【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬中間体などの精密化学品の中間原料等として有用なアセト酢酸エステル類、より詳しくはアセト酢酸ベンジルエステル類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アセト酢酸ベンジルエステル類は、医薬中間体などとして用いられている。例えば、ｐ−ニトロベンジルアセトアセテートは、医薬分野においてカルパペネム系抗生物質の中間体として有用である。これまで、ｐ−ニトロベンジルアセトアセテートの製造方法としては、（ａ）トルエン中、触媒としてトリエチルアミンを用い、ｐ−ニトロベンジルアルコールとジケテンを反応させる方法（特開平３−１９７４５９号公報）、（ｂ）ベンゼン中、ｐ−トルエンスルホン酸を触媒として、ｐ−ニトロベンジルアルコールとジケテンを反応させる方法（米国特許３，０１４，８３８）、（ｃ）トルエン中、ｐ−ニトロベンジルアルコールとエチルアセトアセテートとを１：１．０８（モル比）の比率で反応させる方法（特開昭６１−２７５２８４号公報）、及び（ｄ）トルエン中、ｐ−ニトロベンジルアルコールとアセトアセテート類とを１：１．２〜５０（モル比）の比率で反応させる方法（特開平９−１３２５５０号公報）等が知られている。
【０００３】
しかし、ｐ−トルエンスルホン酸を触媒として用いる方法［前記方法（ｂ）］では、収率が７８％程度と低い。また、医薬中間体では、最終目的物である医薬品中に薬効に悪影響を及ぼすような物質が入るのを防ぐため、不純物含量の少ない高純度品が要求される。しかし、上記従来の製造方法では副反応が起こりやすく副生物が多く生成するため、製品中に不純物が混入しやすいという問題があった。例えば、トリエチルアミンを触媒として用いた場合には、収率は上昇するが、不純物が多くなるため医薬原料には適さない。このため、副生物の生成が少なく、医薬中間体としての利用に供することができる高純度のアセト酢酸エステル類を製造しうる方法が求められていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、副生物の生成が少なく、高純度のアセト酢酸エステル類を得ることのできるアセト酢酸エステル類の製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、溶剤存在下、特定の触媒を用いてジケテンとベンジルアルコール類とを反応させると、副反応が抑制され、不純物含量の少ない高純度のアセト酢酸エステル類が得られることを見いだし、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、溶剤存在下、含窒素環状有機塩基を触媒とし、ジケテンとベンジルアルコール類とを反応させて対応するアセト酢酸エステル類を生成させるアセト酢酸エステル類の製造方法を提供する。前記含窒素環状有機塩基には環状アミンが含まれる。また、前記ベンジルアルコール類はｐ−ニトロベンジルアルコールであってもよい。さらに、前記溶剤には芳香族系溶剤が含まれる。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明において原料として用いるベンジルアルコール類には、例えば、ベンジルアルコール、及びベンゼン環又はヒドロキシル基の隣接位に置換基を有するベンジルアルコールが含まれる。前記置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ基などのＣ１−６アルコキシ基）、アシル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル基などのＣ１−７アシル基）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル基などのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基）、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基などのモノ又はジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基）、ヒドロキシル基、メルカプト基、置換チオ基（例えば、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アリールチオ基など）、置換又は無置換カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、スルホ基、アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ１−６アルキル基）、アルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル基などのＣ２−６アルケニル基）、アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル基などのＣ２−６アルキニル基）、脂環式炭化水素基（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル基などのＣ３−８シクロアルキル基やアダマンチル基などの橋かけ環式基）、芳香族炭化水素基（例えば、フェニル、ナフチル基などのアリール基）、複素環基などが挙げられる。
【０００８】
