JP2004107298A - Urea compound and its application - Google Patents

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杉原　芳博
Shinichi Imamura
今村　真一
Naoyuki Kanzaki
神崎　直之
Yuji Iizawa
飯澤　祐史
Masanori Baba
馬場　昌範
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound exhibiting excellent CCR5 (CC chemokine receptor 5) antagonism and useful as a prophylactic or therapeutic agent for HIV infection to human peripheral blood mononuclear spherocyte, particularly AIDS. <P>SOLUTION: The present invention provides a compound represented by formula (I) [wherein R<SP>1</SP>is a 1-8C alkyl group or a phenyl group which may have a halogen group, a 1-4C alkyl which may be substituted with a halogen, a cyano group or a 1-4C alkyloxy as a substituent group; R<SP>2</SP>is a group represented by the formula: SO<SB>2</SB>NR<SP>3</SP>R<SP>4</SP>(wherein R<SP>3</SP>is a hydrogen atom or a 1-6C alkyl group; R<SP>4</SP>is a 1-6C alkyl group having either one of a hydroxy group, a carboxy group and a carbamoyl group as a substituent group or R<SP>3</SP>and R<SP>4</SP>may form a nitrogen-containing heterocyclic group having either one of a hydroxy group, a carboxy group or a carbamoyl group as a substituent group together with a nitrogen atom) or the formula: S(O)m-W-Y (wherein Y is a hydroxy group, a carboxy group or a carbamoyl group; W is a 1-4C alkylene group which may be substituted with a 1-4C alkyl group; m is 0, 1 or 2)] or its salt. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、後天性免疫不全症候群の治療に有用なウレア化合物およびその用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の治療法としてＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）プロテアーゼ阻害剤が開発され、従来から使用されてきた２つのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤と組み合わせることにより、ＡＩＤＳの治療が格段に進歩したが、ＡＩＤＳ撲滅のためには未だ十分とは言えず、さらに別の作用機構に基づく新しい抗ＡＩＤＳ薬の開発が望まれている。
ＨＩＶが標的細胞に侵入する際のレセプターとして、ＣＤ４が以前から知られているが、最近になってマクロファージ指向性ＨＩＶのセカンドレセプターとしてＣＣＲ５と呼ばれる７回膜貫通型でＧタンパク質共役型ケモカインレセプターが見い出されており、このケモカインレセプターがＨＩＶの感染成立・伝播に必須の役割を果たしていると考えられている。事実、度重なる暴露にもかかわらずＨＩＶ感染に抵抗性を示したヒトは、そのＣＣＲ５遺伝子がホモに欠失した変異をもっていたとの報告もある。したがって、ＣＣＲ５拮抗物質は、新しい抗ＨＩＶ薬となることが期待されている。
現在ケモカインレセプター拮抗剤としては、ピペリジン誘導体（例えば特許文献１，　特許文献２，　特許文献３，　特許文献４，　特許文献５参照）、ウレイドアルキルピペリジン誘導体（例えば特許文献６，　特許文献７参照）、環状アミド誘導体（例えば特許文献８参照）、環状アミン誘導体（例えば特許文献９参照）、ウレア誘導体（例えば特許文献１０参照）等が知られているが、現在までにＣＣＲ５拮抗物質がＡＩＤＳの治療薬として上市された例は未だない。
【０００３】
【特許文献１】
国際公開第９９／０４７９４号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第９９／３８５１４号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第００／３９１２５号パンフレット
【特許文献４】
国際公開第００／６６５５８号パンフレット
【特許文献５】
国際公開第００／６６５５９号パンフレット
【特許文献６】
国際公開第ＷＯ００／　３５４５１号パンフレット
【特許文献７】
国際公開第ＷＯ０１／９８２６９号パンフレット
【特許文献８】
国際公開第００／６６５５１号パンフレット
【特許文献９】
国際公開第０１／２５２００号パンフレット
【特許文献１０】
国際公開第０１／２５１９９号パンフレット
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
ＣＣＲ５拮抗作用に基づく抗ＡＩＤＳ薬を探索するためには、ＣＣＲ５遺伝子をヒト組織由来のｃＤＮＡライブラリーよりクローン化して動物細胞用発現ベクターに連結し、動物細胞に導入してＣＣＲ５発現細胞株を取得する必要がある。次にこの形質転換細胞株を用いて、天然のリガンドであるＣＣケモカインＲＡＮＴＥＳがＣＣＲ５に結合するのを強く阻害する化合物をスクリーニングしなければならない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ＣＣＲ５拮抗作用を有する化合物特にＷＯ０１／２５１９９に記載のウレア誘導体およびその構造類縁体につき鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩が、極めて優れたＣＣＲ５拮抗作用を示すとともに、ヒト末梢血単核球細胞へのＨＩＶ感染、特にＡＩＤＳの予防・治療薬として有用であること、さらに代謝に対し安定で経口での吸収性が優れていることを見い出し、これに基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）式：
【化２】

Figure 2004107298
［式中、Ｒ１はＣ１−８アルキル基または置換基としてハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、シアノまたはＣ１−４アルキルオキシを有していてもよいフェニル基を示し、Ｒ２は式：−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３は水素原子またはＣ１−６アルキル基を、Ｒ４は置換基として水酸基、カルボキシル基またはカルバモイル基のいずれかを有するＣ１−６アルキル基を示すか、またはＲ３とＲ４が結合して窒素原子と共に置換基として水酸基、カルボキシル基またはカルバモイル基のいずれかを有する含窒素複素環基を形成していてもよい。）で表される基または式：−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｗ−Ｙ（式中、Ｙは水酸基、カルボキシル基またはカルバモイル基を、ＷはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、ｍは０、１または２を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物またはその塩、
（２）Ｒ１が置換基としてハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、シアノまたはＣ１−４アルキルオキシを有していてもよいフェニル基である上記（１）記載の化合物、
（３）Ｒ１が置換基としてハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはシアノを有していてもよいフェニル基である上記（１）記載の化合物、
（４）Ｒ２が式：−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４（ただし、Ｒ３は水素原子またはＣ１−４アルキル基を、Ｒ４は置換基として水酸基、カルボキシル基またはカルバモイル基のいずれかを有するＣ１−４アルキル基を示すか、またはＲ３とＲ４が結合して窒素原子と共に置換基として水酸基、カルボキシル基またはカルバモイル基のいずれかを有する含窒素複素環基を形成していてもよい。）で表される基である上記（１）記載の化合物、
（５）Ｒ２が式：−Ｓ−（メチルで置換されていてよいＣ１−４アルキレン）−Ｙ（ただし、Ｙは水酸基、カルボキシル基またはカルバモイル基を示す。）で表される基である上記（１）記載の化合物、
（６）１−｛［４−（｛１−［３−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝｛フェニル｝アミノ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチル）フェニル］スルホニル｝−４−ピペリジンカルボン酸、（｛［４−（｛１−［３−（｛［（４−クロロフェニル）　アミノ］カルボニル｝｛フェニル｝アミノ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチル）フェニル］スルホニル｝｛メチル｝アミノ）酢酸、４−（｛１−［３−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝｛フェニル｝アミノ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド、２−（｛［４−（｛１−［３−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝｛フェニル｝アミノ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチル）フェニル］スルホニル｝｛メチル｝アミノ）アセトアミド、２−（｛４−［（１−｛３−［｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝（フェニル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝スルファニル）−２−メチルプロパン酸またはそれらの塩である上記（１）記載の化合物、
（７）上記（１）記載の化合物のプロドラッグ、
（８）上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物、（９）ＣＣケモカイン受容体拮抗剤である上記（８）記載の組成物、
（１０）ＣＣＲ５拮抗剤である上記（８）記載の組成物、
（１１）ＨＩＶ感染症治療剤である上記（８）記載の組成物、
（１２）ＡＩＤＳの予防・治療剤である上記（８）記載の組成物、
（１３）ＡＩＤＳの病態進行抑制剤である上記（８）記載の組成物、
（１４）輸血用血液または血液製剤である上記（８）記載の組成物、
（１５）臓器または骨髄移植時における移植片対宿主病および／または拒絶反応の予防・治療剤である上記（８）記載の組成物および
（１６）慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、腎炎、腎症または動脈硬化の予防・治療剤である上記（８）記載の組成物、に関する。
【０００６】
前記式中、Ｒ１で示されるＣ１−８アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルなどが挙げられ、なかでもメチル、エチル、プロピルなど炭素数１ないし４のものが好ましい。またＲ１で示される「置換基としてハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、シアノまたはＣ１−４アルキルオキシを有していてもよいフェニル基」において、フェニル基の置換基であるハロゲンとしてはたとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルとしては、たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルなど）などが挙げられ、Ｃ１−４アルキルオキシとしては、たとえばメチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシなどが挙げられる。
前記式中、Ｒ２で示される式：−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４においてＲ３で示されるＣ１−６アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシルなどが挙げられ、Ｒ４で示される「置換基として水酸基、カルボキシル基またはカルバモイル基のいずれかを有するＣ１−６アルキル基」におけるＣ１−６アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシルなどが挙げられ、またＲ３とＲ４が結合して形成される「窒素原子と共に置換基として水酸基、カルボキシル基またはカルバモイル基のいずれかを有する含窒素複素環基」における含窒素複素環基としては、たとえばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ヘプタメチレンイミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが挙げられ、なかでもアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルが好ましい。
前記式中、Ｒ２で示される式：−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｗ−Ｙにおいて、Ｗで示される「Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基」におけるＣ１−４アルキレンとしては、メチレンが１個または２ないし４個直列に連なったもの、すなわちメチレン、１，２−エチレン、１，３−プロピレンおよび１，４−ブチレンが挙げられ、その置換基としてのＣ１−４アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルなどが挙げられる。該置換基であるＣ１−４アルキル基は１ないし４個が好ましく、Ｃ１−４アルキレン基の置換可能な任意の位置に置換することができる。Ｒ２のベンゼン環における置換位置はメチレンの置換位置に対してパラ位（すなわちＲ２がベンゼン環上の４位）であるのが好ましい。
【０００７】
式（Ｉ）で表される化合物としては、以下に示す化合物が好ましい。
１−｛［４−（｛１−［３−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝｛フェニル｝アミノ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチル）フェニル］スルホニル｝−４−ピペリジンカルボン酸、（｛［４−（｛１−［３−（｛［（４−クロロフェニル）　アミノ］カルボニル｝｛フェニル｝アミノ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチル）フェニル］スルホニル｝｛メチル｝アミノ）酢酸、４−（｛１−［３−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝｛フェニル｝アミノ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド、２−（｛［４−（｛１−［３−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝｛フェニル｝アミノ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチル）フェニル］スルホニル｝｛メチル｝アミノ）アセトアミド、２−（｛４−［（１−｛３−［｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝（フェニル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝スルファニル）−２−メチルプロパン酸またはそれらの塩など。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。化合物（Ｉ）は同位元素（例、３Ｈ，　１４Ｃ，　３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。また、本発明の式（Ｉ）で表される化合物が、ジアステレオーマー、コンフォーマーなどとして存在する場合には、所望により、自体公知の分離・精製手段でそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）は分子内に１ないしそれより多い不斉炭素を有する場合があるが、これらの化合物がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段により、（Ｓ）体、（Ｒ）体に分離することができ、各々の光学活性体ならびにラセミ体のいずれについても、本発明に包含される。
【０００８】
本発明で用いられる式（Ｉ）で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と称することがある。］のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）のプロドラッグがカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
【０００９】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
化合物（Ｉ）は、例えば以下に示される方法等によって製造することができる。下記の各製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない限り、化合物（Ｉ）と同様な塩を形成していてもよい。
また、下記各反応において、原料化合物は、置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ホルミル、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル（例えば、ベンズオキシカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、ホルミル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ホルミル、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、ピラニル、フラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の導入および除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じる方法〔例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅら、　プレナムプレス社）に記載の方法〕が用いられるが、除去方法としては、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
以下の記載において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）で表される化合物はそれぞれそれらの塩を含めて単に化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩＩ）および化合物（ＶＩＩＩ）ということもある。また、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＩＸ）で表される化合物はそれぞれ単に化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）化合物（ＶＩ）および化合物（ＩＸ）ということもある。
【００１０】
製造法１
下式で示すとおり、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができる。
【化３】
Figure 2004107298
（式中、各記号は前記と同意義である。）
この反応は、通常反応に不活性な溶媒中で行われる。該溶媒としては、たとえばエーテル系溶媒（例、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ハロゲン系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、芳香族系溶媒（例、トルエン、クロロベンゼン、キシレンなど）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水などを単独あるいはそれらを混合して用いることができる。中でもアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。この反応は通常化合物（ＩＩ）に対し、化合物（ＩＩＩ）を１ないし５当量、好ましくは１ないし３当量反応させることにより行われる。反応温度は−２０℃から５０℃、好ましくは０℃ないし室温であり、反応時間は通常５分間から１００時間である。またこの反応においては塩基を共存させることにより、反応がより円滑に進行する場合もある。該塩基としては、無機塩基、有機塩基ともに有効である。無機塩基の例としては、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩、炭酸水素塩などがあげられ、中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが好ましい。有機塩基としてはトリエチルアミンなどの３級アミン類が好ましい。
この方法において用いられる化合物（ＩＩ）はたとえば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍ．，　１９９１，２０，３１６７−３１８０．に記載の方法によって製造することができる。すなわち、アミン類の不飽和結合に対する付加反応を利用して、つぎの方法によって製造することができる。
【化４】
Figure 2004107298
（式中、各記号は前記と同意義である。）
アクロレイン（ＶＩ）と化合物（Ｖ）を反応させ、ついで生成物に還元条件下化合物（ＶＩＩＩ）を反応させることにより得ることができる。化合物（ＶＩ）と化合物（Ｖ）の反応は通常反応に不活性な溶媒中塩基の存在下に行われる。該塩基としては１）強塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔ−ブトキシドなど）など、２）無機塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）など、３）有機塩基等、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）などのアミン類あるいはピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性複素環化合物などが挙げられる。該溶媒としては、前記化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応において述べた溶媒が挙げられ、これらを単独または混合して用いることができる。この反応において化合物（ＶＩＩ）が得られる。
【００１１】
化合物（ＶＩＩ）とアニリン（ＶＩＩＩ）との反応における還元法としては還元剤を使用するかあるいは接触還元法を用いることができる。この還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム，シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。これらの還元剤の使用量は化合物（ＶＩＩ）に対し通常１〜１０当量、好ましくは１〜４当量である。反応温度は−２０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温であり、反応時間は０．５〜２４時間である。
接触還元法は触媒量のラネーニッケル、酸化白金、金属パラジウム、パラジウム−炭素などの金属触媒と不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール性溶媒）、室温ないし１００℃、水素圧が１気圧から１００気圧において、１ないし４８時間反応させることにより得られる。
この方法において用いられる化合物（Ｖ）は公知の一般的方法により合成することができる。
製造法２
下式で示すとおり、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができる。
【化５】
Figure 2004107298
（式中、各記号は前記と同意義である。）
この反応は例えば、オーガニックファンクショナルグループプレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ　ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ　ＧＲＯＵＰ　ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）　第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ　ＰＲＥＳＳ，ＩＮＣ．）記載の方法に準じて行うことができる。
この反応は通常反応に不活性な溶媒中で行われる。該性溶媒としてアルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などを単独あるいはそれらを混合して用いることができる。中でもアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン、エタノールなどが好ましい。反応温度は通常室温ないし１００℃、好ましくは室温ないし５０℃であり反応時間は通常０．５ないし１日である。この反応は通常は化合物（ＩＶ）に対し１ないし３当量の塩基を加えるが、必ずしも必須ではない。該塩基としては、上記化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応に用いた塩基を用いることができる。
この反応において原料として用いられる化合物（ＩＶ）は化合物（ＩＩＩ）を原料にして公知の一般的方法により合成することができる。
製造法３
化合物（Ｉ）は、下式で示すとおり、式（ＩＸ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物とを還元条件下反応させることによって製造することができる。
【化６】
Figure 2004107298
（式中、各記号は前記と同意義である。）
この反応は化合物（ＩＸ）と化合物（Ｖ）とを通常適当な溶媒（例、水，アルコール系，エーテル系，ハロゲン系，アセトニトリル、これらの２種以上の混合溶媒等）中、必要により、酢酸，トリフルオロ酢酸等の酸性物質を添加し、１〜５当量、好ましくは１〜１．５当量の還元剤の存在下に行われる。該還元剤およびその他の条件は製造法１記載の方法が利用できる。
【００１２】
この反応において原料として用いられる化合物（ＩＸ）は化合物（ＩＩＩ）を原料にして公知の一般的方法で製造することができる。
なお、化合物（Ｉ）の置換基Ｒ２の種類によっては、上記製造法１〜３あるいはそれに準じた方法によって製造された化合物を原料として、その置換基変換によって化合物（Ｉ）を製造することができる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解によるカルボキシル基への変換、カルボキシル基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシル基の還元によるヒドロキシメチル基への変換などがあげられる。また、置換基Ｒ２内にヒドロキシ基を有する化合物（Ｉ）の場合には、ヒドロキシ基を保護した形で上記製造法１〜３あるいはそれに準じた方法によって製造し、その後保護基をはずして化合物（Ｉ）を製造できる。保護基は公知の一般的なものを使用でき、保護基をはずす方法は公知の一般的方法で行うことができる。
本発明の化合物（Ｉ）は、優れたＣＣＲ拮抗作用、とりわけ強いＣＣＲ５拮抗作用を有するので、人におけるＨＩＶの感染症、例えばＡＩＤＳの予防治療剤およびＡＩＤＳの病態進行抑制剤として、またその他の種々の疾患の予防ならびに治療剤として使用できる。また、本発明の化合物（Ｉ）は、低毒性で安全に使用することができる。
上記化合物（Ｉ）は、単独で、または薬学的に許容される担体と配合した医薬組成物、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
非経口的投与の形態としては、注射剤、点滴、坐剤、膣坐剤などが挙げられるが、特に、膣坐剤はＨＩＶ感染症の予防のために有用である。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００１３】
例えば、本発明の化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物は、ＣＣＲ５拮抗剤として、例えばＡＩＤＳ予防治療剤およびＡＩＤＳの病態進行抑制剤として使用することができる。
本発明の化合物（Ｉ）は、他のＨＩＶの感染症の予防・治療剤（特に、ＡＩＤＳの予防・治療剤）と組み合わせて用いてもよい。この場合、これらの薬物は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合して製剤化し、ＨＩＶの感染症の予防・治療のための医薬組成物として経口的にまたは非経口的に投与することができる。薬物を別々に製剤化する場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与してもよい。別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与するためのキット製品（例えば、粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと２種以上の薬物を使用時に混合して溶解するための希釈剤などを含有する注射用キットなど）、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与するためのキット製品（例えば、個々の薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、必要に応じ、薬物を投与する時間の記載欄を設けた、２種以上の錠剤を同時にあるいは時間差をおいて別々に投与するための錠剤用キットなど）なども本発明の医薬組成物含まれる。本発明の化合物（Ｉ）と組み合わせて用いられる、他のＨＩＶの感染症の予防・治療剤の具体的な例としては、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）、アデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、アデフォビル　ジピボキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ　ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）、フォジブジン　チドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ　ｔｉｄｏｘｉｌ）、テノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）などの核酸系逆転写酵素阻害剤；ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、ロビリド（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、イムノカル（ｉｍｍｕｎｏｃａｌ）、オルチプラズ（ｏｌｔｉｐｒａｚ）などの非核酸系逆転写酵素阻害剤（イムノカル（ｉｍｍｕｎｏｃａｌ）、オルチプラズ（ｏｌｔｉｐｒａｚ）などのように抗酸化作用を有する薬剤も含む）；サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アムプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、パリナビル（ｐａｌｉｎａｖｉｒ）、ラシナビル（ｌａｓｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）などのプロテアーゼ阻害剤；などが挙げられる。
核酸系逆転写酵素阻害剤としては、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）などが好ましく、非核酸系逆転写酵素阻害剤としては、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）などが好ましく、プロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）などが好ましい。
【００１４】
本発明の化合物（Ｉ）は、上記したプロテアーゼ阻害剤、核酸系逆転写酵素阻害剤などの他、例えば、Ｔ細胞指向性ＨＩＶ−１のセカンドレセプターであるＣＸＣＲ４の拮抗剤（例、ＡＭＤ―３１００など）、ＨＩＶ−１の表面抗原に対する抗体やＨＩＶ−１のワクチンとも組み合わせて用いることができる。
化合物（Ｉ）の１日当たりの投与量は、患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与の場合成人（体重５０Ｋｇ）１人当たり活性成分［化合物（Ｉ）］として約５から１０００ｍｇ、好ましくは約１０から６００ｍｇであり、さらに好ましくは約１０〜３００ｍｇであり、とりわけ好ましくは約１５〜１５０ｍｇであり、１日当たり１回又は２から３回にわけて投与する。
また、化合物（Ｉ）と逆転写酵素阻害剤または／およびプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合、逆転写酵素阻害剤またはプロテアーゼ阻害剤の投与量は、例えば通常の投与量の約１／２００ないし１／２以上、約２ないし３倍以下の範囲で適宜選択される。さらに、２種またはそれ以上の薬剤を組み合わせて用いる場合に、ある１つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬剤の投与量は適宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられる。
代表的な逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の投与量は例えば以下に示すとおりである。
ジドブジン：１００ｍｇ
ジダノシン：１２５〜２００ｍｇ
ザルシタビン：０．７５ｍｇ
ラミブジン：１５０ｍｇ
スタブジン：３０〜４０ｍｇ
サキナビル：６００ｍｇ
リトナビル：６００ｍｇ
インジナビル：８００ｍｇ
ネルフィナビル：７５０ｍｇ
また、化合物（Ｉ）と逆転写酵素阻害剤または／およびプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合の具体的な実施態様を以下に示す。
▲１▼成人（体重５０Ｋｇ）１人当たり、化合物（Ｉ）約１０〜３００ｍｇを、ジドブジン約５０〜２００ｍｇと併用の形態で、同一対象に投与する。個々の薬物は、それぞれ同時に投与してもよく、また１２時間以内の時間差をおいて投与してもよい。
▲２▼成人（体重５０Ｋｇ）１人当たり、化合物（Ｉ）約１０〜３００ｍｇを、サキナビル約３００〜１２００ｍｇと併用の形態で、同一対象に投与する。個々の薬物は、それぞれ同時に投与してもよく、また１２時間以内の時間差をおいて投与してもよい。
また、本発明の化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物は移植片対宿主病および／または拒絶反応の予防・治療剤、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、慢性腎炎、動脈硬化の予防・治療剤などとして、種々の疾患の予防・治療剤として用いることができる。
【００１５】
本発明の上記予防・治療剤の対象疾患としては、例えば、移植片拒絶反応（移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患、など）、骨髄膜炎等の関節炎骨疾患（慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗そう症、細胞などの異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨ペーチェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊、など）、自己免疫疾患（膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、など）、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、など）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、など）、炎症性疾患（網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患、など）、呼吸器疾患（かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、など）、感染性疾患（サイトメガルウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリコバクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群、など）、癌およびそれに伴う悪液質、癌の転移（膀胱ガン、乳ガン、子宮けいガン、卵巣ガン、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸ガン、直腸ガン、結腸ガン、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、前立腺ガン、肺ガン、胃ガン、ホジキン病、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、など）、非ホジキン性リンパ腫、非小細胞肺ガン、悪性黒色腫、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、糖尿病神経障害、クロイツフェルト−ヤコブ病、など）、精神疾患（うつ病、てんかん、アルコール依存症など）、精神分裂病、静脈機能不全、中枢神経障害（脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常など）、中枢損傷（頭部外傷、脊髄損傷、むちうち症等）、血管性痴呆（多発梗塞性痴呆、ビンスワンガー病、など）、脳血管障害（無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、など）、脳血管障害の再発および後遺症（神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など）、脳血管痴呆症、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環、腎循環自動調節能の障害または異常、脳血液関門の障害、不安症状、不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、不快精神状態、健忘症、三叉神経痛、耳鼻咽喉疾患（メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害など）、偏頭痛、慢性疼痛、皮膚疾患（ケロイド、血管腫、乾癬など）、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、末梢動脈閉塞症、虚血後再灌流障害、レイノー病、バージャー病、心筋炎、心筋虚血、心筋梗塞、心筋梗塞後の心不全進行、心筋症、心肥大、急性心不全およびうっ血性を含む慢性心不全、狭心症、不整脈、頻脈、血圧日内変動異常、血液・血球成分の性状異常（血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症など）、アテローム性を含む動脈硬化症（動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、インターベンション（経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、血管作動性物質や血栓誘発物質（エンドセリン、トロンボキサンＡ２など）の産生および機能亢進、血管新生（粥状動脈硬化巣外膜の異常毛細血管網形成における異常な脈管形成を含む）、血栓症、脂肪沈着促進、眼疾患（緑内障、高眼圧症など）、高血圧症、高血圧性耳鳴り、透析低血圧、内皮細胞および臓器障害、内分泌疾患（アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞種、原発性アルドステロン症など）、腎炎、腎疾患（腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症、など）、糖尿病性疾患（インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害など）、耐糖能異常、肝臓疾患（慢性を含む肝炎、肝硬変など）、間質性肝疾患、慢性膵炎、門脈圧亢進症、肥満、男性不妊症、婦人科疾患（更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、など）、浮腫、慢性疲労症候群、前立腺肥大症、ベーチェット病、ホジキン病、ラクネ梗塞、意識障害、乾癬、環境・職業性因子による疾患（放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病など）、間歇性跛行、などが挙げられる。
本発明の医薬組成物の投与量は、投与対象、投与対象の年令および体重、症状、投与時間、投与方法、剤型などのより、適宜選択することができる。
ある特定の患者の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、患者のその時に治療を行なっている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
【００１６】
本発明の化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物は、対象疾患の種類により異なるが、他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。該他の薬剤としては、たとえば、ＨＤＬ増加薬［スクワレン合成酵素阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＬＰＬ活性化薬など］、ＮＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬：セリバスタチン、アトロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、（＋）−３Ｒ，５Ｓ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸など、アトピー性皮膚炎治療薬［クロモグリク酸ナトリウムなど］、アレルギー性鼻炎治療薬［クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフェナジン、メキタジンなど］、イミペネム・シラスタチンナトリウム、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、オキシドスクアレン−ラノステロールサイクラーゼ［例えばデカリン誘導体、アザデカリン誘導体およびインダン誘導体］、カルシウム拮抗薬（ジルチアゼム等）、グリセロール、コリンエステラーゼ阻害剤（例、アリセプト（ドネペジル）等）、コレステロール吸収を抑制する化合物［例、シトステロールやネオマイシン等］、コレステロール生合成を阻害する化合物［例、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬］、シクロオキシゲナーゼ抑制剤［（Ｃｏｘ−Ｉ，Ｃｏｘ−ＩＩ抑制剤）例えば、セレコキシブ，ロフェコキシブ，アスピリン等のサリチル酸誘導体，ジクロフェナック，インドメタシン，ロキソプロフェン等］、シグナル伝達阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬［例、ＮＢ−５９８および類縁化合物等］、ステロイド薬［デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど］、ダイアセリン、ニコチン酸、その誘導体および類縁体［例、アシピモックスおよびプロプコール］、ニセロゴリン、ネフローゼ症候群治療薬：プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）、ジピリダモール（ベルサンチン），塩酸ジラゼブ（コメリアン），チクロピジン、クロピドグレル、ＦＸａ阻害剤等の抗血小板薬ならびに抗凝固薬、バルピタール系抗痙攣薬あるいは麻酔薬（フェノバルビタール、メホバルビタール、メタルビタール等）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ薬）、ヒスタミン受容体遮断薬（シメチジン、ファモチジン等）、ヒダントイン系抗痙攣薬（フェニトイン、メフェニトイン、エトトイン等）、ピロキシカム、フィブレート類［例、クロフィブレート、ベンザフィブレート、ジェムフィプロジル等］、プロスタグランジン類、メゲストロール酢酸、胃・十二指腸潰瘍治療薬治療薬：制酸剤［例、ヒスタミンＨ２拮抗薬（シメチジン等）、プロトンポンプ阻害薬（ランソプラゾール等）など］、炎症性メディエーター作用抑制薬、冠血管拡張薬：ニフェジピン，ジルチアゼム，ニコラジル，唖硝酸剤など、感染症治療薬：［例、抗生物質製剤（塩酸セファチアム、塩酸セフォゾプラン、アンピシリンなど）、化学療法剤（サルファ剤、合成抗菌剤、抗ウイルス剤など）、生物学的製剤（ワクチン類、免疫グロブリンなどの血液製剤類）など］など、肝臓疾患治療薬：グリチルリチン製剤［例、強力ミノファーゲン等］、肝水解物、ＳＨ化合物［例、グルタチオン等］、特殊アミノ酸製剤［例、アミノレバン等］、リン脂質［例、ポリエンホスファチジルコリン等］、ビタミン類［例、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ等］、副腎皮質ホルモン［例、デキサメタゾン、ベタメタゾン等］、インターフェロン［例、インターフェロンα、β等］、肝生脳症治療薬［例、ラクツロース等］、食道、胃静脈瘤破裂時に用いられる止血剤［例、バソプレッシン、ソマトスタチン等］など、関節炎治療薬、筋弛緩薬［プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジンなど］、血管拡張薬［オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズなど］、血管収縮薬［ドパミン、ドプタミンデノパミンなど］、血小板凝集抑制剤（オザグレル等）、血栓形成予防・治療薬：血液凝固阻止薬［例、ヘパリンナトリウム，ヘパリンカルシウム，ワルファリンカルシウム（ワーファリン），Ｘａ阻害薬］，血栓溶解薬［例、ｔＰＡ，ウロキナーゼ］、抗血小板薬［例、アスピリン，スルフィンピラゾン（アンツーラン），ジピリダモール（ペルサンチン），チクロピジン（パナルジン），シロスタゾール（プレタール），ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（レオプロ）］、抗うつ薬［イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン，塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸アルボキサミン、塩酸トラゾドンなど］、抗てんかん薬［ギャバペンチン、フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フェノバルピタール、プリミドン、スルチアム、パルブロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパムなど］、抗アレルギー薬［ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アセラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、フェキソフェナジン、エバスチン、ブシラミン、オキサトミド、強力ネオミノファーゲンシー、トラネキサム酸、フマル酸ケトチフェンなど］、抗コリン剤（例えば、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウムなど）、抗パーキンソン薬（ドーパミン、レボドパ等）、抗リウマチ薬、抗炎症剤（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン、ロキソプロフェンナトリウム、デキサメタゾンなど）、抗凝血薬および抗血小板薬［クエン酸ナトリウム、活性化プロテインＣ、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリンナトリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザクレルナトリウム、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、ペントキシフィリン、チソキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘバリンなど］、抗凝固療法剤［ジピリダモール（ベルサンチン）、塩酸ジラゼプ（コメリアン）、チクロピジン、クロビドグレル、Ｘａ阻害剤］、抗菌薬［▲１▼サルファ剤［スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀など］、▲２▼キノリン系抗菌薬［ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシンなど］、▲３▼抗結核薬［イソニアジド、ウタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど］、▲４▼抗抗酸菌薬［ジアフェニルスルホン、リファンピシリンなど］、▲５▼抗ウイルス薬［イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビルなど］、▲６▼抗ＨＩＶ薬［ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビルなど］、▲７▼抗スピロヘータ薬、▲８▼抗生物質［塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォチアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セフォゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフプペラゾン、ラタモキセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズトレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類［ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（Ｊ．　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ），３８，８７７−８８５（１９８５）］など］セフィキシム、レボフロキサシン］、抗血栓剤（アルガトロバン等）、抗原虫薬［メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネなど］、抗腫瘍薬［６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンプラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープリン、酢酸ブセレリンなど］、抗真菌薬［▲１▼ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）、▲２▼グリセオフルビン、ピロールニトリンなど、▲３▼シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン、▲４▼イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）、▲５▼トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール、アゾール系化合物［２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン］、▲６▼チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）、▲７▼エキノカンジン系誘導体（例、カスポファンギン、ＦＫ−４６３、Ｖ−エキノカンジン）など］、抗精神病薬［塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、プロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロルカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど］、抗潰瘍薬［メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど］、抗糖尿病用剤（例えば、ピオグリタゾン、ナフグリニド、ボグリボース、アカルボースなど）、抗肥満薬（マジンドールなど）、抗リューマチ薬など、抗不安薬［ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、プロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジンなど］、抗不整脈薬：ジソピラミド、リドカイン、硫酸キニジン、酢酸フレカイニド、塩酸メキシレチン、塩酸アミオダロン、およびβ遮断薬、Ｃａ拮抗薬など、抗喘息薬［塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン，塩酸トリメトキシノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プロピオン酸ベクロペタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロカテロール、など］、甲状腺機能低下症治療薬［乾燥甲状腺（チレオイド），レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ），リオチロニジンナトリウム（サイロニン、チロニン）；ネフローゼ症候群治療薬：プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハクン酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）］、高血圧治療薬［▲１▼交感神経抑制薬［α２刺激薬（例、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、メチルドパなど）、神経節遮断薬（例、ヘキサメトニウム、トリメタファンなど）、シナプス前遮断剤（例、アルサーオキシロン、ジメチルアミノレセルピナート、レシナミン、レセルピン、シロシンゴピンなど）、ニューロン遮断薬（例、ベタニジン、グアネチジンなど）、α１遮断薬（例、ブナゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、ウラピジルなど）、β遮断薬（例、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ピソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロールなど）など、▲２▼血管拡張薬［カルシウムチャンネル拮抗薬（例、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど）、フタラジン誘導体（例、ブドララジン、カドララジン、エカラジン、ヒドララジン、トドララジンなど）など］、▲３▼ＡＣＥ阻害薬［アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、リジノプリル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、ベンリドプリルなど］、▲４▼ＡＩＩ拮抗薬［ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、フォラサルタンなど］、▲５▼利尿薬（例えば上記の利尿薬など）］、高血圧治療薬：利尿薬［例、フロセミド（ラシックス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイアート）］，降圧薬［例、ＡＣＥ阻害薬、（マレイン酸エナラプリル（レニペース）など）およびＣａ拮抗薬（マニジピン、アムロジピンなど）、αまたはβ受容体遮断薬など］、高脂血症治療薬［ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチンなど）、フィブラート系薬剤（例、シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなど）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミドなど）、ニコチン酸製剤（例、ニコモール、ニセリトロール、ニコチン酸トコフェロールなど）、多価不飽和脂肪酸誘導体（例、イコサペント酸エチル、ポリエンフォスファチジルコリン、メリナミドなど）、植物ステロール（例、ガンマーオリザノール、ソイステロールなど）、エラスターゼ、デキストラン硫酸ナトリウム、スクワレン合成酵素阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、２−クロロ−３［４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピオン酸エチル［ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ），３８，２７９２−２７９６（１９９０）］など］、骨疾患治療薬：カルシウム製剤（例、炭酸カルシウム等）、カルシトニン製剤、活性型ビタミンＤ３製剤（例、アルファカルシドール（アルファロールなど）、カルシトリオール（ロカルトロール）等）、性ホルモン類（例、エストロゲン、エストランジオール等）、ホルモン製剤［例、結合型エストロゲン（プレマリン）など］、イブリフラボン製剤（オステンなど）、ビタミンＫ２、ビタミンＫ２製剤［例、メナテトレノン（グラケー）など］、ビスホスホン酸系製剤（エチドロネートなど）、プロスタグランジンＥ２、フッ素化合物（例、フッ化ナトリウム等）、骨形成タンパク（ＢＭＰ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ−β）、インスリン様成長因子−１および２（ＩＧＦ−１、−２）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヨーロッパ出願公開ＥＰ−Ａ１−３７６１９７号公報，ＥＰ−Ａ１−４６０４８８号公報およびＥＰ−Ａ１−７１９７８２号公報記載の化合物（例、（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド等）など、脂溶性ビタミン薬［▲１▼ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール、▲２▼ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５、▲３▼ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、▲４▼ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４、▲５▼葉酸（ビタミンＭ）など］、ビタミン誘導体［ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロールなどのビタミンＤ３誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ２誘導体など］、疾患修飾性抗リウマチ薬および免疫抑制薬［例えば、メソトレキセイト，レフルノミド，プログラフ、スルファサラジン、Ｄ−ペニシラミン、経口金剤］、昇圧薬［ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチンなど］、心筋保護薬：心臓ＡＴＰ−Ｋ用開口薬、Ｎａ−Ｈ交換阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ウロテンシン拮抗薬など、心不全治療薬［強心薬（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジンなど）、α、β刺激薬（例、エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプロテレノール、ドパミン、ドカルパミン、ドブタミン、デノパミンなど）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど）カルシウムチャンネル感受性増強薬（例、ピモベンタンなど）、硝酸薬（例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビドなど）、ＡＣＥ阻害薬（例えば上記のＡＣＥ阻害薬など）、利尿薬（例えば上記の利尿薬など）、カルペリチド、ユビデカレノン、ベスナリノン、アミノフィリンなど］、神経栄養因子、腎不全、腎症治療薬、生物製剤［例えば、モノクロナール抗体（例、抗ＴＮＦ−α抗体，抗ＩＬ−１２抗体，抗ＩＬ−６抗体，抗ＩＣＡＭ−Ｉ抗体，抗ＣＤ４抗体等）、可溶性レセプター（例、可溶性ＴＮＦ−αレセプター等）、タンパク性リガンド（ＩＬ−Ｉリセプターアンタゴニスト等）］、胆汁酸結合樹脂［例、コレスチラミン、コレスチポール等］、胆道疾患治療薬：催胆薬［例、デヒドロコール酸等］、排胆剤［例、硫酸マグネシウム等］など、中枢神経系作用薬：抗不安薬、催眠鎮静薬、麻酔薬、鎮けい薬、自律神経薬、抗パーキンソン薬およびその他の精神神経用薬など、鎮咳・去たん薬［塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、アロクラマイド、クロフェラノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テルブタリン、オキシメテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステインなど］、鎮静薬［塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウムなど］、鎮痛剤および消炎剤［例えば、中枢性鎮痛剤（例、モルフィン，コデイン、ペンタゾシン等）、ステロイド剤（例、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等）、消炎酵素剤（例、ブロメライン、リゾチーム、プロクターゼ等）］、糖尿病治療薬［スルホニル尿素剤（例、トルブタミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾールなど），ビグアナイド剤（例、塩酸メトホルミン、塩酸プホルミンなど）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、アカルボースなど）、インスリン抵抗性改善薬（例、ピオグリタゾン、トログリタゾンなど）、インスリン、グルカゴン，糖尿病性合併症治療薬（例、エパルレスタット、チオクト酸など）、アクトス、ロジグリタゾン、キネダック、ベンフィル、ヒューマリン、オイグルコン、グリミクロン、ダオニール，ノボリン，モノタード，インシュリン類、グルコバイ、ジメリン、ラスチノン、バシルコン、デアメリンＳ、イスジリン酸など］、脳機能賦活薬（例、イデベノン、ビンポセチン等）、泌尿器・男性性器疾患治療薬：［例、前立腺肥大症治療薬（塩酸タムスロシン、塩酸プラゾシン、酢酸クロムマジノンなど）、前立腺がん治療薬（酢酸リュープロレリン、酢酸ゴセレリン、酢酸クロルマジノンなど）］など、非ステロイド性抗炎症薬［アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルピプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズプロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォンまたはその塩など］、頻尿・尿失禁治療薬［塩酸フラボキサートなど］、不安定プラーグ安定化薬［ＭＭＰ阻害薬、キマーゼ阻害薬など］、不整脈治療薬［ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェニトインなど］、β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、プフェトロール、オクスプレノロール、アテノール、アセプトロール、メトプロロール、ピソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、アロチロールなど）、カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロンなど）、カルシウムチェンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼムなど）など］、婦人科疾患治療薬：［例、更年期障害治療薬（結合型エストロゲン、エストラジオール、エナント酸テストステロン、吉草酸エストラジオールなど）、乳癌治療薬（クエン酸タモキシフェンなど）、子宮内膜症・子宮筋腫治療薬（酢酸リュープロレリン、ダナゾールなど）］など、麻酔薬［ａ．局所麻酔薬［塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン］など］、ｂ．全身麻酔薬［▲１▼吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、▲２▼静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）など］］、麻酔拮抗薬［レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩など］、慢性心不全治療薬：強心薬［例、強心配糖体（ジゴキシンなど）、β受容体刺激薬（デノパミンおよびドブタミンなどのカテコラミン製剤）およびＰＤＥ阻害薬など］、利尿薬［例、フロセミド（ラシックス）、スピロノラクトン（アルダクトン）、ブメタミド（ルネトロン）、アゾセミド（ダイアート）など］、ＡＣＥ阻害薬、［例、マレイン酸エナラプリル（レニベース）など］、Ｃａ拮抗薬［例、アムロジピン、マニジピンなど］およびβ受容体遮断薬など、免疫調節薬［シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど］、利尿薬［サイアザイド系利尿薬（ベンチルヒドロクロロチアジド、シクロベンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドなど）、ループ利尿薬（クロルタリドン、クロフェナミド、インダパミド、メフルジド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミド、メフルシドなど）、カリウム保持性利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレンなど）］、勃起不全薬（バイアグラ、アポモルフィンなど）などが挙げられる。
