JP2004137198A - Antibacterial agent having pyrazole skeleton - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a pyrazole skeleton-bearing compound having high antibacterial activity on Gram-positive bacteria and resistant Gram-positive bacteria. <P>SOLUTION: The pyrazole skeleton-bearing compound is represented by the formula(I)( wherein, R<SB>1</SB>is a lower alkyl; R<SB>2</SB>is H or a lower alkyl; R<SB>3</SB>is phenyl or benzyl; and X is H or a group of the formula ). <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００５】
（式中、
Ｒ_１は、低級アルキル基であり、
Ｒ_２は、水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｒ_３は、フェニル基又はベンジル基であり、そして
Ｘは、水素原子又は、以下の式、
【０００６】
【化９】

【０００７】
で示される基である。
但し、Ｒ_３がフェニル基である場合には、Ｒ_１がメチル基、Ｒ_２が水素原子
又はメチル基、Ｘが水素原子である場合を除く。）
また、本発明は、以下の式（Ｉ）で示されるピラゾール骨格を有する化合物又はその塩を含有することを特徴とする抗菌剤等の医薬組成物に関する。
【０００８】
【化１０】

【０００９】
（式中、
Ｒ_１は、低級アルキル基であり、
Ｒ_２は、水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｒ_３は、フェニル基又はベンジル基であり、そして
Ｘは、水素原子又は、以下の式、
【００１０】
【化１１】

【００１１】
で示される基である。）
また、本発明は、ピラゾール骨格を有する化合物又はその塩を製造する方法であって、次式（ＩＩ）、
【００１２】
【化１２】

【００１３】
（式中、
Ｒ_１は、低級アルキル基であり、
Ｒ_２は、水素原子又は低級アルキル基であり、そして
Ｒ_３は、フェニル基又はベンジル基である。）
で示されるピラゾリン−５−オンを、ローソン試薬と反応させることを特徴とする方法に関する。
更に、本発明は、次式（Ｉ−１）、
【００１４】
【化１３】

【００１５】
（式中、
Ｒ_１は、低級アルキル基であり、
Ｒ_２は、水素原子又は低級アルキル基であり、そして
Ｒ_３は、フェニル基又はベンジル基である。）
で示されるピラゾール骨格を有する化合物を製造する方法であって、
次式（Ｉ−２）、
【００１６】
【化１４】

【００１７】
（式中、Ｒ_１〜Ｒ_３は、上記定義の通りである。）
で示される化合物を酸化することを特徴とする方法に関する。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳述する。
本発明のピラゾール骨格を有する化合物又はその塩（以下、単に、「本発明の化合物」という）は、その殆どのものが、新規な化学構造を有する化合物である。本発明の化合物は、不斉中心を有さず、ナトリウム塩等の塩を作ることができる。
本発明の化合物は、グラム陽性菌に強い抗菌活性を示す。また、本発明は、耐性グラム陽性菌に強い抗菌活性を示す。
本明細書において、低級アルキル基は、例えば、１〜８個、好ましくは、１〜５個、更に好ましくは、１〜３個の炭素数を有する飽和アルキル基であり、直鎖状又は分岐鎖状であってもよい。具体的には、低級アルキル基としては、例えば、メチル基や、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基又はペンチル基等の低級アルキル基が好適に挙げられる。なお、低級アルキル基は、化合物の抗菌性に影響しない範囲内において、任意の置換基で置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子が含まれる。ここで、ハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が含まれる。
【００１９】
フェニル基又はベンジル基には、そのベンゼン環において、化合物の抗菌性に影響しない範囲内において、任意の置換基で置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子や、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基等が含まれる。アルキル基としては、上記低級アルキル基とともに、それよりも炭素原子数の大きいアルキル基が含まれる。アルコキシ基は、上記アルキル基と結合した酸素原子からなるアルコキシ基である。具体的には、低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基又はペンチルオキシ基等の直鎖状又は分岐鎖状の低級アルコキシ基が挙げられる。
【００２０】
本発明の化合物は、基本的には、例えば、Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２４頁（１９６８）（Ａｃａｄｅｍｉｃ　ｐｒｅｓｓ）に記載されたピラゾロン合成法に従って、又はＴｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ　第４１巻、５０６１（１９８５）記載のローソン試薬を用いたチオカルボニル化反応に従い合成することができる。例えば、本発明の化合物（但し、Ｒ_２が水素の場合）は、以下のスキーム１に従って合成することができる。例えば、化合物ＩＩＩのようなβ−ケト酸のエステルと、フェニルヒドラジンのようなヒドラジン誘導体との混合物を加熱した後、ジエチルエーテルのような溶媒を加えて、冷却することにより化合物ＩＶのピラゾロン誘導体を得ることができる。次に、この化合物ＩＶと、ローソン試薬とを、トルエン中加熱還流した後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製し、目的の化合物Ｉを得ることができる。ここで、ローソン試薬は、以下の式で示される化合物である。
【００２１】
【化１５】