また、前記ベンジルアルコール類は、そのヒドロキシル基が脱離可能な保護基により置換されていてもよい。このような脱離可能な保護基としては、ヒドロキシル基とエーテル、アセタール又はヘミアセタール基を形成可能な基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、エトキシメチル基など）；カルボン酸、スルホン酸、炭酸、カルバミン酸、硫酸、リン酸、ホウ酸などの酸からＯＨ基を除した基（アシル基、スルホニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基等）などが挙げられる。
【０００９】
前記ベンジルアルコール類の具体的な例としては、例えば、ベンジルアルコール；ｏ−ニトロベンジルアルコール、ｐ−ニトロベンジルアルコール、サリチルアルコール、ｏ−メチルベンジルアルコール、ｍ−メチルベンジルアルコール、ｐ−メチルベンジルアルコール、ｏ−メトキシベンジルアルコール、ｍ−メトキシベンジルアルコール、ｐ−メトキシベンジルアルコール、ｏ−クロロベンジルアルコール、ｍ−クロロベンジルアルコール、ｐ−クロロベンジルアルコール、ｐ−シアノベンジルアルコール、ｐ−アセチルベンジルアルコール、ｐ−メトキシカルボニルベンジルアルコールなどのベンゼン環（ｏ−位、ｍ−位、又はｐ−位）に置換基（ニトロ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子などの電子吸引性基、又はアルコキシ、アルキル、ヒドロキシル基などの電子供与性基）を有するベンジルアルコール；１，１−ジフェニルメタノール、１−フェニルエタノール、１，１−ジフェニルエタノールなどのヒドロキシル基の隣接位に置換基を有するベンジルアルコールが挙げられる。本発明においては、ベンゼン環（例えば、ｐ−位）に置換基（例えば、電子吸引性基）を有するベンジルアルコール、特に、ｐ−ニトロベンジルアルコールが好適である。
【００１０】
ジケテンの使用量は、ベンジルアルコール類１モルに対して、例えば０．８〜１０モル、好ましくは０．９〜５モル、特に好ましくは１〜３モル程度である。
【００１１】
本発明の重要な特徴は、溶剤存在下、含窒素環状有機塩基を触媒として反応させることにある。前記含窒素環状有機塩基としては、環の構成原子として窒素原子を有する環状の有機塩基であればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−５（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの環状アミン（特に、環状第三級アミン）；ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどのピリジン系化合物などが挙げられる。なかでも、環状アミン、特に、Ｎ−メチルピロリジンが好ましく用いられる。
【００１２】
含窒素環状有機塩基の使用量としては、ベンジルアルコール類１モルに対して、例えば０．０００１〜０．５モル、好ましくは０．００１〜０．１モルである。
【００１３】
含窒素環状有機塩基を触媒に用いることにより、副反応を効果的に抑制できるため、副生物を減少することができ、不純物の混入が少ない高純度のアセト酢酸エステル類を得ることができる。
【００１４】
前記溶剤としては、反応を損なわないような溶剤であれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、及びベンゼン環に置換基を有するベンゼン誘導体などの芳香族系溶剤が好ましい。前記置換基には、例えば、アルキル基（例えばＣ１−６アルキル基）、シクロアルキル基（例えばＣ３−８シクロアルキル基）、ハロゲン原子などが含まれる。なお、置換基が複数ある時は、それらは互いに結合してベンゼン環を構成する炭素−炭素結合と共に環を形成していてもよい。ベンゼン誘導体の具体的な例としては、例えば、トルエン、エチルベンゼン、クメン、ブチルベンゼン、ペンチルベンゼン、ドデシルベンゼン、シクロヘキシルベンゼン、クロルベンゼンなどの１置換体；キシレン、エチルトルエン、プロピルトルエン、シメン、ブチルトルエン、エチルイソプロピルベンゼン、ジエチルベンゼン、ジプロピルベンゼン、ジペンチルベンゼン、テトラリン、ジクロルベンゼンなどの２置換体；ヘミメリテン、プソイドクメン、メシチレンなどのトリメチルベンゼン、トリエチルベンゼン、ジエチルトルエン、ジメチルエチルベンゼン、ジメチルプロピルベンゼン、トリイソプロピルベンゼンなどの３置換体；プレーニテン、イソジュレンなどのテトラエチルベンゼンなどの４置換体などが挙げられる。なかでも、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレンなどのアルキルベンゼン類が好ましく、特にトルエンが好適である。これらの溶剤は単独又は２種以上混合して用いてもよい。
【００１５】
反応温度は、例えば−１０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃、さらに好ましくは３〜６０℃程度であり、室温付近でも円滑に反応が進行する。反応圧力は、常圧、加圧又は減圧下の何れであってもよい。常圧でも円滑に反応が進行する。反応時間は、例えば０．５〜３０時間、好ましくは１〜２５時間、より好ましくは２〜２０時間程度である。反応時の温度、圧力及び時間は、ベンジルアルコール類の種類や触媒の種類等に応じて適宜選択される。
【００１６】
反応は、回分式、半回分式、連続式などの慣用の方法により行うことができる。本発明においては、ベンジルアルコール類、触媒及び溶剤などを混合した混合液中へ、ジケテンを滴下することによって反応させてもよい。この際、ジケテンの滴下時間は、例えば０．１〜１０時間、好ましくは０．２〜８時間、特に好ましくは０．２〜６時間程度である。
【００１７】
反応により、ジケテンがベンジルアルコール類によりエステル化されて、対応するアセト酢酸ベンジルエステル類が生成する。
【００１８】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、吸着、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段やこれらを組合せることにより分離精製できる。
【００１９】
なお、アセト酢酸エステル類は、エームズテストにおいて極めて強い陽性を示す化合物（例えば、ｐ−ニトロベンジルアセトアセテートなど）を含むため、作業者の暴露を防いで取扱を容易とする目的で、溶媒に溶解させた状態で製品化される場合が多い。溶媒としては、慣用の有機溶媒を用いることができるが、通常は、反応に供した溶剤が用いられる。例えば、アセト酢酸エステル類を芳香族系溶剤により濃度２５〜３５重量％程度に調整した溶液を製品として供給する。
【００２０】
得られた製品は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析により組成物濃度（含有量）を測定することができる。
【００２１】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、溶剤存在下、触媒として含窒素環状有機塩基を用いて反応させることにより、副反応を効率よく抑制することができるため、不純物の混入が少なく高い純度を有するアセト酢酸エステル類を得ることができる。このため、医薬中間体などとして有用である。
【００２２】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。なお、「部」とは「重量部」を、「％」とは「重量％」を示す。これらの結果を表１に示す。
実施例１
撹拌器、滴下ロート、冷却器、温度計を備えたセパラブルフラスコに、ｐ−ニトロベンジルアルコール５８ｇ、トルエン２９５ｇ、Ｎ−メチルピロリジン０．３２ｇを仕込み、３０℃で撹拌しつつ、ジケテン３３ｇを３時間かけて滴下反応させた。滴下終了後、２０時間、室温にて熟成させた。得られた反応混合液を、０．２重量％の塩酸水溶液、及びイオン交換水を順に用いて洗浄した後、有機層を脱水することにより、ｐ−ニトロベンジルアセトアセテート−トルエン溶液を製品として得た。ＨＰＬＣ分析を行ったところ、得られた製品（トルエン溶剤を除く）は、ｐ−ニトロベンジルアセトアセテート（ＮＢＡＡ）を９９．０７重量％（８７ｇ、収率９７％）、ＮＢＡＡのピーク後の不純物を０．０６重量％（５２ｍｇ）含んでいた。
ＨＰＬＣ分析の結果を表１に示す。
【００２３】
実施例２
実施例１において、触媒として、Ｎ−メチルピロリジンの代わりにＮ−メチルピロリジンと同モルの３−メチルピリジンを用いた以外は、実施例１と同様の操作を行い、ｐ−ニトロベンジルアセトアセテート−トルエン溶液を製品として得た。得られた製品についてＨＰＬＣ分析を行った結果を表１に示す。
【００２４】
実施例３
実施例１において、触媒として、Ｎ−メチルピロリジンの代わりにＮ−メチルピロリジンと同モルのピリジンを用いた以外は、実施例１と同様の操作を行い、ｐ−ニトロベンジルアセトアセテート−トルエン溶液を製品として得た。得られた製品についてＨＰＬＣ分析を行った結果を表１に示す。
【００２５】
比較例１
実施例１において、触媒として、Ｎ−メチルピロリジンの代わりにＮ−メチルピロリジンと同モルのトリエチルアミンを用いた以外は、実施例１と同様の操作を行い、ｐ−ニトロベンジルアセトアセテート−トルエン溶液を製品として得た。ＨＰＬＣ分析を行ったところ、得られた製品（トルエン溶剤を除く）は、ｐ−ニトロベンジルアセトアセテート（ＮＢＡＡ）を９７．９４重量％（７９ｇ、収率８８％）、ＮＢＡＡのピーク後の不純物を１．０１重量％（８１４ｍｇ）含んでいた。不純物含量について、実施例１と同様の基準（製品のＮＢＡＡ含有量８７ｇ）に換算した値８９７ｍｇ（式：８７ｇ／０．９７９４×０．０１０１）を用いて評価したところ、実施例１に対して比較例１の不純物含量は１７倍（式：８９７ｍｇ／５２ｍｇ）であった。
ＨＰＬＣ分析の結果を表１に示す。
【００２６】
分析条件
カラム ：Ｚｏｒｂａｘ Ｒｘ−Ｃ８、４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ、５μｍ
カラム温度：４０℃
溶媒 ：
（Ａ）酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ４．７）＋ＨＰＬＣ用アセトニトリル
（Ｂ）ＨＰＬＣ用アセトニトリル
以下の比率の混合溶媒を用いた。「時間」は、サンプル注入からの経過時間を示す。
時間 ［ｍｉｎ］ ０ ２２ ３０ ３０．１ ４５
Ａ ［ｖｏｌ％］ ６８．５ １０．５ １０．５ ６８．５ ６８．５
Ｂ ［ｖｏｌ％］ ３１．５ ８９．５ ８９．５ ３１．５ ３１．５
流量 ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ波長２６７ｎｍ
ｍｉｎｉｍｕｍ Ａｒｅａ １０００
サンプル量 ３０〜５０ｍｇ
【表１】
表１において、数値単位は［面積／サンプル量］である。また、「ｔｒａｃｅ」は痕跡が検出されるが定量不可、「ＮＤ」は検出限界以下であったことを示す。
ＲＴ（リテンションタイム）が１０．５分のときには目的物であるＮ−ニトロベンジルアセトアセテートが溶出され、１３．７分にはトルエン溶剤が溶出された。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing acetoacetates useful as intermediate raw materials for fine chemicals such as pharmaceutical intermediates, and more particularly to benzyl acetoacetates.
[0002]
[Prior art]
Acetoacetic acid benzyl esters are used as pharmaceutical intermediates and the like. For example, p-nitrobenzyl acetoacetate is useful in the pharmaceutical field as an intermediate for carpapenem antibiotics. Heretofore, methods for producing p-nitrobenzyl acetoacetate include (a) a method of reacting p-nitrobenzyl alcohol with diketene in toluene using triethylamine as a catalyst (Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-197559); ) A method of reacting p-nitrobenzyl alcohol with diketene in benzene using p-toluenesulfonic acid as a catalyst (U.S. Pat. No. 3,014,838); and (c) reacting p-nitrobenzyl alcohol with ethyl acetoacetate in toluene. In a ratio of 1: 1.08 (molar ratio) (JP-A-61-275284), and (d) p-nitrobenzyl alcohol and acetoacetates in toluene in a ratio of 1: 1.2. A method of reacting at a ratio of 50 to 50 (molar ratio) (JP-A-9-132550) is known. .
[0003]
However, in the method using the p-toluenesulfonic acid as a catalyst [the method (b)], the yield is as low as about 78%. In addition, in order to prevent substances that adversely affect the medicinal properties from entering into the final drug product, a high-purity product with a low impurity content is required for the pharmaceutical intermediate. However, in the above-mentioned conventional production method, there is a problem that impurities are easily mixed into the product because side reactions easily occur and many by-products are generated. For example, when triethylamine is used as a catalyst, the yield is increased, but it is not suitable as a pharmaceutical raw material due to an increase in impurities. For this reason, there has been a demand for a method capable of producing high-purity acetoacetates that can be used as a pharmaceutical intermediate with little generation of by-products.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a method for producing acetoacetates which can produce high-purity acetoacetates with little generation of by-products.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object.As a result, when diketene is reacted with benzyl alcohols using a specific catalyst in the presence of a solvent, side reactions are suppressed, and high purity with a low impurity content is achieved. Acetoacetates were obtained, and the present invention was completed.
