【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビタミンＫ３の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＫ３（２−メチル−１，４−ナフトキノン）は、抗出血剤、特にプロトロンピン症用の医薬やビタミンＫ１の合成原料として用いられており（例えば非特許文献１参照。）、その製造方法として、例えば２−メチルナフタレンを重クロム酸水溶液で酸化する方法が知られている（例えば特許文献１参照。）。しかしながら、かかる方法は、２−メチルナフタレンに対して、大過剰量の重クロム酸を用いており、クロム含有排水の処理が煩雑で、しかも環境負荷も高いという問題があった。
【０００３】
一方で、過酸化水素は、安価で、取り扱い容易で、しかも反応後には無害な水となる、クリーンで優れた酸化剤として近年注目を集めており、２−メチルナフタレンと過酸化水素とを反応させてビタミンＫ３を製造する方法として、メチルトリオキソレニウム触媒の存在下、酢酸溶媒中で２−メチルナフタレンと過酸化水素とを反応させる方法（例えば非特許文献２参照。）が知られているが、高価で、入手性に乏しいメチルトリオキソレニウムを用いており、工業的な観点からは、さらなる改善が望まれていた。
【０００４】
【特許文献１】
特開平１０−２４５３５８号公報
【非特許文献１】
「１４１０２の化学商品」，化学工業日報社，２００２年１月２９日，１５１２頁
【非特許文献２】
Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔ．Ａ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ，１３８（１９９９）
１１５−１２１
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況のもと、本発明者らは、２−メチルナフタレンと過酸化水素とを反応させて、より工業的に有利にビタミンＫ３を製造する方法について、鋭意検討したところ、入手が容易で、安価なタングステン酸やタングステン金属等のタングステン類や該タングステン類と過酸化水素とを反応せしめてなるタングステン酸化物を触媒に用い、酢酸等の有機酸の存在下、２−メチルナフタレンと過酸化水素とを反応させることにより、ビタミンＫ３が得られることを見出し、本発明に至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、タングステン触媒および有機酸の存在下、２−メチルナフタレンと過酸化水素とを反応させることを特徴とするビタミンＫ３の製造方法を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明に用いられるタングステン触媒としては、例えばタングステン金属、ホウ化タングステン、炭化タングステン、酸化タングステン、タングステン酸、硫化タングステン、タングステン酸塩等のタングステン類、該タングステン類と過酸化水素とを反応せしめてなるタングステン酸化物の単独または混合物が挙げられ、なかでもタングステン金属、ホウ化タングステン、炭化タングステン、酸化タングステン、タングステン酸およびこれらと過酸化水素を反応せしめてなるタングステン酸化物が好ましい。タングステン酸塩としては、例えばタングステン酸ナトリウム、タングステン酸アンモニウム等が挙げられる。
【０００８】
タングステン類と反応せしめる過酸化水素としては、通常水溶液が用いられる。もちろん過酸化水素の有機溶媒溶液を用いてもよいが、取扱いが容易であるという点で、過酸化水素水を用いることが好ましい。過酸化水素水もしくは過酸化水素の有機溶媒溶液中の過酸化水素濃度は特に制限されないが、容積効率、安全面等を考慮すると、実用的には１〜６０重量％である。過酸化水素水は、通常市販のものをそのままもしくは必要に応じて、希釈、濃縮等により濃度調整を行なったものを用いればよい。また過酸化水素の有機溶媒溶液は、例えば過酸化水素水を有機溶媒で抽出処理する、もしくは有機溶媒の存在下に蒸留処理する等の手段により、調製したものを用いればよい。
【０００９】
タングステン類と反応せしめる過酸化水素の使用量は、タングステン類に対して、通常３モル倍以上、好ましくは５モル倍以上であり、その上限は特にない。
【００１０】
タングステン類と過酸化水素との反応は、通常水溶液中で実施される。もちろん例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、ｔｅｒｔ−ブタノール等の第三級アルコール系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸系溶媒等の有機溶媒中または該有機溶媒と水との混合溶媒中で実施してもよい。
【００１１】
タングステン類と過酸化水素との反応は、通常その両者を混合、接触させることにより行われ、タングステン類と過酸化水素の接触効率を向上させるため、タングステン酸化物調製液中でタングステン類が十分分散するよう攪拌しながら反応を行うことが好ましい。またタングステン類と過酸化水素の接触効率を高め、タングステン酸化物調製時の制御をより容易にするという点で、例えば粉末状のタングステン類等粒径の小さなタングステン類を用いることが好ましい。
【００１２】
タングステン酸化物の調製時の調製温度は、通常−１０〜１００℃である。
