed with diethyl ether, and dried to give the title compound (3.3 mg) as a colorless powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {5.35} (2H, s), 5.98 (2H, s), 6.70-6.90 (4H, m), 7.20 (1H, dd, J) = 0.9, 8. 7 Hz), {7.29} (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.46 (1H, m), 7.56 (2H, t, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H) , {D, {J} = {8.7} Hz). {Anal. Calcd for C₂₃H₁₇BrN₂O₃・ HBr ・ 0.4H₂O: C, 51.40; H, 3.53; N, 5.21. Found: C, 51.60; H, 3.48; N, 5.29.
[0326]
Example 246
Methyl 3- [2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] acrylate
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-3-hydroxymethyl-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one (780 mg), triethylamine (940 μl), DMSO (3. To a mixture of 1 ml) and dichloromethane (3.1 ml) was added a solution of pyridine-sulfur trioxide (1.1 mg) in DMSO (3.1 ml) under stirring at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. did. Triethylamine (940 µl) and pyridine / sulfur trioxide (1.1 µg) were added, and the mixture was further stirred for 2 hours. Then, the reaction solution was washed with water, dried, and concentrated under reduced pressure to obtain an aldehyde.
Next, sodium hydride (87 mg) was added to a THF solution (7.8 ml) of trimethoxyphosphonoacetate (300 l) under stirring at 0 C, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. To this solution, a THF solution of the above aldehyde (7.8 ml) was added, and the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, and then the organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 9/1 to 1/1) to give the title compound (760 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.65} (3H,） s), 5.29Ｈ (2H, s), 5.55 (1H, d, J = 16.2 Hz), 5.94 (2H, s), 6.70− 6.82 {(3H, m), {7.14-7.24} (2H, m), {7.24-7.48} (5H, m), 7.62} (1H, dd, J = 1.5, 8 .4 Hz), {8.40} (1H, {d, {J} = {8.4} Hz). {HPLC analysis: 95% purity} (retention time: 4.91 min). {MS} (ESI +): {518} (M + H), {520.
[0327]
Example 247
3-[(2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl) acrylic acid
3- [2- (Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] acrylic acid methyl ester (100 mg) , THF (4.0 ml) and methanol (4.0 ml) were mixed with 1 N sodium hydroxide (390 µl) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was adjusted to pH 3 with 1N hydrochloric acid, and then concentrated under reduced pressure. After partitioning the residue with water and ethyl acetate, the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 3/1 to 1/1) to give the title compound (46 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 5.28 (2H, s), 5.55 (1H, d, J = 16.2 Hz), 5.94 (2H, s), 6.68-6.80 (3H, m), 7.15-7.21 (2H, m), {7.29} (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.34-7.50 (4H, m), 7.64 (1H, dd, J} = {1.8, {8.4} Hz), {8.40} (1H, {d, {J} = {8.4} Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {purity 93%} (retention time: {3.53} min). {MS} (ESI +): {504} (M + H), {506.
[0328]
Example 248
3- [2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] propionic acid methyl ester
3- [2- (Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] acrylic acid methyl ester (100 mg) , A mixture of Raney nickel (suitable amount), methanol (2.0 ml) and THF (2.0 ml) was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 3 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 9/1 to 1/1) to give the title compound (55 mg) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.28-2.38 (2H, m), 2.78-2.87 (2H, m), 3.60 (3H, s), 5.43 (2H, br), 5.93. (2H, s), {6.68-6.77} (3H, m), {6.93} (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.20-7.28 (2H, m) , {7.40-7.54} (5H, m), {8.51} (1H, m). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {purity 95%} (retention time: 3.56 min). {MS} (ESI +): {442} (M + H).
[0329]
Example 249
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid benzylamide
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (200 mg) in THF (6.0 ml). ), Oxalyl chloride (71 μl) and DMF (1 drop) were added under stirring at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, toluene is added to the residue, azeotrope is repeated several times, and the residue is dried to give 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4. -Phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid chloride was obtained.
Next, benzylamine (69 μl) was added to a mixture of the product, triethylamine (120 μl) and dichloromethane (2.1 μml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was washed with a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 4/1 to 2/1) to give the title compound (150 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.96} (2H, d, J = 5.4 Hz),） 5.20 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.46 (2H, br), 5.90 (2H, 2H, s), {6.51-6.57} (2H, m), 6.71 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz). ), {6.83} (1H, {d, {J} = {1.5} Hz), {7.10-7.24} (3H, m), {7.28-7.37} (3H, {m), {7.40-7. 49 {(3H, m), {7.63} (1H, {dd, {J} = {2.1, {8.7} Hz), {8.39} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz). {HPLC analysis: 100% purity} (retention time: 4.79 min). {MS (ESI +): {567} (M + H), {569.
[0330]
Example 250
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid propylamide
This compound was obtained in the same manner as in Example 249 by using 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3- It was synthesized using carboxylic acid (200 mg) and propylamine. Colorless crystals (150 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.51} (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.80-0.94 (2H, m), 2.78 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5. 05 (1H, {t, {J} = {6.0} Hz), {5.42} (2H, {s), {5.90} (2H, {s), {6.70} (1H, {d, {J} = {7.8} Hz),} 6. 79 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 6.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.29-7.36 (2H, m), 7.37. (1H, d, J = 1.8 Hz), −7.40-7.50 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.39 ( 1H, {d, {J} = {8.7} Hz){HPLC analysis: {purity 99.59%} (retention time: {4.597} min). {MS} (ESI +): {519.1} (M + H), {521.1.
[0331]
Example 251
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-4-phenyl-3- (piperidin-1-carbonyl) -2H-isoquinolin-1-one
This compound was obtained in the same manner as in Example 249 by using 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3- It was synthesized using carboxylic acid (200 mg) and piperidine. Colorless crystals (150 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.52} (1H, m), 0.68 (1H, m), 0.88 (1H, m), 1.02-1.40 (3H, m), 2.02 (1H, m) ), {2.65} (1H, m), {2.93} (1H, m), 3.43Ｈ (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.90 (1H) , D, J = 15.3） Hz), 5.91 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz). ), {6.88} (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.29 (1H, m), 7.37-7.54 (5H, m), 7.64 (1H, dd, J) 1.8, 8.7 Hz), 8 42 (1H, d, J = 8.7 Hz). {HPLC analysis: {purity 100}%} (retention time: 4.93 min). {MS} (ESI +): {545} (M + H), {547.
[0332]
Example 252
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (2-dimethylaminoethyl) amide @ trifluoroacetic acid salt
This compound was obtained in the same manner as in Example 249 by using 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3- It was synthesized using carboxylic acid (200 mg) and N ′, N′-dimethylethylenediamine, and purified by preparative HPLC.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.32-2.44 (2H, m), 2.54 (6H, s), 3.14-3.36−３ (2H, m), 5.33 (2H, br), 5.89. (2H, s), {6.78-6.86} (2H, m), {6.77} (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.36-7. 52 (6H, m), {7.65} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz). Colorless powder (210 mg). HPLC analysis (Agilent 1100 system): {purity 96%} (retention time: 2.47 min). {MS} (ESI +): {548} (M + H), {550.
[0333]
Example 253
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methylamide
This compound was obtained in the same manner as in Example 249 by using 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3- It was synthesized using a carboxylic acid (200 mg) and a monomethylamine THF solution. Colorless crystals (160 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.35 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.98 (1H, m), 5.41 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.69 1H, d, J = 8.1 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7. 28-734 (2H, m), 7.37-7.50 (4H, m), 7.64 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = {8.7 Hz). {HPLC analysis: {purity 100}%} (retention time: {4.31} min). {MS} (ESI +): {491} (M + H), {493.
[0334]
Example 254
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid dimethylamide
This compound was obtained in the same manner as in Example 249 by using 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3- It was synthesized using a carboxylic acid (200 mg) and a dimethylamine THF solution. Colorless crystals (160 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.95 (3H, s), 2.49 (3H, s), 4.72 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.91 (2H, d, J = 6.3). Hz), {6.05} (1H, {d, {J} = {15.0} Hz), {6.70} (1H, {d, {J} = {7.8} Hz), {6.77} (1H, {m), {6.90} (1H, d, {J} = {1.8} Hz), {7.25} (1H, Δm), {7.38-7.49 (5H, Δm), {7.64} (1H, {dd, {J} = {1.8, {8.7} Hz) ), {8.43} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz). {HPLC analysis: {purity 100}%} (retention time: {4.54} min). {MS} (ESI +): {505} (M + H), {507.
[0335]
Example 255
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid cyclohexylamide
This compound was obtained in the same manner as in Example 249 by using 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3- It was synthesized using carboxylic acid (200 mg) and cyclohexylamine. Colorless crystals (130 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.84-1.52} (10H, m), 3.34-3.50１ (1H,） m), 4.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.44 (2H , S), 5.90 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 1.8, 7.6 Hz), 6 0.87 (1H, {d, {J} = {1.8} Hz), {7.30-7.37} (3H, @m), {7.42-7.51} (3H, @m), {7.63} (1H, @dd, @J = {2.1, {8.7} Hz), {8.39} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz). {HPLC analysis: {purity 98%} (retention time: 3.97 min), {559} (M + H), {561.
[0336]
Example 256
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-4-phenyl-3- (piperazine-1-carbonyl) -2H-isoquinolin-1-one {trifluoroacetate
This compound was obtained in the same manner as in Example 249 by using 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3- It was synthesized using carboxylic acid (200 mg) and piperazine, and purified by preparative HPLC. Colorless crystals (190 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.68 (1H, m), {2.02-2.50 (5H, m), 2.76-2.82 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.77. (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.90 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.99 (1H, d, J = 1. 2 Hz), {6.13} (1H, d, J = 15.0） Hz), ６５6.65-6.76２ (2H, m), 6.78 (1H, m), 7.27 (1H, m) , {7.41-7.52} (4H, m), {7.53} (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.44} (1H, {d, {J} = {8 7 Hz). {MS} (ESI +): {546} (M + H), {548.
[0337]
Example 257
2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (pyridin-4-ylmethyl) amide @ trifluoroacetic acid salt
This compound was obtained in the same manner as in Example 249 by using 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3- It was synthesized using carboxylic acid (200 mg) and picolylamine and purified by preparative HPLC. Colorless crystals (65 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {4.10-4.24} (2H, m), 5.41 (2H, br), 5.94 (2H, s), 6.01 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.70-6.80 (5H, m), {7.27} (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.34-7.40 (2H, m), 7.45-7.62 ( 3H, m), 7.67１ (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.49 (2H, d, J) = {6.6 Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 99%} (retention time: 2.48 min). {MS} (ESI +): {568} (M + H), {570.
[0338]
Example 258
6-bromo-2- (4-hydroxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was synthesized in the same manner as in Example 226, using 6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1H-isochromene-3-carboxylic acid (1.5 mg) and 4-hydroxybenzylamine. . Colorless powder (1.2 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.25} (3H, s), {5.20} (1H, s), 5.33 (2H, s), 6.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 ( 2H, d, J = 8.7 Hz), −7.25-7.30 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.40-7.49 (3H , M), {7.65} (1H, {dd, {J} = {2.1, {8.7} Hz), {8.39} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 96%} (retention time: {3.58} min). {MS} (ESI +): {464} (M + H), {466.
[0339]
Example 259
6-bromo-2- (4-ethoxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-Bromo-2- (4-hydroxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (200 mg), potassium carbonate (89 mg) and DMF (4. (0 ml), ethyl iodide (41 μl) was added to the mixture while stirring at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 9/1 to 1/1) to give the title compound (110 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.38 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.23 (3H, s), 3.98 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.35 (2H, 2H, s), {6.80} (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-7.30 (2H, m), 3. 36 (1H, d, J = 1.8 Hz), ．7.39-7.48 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.40. (1H, {d, {J} = {8.7} Hz). {HPLC analysis: {purity 100}%} (retention time: {5.15} min). {MS} (ESI +): {492} (M + H), {494.
[0340]
Example 260
6-bromo-2- (4-methoxymethoxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-Bromo-2- (4-hydroxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (200 mg), potassium carbonate (89 mg) and DMF (4. Methoxymethyl chloride (39 μl) was added to the mixture (0 ° ml) under stirring at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C for 12 hours. After cooling the reaction solution, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was separated with ethyl acetate and water, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 9/1 to 1/1) to give the title compound (75 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.25} (3H, s), {3.44} (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.95 (2H, d, J) = 8 0.7 Hz), {7.21} (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.40-7.49} (3H, m), {7.65} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 96%} (retention time: {4.03} min). {MS} (ESI +): {508} (M + H), {510.
[0341]
Example 261
6-bromo-2- [4- (2-methoxyethoxymethoxy) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was prepared in the same manner as in Example 260 by methyl 6-bromo-2- (4-hydroxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate (200 mg). ) And methoxyethoxymethyl chloride. Colorless crystals (28 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.25} (3H,） s), 3.35 (3H, s), ５０3.50-3.55 (2H, m), ７５3.75-3.81２ (2H, m), 5.22 (2H, s), {5.34} (2H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24. −7.30 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.48 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1) .8, {8.7} Hz), {8.39} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz). {HPLC analysis: {purity 100}%} (retention time: 4.90 min). {MS} (ESI +): {552} (M + H), {554.
[0342]
Example 262
6-bromo-2- (3-bromo-4-hydroxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-Bromo-2- (4-hydroxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid dimethyl ester (290 mg), aluminum chloride (82 mg) and dichloromethane (5. (7 μml), bromine (39 μl) was added to the mixture with stirring at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was washed with water, dried, and concentrated. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 4/1 to 1/1) to give the title compound (180 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.27} (3H, s), 5.31 (2H, s), 5.49 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 ( 1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.40-7 .48} (4H, m), {7.66} (1H, dd, J = 2.1, 8.7８Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.7 Hz). {HPLC analysis: {purity 100}%} (retention time: 4.80 min). {MS} (ESI +): {542} (M + H), {544, {546.
[0343]
Example 263
6-bromo-2- (3,5-dibromo-4-hydroxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
In Example 262, the title compound was obtained as a reaction by-product. Colorless crystals (60 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.31} (3H,） s), 5.27 (2H, s), 5.86 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.38 (1H, d) , {J} = {1.8} Hz), {7.41-7.50} (4H, Δm), {7.68} (1H, {dd, {J} = {2.1, {8.7} Hz), {8.39} (1H, Δdd, J = 0.6, 8.7 Hz). {HPLC analysis: {purity 100}%} (retention time: {5.06} min). {MS} (ESI +): {619} (M + H), {621, {623, {625.
[0344]
Example 264
3-amino-2-benzyl-6-bromo-4-phenyl-2-isoquinolin-1-one
To a mixture of 2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (300 mg), triethylamine (98 l) and toluene (6.0 ml) at room temperature Diphenylphosphoryl azide (257 μl) was added with stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and at 80 ° C. for 1 hour. After cooling the reaction solution, benzyl alcohol (86 μl) was added, and the mixture was further stirred at 80 ° C. for 12 hours. After cooling the reaction solution, the solvent was concentrated, and the residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 9/1 to 1/1) to give (2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4). -Phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl) carbamic acid benzyl ester was obtained as a colorless oil.
Subsequently, a 25% hydrogen bromide / acetic acid solution (2.0 ml) was added to the product, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentration of the reaction solution, the residue was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 4/1 to 1/1) to give the title compound (58 mg) as a yellow powder.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.82 (2H, s), 5.52 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J = 0.3, 1.8 Hz), 7.24-7.55 (11H) , {M), {8.27} (1H, {d, {J} = {8.4} Hz). {HPLC analysis: {purity 97.66%} (retention time: {4.78} min). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {Purity 95%} (retention time: {3.83} min). {MS} (ESI +): {405} (M + H), {407.
[0345]
Example 265
2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid pyridin-3-ylmethyl ester
This compound was prepared in the same manner as in Example 200 by adding 2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (200 mg) and 3-pyridinemethanol. And synthesized. Colorless powder (100 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {4.50} (2H, s), 5.49 (2H, s), 6.93 (1H, m), 7.09 (1H, m), 7.17-7.40 (11H, m) ), {7.66} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 0. 6, {8.7} Hz), {8.49} (1H, {dd, {J} = {1.8, {4.8} Hz). HPLC analysis: {purity 100}% (retention time: {3.76} min). {MS} (ESI +): {525} (M + H), {527.
[0346]
Example 266
2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid pyridin-4-ylmethyl ester
This compound was prepared in the same manner as in Example 200 by adding 2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (200 mg) and 4-pyridinemethanol. And synthesized. Colorless powder (160 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {4.49} (2H, s), 5.45 (2H, s), {6.52} (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.16−7.42 (11H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.39 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz). ). {HPLC analysis: {purity 100}%} (retention time: {3.74} min). {MS} (ESI +): {525} (M + H), {527.
[0347]
Example 267
6-bromo-2- (4-methoxycarbonylmethoxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 259 by treating methyl 6-bromo-2- (4-hydroxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate (310 mg ) And methyl bromoacetate. Colorless crystals (300 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.23} (3H, s), {3.78} (3H, s), 4.59 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.82 (2H, d, J) = 8 0.7 Hz), {7.22} (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.40-7.49} (3H, m), {7.65} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.7 Hz). {HPLC analysis: {purity 100}%} (retention time: 4.80 min). {MS} (ESI +): {536} (M + H), {538.
[0348]
Example 268
6-bromo-2- (4-carboxymethoxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 247, by giving methyl 6-bromo-2- (4-methoxycarbonylmethoxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate {( (200 mg). Colorless crystals (120 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.24} (3H, s), {4.62} (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.22- 7.30 (4H, m), {7.37 (1H, dd, J = 0.6, 1.8 Hz), 7.40-7.48 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J} = {1.8, {8.7} Hz), {8.39} (1H, {dd, {J} = {0.6, {8.7} Hz). {HPLC analysis: 99% purity} (retention time: 4.45 min). {MS} (ESI +): {522} (M + H), {524. Anal. Calcd for C₂₆H₂₀NO₆Br: $ C, $ 59.78; $ H, $ 3.86; $ N, $ 2.68. Found: C, 59.67; H, 3.88; N, 2.58.
[0349]
Example 269
2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid benzylamide
This compound was prepared in the same manner as in Example 249 using 2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (250 mg) and benzylamine. Synthesized. Colorless crystals (210 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.89２ (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.09 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.57 (2H, s), 6.46 (2H, d, {J} = {6.6} Hz), {7.06-7.18} (3H, m), {7.22-7.37} (8H, m), {7.39-7.48} (3H, m), 7 .65} (1H, {dd, {J} = {1.8, {8.4} Hz), {8.41} (1H, {dd, {J} = {0.3, {8.4} Hz). {HPLC analysis: {purity 100}%} (retention time: 4.80 min). {MS} (ESI +): {523 (M + H), {525.
[0350]
Example 270
2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid dimethylamide
This compound was prepared in the same manner as in Example 249 by using 2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (250 mg) and a dimethylamine THF solution. And synthesized. Colorless crystals (180 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.75 (3H, s), 2.42 (3H, s), 4.78 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.22 (1H, d, J = 10.0) Hz), {7.28-7.48} (11H, m), 7.65１ (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 0.3, 8.4 Hz). {HPLC analysis: 99% purity} (retention time: 4.61 min). {MS} (ESI +): {461} (M + H), {463.
[0351]
Example 271
2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (pyridin-4-ylmethyl) amide
This compound was prepared in the same manner as in Example 249, except that 2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (250 mg) and 4-picolylamine were used. And synthesized. Colorless crystals (17 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.89Ｈ (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.27 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.56 (2H, s), 6.31 (2H, d, {J} = {6.0} Hz), {7.20-7.38} (8H, m), {740-7.52} (3H, m), {7.67} (1H, dd, J = 1.8, 8. 7 Hz), {8.29} (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 0.3, 8.7 Hz). {HPLC analysis: 99% purity} (retention time: 3.39 min). {MS} (ESI +): {524} (M + H), {526.
[0352]
Example 272
2-benzyl-6-chloro-4- (4-fluorophenyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2-benzyl-6-chloro-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (100 mg) and sodium carbonate (45 mg) in an eggplant flask equipped with a Dimroth ), 4-fluorophenylboronic acid (35 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (12 mg), toluene (2.0 ml), water (0.4 ml) and ethanol (0.4 ml) Was degassed in a vacuum line, replaced with argon and stirred at 80 ° C. for 12 hours. After cooling, the reaction solution was separated with water and ethyl acetate, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (52 mg) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.24} (3H,） s), {5.41} (2H, s), {7.07-7.18} (3H, m), (1H, m), {8.49} (1H, m). {HPLC analysis: 98% purity} (retention time: 4.98 min). {MS} (ESI +): {422} (M + H), {424.
[0353]
Example 273
2-benzyl-6-chloro-4- (4-chlorophenyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 272 to give 2-benzyl-6-chloro-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (100 mg) and It was synthesized using 4-chlorophenylboronic acid. Colorless crystals (55 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.25} (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.19-7.34 (7H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz). ). {HPLC analysis: 96% purity} (retention time: 5.22 min). {MS} (ESI +): {438} (M + H), {440.
[0354]
Example 274
2-benzyl-6-chloro-1-oxo-4- (p-tolyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 272 to give 2-benzyl-6-chloro-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (100 mg) and It was synthesized using 4-methylphenylboronic acid. Colorless crystals (24 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.41} (3H, s), {3.23} (3H, s), 5.40 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19− 7.33 (8H, m), {7.49} (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 0.3, 8.7 Hz). {HPLC analysis: {purity 97}%} (retention time: {5.22} min). {MS} (ESI +): {418} (M + H), {420.
[0355]
Example 275
2-benzyl-6-chloro-4- (4-methoxyphenyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 272 to give 2-benzyl-6-chloro-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (100 mg) and It was synthesized using 4-methoxyphenylboronic acid. Beige powder (61 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.26} (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16− 7.34 {(8H, m), {7.52} (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 0.3, 8.7 Hz). {HPLC analysis: {purity 100}%} (retention time: {4.95} min). {MS} (ESI +): {434} (M + H), {436.
[0356]
Example 276
2-benzyl-6-chloro-4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 272 to give 2-benzyl-6-chloro-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (100 mg) and It was synthesized using 3-chloro-4-fluorophenylboronic acid. Colorless powder (80 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.29} (3H, s), 5.35 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.46 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.12 (1H, d, {J} = {1.8} Hz), {7.13-7.40} (8H, m), {7.53} (1H, {dd, J} = {1.8, {8.4} Hz), {8.49} (1H, dd) , {J} = {0.3, {8.4} Hz). {HPLC analysis: 100% purity} (retention time: 5.17 min). {MS} (ESI +): {456} (M + H), {458.
[0357]
Example 277
2-benzyl-6-chloro-4- (2,4-difluorophenyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 272 to give 2-benzyl-6-chloro-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (100 mg) and It was synthesized using 2,4-difluorophenylboronic acid. Colorless powder (9 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.28} (3H, s), 5.30 (1H, d, J = 15.6．Hz), 5.54 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.90-7. 01 {(2H, m), {7.04} (1H, m), {7.17-7.34} (6H, m), {7.52} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8 .48} (1H, {dd, {J} = {0.3, {8.4} Hz). {HPLC analysis: {purity 99}%} (retention time: 4.88 min). {MS} (ESI +): {440} (M + H), {442.
[0358]
Example 278
2-benzyl-6-chloro-4- (4-methanesulfonylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 272 to give 2-benzyl-6-chloro-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (100 mg) and It was synthesized using 4- (methanesulfonyl) phenylboronic acid. Colorless powder (63 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.15} (3H, s), {3.22} (3H, s), 5.43 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.20- 7.34 {(5H, m), {7.49-7.58} (3H, m), {8.04} (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.7). Hz). {HPLC analysis: {purity 100}%} (retention time: {4.33} min). {MS} (ESI +): {482} (M + H), {484.
[0359]
Example 279
2-benzyl-6-chloro-1-oxo-4- (m-tolyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 272 to give 2-benzyl-6-chloro-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (100 mg) and It was synthesized using 3-methylphenylboronic acid. Colorless powder (63 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.38 (3H, s), 3.22 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.04-7.10 (2H, m), 7.18-7.35 (8H, m), {7.50} (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 0.3, 8.7 Hz). {HPLC analysis: {purity 100}%} (retention time: 5.19 min). {MS} (ESI +): {418} (M + H), {420.
[0360]
Example 280
2-benzyl-6-chloro-4- (4-formylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 272 by using 2-benzyl-6-chloro-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (300 mg) and It was synthesized using 4-formylphenylboronic acid. Colorless crystals (170 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.20} (3H, s), 5.44２ (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20-7.34 (5H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.1 Hz). ), {8.51} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz), {10.9} (1H, s). {HPLC analysis: {purity 100}%} (retention time: 4.66 min). {MS} (ESI +): {432} (M + H), {434.
[0361]
Example 281
2-benzyl-6-chloro-4- (3-formylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 272 by using 2-benzyl-6-chloro-1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (300 mg) and It was synthesized using 3-formylphenylboronic acid. Colorless crystals (140 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.20} (3H, s), 5.37 (1H, d, J = 15.6．Hz), 5.49 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.08 (1H, 1H, d, {J} = {1.8} Hz}, {7.20-7.35} (5H, @m), {7.50-7.68} (3H, @m), {7.81} (1H, @m), {7.97} (1H) , {Dt, {J} = {1.5, {7.5} Hz}), {8.51} (1H, {d, {J} = 8.7} Hz), {10.06} (1H, s). {HPLC analysis: {Purity {100.0}%} (retention time: {4.63} min). {MS} (ESI +): {432} (M + H), {434.
[0362]
Example 282
2-benzyl-4- (4-carboxyphenyl) -6-chloro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2-benzyl-6-chloro-4- (4-formylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (93 mg), sodium dihydrogen phosphate (26 mg), To a mixture of -methyl-2-butene (100 µl), THF (2.0 ml), butanol (1.0 ml) and water (2.0 ml) was added sodium chlorite (73 mg) while stirring at 0 ° C. ) And stirred for 1 hour. The solvent was removed and the residue was separated with 1N hydrochloric acid and ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (33 mg) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.22} (3H, s), 5.45 (2H, s), 7.13 (1H, m), 7.20-7.34 (5H, m), 7.43 (2H, d) , {J} = {8.4 Hz}, {7.53} (1H, {dd, {J} = {2.1, {8.7} Hz}), {8.20 (2H, {d, {J} = {8.4} Hz}), {8.51} (1H). , {D, {J} = {8.7} Hz}. {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {purity 100%} (retention time: {3.39 min). {MS} (ESI +): {448} (M + H), {450.
[0363]
Example 283
2-benzyl-6-chloro-4- (4-hydroxymethylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2-benzyl-6-chloro-4- (4-formylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (66 mg), methanol (1.0 ml) and THF (1 (0.0 mg), sodium borohydride (6 mg) was added to the mixture with stirring at 0 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was concentrated, the residue was separated with 1N hydrochloric acid and ethyl acetate, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (30 mg) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.86 (1H, br), {3.23 (3H, s), 4.78 (2H,） s), 5.41 (2H, s), 7.19 (1H, dd, J = 0) .6, {2.1 Hz}), {7.20-7.35} (7H, m), 7.44} (2H, {dd, {J} = {0.6, {7.8} Hz}), {7.50} (1H, {dd, J} = {2.1, {8.7} Hz}, {8.49} (1H, {dd, {J} = {0.3, {8.7} Hz}).
[0364]
Example 284
2-benzyl-4- (3-carboxyphenyl) -6-chloro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 282 by using 2-benzyl-6-chloro-4- (3-formylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (90 mg). ). Colorless powder (32 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.22} (3H, s), 5.37 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.49 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.10 (1H, dd, {J} = {0.6, {1.8} Hz}, {7.20-7.36} (5H, {m), {7.50-7.62} (3H, @m), {8.04} (1H, @m), $ 8 .17} (1H, {dt, {J} = {1.8, {8.7} Hz}), {8.51} (1H, d, {J} = {8.7} Hz}). {HPLC analysis (Agilent 1100 system): {purity 99%} (retention time: {3.38} min). {MS} (ESI +): {448} (M + H), {450.
[0365]
Example 285
2-benzyl-6-chloro-4- (3-hydroxymethylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was prepared in the same manner as in Example 283, using 2-benzyl-6-chloro-4- (3-formylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (100 mg). ). Colorless powder (35 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.79 (1H, br), 3.22 (3H, s), 4.75 (2H, s), 5.34-5.48 (2H, m), 7.17-7.34. (8H, m), {7.40-7.46} (2H, m), 7.50Ｈ (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8) 0.7 Hz).
[0366]
Example 286
2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {2-isobutoxycarbonylpyridin-4-ylmethyl ester
This compound was prepared in the same manner as in Example 200 by using 2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (600 mg) and 4-hydroxymethylpyridine. -2-Carboxylic acid synthesized using isobutyl ester. Colorless powder (530 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.03} (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.10-2.22 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4. 53} (2H, s), {5.52} (2H, s), {6.64} (1H, dd, J = 1.5, 5.1 Hz), 7.17-7.37 (11H, m), 7 .57} (1H, m), {7.69} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.57 (1H, 1H, d, {J} = {5.1} Hz).
[0367]
Example 287
2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {2-carboxypyridin-4-ylmethyl ester} hydrochloride
This compound was obtained in the same manner as in Example 247 by using 2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {2-isobutoxycarbonylpyridin-4-yl It was synthesized using methyl ester (860 mg). This compound was purified using a reverse layer polystyrene resin (CHP-20P, Mitsubishi Chemical, eluent: 70-80% acetonitrile water containing 0.01% HCl). Pale yellow powder (540 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 4.66 (2H, br), 5.53 (2H, s), 6.86 (1H, br), 7.14-7.50 (11H, m), 7.71 (1H, dd) , {J} = {1.8, {8.4} Hz), {7.79} (1H, {br), {8.45} (1H, {d, {J} = {8.4} Hz}), {8.62} (1H, {br). {Anal. Calcd for C₃₀H₂₁BrN₂O₅・ HCl ・ 2H₂O: C, 56.13; H, 4.08; N, 4.36. Found: C, 56.04; H, 3.87; N, 4.41.
[0368]
Example 288
2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {2-methoxycarbonylpyridin-4-ylmethyl ester
2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {2-carboxypyridin-4-ylmethyl ester hydrochloride (120 mg) in methanol (3.0 mg) concentrated sulfuric acid (0.3 ml) at 0 ° C with stirring, and stirred at 50 ° C for 48 hours. After cooling the reaction solution, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 4/1 to 1/1) to give the title compound (73 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {4.03} (3H, s), {4.50} (2H, s), 5.51 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 7.15-7.38 {(11H, m), {7.54} (1H, m), {7.69} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.43 (1H, d, J = {8.7} Hz), {8.51} (1H, {dd, {J} = {0.6, {4.8} Hz).
[0369]
Example 289
6-chloro-2- (2-hydroxyethylamino) -1-oxo-4- (p-tolyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-chloro-1-oxo-4- (p-tolyl) -1H-isochromene-3-carboxylic acid methyl ester and 7-chloro-1-oxo-4- (p-tolyl) -1H-isochromene-3-carboxylic acid To a solution of the acid methyl ester (mixture, 250 mg) in methanol (5.0 ml) was added hydrazine ethanol (540 l), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling the reaction solution, concentrated sulfuric acid (0.5 ml) was added to the system, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the solvent was removed under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the system, and the mixture was separated. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 5/1 to 2/3) to give the title compound (50 mg) as colorless crystals.
