【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、コクシジウム症治療薬として有用な２−（１−アルケニル）−３−アシロキシ−１，４−ナフトキノン化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
原虫性寄生虫病の一つとして知られているコクシジウム症は、コクシジウム属の原虫による感染症である。主に、アイメリア・テネラ（Ｅｉｍｅｒｉａ ｔｅｎｅｌｌａ）、アイメリア・アセルブリーナ（Ｅｉｍｅｒｉａ ａｃｅｒｕｖｕｌｉｎａ）、およびアイメリア・ネカトリックス（Ｅｉｍｅｒｉａ ｎｅｃａｔｒｉｘ）などの原虫が家禽類に感染し、消化管出血、成長抑制あるいは斃死など種々の症状を示す。鶏、七面鳥、鶉およびアヒル等の家禽類を飼育している養鶏場等の農場において、コクシジウム症の集団発生は、経済的な損失をもたらすので、しばしば深刻な問題になっている。そのため、コクシジウム症の予防及び治療に有効な抗コクシジウム剤の開発が望まれている。
【０００３】
従来、抗コクシジウム剤としてはサルファ剤、ニトロフラン剤、キノリン剤、抗チアミン剤及びベンゾアミド類などが実用に供され、現在は主としてポリエーテル系抗生物質が使用されている。しかしながら、これらは主作用である抗コクシジウム作用の強度がさほど強くない上、宿主に対する毒性に問題がある。また、薬剤の永年使用によって薬剤耐性株が出現して薬剤の効力が低下するという問題も発生しており、耐性株に有効であると同時に耐性を与え難い新規な型の家禽用抗コクシジウム剤の開発が望まれている。
【０００４】
一方、抗コクシジウム作用を有する１，４−ナフトキノン誘導体としては、８−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−メチル−７，１２−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，３−ｂ］ピラン−５，７，１２−トリオン（特開昭５６−１２５３３５）、２−ヒドロキシ−３−（４−ｔ−アルキルシクロヘキシル）−１，４−ナフトキノン（特開昭５８−７９９４５）、２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（アトバクオン）（特開平２−９１０３７）等の化合物が知られている。しかし、これらの化合物も、抗コクシジウム作用、毒性、薬剤耐性株の出現などすべての面で満足できるものではなかった。また、特殊なアルキル置換基を必要とする為に、原体の製造には長いプロセスが必要であった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、上記の従来技術の欠点を克服し、優れた抗コクシジウム活性を有しかつコクシジウム症の集団発生を防止することのできる１，４−ナフトキノン誘導体を有効成分として含有する抗コクシジウム組成物を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記事情に鑑み、２−アルキル−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン化合物について、さらに優れた坑コクシジウム活性を得るため検討した結果、アルキル基をアルケニル基へ、ヒドロキシ基をアシロキシ基へそれぞれ変換した場合、ある特定の置換基の組み合わせにおいて、優れた抗コクシジウム作用が発現することを見出し本発明を完成したものである。
【０００７】
すなわち、本発明は、式（１）
【化２】
【０００８】
（式中、Ｒ１は炭素数４〜１０のアルキル基を、Ｒ２は炭素数１あるいは２のアルキル基を示す。） で示される２−（１−アルケニル）−３−アシロキシ−１，４−ナフトキノン化合物を有効成分として含有する抗コクシジウム剤を骨子とするものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
上記式（１）で示される２−（１−アルケニル）−３−アシロキシ−１，４−ナフトキノン化合物を具体的に挙げると、以下の通りである。
【００１０】
２−（１−オクテニル）−３−アセチルオキシ−１，４−ナフトキノン、２−（１−ノネニル）−３−アセチルオキシ−１，４−ナフトキノン、２−（１−ウンデセニル）−３−アセチルオキシ−１，４−ナフトキノン、２−（１−ヘキセニル）−３−プロピオニルオキシ−１，４−ナフトキノン、２−（１−ウンデセニル）−３−プロピオニルオキシ−１，４−ナフトキノン、２−（１−ドデセニル）−３−プロピオニルオキシ−１，４−ナフトキノンが挙げられる。
【００１１】
