JP2004059454A - QUINAZOLONE DERIVATIVE AND NF-kappaB ACTIVATION INHIBITOR - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a quinazolone derivative having an NF-κB activation-inhibiting activity, and to provide a medicine which contains the derivative as an active ingredient and can be used as a medicine for treating autoimmune diseases, inflammatory diseases, viral diseases and cancers. <P>SOLUTION: This NF-κB activation inhibitor contains a quinazolone derivative represented by the general formula (I) [R<SP>1</SP>is OR<SP>2</SP>(R<SP>2</SP>is a substituted or un-substituted 1 to 6C alkyl, a substituted or un-substituted 2 to 6C alkenyl, a substituted or un-substituted 2 to 6C alkynyl, a substituted or un-substituted aryl, a substituted or un-substituted aralkyl, or a substituted or un-substituted heteroarylalkyl), a substituted or un-substituted aryl, or a substituted or un-substituted heteroalkyl] or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

［式中、Ｒ^１は、−ＯＲ^２（式中、Ｒ^２は置換又は非置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数２〜６のアルケニル基、置換又は非置換の炭素数２〜６のアルキニル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のアラルキル基、若しくは置換又は非置換のヘテロアリールアルキル基を表す）、置換又は非置換のアリール基、若しくは置換又は非置換のヘテロアリール基］で表されるキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（２）一般式（Ｉ）において、Ｒ^１が−ＯＲ^２（式中、Ｒ^２　は前記と同義）であることを特徴とする前記（１）記載の化合物。
（３）一般式（Ｉ）において、Ｒ^１が置換若しくは非置換のアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリール基であることを特徴とする前記（１）記載の化合物。
（４）前記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物を有効成分とする医薬。
（５）前記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物を有効成分とするＮＦ−κＢ活性化阻害剤。
（６）前記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物を有効成分とするＮＦ−κＢの活性化が原因の疾患の治療薬。
【００１３】
具体的には一般式（Ｉ）のキナゾリン誘導体又はその塩を有効成分とするＮＦ−κＢ活性化阻害剤に関する。さらに具体的には一般式（Ｉ）のキナゾリン誘導体又はその塩を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症性疾患、ウイルス性疾患、癌等の治療剤に関する。
【００１４】
【発明の実施形態】
一般式（Ｉ）における各置換基を以下具体的に説明する。
Ｒ^１は−ＯＲ^２（Ｒ^２は置換又は非置換の炭素数１〜６のアルキル基、置換又は非置換の炭素数２〜６のアルケニル基、置換又は非置換の炭素数２〜６のアルキニル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のアラルキル基、若しくは置換又は非置換のヘテロアリールアルキル基を表す。）、置換又は非置換のアリール基、若しくは置換又は非置換のヘテロアリール基を示す。
上記Ｒ^２で示される置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基又は炭素数２〜６のアルキニル基の置換基として以下の（Ａ）群の置換基を挙げることができる。
【００１５】
（Ａ）群：炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基
また、Ｒ^２で示される置換されていてもよい、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアリールアルキル基の置換基として、上記（Ａ）群及び以下の（Ｂ）群の置換基を挙げることができる。
【００１６】
（Ｂ）群：炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、炭素数３〜９のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアシル基、カルバモイル基、シアノ基
上記置換基（Ａ）群を具体的に例示すると、炭素数１〜４のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基などを挙げることができる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素を挙げることができる。炭素数２〜８のジアルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基などを挙げることができる。炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基などを挙げることができる。
【００１７】
上記置換基（Ｂ）群を具体的に例示すると、炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、２−メチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基などを挙げることができる。炭素数１〜４のアシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基などを挙げることができる。炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などを挙げることができる。また、炭素数３〜９のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアシル基としては、例えばジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基などを挙げることができる。
【００１８】
Ｒ^２で示される炭素数１〜６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、２−メチルプロピル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルエチル基、１，１−ジメチルプロピル基、シクロペンチルメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。置換基を有するアルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、ヒドロキシエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、クロロエチル基、アミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基、ジエチルアミノエチル基、メチルアミノエチル基、メチルアミノプロピル基、エチルアミノエチル基などを挙げることができる。好ましい置換又は非置換のアルキル基としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、クロロエチル基を挙げることができ、中でも特に、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、１−ペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、メトキシエチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、クロロエチル基が好ましい。
【００１９】
Ｒ^２で示される炭素数２〜６のアルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、ブテニル基、１−プロペニル基、イソプレニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基などを挙げることができる。　置換基を有するアルケニル基としては、例えば、４−メトキシ−２−ブテニル基、４−ヒドロキシ−２−ブテニル基、４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニル基などを挙げることができる。好ましい置換又は非置換のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、ブテニル基、１−プロペニル基、イソプレニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、４−メトキシ−２−ブテニル基を挙げることができ、中でも特に、アリル基、ブテニル基、シクロペンテニル基が好ましい。
【００２０】
Ｒ^２で示される炭素数２〜６のアルキニル基としては、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基などを挙げることができる。置換基を有するアルキニル基としては、例えば、４−メトキシ−２−ブチニル基、４−ヒドロキシ−２−ブチニル基などを挙げることができる。好ましい置換又は非置換のアルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、４−メトキシ−２−ブチニル基を挙げることができ、中でも特に、プロピニル基、ブチニル基が好ましい。
【００２１】
Ｒ^２で示されるアリール基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などを挙げることができる。置換基を有するアリール基としては、例えばメトキシフェニル基、エトキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシナフチル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、アミノフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、ジエチルアミノフェニル基、メチルアミノフェニル基、エチルアミノフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、ジメチルフェニル基、ホルミルフェニル基、アセチルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、カルボキシフェニル基、ジメチルアミノカルボニルフェニル基、カルバモイルフェニル基、シアノフェニル基などを挙げることができる。好ましい置換又は非置換のアリール基としては、フェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、ジエチルアミノフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、ジメチルフェニル基、ホルミルフェニル基、アセチルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、ジメチルアミノカルボニルフェニル基を挙げることができ、中でも特に、フェニル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基が好ましい。
【００２２】
Ｒ^２で示されるヘテロアリール基としては、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基などを挙げることができる。置換基を有するヘテロアリール基としては、例えばクロロフリル基、メチルフリル基、クロロチエニル基、メチルチエニル基、メチルピロリル基、メトキシピリジル基、クロロピリジル基、メチルピリジル基、ジメチルアミノピリジル基、メトキシピラジル基、メチルピラジル基などを挙げることができる。好ましい置換又は非置換のヘテロアリール基としては、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、クロロフリル基、メチルフリル基、クロロチエニル基、メチルチエニル基、メトキシピリジル基、メチルピリジル基、メトキシピラジニル基、メチルピラジニル基を挙げることができ、中でも特に、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、メチルピリジル基、メチルピラジニル基が好ましい。
【００２３】
Ｒ^２で示されるアラルキル基としては、例えばベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基などを挙げることができる。置換基を有するアラルキル基としては、例えばメトキシベンジル基、フルオロベンジル基、クロロベンジル基、ジメチルアミノベンジル基、メチルベンジル基、メトキシカルボニルベンジル基、シアノベンジル基などを挙げることができる。好ましい置換又は非置換のアラルキル基としては、ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、メトキシベンジル基、フルオロベンジル基、クロロベンジル基、メチルベンジル基を挙げることができ、中でも特に、ベンジル基、メトキシベンジル基、フルオロベンジル基、クロロベンジル基、メチルベンジル基が好ましい。
【００２４】
Ｒ^２で示されるヘテロアリールアルキル基としては、例えばフリルメチル基、チエニルメチル基、ピロリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリミジニルメチル基、ピラジニルメチル基、オキサゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、ピリジルエチル基などを挙げることができる。置換基を有するヘテロアリールアルキル基としては、例えばクロロフリルメチル基、メチルフリルメチル基、クロロチエニルメチル基、メチルチエニルメチル基、メチルピロリルメチル基、メトキシピリジルメチル基、クロロピリジルメチル基、ジメチルアミノピリジルメチル基、メチルピリジルメチル基、メトキシピラジニルメチル基、メチルピラジニルメチル基などを挙げることができる。好ましい置換又は非置換のヘテロアリールアルキル基としては、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピリジルメチル基、ピリミジニルメチル基、ピラジニルメチル基、チアゾリルメチル基、ピリジルエチル基、クロロフリルメチル基、メチルフリルメチル基、クロロチエニルメチル基、メチルチエニルメチル基、メトキシピリジルメチル基、クロロピリジルメチル基、メチルピリジルメチル基、メトキシピラジニルメチル基、メチルピラジニルメチル基を挙げることができ、中でも特に、チエニルメチル基、ピリジルメチル基、ピリミジニルメチル基、ピラジニルメチル基、チアゾリルメチル基、クロロチエニルメチル基、メチルチエニルメチル基、メチルピリジルメチル基、メチルピラジニルメチル基が好ましい。
上記Ｒ^１で示される置換されていてもよいアリール基又はテロアリール基の置換基として、前記の（Ａ）群及び（Ｂ）群の置換基を挙げることができる。
【００２５】
Ｒ^１で示される非置換のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などを挙げることができる。置換基を有するアリール基としては、例えばメトキシフェニル基、エトキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシナフチル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、アミノフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、ジエチルアミノフェニル基、メチルアミノフェニル基、エチルアミノフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、ジメチルフェニル基、ホルミルフェニル基、アセチルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、カルボキシフェニル基、ジメチルアミノカルボニルフェニル基、カルバモイルフェニル基、シアノフェニル基などを挙げることができる。好ましい置換又は非置換のアリール基としては、フェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、ジエチルアミノフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、ジメチルフェニル基、ホルミルフェニル基、アセチルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、ジメチルアミノカルボニルフェニル基を挙げることができ、中でも特に、フェニル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基が好ましい。
【００２６】
Ｒ^１で示される非置換のヘテロアリール基としては、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基などを挙げることができる。置換基を有するヘテロアリール基としては、例えばクロロフリル基、メチルフリル基、クロロチエニル基、メチルチエニル基、メチルピロリル基、メトキシピリジル基、クロロピリジル基、メチルピリジル基、ジメチルアミノピリジル基、メトキシピラジニル基、メチルピラジニル基などを挙げることができる。好ましい置換又は非置換のヘテロアリール基としては、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、クロロフリル基、メチルフリル基、クロロチエニル基、メチルチエニル基、メトキシピリジル基、メチルピリジル基、メトキシピラジニル基、メチルピラジニル基を挙げることができ、中でも特に、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、クロロチエニル基、メチルチエニル基、メチルピリジル基、メチルピラジニル基が好ましい。
【００２７】
本発明化合物は酸と塩を形成することができる。酸として好ましいものとしては医薬的・薬学的に許容される酸が挙げられる。具体的には、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。また、酸性置換基を有する場合には、塩基と塩を形成することができる。塩基として好ましいものとしては医薬的・薬学的に許容される塩基が挙げられる。具体的には、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。一般式（Ｉ）で表される化合物が１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合には、光学異性体やジアステレオ異性体が存在するが、本発明はこれらの純粋な形態の立体異性体、これらの立体異性体の任意の混合物、又はラセミ体を含むものであり、さらにすべての水和物及び結晶形をも含むものである。
【００２８】
本発明に具体的に含まれる化合物としては、例えば以下に示す化合物等が挙げられる。ただし、本発明の医薬の有効成分として用いることができる化合物は下記例示化合物に限定されるものではない。
６−アミノ−４−（２−メトキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−メトキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−メトキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−エトキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−エトキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−エトキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−プロポキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−プロポキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−プロポキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−ブトキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−ブトキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−ブトキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−ペンチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−ペンチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−ペンチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−ヘキシルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−ヘキシルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−ヘキシルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（１−メチルエチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（１−メチルエチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（１−メチルエチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（１−メチルプロピルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（１−メチルプロピルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（１−メチルプロピルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−メチルプロピルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−メチルプロピルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（１，１−ジメチルエチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（１，１−ジメチルエチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（１，１−ジメチルエチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（１−メチルブチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（１−メチルブチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（１−メチルブチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−メチルブチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−メチルブチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−メチルブチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−メチルブチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−メチルブチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−メチルブチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−シクロプロピルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−シクロプロピルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−シクロプロピルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−シクロブチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−シクロブチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−シクロブチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−シクロペンチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−シクロペンチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−シクロペンチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−シクロヘキシルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−シクロヘキシルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−シクロヘキシルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−シクロペンチルメチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−シクロペンチルメチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−シクロペンチルメチルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−トリフルオロメトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−トリフルオロメトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−トリフルオロメトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−メトキシエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−メトキシエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−フルオロエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−フルオロエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−フルオロエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−クロロエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−クロロエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−クロロエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−アリルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−アリルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−アリルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−ブテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−ブテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−ブテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−ブテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−ブテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−ブテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−ペンテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−ペンテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−ペンテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−シクロペンテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−シクロペンテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−シクロペンテニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−プロピニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−プロピニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−プロピニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−ブチニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−ブチニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−ブチニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−ブチニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−ブチニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−ブチニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−ベンジルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−ベンジルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−ベンジルオキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−フルオロベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−フルオロベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−クロロベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−クロロベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−クロロベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−メチルベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−メチルベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−メチルベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−メチルベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−メチルベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−メチルベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−チエニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−チエニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−チエニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−ピリジルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−ピリジルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−ピリジルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−ピリミジニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−ピリミジニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−ピリミジニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−ピラジニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−ピラジニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−ピラジニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−チアゾリルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−チアゾリルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−チアゾリルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（５−クロロ−２−チエニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（５−クロロ−２−チエニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（５−クロロ−２−チエニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（５−メチル−２−チエニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（５−メチル−２−チエニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（５−メチル−２−チエニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（６−メチル−３−ピリジルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（６−メチル−３−ピリジルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（６−メチル−３−ピリジルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（６−メチル−３−ピラジニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（６−メチル−３−ピラジニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（６−メチル−３−ピラジニルメチルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−フェノキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−フェノキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−フェノキシフェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−フルオロフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−フルオロフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−クロロフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−クロロフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−クロロフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−メチルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−メチルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−メチルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−メチルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−メチルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−メチルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３，４−ジメチルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３，４−ジメチルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３，４−ジメチルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−メトキシフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−メトキシフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−メトキシフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−メトキシフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−メトキシフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−メトキシフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−メトキシフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−メトキシフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−メトキシフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−メトキシカルボニルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−メトキシカルボニルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−メトキシカルボニルフェニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−チエニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−チエニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−チエニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−ピリミジニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−ピリミジニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−ピリミジニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−ピラジニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−ピラジニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−ピラジニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（６−メチル−３−ピラジニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（６−メチル−３−ピラジニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（６−メチル−３−ピラジニルオキシ）フェネチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−ビフェニリルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−ビフェニリルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−ビフェニリルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−フルオロフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−フルオロフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−フルオロフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−クロロフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−クロロフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−クロロフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−メチルフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−メチルフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−メチルフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３，４−ジメチルフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３，４−ジメチルフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３，４−ジメチルフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−メトキシフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−メトキシフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−メトキシフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（３−メトキシフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（３−メトキシフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（３−メトキシフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−メトキシフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−メトキシフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−メトキシフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（４−メトキシカルボニルフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（４−メトキシカルボニルフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（４−メトキシカルボニルフェニル）フェニルエチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（２−チエニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（２−チエニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（２−チエニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（２−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（２−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（２−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（３−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（３−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（３−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（４−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（４−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（４−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（２−ピリミジニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（２−ピリミジニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（２−ピリミジニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（３−ピラジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（３−ピラジニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（３−ピラジニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（４−チアゾリル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（４−チアゾリル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（４−チアゾリル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（５−クロロ−２−チエニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（５−クロロ−２−チエニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（５−クロロ−２−チエニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（５−メチル−２−チエニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（５−メチル−２−チエニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（５−メチル−２−チエニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（６−メチル−３−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（６−メチル−３−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（６−メチル−３−ピリジル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（２−（２−（６−メチル−３−ピラジニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（３−（２−（６−メチル−３−ピラジニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン、
６−アミノ−４−（４−（２−（６−メチル−３−ピラジニル）フェニル）エチルアミノ）キナゾリン
次に本発明の化合物の製造方法について説明する。
【００２９】
本発明の有効成分として用いられる一般式（Ｉ）で示されるキナゾリン誘導体は、例えば、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　４２，　５３６９−５３８９　（１９９９）、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　３９，　２６７−２７６　　（１９９６）、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　３６，　３７６５−３７７０　（１９９３）などに記載の方法及びこれに準じた方法により製造することができる。
【００３０】
一般式（Ｉ）で示されるキナゾリン誘導体は、例えば、次の反応工程に従い製造することができる。
【化３】

（式中、Ｒ^１は前記と同義であり、Ｑはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ基、又はベンゼンスルホニルオキシ基、メチルベンゼンスルホニルオキシ基等の置換若しくは非置換のアリールスルホニルオキシ基を表す。）
【００３１】
（工程１）
化合物（ＩＩ）とハロゲン化剤を無溶媒若しくは１〜１００倍容の溶媒中室温〜使用する溶媒の沸点の間の温度で、無溶媒の場合は室温〜ハロゲン化剤の沸点の間の温度で、必要によりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、１〜６時間反応させることにより化合物（ＩＩＩ）が得られる。ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五硫化リン、塩化チオニル等のクロロ化剤、五臭化リン、臭化チオニル等のブロモ化剤等が挙げられる。溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の含ハロゲン溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられる。
【００３２】
（工程２）
化合物（ＩＩＩ）とアミン（ＩＶ）を１〜１００倍容の溶媒中で、必要により塩基の存在下、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で１〜１２時間反応させることにより化合物（Ｖ）が得られる。溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の含ハロゲン溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
【００３３】
（工程３）
化合物（Ｖ）を１〜１００倍容の溶媒に溶解し、貴金属触媒を用いて、水素雰囲気下、室温〜用いる溶媒の沸点の間の温度で１〜１２時間水素添加することにより化合物（Ｉ）が得られる。溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。貴金属触媒としては、パラジウム触媒や白金触媒などを挙げることができる。
【００３４】
上記製造法における中間体及び目的化合物は、通常の方法で分離精製することができる。例えば、中和、濾過、抽出、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等の手段を用いて単離・精製することができる。再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。製造中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【００３５】
また、化合物（Ｉ）の塩を取得したい場合には、化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる場合にはそのまま精製すればよく、遊離形態で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸を加える方法により塩を形成させればよい。塩の形態で得られた化合物（Ｉ）を遊離形態の化合物に変換した後、適宜の塩の形態に変換することも可能である。
【００３６】
なお、上述の反応を実行する場合、必要ならば、保護、脱保護の技術を用いることが可能である。保護、脱保護の技術については、（Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｔ．　Ｗ．　ａｎｄ　Ｗｕｔｓ，Ｐ．　Ｇ．　Ｍ．，　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　ｔｈｉｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ”，　１９９９）　に詳しく記されている。
【００３７】
本発明の医薬としては、一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を用いることができ、又はそれらの水和物、あるいは溶媒和物を用いてもよい。これらの物質の２以上を適宜組み合わせて用いてもよい。これらの群から選ばれる物質自体を本発明の医薬として投与してもよいが、通常は、有効成分である上記物質と製剤学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で投与することが望ましい。
【００３８】
生体内に適用するための医薬組成物は、有効成分である上記物質を製剤学的に許容される製剤用添加物の１種又は２種以上と混合し、製剤学の分野において汎用の製剤方法に従って容易に製造することができる。本発明の医薬の投与経路は特に限定されないが、治療及び／又は予防に際して最も効果的な経路を適宜選択することが望ましい。経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、カプセル剤、散剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、溶液剤、懸濁剤などを挙げることができ、非経口的に適する医薬組成物としては、例えば、吸入剤、噴霧剤、直腸内投与剤、注射剤、点滴剤、軟膏、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、テープ剤、貼付剤などを挙げることができるが、本発明の医薬の形態はこれらに限定されることはない。
【００３９】
経口投与に適当な医薬組成物のうち、例えば乳剤及びシロップ剤などの液体製剤は、水　；　ショ糖、ソルビット、果糖等の糖類　；　ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類　；　ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類　；　ｐ　−　ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤　；　ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などの製剤用添加物を用いて製造することができる。カプセル剤、錠剤、散剤、及び顆粒剤などの固形製剤は、乳糖、ブトウ糖、ショ糖、マンニット等の賦形剤　；　デンプン、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤　；　ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤　；　ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤　；　脂肪酸エステル等の界面活性剤　；　グリセリン等の可塑剤等を用いて製造することができる。
【００４０】
