JP2004099586A - Dihydroorotatedehydrogenase inhibitor - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an anti-inflammatory agent, an autoimmune disease-treating agent, an immunosuppressant, an anticancer agent, a fungicide, a viral infection-treating agent, or the like. <P>SOLUTION: This dihydroorotatedehydrogenase inhibitor contains a compound expressed by formula: Ar<SP>1</SP>-W<SP>1</SP>-ring Z-W<SP>2</SP>-Ar<SP>2</SP>[wherein, the ring Z is pyrrole ring which may be substituted or the like; W<SB>2</SB>is CO, SO<SB>2</SB>, a 1-4C alkylene or the like; Ar<SB>2</SB>is an aryl which may be substituted or the like; W<SB>1</SB>, Ar<SB>1</SB>are each (1) or (2); (1) when W<SB>1</SB>is a 1-4C alkylene, Ar<SB>1</SB>is a bicyclic heteroaryl having 1-4 nitrogen atoms which may be substituted, as ring-constituting atoms; (2) when W<SB>1</SB>is a 2-5C alkylene which may be substituted, a 2-5C alkenylene which may be substituted or the like, Ar<SB>1</SB>is an aryl or a monocyclic heteroaryl of which ortho or para position relative to the bonding position of W<SB>1</SB>is substituted by carboxyl or alkoxycarbonyl] and its pharmaceutically permissible salt. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

［式中、環Ｚは、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいチオフェン環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいベンゼン環、置換されてもよいイミダゾール環、または置換されてもよいイソチアゾール環を表す。
Ｗ^２は、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯＮＲ−、置換されてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキレンまたは置換されてもよいＣ_２−Ｃ_４アルケニレンを表す。Ｒは、水素原子またはアルキルを表す。
Ａｒ^２は、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールを表す。
Ｗ^１およびＡｒ^１は、下記（１）または（２）の意味を表す。
（１）　Ｗ^１が置換されてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキレンまたは置換されてもよいＣ_２−Ｃ_４アルケニレンを表す場合には、
Ａｒ^１は、置換されてもよい１−４個の窒素原子を環構成原子として有する二環性ヘテロアリールを表す。
（２）　Ｗ^１が置換されてもよいＣ_２−Ｃ_５アルキレン、置換されてもよいＣ_２−Ｃ_５アルケニレン、置換されてもよいＣ_２−Ｃ_５アルキニレンまたは−Ｙ−Ｗ^３−（Ｙは、酸素原子またはシクロアルカンジイルを表す。Ｗ^３は、置換されてもよいＣ_１−Ｃ_５アルキレン、置換されてもよいＣ_２−Ｃ_５アルケニレン、置換されてもよいＣ_２−Ｃ_５アルキニレンを表す。）を表す場合には、
Ａｒ^１は、Ｗ^１の結合位置に対しオルト位またはメタ位が、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルスルホニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、テトラゾリル、シアノ、アルコキシおよびアルキルスルホニルアミノから選択される基で置換されたアリールまたは単環性ヘテロアリールを表し、このアリールおよび単環性ヘテロアリールは、さらに置換されてもよい。］
で表される化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有するジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ阻害剤。
【０００５】
［２］　環Ｚが、下記２価基（結合の方向はいずれであってもよい）のいずれかである［１］記載のジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ阻害剤。
【化７】

［式中、Ｒ^１は、１つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子または置換されてもよいアルキルを表す。］
［３］　環Ｚが、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいインドール環または置換されてもよいチオフェン環である［１］または［２］記載のジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ阻害剤。
【０００６】
［４］　式：
【化８】

［式中、Ｗ^１、Ｗ^２、Ａｒ^１、Ａｒ^２およびＲ^１は、前記と同義である。］
で表される［１］記載の化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有するジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ阻害剤。
［５］　Ｗ^２が、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯＮＲ−、メチレンまたはヒドロキシメチレンである［１］−［４］のいずれか記載のジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ阻害剤。
［６］　Ａｒ^２が、置換フェニルである［１］−［５］のいずれか記載のジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ阻害剤。
［７］　Ｗ^１が、置換されてもよいＣ_２−Ｃ_５アルキレン、置換されてもよいＣ_２−Ｃ_５アルケニレンまたは置換されてもよいＣ_２−Ｃ_５アルキニレンであり、Ａｒ^１が、Ｗ^１の結合位置に対しオルト位が、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルスルホニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、テトラゾリル、シアノ、アルコキシおよびアルキルスルホニルアミノから選択される基で置換されたアリールを表し、このアリールは、さらに置換されてもよい［１］−［６］のいずれか記載のジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ阻害剤。
［８］　Ｗ^１が、置換されてもよいトランスＣ_３−Ｃ_４アルケニレンであり、Ａｒ^１が、Ｗ^１の結合位置に対しオルト位が、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、シアノ、アルコキシおよびアルキルスルホニルアミノから選択される基で置換されたアリールを表し、このアリールは、さらにハロゲン原子、シアノ、置換されてもよいアルコキシまたは置換されてもよいアルキルで置換されてもよい［１］−［６］のいずれか記載のジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ阻害剤。
【０００７】
［９］　式：
【化９】

［式中、Ｗ^４は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ−またはメチレンを表す。Ｒは前記と同義である。
Ｒ^２は、ハロゲン原子、シアノ、置換されてもよいアルコキシまたは置換されてもよいアルキルを表す。
Ｒ^３は、水酸基、アルコキシ、アルキル置換されてもよいアミノ、環状アミノまたはアルキルスルホニルアミノを表す。
Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子またはアルキルを表す。
Ｒ^５は、置換されてもよいアルコキシまたは置換されてもよいアルキルを表す。］
で表される［１］記載の化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有するジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ阻害剤。
［１０］　Ｗ^４が−ＣＯ−であり、Ｒ^２がハロゲン原子、シアノ、またはハロゲン原子もしくはアルコキシで置換されてもよいアルコキシ、またはハロゲン原子もしくはアルコキシで置換されてもよいアルキルであり、Ｒ^４が水素原子またはアルキルであり、Ｒ^５が、ハロゲン原子、アルコキシもしくはモルホリノで置換されてもよいアルコキシ、またはハロゲン原子、アルコキシもしくはモルホリノで置換されてもよいアルキルである［９］記載のジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ阻害剤。
【０００８】
［１１］　式：
【化１０】

