【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はトラネキサム酸およびその塩等を有効成分として含有する片頭痛の予防、治療剤および予防、治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
片頭痛（偏頭痛、ｍｉｇｒａｉｎｅ）は慢性頭痛の１つで、４〜７２時間持続する、片側性、拍動性の頭痛であり、これに先行した予兆（ｐｒｏｄｒｏｍｅ）、前駆症状（ｐｒｅｍｏｎｉｔａｒｙ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）、前兆（ａｕｒａ）と、悪心、嘔吐、羞明、音過敏などの随伴症状を伴うことが多いことを特徴とした疾患である。国際頭痛学会（ＩＨＳ）分類では、前兆を伴わない片頭痛、前兆を伴う片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛、網膜性片頭痛、片頭痛の前兆と考えられるもの（小児期の良性発作性めまいおよび小児期の交代性片麻痺）、片頭痛の合併症（片頭痛状態および梗塞性片頭痛）および上記以外の片頭痛様障害の７つのサブタイプに分類されている（非特許文献１または非特許文献２参照。）。主なものは前兆を伴わない片頭痛と、前兆を伴う片頭痛であり、前兆を伴う片頭痛はさらに、定期的前兆を伴う片頭痛、長引く前駆症状を伴う片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、脳底動脈片頭痛、頭痛を伴わない片頭痛性前兆および前兆出現が急激な片頭痛の６つに細分され、前兆としては視覚性の前兆が多く、特に閃輝暗点（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ ｓｃｏｔｏｍａ ）がよく知られている。現在８００万人の日本人が片頭痛をもっていると推定されているが、発作時に有効でないなど、充分満足の行く治療薬がないことなどから、実際に医療機関で診察をうけるのは、その３％といわれている。片頭痛の病態は複雑であり、その機序に対して血管説、三叉神経説、三叉神経血管説（例えば非特許文献３、非特許文献４参照。）など多くの作用メカニズムが提唱されているが、いまだ十分解明されていない。
【０００３】
痛みの発生に関しては、血管反応性や痛覚伝達に関与するサブスタンスＰ、ニューロキニンＡ、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプタイド）やセロトニンなど、ニューロトランスミッターを介しているといわれており、最近セロトニンアゴニスト、ニューロキニン１（ＮＫ１）アンタゴニスト等、ニューロトランスミッターを介する様々な治療薬が開発されている。なかでもスマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ ）等の５−ＨＴ１ｄまたは１ｂ受容体に作用するセロトニンアゴニストが注目されている。しかし、これらの治療薬をもってしても、発作発生後には効果を示さないし、循環系に対する各薬物の作用メカニズムにより、虚血性心疾患、閉塞性動脈硬化症や高度な高血圧症を伴う症例では使用が制限されている（これらの薬物の添付文書によれば、 禁忌となっている）、片頭痛の症状を完全に除去するためには副作用を伴う、例えばスマトリプタンによって逆に片頭痛がおこるなどの副作用も起こり得る（例えば非特許文献５参照。）、などの問題が残されており、特に長期使用の際には充分な配慮が必要とされる。また、現在使用されている薬剤については、前述の種々の問題点に加えて、投薬中止によりリバウンド頭痛を起こすことがあるなど、解決すべき問題があり、安全で有効な片頭痛治療薬の開発が強く望まれている。
【０００４】
なお、トラネキサム酸は、プラスミン、プラスミノゲンのフィブリンアフィニティー部位と結合することによりフィブリンとの結合を阻害し、抗プラスミン作用をもつことから、止血と、抗炎症効果が期待され、線溶系の亢進している出血傾向（白血病、再生不良性貧血、紫斑病等の疾患および手術中、手術後の異常出血）や異常出血（肺出血、鼻出血、性器出血、腎出血）における止血の他、扁桃腺炎、咽喉頭炎、蕁麻疹、薬疹、中毒疹等の炎症症状の改善を目的として使用されている。これらの抗プラスミン作用に基づく効果以外には、リポプロテイン（ａ）の低下作用（例えば非特許文献６参照。）、抗悪性腫瘍治療効果（例えば特許文献１参照。）が報告されている程度であり、片頭痛治療効果に関する報告例はない。
【０００５】
【非特許文献１】
内潟雅信ら，治療学，２００２年，第３６巻，６８９−６９３頁
【非特許文献２】
「セファラルジア（Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ ）」，１９８８年，第８ 巻，サプルメント７，ｐ．１−９６
【非特許文献３】
モスコビツ，ＭＡ（Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ， ＭＡ ）ら，「アナルス オブニューロロジー（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ）」，１９８４年，第１６巻，ｐ．１５７−１６８
【非特許文献４】
モスコビツ，ＭＡ（Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ， ＭＡ ）ら，「ジャーナル オブ ニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ）」，１９９３年，第１３巻，ｐ．１１６７−７７
【非特許文献５】
竹島多賀夫ら、治療学、２００２年、第３６巻、７２３−７２８頁
【非特許文献６】
フランク，Ｓ（Ｆｒａｎｋ， Ｓ）ら，「アーテリオスクレローシス スロンボシスアンド バスキュラー バイオロジー（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）」，（米国），１９９５年，第１５巻，ｐ．１７７４−８０
