JP2004059529A - Multilayer liposome - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、多層リポソーム、又はこの中に種々の生理活性物質を封入した多層リポソーム製剤に関する。多層リポソーム又は多層リポソーム製剤は例えば、化粧品や医薬品等の外用剤、肥料、農薬等として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）という概念を用いて、効率的に薬剤を患部に輸送、又は吸収、保持させて、薬効を高めたり、持続したりする技術は、近年急速に拡大しており、実用化された例も数多く見られる。
ＤＤＳの中では、徐放性製剤、ＴＴＳ（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ：経皮投与法）、ターゲッティング剤、高齢者用製剤などの分野が注目されているが、技術的な面ではＴＴＳ関連の特許が最近最も多く出願されている。
ＴＴＳに用いられる基剤は、多糖、脂肪酸（エステル）、ビニルポリマー、ペプチド・蛋白質などであるが、細胞膜の構成成分であるリン脂質や脂肪酸グリセリド、また皮膚角質層の主要成分であるセラミドなども利用される。しかし、リン脂質やセラミドをリポソームの形態にするためには高度な技術が必要とされる。例えば特開平１０−３１６５５５号や特開２０００−６３２６５号には、皮膚の保護または治療用の外用剤として脂溶性薬物を含有するリポソームがクロロホルムなどの有機溶媒を用いて得られることが記載されている。
【０００３】
また、これまでに様々な油脂誘導体を用いて多層リポソームを製造する技術は数多く知られている。例えば、特開平８−５９４４９号のように、脂肪酸モノグリセリドとアルキルグリセリンエーテルの組み合わせで安定なリポソーム組成物を製造する方法が知られている、また、特開２０００−１８６０１３号などのように、特定の合成セラミドを使用することにより、牛脳などの天然物由来の原料ではなく、安全で比較的安価なリポソーム組成物の製造が試みられている。リン脂質を使用する技術としては、特開昭６２−９５１３４号や特開平３−２９３０２４号など、水素添加レシチンを用いて、リポソームを製造する技術が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、レシチン由来の臭いや色は、化粧品や医薬品にとって好ましくない。また、リオトロピック液晶のリポソーム製剤は、経時的に極性脂質の結晶化が進み、パフォーマンスの低下が問題となる。また、特開平１０−３１６５５５号や特開２０００−６３２６５号では有機溶媒を用い、操作が煩雑になるという欠点がある。
本発明は、調製が容易で、経時的にも安定な多層リポソーム及び多層リポソーム製剤を得ることを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、（Ａ）極性脂質、（Ｂ）ＨＬＢ１〜９の非イオン性界面活性剤、（Ｃ）ＨＬＢが９を超え、２０までの非イオン性界面活性剤、及び水を含有し、（Ｃ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］が重量比で０．８〜３．５である多層リポソームを提供するものである。
本発明の多層リポソームは脂質２分子膜が何層にも重なり合ったタマネギ状の構造である。本発明の多層リポソームは、極性脂質と非イオン性界面活性剤と水とを特定の比率で組み合せることによって球状に集合したリオトロピック液晶として調製することができ、その形成は偏光顕微鏡でマルテーゼクロスと呼ばれる十字模様によって確認できる。
ＨＬＢはグリフィン（Ｇｒｉｆｆｉｎ）の式によって定義されるものであり、親水性−親油性バランスを示す。このグリフィンの式は、ＨＬＢ＝（親水基部分の分子量／界面活性剤の分子量）×（１００／５）で表されるものである（「新・界面活性剤入門」三洋化成工業株式会社、昭和６０年１１月１日発行、第１２８頁）。
本発明はまた、上記多層リポソームに（Ｅ）生理活性物質を配合した多層リポソーム製剤を提供するものである。本願で云う生理活性物質とは、ごく微量で作用し、生体の生理的機能に何らかの影響を与える化学物質を意味する。
本発明はまた、上記の多層リポソーム又は多層リポソーム製剤を含有する外用剤を提供するものである。
更に本発明は、上記の多層リポソーム又は多層リポソーム製剤を含有する肥料組成物を提供するものである。
更に本発明は、上記の多層リポソーム又は多層リポソーム製剤を含有する農薬組成物を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられる（Ａ）成分の極性脂質とは、親水部と疎水部を併せ持ち、水には溶解しない室温（２５℃）で固形の物質であり、例えば、セラミド類及びその類縁体、スフィンゴ糖脂質、糖脂質、リン脂質、高級アルコール、脂肪酸、及びジグリセリドから選ばれる極性脂質が挙げられる。
セラミド類としては、例えば次の一般式（１）で表わされるアミド誘導体が挙げられる。
【０００７】
【化１】
（式中、Ｒ１は炭素数１０〜２６の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、Ｒ２は炭素数９〜２５の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示す。）
【０００９】
本発明で使用する（Ａ）成分の極性脂質としては、特に制限はないが、多層リポソームを形成する基剤として、疎水部のそれぞれのアルキル若しくはアルケニル又はアシル炭素数８〜３０のものが好ましく、特に炭素数１２〜１８のものが好ましい。又、常温で固形であり、白色から淡黄色で安定供給可能なものが好ましい。
（Ａ）の含有量は、多層リポソーム調製上の観点から、０．１〜２５重量％が好ましく、０．５〜２０重量％であることがより好ましい。
【００１０】
（Ｂ）成分としては、モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。炭素数８〜３０のＨＬＢ１〜９の非イオン性界面活性剤なら何でもよいが、経時的な多層リポソーム構造の変化を抑制するために、炭素数８〜３０、特に１２〜１８の飽和又は不飽和のアルキル基を有するものを使用することが好ましい。
（Ｂ）成分の非イオン性界面活性剤は多層リポソームの安定性向上の観点からＨＬＢ１．５〜８が好ましく、ＨＬＢ２〜７がより好ましい。
（Ｂ）の含有量は、多層リポソーム調製上の観点から、０．１〜２５重量％が好ましく、０．５〜２０重量％がより好ましい。