非経口投与に適する医薬組成物のうち、注射剤、点滴剤、点眼剤などの形態の液体製剤は、好ましくは滅菌された等張の液体製剤として調製することができる。例えば、注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液、又は塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体を用いて調製することができる。直腸内投与剤は、例えばカカオ脂、水素化脂肪、又は水素化カルボン酸等の担体を用いて、通常は座剤の形態として調製することができる。また、噴霧剤の調製には、有効成分である上記の物質を微細な粒子として分散させて吸収を容易にする非刺激性の担体を用いることができる。このような担体として、例えば、乳糖、グリセリン等を挙げることができ、製剤の形態としてはエアロゾルやドライパウダー等の形態を選択することが可能である。なお、非経口投与用の医薬組成物の製造においても、経口剤で例示した希釈剤、香料、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種又は２種以上の製剤用添加物を適宜用いることができる。もっとも、本発明の医薬の製造に用いられる製剤用添加物は上記のものに限定されることはなく、当業者に利用可能なものであればいかなるものを用いてもよい。
【００４１】
本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されないが、一般的には、経口投与の場合には、成人に対して一日あたり約１．０〜約１０００　ｍｇの範囲、好ましくは約１０〜約５００　ｍｇの範囲を１回又は数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約５００　ｍｇの範囲、好ましくは約１．０〜約１００　ｍｇの範囲を１回又は数回に分けて投与することができる。
【００４２】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、ＮＦ−κＢの活性化阻害作用を有し、ＮＦ−κＢの活性化が発症に関与すると考えられる疾患、例えば、自己免疫疾患治療薬、炎症性疾患治療薬、抗ウイルス剤、抗癌剤等（例えば、慢性関節リウマチ、敗血症、炎症性腸疾患、変形性関節症、多発性硬化症、全身性強皮症、重症筋無力症、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、骨髄移植時の拒絶反応、アテローム硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾癬、急性肝炎、薬物中毒性肝障害、アルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、肝硬変、悪液質、サイトメガロウイルス性肺炎、サイトメガロウイル性網膜症、エイズ、肉芽腫を伴う肺疾患、急性骨髄芽球性白血病、多発性骨髄腫）の予防薬及び治療薬として有用である。
【００４３】
【実施例】
以下、本発明を実施例及び参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されるものではない。
参考例 １ ： ４−（２− メトキシフェネチルアミノ ）−６− ニトロキナゾリン
６−ニトロ−４−キナゾロン（２００　ｍｇ，　１．０５　ｍｍｏｌ）の塩化チオニル懸濁液（７　ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１滴注入した後、２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、過剰の塩化チオニルを減圧留去した。残渣に２−プロパノール（１０　ｍＬ）を注入した後、トリエチルアミン（１７６　μＬ，　１．２６　ｍｍｏｌ）と２−メトキシフェネチルアミン（１８４　μＬ，　１．２６　ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応液を減圧濃縮して、溶媒を留去し、残渣に１　Ｎ　ＮａＯＨを注入し、塩化メチレンで抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液、水、１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した後、残渣に塩化メチレンとヘキサンを注入し、析出固体を濾取して、４０℃で１２時間減圧乾燥して、標記化合物を淡黄色固体として１８２　ｍｇ取得した（収率：５３％）。
【００４４】
参考例 ２ ： ４−（３− メトキシフェネチルアミノ ）−６− ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて３−メトキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例 ３ ： ４−（４− メトキシフェネチルアミノ ）−６− ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−メトキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
【００４５】
参考例 ４ ： ４−（４− エトキシフェネチルアミノ ）−６− ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−エトキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例 ５ ： ４−（４−ｎ− プロポキシフェネチルアミノ ）−６− ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−ｎ−プロポキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
【００４６】
参考例 ６ ： ４−（４− イソプロポキシフェネチルアミノ ）−６− ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−イソプロポキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例 ７ ： ４−（４−ｎ− ブトキシフェネチルアミノ ）−６− ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−ｎ−ブトキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
【００４７】
参考例 ８ ： ４−（４− シクロペンチルオキシフェネチルアミノ ）−６− ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−シクロペンチルオキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例 ９ ： ４−（４− アリルオキシフェネチルアミノ ）−６− ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−アリルオキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
【００４８】
参考例 １０ ： ６− ニトロ −４−（４− プロパルギルオキシフェネチルアミノ ） キナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−プロパルギルオキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例 １１ ： ４−（４− ベンジルオキシフェネチルアミノ ）−６− ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−ベンジルオキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
【００４９】
参考例 １２ ： ６− ニトロ −４−（２− フェノキシフェネチルアミノ ） キナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて２−フェノキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例 １３ ： ６− ニトロ −４−（３− フェノキシフェネチルアミノ ） キナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて３−フェノキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
【００５０】
参考例 １４ ： ６− ニトロ −４−（４− フェノキシフェネチルアミノ ） キナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−フェノキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例 １５ ： ４−［２−（４− ビフェニル ） エチルアミノ ］−６− ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて２−（４−ビフェニル）エチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
【００５１】
参考例 １６ ： ６− ニトロ −４−（４−ｎ− ペンチルオキシフェネチルアミノ ） キナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−ｎ−ペンチルオキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例 １７ ： ４−（４−ｎ− ヘキシルオキシフェネチルアミノ ）−６− ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−ｎ−ヘキシルオキシフェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
【００５２】
参考例 １８ ： ４−［４−（１− ナフチルメチルオキシ ） フェネチルアミノ ］−６− ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−（１−ナフチルメチルオキシ）フェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例 １９ ： ４−［４−（２− ナフチルメチルオキシ ） フェネチルアミノ ］−６− ニトロキナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−（２−ナフチルメチルオキシ）フェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
【００５３】
参考例 ２０ ： ６− ニトロ −４−［４−（２− ピリジルメチルオキシ ） フェネチルアミノ ］ キナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−（２−ピリジルメチルオキシ）フェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
参考例 ２１ ： ６− ニトロ −４−［４−（２− キノリルメチルオキシ ） フェネチルアミノ ］ キナゾリン
２−メトキシフェネチルアミンに代えて４−（２−キノリルメチルオキシ）フェネチルアミンを原料として用いる以外は、参考例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
【００５４】
実施例 １ ： ６− アミノ −４−（２− メトキシフェネチルアミノ ） キナゾリン
参考例１で得られる４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリン（１００ｍｇ，　０．３１　ｍｍｏｌ）をエタノール−水（２：１，　ｖ／ｖ）　（１２　ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に、鉄（６９　ｍｇ，　１．２３　ｍｍｏｌ）と氷酢酸（２１２　μＬ，　３．７０　ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流した。反応終了後、ｐＨ８まで２８％アンモニア水を加えた後、懸濁液を吸引濾過した。続いて、母液を減圧濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチルとヘキサンを注入し、固体を析出させた。析出固体を濾取して、４０℃で１２時間減圧乾燥して、標記化合物を淡黄色固体として５０　ｍｇ取得した（収率：５５％）。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）　δ　８．２５　（ｓ，　１Ｈ），　７．９４　（ｔ，　Ｊ　＝　５．３　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４２　（ｄ，　Ｊ　＝８．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２３−７．１２　（ｍ，　３Ｈ），　７．０５　（ｄ，　Ｊ　＝　２．４　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．９８−６．９５　（ｍ，１Ｈ），　６．８９−６．８３　（ｍ，　１Ｈ），　５．４７　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．７９　（ｓ，　３Ｈ），　３．７２−３．６４　（ｍ，　２Ｈ），　２．９４　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００５５】
実施例 ２ ： ６− アミノ −４−（３− メトキシフェネチルアミノ ） キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例２で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４０　（ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．３６　（ｓ，　１Ｈ），　７．４６　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２４−７．１７　（ｍ，　２Ｈ），　７．０８　（ｄ，　Ｊ　＝　２．４　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．８４−６．７５　（ｍ，　３Ｈ），　５．６３　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．８０−３．７１　（ｍ，　２Ｈ），　３．６７　（ｓ，　３Ｈ），　２．９４　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００５６】
実施例 ３ ： ６− アミノ −４−（４− メトキシフェネチルアミノ ） キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例３で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２３　（ｓ，　１Ｈ），　７．８５　（ｔ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４２　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１９−７．１１　（ｍ，　３Ｈ），　７．０３　（ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．８７−６．８４　（ｍ，　２Ｈ），　５．４４　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．７１　（ｓ，　３Ｈ），　３．６８−３．６３　（ｍ，　２Ｈ），　２．８８　（ｔ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００５７】
実施例 ４ ： ６− アミノ −４−（４− エトキシフェネチルアミノ ） キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例４で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６９　（ｔ，　Ｊ　＝　５．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．６４　（ｓ，　１Ｈ），　７．８５　（ｄ，　Ｊ　＝　９．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．３３　（ｄｄ，　Ｊ　＝　１．９，　９．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２２　（ｄ，　Ｊ　＝　１．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１６　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．８４　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．０７　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．９７　（ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．８８−３．８０　（ｍ，　２Ｈ），　２．９２　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．３０　（ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【００５８】
実施例 ５ ： ６− アミノ −４−（４−ｎ− プロポキシフェネチルアミノ ） キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例５で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２４　（ｓ，　１Ｈ），　７．８８　（ｔ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４２　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１７−７．１２　（ｍ，　３Ｈ），　７．０３　（ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．８４　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　５．４５　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．８８　（ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．７０−３．６３　（ｍ，　２Ｈ），２．８７　（ｔ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．７４−１．６４　（ｍ，　２Ｈ），　０．９６　（ｔ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【００５９】
実施例 ６ ： ６− アミノ −４−（４−ｉ− プロポキシフェネチルアミノ ） キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例６で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４６　（ｔ，　Ｊ＝　５．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．５８　（ｓ，　１Ｈ），　７．５７　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．３０　（ｄｄ，　Ｊ　＝　２．２，　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２０　（ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１５　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．８３　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　５．９９　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　４．５９−４．５０　（ｍ，　１Ｈ），　３．８５−３．７８　（ｍ，　２Ｈ），　２．９０　（ｔ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．２３　（ｄ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ，　６Ｈ）．
【００６０】
実施例 ７ ： ６− アミノ −４−（４−ｎ− ブトキシフェネチルアミノ ） キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例７で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４６　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ），　８．３７　（ｓ，　１Ｈ），　７．４７　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２２−７．０９　（ｍ，　４Ｈ），　６．８４　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　５．６５　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．９１　（ｔ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．７５−３．６８　（ｍ，　２Ｈ），　２．８８　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．７２−１．６２　（ｍ，　２Ｈ），　１．４９−１．３５　（ｍ，　２Ｈ），　０．９２　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【００６１】
実施例 ８ ： ６− アミノ −４−（４− シクロペンチルオキシフェネチルアミノ ） キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例８で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３９　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ），　８．３５　（ｓ，　１Ｈ），　７．４６　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１９　（ｄｄ，　Ｊ　＝　２．２，　８．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１４　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　７．０９　（ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．８１　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　５．６２　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　４．７８−４．７３　（ｍ，　１Ｈ），　３．７５−３．６７　（ｍ，　２Ｈ），　２．８７　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．９１−１．８４　（ｍ，　２Ｈ），　１．６９−１．５５　（ｍ，　６Ｈ）．
【００６２】
実施例 ９ ： ４−（４− アリルオキシフェネチルアミノ ）−６− アミノキナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例９で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６８　（ｔ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．６３　（ｓ，　１Ｈ），　７．５９　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．３３　（ｄｄ，　Ｊ　＝　２．２，　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２３　（ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１７　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．８７　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．０９−５．９５　（ｍ，　３Ｈ），　５．４１−５．２１　（ｍ，　２Ｈ），　４．５４−４．５１　（ｍ，　２Ｈ），　３．８８−３．８０　（ｍ，　２Ｈ），　２．９２　（ｔ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００６３】
実施例 １０ ： ６− アミノ −４−（４− プロパルギルオキシフェネチルアミノ ） キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例１０で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６９　（ｔ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．６３　（ｓ，　１Ｈ），　７．６１　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．３３　（ｄｄ，　Ｊ　＝　２．２，　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２４−７．１８　（ｍ，　３Ｈ），　６．９１　（ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．０６　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　４．７５　（ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．８８−３．８１　（ｍ，　２Ｈ），　３．５６　（ｔ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　２．９３　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００６４】
実施例 １１ ： ６− アミノ −４−（４− ベンジルオキシフェネチルアミノ ） キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例１１で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６６　（ｔ，　Ｊ　＝　５．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．６３　（ｓ，　１Ｈ），　７．５９　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４４−７．３１　（ｍ，　６Ｈ），　７．２３−７．１６　（ｍ，　３Ｈ），　６．９４　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．０６　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　５．０６　（ｓ，　２Ｈ），　３．８７−３．８０　（ｍ，　２Ｈ），　２．９２　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００６５】
実施例 １２ ： ６− アミノ −４−（２− フェノキシフェネチルアミノ ） キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例１２で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５８　（ｔ，　Ｊ　＝　４．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．５５　（ｓ，　１Ｈ），　７．５６　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．３９−７．０２　（ｍ，　８Ｈ），　６．８８−６．８５　（ｍ，　３Ｈ），　６．０１　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．９２−３．８５　（ｍ，　２Ｈ），　３．０１　（ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００６６】
実施例 １３ ： ６− アミノ −４−（３− フェノキシフェネチルアミノ ） キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例１３で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５６　（ｔ，　Ｊ　＝　４．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．５６　（ｓ，　１Ｈ），　７．６０　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．３５−７．２８　（ｍ，　４Ｈ），　７．２１　（ｄ，　Ｊ　＝　１．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１２−７．０４　（ｍ，　２Ｈ），　６．９４−６．８２　（ｍ，　４Ｈ），　６．０３　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．９１−３．８４　（ｍ，　２Ｈ），　２．９８　（ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００６７】
実施例 １４ ： ６− アミノ −４−（４− フェノキシフェネチルアミノ ） キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例１４で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３３　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　７．４５　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４０−７．３４　（ｍ，　２Ｈ），　７．２８　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　７．２０−７．０７　（ｍ，　３Ｈ），　６．９８−６．９２　（ｍ，　４Ｈ），　５．５９　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．７９−３．７２　（ｍ，　２Ｈ），　２．９５　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００６８】
実施例 １５ ： ６− アミノ −４−［２−（４− ビフェニル ） エチルアミノ ］ キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例１５で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６９　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ），　８．６４　（ｓ，　１Ｈ），　７．６５−７．５７　（ｍ，　５Ｈ），　７．４８−７．２８　（ｍ，　７Ｈ），　６．０４　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．９５−３．８８　（ｍ，　２Ｈ），　３．０４　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００６９】
実施例 １６ ： ６− アミノ −４−（４−ｎ− ペンチルオキシフェネチルアミノ ） キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例１６で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．７１　（ｔ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．６４　（ｓ，　１Ｈ），　７．６０　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．３３　（ｄｄ，　Ｊ　＝　２．２，　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２３　（ｓ，　１Ｈ），　７．１６　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．８４　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．０７　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．９３−３．８３　（ｍ，　４Ｈ），　２．９２　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．７１−１．６６　（ｍ，　２Ｈ），　１．３６−１．３２　（ｍ，　４Ｈ），　０．８９　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【００７０】
実施例 １７ ： ６− アミノ −４−（４−ｎ− ヘキシルオキシフェネチルアミノ ） キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例１７で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２７　（ｓ，　１Ｈ），　８．０３　（ｔ，　Ｊ　＝　４．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４３　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１７−７．１３　（ｍ，　３Ｈ），　７．０５−７．０４　（ｍ，　１Ｈ），　６．８４　（ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　５．５０　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　３．９１　（ｔ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．７２−３．６４　（ｍ，　２Ｈ），　２．８７　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．７１−１．６３　（ｍ，　２Ｈ），　１．４２−１．２６　（ｍ，　６Ｈ），　０．８７　（ｔ，　Ｊ　＝　６．８　Ｈｚ，　３Ｈ）．
【００７１】
実施例 １８ ： ６− アミノ −４−［４−（１− ナフチルメチルオキシ ） フェネチルアミノ ］ キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例１８で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４５　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ），　８．６１−８．６０　（ｍ，　１Ｈ），　８．００−７．９１　（ｍ，　４Ｈ），７．５９−７．４８　（ｍ，　４Ｈ），　７．３２−７．２９　（ｍ，　１Ｈ），　７．２２−７．１７　（ｍ，　３Ｈ），　７．０５−６．９８　（ｍ，　２Ｈ），　５．９９　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　５．５１　（ｓ，　１Ｈ），　５．２４　（ｓ，　１Ｈ），　３．８３　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　２．９２　（ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００７２】
実施例 １９ ： ６− アミノ −４−［４−（２− ナフチルメチルオキシ ） フェネチルアミノ ］ キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例１９で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６３　（ｔ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．６３　（ｓ，　１Ｈ），　７．９７−７．９１　（ｍ，　４Ｈ），　７．６０−７．５１　（ｍ，　４Ｈ），　７．３４−７．３０　（ｍ，　１Ｈ），　７．２２−７．１７　（ｍ，　３Ｈ），　６．９９　（ｄ，　Ｊ＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．０５　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　５．２４　（ｓ，　２Ｈ），　３．８７−３．８０　（ｍ，　２Ｈ），　２．９２　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００７３】
実施例 ２０ ： ６− アミノ −４−［４−（２− ピリジルメチルオキシ ） フェネチルアミノ ］ キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例２０で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６５　（ｔ，　Ｊ　＝　５．０　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．６３　（ｓ，　１Ｈ），　８．５８−８．５６　（ｍ，　１Ｈ），　７．８６−７．８０　（ｍ，　１Ｈ），　７．５８　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４９　（ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．３６−７．３０　（ｍ，　２Ｈ），　７．２２−７．１７　（ｍ，３Ｈ），　６．９５　（ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ，　２Ｈ），　６．０６　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　５．１４　（ｓ，　２Ｈ），　３．８５−３．８３　（ｍ，　２Ｈ），　２．９２　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００７４】
実施例 ２１ ： ６− アミノ −４−［４−（２− キノリルメチルオキシ ） フェネチルアミノ ］ キナゾリン
４−（２−メトキシフェネチルアミノ）−６−ニトロキナゾリンに代えて参考例２１で得られる化合物を原料として用いる以外は、実施例１と同様の方法により標記化合物を取得した。
^１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３１　（ｔ，　Ｊ　＝　４．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．５５　（ｓ，　１Ｈ），　８．４１　（ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ，　１Ｈ），　８．０３−７．９８　（ｍ，　２Ｈ），　７．８２−７．７６　（ｍ，　１Ｈ），　７．６７−７．５３　（ｍ，　３Ｈ），　７．３１−７．２７　（ｍ，　１Ｈ），　７．２１−７．１７　（ｍ，　３Ｈ），　　７．００　（ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　５．９４　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　５．３４　（ｓ，　２Ｈ），　３．８４−３．７７　（ｍ，　２Ｈ），　２．９１　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　２Ｈ）．
【００７５】
実施例 ２２ ： ＮＦ− κ Ｂ プロモーター依存的な転写活性の阻害効果
レポータープラスミド（ｐＮＦκＢ−Ｌｕｃ，　ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ社）を用い、常法により大腸菌ＪＭ１０９コンピテントセルを形質転換し、Ｐｌａｓｍｉｄ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　Ｍａｘｉ　Ｋｉｔ　（ＱＩＡＧＥＮ社）　にてｐＮＦκＢ−Ｌｕｃを大量調製した。次に、ヒトＴ　細胞由来のＪｕｒｋａｔ　Ｔ　細胞（理化学研究所）を９６穴プレートに２　ｘ　１０^６個／１．６　ｍＬ／ｗｅｌｌ播種し、１ウェルごとに１００　μＬのＲＰＭＩ無血清培地で希釈したｐＮＦκＢ−Ｌｕｃ（１　μｇ）と２　μＬの形質転換試薬（ＳｕｐｅｒＦｅｃｔ^ＴＭＴｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ　Ｒｅａｇｅｎｔ，　ＱＩＡＧＥＮ社）を添加し、ＤＮＡ−ＳｕｐｅｒＦｅｃｔ混合液を調製した。この混合液に４００　μＬのＲＰＭＩ培地（含１０％　ＦＢＳ）を加え、直ちに全量を９６穴プレートに播いたＪｕｒｋａｔ　Ｔ細胞へ添加し、静かに混合させ５　％　ＣＯ_２存在下３７℃で一晩培養した。培養したＪｕｒｋａｔ　Ｔ細胞を９６穴プレートに２　ｘ　１０^５個／８０　μＬ／ｗｅｌｌ播種し、被験化合物のＤＭＳＯ溶液を含むＲＰＭＩ培地（含１０％　ＦＢＳ）を１００　μＬ添加し１時間培養後、ＰＭＡ　（Ｐｈｏｒｂｏｌ　１２−Ｍｙｒｉｓｔａｔｅ　１３−Ａｃｅｔａｔｅ，　Ｓｉｇｍａ社）　（終濃度１０　ｎｇ／ｍＬ）とＰＨＡ　（Ｐｈｙｔｏｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ　Ｐ，　ＤＩＦＣＯ社）　（終濃度１００　μｇ／ｍＬ）を含むＲＰＭＩ培地（含１０％　ＦＢＳ）を２０　μＬ添加し６時間刺激した。その後、１００　μＬの培養上清を除いた後、１００　μＬの細胞溶解液を含むルシフェラーゼアッセイバッファーを添加し、９６　穴ブラックプレートに１９０　μＬを移し、直ちにＴｏｐＣｏｕｎｔ　（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ　ｓｃｉｎｔｉｌａｔｉｏｎ　＆　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ　ｃｏｕｎｔｅｒ　ＰＡＣＫＡＲＤ　ＪＡＰＡＮ）にてルミネッセンスを測定した。ルシフェラーゼアッセイバッファーは、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ^ＴＭＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ　ＡｓｓａｙＳｙｓｔｅｍ　（Ｐｒｏｍｅｇａ社）のプロトコールに従って調製し、１０　ｍＬずつ分注し−２０℃で保存した。凍結したバッファーを使用する際には、室温に戻してから使用した。被験化合物のＩＣ_５０値は、コントロールのルシフェラーゼ活性を５０　％　減弱させるために必要な化合物濃度として算出した。なお、比較例１として２−［５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノインダン−５−カルボン酸　モルホリンアミド（ＷＯ００−０５２３４の実施例３２の化合物）を用いた。各被験化合物のＩＣ_５０　値を表１に結果を示す。
【００７６】
【表１】

【００７７】
製剤例１
常法により次の組成からなる錠剤を作成した。
【００７８】
【表２】

【００７９】
製剤例２
常法により次の組成からなる注射剤を作成した。
【００８０】
【表３】

【００８１】
【発明の効果】
本発明のキナゾリン誘導体はＮＦ−κＢ活性化阻害を有し、このＮＦ−κＢの活性化が原因の疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、ウイルス性疾患、癌等の予防又は治療に有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to quinazoline derivatives having NF-κB activation inhibitory activity and therapeutic agents containing these as an active ingredient for autoimmune diseases, inflammatory diseases, viral diseases, cancers and the like.
[0002]
[Prior art]
NF-κB is one of the transcription factors discovered as a factor that binds to the enhancer of the immunoglobulin κ light chain gene in the nuclear extract of B cells. This NF-κB is a homodimer of p50 or a heterodimer of p50 and p65, and normally exists in the cytoplasm in association with the inhibitory subunit IκB. When a cell receives an NF-κB activation stimulus, the stimulus is transmitted into the cell to induce phosphorylation of a plurality of proteins, and finally IκB or p105 or p100 is phosphorylated. Thereafter, these subunits are degraded by the proteasome, disengage from the complex, activate NF-κB and translocate into the nucleus, and activate transcription by binding to the κB site [Beg, ΔA. A. , And Baldwin, A. S. , {Genes} Dev. ,7, {2064-2070} (1993). , @Thompson, @J. E. , Phillips, R. {J. , Erdjment-Bromage, H. , {Et} al. , {Cell,}80, {573-582} (1995). ].
[0003]
In vivo factors whose expression is regulated by NF-κB include inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor (TNF) -α, interleukin (IL) -1, IL-6, and IL-8, and cell adhesion molecules [E- Selectin, ICAM-1, VCAM-1, etc.] and other factors involved in inflammatory and immune responses are known [Baeuerle, P. A. And Henkel, T. , {Annu. Rev. {Immunol. ,12, {141-179} (1994). , Collins, T. , Read, M. A. , Neish, A. S. , {Et} al. , {Faseb} J. ,9, {899-909} (1995). ]. In addition, it is known that inflammatory cytokines bind to the corresponding receptors and transmit NF-κB activation signals in cells via various pathways. If this positive feedback worsens inflammation, It is considered. Thus, the activation of NF-κB associated with the induction of inflammation is understood as a cause of the disease and as an exacerbating factor.
[0004]
NF-κB has also been reported to play an important role in the propagation of viruses such as HIV, HTLV-1, and CMV [Munoz, ΔE. And Israel, A. , {Immunobiology,}193, {128-136} (1995). , Hitomi Yoshizaki et al., Clinical immunity,25, {1431-1438} (1993). , Dezube, B. {J. , Pardee, A. B. Beckett, L. A. , {Et} al. , @J. {Acquir. Immune Defic Syndr,5, {1099-1104} (1992). , Fazely, F. , Dezube, B. {J. , @ Allen-Ryan, @J. , {Et} al. , Blood,77, {1653-1656} (1991). , Nabel, G. And Baltimore, D. , {Nature,}326, 711-713} (1987). ].
[0005]
Furthermore, it has been reported that there are two NF-κB sites in the promoter region of c-myc involved in cell growth and that transcription is controlled by NF-κB [Schauer, S. et al. L. , Wang, Z. , Sonenshein, G. E. , {Et} al. , @J. {Immunol. ,157, {81-86} (1996). ]. In addition, the antisense DNA of RelA {(p65)}, which is a component of NF-κB, can suppress the growth of cancer cells, and the expression of antisense RNA of RelA in cancer cells allows the growth of cancer cells in nude mice. Has also been reported [Higgins, ΔK. A. , ＥｒPerez, J. R. , Coleman, T. A. , {Et} al. , @Proc. {Natl. {Acad. {Sci. USA,90, {9901-9905} (1993). ].
[0006]
Therefore, by inhibiting the activation of NF-κB, it is possible to induce the expression of inflammatory cytokines and cell adhesion molecules, induce the expression of viruses, and suppress the growth of cancer cells. Are expected as therapeutic agents for inflammatory diseases and autoimmune diseases, antiviral agents, and anticancer agents.
[0007]
It has been reported that steroid hormones such as glucocorticoids and non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin preparations inhibit NF-κB activation at high doses [Bitko, ΔV. , {Velazquez,} A. , Yang, L. , {Et} al. , @Virology. ,232, {369-378} (1997). , Sackelford, R. E. , Alford, P. B. , Xue, Y. , {Et} al. , {Mol. {Pharmacol. ,52, {421-429} (1997). , ＵAuphan, N. , DiDonato, J. A. , Rosette, C. , {Et} al. , {Science,}270, {286-290} (1995). ]. However, glucocorticoids have serious side effects such as infections, osteoporosis, and diabetes, and non-steroidal anti-inflammatory drugs also suppress the production of inflammatory mediators such as prostaglandins, but are not a cure for roots. The occurrence of side effects such as the occurrence of peptic ulcer and central action has been reported.
[0008]
From the above, since the development of a highly safe drug having a NF-κB activation inhibitory action by a new mechanism is desired, a search for a compound showing an NF-κB activation inhibitory action has been widely performed, There are some reports already. For example, indane derivatives (WO0005234), indolocarbazole derivatives (JP-A-2000-169479), isoquinoline derivatives (JP-A-10-87491), and xanthine derivatives (JP-A-9-227561) have been reported. ing. Also, substituted pyrimidine derivatives having NF-κB and AP-1 activation inhibitory effects have been reported (WO9709315, WO9709325, J. {Med. {Chem.,}).41, {413-419} (1998); {Med. {Chem. ,43, {3995-4004} (2000)). However, there is no compound which has been put on the market as a new drug having a mechanism of action of inhibiting NF-κB activation.
[0009]
On the other hand, many compounds having a quinazoline skeleton are known. For example, it has been reported that quinazoline derivatives having a nitrogen substituent at the 4-position show the following pharmacological activities. For example, a quinazoline derivative having a 5-HT6 receptor antagonistic activity (WO0132646), a quinazoline derivative having a TNF-α production inhibitory activity (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.),11, {545-548} (2001)), quinazoline derivatives having an inhibitory action on EGF receptor phosphorylation (WO9906396; Journal of Medicinal Chemistry ({J. @ Med. @ Chem.),}).39, {267-276} (1996)), quinazoline derivatives useful as PDGF receptor phosphorylation inhibitors (WO9814431), and quinazoline derivatives useful as synthetic intermediates of imidazoquinazoline derivatives having cGMP-specific phosphodiesterase inhibitory activity (WO98088848). ), But there is no report of a quinazoline derivative having an activity of inhibiting NF-κB activation.