[0006]
That is, the present invention provides a process for producing acetoacetates which reacts diketene with benzyl alcohols in the presence of a nitrogen-containing cyclic organic base as a catalyst in the presence of a solvent to produce the corresponding acetoacetates. The nitrogen-containing cyclic organic base includes a cyclic amine. Further, the benzyl alcohol may be p-nitrobenzyl alcohol. Further, the solvent includes an aromatic solvent.
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The benzyl alcohol used as a raw material in the present invention includes, for example, benzyl alcohol and benzyl alcohol having a substituent at a position adjacent to a benzene ring or a hydroxyl group. Examples of the substituent include a halogen atom, an alkoxy group (for example, a C 1-6 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, and isopropoxy group), and an acyl group (for example, C 1 such as acetyl, propionyl, butyryl, and benzoyl group). -7 acyl group), carboxyl group, alkoxycarbonyl group (for example, C 1-6 alkoxy-carbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl group), amino group, alkylamino group (for example, N-methylamino Group, mono- or di-C 1-4 alkylamino group such as N, N-dimethylamino group), hydroxyl group, mercapto group, substituted thio group (eg, alkylthio group, cycloalkylthio group, arylthio group, etc.), substituted or Unsubstituted carbamoyl, cyano, nitro, A ruho group, an alkyl group (for example, a C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, or isopropyl), an alkenyl group (for example, a C 2-6 alkenyl group such as vinyl or propenyl group), or an alkynyl group (for example, ethynyl) , A C 2-6 alkynyl group such as a propynyl group), an alicyclic hydrocarbon group (eg, a bridged cyclic group such as a C 3-8 cycloalkyl group such as a cyclopentyl or cyclohexyl group or an adamantyl group), or an aromatic hydrocarbon Examples include a hydrogen group (for example, an aryl group such as a phenyl and naphthyl group) and a heterocyclic group.
[0008]
Further, the benzyl alcohol may have its hydroxyl group substituted by a removable protecting group. Examples of such a removable protecting group include groups capable of forming an ether, acetal, or hemiacetal group with a hydroxyl group (for example, a methyl, ethyl, isopropyl, methoxymethyl, 1-methoxyethyl, ethoxymethyl group, and the like); Groups obtained by removing OH groups from acids such as carboxylic acid, sulfonic acid, carbonic acid, carbamic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and boric acid (acyl group, sulfonyl group, alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, etc.).
[0009]
Specific examples of the benzyl alcohol include, for example, benzyl alcohol; o-nitrobenzyl alcohol, p-nitrobenzyl alcohol, salicyl alcohol, o-methylbenzyl alcohol, m-methylbenzyl alcohol, p-methylbenzyl alcohol, o-methoxybenzyl alcohol, m-methoxybenzyl alcohol, p-methoxybenzyl alcohol, o-chlorobenzyl alcohol, m-chlorobenzyl alcohol, p-chlorobenzyl alcohol, p-cyanobenzyl alcohol, p-acetylbenzyl alcohol, p- Substituents on the benzene ring (o-position, m-position, or p-position) such as methoxycarbonylbenzyl alcohol (electron-withdrawing groups such as nitro, cyano, acyl, alkoxycarbonyl groups, and halogen atoms) Or a benzyl alcohol having an electron donating group such as an alkoxy, alkyl, or hydroxyl group); benzyl having a substituent at a position adjacent to a hydroxyl group such as 1,1-diphenylmethanol, 1-phenylethanol, or 1,1-diphenylethanol Alcohol. In the present invention, benzyl alcohol having a substituent (for example, an electron-withdrawing group) at a benzene ring (for example, at the p-position), particularly p-nitrobenzyl alcohol, is suitable.
[0010]
The amount of diketene to be used is, for example, 0.8 to 10 mol, preferably 0.9 to 5 mol, particularly preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of benzyl alcohols.