IR (KBr) cm^-1: $ 1742, $ 1661, $ 1597, $ 1514, $ 1435, $ 1375, $ 1248, $ 1231, $ 1163.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.43} (3H, s), {3.25-3.34} (2H, m), {3.50} (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.63 (3H, s), 3.59-3.68 (2H, m), {5.90} (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.18-7.31 (5H, m), 7.50 (1H, dd, J} = {2.4, {9.0} Hz), {8.42} (1H, {d, {J} = {9.0} Hz). {HPLC analysis: {purity 99%} (4.04 min). {MS} (ESI +): {387} (M + H), {389.
[0370]
Example 290
6-chloro-2- (methoxycarbonylmethylamino) -1-oxo-4- (p-tolyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-chloro-1-oxo-4- (p-tolyl) -1H-isochromene-3-carboxylic acid methyl ester and 7-chloro-1-oxo-4- (p-tolyl) -1H-isochromene-3-carboxylic acid To a methanol solution (5.0 ml) of acid methyl ester (mixture, 270 mg) was added hydrazinoacetic acid ethyl ester hydrochloride (1.3 mg) and sodium methoxide (0.44 mg), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. . After cooling the reaction solution, concentrated sulfuric acid (0.5 ml) was added to the system, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the solvent was removed under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the system, and the mixture was separated. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 8/1 to 3/2) to give the title compound (85 mg) as colorless crystals. IR (KBr) cm^-1: $ 1748, $ 1667, $ 1597, $ 1514, $ 1435, $ 1375, $ 1229.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.43 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.96 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.99 ( 1H, t, J = 6.4 Hz), −7.14-7.38 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, {J} = {8.4} Hz). {HPLC analysis: 97% purity} (4.44 min). {MS} (APCI +): {415} (M + H), {417.
[0371]
Example 291
6-chloro-2-cyclohexylamino-1-oxo-4- (p-tolyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-chloro-1-oxo-4- (p-tolyl) -1H-isochromene-3-carboxylic acid (300 mg), cyclohexylhydrazine hydrochloride (360 mg), sodium methoxide (130 mg) and 1,3- A mixture of dimethyl-2-imidazolidinone (4.0 mL) was stirred at 100 C for 12 hours. After cooling the reaction system, the reaction solution was separated with 1N hydrochloric acid and ethyl acetate, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
Next, methyl iodide (65 μl) was added to a mixture of the product, potassium carbonate (160 mg) and DMF (3.0 ml) with stirring at room temperature, followed by stirring for 1 hour. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the residue was separated with ethyl acetate and 1N hydrochloric acid, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 9/1 to 2/1) to give the title compound (33 mg) as colorless crystals.
IR (KBr) cm^-1: $ 2932, $ 2855, $ 1746, $ 1667, $ 1599, $ 1433, $ 1381, $ 1246, $ 1225.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.04-1.34} (5H, m), {1.52-1.66} (1H, m), 1.68-1.88 (4H, m), 2.42 (3H, s) , {3.28} (1H, m), 3.61３ (3H, s), 5.48 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.14-7.30 (5H, m), 7. 47 (1H, {dd, {J} = {2.1, {8.4} Hz), {8.40} (1H, {d, {J} = {8.4} Hz). {HPLC analysis: 97% purity} (5.22 min). {MS} (APCI +): {425} (M + H), {427.
[0372]
Example 292
6-chloro-1-oxo-2- (pyridin-2-ylamino) -4- (p-tolyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-chloro-1-oxo-4- (p-tolyl) -1H-isochromene-3-carboxylic acid (300 mg), 2-pyridylhydrazine} (260 mg) and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone ( (3.0 ml) was stirred at 100 ° C for 12 hours. After cooling the reaction system, the reaction solution was separated with 1N hydrochloric acid and ethyl acetate, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
Next, methyl iodide (65 μl) was added to a mixture of the product, potassium carbonate (160 mg) and DMF (3.0 ml) with stirring at room temperature, followed by stirring for 1 hour. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the residue was separated with ethyl acetate and 1N hydrochloric acid, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 9/1 to 2/1) to give the title compound (58 mg) as colorless crystals.
IR (KBr) cm^-1: $ 1744, $ 1674, $ 1597, $ 1435, $ 1373, $ 1279, $ 1231, $ 1165, $ 959, $ 910,777, $ 733.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.44 (3H, s), 3.53 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, m), 7.20- 7.40 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.58 (1H, m), 8.26 (1H, m), 8.37 (1H, {d, {J} = {8.4} Hz). {HPLC analysis: 97% purity} (3.64 min). {MS} (APCI +): {420} (M + H), {421.
[0373]
Example 293
2- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3,6-dicarboxylic acid dimethyl ester
6-bromo-2- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(2.54 g)}, palladium (II) acetate ( 52 mg), a mixture of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene {125 mg), triethylamine {1.6 ml), DMF {13 ml) and methanol {13 ml) at 1 atm of carbon monoxide The mixture was stirred at 60 ° C. under pressure for 72 hours. After concentration of the reaction solution, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-hexane: ethyl acetate = 2: 1), and recrystallized {(ethyl acetate-hexane)} to give the title compound {(1.82 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.56} (9H, s), {3.22} (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.47 (2H, s), 7.22-7.56 (7H, m) ), {7.86-8.00} (3H, m), 8.17Ｈ (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.61 (1H, d, J = 8.4 Hz). .
[0374]
Example 294
2- (4-carboxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3,6-dicarboxylic acid dimethyl ester
2-N- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3,6-dicarboxylic acid {dimethyl ester} (200 mg) in 4N-ethyl acetate solution {(4 ml)}. Was added and stirred at room temperature for 2 hours. After concentrating the reaction solution, the crystals were washed with a mixture of ethyl acetate and hexane to obtain the title compound {(160 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.22} (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.22-7.54 (7H, m), 7.97 (1H, d) , J = 1.8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.62 (1H) , D, J = 8.4 Hz).
[0375]
Example 295
2- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3,6-dicarboxylic acid {3-methyl ester
2- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3,6-dicarboxylic acid dimethyl ester {(1.63 g)} in THF (16 ml) solution At room temperature, methanol {(16 ml)} and 8N-sodium hydroxide aqueous solution {(0.8 ml)} were added, and the mixture was stirred for 18 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water and 1N-hydrochloric acid (7 ml) were added to the residue to make the aqueous layer acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Methylene chloride was added to the residue, and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated and recrystallized from (ethyl acetate-hexane) to give the title compound {(1.16 g)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.56} (9H,） s), 3.22 (3H, s), 5.48 (2H, s), 7.22-7.56 (7H, m), 7.92 (2H, d) , J = 8.4 Hz), 7.96-8.08 (1H, m), 8.20 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.64 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0376]
Example 296
2- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -6-carbamoyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3,6-dicarboxylic acid {3-methyl ester} (300 mg) in THF (6 ml) solution Ammonium chloride {(100 mg)}, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride {(230 mg)}, 1-hydroxy-1H-benzotriazole monohydrate (180 mg) and triethylamine {1 ml) Was added at room temperature. After the reaction solution was stirred at 40 ° C. for 12 hours, water and 1N-hydrochloric acid were added to make the aqueous layer acidic, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with methanol to obtain the title compound {(240 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.56} (9H, s), {3.22} (3H, s), {5.40-6.20} (2H, m)}, 5.47 (2H, s), 7.22-7.54. (7H, m), {7.66-7.76} (1H, m), {7.86-8.00} (3H, m), {8.63} (1H, d, J = 8.4８Hz).
[0377]
Example 297
6-carbamoyl-2- (4-carboxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2-N- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -6-carbamoyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {140 mg ) Was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with methanol to give the title compound {(86 mg)}.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {3.27} (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.24-7.42 (4H, m), 7.44-7.66 (3H, m), 7.59 (1H, Δs), {7.72} (1H, Δs), {7.89} (2H, Δd, ΔJ = 8.0 Hz), {8.00-8.14} (1H, Δm), {8.19} (1H, s), {8.43} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0378]
Example 298
2- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -6-dimethylcarbamoyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
2- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3,6-dicarboxylic acid {3-methyl ester} (300 mg) in THF (6 ml) solution Methylammonium chloride {(150 mg)}, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride {(230 mg)}, 1-hydroxy-1H-benzotriazole monohydrate {(180 mg)} and triethylamine {(1 ml Was added at room temperature. After the reaction solution was stirred at 40 ° C. for 12 hours, water and 1N-hydrochloric acid were added to make the aqueous layer acidic, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from methanol to obtain the title compound (160 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.56} (9H, s), 2.87 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.21 (3H, s), 5.47 (2H, s), 7. 20-7.50} (8H, m), 7.56 (1H, dd, J = 1.5, 8.2 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.58. (1H, d, J = 8.2 Hz).
[0379]
Example 299
2- (4-carboxybenzyl) -6-dimethylcarbamoyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
4- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -6-dimethylcarbamoyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (4N-ethyl acetate solution {(4 ml)}) 140 mg) and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from methanol-diisopropyl ether to obtain the title compound {(86 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.87} (3H,） s), 3.07 (3H, s), 3.21 (3H, s), 5.48 (2H, s), 7.20-7.54 (8H, m) ), {7.57} (1H, dd, J = 1.4, 8.2 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8. 2 Hz).
[0380]
Example 300
2- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -6- [4- (5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino] -1-oxo-4-phenyl-1,2 -Dihydro-isoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
To toluene (6 ml), palladium (II) acetate (4.1 mg) and rac-2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (34 mg) are added at room temperature, and a nitrogen stream is added. Stirred for 5 minutes below. 6-Bromo-2- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(300 mg)} and 4- (5- Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamine {(200 mg)} was added at room temperature, and the mixture was stirred under a nitrogen stream for 10 minutes. Further, sodium {tert-butoxide} (70 mg) was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was refluxed for 12 hours under a nitrogen stream. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-hexane: ethyl acetate = 1: 1), and recrystallized {(ethyl acetate-hexane)} to give the title compound {(240 mg)}. Obtained.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.56 (9H, s), 2.48 (3H, s), 3.20 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 5) .1 Hz), {7.20-7.56} (12H, m), 7.62-7.76 (2H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 9.4 Hz).
[0381]
Example 301
6-bromo-2- {4- [4- (5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl) pyrimidin-2-ylcarbamoyl] benzyl} -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro Isoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-Bromo-2- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(300 mg)} in THF (6 ml) solution in DMF (0.03 ml)}, oxalyl chloride {(0.11 ml)} was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was added to a solution of 4- (5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamine {(200 mg)} in pyridine (6 ml) at room temperature. And stirred for 6 hours. The reaction solution was further stirred at 40 ° C. for 2 hours, at 60 ° C. for 2 hours and at 80 ° C. for 2 hours, and then concentrated under reduced pressure. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography {(ethyl acetate)} and basic silica gel column chromatography {(ethyl acetate)}, and then recrystallized {(ethyl acetate-hexane)} to give the title compound {(95 mg) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.90３ (3H, s), 3.25 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.20- 7.60 (13H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.40 (1H , D, J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.55 (1H,
s).
[0382]
Example 302
2- (4-carboxybenzyl) -6- [4- (5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline -3-Carboxylic acid methyl ester hydrochloride
4- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -6-dimethylcarbamoyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (4N-ethyl acetate solution {(4 ml)}) 170 mg) and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with methanol-diisopropyl ether to give the title compound {(150 mg)}.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 2.48 (3H, s), 3.26 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.14- 7.62 {(11H, Δm), {7.64-8.00} (4H, Δm), {8.17} (2H, Δd, ΔJ = 8.8 Hz), {8.38} (1H, Δd, ΔJ = 5.1) Hz), {10.23} (1H, Δs).
[0383]
Example 303
6-benzylamino-2- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
To toluene {(40 ml)}, palladium (II) acetate {(27 mg)} and rac-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl {(240 mg)} are added at room temperature, and the mixture is added under a nitrogen stream. Stirred for minutes. 6-Bromo-2- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {(2.0 mg)} and benzylamine { (0.6 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 10 minutes under a nitrogen stream. Further, sodium {tert-butoxide} (480 mg) was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was refluxed for 12 hours under a nitrogen stream. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give the title compound {(1.8 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.56 (9H, s), 3.16 (3H, s), 4.23 (2H, br. S), 4.61 (1H, br. S), 5.40 (2H, s) ), {6.19} (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 2.3, 8.7 Hz), 7.12-7.42 (12H, m) , {7.88} (2H, d, J = 8.0 Hz), {8.32} (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0384]
Example 304
6-benzylamino-2- (4-carboxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-isoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester {hydrochloride
4-N-ethyl acetate solution of hydrochloric acid {(6 ml)} in methyl 6-benzylamino-2- (4-tert-butoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate { (300 mg) and stirred at room temperature for 6 hours. The crystals were collected by filtration to give the title compound {(260 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.21} (3H, s), {4.15} (2H, s), {5.23} (2H, s), {6.11} (1H, d, J = 2.2２Hz), 6.91 ( 1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 6.98-7.60 (12H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.04 (1H , D, J = 8.8 Hz).
[0385]
Example 305
6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
A mixture of 6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1H-isocoumarin-3-carboxylic acid methyl ester {(200 mg), 4-methanesulfonylbenzylamine {240 mg) and methanol {4 ml) was heated under reflux for 12 hours. Thereafter, concentrated sulfuric acid {(0.4 ml)} was added to the reaction solution under ice cooling, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by recrystallization {(ethyl acetate-hexane)} to give the title compound {(200 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.02} (3H, s), 3.26 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.18-7.62 (9H, m), 7.89 (2H, d) , J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0386]
Example 306
6-fluoro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
In the same manner as in Example 305, the title compound was synthesized using 6-fluoro-1-oxo-4-phenyl-1H-isocoumarin-3-carboxylic acid methyl ester.
Crystal {(ethyl acetate-hexane)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.02} (3H, s), {3.27} (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 2.6, 9.8 Hz), 7.20-7.58 (8H, m), {7.89} (2H, d, J = 8.4８Hz), 8.54 (1H, dd, J = 6.0, 8.8 Hz).
[0387]
Example 307
2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carbaldehyde
Under a nitrogen stream, a solution of oxalyl chloride {(0.54 ml)} in THF (28 ml) was added dropwise with a solution of DMSO (0.58 ml) in THF (5 ml) at −70 ° C. or lower, and stirred for 10 minutes. A solution of benzyl-6-bromo-3-hydroxymethyl-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one {(1.30 mg)} in THF (7 ml) was added dropwise at −70 ° C. or lower, and the solution was added dropwise at −60 ° C. to −50 ° C. For 1 hour. Triethylamine {(3.1 ml)} was added dropwise at −50 ° C. or lower to the reaction mixture, and the mixture was heated to room temperature and stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the title compound (810 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 5.90 (2H, s), 7.10-7.70 (11H, m), 7.77 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.46 (1H) , D, J = 8.4 Hz), 9.40 (1H, s).
[0388]
Example 308
2-benzyl-6-bromo-3- (1-hydroxyethyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
To a solution of 2-benzyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carbaldehyde (500 mg) in THF (5 ml) was added THF of methylmagnesium bromide (3M, 0.0M). The solution was added dropwise at room temperature and stirred for 10 minutes. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the title compound (470 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.35 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.07 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.92-5.12 (1H, m), 5. 71 (1H, d, J = 16.1 Hz), 5.85 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.96-7.62 (12H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0389]
Example 309
3-acetyl-2-benzyl-6-bromo-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
To a solution of 2-benzyl-6-bromo-3- (1-hydroxyethyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one {(250 mg)} in THF (5 ml) was added manganese oxide {(IV)} (500 mg). Was added and heated under reflux for 1 hour. Further, manganese oxide {(IV)} (500 mg) was added to the reaction solution and heated under reflux for 1 hour, manganese oxide {(IV)} (500 mg) was added and heated under reflux for 1 hour, and manganese oxide (IV) was added (500 mg). The mixture was heated under reflux for 12 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography {(hexane-hexane: ethyl acetate = 8: 1)}, and recrystallized {(ethyl acetate-hexane)} to give the title compound {(150 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.19} (3H, s), 5.46 (2H, s), 7.00-7.60 (11H, m), 7.67 (1H, dd, J = 2.0, 8. 6 Hz), {8.44} (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0390]
Example 310
6-bromo-3-hydroxymethyl-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
A suspension of 6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {(5.5 mg)} in THF (55 ml) was added to DMF. (0.1 ml), and then oxalyl chloride {(1.9 ml)} was added dropwise under ice cooling. The reaction solution was heated to room temperature, stirred for 30 minutes, and then concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in a mixed solution of THF (90 ml) and 1,2-dimethoxyethane (90 ml), and sodium borohydride (1.62 g) and methanol (3 ml) were added under ice-cooling. The mixture was heated and stirred for 1 hour. The reaction solution was added to water under ice-cooling, and 10% hydrochloric acid was added to make the aqueous layer acidic, and THF and methanol were distilled off under reduced pressure, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from diisopropyl ether to obtain the title compound (5.3 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.02} (3H, s), {4.27} (2H, s), 5.75 (2H, s), 7.20-7.60 (8H, m), 7.62 (1H, dd) , J = 1.8, 8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz). 1H unconfirmed.
[0391]
Example 311
6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carbaldehyde
To a solution of 6-bromo-3-hydroxymethyl-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one (1.0 g) in DMSO (10 ml) was added triethylamine (4.4 ml). )}, Sulfur trioxide pyridine complex {(2.6 g)} was added at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. After the reaction solution was added to water, the aqueous layer was made acidic by adding 10% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from diisopropyl ether to obtain the title compound {(940 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.02} (3H, s), 5.91 (2H, s), 7.26-7.66 (8H, m), 7.81 (1H, dd, J = 2.2, 8. 8 Hz), {7.87} (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.44 (1H, s).
[0392]
Example 312
6-bromo-3- (1-hydroxyethyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
To a solution of 6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carbaldehyde {(500 mg)} in THF (10 ml) was added methylmagnesium bromide. A THF {(3M, {0.4} ml)} solution was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred for 10 minutes. The reaction solution was added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from diisopropyl ether to obtain the title compound {(490 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.38 (3H, d, J = 7.0７Hz), 2.18-2.36１ (1H, m), 3.02 (3H, s), 4.92-5.14 (1H , M), 5.75 (1H, d, J = 16.4 Hz), 5.92 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.8 Hz). ), {7.14-7.42} (4H, m), {7.44-7.64} (4H, m), {7.84} (2H, d, J = 8.6 Hz), {8.25} (1H, d, {J = 8.4} Hz).
[0393]
Example 313
6-bromo-3- (1-hydroxypropyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
Ethyl magnesium chloride was added to a solution of 6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carbaldehyde {(500 mg)} in THF (10 ml). A THF (2M, 0.61 ml) solution was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred for 10 minutes. The reaction solution was added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel thin layer chromatography {(hexane: ethyl acetate = 1: 2)} and crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the title compound {(250 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.75 (3H, t, ＝ J = 7.5 Hz), 1.48-1.88 (2H, m), 2.30 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3. 02 {(3H, s), 4.64-4.80} (1H, m), 5.72 (1H, d, J = 16.6 Hz), 5.88 (1H, d, J = 16.6 Hz) ), {7.12} (1H, Δd, ΔJ = 1.8 Hz), {7.18-7.40} (4H, Δm), {7.44-7.64} (4H, Δm), {7.85} (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0394]
Example 314
3-acetyl-6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
In the same manner as in Example 311, the title compound was synthesized using 6-bromo-3- (1-hydroxyethyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one. did.
Crystal {(THF-diisopropyl ether)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.45 (3H, s), 3.02 (3H, s), 5.45 (2H, s), 7.18-7.62 (8H, m), 7.70 (1H, dd) , J = 1.8, 8.4 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0395]
Example 315
6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 311, using 6-bromo-3- (1-hydroxypropyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one. did.
Crystal {(THF-diisopropyl ether)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.51} (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.72 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.02 (3H, s), 5.37 (2H, s ), {7.18-7.60} (8H, m), {7.69} (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz). , {8.39} (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0396]
Example 316
6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1H-isocoumarin-3-carboxylic acid (5.0 g), 4-methanesulfonylbenzylamine (6.2 g), triethylamine (5.0 ml) and methanol ( The mixture was heated to reflux for 48 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 10% hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. A 4N-ethyl acetate solution {20 ml} was added to the residue at room temperature, and the mixture was stirred for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with a mixture of diethyl ether and diisopropyl ether to give the title compound {(6.0 mg)}.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 3.19 (3H, s), 5.35 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20-7.70 (7H, m), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz) ).
[0397]
Example 317
6-chloro-3-hydroxymethyl-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
In the same manner as in Example 310, the title compound was synthesized using 6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid. .
Crystal {(diisopropyl ether)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.02} (3H, s), 4.28 (2H, s), 5.75 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20− 7.64 (8H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz). 1H unconfirmed.
[0398]
Example 318
6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carbaldehyde
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 311 using 6-chloro-3-hydroxymethyl-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one.
Crystal {(methanol)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.02} (3H, s), 5.92 (2H, s), 7.16-7.74 (9H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.0 ＝ Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), {9.44 (1H, s).
[0399]
Example 319
6-chloro-3- (1-hydroxyethyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
In the same manner as in Example 312, the title compound was synthesized using 6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carbaldehyde. .
Crystal {(diisopropyl ether)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.38 (3H, d, J = 7.0７Hz), 2.13 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.01 (3H, s), 4.94-5. 14 (1H, m), 5.76 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.92 (1H, d, J = 16.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2. 2 Hz), {7.16-7.66} (8H, m), {7.85} (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0400]
Example 320
6-chloro-3- (1-hydroxypropyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
In the same manner as in Example 313, the title compound was synthesized using 6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carbaldehyde. .
Crystal {(diisopropyl ether)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.75} (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.48-1.90 (2H, m), 2.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3. 01 {(3H, Δs), {4.64-4.82} (1H, Δm), {5.72} (1H, Δd, ΔJ = 16.4 Hz), {5.87} (1H, Δd, ΔJ = 16.4 Hz) ), {6.94} (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.14-7.64 (8H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.33. (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0401]
Example 321
6-chloro-3- (1-hydroxybutyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
In the same manner as in Example 313, a diethyl ether solution of 6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carbaldehyde and propylmagnesium chloride ( 2M) was used to synthesize the title compound.
Crystal {(ethyl acetate-diisopropyl ether)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.63} (3H, Δt, ΔJ = 7.3 Hz), {0.88-1.88} (4H, Δm), {2.10} (1H, Δd, ΔJ = 4.4 Hz), {3. 01 {(3H, s), {4.74-4.92} (1H, m), {5.74} (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.87 (1H, d, J = 16.5 Hz) ), {6.94} (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.18-7.66 (8H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.35. (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0402]
Example 322
6-chloro-3- (1-hydroxypentyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
In the same manner as in Example 313, a THF solution of 6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carbaldehyde and n-butylmagnesium chloride. The title compound was synthesized using (2M).
Crystal {(ethyl acetate-diisopropyl ether)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.71 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.86-1.86 (6H, m), 2.07 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3. 01 {(3H, Δs), {4.72-4.92} (1H, Δm), {5.74} (1H, Δd, ΔJ = 16.4 Hz), {5.88} (1H, Δd, ΔJ = 16.4 Hz) ), {6.94} (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16-7.66 (8H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.35. (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0403]
Example 323
3-acetyl-6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
In the same manner as in Example 311, the title compound was synthesized using 6-bromo-3- (1-hydroxyethyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one. did.
Crystal {(THF-diisopropyl ether)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.46 (3H, s), 3.02 (3H, s), 5.45 (2H, s), 7.18-7.66 (9H, m), 7.90 (2H, d) , J = 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0404]
Example 324
6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 311, using 6-chloro-3- (1-hydroxypropyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one. did.
Crystal {(THF-diisopropyl ether)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.51} (3H, t, J = 7.0 ＝ Hz), 1.73 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.02 (3H, s), 5.38 (2H, 2H, s), {7.16-7.64} (9H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0405]
Example 325
3-butyryl-6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
The title compound was synthesized as in Example 311, using 6-chloro-3- (1-hydroxybutyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one. did.
Crystal {(methanol)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.41} (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.92-1.20 (2H, m), 1.73 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3. 02 {(3H, s), 5.36 (2H, s), 7.16-7.64 (9H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H) , D, J = 8.8 Hz).
[0406]
Example 326
6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -3-pentanoyl-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
In the same manner as in Example 311, the title compound was synthesized using 6-chloro-3- (1-hydroxypentyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one. did.
Crystal {(methanol-diisopropyl ether)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.56} (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.64-1.16 (4H, m), 1.74 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3. 01 {(3H, s), {5.36} (2H, s), {7.18-7.64} (9H, m), {7.89} (2H, d, J = 8.0８Hz), 8.47 (1H) , D, J = 8.4 Hz).
[0407]
Example 327
6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carbonyl chloride
DMF was added to a suspension of 6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (1.0 g) in THF (10 ml). (0.1 ml), and then oxalyl chloride (0.4 ml) was added dropwise under ice cooling. The reaction solution was heated to room temperature, stirred for 30 minutes, and then concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were washed with diisopropyl ether to give the title compound (1.0 g).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.02} (3H,） s), 5.45 (2H, s), 7.20-7.64 (8H, m), 7.74 (1H, dd, J = 1.8, 8. 4 Hz), {7.91} (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0408]
Example 328
6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carbothioic acid S-pyridin-2-yl ester
6-Bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carbonyl chloride (200 mg) in THF (2 ml) {2-mercaptopyridine} Then, the mixture was stirred at 40 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by recrystallization {(THF-diisopropyl ether)} to give the title compound {(220
mg) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.02} (3H, s), 5.49 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30-7.62 (9H, m), 7.64-7.96 (4H, m), {8.39} (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 4.4 Hz).
[0409]
Example 329
6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid N-methoxy N-methylamide
A solution of 6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carbonyl {(200 mg)} in methylene chloride {(4 ml)} was N, O- Dimethylhydroxylamine hydrochloride {(70 mg)} and triethylamine {(0.2 ml)} were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from diisopropyl ether to give the title compound (180 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.30} (3H × 0.6, Δs), {2.88} (3H × 0.4, Δs), {3.005} (3H × 0.6, s), {3.011} (3H × 0. 4, {s), {3.02} (3H × 0.6, Δs), {3.26} (3H × 0.4, Δs), {5.11} (1H, d, {J = 15.4} Hz), {5.46 (1H × 0.4, d, J = 15.4 Hz), 5.90 (1H × 0.6, d, J = 15.4 Hz), 7.20-7.80 (9H, m), 7.89 (2H × 0.4, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2H × 0.6, d, J = 8.2 Hz), 8.34 (1H × 0.4, d, J = 8.4 Hz), 8.42 (1H × 0.6, d, J = 8.4 Hz).
[0410]
Example 330
6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid pyridin-2-ylamide
In the same manner as in Example 329, the title compound was synthesized using 2-aminopyridine.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.92 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.92-7.06 (1H, m), 7.20-7.84 (12H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), {7.94-8.08} (1H, m), {8.40} (1H, ＝ d, J = 8.8８Hz).
[0411]
Example 331
6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
To a solution of 6-bromo-4-phenyl-3-isocoumarincarboxylic acid (1.25 g) in methanol (20 ml) was added 4-methanesulfonylbenzylamine hydrochloride (1.6 g) and triethylamine (2.5 ml). Stirred at 18 ° C. for 18 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the residue was added 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The precipitate was collected by filtration, washed with diethyl ether, and dried to give the title compound (1.43 g).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {3.20} (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.36-7.43 (2H, m), 7.45-7.58 {(5H, m), {7.79} (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8 .25} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz).
[0412]
Example 332
6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {2-methoxycarbonylpyridin-4-ylmethyl ester
This compound was obtained in the same manner as in Example 200 by using 6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid (330 mg). And 4-hydroxymethylpyridine-2-carboxylic acid methyl ester. Colorless powder (410 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.00} (3H, s), {4.04} (3H, s), 4.66 (2H, s), 5.46 (2H, S), 6.79 (1H, dd, J = 1) .8, {4.8} Hz), {7.22-7.40} (6H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 0.6, 8.7). Hz), {8.59} (1H, {dd, {J} = {0.6, {4.8} Hz). {HPLC analysis: purity {99.7}%} (retention time: {4.28} min). {MS} (ESI +): {661} (M + H), {663.
[0413]
Example 333
6-chloro-4- (3-formylphenyl) -2- (4-methoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was prepared according to the method described in Example 272 to give 6-chloro-2- (4-methoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester and It was synthesized using 3-formylphenylboronic acid.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.19} (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.41 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.51 (1H, d, J = 15.6). Hz), {7.09} (1H, {d, {J} = {2.1} Hz), {7.31} (2H, {d, {J} = {8.4} Hz), {7.52-7.60} (2H, Δm), {7. 65 (1H, {t, {J} = {7.5} Hz), {7.81} (1H, @m), {7.94-8.02} (3H, @m), {8.51} (1H, @d, {J} = {8.4} Hz. ), {10.06} (1H, Δs). {HPLC analysis: purity 98.9%} (retention time: {4.56} min). {MS} (ESI +): {490} (M + H), {492.
[0414]
Example 334
6-chloro-4- (3-hydroxymethylphenyl) -2- (4-methoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was prepared according to the method shown in Example 283 and methyl 6-chloro-4- (3-formylphenyl) -2- (4-methoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate. It was synthesized using an ester.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.80} (1H, br), 3.21 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.75 (2H, d, J = 3.3 Hz), 5.37− 5.52 (2H, m), {7.18-7.25} (2H, m), {7.25-7.35} (3H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 7. 52 {(1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.7 Hz). {HPLC analysis: purity {98.2}%} (retention time: {4.25min). {MS} (ESI +): {492} (M + H), {494.
[0415]
Example 335
2- (4-carboxybenzyl) -6-chloro-4- (3-hydroxymethylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-Chloro-4- (3-hydroxymethylphenyl) -2- (4-methoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid {methyl ester (130 mg) in methanol (4. (0 ml) solution, 1N sodium hydroxide (390 µl) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was adjusted to pH 3 with 1N hydrochloric acid, and then concentrated under reduced pressure. After partitioning the residue with water and ethyl acetate, the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol = 10/1) to give the title compound (92 mg) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.23} (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.41 (1H, d, J = 15.6．Hz), 5.48 (1H, d, J = 15.6). Hz), {7.18-7.30} (3H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42-7.47 (2H, m), 7.52 (1H , Dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.4 Hz). {HPLC analysis: purity {97.9}%} (retention time: {3.84} min). {MS} (ESI +): {478} (M + H), {480.
[0416]
Example 336
6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid pyridin-2-ylmethyl ester
This compound was prepared in the same manner as in Example 200 by using 6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid and 2-pyridine. It was synthesized using methanol.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.98} (3H, s), 4.81 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 ( 1H, m), {7.26-7.34} (2H, m), {7.40-7.47} (6H, m), {7.52} (1H, dt, J = 1.8, 7.8 Hz) , {7.69} (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.7). Hz), {8.43} (1H, Δm). {HPLC analysis: purity {99.4%} (retention time: {3.91} min). {MS} (ESI +): {603} (M + H), {605.
[0417]
Example 337
6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid pyridin-4-ylmethyl ester
This compound was prepared in the same manner as in Example 200 by using 6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid and 4-pyridine It was synthesized using methanol.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.00} (3H,） s), 4.60Ｈ (2H, s), 5.45 (2H, s), 6.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.24- 7.30 (2H, m), 7.36-7.47 (6H, m), 7.70 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.88 (2H, d, J = {8.7 Hz), {8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (2H, d, J = 6.0 Hz). {HPLC analysis: purity {100}%} (retention time: {3.49} min). {MS} (ESI +): 603} (M + H), {605.
[0418]
Example 338
2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-Bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester obtained in Example 94 (200 mg), 10% palladium on carbon ( 20 mg) and methanol (4 ml) were stirred under a hydrogen atmosphere for 1 hour. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (127 mg) as a colorless powder.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.02} (3H, s), 3.26 (3H, s), 5.45 (2H, s), 7.26-7.34 (3H, m), 7.41-7.52. (5H, m), {7.56-7.67} (2H, m), {7.89} (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.54 (1H, m). {HPLC analysis: purity {99.8}%} (retention time: {4.14} min).
[0419]
Example 339
6-bromo-2- (4-methylsulfanylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was synthesized according to the method shown in Example 83 using 6-bromo-4-phenyl-3-isocoumarin carboxylic acid methyl ester and 4- (methylthio) benzylamine.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.43} (3H, s), {3.23} (3H,） s), 5.34 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 ( 2H, d, J = 8.7 Hz), −7.22-7.29 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.38-7.47 (3H) , M), {7.64} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz). {HPLC analysis: purity {99.3}%} (retention time: {5.19} min).
[0420]
Example 340
6-chloro-4- (3-formylphenyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was prepared according to the method shown in Example 272 and methyl 6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate and It was synthesized using 3-formylphenylboronic acid.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.02} (3H, s), {3.27} (3H, s), 5.41 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.8). Hz), {7.47} (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51-7.61 (2H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7. 82 {(1H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1H, dt, J = 1.8, 7.5 Hz), 8.47 (1H, d) , {J} = {9.0} Hz), {10.06} (1H, Δs). {HPLC analysis: Purity {92.5}%} (retention time: 4.17 min). {MS} (ESI +): {510} (M + H), {512.
[0421]
Example 341
6-chloro-4- (3-hydroxymethylphenyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was prepared according to the method described in Example 283, using methyl 6-chloro-4- (3-formylphenyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate. It was synthesized using an ester.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.82 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.03 (3H, s), 3.29 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 5.1). Hz), {5.38} (1H, {d, {J} = {16.5} Hz), {5.45} (1H, {d, {J} = {16.5} Hz), {7.18-7.36} (3H, Δm), {7. 41-7.66} (5H, m), {7.89} (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz). {HPLC analysis: purity {93.7}%} (retention time: {3.88} min). {MS} (ESI +): {512} (M + H), {514.
[0422]
Example 342
6-chloro-4- [3- (1-hydroxyethyl) phenyl] -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-chloro-4- (3-formylphenyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (130 mg) in THF solution (2.6 ml) ) Was added with a methylmagnesium bromide THF solution (3 mol / l, {0.10} ml) under stirring at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate was added to the system, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 1 / 2-ethyl acetate) to give the title compound (69 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.52} (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.88Ｈ (1H, t, J = 4.2 Hz), 3.03 (3H, s), 3.27 (3H, s), {4.97} (1H, ｒbr), 5.42 (2H, s), 7.19-7.36 (3H, m), 7.41-7.58 (5H, m), 7.89. (2H, {d, {J} = {8.1} Hz), {8.46} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz). HPLC analysis: Purity {95.6%} (retention time: 3.99min). {MS} (ESI +): {526} (M + H), {528.
[0423]
Example 343
4- (3-carboxyphenyl) -6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was prepared according to the method shown in Example 282 and methyl 6-chloro-4- (3-formylphenyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate. It was synthesized using an ester.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.03} (3H, s), {3.30} (3H, s), 5.37 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.48 (1H, d, J = 15.8). Hz), {7.14} (1H, d, J = 2.2 Hz), −7.46-7.68 (5H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8. 06 (1H, m), {8.16-8.25} (1H, m), {8.48} (1H, d, J = 8.8 Hz) {HPLC analysis: purity {94.4}%} (retention time: {3.89} min). {MS} (ESI +): {526} (M + H), {528.
[0424]
Example 344
Methyl 6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4- [3- (3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl) phenyl] -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate ester
4- (3-carboxyphenyl) -6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (100 mg), 3-morpholine-4- 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (69 mg) and 4-hydroxybenzotriazole monohydrate were added to a solution of yl-propylamine (31 μl) in acetonitrile (2 ml) at room temperature with stirring. 38 mg) and stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was partitioned with ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. The organic layer was dried and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol = 10/1) to give the title compound (93 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.75-7.85} (2H, m), {2.39-2.51} (4H, m), {2.56} (2H, t, J = 6.0６Hz), 3.03 (3H , {S), {3.28} (3H, Δs), {3.49-3.63} (6H, Δm), {5.36} (1H, {d, {J} = {16.5} Hz), {5.49} (1H, Δd, J = {16.5} Hz), {7.14} (1H, Δm), {7.42-7.51} (3H, Δm), {7.52-7.61} (2H, Δm), {7.75 (1H, Δt) , {J} = {1.5} Hz), {7.86-7.97} (3H, {m), {8.16} (1H, m), {8.47} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz). {HPLC analysis: purity {99.6}%} (retention time: {3.18} min). {MS} (ESI +): {652} (M + H), {654.
[0425]
Example 345
6-chloro-4- [3- (2-dimethylaminoethylcarbamoyl) phenyl] -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
4- (3-carboxyphenyl) -6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (100 mg), N, N-dimethylethylenediamine To a solution of (23 μl) in acetonitrile (2 ml) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (69 mg) and 4-hydroxybenzotriazole monohydrate (38 mg) with stirring at room temperature. And stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was partitioned with ethyl acetate and 1 N hydrochloric acid. The organic layer was dried and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol = 10/1) to give the title compound (56 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.27} (6H, s), {2.54} (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.03 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.50− 3.58 (2H, m), 5.38１ (1H, d, J = 16.2 Hz), 5.45 (1H, ， d, J = 16.2 Hz), 6.94 (1H, m), 7.17 {(1H, m), {7.41-7.59} (5H, m), {7.77} (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.86-7.93 (3H, m) , {8.47} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz). {HPLC analysis: Purity {99.7}%} (retention time: {3.14} min). {MS} (ESI +): {596} (M + H), {598.
[0426]
Example 346
6-bromo-2- (4-methanesulfinylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
To a dichloromethane solution (6.7 ml) of 6-bromo-2- (4-methylsulfanylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (334 mg) was added 0 ° C. Under stirring, m-chloroperbenzoic acid (200 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was washed with 1N sodium hydroxide and water, and the organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/1 to 1/4) to give the title compound (160 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.69} (3H, Δs), {3.24} (3H, Δs), {5.42} (2H, Δs), {7.25-7.32} (2H, Δm), {7.38-7.51 (6H, m), {7.59} (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = {8.4 Hz). {HPLC analysis: purity 99.8%} (retention time: {4.24} min).
[0427]
Example 347
6-chloro-4- (4-formylphenyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was prepared according to the method shown in Example 272 and methyl 6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate and It was synthesized using 4-formylphenylboronic acid.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.02} (3H, s), {3.27} (3H, s), 5.42Ｈ (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.44- 7.52 (4H, m), {7.55} (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (2H , {D, {J} = {8.4} Hz), {8.47} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz), {10.10} (1H, {s). {HPLC analysis: 92.9% purity} (retention time: 4.19 min). {MS} (ESI +): {510} (M + H), {512.
[0428]
Example 348
6-chloro-4- (4-hydroxymethylphenyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was prepared according to the method shown in Example 283 and methyl 6-chloro-4- (4-formylphenyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate. It was synthesized using an ester.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.84} (1H, t, J = 5.7 Hz), 3.03 (3H, s), 3.30 (3H, s), 4.80 (2H, d, J = 5.7). Hz), {5.41} (2H, Δs), {7.21-7.36} (3H, Δm), {7.43-7.57} (5H, Δm), {7.89} (2H, Δd, {J} = {8. 7 Hz), {8.45} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz). {HPLC analysis: purity 90.1%} (retention time: {3.83} min). {MS} (ESI +): {512} (M + H), {514.
[0429]
Example 349
6-chloro-4- [4- (1-hydroxyethyl) phenyl] -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-chloro-4- (4-formylphenyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (130 mg) in THF solution (2.6 ml) ) Was added with a methylmagnesium bromide THF solution (3 mol / l, {0.10} ml) under stirring at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate was added to the system, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 1 / 2-ethyl acetate) to give the title compound (72 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.56} (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.03 (3H, s), 3.28 (3H, s), 4.95-5.05 (1H, m), 5.41 {(2H, s), {7.23-7.33} (3H, m), {7.44-7.56} (5H, m), {7.89} (2H, d, J = 8.7 Hz) , {8.45} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz). {HPLC analysis: Purity {92.6}% (retention time: {3.96} min). {MS} (ESI +): {526} (M + H), {528.
[0430]
Example 350
4- (4-carboxyphenyl) -6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
This compound was prepared according to the method shown in Example 282 and methyl 6-chloro-4- (4-formylphenyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate. It was synthesized using an ester.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.03} (3H, s), {3.30} (3H, s), 5.44 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.42- 7.53 (4H, m), {7.56} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.23 (2H) , {D, {J} = {8.7} Hz), {8.48} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz). {HPLC analysis: purity {92.6}%} (retention time: {3.87} min). {MS} (ESI +): {526} (M + H), {528.
[0431]
Example 351
Methyl 6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4- [4- (3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl) phenyl] -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate ester
4- (4-carboxyphenyl) -6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (100 mg), 3-morpholine-4- 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (69 mg) and 4-hydroxybenzotriazole monohydrate were added to a solution of yl-propylamine (31 μl) in acetonitrile (2 ml) at room temperature with stirring. 38 mg) and stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was partitioned with ethyl acetate and 1 N hydrochloric acid. The organic layer was dried and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol = 10/1) to give the title compound (93 mg) as colorless crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.78-1.89} (2H, Δm), {2.47-2.65} (6H, Δm), {3.03} (3H, Δs), {3.30} (3H, Δs), {3.57 -3.75 (6H, m), 5.41 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz) , {7.48} (2H, d, J = 8.7 H), 7.54 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.86-7.96 (4H, m), 8.15} (1H, m), {8.47} (1H, d, J = 8.7 Hz). {HPLC analysis: purity 99.2%} (retention time: {3.16} min). {MS} (ESI +): {652} (M + H), {654.
[0432]
Example 352
6-chloro-2- (4-carboxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-Chloro-2- (4-methoxycarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (2.50 g) in methanol (10 ml), tetrahydrofuran (20 ml) After adding an 8N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) to the mixed solution, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was poured into the mixture, and the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from methanol to obtain the title compound (1.27 g, @ 52%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.17 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.15-7.51 (9H, m), 7.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0433]
Example 353
6-bromo-2- [4- (4-ethoxycarbonylpiperidine-1-carbonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
To a solution of 6-bromo-2- (4-carboxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (246 mg) in dichloromethane (10 ml) was added ethyl isonipecotate (0. 085 ml), 1-hydroxy-1H-benzotriazole (92 mg) and triethylamine (0.1 ml), and then 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide (144 mg) was added at room temperature. For 15 hours. Dichloromethane was added, and the mixture was washed with 1N hydrochloric acid and saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 3/2 → １ ／) to obtain the title compound (295 mg, 93%).
¹H-NMR (CDCl₃): {1.22} (3H, t, ＝ J = 7.2 Hz) 1.60-2.00 (4H, m), 2.53 (1H, m), 2.90-3.08 (2H, m), {3.20} (3H, s), {3.67} (1H, m), 4.47 (1H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.38 ( 2H, s), {7.23-7.46} (10H, m), 7.63Ｈ (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8. 4 Hz).
[0434]
Amidation of methyl 6-bromo-2- (4-carboxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylate using various amines in the same manner as in Example 353. The reaction was performed to synthesize the compounds of Examples 354 to 365.
[0435]
Example 354
6-bromo-2- [4- (3-ethoxycarbonylphenylcarbamoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {88}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.36 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.23 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.41 (2H, s), {7.12} (1H, m), {7.25-7.49} (9H, m), {7.66} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.80 (2H) , D, J = 8.4 Hz), 8.03 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.4 ＝ Hz).
[0436]
Example 355
6-bromo-2- (4-ethoxyaminocarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {70}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz) 3.22 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.40 (2H, s) ), {7.26-7.31} (4H, Δm), {7.39-7.47} (4H, Δm), {7.65-7.70} (3H, Δm), {8.38} (1H, Δd, ΔJ). = 8.4 Hz), {8.95} (1H, Δs).
[0437]
Example 356
6-bromo-2- [4- (N ', N'-diethylhydrazinocarbonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {11}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.33 (6H, t, J = 6.8 Hz) 2.63 (1H, s), 3.27 (3H, s), 3.37 (4H, q, J = 6.8 Hz) ), {5.41} (2H, Δs), {7.27-7.47} (8H, Δm), {7.67} (1H, Δdd, ΔJ = 1.8, {8.6} Hz), {7.81} (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0438]
Example 357
6-bromo-2- [4- (4-methoxycarbonylbenzylcarbamoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {83}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.22} (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.68 (2H, d, J = 6.0６Hz), 5.41 (2H, s), 6.52 ( 1H, t, J = 6.0 Hz), 7.26-7.47 (10H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.74 (2H , D, J = 8.4 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.37 (1H,
d, {J = 8.4} Hz).
[0439]
Example 358
6-Bromo-2- {4-[(4-methoxycarbonylcyclohexylmethyl) carbamoyl] benzyl} -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {62}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.93-0.19} (2H, m), 1.30-1.64 (3H, m), 1.80-2.06４ (4H, m), 2.23 (1H, m) , {3.22} (3H, s), {3.23-3.30} (2H, m), {3.65} (3H, s), {5.41} (2H, s), {6.48} (1H, brs), 7.26-7.31 {(4H, Δm), {7.39-7.49} (4H, Δm), {7.64-7.73} (3H, Δm), {8.37} (1H, Δd, ΔJ = 8) 0.7 Hz).
[0440]
Example 359
6-Bromo-2- [4- (N'-tert-butoxycarbonylhydrazinocarbonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {48}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.45Ｈ (9H, s), 3.18 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.87 (1H, brs), 7.25-7.29 (4H, m) ), {7.39-7.48} (4H, Δm), {7.66} (1H, Δm), {7.75} (1H, Δd, ΔJ = 8.1 Hz), {8.37} (1H, Δd, ΔJ = 8.7 Hz), {8.50} (1H, brs).
[0441]
Example 360
6-bromo-2- (4-cyclohexylcarbamoylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: 73%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.12-1.77} (8H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 3.22 (3H, s), 5.42 (2H, s), 5.90. (1H, Δd, ΔJ = 7.2 Hz), {7.23-7.47} (8H, Δm), {7.66-7.69} (3H, Δm), {8.39} (1H, Δd, ΔJ = 8) 0.7 Hz).
[0442]
Example 361
6-bromo-2- (4-isopropylcarbamoylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {53}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.24} (6H, d, J = 6.3 ＝ Hz), 3.21 (3H, ３s), 4.24 (1H, m), 5.43 (2H, s), 5.87 ( 1H, d, J = 7.5 Hz), 7.24-7.47 (8H, m), 7.65-7.70 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 8. 7 Hz).
[0443]
Example 362
6-bromo-2- (4-cyclopropylcarbamoylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {84}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.58-0.62} (2H, m), {0.82-0.89} (2H, m), {2.87} (1H, m), 3.20 (3H, s), 5.42. (2H, s), {6.19} (1H, ｓbrs), {7.25-7.44} (8H, m), 7.64-7.69 (3H, m), 8.39 (1H, d, J) = 8.7 Hz).
[0444]
Example 363
6-bromo-2- [4- (cyclohexylmethylcarbamoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {88}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.90-1.30} (2H, m), {1.50-1.77} (6H, m), {3.22} (3H, s), {3.20-3.32} (2H, m) , {5.42} (2H, Δs), {6.15} (1H, Δbrs), {7.24-7.48} (8H, Δm), {7.63-7.70} (3H, Δm), {8.39} (1H , D, J = 8.7 Hz).
[0445]
Example 364
6-bromo-2- (4-cyclopentylcarbamoylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {48}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.42-1.71} (6H, m), {2.00-2.14} (2H, m), 3.21 (3H, s), 4.37 (1H, m), 5.42. (2H, Δs), {6.95} (1H, Δm), {7.25-7.47} (8H, Δm), {7.65-7.69} (3H, Δm), {8.39} (1H, Δd, ΔJ) = 8.7 Hz).
[0446]
Example 365
6-bromo-2- [4- (2-cyanoethylcarbamoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {92}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.73 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.22 (3H, s), 3.68 (2H, dt, J = 5.8, 6.2 Hz), 5. 43} (2H, s), 6.71 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.25-7.48 (8H, m), 7.65-7.74 (3H, m), 8 .39 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0447]
Example 366
6-bromo-2- (4-phenylcarbamoylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Oxalyl chloride (0.03 ml) was added to a solution of 6-bromo-2- (4-carboxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (97 mg) in tetrahydrofuran (5 ml). ) And dimethylformamide (1 drop) were added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform (5 ml), and aniline (0.055 ml) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was washed with saturated saline and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/1) to obtain the title compound (96 mg, 85%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.24} (3H,） s), 5.44 (2H, s), 7.15 (1H, m), 7.26-7.50Ｈ (9H, m), ６０7.60-7.63. (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.79-7.83 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 8 .4 Hz).
[0448]
After converting 6-bromo-2- (4-carboxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester to acid chloride in the same manner as in Example 366, Was reacted to synthesize the compounds of Examples 367 to 371.
[0449]
Example 367
6-bromo-2- [4- (2-methoxycarbonylphenylcarbamoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {2}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.23} (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.47 (2H, s), 7.12 (1H, m), 7.27-7.32 (3H, m) ), {7.40-7.49} (5H, m), {7.60} (1H, m), {7.68} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.99-8. 02} (2H, m), {8.08} (1H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.1８Hz), 8.91 (1H, d , {J = 8.1} Hz).
[0450]
Example 368
6-bromo-2- [4- (4-methoxycarbonylphenylcarbamoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {80}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.25} (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.43 (2H, s), 7.26-7.47 (7H, m), 7.66-7.74. (3H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.02-8.06 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz). .
[0451]
Example 369
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- [4- (pyridin-3-ylcarbamoyl) benzyl] -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {53}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.25} (3H, s), 5.43 (2H, s), 7.24-7.47 (8H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8. 7 Hz), {7.83} (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (1H, s), 8.28 (1H, m), 8.37-8.41 (2H, m) , {8.65} (1H, d, J = 2.7 Hz).
[0452]
Example 370
6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-2- [4- (pyridin-4-ylcarbamoyl) benzyl] -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {63}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.25 (3H, s), 5.40 (2H, s), 7.25-7.49 (8H, m), 7.61 (2H, d, J = 6.3６Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.7 Hz) ), {8.44} (1H, s), {8.51} (2H, d, J = 6.3 Hz).
[0453]
Example 371
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- [4- (pyridin-2-ylcarbamoyl) benzyl] -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {4}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.22} (3H, s), 5.46 (2H, s), 7.08 (1H, m), 7.26-7.30 (3H, m), 7.38-7.48. (5H, m), {7.68} (1H, d, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.76 (1H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.1 Hz) , {8.30} (1H, m), 8.36１ (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.41 (1H, d, J = 6.3６Hz), 8.55 (1H, brs) .
[0454]
Example 372
6-bromo-2- [4- (2-methoxycarbonylethyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
3- (4-Aminomethylphenyl) propionic acid methyl ester (387 mg) was added to a solution of 6-bromo-4-phenyl-3-isocoumarincarboxylic acid methyl ester (359 mg) in methanol (20 ml), and the mixture was added at room temperature for 18 hours. Stirred. After evaporating the solvent under reduced pressure, 1 N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in methanol (30 ml), concentrated sulfuric acid (3 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was poured under ice cooling and neutralized with potassium carbonate, and the solution was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried by adding sodium sulfate, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 19/1 → 3/1) to give the title. The compound (425 mg, @ 80%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.58} (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.90 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.21 (3H, s), 3.64 (3H, s), {5.37} (2H, s), {7.12} (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7. 30 (2H, m), 7.37-7.46 (4H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0455]
Example 373
6-bromo-2- (4-hydroxymethylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Borane in tetrahydrofuran (20 ml) solution of 6-bromo-2- (4-carboxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (4.9 g) in tetrahydrofuran (1M, @ 30 ml) was added, followed by stirring at room temperature for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, 1 N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by recrystallization from methanol to obtain the title compound (2.97 g, 62%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.24} (3H, s), 4.65 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.25-7.45 (10H, m), 7.65 (1H, m) ), {8.39} (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0456]
Example 374
2- {4- [bis (methylsulfonyl) amino] benzyl} -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Triethylamine (0.48 ml) was added to a solution of 2- (4-aminobenzyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid dimethyl ester (139 mg) in tetrahydrofuran (5 ml). After addition of methanesulfonyl chloride (0.07 ml), the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was washed with saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 3/1 → 2/3) to obtain the title compound (110 mg, 59%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.19 (3H, s), 3.37 (6H, s), 5.42 (2H, s), 7.26-7.35 (4H, m), 7.36-7.47. (6H, m), {7.67} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz)
[0457]
Example 375
6-bromo-2- [4- (3-ethoxycarbonylacryloylamino) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Triethylamine (0.2 ml) was added to a chloroform (5 ml) solution of 2- (4-aminobenzyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid dimethyl ester (232 mg). After addition of 3-chlorocarbonyl-acrylic acid ethyl ester (122 mg), the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Dichloromethane (30 ml) was added, and the mixture was washed with 1N hydrochloric acid and saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 3/1 → 2/3) to give the title compound (53 mg, @ 56%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.32 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.25 (3H, s), 4.26 (4H, q, J = 6.9 Hz), 5.37 (2H, s), {6.92} (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.07 (1H, t, J = 15.3 Hz), 7.20-7.35 (4H, m), 7. 38-7.58} (6H, m), {7.66} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0458]
Example 376
6-bromo-2- [4- (4-carboxy-butyrylamino) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Triethylamine (0.084 ml) was added to a solution of 2- (4-aminobenzyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid dimethyl ester (139 mg) in tetrahydrofuran (5 ml). , Glutaric anhydride (51 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was poured and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and isopropyl ether was added to the obtained residue for crystallization. The obtained crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (131 mg, 76%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.98-2.08 (2H, m), 2.39-2.49 (4H, m), 3.24 (3H, s), 5.36 (2H, s), 7.19. −7.28 (4H, Δm), {7.36-7.48} (6H, Δm), {7.64} (1H, Δdd, ΔJ = 1.8, {8.4} Hz), {8.37} (1H, Δd) , {J = 8.4} Hz).
[0459]
Example 377
6-bromo-2- (4-methanesulfonylaminobenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Triethylamine (0.083 ml) was added to a solution of 2- (4-aminobenzyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid dimethyl ester (139 mg) in tetrahydrofuran (5 ml). After addition of methanesulfonyl chloride (0.028 ml), the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was washed with saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 3/1 → 2/3) to obtain the title compound (90 mg, 55%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.97 (3H, s), 3.27 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8) 0.7 Hz), {7.26-7.49} (8H, m), {7.66} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8. 4 Hz).
[0460]
In the same manner as in Example 377, 2- (4-aminobenzyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester and various sulfonyl chlorides were used. The compounds of Examples 378 to 386 were synthesized.
[0461]
Example 378
2- (4-benzenesulfonylaminobenzyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {57}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.15} (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.89 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 ( 2H, d, J = 8.7 Hz), ２４7.24-7.27 (2H, m), 7.37-7.54 (7H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1. 8, {8.7} Hz), {7.74} (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0462]
Example 379
6-bromo-2- [4- (3-carboxybenzenesulfonylamino) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {35}%
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {3.15} (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.18-7.35 (5H, m), 7.44-7.51 (4H, m), 7.71 −7.91} (5H, Δm), {8.21} (1H, Δs), {8.32} (1H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz).
[0463]
Example 380
6-bromo-2- [4- (4-carboxybenzenesulfonylamino) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {29}%
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {3.31} (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.10-7.37 (5H, m), 7.40-7.55 (3H, m), 7.65. −7.93 {(7H, Δm), {8.31} (1H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz), {10.24} (1H, Δs).
[0464]
Example 381
6-bromo-2- [4- (4-methanesulfonylbenzenesulfonylamino) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {28}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.06} (3H, s), 3.26 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.96-7.00 (2H, m), 7.15-7.50. (8H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.89-8.01 (4H, m), 8.36 (1H, d, J = 8 .4 Hz).
[0465]
Example 382
2- [4- (4-acetylbenzenesulfonylamino) benzyl] -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {28}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.60 (3H, s), 3.22 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.7８Hz), 7.08 ( 1H, s), {7.13} (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25-7.49． (8H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 8. 4 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz) ).
[0466]
Example 383
2- [4- (4-acetylaminobenzenesulfonylamino) benzyl] -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {29}%
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {2.05} (3H, s), 3.16 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.98-7.51 (10H, m), 7.60-7.70. (4H, m), {7.80} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0467]
Example 384
2- [4- (2-acetylamino-4-methyl-thiazole-5-sulfonylamino) benzyl] -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {17}%
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {2.12} (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.20 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.05-7.29 (7H, m) ), {7.45-7.58} (3H, m), {7.82} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz). .
[0468]
Example 385
6-bromo-2- [4- (4-fluorobenzenesulfonylamino) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {32}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.20} (3H,） s), 5.32 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.95-7.15 (7H, m), 7.64-7.75. (3H, m), {8.37} (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0469]
Example 386
6-bromo-2- (4- {5-[(4-chlorobenzoylamino) methyl] thiophen-2-sulfonylamino} benzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic Acid methyl ester
Yield: {51}%
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 3.19 (3H, s), 4.58 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.17 (2H, s), 6.97-7.53 (14H, m), 7.79-7.88 (3H, m), {8.27} (1H, d, J = 8.6８Hz), {9.28} (1H, m).
[0470]
Example 387
6-bromo-2- [4- (4-methoxycarbonylbenzoylamino) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
To a solution of 2- (4-aminobenzyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (139 mg) in dichloromethane (5 ml) was added terephthalic acid monomethyl ester (139 mg). 65 mg), 1-hydroxy-1H-benzotriazole (64 mg), dimethylpyridin-4-yl-amine (51 mg), and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (103 mg) was added at room temperature. And stirred at room temperature for 15 hours. Dichloromethane was added, and the mixture was washed with 1N hydrochloric acid and saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol = 1/0 → 9/1) to obtain the title compound (103 mg, 55%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.26} (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.25-7.67 (10H,） m), 7.90 (2H, d) , J = 8.4 Hz), 7.99 (1H, s), 8.12 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0471]
Example 388
6-bromo-2- (4-hydrazinocarbonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester hydrochloride
6-Bromo-2- [4- (N'-tert-butoxycarbonylhydrazinocarbonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (158 mg) was added at room temperature. Then, 4N hydrochloric acid ethyl acetate solution (5 ml) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from diisopropyl ether to give the title compound (112 mg, 79%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 3.30 (3H, s), 5.32 (2H, s), 7.26-7.53 (8H, m), 7.82-7.87 (3H, m), 8.30. (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0472]
Example 389
4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid methyl ester
[Step 1] 4-Cyanobenzenesulfonyl chloride (14.1 g) was added to an aqueous solution (180 ml) of sodium sulfite (9.7 g) and sodium hydrogencarbonate (11.8 g) at room temperature, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 4 hours. . The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by medium pressure preparative liquid chromatography (MCI @ GEL, @ CHP20P (75-150μ), @ eluent = water) and purified with sodium 4-cyanobenzenesulfinate (15.9 g). , $ 99%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {7.64-7.66} (2H, m), {7.73-7.78} (2H, m).
[Step 2] Ethyl iodide (1.2 ml) was added to a solution of sodium 4-cyanobenzenesulfinate (946 mg) in dimethylformamide (10 ml), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, it was partitioned between water and ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with a 10% aqueous sodium sulfite solution and saturated saline, and then dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 19/1 → 1/1) to give 4-ethanesulfonylbenzonitrile (709 mg, 73%). Got.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.16 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.4８Hz) , {8.04} (2H, d, J = 8.4 Hz).
[Step 3] A 28% aqueous ammonia solution (1 ml) was added to a mixed solution of 4-ethanesulfonylbenzonitrile (500 mg) in methanol (6 ml) and tetrahydrofuran (2 ml), and then Raney-nickel (500 mg) was added. The mixture was stirred at room temperature under hydrogen pressure (0.5 Mpa) for 2 hours, and unnecessary substances were removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 4-ethanesulfonylbenzylamine (408 mg, 82%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.99 (2H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[Step 4] A solution of methyl 6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isochromene-3-carboxylate (359 mg) in methanol (20 ml) was treated with 4-ethanesulfonylbenzylamine (400 mg) and triethylamine (0. 7 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 72 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, it was partitioned between 1N hydrochloric acid and ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (5 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated sodium bicarbonate solution and saturated saline, dried by adding sodium sulfate, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 7/3 → 2/3). ) To give the title compound (297 mg, 55%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.25 (3H, t, ＝ J = 7.2 Hz), 3.88 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.24 (3H, s), 5.44 (2H, s), {7.27-7.50} (8H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.4 Hz). ), {8.39} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0473]
In the same manner as in Example 389, various benzylamines were synthesized from various alkyl halides and sodium 4-cyanobenzenesulfinate to give 6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isochromene-3-carboxylic acid methyl ester. The compounds of Examples 390 to 394 were synthesized by reacting
[0474]
Example 390
6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-2- [4- (propane-2-sulfonyl-benzyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
[Step 1] $ 4- (propane-2-sulfonyl) benzonitrile
Yield: {52}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.32 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.24Ｈ (1H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (2H, d, {J = 8.4} Hz).
[Step 2] $ 4- (propane-2-sulfonyl) benzylamine
Yield: {78}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.27 (6H, d, J = 6.6 ＝ Hz), 1.67 (2H, brs), 3.19 (1H, m), 3.99 (2H, s), 7.54 ( 2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[Step 3] {6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- [4- (propane-2-sulfonylbenzyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {48}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.27} (6H, d, ＝ J = 7.0 Hz), 3.15 (1H, m), 3.22 (3H, s), 5.45 (2H, s), 7.26- 7.31 {(2H, m), {7.40-7.49} (4H, m), {7.68} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0475]
Example 391
6-bromo-2- [4- (2-methylpropane-1-sulfonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
[Step 1] 4- (2-methylpropane-1-sulfonyl) benzonitrile
Yield: {36}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.09} (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.25 (1H, m), 3.06 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[Step 2] 4- (2-methylpropane-1-sulfonyl) benzylamine
Yield: {83}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.06} (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.69 (2H, brs), 2.21 (1H, m), 3.00 (2H, d, J = 6.6). Hz), {3.99} (2H, s), {7.55} (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[Step 3] {6-bromo-2- [4- (2-methylpropane-1-sulfonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {27}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.04 (6H, d, J = 7.0 ＝ Hz), 2.21 (1H, m), 2.95 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.23 (3H, s), {5.44} (2H, s), {7.26-7.48} (8H, m), {7.68} (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.85 (2H) , D, J = 8.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0476]
Example 392
6-bromo-2- [4- (4-methoxycarbonyl-phenylmethanesulfonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
[Step 1] 4- (2-methylpropane-1-sulfonyl) benzonitrile
Yield: {93}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.93Ｈ (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70-7.80 (4H, m), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz). [Step 2] 4- (4-cyanobenzenesulfonylmethyl) benzoic acid methyl ester
Yield: {82}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.91 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.35 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 ( 2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[Step 3] {6-bromo-2- [4- (4-methoxycarbonylphenylmethanesulfonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {41}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.23} (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.33 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8) .1 Hz), {7.27-7.51} (10H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.8, 8. 4 Hz), {7.92} (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.1 Hz).
[0477]
Example 393
6-bromo-2- [4- (3-methoxycarbonylpropane-1-sulfonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
[Step 1] Ethyl 4- (4-cyanobenzenesulfonyl) butyrate
Yield: {49}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.24} (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.95-2.10 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.0７Hz), 3. 23 {(2H, t, J = 7.0 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 ( 2H, d, J = 8.8 Hz).
[Step 2] 4- (4-aminomethylbenzenesulfonyl) butyric acid methyl ester
Yield: {72}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.65 (2H, ｓbrs), 1.93-2.10 (2H, m), ．2.31-2.60 (2H, m), 3.08-3.30 (2H, m) , {3.64} (3H, s), 3.98 (2H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.2） Hz). .
[Step 3] {6-bromo-2- [4- (3-methoxycarbonylpropane-1-sulfonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {39}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.96-2.06 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.13-3.18 (2H, m), 3.25 (3H , {S), {3.65} (3H, Δs), {5.43} (2H, Δs), {7.26-7.33} (2H, Δm), {7.39-7.55} (10H, Δm), {7. 68 {(1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0478]
Example 394
6-bromo-2- [4- (4-methoxycarbonyl-butane-1-sulfonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
[Step 1] methyl 5- (4-cyanobenzenesulfonyl) pentanoate
Yield: {44}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: −１1.63-1.94 (4H, m), 2.33 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.14 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3. 66 {(3H, Δs), {7.89} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz), {8.05} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz).
[Step 2] methyl 5- (4-aminomethylbenzenesulfonyl) pentanoate
Yield: {70}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.60-1.80 (4H, m), 1.63 (2H, brs), 2.25-2.40 (2H, m), 3.00-3.18 (2H, m) , {3.64} (3H, Δs), {3.98} (2H, Δs), {7.54} (2H, Δd, ΔJ = 8.0 Hz), {7.84} (2H, Δd, ΔJ = 8.0 Hz). .
[Step 3] {6-bromo-2- [4- (4-methoxycarbonylbutane-1-sulfonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: $ 42%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: ６７1.67-1.79 (4H, m), 2.30 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.03-3.10 (2H, m), 3.25 (3H , {S), {3.64} (3H, Δs), {5.43} (2H, Δs), {7.28-7.32} (2H, Δm), {7.40-7.51} (10H, Δm), {7. 69 {(1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0479]
Example 395
6-bromo-2- [4- (4-methoxycarbonylphenylsulfanylmethyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Triethylamine (0.21 ml) was added to a solution of 6-bromo-2- (4-hydroxymethylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (478 mg) in dichloromethane (10 ml). ), And methanesulfonyl chloride (0.09 ml) was added under ice-cooling. After stirring for 1 hour under ice-cooling, the mixture was diluted with dichloromethane, washed with saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and dissolved in dimethylformamide (5 ml). The solution was added to a separately prepared mixed solution of methyl 4-mercaptobenzoate (817 mg) and potassium carbonate (415 mg). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned between 1N hydrochloric acid and ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 19/1 → 7/3) to obtain the title compound (529 mg, 83%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.14} (3H,） s), 3.87 (3H, s), 4.13 (2H, s), 5.37 (2H, s), 7.18-7.28 (8H, m) ), {7.35-7.45} (4H, m), 7.63 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.4 Hz). , {8.37} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0480]
Example 396
6-bromo-2- [4- (4-methoxycarbonylbenzenesulfinylmethyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-Bromo-2- [4- (4-methoxycarbonylphenylsulfanylmethyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (189 mg) in dichloromethane (20 ml) After adding 3-chloroperbenzoic acid (74 mg) to the solution under ice cooling, the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. The mixture was diluted with dichloromethane, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 7/3 → １ ／) to obtain the title compound (95 mg, 49%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.26} (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.02 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8) .4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.48 (8H, m), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 8. 4 Hz), {8.05} (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0481]
Example 397
6-bromo-2- [4- (4-methoxycarbonylbenzenesulfonylmethyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-isoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-Bromo-2- [4- (4-methoxycarbonylphenylsulfanylmethyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (189 mg) in dichloromethane (20 ml) After adding 3-chloroperbenzoic acid (222 mg) to the solution under ice cooling, the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was diluted with dichloromethane, washed with a 10% aqueous solution of sodium sulfite, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 7/3 → １ ／) to obtain the title compound (179 mg, 90%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.24} (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.29 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 8) 0.27 Hz), {7.17} (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25-7.55 (5H, m), 7.60-7.70 (4H, m), 8.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0482]
Example 398
6-bromo-2- [4- (4-carboxypiperidine-1-carbonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
6-Bromo-2- [4- (4-ethoxycarbonylpiperidine-1-carbonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (290 mg) in methanol (290 mg) 5 ml) and a mixed solution of tetrahydrofuran (5 ml), 8N aqueous sodium hydroxide solution (0.1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was poured into the mixture, and the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by preparative liquid chromatography to obtain the title compound (72 mg, 26%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.60-2.10 (4H, m), 2.60 (1H, m), 2.98-3.12 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.71. (1H, m), 4.46１ (1H, m), 5.40 (2H, s), 7.26-7.49 (10H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.8) , {8.4} Hz), {8.39} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0483]
In the same manner as in Example 398, various ester derivatives were hydrolyzed to synthesize carboxylic acid derivatives of Examples 399 to 410.
[0484]
Example 399
6-bromo-2- [4- (2-carboxyethyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {81}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.60-2.10 (4H, m), 2.60 (1H, m), 2.98-3.12 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.71. (1H, m), 4.46１ (1H, m), 5.40 (2H, s), 7.26-7.49 (10H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.8) , {8.4} Hz), {8.39} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0485]
Example 400
6-bromo-2- [4- (4-carboxybenzoylamino) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {88}%
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 3.80 (3H, s), 5.83 (2H, s), 7.70-7.83 (5H, m), 7.92-7.99 (3H, m), 8.21. −8.28 (3H, Δm), {8.50-8.61} (4H, Δm), {8.84} (1H, Δd, ΔJ = 8.8 Hz).
[0486]
Example 401
6-bromo-2- [4- (4-carboxybenzylcarbamoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {97}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.23} (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.42 (2H, s), 6.47 (1H, m), 7.26- 7.45 (10H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (2H , D, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0487]
Example 402
6-bromo-2- {4-[(4-carboxycyclohexylmethyl) carbamoyl] benzyl} -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {97}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.00-1.13} (2H, Δm), {1.30-1.50} (3H, Δm), {1.73-2.11} (4H, Δm), {2.28} (1H, Δm) , {3.24} (3H, s), {3.18-3.32} (2H, m), {5.42} (2H, s), {6.21} (1H, t, J = 5.8 Hz), 7. 26-7.46 (8H, m), {7.65-7.71} (3H, m), {8.39} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0488]
Example 403
6-Bromo-2- [4- (3-carboxyacryloylamino) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {22}%
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 3.45 (3H, s), 5.82 (2H, s), 7.73-8.00 (10H, m), 8.19 (1H, dd, J = 1.8, 8. 4 Hz), {8.44} (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.76 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0489]
Example 404
6-bromo-2- [4- (carboxymethylcarbamoyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
Yield: {71}%
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 3.91 (2H, d, J = 5.8５Hz), 5.33 (2H, s), 7.91 (1H, d, J = 1.8１Hz), 7.25-7. 52 {(7H, Δm), {7.74-7.83} (3H, Δm), {8.27} (1H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz), 8.77} (1H, Δt, ΔJ = 5.8 Hz) ).
[0490]
Example 405
6-bromo-2- [4- (4-carboxyphenylsulfanylmethyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {70}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.15} (3H, s), 4.17 (2H, s), 5.87 (2H, s), 7.19-7.48 (12H, m), 7.66 (1H, dd) , J = 1.8, 8.4） Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0490]
Example 406
6-bromo-2- [4- (4-carboxybenzenesulfonylmethyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: $ 63%
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {3.26} (3H, s), 4.71 (2H, s), 5.26 (2H, s), 7.08-7.20 (4H, m), 7.24 (1H, d) , {J = 1.8} Hz), {7.29-7.35} (2H, Δm), {7.45-7.55} (3H, Δm), {7.77-7.86} (3H, Δm), {8. 07 (2H, d, J = 8.0 Hz), {8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0492]
Example 407
6-bromo-2- [4- (4-carboxybenzenesulfinylmethyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {80}%
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {3.28} (3H, s), {4.07} (1H, d, J = 12.8１２Hz), 4.07 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.26Ｈ (2H, s), {7.02} (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), {7.23-7.38} (3H, m), 7. 49-7.60 (5H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.31. (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0493]
Example 408
6-bromo-2- [4- (4-carboxyphenylmethanesulfonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {70}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.24} (3H, s), 4.34 (2H, s), 5.43Ｈ (2H, s), 7.28Ｈ (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.26- 7.48 (8H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.98 (2H , D, J = 8.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0494]
Example 409
6-bromo-2- [4- (3-carboxypropane-1-sulfonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {77}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.95-2.05} (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.12-3.24 (2H, m), 3.27 (3H , S), 5.41 (2H, s), 7.26-7.50 (8H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.85 ( 2H, d, J = 8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0495]
Example 410
6-bromo-2- [4- (4-carboxybutane-1-sulfonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
Yield: {60}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.60-1.80 (4H, m), 2.20-2.35 (2H, m), {3.00-3.16} (2H, m), 3.32 (3H, s) , {5.37} (2H, s), {7.28-7.50} (8H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.84 (2H, d) , J = 8.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0496]
Example 411
4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid methyl ester
[Step 1] 6-bromo-4-phenyl-3-isocoumarincarboxylic acid (10.3 g), 2,2-dimethyl- [1,3] dioxane-4,6-dione (4.76 g), dimethylpyridine To a solution of -4-yl-amine (5.50 g) and triethylamine (6.3 ml) in dichloromethane (100 ml) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide (8.6 g) at room temperature. And stirred at room temperature for 15 hours. After dilution with dichloromethane, the mixture was washed with 1N hydrochloric acid and saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in water (200 ml) and acetic acid (100 ml) and heated under reflux for 10 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried by adding sodium sulfate, and the obtained residue was crystallized from diisopropyl ether to give 3-acetyl-6-bromo-4-phenyl-isochromene. -1-one (8.29 g, @ 81%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.44} (3H, s), {7.19-7.28} (3H, m), 7.48-7.58 (3H, m), 7.76 (1H, dd, J = 1. 8, {8.4} Hz), {8.27} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[Step 2] 4-Aminomethyl-benzoic acid methyl ester hydrochloride (3.02 g) was added to a methanol (100 ml) solution of 3-acetyl-6-bromo-4-phenyl-isochromen-1-one (1.03 g), After adding triethylamine (4.2 ml), the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, 1 N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (5 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried by adding sodium sulfate, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 19/1 → 3/1). ) To give the title compound (220 mg, @ 15%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.25} (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.64 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.20-7.29 (6H, m ), {7.42-7.50} (4H, m), 7.69 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.4 Hz). , {8.39} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0497]
In the same manner as in Example 411, 3-amine-6-bromo-4-phenylisochromen-1-one was reacted with various amines to synthesize compounds of Examples 412 to 417.
Example 412
3-acetyl-2- (4-aminobenzyl) -6-bromo-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
Yield: {7}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.21} (3H, s), {3.64} (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 ( 2H, d, J = 8.4 Hz), −7.22-7.25Ｈ (2H, m), 7.38-7.45 (4H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1. 8, {8.4} Hz), {8.42} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0498]
Example 413
3-acetyl-6-bromo-2- (4-methylsulfanylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
Yield: {28}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.26 (3H, s), 2.43 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.07-7.26 (6H, m), 7.40-7.46. (4H, m), {7.66} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0499]
Example 414
3-acetyl-6-bromo-2- (4-ethanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
Yield: {4}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.24} (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.41 (3H, s), 3.08 (2H, q, J = 7.6 Hz), 5.47 (2H, s), {7.26-7.50} (8H, m), 7.70１ (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz). ), {8.41} (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0500]
Example 415
3-acetyl-6-bromo-4-phenyl-2- (4-sulfamoylbenzyl) -2H-isoquinolin-1-one
Yield: {14}%
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.72 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.26-7.39 (7H, m), 7.50-7.56 (3H, m), 7.76 −7.84 (3H, m), {8.29} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0501]
Example 416
4- [4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonyl] butyric acid ethyl ester
Yield: {9}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.22} (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42 (3H, s), 1.90-2.05 (2H, m), 2.43 (2H, t, J) = 7.0 Hz), {3.11-3.18} (2H, m), {4.09} (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.47 (2H, s), 7.26-7. .51} (8H, m), 7.70 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, {J = 8.4} Hz).
[0502]
Example 417
5- [4- (3-Acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonyl] pentanoic acid ethyl ester
Yield: {13}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.23} (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, s), 1.58-1.82 (4H, m), 2.08-2.38 (2H , M), 2.95-3.19 (2H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.46 (2H, s), 7.26-7.60 ( 8H, m), {7.68-7.86} (3H, m), {8.41} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0503]
Example 418
1- [4- (3-Acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
[Step 1] Triethylamine (2.1 ml) was added to tetrahydrofuran (10 ml) of ethyl isonipecotate (1.2 g) at room temperature, and 4-cyanobenzenesulfonyl (1.0 g) was added, followed by stirring at room temperature for 4 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, it was partitioned between water and ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1- (4-cyanobenzenesulfonyl) piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester (1.36 g, 84%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.23} (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.78-2.04 (4H, m), 2.30 (1H, m), 2.52-2.65 (2H , {M), {3.58-3.68} (2H, m), {4.12} (2H, q, J = 7.4 Hz), {7.13-7.91} (4H, m).
[Step 2] 28% aqueous ammonia (3 ml) was added to a mixed solution of ethyl 1- (4-cyanobenzenesulfonyl) piperidine-4-carboxylate (1.36 g) in ethanol (84 ml) and tetrahydrofuran (14 ml). Raney-nickel (500 mg) was added. The mixture was stirred at room temperature under hydrogen pressure (0.5 Mpa) for 2 hours, and unnecessary substances were removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1- (4-aminomethylbenzenesulfonyl) piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester (1.05 g, 77%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {1.15} (3H, Δt, ΔJ = 7.6 Hz), {1.48-1.60} (2H, Δm), {1.82-1.99 (2H, Δm), Δ2.15-2 .58 {(3H, m), 3.42-3.60 (2H, m), 4.03Ｈ (2H, q, ７J = 7.6 Hz), 4.14 (2H, s), 7.60- 7.95 (4H, m).
[Step 3] A solution of 3-acetyl-6-bromo-4-phenylisochromen-1-one (343 mg) in methanol (20 ml) is ethyl 1- (4-aminomethylbenzenesulfonyl) piperidine-4-carboxylate ( After adding 979 mg) and triethylamine (1.4 ml), the mixture was stirred at room temperature for 72 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, it was partitioned between 1N hydrochloric acid and ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (5 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated sodium bicarbonate solution and saturated saline, dried by adding sodium sulfate, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 7/3 → 2/3). ) To give the title compound (91 mg, 14%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.21} (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.37 (3H, s), 1.65-2.01 (4H, m), 2.11 (1H, m), 2.38-2.56 (2H, m), {3.50-3.66} (2H, m), {4.09} (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.47 (2H, s) , {7.24-7.50} (8H, m), {7.67-7.76} (3H, m), {8.41} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0504]
In the same manner as in Example 418, various benzylamines were synthesized from 4-cyanobenzenesulfonyl and various amines, and then reacted with 3-acetyl-6-bromo-4-phenylisochromen-1-one. And 420 compounds were synthesized.
[0505]
Example 419
3- [4- (3-Acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonylamino] propionic acid ethyl ester
[Step 1] Ethyl 3- (4-cyanobenzenesulfonylamino) propionate
Yield: {77}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.26} (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.56 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.20-3.26 (2H, m), 4. 13 {(2H, q, ＝ J = 7.2 Hz), 5.43 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 ( 2H, d, J = 8.7 Hz).
[Step 2] 3- (4-aminomethylbenzenesulfonylamino) propionic acid ethyl ester
Yield: {87}%
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {1.67} (3H, Δt, ΔJ = 7.4 Hz), {2.44} (2H, Δd, ΔJ = 6.6 Hz), {2.90-3.00} (2H, Δm), {4. 03 {(2H, q, J = 6.6 Hz), {4.12} (2H, s), {4.23} (1H, s), {7.71-7.89} (4H, m).
[Step 3] {3- [4- (3-Acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonylamino] propionic acid ethyl ester
Yield: {18}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.22} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (3H, s), 2.50 (2H, t, J = 5.7５Hz), 3.11-3. 17 {(2H, Δm), {4.09} (2H, Δq, ΔJ = 7.2 Hz), {5.30} (1H, Δt, ΔJ = 6.3 Hz), 5.45} (2H, Δs), {7. 26-7.48} (8H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.40. (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0506]
Example 420
4- [4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonylamino] butyric acid methyl ester
[Step 1] methyl 4- (4-cyanobenzenesulfonylamino) butyrate
Yield: {89}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.76-1.89 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.02-3.12 (2H, m), 3.67 (3H , S), 5.04 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.4 Hz). ).
[Step 2] 4- (4-aminomethylbenzenesulfonylamino) butyric acid methyl ester
Yield: {74}%
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {1.55-1.78} (2H, Δm), {2.32} (2H, Δt, ΔJ = 7.4 Hz), {2.69-2.80 (2H, Δm), {3.56} (3H , {S), {4.11} (2H, $ s), {4.21} (1H, $ s), {7.71-7.88} (4H, $ m). [Step 3] {4- [4- (3-Acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonylamino] butyric acid methyl ester
Yield: {38}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.39 (3H, s), 1.74-1.81 (2H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.92-2.98 (2H) , M), 3.63３ (3H, s), 4.97 (1H, t, J = 6.3 Hz), 5.44 (2H, s), 7.25-7.28 (2H, m) , {7.34} (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43-7.48 (4H, m), 7.68 (1H, dd, ＝ J = 2.1, 8.7 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.4 Hz), {8.40 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0507]
Example 421
4- [4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) phenylsulfamoyl] benzoic acid
The title compound was obtained by reacting 3-acetyl-2- (4-aminobenzyl) -6-bromo-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one with 4-carboxybenzenesulfonyl chloride in the same manner as in Example 377. Was synthesized. Yield: 45 mg (26%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.17} (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.95-8.10 (15H, m), 8.39 (1H, d) , {J = 6.6} Hz).
[0508]
Example 422
4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid
1N hydroxylation in a mixed solution of methyl 4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoate (510 mg) in methanol (5 ml) and tetrahydrofuran (5 ml) After adding a sodium aqueous solution (4 ml), the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was poured into the mixture, and the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from methanol to obtain the title compound (467 mg, 94%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.31 (3H, s), 5.5.4 (2H, s), 7.22-7.33 (5H, m), 7.41-7.50 (3H, m), 7.69 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.4８Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0509]
Example 423
4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N-methoxy-N-methylbenzamide
O, N-dimethylhydroxylamine hydrochloride (117 mg) was added to a solution of 4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid (476 mg) in dichloromethane (10 ml). ), 1-hydroxy-1H-benzotriazole (184 mg) and triethylamine (0.21 ml), and then 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (287 mg) was added at room temperature. Stirred for hours. Dichloromethane was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 1/1 → 1/9) to obtain the title compound (407 mg, 78%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.25３ (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.47 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.20-7.35 (4H, m ), {7.42-7.52} (4H, m), {7.60-7.74} (3H, m), {8.44} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0510]
Example 424
3-acetyl-2- (4-acetylbenzyl) -6-bromo-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
To a solution of 4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N-methoxy-N-methylbenzamide (330 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) was added methylmagnesium bromide ( (3M tetrahydrofuran solution, 0.64 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred under ice cooling for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 19/1 → 7/3) to obtain the title compound (259 mg, 87%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.31 (3H, s), 2.57 (3H, s), 5.48 (2H, s), 7.23-7.32 (4H, m), 7.40-7.50. (4H, m), {7.69} (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0511]
Example 425
3-acetyl-6-bromo-2- [4- (1-hydroxyiminoethyl) benzyl] -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
In a solution of 3-acetyl-2- (4-acetylbenzyl) -6-bromo-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one (95 mg) in ethanol (10 ml), hydroxylamine hydrochloride (17 mg), sodium acetate (29 mg) ) Was added at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After washing with saturated saline, sodium sulfate was added and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 3/2) to obtain the title compound (84 mg, 86%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.25３ (3H, s), 2.22 (3H, s), 5.46 (2H, s), 7.16-7.28 (4H, m), 7.42-7.47. (4H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.90 (1H, brs) , {8.44} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0512]
Example 426
3-acetyl-6-bromo-2- [4- (1E-methoxyiminomethyl) benzyl] -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
In the same manner as in Example 425, the title compound (88 mg, @ 87%) was synthesized using O-methylhydroxylamine.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.25 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.46 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 8) .4 Hz), {7.19-7.29} (2H, m), 7.40-7.50 (4H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68. (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0513]
Example 427
3-acetyl-6-bromo-2- (4-hydroxymethyl-benzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
In the same manner as in Example 373, 4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid was reduced to give the title compound (388 mg, 89%). Was synthesized.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.25３ (3H, s), 4.65 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.44 (2H, s), 7.15-7.32 (2H, m), 7.40-7.47} (4H, m), {7.68} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0514]
Example 428
3-acetyl-6-bromo-2- (4-methylsulfanylmethylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
In the same manner as in Example 395, 3-acetyl-6-bromo-2- (4-hydroxymethylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one was converted to a mesylate, and then sodium thiomethoxide was used. The reaction was performed to synthesize the title compound (239 mg, @ 64%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.20} (3H, s), 1.91 (3H, s), 3.61 (2H, s), 5.45 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8) 0.0 Hz), {7.21-7.29} (4H, m), {7.40-7.50} (4H, m), {7.68} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz) , {8.44} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0515]
Example 429
3-acetyl-6-bromo-2- (4-methanesulfonylmethylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
In the same manner as in Example 397, 3-acetyl-6-bromo-2- (4-hydroxymethyl-benzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one was oxidized to give the title compound (186 mg, 58%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.31 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.20 (2H, s), 5.45 (2H, s), 7.21-7.50 (10H, m) ), {7.68} (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0516]
In the same manner as in Example 423, 4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid and various amines were condensed to give Example 430. ~ 432 compounds were synthesized.
[0517]
Example 430
4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N- (2-cyanoethyl) benzamide
Yield: {52}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.31} (3H, s), 2.73 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.69 (2H, m), 5.47 (2H, s), 6.76 ( 1H, Δm), {7.24-7.31} (4H, Δm), {7.43-7.49} (4H, Δm), {7.65-7.75} (3H, Δm), {8.43} (1H, d, {J = 8.8} Hz).
[0518]
Example 431
4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzamide
Yield: {14}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.33} (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.38ｓ (2H, brs), 7.24-7.29 (4H, m), 7.43-7.49. (4H, m), {7.68} (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0519]
Example 432
4- (3-Acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid N'-pyridin-2-yl hydrazide
Yield: {30}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.34 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.34-6.85 (3H, m), 7.26-7.56 (8H, m), 7.69. (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.13 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0520]
In the same manner as in Example 422, various ester derivatives were hydrolyzed to synthesize Examples 433 to 437.
[0521]
Example 433
1- [4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonyl] piperidine-4-carboxylic acid
Yield: {75}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.39 (3H, s), 1.70-2.00 (4H, m), 2.29 (1H, m), 2.28-2.62 (2H, m), 3.50. -3.63} (2H, m), {5.46} (2H, s), {7.26-7.50} (9H, m), {7.43-7.49} (4H, m), 7.69 (2H , D, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0522]
Example 434
3- [4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonylamino] propionic acid
Yield: $ 21%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.44} (3H, s), {2.55} (2H, t, J = 5.8 ＝ Hz), {3.08-3.14} (2H, m), 5.44 (2H, s), 5.85 (1H, m), {7.23-7.60} (8H, m), 7.70 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0523]
Example 435
4- [4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonylamino] butyric acid
Yield: {41}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.47 (3H, s), 1.72-1.81 (2H, m), 2.34 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.96 (2H, t, J) = 6.6 Hz), {5.41} (2H, Δs), {6.00} (1H, Δm), {7.20-7.64} (8H, Δm), {7.69} (1H, Δdd, ΔJ = 1. 8, {8.4} Hz), {7.78} (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0524]
Example 436
4- [4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonyl] butyric acid