【特許文献１】
特開２００２−１１４６７３号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
重大な副作用、中毒症を伴わない、安全かつ有効な片頭痛の予防、治療剤の提供。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は偶然、意外にもトラネキサム酸に片頭痛の発作の発現を消失させる効果があることを見いだし、検討の結果、その効果には再現性があることが判明し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明はトラネキサム酸、その薬学上許容される塩またはこれらの各プロドラッグを有効成分として含有する片頭痛の予防、治療剤を提供する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の第１の態様はトラネキサム酸、その薬学上許容される塩またはこれらの各プロドラッグを有効成分として含有することを特徴とする片頭痛の予防、治療剤である。
第２の態様は片頭痛が前兆（ａｕｒａ）を伴う片頭痛である場合の上記第１の態様の片頭痛の予防、治療剤である。
第３の態様はトラネキサム酸またはその薬学上許容される塩成分をプロドラッグの形で投与する予防、 治療剤で、生体内においてエステラーゼ、ペプチド分解酵素等の代謝を受けてトラネキサム酸を生じる化合物またはその塩を成分として含有することを特徴とする片頭痛の予防、治療剤である。
例えばプロドラッグは、トラネキサム酸が後述するアミノ酸等の酸またはアミンとともにアミド結合したもの、アルコール類とエステル結合したものであり、塩酸セトラキサート等が含まれる。
【０００９】
第４の態様は第１の態様から第３の態様における投与が経口投与であることを特徴とする片頭痛の予防、治療剤である。
第５の態様は第１の態様におけるトラネキサム酸、その薬学上許容される塩またはこれらの各プロドラッグの投与量が、成人１日当たり１０ｍｇ〜５０００ｍｇである片頭痛の予防、治療剤である。
第６の態様は第１の態様におけるトラネキサム酸の投与量が成人１日当たり経口で１００ｍｇ〜２０００ｍｇである片頭痛の予防、治療剤である。
第７の態様は第１の態様におけるトラネキサム酸の投与量が成人１日当たり経口で２５０ｍｇ〜１５００ｍｇである片頭痛の予防、治療剤である。
【００１０】
第８の態様は第１の態様から第３の態様における投与が鼻腔内投与、結膜内投与または経皮投与である片頭痛の予防、治療剤である。
第９の態様は第１から第８の態様における予防、治療剤が長期投与のための片頭痛の予防、治療剤である。ここで、長期投与とはほぼ毎日投与して、１ヶ月以上、好ましくは３ヶ月以上、より好ましくは５ヶ月以上投与することを指す。
第１０の態様は第１から第９の各態様における片頭痛の予防、治療剤の製造にトラネキサム酸、その薬学上許容される塩またはこれらの各プロドラッグを使用することからなる片頭痛の予防、治療剤の製造方法である。
第１１の態様は上記いずれかに記載の片頭痛の予防、治療剤を投与することからなる片頭痛の予防、治療方法である。
【００１１】
本発明の有効成分であるトラネキサム酸は、化学名トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸であり下記式（１）の化合物で、局方に収載され、抗プラスミン、止血薬として知られる。白色の結晶であり、水にとけやすい。医薬としての安全性は確認されている。また、トラネキサム酸のエステルである塩酸セトラキサート〔化学名：トランス−３−〔４−（４−アミノメチルシクロヘキサンカルボニルオキシ）フェニル〕プロピオン酸−塩酸塩〕は、消化性潰瘍治療剤として知られている。
【００１２】
【化１】
【００１３】
トラネキサム酸の塩は、この分野で常用される塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸との塩、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等との有機塩、アミノ酸等との塩が例示できる。また、これらの塩の水和物、溶媒和物も使用できる。
【００１４】
トラネキサム酸のプロドラッグは、トラネキサム酸がアミノ酸等の酸またはアミンとともにアミド結合したもの、アルコール類とエステル結合したものであり、塩酸セトラキサート、トランス−４−アセチルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボニル−Ｌ−アルギニンアミド等が例示できる。トラネキサム酸のエステルとしては、アルキルエステル、芳香族エステルが挙げられる。ここでエステル残基としてのアルキル基としては炭素数１〜１６のアルキル基が挙げられる。エステル残基としての芳香族基としては、アルキル、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシアルキル等が置換していてもよいフェニル基が挙げられる。これらエステル残基のうち、アルキル基、カルボキシアルキルフェニル基、が好ましく、エチル基、カルボキシエチルフェニル基が特に好ましい。
【００１５】
本発明の片頭痛予防、治療剤の有効成分であるトラネキサム酸、その薬学上許容される塩またはこれらの各プロドラッグの投与形態は特に制限されず、経口的又は非経口的に投与することができ、通常用いられる製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、カプセル剤、丸剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤の他、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤、エリキシル剤、シロップ剤等の内用液剤、注射剤、経鼻吸収剤、点眼剤、口腔剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。