[0011]
An important feature of the present invention is that the reaction is carried out using a nitrogen-containing cyclic organic base as a catalyst in the presence of a solvent. The nitrogen-containing cyclic organic base may be a cyclic organic base having a nitrogen atom as a constituent atom of the ring, such as N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [ 5.4.0] undecene-5 (DBU), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5 (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) and the like. Cyclic amines (especially cyclic tertiary amines); pyridine compounds such as pyridine, 2-methylpyridine, 3-methylpyridine, and N, N-dimethyl-4-aminopyridine; Among them, a cyclic amine, particularly, N-methylpyrrolidine is preferably used.
[0012]
The amount of the nitrogen-containing cyclic organic base to be used is, for example, 0.0001 to 0.5 mol, preferably 0.001 to 0.1 mol, per 1 mol of benzyl alcohols.
[0013]
By using a nitrogen-containing cyclic organic base as a catalyst, side reactions can be effectively suppressed, so that by-products can be reduced, and high-purity acetoacetates with little contamination with impurities can be obtained.
[0014]
The solvent is not particularly limited as long as it does not impair the reaction. For example, aromatic solvents such as benzene and benzene derivatives having a substituent on the benzene ring are preferred. Examples of the substituent include an alkyl group (eg, a C 1-6 alkyl group), a cycloalkyl group (eg, a C 3-8 cycloalkyl group), a halogen atom, and the like. When there are a plurality of substituents, they may be bonded to each other to form a ring together with the carbon-carbon bond constituting the benzene ring. Specific examples of benzene derivatives include, for example, monosubstituted products such as toluene, ethylbenzene, cumene, butylbenzene, pentylbenzene, dodecylbenzene, cyclohexylbenzene, and chlorobenzene; xylene, ethyltoluene, propyltoluene, cymene, and butyltoluene. , Ethyl isopropyl benzene, diethyl benzene, dipropyl benzene, dipentyl benzene, tetralin, dichloro benzene, etc .; trimethyl benzene such as hemimelitene, pseudocumene, mesitylene, triethyl benzene, diethyl toluene, dimethyl ethyl benzene, dimethyl propyl benzene, tri isopropyl Examples include trisubstituted products such as benzene; tetrasubstituted products such as tetraethylbenzene such as planitene and isodurene. Among them, alkylbenzenes such as toluene, ethylbenzene, o-xylene, m-xylene, p-xylene and mesitylene are preferred, and toluene is particularly preferred. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
[0015]
The reaction temperature is, for example, about -10 to 100 ° C, preferably about 0 to 80 ° C, more preferably about 3 to 60 ° C, and the reaction proceeds smoothly even at around room temperature. The reaction pressure may be normal pressure, increased pressure or reduced pressure. The reaction proceeds smoothly even at normal pressure. The reaction time is, for example, about 0.5 to 30 hours, preferably about 1 to 25 hours, and more preferably about 2 to 20 hours. The temperature, pressure, and time during the reaction are appropriately selected according to the type of benzyl alcohol, the type of catalyst, and the like.
[0016]
The reaction can be carried out by a conventional method such as a batch system, a semi-batch system, and a continuous system. In the present invention, the reaction may be carried out by dropping diketene into a mixture of benzyl alcohol, a catalyst, a solvent and the like. At this time, the dropping time of diketene is, for example, about 0.1 to 10 hours, preferably about 0.2 to 8 hours, and particularly preferably about 0.2 to 6 hours.
[0017]
The reaction esterifies diketene with benzyl alcohols to produce the corresponding acetoacetic acid benzyl esters.
[0018]
After completion of the reaction, the reaction product can be separated and purified by, for example, separation means such as filtration, concentration, distillation, extraction, crystallization, recrystallization, adsorption, and column chromatography, or a combination thereof.
[0019]
Since acetoacetates contain compounds that show extremely strong positive results in the Ames test (for example, p-nitrobenzyl acetoacetate), they are dissolved in a solvent to prevent exposure of workers and facilitate handling. In many cases, it is commercialized in a state where it has been made. As the solvent, a conventional organic solvent can be used, but usually, the solvent used for the reaction is used. For example, a solution in which acetoacetic esters are adjusted to a concentration of about 25 to 35% by weight with an aromatic solvent is supplied as a product.
[0020]
The concentration of the composition (content) of the obtained product can be measured by high performance liquid chromatography (HPLC).
[0021]
【The invention's effect】
According to the production method of the present invention, by performing a reaction using a nitrogen-containing cyclic organic base as a catalyst in the presence of a solvent, a side reaction can be efficiently suppressed, so that an acetotype having a high purity with less contamination of impurities. Acetic esters can be obtained. Therefore, it is useful as a pharmaceutical intermediate or the like.
[0022]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples. Note that “parts” indicates “parts by weight” and “%” indicates “% by weight”. Table 1 shows the results.
Example 1
In a separable flask equipped with a stirrer, a dropping funnel, a cooler and a thermometer, 58 g of p-nitrobenzyl alcohol, 295 g of toluene and 0.32 g of N-methylpyrrolidine were charged, and 33 g of diketene was added while stirring at 30 ° C. The reaction was performed dropwise over time. After completion of the dropwise addition, the mixture was aged at room temperature for 20 hours. The obtained reaction mixture is washed with a 0.2% by weight aqueous hydrochloric acid solution and ion-exchanged water in that order, and then the organic layer is dehydrated to obtain a p-nitrobenzylacetoacetate-toluene solution as a product. Was. As a result of HPLC analysis, the obtained product (excluding toluene solvent) was found to contain 99.07% by weight (87 g, yield 97%) of p-nitrobenzyl acetoacetate (NBAA) and impurities after the peak of NBAA. It contained 0.06% by weight (52 mg).
Table 1 shows the results of the HPLC analysis.
[0023]
Example 2
In Example 1, p-nitrobenzyl acetoacetate- was prepared in the same manner as in Example 1, except that 3-methylpyridine in the same mole as N-methylpyrrolidine was used instead of N-methylpyrrolidine as a catalyst. A toluene solution was obtained as a product. Table 1 shows the results of HPLC analysis of the obtained product.
[0024]
Example 3
In Example 1, except that N-methylpyrrolidine was used in place of N-methylpyrrolidine as the catalyst, the same moles of pyridine were used as in Example 1, and the p-nitrobenzylacetoacetate-toluene solution was used. Obtained as a product. Table 1 shows the results of HPLC analysis of the obtained product.
[0025]
Comparative Example 1
A p-nitrobenzylacetoacetate-toluene solution was prepared in the same manner as in Example 1, except that the same mole of triethylamine as N-methylpyrrolidine was used instead of N-methylpyrrolidine as the catalyst in Example 1. Obtained as a product. As a result of HPLC analysis, the obtained product (excluding toluene solvent) was found to contain 97.94% by weight (79 g, 88% yield) of p-nitrobenzyl acetoacetate (NBAA) and impurities after the peak of NBAA. It contained 1.01% by weight (814 mg). The impurity content was evaluated using 897 mg (formula: 87 g / 0.9794 × 0.0101) converted to the same standard as that of Example 1 (NBAA content of product: 87 g). The impurity content of Comparative Example 1 was 17 times (formula: 897 mg / 52 mg).
Table 1 shows the results of the HPLC analysis.
[0026]
Analysis condition column: Zorbax Rx-C8, 4.6 mmφ × 250 mm, 5 μm
Column temperature: 40 ° C
Solvent ：
(A) Aqueous ammonium acetate solution (pH 4.7) + acetonitrile for HPLC (B) A mixed solvent having a ratio of not more than acetonitrile for HPLC was used. "Time" indicates the time elapsed since the sample injection.
Time [min] 0 22 30 30.1 45
A [vol%] 68.5 10.5 10.5 68.5 68.5
B [vol%] 31.5 89.5 89.5 31.5 31.5
Flow rate: 1.0 ml / min
Detector: UV wavelength 267nm
minimum Area 1000
Sample amount 30-50mg
[Table 1]
In Table 1, the numerical unit is [area / sample amount]. "Trace" indicates that traces were detected but not quantifiable, and "ND" indicates that the trace was below the detection limit.
When RT (retention time) was 10.5 minutes, N-nitrobenzyl acetoacetate as a target substance was eluted, and toluene solvent was eluted at 13.7 minutes.
