JP2004059439A - Prostaglandin derivative and drug comprising the same derivative as active ingredient - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
（２）それらの製造方法、
（３）それらを有効成分として含有する薬剤、
（４）それらを有効成分として含有する持続性製剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１と略記する。）およびプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２と略記する。）は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、それらが、様々な生理作用を有していることから、様々な疾患への適用の可能性が考えられる。例えば、ＰＧＥ１およびＰＧＥ２は骨形成促進作用を有していることから、骨量低下疾患、例えば、
１）原発性骨粗鬆症（例えば、加齢に伴う原発性骨粗鬆症、閉経に伴う原発性骨粗鬆症、卵巣摘出術に伴う原発性骨粗鬆症等）、
２）二次性骨粗鬆症（例えば、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進性骨粗鬆症、固定誘発性骨粗鬆症、ヘパリン誘発性骨粗鬆症、免疫抑制誘発性骨粗鬆症、腎不全による骨粗鬆症、炎症性骨粗鬆症、クッシング症候群に伴う骨粗鬆症、リューマチ性骨粗鬆症等）、
３）癌骨転移、高カルシウム血症、ページェット病、骨欠損（歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損等）、骨壊死等の骨疾患の予防および／または治療に有用であるばかりでなく、骨の手術後の骨形成（例えば、骨折後の骨形成、骨移植後の骨形成、人工関節術後の骨形成、脊椎固定術後の骨形成、その他骨再建術後の骨形成等）の促進・治癒促進剤、また骨移植代替療法として有用であると考えられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ＰＧＥ１およびＰＧＥ２は様々な生理作用を有するために、経口投与や静脈内投与等の全身投与を行った際には、血圧低下や心拍数増加などの循環器系への影響や下痢等の作用が、副作用となる可能性が考えられる。そのため、安全に投与できる用量には限界があるという大きな問題点があった。
【０００４】
一方、ＰＧＥ１およびＰＧＥ２は代謝が非常に早いことが知られており、生理作用を持続させるためには、常にＰＧＥ１およびＰＧＥ２を生体内へ送り込む必要がある。このことから、投与後生体内の疾患部位でＰＧＥ１およびＰＧＥ２に変換され、しかもその速度が適度に遅く持続的に作用する化合物の創製が望まれていた。
このようなことから、安全性を確保しながら、ＰＧＥ１およびＰＧＥ２を投与することが可能で、かつ持続性に優れた化合物を見出すことが望まれている。
【０００５】
【問題解決を解決するための手段】
本発明者らは、ＰＧＥ１およびＰＧＥ２を局所に投与することができれば、全身投与における副作用のない治療剤（特に、骨量低下疾患の治療剤）が創製可能であると考えた。また、局所投与においても、持続製剤化が可能な化合物を見出すことができれば、全身投与における副作用がなく、投与回数の少ない治療剤（特に、骨量低下疾患の治療剤）が創製可能であると考えた。
【０００６】
そこで、本発明者らは、上記した目的を解決すべく検討を重ねた。その結果、ＰＧＥ１およびＰＧＥ２の１位のカルボン酸を変換した化合物、すなわち一般式（Ｉ）で示される化合物が目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
また、本発明化合物をマイクロスフェア製剤化し、持続製剤化することにより、骨疾患への治療効果が顕著になり、かつ全身投与における副作用（例えば、心拍数や血圧低下等）のないことも見出し、本発明を完成した。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、全く知られていない新規な化合物である。
【０００７】
特開昭５９−２０６３４９号明細書には、一般式（Ｘ）
【化３】
【化４】
【０００８】
また、特開平９−１１０８２８号明細書には、一般式（Ｙ）
【化５】
（ｉ）−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＯ−Ｒ１Ｙまたは
（ｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２Ｙを表し、
Ｒ１ＹおよびＲ２Ｙは各々独立して、Ｃ１０〜２０アルキル基を表す。）
で示される化合物が血流増加作用などを有し、末梢循環器障害、褥瘡、皮膚潰瘍疾患の治療剤および血行再建術後の血流維持などとして用いられ、特にリポソーム製剤されたものが好ましい旨記載されている。
【０００９】
一般式（Ｘ）で示される化合物は、ＰＧＥ１中のカルボキシル基とＸＸが表すエステル結合（−ＣＯＯ−または−ＯＣＯ−）の間にメチレン鎖（−ＣＨ２−）またはアルキル基で置換されたメチレン鎖
【化６】
【００１０】
さらに、一般式（Ｙ）で示される化合物は、ＰＧＥ１中の−ＣＯＯＲＹ基中の−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＯ−基の先にＲ１Ｙまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２Ｙ基が存在し、Ｒ１ＹまたはＲ２Ｙは、各々独立してＣ１０〜２０アルキル基を表す。一方、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の相当部分では、Ｚ２が−ＯＣＯ−基を表す場合は、Ｚ３はＣ１〜９アルキル基またはＯＲ９によって置換されたＣ１〜９アルキル基を表し、Ｒ９はＣ１〜９アルキル基を表す点で異なる。また、一般式（Ｙ）で示される化合物は、リポソーム製剤化し、血圧降下剤、血栓治療剤として用いられている。一方、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、マイクロスフェア製剤化し、骨量低下疾患の治療剤に用いており、この点においても異なっている。
【００１１】
【発明の開示】
本発明は、
ｉ） 一般式（Ｉ）
【化７】
（１）単結合、
（２）Ｃ１〜４アルキレン基、
（３）Ｃ２〜４アルケニレン基、または
（４）Ｃ２〜４アルキニレン基を表し、
Ｚ２は、
（１）−ＣＯＯ−、
（２）−ＯＣＯ−、
（３）−ＣＯＮＲ１−、
（４）−ＮＲ２ＣＯ−、
（５）−ＳＯ２−、
（６）−ＳＯ２ＮＲ３−、
（７）−ＮＲ４ＳＯ２−、
（８）−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−、
（９）−ＮＲ７ＣＯＯ−、
（１０）−ＯＣＯＮＲ８−、または
（１１）−ＯＣＯＯ−を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜９アルキル基を表し、
Ｚ３は、
（１）Ｃ１〜９アルキル基、
（２）Ｃ２〜９アルケニル基、
（３）Ｃ２〜９アルキニル基、
（４）Ｃｙｃ１、または
（５）ＯＲ９、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２またはＣｙｃ１によって置換されたＣ１〜９アルキル基を表すか、
Ｒ１とＺ３基が結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環飽和ヘテロ環を表してもよく、上記ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、また該ヘテロ環は置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜９アルキル基、
（３）Ｃｙｃ１、または
（４）Ｃｙｃ１によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｃｙｃ１は、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリールまたは酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表し、また該炭素環およびヘテロ環は置換基によって置換されていてもよく、
【化８】
ただし、Ｚ１が単結合のとき、Ｚ２は−ＣＯＯ−および−ＯＣＯ−を表さない。］で示されるプロスタグランジン誘導体、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物、
ｉｉ）それらの製造方法、
ｉｉｉ）それらを有効成分として含有する薬剤、または
ｉｖ）それらを有効成分として含有する持続性製剤に関する。
【００１２】
本明細書中、Ｃ１〜４アルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜４アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜４アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜９アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル基およびそれらの異性体である。
【００１３】
本明細書中、Ｃ２〜９アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜９アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル基およびそれらの異性体である。
【００１４】
本明細書中、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよい５〜７員の単環飽和ヘテロ環とは、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロチアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。
【００１５】
本明細書中、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリールとは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、インデン、ナフタレン、インダン、テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［３，３，０］オクタン、ビシクロ［４，３，０］ノナン、ビシクロ［４，４，０］デカン、スピロ［４，４］ノナン、スピロ［４，５］デカン、スピロ［５，５］ウンデカン、フルオレン、アントラセン、９，１０−ジヒドロアントラセン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．３．１］−２−ヘプテン、アダマンタン、ノルアダマンタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アセナフセン等が挙げられる。
【００１６】
本明細書中、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールのうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールとしては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チアイン（チオピラン）、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、アクリジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン環等が挙げられる。
【００１７】
また、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールとしては、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチアイン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ベンゾジオキサラン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、８−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン環等が挙げられる。
【００１８】
本明細書中、炭素環またはヘテロ環の置換基としては、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ニトロ基、ニトリル基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子である。
【００１９】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００２０】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【００２１】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で非毒性の塩に変換される。
非毒性の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。
塩は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
【００２２】
酸付加塩は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和物に変換することもできる。
【００２３】
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭５０−３３６２号、同５２−３１４０４号または同６１−５２１４６号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。
【００２４】
本発明の化合物を表す一般式（Ｉ）中、Ｚ１として好ましくは、単結合またはＣ１〜４アルキレン基であり、特に好ましくは、単結合、メチレン基またはエチレン基である。
Ｚ２として好ましくは、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ１−、−ＮＲ２ＣＯ−または−ＮＲ４ＳＯ２−基である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４として好ましくは、水素原子、Ｃ１〜９アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、Ｃ４〜９アルキル基であり、特に好ましくは、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基である。
【００２５】
Ｚ３として好ましくは、Ｃ１〜９アルキル基、Ｃｙｃ１またはＯＲ９によって置換されたＣ１〜９アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ４〜９アルキル基、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリールまたはＯＲ９によって置換されたＣ３〜９アルキル基であり、特に好ましくは、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、１，１−ジメチルプロピル、１−メチル−１−エチルプロピル、３−フェニルプロピル、３−メトキシプロピル、４−フェニルブチル、４−メトキシブチル基である。
【００２６】
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、
一般式（Ｉ−Ａ−１）
【化１３】
一般式（Ｉ−Ａ−２）
【化１４】
一般式（Ｉ−Ｂ−１）
【化１５】
一般式（Ｉ−Ｂ−２）
【化１６】
一般式（Ｉ−Ｂ−３）
【化１７】
一般式（Ｉ−Ｂ−４）
【化１８】
一般式（Ｉ−Ｃ−１）
【化１９】
一般式（Ｉ−Ｃ−２）
【化２０】
一般式（Ｉ−Ｃ−３）
【化２１】
一般式（Ｉ−Ｃ−４）
【化２２】
一般式（Ｉ−Ｄ−１）
【化２３】
一般式（Ｉ−Ｄ−２）
【化２４】
一般式（Ｉ−Ｄ−３）
【化２５】
一般式（Ｉ−Ｄ−４）
【化２６】
【００２７】
本発明の具体的な化合物としては、表１〜表１４で示される化合物、実施例の化合物およびそれらの非毒性塩が挙げられる。
【００２８】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【本発明化合物の製造方法】
本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法で製造することができる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、一般式（ＩＩ）
【化２７】
【化２８】
【００４３】
一般式（ＩＩＩ）において、Ｑが水酸基を表す場合のエステル化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、アルコールと不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃の温度で反応させることにより行なうこともできる。
【００４４】
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アルコールと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００４５】
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中またはそれらの混合溶媒中、または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、メチル ３−メチル−２−フルオロピリジニウム トシレート、メタンスルホニルオキシベンゾトリアゾール等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００４６】
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
一般式（ＩＩＩ）において、Ｑがハロゲン原子を表す場合のエステル化反応は、例えば、有機溶媒（ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルアセトアミド等）中、塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）の存在下、０〜１５０℃で反応させることにより行うことができる。
【００４７】
保護基の脱保護反応は以下の方法によって行うことができる。
水酸基またはアミノ基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００４８】
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）中または有機溶媒の非存在下またはその水溶液中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【００４９】
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
【００５０】
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
また、水酸基の保護基としては、例えばメトキシメチル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等が挙げられる。
【００５１】
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等が挙げられる。
水酸基またはアミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９に記載されたものが用いられる。
【００５２】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、一般式（ＩＶ）
【化２９】
【化３０】
【００５３】
このエステル化反応は、前記した方法により行われる。
この酸化反応は公知であり、例えば
（１）スワン酸化（Ｓｗｅｒｎ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）を用いる方法、
（２）デス−マーチン試薬（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｒｅａｇｅｎｔ）を用いる方法，
（３）テンポ（ＴＥＭＰＯ）試薬を用いる方法
（４）三酸化イオウ・ピリジン錯体を用いる方法
等が挙げられる。
【００５４】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）スワン酸化を用いる方法は、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）中、オキザリルクロライドとジメチルスルホキシドを−７８℃で反応させ、得られた溶液にアルコール化合物を反応させ、さらに三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等）と−７８〜２０℃で反応させることにより行なわれる。
【００５５】
（２）デス−マーチン試薬を用いる方法は、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ｔ−ブチルアルコール等）中、デス−マーチン試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン）の存在下、塩基（ピリジン等）の存在下または非存在下、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００５６】
（３）ＴＥＭＰＯ試薬を用いる方法は、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、水等）中またはそれらの混合溶媒中、テンポ試薬（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）および再酸化剤（過酸化水素水、次亜塩素酸ナトリウム、３−クロロ過安息香酸、ヨードベンゼンジアセテート、ポタシウムパーオキシモノスルフェート（オキソン；商品名）等）を用いて、四級アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロミド等）の存在下または非存在下、無機塩（臭化ナトリウム、臭化カリウム等）の存在下または非存在下、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等）の存在下または非存在下、−２０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
【００５７】