【００１６】
本明細書で用いる、「予防、治療剤」は、適用される疾患、障害、状態またはこのような障害若しくは状態の１つ以上の症状の、進行の遅延若しくは逆転又は軽減若しくは予防を意味する。予防剤は、健常人が必要を感じたとき用いても良いし、回復または一時回復した後に再発防止のために用いるものであっても良い。片頭痛の前兆を感じたときに用いる場合は予防剤であり治療剤でもある。
【００１７】
片頭痛を予防、治療処置するための用量は、適用される患者の症状、体重、年齢、性別や投与経路等種々の条件を考慮して適宜決定されるが、一般的に経口投与の場合には成人１日当たり１０ｍｇ〜５０００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは２５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、非経口の場合には１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇであり、これを１回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より適宜増減することができる。
【００１８】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、カプセル剤、丸剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の有効成分が、少なくとも一つの不活性な担体と組み合わせてつくられる。担体には、より詳細には、賦形剤（例えば乳糖、白糖、マンニット、ブドウ糖、デンプン、結晶セルロース、メタケイ酸等）、結合剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、デキストリン、マクロゴール等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、トウモロコシデンプン等）、懸濁化剤（例えばアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン）、可溶化ないしは乳化剤（例えばコレステロール、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム）、甘味剤（例えばアスマルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム等）、矯味剤（例えばＬ−メントール、ハッカ、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、イノシン酸二ナトリウム等）、着色剤、着香剤、防腐剤、等張化剤、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール）、緩衝剤、保存剤（例えば安息香酸メチル、安息香酸プロピル、ベンジルアルコール）を含みうる。なお、錠剤、丸剤、顆粒剤等は、必要によりゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性のフィルムコーティングを施しても良い。
【００１９】
非経口投与のための処方物としては、無菌の水性又は非水性の溶解剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。例えば経鼻投与のための組成物としては、スプレー剤、点鼻剤、エアゾール剤等が用いられ、精製水または緩衝液に溶解し、また天然多糖類等の高分子化合物の水溶性ゲル基剤を用いて調整することができる。より詳細には、希塩酸、酢酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、メチルセルロース、ヒアルロン酸等を基剤とし、増粘剤（例えば多糖類、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリビニルピロリドン等）、等張化剤（例えばグリセリン、マンニット、塩化ナトリウム等）、酸化防止剤（例えばビタミンＥ類、ブチルヒドロキシアニソール等）を含みうる。
【００２０】
また経皮投与のための組成物としては、貼付剤、軟膏剤、坐剤、パップ剤等が用いられ、この場合には、通常医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば、粉末成分、液体油脂、固体油脂、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル類、シリコーン、水溶性高分子化合物、界面活性剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、酸化防止剤、香料等を含みうる。
こうした組成物は、さらに上述の等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、可溶化剤もしくは溶解補助剤等の添加剤を含みうる。
【００２１】
具体的な製剤の例を以下に示す。好適には既に線溶系の亢進している出血傾向（白血病、再生不良性貧血、紫斑病等の疾患および手術中、手術後の異常出血）や異常出血（肺出血、鼻出血、性器出血、腎出血）における止血、扁桃腺炎、咽喉頭炎、蕁麻疹、薬疹、中毒疹等の炎症症状の改善の目的で臨床で使用されているトラネキサム酸製剤が挙げられる。例えば第一製薬株式会社の以下の製剤があり、トラネキサム酸として、通常成人１日７５０〜２０００ｍｇを３〜４回に分割経口投与されている。
【００２２】
【表１】
【００２３】
また、咽頭炎、扁桃炎、口内炎を対象とした一般用医薬品としてペラックＴＭＴ錠が以下に示す用法、用量、成分、分量で市販されている。
【００２４】
【００２５】
【００２６】
【実施例】
以下に本発明を実施例で具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
前立腺炎治療のため、ヒト、男性４５歳に、トラネキサム酸７５０ｍｇ（商品名トランサミンＴＭ錠（２５０ｍｇ）を１日３回服用）を１ヶ月間、一日量１５００ｍｇ（トランサミンＴＭ錠（２５０ｍｇ）を１回２錠１日３回服用）をさらに５ヶ月間の経口投与した結果、週４、５回発現していた片頭痛発作が消失し、その効果は投薬中止後１年にわたって持続した。
（実施例２）
典型的な前兆として閃輝暗点を伴う片頭痛発作を週３回発現する４７歳男性症例においてトラネキサム酸２５０ｍｇの経口投与により、３０分後には片頭痛は緩和され、一日量７５０ｍｇ（２５０ｍｇ×３回）の６日間の経口投与により、投薬開始１日後より、前兆および片頭痛発作は消失し、その効果は投薬中止後１ ヶ月にわたって持続した。
【００２７】
［製剤実施例］
（経鼻吸収剤）
以下の組成の溶液を仰臥位にて片頭痛側の鼻腔内に滴下するか、もしくは適当な容器を用いてエアゾル状にして片頭痛側の鼻腔内に投与する。
▲１▼トラネキサム酸 ５．００％ｗ／ｖ
▲２▼クエン酸．１水和物 １．２３７％ｗ／ｖ
▲３▼クエン酸．１水和物 １．２１９％ｗ／ｖ
▲４▼塩化ベンザルコニウム ０．０２％ｗ／ｖ
▲１▼から▲４▼を上記の濃度になるよう適量の精製水に溶解し、１００ｍｌに調製する。
【００２８】
【発明の効果】
以上のようにトラネキサム酸は副作用もなく片頭痛発生を予防することができ、その作用は持続性であり、片頭痛発作発生後の投与によっても、症状の緩和がみられ、片頭痛治療薬として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for migraine and a method for preventing and / or treating migraine containing tranexamic acid and salts thereof as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
Migraine (migraine) is a chronic headache that is a unilateral, pulsatile headache that lasts for 4 to 72 hours, and is preceded by prodromes, premonitary symptoms, It is a disease characterized by aura and often accompanied by accompanying symptoms such as nausea, vomiting, photophobia, and hypersensitivity. According to the International Society for Headaches (IHS) classification, migraine without aura, migraine with aura, migraine with ophthalmoplegia, retinal migraine, migraine as a precursor to migraine (benign paroxysmal vertigo in childhood) And childhood alternation hemiplegia), complications of migraine (migraine state and infarct migraine) and migraine-like disorders other than those described above (Non-Patent Document 1 or Non- See Patent Document 2.). The main ones are migraine without aura and migraine with aura, and migraine with aura can also be migraine with regular aura, migraine with prolonged prodrome, familial hemiplegic Headache, basilar artery migraine, migraine aura without headache, and aura are subdivided into six types of abrupt migraine, and aura has many visual auras, especially scintillating scotoma. well known. Currently, it is estimated that 8 million Japanese people have migraine. However, there are no satisfactory treatments such as ineffectiveness at the time of seizures. %It is said that. The pathology of migraine is complicated, and many mechanisms have been proposed for its mechanism, such as the vascular theory, the trigeminal nerve theory, and the trigeminal neurovascular theory (for example, see Non-Patent Documents 3 and 4). However, it is still not fully understood.