【００２２】
ローソン試薬
【００２３】
【化１６】

【００２４】
スキーム１
【００２５】
上記スキーム１において、出発物質である化合物ＩＩＩは、公知化合物であり、市場において容易に入手可能であるか、又は合成可能である。
本発明の化合物の具体例を挙げると以下の通りである。
【００２６】
【表１】
表１

【００２７】
表中のＲ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、式１における置換基である。
上記具体例の化合物について、得られた化合物のＮＭＲデータを以下の表２に示す。
【００２８】
【表２】

【００２９】
本発明の化合物は、塩として使用することができる。このような塩は、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウムや、カリウム等）や、アルカリ土類金属（カルシウムや、マグネシウム等）等の塩が含まれる。
本発明は、更に、以下の式（Ｉ−１）で示される化合物にも関する。
【００３０】
【化１７】

【００３１】
（式中、Ｒ_１〜Ｒ_３は、上記の通りである。）
上記化合物は、上記式（Ｉ−２）で示される化合物を酸化することによって容易に製造することができる。
【００３２】
【化１８】

【００３３】
例えば、酸化反応は、極性の高い溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）や、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノール等に溶解し、放置するだけで形成することができる。反応温度としては、例えば、−２０　〜１００℃、好ましくは、０〜５０℃である。
具体的には、以下の化合物Ｉ−１−１〜Ｉ−１−３が好適に挙げられる。
【００３４】
【化１９】

【００３５】
【化２０】

【００３６】
【化２１】

【００３７】
上記具体例の化合物について、得られた化合物のＭＳ及びＮＭＲデータを以下の表３に示す。
【００３８】
【表３】
表３

【００３９】
本発明の化合物は、例えば、グラム陽性菌や、耐性グラム陽性菌等によって引き起こされる人間や動物の局所性感染症や、全身性感染症を治療するのに有用な抗菌剤である。
グラム陽性菌としては、例えば、黄色ブドウ球菌や、表皮ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、化膿性連鎖球菌等が挙げられる。また、本発明の化合物は、これらの耐性菌、例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等にも効果を有する。
本発明の化合物は、単独で、もしくは医薬上許容され得る補助剤や、希釈剤、結合剤等とともに、例えば、錠剤や、糖衣錠、カプセル剤、注射剤、クリーム、軟膏剤、液剤、パウダー剤等のような一般的な医薬組成物の形で使用することができる。本発明の化合物は、単独で、あるいは複数の異なる化合物の混合物としても使用可能である。
【００４０】
注射剤にあっては、水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等）、ｐＨ調節剤（例えば、無機又は有機の酸あるいは塩基）、等張化剤（例えば、食塩、ブドウ糖、グリセリン等）、安定化剤等の製剤成分が使用される。
経口剤にあっては、賦形剤（例えば、乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、酸化チタン等）、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール等）、基剤（例えば、ポリエチレングリコール、ハードファット等）等の製剤用成分が使用される。
【００４１】
また、外用剤にあっては、例えば、軟膏剤や、クリーム剤、貼付剤として適切な製剤成分（例えば、白色ワセリン、マクロゴール、グリセリン、流動パラフィン、綿布等）が使用される。
本発明の化合物は、例えば、症状や、年齢、体重等によって変動するが、全身的投与の場合には、通常成人１日当たり、体重１ｋｇにつき、例えば、０．１〜１００ｍｇ、好ましくは、０．５〜３０ｍｇを投与することができる。
一方、局所的治療における有効成分の濃度は、例えば、０．１〜２０質量％、好ましくは、０．５〜１０質量％が最適である。
もちろん、本発明の化合物は、殺菌消毒剤として使用することができる。このような場合、本発明の化合物は、例えば、水や、エタノール等の媒体中に、例えば、０．０１〜１０質量％、好ましくは、０．０５〜５質量％の量で使用することができる。
なお、本発明の化合物は、医療分野における使用だけではなく、農薬の分野においても使用することができる。
本発明について、実施例及び参考例により、更に詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例及び参考例によって何ら限定されるものではない。
【００４２】
【実施例】
合成例１
３−オキソバレリン酸エチルエステル（５ｇ）と、フェニルヒドラジン（４．１３ｇ）との混合物を１００℃、６時間加熱した後、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加えて、氷冷した。生じた結晶を濾取し、４．５ｇの３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを得た。
【００４３】
合成例２
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（０．５ｇ）と、ローソン試薬（５３７ｍｇ）とを、トルエン（１５ｍｌ）に溶解し、３時間加熱還流した。減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、黄色油状物として３−エチル−１−フェニルピラゾール−５−チオール（化合物３）（２７５ｍｇ）を得た。
上記合成例１及び２と同様にして、化合物１、２、４〜１４を合成した。
【００４４】
合成例３
３−メチル−１−フェニルピラゾール−５−チオール（２００ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、８時間室温で攪拌した。減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製し、淡黄色油状物として５，５´−ジチオビス［（３−メチル−１−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール］（化合物Ｉ−１−１）（８０ｍｇ）を得た。
上記合成例３と同様にして、化合物Ｉ−１−２及びＩ−１−３を合成した。
【００４５】
試験例１
抗菌試験方法（最小発育阻止濃度、 ＭＩＣ の測定）
日本化学療法学会標準法［Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　３８：１０２　（１９９０）］に従い、カルシウムイオン、マグネシウムイオンを加えたミューラー・ヒントン培地を用いた微量液体希釈法で３５℃、２０時間培養後、ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を測定した。
結果を以下の表４に示す。なお、使用した化合物番号は、上記表１及び３に記載した通りである。
【００４６】
【表４】
表４