（４）三酸化イオウ・ピリジン錯体を用いる方法は、例えば、有機溶媒（酢酸エチル、ジメチルスルホキシド等）中またはそれらの混合溶媒中、三級アミン（トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）存在下、三酸化イオウ・ピリジン錯体を用いて、−２０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
【００５８】
酸化反応としては、上記した以外にも容易にかつ選択的にアルコールをケトンへ酸化できるものであれば特に限定されない。例えば、ジョーンズ酸化、ＰＣＣによる酸化または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， （１９８９） ｐａｇｅ ６０４−６１４）に記載されたものが用いられる。
【００５９】
テトラヒドロピラン−２−イル基の脱保護反応は公知であり、前記した酸条件下での脱保護反応により行われる。
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物はそれ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
【００６０】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【００６１】
【医薬品への適用】
本発明者らは、ＰＧＥ１およびＰＧＥ２を局所に投与することができれば、全身投与における副作用のない治療剤（特に、骨量低下疾患の治療剤）が創製可能であると考えた。また、局所投与においても、持続製剤化が可能な化合物を見出すことができれば、全身投与における副作用がなく、投与回数の少ない治療剤（特に、骨量低下疾患の治療剤）が創製可能であると考えた。
【００６２】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、骨量低下疾患、例えば、
１）原発性骨粗鬆症（例えば、加齢に伴う原発性骨粗鬆症、閉経に伴う原発性骨粗鬆症、卵巣摘出術に伴う原発性骨粗鬆症等）、
２）二次性骨粗鬆症（例えば、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進性骨粗鬆症、固定誘発性骨粗鬆症、ヘパリン誘発性骨粗鬆症、免疫抑制誘発性骨粗鬆症、腎不全による骨粗鬆症、炎症性骨粗鬆症、クッシング症候群に伴う骨粗鬆症、リューマチ性骨粗鬆症等）、
３）癌骨転移、高カルシウム血症、ページェット病、骨欠損（歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損等）、骨壊死等の骨疾患の予防および／または治療に有用であるばかりでなく、骨の手術後の骨形成（例えば、骨折後の骨形成、骨移植後の骨形成、人工関節術後の骨形成、脊椎固定術後の骨形成、その他骨再建術後の骨形成等）の促進・治癒促進剤、また骨移植代替療法として有用であると考えられる。
【００６３】
しかしながら、本発明化合物は上記した疾患だけでなく、ＰＧＥ１またはＰＧＥ２において一般的に知られている様々な疾患への適用の可能性が考えられる。例えば、血流増加作用を有していることから、末梢循環器障害（例えば、慢性動脈閉塞症、振動病等）、褥瘡、皮膚潰瘍（例えば、熱傷、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、術後潰瘍等）疾患の治療剤および血行再建術後の血流維持、勃起不全治療剤、血小板凝集抑制作用や血圧降下作用を有していることから、血圧降下剤、血栓治療剤として有用であると考えられる。
【００６４】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【００６５】
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００６６】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の骨疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、ビスホスホネート製剤、ビタミンＤ製剤、カルシウム補助剤、エストロゲン製剤、カルシトニン製剤、イソフラボン系製剤、タンパク同化ステロイド剤、ビタミンＫ製剤、カテプシンＫ阻害剤、プロスタグランジン類、スタチン、副甲状腺ホルモン、成長因子等が挙げられる。
【００６７】
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の勃起不全に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ホスホジエステラーゼ５阻害剤等が挙げられる。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の血圧降下剤としての効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、利尿剤等が挙げられる。
【００６８】
ホスホジエステラーゼ４阻害剤としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、シロミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ５阻害剤としては、例えば、シルデナフィル等が挙げられる。
【００６９】
ビスホスホネート製剤としては、例えば、アレンドロネートナトリウム、クロドロネート二ナトリウム、パミドロネート二ナトリウム、エチドロネート二ナトリウム、イバンドロネート、インカドロネート二ナトリウム、ミノドロネート、オルパドロネート、リセドロネートナトリウム、チルドロネート、ゾレドロネート等が挙げられる。
カルシトニン製剤としては、例えば、カルシトニン、エルカトニン等が挙げられる。
【００７０】
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）等が挙げられる。
成長因子としては、例えば、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インシュリン様成長因子等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、マンニトール、フロセミド、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、トリクロルメチアジド、メフルシド、スピロノラクトン、アミノフィリン等が挙げられる。
【００７１】
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【００７２】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、局所的に非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【００７３】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、非経口投与のための注射剤等として用いられる。
【００７４】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【００７５】
【局所への適用】
本発明の局所投与としては、疾患（特に、骨量低下疾患）の部位へＰＧＥ１またはＰＧＥ２を局所的に供給できればよく、その投与方法に限定されない。例えば、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、軟膏剤等が挙げられる。
【００７６】
本発明の持続性製剤としては、疾患（特に、骨量低下疾患）の部位で、ＰＧＥ１またはＰＧＥ２を持続的に供給できればよく、その製剤に限定されない。例えば、徐放性注射剤（例えば、マイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤等）、埋め込み製剤（例えば、フィルム製剤等）等が挙げられる。本発明のマイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤とは、活性成分として一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤との併用剤を含有し、生体内分解性重合物との微粒子状の医薬組成物である。
【００７７】
本発明の生体内分解性重合物とは、脂肪酸エステル重合体またはその共重合体、ポリアクリル酸エステル類、ポリヒドロキシ酪酸類、ポリアルキレンオキサレート類、ポリオルソエステル、ポリカーボネートおよびポリアミノ酸類が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。脂肪酸エステル重合体またはその共重合体とは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸および乳酸−グリコール酸共重合体が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。その他に、ポリα−シアノアクリル酸エステル、ポリβ−ヒドロキシ酪酸、ポリトリメチレンオキサート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸およびポリＬ−アラニンの１種類またはそれ以上混合も使用することができる。好ましくは、ポリ乳酸、ポリグルコール酸または乳酸−グリコール酸共重合体であり、より好ましくは、乳酸−グリコール酸共重合体である。
【００７８】
本発明に使用されるこれらの生体内分解性高分子重合物の平均分子量は約２，０００ないし約８００，０００のものが好ましく、より好ましくは約５，０００ないし約２００，０００である。例えば、ポリ乳酸において、その重量平均分子量は約５，０００から約１００，０００のものが好ましい。さらに好ましくは約６，０００から約５０，０００である。ポリ乳酸は、自体公知の製造方法に従って合成できる。乳酸−グリコール酸共重合物においては、その乳酸とグリコール酸との組成比は約１００／０から約５０／５０（Ｗ／Ｗ）が好ましく、特に約９０／１０から５０／５０（Ｗ／Ｗ）が好ましい。乳酸−グリコール酸共重合物の重量平均分子量は約５，０００から約１００，０００が好ましい。さらに好ましくは約１０，０００から８０，０００である。乳酸−グリコール酸共重合物は、自体公知の製造方法に従って合成できる。
【００７９】
本明細書中、重量平均分子量は、ゲルパーミェーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の分子量をいう。
前記した生体内分解性高分子重合物は、本発明の目的が達成される限り、一般式（Ｉ）化合物の薬理活性の強さと、目的とする薬物放出によって変えることができ、例えば当該生理活性物質に対して約０．２ないし１０，０００倍（重量比）の量で用いられ、好ましくは約１ないし１，０００倍（重量比）、さらに好ましくは約１ないし１００倍（重量比）の量で用いるのがよい。
【００８０】
本発明のマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノスフェアは、例えば水中乾燥法（例えば、ｏ／ｗ法、ｗ／ｏ／ｗ法等）、相分離法、噴霧乾燥法、超臨界流体による造粒法あるいはこれらに準ずる方法などが挙げられる。
【００８１】
以下に、水中乾燥法（ｏ／ｗ法）と噴霧乾燥法について、具体的な製造方法を記述する。
（１）水中乾燥法（ｏ／ｗ法）本方法においては、まず生体内分解性重合物の有機溶媒溶液を作製する。本発明のマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノスフェアの製造の際に使用する有機溶媒は、沸点が１２０℃以下であることが好ましい。該有機溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、脂肪族エステル（例、酢酸エチル等）、エーテル類、芳香族炭化水素、ケトン類（アセトン等）等が挙げられる。これらは２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。有機溶媒は、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリルである。有機溶媒は、好ましくはジクロロメタンである。生体内分解性重合物の有機溶媒溶液中の濃度は、生体内分解性重合物の分子量、有機溶媒の種類などによって異なるが、一般的には約０．０１〜約８０％（ｖ／ｗ）から選ばれる。好ましくは約０．１〜約７０％（ｖ／ｗ）、さらに好ましくは約１〜約６０％（ｖ／ｗ）である。
【００８２】
このようにして得られた生体内分解性重合物の有機溶媒溶液中に、一般式（Ｉ）化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を、添加し溶解させる。この一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤との併用剤の添加量は、薬物の種類、骨形成における作用機作および効果の持続時間等により異なるが、生体内分解性高分子重合物の有機溶媒溶液中の濃度として、約０．００１％〜約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０１％〜約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約０．３〜３０％（ｗ／ｗ）である。
【００８３】
次いで、このようにして調製された有機溶媒溶液をさらに水相中に加えて、撹拌機、乳化機などを用いてｏ／ｗエマルジョンを形成させる。この際の水相体積は一般的には油相体積の約１倍〜約１０，０００倍から選ばれる。さらに好ましくは、約２倍〜約５，０００倍から選ばれる。特に好ましくは、約５倍〜約２，０００倍から選ばれる。前記外相の水相中に乳化剤を加えてもよい。乳化剤は、一般的に安定なｏ／ｗエマルジョンを形成できるものであれば何れでもよい。乳化剤としては、例えばアニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチンなどが挙げられる。これらは適宜組み合わせて使用してもよい。外水相中の乳化剤の濃度は、好ましくは約０．００１％〜約２０％（ｗ／ｗ）である。さらに好ましくは約０．０１％〜約１０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは約０．０５％〜約５％（ｗ／ｗ）である。
【００８４】
油相の溶媒の蒸発には、通常用いられる方法が採用される。該方法としては、撹拌機、あるいはマグネチックスターラー等で撹拌しながら常圧もしくは徐々に減圧して行うか、ロータリーエバポレーターなどを用いて、真空度を調節しながら行う。このようにして得られたマイクロスフェアは遠心分離法あるいは濾過して分取した後、マイクロスフェアの表面に付着している遊離の一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤、乳化剤などを、例えば界面活性剤溶液またはアルコール等で数回繰り返し洗浄した後、再び、蒸留水または賦形剤（マンニトール、ソルビトール、ラクトース等）を含有した分散媒などに分散して凍結乾燥する。前記したｏ／ｗ法においては、一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を生体内分解性重合物の有機溶媒溶液中に分散させる方法、すなわちｓ／ｏ／ｗ法によりマイクロスフェアを製造してもよい。
【００８５】
（２）噴霧乾燥法によりマイクロスフェアを製造する場合には、生体内分解性重合物と一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を溶解した有機溶媒またはエマルジョンを、ノズルを用いてスプレードライヤー装置（噴霧乾燥機）の乾燥室内へ噴霧し、きわめて短時間に微粒化液滴内の有機溶媒または水を揮発させマイクロスフェアを調製する。ノズルとしては、二液体ノズル型、圧力ノズル型、回転ディスク型等がある。このとき、所望により、ｏ／ｗエマルジョンの噴霧と同時にマイクロスフェアの凝集防止を目的として、有機溶媒または凝集防止剤（マンニトール、ラクトース、ゼラチン等）の水溶液を別ノズルより噴霧する事も有効である。このようにして得られたマイクロスフェアは、必要があれば加温し、減圧化でマイクロスフェア中の水分及び溶媒の除去をより完全に行う。
【００８６】
フィルム製剤とは、前記の生体内分解性重合物と一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を有機溶媒に溶解した後、蒸留乾固し、フィルム状としたものまたは生体内分解性重合物と一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を適当な溶剤に溶かした後、増粒剤（セルロース類、ポリカーボネート類等）を加えて、ゲル化したもの等がある。
【００８７】
本発明のマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノスフェアは、例えばそのまま、あるいは球状、棒状、針状、ペレット状、フイルム状、クリーム状の医薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化することもできる。
【００８８】
また、この製剤を用いて、局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）などとして投与することもできる。例えば、マイクロスフェアを注射剤とするには、マイクロスフェアを分散剤、保存剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。
【００８９】
マイクロスフェアの粒子径は、例えば懸濁注射剤として使用する場合にはその分散度、通針性を満足する範囲であればよく、例えば平均粒子径として約０．１〜約３００μｍの範囲が挙げられる。好ましくは、約１〜１５０μｍ、さらに好ましくは、約２〜１００μｍの範囲の粒子径である。本発明の医薬組成物は、前記のように懸濁液であることが好ましい。本発明の医薬組成物は微粒子状であることが好ましい。なぜならば該医薬組成物は、通常の皮下あるいは筋肉内注射に使用される注射針を通して投与される方が、患者に対し過度の苦痛を与えることがないからである。本発明の医薬組成物は特に注射剤であることが好ましい。マイクロスフェアを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤との併用剤の作用が徐放性を有し、生体内分解性重合物の種類、配合量などによりその徐放期間は異なるが、通常１週から３カ月の徐放期間を有するので、骨低下疾患等に用いることができる。これらの中で特に骨折患者の場合、患部を固定しギブスなどで覆うことが多いため、頻回投与を避け１回の投与で持続的に治癒促進することが望まれるため、本発明の医薬組成物は特に有効である。
【００９１】
本発明の医薬組成物の投与量は、一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤との併用剤の種類と含量、剤型、薬物放出の持続時間、投与対象動物などにより異なるが、一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤との併用剤の有効量であればよい。例えばマイクロスフェアとして骨折部位に使用する場合、１回当りの投与量として、成人（体重５０ｋｇ）当たり、有効成分として約０．００１ｍｇから５００ｍｇ。好ましくは約０．０１ｍｇから５０ｍｇを１週間ないし３カ月に１回投与すればよい。
【００９２】
【実施例】
以下、参考例および実施例を挙げて本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示した。
【００９３】
実施例１
２−ヘプタノイルオキシエチル （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプト−５−エノート
【化３１】
（５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプト−５−エン酸（ＰＧＥ２、１２０ｍｇ）の酢酸エチル（１．７ｍｌ）溶液に２−ヒドロキシエチル ヘプタノエート（５９４ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０９５ｍｌ）を加えた。混合物に１−メタンスルホニルオキシベンゾトリアゾール（８７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物にｔ−ブチル メチル エーテル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、トリエチルアミンを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物に水を加え、抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３→０：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１３７ｍｇ）を得た。
【００９５】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ５．６９ （ｄｄ， Ｊ＝１５．０， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄｄ， Ｊ＝１５．０， ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４８−５．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ４Ｈ）， ４．２０−４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ＝１８．９， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９−２．００ （ｍ， １２Ｈ）， １．７８−１．４３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４２−１．２０ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９９−０．８７ （ｍ， ６Ｈ）。
【００９６】
実施例１（１）〜１（３）
２−ヒドロキシエチル ヘプタノエートの代わりに相当するアルコール誘導体を用いて、実施例１と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
【００９７】
実施例１（１）
２−ヘキサノイルオキシエチル （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプト−５−エノート
【化３２】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６７ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ５．６８ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３， ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４８−５．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１８−４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ＝１９．２， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８−１．９８ （ｍ， １３Ｈ）， １．７５−１．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５−１ ．２０ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９５−０．８０ （ｍ， ６Ｈ）。
【００９９】
実施例１（２）
２−バレリルルオキシエチル （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプト−５−エノート
【化３３】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４９ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ５．６９ （ｄｄ， Ｊ＝１５．０， ６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄｄ， Ｊ＝１５．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９−５．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ４Ｈ）， ４．２０−４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ＝１９．０， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．００ （ｍ， １２Ｈ）， １．７５−１．２５ （ｍ， １４Ｈ）， ０．９５−０．８６ （ｍ， ６Ｈ）。
【０１０１】
実施例１（３）
２−（２−エチル−２−メチルブチリルオキシ）エチル （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプト−５−エノート
【化３４】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５６ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ５．６８ （ｄｄ， Ｊ＝１５．６， ６．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄｄ， Ｊ＝１５．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５−５．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１９−４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９−２．００ （ｍ， １０Ｈ）， １．７８−１．２２ （ｍ， １４Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９６ −０．７９ （ｍ，
９Ｈ）。
【０１０３】
参考例１
（Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル）メチル （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−１−オクテニル］−５−ヒドロキシシクロペンチル］ヘプト−５−エノート
【化３５】
（５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−１−オクテニル］−５−ヒドロキシシクロペンチル］ヘプト−５−エン酸（ＣＡＳ登録番号：３７７８６−０９−７）（６９８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（６．５ｍｌ）溶液に、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセトアミド（４３３ｍｇ）と炭酸カリウム（２９４ｍｇ）を加えた。反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、ｔ−ブチル メチル エーテルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（７９６ｍｇ）を得た。得られた化合物は、精製することなしに次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５３ （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０１０５】
参考例２
（Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル）メチル （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプト−５−エノート
【化３６】
参考例１で製造した化合物（７９６ｍｇ）の酢酸エチル（４ｍｌ）とジメチルスルホキシド（２．１ｍｌ）混合溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．３９ｍｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で加えた。混合物に同温度で、三酸化硫黄・ピリジン錯体（６３４ｍｇ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、ｔ−ブチル メチル エーテルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（８２０ｍｇ）を得た。得られた化合物は、精製することなしに次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７２ （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。
【０１０７】
実施例２
（Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル）メチル （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプト−５−エノート
【化３７】
参考例２で製造した化合物（８２０ｍｇ）のメタノール（５．３ｍｌ）、アセトニトリル（５．３ｍｌ）、ジメトキシエタン（５．３ｍｌ）混合溶液に、０．１Ｎ塩酸（５．３ｍｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→０：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（４６０ｍｇ）を得た。
【０１０９】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２７ （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ５．６８ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３， ７．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４８−５．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０−３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２−２．０２ （ｍ， ９Ｈ）， １．８０−１．２３ （ｍ， １８Ｈ）， １．００−０．８５ （ｍ， ９Ｈ）。
【０１１０】
実施例３
２−ヘプタノイルオキシエチル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタノエノート
【化３８】
（５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプト−５−エン酸（ＰＧＥ２）の代わりに、７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸（ＰＧＥ１）を用いて、実施例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【０１１２】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４４ （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ５．６９ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄｄ， Ｊ＝１５．３， ８．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１８−４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７０−１．２０ （ｍ， ２６Ｈ）， ０．９６−０．８２ （ｍ， ６Ｈ）。
【０１１３】
実施例３（１）〜３（７）
２−ヒドロキシエチル ヘプタノエートの代わりに相当するアルコール誘導体を用いて、実施例３と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
【０１１４】
実施例３（１）
３−ヘキサノイルオキシプロピル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタノエノート
【化３９】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５２ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ５．７５−５．４７ （２Ｈ， ｍ）， ４．２０−３．９５ （６Ｈ， ｍ）， ３．２５−３．１０ （１Ｈ， ｍ），２．８２−２．６７ （１Ｈ， ｍ）， ２．４５−２．１３ （７Ｈ， ｍ）， ２．０７−１．９０ （３Ｈ， ｍ）， １．８０−１．２０ （２４Ｈ， ｍ）， ０．９５−０．８５ （６Ｈ， ｍ）。
【０１１６】
実施例３（２）
３−オクタノイルオキシプロピル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタノエノート
【化４０】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６１ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ５．７５−５．４７ （２Ｈ， ｍ）， ４．２０−３．９５ （６Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．１０ （１Ｈ， ｍ），２．８３−２．６５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４５−２．１５ （７Ｈ， ｍ）， ２．０５−１．９０ （３Ｈ， ｍ）， １．８０−１．２０ （２８Ｈ， ｍ）， ０．９５−０．８３ （６Ｈ， ｍ）。
【０１１８】
実施例３（３）
２−ヘキサノイルオキシエチル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタノエノート
【化４１】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５９ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ５．７５−５．４７ （２Ｈ， ｍ）， ４．２６ （４Ｈ， ｓ）， ４．２０−３．９７ （２Ｈ， ｍ）， ３．５０−３．３０ （１Ｈ， ｍ）， ２．８３−２．６５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４２−２．１３ （７Ｈ， ｍ）， ２．０５−１．９２ （１Ｈ， ｍ）， １．８０−１．２０ （２４Ｈ， ｍ）， ０．９５−０．８３ （６Ｈ， ｍ）。
【０１２０】
実施例３（４）
２−オクタノイルオキシエチル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタノエノート
【化４２】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６１ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ５．７６−５．４７ （２Ｈ， ｍ）， ４．２６ （４Ｈ， ｓ）， ４．２０−３．９７ （２Ｈ， ｍ）， ３．３５−３．２０ （１Ｈ， ｍ）， ２．８２−２．６５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４５−２．１２ （７Ｈ， ｍ）， ２．０５−１．９０ （１Ｈ， ｍ）， １．８０−１．２０ （２８Ｈ， ｍ）， ０．９５−０．８３ （６Ｈ， ｍ）。
【０１２２】
実施例３（５）
２−（４−フェニルブタノイルオキシ）エチル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタノエノート
【化４３】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５７ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ７．３５−７．１３ （５Ｈ， ｍ）， ５．７７−５．４７ （２Ｈ， ｍ）， ４．２６ （４Ｈ， ｓ）， ４．２０−３．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．２５−３．１０ （１Ｈ， ｍ）， ２．８２−２．６０ （３Ｈ， ｍ）， ２．４３−２．１３ （７Ｈ， ｍ）， ２．０５−１．９０ （３Ｈ， ｍ）， １．８５−１．１０ （１８Ｈ， ｍ）， ０．９５−０．８２ （３Ｈ， ｍ）。
【０１２４】
実施例３（６）
３−プロピオニルオキシプロピル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタノエノート
【化４４】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５５ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ５．７７−５．４７ （２Ｈ， ｍ）， ４．２０−３．９７ （６Ｈ， ｍ）， ２．８２−２．６７ （１Ｈ， ｍ），２．４３−２．１３ （７Ｈ， ｍ）， ２．０７−１．９０ （３Ｈ， ｍ）， １．７５−１．１０ （１９Ｈ， ｍ）， １．３３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ０．９５−０．８３ （３Ｈ， ｍ）。
【０１２６】
実施例３（７）
２−デカノイルオキシエチル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタノエノート
【化４５】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１９ （酢酸エチル）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ５．６８ （ｄｄ， Ｊ＝１５， ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｄｄ， Ｊ＝１５， ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ＝７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ＝１８， ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７−２．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ＝１８， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．６３−１．２６ （ｍ， ３４Ｈ）， ０．８９ （ｍ， ６Ｈ）。
【０１２８】
実施例４
（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）メチル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタノエノート
【化４６】
７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸（ＰＧＥ１、１４４ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に、クロロメチル ヘキシルオキシホルメート（９６ｍｇ）、フッ化カリウム（８２ｍｇ）、ヨウ化カリウム（５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１４５ｍｇ）を得た。
【０１３０】
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２３ （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ５．７８ （２Ｈ， ｓ）， ５．７８−５．５０ （２Ｈ， ｍ）， ４．１８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ），４．２１−３．９８ （２Ｈ， ｍ）， ３．５０−３．００ （１Ｈ， ｂｓ）， ２．７５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１５， ７．５ Ｈｚ）， ２．３４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ２．４２−２．１８ （３Ｈ， ｍ）， ２．１０−１．８５ （１Ｈ， ｍ）， １．８５−１．１０ （２６Ｈ， ｍ）， １．００−０．９０ （６Ｈ， ｍ）。
【０１３１】
製剤例１〜２
ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（以下、ＰＬＧＡと略記する）（ポリ乳酸：グリコール酸＝３：１（モル％）、重量平均分子量７０，０００、ＰＬＧＡ７５−６５、三井化学株式会社）９０ｍｇと以下の本発明化合物１０ｍｇのジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を調製した。ＴＫロボミックス（特殊機化、ＭＡＲＫ ＩＩ ２．５型）を用いて、６，０００ｒｐｍで撹拌した０．１％ポリビニルアルコール（ナカライテスク株式会社）水溶液（３００ｍｌ）中に、上記で調製した溶液を加え、室温で２分間撹拌し、Ｏ／Ｗエマルジョンとした。このＯ／Ｗエマルジョンを室温で３時間撹拌し、ジクロロメタンを揮発させ、油相を固化させた後、遠心分離器（日立、０５ＰＲ−２２）を用いて、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を除き、注射用蒸留水（３５ｍＬ）で分散後、遠心分離器を用いて、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を除き、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０液（３５ｍＬ）で分散後、遠心分離器を用いて、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を除き、注射用蒸留水（３５ｍＬ）で分散後、再び遠心分離器を用いて、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。最終的に上清を除き、沈殿物をドライアイス−メタノールに浸し、凍結後、減圧下で乾燥させることによって、マイクロスフェアを製造した。
【０１３２】
上記の方法により、実施例１の化合物および実施例３の化合物のマイクロスフェアを製造した。以下、実施例１の化合物のマイクロスフェアを製剤例１、実施例３のマイクロスフェアを製剤例２と記す。
【０１３３】
製剤試験例
製剤例１および２のマイクロスフェア（約１０ｍｇ）に適当な内部標準含有のアセトニトリル溶液を加えて、超音波処理し、溶解した。この溶液中の各本発明化合物含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定し、マイクロスフェア中の本発明化合物の封入効率を次式により算出した。
【数１】
（測定含有量／理論上の含有量）×１００
その結果、製剤例１は、９６．０％、製剤例２は、９４．６％の封入効率であった。
【０１３４】
【本発明化合物の効果】
（１）骨折治癒促進作用
［実験方法］
Ｒ． Ｓａｋａｉ（Ｂｏｎｅ， ２５， １９１−１９６ （１９９９））、Ｈ． Ｋａｗａｇｕｃｈｉ（Ｅｎｄｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １３５，７７４−７８１ （１９９４））およびＴ． Ｈｏｓｈｉｎｏ（Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ， ５１， ２２９−３０６ （２０００））らの方法に準じ、８週齢の雄性ＩＧＳ系ラットをもちいて骨折モデルを作成した。ペントバルビタール・Ｎａ麻酔したラットの左後足の毛を刈り、ビクシリンＳ５００（５００ｍｇ力価）（明治製菓（株）を１０ｍｇ力価／１００μＬ蒸留水／ｂｏｄｙの用量で筋肉内投与した後、腓骨部位の皮膚（膝関節裏からアキレス腱まで）を切開し、筋肉組織を剥離し、腓骨を露出させた。鋭利なハサミを用いて腓骨中央部付近を切断し、骨折部位を作製後、骨の位置を骨折前の状態に修正した。術創部を閉じ、縫合した後、ヨードチンキ／消毒用エタノールを用いて術創部を消毒した。骨折作成後、術創部を閉じる前に一度だけ製剤例１または２のマイクロスフェアの０．２％ Ｔｗｅｅｎ ８０を含む生理食塩水懸濁液（活性薬物量として０．０３ｍｇ／ｋｇ含有）を添加した。実験開始から１７日目にラットをＣＯ２ガスで安楽死させた後、両後足の筋肉等の結合組織を取り除き、両側の腓骨を採取した。採取した腓骨は軟Ｘ線撮像をおこない、骨折線の有無や仮骨形成等の骨折治癒の進展を評価するとともに、骨折部位周辺の骨密度測定、および、骨強度測定をおこなった。
【０１３５】
（１）小焦点Ｘ線拡大撮影システムを用いた仮骨領域の骨密度測定