Yield: {34}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.46３ (3H, s), 1.90-1.10 (2H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.17 (2H, t, J) = 7.8 Hz), 5.45 (2H, s), 7.25-7.60 (8H, m), 7.71 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7 .86} (2H, d, J = 8.4 Hz), {8.38} (1H, d, ＝ J = 8.4８Hz).
[0525]
Example 437
5- [4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonyl] pentanoic acid
Yield: {29}%
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.47Ｈ (3H, s), 1.50-1.78 (4H, m), 2.26 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.03 (2H, t, J) = 7.4 Hz), 5.37 (2H, s), 7.22-7.60 (8H, m), 7.76 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7 .80} (2H, d, J = 8.2 Hz), {8.38} (1H, d, J = 8.4８Hz).
[0526]
Example 438
6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (4- [1,2,3] thiadiazol-4-ylbenzyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester
4- [1,2,3] thiadiazol-4-ylbenzylamine (956 mg) was added to a solution of 6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isochromene-3-carboxylic acid methyl ester (359 mg) in methanol (20 ml). ) And triethylamine (1.4 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 72 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, it was partitioned between 1N hydrochloric acid and ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (5 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried by adding sodium sulfate, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 3/1 → 1/1). ) To give the title compound (80 mg, @ 15%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.24} (3H,） s), 5.47 (2H, s), 7.26-7.46 (8H,） m), 7.67 (1H, dd, J = 2.0, 8. 8 Hz), {7.99} (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.61 (1H, s).
[0527]
Example 439
6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- (4-sulfamoylbenzyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
In the same manner as in Example 331, the title compound (3.64 g, # 71) was obtained using 6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isochromene-3-carboxylic acid and 4-sulfamoylbenzylamine hydrochloride. %) Was synthesized.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 5.32 (2H, s), 7.35-7.60 (8H,） m), 7.70-7.82 (3H, m), 8.26 (1H, d, ＝ J = 8. 4 Hz).
[0528]
Example 440
3-acetyl-6-bromo-2- (3-fluorobenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
The title compound was synthesized from 3-fluorobenzylamine and 3-acetyl-6-bromo-4-phenylisochromen-1-one in the same manner as in Example 411.
Yield: 74 mg (64%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.32} (3H, s), 5.42Ｈ (2H, s), 6.88-6.96 (3H, m), 7.22-7.29 (3H, m), 7.41 −7.48 (4H, m), 7.67１ (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0529]
Example 441
3-acetyl-6-bromo-2- [4- (1Z-methoxyiminoethyl) benzyl] -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
The by-product obtained when synthesizing Example 426 was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 19/1 → 4/1) to obtain the title compound.
Yield: 12 mg (12%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.31} (3H, s), {2.14} (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.43 (2H, s), 7.21-7.49 (10H, m) ), {7.67} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0530]
Example 442
1- [4- (3-Acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
The title compound was synthesized from 4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid and piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester in the same manner as in Example 423. did.
Yield: 309 mg (99%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.26} (3H, t, ＝ J = 7.4 Hz), 1.34 (3H, s), 1.50-2.10 (4H, m), 2.55 ， (1H, m), 2.93-3.09 {(2H, m), 3.65１ (1H, m), 4.15 (2H, ＝ q, J = 7.4 Hz), 4.47 (1H, m), 5.45 (2H, s), {7.20-7.50} (10H, m), 7.68Ｈ (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8) .6 Hz).
[0531]
Example 443
3-acetyl-6-bromo-2- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) benzyl] -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
To a solution of 3-acetyl-2- (4-acetylbenzyl) -6-bromo-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one (297 mg) in THF (10 ml) was added methylmagnesium bromide (1M solution in tetrahydrofuran, 1.89 ml). Was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride, extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 9/1 → 3/2) to obtain the title compound (258 mg, 83%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.22} (3H, Δs), {1.52} (6H, Δs), {1.74} (1H, Δs), {5.43} (2H, Δs), {7.14} (2H, Δd, ΔJ = 8) 0.7 Hz), {7.20-7.30} (2H, m), 7.35-7.50６ (6H, m), 7.67 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz) , {8.43} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0532]
Example 444
[4- (3-Acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzyl] carbamic acid tert-butyl ester
[Step 1] 3-acetyl-2- (4-azidomethylbenzyl) -6-bromo-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
Triethylamine (0.34 ml) was added to a dichloromethane (50 ml) solution of 3-acetyl-6-bromo-2- (4-hydroxymethyl-benzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one (1.72 g). Thereafter, methanesulfonyl chloride (0.77 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After partitioning by adding water, the dichloromethane layer was washed with saturated saline and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in DMF (30 ml), sodium azide (289 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was partitioned between dichloromethane and 1N hydrochloric acid. The dichloromethane layer was washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized by adding diisopropyl ether to give the title compound (1.61 g, 89%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.23} (3H, Δs), {4.27} (2H, Δs), {5.46} (2H, Δs), {7.18-7.28} (6H, Δm), {7.40-7.51. (4H, m), {7.67} (1H, m) 8.42 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[Step 2] {[4- (3-Acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzyl] -rubamic acid tert-butyl ester
To a solution of 3-acetyl-2- (4-azidomethylbenzyl) -6-bromo-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one (572 mg) and triphenylphosphine (338 mg) in THF (10 ml) was added water (0.1 mL). 32 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was made basic by adding a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide, and then di-tert-butyl dicarbonate (384 mg) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure and partitioned between water and ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with brine, dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 9/1 → 3/2) to obtain the title compound (599 mg, 91%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.23} (3H, Δs), {1.43} (9H, Δs), {4.25} (2H, Δd, ΔJ = 5.8 Hz), {4.81} (1H, {brs), {5.43} ( 2H, s), 7.11-7.30 (6H, m), 7.41-7.49 (4H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz) , {8.43} (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0533]
Example 445
3-acetyl-2- (4-aminomethylbenzyl) -6-bromo-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one hydrochloride
[4- (3-Acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzyl] -rubamic acid tert-butyl ester (561 mg) was added to a 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (5 ml). ) And stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, toluene was added and the solvent was evaporated again under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the resulting residue for crystallization to give the title compound (410 mg, 82%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.40} (3H, Δs), {4.03} (2H, Δs), {5.43} (2H, Δs), {7.22-7.52} (10H, Δm), {7.71} (1H, Δdd) , J = 1.8, 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0534]
Example 446
N- [4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzyl] acetamide
3-acetyl-2- (4-aminomethylbenzyl) -6-bromo-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one hydrochloride (100 mg), triethylamine (0.09 ml), 4-dimethylaminopyridine (24 mg) Acetic anhydride (0.08 ml) was added to a THF (5 ml) solution of the above, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and partitioned between water and ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate and brine, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 1/1 → 1/9) to obtain the title compound (93 mg, 92%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.29} (3H, s), 1.99 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.39 (2H, s), 5.83 ( 1H, brs), 7.12-7.28 (6H, m), 7.40-7.49４ (4H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz) , {8.41} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0535]
In the same manner as in Example 446, 3-acetyl-2- (4-aminomethylbenzyl) -6-bromo-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one hydrochloride and the corresponding sulfonyl chloride were used to prepare Examples 447-448. Compounds were synthesized.
[0536]
Example 447
N- [4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzyl] methanesulfonamide
Yield: 58 mg (54%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.30} (3H, s), 2.86 (3H, s), 4.27 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.63 (1H, t, J = 6.0). Hz), {5.41} (2H, Δs), {7.19} (2H, Δd, ΔJ = 8.1 Hz), {7.25-7.30} (4H, Δm), {7.42-7.50} (4H , M), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0537]
Example 448
4- [4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzylsulfamoyl] benzoic acid
Yield: 5 mg (4%).
LCMS {(ESI +): {90%} (2.45 min); {646} (M + 1), {648. (A)
[0538]
Example 449
1- [4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoyl] piperidine-4-carboxylic acid
The title compound was obtained from 1- [4- (3-acetyl-6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester in the same manner as in Example 102. Was synthesized.
Yield: 35 mg (15%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.43} (3H, s), {1.55-2.15} (4H, m), {2.59} (1H, m), {2.97-3.20} (2H, m), 3.70 (1H, m), 4.45 (1H, m), 5.45 (2H, s), 7.20-7.53 (10H, m), 7.69 (1H, dd, J = 1.8) , {8.4} Hz), {8.42} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0539]
Example 450
6-bromo-2- (4-methylsulfanylbenzyl) -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
1- (4-methylsulfanylbenzylamino) butan-2-ol (8.5 g), 2-benzoyl-4-bromobenzoic acid (14.7 g), 1-hydroxy-1H-benzotriazole (7.4 g) After triethylamine (8.4 ml) was added to the DMF (100 ml) solution, WSC (11.5 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was partitioned between dichloromethane and water, washed with 1N hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate and brine, dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 13/7) to dissolve the colorless amorphous obtained in dimethyl sulfoxide (100 ml). Then, triethylamine (25.3 ml) was added. Under ice-cooling, sulfur trioxide pyridine (14.5 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. Water (300 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1N hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate and brine, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 2/3) to obtain a colorless amorphous obtained with 0.1 N potassium hydroxide. -Dissolved in an ethanol solution (75 ml) and heated under reflux for 12 hours. 1N hydrochloric acid (7.5 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. The crystals were filtered and washed with 70% ethanol-water to give the title compound (6.58 g, 34%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.44} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.43 (3H, s), 5.34 (2H, s), {7.10} (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.28 (4H, m), 7. 42-7.48} (4H, m), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0540]
Example 451
6-bromo-2- (4-methanesulfinylbenzyl) -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
To a solution of 1- (4-methylsulfanylbenzylamino) butan-2-ol (1.60 g) in dichloromethane (40 ml) was added a solution of 3-chloroperbenzoic acid (1.20 g) in dichloromethane (10 ml) at -78 ° C. The mixture was added dropwise and stirred at the same temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into a 10% aqueous sodium sulfite solution and stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was extracted with dichloromethane, washed with aqueous sodium bicarbonate and brine, dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 1/1 → 1/9) to obtain the title compound (1.27 g, 74%). Was.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.67 (3H, s), 5.40 (2H, s), {7.20-7.35} (2H, Δm), {7.36-7.50} (6H, Δm), {7.59} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz), {7.68} (1H , Dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0541]
Example 452
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonamide
[Step 1] {4-[(2-hydroxybutylamino) methyl] benzenesulfonamide hydrochloride
N-ethyldiisopropylamine (5.2 ml) was added to a mixed suspension of 4-aminomethylbenzenesulfonamide hydrochloride (4.45 g) in methanol (20 ml) and THF (10 ml). 2.58 ml), and the mixture was heated under reflux for 12 hours. A 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to make the reaction solution basic, and then di-t-butyl dicarbonate (6.55 g) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure and partitioned between water and ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate and brine, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 7/3 → 1/1) to give a colorless amorphous 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution. (10 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, toluene was added and the solvent was evaporated again under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the obtained residue for crystallization to obtain the title compound (2.58 g, @ 46%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {0.87} (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.30-1.50 (2H, m), 2.71 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.72 (1H, Δm), {4.23} (2H, Δs), {5.33} (1H, Δd, ΔJ = 5.6 Hz), {7.72} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), {9.15} (2H, brs).
[Step 2] 4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonamide
4-[(2-hydroxybutylamino) methyl] benzenesulfonamide hydrochloride (842 mg), 2-benzoyl-4-bromobenzoic acid (915 mg), 1-hydroxy-1H-benzotriazole (643 mg) in DMF (20 ml) After adding triethylamine (1.25 ml) to the solution, WSC (1.03 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was partitioned between dichloromethane and water, washed with 1N hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate and brine, dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 1/1 → 1/9) to dissolve the colorless amorphous obtained in dichloromethane (20 ml). 4-Methylmorpholine N-oxide (612 mg) and Molecular Sieves 4A (500 mg) were added. Under ice-cooling, tetra-n-propylammonium perruthenate (31 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After removing molecular sieves 4A from the reaction solution by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 7/3 → 1/1). The obtained colorless amorphous was dissolved in ethanol (20 ml), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (0.84 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 12 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid, washed with aqueous sodium bicarbonate and brine, dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 7/3 → 1/1) to obtain the title compound (267 mg, 17%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.51} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.72 (2H, ＝ q, J = 7.2 Hz), 4.85 (2H, s), 5.36 (2H, s), {7.26-7.49} (8H, m), {7.68} (1H, d, J = 8.8８Hz), 7.86 (2H, d, J = 7.0７Hz), 8. 39 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0542]
Example 453
4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonamide
The title compound was synthesized from 4-[(2-hydroxybutylamino) methyl] benzenesulfonamide hydrochloride and 2-benzoyl-4-chlorobenzoic acid in the same manner as in Step 2 of Example 452.
Yield: 220 mg (15%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.50} (3H, t, J = 7.2７Hz), 1.77 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.33 (2H, s), 5.37 (2H, s), {7.25-7.35} (5H, Δm), {7.43-7.54} (4H, Δm), {7.82} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz), {8.44} (1H , D, J = 8.8 Hz).
[0543]
Example 454
4- (6-bromo-3-butyryl-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonamide
[Step 1] 4-[(2-hydroxypentylamino) methyl] benzenesulfonamide hydrochloride
The title compound was synthesized from 4-aminomethylbenzenesulfonamide hydrochloride and 1,2-epoxypentane in the same manner as in Step 1 of Example 452.
Yield: 3.24 g (53%)
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {0.87} (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.23-1.43 (4H, m), 2.69 (1H, m), 2.93 (1H, m), 3.85 (1H, m), {4.22} (2H, s), 5.32 (1H, d, J = 5.4５Hz), 7.75 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 7.8 Hz), {9.32} (2H, brs).
[Step 2] 4- (6-bromo-3-butyryl-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonamide
The title compound was synthesized from 4-[(2-hydroxypentylamino) methyl] benzenesulfonamide hydrochloride and 2-benzoyl-4-bromobenzoic acid in the same manner as in Step 2 of Example 452.
Yield: 291 mg (18%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.41} (3H, Δt, ΔJ = 7.5 Hz), {1.00-1.10} (2H, Δm), {1.71} (2H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {4. 88 {(2H, Δs), {5.34} (2H, Δs), {7.24-7.32} (2H, Δm), {7.38} (2H, Δd, J = 8.4 Hz), {7.44-7 .51} (4H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.4８Hz), 8.38 (1H, d, {J = 8.4} Hz).
[0544]
Example 455
4- (6-chloro-3-butyryl-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonamide
The title compound was synthesized from 4-[(2-hydroxypentylamino) methyl] benzenesulfonamide hydrochloride and 2-benzoyl-4-chlorobenzoic acid in the same manner as in Step 2 of Example 452.
Yield: 204 mg (14%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.41} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {1.00-1.10} (2H, Δm), {1.72} (2H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), Δ5. 00 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.24-7.28 (3H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45-7 0.52 (4H, m), {7.84} (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.7８Hz).
[0545]
Example 456
4- (6-bromo-1-oxo-3-pentanoyl-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonamide
[Step 1] 4-[(2-hydroxyhexylamino) methyl] benzenesulfonamide hydrochloride
The title compound was synthesized from 4-aminomethylbenzenesulfonamide hydrochloride and 1,2-epoxyhexane in the same manner as in Step 1 of Example 452.
Yield: 4.46 g (69%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.88} (3H, Δt, ΔJ = 6.9 Hz), {1.20-1.60} (6H, Δm), {3.00-3.40} (2H, Δm), {3.79} (1H , M), 4.56 (2H, s), 5.17 (3H, brs), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8. 4 Hz).
[Step 2] 4- (6-bromo-1-oxo-3-pentanoyl-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonamide
The title compound was synthesized from 4-[(2-hydroxyhexylamino) methyl] benzenesulfonamide hydrochloride and 2-benzoyl-4-bromobenzoic acid in the same manner as in Step 2 of Example 452.
Yield: 210 mg (13%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.56} (3H, t, ＝ J = 7.5 Hz), 0.73-0.85 (2H, m), 0.92-1.02 (2H, m), 1.72 (2H , T, J = 7.2 Hz), 4.95 (2H, s), 5.34 (2H, s), 7.26-7.29 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), {7.45-7.49} (4H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.86 (2H, d, J) = 8.4 Hz), {8.38} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0546]
Example 457
4- (6-chloro-3-pentanoyl-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonamide
The title compound was synthesized from 4-[(2-hydroxyhexylamino) methyl] benzenesulfonamide hydrochloride and 2-benzoyl-4-chlorobenzoic acid in the same manner as in Step 2 of Example 452.
Yield: 92 mg (6%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.56} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {0.70-0.85} (2H, Δm), {0.93-1.05} (2H, Δm), {1.73} (2H , T, J = 7.2 Hz), 4.85 (2H, s), 5.35 (2H, s), 7.26-7.29 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), {7.45-7.54} (5H, m), Ｈ7.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.7). Hz).
[0547]
Example 458
4- (6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid methyl ester
[Step 1] {4-[(2-hydroxybutylamino) methyl] benzoic acid methyl ester hydrochloride
Triethylamine (20.9 ml) was added to a solution of 1-aminobutan-2-ol (10.7 g) in THF (50 ml), and a solution of 4-bromomethylbenzoic acid methyl ester (22.9 g) in THF (100 ml) was added dropwise. And stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was made basic by adding a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide, and then di-t-butyl dicarbonate (32.7 g) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure and partitioned between water and ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate and brine, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (10 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, toluene was added and the solvent was evaporated again under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the obtained residue for crystallization to obtain the title compound (19.0 g, @ 70%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 0.86 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.25-1.48 (2H, m), 2.73 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.18-4.32 (2H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.00. (2H, d, J = 8.4 Hz), {9.17} (2H, brs).
[Step 2] {4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid methyl ester
To a suspension of 2-benzoyl-4-bromobenzoic acid (21.4 g) in toluene (300 ml) was added DMF (0.4 ml), and then sulfonyl chloride (6.1 ml) was added under ice-cooling. Stir for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, toluene (50 ml) was added and the mixture was re-concentrated. The obtained residue was suspended in toluene (250 ml), N-ethyldiisopropylamine (36.6 ml) was added, and then 4-[(2-hydroxybutylamino) methyl] benzoic acid methyl ester hydrochloride (24.9 g) was added. added. After stirring at 90 ° C. for 5 hours, the solution was acidified by adding 1N hydrochloric acid under ice cooling, and then partitioned. The organic layer was washed with aqueous sodium bicarbonate and brine, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (250 ml), and triethylamine (78 ml) was added. Under ice cooling, sulfur trioxide pyridine (44.6 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. Water (500 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1N hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate and brine, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was suspended in methanol to crystallize and filtered. The obtained colorless amorphous was dissolved in methanol (200 ml) and THF (100 ml), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (28.1 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 30 hours. After allowing to stand at room temperature for 12 hours, the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (7.72 g, 22%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.41} (3H, Δt, ΔJ = 7.0 Hz), {1.52} (2H, Δq, ΔJ = 7.0 Hz), {3.89} (3H, Δs), {5.43} (2H, s), {7.20-7.32} (4H, m), {7.40-7.48} (4H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7 0.96 (2H, d, J = 8.4８Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0548]
Example 459
4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid methyl ester
The title compound was synthesized from 4-[(2-hydroxybutylamino) methyl] benzoic acid methyl ester hydrochloride and 2-benzoyl-4-chlorobenzoic acid in the same manner as in Step 2 of Example 458.
Yield: 19.6 g (61%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.41} (3H, t, ７J = 7.2 Hz), 1.53 (2H, ＝ q, J = 7.2 Hz), 3.88 (3H, s), 5.42 (2H, s), {7.20-7.28} (5H, Δm), {7.42-7.56} (4H, Δm), {7.95} (2H, {d, J = 8.4 Hz), {8.49} (1H) , D, J = 8.7 Hz).
[0549]
Example 460
4- (6-Bromo-3-butyryl-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid methyl ester
[Step 1] 1-aminopentan-2-ol
Aqueous ammonia solution (28%) (1000 ml) was added to 1,2-epoxypentane (30 g) and stirred at room temperature for 18 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, toluene (100 ml) was added and reconcentrated to obtain the title compound (32.1 g, @ 89%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.86 (3H, brs), 2.50 (1H, dd, {J = 8.1, {12.6} Hz), {2.84} (1H, {dd, {J = 3.0, {12.6} Hz), 3.51} (1H, {m).
[Step 2] {4-[(2-hydroxypentylamino) methyl] benzoic acid methyl ester hydrochloride
The title compound was synthesized from 4-bromomethylbenzoic acid methyl ester and 1-aminopentan-2-ol in the same manner as in Step 1 of Example 458.
Yield: 13.1 g (46%)
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {0.84} (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.19-1.44 (4H, m), 2.73 (1H, m), 2.94 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.39-4.65 (2H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.1 Hz), {9.27} (1H, brs), 9.65 (1H, brs).
[Step 3] {4- (6-bromo-3-butyryl-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid methyl ester
The title compound was synthesized from 4-[(2-hydroxypentylamino) methyl] benzoic acid methyl ester hydrochloride and 2-benzoyl-4-bromobenzoic acid in the same manner as in Step 2 of Example 458.
Yield: 1.70 g (16%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.34} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {0.92-1.03} (2H, Δm), {1.53} (2H, Δt, ΔJ = 6.9 Hz), {3. 88 {(3H, s), {5.40} (2H, s), {7.24-7.27} (4H, m), {7.43-7.46} (4H, m), {7.66} (1H, ， dd, J = 1.8, {8.7} Hz), {7.95} (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0550]
Example 461
4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-butyryl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid methyl ester
The title compound was synthesized from 4-[(2-hydroxypentylamino) methyl] benzoic acid methyl ester hydrochloride and 2-benzoyl-4-chlorobenzoic acid in the same manner as in Step 2 of Example 458.
Yield: 961 mg (7%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.34} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {0.92-1.02} (2H, Δm), {1.54} (2H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {3. 88 {(3H, s), {5.40} (2H, s), {7.24-7.27} (5H, m), {7.43-7.47} (3H, m), {7.51} (1H, dd, J = 1.8, {8.7} Hz), {7.95} (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0551]
The compounds of Examples 462 to 465 were synthesized by hydrolyzing various ester derivatives in the same manner as in Example 102.
[0552]
Example 462
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid
Yield: 375 mg (67%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.44} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.43 (2H, s), 7.24-7. 31 {(4H, m), {7.42-7.50} (4H, m), {7.67} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.42} (1H, d, J = 8.7８Hz).
[0553]
Example 463
4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid
Yield: 674 mg (69%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.44} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.43 (2H, s), 7.24-7. 30 (5H, m), ４３7.43-7.55 (4H, m), 8.01 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.4 Hz) ).
[0554]
Example 464
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-butyryl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid
Yield: 920 mg (61%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.34} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {0.92-1.05} (2H, Δm), {1.57} (2H, Δt, ΔJ = 6.9 Hz), {5. 39 {(2H, Δs), {7.20-7.35} (4H, Δm), {7.38-7.50} (4H, Δm), {7.66} (1H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz), Δ7 .99} (2H, d, J = 8.4 Hz), {8.40} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0555]
Example 465
4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-butyryl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid
Yield: 254 mg (29%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.34} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {0.92-1.05} (2H, Δm), {1.50-1.66} (2H, Δm), {5.39} (2H , {S), {7.25-7.35} (5H, Δm), {7.37-7.55} (4H, Δm), {7.99} (2H, Δd, J = 7.5 Hz), {8.48} ( 1H, d, J = 8.7 Hz).
[0556]
Examples from Example 466 were repeated using 4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid and various corresponding amines as in Example 423. 471 compounds were synthesized.
[0557]
Example 466
1- [4- (6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
Yield: 47 mg (25%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.44} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {1.26} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {1.52-2.12} (6H, Δm), {2. 55} (1H, m), {2.94-3.07} (2H, m), {3.63} (1H, m), {4.15} (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.45 (1H , M), 5.39 (2H, s), 7.20-7.35 (6H, m), 7.43-7.50 (4H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1) .8, {8.7} Hz), {8.42} (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0558]
Example 467
4- [4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoyl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Yield: 2.97 g (91%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.45} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 1.61 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.19-3. 83 (8H, m), 5.38 (2H, s), 7.24-7.29 (4H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43-7 .51} (4H, m), {7.68} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.4８Hz).
[0559]
Example 468
6-bromo-4-phenyl-2- [4- (piperidin-1-carbonyl) benzyl] -3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
Yield: 115 mg (52%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.43} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {1.40-1.73} (8H, Δm), {3.19-3.37} (2H, Δm), 3.55-3 .75} (2H, m), 5.40 (2H, s), 7.18-7.29 (4H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41- 7.50 {(4H, m), {7.67} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.4８Hz).
[0560]
Example 469
2- [4- (4-benzyl-piperazine-1-carbonyl) benzyl] -6-bromo-4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
Yield: 185 mg (71%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.43} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {1.58} (2H, Δq, ΔJ = 7.2 Hz), {2.25-2.59} (4H, Δm), {3. 27-3.45 (2H, m), {3.51} (2H, s), {3.67-3.84} (2H, m), {5.38} (2H, s), {7.17-7.37} ( 11H, m), ４１7.41-7.50 (4H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8. 4 Hz).
[0561]
Example 470
6-bromo-2- [4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-carbonyl] benzyl] -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
Yield: 187 mg (78%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.45} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.34-2.66 (6H, m), 3. 34-3.50} (2H, m), {3.63} (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.65-3.86 (2H, m), 5.38 (2H, s), 7 .20-7.30} (4H, m), {7.34} (2H, d, J = 8.1８Hz), {7.42-7.49} (4H, m), 7.68 (1H, dd, J) = 1.8, {8.7} Hz), {8.42} (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0562]
Example 471
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N-methoxy-N-methylbenzamide
Yield: 2.17 g (82%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.41} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {1.51} (2H, Δq, ΔJ = 7.2 Hz), {3.32} (3H, Δs), {3.48} (3H, s), {5.43} (2H, Δs), {7.20-7.29} (4H, Δm), {7.41-7.50} (4H, Δm), {7.63} (2H, Δd, ΔJ = 8. 1 Hz), {7.68} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0563]
Example 472
1- [4- (6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoyl] piperidine-4-carboxylic acid
The title compound was obtained from 1- [4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester in the same manner as in Example 102. Was synthesized.
Yield: 33 mg (92%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.44} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45-2.06 (6H, m), 2.59 (1H, m), 2.92-3.15 (2H , M), 3.65 (1H, m), 4.46 (1H, m), 5.39 (1H, m), 7.20-7.37 (6H, m), 7.41-7. 50 (4H, m), {7.67} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0564]
Example 473
6-bromo-4-phenyl-2- [4- (piperazine-1-carbonyl) benzyl] -3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one hydrochloride
As in Example 444, 4- [4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoyl] piperazine-1-carboxylic acid {tert-butyl ester The title compound was synthesized.
Yield: 2.95 g (quant.)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.48} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.69 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.10-3.31 (4H, m), 3. 78-4.08} (4H, m), 5.35 (2H, s), 7.26-7.37 (6H, m), 7.44-7.51 (4H, m), 7.68 ( 1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, ＝ J = 8.4 Hz), 10.10 (1H, brs).
[0565]
6-Bromo-4-phenyl-2- [4- (piperazine-1-carbonyl) benzyl] -3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one hydrochloride and various acid anhydrides corresponding thereto in the same manner as in Example 112 The compounds of Examples 474 to 485 were synthesized using acyl chloride, sulfonyl chloride, isocyanate, chloroformate and alkyl halide.
[0566]
Example 474
6-bromo-2- [4- (4-methanesulfonylpiperazine-1-carbonyl) benzyl] -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
Yield: 32 mg (50%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.47} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.66 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.79 (3H, s), 3.08-3. 38 {(4H, Δm), {3.42-4.09} (4H, Δm), {5.37} (2H, Δs), {7.25-7.32} (4H, Δm), {7.36} (2H, Δd, J = 8.1 Hz), {7.42-7.51} (4H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J) = 8.4 Hz).
[0567]
Example 475
6-bromo-2- [4- (4-ethanesulfonylpiperazine-1-carbonyl) benzyl] -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
Yield: 141 mg (72%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.47} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {1.37} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {1.64} (2H, Δq, ΔJ = 7.2 Hz) , {2.96} (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.13-4.02 (8H, m), 5.37 (2H, s), 7.26-7.31 (4H, m ), {7.35} (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44-7.51 (4H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz) , {8.41} (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0568]
Example 476
6-bromo-4-phenyl-2- [4- [4- (propane-1-sulfonyl) piperazine-1-carbonyl] benzyl] -3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
Yield: 163 mg (82%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.47} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {1.06} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {1.64} (2H, Δq, ΔJ = 7.2 Hz) , {1.77-1.92} (2H, m), {2.88} (2H, q, J = 7.8 Hz), {3.12-3.91} (8H, m), 5.37 (2H, s ), {7.21-7.39} (6H, m), {7.42-7.54} (4H, m), {7.68} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8. 41 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0569]
Example 477
2- [4- (4-benzenesulfonylpiperazine-1-carbonyl) benzyl] -6-bromo-4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
Yield: 99 mg (47%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.45} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.63 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.83-3.17 (4H, m), 3. 39-3.92 {(4H, m), {5.33} (2H, s), {7.20-7.31} (5H, m), {7.42-7.78} (11H, m), {8.39} ( 1H, d, J = 8.4 Hz).
[0570]
Example 478
2- [4- (4-acetylpiperazine-1-carbonyl) benzyl] -6-bromo-4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
Yield: 134 mg (74%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.47} (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.12 (3H, s), 3.20-3. 85 (8H, m), 5.38 (2H, s), 7.24-7.51 (10H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8 .41 (1H, d, J = 8.4８Hz).
[0571]
Example 479
2- [4- (4-benzoylpiperazine-1-carbonyl) benzyl] -6-bromo-4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
Yield: 149 mg (75%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.46} (3H, t, J = 7.2７Hz), 1.63 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.20-4.00 (8H, m), 5. 37 (2H, s), {7.20-7.55} (15H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8) 0.7 Hz).
[0572]
Example 480
4- [4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoyl] piperazine-1-carboxylic acid methylamide
Yield: 87 mg (47%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.46} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.62 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.82 (3H, d, J = 4.8 Hz). , {3.19-3.89} (8H, m), {4.33} (1H, m), {5.38} (2H, s), {7.24-7.50} (10H, m), {7.68} (1H , Dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0573]
Example 481
4- [4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoyl] piperazine-1-carboxylic acid ethylamide
Yield: 132 mg (70%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.46} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {1.15} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {1.62} (2H, Δq, ΔJ = 7.2 Hz) , {3.16-3.86} (10H, m), 4.33 (1H,） brs), 5.38 (2H, s), 7.23-7.30 (4H, m), 7.35 (2H , D, J = 8.4 Hz), 7.42-7.52 (4H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.41 (1H, d, {J = 8.7} Hz).
[0574]
Example 482
4- [4- (6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoyl] piperazine-1-carboxylic acid methyl ester
Yield: 31 mg (17%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.46} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.62 (2H, ＝ q, J = 7.2 Hz), 3.21-3.79 (8H, m), 3. 72 (3H, s), 5.38 (2H, s), 7.25-7.28 (4H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44-7 .51} (4H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0575]
Example 483
4- [4- (6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoyl] piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester
Yield: 164 mg (87%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.46} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {1.27} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {1.62} (2H, Δq, ΔJ = 7.2 Hz) , {3.24-3.85} (8H, m), {4.16} (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.38 (2H, s), 7.25-7.30 (4H, m ), {7.35} (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.45-7.51 (4H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz) , {8.41} (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0576]
Example 484
4- [4- (6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoyl] piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester
Yield: 105 mg (50%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.45} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.62 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.20-3.85 (8H, m), 5. 14 {(2H, s), 5.38２ (2H, s), 7.24-7.58Ｈ (15H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8 0.41 (1H, d, J = 8.7８Hz).
[0577]
Example 485
6-bromo-2- [4- (4-ethylpiperazine-1-carbonyl) benzyl] -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
Yield: 99 mg (56%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60 (2H, q, J = 7.2 Hz). , {2.26-2.58} (6H, m), {3.30-3.49} (2H, m), {3.66-3.87} (2H, m), {5.39} (2H, s), 7 .20-7.30 {(4H, Δm), {7.35} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz), {7.43-7.49} (4H, Δm), {7.67} (1H, Δdd, ΔJ) = 1.8, {8.4} Hz), {8.41} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0578]
Example 486 was performed using 4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid and various amines and sulfonamides corresponding thereto in the same manner as in Example 123. Was synthesized from Example 488.
[0579]
Example 486
4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzamide
Yield: 222 mg (Quant.)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.44} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.41 (2H, s), 5.73 (1H, brs), {6.08} (1H, brs), {7.23-7.33} (5H, m), {7.43-7.50} (3H, m), {7.52} (1H, dd, J = 1. 8, {8.7} Hz), {7.75} (2H, Δd, ΔJ = 8.1 Hz), {8.50} (1H, Δd, ΔJ = 8.7 Hz).
[0580]
Example 487
N- [4- (6-Chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoyl] methanesulfonamide
Yield: 228 mg (87%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.47} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.65 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.41 (3H, s), 5.38 (2H, s), {7.17-7.38} (5H, Δm), {7.43-7.55} (4H, Δm), {7.78} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz), {8.49} (1H , D, J = 8.7 Hz), 8.60 (1H, brs).
[0581]
Example 488
N- [4- (6-Chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoyl] benzenesulfonamide
Yield: 255 mg (87%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.44} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.32 (2H, s), 7.20-7. 31 {(4H, Δm), {7.42-7.69} (8H, Δm), {7.74} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz), {8.13} (2H, Δd, ΔJ = 7.2 Hz) ), {8.49} (1H, d, J = 8.7 Hz), {9.29} (1H, brs). In the same manner as in Example 424, 4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N-methoxy-N-methylbenzamide and various Grignard reagents corresponding thereto were prepared. Were used to synthesize the compounds of Example 489 and Example 490.
[0582]
Example 489
2- (4-acetylbenzyl) -6-bromo-4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
Yield: 863 mg (88%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.44} (3H, t, ＝ J = 7.2 Hz), 1.59Ｈ (2H, q, ７J = 7.2 Hz), 2.56 (3H, s), 5.41 (2H, s), {7.25-7.31} (4H, m), {7.43-7.50} (4H, m), {7.68} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7 .89} (2H, d, J = 8.4 Hz), {8.42} (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0583]
Example 490
6-bromo-4-phenyl-3-propionyl-2- (4-propionylbenzyl) -2H-isoquinolin-1-one
Yield: 115 mg (46%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.43} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {1.19} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {1.57} (2H, Δq, ΔJ = 7.2 Hz) , {2.95} (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.41 (2H, s), 7.24-7.30 (4H, m), 7.45-7.50 (4H, m ), {7.68} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8. 4 Hz).
[0584]
Example 491
6-bromo-2- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) benzyl] -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
This compound was synthesized in the same manner as in Example 443, using 2- (4-acetylbenzyl) -6-bromo-4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one as a starting material. Yield: 90 mg (22%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.40 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.52 (6H, s), 1.73 (1H, s), {5.38} (2H, s), {7.15} (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.29 (2H, m), 7.37-7.48 (6H , {M), {7.66} (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0585]
Example 492
6-bromo-2- (4-hydroxymethylbenzyl) -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
This compound was synthesized by reducing 4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid in the same manner as in Example 373. Yield: 8.73 g (89%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.42} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.80 (1H,） s), 4.65 (2H, s), {5.38} (2H, Δs), {7.17} (2H, Δd, ΔJ = 8.1 Hz), {7.24-7.32 (5H, Δm), {7.41-7.58} (4H , M), 8.50１ (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0586]
Example 493
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzonitrile
[Step 1] 4-[(2-hydroxybutylamino) methyl] benzonitrile hydrochloride
The title compound was synthesized from 4-bromomethylbenzonitrile and 1-aminobutan-2-ol in the same manner as in Step 1 of Example 458.
Yield: 9.90 g (82%)
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {0.90} (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.35-1.50 (2H, m), 2.70-2.97 (2H, m), 4.02 (1H , M), 4.23-4.36２ (2H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9 .26 (1H, brs).
[Step 2] 4- (6-bromo-3-butyryl-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid methyl ester
The title compound was synthesized from 4-[(2-hydroxybutylamino) methyl] benzonitrile hydrochloride and 2-benzoyl-4-bromobenzoic acid in the same manner as in Step 2 of Example 458.
Yield: 2.48 g (26%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.50} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.69 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.35 (2H, s), ２６7.26-7. 30 {(2H, Δm), {7.35} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz), {7.45-7.51} (4H, Δm), {7.60} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz) ), {7.68} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0587]
Example 494
4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzonitrile
The title compound was synthesized from 4-[(2-hydroxybutylamino) methyl] benzonitrile hydrochloride and 2-benzoyl-4-chlorobenzoic acid in the same manner as in Step 2 of Example 458.
Yield: 4.54 g (27%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.50} (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.35 (2H, s), 7.25-7. 63 (11H, m), {8.48} (1H, d, J = 8.4８Hz).
[0588]
Example 495
6-bromo-4-phenyl-3-propionyl-2- [4- (1H-tetrazol-5-yl) benzyl] -2H-isoquinolin-1-one
A suspension of 4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzonitrile (1.89 g) in toluene (80 ml) was treated with trimethyltin azide (2. After adding 47 g), the mixture was stirred at 110 ° C. for 4 days. Water (50 ml) and methanol (50 ml) were added at room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (1.19 g, 58%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {0.35} (3H, t, J = 7.4 ＝ Hz), 1.69 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.26 (2H, s), 7.14 (2H, d, {J = 8.0} Hz), {7.24-7.38} (3H, Δm), {7.42-7.56} (3H, Δm), 7.82} (1H, Δdd, ΔJ = 1.8, 8.4 Hz), {7.91} (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0589]
Example 496
6-bromo-4-phenyl-3-propionyl-2- [4- (1H-tetrazol-5-yl) benzyl] -2H-isoquinolin-1-one {potassium salt
A 6-bromo-4-phenyl-3-propionyl-2- [4- (1H-tetrazol-5-yl) benzyl] -2H-isoquinolin-1-one (113 mg) was suspended in a methanol (30 ml) suspension. After adding 1N potassium hydroxide-ethanol solution (2 ml), the mixture was stirred at room temperature for 2 days. Unnecessary substances were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the obtained residue for crystallization to obtain the title compound (119 mg, @quant.).
¹H-NMR (CD₃OD) δ: {0.42} (3H, Δt, ΔJ = 6.0 Hz), {0.50-0.73} (2H, Δm), {5.43} (2H, Δs), {7.23-7.58} ( 8H, m), 7.77 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.39 (1H, d, J). = 8.4 Hz).
[0590]
Example 497
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N-hydroxybenzamidine
Triethylamine (1.51 ml) was added to a solution of hydroxylamine hydrochloride (737 mg) in DMSO (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Precipitated white unnecessary substances were removed by filtration and washed with THF. The filtrate was concentrated under reduced pressure to remove THF from the filtrate, and 4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzonitrile (1.00 g) was added. Stirred for hours. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and diisopropyl ether was added to the obtained residue for crystallization to give the title compound (1.05 g,
98%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.42} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52 (2H, ＝ q, J = 7.2 Hz), 4.80 (2H, s), 5.40 (2H, s), {7.21-7.30} (5H, Δm), {7.43-7.48} (3H, Δm), {7.56} (2H, Δd, J = 8.0 Hz), {7.67} (1H , Dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0591]
Example 498
4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N-hydroxybenzamidine
The title compound was synthesized from 4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzonitrile in the same manner as in Example 497.
Yield: 4.19 g (91%)
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {0.42} (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.86 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.20 (2H, s), 5.79 (2H, s), {7.11-7.18} (3H, Δm), {7.30-7.35} (2H, Δm), {7.50-7.56 (3H, Δm), {7.62} (2H, Δd, J = 8.4 Hz), {7.69} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.63 (1H, s).
[0592]
Example 499
6-bromo-2- [4- (5-oxo-4,5-dihydro- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzyl] -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinoline- 1-on
A solution of 4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N-hydroxybenzamidine (230 mg) in THF (10 ml) was suspended in a suspension of 1,1′-. Carbodiimidazole (89 mg) was added, followed by 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (0.08 ml), and the mixture was stirred at 40 ° C for 15 hours. The mixture was partitioned between 1N hydrochloric acid and ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 1/1 → 1/4) to obtain the title compound (102 mg, 48%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.51} (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.73 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.34 (2H, s), 7.20-7. 40 {(6H, Δm), {7.42-7.65} (3H, Δm), {7.69-7.73} (2H, Δm), {8.42} (1H, Δd, ΔJ = 8.8 Hz).
[0593]
Example 500
6-chloro-2- [4- (5-oxo-4,5-dihydro- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzyl] -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinoline- 1-on
The title compound was synthesized from-(6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N-hydroxybenzamidine in the same manner as in Example 499.
Yield: 132 mg (54%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.51} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.76 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.34 (2H, s), 7.20-7. 33 {(4H, Δm), {7.45-7.55} (5H, Δm), {7.70} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz), {8.49} (1H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz) ).
[0594]
Example 501
6-chloro-4-phenyl-3-propionyl-2- [4- (5-thioxo-4,5-dihydro- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzyl] -2H-isoquinoline- 1-on
A solution of 4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N-hydroxybenzamidine (230 mg) in THF (10 ml) was suspended in a suspension of 1,1'-. Thiocarbodiimidazole (109 mg) was added, followed by 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (0.3 ml), and the mixture was stirred at 40 ° C for 15 hours. The mixture was partitioned between 1N hydrochloric acid and ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 1/1 → 0/1) to give the title compound (61 mg, @ 24%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {0.45} (3H, t, J = 7.2７Hz), 2.01 (2H, q, J = 7.2７Hz), 5.20 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 2.1 Hz), ３２7.32-7.40 (4H, m), 7.45-7.54 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), {7.83} (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[0595]
Example 502
6-chloro-2- [4- (5-oxo-4,5-dihydro- [1,2,4] thiadiazol-3-yl) benzyl] -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinoline-1- on
1,1′- was added to a suspension of 4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N-hydroxybenzamidine (230 mg) in THF (15 ml). Thiocarbodiimidazole (119 mg) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C for 15 hours. After partitioning between water and ethyl acetate, the organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in THF (10 ml), boron trifluoride diethyl ether complex (0.32 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was partitioned between 1N hydrochloric acid and ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 3/2 → 2/3) to obtain the title compound (107 mg, 43%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {0.43} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.96 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.20 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.30-7.35 (4H, m), 7.47-7.55 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.88} (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 13.42 (1H, brs).
[0596]
Example 503
6-chloro-2- [4- (2-oxo-2,3-dihydro-2λ⁴-[1,2,3,5] oxathiadiazol-4-yl) benzyl] -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
Pyridine (0.081 ml) was added to a suspension of 4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N-hydroxybenzamidine (230 mg) in THF (15 ml). ) Was added. Under ice cooling, a solution of thionyl chloride (0.04 ml) in dichloromethane (3 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred under ice cooling for 1 hour. The mixture was partitioned between 1N hydrochloric acid and ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 3/2 → 2/3) to obtain the title compound (46 mg, 17%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.50} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.72 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.31 (2H, s), 7.23-7. 31} (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.44-7.52 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), {7.67} (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.61 (1H, brs).
[0597]
Example 504
4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1,2-dihydronaphthalen-2-ylmethyl) benzaldehyde
To a solution of 6-bromo-2- (4-hydroxymethylbenzyl) -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one in dichloromethane (100 ml) was added 4-methylmorpholine N-oxide (7.03 g) and molecular weight. Sieves 4A (4 g) was added. Tetra-n-propylammonium perruthenate (351 mg) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 3 hours under ice cooling. After removing molecular sieves 4A from the reaction solution by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 19/1 → 7/3). The title compound (2.01 g, @ 23%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.45} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {1.60} (2H, Δq, ΔJ = 7.2 Hz), {5.43} (2H, Δs), {7.23-7. 32} (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.42-7.50 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.97 (1H, s).
[0598]
Example 505
4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1,2-dihydronaphthalen-2-ylmethyl) phenyl] hydroxyacetonitrile
To a solution of 4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1,2-dihydronaphthalen-2-ylmethyl) benzaldehyde in dichloromethane (20 ml) was added zinc iodide (13 mg). Under ice cooling, trimethylsilyl nitrile (1.60 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Dichloromethane was added to the reaction solution, and the mixture was washed with aqueous sodium bicarbonate and brine, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in 1,3-dioxolane (20 ml), 2N hydrochloric acid (20 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 7/3 → 1/1) to obtain the title compound (1.83 g, @Quant.). Was.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.46} (3H, t, ＝ J = 7.1 Hz), 1.60 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43 (1H, d, J = 7.4 Hz) , {5.32} (2H, Δs), {5.50} (1H, Δd, ΔJ = 7.4 Hz), {7.21-7.29} (5H, Δm), {7.43-7.49} (3H, Δm) ), {7.53} (1H, dd, J = 2.0, 8.7 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0599]
Example 506
5- [4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) phenyl] thiazolidine-2,4-dione
To a solution of 4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1,2-dihydronaphthalen-2-ylmethyl) phenyl] hydroxyacetonitrile in chloroform (40 ml) was added DMF (2 drops), and chloride was added. Thionyl (0.16 ml) was added. After heating under reflux for 30 minutes, the reaction solution was partitioned between chloroform and water, and the organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in ethanol (20 ml), thiourea (183 mg) was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After adding 5N hydrochloric acid (10 ml) and heating under reflux for 20 hours, water was added, extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/1) and recrystallized from ethanol to give the title compound (137 mg, # 13 %).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.44} (3H, t, ７J = 7.1 Hz), 1.57 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.32 (1H, s), 5.32-7. 37 {(2H, m), {7.22-7.30} (5H, m), {7.32-7.37} (2H, m), {7.42-7.48} (3H, m), {7.51} ( 1H, dd, J = 2.1, 8.5 Hz), 8.45 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0600]
In the same manner as in Example 443, Example 507 was prepared from 4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1,2-dihydronaphthalen-2-ylmethyl) benzaldehyde using various Grignard reagents. And the compound of Example 508 were synthesized.
[0601]
Example 507
6-chloro-2- [4- (1-hydroxyethyl) benzyl] -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
Yield: 126 mg (57%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.41} (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.49 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 1.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.86 (1H, m), 5.38 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz). , {7.23-7.31} (5H, m), {7.41-7.48} (3H, m), {7.51} (2H, dd, J = 2.1, 8.5 Hz), 8.51. (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0602]
Example 508
6-chloro-2- [4- (1-hydroxypropyl) benzyl] -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
Yield: 36 mg (16%)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44 (2H, q, J = 7.1 Hz) , {1.64-1.79} (3H, m), {4.56} (1H, m), 5.40 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7. 22-7.28} (5H, m), {7.39-7.47} (3H, m), {7.51} (2H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.51 (1H, d, {J = 8.7} Hz).
[0603]
Example 509
4- (4-bromophenyl) -6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
[Step 1] Aluminum chloride (37.1 g) was added to a mixture of 4-chlorophthalic anhydride (25.3 g) and bromobenzene (200 ml) with stirring at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. For 30 minutes. After cooling the reaction solution, ethyl acetate was added to the system for dilution, and the mixture was added to ice water. Concentrated hydrochloric acid (20 ml) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then the organic layer was separated. The organic layer was washed successively with 4N hydrochloric acid, water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. After concentrating the organic layer until crystals precipitate, the precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized with toluene to give colorless crystals of 2- (4-bromobenzoyl) -4-chlorobenzoic acid (12 g). Obtained.
[Step 2] {2- (4-bromobenzoyl) -4-chlorobenzoic acid (7.1 g), 1- (4-methanesulfonylbenzylamino) butan-2-ol (5.4 g) and acetonitrile (140 ml) 1-Hydroxy-1H-benzotriazole monohydrate (3.5 g) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (5.2 g) were added to the mixture at room temperature. Stir at warm for 18 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate. The solution was washed with 1N hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, dried over magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1 to 1/4) to give 2- (4-bromobenzoyl) -4-chloro-N- (2-hydroxybutyl) -N as a colorless powder. -(4-Methanesulfonylbenzyl) benzamide (5.2 g) was obtained.
[Step 3] {2- (4-bromobenzoyl) -4-chloro-N- (2-hydroxybutyl) -N- (4-methanesulfonylbenzyl) benzamide (5.2 g), triethylamine (20 ml), DMSO (52 ml) ) Was slowly dropped into DMSO (10 ml) of sulfur trioxide / pyridine (11.5 g) under stirring at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Next, the residue was dissolved in toluene (52 ml), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (2.7 ml) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 18 hours. The system was diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, and dried (MgSO 4).₄) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 2/1 to 1/2) and crystallized from methanol to give the title compound (3.2 g) as beige crystals.¹H NMR (CDCl₃) Δ: {0.59} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.80 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.02 (3H, s), 5.34 (2H, s), {7.17} (2H, d, J = 8.4 Hz) 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.1 Hz). ), {8.47} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz). HPLC analysis: purity 97.0% (retention time: 4.86 min).
[0604]
Example 510
4- [6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-3-propionyl-1,2-dihydroisoquinolin-4-yl] benzoic acid methyl ester
4- (4-bromophenyl) -6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one (1.6 g) in an eggplant flask with a Dimroth, triethylamine ( 0.79 ml), a mixture of 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (64 mg), palladium acetate (0) (12 mg), methanol (30 ml) and DMSO (30 ml) at room temperature for 5 minutes. A carbon oxide gas was blown, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 18 hours. After cooling the reaction solution and distilling off methanol under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate and washed with 1N hydrochloric acid. After drying the organic layer (MgSO₄) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 3/2 to 1/2) and crystallized from hexane / ethyl acetate = 4/1 to give the title compound as pale pink crystals (0.85 g) ) Got.¹H NMR (CDCl₃) Δ: {0.54} (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.76 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.02 (3H, s), 3.97 (3H, s), {5.36} (2H, s), {7.21} (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, {J} = {8.4} Hz), {7.55} (1H, {dd, {J} = {2.1, {8.7} Hz), {7.90} (2H, {d, {J} = {8.4} Hz), {8.16} 2H, {d, {J} = {8.4} Hz), {8.48 (1H, {d, {J} = {8.7} Hz). HPLC analysis: purity 99.8% (retention time: 4.46 min). {MS (ESI +): {538.3} (M + H), {540.3.
[0605]
Example 511
2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4- (4-methoxycarbonylphenyl) -1-oxo-3-propionyl-1,2-dihydroisoquinoline-6-carboxylic acid methyl ester
This compound was obtained in Example 510 as a by-product (0.48 g).¹H NMR (CDCl₃) Δ: {0.54} (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.76 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.02 (3H, s), 3.98 (3H, s), {5.39} (2H, s), {7.41} (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.86-7.97. (3H, m), {8.13-8.24} (3H, m), {8.62} (1H, d, J = 8.4 Hz). HPLC analysis: purity 97.4% (retention time: 4.18 min). {MS (ESI +): {562.3} (M + H).
[0606]
Example 512
4- [6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-3-propionyl-1,2-dihydroisoquinolin-4-yl] benzoic acid
Methanol solution of 4- [6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-3-propionyl-1,2-dihydroisoquinolin-4-yl] benzoic acid methyl ester (100 mg) (2.0 ml) ) Was added with 1N sodium hydroxide (0.28 ml) with stirring at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 18 hours. The reaction solution was neutralized with 1N hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC and crystallized from methanol to give the title compound (42 mg) as beige crystals.¹H NMR (CDCl₃) {Δ}: {0.56} (3H, {t, {J} = {6.9} Hz), {1.79} (2H, {q, {J} = 6.9} Hz), {3.02} (3H, s), {5.36} (2H, s), {7.22} (1H, d, J = 2.1 Hz), −7.40-7.49 (4H, m), 7.56 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz) ), {7.91} (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.7 Hz). HPLC analysis: purity 99.9% (retention time: 3.92 min). {MS (ESI +): {524.0} (M + H), {526.0.
[0607]
Example 513
4- (4-acetylphenyl) -6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
A solution of methyl 4- [6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-3-propionyl-1,2-dihydroisoquinolin-4-yl] benzoate (100 mg) in THF (2.0 ml) ), A methyllithium diethyl ether solution (1.1 mol / l, 0.25 ml) was slowly added dropwise at −50 ° C. with stirring, and then the temperature was raised to room temperature, followed by stirring for 18 hours. The reaction solution was diluted with dichloromethane, washed with 1N hydrochloric acid, and then the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (9 mg) as beige crystals.¹H NMR (CDCl₃) {Δ}: {0.54} (3H, {t, {J} = {7.2} Hz), {1.78} (2H, {q, J} = {7.2} Hz), {2.67} (3H, s), {3.02} (3H, s), {5.35} (2H, s), {7.19} (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.37-7.47 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J) = {2.1} Hz), {7.89} (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8). 0.7 Hz). HPLC analysis: purity 97.7% (retention time: 4.29 min). {MS (ESI +): {522.0} (M + H), {524.0.
[0608]
Example 514
4- [3-acetyl-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-4-yl] benzoic acid
This compound was prepared in the same manner as in the method for obtaining 4- [6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-3-propionyl-1,2-dihydroisoquinolin-4-yl] benzoic acid. Synthesized. Pink powder.¹H NMR (CDCl₃) {Δ}: {1.53} (3H, Δs), {3.03} (3H, Δs), {5.47} (2H, Δs), {7.22-7.30} (2H, Δm), {7.42-7.50. (3H, m), {7.60-7.72} (2H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.4 Hz) , {8.58} (1H, Δm). HPLC analysis:
Purity 98.2%. {MS (ESI +): {476} (M + H).
[0609]
Example 515
[4-[(6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-2 (1H) -isoquinolinyl) methyl] phenyl] sulfonylcarbamic acid tert-butyl ester
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonamide (2.0 g), triethylamine (1.1 ml), 4-dimethylaminopyridine (0 .23 g) and methylene chloride (40 ml), di-t-butyl dicarbonate (1.1 ml) was added with stirring at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was washed with 1N hydrochloric acid, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 3/1 to 1/1) and crystallized from hexane / ethyl acetate = 3/1 to give the title compound (2.0 g) as pale pink crystals. Obtained.¹H NMR (CDCl₃) Δ: {0.46} (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.37 (9H, s), 1.62 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.42 (2H, 2H, s), {7.14} (1H, br), {7.24-7.30} (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.51 (4H) , M), {7.69} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz). HPLC analysis: purity 99.8% (retention time: 4.94 min).
[0610]
Example 516
N-[[4-[(6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-2 (1H) -isoquinolinyl) methyl] phenyl] sulfonyl] -2,2,2-trifluoroacetamide
This compound acts on 4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonamide according to the method described in Example 515 with trifluoroacetic anhydride. And synthesized.¹H NMR (DMSO-d₆) Δ: {0.37} (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.79 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.21 (2H, s), 7.21 (2H, d, {J} = {8.4} Hz), {7.26} (1H, {d, {J} = {1.8} Hz), {7.28-7.38} (2H, m), {7.44-7.58} (3H, m ), {7.70} (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8. 7 Hz). HPLC analysis: purity 85.5% (retention time: 4.72 min). {MS (ESI +): {621} (M + H), {623.
[0611]
Example 517
N-[[4-[(6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-2 (1H) -isoquinolinyl) methyl] phenyl] sulfonyl] acetamide
This compound was synthesized by reacting acetic anhydride with 4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonamide according to the method described in Example 515. did.¹H NMR (CDCl₃) {Δ}: {0.49} (3H, {t, {J} = {7.2} Hz), {1.71} (2H, {q, {J} = {7.2} Hz), {2.00} (3H, s), {5.36} (2H, s), {7.23-7.30} (2H, m), {7.39} (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43-7.52 (4H, m), 7.68 (1H) , Dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.7 Hz). HPLC analysis: purity 99.4% (retention time: 4.50 min). {MS (ESI +): {567} (M + H), {569.
[0612]
Example 518
[4-[(6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-2 (1H) -isoquinolinyl) methyl] phenyl] sulfonylcarbamate
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonamide (0.2 g), triethylamine (0.11 ml), 4-dimethylaminopyridine (23 mg) ) And methylene chloride (2.0 ml) were added with methyl chlorocarbonate (35 μl) under stirring at room temperature, followed by stirring at the same temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was washed with 1N hydrochloric acid, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 3/1 to 1/1) and crystallized from hexane / ethyl acetate = 3/2 to give the title compound (0.15 g) as colorless crystals. Was.¹H NMR (CDCl₃) {Δ}: {0.48} (3H, {t, {J} = {6.9} Hz), {1.69} (2H, {q, {J} = {6.9} Hz), {3.68 (3H, {s), 5.38} (2H, s), {7.23-7.32} (2H, m), {7.41} (2H, d, J = 8.7 Hz), {7.44-7.53} (5H, m), 7.69 (1H) , {Dd, {J} = {2.1, {8.4} Hz) {7.98} (2H, {d, {J} = {8.7} Hz), 8.40} (1H, {d, {J} = {8.4} Hz). {HPLC analysis: 100% purity (retention time: 4.60 min). {MS (ESI +): {583.3} (M + H), {585.3.
[0613]
The compounds of Examples 519 to 523 correspond to 4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonamide according to the method described in Example 518. It was synthesized by the action of acid chloride.
[0614]
Example 519
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N- (furan-2-carbonyl) benzenesulfonamide
¹H NMR (CDCl₃) Δ: {0.44} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.66 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.38 (2H, s), 6.54 (1H, m), {7.20} (1H, Δm), {7.27} (1H, Δm), {7.42} (2H, {d, {J} = 8.7} Hz), {7.44-7.52} (6H, Δm), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz). ), {8.61} (1H, {br). HPLC analysis: purity 96.6% (retention time: 4.71 min). {MS (ESI +): {619} (M + H), {621.
[0615]
Example 520
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N- (thiophen-2-carbonyl) benzenesulfonamide
¹H NMR (CDCl₃) Δ: {0.44} (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.65 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.38 (2H, s), 7.09 (1H, dd, {J} = {3.9, {4.8} Hz), {7.23-7.31} (2H, {m), {7.41} (2H, {d, {J} = {8.4} Hz), {7.43-7.52. (4H, m), {7.55-7.63} (2H, m), {7.68} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8). .4 Hz), {8.39} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz), {8.63} (1H, {br).
HPLC analysis: {Purity 98.89}% (retention time: {4.86} min). {MS (ESI +): {635} (M + H), {637.
[0616]
Example 521
Ethyl [4-[(6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-2 (1H) -isoquinolinyl) methyl] phenyl] sulfonylcarbamate
¹H NMR (CDCl₃) Δ: {0.48} (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.68 (2H, q, J = 6.9 Hz) , {4.11} (2H, {q, {J} = {7.2} Hz), {5.39} (2H, {s), {7.25-7.31} (2H, m), {7.36-7.53} (7H, m ), {7.69} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8. 4 Hz). HPLC analysis: purity 99.8% (retention time: 4.76 min). {MS (ESI +): {597} (M + H), {599.
[0617]
Example 522
4-[(6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-2 (1H) -isoquinolinyl) methyl] -N- (methylsulfonyl) benzenesulfonamide
¹H NMR (CDCl₃) Δ: {0.48} (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.65 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.33 (3H, s), 5.41 (2H, s), {7.23-7.30} (2H, m), {7.38} (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43-7.52 (4H, m), 7.70 (1H) , {Dd, {J} = {1.8, {8.4 Hz), {7.90} (2H, {d, {J} = {8.4} Hz), {8.44} (1H, {d, {J} = {8.4} Hz). HPLC analysis: purity 98.0% (retention time: 時間 4.13 min). MS (ESI +): {603} (M + H), {605.
[0618]
Example 523
4-[(6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-2 (1H) -isoquinolinyl) methyl] -N-[(trifluoromethyl) sulfonyl] benzenesulfonamide
¹H NMR (DMSO-d₆) {Δ}: {0.40} (3H, {t, {J} = {6.9} Hz), {1.84} (2H, {q, {J} = {6.9} Hz), {5.22} (2H, s), {7.22-7. 29 {(3H, m), {7.29-7.36} (2H, m), {7.45-7.57} (3H, m), {7.68} (2H, d, J = 8.1 Hz), 7 .81} (1H, {dd, {J} = {1.8, {8.4} Hz), {8.30} (1H, {d, {J} = 8.4} Hz). {HPLC analysis: 95.3% purity (retention time: 5.00 minutes). {MS (ESI +): {657} (M + H), 659.
[0619]
Example 524
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N-methylbenzenesulfonamide
[4-[(6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-2 (1H) -isoquinolinyl) methyl] phenyl] sulfonylcarbamic acid tert-butyl ester (0.15 g), methanol (19 μl), To a mixture of triphenylphosphine (0.13 g) and THF (4.0 ml) was added diethyl azodicarboxylate (190 μl) with stirring at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 3/1 to 1/1) to give [[4-[(6-bromo-1-oxo-4). There was obtained tert-butyl-phenyl-3-propionylisoquinolin-2 (1H) -yl) methyl] phenyl] sulfonyl] methylcarbamate. Next, the product was dissolved in trifluoroacetic acid (2.0 ml), stirred at room temperature for 1 hour, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 3/1 to 1/2) to give the title compound (86 mg) as colorless crystals.¹H NMR (CDCl₃) Δ: {0.48} (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.66 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.63 (3H, d, J = 5.4 Hz) , 4.25 (1H, q, J = 5.4 Hz), 5.38 (2H, s), 7.22-7.30 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8). .1 Hz), {7.42-7.51} (4H, m), 7.67 (1H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.39 (1H, d) , {J} = {8.4} Hz). HPLC analysis: purity 99.4% (retention time: 4.64 min). {MS (ESI +): {539.2} (M + H), {541.2.
[0620]
The compounds of Examples 525 to 531 were prepared according to the method described in Example 524 by using [4-[(6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-2 (1H) -isoquinolinyl) methyl] phenyl] sulfonyl. Synthesized using carbamic acid tert-butyl ester and the corresponding alcohol.
[0621]
Example 525
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N-butylbenzenesulfonamide
¹H NMR (CDCl₃) {Δ}: {0.47} (3H, {t, {J} = {6.9} Hz), {0.85} (3H, {t, {J} = {7.2} Hz), {1.20-1.34} (2H, Δm), {1. 36-1.48} (2H, m), {1.63} (3H, q, J = 6.9 Hz), 2.91 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.26 (1H, t) , {J} = {6.3} Hz), {5.40} (2H, {s), {7.23-7.31} (2H, m), {7.36 (2H, {d, {J} = {8.4} Hz)} 7.44-. 7.53 (4H, m), {7.69} (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H , {D, {J} = {8.4} Hz). HPLC analysis: {purity 100}% (retention time: {5.05} min). {MS (ESI +): {581.3} (M + H), {583.3.
[0622]
Example 526
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N- (2-hydroxyethyl) benzenesulfonamide
¹H NMR (CDCl₃) {Δ}: {0.48} (3H, {t, {J} = {7.2} Hz), {1.57-1.74} (3H, {m), {3.09} (2H, {q, {J} = {6.0} Hz), {3. 71 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.95 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.38 (2H, s), 7.23-7.31 (2H, m) ), {7.37} (2H, {d, {J} = {8.4} Hz), {7.43-7.53} (4H, m), {7.69} (1H, {dd, {J} = {2.1, {8.7} Hz). , {7.80} (2H, {d, {J} = {8.4} Hz), {8.41} (1H,
d, {J} = {8.7} Hz). HPLC analysis: {Purity 99.8}% (retention time: {4.34} min). {MS (ESI +): {569.3} (M + H), {571.3.
[0623]
Example 527
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N- (2-methoxyethyl) benzenesulfonamide
¹H NMR (CDCl₃) {Δ}: {0.47} (3H, {t, {J} = {6.9} Hz), {1.64} (2H, {q, {J} = {6.9} Hz), {3.03-3.12} (2H, {m), {3. 26 (3H, s), {3.35-3.42} (2H, m), 4.78 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.39 (2H, s), 7.24-7. 31 {(2H, {m)}, {7.37} (2H, {d, {J} = {8.4} Hz), {7. . 44-7.53} (4H, m), {7.69} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.41. (1H, {d, {J} = {8.4} Hz). HPLC analysis: {purity 99.4}% (retention time: {4.67} min). {MS (ESI +): {583.3} (M + H), {585.3.
[0624]
Example 528
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N-pyridin-2-ylmethylbenzenesulfonamide
¹H NMR (CDCl₃) Δ: {0.43} (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.1 Hz). , {5.35} (2H, s), {5.93} (1H, {t, {J} = {5.1} Hz), {7.10-7.20} (2H, m), {7.22-7.34} (4H, m ), {7.43-7.53} (4H, {m), {7.61} (1H, {m), {7.68} (1H, dd, {J} = {1.8, {8.7} Hz), {7.80} (2H, d, {J} = {8.4} Hz), {8.40} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz), {8.44} (1H, {d, {J} = {4.5} Hz). HPLC analysis: purity 99.7% (retention time: 3.85 min). {MS (ESI +): {616.3} (M + H), {618.3.
[0625]
Example 529
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N- (3-hydroxypropyl) benzenesulfonamide
¹H NMR (CDCl₃) {Δ}: {0.49} (3H, {t, {J} = {7.2} Hz), {1.68} (2H, {q, {J} = {7.2} Hz), {1.75 (1H, {t, {J} = {5.1} Hz). , {3.03-3.11} (2H, m), {3.49} (2H, {d, {J} = {4.2} Hz), {3.64-3.72} (2H, m), {4.84} (1H, {t , {J} = {6.0} Hz), {5.38} (2H, Δs), {7.23−7.31} (2H, Δm), {7.38} (2H, {d, {J} = {8.4} Hz), {7.43 −7.53 (4H, m), {7.69} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.40 ( 1H, {d, {J} = {8.7} Hz). HPLC analysis: purity 97.7．% (retention time: 4.36 min). {MS (ESI +): {583} (M + H), {585.
[0626]
Example 530
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N- (2-methanesulfonylethyl) benzenesulfonamide
¹H NMR (CDCl₃) Δ: {0.52} (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.74 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.96 (3H, s), 3.18-3. 25 {(2H, m), {3.41-3.50} (2H, m), {5.29} (1H, t, J = 6.3 Hz), 5.36 (2H, s), 7.23-7. 32} (2H, m), {7.41} (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44-7.53 (4H, m), 7.69 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), {7.81} (2H, {d, {J} = {8.7} Hz), {8.39 (1H, {d, {J} = {8.7} Hz). HPLC analysis: purity of 99.9 （% (retention time: 4.45 min). {MS (ESI +): {631.2} (M + H), {633.2.
[0627]
Example 531
[4- (6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonylamino] acetic acid methyl ester
¹H NMR (CDCl₃) Δ: {0.49} (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.68 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.76 (2H, d, {J} = {5.4} Hz}, {5.01} (1H, {t, {J} = {5.4} Hz), {5.37} (2H, {s), {7.24-7.31} (2H, {m), {7. 37 {(2H, {d, {J} = {8.4} Hz), {7.44-7.53} (4H, {m), 7.68} (1H, {dd, {J} = {1.8, {8.4} Hz),} 7.80. (2H, {d, {J} = {8.4} Hz), {8.39} (1H, {d, {J} = {8.4} Hz). HPLC analysis: purity 99.7% (retention time: 4.65 min). {MS (ESI +): {597} (M + H), {599.
[0628]
Example 532
[4- (6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonylamino] acetic acid
[4- (6-Bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonylamino] acetic acid methyl ester (70 mg) in methanol (2.0 ml) and THF (2. 0 ml), 1N sodium hydroxide (0.23 ml) was added with stirring at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 18 hours. The reaction solution was neutralized with 1N hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (33 mg) as beige crystals.¹H NMR (CDCl₃) {Δ}: {0.52} (3H, {t, {J} = {6.9} Hz), {1.78} (2H, {q, {J} = {6.9} Hz), {3.82} (2H, {d, {J} = {6.0} Hz). , {5.25-5.36} (3H, m), {7.23-7.31} (2H, m), {7.33} (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44-7.55. (4H, m), {7.70} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = {8.4 Hz). HPLC analysis: purity 95.2% (retention time: 4.38 min). {MS (ESI +): {583} (M + H), {585.
[0629]
Example 533
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N, N-dimethylbenzenesulfonamide
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonamide (0.19 g), potassium carbonate (0.11 g), methyl iodide (23 μl) And DMF (2.0 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated, and the residue was diluted with dichloromethane. Next, the solution was washed with 1N hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 4/1 to 1/1) and crystallized from methanol to give the title compound as colorless crystals (32 mg).¹H NMR (CDCl₃) {Δ}: {0.46} (3H, {t, J} = {6.9} Hz), {1.61} (2H, {q, {J} = {6.9} Hz), {2.66} (6H, s), {5.42} (2H, s), {7.24-7.31} (2H, m), 7.39２ (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44-7.53 (4H, m), 7.66-7. .74 {(3H, m), {8.42} (1H, {d, {J} = {8.7} Hz). HPLC analysis: purity 99.5% (retention time: 4.87 min).
MS (ESI +): {553} (M + H), {555.
[0630]
Example 534
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) -N- (piperidine-1-carbonyl) benzenesulfonamide
4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonamide (0.10 g), potassium carbonate (0.11 mg), {1-piperidinecarbonyl chloride ( A mixture of 29 μl) and DMF (2.0 ml) was stirred at 50 ° C. for 18 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated, and the residue was diluted with dichloromethane. Next, the solution was washed with 1N hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 4/1 to 1/1) to give the title compound (38 mg) as a colorless powder. HPLC analysis: {Purity 91.6}% (retention time: {4.78} min). {MS (ESI +): {636} (M + H), {638.
[0631]
Example 535
6-bromo-2- (4-methoxybenzyl) -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
[Step 1] To a solution of 1-amino-2-butanol (3.9 g) in methanol (50 ml) was added anisaldehyde (5.0 g) under ice-cooling. After stirring at the same temperature for 1 hour, a 1N sodium hydroxide (17 ml) solution of sodium borohydride (1.1 g) was added dropwise. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, 2N hydrochloric acid (68 ml) was added dropwise, diisopropyl ether was added, and the mixture was separated. The aqueous layer was made alkaline with potassium carbonate (12.1 g), and ethyl acetate was added to separate the layers. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 1- (4-methoxybenzylamino) butan-2-ol (5.4 g) as a brown oil.
[Step 2] {2-benzoyl-4-bromobenzoic acid (7.5 g), 1- (4-methoxybenzylamino) butan-2-ol (5.4 g) and acetonitrile (100 ml) were mixed with 1- Hydroxy-1H-benzotriazole monohydrate (4.3 g) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (5.9 g) were added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 18 hours. did. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate. The solution was washed with 1N hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, dried over magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1 to 2/3) to give 2-benzoyl-4-bromo-N- (2-hydroxybutyl) -N- (4-methoxy) as a colorless powder. (Benzyl) benzamide (3.2 g) was obtained.
[Step 3] {2-benzoyl-4-bromo-N- (2-hydroxybutyl) -N- (4-methoxybenzyl) benzamide (3.2 g), 4-methylmorpholine N-oxide} (2.3 g), molecular Tetra-n-propylammonium perruthenate (0.23 g) was added to a mixture of Sieves 4A powder (1.6 g) and dichloromethane (50 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, molecular sieves 4A was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/2) to give 2-benzoyl-4-bromo-N- (4-methoxybenzyl) -N- (2-oxobutyl) benzamide (2.6 g). ) Got.
[Step 4] A solution of 1,8-diazabicyclo [5.2] in a solution of 2-benzoyl-4-bromo-N- (4-methoxybenzyl) -N- (2-oxobutyl) benzamide (2.6 g) in ethanol (52 ml). 4.0] -7-undecene (2.7 ml) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 18 hours. After cooling the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with 1 N hydrochloric acid. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure preparative LC (hexane / ethyl acetate = 5/1 to 1/1) and crystallized from hexane / ethyl acetate = 3/1 to obtain the title compound (1.6 g) as colorless crystals. Was.¹H NMR (CDCl₃) {Δ}: {0.43} (3H, {t, {J} = {6.9} Hz), {1.46} (2H, {q, {J} = {6.9} Hz), {3.75} (3H, s), {5.34} (2H, s), {6.80} (2H, {d, {J} = {8.7} Hz), {7.11} (2H, {d, {J} = {8.7} Hz), {7.22-7.28} (2H, m), {7. 40-7.48} (4H, m), {7.66} (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz). HPLC analysis: purity 99.2% (retention time: 5.16 min). {MS (ESI +): {476} (M + H), 478.
[0632]
Example 536
6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) -2H-isoquinolin-1-one
Of 6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carbaldehyde (500 mg) and (trifluoromethyl) trimethylsilane (170 mg) To a THF solution (5 ml) was added a THF solution of tetra-N-butylammonium fluoride (1 M, 0.03 ml) at room temperature, and after stirring for 30 minutes, a THF solution of tetra-N-butyl ammonium fluoride (1 M, 2 ml) and stirred for 30 minutes. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (THF) and basic silica gel column chromatography (THF). The crystals were washed with a mixed solution of ethyl acetate and diisopropyl ether, and recrystallized. (MeOH-hexane) to give the title compound (290 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.97} (3H, s), {4.08-4.24} (1H, m), 5.28-5.46Ｈ (1H, m), 5.66 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20-7.40 (4H, m), 7.42-7.66 (4H, m), 7.74 (2H, d, J = 8) .4 Hz), {8.20} (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0633]
Example 537
6-bromo-3- (1-hydroxy-2-phenylethyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
To a solution of 6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carbaldehyde (500 mg) in THF (5 ml) was added benzylmagnesium chloride. A THF solution (1 M, {1.2} ml) was added dropwise at room temperature and stirred for 10 minutes. The reaction solution was added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from diisopropyl ether to obtain the title compound (400 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.96-2.10 (1H, m), 2.94 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.02 (3H, s), 4.90-5.06 (1H , M), 5.93 (2H, s), 6.70-7.70 (14H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0634]
Example 538
6-bromo-3- (1-hydroxy-2-pyridin-2-ylethyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
Under a nitrogen stream, a hexane solution of n-butyllithium (1.61 M, {15.8} ml) was added to THF (15 ml) at −50 ° C. or less, and THF of 2-methylpyridine (2.5 mg) was added. The solution (2.5 ml) was added dropwise at -50 ° C or lower. The reaction solution was heated to −20 ° C., stirred for 10 minutes, cooled to −50 ° C., and added with magnesium bromide (2.5 μg). The reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes to prepare bromo (pyridin-2-ylmethyl) magnesium. The obtained suspension of bromo (pyridin-2-ylmethyl) magnesium (4 ml) was treated with 6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline. A solution of -3-carbaldehyde (500 mg) in THF (5 ml) was added at room temperature and stirred for 10 minutes. Water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain the title compound (400 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.74-2.96 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.08-3.36 (1H, m), 5.18-5.36 (1H, m) , {6.07} (2H, s), {6.91} (1H, d, J = 7.8 Hz), {7.02-7.72} (11H, m), 7.87 (2H, d, J = 8) 0.6 Hz), {8.28} (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.0 Hz), 1H unconfirmed.
[0635]
Example 539
6-bromo-3-butyryl-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
[Step 1] 1- (4-Methanesulfonylbenzylamino) pentan-2-ol (1.8 mg) was added to a THF solution (20 ml) of 2-benzoyl-4-bromobenzoic acid (2.0 mg). 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.9 mg), 1-hydroxy-1H-benzotriazole monohydrate (1.0 mg), acetonitrile (20 ml) and triethylamine ( 5 ml) was added at room temperature. The reaction solution was stirred at room temperature for 12 hours, concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, 1N-hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with diisopropyl ether, and 2-benzoyl-4-bromo-N- (2-hydroxypentyl) -N- (4-methanesulfonylbenzyl) benzamide (3.0) g) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃) {Δ: {0.74-0.98} (3H, Δm), {1.00-1.60} (4H, Δm), {2.94-3.16} (1H × 0.5, Δm), {3.05} ( 3H × 0.5, Δs), {3.07} (3H × 0.5, Δs), {3.18-3.32} (1H × 0.5, Δm), {3.34-3.52} (1H × 0 .5, m), {3.58-3.74} (1H × 0.5, m), {3.76-3.90} (1H × 0.5, m), {4.02-4.18} (1H × 0.5, m), 4.69１ (1H × 0.5, d, J = 17.3 Hz), 4.72 (1H × 0.5, d, J = 15.3 Hz), 4.83 (1H × 0.5, d, J = 17.3 Hz), 5.03 (1H × 0.5, d, J = 15.3 Hz), 7.10 8.00 (12H, m), 1H unidentified.
[Step 2] Triethylamine (11 ml) was added to a solution of 2-benzoyl-4-bromo-N- (2-hydroxypentyl) -N- (4-methanesulfonylbenzyl) benzamide (2.7 mg) in DMSO (27 ml). After addition of sulfur trioxide pyridine complex (6.2 g) at room temperature, the mixture was stirred for 1 hour. After the reaction solution was added to water, the aqueous layer was made acidic by adding 10% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2-benzoyl-4-bromo-N- (4-methanesulfonylbenzyl) -N- (2-oxopentyl) benzamide (2.2 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.83 (3H × 0.5, t, J = 7.5 Hz), 0.88 (3H × 0.5, t, J = 7.2 Hz), 1.42-1.72. (2H, Δm), {2.16} (2H × 0.5, Δt, ΔJ = 7.4 Hz), {2.36} (2H × 0.5, Δt, ΔJ = 7.4 Hz), {3.05} ( 3H, s), {4.05} (2H × 0.5, s), {4.10} (2H × 0.5, br. S), 4.68 (2H × 0.5, s), 4.77 2H × 0.5, {br. Δs), {6.80-8.10} (12H, Δm).
[Step 3] 1,8-diazabicyclo was added to a toluene solution (40 ml) of 2-benzoyl-4-bromo-N- (4-methanesulfonylbenzyl) -N- (2-oxopentyl) benzamide (2.0 mg). [5.4.0] undec-7-ene (1.1 g) was added, and the mixture was heated under reflux for 48 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water and 10% hydrochloric acid were added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by recrystallization ((THF-diisopropyl ether)) to obtain the title compound (1.4 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.06 (2H, sextet, J = 7.2 Hz), 1.73 (2H, t, J = 7.2 Hz) , {3.02} (3H, s), {5.36} (2H, s), {7.22-7.34} (3H, m), {7.36-7.56} (5H, m), {7.68} (1H , Dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0636]
Example 540
6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -3-pentanoyl-4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
[Step 1] 1- (4-Methanesulfonylbenzylamino) hexane-2-ol (1.9 mg) was added to a THF solution (20 mg) of 2-benzoyl-4-bromobenzoic acid (2.0 mg). 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.9 mg), 1-hydroxy-1H-benzotriazole monohydrate (1.0 mg), acetonitrile (20 ml) and triethylamine ( 5 ml) was added at room temperature. The reaction solution was stirred at room temperature for 12 hours, concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, 1N-hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give 2-benzoyl-4-bromo-N- (2-hydroxyhexyl) -N- (4 -Methanesulfonylbenzyl) benzamide (2.57 g) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.70-0.96} (3H, m), {1.00-1.54} (6H, s), {2.94-3.18} (1H × 0.5, m), {3.06} ( 3H × 0.5, Δs), {3.07} (3H × 0.5, Δs), {3.20-3.32} (1H × 0.5, Δm), {3.34-3.50} (1H × 0) .5, {m), {3.56-3.88} (2H × 0.5, Δm), {4.02-4.18} (1H × 0.5, Δm), {4.69} (1H × 0.5, d, J = 17.4 Hz), 4.74 (1H × 0.5, d, J = 15.6 Hz), 4.83 (1H × 0.5, d, J = 17.4 Hz), 5.02 (1H × 0.5, d, J = 15.6 Hz), {7.12-8.06} (12H, m), 1H unconfirmed.
[Step 2] Triethylamine (9 mL) was added to a DMSO solution (25 mL) of 2-benzoyl-4-bromo-N- (2-hydroxyhexyl) -N- (4-methanesulfonylbenzyl) benzamide (2.3 mg). Was added, sulfur trioxide pyridine complex (5.2 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. After the reaction solution was added to water, the aqueous layer was made acidic by adding 10% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2-benzoyl-4-bromo-N- (4-methanesulfonylbenzyl) -N- (2-oxohexyl) benzamide (1.75 g).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.80-0.90} (3H, m), {1.10-1.64} (4H, m), {2.17} (2H × 0.5, t, J = 7.5 Hz), 2 .37} (2H × 0.5, Δt, ΔJ = 7.5 Hz), {3.05} (3H, Δs), {4.05} (2H × 0.5, Δs), {4.10} (2H × 0.5) , {Br.} S), {4.68} (2H × 0.5, Δs), {4.77} (2H × 0.5, {br.} S), {6.80-8.10} (12H, Δm).
[Step 3] In the same manner as in Example 539 [Step 3], the title compound was purified using 2-benzoyl-4-bromo-N- (4-methanesulfonylbenzyl) -N- (2-oxohexyl) benzamide. Synthesized.
Crystals (THF-diisopropyl ether).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.56} (3H, t, ＝ J = 7.1 Hz), 0.68-0.88 (2H, m), 0.92-1.10 (2H, m), 1.73 (2H , T, J = 7.2 Hz), 3.01 (3H, s), 5.36 (2H, s), 7.20-7.56 (8H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, {8.7} Hz), {7.89} (2H, d, J = 8.4 Hz), {8.39} (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0637]
Example 541
6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-3-phenylacetyl-2H-isoquinolin-1-one
[Step 1] {2-benzoyl-4-bromobenzoic acid (1.0 mg) and 1- (4-methanesulfonylbenzylamino) -3-phenylpropan-2-ol (1.1 mg) were added to THF (10 ml). ) And acetonitrile (10 ml) were dissolved in {1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.0 mg), 1-hydroxy-1H-benzotriazole monohydrate (0 mg). 0.5 g) and triethylamine (3 ml) were added at room temperature. The reaction solution was stirred at room temperature for 12 hours, concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, 1N-hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1-hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give 2-benzoyl-4-bromo-N- (2-hydroxy -3-Phenylpropyl) -N- (4-methanesulfonylbenzyl) benzamide (1.25 g) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.45 (1H × 0.5, dd, J = 7.5, 13.5 Hz), 2.64-2.84 (3H × 0.5, s), 3.04 (3H × 0.5, Δs), {3.06} (3H × 0.5, Δs), {3.12-3.46} (3H × 0.5, Δm), {3.66} (1H × 0.5, Δd, ΔJ) = 13.5 Hz), {4.02-4.18} (1H × 0.5, Δm), {4.20-4.36} (1H × 0.5, Δm), {4.58} (1H × 0.5) , D, J = 15.3 Hz), 4.60 (1H × 0.5, d, J = 17.0 Hz), 4.76 (1H × 0.5, d, J = 17.0 Hz) , {5.00} (1H x 0.5, $ d, $ J = 15.3 Hz), $ 6.90-8.00 (17H, $ m), $ 1H uncertain .
[Step 2] A solution of {2-benzoyl-4-bromo-N- (2-hydroxy-3-phenylpropyl) -N- (4-methanesulfonylbenzyl) benzamide (1.0 mg) in DMSO (10 ml) was triethylamine. (2 mg), sulfur trioxide pyridine complex (1.1 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. After the reaction solution was added to water, the aqueous layer was made acidic by adding 10% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give 2-benzoyl-4-bromo-N- (4-methanesulfonylbenzyl) -N- (2-Oxo-3-phenylpropyl) benzamide (0.72 g) was obtained.
[Step 3] A solution of 2-benzoyl-4-bromo-N- (4-methanesulfonylbenzyl) -N- (2-oxo-3-phenylpropyl) benzamide (0.3 mg) in ethanol solution (6 ml) is added with 1 step. , 8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.15 g) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 12 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water and 10% hydrochloric acid were added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel thin-layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1), and recrystallized (ethyl acetate-hexane) to obtain the title compound (4 mg). Was.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.01} (3H, s), {3.13} (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.42-6.58 (2H, m), 7.00-7.66. (11H, m), {7.71} (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0638]
Example 542
4-[(3-acetyl-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-yl) methyl] benzoic acid methyl ester
[Step 1] 4-[(2-Hydroxypropylamino) methyl] benzoic acid} methyl ester (6.0 mg) in a THF solution (100 ml) of 2-benzoyl-4-chlorobenzoic acid (7.0 mg). , 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (7.7 mg), 1-hydroxy-1H-benzotriazole monohydrate (4.1 mg), acetonitrile (100 ml) and triethylamine (20 ml) was added at room temperature. The reaction solution was stirred at room temperature for 12 hours, concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, 1N-hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1-hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give 4-[[(2-benzoyl-4). -Chlorobenzoyl) (2-hydroxypropyl) amino] methyl] benzoic acid methyl ester (6.7 g) was obtained.
[Step 2] Triethylamine (16 mL) was added to a DMSO solution (64 mL) of {4-[[(2-benzoyl-4-chlorobenzoyl) (2-hydroxypropyl) amino] methyl] benzoic acid} methyl ester (6.4 mg). ) Was added, sulfur trioxide pyridine complex (8.7 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. After the reaction solution was added to water, the aqueous layer was made acidic by adding 10% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1-hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give 4-[[(2-benzoyl-4). -Chlorobenzoyl) (2-oxopropyl) amino] methyl] benzoic acid methyl ester (5.8 mg) was obtained.
[Step 3] Methanol (60 ml) was added to a THF solution (60 ml) of {4-[[(2-benzoyl-4-chlorobenzoyl) (2-oxopropyl) amino] methyl] benzoic acid} methyl ester (5.6 mg). ) And 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (3.7 g) were added, and the mixture was heated under reflux for 72 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with methanol to obtain the title compound (3.1 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.27} (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.16-7.34 (5H, m), 7.40-7.50. (3H, m), {7.52} (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0639]
Example 543
4-[(3-acetyl-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-yl) methyl] benzoic acid
Methanol was added to a solution of 4-[(3-acetyl-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-yl) methyl] benzoic acid {methyl ester (1.5 mg) in THF (15 ml). (15 mL) and an 8N aqueous sodium hydroxide solution (0.8 mL) were added at room temperature, and the mixture was stirred for 12 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water and 10% hydrochloric acid were added to the residue to make the aqueous layer acidic, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by recrystallization {(ethyl acetate-hexane)} to obtain the title compound (1.2 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.32} (3H, s), 5.49Ｈ (2H, s), 7.16-7.36 (5H, m), 7.38-7.56 (3H, m), 7.52. (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 1H unconfirmed.
[0640]
Example 544
6-bromo-3- (2-bromoacetyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
3-acetyl-6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one (300 mg), copper (II) bromide (260 mg) and ethyl acetate (6 ml) ) Was heated to reflux for 12 hours under a nitrogen stream. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by recrystallization (ethyl acetate-hexane) to obtain the title compound (290 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.02} (3H, s), 3.16 (2H, s), 5.35 (2H, s), 7.20-7.50 (8H, m), 7.73 (1H, dd) , J = 2.2, 8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0641]
Example 545
4-[[3- (2-bromoacetyl) -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-yl] methyl] benzoic acid
[Step 1] {4-[(3-acetyl-6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-yl) methyl] benzoic acid} methyl ester (100 mg), copper (II) bromide ( A mixture of 125 mg) and ethyl acetate (3 ml) was heated to reflux for 12 hours under a nitrogen stream. The reaction solution is filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to give 4-[[3- (2-bromoacetyl) -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-yl] methyl] benzoic acid. A crude product of acid methyl ester was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.00 (2H, s), 3.89 (3H, s), 5.40 (2H, s), 7.14-7.64 (9H, m), 7.97 (2H, d) , J = 8.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[Step 2] {4-[[3- (2-Bromoacetyl) -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-yl] methyl] benzoic acid} methyl ester obtained in Step 1 above The crude product was dissolved in THF (1 ml), methanol (1 ml) and 8N aqueous sodium hydroxide solution (0.06 ml) were added at room temperature, and the mixture was stirred for 12 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water and 10% hydrochloric acid were added to the residue to make the aqueous layer acidic, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with diisopropyl ether to obtain the title compound {(66 mg)}.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {3.05} (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.14-7.64 (9H, m), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 1H unconfirmed.
[0642]
Example 546
3-[(2Z) -3-aminobut-2-enoyl] -6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
To a DMF solution (44 ml) of 6-bromo-3- (2-bromoacetyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one (4.41 mg) was added thiol. Acetamide (1.1 mg) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C for 24 hours. Water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crystals were washed with methanol and recrystallized (ethyl acetate) to give the title compound (1.31 g).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.61 (3H, s), 3.01 (3H, s), 4.54 (1H, d, J = 1.6 Hz), 5.20 (1H, d, J = 5.3). Hz), {5.44} (2H, Δs), {7.20-7.44} (6H, Δm), {7.50} (2H, Δd, ΔJ = 8.6 Hz), {7.60} (1H, Δdd, ΔJ). = 1.9, {8.6} Hz), {7.83} (2H, d, J = 8.6８Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.74 (1H, d) , {J = 5.3} Hz).
[0643]
Example 547
3-[(2Z) -3-aminopenta-2-enoyl] -6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
6-bromo-3- (2-bromoacetyl) -2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one (300 mg), thiopropionamide (70 mg), THF (3 mg) ml) and ethanol (3 ml) were stirred at 80 ° C for 12 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1 to hexane: ethyl acetate = 1: 2), and recrystallized (ethyl acetate-hexane) to obtain the title compound (100 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.75} (3H, t, J = 7.5７Hz), 1.83 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.00 (3H, s), 4.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.45 (2H, s), 5.51 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.20-7.44 (6H, m), 7. 51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.82 (2H, d, ＝ J = 8.6 Hz), 8.33} (1H, d, J = 8.6 Hz), {9.78} (1H, d, J = 5.8 Hz).
[0644]
Example 548
3-[(2Z) -3-amino-4-methylpenta-2-enoyl] -6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
In the same manner as in Example 546, the title compound was synthesized using thioisobutylamide.
Crystals (ethyl acetate-hexane).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.75 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.95 (1H, ｐseptet, J = 6.9６Hz), 3.00 (3H, s), 4.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.25 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.48 (2H, s), 7.20-7.46 (6H, m), 7. 51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), {9.90 (1H, d, J = 5.1 Hz).
[0645]
Example 549
3-[(2Z) -3-aminooct-2-enoyl] -6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one
In the same manner as in Example 546, the title compound was synthesized using hexanethiodiamide.
Crystals (ethyl acetate-hexane).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.85} (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.92-1.34 (6H, m), 1.79 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3. 00 (3H, s), 4.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.21 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.44 (2H, s), 7.5. 20-7.44 (6H, m), {7.50} (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.83 (1H, d, J = 5.0 Hz).
[0646]
Example 550
(2Z) -2-Amino-4- [6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl] -4-oxobuta-2 -Enoic acid ethyl ester
In the same manner as in Example 546, the title compound was synthesized using ethyl thiooxamate.
Crystals (ethyl acetate).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {1.23} (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.99 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.32 (1H, s), {5.42} (2H, Δs), {5.99} (1H, {br} s), {7.16-7.54} (8H, Δm), 7.64} (1H, Δdd, ΔJ = 1.5, Δ8) .4 Hz), {7.81} (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.94 (1H, br s).
[0647]
Example 551
4-[[3-[(2Z) -3-aminobut-2-enoyl] -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-yl] methyl] benzoic acid
4-[[3- (2-bromoacetyl) -6-chloro-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinolin-2-yl] methyl] benzoic acid (570 mg) in DMF solution (6 ml) Thioacetamide (170 mg) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C for 24 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate to give the title compound (270 mg).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: {1.55} (3H, s), 4.60 (1H, s), 5.27 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20- 7.50 (7H, m), 7.55 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.96-8 .12 {(1H, Δm), {8.30} (1H, Δd, ΔJ = 8.7 Hz), {9.45} (1H, Δd, ΔJ = 4.8 Hz), {12.8} (1H, Δs).
[0648]
Example 552
6-bromo-4-phenyl-3-propionyl-2- [4- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propylsulfanyl] benzyl] -2H-isoquinolin-1-one
To a solution of 6-bromo-2- (4-methanesulfinylbenzyl) -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one (254 mg) in THF (5 ml) was added trifluoroacetic anhydride (0.2 ml). In addition, the mixture was stirred at 60 degrees for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (10 ml), 2- (3-bromopropoxy) tetrahydropyran (0.13 ml) was added, and triethylamine (10 ml) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and a saturated aqueous ammonium chloride solution. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 19/1 → 7/3) to obtain the title compound (178 mg, 57%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.42} (3H, Δt, ΔJ = 7.1 Hz), {1.45-1.91} (10H, Δm), {2.98} (2H, Δt, ΔJ = 6.8 Hz), {3. 41-3.52} (2H, m), −３3.76-3.86 (2H, m), 4.55 (1H, t, ＝ J = 3.5 Hz), 5.35 (2H, s), 7 .10 (2H, d, J = 8.3 Hz), {7.22-7.28} (4H, m), {7.42-7.49} (4H, m), 7.66 (1H, dd, J) = 2.0, {8.5} Hz), {8.42} (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0649]
Example 553
6-bromo-4-phenyl-3-propionyl-2- [4- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propane-1-sulfonyl] benzyl] -2H-isoquinolin-1-one
From 6-bromo-4-phenyl-3-propionyl-2- [4- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propylsulfanyl] benzyl] -2H-isoquinolin-1-one acetate in the same manner as in Example 397. The title compound (115 mg, @ 61%) was obtained using 3-chloroperbenzoic acid.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.49 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42-2.00 (10H, m), 3.12-3.25 (2H, m), 3.44-3 0.75 (2H, Δm), {3.69-3.80} (2H, Δm), {4.50} (1H, Δm), {5.39} (2H, Δs), {77.24-7.32} (2H, Δm) ), {7.40-7.51} (6H, m), {7.69} (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.5 Hz). , {8.40} (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0650]
Example 554
6-bromo-2- [4- (3-hydroxypropane-1-sulfonyl) benzyl] -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one
6-Bromo-4-phenyl-3-propionyl-2- [4- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propane-1-sulfonyl] benzyl] -2H-isoquinolin-1-one (110 mg) in methanol (110 mg) To the solution (10 ml) was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (49 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and a 1N aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 3/2 → 1/9) to obtain the title compound (95 mg, @ 98%).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.50} (3H, t, ７J = 7.2 Hz), 1.62 (1H, m), 1.70 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.90-1. 99 {(2H, m), {3.17-3.23} (2H, m), {3.72} (1H, dd, J = 5.7, 5.7 Hz), 5.38 (2H, s), 7 .25-7.30} (2H, m), {7.41-7.50} (6H, m), {7.69} (1H, dd, J = 1.9, 8.5 Hz), 7.86 (2H , D, J = 8.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0651]
Example 555
Acetic acid 4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) phenylsulfanylmethyl ester
The title compound (190 mg, 69%) was obtained from 6-bromo-2- (4-methanesulfinylbenzyl) -4-phenyl-3-propionyl-2H-isoquinolin-1-one and bromomethyl acetate in the same manner as in Example 552. Got.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.45} (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.57 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.07 (3H, s), 5.35 (4H, s), {7.16} (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7. 43-7.49} (4H, m), {7.67} (1H, dd, J = 1.9, 8.5 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[0652]
Example 556
Acetic acid 4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzenesulfonylmethyl ester
The title compound was obtained from acetic acid 4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) phenylsulfanylmethyl ester in the same manner as in Example 397 using 3-chloroperbenzoic acid. The compound (209 mg, 92%) was obtained.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {0.49} (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.69 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.07 (3H, s), 5.11 (2H, s), {5.40} (2H, Δs), {7.25-7.30} (2H, Δm), {7.43-7.51} (6H, Δm), {7.69} (1H, Δdd, ΔJ = 1. 9, {8.7} Hz), {7.87} (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0653]
Formulation Example 1
A JNK inhibitor (eg, chronic or acute heart failure, cardiac hypertrophy, prognosis of myocardial infarction, myocarditis, rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, Inflammatory bowel disease, asthma, ischemia / reperfusion injury, organ failure, stroke, cerebrovascular disorder, etc.) can be produced, for example, by the following formulation.
In addition, in the following prescription, as components (additives) other than the active ingredient, products listed in the Japanese Pharmacopoeia, non-Japanese Pharmacopoeia drug standards or drug excipient standards can be used.