[0003]
It is said that pain is mediated through neurotransmitters such as substance P, neurokinin A, CGRP (calcitonin gene-related peptide) and serotonin, which are involved in vascular reactivity and pain sensation. Recently, serotonin agonists, neurokinin Various therapeutic agents via neurotransmitters, such as 1 (NK1) antagonists, have been developed. Of these, serotonin agonists acting on 5-HT1d or 1b receptors, such as sumatriptan, have been attracting attention. However, these drugs have no effect after seizures, and are used in patients with ischemic heart disease, obstructive arteriosclerosis, or severe hypertension due to the mechanism of action of each drug on the circulatory system. Is restricted (contraindicated according to the package insert for these drugs), has side effects to completely eliminate the symptoms of migraine, such as migraine caused by sumatriptan (See, for example, Non-Patent Document 5), and sufficient consideration is required especially for long-term use. In addition to the various problems mentioned above, currently used drugs have problems to be solved such as rebound headaches may occur due to discontinuation of drug administration, and development of safe and effective therapeutic agents for migraine has been developed. Is strongly desired.
[0004]
In addition, tranexamic acid inhibits the binding to fibrin by binding to plasmin, the fibrin affinity site of plasminogen, and has an antiplasmin effect, so hemostasis and anti-inflammatory effects are expected, and the fibrinolytic system is enhanced. Hemorrhage due to bleeding tendency (diseases such as leukemia, aplastic anemia, purpura, and abnormal bleeding during and after surgery) and abnormal bleeding (pulmonary bleeding, epistaxis, genital bleeding, renal bleeding) and tonsillitis It is used for the purpose of improving inflammatory symptoms such as pharyngolaryngitis, urticaria, drug eruption and poisoning eruption. In addition to these effects based on the antiplasmin action, lipoprotein (a) lowering effects (for example, see Non-patent Document 6) and anti-malignant tumor therapeutic effects (for example, see Patent Document 1) are reported. There are no reports on the effects of treating migraine.
[0005]
[Non-patent document 1]
Uchigata Masanobu et al., Therapeutics, 2002, Vol. 36, pp. 689-693.
"Cephalgia", 1988, Vol. 8, Supplement 7, p. 1-96
[Non-Patent Document 3]
Moskovitz, MA et al., "Anals of Neurology", 1984, Vol. 16, p. 157-168
[Non-patent document 4]
Moskovitz, MA, et al., "Journal of Neuroscience", 1993, Vol. 13, p. 1167-77
[Non-Patent Document 5]
Takao Takeshima et al., Therapeutics, 2002, Vol. 36, pp. 723-728 [Non-Patent Document 6]
Frank, S, et al., "Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology", (USA), Vol. 15, p. 1774-80
[Patent Document 1]
JP-A-2002-114673
[Problems to be solved by the invention]
Provide safe and effective migraine prevention and treatment without serious side effects and toxicosis.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present inventor has unexpectedly found that tranexamic acid has an effect of eliminating the onset of migraine attacks, and as a result of examination, it has been found that the effect has reproducibility and completes the present invention. Reached.
That is, the present invention provides a prophylactic or therapeutic agent for migraine containing tranexamic acid, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient.
[0008]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
A first aspect of the present invention is a prophylactic or therapeutic agent for migraine, which comprises tranexamic acid, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient.
A second aspect is the agent for preventing or treating migraine according to the first aspect, wherein the migraine is a migraine accompanied by aura.
A third aspect is a prophylactic or therapeutic agent in which tranexamic acid or a pharmaceutically acceptable salt component thereof is administered in the form of a prodrug, and a compound which produces tranexamic acid by metabolizing esterase, peptidase or the like in vivo. An agent for preventing and treating migraine characterized by containing a salt thereof as a component.
For example, prodrugs are those in which tranexamic acid is amide-bonded together with an acid or amine such as an amino acid described below, or ester-linked with alcohols, and includes cetraxate hydrochloride.
[0009]
A fourth aspect is an agent for preventing or treating migraine characterized in that the administration in the first to third aspects is oral administration.
A fifth aspect is a preventive or therapeutic agent for migraine in which the dose of tranexamic acid, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof in the first aspect is 10 mg to 5000 mg per adult per day.
A sixth aspect is a preventive or therapeutic agent for migraine in which the dose of tranexamic acid in the first aspect is orally 100 mg to 2000 mg per day for an adult.
A seventh aspect is a preventive or therapeutic agent for migraine in which the dose of tranexamic acid in the first aspect is orally 250 mg to 1500 mg per adult per day.
[0010]
An eighth aspect is an agent for preventing or treating migraine wherein the administration in the first aspect to the third aspect is intranasal administration, intraconjunctival administration or transdermal administration.
In a ninth aspect, the prophylactic or therapeutic agent according to any of the first to eighth aspects is a prophylactic or therapeutic agent for migraine for long-term administration. Here, long-term administration refers to administration almost daily, and administration for 1 month or more, preferably 3 months or more, more preferably 5 months or more.
A tenth aspect is the prevention of migraine according to the first to ninth aspects, and the prevention of migraine comprising the use of tranexamic acid, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof for the manufacture of a therapeutic agent. And a method for producing a therapeutic agent.
An eleventh aspect is a method for preventing or treating migraine comprising administering a prophylactic or therapeutic agent for migraine according to any of the above.
[0011]
Tranexamic acid, which is an active ingredient of the present invention, has a chemical name of trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylic acid and is a compound represented by the following formula (1), which is listed in a pharmacopeia and is known as an antiplasmin and a hemostatic agent. White crystals, easy to dissolve in water. The safety as a medicine has been confirmed. Cetranaxate hydrochloride, an ester of tranexamic acid [chemical name: trans-3- [4- (4-aminomethylcyclohexanecarbonyloxy) phenyl] propionic acid-hydrochloride], is known as a therapeutic agent for peptic ulcer. .
[0012]
Embedded image
Tranexamic acid salts are commonly used in this field, such as salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid Benzoic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, salts with organic acids such as methanesulfonic acid, sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts, inorganic salts such as ammonium salts, monoethanolamine, diethanolamine, Examples thereof include organic salts with triethanolamine and the like, and salts with amino acids and the like. Hydrates and solvates of these salts can also be used.
[0014]
Tranexamic acid prodrugs are those in which tranexamic acid is amide-bonded with an acid or amine such as an amino acid or the like, and which are ester-linked with alcohols. Cetraxate hydrochloride, trans-4-acetylaminomethylcyclohexanecarboxylic acid, trans-4- Examples thereof include aminomethylcyclohexanecarbonyl-L-argininamide. Esters of tranexamic acid include alkyl esters and aromatic esters. Here, examples of the alkyl group as the ester residue include an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms. Examples of the aromatic group as the ester residue include a phenyl group which may be substituted by alkyl, halogen, carboxy, carboxyalkyl and the like. Among these ester residues, an alkyl group and a carboxyalkylphenyl group are preferable, and an ethyl group and a carboxyethylphenyl group are particularly preferable.
[0015]
The administration form of tranexamic acid, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or each of these prodrugs, which is an active ingredient of the migraine prevention and treatment agent of the present invention, is not particularly limited, and may be administered orally or parenterally. Capsules, pills, tablets, granules, fine granules, powders, suspensions, emulsions, limonade, It is prepared into internal liquids such as elixirs and syrups, injections, nasal absorbents, eye drops, buccal preparations, suppositories, ointments, patches and the like, and is administered orally or parenterally.
[0016]
As used herein, “prophylactic, therapeutic agent” means a slowing or reversing the progress or reducing or preventing the disease, disorder, or condition to which it applies or one or more symptoms of such disorder or condition. The prophylactic agent may be used when a healthy person feels a need, or may be used after recovery or temporary recovery to prevent recurrence. It is a prophylactic and therapeutic agent when it is used when a migraine precursor is felt.
[0017]
The dose for preventing and treating migraine is appropriately determined in consideration of various conditions such as the patient's symptoms, body weight, age, sex and administration route to which the drug is applied. Is 10 mg to 5000 mg, preferably 100 mg to 2000 mg, more preferably 250 mg to 1500 mg per day for adults, and 1 mg to 500 mg, preferably 10 mg to 250 mg in the case of parenteral administration, which is administered once or in several divided doses I do. Since the dose varies under various conditions, it can be appropriately increased or decreased from the above dose range.
[0018]
As the solid composition for oral administration according to the present invention, capsules, pills, tablets, powders, fine granules, granules and the like are used. In such solid compositions, one or more active ingredients are made up in combination with at least one inert carrier. More specifically, carriers include excipients (eg, lactose, sucrose, mannitol, glucose, starch, crystalline cellulose, metasilicic acid, etc.) and binders (eg, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, dextrin, macrogol, etc.). Lubricants (eg, magnesium stearate, talc, etc.), disintegrators (eg, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, carmellose calcium, corn starch, etc.), suspending agents (eg, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone), Solubilizing or emulsifying agents (eg, cholesterol, triethanolamine, sodium lauryl sulfate), sweeteners (eg, asmaltame, stevia, dipotassium glycyrrhizinate, etc.), and flavoring agents (eg, L-menthol, mentha, L-glutamate). Um, disodium inosinate, etc.), coloring agents, flavoring agents, preservatives, tonicity agents, antioxidants (eg, ascorbic acid, butylhydroxyanisole), buffers, preservatives (eg, methyl benzoate, benzoic acid) Propyl, benzyl alcohol). Tablets, pills, granules and the like may be provided with a gastric or enteric film coating such as gelatin or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary.
[0019]
Formulations for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solubilizers, suspensions, and emulsions. For example, as a composition for nasal administration, sprays, nasal drops, aerosols, and the like are used, which are dissolved in purified water or a buffer, and a water-soluble gel base of a polymer compound such as a natural polysaccharide. It can be adjusted using. More specifically, based on diluted hydrochloric acid, acetic acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, tartaric acid, phosphate buffer, citrate buffer, acetate buffer, methylcellulose, hyaluronic acid, etc. Contains thickeners (eg, polysaccharides, gelatin, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.), tonicity agents (eg, glycerin, mannitol, sodium chloride, etc.), and antioxidants (eg, vitamin Es, butylhydroxyanisole, etc.) sell.
[0020]
Further, as a composition for transdermal administration, patches, ointments, suppositories, cataplasms and the like are used, and in this case, other components usually used for external preparations for skin such as pharmaceuticals, for example, powder It may contain components, liquid fats and oils, solid fats and oils, higher fatty acids, higher alcohols, esters, silicones, water-soluble polymer compounds, surfactants, pH adjusters, thickeners, antioxidants, fragrances and the like.
Such compositions may further comprise additives such as the aforementioned tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers or solubilizers.
[0021]
Examples of specific preparations are shown below. Preferably, the bleeding tendency (fibrosis, aplastic anemia, purpura and other diseases and abnormal bleeding during surgery and abnormal bleeding after surgery) and abnormal bleeding (pulmonary bleeding, epistaxis, genital bleeding, kidney Tranexamic acid preparations used clinically for the purpose of improving inflammatory symptoms such as hemostasis, tonsillitis, pharyngolaryngitis, urticaria, drug eruption, and poisoning rash in bleeding). For example, there are the following preparations of Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd., and 750-2000 mg of tranexamic acid is usually orally administered to adults in a daily dose of 3 to 4 times.
[0022]
[Table 1]
In addition, as over-the-counter drugs for pharyngitis, tonsillitis, and stomatitis, PELLAC ™ T tablets are commercially available in the following usage, dosage, components, and amounts.
[0024]
[0025]
[0026]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
(Example 1)
For the treatment of prostatitis, 750 mg of tranexamic acid (trade name: Transansamine TM tablet (250 mg) taken three times a day) for a month in humans and men 45 years old, 1500 mg daily (Transansamine TM tablet (250 mg)) Oral administration of 2 tablets 3 times a day) for another 5 months resulted in the disappearance of migraine attacks that had occurred 4 or 5 times a week, and the effect persisted for one year after discontinuation of the drug.
(Example 2)
Oral administration of tranexamic acid 250 mg in a 47-year-old male case with a migraine attack with flashing scotoma three times a week as a typical sign alleviates migraine after 30 minutes, with a daily dose of 750 mg (250 mg × 3). ) For 6 days, the aura and migraine attack disappeared one day after the start of the administration, and the effect was maintained for one month after the discontinuation of the administration.
[0027]
[Formulation Examples]
(Nasal absorbent)
A solution having the following composition is dropped into the nasal cavity on the migraine side in a supine position, or aerosolized using a suitable container and administered into the nasal cavity on the migraine side.
(1) Tranexamic acid 5.00% w / v
(2) citric acid. Monohydrate 1.237% w / v
(3) Citric acid. Monohydrate 1.219% w / v
(4) Benzalkonium chloride 0.02% w / v
(1) to (4) are dissolved in an appropriate amount of purified water so as to have the above concentration, and adjusted to 100 ml.
[0028]
【The invention's effect】
As described above, tranexamic acid can prevent the onset of migraine without side effects, its action is persistent, and even after administration of migraine attack, symptoms are alleviated, and as a therapeutic agent for migraine Useful.