【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸の新規結晶に関する。
【０００２】
さらに詳しく言えば、本発明は
（１）式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
【０００４】
で示される、４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸（以下、化合物（Ｉ）と略す。）の新規結晶、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【０００５】
【従来の技術】
化合物（Ｉ）は医薬品として有用な化合物であり、例えば、ＰＣＴ／ＪＰ０２／０２２４５号明細書でプロスタグランディン（以下、ＰＧと略記する。）Ｅ２のサブタイプであるＥＰ１受容体に対して拮抗作用を有しており、ＥＰ１受容体に拮抗する化合物は、疼痛、発熱、頻尿（神経因性膀胱、神経性膀胱、刺激膀胱、不安定膀胱、前立腺肥大に伴う頻尿など）、尿失禁、下部尿路症、癌（小腸癌、大腸癌、胃癌、乳癌、子宮癌、肺癌、膀胱癌など）、うつ、腎臓疾患（糸球体疾患（急性腎炎症候群、慢性腎炎症候群、急速進行性腎炎症候群（ＲＰＧＮ）、一次性ネフローゼ症候群など）、一次性糸球体疾患（溶連菌感染後急性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、微小変化型ネフローゼ症候群、巣状糸球体硬化症（ＦＧＳ）、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、膜性腎症、半月体形成性糸球体腎炎など）、全身性疾患に伴う腎疾患（ループス腎炎（ＬＮ）、ＭＣＴＤ、シェグレン症候群、慢性関節リウマチ、、感染性心内膜炎、シャント腎炎、ウイルス性肝炎に伴う腎症、ヒト免疫不全ウイルス関連腎症（ＨＩＶＡＮ）、悪性腫瘍（固形腫瘍、Ｈｏｄｇｋｉｎ病、ＣＬＬ、多発性骨髄腫など）など）、代謝性疾患に伴う腎疾患（糖尿病性腎症、アミロイドーシス、クリオグロブリン血症、肝性糸球体硬化症、痛風腎など）、腎血管病変（結節性多発動脈炎、ＡＮＣＡ関連腎炎、良性腎硬化症、悪性腎硬化症、強皮症腎、腎静脈血栓症など）、遺伝性腎疾患（アルポート症候群、良性家族性血尿、ファブリー病、膠原線維沈着性糸球体症、リポ蛋白糸球体症、妊娠中毒症など）、嚢胞性腎疾患（常染色体優性遺伝多発性嚢胞腎、常染色体劣性遺伝多発性嚢胞腎、後天性多発嚢胞腎、髄質海綿腎など）、尿細管間質性腎炎（急性間質性腎炎、慢性間質性腎炎、逆流性腎症など）、尿細管機能障害、高血圧、腎不全（急性腎不全、慢性腎不全など）、尿路感染症（下部尿路感染症、急性腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎、複雑性尿路感染症など））の治療剤として有用である。
【０００６】
しかしながら、上記文献には、化合物（Ｉ）が結晶多形を有するかどうかについての記載も示唆も全くない。
【０００７】
一般に、結晶多形が存在する化合物は、各結晶毎に異なる物性を示すことがある。特に医薬品の分野においては、溶解度、溶解速度、安定性、吸収性等の作用強度に違いが出ることが知られている。そのため、同一化合物を使用した場合においても、結晶形の違いにより所期の作用強度が得られなかったり、また、予測と異なる作用強度を生じ、不測の事態を招くことが考えられる。そのため、常に一定の作用強度が期待できる同一品質の化合物を提供することが望まれている。
【０００８】
従って、結晶多形が存在する化合物を医薬品として用いる場合、医薬品として要求される均一な品質および一定の作用強度を確保するために、均一の結晶形を有する化合物を安定して提供することが必要である。また、保存上においても、同一品質を維持できる結晶形が望まれる。
【０００９】
本発明者らは、化合物（Ｉ）について鋭意検討を行なったところ、化合物（Ｉ）には数種類の結晶多形、すなわち、後述するＡ形晶、Ｂ形晶、Ｃ形晶およびＤ形晶の４種類が存在することを見出した。
【００１０】
一方、ＰＣＴ／ＪＰ０２／０２２４５号明細書の実施例２（７１）において、化合物（Ｉ）の製造方法が具体的に記載されているが、結晶多形が存在することについては何ら記載されていない。本発明者らは、上記明細書の実施例２（７１）に記載の方法に従って、化合物（Ｉ）の合成を行ない、得られた化合物（Ｉ）の結晶形を調べたところ、Ａ型結晶であることが判明した。
【００１１】
本発明者らは、Ａ形、Ｂ形、Ｃ形およびＤ形の各結晶について種々の検討を行なった。その結果、Ａ形、Ｂ形、Ｃ形およびＤ形の各結晶は再結晶操作によって作り分けることができることが分かった。
【００１２】
また、合成された化合物（Ｉ）を再結晶する際に、多くの溶媒ではＡ形晶を与えることが分かった。例えば、エタノール：水＝４：１、メタノール、メタノール：水＝１５：７、アセトン：水＝５：３、アセトニトリル、アセトニトリル：水＝２３：１３、ジメトキシエタン：水＝５：２、ジメトキシエタン：ヘプタン＝５：６、ジメトキシエタン：メチル−ｔ−ブチルエーテル＝５：４０、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水＝１：１、イソプロパノール、イソプロパノール：水＝２６：２３、イソプロパノール：ヘプタン＝１３：２０では安定形であるＡ形晶を与える。
【００１３】
Ｂ形晶は、酢酸エチル：ヘプタン＝６：１の系で得られ、１００℃で乾燥するとＡ形晶へと転移する、酢酸エチルの溶媒和物（擬似結晶多形）であると考えられる。
【００１４】
Ｃ形晶は、テトラヒドロフラン：ヘプタン＝３：４の系で得られ、１００℃で乾燥するとＤ形晶へと転移する溶媒和物であると考えられる。
【００１５】
Ｄ形晶は、Ｃ形晶を高温（１００℃）で乾燥すると生成する準安定結晶である。
【００１６】
Ｂ形晶およびＣ形晶は加熱によりそれぞれＡ形晶、Ｄ形晶へと転移することがわかった。すなわち、Ｂ形晶およびＣ形晶は低温では安定に存在するが、１００℃前後の高熱に付すと、不安定な結晶である。
【００１７】
また、安定な結晶であるＡ形晶とＤ形晶を比較すると、以下に示すように、溶解度はＤ形晶のほうが数倍高いことが分かった。
溶解度（３７℃、３０分；単位 μｇ／ｍｌ）
【００１８】
【表２】
【００１９】
以上のことから、化合物（Ｉ）を常に同じ品質を保ち、安定した医薬品の原薬として供給するためにはＡ形晶が好ましく、また溶解度の面からはＤ形晶が好ましいことが判明した。
【００２０】
また、本発明者らは、均一なＡ、Ｂ、ＣおよびＤ形晶を製造する方法も見出した。
【００２１】
【発明の開示】
本発明は
（１）式（Ｉ）
【００２２】
で示される、４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸（以下、化合物（Ｉ）と略す。）の新規Ｄ形晶、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【００２３】
化合物（Ｉ）のＡ、Ｂ、ＣおよびＤ形晶は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の表２〜表５で示される回折角（２θ）、半値幅および相対強度のデータによって特徴づけられる。
【００２４】
【表３】
【００２５】
【表４】
【００２６】
【表５】
【００２７】
【表６】
【００２８】
（表６中において、回折角が１４．７、１５．２、２２．５のピークは、隣接ピークと重なっている。）
化合物（Ｉ）のＡ、Ｂ、ＣおよびＤ形晶は、本明細書に記載の物理化学的性質によって特定されるものであるが、各スペクトルデータはその性質上変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
【００２９】
例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルデータの性質上、結晶の同一性の認定においては、回折角（２θ）や半値幅や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わりうる。
【００３０】
また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わりうる。
【００３１】
さらに、赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わりうる。
【００３２】
したがって、本発明のＡ形晶、Ｂ形晶、Ｃ形晶、Ｄ形晶の粉末Ｘ線回折スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルのデータとパターンが全体的に類似するものは、本発明のＡ形晶、Ｂ形晶、Ｃ形晶およびＤ形晶に含まれる。
【００３３】
化合物（Ｉ）のＡ、Ｂ、ＣおよびＤ形晶は、実施例または以下に記載した方法で製造することができる。
【００３４】
すなわち、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ形晶は、化合物（Ｉ）の粗精製物が溶解する好溶媒と、溶解しない貧溶媒の混合溶媒中で再結晶操作を行なうことにより製造することができる。
【００３５】
具体的には、Ａ形晶は例えば、化合物（Ｉ）の粗精製物を以下の溶媒を用いた再結晶により得ることができる。
ｉ）アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール）、
ｉｉ）アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール）および水の混合物、
ｉｉｉ）アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール）またはエーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメトキシエタン）およびアルカン（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）の混合物、
ｉｖ）親水性溶媒（アセトン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）および水の混合物、
ｖ）ニトリル系溶媒（アセトニトリル）、
ｖｉ）エーテル系溶媒の混合溶液（ジメトキシエタンおよびメチル−ｔ−ブチルエーテル）。
ｉ）中、アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールが好ましい。特に、メタノールおよびイソプロパノールが好ましい。
【００３６】
メタノールの溶媒量は、化合物（Ｉ）の粗精製物１ｇに対して、約５〜５０ｍｌが好ましく、約１０〜２０ｍｌがより好ましく、約１５ｍｌがさらに好ましい。
【００３７】
イソプロパノールの溶媒量は、化合物（Ｉ）の粗精製物１ｇに対して、約１０〜１００ｍｌが好ましく、約１５〜４０ｍｌがより好ましく、約２６ｍｌがさらに好ましい。
ｉｉ）中、アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールが好ましい。特にアルコール系溶媒と水との割合は、アルコール系溶媒：水＝１：２〜１：２が好ましい。特にメタノール：水＝１０：１〜１：１０、エタノール：水＝２０：１〜１：１０、イソプロパノール：水＝１０：１が好ましく、特に好ましくはメタノール：水＝１５：７、エタノール：水＝４：１、イソプロパノール：水＝２６：２３の組み合わせである。