【００４７】
【表５】
表４（続き）

【００４８】
上記表４に示されたデータから分かるように、本発明の化合物は、グラム陽性菌並びに耐性グラム陽性菌に対して優れた抗菌活性を有する。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a compound having a novel pyrazole skeleton that exhibits an excellent antibacterial action.
[0002]
[Prior art]
Resistant Gram-positive bacteria such as MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) and VRE (vancomycin-resistant enterococcus) are resistant to treatment with existing antimicrobial agents. Therefore, development of an antibacterial agent having a strong antibacterial activity against such resistant Gram-positive bacteria has been desired.
Various compounds having a pyrazole skeleton such as the present invention have been widely studied in connection with antifungal agents, insecticides, pesticides, and the like, but antibacterial compounds having a pyrazole skeleton have been known so far. Absent.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an antibacterial agent having a novel pyrazole skeleton.
The present invention relates to a compound having a pyrazole skeleton represented by the following formula (I) or a salt thereof.
[0004]
Embedded image

[0005]
(Where
R ₁ is a lower alkyl group;
R ₂ is a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R ₃ is a phenyl group or a benzyl group, and X is a hydrogen atom or a compound represented by the following formula:
[0006]
Embedded image

[0007]
Is a group represented by
However, when R ₃ is a phenyl group, the case where R ₁ is a methyl group, R ₂ is a hydrogen atom or a methyl group, and X is a hydrogen atom is excluded. )
Further, the present invention relates to a pharmaceutical composition such as an antibacterial agent, which comprises a compound having a pyrazole skeleton represented by the following formula (I) or a salt thereof.
[0008]
Embedded image

[0009]
(Where
R ₁ is a lower alkyl group;
R ₂ is a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R ₃ is a phenyl group or a benzyl group, and X is a hydrogen atom or a compound represented by the following formula:
[0010]
Embedded image

[0011]
Is a group represented by )
The present invention also provides a method for producing a compound having a pyrazole skeleton or a salt thereof, which comprises the following formula (II):
[0012]
Embedded image

[0013]
(Where
R ₁ is a lower alkyl group;
R ₂ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ₃ is a phenyl group or a benzyl group. )
A pyrazolin-5-one represented by the formula (I) with a Lawson reagent.
Further, the present invention provides the following formula (I-1):
[0014]
Embedded image

[0015]
(Where
R ₁ is a lower alkyl group;
R ₂ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ₃ is a phenyl group or a benzyl group. )
A method for producing a compound having a pyrazole skeleton represented by
The following formula (I-2),
[0016]
Embedded image

