JP2004043452A - Macrolactone derivative - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new avermectin derivative having excellent insecticidal activity to harmful insects, especially to flea. <P>SOLUTION: A macrolactone derivative is an avermectin derivative expressed by the formula (R<SP>1</SP>is isopropyl, or the like; X is methylene, or the like; Y is benzene ring, or the like; and Z is amino group, or the like) or its salt permissible from agricultural, horticultural, pharmacological or veterinary point of view. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００４】
上記のミルベマイシン類およびアベルメクチン類は、いずれも殺虫、殺ダニまたは駆虫活性を有することが知られており、それらの１３位に種々の置換基を導入した半合成ミルベマイシン類も上記生物活性を有することが報告されている。１３位にエステル結合を有するミルベマイシン類としては、特許文献１において、置換または無置換アルカン酸の１３−エステルミルベマイシン類が記載されている。また、特許文献２においては、アルカン酸のα位にアルキル側鎖を有することを特徴とする１３−エステルルベマイシン類が記載されている。さらに、特許文献３においては、アルカン酸のα位に複素環官能基を有することを特徴とする１３−エステルミルベマイシン類が、特許文献４においては、アルカン酸のα位にジアルキル基を有することを特徴とする１３−エステルミルベマイシン類が、特許文献５にはα位にアルコキシイミノ基を有する事を特徴とする１３−エステルミルベマイシン類が記載されている。これら特許に記載化合物は全てアシルオキシ基の配位はβで、α配位のアシルオキシ基を有する化合物は知られていない。
【０００５】
アベルメクチンにおいて１３位の糖置換基はα配位であるが、そのアグリコンである１３−ヒドロキシ体の誘導体において１３−α−型の誘導体は対応する１３−β−型の誘導体に比較して生物活性に低いことが報告されており（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　１９８９，３２，　３７５−３８１）、１３−α−型から１３−β−型への変換に努力が払われてきた（特開昭６１−２００９９３、Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　Ｖｏｌ．　５７，　Ｎｏ１１，　１９９２，　３２４８−３２５０）。
【０００６】
【特許文献１】
特開昭６１−１８０７８７号公報
【０００７】
【特許文献２】
特開平１−１０４０７８号公報
【０００８】
【特許文献３】
特開平５−２５５３４３号公報
【０００９】
【特許文献４】
特開平８−１９３０８５号公報
【００１０】
【特許文献５】
特開平９−１４３１８３号公報
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、有害昆虫、とりわけノミ類に対して優れた殺虫活性を有する新規なアベルメクチン誘導体を開発することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、より強い生物活性を示す１３−置換アベルメクチン誘導体を探索した結果、アベルメクチンアグリコンから容易に合成できる、一般式（Ｉ）で示されるような１３−エステルアベルメクチン誘導体が１３−α−型であるにも関わらず、ノミに対し強い接触毒性を示すことを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されるアベルメクチン誘導体、又はそれらの農学上、園芸学上、薬学上若しくは獣医学上許容される塩に関する。
【００１４】
【化３】

［式中、Ｒ^１はイソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はシクロヘキシル基を示し、Ｘは式：−Ａ−ＣＨＲ^２−（式中、Ｒ^２は水素原子、又はＣ_１−Ｃ_３アルキル基を示し、ＡはＣ_１−Ｃ_４アルキレン基、ビニル基、酸素原子、硫黄原子、又は基Ａが存在せずに基Ｙと基ＣＨＲ^２が直接結合していることを示す）で示される基、式：−ＣＲ^３＝ＣＲ^４−（式中、Ｒ^３及びＲ^４は水素原子又はＣ_１−Ｃ_３アルキル基を示す）で示される基、又は式：−Ｃ（＝ＮＯＲ^５）−（式中、Ｒ^５は水素原子、又はＣ_１−Ｃ_３アルキル基を示す）で示される基であるか、又は基Ｘが存在せずにカルボニル基と基Ｙが直接結合していることを示す。Ｙはベンゼン環、ナフタレン環、又は１から３個のヘテロ原子を含む複素環を示し、Ｚはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_２−Ｃ_６アルコキシアルコキシ基、式：ＮＲ^６Ｒ^７（式中、Ｒ^６、Ｒ^７は水素原子、又はＣ_１−Ｃ_４アルキル基を示す）で示される基、式：ＮＲ^６ＣＯＲ^８（式中、Ｒ^６は前記したものと同意義を示し、Ｒ^８は下記置換基群Ｂ　から選ばれる置換基を有してもよいＣ_１−Ｃ_４アルキル基若しくはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基であるか、又は下記置換基群Ｂから選ばれる置換基を有してもよいベンゼン環若しくは１から３個のヘテロ原子を有する複素環を示す）で示される置換基、Ｃ_１−Ｃ_３　アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_２−Ｃ_７　アルコキシカルボニルアミノ基、又は結合手としての窒素原子を環原子として１個含む飽和５又は６員複素環を示し、点線は１重結合または二重結合を示す。
（置換基群Ｂ）
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_４モノアルキル置換アミノ基、Ｃ_２−Ｃ_６ジアルキル置換アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイルオキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル基、Ｃ_１−Ｃ_４　アルカノイル基、Ｃ_２−Ｃ_５　アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイルアミノ基（当該アルカノイル基のアルキル部分は、置換基群Ｂで示される置換基で更に置換されていても良い）、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールカルボニル基、Ｃ_２−Ｃ_５　アルコキシカルボニルアミノ基、又はＣ_１−Ｃ_３　アルキルスルホニルアミノ基］
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１６】
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒ^１で挙げられた「イソプロピル基、シクロヘキシル基、又はｓｅｃ−ブチル基」における好適な基は、イソプロピル基、又はｓｅｃ−ブチル基である。
【００１７】
Ｘで挙げられた「式：−Ａ−ＣＨＲ^２−で示される基、式：−ＣＲ^３＝ＣＲ^４−で示される基、又は式：−Ｃ（＝ＮＯＲ^５）−で示される基」における好適な基は、メチレン基、又は式：−Ａ’−ＣＨ_２−（式中、Ａ’はメチレン基、又は酸素原子を示す）で示される基である。
【００１８】
Ｚで挙げられた「ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_２−Ｃ_６アルコキシアルコキシ基、式：ＮＲ^６Ｒ^７で示される基、式：ＮＲ^６ＣＯＲ^８で示される置換基、Ｃ_１−Ｃ_３　アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_２−Ｃ_７　アルコキシカルボニルアミノ基、又は結合手としての窒素原子を環原子として１個含む飽和５又は６員複素環」における好適な基は、アミノ基、式：ＮＲ^６ＣＯＲ^８で示される置換基、Ｃ_１−Ｃ_３　アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_２−Ｃ_７　アルコキシカルボニルアミノ基、又は結合手としての窒素原子を環原子として１個含む飽和５又は６員複素環であり、更に好適な基はアミノ基、式：ＮＲ^６ＣＯＲ^８で示される置換基、又はＣ_１−Ｃ_３　アルキルスルホニルアミノ基である。但し、Ｘがメチレン基、又は式：−Ａ’−ＣＨ_２−で示される基を示す場合には、Ｚが示す更に好適な基は、アミノ基、アセチルアミノ基、メトキシアセチルアミノ基、又はメタンスルホニルアミノ基である。
【００１９】
Ｘの定義における「Ｃ_１　−Ｃ_３　アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基であり、好適には、メチル基である。
【００２０】
Ａの定義における「Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン基」は、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基であり、好適には、メチレン、エチレン基である。
【００２１】
Ｙの定義における「１から３個のヘテロ原子を含む複素環」とは、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン等の６員環、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、フラン、チオフェン、チアゾール等の５員環、インドール、ベンヅイミダゾール等の縮合環であり、好適には、ピリジン、イミダゾール及びチオフェンである。
【００２２】
Ｚの定義における「ハロゲン原子」は、例えば、弗素、塩素、臭素、沃素原子であり、好適には、塩素、及び弗素原子である。
【００２３】
Ｚの定義における「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基であり、好適には、メチル基である。
【００２４】
Ｚの定義における「Ｃ_１−Ｃ_２ハロアルキル基」は、例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル、ペンタフルオロエチル基、好適には、トリフルオロメチル基である。
【００２５】
Ｚの定義における「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基」は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基であり、好適には、メトキシ基である。
【００２６】
Ｚの定義における「Ｃ_２−Ｃ_６アルコキシアルコキシ基」は、例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシブトキシ、エトキシブトキシ基であり、好適には、メトキシエトキシ基である。
【００２７】
Ｚの定義における「Ｃ_１−Ｃ_３アルキルスルホニルアミノ基」は、例えば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ基のような炭素数１乃至３個のアルキルスルホニルアミノ基であり、好適にはメタンスルホニルアミノ基である。
【００２８】
Ｚの定義における「Ｃ_２−Ｃ_６アルコキシカルボニルアミノ基」は、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−　ブトキシカルボニルアミノ基のような炭素数２乃至６個のアルコキシカルボニルアミノ基であり、好適にはメトキシカルボニルアミノ基である。
【００２９】
Ｚの定義における「結合手としての窒素原子を環原子として１個含む飽和５又は６員複素環」は、例えば、１−ピロリジニル、ピペリヂノ、２−オキソ−１−ピロリジニル、２−オキソピペリヂノ、２−オキサゾリジノン−１−イル基であり、好適には、２−オキソ−１−ピロリジニル、２−オキサゾリジノン−１−イル基である。
【００３０】
Ｒ^２−Ｒ^５の定義における「Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基であり、好適には、メチル基である。
【００３１】
Ｒ^６−Ｒ^８の定義における「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基であり、好適には、メチル基である。
【００３２】
Ｒ^８の定義における「Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基であり、好適には、シクロプロピル、シクロブチル基である。
【００３３】
Ｒ^８の定義における「１から３個のヘテロ原子を有する複素環」は、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、インドールを示し、好適には、ピリジンである。
【００３４】
置換基群Ｂの定義における「ハロゲン原子」とは、弗素、塩素、臭素、沃素原子を示し、好適には弗素原子である。
【００３５】
置換基群Ｂの定義における「Ｃ_１−Ｃ_４モノアルキル置換アミノ基」とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはブチルアミノ基を示し、好適にはメチルアミノ基である。
【００３６】
置換基群Ｂの定義における「Ｃ_２−Ｃ_６ジアルキル置換アミノ基」とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ基を示し、好適にはジメチルアミノ基である。
【００３７】
置換基群Ｂの定義における「Ｃ_１−Ｃ_４　アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシ基を示し、好適にはメトキシ基である。
【００３８】
置換基群Ｂの定義における「Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイルオキシ基」とは、アセトキシ、プロピオニルオキシ、またはブチリルオキシ基を示し、好適にはアセトキシ基である。
【００３９】
置換基群Ｂの定義における「Ｃ_１−Ｃ_４　アルキルチオ基」とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ基を示し、好適にはメチルチオ基である。
【００４０】
置換基群Ｂの定義における「Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル基」とは、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル基を示し、好適には、メタンスルホニル基である。
【００４１】
置換基群Ｂの定義における「Ｃ_１−Ｃ_４　アルカノイル基」とは、フォルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル基を示し、好適には、アセチル基である。
【００４２】
置換基群Ｂの定義における「Ｃ_２−Ｃ_５　アルコキシカルボニル基」とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルビニル基を示し、好適には、メトキシカルボニル基である。
【００４３】
置換基群Ｂの定義における「Ｃ_１−Ｃ_４アルカノイルアミノ基」とは、フォルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ基を示し、好適には、アセチルアミノ基である。
【００４４】
置換基群Ｂの定義における「Ｃ_６−Ｃ_１０アリールカルボニル基」とは、ベンゾイル、ナフトイル基を示し、好適には、ベンゾイル基である。
【００４５】
置換基群Ｂの定義における「Ｃ_２−Ｃ_５アルコキシカルボニルアミノ基」とは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ基を示し、好適には、メトキシカルボニルアミノ基である。
【００４６】