本発明に係る化合物、即ち２−（１−アルケニル）−３−アシロキシ−１，４−ナフトキノン化合物の合成法としては、対応する２−（１−アルケニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンと対応する酸無水物とを酸触媒の存在下に非プロトン性溶媒中でアシロキシ化させる方法、又は対応する２−（１−アルケニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンと対応する酸ハライドとを塩基の存在下、非プロトン性溶媒中で反応させる方法が挙げられるが、これらの方法に限定されるものではない。
【００１２】
酸無水物を使用する方法において、酸無水物としては無水酢酸、無水プロピオン酸が挙げられ、酸触媒としてはパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸、硫酸等の鉱酸が挙げられ、非プロトン性溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、クロロベンゼン等の塩素化芳香族炭化水素、トリクロロエチレン、トリクロロエタン等の塩素化脂肪族化合物、アセトン、メチルエチルケトン、イソブチルケトン等のケトン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテルが挙げられる。あるいは、酸触媒を用いずに、酸無水物を反応試薬兼溶媒として使用することも可能である。それぞれの使用量は、原料の２−（１−アルケニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンに対して、酸無水物は１．０〜５．０モル倍、酸触媒は０．００１〜０．１モル倍及び非プロトン性溶媒は０〜２０重量倍であり、酸触媒を用いない場合の酸無水物の使用量は１０〜５０重量倍である。アシロキシ化の反応条件は一般に５０〜１６０℃の温度、１〜１０時間で行われる。
【００１３】
酸ハライドを使用する方法において、酸ハライドとしてはｎ−アセチルクロリド、ｎ−プロピオニルクロリドが挙げられ、塩基としてはピリジン、ピコリン、ピペリジン等の含窒素複素環化合物、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン等の脂肪族アミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機炭酸塩が挙げられる。非プロトン性溶媒としては前記のものと同じものが用いられる。それぞれの使用量は、原料の２−（１−アルケニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンに対して、酸ハライドは１．０〜１．５モル倍、塩基は１．０〜２．０モル倍及び非プロトン性溶媒は２〜２０重量倍である。アシロキシ化の反応条件は一般に６０℃以下、通常１０〜５０℃の温度、０．５〜１０時間で行われる。
【００１４】
本反応の原料となる２−（１−アルケニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの製造法は、公知の方法によって製造できる（特開平１−１０６８４０、特開平１−２１６９５２）。
【００１５】
本発明の化合物は、それぞれの技術分野でよく知られた方法にしたがって製剤して家禽用コクシジウム予防治療剤とすることができる。即ち、本発明の化合物を、単体又は通常この種の薬剤に使用される適当な担体とともに、場合により賦形剤、崩解剤、滑沢剤、コーティング剤などを用いて、散剤、粒剤、溶液、懸濁剤、プレミックス、カプセル、乳剤、錠剤などの剤型に調製することができる。
【００１６】
本発明の製剤に用いられる担体は、通常家禽の飼料又は飲水に添加できるものであれば特に制限されないが、水、乳糖、蔗糖、タルク、コロイド状シリカ、ペクチン、小麦粉、米ぬか、トウモロコシ粉、大豆、油粕、ひきわり穀粉、その他市販の家禽用飼料などが例示される。
【００１７】
本発明に係る抗コクシジウム組成物中の有効成分、即ち式（１）の化合物の濃
度には特に限定はないが、一般には組成物重量当り０．１〜９９重量％が好ましく、１〜５０重量％が更に好ましい。
【００１８】
本発明の化合物の投与量は、飼料に添加して使用する場合には、一般に家禽飼料中に、本発明化合物を少なくとも原体換算で０．１〜５００ｐｐｍ、好ましくは０．５〜２００ｐｍの濃度になるように配合すればよい。
【００１９】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
実施例１
２−（１− オクテニル ）−３− アセチルオキシ −１，４− ナフトキノンの合成
２００ｍｌ三つ口フラスコに２−（１−オクテニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン２．００ｇ（７．０３ ｍｍｏｌ）と無水酢酸５０ｍｌを入れ、１６０℃で２時間還流した。そのまま還流させた状態で溶媒を５分の１程度まで除去した後、真空ポンプによって溶媒を完全に除去し、生成物を油状物質として１．９６ ｇ得た。そこに少量のヘキサンを加えエタノール−ドライアイスバスで冷やしながらスパチュラでこすることにより結晶を析出させた。得られた結晶をメタノールで再結晶後、乾燥させることにより２−（１−オクテニル）−３−アセチルオキシ−１，４−ナフトキノンを得た。収率は８９％であった。
【００２０】
実施例２
２−（１− ノネニル ）−３− アセチルオキシ −１，４− ナフトキノンの合成
２００ｍｌ三つ口フラスコに２−（１−ノネニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン２．０ｇ （６．７０ｍｍｏｌ）と無水酢酸５０ｍｌを入れ、１６０℃で２時間還流した。そのまま還流させた状態で溶媒を５分の１程度まで除去した後、真空ポンプによって溶媒を完全に除去し、生成物を油状物質として２．０８ ｇ得た。その後は実施例１と同様の方法を実施することにより、２−（１−ノネニル）−３−アセチルオキシ−１，４−ナフトキノンを得た。収率は９１％であった。
【００２１】
実施例３
２−（１− ウンデセニル ）−３− アセチルオキシ −１，４− ナフトキノンの合成
２００ｍｌ三つ口フラスコに２−（１−ウンデセニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン２．０ｇ （６．１３ ｍｍｏｌ）と無水酢酸５０ｍｌを入れ、１６０℃で２時間還流した。そのまま還流させた状態で溶媒を５分の１程度まで除去した後、真空ポンプによって溶媒を完全に除去し、生成物を油状物質として１．９９ ｇ得た。その後は実施例１と同様の方法を実施することにより、２−（１−ウンデセニル）−３−アセチルオキシ−１，４−ナフトキノンを得た。収率は８８％であった。
【００２２】
実施例４
２−（１− ヘキセニル ）−３− プロピオニルオキシ −１，４− ナフトキノンの合成
２００ｍｌ三つ口フラスコに２−（１−ヘキセニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン２．０ｇ （７．８０ ｍｍｏｌ）と無水プロピオン酸５０ｍｌを入れ、１６０℃で２時間還流した。そのまま還流させた状態で溶媒を５分の１程度まで除去した後、真空ポンプによって溶媒を完全に除去し、生成物を油状物質として１．９９ ｇ得た。その後は実施例１と同様の方法を実施することにより、２−（１−ヘキセニル）−３−プロピオニルオキシ−１，４−ナフトキノンを得た。収率は８２％であった。
【００２３】
実施例５
２−（１− ウンデセニル ）−３− プロピオニルオキシ −１，４− ナフトキノンの合成
２００ｍｌ三つ口フラスコに２−（１−ウンデセニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン２．０ｇ （６．１３ ｍｍｏｌ）と無水プロピオン酸５０ｍｌを入れ、１６０℃で２時間還流した。そのまま還流させた状態で溶媒を５分の１程度まで除去した後、真空ポンプによって溶媒を完全に除去し、生成物を油状物質として１．９５ ｇ得た。その後は実施例１と同様の方法を実施することにより、２−（１−ウンデセニル）−３−プロピオニルオキシ−１，４−ナフトキノンを得た。収率は８３％であった。
【００２４】
実施例６
２−（１− ドデセニル ）−３− プロピオニルオキシ −１，４− ナフトキノンの合成
２００ｍｌ三つ口フラスコに２−（１−ドデセニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン２．０ｇ （５．８７ｍｍｏｌ）と無水プロピオン酸５０ｍｌを入れ、１６０℃で２時間還流した。そのまま還流させた状態で溶媒を５分の１程度まで除去した後、真空ポンプによって溶媒を完全に除去し、生成物を油状物質として２．０９ ｇ得た。その後は実施例１と同様の方法を実施することにより、２−（１−ドデセニル）−３−プロピオニルオキシ−１，４−ナフトキノンを得た。収率は９０％であった。
【００２５】
本発明の家禽用抗コクシジウム剤のｉｎ ｖｉｖｏでの予防効果は下記のようにして評価した。
【００２６】
実施例７
鶏におけるコクシジウム症予防 ・ 治療効果の測定（１）
鶏４羽を１群とし、それぞれの鶏に対してアイメリア・テネラとアイメリア・アセルブリーナの混合培養液によりコクシジウム症に感染させた。投与する化合物はジメチルスルホキシドに溶解させ、メチルセルロース−トゥイーン水溶液で希釈して所定の濃度（２００ｐｐｍ、１００ｐｐｍ）に調製した。調製した検体を１日１回経口投与した。本試験の判定方法は、生存した鶏を感染７日目に部検し、盲腸を肉眼的に観察し、病変が確認できるかどうかで判断した。下記式（１）におけるＲ１、Ｒ２の組み合わせと共に試験結果を表１に示す。
【００２７】
【化３】
【００２８】
【表１】
【００２９】
上記の結果より、２−（１−アルケニル）−３−アシロキシ−１，４−ナフトキノンにおいては、Ｒ１が炭素数４〜１０のアルキル基、Ｒ２が炭素数１又は２のアルキル基の時に、抗コクシジウム作用を示すことが分かった。