採取した腓骨の骨折部位の仮骨領域骨密度をＣ． Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ（Ｃａｌｃｉｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ， ５５， ３２４−３２９ （１９９４））、山崎 薫（日本臨床， ５６， １４６４−１４６８ （１９９８））、中川恵一（先端医療，４（６） （１９９６））らの報告を参考に測定した。小焦点Ｘ線拡大撮影システム（μフォーカスＸ線拡大撮像システム（ＦＵＪＩＦＩＬＭ）／イメージングプレート（ＢＡＳ−ＩＰ ＭＳ ２０２５，ＦＵＪＩＦＩＬＭ））を用いて管電圧４０ｋＶ、管電流１００μＡ、照射時間５秒のＸ線出射条件で４倍拡大撮像を行った。撮像に際しては、骨密度測定用の検量線を作成するためのマウス用骨塩定量ファントム（（株）京都科学）を併置した。次に撮像をバイオイメージングアナライザー ＢＡＳ−１８００（ＦＵＪＩＦＩＬＭ）／Ｉｍａｇｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＵＪＩＦＩＬＭ）で読みとった後、Ｉｍａｇｅ Ｇａｕｇｅ（ｖｅｒ．３．１．１２，ＦＵＪＩＦＩＬＭ）を用いて画像処理を行った。仮骨領域として骨折線（面）を基準として遠位（踵）方向および近位（膝）方向に各３ｍｍの関心領域（Ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｅｓｔ： 以下ＲＯＩと略記する）を設定し、骨塩定量ファントムより得られた検量線から各ＲＯＩの骨密度を算出した。骨折側の仮骨領域の骨密度は、以下の数式により算出し、平均値±標準誤差（ｍｇ／ｃｍ２）で表記した。
【０１３６】
【数２】
仮骨領域骨密度＝｛（「近位部仮骨領域骨密度」×Ａ）＋（「遠位部仮骨領域骨密度」×Ｂ）｝／（Ａ＋Ｂ）
Ａは近位部仮骨領域ＲＯＩ面積を表し、
Ｂは遠位部仮骨領域ＲＯＩ面積を表す。
【０１３７】
（２）３点折り曲げ試験による骨強度測定
Ｔ． Ｈｏｓｈｉｎｏ（Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ， ５１， ２２９−３０６ （２０００））らの報告に準じて、３点折り曲げ試験を行った。インストロン万能材料試験機５５４４型（インストロンジャパン）／Ｍｅｒｌｉｎ（インストロンジャパン；ｖｅｒｓｉｏｎ ２２０４３）を用いて折り曲げ速度２．５ｍｍ／ｓｅｃ、サンプルホルダー幅１０ｍｍの条件で破壊強度およびエネルギー吸収を測定した。骨強度データは、各個体それぞれについて、非骨折側に対する骨折側の相対的な骨強度として算出し、平均値±標準誤差（％ ｏｆ ｉｎｔａｃｔ）で表記した。
【０１３８】
［結果］
製剤例１または２のマイクロスフェア（活性薬物量として０．０３ｍｇ／ｋｇ含有）と対照群（０．２％ Ｔｗｅｅｎ ８０を含む生理食塩水）を骨折部に一度だけ処置した場合の骨折治癒促進効果を表１５に示した。
【０１３９】
【表１５】
表１５から明らかなように、上記の本発明の製剤例１または２のマイクロスフェアを一度だけ処置した場合の骨折治癒促進効果は、非常に強いものであった。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention
(1) General formula (I)
(2) their production method,
(3) drugs containing them as active ingredients,
(4) It relates to a sustained-release preparation containing them as an active ingredient.
[0002]
BACKGROUND OF THE INVENTION
Prostaglandin E1(PGE1Abbreviated. ) And prostaglandin E2(PGE2Abbreviated. ) Are known as metabolites in the arachidonic acid cascade and have various physiological actions, so that they may be applied to various diseases. For example, PGE1And PGE2Has an osteogenesis-promoting action, so bone loss diseases, for example,
1) primary osteoporosis (eg, primary osteoporosis with age, primary osteoporosis with menopause, primary osteoporosis with ovariectomy, etc.),
2) secondary osteoporosis (eg, associated with glucocorticoid-induced osteoporosis, hyperthyroid osteoporosis, fixation-induced osteoporosis, heparin-induced osteoporosis, immunosuppression-induced osteoporosis, osteoporosis due to renal failure, inflammatory osteoporosis, Cushing's syndrome) Osteoporosis, rheumatic osteoporosis, etc.),
3) It is useful for prevention and / or treatment of bone diseases such as cancer bone metastasis, hypercalcemia, Paget disease, bone defects (alveolar bone defects, mandibular bone defects, childhood sudden bone defects, etc.), osteonecrosis, etc. Not only that, but also bone formation after bone surgery (eg, bone formation after fracture, bone formation after bone grafting, bone formation after artificial joint surgery, bone formation after spinal fusion, other bone reconstruction It is considered to be useful as an agent for promoting and healing bone formation, etc., and as an alternative therapy for bone transplantation.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
PGE1And PGE2Has various physiological effects, and when systemic administration such as oral administration or intravenous administration is performed, effects on the circulatory system such as lowering blood pressure and heart rate and effects such as diarrhea may cause side effects. It is possible. Therefore, there is a major problem that the dose that can be safely administered is limited.
[0004]
Meanwhile, PGE1And PGE2It is known that metabolism is very fast, and PGE is always required to maintain physiological action.1And PGE2Must be sent into the living body. This suggests that PGE at the diseased site in the body after administration1And PGE2It has been desired to create a compound which is converted into a compound and has a moderately low rate and which acts continuously.
For this reason, PGE while ensuring safety1And PGE2It is desired to find a compound that can be administered and has excellent durability.
[0005]
[Means for solving the problem]
We have found that PGE1And PGE2Was thought to be able to create a therapeutic agent having no side effects in systemic administration (particularly, a therapeutic agent for bone loss disease) if can be administered locally. In addition, if a compound that can be formulated into a sustained-release formulation can be found even in topical administration, it is possible to create a therapeutic agent that has no side effects in systemic administration and that is administered less frequently (particularly a therapeutic agent for bone loss disease). Thought.
[0006]
Therefore, the present inventors have repeatedly studied to solve the above-mentioned object. As a result, PGE1And PGE2It has been found that a compound obtained by converting the carboxylic acid at the 1-position, that is, the compound represented by the general formula (I) achieves the object, and completed the present invention.
In addition, it has been found that the compound of the present invention is formulated into a microsphere and is formulated into a continuous formulation, whereby the therapeutic effect on bone disease becomes remarkable, and there is no side effect (for example, decrease in heart rate or blood pressure) in systemic administration, The present invention has been completed.
The compound represented by the general formula (I) is a novel compound that is not known at all.
[0007]
JP-A-59-206349 discloses a compound represented by the general formula (X)
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[0008]
Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 9-110828 discloses a compound represented by the general formula (Y):
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(I) -CH2CH2-OCO-R1YOr
(Ii) -CH2CH2-OCO-CH2-OR2YRepresents
R1YAnd R2YEach independently represents a C10-20 alkyl group. )
The compound represented by has a blood flow increasing effect, etc., is used as a therapeutic agent for peripheral circulatory disorders, pressure ulcers, skin ulcer disease and maintenance of blood flow after revascularization, etc. Has been described.
[0009]
The compound represented by the general formula (X) is1Carboxyl group and XXRepresents a methylene chain (—CHO) between ester bonds (—COO— or —OCO—).2-) Or methylene chain substituted with alkyl group
Embedded image
[0010]
Further, the compound represented by the general formula (Y) is PGE1-COOR inY-CH in the group2CH2-OCO-1YOr -CH2-OR2YGroup is present and R1YOr R2YRepresents a C10-20 alkyl group each independently. On the other hand, in a substantial part of the compound represented by the general formula (I) of the present invention, Z2Represents a -OCO- group, Z represents3Is a C1-9 alkyl group or OR9Represents a C1-9 alkyl group substituted by9Is different in that it represents a C1-9 alkyl group. Further, the compound represented by the general formula (Y) is formulated into a liposome and used as an antihypertensive or a therapeutic agent for thrombosis. On the other hand, the compound of the present invention represented by the general formula (I) is formulated into a microsphere and used as a therapeutic agent for a bone loss disease, and this is also different.
[0011]
DISCLOSURE OF THE INVENTION
The present invention
i) General formula (I)
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(1) Single bond,
(2) a C1-4 alkylene group,
(3) a C2-4 alkenylene group, or
(4) represents a C2-4 alkynylene group,
Z2Is
(1) -COO-,
(2) -OCO-,
(3) -CONR1−,
(4) -NR2CO-,
(5) -SO2−,
(6) -SO2NR3−,
(7) -NR4SO2−,
(8) -NR5CONR6−,
(9) -NR7COO-,
(10) -OCONR8− Or
(11) represents -OCOO-,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7And R8Each independently represents a hydrogen atom or a C1-9 alkyl group;
Z3Is
(1) a C1-9 alkyl group,
(2) a C2-9 alkenyl group,
(3) C2-9 alkynyl group,
(4) Cyc1, or
(5) OR9, SR10, NR11R12Or represents a C1-9 alkyl group substituted by Cyc1,
R1And Z3Together with the nitrogen atom to which the group is attached, it may represent a 5-7 membered monocyclic saturated heterocycle, wherein said heterocycle further comprises one member selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. May include a heteroatom, and the heterocycle may be substituted by a substituent;
R9, R10, R11And R12Are, independently of each other,
(1) a hydrogen atom,
(2) a C1-9 alkyl group,
(3) Cyc1, or
(4) represents a C1-4 alkyl group substituted by Cyc1,
Cyc1 is a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl, which may be partially or wholly saturated, or 1-4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom. Represents a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic aryl which may be partially or wholly saturated, and the carbon ring and the heterocyclic ring may be substituted by a substituent. Often,
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Where Z1Is a single bond, Z2Does not represent -COO- and -OCO-. A prostaglandin derivative, a non-toxic salt thereof or a cyclodextrin clathrate thereof,
ii) their production method,
iii) drugs containing them as active ingredients, or
iv) Sustained-release preparations containing them as an active ingredient.
[0012]
In the present specification, C1-4 alkylene refers to a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene group and isomers thereof.
In the present specification, the C2-4 alkenylene group includes ethenylene, propenylene, butenylene group and isomers thereof.
In the present specification, the C2-4 alkynylene group includes an ethynylene, a propynylene, a butynylene group, and an isomer thereof.
In the present specification, the C1-9 alkyl group is a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl group and isomers thereof.
[0013]
In the present specification, the C2-9 alkenyl group is an ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl group and isomers thereof.
In the present specification, the C2-9 alkynyl group is an ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, noninyl group and isomers thereof.
[0014]
In the present specification, a 5- to 7-membered monocyclic saturated heterocyclic ring which may contain one heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom includes, for example, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, Piperazine, perhydropyrimidine, perhydropyridazine, perhydroazepine, perhydrodiazepine, tetrahydrooxazole (oxazolidine), tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), tetrahydrothiazole (thiazolidine), tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), perhydrooxa Zepin, perhydrothiazepine, morpholine, thiomorpholine ring and the like can be mentioned.
[0015]
In the present specification, the C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl which may be partially or wholly saturated is, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, Cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cycloundecane, cyclododecane, cyclotridodecane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, benzene, indene, naphthalene , Indane, tetrahydronaphthalene, bicyclo [3,3,0] octane, bicyclo [4,3,0] nonane, bicyclo [4,4,0] decane, spiro [4,4] nonane, spiro [4,5] Deccan, Pyro [5,5] undecane, fluorene, anthracene, 9,10-dihydroanthracene, bicyclo [3.1.1] heptane, bicyclo [3.3.1] -2-heptene, adamantane, noradamantane, bicyclo [2 2.2.2] octane, acenaphthene and the like.
[0016]
As used herein, a 3 to 15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic, partially or wholly saturated, containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom Among the cyclic heterocyclic aryl, as a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic aryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, Pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiane (thiopyran), tiepin, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxa Diazole, oxazine, oxadiazine, oxazepine, oxadiazepine, Azizole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, indole, isoindole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indazole, quinoline, isoquinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazole, benzothiazole, Benzimidazole, chromene, benzooxepin, benzoxazepine, benzoxadiazepine, benzothiepine, benzothiazepine, benzothiadiazepine, benzazepine, benzodiazepine, benzofurazan, benzothiadiazole, benzotriazole, carbazole, acridine, dibenzofuran, dibenzothiophene, And a phenothiazine ring.
[0017]
Further, as a partially or wholly saturated 3 to 15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic aryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, , Pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidin, pyrazoline, pyrazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, Tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine, dihydroazepine Drofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiaine (dihydrothiopyran), tetrahydrothiaine (tetrahydrothiopyran), dihydrooxazole, tetrahydrooxazole (oxazolidine), dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole (Isoxazolidine), dihydrothiazole, tetrahydrothiazole (thiazolidine), dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), dihydrooxadiazole, tetrahydrooxadiazole (oxadiazolidine), dihydrothiadiazole, tetrahydrothiadiazole (thiadiazolidine) ), Tetrahydrooxadiazine, tetrahydride Thiadiazine, tetrahydrooxazepine, tetrahydrooxadiazepine, perhydrooxazepine, perhydrooxadiazepine, tetrahydrothiazepine, tetrahydrothiadiazepine, perhydrothiazepine, perhydrothiadiazepine, morpholine, thiomorpholine, indoline , Isoindoline, dihydrobenzofuran, perhydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, perhydroisobenzofuran, dihydrobenzothiophene, perhydrobenzothiophene, dihydroisobenzothiophene, perhydroisobenzothiophene, dihydroindazole, perhydroindazole, dihydroquinoline, Tetrahydroquinoline, perhydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, perhydroisoquino Phosphorus, dihydrophthalazine, tetrahydrophthalazine, perhydrophthalazine, dihydronaphthyridine, tetrahydronaphthyridine, perhydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline, perhydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, perhydroquinazoline, dihydrocinnoline, tetrahydro Cinnoline, perhydrocinnoline, dihydrobenzoxazole, perhydrobenzoxazole, dihydrobenzothiazole, perhydrobenzothiazole, dihydrobenzimidazole, perhydrobenzimidazole, dihydrocarbazole, tetrahydrocarbazole, perhydrocarbazole, dihydroacridine, tetrahydroacridine , Perhydroacridine, dihydrodi Benzofuran, dihydrodibenzothiophene, tetrahydrodibenzofuran, tetrahydrodibenzothiophene, perhydrodibenzofuran, perhydrodibenzothiophene, dioxolan, dioxane, dithiolane, dithiane, benzodioxalane, benzodioxane, chroman, benzodithiolane, benzodithiane, 8-aza-1 , 4-dioxaspiro [4.5] decane, 3-azaspiro [5.5] undecane, 1,3,8-triazaspiro [4.5] decane ring and the like.
[0018]
In the present specification, examples of the substituent on the carbocyclic or heterocyclic ring include a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a nitro group, and a nitrile group. .
In the present specification, the C1-4 alkoxy group is a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy group and isomers thereof.
In the present specification, a halogen atom is a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.
[0019]
In the present invention, all isomers are included unless otherwise indicated. For example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkenylene group, and an alkynylene group include linear and branched ones. Further, isomers (E, Z, cis, trans-forms) in double bonds, rings and condensed rings, isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S-forms, α, β configuration, enantiomers, diastereomers) An optically active substance having optical activity (D, L, d, l-form), a polar form (high polar form, low polar form) by chromatographic separation, an equilibrium compound, a rotamer, a mixture of any ratio thereof, All racemic mixtures are included in the present invention.
[0020]
In the present invention, unless otherwise specified, the symbol
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[0021]
The compound represented by the general formula (I) is converted into a non-toxic salt by a known method.
Non-toxic salts include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, amine salts, acid addition salts and the like.
The salt is preferably a non-toxic, water-soluble salt. Suitable salts include salts of alkali metals (eg, potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (eg, tetramethylammonium, triethylamine, methylamine). Dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine and the like.
[0022]
The acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble. Suitable acid addition salts include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate, benzoate Organic acid salts such as acid, citrate, methanesulphonate, ethanesulphonate, benzenesulphonate, toluenesulphonate, isethionate, glucuronate, gluconate.
The compounds represented by the general formula (I) and salts thereof can also be converted to solvates.
[0023]
Preferably, the solvate is non-toxic and water-soluble. Suitable solvates include, for example, solvates such as water, alcoholic solvents (eg, ethanol, etc.).
The compound of the present invention represented by the general formula (I) can be prepared by using α-, β- or γ-cyclodextrin or a mixture thereof with JP-B-50-3362, JP-B-52-31404 or JP-B-61-52146. It can be converted to a cyclodextrin inclusion compound by using the method described in the specification. Conversion to a cyclodextrin clathrate increases stability and increases water solubility, which is advantageous when used as a drug.
[0024]
In the general formula (I) representing the compound of the present invention, Z1Is preferably a single bond or a C1-4 alkylene group, and particularly preferably a single bond, a methylene group or an ethylene group.
Z2Are preferably -OCO-, -CONR1-, -NR2CO- or -NR4SO2-A group.
R1, R2, R4Are preferably a hydrogen atom and a C1-9 alkyl group, more preferably a hydrogen atom and a C4-9 alkyl group, particularly preferably butyl, pentyl, hexyl and heptyl groups.
[0025]
Z3Is preferably a C1-9 alkyl group, Cyc1 or OR9And more preferably a C4-9 alkyl group, a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl, which may be partially or wholly saturated. OR9And particularly preferably a butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-methyl-1-ethylpropyl, 3-phenylpropyl, 3-methoxypropyl, 4-phenylbutyl and 4-methoxybutyl groups.
[0026]
Among the compounds represented by the general formula (I), preferred compounds include
General formula (IA-1)
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General formula (IA-2)
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General formula (IB-1)
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General formula (IB-2)
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General formula (IB-3)
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General formula (IB-4)
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General formula (IC-1)
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General formula (IC-2)
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General formula (IC-3)
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General formula (IC-4)
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General formula (ID-1)
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General formula (ID-2)
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General formula (ID-3)
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General formula (ID-4)
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[0027]
Specific compounds of the present invention include the compounds shown in Tables 1 to 14, the compounds of Examples, and non-toxic salts thereof.
[0028]
[Table 1]
[Table 2]
[Table 3]
[Table 4]
[Table 5]
[Table 6]
[Table 7]
[Table 8]
[Table 9]
[Table 10]
[Table 11]
[Table 12]
[Table 13]
[Table 14]
[Method for producing the compound of the present invention]
Among the compounds of the present invention, the compound represented by the general formula (I) can be produced by the following methods or the methods described in Examples.
The compound of the present invention represented by the general formula (I) has the general formula (II)
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[0043]
In general formula (III), the esterification reaction when Q represents a hydroxyl group is known, and for example,
(1) a method using an acid halide,
(2) a method using a mixed acid anhydride,
And (3) a method using a condensing agent.
To illustrate these methods,
(1) The method using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is reacted with an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent. The reaction is carried out at 20 ° C. to reflux temperature, and the obtained acid halide is reacted with an alcohol and an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, or the like) in the presence of a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.). In tetrahydrofuran) at 0 to 40 ° C. The reaction can also be carried out by reacting with an acid halide in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkali solution (aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution) at a temperature of 0 to 40 ° C.
[0044]
(2) A method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is dissolved in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, or the like) or without a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylamino). In the presence of pyridine or the like), react with an acid halide (pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.) or an acid derivative (ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.) at 0 to 40 ° C., and obtain the resulting mixture. The reaction is carried out by reacting an acid anhydride with an alcohol at 0 to 40 ° C. in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
[0045]
(3) The method using a condensing agent includes, for example, tertiary carboxylic acid and alcohol in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, diethyl ether, tetrahydrofuran or the like) or a mixed solvent thereof, or without a solvent. In the presence or absence of an amine (pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.), a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino ) Propyl] carbodiimide (EDC), 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI), 2-chloro-1-methylpyridinium iodine, methyl {3-methyl-2-fluoropyridinium} tosylate, methanesulfonyloxybenzotriazole, etc.) Used, without using or using 1-hydroxybenztriazole (HOBt), it is carried out by reacting at 0 to 40 ° C..
[0046]
The reactions (1), (2) and (3) are desirably performed under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
In the general formula (III), when Q represents a halogen atom, the esterification reaction is performed, for example, in an organic solvent (dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, dimethylacetamide, etc.) in a base (potassium carbonate, cesium carbonate, carbonate). The reaction can be carried out at 0 to 150 ° C. in the presence of sodium, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.).
[0047]
The deprotection reaction of the protecting group can be performed by the following method.
Deprotection reactions of hydroxyl or amino protecting groups are well known, for example,
(1) alkaline hydrolysis,
(2) deprotection reaction under acidic conditions,
(3) deprotection reaction by hydrogenolysis,
(4) Deprotection reaction of silyl group and the like.
To illustrate these methods,
(1) In the deprotection reaction by alkali hydrolysis, for example, an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.) in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane or a mixed solvent thereof or the like) is used. ), An alkaline earth metal hydroxide (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or an aqueous solution thereof or a mixture thereof at a temperature of 0 to 40 ° C. It is.
[0048]
(2) The deprotection reaction under acid conditions is carried out, for example, in an organic solvent (methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisole, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.) or in the absence of an organic solvent or in an aqueous solution thereof. In an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or the like), or an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid or the like) or a mixture thereof (hydrogen bromide / acetic acid or the like) at a temperature of 0 to 100 ° C.
[0049]
(3) The deprotection reaction by hydrogenolysis includes, for example, a solvent (ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol (methanol, ethanol, etc.), benzene (benzene, toluene, etc.), ketone Catalyst (palladium-carbon, palladium black, etc.) in a system (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), a nitrile system (acetonitrile, etc.), an amide system (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof. The reaction is performed at a temperature of 0 to 200 ° C. in the presence of palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, or the like), under a hydrogen atmosphere under normal pressure or under pressure, or in the presence of ammonium formate.
[0050]
(4) The deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, in an organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) miscible with water using tetrabutylammonium fluoride at a temperature of 0 to 40 ° C.
Examples of the hydroxyl-protecting group include a methoxymethyl group, a tetrahydropyran-2-yl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, an acetyl group, a benzyl group, and a 4-methoxybenzyl group. Can be
[0051]
Examples of the amino-protecting group include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a trifluoroacetyl group, and a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group.
The protecting group for a hydroxyl group or an amino group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated in addition to the groups described above. For example, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999 are used.
[0052]
As can be easily understood by those skilled in the art, the intended compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions.
The compound of the present invention represented by the general formula (I) has the general formula (IV)
Embedded image
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[0053]
This esterification reaction is performed by the method described above.
This oxidation reaction is known, for example,
(1) a method using swan oxidation;
(2) a method using Dess-Martin reagent,
(3) Method using tempo (TEMPO) reagent
(4) Method using sulfur trioxide / pyridine complex
And the like.
[0054]
To illustrate these methods,
(1) A method using swan oxidation is, for example, a reaction of oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, etc.) at −78 ° C., a reaction of the resulting solution with an alcohol compound, and further tertiary. The reaction is carried out by reacting with an amine (triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-ethylpiperidine, diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, etc.) at -78 to 20 ° C.
[0055]
(2) The method using the Dess-Martin reagent includes, for example, a method in which an organic solvent (chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, t-butyl alcohol, etc.) is used in a Dess-Martin reagent (1,1,1- The reaction is carried out at 0 to 40 ° C. in the presence of triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benzoiodoxol-3- (1H) -one), in the presence or absence of a base (such as pyridine). It is done by doing.
[0056]
(3) The method using the TEMPO reagent includes, for example, a method using a tempo reagent (2,2,6,6-) in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, acetonitrile, ethyl acetate, water, etc.) or a mixed solvent thereof. Tetramethyl-1-piperidinyloxy, free radical) and a reoxidant (hydrogen peroxide solution, sodium hypochlorite, 3-chloroperbenzoic acid, iodobenzene diacetate, potassium peroxymonosulfate (oxone; ) In the presence or absence of a quaternary ammonium salt (tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, etc.), in the presence or absence of an inorganic salt (sodium bromide, potassium bromide, etc.). In the presence of an inorganic base (sodium bicarbonate, sodium acetate, etc.) Other Under absent, is performed by reacting at -20 to 60 ° C..
[0057]
(4) A method using a sulfur trioxide-pyridine complex can be carried out, for example, in an organic solvent (ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, etc.) or a mixed solvent thereof in the presence of a tertiary amine (triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, etc.). The reaction is carried out at −20 to 60 ° C. using a sulfur oxide / pyridine complex.
[0058]
The oxidation reaction is not particularly limited as long as it can easily and selectively oxidize an alcohol to a ketone. For example, Jones oxidation, oxidation by PCC, or those described in "Comprehensive Organic Transformations" (Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) page 604-614) are used.
[0059]
The deprotection reaction of the tetrahydropyran-2-yl group is known and is carried out by the deprotection reaction under the above-mentioned acid conditions.
The compounds represented by the general formulas (II), (III) and (IV) are known per se or can be easily produced by known methods.
[0060]
In each reaction herein, the reaction product may be purified by conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. Alternatively, it can be purified by a method such as washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after completion of several reactions.
[0061]
[Application to pharmaceutical products]
We have found that PGE1And PGE2Was thought to be able to create a therapeutic agent having no side effects in systemic administration (particularly, a therapeutic agent for bone loss disease) if can be administered locally. In addition, if a compound that can be formulated into a sustained-release formulation can be found even in topical administration, it is possible to create a therapeutic agent that has no side effects in systemic administration and that is administered less frequently (particularly a therapeutic agent for bone loss disease). Thought.
[0062]
The compound of the present invention represented by the general formula (I) is used for a bone loss disease, for example,
1) primary osteoporosis (eg, primary osteoporosis with age, primary osteoporosis with menopause, primary osteoporosis with ovariectomy, etc.),
2) secondary osteoporosis (eg, associated with glucocorticoid-induced osteoporosis, hyperthyroid osteoporosis, fixation-induced osteoporosis, heparin-induced osteoporosis, immunosuppression-induced osteoporosis, osteoporosis due to renal failure, inflammatory osteoporosis, Cushing's syndrome) Osteoporosis, rheumatic osteoporosis, etc.),
3) It is useful for prevention and / or treatment of bone diseases such as cancer bone metastasis, hypercalcemia, Paget disease, bone defects (alveolar bone defects, mandibular bone defects, childhood sudden bone defects, etc.), osteonecrosis, etc. Not only that, but also bone formation after bone surgery (eg, bone formation after fracture, bone formation after bone grafting, bone formation after artificial joint surgery, bone formation after spinal fusion, other bone reconstruction It is considered to be useful as an agent for promoting and healing bone formation, etc., and as an alternative therapy for bone transplantation.
[0063]
However, the compound of the present invention is not limited to the above-mentioned diseases, but also PGE.1Or PGE2The possibility of application to various diseases generally known in is considered. For example, since it has a blood flow increasing effect, peripheral circulatory disorders (eg, chronic arterial occlusion, vibration disease, etc.), pressure ulcers, skin ulcers (eg, burns, diabetic ulcers, leg ulcers, postoperative ulcers) Etc.) It is considered to be useful as a hypotensive or thrombotic agent because it has a therapeutic agent for diseases and maintenance of blood flow after revascularization, erectile dysfunction, platelet aggregation inhibitory effect and blood pressure lowering effect Can be
[0064]
The compound represented by the general formula (I) or a non-toxic salt thereof is
1) complement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effects of the compound;
2) Improving the kinetics and absorption of the compound, reducing the dose,
And / or
3) Reduction of side effects of the compound
May be administered as a concomitant drug in combination with another drug.
[0065]
The concomitant drug of the compound represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or in the form of separate preparations for administration. Good. The administration in the form of separate preparations includes simultaneous administration and administration with a time difference. In addition, administration with a time difference may be performed by administering the compound represented by the general formula (I) first and then administering another drug later, or administering the other drug first and then administering the compound represented by the general formula (I). The compound to be administered may be administered later, and the respective administration methods may be the same or different.
[0066]
Diseases in which a prophylactic and / or therapeutic effect is exerted by the above concomitant drug are not particularly limited, and may be any disease as long as it complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effect of the compound represented by the general formula (I).
For example, other drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compound represented by the general formula (I) on bone diseases include, for example, a phosphodiesterase 4 inhibitor, a bisphosphonate preparation, a vitamin D preparation, Examples include calcium supplements, estrogen preparations, calcitonin preparations, isoflavone preparations, anabolic steroid preparations, vitamin K preparations, cathepsin K inhibitors, prostaglandins, statins, parathyroid hormone, growth factors and the like.
[0067]
For example, examples of other drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compound represented by the general formula (I) on erectile dysfunction include a phosphodiesterase 5 inhibitor and the like.
For example, other drugs for complementing and / or enhancing the effect of the compound represented by the general formula (I) as a hypotensive agent include calcium antagonists, angiotensin II antagonists, angiotensin converting enzyme inhibitors, phosphodiesterase 4 Inhibitors and diuretics.
[0068]
Examples of the phosphodiesterase 4 inhibitor include rolipram, cilomilast (trade name: Aliflo), Bay19-8004, NIK-616, cilomilast (BY-217), sipamphyrin (BRL-61063), atizolam (CP-80633), and SCH-351591. , YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 and the like.
Examples of the phosphodiesterase 5 inhibitor include sildenafil and the like.
[0069]
Examples of the bisphosphonate preparation include alendronate sodium, disodium clodronate, disodium pamidronate, disodium etidronate, ibandronate, disodium incadronate, minodronate, olpadronate, risedronate sodium, tiludronate, zoledronate, and the like.
Examples of the calcitonin preparation include calcitonin, elcatonin and the like.
[0070]
Prostaglandins (hereinafter abbreviated as PG) include PG receptor agonists, PG receptor antagonists and the like.
Examples of the PG receptor include PGE receptor (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptor (DP), PGF receptor (FP), PGI receptor (IP) and the like.
Examples of the growth factor include fibroblast growth factor (FGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), hepatocyte growth factor (HGF), and insulin-like growth factor.
Examples of the diuretic include mannitol, furosemide, acetazolamide, dichlorphenamide, methazolamide, trichlormethiazide, mefluside, spironolactone, aminophylline and the like.
[0071]
The weight ratio of the compound represented by the general formula (I) to the other drug is not particularly limited.
Other drugs may be administered in combination of any two or more.
Further, other drugs that complement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effects of the compound represented by the general formula (I) include not only those that have been found to date based on the mechanism described above, Includes those found in the future.
[0072]
In order to use the compound of the present invention represented by the general formula (I) or the combination of the compound represented by the general formula (I) and another drug for the above purpose, it is usually administered topically in a parenteral form. You.
The dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is generally 0.1 to 10 mg per adult per parenteral once to several times a day. It is administered or continuously administered intravenously in the range of 1 hour to 24 hours a day.
[0073]
Of course, as described above, since the dose varies depending on various conditions, a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or administration outside the range may be necessary.
When administering the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a combination drug of the compound represented by the general formula (I) and another drug, the compound is used as an injection for parenteral administration and the like.
[0074]
Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections which are dissolved or suspended in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent. As the solvent, for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and a combination thereof are used. Further, this injection may contain a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. . These are produced by sterilization or aseptic processing in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be manufactured and dissolved in aseptic or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
[0075]
[Applied to the topic]
As the local administration of the present invention, PGE is administered to a site of a disease (particularly, a bone loss disease).1Or PGE2Is only required to be locally supplied, and the method of administration is not limited. For example, solid preparations such as injections, implants, granules, powders and the like for intramuscular, subcutaneous, organ, and joint sites, ointments and the like can be mentioned.
[0076]
The sustained-release preparation of the present invention includes PGE at a site of a disease (particularly, a bone loss disease).1Or PGE2Is not limited to the formulation as long as it can be continuously supplied. Examples include sustained-release injections (eg, microcapsule preparations, microsphere preparations, nanosphere preparations, etc.), embedded preparations (eg, film preparations, etc.). The microcapsule preparation, microsphere preparation and nanosphere preparation of the present invention contain, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (I) or a combination of a compound represented by the general formula (I) and another drug. And a pharmaceutical composition in the form of fine particles with a biodegradable polymer.
[0077]
The biodegradable polymer of the present invention includes fatty acid ester polymers or copolymers thereof, polyacrylates, polyhydroxybutyrate, polyalkylene oxalates, polyorthoesters, polycarbonates and polyamino acids. These may be used alone or in admixture of one or more. The fatty acid ester polymer or its copolymer includes polylactic acid, polyglycolic acid, polycitric acid, polymalic acid and lactic acid-glycolic acid copolymer, and these may be used alone or in combination of one or more. it can. In addition, one kind of poly α-cyanoacrylate, poly β-hydroxybutyrate, polytrimethylene oxide, polyorthoester, polyorthocarbonate, polyethylene carbonate, polyγ-benzyl-L-glutamic acid and polyL-alanine Or more mixtures can also be used. Preferably, it is a polylactic acid, a polyglycolic acid or a lactic acid-glycolic acid copolymer, and more preferably, a lactic acid-glycolic acid copolymer.
[0078]
The average molecular weight of these biodegradable polymers used in the present invention is preferably from about 2,000 to about 800,000, more preferably from about 5,000 to about 200,000. For example, polylactic acid preferably has a weight average molecular weight of about 5,000 to about 100,000. More preferably, from about 6,000 to about 50,000. Polylactic acid can be synthesized according to a production method known per se. In the lactic acid-glycolic acid copolymer, the composition ratio of lactic acid to glycolic acid is preferably from about 100/0 to about 50/50 (W / W), particularly from about 90/10 to 50/50 (W / W). Is preferred. The weight average molecular weight of the lactic acid-glycolic acid copolymer is preferably from about 5,000 to about 100,000. More preferably, it is about 10,000 to 80,000. The lactic acid-glycolic acid copolymer can be synthesized according to a production method known per se.
[0079]
In the present specification, the weight average molecular weight refers to a molecular weight in terms of polystyrene measured by gel permeation chromatography (GPC).
The biodegradable polymer described above can be changed depending on the pharmacological activity of the compound of general formula (I) and the intended drug release as long as the object of the present invention is achieved. It is used in an amount of about 0.2 to 10,000 times (weight ratio) to the substance, preferably about 1 to 1,000 times (weight ratio), more preferably about 1 to 100 times (weight ratio). It is good to use in quantity.
[0080]
The microspheres, microcapsules, and nanospheres of the present invention can be produced by, for example, an in-water drying method (for example, an o / w method, a w / o / w method, etc.), a phase separation method, a spray drying method, a granulation method using a supercritical fluid, or these methods. And the like.
[0081]
Hereinafter, specific production methods for the underwater drying method (o / w method) and the spray drying method will be described.
(1) Underwater drying method (o / w method) In this method, first, an organic solvent solution of a biodegradable polymer is prepared. The organic solvent used in the production of the microspheres, microcapsules, and nanospheres of the present invention preferably has a boiling point of 120 ° C. or less. Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), aliphatic esters (eg, ethyl acetate, etc.), ethers, aromatic hydrocarbons, ketones (eg, acetone). These may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio. The organic solvent is preferably dichloromethane, acetonitrile. The organic solvent is preferably dichloromethane. The concentration of the biodegradable polymer in the organic solvent solution varies depending on the molecular weight of the biodegradable polymer, the type of the organic solvent, and the like, but is generally about 0.01 to about 80% (v / w). Selected from Preferably it is about 0.1 to about 70% (v / w), more preferably about 1 to about 60% (v / w).
[0082]
In the organic solvent solution of the biodegradable polymer thus obtained, the compound of the general formula (I) or a combination of the compound of the general formula (I) and another drug is added and dissolved. . The amount of the compound represented by the general formula (I) or the combination of the compound represented by the general formula (I) and another drug depends on the kind of the drug, the mechanism of action in bone formation and the duration of the effect. The concentration of the biodegradable polymer in the organic solvent solution is about 0.001% to about 90% (w / w), preferably about 0.01% to about 80% (w / w). w), more preferably about 0.3 to 30% (w / w).
[0083]
Next, the organic solvent solution thus prepared is further added to the aqueous phase, and an o / w emulsion is formed using a stirrer, an emulsifier, or the like. In this case, the volume of the aqueous phase is generally selected from about 1 to about 10,000 times the volume of the oil phase. More preferably, it is selected from about 2 times to about 5,000 times. Particularly preferably, it is selected from about 5 times to about 2,000 times. An emulsifier may be added to the external aqueous phase. Generally, any emulsifier can be used as long as it can form a stable o / w emulsion. Examples of the emulsifier include anionic surfactants, nonionic surfactants, polyoxyethylene castor oil derivatives, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxymethylcellulose, lecithin, gelatin and the like. These may be used in appropriate combination. The concentration of the emulsifier in the outer aqueous phase is preferably from about 0.001% to about 20% (w / w). More preferably, it is about 0.01% to about 10% (w / w), particularly preferably about 0.05% to about 5% (w / w).
[0084]
A commonly used method is used for evaporating the solvent in the oil phase. This method is carried out at normal pressure or gradually reduced pressure while stirring with a stirrer or a magnetic stirrer, or while adjusting the degree of vacuum using a rotary evaporator or the like. The microspheres thus obtained are separated by centrifugation or filtration, and then free of the compound represented by the general formula (I) or the compound represented by the general formula (I) attached to the surface of the microspheres. The compound of the indicated type and a concomitant agent of another drug, an emulsifier, etc. were repeatedly washed several times with, for example, a surfactant solution or alcohol, and then again contained distilled water or an excipient (mannitol, sorbitol, lactose, etc.) Disperse in a dispersion medium and freeze-dry. In the above-mentioned o / w method, a compound represented by the general formula (I) or a combination of a compound represented by the general formula (I) and another drug is dispersed in an organic solvent solution of a biodegradable polymer. The microspheres may be manufactured by a method for causing the microspheres, that is, the s / o / w method.
[0085]
(2) When producing microspheres by a spray drying method, a biodegradable polymer and a compound represented by the general formula (I), or a combination of a compound represented by the general formula (I) and another drug Is sprayed into the drying chamber of a spray drier (spray dryer) using a nozzle to evaporate the organic solvent or water in the atomized droplets in a very short time to prepare microspheres. . Nozzles include a two-liquid nozzle type, a pressure nozzle type, a rotating disk type, and the like. At this time, if desired, it is also effective to spray an aqueous solution of an organic solvent or an anti-agglomeration agent (mannitol, lactose, gelatin, etc.) from another nozzle for the purpose of preventing microsphere aggregation simultaneously with spraying the o / w emulsion. . The microspheres thus obtained are heated if necessary, and the water and solvent in the microspheres are more completely removed by reducing the pressure.
[0086]
The film preparation is obtained by dissolving the above-mentioned biodegradable polymer and the compound represented by the general formula (I), or the concomitant agent of the compound represented by the general formula (I) and another drug in an organic solvent, followed by distillation. After drying to a film, or dissolving the biodegradable polymer and the compound represented by the general formula (I), or the combined use of the compound represented by the general formula (I) and another drug in an appropriate solvent. Then, a granulating agent is added by adding a granulating agent (cellulose, polycarbonate and the like).
[0087]
The microspheres, microcapsules, and nanospheres of the present invention can be formulated into various dosage forms, for example, as they are, or as spherical, rod-like, needle-like, pellet-like, film-like, or cream-like pharmaceutical compositions as raw materials. .
[0088]
In addition, using this preparation, parenteral preparations for topical administration (eg, injection preparations for intramuscular, subcutaneous, organ, joint, etc., solid preparations such as implants, granules, powders, etc.) Liquid, ointment, etc.). For example, to prepare microspheres for injection, a practical injectable preparation can be obtained by converting microspheres into an aqueous suspension together with a dispersing agent, a preservative, an isotonic agent, a buffer, a pH adjuster, and the like. Can be In addition, a vegetable oil or a mixture thereof with a phospholipid such as lecithin, or a medium-chain fatty acid triglyceride (eg, Miglyol 812) is dispersed to prepare an injection which can be actually used as an oily suspension.
[0089]
The particle size of the microspheres may be, for example, in the case of being used as a suspension injection, in a range that satisfies the degree of dispersion and needle penetration, and for example, the average particle size is in the range of about 0.1 to about 300 μm. Can be Preferably, the particle size ranges from about 1 to 150 μm, more preferably, from about 2 to 100 μm. As described above, the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a suspension. The pharmaceutical composition of the present invention is preferably in the form of fine particles. This is because administration of the pharmaceutical composition through a needle used for ordinary subcutaneous or intramuscular injection does not cause excessive pain to the patient. It is particularly preferable that the pharmaceutical composition of the present invention is an injection. Examples of methods for making the microspheres into a sterile preparation include a method of sterilizing the whole production process, a method of sterilizing with gamma rays, and a method of adding a preservative, but are not particularly limited.
[0090]
The pharmaceutical composition of the present invention has a sustained-release effect of a compound represented by the general formula (I) or a combination of the compound represented by the general formula (I) and another drug, and is biodegradable. Although the sustained release period varies depending on the type, blending amount, etc. of the polymer, it usually has a sustained release period of one week to three months, so that it can be used for bone-lowering diseases and the like. Among them, particularly in the case of a fractured patient, the affected part is often fixed and covered with a cast, etc., so that it is desired to avoid the frequent administration and to promote the healing continuously with a single administration. Things are particularly effective.
[0091]
The dose of the pharmaceutical composition of the present invention depends on the type and content of the compound represented by the general formula (I) or the combination of the compound represented by the general formula (I) and another drug, the dosage form, and the drug release. Although it depends on the duration, the animal to be administered, and the like, it may be an effective amount of the compound represented by the general formula (I) or the combination of the compound represented by the general formula (I) and another drug. For example, when used as a microsphere at a fracture site, a single dose is about 0.001 mg to 500 mg as an active ingredient per adult (body weight 50 kg). Preferably, about 0.01 mg to 50 mg may be administered once a week to three months.
[0092]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto.
Solvents in parentheses shown in chromatographic separation and TLC indicate the elution solvents or developing solvents used, and the ratios represent volume ratios.
The parentheses in the NMR column indicate the solvents used for the measurement.
[0093]
Example 1
2-Heptanoyloxyethyl {(5Z) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] hept- 5-Enaut
Embedded image
(5Z) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] hept-5-enoic acid (PGE2, 120 mg) to a solution of ethyl acetate (1.7 ml) were added 2-hydroxyethyl diheptanoate (594 mg) and triethylamine (0.095 ml). 1-Methanesulfonyloxybenzotriazole (87 mg) was added to the mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. To the reaction mixture were added t-butyl methyl ether, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and triethylamine. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the mixture and extracted. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 3 → 0: 1) to give the compound of the present invention (137 mg) having the following physical data.
[0095]
TLC: Rf {0.50} (ethyl acetate);
NMR (CDCl3): Δ 5.69 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 1H), 5.48-5.33 (M, 2H), {4.27} (s, 4H), {4.20-4.02} (m, 2H), 2.74 (dd, J = 18.9, 8.1 Hz, 1H), 2. 60 (m, 1H), 2.49-2.00 (m, 12H), 1.78-1.43 (m, 6H), 1.42-1.20 (m, 12H), 0.99- 0.87 (m, $ 6H).
[0096]
Example 1 (1) to 1 (3)
The same operation as in Example 1 was carried out using the corresponding alcohol derivative instead of 2-hydroxyethyl diheptanoate to obtain the following compound of the present invention.
[0097]
Example 1 (1)
2-hexanoyloxyethyl {(5Z) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] hept- 5-Enaut
Embedded image
TLC: Rf {0.67} (ethyl acetate);
NMR (CDCl3): Δ 5.68 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 1H), 5.48-5.28 (M, 2H), {4.27} (s, 4H), {4.18-4.02} (m,） 2H), 2.75 (dd, J = 19.2, 7.5 Hz, 1H), 2. 48-1.98} (m, {13H), {1.75-1.45} (m, {4H), {1.45-1}. 20 {(m, $ 12H), {0.95-0.80} (m, $ 6H).
[0099]
Example 1 (2)
2-Valeryloxyethyl {(5Z) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] hept- 5-Enaut
Embedded image
TLC: Rf {0.49} (ethyl acetate);
NMR (CDCl3): Δ 5.69 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.0, 8.0 Hz, 1H), 5.49-5.30 m, 2H), 4.27 (s, 4H), 4.20-4.02 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 19.0, 7.8 Hz, 1H), 2.55 ( m, {1H), {2.48-2.00} (m, {12H), {1.75-1.25} (m, {14H), {0.95-0.86} (m, $ 6H).
[0101]
Example 1 (3)
2- (2-ethyl-2-methylbutyryloxy) ethyl {(5Z) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] ] -5-oxocyclopentyl] hept-5-enorth
Embedded image
TLC: Rf {0.56} (ethyl acetate);
NMR (CDCl3): Δ 5.68 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 5.45-5.30 m, {2H), {4.28} (s, {4H), {4.19-4.03} (m, {2H), {2.82-2.70} (m, {2H), {2.49-2.00} (m, 10H), {1.78-1.22} (m, {14H), {1.10} (s, {3H), {0.96} -0.79} (m,
9H).
[0103]
Reference Example 1
(N, N-dibutylcarbamoyl) methyl} (5Z) -7-[(1R, 2R, 3R, 5S) -3- (tetrahydropyran-2-yl) oxy-2-[(1E, 3S) -3- ( Tetrahydropyran-2-yl) oxy-1-octenyl] -5-hydroxycyclopentyl] hept-5-enorth
Embedded image
(5Z) -7-[(1R, 2R, 3R, 5S) -3- (tetrahydropyran-2-yl) oxy-2-[(1E, 3S) -3- (tetrahydropyran-2-yl) oxy- 2-Bromo-N, N-dibutyl was added to a solution of 1-octenyl] -5-hydroxycyclopentyl] hept-5-enoic acid (CAS registration number: 37786-09-7) (698 mg) in dimethylformamide (6.5 ml). Acetamide (433 mg) and potassium carbonate (294 mg) were added. The reaction mixture was stirred at 55 ° C. overnight. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with t-butyl methyl ether. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (796 mg) having the following physical data. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
TLC: Rf {0.53} (hexane: ethyl acetate = 1: 1).
[0105]
Reference Example 2
(N, N-dibutylcarbamoyl) methyl} (5Z) -7-[(1R, 2R, 3R) -3- (tetrahydropyran-2-yl) oxy-2-[(1E, 3S) -3- (tetrahydropyran -2-yl) oxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] hept-5-enort
Embedded image
To a mixed solution of the compound (796 mg) produced in Reference Example 1 in ethyl acetate (4 ml) and dimethyl sulfoxide (2.1 ml), diisopropylethylamine (1.39 ml) was added at 0 ° C. under an argon atmosphere. At the same temperature, sulfur trioxide / pyridine complex (634 mg) was added to the mixture. The reaction mixture was stirred for 15 minutes. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with t-butyl methyl ether. The extract was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (820 mg) having the following physical data. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
TLC: Rf {0.72} (ethyl acetate: hexane = 1: 1).
[0107]
Example 2
(N, N-dibutylcarbamoyl) methyl {(5Z) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl ] Hept-5-enort
Embedded image
0.1N hydrochloric acid (5.3 ml) was added to a mixed solution of the compound (820 mg) produced in Reference Example 2 in methanol (5.3 ml), acetonitrile (5.3 ml), and dimethoxyethane (5.3 ml). The reaction mixture was stirred at 35 ° C. for 3.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 → 0: 1) to give the compound of the present invention (460 mg) having the following physical data.
[0109]
TLC: Rf {0.27} (hexane: ethyl acetate = 1: 2);
NMR (CDCl3): Δ 5.68 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 1H), 5.48-5.28 (M, {2H), {4.72} (s, {2H), {4.18-4.00} (m, {2H), {3.37-3.25} (m, {2H), {3.20-3.07} (m , {3H), {2.80-2.68} (m, $ 2H), {2.52-2.02} (m, $ 9H), {1.80-1.23} (m, $ 18H), $ 1.00-0.85. (M, $ 9H).
[0110]
Example 3
2-heptanoyloxyethyl {7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoenato
Embedded image
(5Z) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] hept-5-enoic acid (PGE2) Is replaced by 7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoic acid (PGE1)) To obtain the present compound having the following physical data.
[0112]
TLC: Rf {0.44} (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CDCl3): Δ 5.69 (dd, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 4H) ), {4.18-4.01} (m, $ 2H), {2.92-2.70} (m, $ 2H), {2.42-2.19} (m, $ 7H), {2.00} (m, $ 1H), 1.70-1.20 {(m, {26H), {0.96-0.82} (m, {6H).
[0113]
Example 3 (1) to 3 (7)
The same operation as in Example 3 was carried out using the corresponding alcohol derivative instead of 2-hydroxyethyl diheptanoate to obtain the following compound of the present invention.
[0114]
Example 3 (1)
3-Hexanoyloxypropyl {7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoenato
Embedded image
TLC: Rf {0.52} (ethyl acetate);
NMR (CDCl3): Δ {5.75-5.47} (2H, m), {4.20-3.95} (6H, m), {3.25-3.10} (1H, m), 2.82-2.67} ( 1H, Δm), {2.45-2.13} (7H, Δm), {2.07-1.90} (3H, Δm), {1.80-1.20} (24H, Δm), {0.95--0. 85 (6H, m).
[0116]
Example 3 (2)
3-octanoyloxypropyl {7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoenato
Embedded image
TLC: Rf {0.61} (ethyl acetate);
NMR (CDCl3): Δ {5.75-5.47} (2H, m), {4.20-3.95} (6H, m), {3.30-3.10} (1H, m), 2.83-2.65} ( 1H, Δm), {2.45-2.15} (7H, Δm), {2.05-1.90} (3H, Δm), {1.80-1.20} (28H, Δm), {0.95--0. 83 $ (6H, $ m).