置換基群Ｂの定義における「Ｃ_１−Ｃ_３　アルキルスルホニルアミノ基」とは、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ基を示し、好適には、メタンスルホニルアミノ基である。
【００４７】
農学上、園芸学上、薬学上若しくは獣医学上許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸のような無機酸との塩、酢酸、蓚酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸のようなカルボン酸との塩、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸のようなスルホン酸との塩を挙げることができる。
【００４８】
次に、本発明の化合物の具体例を以下に示すが、表中、Ｒ^１　、Ｘ　、Ｙ、及びＺは、一般式（Ｉ）に示されたものと同意義を示す。
【００４９】
下記表において、略号は、以下の基又は符号を示す。
Ｂｕ・・・・・・ブチル　　　　Ｅｔ・・・・・・エチル
Ｍｅ・・・・・・メチル　　　　Ｐｅｎ　・・・・・ペンチル
Ｐｒ・・・・・・プロピル　　　Ｐｈ・・・・・・フェニル
ｉ−・・・・・・イソ　　　　　ｃ−・・・・・・シクロ
ｓ−・・・・・・セカンダリー

【００５０】
上記化合物のうち、好適には、化合物番号１８、１９、２０、２５、２６、２７、２８、３９、４０、７３、７４、７７、７８、８４、８６、１０６、１０７、１１３、１１４、１１５、１１６、１２７、１２８、１６５、１６６、１６９、１７０、１７１、１７２、２１１、２１２、２１７、２１８、２１９、２２０、２２３、２２５、２４２、２４３、２４４、２４５、２５２、３７２、３７６、３７７、９４４、９４５、９５０、又は９５１の化合物であり得、更に好適には、化合物番号１９、２７、２８、３９、４０、７７、７８、１０６、１１３、１１４、１２７、１２８、１６９、１７１、２１１、又は２１７の化合物であり得、特に好適には、化合物番号１９、４０、１０６、１２７、又は２１７の化合物である。
【００５１】
本発明の式（Ｉ）に示す化合物は、次の工程図に示す方法により製造することができる。
【００５２】
【化４】

【００５３】
【化５】

【００５４】
本製造法の出発物質である式（ＩＩＩ）で表される化合物は、公知の２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチン−アグリコンまたはアベルメクチン−アグリコンを二酸化マンガン酸化、もしくはシリル化して得られる公知の化合物である。（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　１９８９，　Ｖｏｌ５４，　１７５６−１７５７、特開平４−３５２７９４）。
【００５５】
工程Ａは、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に、塩基の存在下、カルボン酸の酸クロリドを反応させ、アシル化する工程であり、使用する酸クロリドは通常単離したものを使用するが、カルボン酸にオキシ塩化燐を作用させた反応液を直接酸クロリドとして使用することもできる。
【００５６】
使用するアベルメクチンは、オキソ基（Ｖ：　＝Ｏ）または、ｔブチルヂメチルシリル基　（Ｖ：　Ｏｓｉ（Ｍｅ）２ｔＢｕ）のような一般的な保護基で５位水酸基で保護して使用することがのぞましい。
【００５７】
使用される酸クロリドの量は、１ないし３当量であり、好適な塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）のような有機塩基が挙げられる。
【００５８】
反応に使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない。好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類及びアセトニトリルのようなニトリル類などを挙げることができる。
【００５９】
反応温度は−１０℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、０℃乃至５０℃である。
【００６０】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常５分間乃至６時間であり、好適には１０分乃至２時間である。
【００６１】
工程Ａを実施するもうひとつの方法は、
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物として５位にオキソ基（Ｖ：＝Ｏ）を有するにアベルメクチン誘導体に、強力な有機酸であるトリフルオロメタンスルホン酸またはそのトリメチルシリルエーテルの存在下、カルボン酸を作用させることにより、行なわれる。
【００６２】
使用されるトリフルオロメタンスルホン酸またはそのトリメチルシリルエーテルの量は、原則として触媒量であって、１当量は必要としないが、使用されるカルボン酸の反応性の違いにより大幅に変わりうる。
【００６３】
また、反応系中に、無機化合物の粉末を添加すると、反応を促進し、良好な結果をあたえる場合がある。そのような無機化合物としては、トリフルオロメタンスルホン酸銅、沃化第一銅、沃化亜鉛、沃化コバルト、沃化ニッケルのような金属塩、セライト、シリカゲル、アルミナ等を挙げることができ、好適には、トリフルオロメタンスルホン酸銅、沃化第一銅のような銅塩であり、最も好適には、沃化第一銅である。
【００６４】
反応に使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない。好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類及びアセトニトリルのようなニトリル類などを挙げることができる。
【００６５】
反応温度は−１０℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、０℃乃至５０℃である。
【００６６】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常５分間乃至６時間であり、好適には１０分乃至２時間である。
【００６７】
工程Ｂは、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物が５−オキソ体である場合、ナトリウムボロハイドライドのような還元剤と反応させ、５位のカルボニル基を水酸基に変換する工程である。
【００６８】
反応には、ナトリウムボロハイドライドやリチウムボロハイドライドのようなカルボニル基を水酸基に還元することが知られている還元剤を広く使用しうるが、好適にはナトリウムボロハイドライドである。
【００６９】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に限定なく使用しうるが、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコールあるいはテトラヒドロフランやジメトキシエタンの様なエーテル類を挙げることができる。
【００７０】
反応は通常、−５０℃乃至５０℃で行なわれ、反応時間は１０分間乃至１０時間である。
【００７１】
工程Ｃは、一般式（１ａ_１）で表される化合物のニトロ基を還元して、アミノ基を有する一般式（１ｂ）で表される化合物を製造する工程である。
【００７２】
ニトロ基の還元は、通常使用される方法が使用できる。そのような例のひとつとして貴金属触媒を使用した接触還元をあげることができる。反応に使用する触媒に好適なものとしてパラジウム−炭素、パラジウム−硫酸バリウム、酸化白金等をあげることができる。
【００７３】
反応に使用する溶媒に好適なものとしては、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；または酢酸エチルのようなエステル類をあげることができる。
【００７４】
反応温度は好適には１０℃乃至８０℃であり、反応時間は通常１０分間乃至５時間程度である。
【００７５】
もうひとつの好適な還元方法として、酢酸溶媒下の亜鉛末による還元を挙げることができる。
【００７６】
反応温度は好適には０℃乃至室温であり、反応時間は通常３０分乃至１２時間程度である。
【００７７】
さらに好適な還元方法として、ニッケル触媒の存在下にナトリウムボロハイドライドによる還元を挙げることができる。ニッケル触媒としては塩化ニッケルや臭化ニッケルのようなニッケル塩が使用しうるがより好適にはこれらニッケル塩のトリフェニルホスフィン錯体である。
【００７８】
反応に使用する溶媒に好適なものとしては、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類をあげることができる。
【００７９】
反応温度は好適には０℃乃至室温であり、反応時間は通常１０分乃至１２０分程度である。
【００８０】
工程Ｄは、一般式（１ｂ）で表される化合物のアミノ基と、カルボン酸もしくはその反応性誘導体、またはスルフォン酸の塩化物を反応させることにより、一般式（１ｃ）で表される化合物を製造する工程である。
【００８１】
カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミド等）、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミドなど、縮合反応に通常用いられるものがあげられる。
【００８２】
酸としてカルボン酸を用いる場合は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、沃化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸等の脱水剤が使用され、好適には、沃化２−クロロ−１−メチルピリジニウムである。その使用量は、カルボン酸に対して、通常１〜５当量、好適には１〜２当量である。
【００８３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロプランのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類及びアセトニトリルのようなニトリル類並びにこれらの溶媒の混合物等であり、更に好適には、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンである。
【００８４】
反応温度は、通常、−７０〜９０℃であるが、好適には０〜６０℃である。反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１５分〜一昼夜であり、好適には３０分乃至６時間である。
【００８５】
カルボン酸またはスルフォン酸の酸ハライドを用いる場合は、反応は好適には塩基の存在下で行われ、好適な塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）のような有機塩基が挙げられる。
【００８６】
カルボン酸またはスルフォン酸の酸ハライドは、通常１〜１０当量、そして塩基は、通常２〜８当量使用される。
【００８７】
反応に使用される溶媒、反応温度、反応時間等は、カルボン酸自体を使用するときと、それぞれ同様である。
【００８８】
反応は通常、０℃乃至５０℃で行なわれ、反応時間は５分乃至２時間である。各工程の反応終了後、５位水酸基が保護されている場合は、その保護基を除去し、それぞれの目的物である式（１ａ）、（１ａ_１）、（１ｂ）及び（１ｃ）の化合物は、周知の方法で反応混合物より単離され、必要に応じカラムクロマトグラフィー等の公知の手段によって精製される。
【００８９】
式（ＩＩＩ）の化合物の出発原料である天然物のアベルメクチン類およびその類縁化合物は醗酵生産物であって、単一化合物もしくはそれらの混合物のいずれでもありえる。従って、式（Ｉ）の化合物も単一化合物もしくは混合物として製造されうる。
【００９０】
前記一般式（Ｉ）で表される本発明の新規１３−置換ミルベマイシン誘導体は殺虫又は駆虫活性を有し、動物寄生する昆虫及び寄生虫によって引き起こされる種々の病害に対してすぐれた防除効果を示す。
【００９１】
即ち、本発明の化合物はペットや人間に寄生するノミ類に対して優れた殺虫効果を示し、これらの駆除薬として極めて有効である。ノミ類としては、例えば、ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ　ｆｅｌｉｓ）、イヌノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ　ｃａｎｉｓ）　等を挙げることができる。
【００９２】
更に、獣医学の医薬分野においては、本発明の新規化合物を種々の有害な動物寄生虫（内部および外部寄生虫）、例えば、昆虫類およびぜん虫に対して使用して有効である。このような動物寄生虫の例としては、以下の如き害虫を例示することができる。
【００９３】
昆虫類としては例えば、ウマバエ（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ　ｓｐｐ．）、サシバエ（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ　ｓｐｐ．）　、ハジラミ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｃｔｅｓ　ｓｐｐ．）　、サシガメ（Ｒｈｏｄｎｉｕｓ　ｓｐｐ．）等を挙げることができる。また、動物に寄生するマダニ科（Ｉｘｏｄｉｄａｅ）、ワクモ科（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｉｄ−ａｅ）およびヒゼンダニ科（Ｓａｒｃｏｐｔｉｄａｅ）　等に対してすぐれた殺ダニ活性を有している。
【００９４】
また、本発明の新規１３−置換ミルベマイシン誘導体は農園芸害虫よって引き起こされる種々の病害に対してすぐれた防除効果を示す。
【００９５】
即ち、本発明の化合物は果樹、野菜及び花卉に寄生するハダニ科（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｉｄａｅ）及びフシダニ科（Ｅｒｉｏｐｈｙｉｄａｅ）等のハダニ類の成虫及び卵等に対して殺ダニ活性を有しているばかりではなく、既存の殺ダニ剤が効かなくなり近年大問題となって来ている抵抗性のダニに対しても、すぐれた活性を有している。　更にまた、土壌中や樹幹及び樹皮中の根こぶ線虫（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ）、マツノザイ線虫（Ｂｕｒｓａｐｈｏｌｅｎｃｈｕｓ）、ネダニ（Ｐｈｉｚｏｇｌｙｐｈｕｓ）等に対しても活性である。
【００９６】
本発明の化合物は、また強力な殺虫作用を現わす。従って、それらは、殺虫剤として、使用することができる。そして、本発明の活性化合物は、栽培植物に対し、薬害を与えることなく、有害昆虫に対し、的確な防除効果を発揮する。また本発明化合物は広範な種々の害虫、有害な吸汁性昆虫、咀嚼系昆虫およびその他の植物寄生害虫、貯蔵害虫、衛生害虫等の防除のために使用でき、それらの駆除撲滅のために適用できる。
【００９７】
そのような害虫類の例としては、以下の如き害虫類を例示することができる。昆虫類として、鞘翅目害虫、例えば、アズキゾウムシ（Ｃａｌｌｏｓｏｂｒｕｃｈｕｓ　ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、コクゾウムシ（Ｓｉｔｏｐｈｉｌｕｓ　ｚｅａｍａｉｓ）、コクヌストモドキ（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ　ｃａｓｔａｎｅｕｍ）　、ニジュウヤホシテントウ（Ｅｐｉｌａｃｈｎａ　ｖｉｇｉｔｉｏｃｔｏｍａｃｕｌａｔａ）、トビイロムナボソコメツキ（Ａｇｒｉｏｒｅｓ　ｆｕｓｃｉｃｏｌｌｉｓ）、ヒメコガネ（Ａｎｏｍａｌａ　ｒｕｆｏｃｕｐｒｅａ）、コロラドポテトビートル（Ｌｅｐｔｉｎｏｔａｒｓａ　ｄｅｃｅｍｋｉｎｅａｔａ）　、ジアブロテイカ（Ｄｉａｂｒｏｔｉｃａ　ｓｐｐ．）　、マツノマダラカミキリ（Ｍｏｎｏｃｈａｍｕｓ　ａｌｔｅｒｎａｔｕｓ）　、イネミズゾウムシ（Ｌｉｓｓｏｒｈｏｐｔｒｕｓ　ｏｒｙｚｏｐｈｉｌｕｓ）　、ヒラタキクイムシ（Ｌｙｃｔｕｓｂｒｕｎｅｕｓ）　、鱗翅目虫、例えば、マイマイガ（Ｌｙｍａｎｔｒｉａ　ｄｉｓｐａｒ）、ウメケムシ（Ｍａｌａｃｏｓｏｍａ　ｎｅｕｓｔｒｉａ）　、アオムシ（Ｐｉｅｒｉｓ　ｒａｐａｅ）、ハスモンヨトウ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ　ｌｉｔｕｒａ）　、ヨトウガ（Ｍａｍｅｓｔｒａ　ｂｒａｓｓｉｃａｅ）、ニカメイチュウ（Ｃｈｉｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｌｉｓ）　、アワノメイガ（Ｐｙｒａｕｓｔａ　ｎｕｂｉｌａｌｉｓ）、コナマダラメイガ（Ｅｐｈｅｓｔｉａ　ｃａｕｔｅｌｌａ）　、コカクモンハマキ（Ａｄｏｘｏｐｈｙｅｓ　ｏｒａｎａ）、コドリンガ（Ｃａｒｐｏｃａｐｓａ　ｐｏｍｏｎｅｌｌａ）、カブラヤガ（Ａｇｒｏｔｉｓｆｕｃｏｓａ）　、ハチミツガ（Ｇａｌｌｅｒｉａ　ｍｅｌｌｏｎｅｌｌａ）　、コナガ（Ｐｌｕｔｅｌｌａ　ｍｙｌｏｓｔｅｌｌａ）　、ミカンハモグリガ（フェニル　ｙｌｌｏｃｎｉｓｔｉｓ　ｃｉｔｒｅｌｌａ）；半翅目虫、例えばツマグロヨコバイ（Ｎｅｐｈｏｔｅｔｔｉｘ　ｃｉｎｃｔｉｃｅｐｓ）、トビイロウンカ（Ｎｉｌａｐａｒｖａｔａ　ｌｕｇｅｎｓ）、クワコナカイガラムシ（Ｐｓｅｕｄｏｃｏｃｃｕｓｃｏｍｓｔｏｃｋｉ）　、ヤノネカイガラムシ（Ｕｎａｓｐｉｓ　ｙａｎｏｎｅｎｓｉｓ）、モモアカアブラムシ（Ｍｙｚｕｓ　ｐｅｒｓｉｃａｅ）、リンゴアブラムシ（Ａｐｈｉｓ　ｐｏｍｉ）、ワタアブラムシ（Ａｐｈｉｓ　ｇｏｓｓｙｐｉｉ）、ニセダイコンアブラムシ（Ｒｈｏｐａｌｏｓｉｐｈｕｍ　ｐｓｅｕｄｏｂｒａｓｓｉｃａｓ）　、ナシグンバイ（Ｓｔｅｐｈａｎｉｔｉｓ　ｎａｓｈｉ）　、アオカメムシ（Ｎａｚａｒａ　ｓｐｐ．）　、トコジラミ（Ｃｉｍｅｘ　ｌｅｃｔｕｌａｒｉｕｓ）　、オンシツコナジラミ（Ｔｒｉａｌｅｕｒｏｄｅｓ　ｖａｐｏｒａｒｉｏｒｕｍ）　、キジラミ（Ｐｓｙｌｌａ　ｓｐｐ．）　、直翅目虫、例えば、チャバネゴキブリ（Ｂｌａｔｅｌｌａ　ｇｅｒｍａｎｉｃａ）、ワモンゴキブリ（Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ　ａｍｅｒｉｃａｎａ）　、ケラ（Ｇｒｙｌｌｏｔａｌｐａ　ａｆｒｉｃａｎａ）、バッタ（Ｌｏｃｕｓｔａ　ｍｉｇｒａｔｏｒｉａ　ｍｉｇｒａｔｏｒｉｏｄｅｓ）；等翅目虫、例えば、ヤマトシロアリ（Ｄｅｕｃｏｔｅｒｍｅｓ　ｓｐｅｒａｔｕｓ）、イエシロアリ（Ｃｏｐｔｏｔｅｒｍｅｓ　ｆｏｒｍｏｓａｍｕｓ）；双翅目虫、例えば、イエバネ（Ｍｕｓｃａ　ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）　、ネッタイシマカ（Ａｅｄｅｓ　ａｅｇｙｐｔｉ）　、タネバエ（Ｈｙｌｅｍｉａ　ｐｌａｔｕｒａ）　、アカイエカ（Ｃｕｌｅｘｐｉｐｉｅｎｓ）　、シナハマダラカ（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ　ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、コガタアカイエエ（Ｃｕｌｅｘ　ｔｒｉｔａｅｎｉｏｒｈｙｎｃｈｕｓ）　等を挙げることができる。
【００９８】
更に、本発明の化合物は動物および人間の駆虫剤として優れた殺寄生虫活性を有している。
【００９９】
特に豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫および鶏のような家畜、家禽およびペットに感染する次の線虫に有効である。ヘモンクス属（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）、トリコストロンギルス属（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、オステルターギヤ属（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）、ネマトディルス属（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）　、クーペリア属（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）、アスカリス属（Ａｓｃａｒｉｓ）　、ブノストムーム属（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ）、エスファゴストムーム属（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ）　、チャベルチア属（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ）　、トリキュリス属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）　、ストロンギルス属（Ｓｔｏｒｏｎｇｙｌｕｓ）　、トリコネマ属（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）、デイクチオカウルス属（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）、キャピラリア属（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、ヘテラキス属（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）　、トキソカラ属（Ｔｏｘｏｃａｒａ）、アスカリディア属（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）　、オキシウリス属（Ｏｘｙｕｒｉｓ）　、アンキロストーマ属（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）　、ウンシナリア属（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）　、トキサスカリス属（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）及びパラスカリス属（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）。
【０１００】
ネマトディルス属、クーペリア属及びエソファゴストムーム属のある種のものは腸管を攻撃し、一方ヘモンクス属及びオステルターギア属のものは胃に寄生し、ティクチオカウルス属の寄生虫は肺に見出されるが、これらにも活性を示す。また、フィラリア科（Ｆｉｌａｒｉｉｄａｅ）やセタリヤ科（Ｓｅｔａｒｉｉｄａｅ）の寄生虫は心臓及び血管、皮下及びリンパ管組織のような他の組織及び器官に見出され、これらにも活性を示す。
【０１０１】
また、人間に感染する寄生虫に対しても有用であり、人間の消化管の最も普通の寄生虫は、アンキロストーマ属（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）　、ネカトール属（Ｎｅｃａｔｏｒ）　、アスカリス属（Ａｓｄａｒｉｓ）　、ストロンギィロイデス属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）　、トリヒネラ属（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）　、キャピラリア属（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、トリキュリス属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）　およぴエンテロビウス属（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）である。
【０１０２】
消化管の外の、血液または他の組織及び器官に見出される他の医学的に重要な寄生虫であるフィラリア科のブツヘレリア属（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ）、ブルージア属（Ｂｒｕｇｉａ）、オンコセルカ属（Ｏｎｃｈｏｃｅｃａ）　及びロア糸状虫属（Ｌｏａ）　並びに蛇状線虫科（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｉｄａｅ）　のドラクンクルス属（Ｄｅａｃｕｎｃｕｌｕｓ）　の寄生虫、腸管内寄生虫の特別な腸管外寄生状態におけるストロンギロイテス属及びトリヒネラ属にも活性を示す。
【０１０３】
【実施例】
以下に実施例、試験例を示し、本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【０１０４】
〔実施例１〕
１３−Ｏ−（４−アミノフェニルオキシ）アセチル−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ_２Ｏ，　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：４−ＮＨ_２）
工程−１
４−ニトロフェニルオキシアセチルクロライド（８６２．６ｍｇ）をジクロルメタン（５ｍｌ）に溶解し、５‐Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコン（７０１．０ｍｇ）とピリジン（６４７．０μｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えて希釈し、４％炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：９で溶出）で分離生成することにより、５‐Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシ）アセチル−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコン（７５７．７ｍｇ、収率８６．１％）を得た。
工程−２
工程−１で得られた５‐Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシ）アセチル−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコン（７５７．７ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロライド（１１２．５ｍｇ）を加え、４℃で水素化ホウ素ナトリウム（１３０．３ｍｇ）をゆっくり加えて３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル／水／酢酸（２０ｍｌ／２０ｍｌ／１ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出、４％炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝２：８で溶出）で分離生成することにより、５‐Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（４−アミノフェニル）アセチル−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコン（５５９．７ｍｇ、収率７６．６％）を得た。
工程−３
工程−２で得られた５‐Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（４−アミノフェニル）アセチル−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコン（２００ｍｇ）をメタノール（５　ｍｌ）に溶解し、１Ｍ−塩酸水溶液（１．０　ｍｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えて希釈し、４％炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１で溶出）で分離生成することにより、目的化合物を非晶質固体として得た。（１４５．４ｍｇ、収率８２．３％）
Ｍ＋＝７３５
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．８２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．０Ｈｚ），　６．７７（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝９．０Ｈｚ），　５．６６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４．３＆１１．３Ｈｚ），　５．５８（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１１．３＆２．１Ｈｚ），　５．４７（１Ｈ，　ｓ），　５．３６（１Ｈ，　ｍ），　５．１６（１Ｈ，　ｓ），　５．０３−５．００（１Ｈ，　ｍ）　４．８２（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４．３＆９．７Ｈｚ）　４．７５（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１０．９Ｈｚ），　４．６６　ａｎｄ　４．６２（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１４．３Ｈｚ），　４．３１−４．３０（１Ｈ，　ｍ），　３．９６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　３．２６−３．２２（２Ｈ，　ｍ），　２．５４（１Ｈ，　ｍ），　２．０４−１．９９（１Ｈ，　ｍ），　１．８７（３Ｈ，　ｓ），１．３２（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１１．７Ｈｚ），　０．９９（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．９５（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　０．９０（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．５　Ｈｚ），　０．８１（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【０１０５】
〔実施例２〕
１３−Ｏ−（４−メトキシアセチルアミノフェニルオキシ）アセチル−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ_２Ｏ，　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：４−ＮＨＣＯＣＨ_２ＯＭｅ）
工程−１
実施例−１の工程−２で得られた、５‐Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（４−アミノフェニルオキシ）アセチル−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコン（２００．０ｍｇ）をジクロルメタン（５ｍｌ）に溶解し、４℃でピリジン（２１．０μｌ）、メトキシアセチルクロライド（２３．８μｌ）を加えて３５分攪拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて希釈し、０．５Ｍクエン酸水溶液、４％炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。
工程−２
工程−１で得られた５‐Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（４−メトキシアセチルアミノフェニルオキシ）アセチル−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンを用いて、実施例−１の工程−３と同様の方法を使用する事により、目的化合物が非晶質固体として得られた。（１６７．１ｍｇ、収率８６．３％）
Ｍ＋＝８０７