[0017]
(In the formula, R _{1 to} R ₃ are as defined above.)
And oxidizing the compound represented by the formula:
[0018]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Most of the compounds having a pyrazole skeleton or salts thereof (hereinafter, simply referred to as "the compounds of the present invention") of the present invention are compounds having a novel chemical structure. The compounds of the present invention have no asymmetric center and can form salts such as the sodium salt.
The compounds of the present invention show strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria. In addition, the present invention shows strong antibacterial activity against resistant Gram-positive bacteria.
In the present specification, the lower alkyl group is, for example, a saturated alkyl group having 1 to 8, preferably 1 to 5, and more preferably 1 to 3 carbon atoms, and is a linear or branched chain. Shape. Specifically, examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group and a pentyl group. A lower alkyl group is preferably exemplified. The lower alkyl group may be substituted with any substituent within a range that does not affect the antibacterial properties of the compound. Such a substituent includes, for example, a halogen atom. Here, the halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
[0019]
The phenyl group or the benzyl group may be substituted on the benzene ring with any substituent within a range that does not affect the antibacterial properties of the compound. Examples of such a substituent include a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, an alkoxy group, and the like. Examples of the alkyl group include an alkyl group having a larger number of carbon atoms than the lower alkyl group. The alkoxy group is an alkoxy group composed of an oxygen atom bonded to the above-mentioned alkyl group. Specifically, examples of the lower alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group and a pentyloxy group. A lower alkoxy group having a linear or branched chain.
[0020]
The compound of the present invention is basically used, for example, according to the pyrazolone synthesis method described in Practical Heterocyclic Chemistry, p. It can be synthesized according to a thiocarbonylation reaction. For example, the compound of the present invention (provided that R ₂ is hydrogen) can be synthesized according to the following Scheme 1. For example, after heating a mixture of an ester of β-keto acid such as compound III and a hydrazine derivative such as phenylhydrazine, a solvent such as diethyl ether is added, and the mixture is cooled to obtain a pyrazolone derivative of compound IV. Obtainable. Next, the compound IV and the Lawson's reagent are heated under reflux in toluene, the reaction solution is concentrated, and the residue is purified by silica gel column chromatography or the like to obtain the desired compound I. Here, the Lawson reagent is a compound represented by the following formula.
[0021]
Embedded image

[0022]
Lawson's reagent [0023]
Embedded image

[0024]
Scheme 1
[0025]
In the above Scheme 1, compound III as a starting material is a known compound, and is easily available on the market or can be synthesized.
Specific examples of the compound of the present invention are as follows.
[0026]
[Table 1]
Table 1

[0027]
R ₁ , R ₂ and R ₃ in the table are substituents in Formula 1.
Table 2 below shows the NMR data of the obtained compound for the compounds of the above specific examples.
[0028]
[Table 2]

[0029]
The compounds of the present invention can be used as salts. Such salts include, for example, salts of alkali metals (eg, sodium, potassium, etc.) and alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium, etc.).
The present invention further relates to a compound represented by the following formula (I-1).
[0030]
Embedded image

[0031]
(In the formula, R _{1 to} R ₃ are as described above.)
The compound can be easily produced by oxidizing the compound represented by the formula (I-2).
[0032]
Embedded image

[0033]
For example, the oxidation reaction can be formed by simply dissolving in a highly polar solvent, for example, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), methanol, or the like, and allowing to stand. The reaction temperature is, for example, -20 to 100C, preferably 0 to 50C.
Specifically, the following compounds I-1-1 to I-1-3 are preferred.
[0034]
Embedded image

[0035]
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[0036]
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[0037]
Table 3 below shows the MS and NMR data of the compounds obtained for the compounds of the above specific examples.
[0038]
[Table 3]
Table 3

[0039]
The compound of the present invention is an antibacterial agent useful for treating local or systemic infections of humans and animals caused by, for example, Gram-positive bacteria, resistant Gram-positive bacteria, and the like.
Gram-positive bacteria include, for example, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Streptococcus pyogenes, and the like. The compounds of the present invention are also effective against these resistant bacteria, for example, methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
The compounds of the present invention may be used alone or together with pharmaceutically acceptable auxiliaries, diluents, binders and the like, for example, tablets, dragees, capsules, injections, creams, ointments, liquids, powders, etc. Can be used in the form of a general pharmaceutical composition. The compounds of the present invention can be used alone or as a mixture of a plurality of different compounds.
[0040]
In the case of an injection, a solubilizer or a solubilizing agent (for example, distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, etc.) and a pH adjuster (for example, inorganic or Formulation components such as organic acids or bases, isotonic agents (eg, salt, glucose, glycerin, etc.), stabilizers and the like are used.
In oral preparations, excipients (eg, lactose, D-mannitol, corn starch, crystalline cellulose, etc.), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, etc.), binders (eg, hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, talc, etc.), coating agents (eg, hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, titanium oxide, etc.), plasticizers (eg, polyethylene glycol, etc.), groups Pharmaceutical ingredients such as agents (eg, polyethylene glycol, hard fat, etc.) are used.
[0041]
For external preparations, for example, ointments, creams, and preparation components suitable as patches (eg, white petrolatum, macrogol, glycerin, liquid paraffin, cotton cloth, etc.) are used.
The compound of the present invention varies depending on, for example, symptoms, age, body weight, etc., but in the case of systemic administration, it is usually 0.1 to 100 mg, preferably 0.1 to 100 mg per kg of body weight per adult per day. 5 to 30 mg can be administered.
On the other hand, the concentration of the active ingredient in the topical treatment is, for example, 0.1 to 20% by mass, and preferably 0.5 to 10% by mass.
Of course, the compounds of the present invention can be used as germicidal disinfectants. In such a case, the compound of the present invention may be used in a medium such as water or ethanol, for example, in an amount of 0.01 to 10% by mass, preferably 0.05 to 5% by mass. it can.
In addition, the compound of the present invention can be used not only in the medical field but also in the field of agrochemicals.
The present invention will be described in more detail with reference to Examples and Reference Examples, but the scope of the present invention is not limited by these Examples and Reference Examples.
[0042]
【Example】
Synthesis Example 1
After heating a mixture of 3-oxovaleric acid ethyl ester (5 g) and phenylhydrazine (4.13 g) at 100 ° C. for 6 hours, diethyl ether (50 ml) was added and the mixture was cooled with ice. The resulting crystals were collected by filtration to obtain 4.5 g of 3-ethyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one.
[0043]
Synthesis Example 2
3-Ethyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one (0.5 g) and Lawesson's reagent (537 mg) were dissolved in toluene (15 ml) and heated under reflux for 3 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 3-ethyl-1-phenylpyrazole-5-thiol (compound 3) (275 mg) as a yellow oil.
Compounds 1, 2, and 4 to 14 were synthesized in the same manner as in Synthesis Examples 1 and 2.
[0044]
Synthesis Example 3
3-Methyl-1-phenylpyrazole-5-thiol (200 mg) was dissolved in dimethylformamide (5 ml) and stirred at room temperature for 8 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and as a pale yellow oil, 5,5′-dithiobis [(3-methyl-1-phenyl) -1H-pyrazole] (compound I-1-1) (80 mg).
Compounds I-1-2 and I-1-3 were synthesized in the same manner as in Synthesis Example 3 above.
[0045]
Test example 1
Antibacterial test method (minimum inhibitory concentration, MIC measurement)
After culturing at 35 ° C. for 20 hours by a microfluidic dilution method using a Mueller-Hinton medium containing calcium ions and magnesium ions according to the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy [Chemotherapy 38: 102 (1990)], the MIC (μg / ml) ) Was measured.
The results are shown in Table 4 below. The compound numbers used are as described in Tables 1 and 3 above.
[0046]
[Table 4]
Table 4

[0047]
[Table 5]
Table 4 (continued)

[0048]
As can be seen from the data shown in Table 4 above, the compounds of the present invention have excellent antibacterial activity against Gram-positive bacteria and resistant Gram-positive bacteria.

Claims (5)

A compound having a pyrazole skeleton represented by the following formula (I) or a salt thereof.

(Where
R ₁ is a lower alkyl group;
R ₂ is a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R ₃ is a phenyl group or a benzyl group, and X is a hydrogen atom or a compound represented by the following formula:

Is a group represented by
However, when R ₃ is a phenyl group, the case where R ₁ is a methyl group, R ₂ is a hydrogen atom or a methyl group, and X is a hydrogen atom is excluded. ) A pharmaceutical composition comprising a compound having a pyrazole skeleton represented by the following formula (I) or a salt thereof.

(Where
R ₁ is a lower alkyl group;
R ₂ is a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R ₃ is a phenyl group or a benzyl group, and X is a hydrogen atom or a compound represented by the following formula:

Is a group represented by ) 3. The pharmaceutical composition according to claim 2, which is an antibacterial agent. A method for producing a compound having a pyrazole skeleton according to claim 1 or a salt thereof, comprising the following formula (II):

(Where
R ₁ is a lower alkyl group;
R ₂ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ₃ is a phenyl group or a benzyl group. )
And reacting the pyrazolin-5-one shown in (1) with a Lawesson reagent. The following formula (I-1),

(Where
R ₁ is a lower alkyl group;
R ₂ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ₃ is a phenyl group or a benzyl group. )
A method for producing a compound having a pyrazole skeleton represented by
The following formula (I-2),

(In the formula, R _{1 to} R ₃ are as defined above.)
A method comprising oxidizing a compound represented by the formula: