JP2004083580A - Methaphenilene diamine derivative - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide pharmaceuticals for therapy and/or ameliorate agents of diseases involved in telomerase. <P>SOLUTION: A pharmaceutical as a telomerase inhibitor contains metaphenilene diamine derivatives shown as general formula (1) or the salts permitted in pharmacology. By using this metaphenilene diamine derivatives as pharmaceuticals, the therapy and prevention of various diseases involved in cell growth are possible. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００９】
（式中、Ｚは置換されているフェニル基、あるいは複素環基を表す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は水素原子あるいはＯＲ５基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、置換されてもよいスルホニル基を（ただし、Ｒ１とＲ２のいずれか一方はＯＲ５基を表す）、Ｒ５は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ６は水素原子または炭素数１〜５の置換されてもよいアルキル基またはベンジル基を表す。）で表される化合物あるいはその薬理学的に許容される塩を含むテロメラーゼ阻害剤であり、
［２］一般式（２）［化１０］
【００１０】
【化１０】

【００１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は前記に同じ（ただし、Ｒ１とＲ２のいずれか一方はＯＲ５基を表す。）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立して水素原子あるいはＯＲ５基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、置換されてもよいスルホニル基を表す（ただし、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は同時に水素原子にならない。））で表される請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むテロメラーゼ阻害剤であり、
［３］一般式（３）［化１１］
【００１２】
【化１１】

【００１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は前記に同じ（ただし、Ｒ１とＲ２のいずれか一方はＯＲ５基を表す。）で表される請求項２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むテロメラーゼ阻害剤であり、
［４］一般式（４）［化１２］
【００１４】
【化１２】

【００１５】
（式中、Ｒ５は前記に同じ。）で表される請求項３に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含むテロメラーゼ阻害剤であり、
［５］請求項１から請求項４の何れか一項に記載の、少なくともひとつのテロメラーゼ阻害剤を含む医薬品であり、
［６］請求項１から請求項４の何れか一項に記載の、少なくともひとつのテロメラーゼ阻害剤を含む制癌剤であり、
［７］一般式（５）［化１３］
【００１６】
【化１３】

【００１７】
（式中、Ｚは置換されているフェニル基、あるいは複素環基を表す。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は、それぞれ独立して水素原子あるいはＯＲ５基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、置換されてもよいスルホニル基を、Ｒ５は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ６は水素原子または炭素数１〜５の置換されてもよいアルキル基またはベンジル基を、Ｒ１２は水素原子あるいはアルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、置換されてもよいスルホニル基を表す。）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩であり、
［８］一般式（６）［化１４］
【００１８】
【化１４】

【００１９】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２は前記に同じ。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立して水素原子あるいはＯＲ５基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、置換されてもよいスルホニル基を表す（ただし、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は同時に水素原子にならない））で表される請求項７に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩であり、
［９］一般式（７）［化１５］
【００２０】
【化１５】

【００２１】
（式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１２は前記に同じ。）で表される請求項８に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩であり、
［１０］一般式（８）［化１６］
【００２２】
【化１６】