【００１３】
タングステン類と過酸化水素とを水中もしくは有機溶媒中で反応させることにより、タングステン類の全部もしくは一部が溶解し、タングステン酸化物を含む均一溶液もしくは懸濁液を調製することができるが、該タングステン酸化物を、例えば濃縮処理等により調製液から取り出して、触媒として用いてもよいし、該調製液をそのまま触媒として用いてもよい。
【００１４】
続いて、タングステン触媒および有機酸の存在下に、２−メチルナフタレンと過酸化水素を反応させて、ビタミンＫ３を製造する方法について説明する。
【００１５】
タングステン触媒の使用量は、タングステン金属として、２−メチルナフタレンに対して、通常０．００１〜０．９５モル倍、好ましくは０．００５〜０．１モル倍である。
【００１６】
有機酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類等が挙げられ、なかでも酢酸が好ましい。その使用量は、特に制限されず、例えば溶媒を兼ねて大過剰量用いてもよい。
【００１７】
過酸化水素としては、通常水溶液が用いられる。もちろん過酸化水素の有機溶媒溶液を用いてもよい。過酸化水素水もしくは過酸化水素の有機溶媒溶液中の過酸化水素濃度は特に制限されないが、容積効率、安全面等を考慮すると、実用的には１〜６０重量％である。過酸化水素水は、通常市販のものをそのままもしくは必要に応じて、希釈、濃縮等により濃度調整を行なったものを用いればよい。また過酸化水素の有機溶媒溶液は、例えば過酸化水素水を有機溶媒で抽出処理する、もしくは有機溶媒の存在下に蒸留処理する等の手段により、調製したものを用いればよい。
【００１８】
過酸化水素の使用量は、２−メチルナフタレンに対して、通常２．５モル倍以上、好ましくは３モル倍以上であり、その上限は特にない。なお、触媒としてタングステン酸化物を含む調製液を用いる場合には、該調製液中に含まれる過酸化水素の量を考慮して、過酸化水素の使用量を設定してもよい。
【００１９】
２−メチルナフタレンと過酸化水素との反応は、無溶媒で実施してもよいし、溶媒中で実施してもよい。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジグライム等のエーテル系溶媒、例えばｔｅｒｔ−ブタノール等の第三級アルコール系溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、例えば無水酢酸等の酸無水物、水等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。また、前述したように、有機酸を溶媒として用いてもよい。
【００２０】
本反応は、通常タングステン触媒、有機酸、２−メチルナフタレンおよび過酸化水素を接触、混合させることにより行われ、その混合順序は特に制限されない。また、例えばタングステン類、有機酸、過酸化水素および２−メチルナフタレンを接触、混合させて、タングステン酸化物の調製操作と、２−メチルナフタレンと過酸化水素との反応を、同時並行的に行ってもよい。
【００２１】
反応温度は、通常３０〜１３０℃であり、通常常圧条件下で実施されるが、減圧あるいは加圧条件下で実施してもよい。
【００２２】
反応終了後、反応液をそのままもしくは必要に応じて残存する過酸化水素を、例えば亜硫酸ナトリウム等の還元剤で分解した後、濃縮処理、晶析処理等することにより、目的とするビタミンＫ３を取り出すことができる。
【００２３】
また、反応液に、必要に応じて水および／または水に不溶の有機溶媒を加え、抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、ビタミンＫ３を取り出すこともできる。取り出したビタミンＫ３は、例えばカラムクロマトグラフィ、再結晶等通常の精製方法によりさらに精製してもよい。
【００２４】
ビタミンＫ３を晶析処理により取り出した後の濾液や、反応液を抽出処理し、有機層を取り出した後の水層は、本反応のタングステン触媒を含んでおり、そのままもしくは必要に応じて濃縮処理等を行った後、再度本反応に再使用することができる。
【００２５】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。なお、分析には、ガスクロマトグラフィ法を用いた。
【００２６】
実施例１
還流冷却管を付した１００ｍＬシュレンク管に、タングステン酸ナトリウム０．１３ｇ、３０重量％過酸化水素水９．６ｇ、酢酸１５．４ｇおよび２−メチルナフタレン２．２８ｇを仕込み、内温１００℃で３時間攪拌、反応させた。室温まで冷却後、得られた反応液に、酢酸エチル２０ｍＬおよび水２０ｍＬを加え、分液処理し、ビタミンＫ３を含む有機層を得た。ビタミンＫ３の収率は、３０％であった（２−メチルナフタレン基準）。
【００２７】
【発明の効果】
本発明によれば、安価で、入手が容易なタングステン金属やタングステン酸、タングステン酸と過酸化水素とを反応せしめてなるタングステン酸化物等のタングステン触媒と有機酸の存在下に、２−メチルナフタレンと過酸化水素とを反応させることにより、ビタミンＫ３が得られるため、工業的に有利である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a process for the preparation of vitamin K 3.
[0002]
[Prior art]
Vitamin K 3 (2-methyl-1,4-naphthoquinone) is used as an anti-bleeding agent, particularly as a drug for prothrombinosis and as a raw material for synthesizing vitamin K 1 (for example, see Non-Patent Document 1). As a production method, for example, a method of oxidizing 2-methylnaphthalene with an aqueous solution of dichromic acid is known (for example, see Patent Document 1). However, such a method uses a large excess of dichromic acid with respect to 2-methylnaphthalene, and has a problem that the treatment of chromium-containing wastewater is complicated and has a high environmental load.
[0003]
On the other hand, hydrogen peroxide has attracted attention in recent years as a clean and excellent oxidizing agent that is inexpensive, easy to handle, and becomes harmless water after the reaction, and reacts 2-methylnaphthalene with hydrogen peroxide. as a method for producing vitamin K 3 by the presence of methyl trioxorhenium catalyst, a method (e.g., non-Patent Document 2 reference.) reacting 2-methylnaphthalene with hydrogen peroxide in acetic acid solvent is known However, it uses expensive and inexpensive methyltrioxorhenium, and further improvement has been desired from an industrial viewpoint.
[0004]
[Patent Document 1]
JP-A-10-245358 [Non-Patent Document 1]
"Chemical Products of 14102", Chemical Daily, January 29, 2002, p. 1512 [Non-Patent Document 2]
J. Mol. Cat. A: Chemical, 138 (1999)
115-121
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Under these circumstances, the present inventors have found that by reacting an 2-methylnaphthalene with hydrogen peroxide, a method of producing a more industrially advantageously vitamin K 3, was examined intensively, are available Tungsten such as tungstic acid or tungsten metal or a tungsten oxide obtained by reacting the tungsten with hydrogen peroxide is used as a catalyst, and 2-methylnaphthalene is used in the presence of an organic acid such as acetic acid. by reacting with hydrogen peroxide, it found that to obtain a vitamin K 3, leading to the present invention.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention is to provide the presence of a tungsten catalyst and an organic acid, a method for producing vitamin K 3, characterized in that the reaction of 2-methylnaphthalene with hydrogen peroxide.
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
As the tungsten catalyst used in the present invention, for example, tungsten such as tungsten metal, tungsten boride, tungsten carbide, tungsten oxide, tungstic acid, tungsten sulfide, tungstate, or the like is obtained by reacting the tungsten with hydrogen peroxide. Or a mixture of such tungsten oxides, and among them, tungsten metal, tungsten boride, tungsten carbide, tungsten oxide, tungstic acid, and tungsten oxide obtained by reacting these with hydrogen peroxide are preferable. Examples of the tungstate include sodium tungstate and ammonium tungstate.
[0008]
An aqueous solution is usually used as hydrogen peroxide to be reacted with tungstens. Of course, an organic solvent solution of hydrogen peroxide may be used, but it is preferable to use aqueous hydrogen peroxide in terms of easy handling. The concentration of hydrogen peroxide in the aqueous solution of hydrogen peroxide or in the organic solvent of hydrogen peroxide is not particularly limited, but is practically 1 to 60% by weight in consideration of volumetric efficiency, safety and the like. As the hydrogen peroxide solution, a commercially available one may be used as it is, or one whose concentration has been adjusted by dilution, concentration or the like as needed. The organic solvent solution of hydrogen peroxide may be prepared by, for example, extracting hydrogen peroxide solution with an organic solvent or distilling it in the presence of an organic solvent.
[0009]
The amount of hydrogen peroxide to be reacted with tungsten is usually at least 3 mol times, preferably at least 5 mol times, relative to tungsten, and there is no particular upper limit.
[0010]
The reaction between tungstens and hydrogen peroxide is usually carried out in an aqueous solution. Of course, ether solvents such as diethyl ether and methyl tert-butyl ether, tertiary alcohol solvents such as tert-butanol, nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile, and organic acid solvents such as formic acid, acetic acid and propionic acid. And the like, or in a mixed solvent of the organic solvent and water.
[0011]
The reaction between tungsten and hydrogen peroxide is usually carried out by mixing and contacting the two, and in order to improve the contact efficiency between tungsten and hydrogen peroxide, the tungsten is sufficiently dispersed in the tungsten oxide preparation liquid. It is preferable to carry out the reaction while stirring. In addition, it is preferable to use tungsten having a small particle size such as powdered tungsten, for example, from the viewpoint of increasing the contact efficiency between tungsten and hydrogen peroxide and facilitating control during the preparation of tungsten oxide.
[0012]
The preparation temperature at the time of preparing the tungsten oxide is usually -10 to 100C.
[0013]
By reacting tungsten and hydrogen peroxide in water or an organic solvent, all or a part of the tungsten is dissolved, and a homogeneous solution or suspension containing tungsten oxide can be prepared. Tungsten oxide may be taken out of the prepared solution by, for example, a concentration treatment and used as a catalyst, or the prepared solution may be used as a catalyst as it is.
[0014]
Subsequently, in the presence of a tungsten catalyst and an organic acid, by reacting 2-methylnaphthalene with hydrogen peroxide, a method for producing vitamin K 3.
[0015]
The amount of the tungsten catalyst to be used is generally 0.001 to 0.95 mol times, preferably 0.005 to 0.1 mol times, as tungsten metal, relative to 2-methylnaphthalene.
[0016]
Examples of the organic acid include carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid. Among them, acetic acid is preferable. The amount used is not particularly limited, and for example, a large excess may be used also as a solvent.
[0017]
An aqueous solution is generally used as hydrogen peroxide. Of course, an organic solvent solution of hydrogen peroxide may be used. The concentration of hydrogen peroxide in the aqueous solution of hydrogen peroxide or in the organic solvent of hydrogen peroxide is not particularly limited, but is practically 1 to 60% by weight in consideration of volumetric efficiency, safety and the like. As the hydrogen peroxide solution, a commercially available one may be used as it is, or one whose concentration has been adjusted by dilution, concentration or the like as needed. The organic solvent solution of hydrogen peroxide may be prepared by, for example, extracting hydrogen peroxide solution with an organic solvent or distilling it in the presence of an organic solvent.
[0018]
The amount of hydrogen peroxide to be used is usually at least 2.5 mol times, preferably at least 3 mol times, based on 2-methylnaphthalene, and there is no particular upper limit. When a preparation solution containing tungsten oxide is used as the catalyst, the amount of hydrogen peroxide used may be set in consideration of the amount of hydrogen peroxide contained in the preparation solution.
[0019]
The reaction between 2-methylnaphthalene and hydrogen peroxide may be carried out without a solvent or in a solvent. Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether and diglyme, and tertiary alcohol solvents such as tert-butanol, for example, nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile, and acetic anhydride and the like. Examples thereof include acid anhydride and water, and the amount of the acid anhydride is not particularly limited. Further, as described above, an organic acid may be used as the solvent.
[0020]
This reaction is usually performed by contacting and mixing a tungsten catalyst, an organic acid, 2-methylnaphthalene and hydrogen peroxide, and the mixing order is not particularly limited. In addition, for example, tungstens, an organic acid, hydrogen peroxide and 2-methylnaphthalene are contacted and mixed, and a preparation operation of tungsten oxide and a reaction between 2-methylnaphthalene and hydrogen peroxide are simultaneously performed in parallel. You may.
[0021]
The reaction temperature is usually from 30 to 130 ° C., and the reaction is usually carried out under normal pressure, but may be carried out under reduced pressure or increased pressure.
[0022]
After completion of the reaction, the hydrogen peroxide remaining in accordance with the reaction solution as it is or necessary, for example, by decomposing a reducing agent such as sodium sulfite, concentrated treated by crystallization treatment, etc., vitamin K 3 for the purpose Can be taken out.
[0023]
Further, to the reaction solution, if necessary, water and / or water-insoluble organic solvent is added, extraction is treated by the resulting organic layer to concentration treatment, it is also possible to take out the vitamin K 3. Vitamin K 3 is taken out, for example column chromatography may be further purified by recrystallization or the like conventional purification methods.
[0024]
The filtrate and after removal of the vitamin K 3 by crystallization treatment, and extraction treatment the reaction mixture, the aqueous layer after removal of the organic layer includes a tungsten catalyst of the present reaction, depending on intact or required concentration After performing the treatment or the like, it can be reused in the present reaction again.
[0025]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. In addition, the gas chromatography method was used for the analysis.
[0026]
Example 1
A 100 mL Schlenk tube equipped with a reflux condenser was charged with 0.13 g of sodium tungstate, 9.6 g of 30% by weight aqueous hydrogen peroxide, 15.4 g of acetic acid, and 2.28 g of 2-methylnaphthalene. The mixture was stirred and reacted for an hour. After cooling to room temperature, the resulting reaction solution, ethyl acetate 20mL and water 20mL was added, and liquid separation treatment to obtain an organic layer containing the vitamin K 3. The yield vitamin K 3 was 30% (2-methylnaphthalene reference).
[0027]
【The invention's effect】
According to the present invention, 2-methylnaphthalene is prepared in the presence of a tungsten catalyst such as tungsten metal or tungstic acid, a tungsten oxide obtained by reacting tungstic acid with hydrogen peroxide and an organic acid, which is inexpensive and easily available. by reacting with hydrogen peroxide and, since vitamin K 3 is obtained, which is industrially advantageous.