【００３０】
次に、上記の試験で効果のあった範囲の化合物について、さらに実用的な試験を行った。詳細を以下に示す。
【００３１】
実施例８
鶏におけるコクシジウム症予防 ・ 治療効果の測定（２）
鶏４羽を１群とし、それぞれの鶏に対してアイメリア・テネラとアイメリア・アセルブリーナの混合培養液によりコクシジウム症に感染させた。投与する化合物は飼料に所定の濃度（１００ｐｐｍ）で混合し調製して、鶏に与えた。
【００３２】
本試験の判定方法は、感染７日目に部検して盲腸病変部を肉眼的に観察し、病変値を表した。病変値はメルク（Ｍｅｒｃｋ）の検定法による。即ち、肉眼的に観察した病変程度を０〜４に分けて（病変なしを０、重度のものを４とし）表すものである。
下記式（１）におけるＲ１、Ｒ２の組み合わせと共に試験結果を表２に示す。
【００３３】
【化４】
【００３４】
【表２】
【００３５】
上記の結果より、１００ｐｐｍの濃度においてコクシジウムによる盲腸の病変を完全に抑えることができた。
【００３６】
【発明の効果】
本発明の化合物は、上に説明したように盲腸部位に対して強い抗コクシジウム活性を示すので、有用な抗コクシジウム組成物を提供することができる。また、本発明の２−（１−アルケニル）−３−アシロキシ−１，４−ナフトキノン化合物は、工業的に容易に製造できる２−（１−アルケニル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン化合物から簡単に製造できるため、安価に市場に供給することが可能である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a 2- (1-alkenyl) -3-acyloxy-1,4-naphthoquinone compound useful as a therapeutic agent for coccidiosis.
[0002]
[Prior art]
Coccidiosis, known as one of the protozoan parasitic diseases, is an infectious disease caused by a protozoan of the genus Coccidiosis. Mainly, protozoa such as Eimeria tenella, Eimeria acervulina, and Eimeria necatrix are transmitted to poultry, and various symptoms such as gastrointestinal bleeding, growth inhibition or death are caused. Is shown. Outbreaks of coccidiosis are often a serious problem on farms such as poultry farms that breed poultry such as chickens, turkeys, quails and ducks, because they cause economic losses. Therefore, development of an anticoccidial agent effective for prevention and treatment of coccidiosis has been desired.
[0003]
Conventionally, sulfa drugs, nitrofurans, quinolines, antithiamines, benzoamides and the like have been put to practical use as anticoccidial drugs, and currently polyether antibiotics are mainly used. However, these do not have a strong anticoccidial action, which is the main action, and have a problem of toxicity to the host. In addition, drug-resistant strains have emerged due to long-term use of the drug, causing a problem that the efficacy of the drug has been reduced, and a new type of anticoccidial agent for poultry that is both effective and resistant to resistant strains has been developed. Development is desired.
[0004]
On the other hand, examples of 1,4-naphthoquinone derivatives having an anticoccidium action include 8-hydroxy-1-methoxy-3-methyl-7,12-dihydro-5H-benzo [d] naphtho [2,3-b] pyran-. 5,7,12-trione (JP-A-56-125335), 2-hydroxy-3- (4-t-alkylcyclohexyl) -1,4-naphthoquinone (JP-A-58-79945), 2- [4- Compounds such as (4-chlorophenyl) cyclohexyl] -3-hydroxy-1,4-naphthoquinone (atovaquone) (JP-A-2-91037) are known. However, these compounds have not been satisfactory in all aspects such as anticoccidial action, toxicity, and emergence of drug resistant strains. Also, the production of the drug substance required a long process because of the need for special alkyl substituents.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, the present invention overcomes the above-mentioned drawbacks of the prior art, and has an anti-coccidium containing, as an active ingredient, a 1,4-naphthoquinone derivative which has excellent anti-coccidial activity and can prevent the outbreak of coccidiosis. It is intended to provide a composition.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
In view of the above circumstances, the present inventors have studied the 2-alkyl-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone compound in order to obtain a more excellent anticoccidium activity. As a result, the alkyl group was converted to an alkenyl group and the hydroxy group was converted to an acyloxy group. It has been found that, when converted into groups, an excellent anticoccidial action is exhibited in a specific combination of substituents, thereby completing the present invention.
[0007]
That is, the present invention relates to formula (1)
Embedded image
(Wherein, R 1 represents an alkyl group having 4 to 10 carbon atoms, and R 2 represents an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms.) 2- (1-alkenyl) -3-acyloxy-1,4 An anticoccidial agent containing a naphthoquinone compound as an active ingredient;
[0009]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Specific examples of the 2- (1-alkenyl) -3-acyloxy-1,4-naphthoquinone compound represented by the above formula (1) are as follows.
[0010]
2- (1-octenyl) -3-acetyloxy-1,4-naphthoquinone, 2- (1-nonenyl) -3-acetyloxy-1,4-naphthoquinone, 2- (1-undecenyl) -3-acetyloxy -1,4-naphthoquinone, 2- (1-hexenyl) -3-propionyloxy-1,4-naphthoquinone, 2- (1-undecenyl) -3-propionyloxy-1,4-naphthoquinone, 2- (1- Dodecenyl) -3-propionyloxy-1,4-naphthoquinone.
[0011]
The method of synthesizing the compound according to the present invention, that is, the 2- (1-alkenyl) -3-acyloxy-1,4-naphthoquinone compound includes the corresponding 2- (1-alkenyl) -3-hydroxy-1,4-naphthoquinone Or acylation of a corresponding acid anhydride in the presence of an acid catalyst in an aprotic solvent, or a corresponding 2- (1-alkenyl) -3-hydroxy-1,4-naphthoquinone and a corresponding acid halide Are reacted in an aprotic solvent in the presence of a base, but are not limited to these methods.
[0012]
In the method using an acid anhydride, the acid anhydride includes acetic anhydride, propionic anhydride, and the acid catalyst includes paratoluenesulfonic acid, sulfonic acid such as methanesulfonic acid, and mineral acids such as sulfuric acid. Examples of aprotic solvents include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, chlorinated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene, chlorinated aliphatic compounds such as trichloroethylene and trichloroethane, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and isobutyl ketone, and ethylene. Ethers such as glycol dimethyl ether, dimethoxyethane, dioxane and the like can be mentioned. Alternatively, it is also possible to use an acid anhydride as a reaction reagent / solvent without using an acid catalyst. The amounts of the acid anhydride and the acid catalyst used are respectively 1.0 to 5.0 mol times and 0.001 to 1.0 mol times of the starting material 2- (1-alkenyl) -3-hydroxy-1,4-naphthoquinone. 0.1 mole times and the aprotic solvent are 0 to 20 times by weight, and the amount of the acid anhydride when no acid catalyst is used is 10 to 50 times by weight. The reaction conditions for the acyloxylation are generally performed at a temperature of 50 to 160 ° C. for 1 to 10 hours.
[0013]
In the method using an acid halide, examples of the acid halide include n-acetyl chloride and n-propionyl chloride.Examples of the base include nitrogen-containing heterocyclic compounds such as pyridine, picoline and piperidine, and fats such as trimethylamine, triethylamine and tributylamine. And inorganic carbonates such as aromatic amines, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate. The same aprotic solvent as described above is used. The amount of each used is 1.0 to 1.5 times the molar amount of the acid halide and 1.0 to 2.0 times the molar amount of the starting material 2- (1-alkenyl) -3-hydroxy-1,4-naphthoquinone. 0 mole times and aprotic solvent are 2 to 20 times by weight. The reaction conditions for the acyloxylation are generally performed at a temperature of 60 ° C. or lower, usually at a temperature of 10 to 50 ° C. for 0.5 to 10 hours.
[0014]
The production method of 2- (1-alkenyl) -3-hydroxy-1,4-naphthoquinone, which is a starting material for this reaction, can be produced by a known method (JP-A-1-106840, JP-A-1-216954).
[0015]
The compound of the present invention can be formulated as a prophylactic / coccidial agent for poultry according to the methods well known in the respective technical fields. That is, the compound of the present invention, alone or together with a suitable carrier usually used for this type of drug, optionally using excipients, disintegrants, lubricants, coating agents, etc., powders, granules, It can be prepared in the form of solutions, suspensions, premixes, capsules, emulsions, tablets and the like.
[0016]
The carrier used in the preparation of the present invention is not particularly limited as long as it can be usually added to poultry feed or drinking water, but water, lactose, sucrose, talc, colloidal silica, pectin, flour, rice bran, corn flour, soybean , Oil meal, ground flour, and other commercially available poultry feeds.
[0017]
The concentration of the active ingredient in the anticoccidial composition according to the present invention, that is, the compound of the formula (1) is not particularly limited, but is generally preferably 0.1 to 99% by weight, and preferably 1 to 50% by weight based on the weight of the composition. % Is more preferred.
[0018]
When the dose of the compound of the present invention is used by adding it to a feed, the compound of the present invention is generally contained in poultry feed at a concentration of at least 0.1 to 500 ppm, preferably 0.5 to 200 pm in terms of the drug substance. What is necessary is just to mix so that it may become.
[0019]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples.
Example 1
Synthesis of 2- (1- octenyl ) -3 -acetyloxy -1,4- naphthoquinone In a 200 ml three-necked flask, 2.00 g of 2- (1-octenyl) -3-hydroxy-1,4-naphthoquinone (7.03 g) was added. mmol) and 50 ml of acetic anhydride, and refluxed at 160 ° C. for 2 hours. After the solvent was removed to about one-fifth while the mixture was refluxed, the solvent was completely removed by a vacuum pump to obtain 1.96 g of a product as an oily substance. A small amount of hexane was added thereto, and crystals were precipitated by rubbing with a spatula while cooling in an ethanol-dry ice bath. The obtained crystals were recrystallized from methanol and dried to obtain 2- (1-octenyl) -3-acetyloxy-1,4-naphthoquinone. The yield was 89%.
[0020]
Example 2
Synthesis of 2- (1- nonenyl ) -3 -acetyloxy -1,4- naphthoquinone In a 200 ml three-necked flask, 2- (1-nonenyl) -3-hydroxy-1,4-naphthoquinone 2.0 g (6.70 mmol) ) And 50 ml of acetic anhydride were added and refluxed at 160 ° C. for 2 hours. After the solvent was removed to about one-fifth while the mixture was refluxed, the solvent was completely removed by a vacuum pump to obtain 2.08 g of a product as an oily substance. Thereafter, the same method as in Example 1 was performed to obtain 2- (1-nonenyl) -3-acetyloxy-1,4-naphthoquinone. The yield was 91%.
[0021]
Example 3
2- (1-undecenyl) -3- Synthesis 200ml three-necked flask acetyloxy-1,4-naphthoquinone 2- (1-undecenyl) -3-hydroxy-1,4-naphthoquinone 2.0 g (6.13 mmol) and 50 ml of acetic anhydride, and refluxed at 160 ° C. for 2 hours. After the solvent was removed to about one-fifth in the reflux state, the solvent was completely removed by a vacuum pump to obtain 1.99 g of a product as an oily substance. Thereafter, the same method as in Example 1 was performed to obtain 2- (1-undecenyl) -3-acetyloxy-1,4-naphthoquinone. The yield was 88%.
[0022]
Example 4
Synthesis of 2- (1- hexenyl ) -3- propionyloxy- 1,4 -naphthoquinone 2.0 g of 2- (1-hexenyl) -3-hydroxy-1,4-naphthoquinone (7.80) in a 200 ml three-necked flask. mmol) and 50 ml of propionic anhydride were added and refluxed at 160 ° C. for 2 hours. After the solvent was removed to about one-fifth in the reflux state, the solvent was completely removed by a vacuum pump to obtain 1.99 g of a product as an oily substance. Thereafter, the same method as in Example 1 was performed to obtain 2- (1-hexenyl) -3-propionyloxy-1,4-naphthoquinone. The yield was 82%.