【００３８】
メタノールおよび水の混合溶媒量は、化合物（Ｉ）の粗精製物１ｇに対して、約８〜８０ｍｌが好ましく、約１５〜４０ｍｌがより好ましく、約２２ｍｌがさらに好ましい。
【００３９】
エタノールおよび水の混合溶媒量は、化合物（Ｉ）の粗精製物１ｇに対して、約２〜３０ｍｌが好ましく、約５〜１５ｍｌがより好ましく、約５ｍｌがさらに好ましい。
【００４０】
イソプロパノールおよび水の混合溶媒量は、化合物（Ｉ）の粗精製物１ｇに対して、約１５〜１５０ｍｌが好ましく、約３０〜７５ｍｌがより好ましく、約４９ｍｌがさらに好ましい。
ｉｉｉ）中、アルコール系溶媒としてはイソプロパノールが好ましく、エーテル系溶媒としてはジメトキシエタンが好ましく、アルカン系溶媒としてはヘプタンが好ましい。
さらにジメトキシエタン：ヘプタン＝５：１〜１：５、イソプロパノール：ヘプタン＝５：１〜１：５の組み合わせが好ましい。特に好ましくは、ジメトキシエタン：ヘプタン＝５：６、イソプロパノール：ヘプタン＝１３：２０の組み合わせである。
【００４１】
ジメトキシエタンおよびヘプタンの混合溶媒量は、化合物（Ｉ）の粗精製物１ｇに対して、約２〜３０ｍｌが好ましく、約５〜２０ｍｌがより好ましく、約１１ｍｌがさらに好ましい。
【００４２】
イソプロパノールおよびヘプタンの混合溶媒量は、化合物（Ｉ）の粗精製物１ｇに対して、約５〜９０ｍｌが好ましく、約１５〜５０ｍｌがより好ましく、約３３ｍｌがさらに好ましい。
ｉｖ）中、親水性溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。特に、アセトン：水＝１０：１〜１：５、アセトニトリル：水＝５：１〜１：５、ジメトキシエタン：水＝２０：１〜１：５、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水＝１０：１〜１：５が好ましく、特に好ましくはアセトン：水＝１０：６、アセトニトリル：水＝２３：１３、ジメトキシエタン：水＝５：２、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水＝１：１の組み合わせである。
【００４３】
アセトンおよび水の混合溶媒量は、化合物（Ｉ）の粗精製物１ｇに対して、約２〜４０ｍｌが好ましく、約１０〜２０ｍｌがより好ましく、約１６ｍｌがさらに好ましい。
【００４４】
アセトニトリルおよび水の混合溶媒量は、化合物（Ｉ）の粗精製物１ｇに対して、約５〜８０ｍｌが好ましく、約２０〜５０ｍｌがより好ましく、約３６ｍｌがさらに好ましい。
【００４５】
ジメトキシエタンおよび水の混合溶媒量は、化合物（Ｉ）の粗精製物１ｇに対して、約１〜２０ｍｌが好ましく、約３〜１０ｍｌがより好ましく、約７ｍｌがさらに好ましい。
【００４６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水の混合溶媒量は、化合物（Ｉ）の粗精製物１ｇに対して、約０．５〜１２ｍｌが好ましく、約２〜７ｍｌがより好ましく、約４ｍｌがさらに好ましい。
ｖ）中、アセトニトリルが好ましい。
【００４７】
アセトニトリルの溶媒量は、化合物（Ｉ）の粗精製物１ｇに対して、約５〜７５ｍｌが好ましく、約１５〜３５ｍｌがより好ましく、約２５ｍｌがさらに好ましい。
ｖｉ）中、ジメトキシエタンおよびメチル−ｔ−ブチルエーテルの混合溶媒が好ましい。特に、ジメトキシエタン：メチル−ｔ−ブチルエーテル＝５：１〜１：２０が好ましく、５：４０の組み合わせが好ましい。
【００４８】
ジメトキシエタンおよびメチル−ｔ−ブチルエーテルの混合溶媒量は、化合物（Ｉ）の粗精製物１ｇに対して、約１０〜１５０ｍｌが好ましく、約３０〜６０ｍｌがより好ましく、約４５ｍｌがさらに好ましい。
Ｂ形晶の製造
Ｂ形晶は、化合物（Ｉ）の粗精製物を酢酸エチルおよびヘプタンの混合溶媒中で、再結晶操作を行なうことにより製造することができる。
【００４９】
混合溶媒の容積比率としては、酢酸エチル：ヘプタン＝１０：１〜１：５が好ましく、特に酢酸エチル：ヘプタン＝６：１がより好ましい。
【００５０】
酢酸エチルおよびヘプタンの混合溶媒量は、化合物（Ｉ）の粗精製物１ｇに対して、約５〜８０ｍｌが好ましく、約２０〜４０ｍｌがより好ましく、約２８ｍｌがさらに好ましい。
Ｃ形晶の製造
Ｃ形晶は、化合物（Ｉ）の粗精製物をテトラヒドロフランおよびヘプタンの混合溶媒中で、再結晶操作を行なうことにより製造することができる。
【００５１】
混合溶媒の容積比率としては、テトラヒドロフラン：ヘプタン＝５：１〜１：１０が好ましく、テトラヒドロフラン：ヘプタン＝３：４がより好ましい。
【００５２】
テトラヒドロフラン：ヘプタンの混合溶媒量は、化合物（Ｉ）の粗精製物１ｇに対して、約１〜２５ｍｌが好ましく、約４〜１０ｍｌがより好ましく、約７ｍｌがさらに好ましい。
Ｄ形晶の製造
Ｄ形結晶は、上記の方法で得られたＣ形結晶を７０℃〜１５０℃、特に好ましくは９０〜１１０℃で乾燥することによって得ることができる。
【００５３】
【薬理効果】
本発明化合物が、ＰＧＥ２のサブタイプであるＥＰ１受容体に対して拮抗活性を有することは、ＰＣＴ／ＪＰ０２／０２２４５号明細書３９〜４１頁記載の方法に準じて確認することができた。
【００５４】
【毒性】
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。
【００５５】
【医薬品への適用】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその非毒性塩は、ＰＧＥ２のサブタイプの１つであるＥＰ１受容体に拮抗する作用を有するため、鎮痛剤、解熱剤、頻尿（神経因性膀胱、神経性膀胱、刺激膀胱、不安定膀胱、前立腺肥大に伴う頻尿など）、尿失禁、下部尿路症、癌、うつ、腎臓疾患（糸球体疾患（急性腎炎症候群、慢性腎炎症候群、急速進行性腎炎症候群（ＲＰＧＮ）、一次性ネフローゼ症候群など）、一次性糸球体疾患（溶連菌感染後急性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、微小変化型ネフローゼ症候群、巣状糸球体硬化症（ＦＧＳ）、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、膜性腎症、半月体形成性糸球体腎炎など）、全身性疾患に伴う腎疾患（ループス腎炎（ＬＮ）、ＭＣＴＤ、シェグレン症候群、慢性関節リウマチ、、感染性心内膜炎、シャント腎炎、ウイルス性肝炎に伴う腎症、ヒト免疫不全ウイルス関連腎症（ＨＩＶＡＮ）、悪性腫瘍（固形腫瘍、Ｈｏｄｇｋｉｎ病、ＣＬＬ、多発性骨髄腫など）など）、代謝性疾患に伴う腎疾患（糖尿病性腎症、アミロイドーシス、クリオグロブリン血症、肝性糸球体硬化症、痛風腎など）、腎血管病変（結節性多発動脈炎、ＡＮＣＡ関連腎炎、良性腎硬化症、悪性腎硬化症、強皮症腎、腎静脈血栓症など）、遺伝性腎疾患（アルポート症候群、良性家族性血尿、ファブリー病、膠原線維沈着性糸球体症、リポ蛋白糸球体症、妊娠中毒症など）、嚢胞性腎疾患（常染色体優性遺伝多発性嚢胞腎、常染色体劣性遺伝多発性嚢胞腎、後天性多発嚢胞腎、髄質海綿腎など）、尿細管間質性腎炎（急性間質性腎炎、慢性間質性腎炎、逆流性腎症など）、尿細管機能障害、高血圧、腎不全（急性腎不全、慢性腎不全など）、尿路感染症（下部尿路感染症、急性腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎、複雑性尿路感染症など））の治療剤として有用であると考えられる。しかも、本発明化合物は、ＰＧＥ２の他のサブタイプ受容体にほとんど結合しないため、ＰＧＥ２の他の様々な作用に関与せず、副作用のない薬剤となると考えられる。
【００５６】
また、ＥＰ１アンタゴニストは、大腸粘膜異常腺窩および腸内ポリープ形成の抑制作用があり、抗ガン剤として有用であると考えられる。
【００５７】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
１）該化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）該化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）該化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【００５８】
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００５９】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【００６０】
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の頻尿に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗コリン薬、三環系抗うつ薬、αアゴニスト、α１アンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、抗利尿薬、抗男性ホルモン、黄体ホルモン、ＮＫ１アンタゴニスト、β３アゴニスト、Ｐ２Ｘアンタゴニスト、カリウムチャネルオープナー、ＬＰＡ、ＥＰ３アンタゴニスト、カプサイシン（レシニフェラトキシン）、５α−レダクターゼ阻害剤などが挙げられる。
【００６１】
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の疼痛に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、オピオイド、ギャバペンチン（プレギャバリン）、α２アンタゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ＴＴＸ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ナトリウムチャネルブロッカー、ＶＲ１アンタゴニスト、ノシセプチンアンタゴニスト、Ｐ２Ｘアンタゴニスト、ＩＰアンタゴニスト、ＥＰ３アンタゴニスト、Ｎ型カルシウムチャネルブロッカー、ｉＮＯＳ阻害剤などが有用である。
【００６２】
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
【００６３】
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【００６４】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【００６５】
本発明で用いる一般式（Ｉ）で示される化合物またはその非毒性塩、またはそれらと他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【００６６】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【００６７】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【００６８】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