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．２８（１Ｈ，　ｓ），　７．５１（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．９Ｈｚ），　６．９４（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．９Ｈｚ），　５．７７−５．７０（２Ｈ，　ｍ），　５．４５（１Ｈ，　ｓ），　５．２７（１Ｈ，　ｍ），　５．２４−５．１８（１Ｈ，　ｍ），　５．２０（１Ｈ，　ｓ），　５．００−４．９６（１Ｈ，ｍ）　４．７７（２Ｈ，　ｓ），　４．６７　ａｎｄ　４．６４（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１４．４Ｈｚ），　４．４２（１Ｈ，　ｓ），　４．３０−４．２９（１Ｈ，　ｍ），　４．０７　ａｎｄ　４．０１（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１５．２Ｈｚ），　３．９５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　３．４９（３Ｈ，　ｓ），　３．２５（１Ｈ，　ｍ），　３．２４−３．２０（１Ｈ，　ｍ），　２．５９（１Ｈ，　ｍ），　２．０４−１．９９（１Ｈ，　ｍ），　１．８８（３Ｈ，　ｓ），１．３１（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１１．７Ｈｚ），　０．８７（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　０．８０（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
【０１０６】
〔実施例３〕
１３−Ｏ−［２−（３−アミノフェニルオキシ）アセチル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ_２Ｏ，　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：３−ＮＨ_２）
工程−１
実施例−１の工程−１で４−ニトロフェニルオキシアセチルクロライドの代わりに３−ニトロフェニルオキシアセチルクロライドを使用する事により、目的物を含む混合物を得た。
工程−２
工程−１で得られた混合物を用い、実施例−１の工程−２と同様の方法を使用することにより、５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−［２−（３−アミノフェニルオキシ）アセチル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンを得た。（４５８．０ｍｇ、収率５２．０％）
工程−３
工程−２で得られた５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−［２−（３−アミノフェニルオキシ）アセチル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコン（２００．０ｍｇ）を用いて、実施例−１の工程−３と同様の方法を使用する事により、目的化合物が非晶質固体として得られた。（１６２．８ｍｇ、収率９４．０％）
Ｍ＋＝７３５
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．１２（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　６．５０（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　６．４３（１Ｈ，　ｓ），　６．４０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　５．７６−５．７３（１Ｈ，　ｍ），　５．７０−５．６７（１Ｈ，　ｍ）　５．４４（１Ｈ，　ｓ），　５．３４（１Ｈ，　ｍ），　５．２５（１Ｈ，　ｍ），　５．１８（１Ｈ，　ｓ）　４．９９−４．９７（１Ｈ，ｍ）　４．７５（２Ｈ，　ｓ），　４．６７　ａｎｄ　４．６４（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１４．４Ｈｚ），　４．３３−４．３１（１Ｈ，　ｍ），３．９６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ），　３．２６（１Ｈ，　ｍ），　３．２２−３．２０（１Ｈ，　ｍ），　２．５８（１Ｈ，　ｍ），　１．８７（３Ｈ，　ｓ），　１．５６（３Ｈ，　ｓ），　１．３２（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１１．７Ｈｚ），　０．８７（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．８０（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
【０１０７】
〔実施例４〕
１３−Ｏ−［２−（３−メトキシアセチルアミノフェニルオキシ）アセチル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ_２Ｏ，　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：３−ＮＨＣＯＣＨ_２ＯＭｅ）
実施例−３の工程−２で得られた、５‐Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（３−アミノフェニルオキシ）アセチル−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコン（２００．０ｍｇ）を用いて実施例−２の工程−１続いて実施例−１の工程３と同様の方法を使用することにより、目的化合物が非晶質固体として得られた。（１８８．７ｍｇ、収率９７．３％）
Ｍ＋＝８０７
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．２６（１Ｈ，　ｓ），　７．３９（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝２．１Ｈｚ），　７．２８−７．２４（１Ｈ，　ｍ），　７．１４−７．１２（１Ｈ，ｍ），　６．７１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．２＆２．１Ｈｚ），　５．８０−５．７７（１Ｈ，　ｍ），　５．７３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１３．７＆１１．４Ｈｚ），　５．４４（１Ｈ，　ｓ），　５．３９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１３．７＆１０．１Ｈｚ），　５．３１（１Ｈ，　ｍ），　５．２３（１Ｈ，　ｓ）　５．０４−５．００（１Ｈ，　ｍ）　４．７７（２Ｈ，　ｓ），　４．６８　ａｎｄ　４．６４（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１４．４Ｈｚ），　４．３１−４．２９（１Ｈ，　ｍ），　４．０２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．０Ｈｚ），　３．９６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ），　３．５０（３Ｈ，　ｓ），　３．２５（１Ｈ，　ｍ），　３．２４−３．２１（１Ｈ，　ｍ），　２．６１（１Ｈ，ｍ），　２．０３−１．９９（１Ｈ，　ｍ），　１．８８（３Ｈ，　ｓ），　１．５６（３Ｈ，　ｓ），　１．３２（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１１．７Ｈｚ），　０．９７（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．８７（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　０．８０（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０１０８】
〔実施例５〕
１３−Ｏ−（３−アミノシンナモイル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ＝ＣＨ，　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：３−ＮＨ_２）
工程−１
実施例−１の工程−１で４−ニトロフェニルオキシアセチルクロライドの代わりに３
−ニトロシンナモイルクロライドを使用いて同様の方法を使用することにより、５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（３−ニトロシンナモイル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンを含む混合物が得られた。
工程−２
工程−１で得られた混合物（６００ｍｇ）を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、亜鉛粉末（２２３．８ｍｇ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液に水（５ｍｌ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出、４％炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝３：７で溶出）で分離生成することにより、５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（３−アミノシンナモイル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコン（１３６．４ｍｇ、収率２３．７％）を得た。
工程−３
工程−２で得られた５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（３−アミノシンナモイル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンを用い、実施例−１の工程−３と同様の方法を使用することにより、目的化合物が非晶質固体として得られた。（１１８．５ｍｇ、収率８５．２％）
Ｍ＋＝７３１
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．６７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．０Ｈｚ），　７．２２（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　７．０４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　６．９５（１Ｈ，　ｓ）　６．７９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　６．５１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．０Ｈｚ），　５．９２−５．８９（１Ｈ，　ｍ），　５．８２−５．７９（２Ｈ，　ｍ），　５．４３（１Ｈ，　ｓ），　５．３５（１Ｈ，　ｍ），　５．２７（１Ｈ，　ｓ）　５．０８−５．０４（１Ｈ，　ｍ），　４．７３　ａｎｄ　４．６９（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１４．４Ｈｚ），　４．３０（１Ｈ，　ｍ），　４．１４（１Ｈ，　ｂｓ），　３．９９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ），　３．６３（１Ｈ，　ｍ），　３．２９（１Ｈ，　ｍ），　３．１７−３．１５（１Ｈ，　ｍ），　２．００−１．９６（１Ｈ，　ｍ），　１．８８（３Ｈ，　ｓ），　１．６１（３Ｈ，　ｓ），　１．０９（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ），　０．７６（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．６Ｈｚ）
【０１０９】
〔実施例６〕
１３−Ｏ−［３−（３−アミノフェニル）プロピオニル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ_２ＣＨ_２，　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：３−ＮＨ_２）
工程−１
実施例−５の工程−１で得られた５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（３−ニトロシンナモイル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンを含む混合物用いて実施例−１の工程−２と同様の方法を使用する事により、５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−［３−（３−アミノフェニル）プロピオニル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコン（１．０３ｇ、収率３０．４％）を得た。
工程−２
工程−１で得られた、５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−［３−（３−アミノフェニル）プロピオニル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンを用い、実施例−１の工程−３と同様の方法を使用することにより、目的化合物が非晶質固体として得られた。（１７６．３ｍｇ、定量的）
Ｍ＋＝７３３
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．１３（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ），　６．７４（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ），　　６．６９−６．６７（２Ｈ，　ｍ），　５．８５（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１１．１＆２．１Ｈｚ），　５．７５（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝１４．７＆１１．１Ｈｚ），　５．５７（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝１４．７＆９．９Ｈｚ）　５．４２（１Ｈ，　ｓ），　５．３４（１Ｈ，　ｍ），　５．１４（１Ｈ，　ｓ）　４．９５−４．９２（１Ｈ，ｍ）　４．６９　ａｎｄ　４．６６（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１４．３Ｈｚ），　４．３０（１Ｈ，　ｍ），３．９７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ），　３．６４（１Ｈ，　ｍ），　３．２７（１Ｈ，　ｍ），　３．２０（１Ｈ，　ｍ），　２．９３（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ）　２．６０（１Ｈ，　ｍ），　１．８７（３Ｈ，　ｓ），１．５６（３Ｈ，　ｓ），　０．８６（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．７９（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【０１１０】
〔実施例７〕
１３−Ｏ−［３−（３−メトキシアセチルアミノフェニル）プロピオニル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ_２ＣＨ_２，　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：３−ＮＨＣＯＣＨ_２ＯＭｅ）
実施例−６の工程−１で得られた、５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−［３−（３−アミノフェニル）プロピオニル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンを用いて実施例−２の工程−１続いて実施例−１の工程−３と同様の方法を使用することにより、目的化合物が非晶質固体として得られた。（１６８．５ｍｇ、収率８７．３％）
Ｍ＋＝８０５
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．２２（１Ｈ，　ｓ），　７．４８−７．４５（２Ｈ，　ｍ），７．２７（１Ｈ，　ｍ），　７．０１（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ）　５．８５（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１１．０＆２．１Ｈｚ），　５．７６（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝１４．６＆１１．０Ｈｚ），　５．６１（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝１４．６＆９．９Ｈｚ）　５．４３（１Ｈ，　ｓ），　５．３３（１Ｈ，　ｍ），　５．１５（１Ｈ，　ｓ）　４．９６　（１Ｈ，ｍ）　４．７０　ａｎｄ　４．６６（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１４．３Ｈｚ），　４．３０（１Ｈ，　ｍ），　４．１３（１Ｈ，　ｓ），４．００（２Ｈ，　ｓ），　３．９７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　３．６３（１Ｈ，　ｍ），　３．５０（３Ｈ，　ｓ），　３．２７（１Ｈ，　ｍ），　３．１９（１Ｈ，　ｍ），　３．００（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ）　２．７８−２．７４（２Ｈ，　ｍ），　２．６２（１Ｈ，　ｍ），　１．８８（３Ｈ，　ｓ），　０．８５（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．７　Ｈｚ），　０．８０（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０１１１】
〔実施例８〕
１３−Ｏ−（４−アミノシンナモイル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ＝ＣＨ，　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：４−ＮＨ_２）
工程−１
実施例−１の工程−１で４−ニトロフェニルオキシアセチルクロライドの代わりに４−アミノシンナモイルクロライドを使用する事により、５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（４−ニトロシンナモイル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコン（７４６．８ｍｇ、収率８５．２％）を得た。
工程−２
工程−１で得られた５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（４−ニトロシンナモイル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンを用いて実施例−５の工程−２とと同様の方法を使用する事により、５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（４−アミノシンナモイル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコン（３１３．６ｍｇ、収率３７．１％）を得た。
工程−３
工程−２で得られた５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（４−アミノシンナモイル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンを用い、実施例−１の工程−３と同様の方法を使用することにより、目的化合物が非晶質固体として得られた。（１１４．１ｍｇ、収率８８．１％）
Ｍ＋＝７３１
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．６７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），　７．４３（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　６．７２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　６．３７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）　５．９２−５．８９（１Ｈ，ｍ），　５．８２−５．７５（２Ｈ，　ｍ），　５．４３（１Ｈ，　ｓ），　５．３５（１Ｈ，　ｍ），　５．２６（１Ｈ，　ｓ）　５．０９−５．０５（１Ｈ，　ｍ）　４．７２　ａｎｄ　４．６９（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１４．４Ｈｚ），　４．３１−４．３０（１Ｈ，　ｍ），　４．１４（１Ｈ，　ｂｓ），３．９９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　３．６６−３．５９（１Ｈ，　ｍ），　３．３０−３．２８（１Ｈ，　ｍ），　３．１７−３．１５（１Ｈ，ｍ），　２．７０（１Ｈ，　ｍ）　２．００−１．９６（１Ｈ，　ｍ），　１．８８（３Ｈ，　ｓ），１．６０（３Ｈ，　ｓ），　１．０９（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．７６（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
【０１１２】
〔実施例９〕
１３−Ｏ−（４−メトキシアセチルアミノシンナモイル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ＝ＣＨ，　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：４−ＮＨＣＯＣＨ_２ＯＭｅ）
実施例−８の工程−２で得られた、５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（４−アミノシンナモイル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンを用いて実施例−２の工程−１続いて実施例−１の工程−３と同様の方法を使用することにより、目的化合物が非晶質固体として得られた。（１２３．３ｍｇ、収率８５．３％）
Ｍ＋＝８０３
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．３７（１Ｈ，　ｓ），　７．７３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　７．６６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ），　７．５９（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ）　６．５０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．８Ｈｚ），　５．９２−５．８９（１Ｈ，　ｍ），　５．８２−５．８０（２Ｈ，　ｍ），　５．４３（１Ｈ，　ｓ），　５．３５（１Ｈ，　ｍ），　５．２７（１Ｈ，　ｓ）５．０８−５．０４（１Ｈ，ｍ）　４．７３　ａｎｄ　４．６９（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１４．４Ｈｚ），　４．３３−４．３０（１Ｈ，　ｍ），　４．１５（１Ｈ，　ｓ），　４．０４（２Ｈ，　ｓ），　３．９９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　３．６６−３．６０（１Ｈ，　ｍ），　３．５３（３Ｈ，ｓ），　３．５１−３．２８（１Ｈ，　ｍ），　３．１５（１Ｈ，　ｍ），　２．７２（１Ｈ，　ｍ）　２．００−１．９６（１Ｈ，　ｍ），　１．８８（３Ｈ，　ｓ），　１．６１（３Ｈ，　ｓ），　１．０９（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．７５（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【０１１３】
〔実施例１０〕
１３−Ｏ−［４−（４−アミノフェニル）ブチリル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２，　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：４−ＮＨ_２）
工程−１
実施例−１の工程−１で４−ニトロフェニルオキシアセチルクロライドの代わりに４−（４−ニトロフェニル）ブチリルクロライドを使用しすることにより、５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−［４−（４−ニトロフェニル）ブチリル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコン（８２７．５ｍｇ、収率９２．７％）を得た。
工程−２
工程−１で得られた５‐Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−［４−（４−ニトロフェニル）ブチリル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンを用い、実施例−１の工程−２と同様の方法を使用する事により、５‐Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−［４−（４−アミノフェニル）ブチリル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコン（６６９．６ｍｇ、収率８３．５％）を得た。
工程−３
工程−２で得られた５‐Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−［４−（４−アミノフェニル）ブチリル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンを用い、実施例−１の工程−３と同様の方法を使用することにより、目的化合物が非晶質固体として得られた。（１７０．１ｍｇ、収率９８．９％）
Ｍ＋＝７４７
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．０２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　６．７６（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　５．８７−５．８３（１Ｈ，　ｍ），　５．８１−５．７４（１Ｈ，　ｍ），　５．６８（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝１４．４＆９．７Ｈｚ）　５．４２（１Ｈ，　ｓ），　５．３３（１Ｈ，　ｍ），　５．１６（１Ｈ，　ｓ）　４．９８（１Ｈ，ｍ）　４．７０　ａｎｄ　４．６６（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１４．９Ｈｚ），　４．３０（１Ｈ，　ｍ），　３．９８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ），　３．６４（１Ｈ，　ｍ），　３．２８（１Ｈ，ｍ），　３．１８（１Ｈ，　ｍ），　１．８７（３Ｈ，　ｓ），１．５７（３Ｈ，　ｓ），　１．０４（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．９１（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．８５（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ），　０．７９（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【０１１４】
〔実施例１１〕
１３−Ｏ−［４−（４−メトキシアセチルアミノフェニル）ブチリル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２，　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：４−ＮＨＣＯＣＨ_２ＯＭｅ）
実施例−１０の工程−２で得られた、５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−［４−（４−アミノフェニル）ブチリル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンを用いて実施例−２の工程−１続いて実施例−１の工程−３と同様の方法を使用することにより、目的化合物が非晶質固体として得られた。（１５８．０ｍｇ、収率８３．８％）
Ｍ＋＝８１９
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．２１（１Ｈ，　ｓ），　７．５１（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．１７（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　５．８７（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１０．８＆２．１Ｈｚ），　５．７８（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝１４．５＆１０．８Ｈｚ），　５．６９（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝１４．５＆９．６Ｈｚ）　５．４３（１Ｈ，　ｓ），　５．３３（１Ｈ，　ｍ），　５．１６（１Ｈ，　ｓ）　４．９８（１Ｈ，ｍ）　４．７１　ａｎｄ　４．６７（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１４．３Ｈｚ），　４．３０（１Ｈ，　ｍ），　４．１３（１Ｈ，　ｓ），　４．０１（２Ｈ，　ｓ），　３．９８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ），　３．６３（１Ｈ，　ｍ），　３．５０（３Ｈ，　ｓ），　３．２８（１Ｈ，ｍ），　３．１９（１Ｈ，　ｍ），　２．６８−２．６０（３Ｈ，　ｍ），　２．４５−２．４０（２Ｈ，　ｍ），　１．８８（３Ｈ，　ｓ），　１．５８（３Ｈ，　ｓ），　１．０４（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．９０（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．８５（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．７　Ｈｚ），　０．７８（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
【０１１５】
〔実施例１２〕
１３−Ｏ−［３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ_２ＣＨ_２，　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：４−ＯＭｅ）
工程−１
実施例−１の工程−１で４−ニトロフェニルオキシアセチルクロライドの代わりに３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルクロライドを使用する事により、５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−［３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコン（７３２．３ｍｇ、収率８４．８％）を得た。
工程−２
工程−２で得られた５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−［３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンを用い、実施例−１の工程−３と同様の方法を使用することにより、目的化合物が非晶質固体として得られた。（５３５．９ｍｇ、収率８４．５％）
Ｍ＋＝７４８
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：　７．１５（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　６．８４（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　５．８４（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１１．１＆２．２Ｈｚ），　５．７５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４．５＆１１．１Ｈｚ），　５．６１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４．５＆９．９Ｈｚ），　５．４２（１Ｈ，　ｓ），　５．３３（１Ｈ，　ｍ），　５．１４（１Ｈ，　ｓ），　４．９０（１Ｈ，　ｍ），　４．７０　ａｎｄ　４．６６（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１４．４Ｈｚ），　４．２９（１Ｈ，　ｍ），　３．９７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　３．７９（３Ｈ，　ｓ），　３．６４−３．５７（１Ｈ，　ｍ），　３．２６（１Ｈ，　ｍ），　３．２６−３．２０（１Ｈ，　ｍ），　２．９５（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ），　２．７４−２．６９（２Ｈ，　ｍ），　２．６５−２．５７（１Ｈ，　ｍ），　２．００−１．９６（１Ｈ，　ｍ），　１．８８（３Ｈ，　ｓ），　１．５５（３Ｈ，　ｓ），　１．３３（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１１．７Ｈｚ），　０．８６（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．８０（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【０１１６】
〔実施例１３〕
（Ｒ）−１３−Ｏ−［２−（４−アミノフェニル）プロピオニル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ（ＣＨ_３），　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：４−ＮＨ_２）
工程−１
実施例−１の工程−１で４−ニトロフェニルオキシアセチルクロライドの代わりに（ＲＳ）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオニルクロライドを使用し、つづいて工程−２と同様の方法を使用する事により、（Ｒ）‐５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（［２−（４−アミノフェニル）プロピオニル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコン（３０５．８ｍｇ、収率３４．７％）を得た。
工程−２
工程−１で得られた（Ｒ）‐５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（［２−（４−アミノフェニル）プロピオニル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンを用いて、実施例−１の工程−３と同様の方法を使用することにより、目的化合物が非晶質固体として得られた。（２３８．７ｍｇ、収率９２．９％）
Ｍ＋＝７３３
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：　７．１４（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　６．７２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　５．７９（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１１．２＆５．７９Ｈｚ），　５．７１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４．３＆１１．２Ｈｚ），５．４６−５．４０（１Ｈ，　ｍ），　５．４４（１Ｈ，　ｓ），　５．３５（１Ｈ，　ｍ），　５．０７（１Ｈ，　ｓ），　４．８４−４．８０（１Ｈ，ｍ）　４．６８　ａｎｄ　４．６５（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１４．４Ｈｚ），　４．３０（１Ｈ，　ｍ），　３．９７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　３．６１−３．５５（１Ｈ，　ｍ），　３．２８−３．２６（１Ｈ，　ｍ），　３．２０（１Ｈ，　ｍ），　２．５６（１Ｈ，　ｍ），　２．００−１．９６（１Ｈ，　ｍ），　１．８８（３Ｈ，　ｓ），１．３３（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１１．８Ｈｚ），　０．９９（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　０．８１（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【０１１７】
〔実施例１４〕
（Ｓ）−１３−Ｏ−［２−（４−アミノフェニル）プロピオニル］−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ（ＣＨ_３），　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：４−ＮＨ_２）
実施例−１３の工程−１および２と同様の方法を使用することにより、目的化合物が非晶質固体として得られた。（２２３．７ｍｇ、総収率２７．１％）
Ｍ＋＝７３３
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．１５（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　６．７２（２Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　５．７９（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１１．３＆２．２Ｈｚ），　５．６９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４．７＆１１．３Ｈｚ），　５．４３（１Ｈ，　ｓ），　５．４２−５．３２（２Ｈ，　ｍ），　５．０６（１Ｈ，　ｓ），　４．９８−４．９５（１Ｈ，ｍ）　４．６８　ａｎｄ　４．６３（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１４．３Ｈｚ），　４．３０（１Ｈ，　ｍ），　３．９６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　３．６５（１Ｈ，　ｍ），　３．２７（１Ｈ，　ｍ），　３．２２（１Ｈ，　ｍ），　２．５２（１Ｈ，　ｍ），　２．０１−１．９７（１Ｈ，　ｍ），　１．８８（３Ｈ，　ｓ），　１．３４（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１１．７Ｈｚ），　１．００（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．８８（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．７Ｈｚ），　０．８０（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．５Ｈｚ），　０．７１（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０１１８】
〔実施例１５〕
１３−Ｏ−（フェニルチオ）アセチル−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ_２Ｓ，　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：Ｈ）
実施例−１２の工程−１で３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルクロライドの代わりにフェニルチオアセチルクロライドを使用し、実施例−１２と同様の方法を使用することにより、目的化合物が非晶質固体として得られた。（１０９．３ｍｇ、収率２９．７％）
Ｍ＋＝７３６
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．４４−７．４０（２Ｈ，　ｍ），　７．３６−７．３２（２Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．２５（１Ｈ，　ｍ），　５．７７−５．６６（２Ｈ，　ｍ），　５．４３（１Ｈ，　ｓ），　５．３９（１Ｈ，　ｍ），　５．２４（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１３．８＆１０．１Ｈｚ），　５．１０（１Ｈ，　ｓ），　５．０７（１Ｈ，ｍ）　４．６８　ａｎｄ　４．６４（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），　４．３１（１Ｈ，　ｍ），　４．２０（１Ｈ，　ｓ），　３．９７（１Ｈ，　ｄ，　＝６．３Ｈｚ），　３．７９　ａｎｄ　３．７２（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１５．２Ｈｚ），　３．２６（１Ｈ，　ｍ），　３．２０（１Ｈ，　ｍ），　２．５７（１Ｈ，　ｍ），　２．００−１．９６（１Ｈ，　ｍ），　１．８８（３Ｈ，　ｓ），１．３４（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１１．７Ｈｚ），　０．８７（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６　Ｈｚ），　０．８０（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【０１１９】
〔実施例１６〕
１３−Ｏ−フェニルアセチル−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ_２，　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：Ｈ）
実施例−１２の工程−１で３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルクロライドの代わりにフェニルアセチルクロライドを使用し、実施例−１２と同様の方法を使用することにより、目的化合物が非晶質固体として得られた。（６９．８ｍｇ、収率９．９％）
Ｍ＋＝７０４
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：　７．３６−７．２６（５Ｈ，　ｍ），　５．８２（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１１．８＆２．４Ｈｚ），　５．７４（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４．３＆１１．８Ｈｚ），　５．５６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４．３＆１０．３Ｈｚ），　５．４２（１Ｈ，　ｓ），　５．３３（１Ｈ，　ｍ），　５．１２（１Ｈ，　ｓ），　４．９１（１Ｈ，　ｍ），　４．６８　ａｎｄ　４．６４（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１４．３Ｈｚ），　４．２９（１Ｈ，　ｍ），　３．９６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　３．７０（２Ｈ，　ｓ），　３．６３−３．５７（１Ｈ，　ｍ），　３．２６（１Ｈ，　ｍ），　３．１９−３．１７（１Ｈ，　ｍ），　２．５８（１Ｈ，　ｍ），　２．４１（１Ｈ，　ｍ），　２．００−１．９６（１Ｈ，　ｍ），　１．８７（３Ｈ，　ｓ），　１．５４（３Ｈ，　ｓ），　１．３２（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１１．８Ｈｚ），　０．８７（３Ｈ，
ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．８０（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
【０１２０】
〔実施例１７〕
（ＲＳ）−１３−Ｏ−（２−フェニルプロピオニル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ（ＣＨ_３），　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：Ｈ）
実施例−１２の工程−１で３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルクロライドの代わりに（ＲＳ）−２−フェニルプロピオニルクロライドを使用し、実施例−１２と同様の方法を使用することにより、目的化合物が非晶質固体として得られた。（４６１．０ｍｇ、収率６４．１％）
Ｍ＋＝７１８
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：　７．３６−７．２９（３Ｈ，　ｍ），　７．２６−７．２３（２Ｈ，　ｍ），　５．８３−５．８０（１Ｈ，　ｍ），　５．７７−５．６７（１Ｈ，　ｍ），　５．５９−５．４７（１Ｈ，　ｍ），　５．４３（０．５Ｈ，　ｓ），　５．４２（０．５Ｈ，　ｓ），　５．３９−５．２７（１Ｈ，　ｍ），　５．１４（０．５Ｈ，　ｓ），　５．０８（０．５Ｈ，　ｓ），　４．９６−４．９３（１Ｈ，　ｍ），　４．７２−４．６０（２Ｈ，　ｍ），　４．３０（１Ｈ，　ｍ），　４．０８（０．５Ｈ，　ｂｓ），　４．０５（０．５Ｈ，　ｂｓ），　３．９７（０．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ），　３．９６（０．５Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　３．８７−３．７９（１Ｈ，　ｍ），　３．６４（０．５Ｈ，　ｍ），　３．４８（０．５Ｈ，　ｍ），　３．２６（１Ｈ，　ｍ），　３．２０（０．５Ｈ，　ｍ），　３．１４（０．５Ｈ，　ｍ），　２．５９（０．５Ｈ，　ｍ），　２．５３（０．５Ｈ，　ｍ），　１．８８（３Ｈ，　ｓ），　１．００（１．５Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．９９（１．５Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．９２（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），　０．６６（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０１２１】
〔実施例１８〕
１３−Ｏ−（３−フェニルプロピオニル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ_２ＣＨ_２，　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：Ｈ）
実施例−１２の工程−１で３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルクロライドの代わりにハイドロシンナモイルクロライドを使用し、実施例−１２と同様の方法を使用することにより、目的化合物が非晶質固体として得られた。（２４１．７ｍｇ、収率６７．２％）
Ｍ＋＝７１８
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：　７．３２−７．１９（５Ｈ，　ｍ），　５．８４（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１１．３＆２．３Ｈｚ），　５．７５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４．６＆１１．３Ｈｚ），　５．５９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４．６＆９．９Ｈｚ），　５．４２（１Ｈ，　ｓ），　５．３４（１Ｈ，　ｍ），　５．１４（１Ｈ，　ｓ），　４．８９（１Ｈ，　ｍ），　４．７０　ａｎｄ　４．６６（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１４．３Ｈｚ），　４．３０（１Ｈ，　ｍ），　３．９７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），　３．６３−３．５７（１Ｈ，　ｍ），　３．２７（１Ｈ，　ｍ），　３．２６−３．１８（１Ｈ，　ｍ），　３．０１（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ），　２．８２−２．７０（２Ｈ，　ｍ），　２．６５−２．５６（１Ｈ，　ｍ），　２．００−１．９６（１Ｈ，　ｍ），　１．８８（３Ｈ，　ｓ），　１．３４（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１１．７Ｈｚ），　０．８６（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．７Ｈｚ），　０．８０（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．３Ｈｚ）．
【０１２２】
〔実施例１９〕
１３−Ｏ−（４−クロロフェニルアセチル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ_２，　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：４−Ｃｌ）
工程−１
４−クロロフェニル酢酸（１２７．９ｍｇ）をジクロルメタン（３ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（６５．４μｌ）を加えて４℃にし、オキシ塩化リン（７０．０μｌ）を加えて１５分攪拌した。反応液に５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコン（３５０．５ｍｇ）と２，６−ルチジン（１７５μｌ）を加えて室温にして１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて希釈し、０．５Ｍクエン酸水溶液、４％炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。
工程−２
工程−１で得られた残留物をもちいて実施例１の工程−３と同様の方法を使用することにより、目的化合物が非晶質固体として得られた。（１８１．７ｍｇ、収率４９．２％）
Ｍ＋＝７３８
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：　７．３１（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．２５（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　５．８４（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１１．７＆２．４Ｈｚ），　５．７５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４．６＆１１．７Ｈｚ），　５．５８（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４．６＆９．５Ｈｚ），　５．４１（１Ｈ，　ｓ），　５．３３（１Ｈ，　ｍ），　５．１３（１Ｈ，　ｓ），　４．９０（１Ｈ，　ｍ），　４．６９　ａｎｄ　４．６５（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１４．７Ｈｚ），　４．２９（１Ｈ，　ｍ），　４．１３（１Ｈ，　ｓ），　３．９６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　３．６８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　３．６０（１Ｈ，　ｍ），　３．２６（１Ｈ，　ｍ），　３．２０−３．１８（１Ｈ，　ｍ），　２．６０（１Ｈ，　ｍ），　２．３９（１Ｈ，　ｍ），　１．９９−１．９６（１Ｈ，　ｍ），　１．８７（３Ｈ，　ｓ），　１．５４（３Ｈ，　ｓ），　１．３３（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１１．７Ｈｚ），　０．９８（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈ），　０．９０（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．８６（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０１２３】
〔実施例２０〕
１３−Ｏ−（Ｎ−トリフェニルメチル−２−アミノ−４−チアゾールアセチル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ_２，　Ｙ：４−ｔｈｉａｚｏｌｙｌ，　Ｚ：２−ＮＨＴｒｉｒｙｌ）
実施例−１９の工程−１で４−クロロフェニル酢酸の代わりにＮ−トリフェニルメチル−２−アミノ−４−チアゾール酢酸を使用し、実施例−１９と同様の方法を使用することにより、目的化合物が非晶質固体として得られた。（７８．８ｍｇ、収率４５．２％）
Ｍ＋＝９６８
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：　７．３３−７．２２（１５Ｈ，　ｍ），　６．５８（１Ｈ，　ｂｓ），　６．１９（１Ｈ，　ｓ），　５．７７−５．６２（４Ｈ，　ｍ），　５．３９−５．３８（１Ｈ，　ｍ），　５．１４（１Ｈ，　ｍ），　４．８４−４．７６（２Ｈ，　ｍ），　４．７７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　４．２７−４．２６（１Ｈ，　ｍ），　４．０１（１Ｈ，　ｓ），　３．６０＆３．５４（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１６．５Ｈｚ），　３．４７（１Ｈ，　ｍ），　３．１９（１Ｈ，　ｍ），　２．０８−２．０３（１Ｈ，　ｍ），　１．８３（３Ｈ，　ｓ），　１．５２（３Ｈ，　ｓ），　１．２１（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１１．７Ｈｚ），　１．１４（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈ），　０．９３（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　０．８５（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　０．７９（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
【０１２４】
〔実施例２１〕
シン−１３−Ｏ−（α−メトキシイミノフェニルアセチル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：Ｃ＝ＮＯＭｅ，　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：Ｈ）
工程−１
実施例−１９の工程−１で４−クロロフェニル酢酸の代わりにベンゾイルギ酸を使用し、同様の方法を使用することにより、５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（ベンゾイルホルミル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンを含む混合物が得られた。
工程−２
工程−１で得られた混合物（２２５．３ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１１２．０ｍｇ）、メトキシアミン塩酸塩（６７．７ｍｇ）を加えて室温で１時間３０分攪拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて希釈し、水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１：９で溶出）で分離生成することにより、シンおよびアンチ−５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（α−メトキシアミノフェニルアセチル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの混合物を得た。
工程−３
工程−２で得られたシンおよびアンチ−５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐１３−Ｏ−（α−メトキシアミノフェニルアセチル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの混合物を用い、実施例−１の工程−３と同様の方法を使用することにより、目的化合物が非晶質固体として得られた。
Ｍ＋＝７４８
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：　７．６２−７．５９（２Ｈ，　ｍ），　７．４１−７．３６（３Ｈ，　ｍ），　５．８３−５．８０（１Ｈ，　ｍ），　５．８０−５．７４（１Ｈ，　ｍ），　５．６６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１３．５＆１０．６Ｈｚ），　５．４５（１Ｈ，　ｓ），　５．３９（１Ｈ，　ｓ），　５．２６（１Ｈ，　ｍ），　５．１８（１Ｈ，　ｍ），　４．６９　ａｎｄ　４．６５（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１４．３Ｈｚ），　４．２８（１Ｈ，　ｍ），　４．０６（１Ｈ，　ｓ），　４．０２（３Ｈ，　ｓ），　３．９５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　３．５９−３．５２（１Ｈ，　ｍ），　３．２４（１Ｈ，　ｍ），　３．１２−３．１０（１Ｈ，　ｍ），　２．７１（１Ｈ，　ｍ），　１．９７−１，９３（１Ｈ，　ｍ），　１．８６（３Ｈ，　ｓ），　１．６３（３Ｈ，　ｓ），　１．１２（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
【０１２５】
〔実施例２２〕
１３−Ｏ−４−メトキシアセチルアミノベンゾイル−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｙ：Ｐｈ，　Ｚ：４−ＮＨＣＯＣＨ_２ＯＭｅ）
実施例−１の工程−１で４−ニトロフェニルオキシアセチルクロライドの代わりに４−ニトロベンゾイルクロライドを使用し工程−１および２と同様の方法を用いた後、実施例−２と同様の方法を使用することにより、目的化合物が非晶質固体として得られた。（７７．５ｍｇ、収率６７．９％）
Ｍ＋＝７７７
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．４４（１Ｈ，　ｓ），　８．１１（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　７．７３（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　５．９５−５．８０（３Ｈ，　ｍ），　５．４４（１Ｈ，　ｓ），　５．３９（１Ｈ，　ｓ），　５．３５（１Ｈ，　ｍ），　５．１０（１Ｈ，　ｍ），　４．７４　ａｎｄ　４．７０（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１４．３Ｈｚ），　４．３１（１Ｈ，　ｍ），４．０８（１Ｈ，　ｓ），　４．０６（２Ｈ，　ｓ），　４．００（１Ｈ，　ｄ，　＝６．１Ｈｚ），　３．５４（３Ｈ，　ｓ），　３．３０（１Ｈ，　ｍ），　３．１２（１Ｈ，　ｍ），　２．０１−１．９８（１Ｈ，　ｍ），　１．８９（３Ｈ，　ｓ），　１．１１（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．８３（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　０．７９（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　０．７４（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．３Ｈｚ）．
【０１２６】
〔実施例２３〕
１３−Ｏ−（チオフェン−３−アセチル）−２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコンの製造（Ｒ^１：ｓＢｕ，　Ｘ：ＣＨ_２，　Ｙ：３−ｔｈｉｅｎｙｌ，　Ｚ：Ｈ）
実施例−１９の４−クロロフェニル酢酸の代わりに、チオフェン−３−酢酸（２８４ｍｇ）を使用しオキシ塩化リンと処理し、次いで、５‐　Ｏ‐ｔ‐ブチルジメチルシリル‐２２，２３−　ジヒドロ−アベルメクチンＢ_１ａアグリコン（３０１ｍｇ）を用いて、工程１、２の操作を行うことにより、目的化合物が非晶質固体として得られた。（１４５ｍｇ、収率４７．５％）
Ｍ＋Ｈ　＝　７１１
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：　７．２６（１Ｈ，　ｓ），　７．２５（１Ｈ，　ｍ），　６．９８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．５Ｈｚ），　５．８４（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝１１．１＆２．４Ｈｚ），　５．７６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４．５＆１１．１Ｈｚ），　５．６２（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１４．５＆９．９Ｈｚ），　５．４３（１Ｈ，　ｓ），　５．３４（１Ｈ，　ｍ），　５．１５（１Ｈ，　ｓ），　４．９５（１Ｈ，　ｍ），　４．６５　ａｎｄ　４．７０（２Ｈ，　ＡＢ−ｑ，　Ｊ＝１４．２Ｈｚ），　４．３０（１Ｈ，　ｍ），　４．０８（１Ｈ，　ｓ），３．９７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　３．９７（２Ｈ，　ｓ），　３．６３（１Ｈ，　ｍ），　３．２７（１Ｈ，　ｍ），　３．１９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ），　２．６２（１Ｈ，　ｍ），　１．８８（３Ｈ，　ｓ），　１．５６（３Ｈ，　ｓ），　０．８７（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８０（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．３Ｈｚ）．
【０１２７】
〔試験例１〕
ネコノミに対する殺虫試験
内径５ｃｍのガラスシャーレ内に、試験薬剤を１００ｐｐｍ濃度に溶かしたアセトン溶液１０ｍｌを入れ、風乾で溶媒を除いた。このシャーレに、１群２０匹の氷冷麻酔したノミを入れ、２４、７２時間後の生存率からＡｂｏｔｔｏの計算式で殺ノミ効果を判定した。

【０１２８】
【発明の効果】
本発明のアベルメクチン誘導体、又はそれらの農学上、園芸学上、薬学上若しくは獣医学上許容される塩は、ノミ類などの昆虫類に対し優れた殺虫活性を有するため、有害生物駆除剤として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to an avermectin derivative having a substituent at position 13 which exhibits insecticidal, acaricidal or anthelmintic activity.
[0002]
[Prior art]
Milbemycins and avermectins are a series of 16-membered macrolide compounds and are described, for example, in JP-A-50-29742, JP-A-56-32481, and JP-A-54-61198.