［式中、Ｒ^３およびＲ^５は、前記と同義である。］
で表される［９］または［１０］記載の化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を含有するジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ阻害剤。
［１２］　抗炎症剤、免疫抑制剤、制ガン剤、自己免疫疾患治療剤、殺真菌剤またはウィルス感染治療剤である［１］〜［１１］のいずれか記載のジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ阻害剤。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
「置換ピロール環」、「置換インドール環」、「置換チオフェン環」、「置換ピラゾール環」、「置換ベンゼン環」、「置換イミダゾール環」および「置換イソチアゾール環」における置換基としては、Ｒ^１と同じ基（水素原子は除く）が挙げられ、１つあるいは複数（例えば、２または３個）あってもよい。Ｒ^１と同じ基とは、ハロゲン原子または置換されてもよいアルキルを表す。
「アルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−２−ブチル、ヘキシル等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_４アルキルが挙げられる。
「Ｒ^２およびＲ^５における置換アルキル」の置換基としては、例えば、水酸基、アルカノイルオキシ、ハロゲン原子、シアノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル置換されてもよいアミノ、アルコキシアルキル置換されてもよいアミノ、環状アミノ、単環性ヘテロアリール、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、アジド等が挙げられる。置換基は複数（例えば、２または３個）存在することができ、その場合は、同一または異なった置換基であってよい。Ｒ^２における置換アルキルの好ましい置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ等が挙げられる。Ｒ^５における置換アルキルの好ましい置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ、モルホリノ、水酸基等が挙げられる。
「Ｒ^１における置換アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ、水酸基、オキソ等が挙げられる。置換基は複数（例えば、２または３個）存在することができ、その場合は、同一または異なった置換基であってよい。
【００１０】
「アルコキシ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６アルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、２−プロピルオキシ、２−メチル−２−プロピルオキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_４アルコキシが挙げられる。
「Ｒ^２およびＲ^５における置換アルコキシ」の置換基としては、例えば、水酸基、アルカノイルオキシ、ハロゲン原子、シアノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル置換されてもよいアミノ、アルコキシアルキル置換されてもよいアミノ、環状アミノ、単環性ヘテロアリール、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、アジド等が挙げられる。置換基は複数（例えば、２または３個）存在することができ、その場合は、同一または異なった置換基であってよい。Ｒ^２における置換アルコキシの好ましい置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ等が挙げられる。Ｒ^５における置換アルコキシの好ましい置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ、モルホリノ、水酸基等が挙げられ、特に好ましい置換アルコキシとして、２−モルホリノエトキシ等が挙げられる。
「アルカノイル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６アルカノイルが挙げられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、ヘキセノイル等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ_２−Ｃ_５アルカノイルが挙げられる。
「アルケニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖のＣ_２−Ｃ_６アルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ_２−Ｃ_４アルケニルが挙げられる。
「アルケニルオキシ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_３−Ｃ_６アルケニルオキシが挙げられ、具体的には、アリルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ_３−Ｃ_４アルケニルオキシが挙げられる。
「アルキニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖のＣ_２−Ｃ_６アルキニルが挙げられ、具体的にはエチニル、２−プロピニル、１−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ヘキシニル等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ_２−Ｃ_４アルキニルが挙げられる。
「アルキニルオキシ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ_３−Ｃ_６アルキニルオキシが挙げられ、具体的には、アリルオキシ、３−ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ_３−Ｃ_４アルキニルオキシが挙げられる。
【００１１】
「アルキレン」としては、例えば各アルキレンの炭素数の範囲に応じた直鎖のアルキレンが挙げられる。具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
「Ｗ^２におけるＣ_１−Ｃ_４アルキレン」の好ましい例としては、メチレン、エチレンが挙げられ、特に好ましくはメチレンが挙げられる。
「Ａｒ^１が置換されてもよい１−４個の窒素原子を環構成原子として有する二環性ヘテロアリールである場合のＷ^１におけるＣ_１−Ｃ_４アルキレン」の好ましい例としては、メチレン等が挙げられる。
「Ａｒ^１が、Ｗ^１の結合位置に対しオルト位またはメタ位が、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルスルホニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、テトラゾリル、シアノ、アルコキシおよびアルキルスルホニルアミノから選択される基で置換されたアリールまたは単環ヘテロアリールを表し、このアリールおよび単環ヘテロアリールは、さらに置換されてもよい場合のＷ^１におけるＣ_２−Ｃ_５アルキレン」の好ましい例としては、トリメチレン、テトラメチレン等が挙げられる。
「Ｗ^３におけるＣ_１−Ｃ_５アルキレン」の好ましい例としては、メチレン、エチレン等が挙げられる。
「置換アルキレン」における置換基としては、例えばアルキル、アルコキシ、水酸基、アルカノイルオキシ、ハロゲン原子等が挙げられ、独立して１または２個置換することができる。
【００１２】
「アルケニレン」としては、例えば各アルケニレンの炭素数の範囲に応じた直鎖のアルケニレンが挙げられる。具体的にはビニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、２，４−ペンタジエニレン等が挙げられ、二重結合における立体化学としては、シス、トランスいずれであってもよい。好ましい立体化学としては、トランスが挙げられる。
「Ａｒ^１が、Ｗ^１の結合位置に対しオルト位またはメタ位が、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルスルホニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、テトラゾリル、シアノ、アルコキシおよびアルキルスルホニルアミノから選択される基で置換されたアリールまたは単環ヘテロアリールを表し、このアリールおよび単環ヘテロアリールは、さらに置換されてもよい」場合のＷ^１におけるＣ_２−Ｃ_５アルケニレンの好ましい例としては、直鎖のトランスＣ_３−Ｃ_４アルケニレンが挙げられ、特に好ましくは、トランス−２−プロペニレンが挙げられる。
「Ｃ_２−Ｃ_５アルキニレン」としては、例えば直鎖のＣ_２−Ｃ_５アルキニレンが挙げられ、具体的にはエチニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレン、３−ブチニレン、２−ペンチニレン、３−ペンチニレン等が挙げられる。
「置換アルケニレン」および「置換アルキニレン」における置換基としては、例えば、アルキル等が挙げられ、独立して１または２個置換することができる。
【００１３】
「アリール」としては、例えばＣ_６−Ｃ_１０アリールが挙げられ、具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。好ましくはフェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール等の単環性５員ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等の単環性６員ヘテロアリール、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、プリン、４−Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等の二環性ヘテロアリール等が挙げられる。
「単環性ヘテロアリール」としては、ヘテロアリールのうち単環性のヘテロアリールを挙げることができる。
「Ａｒ^１における単環性ヘテロアリール」の好ましい例としては、塩基性の低い（ｐＫｂ＜７）単環性ヘテロアリールが挙げられ、さらに好ましくは硫黄原子または酸素原子を含む単環性５員ヘテロアリールが挙げられ、特に好ましくはチオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール等が挙げられる。
「Ａｒ^２におけるヘテロアリール」の好ましい例としては、塩基性の低い（ｐＫｂ＜７）ヘテロアリールが挙げられ、さらに好ましくは硫黄原子または酸素原子を含む単環性５員ヘテロアリール、および二環性ヘテロアリールが挙げられ、特に好ましくはチオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。
「１−４個の窒素原子を環構成原子として有する二環性ヘテロアリール」としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリル、４−Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジル、キノキサリル、キナゾリル等の二環性ヘテロアリール等が挙げられる。好ましいものとして、キノリル、キノキサリル、ナフチリジル等が挙げられ、特に好ましくは３−キノリル、２−キノキサリル、３−ナフチリジル等が挙げられる。
【００１４】
「置換アリール」、「置換フェニル」、「置換ヘテロアリール」および「置換された１−４個の窒素原子を環構成原子として有する二環性ヘテロアリール」における置換基、並びに「Ａｒ^１における置換アリールおよび置換単環性ヘテロアリール」における他の置換基としては、例えば、以下のものが挙げられる。置換基は複数（例えば、２または３個）存在することができ、その場合は、同一または異なった置換基であってよい。
・置換されてもよいアルキル
（本置換アルキルにおける置換基としては、例えば、水酸基、アルカノイルオキシ、ハロゲン原子、シアノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル置換されてもよいアミノ、アルコキシアルキル置換されてもよいアミノ、環状アミノ、単環性ヘテロアリール、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、アジド等が挙げられる。置換基は複数（例えば、２または３個）存在することができ、その場合は、同一または異なった置換基であってよい。）
・置換されてもよいアルコキシ
（本置換アルコキシにおける置換基としては、例えば、水酸基、アルカノイルオキシ、ハロゲン原子、シアノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル置換されてもよいアミノ、アルコキシアルキル置換されてもよいアミノ、環状アミノ、単環性ヘテロアリール、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、アジド等が挙げられる。置換基は複数（例えば、２または３個）存在することができ、その場合は、同一または異なった置換基であってよい。）
・置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル
（本置換アルケニルおよび本置換アルキニルにおける置換基としては、例えばアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、水酸基、アルカノイルオキシ、ハロゲン原子、シアノ、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、カルボキシ、アルキル置換されてもよいアミノ、環状アミノ、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル等が挙げられる。置換基は複数（例えば、２または３個）存在することができ、その場合は、同一または異なった置換基であってよい。）
・アルケニルオキシ、水酸基、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ハロゲン原子、アルキルスルホニル、アルキル置換されてもよいアミノ、環状アミノ、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホン、シアノ、メチレンジオキシ、ヘテロアリール、１，３−ジオキサン−２−イル等
【００１５】
「Ａｒ^２における置換アリール」、「Ａｒ^２における置換フェニル」および「Ａｒ^２における置換ヘテロアリール」における置換基の好ましい例としては、例えば、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、水酸基、モルホリノ等が挙げられる。さらに好ましくは、置換されてもよいアルキル（置換アルキルの置換基がハロゲン原子、アルコキシ、モルホリノ、水酸基等である）、置換アルコキシ（置換アルコキシの置換基がハロゲン原子、アルコキシ、モルホリノ、水酸基等である）、水酸基等が挙げられ、特に好ましくは、メチル、メトキシ、２−モルホリノエトキシ、水酸基等が挙げられる。Ａｒ^２が置換フェニルである場合、それらの置換基の置換位置としては、Ｗ^２の結合位置に対しパラ位が好ましい。
「Ａｒ^１における置換された１−４個の窒素原子を環構成原子として有する二環性ヘテロアリール」の置換基、および「Ａｒ^１における置換アリールおよび置換単環性ヘテロアリール」における他の置換基の好ましい例としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ等が挙げられる。さらに好ましくは、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル（置換アルキルの置換基がハロゲン原子、アルコキシ等である）、置換アルコキシ（置換アルコキシの置換基がハロゲン原子、アルコキシ等である）、シアノ等が挙げられ、特に好ましくは、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、シアノ等が挙げられ、さらに特に好ましくは、塩素原子、メチル、シアノ等が挙げられる。Ａｒ^１が置換フェニルである場合、それらの置換基の置換位置としては、Ｗ^１の結合位置に対しパラ位が好ましい。
【００１６】
Ａｒ^１におけるアリールまたは単環性ヘテロアリールで、Ｗ^１の結合位置に対しオルト位およびメタ位とは、Ｗ^１の結合位置に隣接する位置およびそのさらに隣接する位置のことを言う。例えば、Ａｒ^１がフェニルの場合、オルト位、メタ位、パラ位は下記の位置を表す。
【化１１】

「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
「シクロアルカンジイル」としては、例えば、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルカンジイルが挙げられ、具体的には１，２−シクロプロパンジイル、１，２−シクロブタンジイル、１，２−シクロペンタンジイル、１，２−シクロヘキサンジイル、１，３−シクロヘキサンジイル、１，４−シクロヘキサンジイル等が挙げられる。
「アルキル置換されてもよいアミノ」、「アルコキシアルキル置換されてもよいアミノ」、「アルキル置換されてもよいカルバモイル」および「アルキル置換されてもよいスルファモイル」において、アルキルまたはアルコキシアルキルが置換する場合は、１または２個の同一または異なるアルキルまたはアルコキシアルキルが置換することができる。
「環状アミノ」としては、例えば環構成原子として酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含んでもよい５〜７員環状のアミノが挙げられ、この環状アミノはさらにアルキル、水酸基等で置換されてもよい。具体的にはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノ等が挙げられる。特に好ましい環状アミノとして、モルホリノが挙げられる。
【００１７】
「プロドラッグ」としては、生体内で化学的または生化学的に加水分解されて本発明の化合物を再生するものを言う。例えば、本発明の化合物がカルボキシル基を有する場合には、そのカルボキシル基が適当なエステルに変換された化合物が挙げられる。このエステルの具体例としては、ピバロイルオキシメチルエステル、アセチルオキシメチルエステル、シクロヘキシルアセチルオキシメチルエステル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、エチルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル等が挙げられる。
「薬学上許容される塩」としては、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、亜鉛塩等の無機金属塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等有機塩基塩等が挙げられる。本発明の化合物またはその薬学上許容される塩が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【００１８】
本発明の化合物はＷＯ０２／１０１３１に記載されており、当該公報に記載の方法に従って製造することができる。
【００１９】
本発明の化合物は、ジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ阻害活性を有しており、ピリミジン生合成を阻害する。
リンパ球が活性化すると、増殖のために多くの核酸代謝体を必要とする。活性化Ｔ細胞では、核酸代謝体を供給するために、プリン生合成は２倍増加するのに対して、ピリミジン生合成は８倍増加する（Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，　２７０（５０），　２９６８２−２９６８９　（１９９５））。リン脂質・糖タンパク質は細胞の構成成分であるほか、リンパ球の活性化に至る情報伝達にも関与している。そのため、リン脂質の合成或いは糖タンパク質の合成に必要な各種のピリミジン代謝産物の生合成が阻害されれば、リンパ球の活性化抑制に寄与すると考えられる（Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　４７，　２７３−２８９，　（２０００））。従って、本酵素を阻害することによって、Ｔ細胞の過剰な増殖に伴う疾患、例えば自己免疫疾患、宿主移植片疾患等を治療することができる。
ピリミジン生合成は増殖する全ての細胞・ウィルス・寄生虫に必須である。従って、本酵素を阻害する化合物は、異常増殖するガン細胞・ウィスル・寄生虫に対して増殖抑制効果を示す。ガン細胞のうちで、特に増殖抑制効果が高いものとして、例えば白血病細胞、大腸ガン細胞等が挙げられる。また、眠り病の原因となっているトリパノゾーマ・ブルセイは、外部からピリミジン代謝産物を取り込んで利用する経路を持たないため、ピリミジン生合成が阻害されると宿主より敏感に（選択的に）増殖が抑制される（Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．，　９８（１１），　６４１２−６４１６，　（２００１））。
従って、本発明の化合物は、炎症、自己免疫疾患（リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等）、慢性対宿主移植片疾患、ガン、真菌・ウィルス・寄生虫感染等に対する治療剤として有用である。
【００２０】
本発明の化合物の投与量、投与回数は、疾患、年齢、体重、投与形態等によって異なる。例えば、経口的に投与する場合は、通常、成人（６０Ｋｇ）に対し１日あたり約１〜約５００ｍｇ、好ましくは約３〜約３００ｍｇ、特に好ましくは約５〜約１００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合は、成人（６０Ｋｇ）に対し１日あたり約０．１〜約３００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇを１回または数回に分けて、あるいは継続的に投与することができる。
また、本発明の化合物は、他のジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ阻害剤、抗炎症剤、自己免疫疾患治療剤、免疫抑制剤、制ガン剤、殺真菌剤またはウィルス感染治療剤等と併用することもできる。
【００２１】
本発明の化合物、そのプロドラッグおよびそれらの薬学上許容される塩は、経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与するための剤型としては、例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等が挙げられる。非経口的に投与するための剤型としては、注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用等）、経皮剤（クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、パッチ剤、マトリクス剤等）、経鼻剤、直腸投与剤（坐剤等）等が挙げられる。
これらの製剤は、通常の方法に従って製造することができる。
錠剤等の経口固体製剤は、例えば、本発明の化合物を、賦形剤（乳糖、Ｄ−マンニトール、ショ糖、トウモロコシ澱粉、セルロース、リン酸水素カルシウム等）、崩壊剤（カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムや澱粉グリコール酸ナトリウム等）、結合剤（ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドキシプルピルメチルセルロース、メチルセルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム等）、矯味矯臭剤、安定化剤、着色剤等と混合し、常法により、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。
経口液剤は、例えば、本発明の化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
注射剤は、例えば、本発明の化合物を、水、生理食塩水、油、ブドウ糖水溶液などの生理的に許容しうる担体に溶解または懸濁し、さらに補助剤としてｐＨ調製剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、乳化剤等を必要に応じて加えることで製造することができる。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例においては、ＷＯ０２／１０１３１記載の製法に従って製造された下記ピロール化合物（Ａ）およびピロール化合物（Ｂ）を、本発明化合物の代表化合物として使用した。
ピロール化合物（Ａ）
【化１２】