【００６９】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【００７０】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【００７１】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【００７２】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造、調製される。
【００７３】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造、調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、
高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００７４】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造、調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００７５】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造、調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００７６】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００７７】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００７８】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造、調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００７９】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 ２，８６８，６９１ 号および同第３，０９５，３５５ 号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。
【００８０】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【００８１】
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
【００８２】
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等などを必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【００８３】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
【００８４】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
【００８５】
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【００８６】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【００８７】
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【００８８】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【００８９】
【実施例】
以下、参考例および実施例によって本発明による化合物（Ｉ）の新規結晶を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１ （Ａ形晶の製造）
（Ａ）４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸（１．０ ｇ；ＰＣＴ／ＪＰ０２／０２２４５号明細書実施例２（７１）に記載された方法に従って製造した。以下同じ）をエタノール（８．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）に約８０℃で溶解し、混合物を室温まで冷却し、同温度で２時間攪拌した。析出した結晶を濾取後乾燥し、以下の物性値を有するＡ結晶を得た。
【００９０】
（Ｂ）４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸を以下に示す溶媒に室温〜６０℃の温度で溶解し、混合物を室温で数日間攪拌した。析出した結晶を濾取後乾燥し、以下の物性値を有するＡ形晶を得た。なお、溶媒のあとの数字の比は体積比を表わし、Ｘ倍とは、化合物（Ｉ）１ｇに対して溶媒がＸｍｌであることを表わす。
【００９１】
溶媒：エタノール／水（４：１，１０倍）、メタノール（１５倍）、メタノール／水（１５：７，２２倍）、アセトン／水（１０：６，１６倍）、アセトニトリル（２５倍）、アセトニトリル／水（２３：１３，３６倍）、ジメトキシエタン／水（５：２，７倍）、ジメトキシエタン／ヘプタン（５：６，１１倍）、ジメトキシエタン／メチル−ｔ−ブチルエーテル（５：４０，４５倍）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（１：１，４倍）、イソプロパノール（２６倍）、イソプロパノール／水（２６：２３，４９倍）、イソプロパノール／ヘプタン（２６：４０，６６倍）
なお、ＰＣＴ／ＪＰ０２／０２２４５号の実施例２（７１）に示される方法と同様にして製造して得られた４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸の赤外線吸収スペクトルを測定した結果、上記のＡ形晶と同じものであることが判明した。
Ａ形結晶の物性データ
１）融点：１９８〜１９９℃；
２）下記の条件で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図２に、赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルを図３にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
装置：（株）リガク製 粉末Ｘ線回折装置ＲＡＤ−２Ｃ、
ターゲット：Ｃｕ、
フィルター：使用しない、
電圧：４０ｋＶ、
電流：２０ｍＡ、
スキャンスピード：２．０°／ｍｉｎ
なお、図１に示したチャートは平滑化およびバックグランド除去を行なったものである。
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：島津製作所製 ＤＳＣ−５０、
試料量：４．２ｍｇ、
試料セル：アルミニウムオープンセル、
窒素ガス流量：２０ｍｌ／ｍｉｎ、
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
（３）赤外線吸収（ＩＲ）スペクトル
装置：ＡＳＩ ＡＰＰＬＩＥＤ ＳＹＳＴＥＭＳ製 ＲＥＡＣＴ ＩＲ１０００（商品名）
分解能：４ｃｍ−１
スキャン回数：６４回
参考例２：Ｂ形結晶の製造
参考例１（Ａ）に示される方法に従って製造した４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸の粗結晶（２．８６ｇ）をテトラヒドロフラン（１８ｍｌ）に加え、加熱溶解した。内温約６２℃でシクロヘキサン（１２ｍｌ）をゆっくり加えた後、ゆっくり冷却した。結晶が析出し始めたのを確認後、内温約４０℃を下回った時点で混合溶媒（テトラヒドロフラン：シクロヘキサン＝１：１、１０ｍｌ）を加え、内温約２５℃で３０分間撹拌した。得られた結晶を減圧下でろ取した。得られた結晶を混合溶媒（テトラヒドロフラン：シクロヘキサン＝１：１、１０ｍｌ）で洗浄後、室温にて減圧下で乾燥し、４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸のＢ形晶（２．３８ｇ）を得た。
Ｂ形結晶の物性データ
１）融点：１９７．１℃；
２）下記の条件で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルを図６に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図４に、赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルを図５にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
装置：（株）リガク製 粉末Ｘ線回折装置ＲＡＤ−２Ｃ、
ターゲット：Ｃｕ、
フィルター：使用しない、
電圧：４０ｋＶ、
電流：２０ｍＡ、
スキャンスピード：２．０°／ｍｉｎ
なお、図６に示したチャートは平滑化およびバックグランド除去を行なったものである。
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：島津製作所製 ＤＳＣ−５０、
試料量：４．０４ｍｇ、
試料セル：アルミニウムオープンセル、
窒素ガス流量：２０ｍｌ／ｍｉｎ、
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
（３）赤外線吸収（ＩＲ）スペクトル
装置：ＡＳＩ ＡＰＰＬＩＥＤ ＳＹＳＴＥＭＳ製 ＲＥＡＣＴ ＩＲ１０００（商品名）
分解能：４ｃｍ−１
スキャン回数：６４回
参考例３ Ｃ形晶の製造方法
４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸（３．０ ｇ）をテトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）に室温で溶解し、攪拌下ヘプタン（１２．０ｍＬ）を加え、同温度で２時間攪拌し、析出した結晶を濾取して４０℃で乾燥し、以下の物性値を有するＣ形晶を得た。
Ｃ形結晶の物性データ
１）融点：１９８℃；
２）下記の条件で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルを図７に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図８に、赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルを図９にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
装置：（株）リガク製 粉末Ｘ線回折装置ＲＡＤ−２Ｃ、
ターゲット：Ｃｕ、
フィルター：使用しない、
電圧：４０ｋＶ、
電流：２０ｍＡ、
スキャンスピード：２．０°／ｍｉｎ
なお、図７に示したチャートは平滑化およびバックグランド除去を行なったものである。
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：島津製作所製 ＤＳＣ−５０、
試料量：６．５５ｍｇ、
試料セル：アルミニウムオープンセル、
窒素ガス流量：２０ｍｌ／ｍｉｎ、
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
（３）赤外線吸収（ＩＲ）スペクトル
装置：ＡＳＩ ＡＰＰＬＩＥＤ ＳＹＳＴＥＭＳ製 ＲＥＡＣＴ ＩＲ１０００（商品名）
分解能：４ｃｍ−１
スキャン回数：６４回
実施例１ Ｄ形晶の製造方法
参考例３に示される方法に従って得られたＣ形晶を１００℃で５時間乾燥し、以下の物性値を有するＤ形晶を得た。
Ｄ形晶の物性データ
１）融点：１８８．１℃、１９７．５℃；
２）下記の条件で測定した粉末Ｘ線回折スペクトルを図１２に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のチャートを図１０に、赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルを図１１にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
装置：（株）リガク製 粉末Ｘ線回折装置ＲＡＤ−２Ｃ、
ターゲット：Ｃｕ、
フィルター：使用しない、
電圧：４０ｋＶ、
電流：２０ｍＡ、
スキャンスピード：２．０°／ｍｉｎ
なお、図１２に示したチャートは平滑化およびバックグランド除去を行なったものである。
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
装置：島津製作所製 ＤＳＣ−５０、
試料量：４．３２ｍｇ、
試料セル：アルミニウムオープンセル、
窒素ガス流量：２０ｍｌ／ｍｉｎ、
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
（３）赤外線吸収（ＩＲ）スペクトル
装置：ＡＳＩ ＡＰＰＬＩＥＤ ＳＹＳＴＥＭＳ製 ＲＥＡＣＴ ＩＲ１０００（商品名）
分解能：４ｃｍ−１
スキャン回数：６４回
表７にＡ、Ｂ、ＣおよびＤ形晶の結晶形に関するデータをまとめて示す。
【００９２】
【表７】
【００９３】
表７および図１〜図１２から明らかなように、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ形結晶は異なる結晶形を有する化合物であることが分かる（Ｄ形晶における回折角が１４．７、１５．２および２２．５であるピークは隣接ピークと重なっている）。
【００９４】
安定性について、ＤＳＣチャートから明らかなように、Ｂ形晶はＡ形晶に、さらにＣ形晶はＤ形晶に転移するため、一般的に不安定な結晶である。
【製剤例】
製剤例１：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸のＤ形晶 ………５．０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ………０．２ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ………０．１ｇ
・微結晶セルロース ………４．７ｇ
【図面の簡単な説明】
【図１】Ａ形晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。
【図２】Ａ形晶の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルを示す。
【図３】Ａ形晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図４】Ｂ形晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。
【図５】Ｂ形晶の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルを示す。
【図６】Ｂ形晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図７】Ｃ形晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。
【図８】Ｃ形晶の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルを示す。
【図９】Ｃ形晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図１０】Ｄ形晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。
【図１１】Ｄ形晶の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルを示す。
【図１２】Ｄ形晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to novel crystals of 4- [6- [N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino] indan-5-yloxymethyl] benzoic acid.
[0002]
More specifically, the present invention
(1) Formula (I)
[0003]
Embedded image
4- [6- [N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino] indan-5-yloxymethyl] benzoic acid (hereinafter abbreviated as compound (I)). ) New crystal,
(2) their production method, and
(3) It relates to drugs containing them as active ingredients.
[0005]
[Prior art]
Compound (I) is a compound useful as a medicament, for example, Prostaglandin (hereinafter abbreviated as PG) E in PCT / JP02 / 02245.2EP which is a subtype of1Has an antagonistic effect on the receptor, EP1Compounds that antagonize the receptor include pain, fever, pollakiuria (such as neurogenic bladder, nervous bladder, irritable bladder, unstable bladder, pollakiuria associated with prostatic hypertrophy), urinary incontinence, lower urinary tract disease, cancer ( Small bowel cancer, colon cancer, gastric cancer, breast cancer, uterine cancer, lung cancer, bladder cancer, etc., depression, kidney disease (glomerular disease (acute nephritis syndrome, chronic nephritis syndrome, rapid progressive nephritis syndrome (RPGN), primary nephrotic syndrome) Etc.), primary glomerular diseases (acute glomerulonephritis after streptococcal infection, IgA nephropathy, minimal change nephrotic syndrome, focal glomerulosclerosis (FGS), membranous proliferative glomerulonephritis (MPGN), membranous Nephropathy, crescent-forming glomerulonephritis, etc., renal diseases associated with systemic diseases (lupus nephritis (LN), MCTD, Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, infective endocarditis, shunt nephritis, viral hepatitis Nephropathy associated with human Epidemic deficiency virus-related nephropathy (HIVAN), malignant tumors (solid tumors, Hodgkin's disease, CLL, multiple myeloma, etc.), renal diseases associated with metabolic diseases (diabetic nephropathy, amyloidosis, cryoglobulinemia, Hepatic glomerulosclerosis, gout kidney, etc.), renal vascular lesions (polyarteritis nodosa, ANCA-related nephritis, benign renal sclerosis, malignant nephrosclerosis, scleroderma kidney, renal vein thrombosis, etc.), hereditary Renal disease (Alport syndrome, benign familial hematuria, Fabry disease, collagen fibrosis glomerulopathy, lipoprotein glomerulopathy, preeclampsia, etc.), cystic kidney disease (autosomal dominant polycystic kidney disease, autosomal Recessive hereditary polycystic kidney disease, acquired polycystic kidney disease, medullary sponge kidney, etc.), tubular interstitial nephritis (acute interstitial nephritis, chronic interstitial nephritis, reflux nephropathy, etc.), tubular dysfunction, Hypertension, renal failure (acute kidney All, chronic renal failure, etc.), urinary tract infections (lower urinary tract infections, acute pyelonephritis, is useful as a therapeutic agent for chronic pyelonephritis, complexity, etc. Urinary tract infections)).
[0006]
However, there is no description or suggestion in the above document as to whether compound (I) has a polymorph.
[0007]
In general, compounds in which polymorphs exist may exhibit different physical properties for each crystal. Particularly in the field of pharmaceuticals, it is known that there is a difference in action strength such as solubility, dissolution rate, stability, absorbability and the like. Therefore, even when the same compound is used, expected action strength may not be obtained due to a difference in crystal form, or action strength different from prediction may occur, which may cause an unexpected situation. Therefore, it is desired to provide a compound of the same quality that can always be expected to have a constant action strength.
[0008]
Therefore, when a compound having a crystalline polymorph is used as a drug, it is necessary to stably provide a compound having a uniform crystal form in order to ensure uniform quality and a certain action strength required for the drug. It is. Also, a crystal form that can maintain the same quality during storage is desired.
[0009]
The present inventors have conducted intensive studies on compound (I), and found that compound (I) has several types of crystal polymorphs, that is, type A, type B, type C, and type D crystals described below. It was found that there were four types.
[0010]
On the other hand, in Example 2 (71) of the specification of PCT / JP02 / 02245, a method for producing the compound (I) is specifically described, but nothing is described about the existence of a polymorph. . The present inventors synthesized Compound (I) according to the method described in Example 2 (71) of the above specification and examined the crystal form of Compound (I). It turned out to be.
[0011]
The present inventors have carried out various studies on each of the A-form, B-form, C-form and D-form crystals. As a result, it was found that Form A, Form B, Form C and Form D crystals can be separately formed by a recrystallization operation.
[0012]
In addition, it was found that when recrystallizing the synthesized compound (I), many solvents give Form A crystals. For example, ethanol: water = 4: 1, methanol, methanol: water = 15: 7, acetone: water = 5: 3, acetonitrile, acetonitrile: water = 23: 13, dimethoxyethane: water = 5: 2, dimethoxyethane: Heptane = 5: 6, dimethoxyethane: methyl-t-butyl ether = 5: 40, N, N-dimethylformamide: water = 1: 1, isopropanol, isopropanol: water = 26: 23, isopropanol: heptane = 13: 20 This gives Form A, a stable form.
[0013]
Form B is considered to be a solvate of ethyl acetate (pseudocrystalline polymorph), which is obtained in a system of ethyl acetate: heptane = 6: 1 and transforms to form A when dried at 100 ° C.
[0014]
Form C is considered to be a solvate that is obtained in a system of tetrahydrofuran: heptane = 3: 4 and transforms to form D when dried at 100 ° C.
[0015]
Form D is a metastable crystal formed when Form C is dried at a high temperature (100 ° C.).
[0016]
Form B and form C were found to be transformed into form A and form D by heating, respectively. That is, the B-form crystal and the C-form crystal are stable at low temperatures, but are unstable when subjected to high heat of about 100 ° C.
[0017]
In addition, when the A-form crystal and the D-form crystal, which are stable crystals, were compared, it was found that the solubility of the D-form crystal was several times higher as shown below.
Solubility (37 ° C, 30 minutes; unit μg / ml)
[0018]
[Table 2]
[0019]
From the above, it has been found that Form A is preferable in order to always maintain the same quality of Compound (I) and to be supplied as a stable drug substance, and Form D is preferable in terms of solubility.
[0020]
The present inventors have also found a method for producing uniform A, B, C and D crystals.
[0021]
DISCLOSURE OF THE INVENTION
The present invention
(1) Formula (I)
[0022]
4- [6- [N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino] indan-5-yloxymethyl] benzoic acid (hereinafter abbreviated as compound (I)). ) New D-form crystals,
(2) their production method, and
(3) It relates to drugs containing them as active ingredients.
[0023]
Form A, B, C and D of the compound (I) have the diffraction angles (2θ), half as shown in the following Tables 2 to 5 in the powder X-ray diffraction spectrum obtained using Cu-Kα ray. It is characterized by price range and relative intensity data.
[0024]
[Table 3]
[0025]
[Table 4]
[0026]
[Table 5]
[0027]
[Table 6]
[0028]
(In Table 6, peaks with diffraction angles of 14.7, 15.2, and 22.5 overlap with adjacent peaks.)
Form A, B, C and D of compound (I) are specified by the physicochemical properties described in the present specification. Should not be understood.
[0029]
For example, due to the nature of the powder X-ray diffraction spectrum data, the diffraction angle (2θ), the half-value width and the overall pattern are important in determining the identity of a crystal. It may vary slightly depending on the measurement conditions.
[0030]
Also in the differential scanning calorimetry (DSC) data, the overall pattern is important in determining the identity of the crystal, and may vary slightly depending on the measurement conditions.
[0031]
Further, also in the infrared absorption (IR) spectrum, the overall pattern is important in determining the identity of a crystal, and may slightly vary depending on measurement conditions.
[0032]
Therefore, the data and patterns of the powder X-ray diffraction spectrum, the differential scanning calorimetry (DSC) and the infrared absorption (IR) spectrum of the crystals A, B, C and D of the present invention are generally similar. What is included in the A-form, B-form, C-form and D-form crystals of the present invention.
[0033]
The crystals A, B, C and D of the compound (I) can be produced by the methods described in Examples or below.
[0034]
That is, the crystals A, B, C and D can be produced by performing a recrystallization operation in a mixed solvent of a good solvent in which the crudely purified compound (I) is soluble and a poor solvent in which the compound is not soluble.
[0035]
Specifically, Form A can be obtained, for example, by recrystallizing a crudely purified compound (I) using the following solvent.
i) alcoholic solvents (methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol),
ii) a mixture of an alcohol solvent (methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol) and water,
iii) a mixture of an alcohol solvent (methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol) or an ether solvent (diethyl ether, dimethoxyethane, dimethoxyethane) and an alkane (hexane, heptane, cyclohexane);
iv) a mixture of a hydrophilic solvent (acetone, acetonitrile, dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide) and water,
v) a nitrile solvent (acetonitrile),
vi) A mixed solution of an ether solvent (dimethoxyethane and methyl-t-butyl ether).
In i), methanol, ethanol and isopropanol are preferred as alcohol solvents. Particularly, methanol and isopropanol are preferred.
[0036]
The amount of the methanol solvent is preferably about 5 to 50 ml, more preferably about 10 to 20 ml, and still more preferably about 15 ml, based on 1 g of the crude compound (I).
[0037]
The solvent amount of isopropanol is preferably about 10 to 100 ml, more preferably about 15 to 40 ml, and still more preferably about 26 ml, based on 1 g of the crude compound (I).
In ii), methanol, ethanol and isopropanol are preferred as alcohol solvents. In particular, the ratio between the alcohol solvent and water is preferably alcohol solvent: water = 1: 2-1: 2. In particular, methanol: water = 10: 1 to 1:10, ethanol: water = 20: 1 to 1:10, isopropanol: water = 10: 1 are preferable, and particularly preferably, methanol: water = 15: 7 and ethanol: water = It is a combination of 4: 1, isopropanol: water = 26: 23.
[0038]
The amount of the mixed solvent of methanol and water is preferably about 8 to 80 ml, more preferably about 15 to 40 ml, and still more preferably about 22 ml, based on 1 g of the crude compound (I).
[0039]
The amount of the mixed solvent of ethanol and water is preferably about 2 to 30 ml, more preferably about 5 to 15 ml, and still more preferably about 5 ml, based on 1 g of the crude purified compound (I).
[0040]
The amount of the mixed solvent of isopropanol and water is preferably about 15 to 150 ml, more preferably about 30 to 75 ml, and still more preferably about 49 ml, based on 1 g of the crude compound (I).
In iii), isopropanol is preferable as the alcohol solvent, dimethoxyethane is preferable as the ether solvent, and heptane is preferable as the alkane solvent.
Furthermore, a combination of dimethoxyethane: heptane = 5: 1 to 1: 5 and isopropanol: heptane = 5: 1 to 1: 5 is preferable. Particularly preferred is a combination of dimethoxyethane: heptane = 5: 6 and isopropanol: heptane = 13: 20.
[0041]
The amount of the mixed solvent of dimethoxyethane and heptane is preferably about 2 to 30 ml, more preferably about 5 to 20 ml, and still more preferably about 11 ml, based on 1 g of the crude compound (I).