【００１１】
（Ｃ）成分としては、アルキルポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンアルキル又はアルケニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビットなどが挙げられる。極性脂質とリオトロピック液晶を形成させるために、非イオン性界面活性剤としてはＨＬＢ９を超えて、２０までのものなら何れでもよいが、親水基部分のエチレンオキシド（以下、ＥＯと略す。）平均付加モル数が４〜３０で、炭素数８〜２４の飽和又は不飽和の脂肪酸部分を有するポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；親水基部分のＥＯ平均付加モル数が１〜２３で、炭素数８〜２４のアルキル又はアルケニル部分を有するポリオキシエチレンアルキル又はアルケニルエーテル；親水基部分のＥＯ平均付加モル数が８０〜３００で、炭素数８〜２４の飽和又は不飽和の脂肪酸部分を有するポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ＥＯ平均付加モル数２０〜１００のポリオキシエチレン硬化ひまし油；親水基部分のＥＯ平均付加モル数が２０〜８０で、炭素数８〜２４の飽和又は不飽和の脂肪酸部分を有するテトラ脂肪酸ソルビットなどが好ましい。
親水基部分のＥＯ平均付加モル数が１５〜２０で、炭素数１２〜１８の脂肪酸部分を有するポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルや、親水基部分のＥＯ平均付加モル数が６〜１３で、炭素数１２〜１８のアルキル部分を有するポリオキシエチレンアルキルエーテル；親水基部分のＥＯ平均付加モル数が１４０〜２００で、炭素数１２〜１８の飽和脂肪酸部分を有するポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ＥＯ平均付加モル数４０〜６０のポリオキシエチレン硬化ひまし油；親水基部分のＥＯ平均付加モル数が３０〜６０で、炭素数１２〜１８の不飽和脂肪酸部分を有するテトラ脂肪酸ソルビットなどが特に好ましい。
（Ｃ）成分の非イオン性界面活性剤は多層リポソームの安定性向上の観点からＨＬＢ１１〜１９が好ましく、ＨＬＢ１３〜１８がより好ましい。
（Ｃ）の含有量は、多層リポソーム調製上の観点から、０．４〜３０重量％が好ましく、１〜２５重量％がより好ましい。
【００１２】
本発明多層リポソーム中には水が含まれる。水は、多層リポソーム調製上の観点から多層リポソーム中に４０〜９９重量％、更に５０〜９０重量％含有されるのが好ましい。
本発明は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び水に加えて更に（Ｄ）多層リポソーム形成助剤を含有し、（Ｄ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］が重量比で０．０５〜０．６であるのが好ましい。
【００１３】
（Ｄ）成分としては、コレステロール、スチグマステロール、ラノステロール、エルゴステロールなどのコレステロール類、該コレステロール類の脂肪酸エステル、及び該コレステロール類のアルキルエーテルなどが挙げられる。コレステロール脂肪酸エステル及びコレステロールアルキルエーテル中のアルキル基は、多層リポソーム構造形成を助成するために炭素数１０〜２６のものが好ましく、特に炭素数１２〜２２の直鎖、又は分岐鎖のものが好ましい。
【００１４】
（配合比率）
リオトロピック液晶構造を形成させるために、（Ｃ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］は重量比で０．８〜３．５であり、１．０〜３．０が好ましく、１．５〜２．５がより好ましい。
多層リポソーム構造を形成するために、（Ｄ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］は重量比で０．０５〜０．６、更に０．１〜０．５、特に０．２〜０．４が好ましい。
（Ａ）と（Ｂ）の配合比は、多層リポソームの安定性向上の観点から、（Ａ）／（Ｂ）が重量比で０．０１〜１００、更に０．０５〜２０、特に０．１〜５であるのが好ましい。
［（Ａ）＋（Ｂ）］の含有量は、多層リポソーム調製上の観点から、多層リポソーム全体の０．５〜３０重量％、更に１〜２０重量％であるのが好ましい。
【００１５】
（Ｅ）成分としては、水溶性、油溶性、両親媒性のものなら何でも良いが、皮膚及び人体に対して安全なものが好ましい。例えば、保湿剤；抗炎症剤；抗酸化剤；抗菌剤；収斂剤；美白剤；抗老化剤；育毛剤；血流促進剤；細胞賦活剤；スリミング剤；抗アレルギー剤；活性酸素消去剤；５α−リダクターゼ阻害剤；後述する微量要素等の肥料；後述する殺菌剤、殺虫剤、殺ダニ剤、除草剤、植物成長調節剤等の農薬などの、天然物質又は化学合成物質由来の生理活性物質が挙げられる。これらの（Ｅ）成分は、多層リポソーム製剤中に０．０００１〜５重量％、更に０．００１〜１重量％含有されるのが好ましい。
【００１６】
多層リポソーム又は多層リポソーム製剤には、外用剤として用いる場合、上記必須成分（Ａ）〜（Ｅ）以外に、更に（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）又は（Ｅ）成分以外の、油剤、保湿剤、粘度調整剤、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤、防腐剤、香料、溶剤、無機又は有機粉体、殺菌剤、着色剤等を適宜配合することができ、多層リポソーム又は多層リポソーム製剤を含有する外用剤が得られる。
【００１７】
また、多層リポソーム又は多層リポソーム製剤は、肥料に用いる場合、肥料成分を配合することができ、多層リポソーム又は多層リポソーム製剤を含有する肥料組成物が得られる。肥料成分としては、Ｎ、Ｐ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓ、Ｂ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｍｏ、Ｃｌ、Ｓｉ、Ｎａ等、特にＮ、Ｐ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇの供給源となる無機物及び有機物が挙げられる。そのような無機物としては、硝酸アンモニウム、硝酸カリウム、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸ソーダ、尿素、炭酸アンモニウム、リン酸カリウム、過リン酸石灰、熔成リン肥（３ＭｇＯ・ＣａＯ・Ｐ２Ｏ５・３ＣａＳｉＯ２）、硫酸カリウム、塩化カリウム、硝酸石灰、消石灰、炭酸石灰、硫酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム等が挙げられる。また、有機物としては、鶏フン、牛フン、バーク堆肥、アミノ酸、ペプトン、ミエキ、発酵エキス、有機酸（クエン酸、グルコン酸、コハク酸等）のカルシウム塩、脂肪酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸等）のカルシウム塩等が挙げられる。これら肥料成分は界面活性剤と併用することもできる。肥料成分は、稲や野菜の露地栽培のように、土壌中に元肥として肥料成分が十分施用されている場合にはあえて配合する必要はない。また、養液土耕や水耕栽培のように元肥の過剰施用を避け肥料成分をかん水と同じに与えるようなタイプの栽培形態には肥料成分を配合することが好ましい。
【００１８】
多層リポソーム又は多層リポソーム製剤は、農薬に用いる場合、農薬原体を配合することができ、多層リポソーム又は多層リポソーム製剤を含有する農薬組成物が得られる。農薬原体とは農薬の有効成分であり、例えば「農薬ハンドブック１９９８年版」（第１０版、平成１０年１２月１５日、社団法人日本植物防疫協会発行）に記載されたものが挙げられる。その具体例としては、殺菌剤、殺虫剤、殺ダニ剤、除草剤、植物成長調節剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
殺菌剤としては、有機硫黄殺菌剤として、ジネブ剤、マンネブ剤、チウラム剤、マンゼブ剤、ポリカーバメート剤、プロピネブ剤等；ベンズイミダゾール系殺菌剤としてはベノミル剤、チオファネートメチル剤等；ジカルボン酸系殺菌剤としてはイプロジオン剤、プロシミドン剤等；その他の合成殺菌剤としてはトリアジン剤、イミノクタジン酢酸塩剤、イソプロチオラン剤、ＴＰＮ剤、プロベナゾール剤、キャプタン剤、フルオルイミド剤、ＤＰＣ剤、イミノクタジンアルベシル酢酸等；ステロール生合成阻害剤としては、トリフミゾール剤、ビテルタノール剤、ピフェノックス剤、フェナリモル剤、トリホリン剤、トリアジメホン剤、ミクロブタニル剤、ジフェノコナゾール剤、イミベンコナゾール剤等、酸アミド系殺菌剤としては、メタラキシル剤、メプロニル剤等、銅殺菌剤としては、無機銅剤、有機銅剤等；抗生物質殺菌剤としては、ストレプトマイシン剤、ポリオキシン剤、ブラストサイジンＳ剤、カスガマイシン剤、バリダマイシン、オキシテトラサイクリン剤等；土壌殺菌剤としては、エクロメゾール剤、ヒドロキシイソキサゾール剤等；メラミン生合成阻害剤としては、フサライド剤、カルプロパミド剤、有機リン系殺菌剤としては、ＩＢＰ剤、ＥＤＤＰ剤、ホセチル剤等；無機殺菌剤としては、無機硫黄剤、炭酸水素塩剤等；メトキシアクリレート系殺菌剤としては、アゾキシストロビン、クレソキシムメチル剤等；アニリノピリミジン系殺菌剤としては、メパニピリウム剤等；合成抗細菌剤としては、オキソリニック酸剤等；天然物殺菌剤としては大豆レシチン等；生物由来の殺菌剤としては、対抗菌剤等が挙げられる。
【００２０】
殺虫剤の場合、ピレスロイド系殺虫剤としては、フェンバレレート剤、シフルトリン剤、ペルメトリン剤、フルシトリネート、エトフェンプロックス剤等；有機リン系殺虫剤としては、ＤＤＶＰ剤、ＭＥＰ剤、マラソン剤、ジメトエート剤、ＰＡＰ剤、ＭＰＰ剤、ＤＭＴＰ剤、ＥＰＮ剤等；カーバメート系殺虫剤としては、ＢＰＭＣ剤、ＮＡＣ剤、ソメミル剤等；ネライストキシン系殺虫剤としては、カルタップ剤等；天然物系殺虫剤としては、除虫菊由来のピレトリン剤、ピペロニルブトキシド剤、マメ科のかん木デリス由来のロテノン剤、ニコチン剤、大豆レシチン剤、デンプン剤等が挙げられる。昆虫成長制御剤（ＩＧＲ剤）としては、ジフルベンズロン剤、テフルベンズロン剤、クロルフルアズロン剤、ブプロフェジン剤、イソプロチオラン剤、フルフェノクスロン剤等が挙げられる。
【００２１】
また殺ダニ剤としては、ケルセン剤、ＢＰＰＳ剤、酸化フェンブタスズ剤、ヘキシチアゾクス剤、アミトラスズ剤、フェンピロキシメート剤、テブフェンピラド剤、ハルフェンプロックス剤、ビアラホス剤等；クロロニコチニル系殺虫剤としては、イミダクロプリド剤等；その他の合成殺虫剤としては、オレイン酸ナトリウム剤、オレイン酸カリウム液剤等；殺線虫剤としては、Ｄ−Ｄ剤、タゾメット剤、ベノミル剤等；生物由来の殺虫剤としてはＢＴ剤等が挙げられる。
【００２２】
除草剤としては、酸アミド系除草剤としては、ＤＣＰＡ剤、アラクロール剤、アシュムラム剤等；尿素系除草剤として、ＤＣＭＵ剤、リニューロン剤等が挙げられる。ビピリジリウム系除草剤としては、例えばパラコート剤、ジクワット剤等が挙げられる。ダイアジン系除草剤としては、例えばブロマシル剤、レナシル剤等が挙げられる。Ｓ−トリアジン系除草剤としては、例えばＣＡＴ剤、シメトリン剤等が挙げられる。その他の有機除草剤としては、例えばＤＢＮ剤等のニトリル系除草剤、セトキシジム剤、クレトジム剤等が挙げられる。ジニトロアニリン系除草剤としては、例えばトリフルラリン剤、ペンディメタリン剤等が挙げられる。カーバメート系除草剤としては、ベンチカーブ剤等が挙げられる。芳香族カルボン酸系除草剤としては、例えばＭＤＢＡ剤等が挙げられる。フェノキシ酸系除草剤としては、２，４−ＰＡ剤、シハロホップブチル剤等が挙げられる。有機リン系除草剤としては、ピペロホス剤、ブタンミホス剤等が挙げられる。アミノ酸系除草剤としては、グリホサート剤、ビアラホス剤、グルホシネート剤等が挙げられる。脂肪酸系除草剤としては、ペラルゴン酸剤、ＤＰＡ剤等が挙げられる。スルホニル尿素系除草剤としては、チフェンスルフロンメチル剤、フラザルスルフロン剤、ベンスルフロンメチル剤等が挙げられる。ピリミジルオキシ安息香酸系除草剤としては、ビスピリバックナトリウム塩等が挙げられる。ダイアゾール系除草剤としては、ピラゾレート剤等が挙げられる。
【００２３】
これらの除草剤のうち、酸アミド系除草剤、ダイアジン系除草剤、ニトリル系除草剤、ジニトロアニリン系除草剤、芳香族カルボン酸系除草剤及びアミノ酸系除草剤が好ましく、特にアミノ酸系除草剤、中でもビアラホス剤、グルホシネート剤又はグリホサート剤が好ましい。
【００２４】
更に植物成長調節剤としては、オーキシン拮抗剤としては、マレイン酸ヒドラジド剤、ウニコナゾール剤等；オーキシン剤としては、インドール酪酸剤、１−ナフチルアセトアミド剤、４−ＣＰＡ剤等；サイトカイニン剤としては、ホルクロルフェニュロン剤等；ジベレリン剤としてはジベレリン剤等、その他のわい化剤としては、ダミノジット剤等；蒸散抑制剤としては、バラフィン剤等；その他の植物成長調整剤としては、コリン剤等；生物由来の植物成長調整剤としては、クロレラ抽出物剤、シイタケ菌糸体抽出物等；エチレン剤としては、エテホン剤等が挙げられる。
生理活性物質が化粧品や医薬品等の外用剤、肥料、農薬等の場合、多層リポソームに内添すること、外添すること、両方を併用することのいずれの方法をとることもできる。内添する場合に、肥料は水溶性のものが好ましく、外用剤は油溶性、両親媒性のものが好ましい。
【００２５】
（多層リポソーム組成物の製造方法）
まず、８０℃で（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｄ）成分の油相成分を完全に均一溶解混合する。（Ｅ）成分のうちで親油性、又は両親媒性の生理活性物質は、このときに加えて均一混合する。
次に、（Ｃ）成分の親水性の非イオン性界面活性剤などの水相成分を添加し、再び８０℃まで加温する。（Ｅ）成分のうちで親水性の生理活性物質はこのときに加えて均一溶解する。
油相成分が完全に融解したことを確認した後、攪拌を行ないながら、系内温度を徐々に４０℃前後まで冷却する。冷却の途中で、混合物は自己凝集によりリオトロピック液晶に相転移し、多層リポソーム組成物となる。
攪拌装置は、系内を均一に攪拌できるプロペラミキサーのようなものでも良いが、粘度が高いような場合は、アジホモミキサーなどを用いて均一攪拌を行なう。
尚、ここで多層リポソーム組成物は、多層リポソーム又は多層リポソーム製剤を意味する。
【００２６】
【実施例】
以下に実施例によって更に本発明を説明する。
実施例１〜６及び比較例１〜６
上記の多層リポソーム組成物の製造方法に基づいて、表１及び表２に示す実施例１〜６及び比較例１〜６の組成物を調製し、多層リポソーム構造の形成の有無と組成物の安定性を確認した。表１及び表２中の数値は重量％である。
【００２７】
【表１】
【表２】
多層リポソーム構造の形成は、偏光顕微鏡でマルテーゼクロスと呼ばれる十字模様が観察出来るかどうかで判断を行った。マルテーゼクロスが確認出来たものは、多層リポソーム構造をとっており、それ以外は多層リポソーム構造をとっていないと判断した。
評価基準は以下の通りである。
○：調製直後にマルテーゼクロスが全体的に確認できた。
△：調製直後にマルテーゼクロスが部分的に確認できた。
×：調製直後にマルテーゼクロスが全く確認できなかった。
また、調製した組成物は、４０℃、２５℃、−５℃でそれぞれ保存し、１ヶ月後に同様な偏光顕微鏡観察を行った。このとき、調製直後のマルテーゼクロスと同じような状態が確認出来たものは安定性良好とし、それ以外のものは安定性不良とした。
評価基準は以下の通りである。
○：１ヶ月後にマルテーゼクロスが全体的に確認できた。
×：１ヶ月後にマルテーゼクロスが全く確認できなかった。
【００３０】
（多層リポソーム構造の形成）
実施例１〜６の組成物は、すべてマルテーゼクロスが観察できた。比較例１、２及び４〜６の組成物は部分的にマルテーゼクロスが観察できたが、均一ではなく、部分的にしか多層リポソーム構造が形成されていないことが示唆された。比較例３の組成物は、調製直後からマルテーゼクロスが観察出来なかった。
【００３１】
（保存安定性）
実施例１〜６及び比較例１〜６の組成物を４０℃、２５℃、−５℃でそれぞれ１ヶ月保存したものについて偏光顕微鏡観察を行った。その結果、実施例１〜６の組成物は、いずれの温度でもマルテーゼクロスが観察され、多層リポソーム構造が安定に保たれていることが確認出来た。しかしながら、比較例１〜６の組成物は、マルテーゼクロスが全く観察されず、保存により、多層リポソーム構造が変化してしまっていることが示唆された。
【００３２】
＊２：（ ）内はＥＯの平均付加モル数を示す。
【００３３】
＊２：（ ）内はＥＯの平均付加モル数を示す。
【００３４】
【００３５】
【００３６】
【００３７】
【００３８】
【００３９】
実施例７〜１３に示されるような、多層リポソーム組成物を使用した化粧水、乳液、クリーム、軟膏、肥料組成物、農薬組成物を調製した。
多層リポソームの製造法に基づいて、常法通り、親油性及び両親媒性の材料は油相に、親水性の材料は水相に添加することにより、それぞれの組成物を得た。これらの組成物を実施例１〜６及び比較例１〜６に示したのと同じ方法で偏光顕微鏡観察した。結果は下記の表３の通りであった。
【００４０】
【表３】
実施例７〜１３の組成物は、偏光顕微鏡観察により、いずれもマルテーゼクロスが観察され、経時的にも安定であったことから、化粧料や医薬品等の外用剤、肥料、農薬などとして使用できる。
【００４２】
【発明の効果】
本発明では、特定の極性脂質、低ＨＬＢ非イオン性界面活性剤及び高ＨＬＢ非イオン性界面活性剤を特定の割合で配合することにより、調製が容易で、経時的にも安定な多層リポソームを得ることが出来る。また、クロロホルムなどの有機溶剤を用いることなく、高濃度の多層リポソームを簡単かつ安定に大量生産することが出来る。
また、多層リポソーム中には水溶性、油溶性、又は両親媒性の生理活性物質を封入することが出来るため、高機能素材として化粧品、医薬品等の外用剤、肥料、農薬用等の用途に使用できる。
多層リポソームに生理活性物質が封入された多層リポソーム製剤は、生体へのとり込み促進や、少量で薬効効果がもたらされ、生理活性物質の効果を向上又は増強させることが期待される。
更に、多層リポソームにすることにより、多層リポソームを構成する極性脂質の効果が増強することも期待される。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a multilayer liposome or a multilayer liposome preparation in which various physiologically active substances are encapsulated. The multilayer liposome or the multilayer liposome preparation is useful, for example, as an external preparation for cosmetics and pharmaceuticals, a fertilizer, a pesticide, and the like.
[0002]
[Prior art]
In recent years, the technology for efficiently transporting, absorbing, and holding a drug to an affected area by using the concept of a drug delivery system (DDS) to enhance or sustain the efficacy of the drug has been rapidly expanding in recent years. There are many examples that have been done.
Among DDS, fields such as sustained-release preparations, TTS (Transdermal Therapeutic System), targeting agents, and preparations for the elderly have been attracting attention, but TTS-related patents have recently been technically viewed. Most filed.
The bases used for TTS are polysaccharides, fatty acids (esters), vinyl polymers, peptides and proteins, but also phospholipids and fatty acid glycerides, which are components of cell membranes, and ceramide, which is a main component of the stratum corneum of the skin. Used. However, advanced technology is required to convert phospholipids and ceramides into liposomes. For example, JP-A-10-316555 and JP-A-2000-63265 describe that a liposome containing a fat-soluble drug can be obtained using an organic solvent such as chloroform as an external preparation for protecting or treating skin. I have.
[0003]
In addition, a number of techniques for producing multilayer liposomes using various oil derivatives have been known. For example, a method for producing a stable liposome composition with a combination of a fatty acid monoglyceride and an alkyl glycerin ether is known as in JP-A-8-59449, and a method for producing a stable liposome composition as described in JP-A-2000-1886013. By using synthetic ceramides of the above, production of liposome compositions that are safe and relatively inexpensive, not raw materials derived from natural products such as bovine brain, has been attempted. As a technique using a phospholipid, there are known techniques for producing liposomes using hydrogenated lecithin, such as JP-A-62-95134 and JP-A-3-293024.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
However, the odor and color derived from lecithin are not preferred for cosmetics and pharmaceuticals. In the case of lyotropic liquid crystal liposome preparations, crystallization of polar lipids progresses with time, which causes a problem of deterioration in performance. Further, JP-A-10-316555 and JP-A-2000-63265 have a drawback that an organic solvent is used and the operation becomes complicated.
An object of the present invention is to obtain a multilamellar liposome and a multilamellar liposome preparation that are easy to prepare and stable over time.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present invention comprises (A) a polar lipid, (B) a nonionic surfactant of HLB1-9, (C) a nonionic surfactant having an HLB of more than 9 and up to 20, and water, C) / [(A) + (B)] is to provide a multilayer liposome having a weight ratio of 0.8 to 3.5.
The multilayer liposome of the present invention has an onion-like structure in which lipid bilayer membranes are superposed on any number of layers. The multilayer liposome of the present invention can be prepared as a lyotropic liquid crystal which is aggregated in a spherical shape by combining a polar lipid, a nonionic surfactant and water at a specific ratio, and the formation thereof is performed using a polarization microscope with Maltese cloth. It can be confirmed by the cross pattern called.
HLB is defined by the Griffin equation and shows a hydrophilic-lipophilic balance. The formula of this griffin is represented by HLB = (molecular weight of hydrophilic group portion / molecular weight of surfactant) × (100/5) (“Introduction to New Surfactants” Sanyo Chemical Industries, Ltd., Showa Published November 1, 1960, page 128).
The present invention also provides a multilayer liposome preparation comprising the above multilayer liposome and (E) a physiologically active substance. The physiologically active substance referred to in the present application means a chemical substance that acts in a very small amount and has some influence on the physiological function of a living body.
The present invention also provides an external preparation containing the multilayer liposome or the multilayer liposome preparation described above.
Furthermore, the present invention provides a fertilizer composition containing the multilayer liposome or the multilayer liposome preparation described above.
The present invention further provides a pesticidal composition containing the multilayer liposome or the multilayer liposome preparation described above.
[0006]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The polar lipid of the component (A) used in the present invention is a substance which has both a hydrophilic part and a hydrophobic part and is insoluble in water and is solid at room temperature (25 ° C.). For example, ceramides and their analogs, sphingo Examples include polar lipids selected from glycolipids, glycolipids, phospholipids, higher alcohols, fatty acids, and diglycerides.
Examples of the ceramides include amide derivatives represented by the following general formula (1).
[0007]
Embedded image
(Wherein, R 1 represents a linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon group of 10-26 carbon atoms, R 2 is a saturated or unsaturated linear or branched 9 to 25 carbon atoms Shows a hydrocarbon group.)
[0009]
The polar lipid of the component (A) used in the present invention is not particularly limited, but as a base for forming a multi-layered liposome, those having alkyl or alkenyl of each hydrophobic part or acyl having 8 to 30 carbon atoms are preferable. Particularly, those having 12 to 18 carbon atoms are preferable. Further, those which are solid at room temperature, are white to pale yellow and can be stably supplied are preferable.
The content of (A) is preferably from 0.1 to 25% by weight, and more preferably from 0.5 to 20% by weight, from the viewpoint of preparing the multilayer liposome.