ピロール化合物（Ｂ）
【化１３】

【００２３】
実施例１
培養細胞の増殖抑制とピリミジン代謝産物による増殖抑制の解除（Ｉ）
ＡＴＣＣ（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）より購入したラット腎臓由来線維芽細胞株ＮＲＫ−４９Ｆを用いた。ＮＲＫ−４９Ｆは１０％　ＦＣＳ（牛胎児血清；ギブコ）を含むＤＭＥＭ培地（ギブコ）で継代した。９６穴のプレート（コーニング）に１×１０^４　ｃｅｌｌｓ／ｍｌの細胞密度として１００μｌ植え込み、１日培養した後に、培地を吸引除去した。次に、被検化合物としてピロール化合物（Ａ）、増殖因子としてＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子、ゲンザイムテクネ）５０ｎｇ／ｍｌ、及び培地添加物としてウリジン（和光純薬）１００μＭ、アデノシン（和光純薬）１００μＭを含む０．１％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ培地を加えた。血清濃度を落とした理由は血清中に核酸代謝産物が含まれ、実験に影響を及ぼすからである。２日培養した後に、Ｐｒｅｍｉｘ　ＷＳＴ−１　Ｃｅｌｌ　Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　Ａｓｓａｙ　Ｓｙｓｔｅｍ（宝酒造）により細胞数を推定した。試薬の使用方法に従って、細胞数を反映する吸光度を測定し、無処理のウェルの吸光度を１００として、相対値を計算した。その結果を表１に示す。
【表１】

ピロール化合物（Ａ）は濃度依存的にＮＲＫ−４９Ｆ細胞の増殖を抑制した。ウリジンはピロール化合物（Ａ）による増殖抑制を解除した。一方、アデノシンには抑制解除の効果は認められなかった。ＰＤＧＦのかわりにＥＧＦ（上皮増殖因子）、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）等のＮＲＫ−４９Ｆの増殖を促進する因子を用いても結果は変わらなかった。増殖因子を加えないとＮＲＫ−４９Ｆの増殖は起こらないが、その条件下でのＮＲＫ−４９Ｆの生存に対してピロール化合物（Ａ）は影響を与えなかった。また、ウリジンの他にウリジン三リン酸（ＵＴＰ）、シチジン、シチジン三リン酸（ＣＴＰ）、チミジン、チミジン三リン酸を（ＴＴＰ）、アデノシンの代わりにアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、グアノシン、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）を用いても効果は変わらなかった。
【００２４】
実施例２
培養細胞の増殖抑制とピリミジン代謝産物による増殖抑制の解除（ＩＩ）
ＮＲＫ−４９Ｆを用いた増殖試験は実施例１と同様に行った。被検化合物として、ピロール化合物（Ａ）（２μＭ）、およびピリミジン生合成に関与するジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼを阻害することが知られているＡ７７　１７２６（レフルノミドの活性代謝体、カルビオケムより購入）（１μＭ）およびＵＭＰ合成酵素を阻害する６−アザウリジン（シグマ）（２０μＭ）を用いた。培地添加物としてカルバミルリン酸（関東化学）、ジヒドロオロチン酸（シグマ）、オロチン酸（和光純薬）等のピリミジン生合成の中間体を用いた。その結果を表２に示す。
【表２】

ピロール化合物（Ａ）及びＡ７７　１７２６による増殖抑制はカルバミルリン酸、ジヒドロオロチン酸では解除されないが、オロチン酸で弱く、ウリジンで強く解除された。６−アザウリジンの場合は、オロチン酸での弱い解除効果が認められなかった。このことから、ピロール化合物（Ａ）がＡ７７　１７２６と同じ作用点を有する可能性が示唆された。
【００２５】
実施例３
細胞内核酸代謝産物の分析（Ｉ）
外径１５ｃｍの培養シャーレ（ファルコン）にＮＲＫ−４９Ｆ細胞をコンフルエントになる直前まで増殖させ、ＰＤＧＦ　５０ｎｇ／ｍｌ及び被検化合物を溶解した０．５％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ培地と交換し、その後６時間培養を継続した後に、文献（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ　Ｂｉｏｅｎｇ．，６４，　３５７−６７　（１９９９））を参考にして、細胞内の核酸代謝産物の定量を行った。操作は可能な限り氷冷下で行った。冷やしたＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水、ギブコ）で細胞を洗浄した後に、冷やした０．５Ｍ過塩素酸を１．２ｍｌ添加し、氷上に３分間放置した後に、遠心（２，０００ｇ×２ｍｉｎ）を行い、上清を回収した。２．５　Ｍ水酸化カリウム・１．５Ｍリン酸二カリウムを加えて、ｐＨを６．５に調整し、氷上に２ｍｉｎ放置した。遠心（２，０００ｇ×２ｍｉｎ）して、上清を回収し、０．４５μｍの限外濾過膜で処理した後、−８０℃で保存した。
分析にはＨＰＬＣシステム（Ｉｎｔｅｇｒａｌ，　ＰＥバイオシステムズ）、Ｃ１８逆相カラム（Ｍｏｎｉｔｏｒ　Ｃ１８Ｍ　５μｍ，　２５０×２ｍｍ、カラムエンジニアリング）、Ａバッファー組成（１００ｍＭ　Ｋ_２ＨＰＯ_４　／ＫＨ_２ＰＯ_４　ｗｉｔｈ　８　ｍＭ　ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ　ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，　ｐＨ　５．３）、Ｂバッファー組成（Ａに３０％メタノールを添加し、ｐＨ　５．９に調整）、流速０．４ｍｌ／ｍｉｎ、測定波長２５４ｎｍを用いた。サンプルを添加後、以下の条件で溶出した。１００％のＡで４　分、２０分で直線的にＢの割合を４０％に増加し、次の２分で１００％まで増加し、１００％で８分流した後に、２分で０％に下げ、更に１８分間流した。ＣＴＰ、ＵＴＰ、ＧＴＰ、ＡＴＰ（ギブコ）、ＵＤＰ−Ｎ−ａｃｅｔｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ（和光純薬）、ＵＤＰ−Ｎ−ｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ（カルビオケム）をスタンダードとして溶出位置を確認した。細胞内の主要な核酸代謝産物であるＣＴＰ、ＵＴＰ、ＧＴＰ、ＡＴＰのピーク面積値を求め、それらの総和に対する各面積値の割合を表３に示した。
【表３】

ＰＤＧＦ刺激による核酸代謝産物の組成は大きく変動しなかった。ピロール化合物（Ａ）を添加するとピリミジン代謝産物であるＣＴＰ、ＵＴＰの量を著しく低下させた。プリン代謝産物であるＧＴＰ、ＡＴＰには影響しないと考えられた。ピリミジン生合成の阻害はＰＤＧＦ刺激がない場合も同様に認められた。
【００２６】
実施例４
細胞内核酸代謝産物の分析（ＩＩ）
薬剤がピリミジン合成系の阻害作用を示すのであれば、作用点である酵素の基質は増加することが予想される。そこで、文献（Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．，　２７５，　１０４３−１０４９　（１９９５））に従って、最も可能性の高いジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼの基質であるジヒドロオロチン酸が蓄積するかどうかを検討した。
実施例３と同様にＮＲＫ−４９Ｆ細胞を処理した。冷やしたＰＢＳで洗浄後、冷やした７０％　エタノールを２ｍｌ添加し、細胞をセルスクレーパーでかき取って、２ｍｌのエッペンドルフチューブに移した。氷冷下で超音波処理をし、−８０℃で保存した。
分析にはＨＰＬＣシステム（Ｉｎｔｅｇｒａｌ，　ＰＥバイオシステムズ）、強イオン交換カラム（Ｐａｒｔｉｓｉｌ−１０　ＳＡＸ　ｉｏｎ−ｅｘｃｈａｎｇｅ　ｃｏｌｕｍｎ，　１０μｍ，　２５０×２ｍｍ　Ｉ．Ｄ．、ワットマン）、Ａバッファー組成（８ｍＭ　Ｋ_２ＨＰＯ_４，　ｐＨ　３．０）、Ｂバッファー組成（Ａに０．７５Ｍ　ＫＣｌを追加）、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、測定波長２１０ｎｍと２５４ｎｍを用いた。測定の直前に解凍したサンプルを遠心処理し（１１，０００ｒｐｍｇ×１５ｍｉｎ）上清をカラムに添加後、以下の条件で溶出した。１００％のＡで１０分、１０分で直線的にＢの割合を１００％に増加し、次の１００％で８分流した後に、１分で０％に下げ、更に１２分間流した。オロチン酸（和光純薬）、ジヒドロオロチン酸（シグマ）をスタンダードとして溶出位置を確認した。
結果を図１に示した。スタンダードとしたジヒドロオロチン酸は１５分に溶出し、オロチン酸はその後に溶出した。ジヒドロオロチン酸は２５４ｎｍの吸収がなく、２１０ｎｍで検出された。オロチン酸は２５４ｎｍ、２１０ｎｍ共に吸収を示した。ピロール化合物（Ａ）を処理すると、非常に小さなピークではあるがジヒドロオロチン酸の溶出位置にピークが認められた。２５４ｎｍの吸収は認められなかった。Ａ７７　１７２６処理によっても同様のピークが検出された。
【００２７】
実施例５
リコンビナント・ジヒドロオロテート 　 デヒドロゲナーゼ阻害活性
１）リコンビナント・ジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼの発現
リコンビナント・ジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼは文献（Ｅｕｒ　Ｊ　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　２００１；２６８（６）：１８６１−８．）を参考にして発現した。ヒト型・ジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ遺伝子については、膜貫通ドメインおよび終始コドンを除いた全長を二種類のプライマー（ｈＤＨＯＭ；　５’−ＣＡＣＣＡＴＧＧＣＣＡＣＧＧＧＡＧＡＴＧＡＧＣＧＴＴＴＣＴＡＴＧＣＴＧＡＡ−３’、ｈＤＨＯＲ；　５’−ＧＡＡＴＴＣＣＣＴＣＣＧＡＴＧＡＴＣＴＧＣＴＣＣＡＡＴＧＧＣＡＴＣＴＧ−３’）を用い、Ｉｎｃｙｔｅ社より購入したヒト型ジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ遺伝子を鋳型としてポリメラーゼ・チェーン反応（ＰＣＲ）により増幅した。増幅した遺伝子はｐＥＮＴＲ　Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ　ＴＯＰＯベクター（インビトロジェン）にクローニングした。同様にラット型ジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ遺伝子については、ＮＲＫ−４９Ｆ細胞より抽出したＲＮＡを逆転写して得たｃＤＮＡを鋳型として二種類のプライマー（ｒＤＨＯＭ；　５’−ＧＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＡＴＡＣＣＡＴＧＧＣＴＡＣＡＧＧＧＧＡＴＧＡＣＣＡＴＴＴＣＴＡＴＧＣＴＧＡＧ−３’，　ｒＤＨＯＲ；　５’−ＧＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＡＧＡＡＴＴＣＣＣＴＣＣＧＡＴＧＡＴＣＴＧＣＴＣＣＡＡＴＧＧＣＡＴＣＴＧ−３’）を用いて遺伝子を増幅し、インビトロジェン社の説明書に従ってＧＡＴＥＷＡＹ　ＢＲ反応によりｐＤＯＮ２０１ベクター（インビトロジェン）に組み込んだ。　得られたクローンの塩基配列を確認し、正しい配列のクローンをそれぞれｐＥＮＴＲｈＤＨ　，　ｐＥＮＴＲｒＤＨと命名した。コムギ胚芽抽出液を用いた無細胞蛋白質合成システム（ＰＲＯＴＥＩＯＳ；東洋紡）を利用するために、上記クローンとデスティネーションベクターｐＥＵ３Ｈ（東洋紡）によりＧＡＴＥＷＡＹ　ＬＲ反応を行い、得られたクローンの塩基配列を確認した後、それぞれｐＥＵ３ＨｈＤＨ、ｐＥＵ３ＨｒＤＨと命名した。　これらのクローンから調製したプラスミドＤＮＡを鋳型としてＲＮＡを調製し、ＰＲＯＴＥＩＯＳシステムによりジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ蛋白質を合成した。反応系にはジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼの補酵素であるフラビンモノヌクレオチド（和光純薬）を１００μＭの濃度で添加した。また、可溶性の蛋白として発現するために、界面活性剤ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３５；シグマ）を０．０２〜０．１％の濃度で添加した。　１０，０００ｇで１５分遠心した上清を蒸留水で５倍希釈し、ＨｉＴｒａｐ　Ｃｈｅｌｅｔｉｎｇカラム（アマシャムバイオサイエンス）に通液した。２０ｍＭ　イミダゾール（ナカライテスク）にて洗浄し、４００ｍＭ　イミダゾールにて溶出される画分を、リン酸緩衝生理食塩水（ギブコ）に対して透析し、ジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ精製標品を得た。活性の回収率を上げるため、精製に使用したバッファーには全て０．０２％のＢｒｉｊ３５を添加した。透析画分のタンパク濃度を測定し、この段階での比活性を算出した。ヒト型　１．８４Ｕ／ｍｇ、ラット型　０．２７Ｕ／ｍｇとなった。
２）ジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の活性測定
標準的な反応液の組成は１００μＭのコエンザイムＱ１０（シグマ）、１ｍＭのジヒドロオロチン酸（シグマ）、４０μＭの２，６−ジクロロインドフェノール（メルク）、０．１％のポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル（ＴｒｉｔｏｎＸ−１００；バイオラッド）、１５０ｍＭの塩化カリウム（ナカライテスク）、５０ｍＭのトリス（ｐＨ　８．０）（ナカライテスク）、０．１ｍＵのジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼである。反応液量は２００μｌで、酵素を加えて反応を開始し、６００ｎｍの吸光度の変化を経時的に測定し、酵素の初速を求めた。
阻害活性を求めるために、標準的な反応液に各種の濃度の化合物を添加して同様に初速を測定した。阻害剤を加えない時の初速を１００として相対活性を求めた。
ラット型ジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼに関する阻害活性測定結果を図２に、ヒト型ジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼに関する阻害活性測定結果を図３に示す。ビロール化合物（Ａ）及びピロール化合物（Ｂ）はラット型ジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼを用量依存的に阻害した。両者の作用濃度はレフルノミドの代謝活性体であるＡ７７　１７２６に匹敵するものであった。ヒト型ジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼに対する阻害活性はＡ７７　１７２６と同様にラット型に比べて弱い傾向を示した。ヒト型に対してはピロール化合物（Ｂ）の方がピロール化合物（Ａ）よりも強い阻害活性を示した。
【００２８】
実施例６
アジュバント関節炎の抑制
実験動物としてＬｅｗｉｓ系雄性ラットを用いた。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍの死菌菌体を０．５％の濃度になるよう流動パラフィンに懸濁した液をラットの右側後肢足蹠皮下に注入した。１７日後に左側後肢にも明確な二次炎症の発症が認められた動物を選び、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁させたピロール化合物（Ａ）を５日間連続経口投与し、投与終了から５時間後の後肢容積を投与開始時の後肢容積と比較し、この差により腫脹抑制作用の評価を行なった。その結果を表４に示す。
【表４】

【００２９】
【発明の効果】
本発明によって、抗炎症剤、自己免疫疾患治療剤、免疫抑制剤、制ガン剤、殺真菌剤またはウィルス感染治療剤等として新規なジヒドロオロテート　デヒドロゲナーゼ阻害剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ピロール化合物（Ａ）およびＡ７７　１７２６でＮＲＫ−４９Ｆ細胞を処理し、その細胞内のオロチン酸およびジヒドロオロチン酸の量をＨＰＬＣで分析した図である。図中の実線は２１０ｎｍの吸収を、点線は２５４ｎｍの吸収を表す。
【図２】各種の濃度の化合物存在下でラット型ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの酵素活性を測定し、化合物非存在下での酵素活性に対する相対値で示した図である。
【図３】各種の濃度の化合物存在下でヒト型ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの酵素活性を測定し、化合物非存在下での酵素活性に対する相対値で示した図である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel dihydroorotate dehydrogenase inhibitor useful as an anti-inflammatory agent, a therapeutic agent for an autoimmune disease, an immunosuppressant, an anticancer agent, a fungicide, or a therapeutic agent for virus infection.
[0002]
[Prior art]
Dihydroorotate @ dehydrogenase is the fourth enzyme in pyrimidine biosynthesis. Inhibitors of this enzyme include leflunomide, brequinar, dichloroallylyllawsone, 6-fluoro-2- (2'-fluoro-1,1'-biphenyl-4-yl)- Sodium 3-methyl-4-quinolinecarboxylate (NSC 368390), 8-chloro-4- (2-chloro-4-fluorophenoxy) quinoline and the like are known.
Leflunomide is useful as a therapeutic agent for inflammation, autoimmune diseases (rheumatism, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, etc.), chronic versus host graft disease, etc. (JP-A-55-83767, JP-A-62-72614). ). Leflunomide also inhibits dihydroorotate dehydrogenase, reduces the amount of pyrimidine nucleotides required for RNA and DNA synthesis, and further produces various pyrimidine metabolites required for phospholipid synthesis or glycoprotein synthesis. And consequently suppresses lymphocyte proliferation (Ann. {Rheum. {Dis.,}59, 841-849 (2000). Brekinal suppresses lymphocyte proliferation and has an immunosuppressive effect (“Merck Index”, 12th edition, published by Merck (1996), page 224). Brekinal is also useful as a therapeutic agent for solid cancer, and, like leflunomide, reduces the amount of pyrimidine nucleotides required for the synthesis of RNA and DNA and consequently suppresses the proliferation of lymphocytes (J. Biol. . {Chem.,}273 (3 4), {21682-11691} (1998)). Sodium 6-fluoro-2- (2'-fluoro-1,1'-biphenyl-4-yl) -3-methyl-4-quinolinecarboxylate inhibits dihydroorotate dehydrogenase and suppresses pyrimidine biosynthesis. Are useful as anticancer agents (Cancer Research, Inc.)46, {5014-5019} (1986)). Phenoxyquinolines, such as 8-chloro-4- (2-chloro-4-fluorophenoxy) quinoline, inhibit dihydroorotate dehydrogenase and are thereby useful as latent plant fungicides (JP-A-6-113889). ).
Patent Document 1 describes that the compound of the present invention has an effect of inhibiting TGF-β and is useful as an agent for suppressing fibrosis of an organ or tissue. However, there is no description as to whether the compounds of the present invention inhibit dihydroorotate dehydrogenase.
[Patent Document 1]
WO 02/10131 pamphlet
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The problem to be solved by the present invention is to provide a novel dihydroorotate dehydrogenase inhibitor useful as an anti-inflammatory agent, a therapeutic agent for an autoimmune disease, an immunosuppressant, an anticancer agent, a fungicide or a therapeutic agent for a viral infection. It is in.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found that the compound of the present invention inhibits dihydroorotate dehydrogenase, and thus completed the present invention.
The present invention is as follows.
[1] Formula (I):
Embedded image

Wherein ring Z is an optionally substituted pyrrole ring, an optionally substituted indole ring, an optionally substituted thiophene ring, an optionally substituted pyrazole ring, an optionally substituted benzene ring, Represents an optionally imidazole ring or an optionally substituted isothiazole ring.
W²Is -CO-, -SO₂-, -CONR-, optionally substituted C₁-C₄Alkylene or optionally substituted C₂-C₄Represents alkenylene. R represents a hydrogen atom or alkyl.
Ar²Represents an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl.
W¹And Ar¹Represents the following (1) or (2).
(1) @W¹May be substituted C₁-C₄Alkylene or optionally substituted C₂-C₄When representing alkenylene,
Ar¹Represents a bicyclic heteroaryl having 1-4 optionally substituted nitrogen atoms as ring constituent atoms.
(2) @W¹May be substituted C₂-C₅Alkylene, optionally substituted C₂-C₅Alkenylene, optionally substituted C₂-C₅Alkynylene or -Y-W³-(Y represents an oxygen atom or cycloalkanediyl.³Is an optionally substituted C₁-C₅Alkylene, optionally substituted C₂-C₅Alkenylene, optionally substituted C₂-C₅Represents alkynylene. )
Ar¹Is W¹The ortho or meta position relative to the bonding position is carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl which may be alkyl-substituted, cyclic aminocarbonyl, alkylsulfonylcarbamoyl, arylsulfonylcarbamoyl, alkylsulfonyl, sulfamoyl which may be alkyl-substituted, cyclic amino Represents aryl or monocyclic heteroaryl substituted with a group selected from sulfonyl, tetrazolyl, cyano, alkoxy and alkylsulfonylamino, wherein the aryl and monocyclic heteroaryl may be further substituted. ]
Or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0005]
[2] The dihydroorotate dehydrogenase inhibitor according to [1], wherein the ring Z is any of the following divalent groups (the bond may be in any direction).
Embedded image

[Wherein, R¹May be one or more, and independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted alkyl. ]
[3] The dihydroorotate dehydrogenase inhibitor according to [1] or [2], wherein Ring Z is an optionally substituted pyrrole ring, optionally substituted indole ring, or optionally substituted thiophene ring.
[0006]
[4] Equation:
Embedded image

[Where W¹, W², Ar¹, Ar²And R¹Is as defined above. ]
A dihydroorotate dehydrogenase inhibitor comprising the compound according to [1], a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[5] @W²Is -CO-, -SO₂-, -CONR-, methylene or hydroxymethylene; the dihydroorotate dehydrogenase inhibitor according to any one of [1] to [4].
[6] @Ar²Is a substituted phenyl; the dihydroorotate dehydrogenase inhibitor according to any one of [1] to [5].
[7] @W¹Is an optionally substituted C₂-C₅Alkylene, optionally substituted C₂-C₅Alkenylene or optionally substituted C₂-C₅Alkynylene; Ar¹But W¹The ortho position to the bonding position of is carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl which may be alkyl-substituted, cyclic aminocarbonyl, alkylsulfonylcarbamoyl, arylsulfonylcarbamoyl, alkylsulfonyl, sulfamoyl which may be alkyl-substituted, cyclic aminosulfonyl, tetrazolyl , Represents an aryl substituted with a group selected from cyano, alkoxy and alkylsulfonylamino, wherein the aryl may be further substituted [1] to [6].
[8] @W¹Is an optionally substituted trans C₃-C₄Alkenylene; Ar¹But W¹The ortho position to the bonding position is substituted with a group selected from carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl which may be alkyl-substituted, cyclic aminocarbonyl, alkylsulfonylcarbamoyl, arylsulfonylcarbamoyl, tetrazolyl, cyano, alkoxy and alkylsulfonylamino Wherein the aryl is further substituted with a halogen atom, cyano, optionally substituted alkoxy or optionally substituted alkyl [1]-[6]. Dehydrogenase inhibitors.
[0007]
[9] Equation:
Embedded image

[Where W⁴Represents -CO-, -CONR- or methylene. R has the same meaning as described above.
R²Represents a halogen atom, cyano, an optionally substituted alkoxy or an optionally substituted alkyl.
R³Represents a hydroxyl group, an alkoxy, an amino optionally substituted with an alkyl, a cyclic amino or an alkylsulfonylamino.
R⁴Represents a hydrogen atom, a halogen atom or alkyl.
R⁵Represents an optionally substituted alkoxy or an optionally substituted alkyl. ]
A dihydroorotate dehydrogenase inhibitor comprising the compound according to [1], a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[10] @W⁴Is -CO-, and R²Is a halogen atom, a cyano, or an alkoxy optionally substituted with a halogen atom or an alkoxy, or an alkyl optionally substituted with a halogen atom or an alkoxy,⁴Is a hydrogen atom or an alkyl;⁵Is a halogen atom, alkoxy which may be substituted with alkoxy or morpholino, or alkyl which may be substituted with a halogen atom, alkoxy or morpholino, the dihydroorotate dehydrogenase inhibitor according to [9].
[0008]
[11] Equation:
Embedded image

[Wherein, R³And R⁵Is as defined above. ]
A dihydroorotate dehydrogenase inhibitor comprising the compound according to [9] or [10], a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula:
[12] The dihydroorotate dehydrogenase inhibitor according to any one of [1] to [11], which is an anti-inflammatory agent, an immunosuppressant, an anticancer agent, a therapeutic agent for an autoimmune disease, a fungicide or a viral infection.
[0009]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
Examples of the substituent in the “substituted pyrrole ring”, “substituted indole ring”, “substituted thiophene ring”, “substituted pyrazole ring”, “substituted benzene ring”, “substituted imidazole ring” and “substituted isothiazole ring” include R¹And the same groups as above (excluding hydrogen atoms), and there may be one or more (for example, two or three). R¹The same group as represents a halogen atom or an optionally substituted alkyl.
"Alkyl" includes, for example, straight or branched C₁-C₆Alkyl, and specifically, methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, 2-methyl-1-propyl, butyl, 2-butyl, t-butyl, pentyl, 3-methyl-2-butyl, 2-methyl -2-butyl, hexyl and the like. Preferably, a linear or branched C₁-C₄Alkyl.
"R²And R⁵Examples of the substituent of `` substituted alkyl '' include, for example, a hydroxyl group, an alkanoyloxy, a halogen atom, a cyano, an alkanoyl, an alkoxy, an alkoxycarbonyl, a carboxy, an optionally alkyl-substituted amino, an alkoxyalkyl-substituted amino, and a cyclic amino And monocyclic heteroaryl, carbamoyl optionally substituted with alkyl, cyclic aminocarbonyl, sulfamoyl optionally substituted with alkyl, cyclic aminosulfonyl, azide and the like. A plurality of substituents (for example, two or three) may be present, in which case they may be the same or different. R<sup>2</sup>Preferred examples of the substituent of the substituted alkyl in the above include a halogen atom, alkoxy and the like. R<sup>5</sup>As the preferable substituent of the substituted alkyl in the above, a halogen atom, alkoxy, morpholino, hydroxyl group and the like can be mentioned.
"R<sup>1</sup>Examples of the substituent of "substituted alkyl" include a halogen atom, alkoxy, hydroxyl group, oxo and the like. A plurality of substituents (for example, two or three) may be present, in which case they may be the same or different.
[0010]
"Alkoxy" includes, for example, straight or branched C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>Alkoxy is exemplified, and specific examples include methoxy, ethoxy, propyloxy, 2-propyloxy, 2-methyl-2-propyloxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like. Preferably, a linear or branched C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>Alkoxy is mentioned.
"R<sup>2</sup>And R<sup>5</sup>Examples of the substituent of `` substituted alkoxy '' include, for example, a hydroxyl group, an alkanoyloxy, a halogen atom, a cyano, an alkanoyl, an alkoxy, an alkoxycarbonyl, a carboxy, an amino optionally substituted with an alkyl, an amino optionally substituted with an alkoxyalkyl, and a cyclic amino And monocyclic heteroaryl, carbamoyl optionally substituted with alkyl, cyclic aminocarbonyl, sulfamoyl optionally substituted with alkyl, cyclic aminosulfonyl, azide and the like. A plurality of substituents (for example, two or three) may be present, in which case they may be the same or different. R²As the preferable substituent of the substituted alkoxy in, a halogen atom, alkoxy and the like can be mentioned. R⁵In the above, preferred substituents of the substituted alkoxy include halogen atom, alkoxy, morpholino, hydroxyl group and the like, and particularly preferred substituted alkoxy include 2-morpholinoethoxy.
“Alkanoyl” includes, for example, straight-chain or branched C₁-C₆Alkanoyl is mentioned, and specific examples include formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl, hexenoyl and the like. Preferably, a linear or branched C₂-C₅Alkanoyl.
"Alkenyl" includes, for example, straight or branched C₂-C₆Alkenyl is mentioned, and specifically, vinyl, allyl, isopropenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-hexenyl and the like are mentioned. Preferably, a linear or branched C₂-C₄Alkenyl is mentioned.
“Alkenyloxy” includes, for example, straight-chain or branched C₃-C₆Alkenyloxy is mentioned, and specifically, allyloxy, 3-butenyloxy, 2-butenyloxy and the like are mentioned. Preferably, a linear or branched C₃-C₄Alkenyloxy is mentioned.
“Alkynyl” includes, for example, straight-chain or branched C₂-C₆Alkynyl is mentioned, and specific examples include ethynyl, 2-propynyl, 1-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-hexynyl and the like. Preferably, a linear or branched C₂-C₄Alkynyl;
“Alkynyloxy” includes, for example, straight-chain or branched C₃-C₆Alkynyloxy is mentioned, and specifically, allyloxy, 3-butynyloxy, 2-butynyloxy, 3-pentynyloxy and the like are mentioned. Preferably, a linear or branched C₃-C₄Alkynyloxy is mentioned.
[0011]
As “alkylene”, for example, straight-chain alkylene according to the range of carbon number of each alkylene can be mentioned. Specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like.
"W²C in₁-C₄Preferred examples of "alkylene" include methylene and ethylene, and particularly preferred is methylene.
"Ar¹Is a bicyclic heteroaryl having 1-4 optionally substituted nitrogen atoms as ring members¹C in₁-C₄Preferred examples of "alkylene" include methylene.
"Ar¹But W¹The ortho or meta position relative to the bonding position is carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl which may be alkyl-substituted, cyclic aminocarbonyl, alkylsulfonylcarbamoyl, arylsulfonylcarbamoyl, alkylsulfonyl, sulfamoyl which may be alkyl-substituted, cyclic amino Represents an aryl or monocyclic heteroaryl substituted with a group selected from sulfonyl, tetrazolyl, cyano, alkoxy and alkylsulfonylamino, wherein the aryl and monocyclic heteroaryl are¹C in₂-C₅Preferred examples of "alkylene" include trimethylene, tetramethylene and the like.
"W³C in₁-C₅Preferred examples of "alkylene" include methylene, ethylene and the like.
Examples of the substituent in the “substituted alkylene” include an alkyl, an alkoxy, a hydroxyl group, an alkanoyloxy, a halogen atom and the like, and one or two can be independently substituted.
[0012]
“Alkenylene” includes, for example, linear alkenylene according to the range of the carbon number of each alkenylene. Specific examples include vinylene, 1-propenylene, 2-propenylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 3-butenylene, 1-pentenylene, 2-pentenylene, 3-pentenylene, 4-pentenylene, 2,4-pentadienylene and the like. The stereochemistry at the double bond may be either cis or trans. Preferred stereochemistry includes trans.
"Ar¹But W¹The ortho or meta position relative to the bonding position is carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl which may be alkyl-substituted, cyclic aminocarbonyl, alkylsulfonylcarbamoyl, arylsulfonylcarbamoyl, alkylsulfonyl, sulfamoyl which may be alkyl-substituted, cyclic amino Represents an aryl or monocyclic heteroaryl substituted with a group selected from sulfonyl, tetrazolyl, cyano, alkoxy and alkylsulfonylamino, wherein the aryl and monocyclic heteroaryl may be further substituted.¹C in₂-C₅Preferred examples of alkenylene include linear trans C₃-C₄Alkenylene is mentioned, and trans-2-propenylene is particularly preferable.
"C₂-C₅“Alkynylene” includes, for example, linear C₂-C₅Alkynylene is mentioned, and specifically, ethynylene, 2-propynylene, 2-butynylene, 3-butynylene, 2-pentynylene, 3-pentynylene and the like are mentioned.
Examples of the substituent in "substituted alkenylene" and "substituted alkynylene" include, for example, alkyl and the like, and one or two can be independently substituted.
[0013]
“Aryl” includes, for example, C₆-C₁₀Aryl is mentioned, and specifically, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are mentioned. Preferably, phenyl is used.
The “heteroaryl” includes, for example, a monocyclic or bicyclic heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Specifically, monocyclic 5-membered heteroaryl such as thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, and monocyclic 6-membered such as pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, etc. Heteroaryl, indole, isoindole, indolizine, indazole, purine, 4-H-quinolidine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, benzothiazole, benzoxazole, benzisothiazole, benzisoxazole, benzofuran, benzo And bicyclic heteroaryl such as thiophene.
The “monocyclic heteroaryl” includes monocyclic heteroaryl among heteroaryls.
"Ar¹Preferred examples of the “monocyclic heteroaryl in” include monocyclic heteroaryl having low basicity (pKb <7), and more preferably a monocyclic 5-membered heteroaryl containing a sulfur atom or an oxygen atom. And particularly preferably thiophene, furan, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole and the like.
"Ar²Preferred examples of "heteroaryl in" include heteroaryl having low basicity (pKb <7), and more preferably a monocyclic 5-membered heteroaryl containing a sulfur atom or an oxygen atom, and a bicyclic heteroaryl are preferred. And thiophene, furan, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, indole, isoindole, benzothiazole, benzoxazole, benzisothiazole, benzisoxazole, benzofuran, and benzothiophene.
Examples of the “bicyclic heteroaryl having 1-4 nitrogen atoms as ring constituent atoms” include, for example, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, indazolyl, prill, 4-H-quinolidinyl, quinolinyl, isoquinolyl, phthalazinyl, naphthyridyl, quinoxalyl And bicyclic heteroaryl such as quinazolyl. Preferable examples include quinolyl, quinoxalyl, and naphthyridyl, and particularly preferable examples include 3-quinolyl, 2-quinoxalyl, and 3-naphthyridyl.
[0014]
Substituents in “substituted aryl”, “substituted phenyl”, “substituted heteroaryl” and “substituted bicyclic heteroaryl having 1-4 nitrogen atoms as ring members”, and “Ar¹Examples of the other substituents in the “substituted aryl and substituted monocyclic heteroaryl” include the following. A plurality of substituents (for example, two or three) may be present, in which case they may be the same or different.
.Alkyl which may be substituted
(Examples of the substituent in the present substituted alkyl include a hydroxyl group, an alkanoyloxy, a halogen atom, a cyano, an alkanoyl, an alkoxy, an alkoxycarbonyl, a carboxy, an amino optionally substituted with an alkyl, an amino optionally substituted with an alkoxyalkyl, and a cyclic amino And monocyclic heteroaryl, carbamoyl which may be substituted with alkyl, cyclic aminocarbonyl, sulfamoyl which may be substituted with alkyl, cyclic aminosulfonyl, azide, etc. There are plural (for example, two or three) substituents In which case they may be the same or different substituents.)
.Alkoxy that may be substituted
(Examples of the substituent in the present substituted alkoxy include, for example, a hydroxyl group, an alkanoyloxy, a halogen atom, a cyano, an alkanoyl, an alkoxy, an alkoxycarbonyl, a carboxy, an amino optionally substituted with an alkyl, an amino optionally substituted with an alkoxyalkyl, and a cyclic amino And monocyclic heteroaryl, carbamoyl which may be substituted with alkyl, cyclic aminocarbonyl, sulfamoyl which may be substituted with alkyl, cyclic aminosulfonyl, azide, etc. There are plural (for example, two or three) substituents In which case they may be the same or different substituents.)
・ Alkenyl which may be substituted, alkynyl which may be substituted
(As the substituent in the present substituted alkenyl and the present substituted alkynyl, for example, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkanoyl, hydroxyl, alkanoyloxy, halogen atom, cyano, carbamoyl which may be alkyl-substituted, cyclic aminocarbonyl, carboxy, alkyl-substituted Amino, cyclic amino, sulfamoyl which may be alkyl-substituted, cyclic aminosulfonyl, etc. A plurality of (for example, 2 or 3) substituents may be present, in which case the same or different substituents may be present. May be a group.)
Alkenyloxy, hydroxyl group, alkanoyl, alkanoyloxy, halogen atom, alkylsulfonyl, alkyl-substituted amino, cyclic amino, carbamoyl optionally alkyl-substituted, cyclic aminocarbonyl, alkyl-substituted sulfamoyl, cyclic amino Sulfone, cyano, methylenedioxy, heteroaryl, 1,3-dioxan-2-yl and the like
[0015]
"Ar²A substituted aryl '', Ar²Substituted phenyl and Ar²Preferred examples of the substituent in the "substituted heteroaryl" include alkyl which may be substituted, alkoxy which may be substituted, a hydroxyl group, and morpholino. More preferably, substituted alkyl (substituted alkyl is a halogen atom, alkoxy, morpholino, hydroxyl group, etc.), substituted alkoxy (substituted alkoxy is a halogen atom, alkoxy, morpholino, hydroxyl group, etc.) ), A hydroxyl group and the like, and particularly preferably, methyl, methoxy, 2-morpholinoethoxy, a hydroxyl group and the like. Ar²Is a substituted phenyl, the substitution position of those substituents is W²Is preferably para to the bonding position of
"Ar¹Of the substituted bicyclic heteroaryl having 1-4 substituted nitrogen atoms as ring-constituting atoms, and "Ar¹Preferred examples of other substituents in "substituted aryl and substituted monocyclic heteroaryl" include halogen atom, cyano, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy, and the like. More preferably, halogen atoms, optionally substituted alkyl (substituents of substituted alkyl are halogen atoms, alkoxy, etc.), substituted alkoxy (substituents of substituted alkoxy are halogen atoms, alkoxy, etc.), cyano, etc. Halogen atom, alkyl, alkoxy, cyano and the like are particularly preferable, and chlorine atom, methyl, cyano and the like are more preferable. Ar¹Is a substituted phenyl, the substitution position of those substituents is W¹Is preferably para to the bonding position of
[0016]
Ar¹An aryl or monocyclic heteroaryl at¹The ortho position and the meta position with respect to the bonding position of¹Means a position adjacent to the bonding position and a position further adjacent thereto. For example, Ar¹Is phenyl, the ortho, meta and para positions represent the following positions.
Embedded image