[0010]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a preventive drug and a therapeutic drug for a disease in which the activation of NF-κB is considered to be involved in the onset due to the NF-κB activation inhibitory action. Specifically, therapeutic agents for autoimmune diseases, inflammatory diseases, antiviral agents, anticancer agents (eg, rheumatoid arthritis, sepsis, inflammatory bowel disease, osteoarthritis, multiple sclerosis, systemic sclerosis) Syndrome, myasthenia gravis, Behcet's disease, systemic lupus erythematosus (SLE), ulcerative colitis, type I diabetes, rejection during bone marrow transplantation, atherosclerosis, Sjogren's syndrome, asthma, psoriasis, acute hepatitis, drug toxicity Hepatopathy, alcoholic hepatitis, viral hepatitis, cirrhosis, cachexia, cytomegalovirus pneumonia, cytomegaloyl retinopathy, AIDS, lung disease with granulomas, acute myeloblastic leukemia, multiple myeloma ) Is to provide a prophylactic and therapeutic agent.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that a quinazoline derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof has an NF-κB activation inhibitory action. The invention has been completed. The compound of the present invention represented by the general formula (I) is a novel compound not included in any of the related arts. Furthermore, there is no description in any related art that the compound of the present invention represented by the general formula (I) has an NF-κB activation inhibitory action.
[0012]
That is, the present invention includes the following inventions.
(1) General formula (I)
Embedded image

[Wherein, R¹Is -OR²(Where R²Is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group Represents a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group), a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(2) In the general formula (I), R¹Is -OR²(Where R²Is the same as defined above), wherein the compound is as described in (1) above.
(3) In the general formula (I), R¹Is a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heteroaryl group.
(4) A medicament comprising the compound according to any one of (1) to (3) as an active ingredient.
(5) An NF-κB activation inhibitor comprising the compound according to any one of (1) to (3) as an active ingredient.
(6) A therapeutic agent for a disease caused by activation of NF-κB, comprising the compound according to any one of (1) to (3) as an active ingredient.
[0013]
Specifically, the present invention relates to an NF-κB activation inhibitor containing a quinazoline derivative of the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to a therapeutic agent for an autoimmune disease, an inflammatory disease, a viral disease, a cancer, etc., comprising a quinazoline derivative of the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
[0014]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Each substituent in the general formula (I) will be specifically described below.
R¹Is -OR²(R²Is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group Represents a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group. ), A substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group.
R above²As a substituent of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms or an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, which may be substituted, Can be mentioned.
[0015]
Group (A): alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, hydroxyl group, halogen atom, amino group, dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms, monoalkylamino group having 1 to 4 carbon atoms
Also, R²Examples of the substituent of the aryl group, heteroaryl group, aralkyl group or heteroarylalkyl group which may be substituted include the substituents of the above-mentioned group (A) and the following group (B).
[0016]
Group (B): an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an acyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, a carboxyl group, an N, N-dialkylaminoacyl group having 3 to 9 carbon atoms, Carbamoyl group, cyano group
When the substituent (A) group is specifically exemplified, examples of the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, a 1-propoxy group, a 2-propoxy group, a 1-butoxy group and a 2-butoxy group. And the like. Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, and bromine. Examples of the dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms include a dimethylamino group, a diethylamino group, a dipropylamino group, a dibutylamino group, an ethylmethylamino group, and a methylpropylamino group. Examples of the monoalkylamino group having 1 to 4 carbon atoms include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, and a butylamino group.
[0017]
When the substituent (B) group is specifically exemplified, examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, a 1-butyl group, and a 2-butyl group. Group, 2-methylpropyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group and the like. Examples of the acyl group having 1 to 4 carbon atoms include a formyl group, an acetyl group, a propanoyl group and a butanoyl group. Examples of the alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, and a butoxycarbonyl group. Examples of the N, N-dialkylaminoacyl group having 3 to 9 carbon atoms include a dimethylaminocarbonyl group, a diethylaminocarbonyl group, a dipropylaminocarbonyl group, and a dibutylaminocarbonyl group.
[0018]
R²Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, a 1-butyl group, a 2-butyl group, a 1-pentyl group, and a 2-pentyl group. , 1-hexyl, 2-hexyl, 2-methylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethyl Examples include an ethyl group, a 1,1-dimethylpropyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a methylcyclopentyl group, and a cyclohexyl group. Examples of the alkyl group having a substituent include methoxymethyl group, methoxyethyl group, methoxypropyl group, methoxybutyl group, ethoxyethyl group, ethoxypropyl group, hydroxyethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, and trifluoromethyl Groups, fluoroethyl group, chloroethyl group, aminoethyl group, dimethylaminoethyl group, dimethylaminopropyl group, diethylaminoethyl group, methylaminoethyl group, methylaminopropyl group, ethylaminoethyl group and the like. Preferred substituted or unsubstituted alkyl groups include a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, a 1-butyl group, a 2-butyl group, a 1-pentyl group, a 2-pentyl group and a 2-methyl Propyl group, 1,1-dimethylethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, methoxyethyl group, methoxypropyl group, trifluoromethyl group, fluoroethyl group, chloroethyl group, and the like. Among them, particularly, ethyl group, 1-propyl group, 2-propyl group, 1-butyl group, 1-pentyl group, cyclopentylmethyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, methoxyethyl group, trifluoromethyl group, fluoro group An ethyl group and a chloroethyl group are preferred.
[0019]
R²Examples of the alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms include a vinyl group, an allyl group, a butenyl group, a 1-propenyl group, an isoprenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclopentadienyl group, and a cyclohexenyl group. it can.ア ル ケ ニ Examples of the alkenyl group having a substituent include a 4-methoxy-2-butenyl group, a 4-hydroxy-2-butenyl group, and a 4-hydroxy-3-methyl-2-butenyl group. Preferred substituted or unsubstituted alkenyl groups include vinyl, allyl, butenyl, 1-propenyl, isoprenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, and 4-methoxy-2-butenyl. Among them, an allyl group, a butenyl group, and a cyclopentenyl group are particularly preferable.
[0020]
R²Examples of the alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms represented by are an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group and the like. Examples of the alkynyl group having a substituent include a 4-methoxy-2-butynyl group and a 4-hydroxy-2-butynyl group. Preferred substituted or unsubstituted alkynyl groups include an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group and a 4-methoxy-2-butynyl group, and among them, a propynyl group and a butynyl group are particularly preferred.
[0021]
R²Examples of the aryl group represented by include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group. Examples of the aryl group having a substituent include a methoxyphenyl group, an ethoxyphenyl group, a hydroxyphenyl group, a methoxynaphthyl group, a fluorophenyl group, a chlorophenyl group, a bromophenyl group, an aminophenyl group, a dimethylaminophenyl group, a diethylaminophenyl group, Methylaminophenyl group, ethylaminophenyl group, methylphenyl group, ethylphenyl group, dimethylphenyl group, formylphenyl group, acetylphenyl group, methoxycarbonylphenyl group, ethoxycarbonylphenyl group, carboxyphenyl group, dimethylaminocarbonylphenyl group, Examples include a carbamoylphenyl group and a cyanophenyl group. Preferred substituted or unsubstituted aryl groups include phenyl, methoxyphenyl, ethoxyphenyl, fluorophenyl, chlorophenyl, dimethylaminophenyl, diethylaminophenyl, methylphenyl, ethylphenyl, dimethylphenyl, Formyl phenyl group, acetyl phenyl group, methoxy carbonyl phenyl group, ethoxy carbonyl phenyl group, dimethyl amino carbonyl phenyl group, among which phenyl group, methoxy phenyl group, fluoro phenyl group, chloro phenyl group, methyl phenyl group, A dimethylphenyl group and a methoxycarbonylphenyl group are preferred.
[0022]
R²Examples of the heteroaryl group represented by are a furyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, a pyrazyl group, an oxazolyl group, and a thiazolyl group. Examples of the substituted heteroaryl group include chlorofuryl, methylfuryl, chlorothienyl, methylthienyl, methylpyrrolyl, methoxypyridyl, chloropyridyl, methylpyridyl, dimethylaminopyridyl, and methoxypyrazyl. And a methylpyrazyl group. Preferred substituted or unsubstituted heteroaryl groups include a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a chlorofuryl group, a methylfuryl group, a chlorothienyl group, a methylthienyl group, and methoxy. Examples thereof include a pyridyl group, a methylpyridyl group, a methoxypyrazinyl group, and a methylpyrazinyl group. Among them, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a methylpyridyl group, and a methylpyrazinyl group are particularly preferable.
[0023]
R²Examples of the aralkyl group represented by include a benzyl group, a 1-phenethyl group, a 2-phenethyl group, a 3-phenylpropyl group, and a 4-phenylbutyl group. Examples of the aralkyl group having a substituent include a methoxybenzyl group, a fluorobenzyl group, a chlorobenzyl group, a dimethylaminobenzyl group, a methylbenzyl group, a methoxycarbonylbenzyl group, and a cyanobenzyl group. Preferred substituted or unsubstituted aralkyl groups include a benzyl group, a 1-phenethyl group, a 2-phenethyl group, a methoxybenzyl group, a fluorobenzyl group, a chlorobenzyl group, and a methylbenzyl group. , A methoxybenzyl group, a fluorobenzyl group, a chlorobenzyl group, and a methylbenzyl group.
[0024]
R²Examples of the heteroarylalkyl group represented by include a furylmethyl group, a thienylmethyl group, a pyrrolylmethyl group, a pyridylmethyl group, a pyrimidinylmethyl group, a pyrazinylmethyl group, an oxazolylmethyl group, a thiazolylmethyl group, and a pyridylethyl group. it can. Examples of the substituted heteroarylalkyl group include a chlorofurylmethyl group, a methylfurylmethyl group, a chlorothienylmethyl group, a methylthienylmethyl group, a methylpyrrolylmethyl group, a methoxypyridylmethyl group, a chloropyridylmethyl group, and dimethylamino. Examples include a pyridylmethyl group, a methylpyridylmethyl group, a methoxypyrazinylmethyl group, and a methylpyrazinylmethyl group. Preferred substituted or unsubstituted heteroarylalkyl groups include furylmethyl, thienylmethyl, pyridylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyrazinylmethyl, thiazolylmethyl, pyridylethyl, chlorofurylmethyl, methylfurylmethyl, chloro Thienylmethyl group, methylthienylmethyl group, methoxypyridylmethyl group, chloropyridylmethyl group, methylpyridylmethyl group, methoxypyrazinylmethyl group, methylpyrazinylmethyl group, among them, especially, thienylmethyl group, A pyridylmethyl group, a pyrimidinylmethyl group, a pyrazinylmethyl group, a thiazolylmethyl group, a chlorothienylmethyl group, a methylthienylmethyl group, a methylpyridylmethyl group, and a methylpyrazinylmethyl group are preferred.
R above¹Examples of the substituent of the aryl group or teloaryl group which may be substituted include the substituents of the groups (A) and (B).
[0025]
R¹Examples of the unsubstituted aryl group represented by include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group. Examples of the aryl group having a substituent include a methoxyphenyl group, an ethoxyphenyl group, a hydroxyphenyl group, a methoxynaphthyl group, a fluorophenyl group, a chlorophenyl group, a bromophenyl group, an aminophenyl group, a dimethylaminophenyl group, a diethylaminophenyl group, Methylaminophenyl group, ethylaminophenyl group, methylphenyl group, ethylphenyl group, dimethylphenyl group, formylphenyl group, acetylphenyl group, methoxycarbonylphenyl group, ethoxycarbonylphenyl group, carboxyphenyl group, dimethylaminocarbonylphenyl group, Examples include a carbamoylphenyl group and a cyanophenyl group. Preferred substituted or unsubstituted aryl groups include phenyl, methoxyphenyl, ethoxyphenyl, fluorophenyl, chlorophenyl, dimethylaminophenyl, diethylaminophenyl, methylphenyl, ethylphenyl, dimethylphenyl, Formyl phenyl group, acetyl phenyl group, methoxy carbonyl phenyl group, ethoxy carbonyl phenyl group, dimethyl amino carbonyl phenyl group, among which phenyl group, methoxy phenyl group, fluoro phenyl group, chloro phenyl group, methyl phenyl group, A dimethylphenyl group and a methoxycarbonylphenyl group are preferred.
[0026]
R¹Examples of the unsubstituted heteroaryl group represented by are a furyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, an oxazolyl group, and a thiazolyl group. Examples of the substituted heteroaryl group include chlorofuryl, methylfuryl, chlorothienyl, methylthienyl, methylpyrrolyl, methoxypyridyl, chloropyridyl, methylpyridyl, dimethylaminopyridyl, and methoxypyrazini. And a methylpyrazinyl group. Preferred substituted or unsubstituted heteroaryl groups include furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, oxazolyl, thiazolyl, chlorofuryl, methylfuryl, chlorothienyl, methylthienyl, methoxy. Examples of the group include a pyridyl group, a methylpyridyl group, a methoxypyrazinyl group, and a methylpyrazinyl group. And a methylpyrazinyl group.
[0027]
The compounds of the present invention can form salts with acids. Preferred acids are pharmaceutically and pharmaceutically acceptable acids. Specific examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, oxalic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, and methanesulfonic acid. . When the compound has an acidic substituent, it can form a salt with a base. Preferable bases include pharmaceutically and pharmaceutically acceptable bases. Specific examples include inorganic bases such as alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metal bases such as magnesium and calcium, and organic bases such as triethylamine and pyridine. When the compound represented by the general formula (I) has one or more asymmetric carbon atoms, optical isomers and diastereoisomers exist, and the present invention relates to these pure forms of stereoisomers. It includes isomers, any mixtures of these stereoisomers, or racemates, and also includes all hydrates and crystal forms.
[0028]
The compounds specifically included in the present invention include, for example, the following compounds. However, compounds that can be used as an active ingredient of the medicament of the present invention are not limited to the following exemplified compounds.
6-amino-4- (2-methoxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3-methoxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4-methoxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2-ethoxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3-ethoxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4-ethoxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2-propoxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3-propoxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4-propoxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2-butoxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3-butoxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4-butoxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2-pentyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3-pentyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4-pentyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2-hexyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3-hexyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4-hexyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (1-methylethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (1-methylethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (1-methylethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (1-methylpropyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (1-methylpropyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (1-methylpropyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2-methylpropyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2-methylpropyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2-methylpropyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (1,1-dimethylethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (1,1-dimethylethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (1,1-dimethylethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (1-methylbutyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (1-methylbutyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (1-methylbutyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2-methylbutyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2-methylbutyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2-methylbutyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (3-methylbutyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (3-methylbutyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (3-methylbutyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2-cyclopropyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3-cyclopropyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4-cyclopropyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2-cyclobutyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3-cyclobutyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4-cyclobutyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2-cyclopentyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3-cyclopentyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4-cyclopentyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2-cyclohexyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3-cyclohexyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4-cyclohexyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2-cyclopentylmethyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3-cyclopentylmethyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4-cyclopentylmethyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2-trifluoromethoxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2-trifluoromethoxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2-trifluoromethoxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2-methoxyethoxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2-methoxyethoxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2-methoxyethoxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2-fluoroethoxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2-fluoroethoxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2-fluoroethoxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2-chloroethoxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2-chloroethoxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2-chloroethoxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2-dimethylaminoethoxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2-dimethylaminoethoxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2-dimethylaminoethoxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2-allyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3-allyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4-allyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2-butenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2-butenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2-butenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (3-butenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (3-butenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (3-butenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (4-pentenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (4-pentenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (4-pentenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2-cyclopentenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2-cyclopentenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2-cyclopentenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2-propynyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2-propynyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2-propynyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2-butynyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2-butynyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2-butynyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (3-butynyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (3-butynyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (3-butynyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2-benzyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3-benzyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4-benzyloxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (4-fluorobenzyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (4-fluorobenzyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (4-fluorobenzyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (4-chlorobenzyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (4-chlorobenzyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (4-chlorobenzyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (3-methylbenzyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (3-methylbenzyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (3-methylbenzyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (4-methylbenzyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (4-methylbenzyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (4-methylbenzyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (4-methoxybenzyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (4-methoxybenzyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (4-methoxybenzyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2-thienylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2-thienylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2-thienylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (3-pyridylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (3-pyridylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (3-pyridylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2-pyrimidinylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2-pyrimidinylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2-pyrimidinylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (3-pyrazinylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (3-pyrazinylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (3-pyrazinylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (4-thiazolylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (4-thiazolylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (4-thiazolylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (5-chloro-2-thienylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (5-chloro-2-thienylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (5-chloro-2-thienylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (5-methyl-2-thienylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (5-methyl-2-thienylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (5-methyl-2-thienylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (6-methyl-3-pyridylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (6-methyl-3-pyridylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (6-methyl-3-pyridylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (6-methyl-3-pyrazinylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (6-methyl-3-pyrazinylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (6-methyl-3-pyrazinylmethyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2-phenoxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3-phenoxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4-phenoxyphenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (4-fluorophenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (4-fluorophenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (4-fluorophenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (4-chlorophenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (4-chlorophenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (4-chlorophenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (3-methylphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (3-methylphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (3-methylphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (4-methylphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (4-methylphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (4-methylphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (3,4-dimethylphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (3,4-dimethylphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (3,4-dimethylphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2-methoxyphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2-methoxyphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2-methoxyphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (3-methoxyphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (3-methoxyphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (3-methoxyphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (4-methoxyphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (4-methoxyphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (4-methoxyphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (4-methoxycarbonylphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (4-methoxycarbonylphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (4-methoxycarbonylphenyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2-thienyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2-thienyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2-thienyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2-pyridyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2-pyridyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2-pyridyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (3-pyridyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (3-pyridyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (3-pyridyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (4-pyridyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (4-pyridyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (4-pyridyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2-pyrimidinyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2-pyrimidinyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2-pyrimidinyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (3-pyrazinyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (3-pyrazinyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (3-pyrazinyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (6-methyl-3-pyridyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (6-methyl-3-pyridyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (6-methyl-3-pyridyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (6-methyl-3-pyrazinyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (6-methyl-3-pyrazinyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (6-methyl-3-pyrazinyloxy) phenethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2-biphenylylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3-biphenylylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4-biphenylylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (4-fluorophenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (4-fluorophenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (4-fluorophenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (4-chlorophenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (4-chlorophenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (4-chlorophenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (4-methylphenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (4-methylphenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (4-methylphenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (3,4-dimethylphenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (3,4-dimethylphenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (3,4-dimethylphenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2-methoxyphenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2-methoxyphenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2-methoxyphenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (3-methoxyphenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (3-methoxyphenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (3-methoxyphenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (4-methoxyphenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (4-methoxyphenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (4-methoxyphenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (4-methoxycarbonylphenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (4-methoxycarbonylphenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (4-methoxycarbonylphenyl) phenylethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2- (2-thienyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2- (2-thienyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2- (2-thienyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2- (2-pyridyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2- (2-pyridyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2- (2-pyridyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2- (3-pyridyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2- (3-pyridyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2- (3-pyridyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2- (4-pyridyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2- (4-pyridyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2- (4-pyridyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2- (2-pyrimidinyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2- (2-pyrimidinyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2- (2-pyrimidinyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2- (3-pyrazyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2- (3-pyrazinyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2- (3-pyrazinyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2- (4-thiazolyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2- (4-thiazolyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2- (4-thiazolyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2- (5-chloro-2-thienyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2- (5-chloro-2-thienyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2- (5-chloro-2-thienyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2- (5-methyl-2-thienyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2- (5-methyl-2-thienyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2- (5-methyl-2-thienyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2- (6-methyl-3-pyridyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2- (6-methyl-3-pyridyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2- (6-methyl-3-pyridyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (2- (2- (6-methyl-3-pyrazinyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (3- (2- (6-methyl-3-pyrazinyl) phenyl) ethylamino) quinazoline,
6-amino-4- (4- (2- (6-methyl-3-pyrazinyl) phenyl) ethylamino) quinazoline
Next, a method for producing the compound of the present invention will be described.
[0029]
The quinazoline derivative represented by the general formula (I) used as an active ingredient of the present invention is described, for example, in J. Am. {Med. {Chem. ,42, {5369-5389} (1999); {Med. {Chem. ,39, {267-276} (1996); {Med. {Chem. ,36, {3765-3770} (1993) and the like.
[0030]
The quinazoline derivative represented by the general formula (I) can be produced, for example, according to the following reaction steps.
Embedded image

(Where R¹Is as defined above, and Q represents a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, or a substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy group such as a benzenesulfonyloxy group or a methylbenzenesulfonyloxy group. . )
[0031]
(Step 1)
The compound (II) and the halogenating agent are used in a solvent-free or 1 to 100-fold volume solvent at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent to be used. If necessary, the reaction is carried out for 1 to 6 hours in the presence of N, N-dimethylformamide to obtain compound (III). Examples of the halogenating agent include a chlorinating agent such as phosphorus oxychloride, phosphorus pentasulfide and thionyl chloride, and a brominating agent such as phosphorus pentabromide and thionyl bromide. Examples of the solvent include halogen-containing solvents such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane; aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene; and ester solvents such as ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate.
[0032]
(Step 2)
Compound (V) is obtained by reacting compound (III) with amine (IV) in a solvent having a volume of 1 to 100 times in the presence of a base, if necessary, at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent to be used for 1 to 12 hours. Is obtained. Examples of the solvent include lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, halogen-containing solvents such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene, and esters such as ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate. Solvent, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
[0033]
(Step 3)
Compound (V) is dissolved in a solvent having a volume of 1 to 100 times and hydrogenated with a noble metal catalyst under a hydrogen atmosphere at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent to be used for 1 to 12 hours. Is obtained. Examples of the solvent include lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene; ester solvents such as ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate; diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane. Ether solvents and the like can be mentioned. Examples of the noble metal catalyst include a palladium catalyst and a platinum catalyst.
[0034]
The intermediate and the target compound in the above-mentioned production method can be separated and purified by a usual method. For example, isolation and purification can be carried out using means such as neutralization, filtration, extraction, drying, concentration, recrystallization, and various types of chromatography. Examples of the recrystallization solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, and ketones such as acetone. Solvent, a hydrocarbon solvent such as hexane, or a mixed solvent thereof. The production intermediate can be used in the next reaction without purification.
[0035]
When it is desired to obtain a salt of the compound (I), the compound (I) may be purified as it is when the compound is obtained in the form of a salt, and may be dissolved in an appropriate organic solvent when the compound is obtained in the free form. Alternatively, the salt may be formed by suspending and adding an acid. After converting the compound (I) obtained in the form of a salt into a compound in a free form, it is also possible to convert the compound into an appropriate salt.
[0036]
In carrying out the above reaction, if necessary, techniques for protection and deprotection can be used. The technology of protection and deprotection is described in detail in (Greene, {T. \ W. \ and \ Wuts, P. \ G. \ M., {"Protecting \ Groups \ in \ Organic \ Synthesis, {third \ edition"), {1999}}.
[0037]
As the medicament of the present invention, a substance selected from the group consisting of the compound represented by formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used, or a hydrate or solvate thereof. May be used. Two or more of these substances may be used in appropriate combination. The substance itself selected from these groups may be administered as the medicament of the present invention, but usually, the form of a pharmaceutical composition containing the above-mentioned substance as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable additive for a pharmaceutical preparation It is desirable to administer in the.
[0038]
Pharmaceutical compositions to be applied in vivo are prepared by mixing the above-mentioned substance as an active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable additives for pharmaceutical preparations, and a general-purpose preparation method in the field of pharmaceuticals. Can be easily manufactured. The administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, but it is desirable to appropriately select the most effective route for treatment and / or prevention. Pharmaceutical compositions suitable for oral administration include, for example, capsules, powders, tablets, granules, fine granules, syrups, solutions, suspensions and the like, and pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration Examples thereof include inhalants, sprays, rectal administration, injections, drops, ointments, creams, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, eye drops, nasal drops, ear drops, and tapes And a patch, but the form of the medicament of the present invention is not limited to these.
[0039]
Among pharmaceutical compositions suitable for oral administration, for example, liquid preparations such as emulsions and syrups include water; sugars such as sucrose, sorbitol, and fructose; glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol; sesame oil, olive oil, and soybean oil. {P}-{preservatives such as hydroxybenzoic acid esters}; {pharmaceutical additives such as flavors such as strawberry flavor, peppermint and the like. Solid preparations such as capsules, tablets, powders, and granules include excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol; disintegrants such as starch and sodium alginate; and lubricating agents such as magnesium stearate and talc. Agent}; {binders such as polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose and gelatin}; {surfactants such as fatty acid esters}; {plasticizers such as glycerin and the like.
[0040]
Among the pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration, liquid preparations in the form of injections, drops, eye drops and the like can be prepared preferably as sterile isotonic liquid preparations. For example, an injection can be prepared using an aqueous medium composed of a salt solution, a glucose solution, or a mixture of saline and a glucose solution. Rectal preparations can be prepared usually in the form of suppositories using carriers such as cocoa butter, hydrogenated fats or hydrogenated carboxylic acids. In preparing a spray, a non-irritating carrier which disperses the above-mentioned substance as an active ingredient as fine particles to facilitate absorption can be used. Such carriers include, for example, lactose, glycerin and the like, and the form of the preparation can be selected from aerosol, dry powder and the like. In the production of a pharmaceutical composition for parenteral administration, the diluents, flavors, preservatives, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and the like exemplified for the oral preparation are also used. One or more selected pharmaceutical additives can be used as appropriate. However, the pharmaceutical additives used in the production of the medicament of the present invention are not limited to those described above, and any additives may be used as long as they can be used by those skilled in the art.
[0041]
The dose and the number of times of administration of the medicament of the present invention are not particularly limited. In general, in the case of oral administration, the range of about 1.0 to about 1000 mg / day, preferably about 10 The dose may be in the range of about to about 500 mg once or in several divided doses. When administered as an injection, it can be administered in the range of about 0.1 to about 500 mg, preferably in the range of about 1.0 to about 100 mg once or several times.
[0042]
The compound of the present invention represented by the general formula (I) has an activity of inhibiting NF-κB activation, and is considered to be a disease in which the activation of NF-κB is considered to be involved in the onset, for example, a therapeutic drug for autoimmune diseases, Inflammatory disease therapeutic agents, antiviral agents, anticancer agents and the like (for example, rheumatoid arthritis, sepsis, inflammatory bowel disease, osteoarthritis, multiple sclerosis, systemic sclerosis, myasthenia gravis, Behcet's disease, Systemic lupus erythematosus (SLE), ulcerative colitis, type I diabetes, rejection during bone marrow transplantation, atherosclerosis, Sjogren's syndrome, asthma, psoriasis, acute hepatitis, drug-toxic liver injury, alcoholic hepatitis, viral hepatitis , Liver cirrhosis, cachexia, cytomegalovirus pneumonia, cytomegalovirus retinopathy, AIDS, pulmonary disease associated with granuloma, acute myeloblastic leukemia, multiple myeloma) And useful.
[0043]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples and Reference Examples, but the scope of the present invention is not limited to the following Examples.
Reference example 1 : 4- (2- Methoxyphenethylamino ) -6 Nitroquinazoline
One drop of N, N-dimethylformamide was injected into a thionyl chloride suspension (7 mL) of 6-nitro-4-quinazolone (200 mg, {1.05 mmol), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, excess thionyl chloride was distilled off under reduced pressure. After 2-propanol (10 mL) was injected into the residue, triethylamine (176 L, {1.26 mmol) and 2-methoxyphenethylamine (184 L, 1.26 mmol) were added, and the mixture was reacted at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the solvent was distilled off, 1N NaOH was poured into the residue, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with a 5% aqueous citric acid solution, water and 10% brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, methylene chloride and hexane were poured into the residue, and the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 40 ° C for 12 hours to obtain 182 mg of the title compound as a pale yellow solid (yield) : 53%).
[0044]
Reference example 2 : 4- (3- Methoxyphenethylamino ) -6 Nitroquinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 3-methoxyphenethylamine was used as a raw material instead of 2-methoxyphenethylamine.
Reference example 3 : 4- (4- Methoxyphenethylamino ) -6 Nitroquinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 4-methoxyphenethylamine was used as a raw material instead of 2-methoxyphenethylamine.
[0045]
Reference example 4 : 4- (4- Ethoxyphenethylamino ) -6 Nitroquinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 4-ethoxyphenethylamine was used as a raw material instead of 2-methoxyphenethylamine.
Reference example 5 : 4- (4-n- Propoxyphenethylamino ) -6 Nitroquinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 4-n-propoxyphenethylamine was used as a raw material instead of 2-methoxyphenethylamine.
[0046]
Reference example 6 : 4- (4- Isopropoxyphenethylamino ) -6 Nitroquinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 4-isopropoxyphenethylamine was used as a raw material instead of 2-methoxyphenethylamine.
Reference example 7 : 4- (4-n- Butoxyphenethylamino ) -6 Nitroquinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 4-n-butoxyphenethylamine was used as a raw material instead of 2-methoxyphenethylamine.
[0047]
Reference example 8 : 4- (4- Cyclopentyloxyphenethylamino ) -6 Nitroquinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 4-cyclopentyloxyphenethylamine was used as a raw material instead of 2-methoxyphenethylamine.
Reference example 9 : 4- (4- Allyloxyphenethylamino ) -6 Nitroquinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 4-allyloxyphenethylamine was used as a raw material instead of 2-methoxyphenethylamine.
[0048]
Reference example 10 : 6- Nitro -4- (4- Propargyloxyphenethylamino ) Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 4-propargyloxyphenethylamine was used as a raw material instead of 2-methoxyphenethylamine.
Reference example 11 : 4- (4- Benzyloxyphenethylamino ) -6 Nitroquinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 4-benzyloxyphenethylamine was used as a raw material instead of 2-methoxyphenethylamine.
[0049]
Reference example 12 : 6- Nitro -4- (2- Phenoxyphenethylamino ) Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 2-phenoxyphenethylamine was used as a raw material instead of 2-methoxyphenethylamine.
Reference example 13 : 6- Nitro -4- (3- Phenoxyphenethylamino ) Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 3-phenoxyphenethylamine was used as a raw material instead of 2-methoxyphenethylamine.
[0050]
Reference example 14 : 6- Nitro -4- (4- Phenoxyphenethylamino ) Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 4-phenoxyphenethylamine was used as a raw material instead of 2-methoxyphenethylamine.
Reference example Fifteen : 4- [2- (4- Biphenyl ) Ethylamino ] -6 Nitroquinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 2- (4-biphenyl) ethylamine was used as a raw material instead of 2-methoxyphenethylamine.
[0051]
Reference example 16 : 6- Nitro -4- (4-n- Pentyloxyphenethylamino ) Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 4-n-pentyloxyphenethylamine was used as a raw material instead of 2-methoxyphenethylamine.
Reference example 17 : 4- (4-n- Hexyloxyphenethylamino ) -6 Nitroquinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 4-n-hexyloxyphenethylamine was used as a raw material instead of 2-methoxyphenethylamine.
[0052]
Reference example 18 : 4- [4- (1- Naphthylmethyloxy ) Phenethylamino ] -6 Nitroquinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 4- (1-naphthylmethyloxy) phenethylamine was used as a raw material instead of 2-methoxyphenethylamine.
Reference example 19 : 4- [4- (2- Naphthylmethyloxy ) Phenethylamino ] -6 Nitroquinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 4- (2-naphthylmethyloxy) phenethylamine was used as a raw material instead of 2-methoxyphenethylamine.
[0053]
Reference example 20 : 6- Nitro -4- [4- (2- Pyridylmethyloxy ) Phenethylamino ] Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 4- (2-pyridylmethyloxy) phenethylamine was used as a raw material instead of 2-methoxyphenethylamine.
Reference example 21 : 6- Nitro -4- [4- (2- Quinolylmethyloxy ) Phenethylamino ] Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 4- (2-quinolylmethyloxy) phenethylamine was used as a raw material instead of 2-methoxyphenethylamine.
[0054]
Example 1 : 6- amino -4- (2- Methoxyphenethylamino ) Quinazoline
4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline (100 mg, {0.31 mmol) obtained in Reference Example 1 was suspended in ethanol-water (2: 1, {v / v)} (12 mL). . Iron (69 mg, {1.23 mmol) and glacial acetic acid (212 l, {3.70 mmol) were added to this suspension, and the mixture was refluxed for 30 minutes. After completion of the reaction, 28% aqueous ammonia was added to pH 8 and then the suspension was suction-filtered. Subsequently, the mother liquor was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, ethyl acetate and hexane were poured into the residue to precipitate a solid. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 40 ° C. for 12 hours to obtain 50 mg of the title compound as a pale yellow solid (yield: 55%).
¹H NMR (DMSO-d₆) Δ 8.25 (s, 1H), 7.94 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23-7.12. (M, {3H), {7.05} (d, {J} = {2.4} Hz, {1H), {6.98-6.95} (m, 1H), {6.89-6.83} (m, {1H), {5. 47 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
[0055]
Example 2 : 6- amino -4- (3- Methoxyphenethylamino ) Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that the compound obtained in Reference Example 2 was used as a raw material instead of 4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline.
¹H NMR (DMSO-d₆) Δ 8.40} (t, {J} = {5.7} Hz, {1H), {8.36} (s, {1H), {7.46} (d, {J} = {8.9} Hz, {1H), {7.24-7.17} ( m, {2H), {7.08} (d, {J} = {2.4} Hz, {1H), {6.84-6.75} (m, {3H), {5.63} (br @ s, {2H), {3.80-3. 71 {(m, {2H), {3.67} (s, {3H), {2.94} (t, {J} = {7.3} Hz, {2H).
[0056]
Example 3 : 6- amino -4- (4- Methoxyphenethylamino ) Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that the compound obtained in Reference Example 3 was used as a raw material instead of 4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline.
¹H NMR (DMSO-d₆) 8.23} (s, {1H), 7.85} (t, {J} = 5.1 Hz, 1H), 7.42 (d, {J} = 8.9Hz, 1H), 7.19-7.11}. m, {3H), {7.03} (d, {J} = {2.2} Hz, {1H), {6.87-6.84} (m, {2H), {5.44} (br @ s, {2H), {3.71} (s, 3H), {3.68-3.63} (m, {2H), {2.88} (t, {J} = {7.6} Hz, {2H).
[0057]
Example 4 : 6- amino -4- (4- Ethoxyphenethylamino ) Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that the compound obtained in Reference Example 4 was used as a raw material instead of 4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline.
¹H NMR (DMSO-d₆) Δ 9.69 (t, {J} = {5.0} Hz, {1H), {8.64} (s, {1H), {7.85} (d, {J} = {9.2} Hz, {1H), {7.33} (dd, {J} = 1.9, {9.2} Hz, {1H), {7.22} (d, {J} = {1.9} Hz, {1H), {7.16} (d, {J} = {8.6} Hz, {2H), {6.84} (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.07 (br s, 2H), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 2 .92 {(t, {J} = {7.3} Hz, {2H), {1.30} (t, {J} = {7.0} Hz, {3H).
[0058]
Example 5 : 6- amino -4- (4-n- Propoxyphenethylamino ) Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that the compound obtained in Reference Example 5 was used as a raw material instead of 4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline.
¹H NMR (DMSO-d₆) 8.24} (s, {1H), {7.88} (t, {J} = {5.1} Hz, {1H), {7.42} (d, {J} = {8.9} Hz, {1H), {7.17-7.12} ( m, {3H), {7.03} (d, {J} = {2.2} Hz, {1H), {6.84} (d, {J} = {8.6} Hz, {2H), {5.45} (br @ s, $ 2H), $ 3.88. (T, {J} = {6.6} Hz, {2H), {3.70-3.63} (m, {2H), 2.87} (t, {J} = {7.4} Hz, {2H), {1.74-1.64} ( m, {2H), {0.96} (t, {J} = {7.6} Hz, {3H).
[0059]
Example 6 : 6- amino -4- (4-i- Propoxyphenethylamino ) Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that the compound obtained in Reference Example 6 was used as a raw material instead of 4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline.
¹H NMR (DMSO-d₆) Δ 9.46 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.2, {8.9} Hz, {1H), {7.20} (d, {J} = {2.2} Hz, {1H), {7.15} (d, {J} = {8.6} Hz, {2H), {6.83} (d, J} = {8.6} Hz, {2H), {5.99} (br @ s, {2H), {4.59-4.50} (m, {1H), {3.85-3.78} (m, {2H), {2.90} ( t, {J} = {7.4} Hz, {2H), {1.23} (d, {J} = {5.9} Hz, {6H).
[0060]
Example 7 : 6- amino -4- (4-n- Butoxyphenethylamino ) Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that the compound obtained in Reference Example 7 was used as a raw material instead of 4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline.
¹H NMR (DMSO-d₆) Δ8.46 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22-7.09 (m, 4H), 6 0.84 (d, {J} = {8.6} Hz, {2H), {5.65} (br {s, {2H), {3.91} (t, {J} = {6.5} Hz, {2H), {3.75-3.68} (m , {2H), {2.88} (t, {J} = {7.3} Hz, {2H), {1.72-1.62} (m, {2H), {1.49-1.35} (m, {2H), {0.92} ( t, {J} = {7.3} Hz, {3H).