【００１７】
これらの薬物は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合して製剤化し、経口的にまたは非経口的に投与することができる。薬物を別々に製剤化する場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与してもよい。別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与するためのキット製品（例えば、粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと２種以上の薬物を使用時に混合して溶解するための希釈剤などを含有する注射用キットなど）、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与するためのキット製品（例えば、個々の薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、必要に応じ、薬物を投与する時間の記載欄を設けた、２種以上の錠剤を同時にあるいは時間差をおいて別々に投与するための錠剤用キットなど）なども本発明の医薬組成物に含まれる。
本発明の化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物を心臓、腎臓、肝臓、骨髄などの臓器を移植する場合の移植片対宿主病および／または拒絶反応の予防・治療剤として用いる場合は、移植の３日前から投与され、移植後においても連続的に投与される。本発明の医薬組成物の１日あたりの投与量は、患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与の場合成人（体重５０ｋｇ）１人当たり活性成分［化合物（Ｉ）］として、約５から１０００ｍｇ、好ましくは約１０から６００ｍｇであり、さらに好ましくは約１０〜３００ｍｇであり、とりわけ好ましくは約１５〜１５０ｍｇであり、１日当たり１回または２から３回にわけて投与される。また、この場合、他の臓器移植時における移植片対宿主病および／または拒絶反応の抑制剤と組み合わせて用いてもよい。上記化合物（Ｉ）と組み合わせて用いられる、臓器移植時における移植片対宿主病および／または拒絶反応の抑制剤の具体的な例としては、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ステロイド、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミゾリビンなどが挙げられる。これらの薬剤を組み合わせて用いる場合に、１つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬剤の投与量は適宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられる。
本発明の化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物をＡＩＤＳ予防治療剤、ＡＩＤＳの病態進行抑制剤、臓器移植時における移植片対宿主病および／または拒絶反応の抑制剤以外の対象疾患に用いる場合の１日当たりの投与量は、対象疾患の種類、患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与の場合成人（体重５０ｋｇ）１人当たり活性成分［化合物（Ｉ）］として約５から１０００ｍｇ、好ましくは約１０から６００ｍｇであり、さらに好ましくは約１０〜３００ｍｇであり、とりわけ好ましくは約１５〜１５０ｍｇであり、１日当たり１回または２から３回にわけて投与する。また、他の薬剤とを組み合わせて用いる場合、他の薬剤の投与量は、例えば通常の投与量の約１／２００ないし１／２以上、約２ないし３倍以下の範囲で適宜選択される。さらに、２種またはそれ以上の薬剤を組み合わせて用いる場合に、ある１つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬剤の投与量は適宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられる。
【００１８】
また、本発明の化合物（Ｉ）は、輸血用血液や血液製剤に含有もしくは組み合わせて用いることもできる。輸血用血液または血液製剤は通常複数の人から取り出した血液を混合して製造されるが、その中には、ＨＩＶウィルスに感染している細胞と感染していない細胞が混在している場合があり、この場合、感染していない細胞に感染する恐れがある。本発明の化合物（Ｉ）を配合しておけばこれらのウィルスの感染および増殖を防止または抑制することができる。特に血液製剤を保存する際に化合物（Ｉ）を配合しておくことはウィルスの感染および増殖を防止または抑制するために有効である。また、ＨＩＶウイルスが混入している輸血用血液または血液製剤を投与した場合、その中に化合物（Ｉ）を配合しておくことにより、輸血用血液または血液製剤の投与を受けた人の体内でＨＩＶが感染および増殖することを防止できる。例えば、輸血時および血液製剤使用時におけるＨＩＶ感染症の予防として成人（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量としてＣＣＲ拮抗薬として約０．０２ないし５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０５ないし３０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．１ないし１０ｍｇ／ｋｇ程度であり、これらの服用量を１日１ないし３回程度投与するのが望ましい。当然ながら、これらの用量範囲は１日投与量を分割するために必要な単位ベースで調節できるが、上記のように用量は疾患の性質および程度、患者の年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。この場合の投与方法も適宜選択することができ、輸血前または血液製剤使用前に輸血する血液または血液製剤に上記本発明のＨＩＶ感染症予防剤を直接加えてもよい。その際には直前ないし２４時間前、好ましくは直前ないし１２時間前、さらに好ましくは直前ないし６時間前に混合するのが望ましい。
輸血時または血液製剤使用時に輸血する血液または血液製剤とは別に本発明のＨＩＶ感染症予防剤を投与する場合には輸血または血液製剤使用１時間前ないし同時に投与するのが望ましく、さらに好ましくは１日１ないし３回４週間投与を続けるのが望ましい。
【００１９】
【発明の実施の形態】
以下に実施例、参考例、試験例、製剤例を示し、本願発明をさらに詳しく説明する。しかし、これらは、単なる例であって本発明を何ら限定するものではない。
以下に記載の遺伝子操作法は、成書（Ｍａｎｉａｔｉｓ　ら、モレキュラー・クローニング、Ｃｏｌｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、１９８９年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
以下の参考例、実施例において、カラムクロマトグラフィー用充填剤はメルク社シリカゲル６０（７０−２３０または２３０−４００メッシュ）または富士シリシア化学ＮＨシリカゲル（１００−２００メッシュ）を用いた。１Ｈ　ＮＭＲスペクトルはテトラメチルシランを内部基準としてバリアン社Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ）またはバリアン社Ｍｅｒｃｕｒｙ（３００ＭＨｚ）を用いて測定した。
【００２０】
【実施例】
実施例１−１
Ｎ−［３−（４−｛４−［（４−｛［ｔｅｒｔ− ブチル （ ジメチル ） シリル ］ オキシ ｝−１− ピペリジニル ） スルホニル ］ ベンジル ｝−１− ピペリジニル ） プロピル ］−Ｎ’− エチル −Ｎ− フェニルウレア
参考例１−３で得られた化合物（４１６ｍｇ，　０．７１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にイソシアン酸エチル（０．１１２ｍＬ，　１．４２ｍｍｏｌ）を滴下し２３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し表題化合物（４４９ｍｇ，　９６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ−０．０３　（６Ｈ，　ｓ），　０．７７　（９Ｈ，　ｓ），　１．０３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．１８−１．３６　（２Ｈ，　ｍ），　１．４５−１．８９　（１３Ｈ，　ｍ），　２．２７−２．３５　（２Ｈ，　ｍ），　２．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．７９−２．９０　（２Ｈ，　ｍ），　２．９８−３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　３．１９　（２Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝７．２，　５．７Ｈｚ），３．７０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　３．７４−３．８２　（１Ｈ，　ｍ），　４．４８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．７Ｈｚ），　７．１８−７．２３　（２Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．３３　（３Ｈ，　ｍ），　７．３７−７．４４　（２Ｈ，　ｍ），　７．６３−７．６８　（２Ｈ，　ｍ）．
実施例１−２
Ｎ’− エチル −Ｎ−［３−（４−｛４−［（４− ヒドロキシ −１− ピペリジニル ） スルホニル ］ ベンジル ｝−１− ピペリジニル ） プロピル ］−Ｎ− フェニルウレア
実施例１−１で得られた化合物（４４９ｍｇ，　０．６８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（１．０ｍＬ，　１．０ｍｍｏｌ）を加え４時間攪拌した。溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→０／１）に付した。目的画分を減圧濃縮して無色油状物（２９９ｍｇ，　８１％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ１．０２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．１６−１．３４　（２Ｈ，　ｍ），　１．４７−１．７５　（７Ｈ，　ｍ），　１．７８−１．９８　（４Ｈ，　ｍ），　２．２７−２．３４　（２Ｈ，　ｍ），　２．５９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　２．８０−２．９２　（４Ｈ，　ｍ），　３．１９　（２Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝７．２，　５．４Ｈｚ），　３．２７−３．３７　（２Ｈ，　ｍ），　３．６５−３．８１（３Ｈ，　ｍ），　４．４７　（１Ｈ，　ｂｒ　ｔ，　Ｊ＝５．４Ｈｚ），　７．１８−７．２３　（２Ｈ，　ｍ），　７．２４−７．３３　（３Ｈ，　ｍ），　７．３７−７．４４　（２Ｈ，　ｍ），　７．６４−７．６８　（２Ｈ，　ｍ）．
実施例２−１
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ− ブチル （ ジメチル ） シリル ］ オキシ ｝ エチル ）−４−｛［１−（３−｛［（ エチルアミノ ） カルボニル ］ アニリノ ｝ プロピル ）−４− ピペリジニル ］ メチル ｝ ベンゼンスルホンアミド
参考例２−３で得られた化合物を用いて、実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。収率８９％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ０．００　（６Ｈ，　ｓ），　０．８４　（９Ｈ，　ｓ），　１．０３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　１．１８−１．３４　（２Ｈ，　ｍ），　１．４４−１．７５　（５Ｈ，　ｍ），　１．７７−１．８９　（２Ｈ，　ｍ），　２．２７−２．３５　（２Ｈ，　ｍ），　２．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．８０−２．８９　（２Ｈ，　ｍ），　３．０２−０９　（２Ｈ，　ｍ），　３．１９　（２Ｈ，　ｄｑ，Ｊ＝７．５，　６．０Ｈｚ），　３．６１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．１Ｈｚ），　３．６９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　４．４３−４．５１　（１Ｈ，　ｍ），　４．７５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　７．１８−７．３３　（５Ｈ，　ｍ），　７．３７−７．４４　（２Ｈ，　ｍ），　７．７３−７．７８　（２Ｈ，　ｍ）．
実施例２−２
４−｛［１−（３−｛［（ エチルアミノ ） カルボニル ］ アニリノ ｝ プロピル ）−４− ピペリジニル ］ メチル ｝−Ｎ−（２− ヒドロキシエチル ） ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例２−１で得られた化合物を用いて、実施例１−２と同様にして４−｛［１−（３−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アニリノ｝プロピル）−４−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミドを合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ１．０２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．１６−１．３４　（２Ｈ，　ｍ），　１．３９−１．８９　（７Ｈ，　ｍ），　２．２６−２．３５　（２Ｈ，　ｍ），　２．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．８０−２．８９　（２Ｈ，　ｍ），　３．０６−３．１１　（２Ｈ，　ｍ），　３．１９　（２Ｈ，　ｄｑ，　Ｊ＝７．２，　５．７Ｈｚ），　３．２７−３．３５　（１Ｈ，　ｍ），　３．６４−３．７２　（４Ｈ，　ｍ），　４．４９−４．５８　（１Ｈ，　ｍ），　７．１８−７．３４　（５Ｈ，　ｍ），　７．３７−７．４４　（２Ｈ，　ｍ），　７．７６−７．８１　（２Ｈ，　ｍ）．
上記化合物のメタノール（５ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（０．３ｍＬ）を加え１時間攪拌した。溶媒を留去して得られる粉末をジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物　（２５４ｍｇ，　８０％）を無色粉末晶として得た。
【００２１】
実施例３−１
１−（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ） ピペリジン −４− カルボン酸エチル
参考例３−３で得られた化合物（１５８３ｍｇ，　３．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に撹拌下、４−クロロフェニルイソシアナート（５９９ｍｇ，　３．９０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチルを加えて不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ，　酢酸エチル／メタノール＝１／０→４／１）で精製し、さらにカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル８０ｇ，　ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／３）で再精製して表題化合物（１８４０ｍｇ，　２．７０ｍｍｏｌ，　収率９０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−２．０５　（１３Ｈ，　ｍ），　１．２１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．１５−２．３５　（１Ｈ，　ｍ），　２．３６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．４８　（２Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝１１．４，　２．９Ｈｚ），　２．５８　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），　２．８７　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．４Ｈｚ），　３．６３　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１１．９，　３．９Ｈｚ），　３．７６（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　４．１０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　６．５１　（１Ｈ，　ｓ），　７．１−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ），　７．６５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例３−２
１−（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ） ピペリジン −４− カルボン酸
実施例３−１で得られた化合物（６８１ｍｇ，　１．００ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ）を加えて５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（２．００ｍＬ）を加えて減圧濃縮した。残留物に水（１５ｍＬ）を加えてジクロロメタン（２０ｍＬ，　１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，　ジクロロメタン／メタノール＝１／０→２／１）で精製して表題化合物（５４１ｍｇ，　０．８３ｍｍｏｌ，　収率８３％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．０５−１．３５　（２Ｈ，　ｍ），　１．４−１．６　（６Ｈ，　ｍ），　１．６−２．０　（３Ｈ，　ｍ），　２．１−２．４　（３Ｈ，　ｍ），　２．６−２．８５　（６Ｈ，　ｍ），　３．０５−３．４　（４Ｈ，　ｍ），　３．７２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　６．１１　（１Ｈ，　ｓ），　７．１−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例４−１
１−（｛４−［（１−｛３−［（ アニリノカルボニル ）（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ） ピペリジン −４− カルボン酸エチル
フェニルイソシアナートを用いて実施例３−１と同様の方法で表題化合物を合成した。収率８２％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−２．０５　（１３Ｈ，　ｍ），　１．２１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．１５−２．３５　（１Ｈ，　ｍ），　２．３６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．４７　（２Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝１１．３，　２．９Ｈｚ），　２．５８　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），　２．８７　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．８Ｈｚ），　３．６３　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１１．９，　３．７Ｈｚ），　３．７８（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　４．１０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　６．４４　（１Ｈ，　ｓ），　６．９−７．０５　（１Ｈ，　ｍ），　７．１５−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ），　７．６５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
実施例４−２
１−（｛４−［（１−｛３−［（ アニリノカルボニル ）（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ） ピペリジン −４− カルボン酸
実施例４−１で得られた化合物を用いて、実施例３−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率９９％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１５−２．０５　（１１Ｈ，　ｍ），　２．１−２．４５　（３Ｈ，　ｍ），　２．６−２．９　（６Ｈ，　ｍ），３．０５−３．２５　（２Ｈ，　ｍ），　３．３６　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．６Ｈｚ），　３．７４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　６．１１　（１Ｈ，　ｓ），　６．９−７．１　（１Ｈ，　ｍ），　７．１−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
【００２２】
実施例５−１
１−（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− メチルフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ） ピペリジン −４− カルボン酸エチル
４−メチルフェニルイソシアナートを用いて実施例３−１と同様の方法で表題化合物を合成した。収率８９％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１５−２．０５　（１３Ｈ，　ｍ），　１．２１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．１５−２．３５　（１Ｈ，　ｍ），　２．２６　（３Ｈ，　ｓ），　２．３８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．４８　（２Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝１１．３，　２．５Ｈｚ），　２．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．８８　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．４Ｈｚ），　３．６３　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１１．６，　３．７Ｈｚ），　３．７７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　４．１０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　６．３６　（１Ｈ，　ｓ），　７．０３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．１６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．２−７．５５　（７Ｈ，　ｍ），　７．６５　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
実施例５−２
１−（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− メチルフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ） ピペリジン −４− カルボン酸
実施例５−１で得られた化合物を用いて、実施例３−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率９１％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−２．０５　（１１Ｈ，　ｍ），　２．１−２．４５　（３Ｈ，　ｍ），　２．２６　（３Ｈ，　ｓ），　２．６５−２．８５　（６Ｈ，　ｍ），　３．０５−３．３　（２Ｈ，　ｍ），　３．３５　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１０．８Ｈｚ），　３．７３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　６．０３　（１Ｈ，　ｓ），　６．９５−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
実施例６−１
１−（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− フルオロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ） ピペリジン −４− カルボン酸エチル
４−フルオロフェニルイソシアナートを用いて実施例３−１と同様の方法で表題化合物を合成した。収率８７％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−２．０５　（１３Ｈ，　ｍ），　１．２１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．２５　（１Ｈ，　ｔｔ，　Ｊ＝１０．３，　４．０Ｈｚ），　２．３６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　２．４８　（２Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝１１．５，　２．９Ｈｚ），　２．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　２．８６　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．４Ｈｚ），　３．６３　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１１．７，　３．８Ｈｚ），　３．７７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　４．１０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　６．４８　（１Ｈ，　ｓ），　６．８５−７．０　（２Ｈ，　ｍ），　７．１５−７．５５　（９Ｈ，　ｍ），　７．６５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例６−２
１−（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− フルオロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ） ピペリジン −４− カルボン酸
実施例６−１で得られた化合物を用いて、実施例３−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率９１％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−２．０５　（１１Ｈ，　ｍ），　２．１−２．４５　（３Ｈ，　ｍ），　２．６５−２．９　（６Ｈ，　ｍ），３．０５−３．２５　（２Ｈ，　ｍ），　３．３５　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１２．２Ｈｚ），　３．７３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　６．０７　（１Ｈ，　ｓ），　６．８５−７．０　（２Ｈ，　ｍ），　７．０５−７．５５　（９Ｈ，　ｍ），　７．７０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
実施例７−１
１−（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− シアノフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ） ピペリジン −４− カルボン酸エチル
４−シアノフェニルイソシアナートを用いて実施例３−１と同様の方法で表題化合物を合成した。収率８８％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１５−２．１　（１３Ｈ，　ｍ），　１．２１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．１５−２．３５　（１Ｈ，　ｍ），　２．３７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．４８　（２Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝１１．３，　２．９Ｈｚ），　２．５９　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），　２．８７　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１０．６Ｈｚ），　３．６３　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１１．６，　３．８Ｈｚ），　３．７７（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　４．１０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　６．７４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．２−７．６　（１１Ｈ，ｍ），　７．６５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００２３】
実施例７−２
１−（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− シアノフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ） ピペリジン −４− カルボン酸
実施例７−１で得られた化合物を用いて、実施例３−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率９１％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−２．０５　（１１Ｈ，　ｍ），　２．１−２．４５　（３Ｈ，　ｍ），　２．６５−２．９５　（６Ｈ，　ｍ），　３．０５−３．２５　（２Ｈ，　ｍ），　３．３４　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１２．０Ｈｚ），　３．７４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　６．３９　（１Ｈ，　ｓ），　７．１−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
実施例８−１
［（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ）（ メチル ） アミノ ］ 酢酸エチル
参考例４−３で得られた化合物を用いて、実施例３−１と同様の方法で表題化合物を合成した。収率８２％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−１．９５　（９Ｈ，　ｍ），　１．２１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．３６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．８６　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１２．２Ｈｚ），　２．８９　（３Ｈ，　ｓ），　３．７７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．９７　（２Ｈ，　ｓ），　４．１１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　６．５２　（１Ｈ，　ｓ），　７．１−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例８−２
［（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ）（ メチル ） アミノ ］ 酢酸
実施例８−１で得られた化合物を用いて、実施例３−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率７９％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．４５−１．８　（５Ｈ，　ｍ），　１．８−２．０５　（２Ｈ，　ｍ），　２．２５−２．５　（２Ｈ，　ｍ），　２．５−２．７　（２Ｈ，　ｍ），　２．７５−２．９５　（２Ｈ，　ｍ），　２．８４　（３Ｈ，　ｓ），　３．３８　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．８Ｈｚ），　３．７６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　３．８０　（２Ｈ，　ｓ），　６．１９　（１Ｈ，　ｓ），　７．１−７．６　（１１Ｈ，　ｍ），　７．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例９−１
［（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ） アミノ ］ 酢酸エチル
参考例５−３で得られた化合物を用いて、実施例３−１と同様の方法で表題化合物を合成した。収率４１％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−２．０　（９Ｈ，　ｍ），　１．１９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　２．３８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．５７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　２．８７　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．４Ｈｚ），　３．７６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．７８　（２Ｈ，　ｓ），　４．０８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　４．９−５．２　（１Ｈ，　ｂｒ），　６．５１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．１−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例９−２
［（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ） アミノ ］ 酢酸
実施例９−１で得られた化合物を用いて、実施例３−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率９７％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．４−２．０５　（７Ｈ，　ｍ），　２．３−２．６５　（４Ｈ，　ｍ），　２．８−３．０５　（２Ｈ，　ｍ），　３．３−３．５５　（４Ｈ，　ｍ），　３．７７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　５．４−５．６５　（１Ｈ，　ｂｒ），　６．１４　（１Ｈ，　ｓ），　７．１−７．６　（１１Ｈ，　ｍ），　７．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
【００２４】
実施例１０−１
［（｛４−［（１−｛３−［（ アニリノカルボニル ）（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ）（ メチル ） アミノ ］ 酢酸エチル
参考例４−３で得られた化合物とフェニルイソシアナートを用いて、実施例３−１と同様の方法で表題化合物を合成した。収率８７％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−２．０　（９Ｈ，　ｍ），　１．２１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．３６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　２．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．８６　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．４Ｈｚ），　２．８９　（３Ｈ，　ｓ），３．７８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　３．９６　（２Ｈ，　ｓ），　４．１１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　６．４５　（１Ｈ，　ｓ），　６．９−７．０５　（１Ｈ，　ｍ），　７．１５−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１０−２
［（｛４−［（１−｛３−［（ アニリノカルボニル ）（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ）（ メチル ） アミノ ］ 酢酸
実施例１０−１で得られた化合物を用いて、実施例３−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率７１％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．４５−１．８　（５Ｈ，　ｍ），　１．８−２．０５　（２Ｈ，　ｍ），　２．２５−２．５　（２Ｈ，　ｍ），　２．５−２．７　（２Ｈ，　ｍ），　２．７５−２．９５　（２Ｈ，　ｍ），　２．８５　（３Ｈ，　ｓ），　３．３７　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１０．６Ｈｚ），　３．７６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　３．８２　（２Ｈ，　ｓ），　６．１７　（１Ｈ，　ｓ），　６．９−７．１　（１Ｈ，　ｍ），７．１−７．６　（１１Ｈ，　ｍ），　７．８４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１１−１
２−［（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ） アミノ ］−２− メチルプロパン酸エチル
参考例６−３で得られた化合物を用いて、実施例３−１と同様の方法で表題化合物を合成した。収率８２％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−２．０　（９Ｈ，　ｍ），　１．２４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．４４　（６Ｈ，　ｓ），　２．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．５６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　２．８９　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．７７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　４．１０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　５．３５　（１Ｈ，　ｓ），　６．５５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．１−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１１−２
２−［（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ） アミノ ］−２− メチルプロパン酸
実施例１１−１で得られた化合物を用いて、実施例３−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率９１％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．３７　（６Ｈ，　ｓ），　１．５−１．８５　（５Ｈ，　ｍ），　１．９−２．１５　（２Ｈ，　ｍ），　２．３５−２．６５　（４Ｈ，　ｍ），　２．９−３．１　（２Ｈ，　ｍ），　３．４−３．６　（２Ｈ，　ｍ），　３．８０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　６．１３　（１Ｈ，　ｓ），　６．６７　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．１−７．６　（１１Ｈ，　ｍ），　７．８３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
実施例１２−１
２−［（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ） アミノ ］ プロパン酸エチル
参考例７−３で得られた化合物を用いて、実施例３−１と同様の方法で表題化合物を合成した。収率６４％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−１．９５　（９Ｈ，　ｍ），　１．１３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　１．３９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．３５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．５６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．８６　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．８Ｈｚ），　３．７６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　３．８５−４．０５　（１Ｈ，　ｍ），　３．９６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　５．２１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　６．５２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．１−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７４　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００２５】
実施例１２−２
２−［（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ） アミノ ］ プロパン酸
実施例１２−１で得られた化合物を用いて、実施例３−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率定量的。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．３−２．０５　（７Ｈ，　ｍ），　１．３６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．３−２．７　（４Ｈ，　ｍ），　２．８−３．０　（２Ｈ，　ｍ），　３．３−３．６　（３Ｈ，　ｍ），　３．７６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　６．０１　（１Ｈ，　ｂｒ），　６．１０　（１Ｈ，　ｓ），　７．１−７．６　（１１Ｈ，　ｍ），　７．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１３−１
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ− ブチル （ ジメチル ） シリル ］ オキシ ｝ エチル ）−４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ ベンゼンスルホンアミド
参考例２−３で得られた化合物を用いて、実施例３−１と同様にして表題化合物を合成した。収率９０％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ０．００　（６Ｈ，　ｓ），　０．８４　（９Ｈ，　ｓ），　１．２０−１．３０　（２Ｈ，　ｍ），　１．４５−２．０３　（７Ｈ，　ｍ），　２．３５−２．４７　（２Ｈ，　ｍ），　２．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　２．８３−２．９８　（２Ｈ，　ｍ），　３．０６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．２Ｈｚ），　３．６２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．２Ｈｚ），　３．７８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　４．７８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　６．５２　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．１５−７．５６　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
実施例１３−２
４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］−Ｎ−（２− ヒドロキシエチル ） ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例１３−１で得られた化合物（２３３ｍｇ，　０．３３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に氷冷下、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン　（０．６ｍＬ）を加え１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→メタノール／酢酸エチル＝１／１０）で精製した。目的画分を濃縮して得た無色油状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加えた。溶媒を留去して得られる残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物（１５２ｍｇ，　７３％）を無色アモルファスとして得た。遊離塩基：１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　　δ１．１５−１．３８　（２Ｈ，　ｍ），　１．４２−２．１８　（７Ｈ，　ｍ），　２．３７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．８０−２．９５　（２Ｈ，　ｍ），　３．０３−３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　３．６７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝４．８Ｈｚ），　３．７７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　５．００−５．２２　（１Ｈ，　ｂｒ），　６．５６　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．１５−７．３５　（８Ｈ，　ｍ），　７．３５−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．７６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１４−１
４−［（１−｛３−［（ アニリノカルボニル ）（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ− ブチル （ ジメチル ） シリル ］ オキシ ｝ エチル ） ベンゼンスルホンアミド
参考例２−３で得られた化合物を用いて、実施例４−１と同様にして表題化合物を合成した。収率９２％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ０．００　（６Ｈ，　ｓ），　０．８４　（９Ｈ，　ｓ），　１．２２−１．４２　（２Ｈ，　ｍ），　１．４７−１．６４　（３Ｈ，　ｍ），　１．７３−１．９５　（４Ｈ，　ｍ），　２．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．５９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．８５−２．９５　（２Ｈ，　ｍ），　３．０５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．４Ｈｚ），　３．６１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．４Ｈｚ），　３．７８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　４．７８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　６．４４　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．９５−７．０２　（１Ｈ，　ｍ），　７．１９−７．４０　（９Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．５２　（２Ｈ，　ｍ），　７．７５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００２６】
実施例１４−２
４−［（１−｛３−［（ アニリノカルボニル ）（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］−Ｎ−（２− ヒドロキシエチル ） ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例１４−１で得られた化合物を用いて、実施例１３−２と同様にして表題化合物を合成した。収率７５％。
遊離塩基：１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　　δ１．１５−１．４０　（２Ｈ，　ｍ），　１．４４−１．９５　（７Ｈ，　ｍ），　２．３７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　２．８０−２．９５　（２Ｈ，　ｍ），　３．０３−３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　３．６０−３．７０　（２Ｈ，　ｍ），　３．７７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　４．９３−５．２２　（１Ｈ，　ｂｒ），　６．４８（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．９４−７．０４　（１Ｈ，　ｍ），　７．１５−７．３５　（８Ｈ，　ｍ），　７．３５−７．５５　（３Ｈ，　ｍ），　７．７６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１５−１
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ− ブチル （ ジメチル ） シリル ］ オキシ ｝ エチル ）−４−［（１−｛３−［｛［（４− シアノフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ ベンゼンスルホンアミド
参考例２−３で得られた化合物を用いて、実施例７−１と同様にして表題化合物を合成した。収率９４％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ０．００　（６Ｈ，　ｓ），　０．８４　（９Ｈ，　ｓ），　１．１８−１．４０　（２Ｈ，　ｍ），　１．４５−２．１０　（７Ｈ，　ｍ），　２．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．５９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　２．８３−２．９５　（２Ｈ，　ｍ），　３．０６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝５．２Ｈｚ），　３．６２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．２Ｈｚ），　３．７８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　６．７５　（１Ｈ，　ｂｒ），　７．２０−７．６３　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１５−２
４−［（１−｛３−［｛［（４− シアノフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ）−Ｎ−（２− ヒドロキシエチル ） ベンゼンスルホンアミド
実施例１５−１で得られた化合物（３５７ｍｇ，　０．５１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に氷冷下、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン　（０．５２ｍＬ）を加え１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→メタノール／酢酸エチル＝１／１０）で精製した。目的画分を濃縮して表題化合物（２２０ｍｇ，　７４％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ１．２０−１．３８　（２Ｈ，　ｍ），　１．４５−１．９３　（７Ｈ，　ｍ），　２．３７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．５９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．８３−２．９４　（２Ｈ，　ｍ），　３．０６−３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　３．７０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．１Ｈｚ），　３．７７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　４．８５−４．９５　（１Ｈ，　ｂｒ），　６．６３−６．８０　（１Ｈ，　ｂｒ），　７．２５−７．３３　（４Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．４５　（３Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．５３　（４Ｈ，　ｍ），　７．７６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１６