After mixing (1), (2) and 1/2 of (3) and (4), granulate. The remaining (4) is added thereto, and the whole is encapsulated in a gelatin capsule.

After mixing (1), (2) and 1/2 of (3) and (4), granulate. The remaining (4) is added thereto, and the whole is encapsulated in a gelatin capsule.

After mixing (1), (2) and 1/2 of (3) and (4), granulate. The remaining (4) is added thereto, and the whole is encapsulated in a gelatin capsule.

After mixing (1), (2) and 1/2 of (3) and (4), granulate. The remaining (4) is added thereto, and the whole is encapsulated in a gelatin capsule.

After mixing 2/3 of (1), (2), (3) and (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.

After mixing 2/3 of (1), (2), (3) and (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.

After mixing 2/3 of (1), (2), (3) and (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.

After mixing 2/3 of (1), (2), (3) and (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.
[0654]
Formulation Example 2
After dissolving 50 mg of the compound obtained in Example 141 in 50 ml of distilled water for injection in Japan, add 100 ml of distilled water for injection in Japan. The solution is filtered under sterile conditions, then 1 ml each of this solution is taken, filled into injection vials under sterile conditions, lyophilized and sealed.
[0655]
Experimental example 1
The genetic manipulation methods described in the following Reference Examples were in accordance with the method described in a companion book (Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) or the protocol described in the protocol attached to the reagent. .
(1) Cloning of human JNK1 gene and preparation of recombinant baculovirus
The cloning of the human JNK1 gene was carried out by using kidney cDNA (TOYOBO, QUICK-Clone cDNA) as a {circle around (2)} template as described in Derijard, B. et al. Et al. (Cell ら, 76, Ｊ1025-1037 (1994)), a primer set prepared with reference to the nucleotide sequence of the JNK1 gene.
JNK1-U:
5^'-ACAACTCGAGATATACATAGGCTCATCATCATCATCATCATCATAGCAGAAGCAAGCGTGGACAAC -3^'
(SEQ ID NO: 1)
JNK1-L:
5^'− {TCCCGGGGTACCTCACTGCTGGCACCTGTGCTAA} -3^'
(SEQ ID NO: 2)
Was performed by the PCR method.
The PCR reaction was performed by the Hot Start method using AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). As a lower layer mixed solution, 10 × x LA PCR Buffer 2 μl, 2.5 mM dNTP solution 3 μl, 12.5 μM primer solution each 2.5 μl, 25 mM MgCl₂2 μl of the solution and sterilized distilled water {8} μl were mixed. As the upper layer mixed solution, 1 μl of human kidney cDNA (1 ng / ml) as a template, 10 μx LA PCR Buffer 3 μl, 2.5 mM dNTP solution 5 μl, 25 mM MgCl 2₂The solution (3 μl), TaKaRa (LA), Taq (DNA), polymerase (Takara Shuzo), 0.5 μl, and sterilized distilled water, 17.5 μl, were mixed. {1} pieces of {AmpliWax} PCR {Gem} 100 (Takara Shuzo) were added to the prepared lower layer mixture, and the mixture was treated at 70 ° C. for 5 minutes and on ice for 5 minutes. The tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (PerkinElmer) and treated at 95 ° C. for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 2 minutes was repeated {35} times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes. The obtained PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a 1.2 kb DNA fragment containing the JNK1 gene was recovered from the gel. The product was digested with restriction enzymes KpnI and プ ラ ス ミ ド XhoI, and the plasmid pFASTBAC1） (GIBCO BRL) A plasmid pFBJNK1 inserted into a 0.8 kb XhoI-KpnI fragment was prepared. A virus stock BAC-HJNK1 of a recombinant baculovirus was prepared using the plasmid pFBJNK1 and BAC-TO-BAC \ Baculovirus \ Expression \ System \ (GIBCO \ BRL).
[0656]
(2) Cloning of human MKK7 gene and preparation of recombinant baculovirus
The cloning of the human MKK7 gene was carried out by using pancreatic cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) as a template and Foltz, I. et al. N. Et al. (J. Biol. Chem., 273 (15), 9344-9351 (1998)), a primer set prepared with reference to the base sequence of the MKK7 gene.
MKK7-U:
5^'-ACCAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATCATGCGGCGTCCTCCCTGGAACAG-3^'
(SEQ ID NO: 3)
MKK7-L:
5^'− {ACCCTCTAGACCAAGCAGCTACCTGAAGAAGG} -3^'
(SEQ ID NO: 4)
Was performed by the PCR method.
The PCR reaction was performed by the Hot Start method using AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). As the lower layer mixture, 10 x LA PCR Buffer 2 μl, 2.5 mM dNTP solution 3 μl, 12.5 μM primer solution each 2.5 μl, 25 mM MgCl₂2 μl of the solution and sterilized distilled water {8} μl were mixed. As the upper layer mixed solution, human pancreatic cDNA (1 ng / ml) was used as a template in 1 μl, 10 x LA PCR, Buffer 3 μl, 2.5 mM dNTP solution 5 μl, 25 mM MgCl 2₂A solution (3 μl), TaKaRa (LA) Taq (DNA), poylmerase (Takara Shuzo), 0.5 μl, and sterilized distilled water (17.5 μl) were mixed. {1} pieces of {AmpliWax} PCR {Gem} 100 (Takara Shuzo) were added to the prepared lower layer mixture, and the mixture was treated at 70 ° C. for 5 minutes and on ice for 5 minutes. The tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (PerkinElmer) and treated at 95 ° C. for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 2 minutes was repeated {35} times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes. The obtained PCR product was subjected to agarose gel electrophoresis (1%), and a 1.3 kb DNA fragment containing the MKK7 gene was recovered from the gel, and then inserted into pT7Blue-T vector (Novagen) to obtain plasmid pHMKK7. .
Wang, Y .; And others (J. Biol. Chem., 273 (10), 5423-5426, 1998) to produce a constitutively active form of MKK7 (271st Ser is Asp, 275th Thr is Asp). Primer set
CAM7-U:
5^'− GGCCGCCTGGTGGACGACAAGCCAAGAGACCGGAGGCCCGGCTG-3^'
(SEQ ID NO: 5)
CAM7-L:
5^'− {CAGCCGGCGCTCCGGTCCTTGGCTTTGTCGTCCACCAGGCGGCC} -3^'
(SEQ ID NO: 6)
Was used to introduce a mutation with QuikChange {Site-Directed} Mutagenesis Kit (Stratagene) to obtain pcaMKK7.
The 4.8 kb EcoRI-XbaI fragment of plasmid pFASTBAC1 (GIBCO BRL) was ligated to the 1.3 kb EcoRI-XbaI fragment of plasmid pcaMKK7 to prepare plasmid pFBcaMKK7. The recombinant baculovirus virus stock BAC-caMKK7 was prepared using the plasmid pFBcaMKK7 and BAC-TO-BAC \ Baculovirus \ Expression \ System \ (GIBCO \ BRL).
[0657]
(3) Cloning of human cJUN gene
The cloning of the human cJUN gene was carried out by using a skeletal muscle cDNA (TOYOBO, QUICK-Clone cDNA) as a template and using Hattori, K .; Et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85 (23), 9148-9152} (1988), a primer set prepared with reference to the nucleotide sequence of the cJUN gene.
cJUN-U:
5^'-AAAAAGAATTCATGACTGCAAAGATGGGAAACGACC-3^'
(SEQ ID NO: 7)
cJUN-L:
5^'− {AAAAGCGGCCGCTCACAGGCGCTCCAGCTCGGGCGACGC} -3^'
(SEQ ID NO: 8)
The gene encoding the N-terminal 79 amino acids of cJUN was amplified by the PCR method using PCR. The PCR reaction was performed by the Hot Start method using AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). As a lower layer mixed solution, 10 × x Pyrobest PCR Buffer 2 μl, 2.5 mM dNTP solution 3 μl, 12.5 μM each primer solution 2.5 μl, and sterilized distilled water 10 μl were mixed. As the upper layer mixture, human skeletal muscle cDNA (1 ng / ml) was used as a template in 1 μl, 10 x Pyrobest PCR Buffer 3 μl, 2.5 mM dNTP solution 2 μl, TaKaRa Pyrobest DNA polymerase (Takara Shuzo) 0.5 μl Sterile distilled water {24.5} μl was mixed. {1} pieces of {AmpliWax} PCR {Gem} 100 (Takara Shuzo) were added to the prepared lower layer mixture, and the mixture was treated at 70 ° C. for 5 minutes and in ice for 5 minutes, and the upper layer mixture was added to prepare a PCR reaction solution. The tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (PerkinElmer) and treated at 95 ° C. for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 30 seconds was repeated {35} times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes. The resulting PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a 240 bp DNA fragment containing the cJUN gene was recovered from the gel, and then digested with the restriction enzymes EcoRI and NotI to obtain a plasmid pGEX6P-1 (Amersham Pharmacia). A plasmid pGEJUN inserted into the 4.9 kb EcoRI-NotI fragment was prepared.
[0658]
(4) Preparation of activated JNK1
1 x 10 Sf-21 cells⁶The cells were seeded in 100 ml {Sf-900} II} SFM medium (GIBCOBRL) containing 10% fetal bovine serum at a cell / ml and then cultured at 27 ° C for 24 hours. After adding 0.2 ml of each of the virus stocks BAC-HJNK1 and BAC-caMKK7 of the recombinant baculovirus, the cells were further cultured for 60 hours. After the cells were separated from the culture solution by centrifugation (3000 rpm, 10 min), the cells were washed twice with PBS. The cells were lysed in 10 ml Lysis buffer (25 mM HEPES (pH 7.5), 1% Triton X, 130 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 25 mM β-glycerophosphate, 20 μM leupeptin, and 1 mM mM in a homogenizer, and 1 mM in PBS, and 1 mM in PBS). The cells were crushed by performing the treatment four times at 20000 rpm (POLYTRON) for 30 seconds. Activated JNK1 was purified from the supernatant obtained by centrifugation (40000 rpm, 45 minutes) using Anti-FLAG M2 Affinity Gel (Sigma).
[0659]
(5) Preparation of recombinant cJUN
The plasmid pGEJUN was transformed into Escherichia coli JM109 (Toyobo) to obtain an ampicillin-resistant strain pGEJUN / JM109. The pGEJUN / JM109 strain was cultured overnight at 200 rpm and 37 ° C. in 150 ml of an LB medium (10 g / l tryptone, 5 g / l yeast extract, 10 g / l sodium chloride) containing 50 μg / ml ampicillin. 15 ml of the culture solution was added to 150 ml of fresh LB medium, cultured at 37 ° C. for 2 hours at 200 rpm, and further cultured for 1 hour with addition of 1 mM {IPTG} (Wako Pure Chemical). The culture was centrifuged at 8000 rpm for 10 minutes to collect the cells, washed with PBS, and frozen at -80 ° C. After suspending in 20 ml of Lysis buffer (B-PER bacterial protein extraction reagent (Pierce), Protease inhibitor Complete (Boehringer)), it was shaken at room temperature for 10 minutes. Centrifugation (14000 rpm, 15 minutes, 4 ° C.) was performed, and the GST-cJUN fusion protein was purified from the supernatant using Redipack GST Purification Module (Amersham Pharmacia).
[0660]
(6) Measurement of JNK inhibitory activity
After adding 2.5 μl of a test compound dissolved in DMSO to a 37.5 μl reaction solution (25 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM magnesium acetate, 1 mM DTT) containing 50 ng of active JNK1 and 1 μg of cJUN, 30 Incubated at ℃ for 5 minutes. ATP solution (2.5 μM {ATP, 0.01 μCi} [γ-³²(P] ATP) was added to start the reaction. After reacting at 30 ° C. for 60 minutes, the reaction was stopped by adding 50 μl of a 20% TCA solution. After leaving the reaction solution at 0 ° C. for 20 minutes, the acid-insoluble fraction was transferred to GF / C filter (Packard Japan) using a cell harvester (Packard Japan) and washed with 250 mM phosphoric acid. After drying at 45 ° C. for 60 minutes, 40 μl of Microscint # 0 (Packard Japan) was added, and the radioactivity was measured by TopCount (Packard Japan).³²The concentration of the test compound required to inhibit the incorporation of P into the acid-insoluble fraction by 50% (IC₅₀Value) was calculated with PRISM 2.01 (Graph Pad @ Software).
[0661]
Experimental example 2
Measurement of TNFα production inhibitory activity
THP-1 cells cultured in RPMI1640 medium (GIBCO @ BRL) containing 1% inactivated fetal bovine serum and 10 mM HEPES (pH 7.5) were placed in a 96-well plate at 1 × 10 6⁵After seeding cells / well, 1 μl of a test compound dissolved in DMSO was added.
After culturing at 37 ° C. for 1 hour in a carbon dioxide gas incubator, LPS (Wako Pure Chemical Industries) was added to a final concentration of 5 μg / ml. After culturing at 37 ° C. for 4 hours in a carbon dioxide gas incubator, a supernatant was obtained by centrifugation. The TNFα concentration in the supernatant was measured using an ELISA kit (Diacron). The concentration of the test compound required to inhibit TNFα production by 50% (IC₅₀Value) was calculated with PRISM 2.01 (Graph Pad @ Software).
[0662]
Experimental example 3
TNFα measurement after LPS administration (rat)
(1) Oral administration:
9-10 week old male Jcl: Wistar rats were used. LPS (SIGMA, Derived from E. coli) (dissolved in physiological saline) was intraperitoneally administered at 5 mg / kg. Compounds were suspended in 0.5% methylcellulose and performed 60 minutes before LPS administration. The control group similarly received only 0.5% methylcellulose. Ninety minutes after LPS administration, blood was collected from the abdominal aorta using a syringe containing aprotinin / EDTA under pentobarbital (50 mg / kg, intraperitoneal administration) anesthesia, and plasma was obtained by centrifugation at 3000 rpm and 4 ° C. for 10 minutes. . TNFα in plasma was measured using ELISA @ Kit (GENZYME).
(2) Intravenous administration:
9-10 week old male Jcl: Wistar rats were used. LPS (SIGMA, Derived from E. coli) (dissolved in physiological saline) was intraperitoneally administered at 5 mg / kg. Compounds were dissolved in DMAA / PEG400 (1: 1) and performed 10 minutes before LPS administration. The control group similarly received only DMAA / PEG400 (1: 1). Ninety minutes after LPS administration, blood was collected from the abdominal aorta with a syringe containing aprotinin / EDTA under pentobarbital (50 mg / kg, intraperitoneal administration) anesthesia, and plasma was obtained by centrifugation at 3000 rpm and 4 ° C. for 10 minutes. . TNFα in plasma was measured using ELISA @ Kit (GENZYME).
[0663]
Experimental example 4
Measurement of cardiac phosphorylated c-Jun after LPS administration (rat)
9-10 week old male Jcl: Wistar rats were used. LPS (SIGMA, Derived from E. coli) (dissolved in physiological saline) was intraperitoneally administered at 5 mg / kg. The compound was orally or intravenously administered by the method described in (1-1) or (1-2). Ninety minutes after LPS administration, the heart was excised, the heart beat was stopped in ice-cooled TBS buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.4, 150 mM NaCl), and the left ventricle was collected. The left ventricle was quenched with 5.0 ml of ice-cold Lysis buffer (20 mM Tris-HCl pH 7.4, 1% NP40, 0.1% SDS, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA 0.1 mg / ml PMSF, 0.3 TIU aprotinin, 1 mM After homogenization in sodium orthovanadate and centrifugation at 12000 rpm (15800 g) at 4 ° C. for 30 minutes, the supernatant was collected and used as a tissue extract. The amount of protein was measured using the Bradford method (BIORAD: \ Protein \ assay). To a tissue extract containing 10 mg of protein, 8 μg of anti-c-Jun \ rabbit \ polyclonal antibody (H79: \ SANTA \ CRUZ) and 20 μl of Protein \ A-Agarose \ (SANTA \ CRUZ) were added, followed by stirring at 4 ° C overnight. After centrifuging at 2500 rpm at 4 ° C. for 5 minutes, removing the supernatant, and washing three times with TBS buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.1 mg / ml PMSF, 0.3 TIU aprotinin, 1 mM sodium orthovanadate). Was dissolved in 60 μl of Laemmli sample buffer (BIORAD). 10 μl of sample was loaded on a 10% separation gel (BIORAD) and electrophoresed at 150 V for 60 minutes. The protein on the gel was transferred to a methanol-treated PVDF membrane (BIORAD) at 100 V for 1 hour using a wet blotting method. After washing the membrane with TBS-T (0.05% Tween20), the membrane was blocked with 5% {skim} milk / TBS-T} (blocking buffer) for 1 hour at room temperature. Thereafter, the mixture was reacted with anti-phosphorylated c-Jun (ser63) {mouse} monoclonal antibody (KM-1: {Santa} CRUZ}; {diluted 250 times with blocking buffer} at room temperature for 1.5 hours. After washing the membrane with TBS-T (twice for 5 minutes), the membrane was reacted with an HRP-labeled anti-mouse @ IgG secondary antibody (Amersham) diluted 2000-fold with a blocking buffer for 1 hour at room temperature to give TBS-T ( (3 times for 5 minutes) and washed with TBS. The membrane was reacted with 2 ml of an ECL reaction solution (ECL Plus: Amersham) for 5 minutes, exposed to an X-ray film for 1 minute, immersed in a developing solution for 90 seconds, washed with water, and immersed in a fixing solution. Developed. The developed X-ray film was taken in by Deskscan II and automatically corrected, and then automatically corrected by Photoshop to invert the color tone. The density of the band seen at the target molecular weight was quantified using a Photoshop histogram.
[0664]
Experimental result
Table 1 shows the inhibitory effects of human JNK1, p38α and ERK1.
[Table 1]

The results in Table 1 show that the compound (I) of the present invention or a salt thereof has an excellent JNK-specific inhibitory activity.
[0665]
Experimental example 5
Preparation of a model of abdominal aortic stenosis pressure overload cardiac hypertrophy (rat)
Male Wistar rats (weight 260-300 g, CLEA Japan) were used. Xylazine 10 mg / kg, i. p. And ketamine 50 mg / kg, i. p. After anesthesia, the abdomen was opened to expose the abdominal aorta. The left and right renal arteries were peeled off from the back, and a 22G injection needle was applied along the arteries, and ligated together with the aorta just below the right renal artery with 2-0 silk. Thereafter, the injection needle was pulled out to create a stenosis in the abdominal aorta, and then the abdomen was closed and bred normally. The sham group closed without ligating the silk thread. The compound was suspended in a 0.5% methylcellulose solution (2 ml / kg) and orally administered at a dose of 10 mg / kg once a day before the aortic stenosis and one day from the day after the stenosis to the seventh day. The sham group and the control group received a 0.5% methylcellulose solution instead of the compound. The body weight was measured on the 7th day of stenosis preparation, and pentobarbital 50 mg / kg, i. p. The heart was removed under anesthesia. The left and right atrium and right ventricle were removed from the extracted heart, and the wet weight of the left ventricle was measured. After calculating the left ventricular weight / body weight ratio of each individual, calculating the increase from the average value of the sham group, and calculating the increase amount (average value) from the sham group of the control group as 100%, calculating the cardiac hypertrophy inhibition rate did. Table 2 shows the experimental results.
[0666]
Experimental result
[Table 2]

From the results in Table 2, it can be seen that the compound (I) or a salt thereof of the present invention is useful as a prophylactic / therapeutic agent for a JNK-related disease state or disease.
[0667]
【The invention's effect】
The compound (I) or a salt thereof of the present invention has an excellent JNK-specific inhibitory activity and an excellent oral absorbability, and is therefore advantageous as a safe and effective medicament for the prevention and treatment of JNK-related conditions or diseases. Used for
[0668]
[Sequence list]

Claims (57)

A JNK inhibitor comprising a compound having an isoquinolinone skeleton or a salt thereof. The agent according to claim 1, wherein the compound having an isoquinolinone skeleton is a compound having a 1-isoquinolinone skeleton. The agent according to claim 2, wherein the compound having a 1-isoquinolinone skeleton is a compound having a 1-isoquinolinone skeleton having a benzene ring which may be substituted at the 4-position. The compound having an isoquinolinone skeleton is represented by the formula

Wherein indicates the ring A and ring B is a benzene ring which may be substituted, respectively, X is -O -, - N =, - NR 3 - or -CHR ³ - ^{(R 3} is a hydrogen atom or a substituent Or a hydrocarbon group which may be bonded to R ¹ to form a 3- to 8-membered ring), and R ² represents an optionally substituted hydroxy group, A thiol group, a substituted sulfinyl group, a substituted sulfonyl group and a hydrocarbon group which may have a substituent selected from a carboxyl group which may be esterified, an acyl group, esterified or thioesterified. a carboxyl group which may indicate an optionally substituted carbamoyl group optionally or an optionally substituted amino group, the broken line represents a single bond or a double bond, X is -O ^-, - NR 3 - or Is -CHR 3 ^- when referring to, R ¹ represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, when X represents -N =, R ¹ is substituted A divalent hydrocarbon group which may be substituted or a divalent heterocyclic group which may be substituted. The agent according to claim 1, which is a compound represented by the formula: Ring A has the formula

[Wherein R ⁴ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted It represents a good thiol group, substituted sulfinyl group, substituted sulfonyl group, optionally substituted amino group, optionally substituted carbamoyl group or optionally esterified carboxyl group. The agent according to claim 4, which is a benzene ring represented by the formula: The agent according to claim 5, wherein R ⁴ is a halogen atom or a C _1-4 alkyl group. X is -CHR ³ - ^{(R 3} is as defined according to claim 4, wherein) agent according to claim 4, wherein a. The agent according to claim 4, wherein R ¹ is an optionally substituted aromatic hydrocarbon group or an optionally substituted aromatic heterocyclic group. The agent according to claim 4, wherein R ² is a carboxyl group which may be esterified or thioesterified or a carbamoyl group which may be substituted. The agent according to claim 4, wherein R ² is an acyl group. Acyl groups R ^A CO (R ^A is a hydrogen atom, it has been being substituted hydrocarbon group or substituted or optionally substituted showing also heterocyclic group) agent according to claim 10, wherein a. R ^A is a C _1-7 alkyl group or a formula

[In the formula, ^{RA ′} represents a C _1-5 alkyl group or a carboxyl group which may be esterified. The agent according to claim 11, which is a group represented by the formula: R ² is a methoxycarbonyl group, pyridylmethyloxy group, dimethylcarbamoyl group, pyridyl methylcarbamoyl group, a hydroxymethyl group, pyridylthio group, an amino group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, or a valeryl group (2Z) - The agent according to claim 4, which is a 3-aminobut-2-enoyl group. The agent according to claim 1, which is an agent for preventing or treating a JNK-related disease state or disease. A method for inhibiting JNK in a mammal, comprising administering to the mammal an effective amount of a compound having an isoquinolinone skeleton or a salt thereof. A method for inhibiting JNK in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound according to claim 4 or a salt thereof to the mammal. Use of a compound having an isoquinolinone skeleton or a salt thereof for the production of a JNK inhibitor. Use of the compound according to claim 4 or a salt thereof for the production of a JNK inhibitor. formula

[Wherein, ring B ^′ represents a benzene ring which may have 2 or less substituents, X ^′ represents —CH ₂ —, and R ^{1 ′} represents an optionally substituted phenyl group or a ring. An optionally substituted heterocyclic group bonded via a constituent carbon atom, wherein R ² is an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, a substituted sulfinyl group, a substituted sulfonyl group and an ester A hydrocarbon group which may have a substituent selected from a carboxyl group which may be esterified, an acyl group, a carboxyl group which may be esterified or thioesterified, a carbamoyl group which may be substituted or R ⁴ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydrocarbon group which may be substituted, a heterocyclic group which may be substituted, An optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, a substituted sulfinyl group, a substituted sulfonyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally esterified carboxyl group Is shown. Or a salt thereof. The compound according to claim 19, wherein R ⁴ is not a hydrogen atom. The compound according to claim 19, wherein R ⁴ is a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted amino group. The compound according to claim 19, wherein R ⁴ is a halogen atom or a C _1-4 alkyl group. 20. The compound according to claim 19, wherein ring B ^' is a benzene ring which may have a substituent at the meta and / or para position. 20. The compound according to claim 19, wherein ring B ^' is an unsubstituted benzene ring. R ² is a hydrocarbon group substituted with a hydroxy group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified or thioesterified, a carbamoyl group which may be substituted, an amino group which may be substituted or The compound according to claim 19, which is an acyl group. R ² is a lower alkyl group substituted with a hydroxy group, a carboxyl group optionally esterified or thioesterified, a carbamoyl group optionally substituted with a lower alkyl group, an amino optionally substituted with a lower alkyl group 20. The compound according to claim 19, which is a group or an acyl group. The compound according to claim 19, wherein R ² is a carboxyl group which may be esterified or thioesterified. R ² is esterified with an alkyl optionally substituted with a substituent selected from a phenyl group which may be substituted and a pyridyl group which may be substituted, or thioesterified with a pyridyl group which may be substituted. 20. The compound according to claim 19, which is an optionally substituted carboxyl group. The compound according to claim 19, wherein R ² is an acyl group. R ² is R ^A CO (R ^A is a hydrogen atom, substituted optionally be hydrocarbon group or a substituted or also represents an heterocyclic group) compound of claim 19 wherein the. R ^A is a C _1-7 alkyl group or a formula

[In the formula, ^{RA ′} represents a C _1-5 alkyl group or a carboxyl group which may be esterified. 31. The compound according to claim 30, which is a group represented by the formula: R ² is a methoxycarbonyl group, pyridylmethyloxy group, dimethylcarbamoyl group, pyridyl methylcarbamoyl group, a hydroxymethyl group, pyridylthio group, an amino group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, or a valeryl group (2Z) - The compound according to claim 19, which is a 3-aminobut-2-enoyl group. The compound according to claim 19, wherein R ^{1 ′} is a phenyl group having a substituent at the meta and / or para position. 20. The compound according to claim 19, wherein R ^{1 '} is an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group bonded via a ring-constituting carbon atom. The compound according to claim 34, wherein the nitrogen-containing heterocyclic group is a nitrogen-containing heterocyclic group composed of a carbon atom and a nitrogen atom. The compound according to claim 34, wherein the nitrogen-containing heterocyclic group is an aromatic nitrogen-containing heterocyclic group. The compound according to claim 34, wherein the nitrogen-containing heterocyclic group is a 2-, 3- or 4-piperidinyl group. The compound according to claim 34, wherein the nitrogen-containing heterocyclic group is a 4-piperidinyl group. The compound according to claim 19, wherein R ^{1 ′} is a 4-piperidinyl group substituted with an acyl group. 6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1, 2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-fluoro-2-methylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-chloro-2-methyl Amino-1-oxo-4- (4-tolyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-chloro-2-methylamino-1-oxo-4- (4-tolyl) -1 , 2-Dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, 6-chloro-2-dimethylamino-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydrido Compound selected from the group consisting of isoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester or a salt thereof. 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-1-oxo- 4-phenyl-2- (4-sulfamoylbenzyl) -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl -1,2-Dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-2- (2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3 -Carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-2- (4-carboxybenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoxyl Phosphorus-3-carboxylic acid methyl ester, 2- (1-acetylpiperidin-4-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6- Bromo-2- [4- (3-carboxypropionylamino) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-2- (4-carbamoylbenzyl) ) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-bromo-1-oxo-4-phenyl-2- [4- (2- (pyrrolidin-1-yl) ) Ethylcarbamoyl) benzyl] -1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 2- (benzo [1,3] di Xol-5-ylmethyl) -6-methyl-1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 6-amino-2- (benzo [1,3] dioxol-5 Ylmethyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4 -Phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid pyridin-3-ylmethyl ester, 2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-1-oxo-4-phenyl- 1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid dimethylamide, 6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-3 -Propionyl-2H-isoquinolin-1-one, 3-butyryl-6-chloro-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one, 2- (4-carboxybenzyl)- 6-chloro-4- (3-hydroxymethylphenyl) -1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid dimethyl ester, 6-bromo-2- [4- (N ′, N′-diethylhydra) Dinocarbonyl) benzyl] -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester, 4- (6-chloro-3-butyryl-1-oxo-4-phenyl-1H-isoquinoline -2-ylmethyl) benzenesulfonamide, 4- (6-bromo-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isox Phosphorus-2-ylmethyl) benzoic acid, 4- (6-chloro-1-oxo-4-phenyl-3-propionyl-1H-isoquinolin-2-ylmethyl) benzoic acid, 6-bromo-4-phenyl-3-propionyl -2- [4- (1H-tetrazol-5-yl) benzyl] -2H-isoquinolin-1-one, 3-[(2Z) -3-aminobut-2-enoyl] -6-bromo-2- (4 -Methanesulfonylbenzyl) -4-phenyl-2H-isoquinolin-1-one, 3-[(2Z) -3-aminopenta-2-enoyl] -6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -4 -Phenyl-2H-isoquinolin-1-one, 3-amino-2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -6-bromo-4-phenyl-2H-isoquinoline 1-one, selected from the group consisting of 6-bromo-2- (4-methanesulfonylbenzyl) -1-oxo-4-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-carbothioic acid S-pyridin-2-yl ester Or a salt thereof. A prodrug of the compound according to claim 19. A medicament comprising the compound according to claim 19, 40 or 42. 44. The medicament according to claim 43, which is a JNK inhibitor. Chronic or acute heart failure, cardiac hypertrophy, dilated, hypertrophic or restricted cardiomyopathy, acute myocardial infarction, myocardial infarction prognosis, acute or chronic myocarditis, left diastolic insufficiency, left heart systolic insufficiency, hypertension and its complications 44. The medicament according to claim 43, which is an agent for preventing or treating nephropathy / nephritis, vascular endothelial dysfunction, arteriosclerosis, or restenosis after angioplasty. Rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gout, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchitis, cystic fibrosis, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, mucous colitis, ulcerative colitis, Crohn's disease, gastritis , Esophagitis, multiple sclerosis, eczema, dermatitis, hepatitis, glomerulonephritis, diabetes, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, obesity, psoriasis or cancer A medicament according to claim 43. 44. The medicament according to claim 43, which is an agent for preventing or treating Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, peripheral neuropathy, neurodegenerative disease or spinal injury. The agent according to claim 43, which is an agent for preventing or treating stroke, cerebrovascular disorder, ischemia injury, ischemia-reperfusion injury, organ failure, endotoxin shock or rejection at the time of transplantation of an organ selected from heart, kidney, liver and brain. Medicine. Equation (1)

[Wherein, R ^{2 ′} represents a carboxyl group or an acyl group which may be esterified, and other symbols have the same meanings as described above. Symbol of the compound or a salt thereof with the formula ^{_{H 2 N-X '-R 1}} ' wherein represented by] is as defined above. Or the amino compound represented by the formula (2)

[The symbols in the formula are as defined above. Compound or a salt thereof and wherein L-X ^{'-R 1'} [formula represented by], L is a leaving group, and other symbols are as defined above. Or a salt thereof, or a compound represented by the formula (3)

[The symbols in the formula are as defined above. Or a salt thereof is subjected to an intramolecular cyclization reaction;

[In the formula, OTf represents a triflate group, and other symbols have the same meanings as described above. ] Or a salt thereof and a compound represented by the formula

[In the formula, Y represents an atomic group capable of performing a cross-coupling reaction, and other symbols have the same meanings as described above. A compound represented by the formula or a salt thereof:

Wherein each symbol is as defined above. Or a salt thereof. A chronic or acute heart failure, cardiac hypertrophy, dilated, hypertrophic or restricted cardiomyopathy, acute myocardial infarction, prognosis of myocardial infarction characterized by administering an effective amount of the compound according to claim 19, 40 or 42 to a mammal. , Acute or chronic myocarditis, left heart diastolic dysfunction, left heart contractile dysfunction, hypertension and associated nephropathy / nephritis, vascular endothelial dysfunction, arteriosclerosis or restenosis after angioplasty. Rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gout, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchitis, cystic fibrosis, characterized by administering an effective amount of the compound according to claim 19, 40 or 42 to a mammal. Inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, mucinous colitis, ulcerative colitis, Crohn's disease, gastritis, esophagitis, multiple sclerosis, eczema, dermatitis, hepatitis, glomerulonephritis, diabetes, diabetic nephropathy For preventing and treating diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, obesity, psoriasis or cancer. An Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, peripheral neuropathy, neurodegeneration characterized by administering an effective amount of the compound according to claim 19, 40 or 42 to a mammal. How to prevent / treat disease or spinal cord injury. 47. Stroke, cerebrovascular disorder, ischemic injury of an organ selected from heart, kidney, liver and brain, ischemia reperfusion characterized by administering an effective amount of the compound according to claim 19, 40 or 42 to a mammal. A method for preventing or treating disorders, organ failure, endotoxin shock or rejection at the time of transplantation. Chronic or acute heart failure, cardiac hypertrophy, dilated, hypertrophic or restricted cardiomyopathy, acute myocardial infarction, myocardial infarction prognosis, acute or chronic myocarditis, left diastolic insufficiency, left heart systolic insufficiency, hypertension and its complications Use of the compound according to claim 19, 40 or 42 for producing a prophylactic / therapeutic agent for nephropathy / nephritis, vascular endothelial dysfunction, arteriosclerosis or restenosis after angioplasty. Rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gout, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchitis, cystic fibrosis, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, mucous colitis, ulcerative colitis, Crohn's disease, gastritis Manufactures preventive and therapeutic agents for esophagitis, multiple sclerosis, eczema, dermatitis, hepatitis, glomerulonephritis, diabetes, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, obesity, psoriasis or cancer Use of a compound according to claim 19, 40 or 42 for the treatment. The compound according to claim 19, 40 or 42 for producing a preventive or therapeutic agent for Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, peripheral neuropathy, neurodegenerative disease or spinal cord injury. Use of. Claims for producing a prophylactic / therapeutic agent for stroke, cerebrovascular disorder, ischemia disorder of an organ selected from heart, kidney, liver and brain, ischemia-reperfusion injury, organ failure, endotoxin shock or rejection at the time of transplantation. Use of the compound according to 19, 40 or 42.