[0061]
Example 8 : 6- amino -4- (4- Cyclopentyloxyphenethylamino ) Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that the compound obtained in Reference Example 8 was used as a raw material instead of 4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline.
¹H NMR (DMSO-d₆) Δ 8.39 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.2, 8. 6 Hz, {1H), {7.14} (d, {J} = {8.6} Hz, {2H), {7.09} (d, {J} = {2.2} Hz, {1H), {6.81} (d, {J} = {8.6} Hz). , {2H), {5.62} (br {s, {2H), {4.78-4.73} (m, {1H), {3.75-3.67} (m, {2H), {2.87} (t, {J} = {7. 3 Hz, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 6H).
[0062]
Example 9 : 4- (4- Allyloxyphenethylamino ) -6 Aminoquinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that the compound obtained in Reference Example 9 was used as a raw material instead of 4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline.
¹H NMR (DMSO-d₆) Δ 9.68 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.2, {8.9} Hz, {1H), {7.23} (d, {J} = {2.2} Hz, {1H), {7.17} (d, {J} = {8.6} Hz, {2H), {6.87} (d, J = 8.6 Hz, 2H), ５6.09-5.95 (m, 3H), 5.41-5.21 (m, 2H), 4.54-4.51 (m, 2H), 3 .88-3.80} (m, {2H), {2.92} (t, {J} = {7.4} Hz, {2H).
[0063]
Example 10 : 6- amino -4- (4- Propargyloxyphenethylamino ) Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that the compound obtained in Reference Example 10 was used as a raw material instead of 4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline.
¹H NMR (DMSO-d₆) Δ 9.69 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.2, {8.9} Hz, {1H), {7.24-7.18} (m, {3H), {6.91} (d, {J} = {8.4} Hz, {2H), {6.06} (br @ s, $ 2H) , {4.75} (d, {J} = {2.2} Hz, {2H), {3.88-3.81} (m, {2H), {3.56} (t, {J} = {2.2} Hz, {1H), {2.93} ( t, {J} = {7.2} Hz, {2H).
[0064]
Example 11 : 6- amino -4- (4- Benzyloxyphenethylamino ) Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that the compound obtained in Reference Example 11 was used as a raw material instead of 4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline.
¹H NMR (DMSO-d₆) Δ 9.66 (t, {J} = {5.0} Hz, {1H), {8.63} (s, {1H), {7.59} (d, {J} = {8.9} Hz, {1H), {7.44-7.31} ( m, {6H), {7.23-7.16} (m, {3H), {6.94} (d, {J} = {8.6} Hz, {2H), {6.06} (br {s, {2H), {5.06} (s, 2H), {3.87-3.80} (m, {2H), {2.92} (t, {J} = {7.2} Hz, {2H).
[0065]
Example 12 : 6- amino -4- (2- Phenoxyphenethylamino ) Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that the compound obtained in Reference Example 12 was used as a raw material instead of 4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline.
¹H NMR (DMSO-d₆) 9.5.58} (t, {J} = {4.6} Hz, {1H), {8.55} (s, {1H), {7.56} (d, {J} = {8.6} Hz, {1H), {7.39-7.02} ( m, {8H), {6.88-6.85} (m, {3H), {6.01} (br {s, {2H), {3.92-3.85} (m, {2H), {3.01} (t, {J} = $ 6 0.9 Hz, 2H).
[0066]
Example 13 : 6- amino -4- (3- Phenoxyphenethylamino ) Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that the compound obtained in Reference Example 13 was used as a raw material instead of 4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline.
¹H NMR (DMSO-d₆) Δ9.56 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35-7.28 ( m, {4H), {7.21} (d, {J} = {1.9} Hz, {1H), {7.12-7.04} (m, {2H), {6.94-6.82} (m, {4H), $ 6.03. (Br {s, {2H}), {3.91-3.84} (m, {2H), {2.98} (t, {J} = {6.9} Hz, {2H).
[0067]
Example 14 : 6- amino -4- (4- Phenoxyphenethylamino ) Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that the compound obtained in Reference Example 14 was used as a raw material instead of 4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline.
¹H NMR (DMSO-d₆) Δ8.33 (br s, 2H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8. 6 Hz, 2H), 7.20-7.07 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 4H), 5.59 (br s, 2H), 3.79-3.72 ( m, {2H), {2.95} (t, {J} = {7.3} Hz, {2H).
[0068]
Example Fifteen : 6- amino -4- [2- (4- Biphenyl ) Ethylamino ] Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that the compound obtained in Reference Example 15 was used as a raw material instead of 4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline.
¹H NMR (DMSO-d₆) Δ 9.69 {(br {s, {1H), {8.64} (s, {1H), {7.65-7.57} (m, {5H), {7.48-7.28} (m, {7H), {6.04} ( br {s, {2H), {3.95-3.88} (m, {2H), {3.04} (t, {J} = {7.3} Hz, {2H).
[0069]
Example 16 : 6- amino -4- (4-n- Pentyloxyphenethylamino ) Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that the compound obtained in Reference Example 16 was used as a raw material instead of 4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline.
¹H NMR (DMSO-d₆) 9.7.7} (t, {J} = {5.1} Hz, {1H), {8.64} (s, {1H), {7.60} (d, {J} = {8.9} Hz, {1H), {7.33} (dd, {J} = 2.2, {8.9} Hz, {1H), {7.23} (s, {1H), {7.16} (d, {J} = {8.6} Hz, {2H), {6.84} (d, {J} = {8.6} Hz, 2H), {6.07} (br {s, {2H), {3.93-3.83} (m, {4H), {2.92} (t, {J} = {7.2} Hz, {2H), {1.71-1.66} ( m, {2H), {1.36-1.32} (m, {4H), {0.89} (t, {J} = {7.2} Hz, {3H).
[0070]
Example 17 : 6- amino -4- (4-n- Hexyloxyphenethylamino ) Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that the compound obtained in Reference Example 17 was used as a raw material instead of 4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline.
¹H NMR (DMSO-d₆) Δ8.27 (s, {1H), {8.03} (t, {J} = {4.9} Hz, {1H), {7.43} (d, {J} = {8.6} Hz, {1H), {7.17-7.13} ( m, {3H), {7.05-7.04} (m, {1H), {6.84} (d, {J} = {8.4} Hz, {2H), {5.50} (br @ s, {2H), {3.91} (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H) ), {1.42-1.26} (m, {6H), {0.87} (t, {J} = {6.8} Hz, {3H).
[0071]
Example 18 : 6- amino -4- [4- (1- Naphthylmethyloxy ) Phenethylamino ] Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that the compound obtained in Reference Example 18 was used as a raw material instead of 4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline.
¹H NMR (DMSO-d₆) Δ 9.45} (br s, 1H), {8.61-8.60} (m, 1H), {8.00-7.91} (m, 4H), 7.59-7.48 (m, 4H), 7.32-7.29} (m, {1H), {7.22-7.17} (m, $ 3H), {7.05-6.98} (m, $ 2H), {5.99} (br @ s, $ 2H), $ 5 .51 {(s, {1H), {5.24} (s, {1H), {3.83} (br {s, {2H}), {2.92} (t, {J} = {6.2} Hz, {2H).
[0072]
Example 19 : 6- amino -4- [4- (2- Naphthylmethyloxy ) Phenethylamino ] Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that the compound obtained in Reference Example 19 was used as a raw material instead of 4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline.
¹H NMR (DMSO-d₆) Δ9.63 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 4H), 7.60-7.51 (m, 4H) ), {7.34-7.30} (m, 1H), {7.22-7.17} (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.05 (br s , {2H), {5.24} (s, {2H), {3.87-3.80} (m, {2H), {2.92} (t, {J} = {7.2} Hz, {2H).
[0073]
Example 20 : 6- amino -4- [4- (2- Pyridylmethyloxy ) Phenethylamino ] Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that the compound obtained in Reference Example 20 was used as a raw material instead of 4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline.
¹H NMR (DMSO-d₆) Δ 9.65} (t, {J} = {5.0} Hz, {1H), {8.63} (s, {1H), {8.58-8.56} (m, {1H), {7.86-7.80} (m, {1H) ), {7.58} (d, {J} = {8.9} Hz, {1H), {7.49} (d, {J} = {8.9} Hz, {1H), {7.36-7.30} (m, {2H), {7.22. −7.17} (m, 3H), {6.95} (d, {J} = {8.6} Hz, {2H), {6.06} (br} s, {2H), {5.14} (s, {2H), 3.85-3 .83} (m, {2H), {2.92} (t, {J} = {7.2} Hz, {2H).
[0074]
Example 21 : 6- amino -4- [4- (2- Quinolylmethyloxy ) Phenethylamino ] Quinazoline
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that the compound obtained in Reference Example 21 was used as a raw material instead of 4- (2-methoxyphenethylamino) -6-nitroquinazoline.
¹H NMR (DMSO-d₆) Δ9.31 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03-7.98 ( m, {2H), {7.82-7.76} (m, {1H), {7.67-7.53} (m, {3H), {7.31-7.27} (m, {1H), {7.21-7. 17 {(m, {3H), {7.00} (d, {J} = {8.4} Hz, {2H), {5.94} (br @ s, {2H), {5.34} (s, {2H), {3.84-3.77} ( m, {2H), {2.91} (t, {J} = {7.3} Hz, {2H).
[0075]
Example 22 : NF- κ B Promoter-dependent transcriptional activity inhibitory effect
E. coli JM109 competent cells were transformed by a conventional method using a reporter plasmid (pNFκB-Luc, STRATAGENE), and a large amount of pNFκB-Luc was prepared using Plasmid {Purification {Maxi Kit} (QIAGEN)}. Next, Jurkat T cells derived from human T cells (RIKEN) were placed in a 96-well plate at 2 x 10 cells.⁶Cells / 1.6 μmL / well, pNFκB-Luc (1 μg) diluted with 100 μL of RPMI serum-free medium per well, and 2 μL of a transformation reagent (SuperFect)^TMTransfection (Reagent, QIAGEN) was added to prepare a DNA-SuperFect mixed solution. 400 μL of RPMI medium (containing 10% of FBS) was added to the mixture, and the entire amount was immediately added to Jurkat T cells seeded on a 96-well plate, mixed gently, and mixed with 5% of CO 2.₂The cells were cultured overnight at 37 ° C in the presence. Cultured Jurkat T cells were plated in 96-well plates at 2 x 10⁵Seeds / 80 μL / well, 100 μL of an RPMI medium (containing 10% FBS) containing a DMSO solution of the test compound was added, and the mixture was cultured for 1 hour. Twenty μL of RPMI medium (containing 10% FBS) containing 10 ng / mL and PHA (Phytohemagglutinin P, DIFCO) (final concentration 100 μg / mL) was added and stimulated for 6 hours. Then, after removing 100 μL of the culture supernatant, luciferase assay buffer containing 100 μL of cell lysate was added, 190 μL was transferred to a 96-well black plate, and immediately transferred to TopCount (Microplate scintillation & Luminescence counter PACKARD JAPAN). The luminescence was measured. Luciferase assay buffer was Bright-Glo.^TMIt was prepared according to the protocol of Luciferase {Assay System} (Promega), dispensed in 10 mL portions, and stored at -20 ° C. When using the frozen buffer, it was returned to room temperature before use. Test compound IC₅₀The value was calculated as the compound concentration required to attenuate the control luciferase activity by 50 %%. As Comparative Example 1, 2- [5-methylthieno [2,3-d] pyrimidin-4-yl] aminoindan-5-carboxylic acid morpholinamide (the compound of Example 32 of WO00-05234) was used. IC of each test compound₅₀Table 1 shows the results of values.
[0076]
[Table 1]

[0077]
Formulation Example 1
A tablet having the following composition was prepared by a conventional method.
[0078]
[Table 2]

[0079]
Formulation Example 2
An injection having the following composition was prepared by a conventional method.
[0080]
[Table 3]

[0081]
【The invention's effect】
The quinazoline derivative of the present invention has NF-κB activation inhibition and is useful for prevention or treatment of diseases caused by the activation of NF-κB, such as autoimmune diseases, inflammatory diseases, viral diseases, and cancer. It is.

Claims (6)

General formula (I)

Wherein R ¹ is —OR ² (wherein R ² is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted Represents an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group) Or a substituted or unsubstituted heteroaryl group] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound according to claim 1, wherein in the general formula (I), R ¹ is —OR ² (wherein R ² has the same meaning as described above). The compound according to claim 1, wherein in the general formula (I), R ¹ is a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heteroaryl group. A medicament comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient. An NF-κB activation inhibitor comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient. A therapeutic agent for a disease caused by activation of NF-κB, comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient.