JP2004107335A - Glaucoma-treating agent consisting of rho kinase inhibitor and prostaglandin - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はRhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類との組み合わせからなる緑内障治療剤に関するものである。 The present invention relates to a therapeutic agent for glaucoma comprising a combination of a Rho kinase inhibitor and a prostaglandin.
緑内障は、種々の病因により眼圧が上昇し、眼球の内部組織（網膜、視神経等）が障害を受けることで失明に至る危険性のある難治性の眼疾患である。緑内障の治療方法としては、眼圧下降療法が一般的であり、その代表的なものとして薬物療法、レーザー治療法、手術療法等がある。 Glaucoma is an intractable eye disease in which eye pressure increases due to various etiologies and there is a risk of blindness due to damage to internal tissues (retinal, optic nerve, etc.) of the eyeball. As a method for treating glaucoma, intraocular pressure lowering therapy is generally used, and typical examples thereof include drug therapy, laser therapy, and surgery.
薬物療法には、交感神経刺激薬（エピネフリン等の非選択性刺激薬、アプラクロニジン等のα2刺激薬）、交感神経遮断薬（チモロール、ベフノロール等のβ遮断薬、塩酸ブナゾシン等のα1遮断薬）、副交感神経作動薬（ピロカルピン等）、炭酸脱水酵素阻害薬（アセタゾラミド等）、プロスタグランジン類（イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト等）などの薬物が使用されている。 Drug therapy, sympathomimetics (nonselective stimulants such as epinephrine, alpha 2 agonists such as apraclonidine), sympathetic nerve blockers (timolol, beta-blockers, such as befunolol, alpha 1 blocking such bunazosin hydrochloride Drugs such as drugs), parasympathomimetics (such as pilocarpine), carbonic anhydrase inhibitors (such as acetazolamide), and prostaglandins (such as isopropylunoprostone, latanoprost, travoprost, and bimatoprost) are used.
最近、新たな作用機序に基づく緑内障治療薬としてRhoキナーゼ阻害剤が見出された（特許文献１）。Rhoキナーゼ阻害剤は、線維柱帯流出経路からの房水流出を促進することで眼圧を下降させることが、非特許文献１に開示されており、さらにその作用機序は線維柱帯細胞における細胞骨格の再構築であることが、非特許文献１や非特許文献２に示唆されている。
Recently, a Rho kinase inhibitor was found as a therapeutic agent for glaucoma based on a new mechanism of action (Patent Document 1). Non-Patent
ところで、緑内障を治療する目的で眼圧下降作用を有する薬剤を組み合わせて使用することは、以前から研究されており既にいくつかの報告がある。例えば、特許文献２には、交感神経遮断薬とプロスタグランジン類の組み合わせの投与が報告されている。また、特許文献３には、眼圧下降作用を有する薬剤をいくつか組み合わせて眼に投与することによる緑内障の治療方法が開示されている。
By the way, the use of a combination of drugs having an intraocular pressure lowering effect for the purpose of treating glaucoma has been studied for some time, and there have been several reports. For example,
しかしながら、いずれの報告にもRhoキナーゼ阻害剤に関する記載は全くなされておらず、当然、それとプロスタグランジン類との併用効果に関する記載もない。 However, none of the reports describe a Rho kinase inhibitor, and, of course, no description is given of the combined effect of it with prostaglandins.
上述したように、これまでRhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを組み合わせた時の緑内障の治療効果に関する研究および報告は全くなされていなかった。
Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類との組み合わせによる緑内障治療剤としての有用性を見出すことは非常に興味のある課題である。 Finding the usefulness of a combination of a Rho kinase inhibitor and a prostaglandin as a therapeutic agent for glaucoma is a very interesting subject.
本発明者らは、Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類の組み合わせによる効果を鋭意研究した結果、これらの薬剤を組み合わせることで各薬剤の単独使用時と比較して眼圧下降作用が増強および／またはその作用の持続性が向上することを見出し、本発明を完成させた。詳細な試験方法およびその結果は後述の薬理試験の項で説明するが、Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを組み合わせることにより、眼圧下降作用の顕著な増強および／またはその作用の持続性の顕著な向上が見られた。 The present inventors have intensively studied the effects of a combination of a Rho kinase inhibitor and a prostaglandin. As a result, the combination of these agents enhances the intraocular pressure lowering effect as compared with the case of using each agent alone and / or Alternatively, they have found that the continuity of the action is improved, and completed the present invention. The detailed test method and its results will be described in the pharmacological test section below. By combining a Rho kinase inhibitor and a prostaglandin, a marked enhancement of the intraocular pressure lowering effect and / or a sustained effect of the effect can be obtained. Remarkable improvement was seen.
Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを組み合わせて、眼に投与することで眼圧下降作用の増強および／またはその作用の持続性が向上する。したがって、本発明は緑内障治療剤として有用である。 By administering the Rho kinase inhibitor and the prostaglandins to the eye in combination, the intraocular pressure lowering action is enhanced and / or the duration of the action is improved. Therefore, the present invention is useful as a therapeutic agent for glaucoma.
本発明は、Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類との組み合わせからなる緑内障治療剤であり、お互いにその作用を補完および／または増強するものである。 The present invention is a therapeutic agent for glaucoma comprising a combination of a Rho kinase inhibitor and a prostaglandin, and complements and / or enhances the action of each other.
投与形態としては、Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類を別々の製剤とした形での投与、即ち併用投与してもよく、また、それらを１つに製剤化した形、即ち合剤の形で投与してもよい。 As for the administration form, the Rho kinase inhibitor and the prostaglandins may be administered in the form of separate preparations, that is, they may be administered in combination, or they may be formulated into one, that is, a combination form. May be administered.
本発明でいうRhoキナーゼ阻害剤およびプロスタグランジン類は塩の形態も包含する。それらの化合物がアミノ基等の塩基性基を含む場合には、塩酸、硝酸等の無機酸の塩やシュウ酸、琥珀酸、酢酸等の有機酸の塩となっていてもよく、カルボキシ基等の酸性基を含む場合には、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム等のアルカリ土類金属塩となっていてもよい。 R The Rho kinase inhibitors and prostaglandins referred to in the present invention also include salt forms. When those compounds contain a basic group such as an amino group, the salt may be a salt of an inorganic acid such as hydrochloric acid or nitric acid or a salt of an organic acid such as oxalic acid, succinic acid or acetic acid, or a carboxy group or the like. When it contains an acidic group of the above, it may be an alkali metal salt such as sodium or potassium, or an alkaline earth metal salt such as calcium.
また、本発明でいうRhoキナーゼ阻害剤およびプロスタグランジン類は、エステル等の誘導体も包含する。エステルの具体例としては、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル等のアルキルエステルが例示される。 RThe Rho kinase inhibitor and prostaglandins referred to in the present invention also include derivatives such as esters. Specific examples of the ester include alkyl esters such as methyl ester, ethyl ester, and isopropyl ester.
本発明は、Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを組み合わせて緑内障を治療するところに特徴がある。 The present invention is characterized in that glaucoma is treated by combining a Rho kinase inhibitor with prostaglandins.
本発明におけるRhoキナーゼ阻害剤とは、Rhoの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する化合物を意味する。例えば、ROKα（ROCK-II）、p160ROCK（ROKβ、ROCK-I）およびその他のセリン／スレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質を阻害する化合物が挙げられる。Rhoキナーゼ阻害剤の具体例としては、WO98/06433やWO00/09162に開示されている（Ｒ）−トランス−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド等のRhoキナーゼ阻害剤やWO97/23222やNature,389,990-994(1997)に開示されている１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン、１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチルピペラジン等のRhoキナーゼ阻害剤が、WO01/56988に開示されている（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミン等のRhoキナーゼ阻害剤が、WO02/100833に開示されている（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミン等のRhoキナーゼ阻害剤が、WO02/076976に開示されているＮ−[２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル]−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミン等のRhoキナーゼ阻害剤、WO02/076977に開示されているＮ−4−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ−2−ピリジン−４−イル−キナゾリン−２，４−ジアミン等のRhoキナーゼ阻害剤が、WO99/64011に開示されている４−メチル−５−（２−メチル−[１，４]ジアゼパン−１−スルホニル）イソキノリン等のRhoキナーゼ阻害剤が例示される。 R The Rho kinase inhibitor in the present invention means a compound that inhibits serine / threonine kinase, which is activated upon activation of Rho. Examples include compounds that inhibit ROKα (ROCK-II), p160ROCK (ROKβ, ROCK-I) and other proteins having serine / threonine kinase activity. Specific examples of Rho kinase inhibitors include (R) -trans-N- (pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide disclosed in WO98 / 06433 and WO00 / 09162. Rho-kinase inhibitors such as R)-(+)-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) benzamide, WO97 / 23222 and Nature, 389,990 Rho kinase inhibitors such as 1- (5-isoquinoline sulfonyl) homopiperazine and 1- (5-isoquinoline sulfonyl) -2-methylpiperazine disclosed in US Pat. Rho kinase inhibitors such as (1-benzylpyrrolidin-3-yl)-(1H-indazol-5-yl) amine are disclosed in WO 02/100833 (1-benzylpiperidin-4-yl)-(1H −Indazo Rho kinase inhibitors such as -5-yl) amine are known from N- [2- (4-fluorophenyl) -6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl] -N- (1H-) disclosed in WO02 / 076976. Rho kinase inhibitors such as indazol-5-yl) amine; N-4- (1H-indazol-5-yl) -6,7-dimethoxy-N-2-pyridin-4- disclosed in WO 02/076977 Rho kinase inhibitors, such as il-quinazoline-2,4-diamine, may be used, such as 4-methyl-5- (2-methyl- [1,4] diazepan-1-sulfonyl) isoquinoline disclosed in WO99 / 64011. Rho kinase inhibitors are exemplified.
一方、プロスタグランジン類としては眼圧下降作用を有して緑内障治療に有用なものであればよい。眼圧下降作用を有するプロスタグランジン類の具体例としては、特開昭５９−１４１８に開示されているプロスタグランジン類（特にプロスタグランジンＦ２αのような天然のプロスタグランジン）、特表平３−５０１０２５に開示されているラタノプロスト等のプロスタグランジン類、特開平２−１０８に開示されているイソプロピルウノプロストン等のプロスタグランジン類、特表平８−５０１３１０に開示されているビマトプロスト等のプロスタグランジン類、特開平１０−１８２４６５に開示されているトラボプロスト等のプロスタグランジン類などが例示され、特に既に緑内障治療薬として販売されているラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、ビマトプロストまたはトラボプロストが好適に使用される。 On the other hand, any prostaglandins that have an intraocular pressure lowering effect and are useful for treating glaucoma may be used. Specific examples of prostaglandins having an intraocular pressure lowering action include prostaglandins (particularly, natural prostaglandins such as prostaglandin F2α) disclosed in JP-A-59-1418. Prostaglandins such as latanoprost disclosed in JP-A-3-501525; prostaglandins such as isopropylunoprostone disclosed in JP-A-2-108; bimatoprost disclosed in JP-A-8-501310 And prostaglandins such as travoprost disclosed in JP-A-10-182465. Particularly, latanoprost, isopropyl unoprostone, bimatoprost or travoprost already sold as a therapeutic agent for glaucoma are exemplified. Is preferably used.
本発明における緑内障としては、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、混合型緑内障、ステロイド緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、plateau iris syndrome等が例示される。 As glaucoma in the present invention, primary open-angle glaucoma, normal tension glaucoma, hyperhydric glaucoma, ocular hypertension, acute angle-closure glaucoma, chronic angle-closure glaucoma, mixed glaucoma, steroid glaucoma, amyloid glaucoma , Neovascular glaucoma, malignant glaucoma, capsular glaucoma of the lens, plateau iris syndrome and the like.
本発明を実施するための製剤としては、Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを別々に処方した２つの製剤でもよく、また、それぞれの成分を配合した１つの製剤でもよい。これらの製剤化には特別な技術は必要なく、汎用される技術を用いて製剤化をすることができる。投与方法としては眼局所投与が好ましく、その剤型としては点眼剤または眼軟膏が好ましい。 製 剤 As a preparation for carrying out the present invention, two preparations in which a Rho kinase inhibitor and a prostaglandin are separately prescribed may be used, or one preparation in which respective components are blended may be used. No special technique is required for these preparations, and the preparation can be performed using widely used techniques. The method of administration is preferably topical ocular administration, and its dosage form is preferably an eye drop or an ointment.
Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを別々に製剤化する場合は、それぞれ公知の方法に準じて製剤を調製することができる。例えば、Rhoキナーゼ阻害剤の製剤は、前記の国際公開特許公報（WO00/09162、WO97/23222）に記載の製剤例を参考にして調製することができる。プロスタグランジン類の製剤としては、前記の日本公開特許公報または日本公表特許公報（特開昭５９−１４１８、特表平３−５０１０２５、特開平２−１０８、特表平８−５０１３１０、特開平１０−１８２４６５）に記載の製剤例を参考にして調製することができ、特に既に緑内障治療薬として販売されているラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、ビマトプロスト、トラボプロスト等については市販の製剤を使用することもできる。 (4) When separately preparing a Rho kinase inhibitor and a prostaglandin, the preparation can be prepared according to a known method. For example, a formulation of a Rho kinase inhibitor can be prepared with reference to the formulation examples described in the aforementioned International Patent Publications (WO00 / 09162, WO97 / 23222). The preparations of prostaglandins are described in the above-mentioned Japanese Patent Application Laid-Open Publication or Japanese Patent Application Publication (JP-A-59-1418, JP-A-3-501010, JP-A-2-108, JP-A-8-501310, JP-A-8-501310). 10-182465) can be prepared with reference to the formulation examples described above. In particular, for latanoprost, isopropyl unoprostone, bimatoprost, travoprost, etc. already sold as a therapeutic agent for glaucoma, use a commercially available formulation. You can also.
Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを配合した製剤を調製する場合も、公知の方法に準じて調製することができる。例えば点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤などを必要に応じて使用して、調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、ｐＨ４〜８の範囲が好ましい。参考までにその製剤例の一部を後述の実施例の項に記載するが、その製剤例は本発明の範囲を限定するものではない。 製 剤 When preparing a formulation containing a Rho kinase inhibitor and a prostaglandin, it can be prepared according to a known method. For example, eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin, buffers such as sodium phosphate and sodium acetate, surface active agents such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl stearate 40, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil. It can be prepared by using an agent, a stabilizer such as sodium citrate and sodium edetate, and a preservative such as benzalkonium chloride and paraben as needed. The pH may be within the range acceptable for ophthalmic preparations, and is preferably in the range of 4 to 8. For reference, some of the preparation examples are described in the examples section below, but the preparation examples do not limit the scope of the present invention.
Rhoキナーゼ阻害剤およびプロスタグランジン類の投与量は、患者の症状、年齢、剤型、投与経路等に応じて定めることができる。点眼投与の場合を例にとり以下に簡単に説明する。Rhoキナーゼ阻害剤の投与量は薬物の種類により異なるが、通常１日の投与量は０．０２５〜１００００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与することができ、それらの用量は患者の年齢、症状等により適宜増減できる。 投 与 The dosage of the Rho kinase inhibitor and prostaglandins can be determined according to the patient's condition, age, dosage form, administration route, and the like. This will be briefly described below by taking the case of eye drops as an example. The dose of the Rho kinase inhibitor varies depending on the type of the drug, but usually the daily dose is in the range of 0.025 to 10000 μg and can be administered once or several times a day. The dose can be appropriately increased or decreased depending on the patient's age, symptoms, and the like.
プロスタグランジン類の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は０．１〜１０００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ラタノプロストの場合には１日量として１〜５μｇが、イソプロピルウノプロストンの場合には、１日量として３０〜３００μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状等により適宜増減できる。また、他のプロスタグランジン類についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。 投 与 The dose of prostaglandins varies depending on the type of drug, but the daily dose is usually in the range of 0.1 to 1000 µg and can be administered once or several times a day. More specifically, in the case of latanoprost, a daily dose of 1-5 μg is used, and in the case of isopropyl unoprostone, a daily dose of 30-300 μg is usually used. It can be increased or decreased as appropriate depending on the symptoms. The dose of other prostaglandins can be determined based on the same criteria.
これらの投与量はRhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを併用投与するときに適用されるが、Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを配合した製剤を投与する場合には、１日の投与量が上記の各成分の量またはそれ以下になるように、配合割合を適宜選択した製剤を調製して、その配合製剤を１日１回または数回に分けて投与できる。 These dosages are applied when a Rho kinase inhibitor and a prostaglandin are administered in combination, but when a formulation containing a Rho kinase inhibitor and a prostaglandin is administered, the A formulation is prepared by appropriately selecting the blending ratio so that the dose is equal to or less than the amount of each component described above, and the blended formulation can be administered once or several times a day.
以下に実施例として製剤例および薬理試験を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。 製 剤 Formulation examples and pharmacological tests are shown below as examples, but these are for better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.
[製剤例]
本発明におけるRhoキナーゼ阻害剤（（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド二塩酸塩）とプロスタグランジン類（イソプロピルウノプロストン）とを配合した点眼剤の一般的な製剤例を以下に示す。
[Formulation example]
Rho kinase inhibitor ((R)-(+)-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) benzamide dihydrochloride) in the present invention A general formulation example of eye drops containing prostaglandins (isopropyl unoprostone) is shown below.
点眼剤（１００ｍＬ中）
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド二塩酸塩 ０．３ｇ
イソプロピルウノプロストン ０．０６ｇ
ホウ酸 ０．２ｇ
濃グリセリン ０．２５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
Eye drops (in 100 mL)
(R)-(+)-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) benzamide dihydrochloride 0.3 g
0.06 g of isopropyl unoprostone
Boric acid 0.2g
Concentrated glycerin 0.25g
Benzalkonium chloride 0.005g
Dilute hydrochloric acid qs Sodium hydroxide qq Purified water qs
上記処方において、Rhoキナーゼ阻害剤およびプロスタグランジン類の種類および量を変えて、また、添加剤の量を適宜変化させることで、所望の組み合わせおよび所望の濃度の点眼液を調製することができる。 In the above formulation, by changing the type and amount of the Rho kinase inhibitor and the prostaglandins, and by appropriately changing the amount of the additive, an eye drop having a desired combination and a desired concentration can be prepared. .
[薬理試験]
Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類との組み合わせによる有用性を調べるため、日本白色ウサギ（系統：JW，性別：雄性）またはカニクイザル（性別：雄性）にRhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類を併用投与した時の眼圧下降効果を検討した。Rhoキナーゼ阻害剤としては（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド二塩酸塩［化合物Ａ］または１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン二塩酸塩［化合物Ｂ］を、プロスタグランジン類としてはイソプロピルウノプロストンまたはラタノプロストを使用した。
[Pharmacological test]
Combination use of Rho kinase inhibitor and prostaglandins in Japanese white rabbits (strain: JW, gender: male) or cynomolgus monkeys (sex: male) to investigate the usefulness of the combination of Rho kinase inhibitor and prostaglandins The effect of lowering intraocular pressure upon administration was examined. Rho kinase inhibitors include (R)-(+)-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) benzamide dihydrochloride [Compound A] Alternatively, 1- (5-isoquinoline sulfonyl) homopiperazine dihydrochloride [Compound B] was used, and isopropyl unoprostone or latanoprost was used as prostaglandins.
（被験化合物溶液の調製）
１．Rhoキナーゼ阻害剤溶液の調製
Rhoキナーゼ阻害剤を生理食塩水に溶解した後、水酸化ナトリウムを加えて溶液を中和し（ｐＨ６．０〜７．０）、所望の濃度のRhoキナーゼ阻害剤溶液を調製した。
(Preparation of test compound solution)
1. Preparation of Rho kinase inhibitor solution After dissolving the Rho kinase inhibitor in physiological saline, sodium hydroxide is added to neutralize the solution (pH 6.0 to 7.0), and the Rho kinase inhibitor solution having a desired concentration is added. Was prepared.
２．プロスタグランジン類溶液の調製
市販のイソプロピルウノプロストン点眼液（商品名：レスキュラ点眼液）またはラタノプロスト点眼液（商品名：キサラタン点眼液）をそのまま、または、生理食塩水で希釈して、所望の濃度のプロスタグランジン類溶液を調製した。
2. Preparation of Prostaglandins Solutions Commercially available isopropyl unoprostone ophthalmic solution (trade name: Rescula ophthalmic solution) or latanoprost ophthalmic solution (trade name: xalatan ophthalmic solution) as it is or diluted with physiological saline to obtain a desired solution A prostaglandins solution having a concentration was prepared.
（試験方法）
Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを併用投与した時の眼圧下降効果を検討した。比較対照として、Rhoキナーゼ阻害剤単独投与またはプロスタグランジン類単独投与した時の眼圧下降効果についても検討した。コントロールには基剤（生理食塩水）のみを投与した。また、実験動物として、日本白色ウサギ（系統：JW、性別：雄性）またはカニクイザル（性別：雄性）を使用した。
(Test method)
The effect of lowering intraocular pressure when a combination of a Rho kinase inhibitor and a prostaglandin was administered was examined. As a control, the effect of lowering intraocular pressure when a Rho kinase inhibitor alone or a prostaglandin alone was administered was also examined. As a control, only the vehicle (physiological saline) was administered. Japanese white rabbits (strain: JW, gender: male) or cynomolgus monkeys (sex: male) were used as experimental animals.
（投与方法および測定方法）
１．Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類との併用投与
１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。
(Administration method and measurement method)
1. Combination administration of Rho kinase inhibitor and prostaglandins 1) One drop of 0.4% oxybuprocaine hydrochloride ophthalmic solution was instilled into both eyes of experimental animals to perform local anesthesia.
２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し初期眼圧とした。 2) Immediately before the administration of the test compound solution, the intraocular pressure was measured and used as the initial intraocular pressure.
３）Rhoキナーゼ阻害剤溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。同時にプロスタグランジン類溶液を点眼するのは不可能なので、少し時間（約５分）をおいてプロスタグランジン類溶液を同一眼に点眼した。 3) The Rho kinase inhibitor solution was instilled into one eye of the experimental animal (the contralateral eye was untreated). Since it is impossible to instill the prostaglandin solution at the same time, the prostaglandin solution was instilled into the same eye after a short time (about 5 minutes).
４）Rhoキナーゼ阻害剤溶液点眼の２時間、４時間、６時間および８時間後に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴両眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は３回測定し、その平均値を結果に示す。 4) Rho kinase inhibitor solution Two hours, four hours, six hours, and eight hours after instillation of one drop of 0.4% oxybuprocaine hydrochloride ophthalmic solution in both eyes, and after local anesthesia, intraocular pressure was measured. The intraocular pressure was measured three times, and the average value is shown in the results.
尚、以下の試験例に示す試験２については、２時間、４時間および６時間後の眼圧の測定とした。
試 験 In addition, about the
２．Rhoキナーゼ阻害剤単独投与
プロスタグランジン類溶液を生理食塩水に代えて、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。
2. Rho kinase inhibitor alone administration The prostaglandin solution was replaced with physiological saline, and the others were tested in the same manner as the above combined administration test.
３．プロスタグランジン類単独投与
Rhoキナーゼ阻害剤溶液を生理食塩水に代えて、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。
3. Prostaglandins alone administration The Rho kinase inhibitor solution was replaced with physiological saline, and the others were tested in the same manner as the above combined administration test.
４．コントロール
Rhoキナーゼ阻害剤溶液およびプロスタグランジン類溶液を生理食塩水に代えて、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。
4. Control The Rho kinase inhibitor solution and the prostaglandin solution were replaced with physiological saline, and the others were tested in the same manner as the above combined administration test.
（試験１〜４）
各試験において用いるRhoキナーゼ阻害剤溶液、プロスタグランジン類溶液および実験動物を表１に示す。
(Tests 1-4)
Table 1 shows the Rho kinase inhibitor solution, prostaglandin solution, and experimental animals used in each test.
上述した（試験方法）および（投与方法および測定方法）に従って、試験１〜４を実施した。
（結果および考察）
試験１の結果を図１に、試験２の結果を図２、試験３の結果を図３、試験４の結果を図４に示す。眼圧は初期眼圧からの変化値を示す。
(Results and Discussion)
FIG. 1 shows the results of
図１、図２、図３および図４から明らかなように、Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類の併用群は、いずれも薬剤単独投与群、すなわち、Rhoキナーゼ阻害剤投与群またはプロスタグランジン類投与群よりも優れた眼圧下降作用を示し、またその作用の持続性の向上を示した。上記のことから、Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類を組み合わせることにより、より強い眼圧下降効果および／または持続性の向上が得られることが認められた。 As is clear from FIGS. 1, 2, 3, and 4, the combination group of the Rho kinase inhibitor and the prostaglandin is a drug alone administration group, that is, a Rho kinase inhibitor administration group or a prostaglandin administration group. It showed an intraocular pressure lowering effect that was superior to that of the other administration groups, and an improvement in the sustainability of the effect. From the above, it was recognized that the combination of a Rho kinase inhibitor and prostaglandins could provide a stronger intraocular pressure lowering effect and / or improved sustainability.
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