[0010]
Examples of the component (B) include monoglycerides, sorbitan fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, and polyglycerin fatty acid esters. Any non-ionic surfactant having an HLB of 1 to 9 having a carbon number of 8 to 30 may be used. However, in order to suppress a change in the structure of the multilayer liposome over time, a saturated or unsaturated surfactant having a carbon number of 8 to 30, particularly 12 to 18 is used. It is preferable to use those having an alkyl group of
The nonionic surfactant (B) is preferably HLB 1.5-8, more preferably HLB 2-7, from the viewpoint of improving the stability of the multilayer liposome.
The content of (B) is preferably from 0.1 to 25% by weight, and more preferably from 0.5 to 20% by weight, from the viewpoint of preparing the multilayer liposome.
[0011]
Examples of the component (C) include alkyl polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene hardened castor oil, polyoxyethylene alkyl or alkenyl ether, and polyoxyethylene sorbite tetraoleate. In order to form a lyotropic liquid crystal with the polar lipid, the nonionic surfactant may be any one having an HLB of more than 9 and up to 20, but the average addition mole of ethylene oxide (hereinafter abbreviated as EO) in the hydrophilic group portion. A polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester having a saturated or unsaturated fatty acid moiety having 8 to 24 carbon atoms having 4 to 30 carbon atoms; an EO average addition mole number of a hydrophilic group moiety of 1 to 23, and having 8 to 24 carbon atoms A polyoxyethylene alkyl or alkenyl ether having an alkyl or alkenyl moiety; a polyethylene glycol fatty acid ester having a saturated or unsaturated fatty acid moiety having 8 to 24 carbon atoms and an average EO addition mole number of a hydrophilic group of 80 to 300; Polyoxyethylene hydrogenated castor oil having an average number of moles of 20 to 100; In moles 20-80, such as tetra-fatty acid sorbitol having a fatty acid moiety of the saturated or unsaturated 8 to 24 carbon atoms are preferred.
A polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester having a fatty acid moiety having 12 to 18 carbon atoms and an EO average addition mole number of the hydrophilic group portion of 15 to 20 and an EO average addition mole number of 6 to 13 and a carbon number of A polyoxyethylene alkyl ether having an alkyl portion of 12 to 18; a polyethylene glycol fatty acid ester having a saturated fatty acid portion having 12 to 18 carbon atoms and an average EO addition mole number of a hydrophilic group portion of 140 to 200; Polyoxyethylene hydrogenated castor oil having 40 to 60; a tetrafatty acid sorbite having an unsaturated fatty acid portion having 12 to 18 carbon atoms and having an EO average addition mole number of 30 to 60 in the hydrophilic group portion is particularly preferable.
The nonionic surfactant (C) is preferably HLB 11 to 19, more preferably HLB 13 to 18, from the viewpoint of improving the stability of the multilayer liposome.
The content of (C) is preferably from 0.4 to 30% by weight, more preferably from 1 to 25% by weight, from the viewpoint of preparing the multilayer liposome.
[0012]
The multilayer liposome of the present invention contains water. Water is preferably contained in the multilayer liposome at 40 to 99% by weight, more preferably 50 to 90% by weight, from the viewpoint of preparing the multilayer liposome.
The present invention further comprises (D) a multilayer liposome-forming aid in addition to the component (A), the component (B), the component (C) and water, wherein (D) / [(A) + (B)] The weight ratio is preferably 0.05 to 0.6.
[0013]
Examples of the component (D) include cholesterol such as cholesterol, stigmasterol, lanosterol, and ergosterol, fatty acid ester of the cholesterol, and alkyl ether of the cholesterol. The alkyl group in the cholesterol fatty acid ester and the cholesterol alkyl ether preferably has 10 to 26 carbon atoms, and particularly preferably has a straight or branched chain having 12 to 22 carbon atoms in order to promote the formation of a multilayer liposome structure.
[0014]
(Blending ratio)
In order to form a lyotropic liquid crystal structure, (C) / [(A) + (B)] is 0.8 to 3.5 by weight, preferably 1.0 to 3.0, and more preferably 1.5 to 3.0. 2.5 is more preferred.
In order to form a multi-layered liposome structure, (D) / [(A) + (B)] is 0.05-0.6, more preferably 0.1-0.5, especially 0.2-0.5 by weight. 4 is preferred.
From the viewpoint of improving the stability of the multilayer liposome, the mixing ratio of (A) and (B) is such that (A) / (B) is 0.01 to 100, more preferably 0.05 to 20, especially 0.1 to 100 by weight. It is preferably from 5 to 5.
The content of [(A) + (B)] is preferably from 0.5 to 30% by weight, and more preferably from 1 to 20% by weight, based on the whole of the multilayer liposome from the viewpoint of preparing the multilayer liposome.
[0015]
The component (E) may be any water-soluble, oil-soluble or amphiphilic component, but is preferably safe for the skin and the human body. For example, humectants; anti-inflammatory agents; antioxidants; antibacterial agents; astringents; whitening agents; anti-aging agents; hair-growing agents; blood flow promoters; cell activators; slimming agents; 5α-reductase inhibitors; fertilizers such as trace elements described below; bioactive substances derived from natural substances or chemically synthesized substances such as pesticides such as fungicides, insecticides, acaricides, herbicides, and plant growth regulators described below. Is mentioned. The component (E) is preferably contained in the multilayer liposome preparation at 0.0001 to 5% by weight, more preferably 0.001 to 1% by weight.
[0016]
When used as an external preparation in a multilamellar liposome or a multilamellar liposome preparation, in addition to the above essential components (A) to (E), further, other than the components (A), (B), (C), (D) or (E) Oils, humectants, viscosity adjusters, pH adjusters, UV absorbers, preservatives, fragrances, solvents, inorganic or organic powders, bactericides, coloring agents, etc. can be appropriately compounded, and multilayer liposomes or multilayers An external preparation containing a liposome preparation is obtained.
[0017]
When the multi-layered liposome or the multi-layered liposome preparation is used as a fertilizer, a fertilizer component can be blended, and a multi-layered liposome or a fertilizer composition containing the multi-layered liposome preparation can be obtained. As fertilizer components, N, P, K, Ca, Mg, S, B, Fe, Mn, Cu, Zn, Mo, Cl, Si, Na, etc. Inorganic and organic substances. Examples of such inorganic substances include ammonium nitrate, potassium nitrate, ammonium sulfate, ammonium chloride, ammonium phosphate, sodium nitrate, urea, ammonium carbonate, potassium phosphate, lime superphosphate, and molten phosphorus fertilizer (3MgO.CaO.P 2 O 5 3CaSiO 2 ), potassium sulfate, potassium chloride, lime nitrate, slaked lime, carbonated lime, magnesium sulfate, magnesium hydroxide, magnesium carbonate, and the like. In addition, as organic substances, chicken dung, beef dung, bark compost, amino acids, peptone, mieki, fermented extract, calcium salts of organic acids (citric acid, gluconic acid, succinic acid, etc.), fatty acids (formic acid, acetic acid, propionic acid, Calcium salts of caprylic acid, capric acid, caproic acid and the like). These fertilizer components can be used in combination with a surfactant. It is not necessary to mix the fertilizer component when the fertilizer component is sufficiently applied as the original fertilizer in the soil, such as in the open-field cultivation of rice and vegetables. Further, it is preferable to add a fertilizer component to a cultivation form of a type such as nutrient solution cultivation or hydroponics that avoids excessive application of the original fertilizer and provides the same fertilizer component as watering.
[0018]
When the multilamellar liposome or the multilamellar liposome preparation is used for an agricultural chemical, the pesticide drug substance can be blended, and an agrochemical composition containing the multilamellar liposome or the multilamellar liposome preparation is obtained. The pesticide active ingredient is an active ingredient of a pesticide, and examples thereof include those described in “Agrochemical Handbook 1998 Edition” (10th edition, published by the Japan Plant Protection Association on December 15, 1998). Specific examples include, but are not limited to, fungicides, insecticides, acaricides, herbicides, plant growth regulators, and the like.
[0019]
Disinfectants include organosulfur disinfectants such as zineb, maneb, thiuram, manzeb, polycarbamate and propineb; benzimidazole disinfectants such as benomyl and thiophanate methyl; dicarboxylic acid disinfectants Iprodione agents, procymidone agents, etc .; other synthetic bactericides such as triazine agents, iminoctadine acetate agents, isoprothiolane agents, TPN agents, probenazole agents, captan agents, fluoroimide agents, DPC agents, iminoctadine arbecil acetic acid, etc .; Synthetic inhibitors include trifumisol, bitertanol, pifenox, fenarimol, trifoline, triadimefon, microbutanyl, diphenoconazole, imibenconazole, etc. Laxyl agents, mepronil agents, etc., copper disinfectants such as inorganic copper agents, organic copper agents, etc .; antibiotic disinfectants such as streptomycin, polyoxin, blasticidin S, kasugamycin, validamycin, oxytetracycline, etc. Eclomethol, hydroxyisoxazole, etc. as soil fungicides; fusalides, carpropamides, melamine biosynthesis inhibitors; IBPs, EDDPs, fosetyls, etc. as organophosphorus fungicides; Disinfectants include inorganic sulfur agents and bicarbonate agents; methoxyacrylate disinfectants such as azoxystrobin and kresoxime methyl agents; anilinopyrimidine disinfectants such as mepanipyrium agents; synthetic antibacterial agents Is an oxolinic acid agent, etc .; Emissions, etc.; The biological fungicides pair antibacterial agents.
[0020]
In the case of insecticides, pyrethroid insecticides include fenvalerate, cyfluthrin, permethrin, flucitrinate, etofenprox, and the like; organophosphorus insecticides include DDVP, MEP, marathon, and dimethoate. Agents, PAP agents, MPP agents, DMTP agents, EPN agents, etc .; as carbamate insecticides, BPMC agents, NAC agents, somememil agents, etc .; as nereistoxin insecticides, cartap agents, etc .; natural insecticides Examples thereof include pyrethrins derived from pyrethrum, piperonyl butoxides, rotenones derived from legume shrub deris, nicotine, soy lecithin, starch and the like. Insect growth regulators (IGR agents) include diflubenzuron, teflubenzuron, chlorfluazuron, buprofezin, isoprothiolane, flufenoxuron and the like.
[0021]
Examples of acaricides include quelsenic agents, BPPS agents, fenbutatin oxide agents, hexthiazox agents, amitraz agents, fenpyroximate agents, tebufenpyrad agents, halfenprox agents, bialaphos agents, etc .; Other synthetic insecticides such as sodium oleate, potassium oleate, etc .; nematocides such as DD, tazomet and benomyl; BT agents as biological insecticides; No.
[0022]
Examples of the herbicides include acid amide herbicides such as DCPA agent, alachlor agent and ashumulum agent; and urea herbicides such as DCMU agent and reneuron agent. Examples of the bipyridylium herbicide include a paraquat agent, a diquat agent and the like. Examples of the diazine herbicide include a bromacil agent and a renacil agent. Examples of the S-triazine herbicide include a CAT agent, a simetryn agent and the like. Other organic herbicides include, for example, nitrile herbicides such as DBN agents, sethoxydim agents, clethodim agents and the like. Examples of the dinitroaniline herbicide include a trifluralin agent and a pendimethalin agent. Examples of carbamate herbicides include bench curves. Examples of the aromatic carboxylic acid herbicide include an MDBA agent and the like. Examples of phenoxy acid herbicides include 2,4-PA agents, cyhalofop butyl agents and the like. Examples of the organic phosphorus herbicide include piperophos agents, butanmiphos agents, and the like. Examples of the amino acid herbicide include a glyphosate agent, a bialaphos agent, a glufosinate agent and the like. Fatty acid herbicides include pelargonic acid agents, DPA agents and the like. Examples of sulfonylurea herbicides include thifensulfuron-methyl, frazal sulfuron, benzulfuron-methyl and the like. Examples of the pyrimidyloxybenzoic acid herbicide include bispyribac sodium salt. Examples of diazole herbicides include pyrazolates.
[0023]
Among these herbicides, acid amide herbicides, diazine herbicides, nitrile herbicides, dinitroaniline herbicides, aromatic carboxylic acid herbicides and amino acid herbicides are preferable, and especially amino acid herbicides, Among them, a bialaphos agent, a glufosinate agent or a glyphosate agent is preferred.
[0024]
As plant growth regulators, auxin antagonists include maleic hydrazide, uniconazole, etc .; auxins include indolebutyric acid, 1-naphthyl acetamide, 4-CPA, etc .; Chlorfenuron agents, etc .; gibberellins, gibberellins, etc .; other dwarfing agents, daminogits, etc .; transpiration inhibitors, paraffins, etc .; other plant growth regulators, cholines, etc .; Examples of biologically-derived plant growth regulators include chlorella extract agents, shiitake mushroom mycelium extracts, and the like, and ethylene agents include ethephon agents.
When the physiologically active substance is an external preparation such as cosmetics or pharmaceuticals, a fertilizer, an agricultural chemical, or the like, any method of internal addition to the multilayer liposome, external addition, or both methods can be used. When added internally, the fertilizer is preferably water-soluble and the external preparation is preferably oil-soluble and amphiphilic.
[0025]
(Method for producing multilayer liposome composition)
First, the oil phase components (A), (B) and (D) are completely homogeneously dissolved and mixed at 80 ° C. The lipophilic or amphiphilic physiologically active substance among the components (E) is added and mixed uniformly at this time.
Next, an aqueous phase component such as a hydrophilic nonionic surfactant of the component (C) is added, and the mixture is heated again to 80 ° C. Among the components (E), the hydrophilic physiologically active substance is uniformly dissolved in addition at this time.
After confirming that the oil phase component is completely melted, the temperature in the system is gradually cooled to about 40 ° C. while stirring. During the cooling, the mixture undergoes a phase transition to a lyotropic liquid crystal by self-aggregation to form a multilayer liposome composition.
The stirring device may be a device such as a propeller mixer capable of uniformly stirring the inside of the system. However, when the viscosity is high, uniform stirring is performed using an azihomo mixer or the like.
Here, the multilayer liposome composition means a multilayer liposome or a multilayer liposome preparation.
[0026]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be further described with reference to examples.
Examples 1 to 6 and Comparative Examples 1 to 6
The compositions of Examples 1 to 6 and Comparative Examples 1 to 6 shown in Tables 1 and 2 were prepared based on the above-described method for producing the multilayer liposome composition, and the presence or absence of formation of a multilayer liposome structure and the stability of the composition were prepared. Was confirmed. The numerical values in Tables 1 and 2 are% by weight.
[0027]
[Table 1]
[Table 2]
The formation of the multilayer liposome structure was judged by observing whether or not a cross pattern called maltese cloth could be observed with a polarizing microscope. Those in which maltese cloth was confirmed had a multilayer liposome structure, and the others were judged not to have a multilayer liposome structure.
The evaluation criteria are as follows.
：: Maltese cloth was entirely confirmed immediately after preparation.
Δ: Maltese cloth was partially observed immediately after preparation.
×: Maltese cloth was not observed at all immediately after preparation.
Further, the prepared compositions were stored at 40 ° C., 25 ° C., and −5 ° C., respectively, and after one month, similar observation with a polarizing microscope was performed. At this time, those having a state similar to that of the maltese cloth immediately after preparation were regarded as having good stability, and the others were regarded as having poor stability.
The evaluation criteria are as follows.
： １: Maltese cloth was confirmed as a whole after one month.
X: Maltese cloth was not confirmed at all after one month.
[0030]
(Formation of multilayer liposome structure)
In all of the compositions of Examples 1 to 6, maltese cloth was observed. In the compositions of Comparative Examples 1, 2, and 4 to 6, maltese cloth was partially observed, but it was not uniform, suggesting that a multilayer liposome structure was formed only partially. In the composition of Comparative Example 3, maltese cloth could not be observed immediately after preparation.
[0031]
(Storage stability)
The compositions of Examples 1 to 6 and Comparative Examples 1 to 6 were stored at 40 ° C., 25 ° C., and −5 ° C. for one month, respectively, and observed with a polarizing microscope. As a result, in the compositions of Examples 1 to 6, maltese cloth was observed at any temperature, and it was confirmed that the multilayer liposome structure was stably maintained. However, in the compositions of Comparative Examples 1 to 6, no maltese cloth was observed, suggesting that the multilayer liposome structure had been changed by storage.
[0032]
* 2: The numbers in parentheses indicate the average number of moles of EO added.
[0033]
* 2: The numbers in parentheses indicate the average number of moles of EO added.
[0034]
[0035]
[0036]
[0037]
[0038]
[0039]
Lotions, emulsions, creams, ointments, fertilizer compositions, and pesticidal compositions using the multilayer liposome compositions as shown in Examples 7 to 13 were prepared.
Based on the method for producing multilamellar liposomes, the respective compositions were obtained by adding lipophilic and amphiphilic materials to the oil phase and hydrophilic materials to the aqueous phase as usual. These compositions were observed with a polarizing microscope in the same manner as in Examples 1 to 6 and Comparative Examples 1 to 6. The results were as shown in Table 3 below.
[0040]
[Table 3]
The compositions of Examples 7 to 13 can be used as external preparations such as cosmetics and pharmaceuticals, fertilizers, agricultural chemicals, and the like, because the maltese cloth was observed by polarization microscopy and stable over time. .
[0042]
【The invention's effect】
In the present invention, by mixing a specific polar lipid, a low HLB nonionic surfactant and a high HLB nonionic surfactant in a specific ratio, a multilamellar liposome which is easy to prepare and stable over time can be obtained. Can be obtained. In addition, high-concentration multilayer liposomes can be easily and stably mass-produced without using an organic solvent such as chloroform.
In addition, since water-soluble, oil-soluble, or amphiphilic physiologically active substances can be encapsulated in the multi-layered liposome, it is used as a highly functional material for external applications such as cosmetics, pharmaceuticals, fertilizers, and agricultural chemicals. it can.
A multilayer liposome preparation in which a physiologically active substance is encapsulated in a multilayered liposome is expected to promote the incorporation into a living body and bring about a medicinal effect with a small amount, thereby improving or enhancing the effect of the physiologically active substance.
Furthermore, it is expected that the effect of the polar lipid constituting the multilayer liposome is enhanced by forming the multilayer liposome.
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