２−［（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ）（ メチル ） アミノ ］ アセトアミド
実施例８−２で得られた化合物（４９１ｍｇ，　０．８０ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０８ｍｇ，　０．８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下、塩化アンモニウム（６４ｍｇ，　１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６７ｍＬ，　１．２ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ，　１．２ｍｍｏｌ）を順に加えて室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えて、飽和重曹水（１０ｍＬ×３）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル，　酢酸エチル／メタノール＝１００／０→９０／１０）に付した。目的物を含むフラクションを集め減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、４−クロロフェニルイソシアナート（４９ｍｇ）を加えて室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物にジクロロメタンを加えて、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，　酢酸エチル／メタノール＝１００／０→５０／５０）で精製して表題化合物（３８３ｍｇ，　０．６３ｍｍｏｌ，　収率７８％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−２．０　（９Ｈ，　ｍ），　２．３７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．６０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．８２　（３Ｈ，　ｓ），　２．８８　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．４Ｈｚ），　３．６１　（２Ｈ，　ｓ），　３．７７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　５．６３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．５０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．６１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．１−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００２７】
実施例１７−１
１−（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ） アゼチジン −３− カルボン酸エチル
参考例８−３で得られた化合物を用いて、実施例３−１と同様の方法で表題化合物を合成した。収率５４％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−１．９５　（９Ｈ，　ｍ），　１．１８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　２．３６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．６１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　２．８７　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．４Ｈｚ），　３．１−３．３５　（１Ｈ，　ｍ），　３．７７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　３．８５−４．１　（４Ｈ，　ｍ），　４．０６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　６．５２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．１−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１７−２
１−（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルホニル ） アゼチジン −３− カルボン酸
実施例１７−１で得られた化合物を用いて、実施例３−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率９２％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．３−２．１　（７Ｈ，　ｍ），　２．３−２．５５　（２Ｈ，　ｍ），　２．７−３．０　（５Ｈ，　ｍ），　３．３９　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．０Ｈｚ），　３．５５　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．４，　９．３Ｈｚ），　３．７０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　４．０５　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．３，　９．３Ｈｚ），　６．０７　（１Ｈ，　ｓ），　７．０５−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１８−１
（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルファニル ） 酢酸エチル
参考例９−３で得られた化合物を用いて、実施例３−１と同様の方法で表題化合物を合成した。収率９４％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−１．９５　（９Ｈ，　ｍ），　１．２２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　２．３６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．４８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．８６　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１２．２Ｈｚ），　３．６０　（２Ｈ，　ｓ），　３．７６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　４．１６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　６．６３　（１Ｈ，　ｓ），　７．０６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．１−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ）．
実施例１８−２
（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルファニル ） 酢酸
実施例１８−１で得られた化合物を用いて、実施例３−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率８２％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　１．０−１．７５　（７Ｈ，　ｍ），　１．９−２．１　（２Ｈ，　ｍ），　２．３−２．５５　（４Ｈ，　ｍ），２．８９　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１０．８Ｈｚ），　２．５−２．８　（４Ｈ，　ｍ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．１５−７．５　（１１Ｈ，　ｍ），　８．２２　（１Ｈ，　ｓ）．
実施例１９−１
３−（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルファニル ） プロパン酸エチル
参考例１０−３で得られた化合物を用いて、実施例３−１と同様の方法で表題化合物を合成した。収率９９％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−２．０　（９Ｈ，　ｍ），　１．２５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　２．３７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．４８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　２．６０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．８７　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．４Ｈｚ），　３．１３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　３．７７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　４．１４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　６．６３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．０６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．１−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ）．
【００２８】
実施例１９−２
３−（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルファニル ） プロパン酸
実施例１９−１で得られた化合物を用いて、実施例３−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率７２％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．４−１．８　（５Ｈ，　ｍ），　１．８−２．０５　（２Ｈ，　ｍ），　２．１５−２．４　（２Ｈ，　ｍ），　２．４−２．５５　（２Ｈ，　ｍ），　２．４９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．６５−２．８５　（２Ｈ，　ｍ），　３．１１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　３．３０　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．８Ｈｚ），　３．７７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．７Ｈｚ），　６．２７　（１Ｈ，　ｓ），　７．００　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．１−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ）．
実施例２０
２−（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルファニル ） アセトアミド
実施例１８−２で得られた化合物（２７６ｍｇ，　０．５０ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０１ｍｇ，　０．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に撹拌下、塩化アンモニウム（５４ｍｇ，　１．００ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム　ヘキサフルオロホスファート（３９０ｍｇ，　０．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３４８ｍＬ，　２．００ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）と飽和重曹水（３０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和重曹水（１０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で順に洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル，　ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製後、さらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，　酢酸エチル／メタノール＝１００／０→５０／５０）で再精製して表題化合物（１７２ｍｇ，　０．３１ｍｍｏｌ，　収率６２％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−１．９５　（９Ｈ，　ｍ），　２．３８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．４８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　２．８８　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．６Ｈｚ），　３．６０　（２Ｈ，　ｓ），　３．７７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　５．５２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．６０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．７１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．１−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ）．
実施例２１
４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］−Ｎ−（２− ヒドロキシエチル ）−Ｎ− メチルベンゼンスルホンアミド
実施例８−２で得られた化合物（２４５ｍｇ，　０．４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１１２ｍＬ，　０．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に−２０℃で撹拌下、クロロ炭酸エチル（０．０７６ｍＬ，　０．７９ｍｍｏｌ）を加えて、−２０℃から−１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に−１０℃で撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム（６１ｍｇ，　１．６ｍｍｏｌ）の水溶液（０．４ｍＬ）を加えて、−１０℃から０℃で１時間撹拌した。反応混合物に氷冷撹拌下、１Ｎ塩酸（１．６ｍＬ）を加えて、有機溶媒を減圧留去し、飽和重曹水を加えて、酢酸エチル（２０ｍＬ，　１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，　酢酸エチル／メタノール＝１００／０→５０／５０）で精製して表題化合物（８３ｍｇ，　０．１４ｍｍｏｌ，　収率３５％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１５−２．２　（９Ｈ，　ｍ），　２．４１　（２Ｈ，　ｂｒ　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．６０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　２．８４　（３Ｈ，　ｓ），　２．９１　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝９．６Ｈｚ），　３．１７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．３Ｈｚ），　３．７７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．３Ｈｚ），　３．７７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９Ｈｚ），　６．４８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．１−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ），　７．７１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００２９】
実施例２２−１
４−（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルファニル ） ブタン酸エチル
参考例１１−３で得られた化合物を用いて、実施例３−１と同様の方法で表題化合物を合成した。収率８８％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−２．０５　（１１Ｈ，　ｍ），　１．２５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．３６　（２Ｈ，　ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）　，　２．４５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．４７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．８６　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１２．８Ｈｚ），　２．９３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　３．７７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　４．１２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　６．６４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．０４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．１−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ）．
実施例２２−２
４−（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルファニル ） ブタン酸
実施例２２−１で得られた化合物を用いて、実施例３−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率９４％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．３−１．７５　（５Ｈ，　ｍ），　１．７５−２．０　（４Ｈ，　ｍ），　２．１−２．３５　（２Ｈ，　ｍ），　２．３０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．４−２．５５　（２Ｈ，　ｍ），　２．６−２．８　（２Ｈ，　ｍ），　２．９２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．２３　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．４Ｈｚ），　３．７５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　６．２５　（１Ｈ，　ｓ），６．９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．１−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ）．
実施例２３−１
２−（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルファニル ）−２− メチルプロパン酸 ｔｅｒｔ− ブチル
参考例１２−３で得られた化合物を用いて、実施例３−１と同様の方法で表題化合物を合成した。収率８５％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−２．０　（９Ｈ，　ｍ），　１．４１　（９Ｈ，　ｓ），　１．４２　（６Ｈ，　ｓ），　２．３６　（２Ｈ，ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．５０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．８６　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．０Ｈｚ），　３．７７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　６．６０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．０６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．１−７．５５　（１１Ｈ，　ｍ）．
実施例２３−２
２−（｛４−［（１−｛３−［｛［（４− クロロフェニル ） アミノ ］ カルボニル ｝（ フェニル ） アミノ ］ プロピル ｝ ピペリジン −４− イル ） メチル ］ フェニル ｝ スルファニル ）−２− メチルプロパン酸塩酸塩
実施例２３−１で得られた化合物（４９５ｍｇ，　０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素（酢酸エチル溶液，　５ｍＬ）を加えて室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物にジエチルエーテルを加えて沈殿物を濾取した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物（４２６ｍｇ，　０．６９ｍｍｏｌ，　収率８９％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．４７　（６Ｈ，　ｓ），　１．６−２．３　（７Ｈ，　ｍ），　２．４５−２．７５　（２Ｈ，　ｍ），　２．６１（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．９５−３．２　（２Ｈ，　ｍ），　３．５６　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．０Ｈｚ），　３．８０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　６．１７　（１Ｈ，　ｓ），　７．０６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．１−７．６　（１１Ｈ，　ｍ），　１１．７６　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ）．
参考例１−１
４−｛［ｔｅｒｔ− ブチル （ ジメチル ） シリル ］ オキシ ｝−１−［（４−｛［１−（ トリフルオロアセチル ）−４− ピペリジニル ］ メチル ｝ フェニル ） スルホニル ］ ピペリジン
４−｛［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンゼンスルホニルクロリド（１．７０ｇ，　４．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に４−ヒドロキシピペリジン（０．６９６ｍＬ，　６．８９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１６ｍＬ，　８．２６ｍｍｏｌ）を加え３０分攪拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／１）で精製し１−［（４−｛［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝フェニル）スルホニル］ピペリジン−４−オール（１．８５ｇ，　９３％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ１．１９−１．３５　（２Ｈ，　ｍ），　１．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６Ｈｚ），　１．５７−２．００　（７Ｈ，　ｍ），　２．６０−２．７８　（３Ｈ，　ｍ），　２．８７−２．９８　（２Ｈ，　ｍ），　３．０１−３．１３　（１Ｈ，　ｍ），　３．２４−３．３５（２Ｈ，　ｍ），　３．７３−３．８６　（１Ｈ，　ｍ），　３．９３−４．０６　（１Ｈ，　ｍ），　４．４８−４．６０　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．６７−７．７６　（２Ｈ，　ｍ）．
上記１−［（４−｛［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝フェニル）スルホニル］ピペリジン−４−オール（１．８５ｇ，　４．２６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔブチルクロロジメチルシラン（７７２ｍｇ，　５．１１ｍｍｏｌ）とイミダゾール（３４８ｍｇ，　５．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を３．５時間攪拌した。溶媒を留去後残留物に酢酸エチルと水を加え、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→２／１）で精製し表題化合物（１．８２ｇ，　７８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ−０．０３　（６Ｈ，　ｓ），　０．７６　（９Ｈ，　ｓ），　１．１７−１．３５　（２Ｈ，　ｍ），　１．５３−１．６６　（２Ｈ，　ｍ），　１．６８−１．９４　（５Ｈ，　ｍ），　２．６１−２．７７　（３Ｈ，　ｍ），　２．９９−３．１４　（５Ｈ，　ｍ），　３．７６−３．８４　（１Ｈ，　ｍ），　３．９４−４．０５　（１Ｈ，　ｍ），　４．４９−４．５９　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．６７−７．７２　（２Ｈ，　ｍ）．
【００３０】
参考例１−２
４−｛［ｔｅｒｔ− ブチル ｌ（ ジメチル ） シリル ］ オキシ ｝−１−｛［４−（４− ピペリジニルメチル ） フェニル ］ スルホニル ｝ ピペリジン
参考例６で得られた化合物（１．８２ｇ，　３．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に１Ｍ炭酸カリウム水溶液（６．６ｍＬ）を滴下し３０分攪拌した。飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え有機溶媒を留去後ジクロロメタンで抽出し表題化合物（１．４９ｇ，　９９％）を無色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ−０．０３　（６Ｈ，　ｓ），　０．７７　（９Ｈ，　ｓ），　１．０８−１．２５　（２Ｈ，　ｍ），　１．５４−１．８６　（７Ｈ，　ｍ），　２．４９−２．６０　（２Ｈ，　ｍ），　２．６０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　３．０１−３．１０　（６Ｈ，　ｍ），３．７５−３．８３　（１Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．３２　（２Ｈ，　ｍ），　７．６４−７．６９　（２Ｈ，　ｍ）．
参考例１−３
Ｎ−［３−（４−｛４−［（４−｛［ｔｅｒｔ− ブチル （ ジメチル ） シリル ］ オキシ ｝−１− ピペリジニル ） スルホニル ］ ベンジル ｝−１− ピペリジニル ） プロピル ］ アニリン
参考例１−２で得られた化合物（１．４９ｇ，　３．２９ｍｍｏｌ）とＮ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−フェニルアミン塩酸塩（６７８ｍｇ，　３．２９ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（５４６ｍｇ，　３．２９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．８２ｇ，　１３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合液を７５度で１７時間攪拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルと水を加え分離した有機層を飽和食塩水で洗浄した。炭酸カリウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１→２／１）で精製し表題化合物（１．７９ｇ，　９３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ−０．０３　（６Ｈ，　ｓ），　０．７７　（９Ｈ，　ｓ），　１．２４−１．４０　（２Ｈ，　ｍ），　１．４９−１．６８　（５Ｈ，　ｍ），　１．７３−１．９２　（７Ｈ，　ｍ），　２．４４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．６２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．８９−２．９７　（２Ｈ，　ｍ），　３．０３−３．１１　（３Ｈ，　ｍ），　３．１７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　３．７４−３．８３　（１Ｈ，　ｍ），　６．５６−６．６２　（２Ｈ，　ｍ），　６．６４−６．７１　（１Ｈ，　ｍ），　７．１３−７．２１　（２Ｈ，　ｍ），　７．２７−７．３３　（２Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７０　（２Ｈ，　ｍ）．
参考例２−１
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ− ブチル （ ジメチル ） シリル ］ オキシ ｝ エチル ）−４−｛［１−（ トリフルオロアセチル ）−４− ピペリジニル ］ メチル ｝ ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４｛［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンゼンスルホンアミドを用いて、参考例６と同様にして表題化合物を合成した。収率９４％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ０．００　（６Ｈ，　ｓ），　０．８４　（９Ｈ，　ｓ），　１．１３−１．４０　（２Ｈ，　ｍ），　１．６７−１．９９　（３Ｈ，　ｍ），　２．６０−２．７９　（１Ｈ，　ｍ），　２．６５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．９７−３．１４　（３Ｈ，　ｍ），　３．６３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．２Ｈｚ），　３．９１−４．０８　（１Ｈ，　ｍ），　４．４６−４．６１　（１Ｈ，　ｍ），　４．７８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　７．２３−７．３３　（２Ｈ，　ｍ），　７．７５−７．８４　（２Ｈ，　ｍ）．
参考例２−２
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ− ブチル （ ジメチル ） シリル ］ オキシ ｝ エチル ）−４−（４− ピペリジニルメチル ） ベンゼンスルホンアミド
参考例２−１で得られた化合物を用いて、参考例１−２と同様にして表題化合物を合成した。収率９８％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ−０．０１　（６Ｈ，　ｓ），　０．８４　（９Ｈ，　ｓ），　１．０８−１．２６　（２Ｈ，　ｍ），　１．５５−１．７３　（３Ｈ，　ｍ），　２．４９−２．６０　（２Ｈ，　ｍ），　２．６０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９Ｈｚ），　３．０１−３．０９　（４Ｈ，　ｍ），３．６１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝４．８Ｈｚ），　７．２５−７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　７．７４−７．７９　（２Ｈ，　ｍ）．
【００３１】
参考例２−３
４−｛［１−（３− アニリノプロピル ）−４− ピペリジニル ］ メチル ｝−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ− ブチル （ ジメチル ） シリル ］ オキシ ｝ エチル ） ベンゼンスルホンアミド
参考例２−２で得られた化合物を用いて、参考例１−３と同様にして表題化合物を合成した。収率９４％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ１．２４−１．４０　（２Ｈ，　ｍ），　１．４８−１．６９　（３Ｈ，　ｍ），　１．７４−１．９２　（４Ｈ，　ｍ），　２．４４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．６２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９Ｈｚ），　２．８９−２．９８　（２Ｈ，　ｍ），　３．０６　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝４．８，　６．０Ｈｚ），　３．１７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　３．６１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝４．８Ｈｚ），　４．７５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ），　６．５６−６．６３　（２Ｈ，　ｍ），　６．６５−６．７２　（１Ｈ，　ｍ），　７．１３−７．２１　（２Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．３３　（２Ｈ，　ｍ），　７．７４−７．８０　（２Ｈ，　ｍ）．
参考例３−１
１−［（４−｛［１−（ トリフルオロアセチル ） ピペリジン −４− イル ］ メチル ｝ フェニル ） スルホニル ］ ピペリジン −４− カルボン酸エチル
イソニペコチン酸エチル（３．７７ｇ，　２４．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．１８ｍＬ，　３０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に撹拌下、４−｛［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンゼンスルホニルクロリド（７．４０ｇ，　２０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を加えて、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて、水（２０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ，　ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）に付した。目的画分を減圧濃縮後、残留物にジイソプロピルエーテルを加えて沈殿物を濾取、減圧乾燥して表題化合物（８．５２ｇ，　１７．４ｍｍｏｌ，　収率８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−１．４　（２Ｈ，　ｍ），　１．２２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．６５−２．０５　（７Ｈ，ｍ），　２．２７　（１Ｈ，　ｔｔ，　Ｊ＝１０．２，　４．２Ｈｚ），　２．５２　（２Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝１１．２，　２．９Ｈｚ），　２．６−２．８（１Ｈ，　ｍ），　２．６５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　２．９５−３．２　（１Ｈ，　ｍ），　３．６３　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１１．８，３．９Ｈｚ），　３．９−４．１　（１Ｈ，　ｍ），　４．１０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　４．４５−４．６５　（１Ｈ，　ｍ），　７．３０（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　７．６９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
参考例３−２
１−｛［４−（ ピペリジン −４− イルメチル ） フェニル ］ スルホニル ｝ ピペリジン −４− カルボン酸エチル
参考例３−１で得られた化合物（７．８５ｇ，　１６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム（１．２１ｇ，　３２．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１．５時間撹拌した。１Ｎ塩酸（６４ｍＬ）に氷冷撹拌下、反応混合物を滴下した。得られた混合物を減圧濃縮し、飽和重曹水（２００ｍＬ）を加えてジクロロメタン（２００ｍＬ，　５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮して表題化合物（６．１０ｇ，　１５．５ｍｍｏｌ，　収率９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．０５−１．３　（２Ｈ，　ｍ），　１．２１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．５−２．０５　（９Ｈ，ｍ），　２．２５　（１Ｈ，　ｔｔ，　Ｊ＝１０．４，　４．１Ｈｚ），　２．４−２．６　（２Ｈ，　ｍ），　２．６０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　３．０６　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１２．２Ｈｚ），　３．６３　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１２．０，　４．０Ｈｚ），　４．１０　（２Ｈ，　ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），　７．２９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
参考例３−３
１−［（４−｛［１−（３− アニリノプロピル ） ピペリジン −４− イル ］ メチル ｝ フェニル ） スルホニル ］ ピペリジン −４− カルボン酸エチル
Ｎ−（３−クロロプロピル）アニリン塩酸塩（１．８１ｇ，　８．８ｍｍｏｌ）、参考例３−２で得られた化合物（３．１６ｇ，　８．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．４６ｇ，　８．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．４２ｇ，　３２．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、水（１００ｍＬ）を加えて酢酸エチル−テトラヒドロフラン（２／１）混合溶媒（１５０ｍＬ，　７５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ，　酢酸エチル／メタノール＝１／０→４／１）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルから再結晶化して表題化合物（３．４３ｇ，　６．５ｍｍｏｌ，　収率８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１５−２．０５　（１３Ｈ，　ｍ），　１．２１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　２．２５　（１Ｈ，　ｔｔ，　Ｊ＝４．２，　１０．４Ｈｚ），　２．４−２．６　（２Ｈ，　ｍ），　２．４６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　２．６３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　２．９６　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１２．０Ｈｚ），　３．１７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　３．６３　（２Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝３．８，　１１．７Ｈｚ），　４．１０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　６．５−６．７５　（３Ｈ，　ｍ），　７．１−７．２５　（２Ｈ，ｍ），　７．３０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．６７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【００３２】
参考例４−１
｛ メチル ［（４−｛［１−（ トリフルオロアセチル ） ピペリジン −４− イル ］ メチル ｝ フェニル ） スルホニル ］ アミノ ｝ 酢酸エチル
サルコシンエチルエステル塩酸塩（５．５３ｇ，　３６．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．５４ｍＬ，　９０．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）の混合物に撹拌下、４−｛［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンゼンスルホニルクロリド（１１．０９ｇ，　３０．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて、水（１００ｍＬ）、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で順に洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ，　ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）で精製して表題化合物（１３．０８ｇ，　３０．０ｍｍｏｌ，　収率定量的）を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−１．４　（２Ｈ，　ｍ），　１．２３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．６５−２．０　（３Ｈ，　ｍ），　２．６−２．８　（１Ｈ，　ｍ），　２．６４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．９０　（３Ｈ，　ｓ），　２．９５−３．１５　（１Ｈ，ｍ），　３．９−４．１　（１Ｈ，　ｍ），　３．９９　（２Ｈ，　ｓ），　４．１２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　４．４５−４．６５　（１Ｈ，　ｍ），　７．２９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．７６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
参考例４−２
（ メチル ｛［４−（ ピペリジン −４− イルメチル ） フェニル ］ スルホニル ｝ アミノ ） 酢酸エチル
参考例４−１で得られた化合物（１３．０４ｇ，　２９．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム（２．２７ｇ，　６０．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。１Ｎ塩酸（１２０ｍＬ）に氷冷撹拌下、反応混合物を滴下した。得られた混合物を減圧濃縮し、飽和重曹水（３００ｍＬ）を加えてジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮して表題化合物（９．１７ｇ，　２５．９ｍｍｏｌ，　収率８７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．０５−１．３　（２Ｈ，　ｍ），　１．２２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．５−１．９　（３Ｈ，　ｍ），　２．４５−２．６５　（２Ｈ，　ｍ），　２．６０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．９０　（３Ｈ，　ｓ），　２．９５−３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　３．９７　（２Ｈ，　ｓ），　４．１２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　７．２９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．７３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
参考例４−３
［［（４−｛［１−（３− アニリノプロピル ） ピペリジン −４− イル ］ メチル ｝ フェニル ） スルホニル ］（ メチル ） アミノ ］ 酢酸エチル
参考例４−２で得られた化合物を用いて、参考例３−３と同様の方法で表題化合物を合成した。収率６８％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１５−２．０　（９Ｈ，　ｍ），　１．２２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．４５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　２．６２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．９０　（３Ｈ，　ｓ），　２．９５　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．６Ｈｚ），　３．１７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　３．９７　（２Ｈ，　ｓ），　４．１２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　６．５−６．７５　（３Ｈ，　ｍ），　７．１−７．２５　（２Ｈ，　ｍ），　７．２９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．７４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
参考例５−１
｛［（４−｛［１−（ トリフルオロアセチル ） ピペリジン −４− イル ］ メチル ｝ フェニル ） スルホニル ］ アミノ ｝ 酢酸エチル
グリシンエチルエステル塩酸塩を用いて参考例４−１と同様の方法で表題化合物を合成した。収率８５％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−１．４　（２Ｈ，　ｍ），　１．２０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．６５−２．０　（３Ｈ，　ｍ），　２．６−２．８　（１Ｈ，　ｍ），　２．６４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　２．９５−３．１５　（１Ｈ，　ｍ），　３．７９　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝５．６Ｈｚ），　３．９−４．１　（１Ｈ，　ｍ），　４．１０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　４．４５−４．６５　（１Ｈ，　ｍ），５．０５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．６Ｈｚ），　７．２９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
参考例５−２
（｛［４−（ ピペリジン −４− イルメチル ） フェニル ］ スルホニル ｝ アミノ ） 酢酸エチル参考例５−１で得られた化合物を用いて、参考例４−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率６１％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．０５−１．３　（２Ｈ，　ｍ），　１．１９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．５−１．８　（３Ｈ，　ｍ），　２．４５−２．６５　（２Ｈ，　ｍ），　２．５９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．９５−３．２　（２Ｈ，　ｍ），　３．７８　（２Ｈ，　ｓ），　４．０８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　７．２８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．７７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００３３】
参考例５−３
｛［（４−｛［１−（３− アニリノプロピル ） ピペリジン −４− イル ］ メチル ｝ フェニル ） スルホニル ］ アミノ ｝ 酢酸エチル
Ｎ−（３−クロロプロピル）アニリン塩酸塩（１．１８ｇ，　５．７ｍｍｏｌ）、参考例５−２で得られた化合物（１．６２ｇ，　４．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．９５ｇ，　５．７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．６０ｇ，　１９．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６０ｍＬ）の混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ，　酢酸エチル／メタノール＝１／０→４／１）で精製して表題化合物（１．２６ｇ，　２．７ｍｍｏｌ，　収率５６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−２．０　（９Ｈ，　ｍ），　１．１９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．４７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．７Ｈｚ），　２．６３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　２．９７　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．２Ｈｚ），　３．１７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　３．７８　（２Ｈ，　ｓ），　４．０９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　５．０４　（１Ｈ，　ｂｒ），　６．５−６．７５　（３Ｈ，　ｍ），　７．１−７．２５　（２Ｈ，　ｍ），　７．２９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．７８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
参考例６−１
２− メチル −２−｛［（４−｛［１−（ トリフルオロアセチル ） ピペリジン −４− イル ］ メチル ｝ フェニル ） スルホニル ］ アミノ ｝ プロパン酸エチル
２−アミノイソ酪酸エチル塩酸塩（２．０１ｇ，　１２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１８ｍＬ，　３０．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物に撹拌下、４−｛［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンゼンスルホニルクロリド（３．７０ｇ，　１０．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間撹拌した。トリエチルアミン（４．１８ｍＬ，　３０．０ｍｍｏｌ）、４−｛［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンゼンスルホニルクロリド（３．７０ｇ，　１０．０ｍｍｏｌ）を追加し、５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、水（２０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で順に洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ，　ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）で精製して表題化合物（４．２９ｇ，　９．２４ｍｍｏｌ，　収率９２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−１．４　（２Ｈ，　ｍ），　１．２６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．４５　（６Ｈ，　ｓ），　１．６５−２．０　（３Ｈ，　ｍ），　２．６−２．８　（１Ｈ，　ｍ），　２．６３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．９５−３．１５　（１Ｈ，ｍ），　３．９−４．１　（１Ｈ，　ｍ），　４．１３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　４．４５−４．６５　（１Ｈ，　ｍ），　５．３４　（１Ｈ，　ｓ），　７．２５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
参考例６−２
２− メチル −２−（｛［４−（ ピペリジン −４− イルメチル ） フェニル ］ スルホニル ｝ アミノ ） プロパン酸エチル
参考例６−１で得られた化合物を用いて、参考例４−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率８５％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．０−１．４　（２Ｈ，　ｍ），　１．２４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．４５　（６Ｈ，　ｓ），　１．５−１．９　（３Ｈ，　ｍ），　２．４５−２．６５　（２Ｈ，　ｍ），　２．５８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．９５−３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　４．１０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　７．２５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．７８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
参考例６−３
２−｛［（４−｛［１−（３− アニリノプロピル ） ピペリジン −４− イル ］ メチル ｝ フェニル ） スルホニル ］ アミノ ｝−２− メチルプロパン酸エチル
参考例６−２で得られた化合物を用いて、参考例５−３と同様の方法で表題化合物を合成した。収率３５％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１５−２．０　（９Ｈ，　ｍ），　１．２４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．４５　（６Ｈ，　ｓ），２．４６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．７Ｈｚ），　２．６１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．９６　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．６Ｈｚ），　３．１７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　４．１０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　５．３４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．５−６．７５　（３Ｈ，　ｍ），　７．１−７．２５　（２Ｈ，　ｍ），　７．２６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．７９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００３４】
参考例７−１
２−｛［（４−｛［１−（ トリフルオロアセチル ） ピペリジン −４− イル ］ メチル ｝ フェニル ） スル ホニル ］ アミノ ｝ プロパン酸エチル
アラニンエチルエステル塩酸塩を用いて参考例４−１と同様の方法で表題化合物を合成した。収率９２％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．０５−１．４５　（２Ｈ，　ｍ），　１．１５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　１．４０　（３Ｈ，　ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　１．６５−２．０　（３Ｈ，　ｍ），　２．６−２．８　（１Ｈ，　ｍ），　２．６３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．９５−３．１５　（１Ｈ，　ｍ），　３．９−４．１　（４Ｈ，　ｍ），　４．４５−４．６５　（１Ｈ，　ｍ），　５．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．２７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．７８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
参考例７−２
２−（｛［４−（ ピペリジン −４− イルメチル ） フェニル ］ スルホニル ｝ アミノ ） プロパン酸エチル
参考例７−１で得られた化合物を用いて、参考例４−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率７７％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．０−１．３５　（２Ｈ，　ｍ），　１．１４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．３９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　１．５−１．８　（３Ｈ，　ｍ），　２．４５−２．６５　（２Ｈ，　ｍ），　２．５９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．９５−３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　３．９−４．０５　（１Ｈ，　ｍ），　３．９７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　７．２６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．７５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
参考例７−３
２−｛［（４−｛［１−（３− アニリノプロピル ） ピペリジン −４− イル ］ メチル ｝ フェニル ） スルホニル ］ アミノ ｝ プロパン酸エチル
参考例１２−２で得られた化合物を用いて、参考例５−３と同様の方法で表題化合物を合成した。収率５４％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　１．２−２．０　（９Ｈ，　ｍ），　１．３９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．４８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．６１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　２．９７　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．８Ｈｚ），　３．１７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　３．９−４．０５　（１Ｈ，　ｍ），　３．９７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　５．２０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ），　６．５−６．７５　（３Ｈ，　ｍ），　７．１−７．２５　（２Ｈ，　ｍ），　７．２８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．７６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．参考例８−１
１−［（４−｛［１−（ トリフルオロアセチル ） ピペリジン −４− イル ］ メチル ｝ フェニル ） スルホニル ］ アゼチジン −３− カルボン酸エチル
３−アゼチジンカルボン酸（１．６７ｇ，　１６．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下、塩化チオニル（４．８ｍＬ）を加えた後、加熱還流下、５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（４．１８ｍＬ）を加えた。得られた混合物に撹拌下、４−｛［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンゼンスルホニルクロリド（３．７０ｇ，　１０．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、水（２０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順に洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，　ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→３／７）で精製して表題化合物（２．２３ｇ，　４．８２ｍｍｏｌ，　収率４８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−１．４　（２Ｈ，　ｍ），　１．１９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　１．６５−２．０　（３Ｈ，　ｍ），　２．６−２．８　（１Ｈ，　ｍ），　２．６８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　２．９５−３．１５　（１Ｈ，　ｍ），　３．１５−３．３５（１Ｈ，　ｍ），　３．８−４．１　（５Ｈ，　ｍ），　４．０６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　４．４５−４．６５　（１Ｈ，　ｍ），　７．３７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．７９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００３５】
参考例８−２
１−｛［４−（ ピペリジン −４− イルメチル ） フェニル ］ スルホニル ｝ アゼチジン −３− カルボン酸エチル
参考例１７−１で得られた化合物を用いて、参考例４−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率４３％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．０５−１．３　（２Ｈ，　ｍ），　１．１８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　１．５−１．９　（３Ｈ，　ｍ），　２．４５−２．６５　（２Ｈ，　ｍ），　２．６３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　２．９５−３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　３．１５−３．３５　（１Ｈ，　ｍ），　３．８−４．１　（６Ｈ，　ｍ），　７．３６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．７６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
参考例８−３
１−｛［４−（｛１−［３−（ フェニルアミノ ） プロピル ］ ピペリジン −４− イル ｝ メチル ） フェニル ］ スルホニル ｝ アゼチジン −３− カルボン酸エチル
参考例８−２で得られた化合物を用いて、参考例５−３と同様の方法で表題化合物を合成した。収率４０％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−２．０　（９Ｈ，　ｍ），　１．１８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．４８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　２．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．９８　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．０Ｈｚ），　３．１−３．３５　（１Ｈ，ｍ），　３．１７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　３．８５−４．１　（４Ｈ，　ｍ），　４．０７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　６．５−６．７５　（３Ｈ，　ｍ），　７．１−７．２５　（２Ｈ，　ｍ），　７．３６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．７７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
参考例９−１
［（４−｛［１−（ トリフルオロアセチル ） ピペリジン −４− イル ］ メチル ｝ フェニル ） スルファニル ］ 酢酸エチル
濃硫酸（１０ｍＬ）と蒸留水（５０ｍＬ）の混合液に氷冷撹拌下、４−｛［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンゼンスルホニルクロリド（５．５５ｇ，　１５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液と亜鉛粉末（９．８１ｇ）を順に加えて、６０℃で６時間撹拌した。不溶物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を分取し、水層をジクロロメタン（×２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮し粗製の４−｛［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ベンゼンチオール（４．９４ｇ）を無色油状物として得た。得られた油状物（４．９４ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下、ブロモ酢酸エチル（２．１６ｍＬ，　１９．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．１８ｍＬ，　３０．０ｍｍｏｌ）を順に加えて、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えて水（１０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル１５０ｇ，　ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→９／１）で精製して表題化合物（２．９８ｇ，　７．６５ｍｍｏｌ，　収率５１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−１．３５　（２Ｈ，　ｍ），　１．２３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．６５−１．９５　（３Ｈ，　ｍ），　２．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．６−２．８　（１Ｈ，　ｍ），　２．９５−３．１５　（１Ｈ，　ｍ），　３．６１　（２Ｈ，　ｓ），　３．９−４．１　（１Ｈ，　ｍ），　４．１７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　４．４５−４．６　（１Ｈ，　ｍ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
参考例９−２
｛［４−（ ピペリジン −４− イルメチル ） フェニル ］ スルファニル ｝ 酢酸エチル
参考例９−１で得られた化合物を用いて、参考例４−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率９５％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．０−１．３　（２Ｈ，　ｍ），　１．２２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．４５−１．７　（３Ｈ，　ｍ），　２．４−２．６５　（２Ｈ，　ｍ），　２．４９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．９５−３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　３．６０　（２Ｈ，　ｓ），　４．１６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　７．０８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．３４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
参考例９−３
［（４−｛［１−（３− アニリノプロピル ） ピペリジン −４− イル ］ メチル ｝ フェニル ） スルファニル ］ 酢酸エチル
参考例９−２で得られた化合物を用いて、参考例５−３と同様の方法で表題化合物を合成した。収率６４％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１５−１．９５　（９Ｈ，　ｍ），　１．２２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．４３　（２Ｈ，　ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），　２．５２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．９３　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．８Ｈｚ），　３．１６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　３．６０　（２Ｈ，　ｓ），　４．１６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　６．５−６．７５　（３Ｈ，　ｍ），　７．０９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．１−７．２５　（２Ｈ，　ｍ），　７．３５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００３６】
参考例１０−１
３−［（４−｛［１−（ トリフルオロアセチル ） ピペリジン −４− イル ］ メチル ｝ フェニル ） スルファニル ］ プロパン酸エチル
３−ブロモプロピオン酸エチルを用いて、参考例９−１と同様の方法で表題化合物を合成した。収率５４％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−１．４　（２Ｈ，　ｍ），　１．２６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．６５−１．９５　（３Ｈ，ｍ），　２．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．６−２．８　（１Ｈ，　ｍ），　２．６１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　２．９５−３．１５　（１Ｈ，　ｍ），　３．１５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　３．９−４．１　（１Ｈ，　ｍ），　４．１５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　４．４５−４．６　（１Ｈ，　ｍ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．３１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
参考例１０−２
３−｛［４−（ ピペリジン −４− イルメチル ） フェニル ］ スルファニル ｝ プロパン酸エチル参考例１０−１で得られた化合物を用いて、参考例４−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率８８％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．０−１．３　（２Ｈ，　ｍ），　１．２６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．４５−１．７　（３Ｈ，　ｍ），　２．４５−２．６５　（２Ｈ，　ｍ），　２．４９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．６０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　２．９５−３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　３．１３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　４．１４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　７．０８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．３０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
参考例１０−３
３−［（４−｛［１−（３− アニリノプロピル ） ピペリジン −４− イル ］ メチル ｝ フェニル ） スルファニル ］ プロパン酸エチル
参考例１０−２で得られた化合物を用いて、参考例５−３と同様の方法で表題化合物を合成した。収率７２％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１５−１．９５　（９Ｈ，　ｍ），　１．２５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．４４　（２Ｈ，　ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．５２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．６１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．９３　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），　３．１４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　３．１６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　４．１４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　６．５−６．７５　（３Ｈ，　ｍ），　７．０９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．１−７．２５　（２Ｈ，　ｍ），　７．３０（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
参考例１１−１
４−［（４−｛［１−（ トリフルオロアセチル ） ピペリジン −４− イル ］ メチル ｝ フェニル ） スルファニル ］ ブタン酸エチル
４−ブロモ酪酸エチルを用いて、参考例９−１と同様の方法で表題化合物を合成した。収率４５％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１−１．３５　（２Ｈ，　ｍ），　１．２５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　１．６５−１．９５　（３Ｈ，　ｍ），　１．９４　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．４６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．５３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．６−２．８　（１Ｈ，　ｍ），　２．９４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　２．９５−３．１５　（１Ｈ，　ｍ），　３．９−４．１　（１Ｈ，　ｍ），　４．１３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　４．４５−４．６　（１Ｈ，　ｍ），　７．０６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．２８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
参考例１１−２
４−｛［４−（ ピペリジン −４− イルメチル ） フェニル ］ スルファニル ｝ ブタン酸エチル参考例１１−１で得られた化合物を用いて、参考例４−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率８２％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．０−１．３　（２Ｈ，　ｍ），　１．２５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．４５−１．７５　（３Ｈ，ｍ），　１．９４　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．４−２．６５　（２Ｈ，　ｍ），　２．４６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　２．９３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．９５−３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　４．１３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　７．０６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．２７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
参考例１１−３
４−［（４−｛［１−（３− アニリノプロピル ） ピペリジン −４− イル ］ メチル ｝ フェニル ） スルファニル ］ ブタン酸エチル
参考例１１−２で得られた化合物を用いて、参考例５−３と同様の方法で表題化合物を合成した。収率６６％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１５−１．９５　（９Ｈ，　ｍ），　１．２５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　１．９４　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．４３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．４６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　２．５２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．８５−３．０　（２Ｈ，　ｍ），　２．９４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　３．１６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　４．１２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　６．５−６．７５　（３Ｈ，　ｍ），　７．０７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．１−７．２５　（２Ｈ，　ｍ），　７．２７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【００３７】
参考例１２−１
２− メチル −２−［（４−｛［１−（ トリフルオロアセチル ） ピペリジン −４− イル ］ メチル ｝ フェニル ） スルファニル ］ プロパン酸 ｔｅｒｔ− ブチル
２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、参考例９−１と同様の方法で表題化合物を合成した。収率１７％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．０５−１．９５　（５Ｈ，　ｍ），　１．４３　（６Ｈ，　ｓ），　１．４３　（９Ｈ，　ｓ），　２．５６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．６−２．８　（１Ｈ，　ｍ），　２．９５−３．１５　（１Ｈ，　ｍ），　３．９−４．１　（１Ｈ，　ｍ），　４．４５−４．６　（１Ｈ，　ｍ），　７．０８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．４３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
参考例１２−２
２− メチル −２−｛［４−（ ピペリジン −４− イルメチル ） フェニル ］ スルファニル ｝ プロパン酸 ｔｅｒｔ− ブチル
参考例１２−１で得られた化合物を用いて、参考例４−２と同様の方法で表題化合物を合成した。収率定量的。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．０−１．８　（５Ｈ，　ｍ），　１．４１　（９Ｈ，　ｓ），　１．４３　（６Ｈ，　ｓ），　２．４−２．６５　（２Ｈ，　ｍ），　２．５２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　２．９５−３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　７．０９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．４１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
参考例１２−３
２−［（４−｛［１−（３− アニリノプロピル ） ピペリジン −４− イル ］ メチル ｝ フェニル ） スルファ ニル ］−２− メチルプロパン酸 ｔｅｒｔ− ブチル
参考例１２−２で得られた化合物を用いて、参考例５−３と同様の方法で表題化合物を合成した。収率４１％。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　１．１５−１．９５　（９Ｈ，　ｍ），　１．４１　（９Ｈ，　ｓ），　１．４３　（６Ｈ，　ｓ），　２．４３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　２．５５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　２．９３　（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．４Ｈｚ），　３．１６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　６．５−６．７５　（３Ｈ，　ｍ），　７．１０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．１−７．２５　（２Ｈ，　ｍ），　７．４１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
【００３８】
試験例１
（ＲＡＮＴＥＳ結合阻害作用の測定）
（１）ヒトＣＣＲ５ケモカインレセプターのクローニング
ヒト脾臓　ｃＤＮＡからＰＣＲ法でＣＣＲ５遺伝子のクローニングを行った。０．５ｎｇの脾臓　ｃＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ　ｃＤＮＡ）を鋳型とし、Ｓａｍｓｏｎ　らが報告（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　３５（１１），３３６２−３３６７（１９９６））しているＣＣＲ５遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ＷＯ９９／３２１００の実験例（１）に記載の配列番号：１〔配列の長さ：３４；配列の型：核酸；鎖の数：一本鎖；トポロジー：直鎖状；配列の種類：他の核酸　合成ＤＮＡ〕と
ＷＯ９９／３２１００の実験例（１）に記載の配列番号：２〔配列の長さ：３４；配列の型：核酸；鎖の数：一本鎖；トポロジー：直鎖状；配列の種類：他の核酸　合成ＤＮＡ〕を
各２５ｐｍｏｌ　ずつ添加し、ＴａＫａＲａ　ＥＸ　Ｔａｑ（宝酒造）を使用して、ＰＣＲ反応をＤＮＡサーマルサイクラー４８０（パーキンエルマー）にて行った（反応条件：９５℃で１分間、６０℃で１分間、７５℃で５分間を３０サイクル）。そのＰＣＲ産物をアガロースゲル電気泳動し、約１．０ｋｂ　のＤＮＡ断片を回収した後、Ｏｒｉｇｉｎａｌ　ＴＡ　Ｃｌｏｎｉｎｇ　Ｋｉｔ（フナコシ）を用いて、ＣＣＲ５遺伝子をクローニングした。
（２）ヒトＣＣＲ５発現用プラスミドの作製
上記で得られたプラスミドを制限酵素ＸｂａＩ（宝酒造）とＢａｍＨＩ（宝酒造）で消化した後、アガロースゲル電気泳動して約１．０ｋｂ　のＤＮＡ断片を回収した。そのＤＮＡ断片とＸｂａＩとＢａｍＨＩ　で消化した動物細胞用発現プラスミド　ｐｃＤＮＡ３．１（フナコシ）を混合し、ＤＮＡ　Ｌｉｇａｔｉｏｎ　Ｋｉｔ　Ｖｅｒ．２（宝酒造）で連結して、大腸菌ＪＭ１０９のコンピテントセル（宝酒造）を形質転換することでプラスミド　ｐＣＫＲ５を得た。
（３）ヒトＣＣＲ５発現用プラスミドのＣＨＯ−Ｋ１細胞への導入と発現
１０％ウシ胎児血清（ライフテックオリエンタル）を含むハムＦ１２培地（日本製薬）を用いてテイッシュカルチャーフラスコ７５０ｍｌ（ベクトンディキンソン）で生育させたＣＨＯ−Ｋ１細胞を０．５ｇ／Ｌ　トリプシン−０．２ｇ／Ｌ　ＥＤＴＡ（ライフテックオリエンタル）で剥がした後、細胞をＰＢＳ（ライフテックオリエンタル）で洗浄して遠心（１０００ｒｐｍ，５分）し、ＰＢＳで懸濁した。次に、ジーンパルサー（バイオラッド社）を用いて、下記の条件に従って、ＤＮＡを細胞に導入した。即ち、０．４ｃｍ　ギャップのキュベットに８×１０６　細胞と１０μｇ　のヒトＣＣＲ５発現用プラスミド　ｐＣＫＲ５を加え、電圧０．２５ｋＶ、キャパシタンス９６０μＦ　下でエレクトロポレーションした。その後、細胞を１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地に移し、２４時間培養後、再び細胞を剥がして遠心し、次に、ジェネティシン（ライフテックオリエンタル）を５００μｇ／ｍｌになるように加えた１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地で懸濁し、１０４　細胞／ｍｌとなるように希釈して９６ウエルプレート（ベクトンディキンソン）に播種して、ジェネティシン耐性株を得た。
【００３９】
次に、得られたジェネティシン耐性株を９６ウエルプレート（ベクトンディキンソン）で培養した後、耐性株の中からＣＣＲ５発現細胞を選択した。即ち、２００ｐＭの〔１２５Ｉ〕−ＲＡＮＴＥＳ（アマーシャム）をリガンドとして添加したアッセイバッファー（０．５％ＢＳＡ，２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（和光純薬，ｐＨ７．２）を含むハムＦ１２培地）中で室温にて４０分間結合反応を行い、氷冷したＰＢＳで洗浄後、１Ｍ　　ＮａＯＨを５０μｌ／ウエルで添加し撹拌して、γ−カウンターで放射活性を測定することで、リガンドが特異的に結合した細胞、ＣＣＲ５／ＣＨＯ株を選択した。
（４）ＣＣＲ５拮抗作用に基づく化合物の評価
９６ウエルマイクロプレートに５×１０４　細胞／ウエルでＣＣＲ５／ＣＨＯ株を播種し、２４時間培養して培地を吸引除去後、試験化合物（１μＭ）含んだアッセイバッファーを各ウエルに加え、リガンドである〔１２５Ｉ〕−ＲＡＮＴＥＳ（アマーシャム）を１００ｐＭになるように添加後、室温で４０分間反応した。次に、アッセイバッファーを吸引除去後、冷却したＰＢＳで２回洗浄した。次に、２００μｌ　のマイクロシンチ−２０（パッカード）を各ウエルに加え、トップカウント（パッカード）で放射活性を計測した。
上記の方法に従って、試験化合物のＣＣＲ５結合阻害率を測定した。結果を下表に示す。
実施例番号　　１．０ μ Ｍ における阻害率（％）
１　　　　　　　　　　　　１００
４　　　　　　　　　　　　１００
５　　　　　　　　　　　　１００
１３　　　　　　　　　　　９７
１６　　　　　　　　　　　９３
１７　　　　　　　　　　　８９
１８　　　　　　　　　　　９６
２３　　　　　　　　　　　７９
【００４０】
試験例２
ＨＩＶ感染に対する増殖抑制効果（ＭＯＬＴ―４／ＣＣＲ５細胞を用いた試験化合物の抗ＨＩＶ−１活性測定）
（１）細胞および培地
ＣＣＲ５発現細胞としてＢａｂａらが報告したヒトリンパ球由来の株化細胞であるＭＯＬＴ―４／ＣＣＲ５細胞　（ＡＩＤＳ　Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒ．　１６，　９３５−９４１　（２０００））を用いた。培地として１０％　ｆｅｔａｌ　ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍ　（ＦＢＳ，　ＧＩＢＣＯ）、１ｍｇ／ｍＬ　ジェネティシン（ライフテックオリエンタル）を含むＲＰＭＩ
１６４０培地（日研生物医学研究所）を用いた。
（２）試験化合物
試験化合物はｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭＳＯ）に溶解し、１０％　ＦＢＳ、１ｍｇ／ｍＬ　ジェネティシン（ライフテックオリエンタル）を含むＲＰＭＩ　１６４０培地で２００ｎＭとなるように希釈した。
（３）ウイルス
Ｒ５　ＨＩＶ−１の実験室株であるＢａ−Ｌ株を用いた。
（４）感染
ＭＯＬＴ−４／ＣＣＲ５細胞（４×１０６ｃｅｌｌｓ／１ｍＬ）にＲ５　ＨＩＶ−１　Ｂａ−Ｌ株を１，０００　ＣＣＩＤ５０／ｍＬで接種し、３７℃で６時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞に未吸着のウイルスを洗浄除去した感染細胞を２ｍＬの培地に懸濁し、９６ウェルマイクロプレートに感染細胞を１００μＬ、試験化合物を１００μＬ分注し、５％ＣＯ２存在下３７℃で３日間培養した。試験化合物の濃度は１００ｎＭとした。感染３日後に同濃度の試験化合物を含む培地で５倍希釈し、さらに２日間培養した。培養後の上清中のｐ２４量を市販のＥＬＩＳＡキット（ＺｅｐｔｏＭｅｔｒｉｘ）を用いて測定した。感染阻害率は対照群のｐ２４量に対する試験化合物投与群のｐ２４量として計算した。
試験化合物の感染阻害率を測定した結果を下表に示す。
実施例番号　　　　　　　　　　　１００ｎＭ における阻害率（％）
３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
８　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
製剤例１　カプセル剤
Figure 2004107298
（１）、（２）、（３）および（４）を混和した後、ゼラチンカプセルに封入する。
【００４１】
製剤例２　カプセル剤
Figure 2004107298
（１）、（２）、（３）および（４）を混和した後、ゼラチンカプセルに封入する。
製剤例３　カプセル剤
Figure 2004107298
（１）、（２）、（３）および（４）を混和した後、ゼラチンカプセルに封入する。
製剤例４　錠剤
Figure 2004107298
（１）、（２）、（３）および（４）を混和、顆粒化する。この顆粒に（５）および（６）を加えて錠剤に加圧成型する。
製剤例５　錠剤
Figure 2004107298
（１）、（２）、（３）および（４）を混和、顆粒化する。この顆粒に（５）および（６）を加えて錠剤に加圧成型する。
【００４２】
【発明の効果】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、極めて強いＣＣＲ５拮抗作用を有し、しかも代謝安定性がよいので、ヒトにおける種々のＨＩＶの感染症、例えばＡＩＤＳの予防ならびに治療のために有利に使用できる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to urea compounds useful for treating acquired immunodeficiency syndrome and uses thereof.
[0002]
[Prior art]
In recent years, HIV (Human Immunodeficiency Virus) protease inhibitors have been developed as treatments for AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), and the treatment of AIDS is achieved by combining with two conventionally used HIV reverse transcriptase inhibitors. Has progressed remarkably, but it is still not enough for eradication of AIDS, and the development of a new anti-AIDS drug based on another mechanism of action is desired.
CD4 has long been known as a receptor when HIV enters target cells. Recently, a seven-transmembrane G protein-coupled chemokine receptor called CCR5 has been known as a second receptor for macrophage-tropic HIV. It has been found that this chemokine receptor plays an essential role in the establishment and transmission of HIV infection. In fact, it has been reported that humans who exhibited resistance to HIV infection despite repeated exposure had a mutation in which the CCR5 gene was homozygously deleted. Therefore, CCR5 antagonists are expected to be new anti-HIV drugs.
At present, as chemokine receptor antagonists, piperidine derivatives (for example, see Patent Document 1, Patent Document 2, Patent Document 3, Patent Document 4, and Patent Document 5), ureidoalkylpiperidine derivatives (for example, see Patent Documents 6 and 7), Cyclic amide derivatives (for example, see Patent Literature 8), cyclic amine derivatives (for example, see Patent Literature 9), urea derivatives (for example, see Patent Literature 10) and the like have been known. There are no examples that have been launched.
[0003]
[Patent Document 1]
WO 99/04794 pamphlet
[Patent Document 2]
International Publication No. 99/38514 pamphlet
[Patent Document 3]
WO 00/39125 pamphlet
[Patent Document 4]
WO 00/66558 pamphlet
[Patent Document 5]
WO 00/66559 pamphlet
[Patent Document 6]
International Publication No. WO00 / $ 35451 Pamphlet
[Patent Document 7]
International Publication No. WO01 / 98269 pamphlet
[Patent Document 8]
WO 00/66551 pamphlet
[Patent Document 9]
WO 01/25200 pamphlet
[Patent Document 10]
International Publication No. 01/25199 pamphlet
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
To search for an anti-AIDS drug based on CCR5 antagonism, the CCR5 gene is cloned from a human tissue-derived cDNA library, ligated to an animal cell expression vector, and introduced into animal cells to obtain a CCR5 expressing cell line. There is a need to. This transformed cell line must then be used to screen for compounds that strongly inhibit the binding of the natural ligand CC chemokine RANTES to CCR5.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies on compounds having CCR5 antagonistic activity, particularly urea derivatives and their structural analogs described in WO 01/25199, and as a result, compounds represented by the following general formula (I) or salts thereof were extremely excellent. It shows CCR5 antagonism, is useful as a prophylactic / therapeutic agent for HIV infection of human peripheral blood mononuclear cells, particularly AIDS, and is metabolically stable and has excellent oral absorption. Based on this, the present invention has been completed.
That is, the present invention
Equation (1):
Embedded image
Figure 2004107298
[Wherein, R1Is C1-8Halogen as an alkyl group or a substituent, C which may be substituted with halogen,1-4Alkyl, cyano or C1-4A phenyl group which may have an alkyloxy group;2Is the formula: -SO2NR3R4(Where R3Is a hydrogen atom or C1-6The alkyl group is represented by R4Is a C having a hydroxyl, carboxyl or carbamoyl group as a substituent1-6Represents an alkyl group, or R3And R4May be combined with a nitrogen atom to form a nitrogen-containing heterocyclic group having any of a hydroxyl group, a carboxyl group, and a carbamoyl group as a substituent. Or a group represented by the formula: -S (O)m-W-Y (wherein, Y represents a hydroxyl group, a carboxyl group or a carbamoyl group, W represents C1-4C which may be substituted by an alkyl group1-4M represents 0, 1 or 2 for an alkylene group. ). Or a salt thereof,
(2) R1Is a halogen, a C which may be substituted by a halogen.1-4Alkyl, cyano or C1-4The compound according to the above (1), which is a phenyl group optionally having alkyloxy,
(3) R1Is halogen as a substituent, C1-4The compound according to the above (1), which is a phenyl group optionally having alkyl or cyano,
(4) R2Is the formula: -SO2NR3R4(However, R3Is a hydrogen atom or C1-4The alkyl group is represented by R4Is a C having a hydroxyl, carboxyl or carbamoyl group as a substituent1-4Represents an alkyl group, or R3And R4May be combined with a nitrogen atom to form a nitrogen-containing heterocyclic group having any of a hydroxyl group, a carboxyl group, and a carbamoyl group as a substituent. The compound according to the above (1), which is a group represented by:
(5) R2Is of the formula: -S- (C optionally substituted with methyl1-4An alkylene) -Y (where Y represents a hydroxyl group, a carboxyl group or a carbamoyl group), the compound according to the above (1),
(6) 1-{[4-({1- [3-({[(4-chlorophenyl) amino] carbonyl} phenyl} amino) propyl] -4-piperidinyl} methyl] phenyl] sulfonyl} -4-piperidine Carboxylic acid, ({[4-({1- [3-({[(4-chlorophenyl)} amino] carbonyl} phenyl} amino) propyl] -4-piperidinyl} methyl) phenyl] sulfonyl} methyl} amino Acetic acid, 4-({1- [3-({[(4-chlorophenyl) amino] carbonyl} phenyl} amino) propyl] -4-piperidinyl} methyl) -N- (2-hydroxyethyl) benzenesulfonamide, 2-({[4-({1- [3-({[(4-chlorophenyl) amino] carbonyl} phenyl} amino) propyl] -4-piperidi ({Methyl) phenyl] sulfonyl} methyl} amino) acetamide, 2-({4-[(1- {3-[{[(4-chlorophenyl) amino] carbonyl} (phenyl) amino] propyl} piperidine-4 -Yl) methyl] phenyl} sulfanyl) -2-methylpropanoic acid or a salt thereof,
(7) a prodrug of the compound according to (1),
(8) a pharmaceutical composition comprising the compound according to (1) or a prodrug thereof, (9) a composition according to (8), which is a CC chemokine receptor antagonist,
(10) The composition according to the above (8), which is a CCR5 antagonist.
(11) The composition according to the above (8), which is a therapeutic agent for HIV infection.
(12) The composition according to the above (8), which is an agent for preventing or treating AIDS.
(13) The composition according to the above (8), which is an AIDS disease progression inhibitor.
(14) The composition according to the above (8), which is a blood or a blood product for transfusion,
(15) The composition according to the above (8), which is an agent for preventing or treating graft-versus-host disease and / or rejection during organ or bone marrow transplantation.
(16) The composition according to (8), which is a prophylactic / therapeutic agent for rheumatoid arthritis, autoimmune disease, allergic disease, ischemic brain cell injury, myocardial infarction, nephritis, nephropathy or arteriosclerosis.
[0006]
In the above formula, R1C indicated by1-8Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, neopentyl, and n-pentyl. Examples include hexyl, i-hexyl, n-heptyl and n-octyl, and among them, those having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl and propyl are preferable. Also R1"Halogen as a substituent, C which may be substituted with halogen1-4Alkyl, cyano or C1-4In the "phenyl group optionally having alkyloxy", examples of the halogen which is a substituent of the phenyl group include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.1-4As the alkyl, for example, C.sub.1 which may be substituted by halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine1-4Alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, etc.) and the like;1-4Examples of the alkyloxy include methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, i-propyloxy, n-butyloxy, i-butyloxy and the like.
In the above formula, R2Formula represented by: -SO2NR3R4At R3C indicated by1-6Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, neopentyl, and n-pentyl. Hexyl, i-hexyl and the like;4"C having a hydroxyl group, a carboxyl group or a carbamoyl group as a substituent1-6Alkyl group "1-6Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, neopentyl, and n-pentyl. Hexyl, i-hexyl and the like.3And R4Examples of the nitrogen-containing heterocyclic group in the `` nitrogen-containing heterocyclic group having a hydroxyl group, a carboxyl group or a carbamoyl group as a substituent together with a nitrogen atom '' formed by bonding are, for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic groups (aliphatic heterocyclic groups) such as heptamethyleneimino, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and homopiperazinyl; Among them, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, and piperazinyl are preferable.
In the above formula, R2Formula represented by: -S (O)mIn -WY, "C" represented by W1-4C which may be substituted by an alkyl group1-4Alkylene group "1-4Examples of the alkylene include those in which one or two or four methylenes are connected in series, that is, methylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene and 1,4-butylene.1-4Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl and the like. The substituent C1-4The number of alkyl groups is preferably 1 to 4;1-4It can be substituted at any substitutable position of the alkylene group. R2Is substituted at the para position with respect to the methylene substitution position (ie, R2Is preferably the 4-position on the benzene ring).
[0007]
As the compound represented by the formula (I), the following compounds are preferable.
1-{[4-({1- [3-({[(4-chlorophenyl) amino] carbonyl} phenyl} amino) propyl] -4-piperidinyl} methyl] phenyl] sulfonyl} -4-piperidinecarboxylic acid, ({[4-({1- [3-({[(4-chlorophenyl)} amino] carbonyl} phenyl} amino) propyl] -4-piperidinyl} methyl) phenyl] sulfonyl} methyl} amino) acetic acid, -({1- [3-({[(4-chlorophenyl) amino] carbonyl} phenyl} amino) propyl] -4-piperidinyl} methyl) -N- (2-hydroxyethyl) benzenesulfonamide, 2- ( {[4-({1- [3-({[(4-chlorophenyl) amino] carbonyl} phenyl} amino) propyl] -4-piperidinyl} Tyl) phenyl] sulfonyl {methyl} amino) acetamide, 2-({4-[(1- {3-[{[(4-chlorophenyl) amino] carbonyl} (phenyl) amino] propyl} piperidin-4-yl ) Methyl] phenyl} sulfanyl) -2-methylpropanoic acid or salts thereof.
As the salt of the compound represented by the formula (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable salt is preferable, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, and a salt with an organic acid. And salts with basic or acidic amino acids. Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt and ammonium salt. Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, and the like. Preferable examples of the salt with an inorganic acid include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine, and preferable examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, and the like. Can be The compound represented by the formula (I) of the present invention may be a hydrate or a non-hydrate. Compound (I) is an isotope (eg,3H,14C,35S,125I etc.). When the compound represented by the formula (I) of the present invention exists as a diastereomer, a conformer, or the like, each can be isolated by a separation / purification means known per se, if desired. . Compound (I) may have one or more asymmetric carbon atoms in the molecule, and when these compounds are in a racemic form, the (S) form, ( R) and can be separated into optical isomers and racemic forms.
[0008]
The compound represented by the formula (I) used in the present invention or a salt thereof [hereinafter may be referred to as compound (I). Are converted into the compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, the compound is converted into the compound (I) by enzymatic oxidation, reduction, hydrolysis, or the like. The compound is a compound which undergoes hydrolysis or the like by stomach acid or the like to change to compound (I). As a prodrug of the compound (I), a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated (eg, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanyl) Compound, dimethylaminomethylcarbonylated compound etc.); carboxyl group of compound (I) is an ester Amidated compounds (eg, carboxyl group of compound (I) is ethyl-esterified, phenyl-esterified, carboxymethyl-esterified, dimethylaminomethyl-esterified, pivaloyloxymethyl-esterified, ethoxycarbonyloxyethyl-esterified) Phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compound, etc.). These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
The prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, pp. 163-198, Molecular Design. It may be.