[0023]
Example 5
Synthesis of 2- (1- undecenyl ) -3- propionyloxy- 1,4 -naphthoquinone 2.0 g of 2- (1-undecenyl) -3-hydroxy-1,4 - naphthoquinone in a 200 ml three-necked flask (6.13) mmol) and 50 ml of propionic anhydride were added and refluxed at 160 ° C. for 2 hours. After the solvent was removed to about one-fifth while the mixture was refluxed, the solvent was completely removed by a vacuum pump to obtain 1.95 g of a product as an oily substance. Thereafter, the same method as in Example 1 was performed to obtain 2- (1-undecenyl) -3-propionyloxy-1,4-naphthoquinone. The yield was 83%.
[0024]
Example 6
Synthesis of 2- (1- dodecenyl ) -3- propionyloxy- 1,4- naphthoquinone In a 200 ml three-necked flask, 2- (1-dodecenyl) -3-hydroxy-1,4-naphthoquinone 2.0 g (5.87 mmol) ) And 50 ml of propionic anhydride were added and refluxed at 160 ° C. for 2 hours. After the solvent was removed to about one-fifth while refluxing, the solvent was completely removed by a vacuum pump to obtain 2.09 g of a product as an oily substance. Thereafter, the same method as in Example 1 was carried out to obtain 2- (1-dodecenyl) -3-propionyloxy-1,4-naphthoquinone. The yield was 90%.
[0025]
The preventive effect of the anticoccidial agent for poultry of the present invention in vivo was evaluated as follows.
[0026]
Example 7
Measurement of preventive and therapeutic effects on coccidiosis in chickens (1)
Four chickens were divided into one group, and each chicken was infected with coccidiosis with a mixed culture solution of Eimeria tenella and Eimeria aserbrina. The compound to be administered was dissolved in dimethylsulfoxide and diluted with a methylcellulose-Tween aqueous solution to prepare a predetermined concentration (200 ppm, 100 ppm). The prepared specimen was orally administered once a day. In this test, the surviving chickens were inspected on the 7th day after infection, and the cecum was visually observed to determine whether the lesions could be confirmed. Table 1 shows the test results together with the combinations of R 1 and R 2 in the following formula (1).
[0027]
Embedded image
[0028]
[Table 1]
[0029]
From the above results, in 2- (1-alkenyl) -3-acyloxy-1,4-naphthoquinone, when R 1 is an alkyl group having 4 to 10 carbon atoms and R 2 is an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms, It was found to exhibit anticoccidial action.
[0030]
Next, a more practical test was performed on the compounds in the range in which the above test was effective. Details are shown below.
[0031]
Example 8
Measurement of preventive and therapeutic effects on coccidiosis in chickens (2)
Four chickens were set as one group, and each chicken was infected with coccidiosis with a mixed culture solution of Eimeria tenella and Eimeria aserbrina. The compound to be administered was prepared by mixing the feed with a prescribed concentration (100 ppm) and feeding the chickens.
[0032]
In the determination method of this test, a 7-day infection was performed, the cecal lesion was visually observed, and the lesion value was expressed. Lesion values are based on Merck's test. That is, the degree of lesion visually observed is divided into 0 to 4 (0 for no lesion and 4 for severe one).
Table 2 shows the test results together with the combinations of R 1 and R 2 in the following formula (1).
[0033]
Embedded image
[0034]
[Table 2]
[0035]
From the above results, it was possible to completely suppress cecal lesions caused by coccidium at a concentration of 100 ppm.
[0036]
【The invention's effect】
The compounds of the present invention can provide useful anticoccidial compositions because they exhibit strong anticoccidial activity against the cecal site as explained above. Further, the 2- (1-alkenyl) -3-acyloxy-1,4-naphthoquinone compound of the present invention is a 2- (1-alkenyl) -3-hydroxy-1,4-naphthoquinone compound that can be easily produced industrially. Can be easily manufactured, and can be supplied to the market at low cost.