The “halogen atom” includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and the like.
“Cycloalkanediyl” includes, for example, C₃-C₆Cycloalkanediyl, specifically, 1,2-cyclopropanediyl, 1,2-cyclobutanediyl, 1,2-cyclopentanediyl, 1,2-cyclohexanediyl, 1,3-cyclohexanediyl, 4-cyclohexanediyl and the like.
When "alkyl optionally substituted with alkyl", "amino optionally substituted with alkylalkyl", "carbamoyl optionally substituted with alkyl" and "sulfamoyl optionally substituted with alkyl" are substituted by alkyl or alkoxyalkyl Can be substituted by one or two identical or different alkyl or alkoxyalkyl.
"Cyclic amino" includes, for example, a 5- to 7-membered cyclic amino which may contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom as a ring-constituting atom, and this cyclic amino may be further substituted with an alkyl, a hydroxyl group or the like. . Specific examples include pyrrolidino, piperidino, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, and 4-hydroxypiperidino. Particularly preferred cyclic aminos include morpholino.
[0017]
"Prodrug" refers to one that is chemically or biochemically hydrolyzed in vivo to regenerate the compound of the invention. For example, when the compound of the present invention has a carboxyl group, a compound in which the carboxyl group has been converted to an appropriate ester can be mentioned. Specific examples of this ester include pivaloyloxymethyl ester, acetyloxymethyl ester, cyclohexylacetyloxymethyl ester, 1-methylcyclohexylcarbonyloxymethyl ester, ethyloxycarbonyloxy-1-ethyl ester, cyclohexyloxycarbonyloxy- 1-ethyl ester and the like.
As the "pharmaceutically acceptable salt", when the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an acidic group, examples thereof include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt, a calcium salt, a magnesium salt and the like. And inorganic bases such as alkaline earth metal salts and zinc salts, and organic base salts such as triethylamine, triethanolamine, trihydroxymethylaminomethane, and amino acids. When the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a basic group, for example, an inorganic acid salt such as hydrochloride, hydrogen bromide, sulfate, phosphate, nitrate, and acetate, propionate Acid salt, succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, ascorbate, etc. And the like.
[0018]
The compound of the present invention is described in WO 02/10131 and can be produced according to the method described in the publication.
[0019]
The compound of the present invention has dihydroorotate dehydrogenase inhibitory activity and inhibits pyrimidine biosynthesis.
Activation of lymphocytes requires many nucleic acid metabolites for proliferation. In activated T cells, purine biosynthesis increases by a factor of 2, whereas pyrimidine biosynthesis increases by a factor of 8 to supply nucleic acid metabolites (J. {Biol.} Chem.,}).270 (50), {29682-29689} (1995)). Phospholipids / glycoproteins are components of cells and are involved in signal transduction leading to activation of lymphocytes. Therefore, if the biosynthesis of various pyrimidine metabolites required for phospholipid synthesis or glycoprotein synthesis is inhibited, it is considered to contribute to the suppression of lymphocyte activation (Immunopharmacol., {47, {273-289,} ( 2000)). Therefore, by inhibiting the present enzyme, diseases associated with excessive proliferation of T cells, such as autoimmune diseases and host graft diseases, can be treated.
Pyrimidine biosynthesis is essential for all growing cells, viruses and parasites. Therefore, a compound that inhibits this enzyme has a growth inhibitory effect on abnormally growing cancer cells, whistles, and parasites. Among cancer cells, leukemia cells, colorectal cancer cells, and the like are exemplified as those having a particularly high growth inhibitory effect. Trypanosoma brusei, which causes sleep sickness, does not have a pathway to take in and utilize pyrimidine metabolites from the outside, so if pyrimidine biosynthesis is inhibited, growth will be more sensitive (selective) than to the host. (Proc. Natl. Acad. Sci., 98 (11), 6412-6416, (2001)).
Therefore, the compounds of the present invention are useful as therapeutic agents for inflammation, autoimmune diseases (rheumatic, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, etc.), chronic versus host graft diseases, cancer, fungal / viral / parasitic infections, etc. is there.
[0020]
The dose and frequency of administration of the compound of the present invention vary depending on the disease, age, body weight, dosage form and the like. For example, when administered orally, usually about 1 to about 500 mg, preferably about 3 to about 300 mg, particularly preferably about 5 to about 100 mg per day for an adult (60 kg) is administered once or several times. It can be administered separately. When administered as an injection, about 0.1 to about 300 mg, preferably about 1 to about 100 mg per day for an adult (60 kg) can be administered once or several times, or continuously. it can.
Further, the compound of the present invention can be used in combination with other dihydroorotate dehydrogenase inhibitors, anti-inflammatory agents, therapeutic agents for autoimmune diseases, immunosuppressants, anticancer agents, fungicides, or therapeutic agents for viral infections.
[0021]
The compounds of the present invention, their prodrugs and their pharmaceutically acceptable salts can be administered orally or parenterally. Dosage forms for oral administration include, for example, tablets, pills, granules, powders, capsules, cachets, solutions, suspensions, emulsions, syrups and the like. Dosage forms for parenteral administration include injections (for intravenous administration, intramuscular administration, etc.), transdermals (creams, ointments, lotions, patches, matrices, etc.), Nasal preparations, rectal preparations (suppositories, etc.) and the like.
These preparations can be manufactured according to a usual method.
Oral solid preparations such as tablets can be prepared, for example, by adding the compound of the present invention to excipients (lactose, D-mannitol, sucrose, corn starch, cellulose, calcium hydrogen phosphate, etc.), disintegrants (carmellose calcium, low-substituted). Hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, sodium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate, etc.), binders (polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, etc.), lubrication Tablets, granules, powders, capsules, and the like can be prepared in a conventional manner by mixing with a powder (magnesium stearate, talc, magnesium stearate, etc.), a flavoring agent, a stabilizer, a coloring agent, and the like.
Oral liquid preparations can be produced, for example, by adding the compound of the present invention to water and adding a coloring agent, a flavor, a stabilizer, a sweetener, a solubilizer, a thickener and the like as necessary. Examples of the thickener include a pharmaceutically acceptable natural or synthetic gum, resin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, or a known suspending agent.
For injection, for example, the compound of the present invention is dissolved or suspended in a physiologically acceptable carrier such as water, physiological saline, oil, aqueous glucose solution, and the like. It can be produced by adding an agent, a solubilizing agent, an emulsifier and the like as needed.
[0022]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. In the examples, the following pyrrole compound (A) and pyrrole compound (B) produced according to the production method described in WO 02/10131 were used as representative compounds of the compound of the present invention.
Pyrrole compound (A)
Embedded image