The prodrug of compound (I) may be itself or a pharmacologically acceptable salt. Such salts include, when the prodrug of compound (I) has an acidic group such as a carboxyl group, an inorganic base (eg, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, zinc, Transition metals such as iron and copper), organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, organic amines such as N, N'-dibenzylethylenediamine, arginine) , Lysine, or basic amino acids such as ornithine, etc.).
When the prodrug of compound (I) has a basic group such as an amino group, an inorganic acid or an organic acid (eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid) , Fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), and salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid. No.
[0009]
Further, the prodrug of compound (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
Compound (I) can be produced, for example, by the method shown below. The compound used in each of the following production methods may form a salt similar to the compound (I) as long as the reaction is not hindered.
In each of the following reactions, when the starting compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxyl group as a substituent, a protecting group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups. Alternatively, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
Examples of the amino-protecting group include, for example, C1-6Alkylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), formyl, phenylcarbonyl, C1-6Alkyloxycarbonyl (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and the like), phenyloxycarbonyl (for example, benzooxycarbonyl and the like), C7-10Aralkyloxycarbonyl (for example, benzyloxycarbonyl), trityl, phthaloyl and the like are used. These substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.),1-6Alkyl carbonyl (eg, acetyl, propionyl, butyryl, etc.), nitro group and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
Examples of the carboxyl-protecting group include, for example, C1-6Alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl and the like), phenyl, trityl, silyl and the like are used. These substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.),1-6Alkylcarbonyl (for example, acetyl, propionyl, butyryl, etc.), formyl, nitro group and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
Examples of the protecting group for the hydroxy group include, for example, C1-6Alkyl (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, C7-10Aralkyl (eg, benzyl, etc.), C1-6Alkylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), formyl, phenyloxycarbonyl, C7-10Aralkyloxycarbonyl (for example, benzyloxycarbonyl), pyranyl, furanyl, silyl and the like are used. These substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.),1-6Alkyl, phenyl, C7-10Aralkyl, nitro group and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
As a method for introducing and removing a protecting group, a method known per se or a method analogous thereto [for example, a method described in Protective Groups in Organic Chemistry (JFW McOmie et al., Plenum Press Co.)) As a removing method, for example, a method of treating with an acid, a base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate or the like is used.
In the following description, the compounds represented by the formulas (I), (II), (V), (VII) and (VIII) include the compounds (I), (II) and (V), compound (VII) and compound (VIII). The compounds represented by the formulas (III), (IV), (VI) and (IX) may be simply referred to as compound (III), compound (IV), compound (VI) and compound (IX), respectively.
[0010]
Manufacturing method 1
As shown in the following formula, compound (I) can be produced by reacting compound (II) with compound (III).
Embedded image
Figure 2004107298
(In the formula, each symbol is as defined above.)
This reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of the solvent include ether solvents (eg, ethyl ether, diisopropyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogen solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.), and aromatic solvents (eg, toluene, Chlorobenzene, xylene, etc.), acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), acetone, methyl ethyl ketone, dimethyl sulfoxide (DMSO), water and the like can be used alone or as a mixture thereof. Among them, acetonitrile, dichloromethane, chloroform and the like are preferable. This reaction is generally carried out by reacting compound (III) with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, of compound (II). The reaction temperature is from -20 ° C to 50 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature, and the reaction time is usually from 5 minutes to 100 hours. In addition, in this reaction, the presence of a base may allow the reaction to proceed more smoothly. As the base, both inorganic bases and organic bases are effective. Examples of inorganic bases include hydroxides, hydrides, carbonates, hydrogencarbonates of alkali metals and alkaline earth metals, among which potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrogen carbonate Sodium and potassium bicarbonate are preferred. Tertiary amines such as triethylamine are preferred as the organic base.
Compound (II) used in this method is described, for example, in Synthetic @ Comm. , {1991, 20, 3167-3180. Can be produced by the method described in (1). That is, it can be produced by the following method utilizing an addition reaction of an amine to an unsaturated bond.
Embedded image
Figure 2004107298
(In the formula, each symbol is as defined above.)
It can be obtained by reacting acrolein (VI) with compound (V), and then reacting the product with compound (VIII) under reducing conditions. The reaction between compound (VI) and compound (V) is usually performed in a solvent inert to the reaction in the presence of a base. Examples of the base include 1) a strong base, for example, a hydride of an alkali metal or an alkaline earth metal (eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.), an alkali metal or an alkaline earth metal. Amides (eg, lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, etc.), alkali metal or alkaline earth metal Lower alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium @ t-butoxide, etc.), 2) inorganic bases, such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Lithium hydroxide Alkali metal or alkaline earth metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.), alkali metal or alkaline earth metal bicarbonate (eg, sodium bicarbonate, hydrogen bicarbonate) 3) Organic bases such as, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, dimethylaminopyridine, DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene), DBN (1 , 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene), and basic heterocyclic compounds such as pyridine, imidazole and 2,6-lutidine. Examples of the solvent include the solvents described in the reaction of the compound (II) with the compound (III), and these can be used alone or as a mixture. In this reaction, compound (VII) is obtained.
[0011]
As a reduction method in the reaction between compound (VII) and aniline (VIII), a reducing agent or a catalytic reduction method can be used. Examples of the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like. The amount of these reducing agents to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to compound (VII). The reaction temperature is -20 to 50C, preferably 0C to room temperature, and the reaction time is 0.5 to 24 hours.
In the catalytic reduction method, a catalytic amount of a metal catalyst such as Raney nickel, platinum oxide, metallic palladium or palladium-carbon and an inert solvent (for example, an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol or t-butanol) are used at room temperature to 100 ° C. At a hydrogen pressure of 1 to 100 atm for 1 to 48 hours.
Compound (V) used in this method can be synthesized by a known general method.
Manufacturing method 2
As shown by the following formula, compound (I) can be produced by reacting compound (IV) with compound (V).
Embedded image
Figure 2004107298
(In the formula, each symbol is as defined above.)
This reaction can be carried out, for example, according to the method described in Organic Functional Group Preparations (ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS) 2nd edition, Academic Press (ACADEMIC PRESS, INC.).
This reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of such a solvent include alcohol solvents, ether solvents, halogen solvents, aromatic solvents, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), acetone, methyl ethyl ketone, and dimethyl sulfoxide (DMSO). Can be used. Among them, acetonitrile, dimethylformamide, acetone, ethanol and the like are preferable. The reaction temperature is usually from room temperature to 100 ° C, preferably from room temperature to 50 ° C, and the reaction time is usually from 0.5 to 1 day. In this reaction, usually 1 to 3 equivalents of a base are added to compound (IV), but this is not always necessary. As the base, the base used in the reaction between compound (II) and compound (III) can be used.
Compound (IV) used as a starting material in this reaction can be synthesized by a known general method using compound (III) as a starting material.
Manufacturing method 3
Compound (I) can be produced by reacting a compound represented by formula (IX) with a compound represented by formula (V) under reducing conditions as shown in the following formula.
Embedded image
Figure 2004107298
(In the formula, each symbol is as defined above.)
In this reaction, compound (IX) and compound (V) are usually mixed with an appropriate solvent (eg, water, alcohol, ether, halogen, acetonitrile, a mixed solvent of two or more of these, etc.), The reaction is carried out in the presence of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, of a reducing agent. As the reducing agent and other conditions, the method described in Production Method 1 can be used.
[0012]
Compound (IX) used as a raw material in this reaction can be produced by a known general method using compound (III) as a raw material.
The substituent R of compound (I)2Depending on the type of the compound (I), the compound (I) can be produced by using a compound produced by any of the above production methods 1 to 3 or a method analogous thereto and converting the compound into a substituent. For the substituent conversion, a known general method is used, for example, conversion of an ester to a carboxyl group by hydrolysis, conversion of a carboxyl group to a carbamoyl group by amidation, reduction of the carboxyl group to a hydroxymethyl group, and the like. Is raised. Further, the substituent R2In the case of the compound (I) having a hydroxy group therein, the compound (I) can be produced by protecting the hydroxy group by the above-mentioned production method 1 to 3 or a method analogous thereto, and then removing the protective group to produce the compound (I). . A known general protecting group can be used, and a method for removing the protecting group can be performed by a known general method.
Since the compound (I) of the present invention has an excellent CCR antagonistic action, particularly a strong CCR5 antagonistic action, it can be used as a prophylactic / therapeutic agent for HIV infection in humans, for example, AIDS and an AIDS disease progression inhibitor, and various other agents. Can be used as a prophylactic and therapeutic agent for the diseases of Further, the compound (I) of the present invention has low toxicity and can be used safely.
The compound (I) may be used alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier in a pharmaceutical composition, for example, a solid preparation such as a tablet, capsule, granule, powder, or the like; or a liquid preparation such as a syrup, injection or the like. Can be administered orally or parenterally.
Parenteral administration forms include injections, infusions, suppositories, vaginal suppositories, etc., and vaginal suppositories are particularly useful for prevention of HIV infection.
Pharmaceutically acceptable carriers include various organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, lubricants, binders, and disintegrants in solid preparations; solvents and dissolution aids in liquid preparations. , A suspending agent, an isotonic agent, a buffer, a soothing agent and the like. If necessary, formulation additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used. Preferred examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, and the like. Preferred examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Preferable examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and the like. Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch and the like. Preferable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like. Preferable examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Preferred examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol And hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose. Preferable examples of the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like. Preferred examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate. Preferred examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like. Preferable examples of the preservative include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Suitable examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.
[0013]
For example, a pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention can be used as a CCR5 antagonist, for example, a prophylactic or therapeutic agent for AIDS and an agent for suppressing the progression of AIDS.
The compound (I) of the present invention may be used in combination with another preventive / therapeutic agent for HIV infection (particularly, a preventive / therapeutic agent for AIDS). In this case, these drugs are separately or simultaneously mixed with pharmacologically acceptable carriers, excipients, binders, diluents and the like to be formulated and used for the prevention and treatment of HIV infection. It can be administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition. When the drugs are separately formulated, they can be administered separately by mixing them with a diluent at the time of use.However, the separately formulated individual drugs can be administered simultaneously or with a time lag. And may be separately administered to the same subject. A kit product for administering separately formulated products using a diluent or the like at the time of use (for example, mixing and dissolving an ampule containing a powdered individual drug and two or more drugs at the time of use) Kit products for administering the same subject simultaneously or separately at different times, such as injection kits containing a diluent for the injection, etc. Tablet kit containing tablets containing the same in the same or separate bags and, if necessary, a column for describing the time for administering the drug, for administering two or more tablets simultaneously or separately with a time lag. And the like are also included in the pharmaceutical composition of the present invention. Specific examples of other preventive / therapeutic agents for HIV infection used in combination with the compound (I) of the present invention include zidovudine, didanosine, zalcitabine, lamivudine. ), Stavudine, abacavir, adefovir, adefovir dipivoxil (adefovir dipivoxil), fozivudine キ シ キ シ キ シ キ シ キ シ キ シ キ シ 核酸 核酸 阻 害 転 写 転 写 転 写 転 写Delavirdine, efavirenz, lobili Non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors such as (loviride), immunocal and oltipraz (including drugs having an antioxidant effect such as immunocal and oltipraz); saquinavir ), Ritonavir, indinavir, infinavir, nelfinavir, amprenavir, amprenavir, parinavir, palinavir, lasinavir, lopinavir and the like.
As the nucleic acid-based reverse transcriptase inhibitor, zidovudine (zidovudine), didanosine (didanosine), zalcitabine (zalcitabine), lamivudine (lamivudine), stavudine (stavudine) and the like are preferable. (Nevirapine), delavirdine, efavirenz and the like are preferable, and as the protease inhibitor, saquinavir, ritonavir, ritonavir, indinavir (elfinavi, etc.) are preferable.
[0014]
Compound (I) of the present invention may be, for example, an antagonist of CXCR4, which is a second receptor for T cell-directed HIV-1 (eg, AMD-3100), in addition to the above-mentioned protease inhibitor, nucleic acid reverse transcriptase inhibitor and the like. Etc.) and antibodies against HIV-1 surface antigens and HIV-1 vaccines.
The daily dose of the compound (I) varies depending on the condition and weight of the patient, and the method of administration. In the case of oral administration, about 5 to 1000 mg of the active ingredient [compound (I)] per adult (body weight 50 kg) per person, It is preferably about 10 to 600 mg, more preferably about 10 to 300 mg, particularly preferably about 15 to 150 mg, and is administered once or twice to three times a day.
When compound (I) and a reverse transcriptase inhibitor or / and a protease inhibitor are used in combination, the dose of the reverse transcriptase inhibitor or the protease inhibitor is, for example, about 1/200 to the normal dose. It is appropriately selected within a range of not less than 1/2 and not more than about 2 to 3 times. In addition, when two or more drugs are used in combination, when one drug affects the metabolism of another drug, the dose of each drug is appropriately adjusted. The dose at the time of single drug administration is used.
Typical dosages of typical reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors are, for example, as follows.
Zidovudine: 100mg
Didanosine: 125-200 mg
Zalcitabine: 0.75mg
Lamivudine: 150mg
Stavudine: 30-40mg
Saquinavir: 600mg
Ritonavir: 600mg
Indinavir: 800mg
Nelfinavir: 750mg
Specific embodiments in the case of using the compound (I) in combination with a reverse transcriptase inhibitor and / or a protease inhibitor will be described below.
(1) About 10 to 300 mg of compound (I) is administered to the same subject in combination with about 50 to 200 mg of zidovudine per adult (body weight 50 kg). The individual drugs may be administered at the same time, or may be administered with a time difference of 12 hours or less.
(2) About 10 to 300 mg of compound (I) is administered to the same subject in combination with about 300 to 1200 mg of saquinavir per adult (body weight: 50 kg). The individual drugs may be administered at the same time, or may be administered with a time difference of 12 hours or less.
Further, the pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention is a prophylactic / therapeutic agent for graft-versus-host disease and / or rejection, rheumatoid arthritis, autoimmune disease, allergic disease, ischemic brain cell injury, It can be used as a prophylactic / therapeutic agent for various diseases as a prophylactic / therapeutic agent for myocardial infarction, chronic nephritis and arteriosclerosis.
[0015]
Examples of the disease targeted by the preventive / therapeutic agent of the present invention include graft rejection (rejection after transplantation, polycythemia / hypertension / organ disorder / vascular hypertrophy after transplantation, graft-versus-host disease, etc.) Bone disease such as rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, rheumatoid myelitis, osteoporosis, abnormal proliferation of cells, fracture, refracture, osteomalacia, bone Petchet disease, rigid spinal cord Inflammation, destruction of joint tissue in knee osteoarthritis and similar diseases, etc.), autoimmune diseases (collagen disease, systemic lupus erythematosus, scleroderma, polyarteritis, myasthenia gravis, multiple sclerosis, etc.) ), Allergic diseases (allergic rhinitis, conjunctivitis, gastrointestinal allergy, hay fever, anaphylaxis, atopic dermatitis, bronchial asthma, etc.), inflammatory bowel diseases (ulcerative colitis, Crohn's disease, gastritis) Gastric ulcer, gastric cancer, gastric surgery disorder, dyspepsia, esophageal ulcer, pancreatitis, colorectal polyp, cholelithiasis, hemorrhoidal disease, peptic ulcer, localized ileitis, etc.), inflammatory disease (retinopathy, after surgery / trauma) Inflammation, remission of swelling, pharyngitis, cystitis, meningitis, inflammatory eye disease, etc., respiratory diseases (cold syndrome, pneumonia, asthma, pulmonary hypertension, pulmonary thrombosis / pulmonary embolism, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis , Interstitial pneumonia, silicosis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, etc.), infectious diseases (cytomegal virus, influenza virus, herpes virus and other viral infections, rickettsial infections, bacterial infections, Sexually transmitted disease, carinii pneumonia, Helicobacter pylori infection, systemic fungal infection, tuberculosis, invasive staphylococcal infection, acute viral encephalitis, acute bacterial meningitis, AIDS encephalopathy, sepsis, sepsis Severe sepsis, septic shock, endotoxin shock, toxin shock syndrome, etc., cancer and associated cachexia, metastasis of the cancer (bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, ovarian cancer, chronic lymphocytic leukemia, chronic bone marrow) Leukemia, colorectal cancer, rectal cancer, colon cancer, multiple myeloma, malignant myeloma, prostate cancer, lung cancer, gastric cancer, Hodgkin's disease, malignant melanoma, malignant lymphoma, etc.), non-Hodgkin's lymphoma, non-small Cell lung cancer, malignant melanoma, neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's chorea, diabetic neuropathy, Creutzfeldt-Jakob disease, etc.), mental disorders (depression) Disease, epilepsy, alcoholism, etc.), schizophrenia, venous insufficiency, central nervous system disorders (disorders such as cerebral hemorrhage and cerebral infarction and their sequelae Complications, head trauma, spinal cord injury, cerebral edema, sensory dysfunction, sensory dysfunction, autonomic nervous dysfunction, autonomic nervous dysfunction, etc., central injury (head trauma, spinal cord injury, whiplash, etc.), vascularity Dementia (multiple infarct dementia, Binswanger's disease, etc.), cerebrovascular disorder (asymptomatic cerebrovascular disorder, transient cerebral ischemic attack, stroke, cerebrovascular dementia, hypertensive encephalopathy, etc.), cerebrovascular disorder Recurrence and sequelae (neurological symptoms, psychiatric symptoms, subjective symptoms, impaired activities of daily living, etc.), cerebral vascular dementia, central dysfunction after cerebral vascular occlusion, cerebral circulation, impaired or abnormal renal circulation autoregulation, cerebral blood Barrier disorders, anxiety symptoms, acute coronary syndromes such as unstable angina, discomfort mental states, amnesia, trigeminal neuralgia, otolaryngolaryngological disorders (Mennell syndrome, tinnitus, taste disorder, dizziness, imbalance, swallowing disorders, etc.) Migraine, chronic pain, skin Diseases (keloids, hemangiomas, psoriasis, etc.), obstructive arteriosclerosis, obstructive thrombotic vasculitis, peripheral arterial occlusion, post-ischemic reperfusion injury, Raynaud's disease, Burger's disease, myocarditis, myocardial ischemia, myocardium Infarction, progression of heart failure after myocardial infarction, cardiomyopathy, cardiac hypertrophy, chronic heart failure including acute heart failure and congestion, angina, arrhythmia, tachycardia, abnormal circadian blood pressure, abnormal properties of blood and blood cells (platelet aggregation Hypertension, abnormal erythrocyte deformability, increased leukocyte adhesion, increased blood viscosity, erythrocytosis, vascular purpura, autoimmune hemolytic anemia, disseminated intravascular coagulation, multiple myelopathy, etc.), atherogenic (Including aneurysm, coronary atherosclerosis, cerebral atherosclerosis, peripheral arteriosclerosis, etc.), revascularization / restenosis after bypass surgery, intervention (percutaneous coronary angioplasty, stent placement, coronary artery) Introspection Blood vessel thickening or obstruction and organ damage after intravascular ultrasound, coronary injection thrombolytic therapy, etc., production and hyperactivity of vasoactive substances and thrombogenic substances (endothelin, thromboxane A2, etc.), angiogenesis (porgy) Including abnormal angiogenesis in abnormal capillary network formation in the outer membrane of atherosclerotic lesions), thrombosis, promotion of fat deposition, eye diseases (glaucoma, ocular hypertension, etc.), hypertension, hypertensive tinnitus, dialysis hypotension, Endothelial cells and organ disorders, endocrine disorders (Addison's disease, Cushing's syndrome, brown cell types, primary aldosteronism, etc.), nephritis, kidney diseases (nephritis, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, renal failure, thrombotic microangiopathy) , Dialysis complications, radiation-induced organ disorders including nephropathy, diabetic nephropathy, etc.), diabetic diseases (insulin-dependent diabetes, diabetic complications, diabetic retinopathy, diabetes) Microangiopathy, diabetic neuropathy, etc.), impaired glucose tolerance, liver disease (hepatitis including chronic, cirrhosis, etc.), interstitial liver disease, chronic pancreatitis, portal hypertension, obesity, male infertility, women Family diseases (menopause, pregnancy toxin, endometriosis, uterine fibroids, ovarian disease, mammary gland disease, etc.), edema, chronic fatigue syndrome, benign prostatic hyperplasia, Behcet's disease, Hodgkin's disease, racne infarction, impaired consciousness, psoriasis, Diseases caused by environmental or occupational factors (radiation damage, damage caused by ultraviolet rays, infrared rays, laser beams, altitude sickness, etc.), intermittent claudication, and the like.
The dose of the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, age and weight of the administration subject, symptoms, administration time, administration method, dosage form, and the like.
The dosage for a particular patient may depend on age, weight, general health, gender, diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, and the extent of the condition the patient is treating at the time, or other Is determined in consideration of the following factors.
[0016]
The pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention varies depending on the type of the target disease, but may be used in combination with another drug. Examples of the other drugs include HDL increasing agents [squalene synthase inhibitors, CETP inhibitors, LPL activators, etc.], NMG-CoA reductase inhibitors: cerivastatin, atorvastatin, pravastatin, simvastatin, itavastatin, Lovastatin, Fluvastatin, (+)-3R, 5S-7- [4- (4-Fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-N-methanesulfonylamino) pyrimidin-5-yl] -3 , 5-dihydroxy-6 (E) -heptenoic acid, etc., therapeutic agents for atopic dermatitis [such as sodium cromoglycate], allergic rhinitis [sodium cromoglycate, chlorpheniramine maleate, alimemazine tartrate, clemastine fumarate, Homochlorcyclidine hydrochloride, terfenadine, mexican Gin, etc.], imipenem cilastatin sodium, endotoxin antagonist or antibody, oxidosqualene-lanosterol cyclase [eg, decalin derivative, azadecalin derivative and indane derivative], calcium antagonist (eg, diltiazem), glycerol, cholinesterase inhibitor (eg, Aricept (donepezil) etc.), compounds that inhibit cholesterol absorption [eg, sitosterol and neomycin], compounds that inhibit cholesterol biosynthesis [eg, HMG-CoA reductase inhibitors such as lovastatin, simvastatin, pravastatin], cyclooxygenase inhibition Agent [(Cox-I, Cox-II inhibitor) For example, salicylic acid derivatives such as celecoxib, rofecoxib, aspirin, diclofenac, indomethacin Loxoprofen etc.], signal transduction inhibitors, squalene epoxidase inhibitors [eg, NB-598 and related compounds etc.], steroids [dexamethasone, hexestrol, methimazole, betamethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinonide, fluocinolone Acetonide, prednisolone, methylprednisolone, cortisone acetate, hydrocortisone, fluorometholone, beclomethasone propionate, estriol and the like], diaserine, nicotinic acid, derivatives and analogs thereof (eg, acipimox and proplicol), nicelogolin, nephrotic syndrome therapeutic agent: Prednisolone (prednin), prednisolone sodium succinate (prednin), methylprednisolone sodium succinate (soldene)・ Medrol), betamethasone (Rinderone), dipyridamole (versantin), dilazeb hydrochloride (comerian), ticlopidine, clopidogrel, FXa inhibitor, and other antiplatelet drugs and anticoagulants, valpital anticonvulsants or anesthetics (phenobarbital, mefoline) Barbital, metal bital, etc.), remedies for Parkinson's disease (eg, L-dopa drug), histamine receptor blockers (cimetidine, famotidine, etc.), hydantoin anticonvulsants (phenytoin, mephenytoin, etotoin, etc.), piroxicam, fibrate [Eg, clofibrate, benzafibrate, gemfiprodil, etc.], prostaglandins, megestrol acetic acid, gastric / duodenal ulcer therapeutic agent therapeutic agent: antacid [eg, histamine H2 antagonist (cimetidine) Etc.), proton Inhibitors (such as lansoprazole)], inflammatory mediator action inhibitors, coronary vasodilators: nifedipine, diltiazem, nicorazil, nit nitrate, etc., therapeutic agents for infectious diseases: [eg, antibiotics (cefatiam hydrochloride, cefozopran hydrochloride) Hepatic disease drugs such as chemotherapeutic drugs (sulfur drugs, synthetic antibacterial drugs, antiviral drugs, etc.), biological drugs (vaccines, blood products such as immunoglobulins), etc. , Strong minophagen, etc.], liver hydrolyzate, SH compounds [eg, glutathione, etc.], special amino acid preparations [eg, aminolevans, etc.], phospholipids [eg, polyenephosphatidylcholine, etc.], vitamins [eg, vitamin B]1, B2, B6, B12, C, etc.], corticosteroids [eg, dexamethasone, betamethasone, etc.], interferons [eg, interferon α, β, etc.], drugs for treating hepatic encephalopathy [eg, lactulose, etc.], esophagus, hemostasis used when gastric varices are ruptured Agents (eg, vasopressin, somatostatin, etc.), anti-arthritic drugs, muscle relaxants (pridinol, tubocurarine, pancuronium, tolperisone hydrochloride, chlorphenesin carbamate, baclofen, chlormezanone, mefenesin, clozoxazone, eperisone, tizanidine, etc.), vasodilation Drugs [oxyfedrine, diltiazem, trazoline, hexobendine, bamethane, clonidine, methyldopa, guanabenz, etc.], vasoconstrictors [dopamine, doptamine denopamine, etc.], platelet aggregation inhibitor (ozagrel, etc.), thrombus formation prevention Therapeutic agents: anticoagulants [eg, heparin sodium, heparin calcium, warfarin calcium (warfarin), Xa inhibitors], thrombolytics [eg, tPA, urokinase], antiplatelet drugs [eg, aspirin, sulfinpyrazone ( Antulan), dipyridamole (persantin), ticlopidine (panaldine), cilostazol (pletal), GPIIb / IIIa antagonist (leopro)], antidepressant [imipramine, clomipramine, noxeptiline, phenelzine, amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, amoxapine hydrochloride, amoxapine hydrochloride , Maprotiline hydrochloride, sulpiride, alboxamine maleate, trazodone hydrochloride, etc.), antiepileptic drugs [gabapentin, phenytoin, ethosuximide, acetazolamide, chlordi Zepoxide, trimetadione, carbamazepine, phenovalpital, primidone, sultiam, sodium parbroate, clonazepam, diazepam, nitrazepam, etc.], antiallergic drugs [diphenhydramine, chlorpheniramine, triperenamine, methdilamine, clemizole, diphenylpyramine, methoxyphenamine, Sodium cromoglycate, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, acelastin, epinastine, ozagrel hydrochloride, pranlukast hydrate, seratrodast, fexofenadine, ebastine, bucillamine, oxatomide, strong neominophane sorghum Acid, ketotifen fumarate, etc.], anticholinergic agents (eg, Tropium, flutropium bromide, oxitropium bromide, etc., antiparkinson drugs (dopamine, levodopa, etc.), antirheumatic drugs, anti-inflammatory drugs (eg, aspirin, acetaminophen, diclofenac sodium, ibuprofen, indomethacin, loxoprofen sodium, Dexamethasone), anticoagulants and antiplatelet agents [sodium citrate, activated protein C, tissue factor pathway inhibitor, antithrombin III, dalteparin sodium, argatroban, gabexate, ozacrel sodium, ethyl icosapentate, beraprost sodium , Alprostadil, pentoxifylline, tisokinase, streptokinase, heparin, etc.), anticoagulant [dipyridamole (versantin), dilazep hydrochloride (comerian) ), Ticlopidine, clovidogrel, Xa inhibitor], antibacterial [1] sulfa [sulfamethizole, sulfisoxazole, sulfamonomethoxine, sulfamethizole, salazosulfapyridine, silver sulfadiazine, etc.] , (2) quinoline antibacterials [nalidixic acid, pipemidic acid trihydrate, enoxacin, norfloxacin, ofloxacin, tosfloxacin tosylate, ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin hydrochloride, sparfloxacin, fleroxacin, etc.], [3] antituberculosis drugs [Isoniazid, Utambutol (ethambutol hydrochloride), para-aminosalicylic acid (calcium para-aminosalicylate), pyrazinamide, ethionamide, prothionamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloseri Etc.), (4) anti-acid bacterium [diaphenyl sulfone, rifampicillin, etc.], (5) anti-viral drug [idoxuridine, acyclovir, vitarabine, ganciclovir, etc.], [6] anti-HIV drug [zidovudine, didanosine, Zalcitabine, indinavir sulfate ethanol adduct, ritonavir, etc.], (7) anti-spirochetes, (8) antibiotics [tetracycline hydrochloride, ampicillin, piperacillin, gentamicin, dibekacin, canendomycin, lividomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, Sisomycin, tetracycline, oxytetracycline, lolitetracycline, doxycycline, ampicillin, piperacillin, ticarcillin, cephalothin, cephapirin, cephalorizine, cefaclor, cefirin Lexin, cefloxazine, cefadroxil, cefamandol, cefotiam, cefuroxime, cefotiam, cefotiam hexetil, cefuroxime axetil, cefdinir, cefditoren pivoxil, ceftazidime, cefpyramide, cefsulodin, cefmenoxime, cefpodexoximproxipromoxime , Cefepime, cefsulodin, cefmetazole, cefminox, cefoxitin, cefupelazone, latamoxef, flomoxef, cefazolin, cefotaxime, cefoperazone, ceftizoxime, moxalactam, thienamycin, sulfazecin, aztrelanam or oviciran, antibiotics, or their salts; J. Antibiotics), 38,877-885 (1985)], etc.] cefixime, levofloxacin], antithrombotic agents (argatroban, etc.), antiprotozoal drugs [metronidazole, tinidazole, diethylcarbamadine citrate, quinine hydrochloride, quinine sulfate, etc.], antitumor Drug [6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol, bleomycin, methotrexate, actinomycin D, mitomycin C, daunorubicin, adriamycin, neocarzinostatin, cytosine arabinoside, fluorouracil, tetrahydrofuryl-5-fluorouracil, picibanil , Lentinan, Levamisole, Bestatin, Azimexone, Glycyrrhizin, Doxorubicin hydrochloride, Aclarubicin hydrochloride, Bleomycin hydrochloride, Pepro sulfate Isine, vincristine sulfate, vinplastin sulfate, irinotecan hydrochloride, cyclophosphamide, melphalan, busulfan, thiotepa, procarbazine hydrochloride, cisplatin, azathioprine, mercaptopurine, tegafur, carmofur, cytarabine, methyltestosterone, testosterone propionate, enanthate Testosterone, mepithiostan, phosphestrol, chlormadinone acetate, leupulin acetate, buserelin acetate, etc., antifungals [1] polyethylene antibiotics (eg, amphotericin B, nystatin, tricomycin), [2] griseofulvin, pyrrolnitrin, etc. , (3) cytosine antimetabolite (eg, flucytosine, (4) imidazole derivatives (eg, econazole, clotrimazole, miconazo nitrate) , Bifonazole, croconazole), (5) triazole derivatives (eg, fluconazole, itraconazole, azole compounds [2-[(1R, 2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- [4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl-3- (2H, 4H) -1 , 2,4-triazolone], (6) thiocarbamic acid derivatives (eg, trinaphthol), (7) echinocandin derivatives (eg, caspofungin, FK-463, V-echinocandin), etc., antipsychotics [chlorpromazine hydrochloride] , Prochlorperazine, trifluoroperazine, thioridazine hydrochloride, perphenazine maleate, fluphenazine enanthate, male Prochlorperazine inmate, levomepromazine maleate, promethazine hydrochloride, haloperidol, promperidol, spiperone, reserpine, chlorcapramine hydrochloride, sulpiride, zotepin, etc.), anti-ulcer drugs [metaclopromide, histidine hydrochloride, lansoprazole, metoclopramide, Pirenzepine, cimetidine, ranitidine, famotidine, urogastrin, oxesazein, proglumide, omeprazole, sucralfate, sulpiride, cetraxate, gefarnate, aldioxa, teprenone, prostaglandin, etc.]; ), Anti-obesity drugs (such as mazindol), anti-rheumatic drugs, etc., anxiolytics [diazepam, lorazepam, oxaze , Chlordiazepoxide, medazepam, oxazolam, cloxazolam, clotiazepam, promazepam, etizolam, fludiazepam, hydroxyzine, etc.], antiarrhythmic drugs: disopyramide, lidocaine, quinidine sulfate, flecainide acetate, mexiletine hydrochloride, amiodarone hydrochloride, and β-blockers, Anti-asthmatic drugs such as antagonists [isoprenaline hydrochloride, salbutamol sulfate, procaterol hydrochloride, terbutaline sulfate, trimethoxynol hydrochloride, tulobuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, fenoterol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, iprotropium bromide, oxitropium bromide, Flutropium bromide, theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, ke Totifen, terfenadine, mequitazine, azelastine, epinastine, ozagrel hydrochloride, pranlukast hydrate, seratrodast, dexamethasone, prednisolone, hydrocortisone, beclopetazone propionate, fluticasone propionate, beclomethasone propionate, procaterol, etc.], hypothyroidism Drugs [dry thyroid (thyreoid), levothyroxine sodium (thyrazine S), liothyronidine sodium (thyronine, thyronine); therapeutic agents for nephrotic syndrome: prednisolone (prednin), prednisolone sodium succinate (prednin), methylprednisolone sodium succinate ( Sol Medrol), Betamethasone (Rinderone)], Antihypertensive [1] Sympathetic inhibitor [α2 stimulant (eg, Lonidine, guanabenz, guanfacine, methyldopa, etc.), ganglionic blockers (eg, hexamethonium, trimetaphane, etc.), presynaptic blockers (eg, arthuroxylone, dimethylamino reserpine, rescinamine, reserpine, syrosingopine) ), Neuron blockers (eg, betanidine, guanethidine, etc.), α1 blockers (eg, bunazosin, doxazosin, prazosin, terazosin, urapidil, etc.), β-blockers (eg, propranolol, nadolol, timolol, nipradilol, bunitrolol, indenolol) , 2) blood vessels, etc.), penbutolol, carteolol, carvedilol, pindolol, acebutolol, atenolol, pisoprolol, metoprolol, labetalol, amosulalol, arotinolol, etc. Tonic [calcium channel antagonists (eg, manidipine, nicardipine, nilvadipine, nisoldipine, nitrendipine, benidipine, amlodipine, alanidipine, etc.), phthalazine derivatives (eg, budralazine, cadralazine, ecarazine, hydralazine, todralazine, etc.), ▲ 3 ▼ ACE inhibitors [Alacepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, lisinopril, temocapril, trandolapril, quinapril, imidapril, benazepril, bernidopril, etc.], ▲ 4 ▼ AII antagonists [losartan, candesartan, valsartan sartan tersartan, valsartan tersartan, valsartan tersartan, valsartan, [5] diuretics (eg, the above diuretics)], antihypertensive drugs: diuretics [eg, furosemide (lasix), bume Tanide (Lunetron), Azosemide (Diart)], Antihypertensive drugs [eg, ACE inhibitors, (Enalapril maleate (Lenipate), etc.) and Ca antagonists (Manidipine, Amlodipine, etc.), α or β receptor blockers, etc.], Antihyperlipidemic agent [HMG-CoA reductase inhibitor (eg, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, etc.), fibrate-based drug (eg, simfibrate, clofibrate aluminum, clinofibrate, fenofibrate, etc.), anion exchange Resins (eg, cholestyramide, etc.), nicotinic acid preparations (eg, nicomol, niceritrol, tocopherol nicotinate, etc.), polyunsaturated fatty acid derivatives (eg, ethyl icosapentate, polyenphosphatidylcholine, melinamide, etc.), plant sterols (E.g., Gamma-oryzanol, soysterol, etc.), elastase, dextran sulfate sodium, squalene synthase inhibitor, CETP inhibitor, ethyl 2-chloro-3 [4- (2-methyl-2-phenylpropoxy) phenyl] propionate [Chemical. And Pharmaceutical Bulletin (Chem. {Pharm. {Bull), 38, 2792-2796 (1990)], etc., therapeutic agents for bone diseases: calcium preparations (eg, calcium carbonate, etc.), calcitonin preparations, active vitamin D3Preparations (eg, alphacalcidol (alphalol), calcitriol (locartrol), etc.), sex hormones (eg, estrogen, estranediol, etc.), hormone preparations (eg, conjugated estrogen (premarin), etc.), Ibriflavone preparation (such as osten), vitamin K2, Vitamin K2Formulations [eg, menatetrenone (Gracade) etc.], bisphosphonic acid-based formulations (eg etidronate), prostaglandin E2, fluorine compounds (eg, sodium fluoride etc.), osteogenic protein (BMP), fibroblast growth factor (FGF) ), Platelet-derived growth factor (PDGF), transforming growth factor (TGF-β), insulin-like growth factors-1 and 2 (IGF-1, -2), parathyroid hormone (PTH), European application publication EP-A1 -376197, EP-A1-460488 and EP-A1-719772 (eg, (2R, 4S)-(-)-N- [4- (diethoxyphosphorylmethyl) phenyl]- 1,2,4,5-tetrahydro-4-methyl-7,8-methylenedioxy-5-oxo-3-benzo Epin 2-carboxamide, or the like), fat-soluble vitamins agent [▲ 1 ▼ vitamin A: vitamin A1, Vitamin A2And retinol palmitate, (2) Vitamin Ds: Vitamin D1, D2, D3, D4And D5(3) Vitamin Es: α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol, dl-α-tocopherol nicotinate, (4) Vitamin Ks: vitamin K1, K2, K3And K4, (5) folic acid (vitamin M), etc.], vitamin derivatives [various derivatives of vitamins, such as 5,6-trans-cholecalciferol, 2,5-hydroxycholecalciferol, 1-α-hydroxycholecalciferol, etc. Vitamin D3Vitamin D such as derivatives, 5,6-trans-ergocalciferol2Derivatives and the like], disease-modifying antirheumatic drugs and immunosuppressive drugs [e.g., methotrexate, leflunomide, prograf, sulfasalazine, D-penicillamine, oral gold drug], vasopressors [dopamine, dobutamine, denopamine, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, Lanatoside C, G-strophantin, etc.], cardioprotective drugs: cardiac ATP-K openers, Na-H exchange inhibitors, endothelin antagonists, urotensin antagonists, etc., therapeutic agents for heart failure [inotropic drugs (eg, digitoxin, Digoxin, methyl digoxin, lanatoside C, prossilaridine, etc., α, β stimulants (eg, epinephrine, norepinephrine, isoproterenol, dopamine, docarpamine, dobutamine, denopamine), phosphodiesterase inhibitors (eg, amrinone, milrinone) , Olprinone hydrochloride, etc.) Calcium channel sensitivity enhancers (eg, pimoventan, etc.), nitrates (eg, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, etc.), ACE inhibitors (eg, ACE inhibitors described above), diuretics (eg, diuresis described above) Drug, etc.), carperitide, ubidecarenone, vesnarinone, aminophylline, etc.), neurotrophic factor, renal failure, renal disease therapeutic agent, biological agent [for example, monoclonal antibody (eg, anti-TNF-α antibody, anti-IL-12 antibody, anti-IL-12 antibody, IL-6 antibody, anti-ICAM-I antibody, anti-CD4 antibody, etc.), soluble receptor (eg, soluble TNF-α receptor, etc.), proteinaceous ligand (IL-I receptor antagonist, etc.)], bile acid binding resin [eg, Cholestyramine, colestipol, etc.], drugs for treating biliary tract diseases: bile drugs [eg, dehydrocholic acid, etc.], Central nervous system drugs, such as sedatives (eg, magnesium sulfate): Antitussives, including anxiolytics, hypnotics, anesthetics, analgesics, autonomic drugs, antiparkinson drugs, and other psychotropic drugs・ Septic drugs [ephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, isoproterenol hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, allochloramide, cloferanol, picoperidamine, cloperastine, protochlorol, isoproterenol, salbutamol , Terbutaline, oxymethebanol, morphine hydrochloride, dextromethorphan hydrobromide, oxycodone hydrochloride, dimemorphan phosphate, tipepidine hibenzate, pentoxiverine citrate, clofedanol hydrochloride, benzonate, guaifenesin, bromide hydrochloride Toxin, ambroxol hydrochloride, acetylcysteine, ethyl cysteine hydrochloride, carbocysteine, etc.), sedatives [chlorpromazine hydrochloride, atropine sulfate, phenobarbital, barbital, amobarbital, pentobarbital, sodium thiopental, thiamylal sodium, nitrazepam, estazolam, Flurazapam, haloxazolam, triazolam, flunitrazepam, bromvalerylurea, chloral hydrate, triclofos sodium, etc., analgesics and anti-inflammatory agents [eg, central analgesics (eg, morphine, codeine, pentazocine, etc.), steroids (eg, prednisolone) , Dexamethasone, betamethasone, etc.), anti-inflammatory enzymes (eg, bromelain, lysozyme, proctase, etc.)], antidiabetic drugs [sulfonylurea] (Eg, tolbutamide, chlorpropamide, glyclopyramide, acetohexamide, tolazamide, glibenclamide, glibusol, etc.), biguanides (eg, metformin hydrochloride, pformin hydrochloride, etc.), α-glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, etc.) ), Insulin sensitizers (eg, pioglitazone, troglitazone, etc.), insulin, glucagon, drugs for treating diabetic complications (eg, epalrestat, thioctic acid, etc.), actos, rosiglitazone, kinedak, benfil, hemalin, oigurcon, Glimicron, daoneil, novolin, monotard, insulins, glucoby, dimerin, rustinone, basilcon, deamelin S, isodilic acid, etc.], brain function activators (eg, idebenone, vinpocetine, etc.) , Drugs for the treatment of urogenital and male genital disorders: [eg, drugs for the treatment of prostatic hypertrophy (eg, tamsulosin hydrochloride, prazosin hydrochloride, chrommadinone acetate), drugs for the treatment of prostate cancer (eg, leuprorelin acetate, goserelin acetate, chlormadinone acetate)], etc. Non-steroidal anti-inflammatory drugs [acetaminophen, phenacetin, etensamide, sulpyrine, antipyrine, migrenine, aspirin, mefenamic acid, flufenamic acid, diclofenac sodium, loxoprofen sodium, phenylbutazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin , Flurpiprofen, fenbufen, pranoprofen, floctafenin, epilizol, tiaramid hydrochloride, zaltoprofen, gabexate mesilate Camostat mesilate, urinastatin, colchicine, probenedide, sulfinpyrazone, benzpromarone, allopurinol, sodium gold thiomalate, sodium hyaluronate, sodium salicylate, morphine hydrochloride, salicylic acid, atropine, scopolamine, morphine, pethidine, levorfinol, ketoprofen , Naproxen, oxymorphone or a salt thereof], treatment for pollakiuria / incontinence [flavoxate hydrochloride, etc.], unstable plaque stabilizer [MMP inhibitor, chymase inhibitor, etc.], arrhythmia treatment [sodium channel blocker ( For example, quinidine, procainamide, disopyramide, azimarin, cibenzoline, lidocaine, diphenylhydantoin, mexiletine, propafenone, flecainide, pircainide, Henitoin], β-blockers (eg, propranolol, alprenolol, pfetrol, oxprenolol, athenol, aseptol, metoprolol, pisoprolol, pindolol, carteolol, allotyrol, etc.), potassium channel blockers (eg, amiodarone, etc.) ), Calcium channel blockers (eg, verapamil, diltiazem, etc.), gynecological diseases: [eg, menopause drugs (conjugated estrogens, estradiol, testosterone enanthate, estradiol valerate, etc.), breast cancer drugs (A tamoxifen citrate, etc.), an endometriosis / uterine fibroid therapeutic agent (leuprorelin acetate, danazol, etc.)], and anesthetics [a. Local anesthetics [cocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine, dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, mepivacaine hydrochloride, bupivacaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, oxesazein], etc., b. General anesthetic [1] Inhalational anesthetic (eg, ether, halothane, nitrous oxide, influrane, enflurane), [2] intravenous anesthetic (eg, ketamine hydrochloride, droperidol, thiopental sodium, thiamylal sodium, pentobarbital) ), Etc.]), anesthetic antagonists [levalorphan, nalorphine, naloxone or a salt thereof, etc.], drugs for treating chronic heart failure: inotropic drugs [eg, cardiac glycosides (digoxin, etc.), β-receptor stimulants (such as denopamine and dobutamine) Catecholamine preparations) and PDE inhibitors, etc.], diuretics [eg, furosemide (Lasix), spironolactone (aldactone), bumeamide (Lunetron), azosemide (Diaart), etc.], ACE inhibitors, [eg, enalapril maleate (Lenibase)] Etc.], Ca antagonists [eg, am Dipin, manidipine etc.] and immunomodulators [cyclosporin, tacrolimus, gusperimus, azathioprine, anti-lymph serum, dried sulfonated immunoglobulin, erythropoietin, colony stimulating factor, interleukin, interferon etc.] Diuretics [thiazide diuretics (bentyl hydrochlorothiazide, cyclobenziazide, ethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, penfluthiazide, etc.), loop diuretics (chlorthalidone, clofenamide, indapamide, mefludide) , Methicran, sotrazone, tribamide, quinetazone, metrazone, furosemide, mefluside, etc.), potassium-sparing diuretics (spironolactone, thoria) Teren etc.)], erectile dysfunction drugs (Viagra, etc. apomorphine) and the like.
[0017]
These drugs can be formulated separately or simultaneously and mixed with a pharmacologically acceptable carrier, excipient, binder, diluent and the like, and administered orally or parenterally. When the drugs are separately formulated, they can be administered separately by mixing them with a diluent at the time of use.However, the separately formulated individual drugs can be administered simultaneously or with a time lag. And may be separately administered to the same subject. A kit product for administering separately formulated products using a diluent or the like at the time of use (for example, mixing and dissolving an ampule containing a powdered individual drug and two or more drugs at the time of use) Kit products for administering the same subject simultaneously or separately at different times, such as injection kits containing a diluent for the injection, etc. Tablet kit containing tablets containing the same in the same or separate bags and, if necessary, a column for describing the time for administering the drug, for administering two or more tablets simultaneously or separately with a time lag. And the like are also included in the pharmaceutical composition of the present invention.
When the pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention is used as a preventive / therapeutic agent for graft-versus-host disease and / or rejection when transplanting an organ such as heart, kidney, liver, or bone marrow, Is administered from 3 days before and continuously after transplantation. The daily dose of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the condition and weight of the patient, and the method of administration. In the case of oral administration, the amount of the active ingredient [compound (I)] per adult (weight 50 kg) per person is determined. It is 5 to 1000 mg, preferably about 10 to 600 mg, more preferably about 10 to 300 mg, particularly preferably about 15 to 150 mg, and is administered once or twice or three times a day. In this case, it may be used in combination with an inhibitor for graft-versus-host disease and / or rejection during other organ transplantation. Specific examples of the agent for suppressing graft-versus-host disease and / or rejection at the time of organ transplantation used in combination with the above compound (I) include cyclosporine, tacrolimus, rapamycin, steroid, azathioprine, mycophenolate mofetil And mizoribine. When these drugs are used in combination, when one drug affects the metabolism of another drug, the dose of each drug is appropriately adjusted, but generally, when a single drug is administered for each drug. Is used.
When the pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention is used for a target disease other than a preventive / therapeutic agent for AIDS, a progression inhibitor for AIDS, a graft-versus-host disease at the time of organ transplantation, and / or a suppressor for rejection. The daily dose varies depending on the type of the target disease, the condition and weight of the patient, and the method of administration. In the case of oral administration, about 5 to 1000 mg of the active ingredient [compound (I)] per adult (body weight 50 kg) per person Preferably, the dose is about 10 to 600 mg, more preferably about 10 to 300 mg, particularly preferably about 15 to 150 mg, which is administered once or twice to three times a day. When used in combination with another drug, the dose of the other drug is appropriately selected, for example, in the range of about 1/200 to 1/2 or more, and about 2 to 3 times or less the usual dose. In addition, when two or more drugs are used in combination, when one drug affects the metabolism of another drug, the dose of each drug is appropriately adjusted. The dose at the time of single drug administration is used.
[0018]
The compound (I) of the present invention can be contained in blood transfusions or blood products or used in combination. Transfusion blood or blood products are usually produced by mixing blood taken from multiple people, which may contain cells infected with HIV virus and cells not infected. Yes, in this case, there is a risk of infecting uninfected cells. By incorporating the compound (I) of the present invention, infection and proliferation of these viruses can be prevented or suppressed. In particular, it is effective to mix compound (I) when storing blood products in order to prevent or suppress virus infection and proliferation. In addition, when blood or blood products for transfusion contaminated with the HIV virus are administered, compound (I) is added to the blood, so that the blood or blood products for transfusion can be administered to the human body. HIV can be prevented from infecting and multiplying. For example, when orally administered to an adult (body weight about 60 kg) as a prophylaxis of HIV infection at the time of blood transfusion and use of blood products, the dose is usually about 0.02 to 50 mg / kg, preferably about 0 to 50 mg / kg as a CCR antagonist as a single dose. The dose is about 0.05 to 30 mg / kg, more preferably about 0.1 to 10 mg / kg, and it is desirable to administer these doses about once to three times a day. Of course, these dosage ranges can be adjusted on a unit basis as necessary to divide up the daily dose; however, as noted above, doses can vary depending on the nature and extent of the disease, age of the patient, weight, general health, Gender, diet, administration time, administration method, excretion rate, and other factors are determined. In this case, the administration method can also be appropriately selected, and the above-described agent for preventing HIV infection of the present invention may be directly added to blood or a blood product to be transfused before blood transfusion or before use of the blood product. In that case, it is desirable to mix immediately before to 24 hours, preferably immediately before to 12 hours, more preferably immediately before to 6 hours.
When the preventive agent for HIV infection of the present invention is administered separately from blood or blood products to be transfused at the time of blood transfusion or use of blood products, it is desirable to administer it 1 hour before or simultaneously with the use of blood transfusion or blood products, and more preferably 1 hour. It is desirable to continue dosing one to three times a day for four weeks.
[0019]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, Examples, Reference Examples, Test Examples, and Formulation Examples are shown, and the present invention will be described in more detail. However, these are merely examples and do not limit the present invention in any way.
The genetic manipulation method described below was in accordance with the method described in a companion book (Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) or the protocol described in the protocol attached to the reagent.
In the following Reference Examples and Examples, silica gel 60 (70-230 or 230-400 mesh) or Fuji Silysia Chemical NH silica gel (100-200 mesh) was used as a filler for column chromatography.1The H NMR spectrum was measured using a Varian Gemini-200 (200 MHz) or a Varian Mercury (300 MHz) with tetramethylsilane as an internal standard.
[0020]
【Example】
Example 1-1
N- [3- (4- {4-[(4-{[tert- Butyl ( Dimethyl ) Cyril ] Oxy ｝ -1- Piperidinyl ) Sulfonyl ] Benzyl ｝ -1- Piperidinyl ) Propyl ] -N'- ethyl -N- Phenylurea
Ethyl isocyanate (0.112 mL, 1.42 mmol) was added dropwise to a dichloromethane (10 mL) solution of the compound (416 mg, ４0.710 mmol) obtained in Reference Example 1-3, and the mixture was stirred for 23 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (40 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate and evaporation under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/1) to give the title compound (449 mg, @ 96%) as a colorless oil.
1H NMR (CDCl3) Δ-0.03 (6H, s), 0.77 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.18-1.36 (2H, m), 1 .45-1.89} (13H, m), {2.27-2.35} (2H, m), {2.58} (2H, d, J = 6.6 Hz), {2.79-2.90} (2H, m), {2.98-3.15} (2H, m), {3.19} (2H, dq, J = 7.2, 5.7 Hz), 3.70 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.74-3.82 (1H, m), {4.48} (1H, t, J = 5.7 Hz), {7.18-7.23} (2H, m), {7.25-7.33} (3H , M), {7.37-7.44} (2H, m), 7.63-7.68. (2H, m).
Example 1-2
N'- ethyl -N- [3- (4- {4-[(4- Hydroxy -1- Piperidinyl ) Sulfonyl ] Benzyl ｝ -1- Piperidinyl ) Propyl ] -N- Phenylurea
To a solution of the compound obtained in Example 1-1 (449 mg, @ 0.683 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) was added a 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride / tetrahydrofuran (1.0 mL, @ 1.0 mmol), and the mixture was stirred for 4 hours. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/1 → 0/1). The desired fraction was concentrated under reduced pressure to give a colorless oil (299 mg, # 81%).
1H NMR (CDCl3) {Δ1.02} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {1.16-1.34} (2H, Δm), {1.47-1.75} (7H, Δm), {1.78-1.98} ( 4H, m), {2.27-2.34} (2H, m), {2.59} (2H, d, J = 6.3 Hz), {2.80-2.92} (4H, m), {3.19} ( 2H, dq, J = 7.2, 5.4 Hz), 3.27-3.37 (2H, m), 3.65-3.81 (3H, m), 4.47 (1H, br t, J = 5.4 Hz), {7.18-7.23} (2H, m), {7.24-7.33} (3H, m), {7.37-7.44} (2H, m), 7.64- 7.68 (2H, @m).
Example 2-1
N- (2-｛[tert- Butyl ( Dimethyl ) Cyril ] Oxy ｝ ethyl ) -4-{[1- (3-{[( Ethylamino ) Carbonyl ] Anilino ｝ Propyl ) -4- Piperidinyl ] Methyl ｝ Benzenesulfonamide
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1-1 using the compound obtained in Reference Example 2-3. 89% yield.
1H NMR (CDCl3) Δ0.00 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.18-1.34 (2H, m), 1.44. -1.75} (5H, m), 1.77-1.89 (2H, m), 2.27-2.35 (2H, m), 2.58 (2H, d, J = 6.6 Hz) , {2.80-2.89} (2H, m), {3.02-09} (2H, m), {3.19} (2H, dq, J = 7.5, 6.0 Hz), 3.61 (2H, t, ΔJ = 5.1 Hz), {3.69} (2H, Δt, ΔJ = 7.5 Hz), {4.43-4.51} (1H, Δm), {4.75} (1H, Δt, ΔJ = 6.0 Hz) ), {7.18-7.33} (5H, m), 7.37-7.44. (2H, m), 7.73-7.78 (2H, m).
Example 2-2
4-{[1- (3-{[( Ethylamino ) Carbonyl ] Anilino ｝ Propyl ) -4- Piperidinyl ] Methyl ｝ -N- (2- Hydroxyethyl ) Benzenesulfonamide hydrochloride
Using the compound obtained in Example 2-1 and treating 4-{[1- (3-{[(ethylamino) carbonyl] anilino} propyl) -4-piperidinyl] methyl in the same manner as in Example 1-2 ｝ -N- (2-hydroxyethyl) benzenesulfonamide was synthesized.
1H NMR (CDCl3) {Δ1.02} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {1.16-1.34} (2H, Δm), {1.39-1.89} (7H, Δm), {2.26-2.35} ( 2H, m), {2.58} (2H, d, J = 6.6 Hz), {2.80-2.89} (2H, m), {3.06-3.11} (2H, m), {3.19} ( 2H, dq, J = 7.2, 5.7 Hz), 3.27-3.35 (1H, m), ６４3.64-3.72 (4H, m), 4.49-4.58 (1H , {M), {7.18-7.34} (5H, m), {7.37-7.44} (2H, m), {7.76-7.81} (2H, m).
A 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (0.3 mL) was added to a methanol (5 mL) solution of the above compound, and the mixture was stirred for 1 hour. The powder obtained by distilling off the solvent was washed with diisopropyl ether to give the title compound (254 mg, 80%) as colorless powdery crystals.
[0021]
Example 3-1
1-({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) Piperidine -4- Ethyl carboxylate
To a dichloromethane (15 mL) solution of the compound (1583 mg, 3.00 mmol) obtained in Reference Example 3-3 was added 4-chlorophenyl isocyanate (599 mg, 3.90 mmol) under stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added and the insolubles were filtered off. After the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (silica gel 50 g, ethyl acetate / methanol = 1/0 → 4/1), and further column chromatography (NH silica gel 80 g, hexane / ethyl acetate = 2/1). → 1/3) to give the title compound (1840 mg, $ 2.70 mmol, $ 90%).
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-2.05 (13H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.15-2.35 (1H, m), 2.36 (2H, t , J = 7.3 Hz), 2.48 (2H, td, J = 11.4, 2.9 Hz), 2.58 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.87 (2H, br d , J = 11.4 Hz), 3.63 (2H, dt, J = 11.9, 3.9 Hz), 3.76 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), {6.51} (1H, Δs), {7.1-7.55} (11H, Δm), {7.65} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz).
Example 3-2
1-({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) Piperidine -4- carboxylic acid
To a solution of the compound obtained in Example 3-1 (681 mg, @ 1.00 mmol) in methanol (10 mL) was added a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.00 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C for 1 hour. 1N Hydrochloric acid (2.00 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Water (15 mL) was added to the residue, and extracted with dichloromethane (20 mL, 10 mL × 2). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol = 1/0 → 2/1) to give the title compound (541 mg, 0.83 mmol, 83% yield) as a colorless amorphous. Obtained.
1H NMR (CDCl3) {Δ} 1.05-1.35} (2H, m), {1.4-1.6} (6H, m), {1.6-2.0} (3H, m), {2.1-2.4} (3H , {M), {2.6-2.85} (6H, m), {3.05-3.4} (4H, m), {3.72} (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.11 (1H , {S), {7.1-7.55} (11H, Δm), {7.70} (2H, Δd, ΔJ = 7.8 Hz).
Example 4-1
1-(｛4-[(1- ｛3-[( Anilino carbonyl ) ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) Piperidine -4- Ethyl carboxylate
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-1 using phenyl isocyanate. 82% yield.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1−2.05 (13H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), ７2.15-2.35 (1H, m), 2.36 (2H, t , J = 7.5 Hz), 2.47 (2H, td, J = 11.3, 2.9 Hz), 2.58 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.87 (2H, br d , J = 11.8 Hz), 3.63 (2H, dt, J = 11.9, 3.7 Hz), 3.78 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), {6.44} (1H, Δs), {6.9-7.05} (1H, Δm), {7.15-7.55} (11H, Δm), {7.65} (2H, Δd, J = 8.6 Hz).
Example 4-2
1-(｛4-[(1- ｛3-[( Anilino carbonyl ) ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) Piperidine -4- carboxylic acid
Using the compound obtained in Example 4-1, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-2. Yield 99%.
1H NMR (CDCl3) {Δ} 1.15 to 2.05 (11H, m), {2.1 to 2.45} (3H, m), {2.6-2.9} (6H, m), 3.05 to 3.25} (2H , M), 3.36 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.11 (1H, s), 6.9-7. 1 {(1H, Δm), {7.1-7.55} (11H, Δm), {7.70} (2H, Δd, ΔJ = 8.0 Hz).
[0022]
Example 5-1
1-({4-[(1- {3-[} [(4- Methylphenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) Piperidine -4- Ethyl carboxylate
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-1 using 4-methylphenyl isocyanate. 89% yield.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.15-2.05 (13H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), ７2.15-2.35 (1H, m), 2.26 (3H, s ), {2.38} (2H, Δt, ΔJ = 7.3 Hz), {2.48} (2H, Δtd, ΔJ = 11.3, Δ2.5 Hz), {2.58} (2H, Δd, ΔJ = 6.6 Hz). , {2.88} (2H, br d, J = 11.4 Hz), 3.63 (2H, dt, J = 11.6, 3.7 Hz), 3.77 (2H, t, J = 7.1 Hz) , {4.10} (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.36 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), {7.2-7.55} (7H, ), 7.65 (2H, d, J = 8.6Hz).
Example 5-2
1-({4-[(1- {3-[} [(4- Methylphenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) Piperidine -4- carboxylic acid
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-2, using the compound obtained in Example 5-1. Yield 91%.
1H NMR (CDCl3) − 1.1-2.05 (11H, m), 2.1-2.45 (3H, m), 2.26 (3H, s), 2.65-2.85 (6H, m), 3.05-3.3} (2H, m), {3.35} (2H, br d, J = 10.8 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.03 (1H, s), {6.95-7.55} (11H, m), {7.70} (2H, d, J = 8.2 Hz).
Example 6-1
1-({4-[(1- {3-[} [(4- Fluorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) Piperidine -4- Ethyl carboxylate
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-1 using 4-fluorophenyl isocyanate. Yield 87%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1−2.05− (13H, m), 1.21 (3H, t, ＨｚJ = 7.2 Hz), 2.25 (1H, tt, J = 10.3, 4.0 Hz), 2 .36} (2H, t, ７J = 7.4 Hz), 2.48 (2H, td, J = 11.5, 2.9 Hz), 2.58 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2. 86 (2H, br d, J = 11.4 Hz), 3.63 (2H, dt, J = 11.7, 3.8 Hz), 3.77 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4. 10} (2H, Δq, ΔJ = 7.2 Hz), {6.48} (1H, Δs), {6.85-7.0} (2H, Δm), {7.15-7.55} (9H, Δm), {7. 65 (2H, d, J = 8.4 Hz).
Example 6-2
1-({4-[(1- {3-[} [(4- Fluorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) Piperidine -4- carboxylic acid
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-2, using the compound obtained in Example 6-1. Yield 91%.
1H NMR (CDCl3) {Δ} 1.1-2.05} (11H, m), {2.1-2.45} (3H, m), {2.65-2.9} (6H, m), 3.05-3.25} (2H , M), 3.35 (2H, br d, J = 12.2 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.07 (1H, s), 6.85--7. 0 {(2H, Δm), {7.05-7.55} (9H, Δm), {7.70} (2H, Δd, ΔJ = 8.6 Hz).
Example 7-1
1-({4-[(1- {3-[} [(4- Cyanophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) Piperidine -4- Ethyl carboxylate
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-1 using 4-cyanophenyl isocyanate. Yield 88%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.15-2.1 (13H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), ７2.15-2.35 (1H, m), 2.37 (2H, t , J = 7.3 Hz), 2.48２ (2H, td, J = 11.3, 2.9 Hz), 2.59 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.87 (2H, br d , J = 10.6 Hz), 3.63 (2H, dt, J = 11.6, 3.8 Hz), 3.77 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), {6.74} (1H, {br} s), {7.2-7.6} (11H, m), {7.65} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz).
[0023]
Example 7-2
1-({4-[(1- {3-[} [(4- Cyanophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) Piperidine -4- carboxylic acid
Using the compound obtained in Example 7-1, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-2. Yield 91%.
1H NMR (CDCl3) {Δ} 1.1-2.05} (11H, m), {2.1-2.45} (3H, m), {2.65-2.95} (6H, m), {3.05-3.25} (2H , M), 3.34 (2H, br d, J = 12.0 Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.39 (1H, s), 7.1-7. 55 (11H, m), {7.71} (2H, d, J = 8.0 Hz).
Example 8-1
[({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) ( Methyl ) amino ] Ethyl acetate
Using the compound obtained in Reference Example 4-3, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-1. 82% yield.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-1.95 (9H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.58 (2H , D, J = 6.6 Hz), 2.86 (2H, br d, J = 12.2 Hz), 2.89 (3H, s), 3.77 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.97 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.52 (1H, s), 7.1-7.55 (11H, m), 7.72 ( 2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz).
Example 8-2
[({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) ( Methyl ) amino ] Acetic acid
Using the compound obtained in Example 8-1, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-2. 79% yield.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.45-1.8 (5H, m), 1.8-2.05 (2H, m), 2.25-2.5 (2H, m), 2.5-2.7 (2H , M), ７５2.75-2.95 (2H, m), 2.84 (3H, s), 3.38 (2H, br d, J = 11.8 Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), {3.80} (2H, Δs), {6.19} (1H, Δs), {7.1-7.6} (11H, Δm), {7.82} (2H, Δd, ΔJ = 8. 4 Hz).
Example 9-1
[({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) amino ] Ethyl acetate
Using the compound obtained in Reference Example 5-3, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-1. Yield 41%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-2.0 (9H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.57 (2H , D, J = 6.2 Hz), 2.87 (2H, br d, J = 11.4 Hz), 3.76 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.78 (2H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.9-5.2 (1H, br), 6.51 (1H, br s), 7.1-7.55 (11H, m) , {7.76} (2H, d, J = 8.4 Hz).
Example 9-2
[({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) amino ] Acetic acid
Using the compound obtained in Example 9-1, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-2. 97% yield.
1H NMR (CDCl3) {Δ} 1.4-2.05} (7H, m), {2.3-2.65} (4H, m), {2.8-3.05} (2H, m), {3.3-3.55} (4H , M), 3.77２ (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.4-5.65 (1H, br), 6.14 (1H, s), 7.1-7.6 (11H , M), 7.82 (2H, d, J = 8.0 Hz).
[0024]
Example 10-1
[(｛4-[(1- ｛3-[( Anilino carbonyl ) ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) ( Methyl ) amino ] Ethyl acetate
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-1 using the compound obtained in Reference Example 4-3 and phenyl isocyanate. Yield 87%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-2.0 (9H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.58 (2H , D, J = 6.6 Hz), 2.86 (2H, br d, J = 11.4 Hz), 2.89 (3H, s), 3.78 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.96 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.45 (1H, s), 6.9-7.05 (1H, m), 7.15- 7.55 (11H, Δm), {7.72} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz).
Example 10-2
[(｛4-[(1- ｛3-[( Anilino carbonyl ) ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) ( Methyl ) amino ] Acetic acid
Using the compound obtained in Example 10-1, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-2. Yield 71%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.45-1.8 (5H, m), 1.8-2.05 (2H, m), 2.25-2.5 (2H, m), 2.5-2.7 (2H , M), ７５2.75-2.95 (2H, m), 2.85 (3H, s), 3.37 (2H, br d, J = 10.6 Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), {3.82} (2H, Δs), {6.17} (1H, Δs), {6.9-7.1} (1H, Δm), 7.1-7.6} (11H, Δm) , {7.84} (2H, d, J = 8.4 Hz).
Example 11-1
2-[({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) amino ] -2- Ethyl methyl propanoate
Using the compound obtained in Reference Example 6-3, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-1. 82% yield.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-2.0 (9H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), ７1.44 (6H, s), 2.40 (2H, t, J = 7 .3 Hz), {2.56} (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.89 (2H, br d, J = 11.4 Hz), 3.77 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.10 {(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.35 (1H, s), 6.55 (1H, br s), 7.1-7.55 (11H, m), 7.77 (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz).
Example 11-2
2-[({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) amino ] -2- Methyl propanoic acid
Using the compound obtained in Example 11-1, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-2. Yield 91%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.37 (6H, s), 1.5-1.85 (5H, m), 1.9-2.15． (2H, Ｈm), 2.35-2.65３５ (4H, m), 2.9-3.1 {(2H, Δm), {3.4-3.6} (2H, Δm), {3.80} (2H, Δt, ΔJ = 6.2 Hz), {6.13} (1H, Δs), 6.67 {(1H, {br} s), {7.1-7.6} (11H, Δm), {7.83} (2H, Δd, ΔJ = 8.2 Hz).
Example 12-1
2-[({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) amino ] Ethyl propanoate
Using the compound obtained in Reference Example 7-3, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-1. Yield 64%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-1.95 (9H, m), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.35 (2H , T, J = 7.5 Hz), 2.56 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.86 (2H, br d, J = 11.8 Hz), 3.76 (2H, t, J). = 7.4 Hz), {3.85-4.05} (1H, m), 3.96 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6 .52 {(1H, {br} s), {7.1-7.55} (11H, @m), {7.74} (2H, d, @ J = 8.4 Hz).
[0025]
Example 12-2
2-[({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) amino ] Propanoic acid
Using the compound obtained in Example 12-1, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-2. Yield quantitative.
1H NMR (CDCl3) 1.3-2.05 (7H, m), 1.36 (3H, d, ＝ J = 7.2 Hz), 2.3-2.7 (4H, m), 2.8-3.0. (2H, m), {3.3-3.6} (3H, m), 3.76 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.01 (1H, br), 6.10 (1H, s ), {7.1-7.6} (11H, m), {7.82} (2H, d, J = 8.4 Hz).
Example 13-1
N- (2-｛[tert- Butyl ( Dimethyl ) Cyril ] Oxy ｝ ethyl ) -4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Benzenesulfonamide
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-1 using the compound obtained in Reference Example 2-3. 90% yield.
1H NMR (CDCl3) Δ0.00 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.20-1.30 (2H, m), 1.45-2.03 (7H, m), 2.35-2. .47 {(2H, Δm), {2.58} (2H, Δd, ΔJ = 5.8 Hz), {2.83-2.98} (2H, Δm), {3.06} (2H, Δq, ΔJ = 5.2 Hz) , {3.62} (2H, Δt, ΔJ = 5.2 Hz), {3.78} (2H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {4.78} (1H, Δt, ΔJ = 5.8 Hz), {6.52} ( 1H, brs), {7.15-7.56} (11H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.6 Hz).
Example 13-2
4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] -N- (2- Hydroxyethyl ) Benzenesulfonamide hydrochloride
To a solution of the compound (233 mg, 0.333 mmol) obtained in Example 13-1 in tetrahydrofuran (4 mL) was added 1 M tetrabutylammonium fluoride / tetrahydrofuran (0.6 mL) under ice-cooling, followed by stirring for 1 hour. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate → methanol / ethyl acetate = 1/10). A colorless oil obtained by concentrating the target fraction was dissolved in ethyl acetate (10 mL), and a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (1 mL) was added. The residue obtained by evaporation of the solvent was washed with diisopropyl ether to give the title compound (152 mg, 73%) as a colorless amorphous. Free base:1H NMR (CDCl3) {Δ1.15-1.38} (2H, Δm), {1.42-2.18} (7H, Δm), {2.37} (2H, Δt, ΔJ = 7.3 Hz), {2.58} (2H, Δd, J = 6.6 Hz), {2.80-2.95} (2H, Δm), {3.03-3.15} (2H, Δm), {3.67} (2H, Δt, ΔJ = 4.8 Hz), {3. 77 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.00-5.22 (1H, br), 6.56 (1H, brs), 7.15-7.35 (8H, m), 7. 35-7.55 (3H, m), {7.76} (2H, d, J = 8.4 Hz).
Example 14-1
4-[(1- {3-[( Anilino carbonyl ) ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] -N- (2-{[tert- Butyl ( Dimethyl ) Cyril ] Oxy ｝ ethyl ) Benzenesulfonamide
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 4-1 using the compound obtained in Reference Example 2-3. Yield 92%.
1H NMR (CDCl3) Δ 0.00 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.22-1.42 (2H, m), 1.47-1.64 (3H, m), 1.73-1. .95 {(4H, Δm), {2.40} (2H, Δt, ΔJ = 7.5 Hz), {2.59} (2H, Δd, ΔJ = 6.6 Hz), {2.85-2.95} (2H, Δm) , {3.05} (2H, Δq, ΔJ = 5.4 Hz), {3.61} (2H, Δt, ΔJ = 5.4 Hz), {3.78} (2H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {4.78} ( 1H, t, ＝ J = 6.0 Hz), 6.44 (1H, brs), 6.95-7.02 (1H, m), 7.19-7.40 (9H, m), 7.44- 7.52 (2H, m), {7.75} (2H, d, J = .4Hz).
[0026]
Example 14-2
4-[(1- {3-[( Anilino carbonyl ) ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] -N- (2- Hydroxyethyl ) Benzenesulfonamide hydrochloride
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13-2, using the compound obtained in Example 14-1. Yield 75%.
Free base:1H NMR (CDCl3) {Δ1.15-1.40} (2H, Δm), {1.44-1.95} (7H, Δm), {2.37} (2H, Δt, ΔJ = 7.5 Hz), {2.58} (2H, Δd, J = 5.8 Hz), {2.80-2.95} (2H, m), {3.03-3.15} (2H, m), {3.60-3.70} (2H, m), {3.77} ( 2H, t, ＝ J = 7.2 Hz), 4.93-5.22 (1H, br), 6.48 (1H, brs), 6.94-7.04 (1H, m), 7.15- 7.35 {(8H, Δm), {7.35-7.55} (3H, Δm), {7.76} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz).
Example 15-1
N- (2-｛[tert- Butyl ( Dimethyl ) Cyril ] Oxy ｝ ethyl ) -4-[(1- {3-[} [(4- Cyanophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Benzenesulfonamide
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 7-1 using the compound obtained in Reference Example 2-3. 94% yield.
1H NMR (CDCl3) Δ0.00 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.18-1.40 (2H, m), 1.45-2.10 (7H, m), 2.40 (2H , T, J = 7.2 Hz), 2.59Ｈ (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.83-2.95 (2H, m), 3.06 (2H, q, J = 5. 2 Hz), {3.62} (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.78Ｈ (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.79 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6. 75 {(1H, br), {7.20-7.63} (11H, m), {7.76} (2H, d, J = 8.4 Hz).
Example 15-2
4-[(1- {3-[} [(4- Cyanophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) -N- (2- Hydroxyethyl ) Benzenesulfonamide
1M Tetrabutylammonium fluoride / tetrahydrofuran (0.52 mL) was added to a solution of the compound (357 mg, {0.517 mmol) obtained in Example 15-1 in tetrahydrofuran (5 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate → methanol / ethyl acetate = 1/10). The desired fraction was concentrated to give the title compound (220 mg, 74%) as a colorless amorphous.
1H NMR (CDCl3) {Δ 1.20-1.38} (2H, Δm), {1.45-1.93} (7H, Δm), {2.37} (2H, Δt, ΔJ = 7.3 Hz), {2.59} (2H, Δd, J = 6.6 Hz), {2.83-2.94} (2H, Δm), {3.06-3.15} (2H, Δm), {3.70} (2H, Δt, ΔJ = 5.1 Hz), {3. 77 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.85-4.95 (1H, br), 6.63-6.80 (1H, br), 7.25-7.33 (4H, m ), {7.36-7.45} (3H, Δm), {7.45-7.53} (4H, Δm), {7.76} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz).
Example 16
2-[({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) ( Methyl ) amino ] Acetamide
A solution of the compound obtained in Example 8-2 (491 mg, 0.80 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (108 mg, 0.80 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL) was stirred under ice-cooling with ammonium chloride ( 64 mg, 1.2 mmol), triethylamine (0.167 mL, 1.2 mmol), 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (230 mg, 1.2 mmol) were added in that order, and the mixture was added at room temperature for 18 minutes. Stirred for hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 mL) was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL × 3) and a saturated saline solution (10 mL). After concentrating the organic layer under reduced pressure, the residue was subjected to column chromatography (NH silica gel, ethyl acetate / methanol = 100/0 → 90/10). Fractions containing the desired product were collected and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (10 mL), 4-chlorophenyl isocyanate (49 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dichloromethane was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate / methanol = 100/0 → 50/50) to give the title compound (383 mg, 0.63 mmol, 78% yield) as a colorless amorphous. Obtained.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-2.0 (9H, m), 2.37 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.60 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.82 (3H , S), 2.88 (2H, br d, J = 11.4 Hz), 3.61 (2H, s), 3.77 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5.63 (1H, (br s), {6.50} (1H, br s), 6.6.6 (1H, br s), 7.1-7.55 (11H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz) ).
[0027]
Example 17-1
1-({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) Azetidine -3- Ethyl carboxylate
Using the compound obtained in Reference Example 8-3, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-1. Yield 54%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-1.95 (9H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.61 (2H , D, J = 6.4 Hz), 2.87 (2H, br d, J = 11.4 Hz), 3.1-3.35 (1H, m), 3.77 (2H, t, J = 7) .1 Hz), {3.85-4.1} (4H, m), {4.06} (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.52 (1H, br s), 7.1-7.55 ( 11H, m), {7.75} (2H, d, J = 8.4 Hz).
Example 17-2
1-({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfonyl ) Azetidine -3- carboxylic acid
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-2, using the compound obtained in Example 17-1. Yield 92%.
1H NMR (CDCl3) {Δ} 1.3-2.1} (7H, Δm), {2.3-2.55} (2H, Δm), {2.7-3.0} (5H, Δm), {3.39} (2H, {br} d, J = 11.0 Hz), {3.55} (2H, dd, J = 7.4, 9.3 Hz), 3.70 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, dd, J = 9.3, 9.3 Hz), {6.07} (1H, s), {7.05-7.55} (11H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.4 Hz).
Example 18-1
({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfanyl ) Ethyl acetate
Using the compound obtained in Reference Example 9-3, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-1. 94% yield.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-1.95 (9H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.48 (2H , D, J = 6.6 Hz), 2.86 (2H, br d, J = 12.2 Hz), 3.60 (2H, s), 3.76 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.63 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.1-7.55 (11H, m ).
Example 18-2
({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfanyl ) Acetic acid
Using the compound obtained in Example 18-1, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-2. 82% yield.
1H NMR (DMSO-d6) {Δ} 1.0-1.75} (7H, m), 1.9-2.1} (2H, m), {2.3-2.55} (4H, m), 2.89} (2H, br d, J = 10.8 Hz), {2.5-2.8} (4H, Δm), {7.07} (2H, Δd, ΔJ = 8.0 Hz), {7.15-7.5} (11H, Δm), {8. 22 (1H, s).
Example 19-1
3-({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfanyl ) Ethyl propanoate
Using the compound obtained in Reference Example 10-3, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-1. Yield 99%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-2.0 (9H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.48 (2H , D, J = 6.4 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H, br d, J = 11.4 Hz), 3.13 (2H, t, J). = 7.5 Hz), {3.77} (2H, Δt, ΔJ = 7.1 Hz), {4.14} (2H, Δq, ΔJ = 7.1 Hz), {6.63} (1H, {br} s), {7.06} ( 2H, d, J = 8.0 Hz), {7.1-7.55} (11H, m).
[0028]
Example 19-2
3-({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfanyl ) Propanoic acid
Using the compound obtained in Example 19-1, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-2. Yield 72%.
1H NMR (CDCl3) {Δ} 1.4-1.8} (5H, m), {1.8-2.05} (2H, m), {2.15-2.4} (2H, m), {2.4-2.55} (2H , M), 2.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.65-2.85 (2H, m), 3.11 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.30. (2H, br d, J = 11.8 Hz), 3.77 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.27 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.0 Hz) ), {7.1-7.55} (11H, Δm).
Example 20
2-({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfanyl ) Acetamide
A solution of the compound (276 mg, 0.50 mmol) obtained in Example 18-2 and 1-hydroxybenzotriazole (101 mg, 0.75 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL) was stirred with ammonium chloride (54 mg, 0.55 mmol). 1.00 mmol), benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (390 mg, 0.75 mmol), and N-ethyldiisopropylamine (0.348 mL, 2.00 mmol), and the mixture was added at room temperature for 30 minutes. Stirred. Water (30 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL × 3). The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (10 mL × 2) and a saturated saline solution (10 mL) in that order, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (NH silica gel, @ hexane / ethyl acetate = 50/50 → 0/100) and then re-purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate / methanol = 100/0 → 50/50). The title compound (172 mg, 0.31 mmol, yield 62%) was obtained as a colorless amorphous.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-1.95 (9H, m), 2.38 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.48 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.88 (2H , Br d, J = 11.6 Hz), 3.60 (2H, s), 3.77 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5.52 (1H, br s), 6.60 (1H). , {Br} s), {6.71} (1H, {br} s), {7.07} (2H, Δd, ΔJ = 8.6 Hz), {7.1-7.55} (11H, Δm).
Example 21
4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] -N- (2- Hydroxyethyl ) -N- Methylbenzenesulfonamide
To a solution of the compound obtained in Example 8-2 (245 mg, に 0.40 mmol) and triethylamine (0.112 mL, 0.80 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) at −20 ° C. with stirring, was added ethyl chlorocarbonate (0.076 mL, (0.79 mmol) was added, and the mixture was stirred at -20 ° C to -10 ° C for 30 minutes. An aqueous solution (0.4 mL) of sodium borohydride (61 mg, @ 1.6 mmol) was added to the reaction mixture while stirring at -10 ° C, and the mixture was stirred at -10 ° C to 0 ° C for 1 hour. To the reaction mixture was added 1N hydrochloric acid (1.6 mL) under ice cooling and stirring, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL, 10 mL × 2). The organic layer was washed with saturated saline (5 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate / methanol = 100/0 → 50/50) to give the title compound (83 mg, 0.14 mmol, 35% yield) as a colorless amorphous.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.15-2.2 (9H, m), 2.41 (2H, br t, J = 7.3 Hz), 2.60 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.84 ( 3H, s), 2.91２ (2H, d, J = 9.6 Hz), 3.17 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.77 (2H, t, J = 5.3 Hz) , {3.77} (2H, t, ＝ J = 6.9 Hz), 6.48１ (1H, br s), 7.1-7.55 (11H, m), 7.71 (2H, d, J = 8) .4 Hz).
[0029]
Example 22-1
4-({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfanyl ) Ethyl butanoate
Using the compound obtained in Reference Example 11-3, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-1. Yield 88%.
1H NMR (CDCl3) {Δ {1.1-2.05} (11H, Δm), {1.25} (3H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {2.36} (2H, Δt, J = 7.5 Hz)}, {2.45} (2H) , T, J = 7.2 Hz), 2.47 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.86 (2H, br d, J = 12.8 Hz), 2.93 (2H, t, J). = 7.1 Hz), {3.77} (2H, Δt, ΔJ = 7.1 Hz), {4.12} (2H, Δq, ΔJ = 7.2 Hz), {6.64} (1H, {br} s), {7.04} ( 2H, d, J = 8.0 Hz), {7.1-7.55} (11H, m).
Example 22-2
4-({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfanyl ) Butanoic acid
Using the compound obtained in Example 22-1, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-2. 94% yield.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.3-1.75 (5H, m), 1.75-2.0 (4H, m), 2.1-2.35 (2H, m), 2.30 (2H, t, J = 7.0 Hz), {2.4-2.55} (2H, Δm), {2.6-2.8} (2H, Δm), {2.92} (2H, Δt, ΔJ = 7.3 Hz), {3.23 (2H, br d, J = 11.4 Hz), 3.75 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.25 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz) ), {7.1-7.55} (11H, Δm).
Example 23-1
2-({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfanyl ) -2- Methyl propanoic acid tert- Butyl
Using the compound obtained in Reference Example 12-3, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-1. Yield 85%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-2.0 (9H, m), 1.41 (9H, s), 1.42 (6H, s), 2.36 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2. 50 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.86 (2H, br d, J = 11.0 Hz), 3.77 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.60 (1H, br s), {7.06} (2H, d, J = 8.0 Hz), {7.1-7.55} (11H, m).
Example 23-2
2-({4-[(1- {3-[} [(4- Chlorophenyl ) amino ] Carbonyl ｝ ( Phenyl ) amino ] Propyl ｝ Piperidine -4- Il ) Methyl ] Phenyl ｝ Sulfanyl ) -2- Methyl propanoate hydrochloride
To a solution of the compound obtained in Example 23-1 (495 mg, 0.78 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added 4N hydrogen chloride (ethyl acetate solution, 5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diethyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration. The precipitate was washed with diethyl ether and dried under reduced pressure to give the title compound (426 mg, 0.69 mmol, 89% yield) as a colorless amorphous.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.47 (6H, s), 1.6-2.3 (7H, m), 2.45-2.75 (2H, m), 2.61 (2H, d, J = 6.6 Hz) ), {2.95-3.2} (2H, m), {3.56} (2H, br d, J = 11.0 Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.17 ( 1H, s), {7.06} (2H, d, J = 8.0 Hz), {7.1-7.6} (11H, m), {11.76} (1H, br s).
Reference Example 1-1
4-｛[tert- Butyl ( Dimethyl ) Cyril ] Oxy ｝ -1-[(4-｛[1- ( Trifluoroacetyl ) -4- Piperidinyl ] Methyl ｝ Phenyl ) Sulfonyl ] Piperidine
To a solution of 4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenesulfonyl chloride (1.70 g, $ 4.59 mmol) in tetrahydrofuran (40 mL) was added 4-hydroxypiperidine (0.696 mL, $ 6.89 mmol). ) And triethylamine (1.16 mL, 8.26 mmol) were added and stirred for 30 minutes. Water (40 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 5/1) to give 1-[(4-{[1- (Trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl {phenyl) sulfonyl] piperidin-4-ol (1.85 g, 93%) was obtained as a colorless amorphous.
1H NMR (CDCl3) {Δ1.19-1.35} (2H, Δm), {1.42} (1H, Δd, ΔJ = 3.6 Hz), {1.57-2.00} (7H, Δm), {2.60-2.78} ( 3H, m), {2.87-2.98} (2H, m), {3.01-3.13} (1H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 3.73-3. 86 {(1H, Δm), {3.93-4.06} (1H, Δm), {4.48-4.60} (1H, Δm), {7.26-7.32} (2H, Δm), {7.67- 7.76 ° (2H, Δm).
The above 1-[(4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} phenyl) sulfonyl] piperidin-4-ol (1.85 g, @ 4.26 mmol) and tertbutylchlorodimethylsilane (772 mg) , 5.11 mmol) and a solution of imidazole (348 mg, 5.11 mmol) in N, N-dimethylformamide (40 mL) were stirred for 3.5 hours. After evaporating the solvent, ethyl acetate and water were added to the residue, and the separated organic layer was washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate and distilling off under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1 → 2/1) to obtain the title compound (1.82 g, 78%) as a colorless oil. Was.
1H NMR (CDCl3) {Δ-0.03} (6H, s), {0.76} (9H, s), {1.17-1.35} (2H, m), {1.53-1.66} (2H, m), 1.68. -1.94} (5H, m), {2.61-2.77} (3H, m), {2.99-3.14} (5H, m), {3.76-3.84} (1H, m), 3 .94-4.55 (1H, m), {4.49-4.59} (1H, m), {7.26-7.32} (2H, m), {7.67-7.72} (2H, m) .
[0030]
Reference Example 1-2
4-｛[tert- Butyl l ( Dimethyl ) Cyril ] Oxy {-1-} [4- (4- Piperidinylmethyl ) Phenyl ] Sulfonyl ｝ Piperidine
To a solution of the compound obtained in Reference Example 6 (1.82 g, @ 3.32 mmol) in methanol (40 mL) was added dropwise a 1 M aqueous potassium carbonate solution (6.6 mL), and the mixture was stirred for 30 minutes. Saturated saline (10 mL) was added, and the organic solvent was distilled off, followed by extraction with dichloromethane to obtain the title compound (1.49 g, 99%) as a colorless powder.
1H NMR (CDCl3) Δ-0.03 (6H, s), 0.77 (9H, s), 1.08-1.25 (2H, m), 1.54-1.86 (7H, m), 2.49 -2.60 (2H, m), 2.60 (2H, d, J = 7.2 Hz), {3.01-3.10} (6H, m), 3.75-3.83． (1H, m) , {7.26-7.32} (2H, m), {7.64-7.69} (2H, m).
Reference Example 1-3
N- [3- (4- {4-[(4-{[tert- Butyl ( Dimethyl ) Cyril ] Oxy ｝ -1- Piperidinyl ) Sulfonyl ] Benzyl ｝ -1- Piperidinyl ) Propyl ] Aniline
The compound obtained in Reference Example 1-2 (1.49 g, 3.29 mmol), N- (3-chloropropyl) -N-phenylamine hydrochloride (678 mg, 3.29 mmol), and potassium iodide (546 mg, 3 .29 mmol) and potassium carbonate (1.82 g, 13.2 mmol) in acetonitrile (20 mL) and N, N-dimethylformamide (10 mL) were stirred at 75 ° C. for 17 hours. After evaporating the solvent, ethyl acetate and water were added, and the separated organic layer was washed with saturated saline. After drying over potassium carbonate and evaporation under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate = 6/1 → 2/1) to obtain the title compound (1.79 g, ７９93%) as a colorless oil. .
1H NMR (CDCl3) {Δ-0.03} (6H, s), {0.77} (9H, s), {1.24-1.40} (2H, m), 1.49-1.68４９ (5H, m), 1.73. -1.92} (7H, m), 2.44 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.62 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.89-2.97 (2H, m), {3.03-3.11} (3H, m), {3.17} (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.74-3.83１ (1H, ５６m), 6.56-6. 62 {(2H, Δm), {6.64-6.71} (1H, Δm), {7.13-7.21} (2H, Δm), {7.27-7.33} (2H, Δm), {7.65- 7.70 ° (2H, Δm).
Reference Example 2-1
N- (2-｛[tert- Butyl ( Dimethyl ) Cyril ] Oxy ｝ ethyl ) -4-{[1- ( Trifluoroacetyl ) -4- Piperidinyl ] Methyl ｝ Benzenesulfonamide
The title compound was synthesized as in Reference Example 6 using N- (2-hydroxyethyl) -4 {[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenesulfonamide. 94% yield.
1H NMR (CDCl3) Δ 0.00 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.13-1.40 (2H, m), 1.67-1.99 (3H, m), 2.60-2 .79} (1H, Δm), {2.65} (2H, Δd, ΔJ = 7.0 Hz), {2.97-3.14} (3H, Δm), {3.63} (2H, Δd, ΔJ = 5.2 Hz) , {3.91-4.08} (1H, m), {4.46-4.61} (1H, m), {4.78} (1H, t, J = 5.8 Hz), {7.23-7.33} ( 2H, m), {7.75-7.84} (2H, m).
Reference Example 2-2
N- (2-｛[tert- Butyl ( Dimethyl ) Cyril ] Oxy ｝ ethyl ) -4- (4- Piperidinylmethyl ) Benzenesulfonamide
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-2, using the compound obtained in Reference Example 2-1. Yield 98%.
1H NMR (CDCl3) {Δ-0.01} (6H, Δs), {0.84} (9H, Δs), {1.08-1.26} (2H, Δm), {1.55-1.73} (3H, Δm), {2.49 -2.60 (2H, m), 2.60 (2H, d, J = 6.9 Hz), {3.01-3.09} (4H, m), 3.61 (2H, t, J = 4. 8Hz), {7.25-7.31} (2H, m), {7.74-7.79} (2H, m).
[0031]
Reference Example 2-3
4-{[1- (3- Anilinopropyl ) -4- Piperidinyl ] Methyl ｝ -N- (2-｛[tert- Butyl ( Dimethyl ) Cyril ] Oxy ｝ ethyl ) Benzenesulfonamide
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-3 using the compound obtained in Reference Example 2-2. 94% yield.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.24-1.40 (2H, m), 1.48-1.69 (3H, m), 1.74-1.92 Ｈ (4H, m), 2.44 (2H, t, J = 6.6 Hz), {2.62} (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.89-2.98 (2H, m), 3.06 (2H, dt, J = 4.8, 6.0 Hz) ), {3.17} (2H, Δt, ΔJ = 6.6 Hz), {3.61} (2H, Δt, ΔJ = 4.8 Hz), {4.75} (1H, Δt, ΔJ = 6.0 Hz), Δ6.56. −6.63} (2H, Δm), {6.65−6.72} (1H, Δm), {7.13−7.21} (2H, Δm), {7.26−7.33} (2H, Δm), Δ7 0.74-7.80 (2H, m).
Reference Example 3-1
1-[(4-{[1- ( Trifluoroacetyl ) Piperidine -4- Il ] Methyl ｝ Phenyl ) Sulfonyl ] Piperidine -4- Ethyl carboxylate
4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl]] was stirred in a solution of ethyl isonipecotate (3.77 g, 24.0 mmol) and triethylamine (4.18 mL, 30.0 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL). A solution of methyl @ benzenesulfonyl chloride (7.40 g, @ 20.0 mmol) in tetrahydrofuran (40 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed sequentially with water (20 mL), 1N hydrochloric acid (20 mL), and saturated saline (20 mL). After the organic layer was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to column chromatography (silica gel 150 g, @ hexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/1). After the target fraction was concentrated under reduced pressure, diisopropyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (8.52 g, 17.4 mmol, yield 87%) as a white solid.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-1.4 (2H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.65-2.05 (7H, m), 2.27 (1H, tt , J = 10.2, 4.2 Hz), 2.52 (2H, td, J = 11.2, 2.9 Hz), 2.6-2.8 (1H, m), 2.65 (2H, d, J = 6.8 Hz), ９５2.95-3.2 (1H, m), 3.63 (2H, dt, J = 11.8, 3.9 Hz), 3.9-4.1 (1H , M), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.45-4.65 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69. (2H, Δd, ΔJ = 8.5 Hz).
Reference Example 3-2
1-{[4- ( Piperidine -4- Ilmethyl ) Phenyl ] Sulfonyl ｝ Piperidine -4- Ethyl carboxylate
To a solution of the compound (7.85 g, 16.0 mmol) obtained in Reference Example 3-1 in ethanol (80 mL) -tetrahydrofuran (80 mL) was added sodium borohydride (1.21 g, 32.0 mmol) under ice-cooling and stirring. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was added dropwise to 1N hydrochloric acid (64 mL) under ice-cooling and stirring. The obtained mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (200 mL) was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (200 mL, 50 mL × 2). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (6.10 g, 15.5 mmol, 97% yield) as a white solid.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.05-1.3 (2H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.5-2.05 (9H, m), 2.25 (1H, tt , J = 10.4, 4.1 Hz), 2.4-2.6 (2H, m), 2.60 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.06 (2H, br d, J = 12.2 Hz), {3.63} (2H, dt, J = 12.0, 4.0 Hz), 4.10２ (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), {7.66} (2H, d, J = 8.4 Hz).
Reference Example 3-3
1-[(4-{[1- (3- Anilinopropyl ) Piperidine -4- Il ] Methyl ｝ Phenyl ) Sulfonyl ] Piperidine -4- Ethyl carboxylate
N- (3-chloropropyl) aniline hydrochloride (1.81 g, 8.8 mmol), the compound obtained in Reference Example 3-2 (3.16 g, 8.0 mmol), potassium iodide (1.46 g, 8 mmol) 8.8 mmol), potassium carbonate (4.42 g, 32.0 mmol), acetonitrile (16 mL), and N, N-dimethylformamide (16 mL) were stirred at 100 ° C. for 6 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (100 mL) was added, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate-tetrahydrofuran (2/1) (150 mL, 75 mL × 2). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (silica gel 100 g, ethyl acetate / methanol = 1/0 → 4/1), and the target fraction was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from diisopropyl ether-ethyl acetate to give the title compound (3.43 g, 6.5 mmol, 81% yield) as a white solid.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.15-2.05 (13H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.25 (1H, tt, J = 4.2, 10.4 Hz), 2 .4-2.6} (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.63 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.96 (2H, br d) , J = 12.0 Hz), 3.17 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.63 (2H, td, J = 3.8, 11.7 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), {6.5-6.75} (3H, Δm), {7.1-7.25} (2H, m), {7.30} (2H, Δd, ΔJ = 8.1 Hz), {7. 67 (2H, d, J = 8.1 Hz).
[0032]
Reference Example 4-1
｛ Methyl [(4-｛[1- ( Trifluoroacetyl ) Piperidine -4- Il ] Methyl ｝ Phenyl ) Sulfonyl ] amino ｝ Ethyl acetate
A mixture of sarcosine ethyl ester hydrochloride (5.53 g, 36.0 mmol), triethylamine (12.54 mL, 90.0 mmol), and tetrahydrofuran (150 mL) was stirred with 4- 撹 拌 [1- (trifluoroacetyl) piperidine-4. [-Yl] methyl} benzenesulfonyl chloride (11.09 g, @ 30.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Ethyl acetate (150 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed sequentially with water (100 mL), 1N hydrochloric acid (50 mL × 2), and saturated saline (50 mL × 2). After the organic layer was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (silica gel 150 g, hexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/1) to give the title compound (13.08 g, 30.0 mmol, quantitative yield). Was obtained as a colorless oil.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-1.4 (2H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), ７1.65-2.0 (3H, m), 2.6-2.8. (1H, m), 2.64２ (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.90 (3H, s), 2.95-3.15 (1H, m), 3.9-4.1. (1H, m), 3.99 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.45-4.65 (1H, m), 7.29 (2H, d , J = 8.6 Hz), 7.76２ (2H, d, J = 8.6 Hz).
Reference Example 4-2
( Methyl ｛[4- ( Piperidine -4- Ilmethyl ) Phenyl ] Sulfonyl ｝ amino ) Ethyl acetate
Sodium borohydride (2.27 g, 60.0 mmol) was added to a solution of the compound (13.04 g, 29.9 mmol) obtained in Reference Example 4-1 in ethanol (150 mL) -tetrahydrofuran (150 mL) under ice-cooling and stirring. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was added dropwise to 1N hydrochloric acid (120 mL) with stirring under ice cooling. The obtained mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (300 mL) was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (100 mL × 3). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (9.17 g, @ 25.9 mmol, @ 87% yield) as a colorless oil.
1H NMR (CDCl3) {Δ} 1.05-1.3} (2H, m), {1.22} (3H, t, J = 7.2 Hz), {1.5-1.9} (3H, m), 2.45-2.65. (2H, m), 2.60２ (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.90 (3H, s), 2.95-3.15 (2H, m), 3.97 (2H, s ), {4.12} (2H, Δq, ΔJ = 7.2 Hz), {7.29} (2H, Δd, ΔJ = 8.0 Hz), {7.73} (2H, Δd, ΔJ = 8.0 Hz).
Reference Example 4-3
[[(4-{[1- (3- Anilinopropyl ) Piperidine -4- Il ] Methyl ｝ Phenyl ) Sulfonyl ] ( Methyl ) amino ] Ethyl acetate
Using the compound obtained in Reference Example 4-2, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 3-3. Yield 68%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.15-2.0 (9H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.45 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.62 (2H , D, J = 6.6 Hz), 2.90 (3H, s), 2.95 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.17 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.97 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.5-6.75６ (3H, m), 7.1-7.25 (2H, m), 7.29} (2H, d, J = 8.4 Hz), {7.74} (2H, d, J = 8.4 Hz).
Reference Example 5-1
｛[(4-｛[1- ( Trifluoroacetyl ) Piperidine -4- Il ] Methyl ｝ Phenyl ) Sulfonyl ] amino ｝ Ethyl acetate
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 4-1 using glycine ethyl ester hydrochloride. Yield 85%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-1.4 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), ７1.65-2.0 (3H, m), 2.6-2.8. (1H, m), 2.64 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.95-3.15 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3 0.9-4.1} (1H, Δm), {4.10} (2H, Δq, ΔJ = 7.2 Hz), {4.45-4.65} (1H, Δm), 5.05} (1H, Δt, ΔJ = 5.6 Hz), {7.29} (2H, Δd, ΔJ = 8.6 Hz), {7.80} (2H, Δd, ΔJ = 8.6 Hz).
Reference Example 5-2
(｛[4- ( Piperidine -4- Ilmethyl ) Phenyl ] Sulfonyl ｝ amino ) Ethyl acetateThe title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 4-2, using the compound obtained in Reference Example 5-1. Yield 61%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.05-1.3 (2H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.5-1.8 (3H, m), 2.45-2.65. (2H, m), 2.59 (2H, d, ＨｚJ = 6.6 Hz), 2.95-3.2 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.08 (2H, q , J = 7.2 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[0033]
Reference Example 5-3
｛[(4-｛[1- (3- Anilinopropyl ) Piperidine -4- Il ] Methyl ｝ Phenyl ) Sulfonyl ] amino ｝ Ethyl acetate
N- (3-chloropropyl) aniline hydrochloride (1.18 g, 5.7 mmol), the compound obtained in Reference Example 5-2 (1.62 g, 4.8 mmol), potassium iodide (0.95 g, 5 mmol) 0.7 mmol), sodium hydrogen carbonate (1.60 g, 19.0 mmol), and acetonitrile (60 mL) were stirred at 100 ° C. for 18 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel 100 g, ethyl acetate / methanol = 1/0 → 4/1) to give the title compound (1.26 g, 2.7 mmol, 56% yield) as a pale yellow oil. Was.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-2.0 (9H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.47 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.63 (2H , D, J = 6.2 Hz), 2.97 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 3.17 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.78 (2H, s), 4.09 {(2H, q, J = 7.2 Hz), {5.04} (1H, br), {6.5-6.75} (3H, m), {7.1-7.25} (2H, m), 7.29} (2H, d, J = 8.2 Hz), {7.78} (2H, d, J = 8.2 Hz).
Reference Example 6-1
2- Methyl −2-{[(4-{[1- ( Trifluoroacetyl ) Piperidine -4- Il ] Methyl ｝ Phenyl ) Sulfonyl ] amino ｝ Ethyl propanoate
A mixture of ethyl 2-aminoisobutyrate hydrochloride (2.01 g, 12.0 mmol), triethylamine (4.18 mL, 30.0 mmol), and tetrahydrofuran (50 mL) was stirred with 4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidine]. [-4-yl] methyl} benzenesulfonyl chloride (3.70 g, 10.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Add triethylamine (4.18 mL, {30.0 mmol), 4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenesulfonyl chloride (3.70 g, ｍｍｏｌ10.0 mmol), and add Stirred for hours. Ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed sequentially with water (20 mL), 1N hydrochloric acid (20 mL × 2), and saturated saline (20 mL × 1). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel 100 g, hexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/1) to give the title compound (4.29 g, 9.24 mmol, 92% yield). Was obtained as a colorless oil.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-1.4 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (6H, s), 1.65-2.0 (3H, m ), {2.6-2.8} (1H, m), {2.63} (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.95-3.15 (1H, m), 3.9-4.1. (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.45-4.65 (1H, m), 5.34 (1H, s), 7.25 (2H, d , J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz).
Reference Example 6-2
2- Methyl −2-(｛[4- ( Piperidine -4- Ilmethyl ) Phenyl ] Sulfonyl ｝ amino ) Ethyl propanoate
Using the compound obtained in Reference Example 6-1, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 4-2. Yield 85%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.0-1.4 (2H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), ７1.45 (6H, s), 1.5-1.9 (3H, m ), {2.45-2.65} (2H, Δm), {2.58} (2H, Δd, ΔJ = 7.0 Hz), {2.95-3.15} (2H, Δm), {4.10} (2H, Δq , J = 7.2 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.4 Hz).
Reference Example 6-3
2-{[(4-{[1- (3- Anilinopropyl ) Piperidine -4- Il ] Methyl ｝ Phenyl ) Sulfonyl ] amino ｝ -2- Ethyl methyl propanoate
Using the compound obtained in Reference Example 6-2, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 5-3. Yield 35%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.15-2.0 (9H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), ７1.45 (6H, s), 2.46 (2H, t, J = 6 0.76), {2.61} (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.96 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.17 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.34 (1H, br s), 6.5-6.75 (3H, m), 7.1-7.25 (2H, m) , {7.26} (2H, d, J = 8.4 Hz), {7.79} (2H, d, J = 8.4 Hz).
[0034]
Reference Example 7-1
2-{[(4-{[1- ( Trifluoroacetyl ) Piperidine -4- Il ] Methyl ｝ Phenyl ) Sur Honil ] amino ｝ Ethyl propanoate
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 4-1 using alanine ethyl ester hydrochloride. Yield 92%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.05-1.45 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), ７1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.65-2 0.0 (3H, m), {2.6-2.8} (1H, m), {2.63} (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.95-3.15 (1H, m), 3 .9-4.1} (4H, m), {4.45-4.65} (1H, m), {5.22} (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), {7.78} (2H, d, J = 8.4 Hz).
Reference Example 7-2
2-(｛[4- ( Piperidine -4- Ilmethyl ) Phenyl ] Sulfonyl ｝ amino ) Ethyl propanoate
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 4-2, using the compound obtained in Reference Example 7-1. Yield 77%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.0-1.35 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.5-1 .8} (3H, m), ４５2.45-2.65２ (2H, m), 2.59 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.95-3.15 (2H, m), 3 .9-4.05} (1H, m), 3.97 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.4 Hz).
Reference Example 7-3
2-{[(4-{[1- (3- Anilinopropyl ) Piperidine -4- Il ] Methyl ｝ Phenyl ) Sulfonyl ] amino ｝ Ethyl propanoate
Using the compound obtained in Reference Example 12-2, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 5-3. Yield 54%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz),） 1.2-2.0 (9H, ９m), 1.39 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.48 (2H , T, J = 6.6 Hz), 2.61 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.97 (2H, br d, J = 11.8 Hz), 3.17 (2H, t, J). = 6.4 Hz), {3.9-4.05} (1H, Δm), {3.97} (2H, Δq, ΔJ = 7.1 Hz), {5.20} (1H, {br} d, ΔJ = 7.6 Hz), 6.5-6.75} (3H, m), {7.1-7.25} (2H, m), {7.28} (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (2H, d, J) = 8.4 Hz). Reference Example 8-1
1-[(4-{[1- ( Trifluoroacetyl ) Piperidine -4- Il ] Methyl ｝ Phenyl ) Sulfonyl ] Azetidine -3- Ethyl carboxylate
Thionyl chloride (4.8 mL) was added to a solution of 3-azetidinecarboxylic acid (1.67 g,） 16.5 mmol) in ethanol (50 mL) under ice-cooling and stirring, and then the mixture was stirred with heating under reflux for 5 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, tetrahydrofuran (50 mL) and triethylamine (4.18 mL) were added to the residue. Under stirring, 4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenesulfonyl chloride (3.70 g, 10.0 mmol) was added to the resulting mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed sequentially with water (20 mL), 1N hydrochloric acid (20 mL × 2), and saturated saline (20 mL × 2). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel, hexane / ethyl acetate = 4/1 → 3/7) to give the title compound (2.23 g, 4.82 mmol, 48% yield). Obtained as a colorless oil.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-1.4 (2H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65-2.0 (3H, m), 2.6-2.8. (1H, m), 2.68２ (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.95-3.15 (1H, m), 3.15-3.35 (1H, m), 3.8 −4.1} (5H, Δm), {4.06} (2H, Δq, ΔJ = 7.1 Hz), {4.45-4.65} (1H, Δm), {7.37} (2H, Δd, ΔJ = 8. 4 Hz), {7.79} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz).
[0035]
Reference Example 8-2
1-{[4- ( Piperidine -4- Ilmethyl ) Phenyl ] Sulfonyl ｝ Azetidine -3- Ethyl carboxylate
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 4-2, using the compound obtained in Reference Example 17-1. 43% yield.
1H NMR (CDCl3) {Δ} 1.05-1.3} (2H, Δm), {1.18} (3H, Δt, ΔJ = 7.1 Hz), {1.5-1.9} (3H, Δm), {2.45-2.65 (2H, m), 2.63 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.95-3.15 (2H, m), 3.15-3.35 (1H, m), 3.8 -4.1} (6H, m), {7.36} (2H, d, J = 8.4 Hz), {7.76} (2H, d, J = 8.4 Hz).
Reference Example 8-3
1-{[4-({1- [3- ( Phenylamino ) Propyl ] Piperidine -4- Il ｝ Methyl ) Phenyl ] Sulfonyl ｝ Azetidine -3- Ethyl carboxylate
Using the compound obtained in Reference Example 8-2, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 5-3. Yield 40%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-2.0 (9H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.48 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.66 (2H , D, J = 6.6 Hz), 2.98 (2H, br d, J = 11.0 Hz), 3.1-3.35 (1H, m), 3.17 (2H, t, J = 6 2.4 Hz), {3.85-4.1} (4H, Δm), {4.07} (2H, Δq, ΔJ = 7.3 Hz), {6.5-6.75} (3H, Δm), {7.1-7 .25} (2H, Δm), {7.36} (2H, Δd, ΔJ = 8.3 Hz), {7.77} (2H, Δd, ΔJ = 8.3 Hz).
Reference Example 9-1
[(4-｛[1- ( Trifluoroacetyl ) Piperidine -4- Il ] Methyl ｝ Phenyl ) Sulfanyl ] Ethyl acetate
4-{[1- (Trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenesulfonyl chloride (5.55 g, {15.0 mmol) was added to a mixture of concentrated sulfuric acid (10 mL) and distilled water (50 mL) under ice-cooling and stirring. ) In dichloromethane (15 mL) and zinc powder (9.81 g) were added in that order, and the mixture was stirred at 60 ° C for 6 hours. The insoluble material was separated by filtration and washed with dichloromethane. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (x2). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain crude 4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenethiol (4.94 g) as a colorless oil. . Ethyl bromoacetate (2.16 mL, 19.5 mmol) and triethylamine (4.18 mL, 30.0 mmol) were sequentially added to a solution of the obtained oil (4.94 g) in acetonitrile (30 mL) under ice-cooling and stirring. Stir at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 mL) was added, and the mixture was washed with water (10 mL), 1N hydrochloric acid (10 mL × 2), and saturated saline (10 mL). After the organic layer was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (150 g of NH silica gel, hexane / ethyl acetate = 1/0 → 9/1) to give the title compound (2.98 g, 7.65 mmol, yield 51%). ) Was obtained as a colorless oil.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-1.35 (2H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.65-1.95 (3H, m), 2.54 (2H, d , {J = 7.0 Hz), {2.6-2.8} (1H, m), {2.95-3.15} (1H, m), {3.61} (2H, s), 3.9-4.1. (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.45-4.6 (1H, m), 7.07 (2H,） d, J = 8.1 Hz), 7 .35 (2H, d, J = 8.1 Hz).
Reference Example 9-2
｛[4- ( Piperidine -4- Ilmethyl ) Phenyl ] Sulfanyl ｝ Ethyl acetate
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 4-2, using the compound obtained in Reference Example 9-1. 95% yield.
1H NMR (CDCl3) 1.0-1.3 (2H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45-1.7 (3H, m), 2.4-2.65 (2H, Δm), {2.49} (2H, Δd, ΔJ = 6.6 Hz), {2.95−3.15} (2H, Δm), {3.60} (2H, Δs), {4.16} (2H, Δq , J = 7.2 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz).
Reference Example 9-3
[(4-｛[1- (3- Anilinopropyl ) Piperidine -4- Il ] Methyl ｝ Phenyl ) Sulfanyl ] Ethyl acetate
Using the compound obtained in Reference Example 9-2, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 5-3. Yield 64%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.15-1.95 (9H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.43 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.52 (2H , D, J = 6.6 Hz), 2.93 (2H, br d, J = 11.8 Hz), 3.16 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.60 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), {6.5-6.75} (3H, m), {7.09} (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.1-7.25 (2H, Δm), {7.35} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz).
[0036]
Reference Example 10-1
3-[(4-{[1- ( Trifluoroacetyl ) Piperidine -4- Il ] Methyl ｝ Phenyl ) Sulfanyl ] Ethyl propanoate
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 9-1 using ethyl 3-bromopropionate. Yield 54%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-1.4 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.65-1.95 (3H, m), 2.54 (2H, d , J = 7.0 Hz), {2.6-2.8} (1H, m), {2.61} (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.95-3.15 (1H, m), 3 .15 {(2H, Δt, ΔJ = 7.4 Hz), {3.9-4.1} (1H, Δm), {4.15} (2H, Δq, ΔJ = 7.2 Hz), {4.45-4.6} ( 1H, Δm), {7.07} (2H, Δd, ΔJ = 8.0 Hz), {7.31} (2H, Δd, ΔJ = 8.0 Hz).
Reference Example 10-2
3-｛[4- ( Piperidine -4- Ilmethyl ) Phenyl ] Sulfanyl ｝ Ethyl propanoateUsing the compound obtained in Reference Example 10-1, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 4-2. Yield 88%.
1H NMR (CDCl3) 1.0-1.3 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45-1.7 (3H, m), 2.45-2.65. (2H, m), 2.49 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.95-3.15 (2H, m), 3 .13} (2H, Δt, ΔJ = 7.4 Hz), {4.14} (2H, Δq, ΔJ = 7.2 Hz), {7.08} (2H, Δd, ΔJ = 8.1 Hz), {7.30} (2H, d, ΔJ = 8.1 Hz).
Reference Example 10-3
3-[(4-{[1- (3- Anilinopropyl ) Piperidine -4- Il ] Methyl ｝ Phenyl ) Sulfanyl ] Ethyl propanoate
Using the compound obtained in Reference Example 10-2, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 5-3. Yield 72%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.15-1.95 (9H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.44 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.52 (2H , D, J = 6.6 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.93 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 3.14 (2H, t, J). = 7.5 Hz), {3.16} (2H, Δt, ΔJ = 6.2 Hz), {4.14} (2H, Δq, ΔJ = 7.2 Hz), {6.5-6.75} (3H, Δm), {7 0.09 (2H, d, J = 8.2 Hz), {7.1-7.25} (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz).
Reference Example 11-1
4-[(4-{[1- ( Trifluoroacetyl ) Piperidine -4- Il ] Methyl ｝ Phenyl ) Sulfanyl ] Ethyl butanoate
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 9-1 using ethyl 4-bromobutyrate. Yield 45%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.1-1.35 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), ７1.65-1.95 (3H, m), 1.94 (2H, quint , J = 7.2 Hz), 2.46 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.53 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.6-2.8 (1H, m) , {2.94} (2H, Δt, ΔJ = 7.2 Hz), {2.95-3.15} (1H, Δm), {3.9-4.1} (1H, Δm), {4.13} (2H, Δq, J = 7.1 Hz), {4.45-4.6} (1H, Δm), {7.06} (2H, Δd, ΔJ = 8.0 Hz), {7.28} (2H, Δd, ΔJ = 8.0 Hz).
Reference Example 11-2
4-{[4- ( Piperidine -4- Ilmethyl ) Phenyl ] Sulfanyl ｝ Ethyl butanoateUsing the compound obtained in Reference Example 11-1, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 4-2. 82% yield.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.0-1.3 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45-1.75 (3H, m), 1.94 (2H, quint , {J = 7.3 Hz), {2.4-2.65} (2H, Δm), {2.46} (2H, Δt, ΔJ = 7.3 Hz), 2.49} (2H, Δd, ΔJ = 6.4 Hz) , {2.93} (2H, Δt, ΔJ = 7.3 Hz), {2.95-3.15} (2H, Δm), {4.13} (2H, Δq, ΔJ = 7.2 Hz), {7.06} (2H, d, ΔJ = 8.4 Hz), {7.27} (2H, Δd, ΔJ = 8.4 Hz).
Reference Example 11-3
4-[(4-{[1- (3- Anilinopropyl ) Piperidine -4- Il ] Methyl ｝ Phenyl ) Sulfanyl ] Ethyl butanoate
Using the compound obtained in Reference Example 11-2, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 5-3. Yield 66%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.15-1.95 (9H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.94 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.43 (2H , T, J = 6.6 Hz), 2.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.52 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.85-3.0 (2H, m), {2.94} (2H, Δt, ΔJ = 7.3 Hz), {3.16} (2H, Δt, ΔJ = 6.4 Hz), {4.12} (2H, Δq, ΔJ = 7.2 Hz), Δ6. 5-6.75} (3H, Δm), {7.07} (2H, Δd, ΔJ = 8.2 Hz), {7.1-7.25} (2H, Δm), {7.27} (2H, Δd, ΔJ = 8) .2Hz).
[0037]
Reference Example 12-1
2- Methyl −2-[(4-{[1- ( Trifluoroacetyl ) Piperidine -4- Il ] Methyl ｝ Phenyl ) Sulfanyl ] Propanoic acid tert- Butyl
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 9-1 using tert-butyl 2-bromoisobutyrate. Yield 17%.
1H NMR (CDCl3) {Δ} 1.05-1.95} (5H, m), 1.43 (6H, s), 1.43 (9H, s), 2.56 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2. 6-2.8} (1H, m), {2.95-3.15} (1H, m), {3.9-4.1} (1H, m), {4.45-4.6} (1H, m), 7.08} (2H, d, J = 8.1 Hz), {7.43} (2H, d, J = 8.1 Hz).
Reference Example 12-2
2- Methyl −2-｛[4- ( Piperidine -4- Ilmethyl ) Phenyl ] Sulfanyl ｝ Propanoic acid tert- Butyl
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 4-2, using the compound obtained in Reference Example 12-1. Yield quantitative.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.0-1.8 (5H, m), 1.41 (9H, s), 1.43 (6H, s), 2.4-2.65 (2H, m), 2.52 ( 2H, d, J = 7.0 Hz), 2.95-3.15 (2H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8) .1 Hz).
Reference Example 12-3
2-[(4-{[1- (3- Anilinopropyl ) Piperidine -4- Il ] Methyl ｝ Phenyl ) Sulfa Nil ] -2- Methyl propanoic acid tert- Butyl
Using the compound obtained in Reference Example 12-2, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 5-3. Yield 41%.
1H NMR (CDCl3) Δ 1.15-1.95 (9H, m), 1.41 (9H, s), 1.43 (6H, s), 2.43 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2. 55 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.93 (2H, br d, J = 11.4 Hz), 3.16 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.5-6. 75 {(3H, Δm), {7.10} (2H, Δd, ΔJ = 8.0 Hz), {7.1-7.25} (2H, Δm), {7.41} (2H, Δd, ΔJ = 8.0 Hz).
[0038]
Test example 1
(Measurement of RANTES binding inhibitory action)
(1) Cloning of human CCR5 chemokine receptor
CCR5 gene was cloned from human spleen cDNA by PCR. A primer set prepared by using 0.5 ng of spleen cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) as a template and referring to the CCR5 gene base sequence reported by Samson et al. (Biochemistry 35 (11), 3362-3367 (1996)).
SEQ ID NO: 1 described in Experimental Example (1) of WO99 / 32100 [Sequence length: 34; Sequence type: nucleic acid; Number of strands: Single strand; Topology: Linear; Nucleic acid synthetic DNA]
SEQ ID NO: 2 [Experimental example (1) of WO 99/32100] [Sequence length: 34; Sequence type: nucleic acid; Number of strands: Single strand; Topology: Linear; Nucleic acid synthetic DNA]
PCR reaction was carried out using DNA thermal cycler 480 (Perkin Elmer) using TaKaRa {EX} Taq (Takara Shuzo) (reaction conditions: 1 minute at 95 ° C, 1 minute at 60 ° C, 75 ° C). For 5 minutes for 30 cycles). The PCR product was subjected to agarose gel electrophoresis, and a DNA fragment of about 1.0 kb was recovered. Then, the CCR5 gene was cloned using Original TA Cloning Kit (Funakoshi).
(2) Preparation of plasmid for human CCR5 expression
After the plasmid obtained above was digested with restriction enzymes XbaI (Takara Shuzo) and BamHI (Takara Shuzo), a DNA fragment of about 1.0 kb was recovered by agarose gel electrophoresis. The DNA fragment was mixed with an expression plasmid for animal cells {pcDNA3.1 (Funakoshi) digested with XbaI and BamHI}, and the DNA was ligated to Ligation Kit Ver. 2 (Takara Shuzo) and transformed competent cells of Escherichia coli JM109 (Takara Shuzo) to obtain a plasmid pCKR5.
(3) Introduction and expression of human CCR5 expression plasmid into CHO-K1 cells
CHO-K1 cells grown in a 750 ml tissue culture flask (Becton Dickinson) using Ham F12 medium (Nippon Pharmaceutical) containing 10% fetal bovine serum (Lifetech Oriental) at 0.5 g/L@trypsin-0.2 g / After detachment with L @ EDTA (Lifetech Oriental), the cells were washed with PBS (Lifetech Oriental), centrifuged (1000 rpm, 5 minutes), and suspended in PBS. Next, DNA was introduced into the cells using Gene Pulser (Bio-Rad) under the following conditions. That is, 8 × 10 6 cells and 10 μg of human CCR5 expression plasmid {pCKR5} were added to a 0.4 cm {gap cuvette}, and electroporation was performed under a voltage of 0.25 kV and a capacitance of 960 μF. Thereafter, the cells were transferred to Ham's F12 medium containing 10% fetal bovine serum, and after culturing for 24 hours, the cells were again detached and centrifuged, and Geneticin (Lifetech Oriental) was added to a concentration of 500 μg / ml. And suspended in Ham's F12 medium containing 10% fetal bovine serum.4希 釈 cells / ml were diluted and seeded on a 96-well plate (Becton Dickinson) to obtain a geneticin-resistant strain.
[0039]
Next, after the obtained geneticin-resistant strain was cultured in a 96-well plate (Becton Dickinson), CCR5-expressing cells were selected from the resistant strains. That is, 200 pM [125I] -Binding reaction was performed at room temperature for 40 minutes in an assay buffer (ham F12 medium containing 0.5% BSA, 20 mM @HEPES (Wako Pure Chemicals, pH 7.2)) to which RANTES (Amersham) was added as a ligand, After washing with ice-cold PBS, 1 M NaOH was added at 50 μl / well, stirred, and the radioactivity was measured with a γ-counter to select cells to which ligands specifically bound, CCR5 / CHO strain.
(4) Evaluation of compounds based on CCR5 antagonism
5 × 10 in 96-well microplate4Ｃ CCR5 / CHO strain was inoculated in cells / well, cultured for 24 hours, and the medium was removed by suction. Then, an assay buffer containing a test compound (1 μM) was added to each well, and the ligand was used as a ligand [125I] -RANTES (Amersham) was added to 100 pM, and reacted at room temperature for 40 minutes. Next, the assay buffer was removed by suction and then washed twice with cooled PBS. Next, 200 μl of Microscint-20 (Packard) was added to each well, and the radioactivity was measured by a top count (Packard).
According to the method described above, the CCR5 binding inhibition rate of the test compound was measured. The results are shown in the table below.
Example number 1.0 μ M Inhibition rate (%)
1 100
4 100
5 100
13 97
16 93
17 89
18 96
23 79
[0040]
Test example 2
Growth inhibitory effect against HIV infection (measurement of anti-HIV-1 activity of test compound using MOLT-4 / CCR5 cells)
(1) Cells and medium
As a CCR5-expressing cell, MOLT-4 / CCR5 cell {AIDS {Res. Hum. Retrovir. {16, {935-941} (2000)), which is a human lymphocyte-derived cell line reported by Baba et al. RPMI containing 10% fetal bovine serum (FBS, GIBCO) and 1 mg / mL geneticin (Lifetech Oriental) as a medium
1640 medium (Nikken Institute of Biomedical Research) was used.
(2) Test compound
The test compound was dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) and diluted to 200 nM with RPMI1640 medium containing 10% FBS, 1 mg / mL Geneticin (Lifetech Oriental).
(3) Virus
The Ba-L strain, a laboratory strain of R5 ＲHIV-1, was used.
(4) Infection
MOLT-4 / CCR5 cells (4 × 106cells / 1mL) with 1,000 CCID of R5 HIV-1 Ba-L strain50/ ML and incubated at 37 ° C for 6 hours. After the incubation, the infected cells from which the virus that has not been adsorbed to the cells were washed away were suspended in 2 mL of a medium, and 100 μL of the infected cells and 100 μL of the test compound were dispensed into a 96-well microplate.2The cells were cultured at 37 ° C. for 3 days. The concentration of the test compound was 100 nM. Three days after infection, the cells were diluted 5-fold with a medium containing the same concentration of the test compound, and cultured for another 2 days. The amount of p24 in the supernatant after the culture was measured using a commercially available ELISA kit (ZeptoMetrix). The infection inhibition rate was calculated as the p24 amount of the test compound administration group relative to the p24 amount of the control group.
The results of measuring the infection inhibition rate of the test compound are shown in the table below.
Example number 100 nM Inhibition rate (%)
3 100
8 100
Formulation Example 1 capsule
Figure 2004107298
After mixing (1), (2), (3) and (4), the mixture is sealed in a gelatin capsule.
[0041]
Formulation Example 2 capsule
Figure 2004107298
After mixing (1), (2), (3) and (4), the mixture is sealed in a gelatin capsule.
Formulation Example 3 capsule
Figure 2004107298
After mixing (1), (2), (3) and (4), the mixture is sealed in a gelatin capsule.
Formulation Example 4 Tablet
Figure 2004107298
Mix (1), (2), (3) and (4) and granulate. (5) and (6) are added to the granules and pressed into tablets.
Formulation Example 5 Tablet
Figure 2004107298
Mix (1), (2), (3) and (4) and granulate. (5) and (6) are added to the granules and pressed into tablets.
[0042]
【The invention's effect】
INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound represented by the formula (I) of the present invention or a salt thereof has an extremely strong CCR5 antagonistic effect and has good metabolic stability, and is therefore useful for the prevention and treatment of various HIV infections in humans, for example, AIDS. Can be used advantageously.

Claims (16)

式：
Figure 2004107298
［式中、Ｒ１はＣ１−８アルキル基または置換基としてハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、シアノまたはＣ１−４アルキルオキシを有していてもよいフェニル基を示し、Ｒ２は式：−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３は水素原子またはＣ１−６アルキル基を、Ｒ４は置換基として水酸基、カルボキシル基またはカルバモイル基のいずれかを有するＣ１−６アルキル基を示すか、またはＲ３とＲ４が結合して窒素原子と共に置換基として水酸基、カルボキシル基またはカルバモイル基のいずれかを有する含窒素複素環基を形成していてもよい。）で表される基または式：−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｗ−Ｙ（式中、Ｙは水酸基、カルボキシル基またはカルバモイル基を、ＷはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基を、ｍは０、１または２を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物またはその塩。formula:
Figure 2004107298
 [Wherein, R 1 represents a C 1-8 alkyl group or a halogen as a substituent, a C 1-4 alkyl optionally substituted with a halogen, a cyano or a phenyl group optionally having a C 1-4 alkyloxy. R 2 is a group represented by the formula: —SO 2 NR 3 R 4 (wherein, R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and R 4 represents a hydroxyl group, a carboxyl group, or a carbamoyl group as a substituent. May have a C 1-6 alkyl group, or R 3 and R 4 may combine to form a nitrogen-containing heterocyclic group having any of a hydroxyl group, a carboxyl group, or a carbamoyl group as a substituent together with a nitrogen atom. . good), a group represented by or the formula: -S (O) m -W- Y ( wherein, Y represents a hydroxyl group, a carboxyl group or a carbamoyl group, W is optionally substituted by C 1-4 alkyl group Gastric C 1-4 alkylene group, m is a group represented by the show.) 0, 1 or 2. Or a salt thereof. Ｒ１が置換基としてハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、シアノまたはＣ１−４アルキルオキシを有していてもよいフェニル基である請求項１記載の化合物。The compound according to claim 1, wherein R 1 is a phenyl group optionally having halogen as a substituent, C 1-4 alkyl optionally substituted with halogen, cyano or C 1-4 alkyloxy. Ｒ１が置換基としてハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはシアノを有していてもよいフェニル基である請求項１記載の化合物。The compound according to claim 1, wherein R 1 is a phenyl group optionally having halogen, C 1-4 alkyl or cyano as a substituent. Ｒ２が式：−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４（ただし、Ｒ３は水素原子またはＣ１−４アルキル基を、Ｒ４は置換基として水酸基、カルボキシル基またはカルバモイル基のいずれかを有するＣ１−４アルキル基を示すか、またはＲ３とＲ４が結合して窒素原子と共に置換基として水酸基、カルボキシル基またはカルバモイル基のいずれかを有する含窒素複素環基を形成していてもよい。）で表される基である請求項１記載の化合物。R 2 is a group represented by the formula: —SO 2 NR 3 R 4 (where R 3 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and R 4 is a C 1- having a hydroxyl group, a carboxyl group or a carbamoyl group as a substituent. Or a 4- alkyl group, or R 3 and R 4 may combine to form a nitrogen-containing heterocyclic group having a hydroxyl group, a carboxyl group or a carbamoyl group as a substituent together with a nitrogen atom.) The compound according to claim 1, which is a represented group. Ｒ２が式：−Ｓ−（メチルで置換されていてよいＣ１−４アルキレン）−Ｙ（ただし、Ｙは水酸基、カルボキシル基またはカルバモイル基を示す。）で表される基である請求項１記載の化合物。R 2 has the formula: -S- claim 1 (methyl in optionally substituted C 1-4 alkylene) -Y (although, Y is a hydroxyl group, shows a carboxyl group or a carbamoyl group.) A group represented by A compound as described. １−｛［４−（｛１−［３−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝｛フェニル｝アミノ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチル）フェニル］スルホニル｝−４−ピペリジンカルボン酸、（｛［４−（｛１−［３−（｛［（４−クロロフェニル）　アミノ］カルボニル｝｛フェニル｝アミノ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチル）フェニル］スルホニル｝｛メチル｝アミノ）酢酸、４−（｛１−［３−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝｛フェニル｝アミノ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド、２−（｛［４−（｛１−［３−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝｛フェニル｝アミノ）プロピル］−４−ピペリジニル｝メチル）フェニル］スルホニル｝｛メチル｝アミノ）アセトアミド、２−（｛４−［（１−｛３−［｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝（フェニル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝スルファニル）−２−メチルプロパン酸またはそれらの塩である請求項１記載の化合物。1-{[4-({1- [3-({[(4-chlorophenyl) amino] carbonyl} phenyl} amino) propyl] -4-piperidinyl} methyl] phenyl] sulfonyl} -4-piperidinecarboxylic acid, ({[4-({1- [3-({[(4-chlorophenyl)} amino] carbonyl} phenyl} amino) propyl] -4-piperidinyl} methyl) phenyl] sulfonyl} methyl} amino) acetic acid, -({1- [3-({[(4-chlorophenyl) amino] carbonyl} phenyl} amino) propyl] -4-piperidinyl} methyl) -N- (2-hydroxyethyl) benzenesulfonamide, 2- ( {[4-({1- [3-({[(4-chlorophenyl) amino] carbonyl} phenyl} amino) propyl] -4-piperidinyl} Tyl) phenyl] sulfonyl {methyl} amino) acetamide, 2-({4-[(1- {3-[{[(4-chlorophenyl) amino] carbonyl} (phenyl) amino] propyl} piperidin-4-yl 2. The compound according to claim 1, which is)) methyl! Phenyl} sulfanyl) -2-methylpropanoic acid or a salt thereof. 請求項１記載の化合物のプロドラッグ。A prodrug of the compound of claim 1. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物。A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 or a prodrug thereof. ＣＣケモカイン受容体拮抗剤である請求項８記載の組成物。9. The composition according to claim 8, which is a CC chemokine receptor antagonist. ＣＣＲ５拮抗剤である請求項８記載の組成物。9. The composition according to claim 8, which is a CCR5 antagonist. ＨＩＶ感染症治療剤である請求項８記載の組成物。The composition according to claim 8, which is a therapeutic agent for HIV infection. ＡＩＤＳの予防・治療剤である請求項８記載の組成物。The composition according to claim 8, which is a prophylactic / therapeutic agent for AIDS. ＡＩＤＳの病態進行抑制剤である請求項８記載の組成物。9. The composition according to claim 8, which is an AIDS disease progression inhibitor. 輸血用血液または血液製剤である請求項８記載の組成物。The composition according to claim 8, which is a blood or a blood product for transfusion. 臓器または骨髄移植時における移植片対宿主病および／または拒絶反応の予防・治療剤である請求項８記載の組成物。The composition according to claim 8, which is an agent for preventing or treating graft-versus-host disease and / or rejection during organ or bone marrow transplantation. 慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、腎炎、腎症または動脈硬化の予防・治療剤である請求項８記載の組成物。9. The composition according to claim 8, which is an agent for preventing or treating rheumatoid arthritis, autoimmune disease, allergic disease, ischemic brain cell injury, myocardial infarction, nephritis, nephropathy or arteriosclerosis.
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