[0118]
Example 3 (3)
2-hexanoyloxyethyl {7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoenato
Embedded image
TLC: Rf {0.59} (ethyl acetate);
NMR (CDCl3): Δ 5.75-5.47 (2H, m), 4.26 (4H, s), 4.20-3.97 (2H, m), 3.50-3.30 (1H, m) , {2.83-2.65} (1H, m), {2.42-2.13} (7H, m), {2.05-1.92} (1H, m), {1.80-1.20} (24H, m), {0.95-0.83} (6H, {m).
[0120]
Example 3 (4)
2-octanoyloxyethyl {7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoenato
Embedded image
TLC: Rf {0.61} (ethyl acetate);
NMR (CDCl3): Δ 5.76-5.47 (2H, m), 4.26 (4H, s), 4.20-3.97 (2H, m), 3.35-3.20 (1H, m) , {2.82-2.65} (1H, m), {2.45-2.12} (7H, m), {2.05-1.90} (1H, m), {1.80-1.20} (28H, m), {0.95-0.83} (6H, {m).
[0122]
Example 3 (5)
2- (4-phenylbutanoyloxy) ethyl {7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] hepta Noe Note
Embedded image
TLC: Rf {0.57} (ethyl acetate);
NMR (CDCl3): Δ {7.35-7.13} (5H, m), 5.77-5.47 (2H, m), 4.26 (4H, s), 4.20-3.95 (2H, m) , {3.25-3.10} (1H, m), {2.82-2.60} (3H, m), {2.43-2.13} (7H, m), {2.05-1.90} (3H, m), {1.85-1.10} (18H, m), {0.95-0.82} (3H, m).
[0124]
Example 3 (6)
3-propionyloxypropyl {7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoenato
Embedded image
TLC: Rf {0.55} (ethyl acetate);
NMR (CDCl3): Δ {5.77-5.47} (2H, m), {4.20-3.97} (6H, m), {2.82-2.67} (1H, m), 2.43-2.13} ( 7H, Δm), {2.07-1.90} (3H, Δm), {1.75-1.10} (19H, Δm), {1.33} (3H, Δt, ΔJ = 7 Hz), {0.95-0. 83 $ (3H, $ m).
[0126]
Example 3 (7)
2-decanoyloxyethyl {7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoenato
Embedded image
TLC: Rf {0.19} (ethyl acetate);
NMR (CDCl3): Δ 5.68 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.10 (q, J = 7 Hz, {1H), {4.04} (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 18, 7 Hz, 1H), 2.37-2.29 (m, 5H), {2.21} (dd, J = 18, 9.5 Hz, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.63-1.26 (m, 34H), 0.89 (m, 6H ).
[0128]
Example 4
(Hexyloxycarbonyloxy) methyl {7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoenato
Embedded image
7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoic acid (PGE1(144 mg) in dimethylformamide (1.5 ml), chloromethyl dihexyloxyformate (96 mg), potassium fluoride (82 mg), and potassium iodide (5 mg) were added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with diethyl ether. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give the compound of the present invention (145 mg) having the following physical data.
[0130]
TLC: Rf {0.23} (hexane: ethyl acetate = 1: 2);
NMR (CDCl3): Δ 5.78 (2H, s), 5.78-5.50 (2H, m), 4.18 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.21-3.98 (2H , M), 3.50-3.00 (1H, bs), 2.75 (1H, dd, J = 15, 7.5 Hz), 2.34 (2H, t, J = 7.5 Hz). , {2.42-2.18} (3H, m), {2.10-1.85} (1H, m), {1.85-1.10} (26H, m), {1.00-0.90} (6H, m).
[0131]
Formulation Examples 1-2
Polylactic acid-glycolic acid copolymer (hereinafter abbreviated as PLGA) (polylactic acid: glycolic acid = 3: 1 (mol%), weight average molecular weight 70,000, PLGA 75-65, Mitsui Chemicals, Inc.) 90 mg and below A solution of 10 mg of the compound of the present invention in dichloromethane (1 mL) was prepared. Using TK Robomix (specialized machine, MARK II II 2.5 type), the above-prepared solution was added to a 0.1% polyvinyl alcohol (Nacalai Tesque, Inc.) aqueous solution (300 ml) stirred at 6,000 rpm. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 minutes to obtain an O / W emulsion. This O / W emulsion was stirred at room temperature for 3 hours to evaporate dichloromethane and solidify the oil phase, and then centrifuged at 3,000 rpm for 10 minutes using a centrifuge (Hitachi, 05PR-22). After removing the supernatant and dispersing in distilled water for injection (35 mL), the mixture was centrifuged at 3,000 rpm for 10 minutes using a centrifuge. After removing the supernatant and dispersing with 0.2% Tween 80 solution (35 mL), the mixture was centrifuged at 3,000 rpm for 10 minutes using a centrifuge. After removing the supernatant and dispersing in distilled water for injection (35 mL), the mixture was centrifuged again at 3,000 rpm for 10 minutes using a centrifuge. Finally, the supernatant was removed, and the precipitate was immersed in dry ice-methanol, frozen, and then dried under reduced pressure to produce microspheres.
[0132]
Microspheres of the compound of Example 1 and the compound of Example 3 were produced by the above method. Hereinafter, the microspheres of the compound of Example 1 are referred to as Preparation Example 1, and the microspheres of Example 3 are referred to as Preparation Example 2.
[0133]
Formulation test example
Acetonitrile solution containing an appropriate internal standard was added to the microspheres (about 10 mg) of Formulation Examples 1 and 2, and the mixture was sonicated and dissolved. The content of each compound of the present invention in this solution was measured by high performance liquid chromatography (HPLC), and the encapsulation efficiency of the compound of the present invention in microspheres was calculated by the following equation.
(Equation 1)
(Measured content / theoretical content) × 100
As a result, Formulation Example 1 had an encapsulation efficiency of 96.0%, and Formulation Example 2 had an encapsulation efficiency of 94.6%.
[0134]
[Effect of the compound of the present invention]
(1)Promoting fracture healing
[experimental method]
R. {Sakai (Bone, {25, {191-196} (1999)); {Kawaguchi (Endcrinology, {135, 774-781} (1994)); Fracture models were prepared using 8-week-old male IGS rats according to the method of Hosino (J Biomed Mater Res, 51, 229-306 (2000)). Pentobarbital / Na-anesthetized rat was shaved on the left hind paw, and intramuscularly administered with Viccillin S500 (500 mg titer) (Meiji Seika Co., Ltd.) at a dose of 10 mg titer / 100 μL distilled water / body. The skin (from the back of the knee joint to the Achilles tendon) was incised, the muscle tissue was exfoliated, and the fibula was exposed. The wound site was closed and sutured, and after suturing, the wound site was disinfected using iodine tincture / ethanol for disinfection. A saline suspension containing 0.2% {Tween} 80 of spheres (containing 0.03 mg / kg as active drug) was added.2After euthanizing with gas, connective tissues such as muscles of both hind paws were removed, and bilateral fibulae were collected. The collected fibula was subjected to soft X-ray imaging to evaluate the presence or absence of a fracture line, the progress of fracture healing such as callus formation, and the measurement of bone density and bone strength around the fracture site.
[0135]
(1)Bone density measurement of callus region using small focus X-ray magnifying system
The callus region bone density at the fracture site of the collected fibula was calculated as Matsumoto (Calcif Tissue Int, 55, 324-329 (1994)), Yamazaki Kaoru (Japanese clinical, 56, 1464-1468 (1998)), and Keiichi Nakagawa (Advanced Medicine, 4 (6)) (1996). It was measured for reference. X-ray emission with a tube voltage of 40 kV, a tube current of 100 μA, and an irradiation time of 5 seconds using a small-focus X-ray magnification imaging system (μ focus X-ray magnification imaging system (FUJIFILM) / imaging plate (BAS-IP @ MS # 2025, FUJIFILM)) Under the conditions, 4 times magnification imaging was performed. At the time of imaging, a bone mineral quantification phantom for mouse (Kyoto Kagaku Co., Ltd.) for preparing a calibration curve for measuring bone density was also juxtaposed. Next, the images were read with a bioimaging analyzer @ BAS-1800 (FUJIFILM) / Image @ Reader (FUJIFILM), and image processing was performed using Image @ Gauge (ver. 3.1.12, FUJIFILM). A 3 mm region of interest (Region of interest: hereinafter abbreviated as ROI) is set as the callus region in the distal (heel) direction and the proximal (knee) direction with reference to the fracture line (plane), and a bone mineral quantification phantom. The bone density of each ROI was calculated from the calibration curve obtained. The bone density of the callus region on the fracture side was calculated by the following formula, and the average value ± standard error (mg / cm2).
[0136]
(Equation 2)
Callus region bone density = {("proximal callus region bone density" × A) + ("distal callus region bone density" × B)} / (A + B)
A represents the proximal callus region ROI area,
B represents the distal callus region ROI area.
[0137]
(2)Bone strength measurement by three-point bending test
T. A three-point bending test was performed according to the report of Hosino (J Biomed Mater Res, 51, 229-306 (2000)). Using an Instron universal material testing machine Model 5544 (Instron Japan) / Merlin (Instron Japan; version # 22043), the breaking strength and energy absorption were measured at a bending speed of 2.5 mm / sec and a sample holder width of 10 mm. The bone strength data was calculated for each individual as the relative bone strength on the fracture side relative to the non-fracture side, and expressed as an average value ± standard error (% of inact).
[0138]
[result]
Fracture healing promotion effect when the microsphere of Formulation Example 1 or 2 (containing 0.03 mg / kg as the amount of active drug) and a control group (a physiological saline solution containing 0.2% Tween 80) are treated only once in the fracture. Are shown in Table 15.
[0139]
[Table 15]
As is clear from Table 15, the effect of promoting fracture healing when the microspheres of Formulation Example 1 or 2 of the present invention were treated only once was very strong.
Claims (7)
（１）単結合、
（２）Ｃ１〜４アルキレン基、
（３）Ｃ２〜４アルケニレン基、または
（４）Ｃ２〜４アルキニレン基を表し、
Ｚ２は、
（１）−ＣＯＯ−、
（２）−ＯＣＯ−、
（３）−ＣＯＮＲ１−、
（４）−ＮＲ２ＣＯ−、
（５）−ＳＯ２−、
（６）−ＳＯ２ＮＲ３−、
（７）−ＮＲ４ＳＯ２−、
（８）−ＮＲ５ＣＯＮＲ６−、
（９）−ＮＲ７ＣＯＯ−、
（１０）−ＯＣＯＮＲ８−、または
（１１）−ＯＣＯＯ−を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜９アルキル基を表し、
Ｚ３は、
（１）Ｃ１〜９アルキル基、
（２）Ｃ２〜９アルケニル基、
（３）Ｃ２〜９アルキニル基、
（４）Ｃｙｃ１、または
（５）ＯＲ９、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、またはＣｙｃ１によって置換されたＣ１〜９アルキル基を表すか、
Ｒ１とＺ３基が結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環飽和ヘテロ環を表してもよく、上記ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、また該ヘテロ環は置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜９アルキル基、
（３）Ｃｙｃ１、または
（４）Ｃｙｃ１によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｃｙｃ１は、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリールまたは酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表し、また該炭素環およびヘテロ環は置換基によって置換されていてもよく、
ただし、Ｚ１が単結合のとき、Ｚ２は−ＣＯＯ−および−ＯＣＯ−を表さない。］で示されるプロスタグランジン誘導体、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物。General formula (I)
(2) a C1-4 alkylene group,
(3) a C2-4 alkenylene group, or (4) a C2-4 alkynylene group,
Z 2 is
(1) -COO-,
(2) -OCO-,
(3) -CONR 1- ,
(4) —NR 2 CO—,
(5) -SO 2 -,
(6) -SO 2 NR 3 - ,
(7) -NR 4 SO 2 - ,
(8) -NR 5 CONR 6 - ,
(9) -NR 7 COO-,
(10) —OCONR 8 — or (11) —OCOO—
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-9 alkyl group;
Z 3 is
(1) a C1-9 alkyl group,
(2) a C2-9 alkenyl group,
(3) C2-9 alkynyl group,
(4) Cyc1 or (5) OR 9 , SR 10 , NR 11 R 12 , or a C1-9 alkyl group substituted by Cyc1, or
Together with the nitrogen atom to which the R 1 and Z 3 groups are attached, it may represent a 5- to 7-membered monocyclic saturated heterocycle, wherein said heterocycle is further selected from oxygen, nitrogen and sulfur. And the heterocyclic ring may be substituted by a substituent,
R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are each independently
(1) hydrogen atom,
(2) a C1-9 alkyl group,
(3) Cyc1 or (4) a C1-4 alkyl group substituted by Cyc1,
Cyc1 is a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl, which may be partially or wholly saturated, or 1-4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom. Represents a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic aryl which may be partially or wholly saturated, and the carbon ring and the heterocyclic ring may be substituted by a substituent. Often,
Provided that when Z 1 is a single bond, Z 2 does not represent -COO- and -OCO-. A non-toxic salt thereof or a cyclodextrin inclusion compound thereof.
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