【００２３】
（式中、Ｒ５は前記に同じ。）で表される請求項９に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩である。
【００２４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２５】
一般式（１）で表される化合物において、Ｚにおける置換されているフェニル基とは、フェニル基上の２位、３位、４位のいずれの位置に置換基があってもよく、また複数の位置に置換基があってもよい。複数の置換基を有する場合、置換基の種類は同一であっても別の置換基であってもよい。置換基としては例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基などのアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基などのアルキルオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などの置換もしくは無置換アミノ基、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子などのハロゲン原子、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基などのアシル基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などのアシルオキシ基、ホルムアミド基、アセトアミド基、ベンズアミド基などのアミド基等が挙げられる。置換されているフェニル基の例としては、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２，３−ジヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、２，３，４−トリヒドロキシフェニル基、３，４，５−トリヒドロキシフェニル基、２，４，５−トリヒドロキシフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、３，４−ジアミノフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，３，４−トリメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、２−ホルムアミドフェニル基、３−ホルムアミドフェニル基、４−ホルムアミドフェニル基、２−アセトキシフェニル基、３−アセトキシフェニル基、４−アセトキシフェニル基、３，４−アセトキシフェニル基、２，３−アセトキシフェニル基、４−ヒドロキシ−３−アミノフェニル基等が挙げられる。また、ヒドロキシル基、アミノ基などのさらなる置換が可能な置換基の先には、脂溶性、安定性、水溶性、体内への移行性、腸管での吸収性などをコントロールするような種々の置換基を導入することもできる。
【００２６】
Ｒ５基における水酸基の保護基とは、フェノール性あるいはアルコール性の水酸基を保護するような置換基であれば良い。また、置換基においては脂溶性、水溶性、体内への移行性、腸管での吸収性をコントロールするような種々の部分構造を加える事ができる。Ｒ５基における置換基の例としては、他の官能基により置換されても良いアルキル基、他の官能基により置換されても良いシリル基、他の官能基により置換されても良いアルキルアシル基、他の官能基により置換されても良い芳香族アシル基、他の官能基により置換されても良いヒドロキシカルボニル基、他の官能基により置換されても良いアミノカルボニル基などが挙げられる。
【００２７】
他の官能基により置換されても良いアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ベンジル基（Ｂｎ）、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基（Ｔｒ）、メトキシメチル基（ＭＯＭ）、エトキシメチル基、メトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、トリメチルシリルオキシエチル基などが挙げられる。他の官能基により置換されても良いアルキルアシル基の例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ｉ−ブチリル基、ｎ−ペンテノイル基、ｎ−ヘキサノイル基、ｎ−ヘプタノイル基、ｎ−オクタノイル基、メトキシプロピオニル基、フェニルアセチル基が挙げられる。また、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、メチオニンなどのアミノ酸のエステル類が挙げられる。他の官能基により置換されても良い芳香族アシル基の例としては、ベンゾイル基、２−メチルベンゾイル基、３−メチルベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、２−メトキシベンゾイル基、３−メトキシベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、２−ヒドロキシベンゾイル基、３−ヒドロキシベンゾイル基、４−ヒドロキシベンゾイル基、ピリジン−２−イルカルボニル基、ピリジン−３−イルカルボニル基、ピリジン−４−イルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル基、４−フェニルベンゾイル基、４−アミノベンゾイル基などが挙げられる。他の官能基により置換されても良いヒドロキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル基、エトキしカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、ｉ−プロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、フェニルメチルオキシカルボニル基、などが挙げられる。他の官能基により置換されても良いアミノカルボニル基の例としては、アミノカルボニル基、Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−フェニルアミノカルボニル基、Ｎ−ベンジルアミノカルボニル基などが挙げられる。
【００２８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２において、アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ベンジルオキシ基などが挙げられる。
アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などが挙げられる。
【００２９】
炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基とは、アミノ基上の窒素原子にアルキル基が置換されても良い事をあらわす。具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ベンジルアミノ基などが挙げられる。
【００３０】
炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３１】
置換されてもよいスルホニル基とは、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基などが挙げられる。
【００３２】
ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をあらわす。
【００３３】
Ｒ６の例としては具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ベンジル基、メトキシエチル基、アセトキシメチル基、アセトキシエチル基などが挙げられる。
【００３４】
薬学的に許容される化合物の塩とは、この分野で常用されるリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、シクロヘキシルアミンなどの有機塩基、アンモニアなどの無機塩基との塩を化合物の塩として挙げることができる。
【００３５】
また一般式（１）の化合物がアミノ基などの塩基性を有する場合は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸の他、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩も化合物の塩として挙げることができる。
【００３６】
一般式（１）で表される化合物は医薬品として用いるために水酸基やアミノ基などをマスクする事でプロドラッグとして用いる事も出来る。
【００３７】
一般式（１）で表される化合物において不斉炭素を有する場合は、異なった立体異性形態またはラセミ形態を含む立体異性形態の混合物の形態で存在することができる。すなわち、本発明はこのように規定した種々の形態をも包含するが、これらも同様に有効成分化合物として用いることができる。
【００３８】
有効成分として含有するとは、製剤中に一般式（１）で表される化合物を一つまたは複数含有することである。
【００３９】
医薬品とは、テロメラーゼに関係する疾病の治療および／または改善剤として有用である。より具体的には、細胞の増殖に関わる疾患や生体の恒常性に関わる疾患、すなわち悪性腫瘍、自己免疫性疾患、皮膚病、感染症、血管性疾患、血液性疾患、アレルギー性疾患、消化管傷害、ホルモン性疾患、代謝性疾患、糖尿病などの治療および／または改善剤として有用である。
【００４０】
悪性腫瘍とは急性白血病、慢性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症などの造血器腫瘍の他、大腸癌、脳腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆嚢癌、胆管癌、膵癌、膵島細胞癌、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮癌、絨毛癌、甲状腺癌、悪性カルチノイド腫瘍、皮膚癌、悪性黒色腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、網膜芽細胞腫などの固形腫瘍が挙げられる。
【００４１】
自己免疫性疾患とはリウマチ、腎炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス、ヒト自己免疫性リンパ球増殖性リンパ節症、免疫芽細胞性リンパ節症、クローン病、潰瘍性大腸炎などが挙げられる。
【００４２】
皮膚病とは乾せん、アクネ、湿疹、アトピー性皮膚炎、寄生性皮膚疾患、脱毛症、化膿性皮膚疾患、皮膚硬化症などが挙げられる。
【００４３】
感染症とは、様々な細菌、ウィルスあるいは寄生虫などの感染によって引き起こされる疾患を意味する。
血管性疾患とは、動脈硬化症などが挙げられる。
なお、本発明の対象疾患はこれらに限定されることはない。
【００４４】
さらに、医薬品ばかりでなく動物用薬、健康を維持するための食品や機能性食品としても有用であり、食品への添加やそれ自体を医療用製剤と同様な形態で用いられる。
【００４５】
製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）および坐剤等が挙げられる。
【００４６】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来からよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロピルアルコール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、カルメロースカルシウム、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用することができる。さらに錠剤については、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶性被包錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
【００４７】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として従来この分野で公知のものを広く使用できる。その例としては、例えば結晶セルロース、乳糖、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤等が挙げられる。
【００４８】
カプセル剤は、常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００４９】
さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
本発明のこれらの医薬製剤中に含有されるべき有効成分化合物の量は、特に限定されずに広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％、好ましくは約５〜５０重量％とするのがよい。
【００５０】
以下、本発明の式（１）で示される化合物の代表的構造を表１〜表７に具体的に例示する。
【００５１】
【表１】

【００５２】
【表２】

【００５３】
【表３】

【００５４】
【表４】

【００５５】
【表５】

【００５６】
【表６】

【００５７】
【表７】

本発明の化合物は例えば下記のような方法により合成する事ができる。
（ａ）　一般式（９）［化１７］
【００５８】
【化１７】

（式中、Ｒ１〜Ｒ７、は前記に同じ）で表される化合物と一般式（１０）［化１８］
【００５９】
【化１８】

（式中、Ｚは前記に同じ、Ｒ１３は水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をあらわす）で表される化合物とを縮合する事により得られるか、または、
（ｂ）　一般式（１１）［化１９］
【００６０】
【化１９】

（式中、Ｒ６、Ｒ７は前記に同じ）で表される化合物と一般式（１２）［化２０］
【００６１】
【化２０】

（式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ１３は前記に同じ）で表される化合物を縮合する事により得られる。この際、一般式（９）〜（１２）に表される化合物が反応性の官能基を有する場合は、その官能基を保護の後反応させ、更に脱保護する事により一般式（１）で表される化合物に変換することができる。
【００６２】
一般式（９）から一般式（１２）で表される化合物は、市販されているか、既知の化合物であり容易に合成できるか、公知の反応を組みあわせる事により得る事ができる。
【００６３】
（ａ）または（ｂ）の縮合反応において、通常のアミド結合形成反応、例えば酸ハロゲン化物または混合酸無水物または活性エステルなどの方法によって実施する事ができる。
例えば一般式（１０）または一般式（１２）で表される化合物（ただしＲ１３は水酸基を表す）と、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノールまたは４−ニトロフェノールなどのフェノール類またはＮ−ヒドロキシスクシイミド、Ｎ−ヒドキシベンズトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に縮合させ、活性エステル体に変換した後、一般式（９）または一般式（１１）で表される化合物と反応させることにより得られる。
【００６４】
また、一般式（１０）または一般式（１２）（ただし、Ｒ１３は水酸基をあらわす）で表される化合物を塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リンなどと反応させ、酸塩化物に変換した後、一般式（９）または一般式（１１）で表される化合物と縮合させることによって行うことができる。　また、一般式（１０）または一般式（１２）で表される化合物（ただしＲ１３は水酸基を表す）と、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸イソブチルまたはメタンスルホニルクロライド、無水トリフルオロ酢酸などと反応させることによって混合酸無水物を得た後、一般式（９）または一般式（１１）で表される化合物と縮合することによっても得られる。　さらにまた当該縮合反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、シアノリン酸ジエチルなどのペプチド縮合試薬を用いて行うこともできる。
【００６５】
反応は、通常−２０〜＋５０℃で０．５〜４８時間反応させる。
用いられる溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテルなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＤＭＩ、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類またはこれらの混合物が挙げられる。有機塩基例えば、トリエチルアミンまたはピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジンなどを加えることにより、反応速度を増大することもできる。
【００６６】
この反応は塩基の存在により反応が加速されることがある。用いる塩基としてはトリエチルアミンやピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンやＮ−メチルピペリジンなどの有機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの無機塩基が挙げられる。
【００６７】
このようにして縮合した化合物に保護基がある場合は、その保護基の脱保護を行う事により、一般式（１）であらわす化合物を合成する事ができる。脱保護の際には保護基によりそれぞれ適当な条件を用いる事ができるが、例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オルガニック　シンセシス（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ＩＮ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、ＴＥＨＯＤＯＲＡ　Ｗ．　ＧＲＥＥＮＥ　ａｎｄ　ＰＥＴＥＲ　Ｇ．Ｍ．　ＷＵＴＳ、ＪＨＯＮ　ＷＩＬＥＹ＆　ＳＯＮＳ、　ＩＮＣ．）などに記載の方法を参照して脱保護する事ができる。
【００６８】
一般式（１）で表される化合物は、薬理的に許容される塩基と容易に塩を形成しうる。その塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウムなどの無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、ベンジルアミンなどの有機塩基を挙げることができる。これらの塩もまた分子体の一般式（１）の化合物と同様に本発明の有効成分化合物として用いることができる。
【００６９】
一般式（１）で表される化合物は、反応混合物から通常の分離手段、例えば抽出法、再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの方法により単離精製することができる。
【００７０】
本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩は、薬理学的に効果を示す投与量において毒性を示さない。
【００７１】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
実施例１
化合物番号１０７の化合物の合成
（１−１）　３，４−ビス（ベンジルオキシ）安息香酸（２．６７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）懸濁液に、オキザリルクロリド（０．７３ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、さらにＤＭＦ一滴を加えた後４０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去したのち、１０ｍｌのジクロロメタンを加え、酸クロリドジクロロメタン溶液を調製した。１，３−フェニレンジアミン（０．１５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液に、ピリジン（１ｍｌ）を加え、氷冷下先に調製した酸クロリドのジクロロメタン溶液（５ｍｌ）を滴下した後、室温で一晩反応させた。水を加えた後クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒留去して得られた残さにメタノールおよびジイソプロピルエーテルを加え析出した固体を濾取、乾燥することにより、Ｎ，Ｎ’−ビス−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンゾイル）−１，３−フェニレンジアミン（０．８１ｇ）を得た。
収率７８％。
^１Ｈ−ＮＭＲ　（２７０　ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　５．０８（４Ｈ、　ｓ）、　５．２４（４Ｈ、ｓ）、　７．１４−７．５４（２９Ｈ、　ｍ）、　８．１９（１Ｈ、ｓ）、　１０．３３（２Ｈ、　ｂｒｓ）．
【００７２】
（１−２）Ｎ，Ｎ’−ビス−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンゾイル）−１，３−フェニレンジアミン（０．７４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）−メタノール（２５ｍｌ）懸濁液に、窒素気流下１０％　Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ、０．２４ｇ）を加え、水素気流下、室温で２時間攪拌した。窒素置換した後触媒をろ過し、濃縮してえられた残さにジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取することにより、Ｎ，Ｎ’−ビス−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−１，３−フェニレンジアミン（０．２７ｇ）を得た。
収率７１％。
融点　２１２−９℃（ｄｅｃ）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（２７０　ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　６．７８（２Ｈ、　ｄｄ、　Ｊ＝７．９、７．９Ｈｚ）、　６．９９（２Ｈ、ｄｄ、　Ｊ＝１．３、　７．９Ｈｚ）、　７．３６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．３、７．３、７．９Ｈｚ）、　７．４６−７．５０（４Ｈ、ｍ）、　８．１４（１Ｈ、ｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ）、　９．４８（２Ｈ、　ｂｒｓ）、　１０．４３（２Ｈ、　ｂｒｓ）．
【００７３】
同様の方法にて、以下の化合物を合成した。以下に物性値を記す。
化合物番号１２２の化合物
収率６０％；融点　＞２５０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ　（２７０　ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　６．９７（４Ｈ、ｓ）、　７．２１（１Ｈ、ｄｄ、　Ｊ＝７．６、８．６Ｈｚ）、　７．３９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ）、　８．２２（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）、　９．９０（２Ｈ、ｂｒｓ）．
【００７４】
化合物番号１１５の化合物
収率９３％；融点　２３０℃（ｄｅｃ．）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（２７０　ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　６．８２（２Ｈ、ｄ）、　７．２０−７．４４（７Ｈ、ｍ）、　８．２４（１Ｈ、ｓ）、　９．９５（２Ｈ、ｂｒｓ）．
【００７５】
実施例２
化合物番号１０４の化合物の合成法
（２−１）　３，４，５−トリ（ベンジルオキシ）安息香酸　（６．６６ｇ、　１２ｍｍｏｌ）のＤＭＩ（１００ｍｌ）溶液にＣＤＩ（２．６８ｇ、　１６．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２．５時間攪拌した。ｍ−フェニレンジアミン（９．７ｇ、　８９．８ｍｍｏｌ）を加えた後氷冷しトリフルオロ酢酸３．４ｍｌを添加したのち、室温まであげて一晩攪拌した。反応液を水（８００ｍｌ）にあけたのち固体を濾取、温水で洗浄して、　Ｎ−（３−アミノフェニル）−３，４，５−トリベンジルオキシベンズアミドを得た。
【００７６】
（２−２）４−ベンジルオキシ安息香酸（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液にオキザリルクロリド（０．１８ｍｌ）を加えた後ＤＭＦを１滴加えて４５℃で２時間攪拌した。溶媒を留去したのち、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。氷冷下、Ｎ−（３−アミノフェニル）−３，４，５−トリベンジルオキシベンズアミド（０．５３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）−ジクロロメタン（７ｍｌ）溶液を滴下し、室温で一晩攪拌した。水で希釈した後クロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後乾燥、溶媒留去して得られた残差をトルエンで２回共沸脱ピリジンした後、メタノール−ジイソプロピルエーテルより結晶化して、乾燥することによりＮ−（３−（４−ベンジルオキシベンゾイル）アミノフェニル）−３，４，５−トリベンジルオキシベンズアミドを白色固体として得た。これをＴＨＦ２０ｍＬ−ＭｅＯＨ２０ｍＬに溶解した後、１０％　Ｐｄ／Ｃ（５０％　ｗｅｔ）０．２ｇを加え、水素気流下２時間攪拌した。触媒を濾別したのち溶媒を濃縮し、得られた残さにメタノールおよびジイソプロピルエーテルを加え析出した固体を濾取、乾燥することによりＮ−（３−（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノフェニル）−３，４，５−トリヒドロキシベンズアミド２２０ｍｇを淡褐色固体として得た。
融点　　＞２５０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ　（２７０　ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　　６．９７（３Ｈ、ｓ）、　７．２３−７．４５（６Ｈ、ｍ）、　８．２６（１Ｈ、ｓ）、　９．０（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）、　９．９３（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）、　１０．２（１Ｈ、　ｂｒ　ｓ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ＝３８１
【００７７】
同様にして以下の化合物を合成した。以下に物性値を記す。
化合物番号５０２の化合物
収率９６％；アモルファス状固体
^１Ｈ−ＮＭＲ　（２７０　ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　　６．８６（２Ｈ、ｄ）、　６．９７（２Ｈ、ｓ）、　７．２４（１Ｈ、ｄｄ）、　７．３９−７．４４（２Ｈ、ｍ）、　７．８６（２Ｈ、ｄ）、　８．２３（１Ｈ、ｄｄ）、　９．１（２Ｈ、ｂｒ　ｓ）、　９．９６（１Ｈ、ｓ）、　１０．４（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）．
【００７８】
化合物番号５６９の化合物
融点　１２４℃（ｄｅｃ．）
^１Ｈ−ＮＭＲ　（２７０　ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ　３．８８（３Ｈ、ｓ）、　６．９６（２Ｈ、ｓ）、　７．２５−７．３１（２Ｈ、ｍ）、　７．６１−７．６４（２Ｈ、ｍ）、　７．６８−７．７２（１Ｈ、ｍ）、　８．１６（１Ｈ、ｄｄｄ、　Ｊ＝１．３、１．６、８．１Ｈｚ）、　８．２２（１Ｈ、ｄ、　Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　８．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、　９．６８（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）、　１０．３（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）．
【００７９】
実施例３
テロメラーゼ阻害作用
化合物の評価
化合物の活性評価は、Ｕ９３７細胞を用い、既知のＴＲＡＰ法（Ｋｉｍら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６６：２０１１（１９９４）、およびＮｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄ　Ｒｅｓ．　２５：　２５９５−２５９７、１９９７））により行ない、ＩＣ５０値を算出し、表−８にまとめた。
【００８０】
【表８】

【００８１】
【発明の効果】
本発明により、テロメラーゼ阻害作用を有する化合物及びその薬理的に許容される塩、及びそれらを含有するテロメラーゼ阻害剤が提供される。本発明に係る化合物はテロメラーゼに関わる疾患の治療及び／又は改善に効果を示すため、それら疾患の治療のための医薬組成物、特に制癌剤として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to the use of a novel metaphenylenediamine derivative in pharmaceuticals based on a telomerase inhibitory action.
[0002]
[Prior art]
Telomeres are located at the chromosomal ends of eukaryotes and play an important role in stabilizing the chromosome. In normal cells, telomeres are shortened by 50 to 200 bases each time cell division is performed, and when shortened to a certain length or less, cell division stops, and thus it is considered to play a role in determining the life span of cells. Therefore, normal cells do not keep growing indefinitely. For example, even if a mutation occurs in a tumor suppressor gene such as p53 and the cells continue to divide abnormally, the telomeres are shortened due to the division, resulting in growth arrest or cell death. Absent. However, it is known that when those cells express the enzyme telomerase that extends telomeres, they become immortalized and become cancer cells. Therefore, if a telomerase inhibitor can suppress infinite growth of cancer cells, it is expected to be a new anticancer drug with low toxicity. In fact, catechins (Biochem. Biophys. Res. Commun., 249, p391-396, 1998), porphyrin derivatives (J. Am. Chem. Soc., 120, 3261-3262, 1998), nucleic acid derivatives (Biochemistry, 35). , 15611, 1996), anthraquinone derivatives (J. Med. Chem., 40, 2113, 1997) and the like have been reported as telomerase inhibitors. Furthermore, 2,4-dioxothiazolidine derivatives (JP-A-2001-72592), flavomannans (JP-A-2001-31564), Spiro [benzo [1,2-b: 5,4-c ′] dipyran-2. (3H) -naphtofuran] derivative (JP-A-2001-81029), pyridine derivative (JP-A-11-49676, JP-A-11-49678, JP-A-11-49769, JP-A-11-49777) ) And triazine derivatives (JP-A-11-60573).
[0003]
Furthermore, it is known that telomerase is involved in various diseases related to cell proliferation other than cancer, and telomerase inhibitors are expected as drugs having a wide potential as pharmaceuticals. However, despite many studies, no effective drug has been found that can inhibit telomerase and treat various diseases.
[0004]
Although it is well known that polyhydroxy compounds exert various effects, it has never been known that metaphenylenediamine derivatives inhibit telomerase. Known as a polyhydroxy compound of a metaphenylenediamine derivative is N.P. Only for the Supramolecular Cluster of Raymond et al. (JACS, 2001, 123, 8923). Further, it is clear that the 2,3-dihydroxybenzamide structure is important for exerting its action, and the utility of the metaphenylenediamine derivative having a polyhydroxy group for pharmaceutical use is completely unknown. Not.
[0005]
[Patent Document 1] Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-72592 [Patent Document 2] Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-31564 [Patent Document 3] Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-81029 [Patent Document 4] Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-49676 [Patent Document 5] JP-A-11-49678 [Patent Document 6] JP-A-11-49769 [Patent Document 7] JP-A-11-49777 [Patent Document 8] JP-A-11-60573 [Non-Patent Document 1] Biochem . Biophys. Res. Commun. 249, p391-396, 1998.
[Non-Patent Document 2] Am. Chem. Soc. , 120, 3261-3262, 1998
[Non-Patent Document 3] Biochemistry, 35, 15611, 1996
[Non-Patent Document 4] Med. Chem. , 40, 2113, 1997
[Non-Patent Document 5] Raymond et al., JACS, 2001, Vol. 123, p. 8923
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a compound having telomerase inhibitory activity represented by the general formula (1) as a medicament such as an agent for treating and / or improving various diseases.
Another object of the present invention is to provide a compound represented by the general formula (5).
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found a strong telomerase inhibitory activity in a metaphenylenediamine derivative having a polyhydroxy group, thereby completing the present invention.
That is, the present invention
[1] General formula (1)
[0008]
Embedded image

[0009]
(In the formula, Z represents a substituted phenyl group or a heterocyclic group. R1, R2, R3, R4, and R7 represent a hydrogen atom or an OR5 group, an alkoxy group, an acyloxy group, an amino group, a carbon number of 1 to 5; An amino group, a nitro group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, a halogen atom and a sulfonyl group which may be substituted with an alkyl group (wherein one of R1 and R2 is R5 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and R6 represents a hydrogen atom or an alkyl or benzyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted) or a drug thereof. A telomerase inhibitor comprising a physiologically acceptable salt,
[2] General formula (2)
[0010]
Embedded image

[0011]
(In the formula, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are the same as described above (however, one of R1 and R2 represents an OR5 group.) R8, R9, R10, and R11 are each independently A hydrogen atom or an OR5 group, an alkoxy group, an acyloxy group, an amino group, an amino group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a nitro group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, a halogen atom Or a pharmacologically acceptable salt thereof, which represents a sulfonyl group which may be substituted (however, R8, R9, R10 and R11 are not simultaneously hydrogen atoms). A telomerase inhibitor comprising
[3] General formula (3)
[0012]
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[0013]
(Wherein, R1, R2, R3, and R5 are the same as described above, provided that one of R1 and R2 represents an OR5 group) or a pharmacologically acceptable compound thereof. A telomerase inhibitor comprising a salt,
[4] General formula (4)
[0014]
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[0015]
(Wherein R5 is the same as defined above), which is a telomerase inhibitor comprising the compound according to claim 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
[5] A medicament comprising at least one telomerase inhibitor according to any one of claims 1 to 4,
[6] An anticancer agent comprising at least one telomerase inhibitor according to any one of claims 1 to 4,
[7] General formula (5)
[0016]
Embedded image

[0017]
(In the formula, Z represents a substituted phenyl group or a heterocyclic group. R3, R4, and R7 each independently represent a hydrogen atom or an OR5 group, an alkoxy group, an acyloxy group, an amino group, a carbon number of 1 to 4. An amino group, a nitro group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, a halogen atom, a sulfonyl group which may be substituted with 5 alkyl groups, and R5 a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group. R6 represents a hydrogen atom or an alkyl group or a benzyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted, and R12 represents a hydrogen atom or an alkoxy group, an acyloxy group, an amino group or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. Amino group, nitro group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, halogen atom, sulfonyl group which may be substituted Represents.) Represented by a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof,
[8] General formula (6)
[0018]
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[0019]
(Wherein R3, R4, R5, R6, R7, and R12 are the same as above. R8, R9, R10, and R11 are each independently a hydrogen atom or an OR5 group, an alkoxy group, an acyloxy group, an amino group, Represents an amino group, a nitro group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, a halogen atom, and a sulfonyl group which may be substituted with an alkyl group of 5 to 5 (provided that R8, R9, R10 , R11 are not hydrogen atoms at the same time)) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
[9] General formula (7)
[0020]
Embedded image

[0021]
(Wherein R3, R5, and R12 are the same as described above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to claim 8,
[10] General formula (8)
[0022]
Embedded image

[0023]
(Wherein R5 is the same as described above), or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 9.
[0024]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0025]
In the compound represented by the general formula (1), the substituted phenyl group for Z may be a substituent at any of the 2-, 3-, and 4-positions on the phenyl group. May have a substituent at the position. When it has a plurality of substituents, the types of the substituents may be the same or different. Examples of the substituent include an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, and an isopropyl group, an alkyloxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, and an i-propyloxy group, a hydroxy group, a nitro group, and an amino group. A substituted or unsubstituted amino group such as a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, an i-propylamino group, a dimethylamino group or a diethylamino group; a halogen atom such as a fluoro atom, a chloro atom or a bromo atom; Groups, acetyl group, propionyl group, acyl group such as benzoyl group, formyloxy group, acetyloxy group, propionyloxy group, acyloxy group such as benzoyloxy group, formamide group, acetamido group, amide group such as benzamide group and the like. Can be Examples of the substituted phenyl group include a 2-hydroxyphenyl group, a 3-hydroxyphenyl group, a 4-hydroxyphenyl group, a 2,3-dihydroxyphenyl group, a 3,4-dihydroxyphenyl group, a 2,3,4 -Trihydroxyphenyl group, 3,4,5-trihydroxyphenyl group, 2,4,5-trihydroxyphenyl group, 2-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2-aminophenyl Group, 3-aminophenyl group, 4-aminophenyl group, 3,4-diaminophenyl group, 2-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3,4-dimethoxyphenyl group, 2, 3-dimethoxyphenyl group, 2,3,4-trimethoxyphenyl group, 3,4,5-trimethoxyphenyl group, 2-chloro Phenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2-bromophenyl group, 3-bromophenyl group, 4-bromophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 3,4-dibromophenyl group, 2-formamidophenyl Group, 3-formamidophenyl group, 4-formamidophenyl group, 2-acetoxyphenyl group, 3-acetoxyphenyl group, 4-acetoxyphenyl group, 3,4-acetoxyphenyl group, 2,3-acetoxyphenyl group, 4- And a hydroxy-3-aminophenyl group. In addition, various substituents such as a hydroxyl group, an amino group, and the like that can be further substituted include various substituents that control lipophilicity, stability, water solubility, transferability into the body, absorption in the intestinal tract, and the like. Groups can also be introduced.
[0026]
The hydroxyl-protecting group in the R5 group may be any substituent that protects a phenolic or alcoholic hydroxyl group. In addition, various partial structures that control fat-solubility, water-solubility, transferability into the body, and absorption in the intestinal tract can be added to the substituent. Examples of the substituent in the R5 group include an alkyl group that may be substituted with another functional group, a silyl group that may be substituted with another functional group, an alkylacyl group that may be substituted with another functional group, Examples include an aromatic acyl group which may be substituted with another functional group, a hydroxycarbonyl group which may be substituted with another functional group, and an aminocarbonyl group which may be substituted with another functional group.
[0027]
Specific examples of the alkyl group which may be substituted by another functional group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a benzyl group (Bn), Examples include a diphenylmethyl group, a triphenylmethyl group (Tr), a methoxymethyl group (MOM), an ethoxymethyl group, a methoxyethyl group, a benzyloxymethyl group, and a trimethylsilyloxyethyl group. Examples of the alkylacyl group which may be substituted by another functional group include formyl group, acetyl group, propionyl group, n-butyryl group, i-butyryl group, n-pentenoyl group, n-hexanoyl group, n-heptanoyl Group, n-octanoyl group, methoxypropionyl group, and phenylacetyl group. In addition, esters of amino acids such as glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, phenylalanine, tryptophan, lysine, and methionine are also included. Examples of the aromatic acyl group which may be substituted with another functional group include a benzoyl group, a 2-methylbenzoyl group, a 3-methylbenzoyl group, a 4-methylbenzoyl group, a 2-methoxybenzoyl group, and a 3-methoxybenzoyl group. Group, 4-methoxybenzoyl group, 2-hydroxybenzoyl group, 3-hydroxybenzoyl group, 4-hydroxybenzoyl group, pyridin-2-ylcarbonyl group, pyridin-3-ylcarbonyl group, pyridin-4-ylcarbonyl group, Examples include a 4-nitrobenzoyl group, a 4-phenylbenzoyl group, a 4-aminobenzoyl group, and the like. Examples of the hydroxycarbonyl group which may be substituted by another functional group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propyloxycarbonyl group, an i-propyloxycarbonyl group, an n-butyloxycarbonyl group, and a phenyloxy group. A carbonyl group, a phenylmethyloxycarbonyl group, and the like. Examples of the aminocarbonyl group that may be substituted with another functional group include an aminocarbonyl group, an N-methylaminocarbonyl group, an N, N-dimethylaminocarbonyl group, an N-ethylaminocarbonyl group, and an N-propylaminocarbonyl Group, N-phenylaminocarbonyl group, N-benzylaminocarbonyl group and the like.
[0028]
In R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11, and R12, the alkoxy group includes a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a benzyloxy group, and the like.
The acyloxy group includes a formyloxy group, an acetoxy group, a propionyloxy group, a pivaloyloxy group, a benzoyloxy group, and the like.
[0029]
The amino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms means that a nitrogen atom on the amino group may be substituted with an alkyl group. Specific examples include a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, a butylamino group, a dimethylamino group, a diethylamino group, a diisopropylamino group, a cyclopropylamino group, and a benzylamino group.
[0030]
The alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms includes a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group and the like.
[0031]
Examples of the optionally substituted sulfonyl group include a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, a propanesulfonyl group, and a benzenesulfonyl group.
[0032]
As the halogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom are represented.
[0033]
Specific examples of R6 include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, a benzyl group, a methoxyethyl group, an acetoxymethyl group, and an acetoxyethyl group.
[0034]
Pharmaceutically acceptable salts include lithium, sodium, potassium and other alkaline metals, magnesium, calcium and other alkaline earth metals, methylamine, ethylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, and the like commonly used in the art. Salts with organic bases such as benzylamine and cyclohexylamine, and inorganic bases such as ammonia can be mentioned as salts of the compounds.
[0035]
When the compound of the general formula (1) has a basic property such as an amino group, it may be an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, Salts with organic acids such as benzoic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid can also be mentioned as salts of the compounds.
[0036]
The compound represented by formula (1) can be used as a prodrug by masking a hydroxyl group or an amino group for use as a drug.
[0037]
When the compound represented by the general formula (1) has an asymmetric carbon, it can exist in the form of a mixture of different stereoisomeric forms or stereoisomeric forms including racemic forms. That is, the present invention also includes the various forms defined as above, and these can be similarly used as the active ingredient compound.
[0038]
To be contained as an active ingredient means to contain one or more compounds represented by the general formula (1) in the preparation.
[0039]
The medicament is useful as an agent for treating and / or ameliorating a disease associated with telomerase. More specifically, diseases related to cell proliferation and homeostasis, i.e., malignant tumors, autoimmune diseases, skin diseases, infectious diseases, vascular diseases, blood diseases, allergic diseases, gastrointestinal tract It is useful as a therapeutic and / or ameliorating agent for injuries, hormonal diseases, metabolic diseases, diabetes and the like.
[0040]
Malignant tumors include acute leukemia, chronic leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, hematopoietic tumors such as macroglobulinemia, colorectal cancer, brain tumor, head and neck cancer, breast cancer, lung cancer, esophageal cancer, gastric cancer, liver cancer, Gallbladder cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, pancreatic islet cell cancer, renal cell carcinoma, adrenocortical cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, ovarian cancer, uterine cancer, choriocarcinoma, thyroid cancer, malignant carcinoid tumor, skin cancer, malignant black And solid tumors such as osteosarcoma, soft tissue sarcoma, neuroblastoma, Wilms tumor, and retinoblastoma.
[0041]
Autoimmune diseases include rheumatism, nephritis, diabetes, systemic lupus erythematosus, human autoimmune lymphoproliferative lymphadenopathy, immunoblastic lymphadenopathy, Crohn's disease, ulcerative colitis and the like.
[0042]
Skin diseases include psoriasis, acne, eczema, atopic dermatitis, parasitic skin diseases, alopecia, purulent skin diseases, skin sclerosis and the like.
[0043]
Infectious diseases refer to diseases caused by infections such as various bacteria, viruses or parasites.
The vascular disease includes arteriosclerosis and the like.
The target disease of the present invention is not limited to these.
[0044]
Further, it is useful not only as a pharmaceutical product but also as a veterinary drug, a food for maintaining health and a functional food, and can be added to food or used in the same form as a medical preparation.
[0045]
The preparation is prepared using a commonly used diluent or excipient such as a filler, a bulking agent, a binder, a humectant, a disintegrant, a surfactant, a lubricant and the like. Various forms can be selected as the pharmaceutical preparation depending on the purpose of treatment, and typical examples are tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, injections (solutions, suspensions). And suppositories.
[0046]
In molding into tablets, various carriers well known in the art can be widely used as carriers. Examples thereof include lactose, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, excipients such as silicic acid, water, ethanol, propyl alcohol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethyl cellulose, Binders such as shellac, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc., disintegrants such as dried starch, sodium alginate, agar powder, carmellose calcium, starch, lactose, disintegration inhibitors such as sucrose, cocoa butter, hydrogenated oil, and quaternary ammonium Bases, absorption promoters such as sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin and starch, adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite and colloidal silicic acid, lubricants such as talc, stearate and polyethylene glycol Can be used . Furthermore, tablets can be made into tablets coated with a usual coating, if necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or two-layer tablets, and multilayer tablets.
[0047]
In molding into the form of pills, a wide variety of carriers conventionally known in this field can be used. Examples thereof include excipients such as crystalline cellulose, lactose, starch, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc and the like, binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin and the like, disintegrants such as carmellose calcium, agar and the like. Can be
[0048]
Capsules are prepared by mixing the active ingredient compound with the various carriers exemplified above and filling the mixture into hard gelatin capsules, soft capsules, and the like, according to a conventional method.
[0049]
Further, if necessary, a coloring agent, a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetening agent and the like and other pharmaceuticals can be contained in the pharmaceutical preparation.
The amount of the active ingredient compound to be contained in these pharmaceutical preparations of the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range, but is usually about 1 to 70% by weight, preferably about 5 to 5% by weight in the preparation composition. The content is preferably set to 50% by weight.
[0050]
Hereinafter, typical structures of the compound represented by the formula (1) of the present invention are specifically shown in Tables 1 to 7.
[0051]
[Table 1]

[0052]
[Table 2]

[0053]
[Table 3]

[0054]
[Table 4]

[0055]
[Table 5]

[0056]
[Table 6]

[0057]
[Table 7]

The compound of the present invention can be synthesized, for example, by the following method.
(A) General formula (9)
[0058]
Embedded image

(Wherein, R 1 to R 7 are the same as described above) and a compound represented by the general formula (10)
[0059]
Embedded image

(Wherein Z is the same as described above, and R13 represents a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom), or
(B) General formula (11)
[0060]
Embedded image

(Wherein R6 and R7 are the same as described above) and a compound represented by the general formula (12)
[0061]
Embedded image

(Wherein, R1 to R5 and R13 are the same as described above). At this time, when the compounds represented by the general formulas (9) to (12) have a reactive functional group, the functional group is reacted after protection, and further deprotected to obtain a compound represented by the general formula (1). Can be converted to the compounds represented.
[0062]
The compounds represented by the general formulas (9) to (12) are commercially available, are known compounds, can be easily synthesized, or can be obtained by combining known reactions.
[0063]
The condensation reaction of (a) or (b) can be carried out by a usual amide bond forming reaction, for example, a method using an acid halide, a mixed acid anhydride or an active ester.
For example, a compound represented by the general formula (10) or (12) (where R13 represents a hydroxyl group) and a phenol such as 2,4,5-trichlorophenol, pentachlorophenol or 4-nitrophenol or N N-hydroxy compounds such as -hydroxysuccinimide and N-hydroxybenztriazole are condensed in the presence of dicyclohexylcarbodiimide to be converted into an active ester, and then represented by the general formula (9) or (11). Obtained by reacting the compound.
[0064]
Further, a compound represented by the general formula (10) or the general formula (12) (where R13 represents a hydroxyl group) is reacted with oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, or the like, and is converted into an acid chloride. It can be carried out by condensation with a compound represented by the general formula (9) or the general formula (11). Further, a compound represented by the general formula (10) or the general formula (12) (where R13 represents a hydroxyl group) and methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, benzyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate or methanesulfonyl chloride, anhydrous trichloromethane, It is also obtained by obtaining a mixed acid anhydride by reacting with a fluoroacetic acid or the like and then condensing the mixed acid anhydride with a compound represented by the general formula (9) or (11). Furthermore, the condensation reaction can also be performed using a peptide condensation reagent such as dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-carbonyldiimidazole, diphenylphosphoric acid azide, and diethyl cyanophosphate.
[0065]
The reaction is usually performed at -20 to + 50 ° C for 0.5 to 48 hours.
Examples of the solvent to be used include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and ethyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, N, N-dimethylformamide, DMI, and methanol. , Ethanol, isopropyl alcohol and the like, or a mixture thereof. The reaction rate can also be increased by adding an organic base such as triethylamine or pyridine, 4- (N, N-dimethyl) aminopyridine and the like.
[0066]
This reaction may be accelerated by the presence of a base. Examples of the base used include organic bases such as triethylamine, pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine and N-methylpiperidine, alkoxide bases such as sodium methoxide and sodium ethoxide, potassium carbonate, sodium carbonate, An inorganic base such as lithium carbonate can be used.
[0067]
When the compound thus condensed has a protective group, the compound represented by the general formula (1) can be synthesized by deprotecting the protective group. In deprotection, appropriate conditions can be used depending on the protecting group. SONS, INC.) And the like.
[0068]
The compound represented by the general formula (1) can easily form a salt with a pharmacologically acceptable base. Examples of the base include inorganic bases such as lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, and ammonium, and organic bases such as methylamine, ethylamine, and benzylamine. These salts can also be used as the active ingredient compound of the present invention in the same manner as the molecular compound of the general formula (1).
[0069]
The compound represented by the general formula (1) can be isolated and purified from the reaction mixture by a usual separation means, for example, a method such as an extraction method, a recrystallization method, and a column chromatography.
[0070]
The compound represented by the general formula (1) or a salt thereof of the present invention does not show toxicity at a pharmacologically effective dose.
[0071]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
Example 1
Synthesis of Compound No. 107 (1-1) To a suspension of 3,4-bis (benzyloxy) benzoic acid (2.67 g, 8.0 mmol) in dichloromethane (50 ml) was added oxalyl chloride (0.73 ml, 9.0 mmol) and further added one drop of DMF, followed by stirring at 40 ° C. for 2 hours. After the solvent was distilled off, 10 ml of dichloromethane was added to prepare an acid chloride dichloromethane solution. Pyridine (1 ml) was added to a suspension of 1,3-phenylenediamine (0.15 g, 1.39 mmol) in dichloromethane (10 ml), and a dichloromethane solution (5 ml) of acid chloride prepared above was added dropwise under ice cooling. Thereafter, the reaction was carried out at room temperature overnight. After adding water, the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline, the solvent was distilled off, methanol and diisopropyl ether were added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration and dried to give N, N'-bis- (3,4- Bis (benzyloxy) benzoyl) -1,3-phenylenediamine (0.81 g) was obtained.
Yield 78%.
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 5.08 (4H, s), 5.24 (4H, s), 7.14-7.54 (29H, m), 8.19 (1H, s), 10.33 (2H, brs).
[0072]
(1-2) N, N'-bis- (3,4-bis (benzyloxy) benzoyl) -1,3-phenylenediamine (0.74 g, 1.0 mmol) in THF (25 ml) -methanol (25 ml) To the suspension was added 10% Pd / C (50% wet, 0.24 g) under a nitrogen stream, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen stream. After purging with nitrogen, the catalyst was filtered, concentrated, diisopropyl ether was added to the obtained residue, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain N, N′-bis- (3,4-dihydroxybenzoyl) -1,1. 3-Phenylenediamine (0.27 g) was obtained.
Yield 71%.
Melting point 212-9 ° C (dec)
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 (2H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 6.99 (2H, dd, J = 1.3, 7.9 Hz) 7.36 (1H, ddd, J = 1.3, 7.3, 7.9 Hz), 7.46-7.50 (4H, m), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz) ), 9.48 (2H, brs), 10.43 (2H, brs).
[0073]
The following compounds were synthesized in the same manner. The physical properties are described below.
Compound No. 122 compound yield 60%; melting point> 250 ° C.
^{1 H-NMR (270 MHz,} DMSO-d6) δ 6.97 (4H, s), 7.21 (1H, dd, J = 7.6,8.6Hz), 7.39 (2H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.22 (1H, brs), 9.90 (2H, brs).
[0074]
Compound No. 115 yield 93%; melting point 230 ° C. (dec.)
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 6.82 (2H, d), 7.20-7.44 (7H, m), 8.24 (1H, s), 9.95 (2H, brs).
[0075]
Example 2
Synthesis method of compound of compound No. 104 (2-1) CDI (2.68 g, 16.5 mmol) was added to a DMI (100 ml) solution of 3,4,5-tri (benzyloxy) benzoic acid (6.66 g, 12 mmol). Was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. After adding m-phenylenediamine (9.7 g, 89.8 mmol), the mixture was cooled on ice, 3.4 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. After the reaction solution was poured into water (800 ml), the solid was collected by filtration and washed with warm water to obtain N- (3-aminophenyl) -3,4,5-tribenzyloxybenzamide.
[0076]
(2-2) Oxalyl chloride (0.18 ml) was added to a suspension of 4-benzyloxybenzoic acid (0.34 g, 1.5 mmol) in dichloromethane (10 ml), and then 1 drop of DMF was added thereto. Stir for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in dichloromethane (10 ml). Under ice-cooling, a solution of N- (3-aminophenyl) -3,4,5-tribenzyloxybenzamide (0.53 g, 1.0 mmol) in pyridine (10 ml) -dichloromethane (7 ml) was added dropwise. Stirred overnight. After diluting with water and extracting with chloroform, the organic layer is washed with water and saturated saline, dried, and the solvent is distilled off. The residue obtained is azeotropically removed with toluene twice, followed by methanol-diisopropyl ether. After crystallization and drying, N- (3- (4-benzyloxybenzoyl) aminophenyl) -3,4,5-tribenzyloxybenzamide was obtained as a white solid. This was dissolved in 20 mL of THF-20 mL of MeOH, 0.2 g of 10% Pd / C (50% wet) was added, and the mixture was stirred for 2 hours under a hydrogen stream. After the catalyst was filtered off, the solvent was concentrated, methanol and diisopropyl ether were added to the obtained residue, and the precipitated solid was collected by filtration and dried to give N- (3- (4-hydroxybenzoyl) aminophenyl) -3, 220 mg of 4,5-trihydroxybenzamide was obtained as a light brown solid.
Melting point> 250 ° C
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 6.97 (3H, s), 7.23 to 7.45 (6H, m), 8.26 (1H, s), 9.0 (1H, brs), 9.93 (1H, brs), 10.2 (1H, brs).
APCI-MS m / z = 381
[0077]
Similarly, the following compounds were synthesized. The physical properties are described below.
96% yield of compound No. 502; amorphous solid
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 6.86 (2H, d), 6.97 (2H, s), 7.24 (1H, dd), 7.39-7.44 (2H, m), 7.86 (2H, d), 8.23 (1H, dd), 9.1 (2H, brs), 9.96 (1H, s), 10.4 (1H, brs).
[0078]
Compound No. 569: melting point 124 ° C. (dec.)
^{1 H-NMR (270 MHz,} DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 6.96 (2H, s), 7.25-7.31 (2H, m), 7.61-7. 64 (2H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 8.16 (1H, ddd, J = 1.3, 1.6, 8.1 Hz), 8.22 (1H, d) , J = 8.1 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.68 (1H, br s), 10.3 (1H, br s).
[0079]
Example 3
Evaluation of compounds having telomerase inhibitory activity The activity of compounds is evaluated using U937 cells by the known TRAP method (Kim et al., Science, 266: 2011 (1994), and Nucleic Acid Res. 25: 2595-2597, 1997). , IC50 values were calculated and summarized in Table-8.
[0080]
[Table 8]

[0081]
【The invention's effect】
According to the present invention, a compound having a telomerase inhibitory action, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a telomerase inhibitor containing them are provided. The compound according to the present invention is effective as a pharmaceutical composition for treating diseases associated with telomerase, and is particularly useful as an anticancer agent, since it exhibits an effect on the treatment and / or improvement of the diseases.

Claims (10)

General formula (1)

(In the formula, Z represents a substituted phenyl group or a heterocyclic group. R1, R2, R3, R4, and R7 represent a hydrogen atom or an OR5 group, an alkoxy group, an acyloxy group, an amino group, a carbon number of 1 to 5; An amino group, a nitro group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, a halogen atom and a sulfonyl group which may be substituted with an alkyl group (wherein one of R1 and R2 is R5 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and R6 represents a hydrogen atom or an alkyl or benzyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted) or a drug thereof. A telomerase inhibitor comprising a physically acceptable salt. General formula (2)

(In the formula, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are the same as described above (however, one of R1 and R2 represents an OR5 group.) R8, R9, R10, and R11 are each independently A hydrogen atom or an OR5 group, an alkoxy group, an acyloxy group, an amino group, an amino group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a nitro group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, a halogen atom Or a pharmacologically acceptable salt thereof, which represents a sulfonyl group which may be substituted (however, R8, R9, R10 and R11 are not simultaneously hydrogen atoms). A telomerase inhibitor. General formula (3)

(Wherein, R1, R2, R3, and R5 are the same as described above, provided that one of R1 and R2 represents an OR5 group) or a pharmacologically acceptable compound thereof. A telomerase inhibitor comprising a salt to be used. General formula (4)

(Wherein R5 is the same as defined above). A telomerase inhibitor comprising the compound according to claim 3 or a pharmacologically acceptable salt thereof. A pharmaceutical comprising at least one telomerase inhibitor according to any one of claims 1 to 4. An anticancer agent comprising at least one telomerase inhibitor according to any one of claims 1 to 4. General formula (5)

(In the formula, Z represents a substituted phenyl group or a heterocyclic group. R3, R4, and R7 each independently represent a hydrogen atom or an OR5 group, an alkoxy group, an acyloxy group, an amino group, a carbon number of 1 to 4. An amino group, a nitro group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, a halogen atom, a sulfonyl group which may be substituted with 5 alkyl groups, and R5 a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group. R6 represents a hydrogen atom or an alkyl group or a benzyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted, and R12 represents a hydrogen atom or an alkoxy group, an acyloxy group, an amino group or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. Amino group, nitro group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, halogen atom, sulfonyl group which may be substituted It represents. The compound or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by). General formula (6)

(Wherein R3, R4, R5, R6, R7, and R12 are the same as above. R8, R9, R10, and R11 are each independently a hydrogen atom or an OR5 group, an alkoxy group, an acyloxy group, an amino group, Represents an amino group, a nitro group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, a halogen atom, and a sulfonyl group which may be substituted with an alkyl group of 5 to 5 (provided that R8, R9, R10 , R11 do not simultaneously form a hydrogen atom))) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. General formula (7)

(Wherein R3, R5, and R12 are the same as described above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 8. General formula (8)

(Wherein R5 is the same as defined above), or a pharmacologically acceptable salt thereof.