[0042]
The amount of the mixed solvent of isopropanol and heptane is preferably about 5 to 90 ml, more preferably about 15 to 50 ml, and still more preferably about 33 ml, based on 1 g of the crude compound (I).
In iv), acetone, acetonitrile, dimethoxyethane, and N, N-dimethylformamide are preferred as the hydrophilic solvent. In particular, acetone: water = 10: 1 to 1: 5, acetonitrile: water = 5: 1 to 1: 5, dimethoxyethane: water = 20: 1 to 1: 5, N, N-dimethylformamide: water = 10: 1-1: 5 is preferred, and particularly preferred is a combination of acetone: water = 10: 6, acetonitrile: water = 23: 13, dimethoxyethane: water = 5: 2, N, N-dimethylformamide: water = 1: 1. It is.
[0043]
The amount of the mixed solvent of acetone and water is preferably about 2 to 40 ml, more preferably about 10 to 20 ml, and still more preferably about 16 ml, based on 1 g of the crude compound (I).
[0044]
The amount of the mixed solvent of acetonitrile and water is preferably about 5 to 80 ml, more preferably about 20 to 50 ml, and still more preferably about 36 ml, based on 1 g of the crude compound (I).
[0045]
The amount of the mixed solvent of dimethoxyethane and water is preferably about 1 to 20 ml, more preferably about 3 to 10 ml, and still more preferably about 7 ml, based on 1 g of the crude compound (I).
[0046]
The amount of the mixed solvent of N, N-dimethylformamide and water is preferably about 0.5 to 12 ml, more preferably about 2 to 7 ml, and still more preferably about 4 ml, per 1 g of the crude compound (I).
In v), acetonitrile is preferred.
[0047]
The amount of the acetonitrile solvent is preferably about 5 to 75 ml, more preferably about 15 to 35 ml, and still more preferably about 25 ml, based on 1 g of the crude compound (I).
In vi), a mixed solvent of dimethoxyethane and methyl-t-butyl ether is preferred. Particularly, a combination of dimethoxyethane: methyl-t-butyl ether = 5: 1 to 1:20 is preferable, and a combination of 5:40 is preferable.
[0048]
The amount of the mixed solvent of dimethoxyethane and methyl-t-butyl ether is preferably about 10 to 150 ml, more preferably about 30 to 60 ml, and still more preferably about 45 ml, based on 1 g of the crude compound (I).
Production of Form B
Form B can be produced by recrystallizing a crudely purified compound (I) in a mixed solvent of ethyl acetate and heptane.
[0049]
The volume ratio of the mixed solvent is preferably ethyl acetate: heptane = 10: 1 to 1: 5, and more preferably ethyl acetate: heptane = 6: 1.
[0050]
The amount of the mixed solvent of ethyl acetate and heptane is preferably about 5 to 80 ml, more preferably about 20 to 40 ml, and still more preferably about 28 ml, based on 1 g of the crude compound (I).
Production of Form C
Form C can be produced by recrystallizing a crudely purified compound (I) in a mixed solvent of tetrahydrofuran and heptane.
[0051]
As a volume ratio of the mixed solvent, tetrahydrofuran: heptane = 5: 1 to 1:10 is preferable, and tetrahydrofuran: heptane = 3: 4 is more preferable.
[0052]
The amount of the mixed solvent of tetrahydrofuran: heptane is preferably about 1 to 25 ml, more preferably about 4 to 10 ml, and still more preferably about 7 ml, per 1 g of the crude compound (I).
Production of Form D
The D-type crystal can be obtained by drying the C-type crystal obtained by the above method at 70 ° C to 150 ° C, particularly preferably at 90 to 110 ° C.
[0053]
[Pharmacological effect]
When the compound of the present invention is PGE2EP which is a subtype of1The ability to have an antagonistic activity against the receptor could be confirmed according to the method described in PCT / JP02 / 02245, pages 39 to 41.
[0054]
【toxicity】
The toxicity of the compound of the present invention is very low and is considered to be sufficiently safe for use as a medicament.
[0055]
[Application to pharmaceutical products]
The compound represented by the general formula (I) and a non-toxic salt thereof are2EP, one of the subtypes of1It has an antagonistic effect on the receptor, so analgesics, antipyretics, pollakiuria (neuropathic bladder, nervous bladder, stimulated bladder, unstable bladder, pollakiuria associated with prostatic hypertrophy, etc.), urinary incontinence, lower urinary tract disorder , Cancer, depression, kidney disease (glomerular disease (acute nephritis syndrome, chronic nephritis syndrome, rapid progressive nephritis syndrome (RPGN), primary nephrotic syndrome, etc.), primary glomerular disease (acute glomerulonephritis after streptococcal infection, IgA nephropathy, minimal change nephrotic syndrome, focal glomerulosclerosis (FGS), membranous proliferative glomerulonephritis (MPGN), membranous nephropathy, crescent-forming glomerulonephritis, etc. Associated renal diseases (lupus nephritis (LN), MCTD, Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, infectious endocarditis, shunt nephritis, nephropathy associated with viral hepatitis, human immunodeficiency virus-related nephropathy (HIVAN), malignancy Ulcers (solid tumors, Hodgkin's disease, CLL, multiple myeloma, etc.), renal diseases associated with metabolic diseases (diabetic nephropathy, amyloidosis, cryoglobulinemia, hepatic glomerulosclerosis, gouty kidney, etc.) , Renal vascular lesions (polyarteritis nodosa, ANCA-related nephritis, benign renal sclerosis, malignant renal sclerosis, scleroderma kidney, renal vein thrombosis, etc.), hereditary renal diseases (Alport syndrome, benign familial hematuria, Fabry disease, collagen fibrosis glomerulopathy, lipoprotein glomerulopathy, preeclampsia, etc., cystic kidney disease (autosomal dominant polycystic kidney disease, autosomal recessive polycystic kidney disease, acquired polycystic kidney disease) Kidney, medullary sponge kidney, etc.), tubular interstitial nephritis (acute interstitial nephritis, chronic interstitial nephritis, reflux nephropathy, etc.), tubular dysfunction, hypertension, renal failure (acute renal failure, chronic kidney disease) Insufficiency), urinary tract infections (lower urinary tract) Infectious diseases, acute pyelonephritis, chronic pyelonephritis, is considered to be useful as complicated urinary tract infections, etc.)) of the therapeutic agent. In addition, the compound of the present invention is2Hardly binds to other subtype receptors of2Is not involved in various other actions and is considered to be a drug without side effects.
[0056]
Also, EP1The antagonist has an inhibitory effect on colonic mucosal abnormal crypts and intestinal polyp formation, and is considered to be useful as an anticancer agent.
[0057]
The compound represented by the general formula (I) or a non-toxic salt thereof is
1) complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compound;
2) Improving the kinetics and absorption of the compound, reducing the dose,
And / or
3) Reduction of side effects of the compound
May be administered as a concomitant drug in combination with another drug.
[0058]
The concomitant drug of the compound represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or in the form of separate preparations for administration. Good. The administration in the form of separate preparations includes simultaneous administration and administration with a time difference. In addition, administration with a time difference may be performed by administering the compound represented by the general formula (I) first and then administering another drug later, or administering the other drug first and then administering the compound represented by the general formula (I). The compound to be administered may be administered later, and the respective administration methods may be the same or different.
[0059]
Diseases in which a prophylactic and / or therapeutic effect is exerted by the above concomitant drug are not particularly limited, and may be any disease as long as it complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effect of the compound represented by the general formula (I).
[0060]
For example, other drugs for supplementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compound represented by the general formula (I) on pollakiuria include, for example, anticholinergics, tricyclic antidepressants, α Agonist, α1Antagonist, GABA agonist, antidiuretic, antiandrogen, progestin, NK1Antagonist, β3Agonist, P2X antagonist, potassium channel opener, LPA, EP3Antagonists, capsaicin (resiniferatoxin), 5α-reductase inhibitors and the like.
[0061]
For example, other drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effect on pain of the compound represented by the general formula (I) include, for example, opioid, gabapentin (pregabalin), α2Antagonist, NMDA antagonist, TTX-resistant sodium channel blocker, VR1 antagonist, nociceptin antagonist, P2X antagonist, IP antagonist, EP3Antagonists, N-type calcium channel blockers, iNOS inhibitors and the like are useful.
[0062]
The weight ratio of the compound represented by the general formula (I) to the other drug is not particularly limited.
[0063]
Other drugs may be administered in combination of any two or more.
[0064]
Further, other drugs that complement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effects of the compound represented by the general formula (I) include not only those that have been found to date based on the mechanism described above, Includes those found in the future.
[0065]
In order to use the compound represented by the general formula (I) or a non-toxic salt thereof, or a combination thereof with another drug for the above-mentioned purpose, usually, systemically or locally, oral or parenteral It is administered in the form of
[0066]
The dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., and is usually orally administered once to several times a day in a range of 1 ng to 100 mg per adult per administration. Per parenteral, once or several times a day in the range of 0.1 ng to 10 mg per day, or continuous intravenous in the range of 1 to 24 hours a day You.
[0067]
Of course, as described above, since the dose varies depending on various conditions, a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or administration outside the range may be necessary.
[0068]
When administering the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a combination drug of the compound represented by the general formula (I) and another drug, a solid preparation for oral administration, a liquid preparation for oral administration and It is used as an injection, parenteral preparation, suppository, eye drop, inhalant, etc. for parenteral administration.
[0069]
Solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Capsules include hard capsules and soft capsules.
[0070]
In such solid dosage forms for internal use, the one or more active substances can be as such or excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, It is mixed with a disintegrator (such as calcium glycolate), a lubricant (such as magnesium stearate), a stabilizer, a solubilizer (such as glutamic acid and aspartic acid), and the like. It is used after being formulated. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. Also included are capsules of absorbable materials such as gelatin.
[0071]
Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions / emulsions, syrups, elixirs and the like. In such a solution, one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol or a mixture thereof). Further, the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffer and the like.
[0072]
External preparations for parenteral administration include, for example, ointments, gels, creams, compresses, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, eye drops, and nasal drops Etc. are included. These contain one or more active substances and are prepared and prepared by known methods or commonly used formulations.
[0073]
The ointment is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is manufactured and prepared by grinding or melting one or more active substances in a base. The ointment base is selected from known or commonly used ones. For example,
Higher fatty acids or higher fatty acid esters (adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), waxes (beetle, whale) Wax, ceresin, etc.), surfactants (polyoxyethylene alkyl ether phosphate, etc.), higher alcohols (cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), silicone oil (dimethylpolysiloxane, etc.), hydrocarbons (hydrophilic petrolatum) , White petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.), glycols (ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, macrogol, etc.), vegetable oils (castor oil, olive oil, sesame) , Turpentine oil, etc.), animal oils (mink oil, yolk oil, squalane, squalene, etc.), water, absorption accelerator, used alone or in combination of two or more kinds chosen from irritation inhibitor. Further, it may contain a humectant, a preservative, a stabilizer, an antioxidant, a flavoring agent, and the like.
[0074]
The gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced and prepared by melting one or more active substances in a base. The gel base is selected from known or commonly used ones. For example, lower alcohols (ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, etc.), neutralizing agents (triethanolamine, diisopropanolamine, etc.), surfactants (monostearin Polyethylene glycol, etc.), gums, water, absorption enhancers, and rash preventives, alone or as a mixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
[0075]
The cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced and prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base. The cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxyethylene alkyl ethers, Fatty acid esters, etc.), water, an absorption enhancer, and an anti-rash agent are used alone or in combination of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
[0076]
The poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, forming a kneaded product, and spreading and applying the mixture on a support. The compress base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, zinc oxide, talc, calcium, magnesium, etc.) ), Water, a dissolution aid, a tackifier, and a rash preventive agent alone or as a mixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
[0077]
The patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and spreading and coating on a support. The base for the patch is selected from known or commonly used ones. For example, one selected from a polymer base, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers and anti-rash agents may be used alone or as a mixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
[0078]
The liniment is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, one or more active substances are dissolved, suspended, or dissolved in one or more selected from water, alcohol (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, and the like. It is manufactured and prepared by emulsification. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
[0079]
Propellants, inhalants, and sprays may be buffering agents, other than commonly used diluents, that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, such as sodium chloride, sodium citrate, or citric acid. Such isotonic agents may be contained. The method for producing the spray is described in detail in, for example, U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355. Also, it may be an aerosol.
[0080]
Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections which are dissolved or suspended in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent. As the solvent, for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and a combination thereof are used. Further, this injection may contain a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. . These are manufactured and prepared by sterilization or aseptic operation in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be manufactured and dissolved in aseptic or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
[0081]
Eye drops for parenteral administration include eye drops, suspension-type eye drops, emulsion-type eye drops, dissolving-type eye drops and ointments.
[0082]
These eye drops are prepared and prepared according to a known method. For example, one or more active substances are used by dissolving, suspending or emulsifying in a solvent. As the solvent for the eye drops, for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous preparations for injection (eg, vegetable oil) and the like and combinations thereof are used. Eye drops include isotonic agents (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.), buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), surfactants (polysorbate 80 (trade name), polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene). Hardened castor oil, etc.), stabilizers (sodium citrate, sodium edetate, etc.), preservatives (benzalkonium chloride, paraben, etc.) and the like may be appropriately selected and contained as necessary. These are sterilized in the final step or manufactured and prepared by an aseptic operation method. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be manufactured and dissolved in sterilized or sterile purified water or another solvent before use.
[0083]
Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation or liquids for inhalation, and the liquids for inhalation are dissolved or suspended in water or other suitable medium before use. It may be.
[0084]
These inhalants are manufactured according to a known method.
[0085]
For example, in the case of a liquid preparation for inhalation, a preservative (benzalkonium chloride, paraben, etc.), a coloring agent, a buffering agent (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), a tonicity agent (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.) It is prepared by appropriately selecting a thickener (such as a carboxoxyvinyl polymer) and an absorption promoter as needed.
[0086]
In the case of powders for inhalation, lubricants (stearic acid and salts thereof), binders (starch, dextrin, etc.), excipients (lactose, cellulose, etc.), coloring agents, preservatives (benzalkonium chloride) , Parabens, etc.), absorption promoters and the like are appropriately selected as necessary.
[0087]
A nebulizer (atomizer, nebulizer) is usually used when administering a liquid for inhalation, and an inhaler / administrator for powdered medicine is usually used when administering a powder for inhalation.
[0088]
Other compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for vaginal administration, which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner.
[0089]
【Example】
Hereinafter, the novel crystal of the compound (I) according to the present invention will be described with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto.
Reference Example 1 (Production of Form A)
(A) 4- [6- [N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino] indan-5-yloxymethyl] benzoic acid (1.0 g; PCT / JP02 / 02245) Was prepared according to the method described in the specification of Example 2 (71), the same applies hereinafter) in ethanol (8.0 mL) and water (2.0 mL) at about 80 ° C., the mixture was cooled to room temperature, The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain crystals A having the following physical properties.
[0090]
(B) 4- [6- [N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino] indan-5-yloxymethyl] benzoic acid in a solvent shown below at room temperature to 60 ° C. Dissolved at temperature and the mixture was stirred at room temperature for several days. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Form A crystals having the following physical property values. In addition, the ratio of the number after the solvent represents the volume ratio, and the expression of X times represents that the solvent is Xml per 1 g of the compound (I).
[0091]
Solvent: ethanol / water (4: 1, 10 times), methanol (15 times), methanol / water (15: 7.22 times), acetone / water (10: 6, 16 times), acetonitrile (25 times), Acetonitrile / water (23: 13,36 times), dimethoxyethane / water (5: 2,7 times), dimethoxyethane / heptane (5: 6,11 times), dimethoxyethane / methyl-t-butyl ether (5:40) , 45-fold), N, N-dimethylformamide / water (1: 1, 4-fold), isopropanol (26-fold), isopropanol / water (26: 23,49-fold), isopropanol / heptane (26: 40,66-fold) )
It should be noted that 4- [6- [N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolyl) obtained by a method similar to that described in Example 2 (71) of PCT / JP02 / 02245. As a result of measuring an infrared absorption spectrum of rusulfonyl) amino] indan-5-yloxymethyl] benzoic acid, it was found to be the same as the above-mentioned Form A crystal.
Physical property data of type A crystal
1) Melting point: 198-199 ° C;
2) FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction spectrum measured under the following conditions, FIG. 2 shows a chart of differential scanning calorimetry (DSC), and FIG. 3 shows an infrared absorption (IR) spectrum.
(1) Powder X-ray diffraction spectrum
Apparatus: Rigaku Corporation powder X-ray diffractometer RAD-2C,
Target: Cu,
Filter: not used,
Voltage: 40 kV,
Current: 20 mA,
Scan speed: 2.0 ° / min
The chart shown in FIG. 1 is obtained by smoothing and removing the background.
(2) Differential scanning calorimetry (DSC)
Apparatus: Shimadzu Corporation DSC-50,
Sample amount: 4.2 mg,
Sample cell: aluminum open cell,
Nitrogen gas flow rate: 20 ml / min,
Heating rate: 10 ° C / min
(3) Infrared absorption (IR) spectrum
Equipment: ASI APPLIED SYSTEMS REACT IR1000 (trade name)
Resolution: 4cm-1
Number of scans: 64
Reference Example 2: Production of Form B Crystal
Of 4- [6- [N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino] indan-5-yloxymethyl] benzoic acid produced according to the method shown in Reference Example 1 (A) The crude crystals (2.86 g) were added to tetrahydrofuran (18 ml) and dissolved by heating. After cyclohexane (12 ml) was slowly added at an internal temperature of about 62 ° C, the mixture was slowly cooled. After confirming that crystals began to precipitate, a mixed solvent (tetrahydrofuran: cyclohexane = 1: 1, 10 ml) was added when the internal temperature was lowered below about 40 ° C., and the mixture was stirred at an internal temperature of about 25 ° C. for 30 minutes. The obtained crystals were collected by filtration under reduced pressure. The obtained crystals were washed with a mixed solvent (tetrahydrofuran: cyclohexane = 1: 1, 10 ml), dried at room temperature under reduced pressure, and then dried at room temperature under a reduced pressure to give 4- [6- [N-isobutyl-N- (4-methyl-2-). There was obtained Form B (2.38 g) of thiazolylsulfonyl) amino] indan-5-yloxymethyl] benzoic acid.
Physical property data of type B crystal
1) Melting point: 197.1 ° C;
2) FIG. 6 shows a powder X-ray diffraction spectrum measured under the following conditions, FIG. 4 shows a chart of differential scanning calorimetry (DSC), and FIG. 5 shows an infrared absorption (IR) spectrum.
(1) Powder X-ray diffraction spectrum
Apparatus: Rigaku Corporation powder X-ray diffractometer RAD-2C,
Target: Cu,
Filter: not used,
Voltage: 40 kV,
Current: 20 mA,
Scan speed: 2.0 ° / min
The chart shown in FIG. 6 is obtained by smoothing and removing the background.
(2) Differential scanning calorimetry (DSC)
Apparatus: Shimadzu Corporation DSC-50,
Sample amount: 4.04 mg,
Sample cell: aluminum open cell,
Nitrogen gas flow rate: 20 ml / min,
Heating rate: 10 ° C / min
(3) Infrared absorption (IR) spectrum
Equipment: ASI APPLIED SYSTEMS REACT IR1000 (trade name)
Resolution: 4cm-1
Number of scans: 64
Reference Example 3 Method for producing Form C crystal
4- [6- [N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino] indan-5-yloxymethyl] benzoic acid (3.0 mg) was added to tetrahydrofuran (9.0 mL). The mixture was dissolved at room temperature, heptane (12.0 mL) was added with stirring, the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried at 40 ° C. to obtain Form C crystals having the following physical property values. .
Physical property data of Form C crystal
1) Melting point: 198 ° C;
2) FIG. 7 shows a powder X-ray diffraction spectrum measured under the following conditions, FIG. 8 shows a chart of differential scanning calorimetry (DSC), and FIG. 9 shows an infrared absorption (IR) spectrum.
(1) Powder X-ray diffraction spectrum
Apparatus: Rigaku Corporation powder X-ray diffractometer RAD-2C,
Target: Cu,
Filter: not used,
Voltage: 40 kV,
Current: 20 mA,
Scan speed: 2.0 ° / min
The chart shown in FIG. 7 is obtained by smoothing and removing the background.
(2) Differential scanning calorimetry (DSC)
Apparatus: Shimadzu Corporation DSC-50,
Sample amount: 6.55 mg,
Sample cell: aluminum open cell,
Nitrogen gas flow rate: 20 ml / min,
Heating rate: 10 ° C / min
(3) Infrared absorption (IR) spectrum
Equipment: ASI APPLIED SYSTEMS REACT IR1000 (trade name)
Resolution: 4cm-1
Number of scans: 64
Example 1 Method for producing D-type crystal
Form C crystal obtained according to the method shown in Reference Example 3 was dried at 100 ° C. for 5 hours to obtain Form D crystal having the following physical properties.
Physical property data of Form D
1) Melting point: 188.1 ° C, 197.5 ° C;
2) FIG. 12 shows a powder X-ray diffraction spectrum measured under the following conditions, FIG. 10 shows a chart of differential scanning calorimetry (DSC), and FIG. 11 shows an infrared absorption (IR) spectrum.
(1) Powder X-ray diffraction spectrum
Apparatus: Rigaku Corporation powder X-ray diffractometer RAD-2C,
Target: Cu,
Filter: not used,
Voltage: 40 kV,
Current: 20 mA,
Scan speed: 2.0 ° / min
The chart shown in FIG. 12 is obtained by smoothing and removing the background.
(2) Differential scanning calorimetry (DSC)
Apparatus: Shimadzu Corporation DSC-50,
Sample amount: 4.32 mg,
Sample cell: aluminum open cell,
Nitrogen gas flow rate: 20 ml / min,
Heating rate: 10 ° C / min
(3) Infrared absorption (IR) spectrum
Equipment: ASI APPLIED SYSTEMS REACT IR1000 (trade name)
Resolution: 4cm-1
Number of scans: 64
Table 7 summarizes data on the crystal forms of Form A, B, C and D.
[0092]
[Table 7]
[0093]
As is clear from Table 7 and FIGS. 1 to 12, it can be seen that the A, B, C, and D-type crystals are compounds having different crystal forms (the diffraction angles of the D-type crystals are 14.7, 15.2). And the peak at 22.5 overlaps with the adjacent peak).
[0094]
As is clear from the DSC chart, the B-form crystal is transformed into the A-form crystal and the C-form crystal is transformed into the D-form crystal, so that the stability is generally unstable.
[Formulation example]
Formulation Example 1:
The following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 100 tablets each containing 50 mg of the active ingredient.
D-form crystal of 4- [6- [N-isobutyl-N- (4-methyl-2-thiazolylsulfonyl) amino] indan-5-yloxymethyl] benzoic acid 5.0 g
・ Carboxymethylcellulose calcium (disintegrant) 0.2 g
・ Magnesium stearate (lubricant) 0.1 g
・ Microcrystalline cellulose 4.7 g
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows a differential scanning calorimetry (DSC) chart of Form A crystal.
FIG. 2 shows an infrared absorption (IR) spectrum of Form A.
FIG. 3 shows a powder X-ray diffraction spectrum of Form A.
FIG. 4 shows a differential scanning calorimetry (DSC) chart of Form B crystal.
FIG. 5 shows an infrared absorption (IR) spectrum of Form B.
FIG. 6 shows a powder X-ray diffraction spectrum of Form B.
FIG. 7 shows a differential scanning calorimetry (DSC) chart of Form C crystal.
FIG. 8 shows an infrared absorption (IR) spectrum of Form C.
FIG. 9 shows a powder X-ray diffraction spectrum of Form C.
FIG. 10 shows a differential scanning calorimetry (DSC) chart of Form D crystal.
FIG. 11 shows an infrared absorption (IR) spectrum of Form D.
FIG. 12 shows a powder X-ray diffraction spectrum of Form D crystal.