Pyrrole compound (B)
Embedded image

[0023]
Example 1
Inhibition of growth of cultured cells and release of growth inhibition by pyrimidine metabolites (I)
Rat kidney-derived fibroblast cell line NRK-49F purchased from ATCC (American Type Culture Collection) was used. NRK-49F was passaged in DMEM medium (Gibco) containing 10% @FCS (fetal calf serum; Gibco). 1 × 10 on 96-well plate (Corning)⁴After inoculating 100 μl at a cell density of cells / ml and culturing for 1 day, the medium was removed by suction. Next, a pyrrole compound (A) as a test compound, 50 ng / ml of PDGF (platelet-derived growth factor, Genzyme Techne) as a growth factor, 100 μM of uridine (Wako Pure Chemical) as a medium additive, and adenosine (Wako Pure Chemical) DMEM medium containing 0.1% FCS containing 100 μM was added. The reason for lowering the serum concentration is that the serum contains nucleic acid metabolites and affects the experiment. After culturing for 2 days, the cell number was estimated by Premix WST-1 Cell Proliferation Assay System (Takara Shuzo). According to the method of using the reagent, the absorbance reflecting the number of cells was measured, and the relative value was calculated with the absorbance of the untreated well as 100. Table 1 shows the results.
[Table 1]

The pyrrole compound (A) suppressed the proliferation of NRK-49F cells in a concentration-dependent manner. Uridine released the growth inhibition by the pyrrole compound (A). On the other hand, adenosine did not show any effect of derepression. The results did not change even if factors promoting NRK-49F proliferation such as EGF (epidermal growth factor) and FGF (fibroblast growth factor) were used instead of PDGF. Without the addition of growth factors, NRK-49F did not proliferate, but the pyrrole compound (A) had no effect on NRK-49F survival under these conditions. In addition to uridine, uridine triphosphate (UTP), cytidine, cytidine triphosphate (CTP), thymidine, thymidine triphosphate (TTP), adenosine triphosphate (ATP) instead of adenosine, guanosine, guanosine Using triphosphate (GTP) did not change the effect.
[0024]
Example 2
Suppression of growth of cultured cells and release of growth inhibition by pyrimidine metabolites (II)
The proliferation test using NRK-49F was performed in the same manner as in Example 1. As test compounds, pyrrole compound (A) (2 μM) and A77-1726 (active metabolite of leflunomide, purchased from Calbiochem) which is known to inhibit dihydroorotate dehydrogenase involved in pyrimidine biosynthesis (1 μM) And 6-azauridine (Sigma) (20 μM) which inhibits UMP synthase was used. Pyrimidine biosynthesis intermediates such as carbamyl phosphate (Kanto Chemical), dihydroorotic acid (Sigma), orotic acid (Wako Pure Chemical Industries) were used as culture medium additives. Table 2 shows the results.
[Table 2]

The growth inhibition by the pyrrole compound (A) and A77-1726 was not released by carbamyl phosphate or dihydroorotic acid, but was weak by orotic acid and released strongly by uridine. In the case of 6-azauridine, a weak release effect with orotic acid was not observed. This suggested that the pyrrole compound (A) may have the same action point as A77Ａ1726.
[0025]
Example 3
Analysis of intracellular nucleic acid metabolites (I)
NRK-49F cells are grown on a culture dish (Falcon) having an outer diameter of 15 cm until immediately before confluence, and replaced with a DMEM medium containing PDGF 50 ng / ml and 0.5% FCS in which a test compound is dissolved, and then for 6 hours. After the cultivation was continued, the literature (Biotechnol @ Bioeng.,64, {357-67} (1999)), and quantified intracellular nucleic acid metabolites. The operation was performed under ice cooling as much as possible. After washing the cells with cold PBS (phosphate buffered saline, Gibco), 1.2 ml of cold 0.5 M perchloric acid was added, left on ice for 3 minutes, and then centrifuged (2,000 g × 2 min). ), And the supernatant was collected. The pH was adjusted to 6.5 by adding 2.5 M potassium hydroxide / 1.5 M dipotassium phosphate, and left on ice for 2 min. The supernatant was collected by centrifugation (2,000 g × 2 min), treated with a 0.45 μm ultrafiltration membrane, and stored at −80 ° C.
For analysis, HPLC system (Integral, PE Biosystems), C18 reverse phase column (Monitor C18M 5 μm, 250 x 2 mm, column engineering), A buffer composition (100 mM K₂HPO₄/ KH₂PO₄With 8 mM tetrabutylammonium hydrogen phosphate, pH 5.3), B buffer composition (adjusted to pH 5.9 by adding 30% methanol to A), flow rate 0.4 ml / min, and measurement wavelength 254 nm. After the addition of the sample, the sample was eluted under the following conditions. 4% at 100% A, increase the ratio of B linearly to 40% in 20 minutes, increase to 100% in the next 2 minutes, reduce to 0% in 2 minutes after flowing at 100% for 8 minutes For an additional 18 minutes. The elution position was confirmed using CTP, UTP, GTP, ATP (Gibco), UDP-N-acetylglycosamine (Wako Pure Chemical Industries), and UDP-N-galactosamine (Calbiochem) as standards. The peak area values of CTP, UTP, GTP, and ATP, which are major nucleic acid metabolites in the cells, were determined, and the ratio of each area value to the sum of them was shown in Table 3.
[Table 3]

The composition of nucleic acid metabolites stimulated by PDGF did not change significantly. The addition of the pyrrole compound (A) significantly reduced the amounts of pyrimidine metabolites, CTP and UTP. It was considered that GTP and ATP, which are purine metabolites, were not affected. Inhibition of pyrimidine biosynthesis was also observed without PDGF stimulation.
[0026]
Example 4
Analysis of intracellular nucleic acid metabolites (II)
If the drug exhibits an inhibitory effect on the pyrimidine synthesis system, it is expected that the substrate of the enzyme, which is the site of action, will increase. Therefore, a document (J. Pharmacol. Exp. {Ther.,})275, {1043-1049} (1995)) to determine whether dihydroorotate, the most likely substrate for dihydroorotate dehydrogenase, accumulates.
NRK-49F cells were treated as in Example 3. After washing with cold PBS, 2 ml of 70% cold ethanol was added, the cells were scraped off with a cell scraper, and transferred to a 2 ml Eppendorf tube. The mixture was sonicated under ice cooling and stored at -80 ° C.
For the analysis, HPLC system (Integral, PE Biosystems), strong ion exchange column (Partisil-10 SAX ion-exchange column, 10 μm, 250 × 2 mm ID, Whatman), A buffer composition (8 mM K₂HPO₄, PH 3.0), B buffer composition (0.75M KCl added to A), flow rate 1 ml / min, measurement wavelengths 210 nm and 254 nm. The sample thawed immediately before the measurement was centrifuged (11,000 rpmg × 15 min), and the supernatant was added to the column, and eluted under the following conditions. The ratio of B was linearly increased to 100% at 10% at 10% at 10% at 100% A, then decreased to 0% at 1 minute after flowing at 100% for 8 minutes, and further flowed for 12 minutes. Elution positions were confirmed using orotic acid (Wako Pure Chemical) and dihydroorotic acid (Sigma) as standards.
The results are shown in FIG. Dihydroorotic acid as a standard eluted at 15 minutes, and orotic acid eluted thereafter. Dihydroorotic acid did not absorb at 254 nm and was detected at 210 nm. Orotic acid showed absorption at both 254 nm and 210 nm. When the pyrrole compound (A) was treated, a very small peak was observed at the elution position of dihydroorotic acid. No absorption at 254 nm was observed. A similar peak was detected by A77 1726 treatment.
[0027]
Example 5
Recombinant dihydroorotate 　 Dehydrogenase inhibitory activity
1) Expression of recombinant dihydroorotate dehydrogenase
Recombinant dihydroorotate dehydrogenase was expressed with reference to the literature (Eur @ J Biochem. @ 2001; 268 (6): 1861-8.). For the human-type dihydroorotate dehydrogenase gene, the full length excluding the transmembrane domain and the termination codon was determined by using two types of primers (hDHOM; 5'-CACCATGGCCACGGGAGATGAGCGTTTCTATCTGCTGAA-3 ', hDHOR; Amplification was performed by the polymerase chain reaction (PCR) using the human dihydroorotate dehydrogenase gene purchased from Incyte as a template. The amplified gene was cloned into a pENTR \ Directional \ TOPO vector (Invitrogen). Similarly for the rat dihydroorotate dehydrogenase gene, two primers cDNA obtained by reverse transcription of RNA extracted from NRK-49F cells as a template (rDHOM; 5'-GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTATACCATGGCTACAGGGGATGACCATTTCTATGCTGAG-3 ', rDHOR; 5'- The gene was amplified using GGGGACCACTTTTGTACAAGAAAGCTGGGTAGAATTCCCTCCGATGATCTGCTCCAATGGCATCTG-3 ′) and incorporated into the pDON201 vector (Invitrogen) by the GATEWAY BR reaction according to the instructions of Invitrogen.塩 基 The nucleotide sequence of the obtained clone was confirmed, and clones having the correct sequence were named pENTRhDHＤ and pENTRrDH, respectively. In order to use a cell-free protein synthesis system using wheat germ extract (PROTEIOS; Toyobo), a GATEWAY @ LR reaction was performed with the above clone and a destination vector pEU3H (Toyobo), and the nucleotide sequence of the obtained clone was confirmed. Later, they were named pEU3HhDH and pEU3HrDH, respectively. ＲＮＡRNA was prepared using the plasmid DNA prepared from these clones as a template, and dihydroorotate dehydrogenase protein was synthesized by the PROTEIOS system. Flavin mononucleotide (Wako Pure Chemical Industries), which is a coenzyme of dihydroorotate dehydrogenase, was added to the reaction system at a concentration of 100 μM. Further, in order to express as a soluble protein, a surfactant polyoxyethylene lauryl ether (Brij35; Sigma) was added at a concentration of 0.02 to 0.1%. The supernatant obtained by centrifugation at 10,000 g for 15 minutes was diluted 5-fold with distilled water, and passed through a HiTrap® Chelating column (Amersham Bioscience). After washing with 20 mM diimidazole (Nacalai Tesque), the fraction eluted with 400 mM diimidazole was dialyzed against phosphate buffered saline (Gibco) to obtain a purified sample of dihydroorotate dehydrogenase. To increase the activity recovery rate, 0.02% of Brij35 was added to all buffers used for purification. The protein concentration of the dialyzed fraction was measured, and the specific activity at this stage was calculated. The human type was 1.84 U / mg, and the rat type was 0.27 U / mg.
2) Activity measurement of dihydroorotate dehydrogenase (DHODH)
The composition of a standard reaction solution is 100 μM coenzyme Q10 (Sigma), 1 mM dihydroorotic acid (Sigma), 40 μM 2,6-dichloroindophenol (Merck), 0.1% polyoxyethylene (10) octyl. Phenyl ether (Triton X-100; Bio-Rad), 150 mM potassium chloride (Nacalai Tesque), 50 mM Tris (pH （8.0) (Nacalai Tesque), 0.1 mU dihydroorotate dehydrogenase. The reaction volume was 200 μl, the reaction was started by adding the enzyme, and the change in absorbance at 600 nm was measured over time to determine the initial velocity of the enzyme.
To determine the inhibitory activity, compounds of various concentrations were added to a standard reaction solution, and the initial velocity was measured in the same manner. The relative activity was determined by setting the initial speed when no inhibitor was added to 100.
FIG. 2 shows the results of the measurement of the inhibitory activity of rat-type dihydroorotate-dehydrogenase, and FIG. 3 shows the results of the measurement of the inhibitory activity of human-type dihydroorotate-dehydrogenase. The bilol compound (A) and the pyrrole compound (B) inhibited rat-type dihydroorotate dehydrogenase in a dose-dependent manner. The working concentrations of both were comparable to A77-1726, a metabolically active form of leflunomide. The inhibitory activity against human dihydroorotate dehydrogenase, like A77-1726, tended to be weaker than that of rat type. The pyrrole compound (B) showed a stronger inhibitory activity on the human form than the pyrrole compound (A).
[0028]
Example 6
Suppress adjuvant arthritis
Lewis male rats were used as experimental animals. A suspension of dead bacteria of Mycobacterium butyricum in liquid paraffin to a concentration of 0.5% was subcutaneously injected into the right hind footpad of a rat. After 17 days, animals in which a clear occurrence of secondary inflammation was observed in the left hind limb were selected, and the pyrrole compound (A) suspended in a 0.5% methylcellulose solution was orally administered for 5 consecutive days. The hind limb volume after time was compared with the hind limb volume at the start of administration, and the swelling inhibitory effect was evaluated based on this difference. Table 4 shows the results.
[Table 4]

[0029]
【The invention's effect】
According to the present invention, a novel dihydroorotate dehydrogenase inhibitor can be provided as an anti-inflammatory agent, a therapeutic agent for an autoimmune disease, an immunosuppressant, an anticancer agent, a fungicide, or a therapeutic agent for viral infection.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a diagram in which NRK-49F cells were treated with a pyrrole compound (A) and A77 1726, and the amounts of orotic acid and dihydroorotic acid in the cells were analyzed by HPLC. The solid line in the figure represents the absorption at 210 nm, and the dotted line represents the absorption at 254 nm.
FIG. 2 is a graph showing the enzymatic activity of rat dihydroorotate dehydrogenase in the presence of various concentrations of a compound and showing the relative value to the enzyme activity in the absence of the compound.
FIG. 3 is a graph showing the enzymatic activity of human dihydroorotate dehydrogenase in the presence of various concentrations of a compound, and showing the relative value to the enzyme activity in the absence of the compound.

Claims (12)

Formula (I):

Wherein ring Z is an optionally substituted pyrrole ring, an optionally substituted indole ring, an optionally substituted thiophene ring, an optionally substituted pyrazole ring, an optionally substituted benzene ring, Represents an optionally imidazole ring or an optionally substituted isothiazole ring.
W ² represents —CO—, —SO ₂ —, —CONR—, an optionally substituted C ₁ -C ₄ alkylene or an optionally substituted C ₂ -C ₄ alkenylene. R represents a hydrogen atom or alkyl.
Ar ² represents an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl.
W ¹ and Ar ¹ represent the following (1) or (2).
(1) When W ¹ represents an optionally substituted C ₁ -C ₄ alkylene or an optionally substituted C ₂ -C ₄ alkenylene,
Ar ¹ represents a bicyclic heteroaryl having 1-4 optionally substituted nitrogen atoms as ring constituent atoms.
(2) W ¹ is optionally substituted C ₂ -C ₅ alkylene, optionally substituted C ₂ -C ₅ alkenylene, optionally substituted C ₂ -C ₅ alkynylene or —Y—W ^3- (Y Represents an oxygen atom or a cycloalkanediyl, W ³ is an optionally substituted C ₁ -C ₅ alkylene, an optionally substituted C ₂ -C ₅ alkenylene, an optionally substituted C ₂ -C ₅ alkynylene Is represented.)
Ar ¹ has a carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl which may be alkyl-substituted, a cyclic aminocarbonyl, an alkylsulfonylcarbamoyl, an arylsulfonylcarbamoyl, an alkylsulfonyl, an alkyl-substituted group at the ortho or meta position relative to the bonding position of W ^1. Represents aryl or monocyclic heteroaryl substituted with a group selected from sulfamoyl, cyclic aminosulfonyl, tetrazolyl, cyano, alkoxy and alkylsulfonylamino, wherein the aryl and monocyclic heteroaryl are further substituted. Is also good. ]
A dihydroorotate dehydrogenase inhibitor comprising a compound represented by the formula: or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The dihydroorotate dehydrogenase inhibitor according to claim 1, wherein ring Z is any of the following divalent groups (the bond may be in any direction).

[Wherein, R ¹ may be one or more and independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl. ] The dihydroorotate dehydrogenase inhibitor according to claim 1 or 2, wherein ring Z is an optionally substituted pyrrole ring, an optionally substituted indole ring or an optionally substituted thiophene ring. formula:

[Wherein, W ¹ , W ² , Ar ¹ , Ar ² and R ¹ have the same meanings as in claims 1 and 2. ]
2. A dihydroorotate dehydrogenase inhibitor comprising the compound according to claim 1, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. W ² _{is, -CO -, - SO 2 -} , - CONR-, dihydroorotate dehydrogenase inhibitor according to any one of claims 1-4 methylene or hydroxymethylene. The dihydroorotate dehydrogenase inhibitor according to any one of claims 1 to 5, wherein Ar ² is substituted phenyl. W ¹ is an optionally substituted C ₂ -C ₅ alkylene, an optionally substituted C ₂ -C ₅ alkenylene or an optionally substituted C ₂ -C ₅ alkynylene, and Ar ¹ is a bond of W ¹ The ortho position is carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl which may be alkyl-substituted, cyclic aminocarbonyl, alkylsulfonylcarbamoyl, arylsulfonylcarbamoyl, alkylsulfonyl, sulfamoyl which may be alkyl-substituted, cyclic aminosulfonyl, tetrazolyl, cyano , Represents an aryl substituted with a group selected from alkoxy and alkylsulfonylamino, wherein the aryl is further substituted. The dihydroorotate dehydrogenase inhibitor according to any one of claims 1 to 6, wherein W ¹ is an optionally substituted trans C ₃ -C ₄ alkenylene, and Ar ¹ is carboxyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl which may be alkyl-substituted, or cyclic aminocarbonyl at an ortho position to the bonding position of W ^1. Represents an aryl substituted with a group selected from alkylsulfonylcarbamoyl, arylsulfonylcarbamoyl, tetrazolyl, cyano, alkoxy and alkylsulfonylamino, wherein the aryl further comprises a halogen atom, cyano, optionally substituted alkoxy or substituted The dihydroorotate dehydrogenase inhibitor according to any one of claims 1 to 6, which may be substituted with an optionally substituted alkyl. formula:

Wherein W ⁴ represents —CO—, —CONR— or methylene. R has the same meaning as in claim 1.
R ² represents a halogen atom, cyano, optionally substituted alkoxy or optionally substituted alkyl.
R ³ represents a hydroxyl group, an alkoxy, an amino optionally substituted with an alkyl, a cyclic amino or an alkylsulfonylamino.
R ⁴ represents a hydrogen atom, a halogen atom or alkyl.
R ⁵ represents an optionally substituted alkoxy or an optionally substituted alkyl. ]
A dihydroorotate dehydrogenase inhibitor comprising the compound according to claim 1, represented by the formula: or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. W ⁴ is —CO—, R ² is a halogen atom, cyano, or alkoxy optionally substituted with a halogen atom or alkoxy, or alkyl optionally substituted with a halogen atom or alkoxy, and R ⁴ is a hydrogen atom Or dialkyl orotate dehydrogenase inhibitor according to claim 9, wherein R ⁵ is alkoxy optionally substituted with a halogen atom, alkoxy or morpholino, or alkyl optionally substituted with a halogen atom, alkoxy or morpholino. . formula:

[Wherein, R ³ and R ⁵ have the same meaning as in claim 9]. ]
A dihydroorotate dehydrogenase inhibitor comprising the compound according to claim 9 or 10, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The dihydroorotate dehydrogenase inhibitor according to any one of claims 1 to 11, which is an anti-inflammatory agent, a therapeutic agent for an autoimmune disease, an immunosuppressant, an anticancer agent, a fungicide, or a therapeutic agent for virus infection.

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