[0003]
Embedded image

[0004]
The above-mentioned milbemycins and avermectins are all known to have insecticidal, acaricidal or anthelmintic activity, and semi-synthetic milbemycins having various substituents introduced at position 13 thereof also have the above-mentioned biological activity. Have been reported. As a milbemycin having an ester bond at the 13-position, Patent Literature 1 describes 13-ester milbemycins of substituted or unsubstituted alkanoic acids. Patent Document 2 describes 13-ester rubemycins having an alkyl side chain at the α-position of alkanoic acid. Furthermore, Patent Document 3 discloses that 13-ester milbemycins having a heterocyclic functional group at the α-position of alkanoic acid have a dialkyl group at α-position of alkanoic acid in Patent Document 4. Patent Document 5 discloses 13-ester milbemycins characterized by having an alkoxyimino group at the α-position. In all of the compounds described in these patents, the configuration of the acyloxy group is β, and no compound having an α-configuration acyloxy group is known.
[0005]
In avermectin, the sugar substituent at the 13-position is in the α-coordinate, and in the 13-hydroxy derivative which is the aglycone, the 13-α-type derivative has a higher biological activity than the corresponding 13-β-type derivative. (J. Med. Chem., 1989, 32, 375-381), and efforts have been made to convert 13-α-form to 13-β-form (Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-200993, J. Org. Chem., Vol. 57, No. 11, 1992, 3248-3250).
[0006]
[Patent Document 1]
JP-A-61-180787
[0007]
[Patent Document 2]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-104078
[0008]
[Patent Document 3]
JP-A-5-255343
[0009]
[Patent Document 4]
JP-A-8-193850
[0010]
[Patent Document 5]
JP-A-9-143183
[0011]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to develop a novel avermectin derivative having excellent insecticidal activity against harmful insects, especially fleas.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have searched for a 13-substituted avermectin derivative exhibiting stronger biological activity, and have found that a 13-ester avermectin derivative represented by the general formula (I), which can be easily synthesized from avermectin aglycone, is represented by 13-α-. The present invention was found to exhibit strong contact toxicity to fleas despite being a mold, and thus completed the present invention.
[0013]
That is, the present invention relates to an avermectin derivative represented by the following general formula (I), or a salt thereof which is agriculturally, horticulturally, pharmaceutically or veterinarily acceptable.
[0014]
Embedded image

[Wherein, R ¹ Represents an isopropyl group, a sec-butyl group, or a cyclohexyl group, and X represents a formula: -A-CHR ² -(Wherein, R ² Is a hydrogen atom, or C ₁ -C ₃ A represents an alkyl group, and A represents C ₁ -C ₄ A group Y and a group CHR without an alkylene group, a vinyl group, an oxygen atom, a sulfur atom, or a group A. ² Is a direct bond), a group represented by the formula: -CR ³ = CR ⁴ -(Wherein, R ³ And R ⁴ Is a hydrogen atom or C ₁ -C ₃ Or a group represented by the formula: -C (= NOR ⁵ )-(Wherein, R ⁵ Is a hydrogen atom, or C ₁ -C ₃ An alkyl group), or a direct bond between the carbonyl group and the group Y without the presence of the group X. Y represents a benzene ring, a naphthalene ring, or a heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms, and Z represents a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a C ₁ -C ₄ Alkyl group, C ₁ -C ₂ Haloalkyl group, C ₁ -C ₄ Alkoxy group, C ₂ -C ₆ Alkoxyalkoxy group, formula: NR ⁶ R ⁷ (Where R ⁶ , R ⁷ Is a hydrogen atom, or C ₁ -C ₄ A group represented by the formula: NR ⁶ COR ⁸ (Where R ⁶ Is as defined above, and R ⁸ Is a C which may have a substituent selected from the following substituent group B ₁ -C ₄ Alkyl group or C ₃ -C ₆ A benzene ring or a heterocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms which is a cycloalkyl group, or may have a substituent selected from the following substituent group B); ₁ -C ₃ Alkylsulfonylamino group, C ₂ -C ₇ It represents an alkoxycarbonylamino group or a saturated 5- or 6-membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom as a bond as a ring atom, and the dotted line represents a single bond or a double bond.
(Substituent group B)
Halogen atom, cyano group, nitro group, hydroxyl group, amino group, C ₁ -C ₄ Monoalkyl-substituted amino group, C ₂ -C ₆ Dialkyl-substituted amino group, C ₁ -C ₄ Alkoxy group, C ₁ -C ₄ Alkanoyloxy group, C ₁ -C ₄ Alkylthio group, C ₁ -C ₄ Alkylsulfonyl group, C ₁ -C ₄ Alkanoyl group, C ₂ -C ₅ Alkoxycarbonyl group, C ₁ -C ₄ An alkanoylamino group (the alkyl part of the alkanoyl group may be further substituted with a substituent represented by Substituent Group B), C ₆ -C ₁₀ Arylcarbonyl group, C ₂ -C ₅ An alkoxycarbonylamino group or C ₁ -C ₃ Alkylsulfonylamino group]
[0015]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0016]
In the general formula (I),
R ¹ A suitable group in the “isopropyl group, cyclohexyl group, or sec-butyl group” mentioned above is an isopropyl group or a sec-butyl group.
[0017]
The "formula: -A-CHR" mentioned for X ² A group represented by-, a formula: -CR ³ = CR ⁴ A group represented by-, or a formula: -C (= NOR ⁵ A suitable group in "a group represented by-)" is a methylene group or a formula: -A'-CH ₂ — (Wherein A ′ represents a methylene group or an oxygen atom).
[0018]
The halogen atom, cyano group, nitro group, amino group, C ₁ -C ₄ Alkyl group, C ₁ -C ₂ Haloalkyl group, C ₁ -C ₄ Alkoxy group, C ₂ -C ₆ Alkoxyalkoxy group, formula: NR ⁶ R ⁷ A group represented by the formula: NR ⁶ COR ⁸ A substituent represented by ₁ -C ₃ Alkylsulfonylamino group, C ₂ -C ₇ A suitable group in the “alkoxycarbonylamino group or a saturated 5- or 6-membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom as a bond as a ring atom” is an amino group, a formula: NR ⁶ COR ⁸ A substituent represented by the formula: ₁ -C ₃ Alkylsulfonylamino group, C ₂ -C ₇ An alkoxycarbonylamino group or a saturated 5- or 6-membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom as a bond as a ring atom, a more preferable group is an amino group, and a group represented by the formula: NR ⁶ COR ⁸ Or a substituent represented by ₁ -C ₃ It is an alkylsulfonylamino group. Provided that X is a methylene group or a formula: -A'-CH ₂ When a group represented by-is represented, a more preferred group represented by Z is an amino group, an acetylamino group, a methoxyacetylamino group, or a methanesulfonylamino group.
[0019]
"C in the definition of X ₁ -C ₃ The “alkyl group” is, for example, a methyl, ethyl, propyl, or isopropyl group, and is preferably a methyl group.
[0020]
"C" in the definition of A ₁ -C ₄ The “alkylene group” is, for example, a methylene, ethylene, propylene, or butylene group, preferably a methylene or ethylene group.
[0021]
The “heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms” in the definition of Y includes, for example, a 6-membered ring such as pyridine, pyrimidine and pyridazine, a 5-membered ring such as pyrazole, imidazole, triazole, furan, thiophene and thiazole, It is a condensed ring such as indole and benzimidazole, preferably pyridine, imidazole and thiophene.
[0022]
The “halogen atom” in the definition of Z is, for example, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a chlorine or fluorine atom.
[0023]
"C" in the definition of Z ₁ -C ₄ The “alkyl group” is, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, or butyl group, preferably a methyl group.
[0024]
"C" in the definition of Z ₁ -C ₂ A “haloalkyl group” is, for example, a trifluoromethyl, chloromethyl, pentafluoroethyl group, preferably a trifluoromethyl group.
[0025]
"C" in the definition of Z ₁ -C ₄ An "alkoxy group" is, for example, a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy group, preferably a methoxy group.
[0026]
"C" in the definition of Z ₂ -C ₆ An "alkoxyalkoxy group" is, for example, methoxymethoxy, methoxyethoxy, methoxypropoxy, methoxybutoxy, ethoxybutoxy, and preferably methoxyethoxy.
[0027]
"C" in the definition of Z ₁ -C ₃ The "alkylsulfonylamino group" is, for example, an alkylsulfonylamino group having 1 to 3 carbon atoms such as a methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, propanesulfonylamino, or isopropylsulfonylamino group. is there.
[0028]
"C" in the definition of Z ₂ -C ₆ An `` alkoxycarbonylamino group '' is, for example, a methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, isobutoxycarbonylamino, sec-butoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino group An alkoxycarbonylamino group having 2 to 6 carbon atoms, preferably a methoxycarbonylamino group.
[0029]
“Saturated 5- or 6-membered heterocycle containing one nitrogen atom as a bond as a ring atom” in the definition of Z is, for example, 1-pyrrolidinyl, piperidino, 2-oxo-1-pyrrolidinyl, 2-oxopiperidino, 2-oxo An oxazolidinone-1-yl group, preferably a 2-oxo-1-pyrrolidinyl or 2-oxazolidinone-1-yl group.
[0030]
R ² -R ⁵ "C in the definition of ₁ -C ₃ The “alkyl group” is, for example, a methyl, ethyl, propyl, or isopropyl group, and is preferably a methyl group.
[0031]
R ⁶ -R ⁸ "C in the definition of ₁ -C ₄ The “alkyl group” is, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, or butyl group, preferably a methyl group.
[0032]
R ⁸ "C in the definition of ₃ -C ₆ The “cycloalkyl group” is, for example, a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl group, preferably a cyclopropyl or cyclobutyl group.
[0033]
R ⁸ The term "heterocycle having 1 to 3 heteroatoms" in the definition of represents pyridine, furan, thiophene, pyrrole, indole, and is preferably pyridine.
[0034]
The “halogen atom” in the definition of the substituent group B represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, and is preferably a fluorine atom.
[0035]
"C" in the definition of substituent group B ₁ -C ₄ The “monoalkyl-substituted amino group” refers to a methylamino, ethylamino, propylamino or butylamino group, and is preferably a methylamino group.
[0036]
"C" in the definition of substituent group B ₂ -C ₆ The “dialkyl-substituted amino group” refers to a dimethylamino, diethylamino, or dipropylamino group, and is preferably a dimethylamino group.
[0037]
"C" in the definition of substituent group B ₁ -C ₄ The “alkoxy group” refers to a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy group, and is preferably a methoxy group.
[0038]
"C" in the definition of substituent group B ₁ -C ₄ The “alkanoyloxy group” refers to an acetoxy, propionyloxy, or butyryloxy group, and is preferably an acetoxy group.
[0039]
"C" in the definition of substituent group B ₁ -C ₄ The “alkylthio group” refers to a methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, or butylthio group, and is preferably a methylthio group.
[0040]
"C" in the definition of substituent group B ₁ -C ₄ The “alkylsulfonyl group” refers to a methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, or butanesulfonyl group, and is preferably a methanesulfonyl group.
[0041]
"C" in the definition of substituent group B ₁ -C ₄ The term "alkanoyl group" refers to a formyl, acetyl, propionyl, or butyryl group, and is preferably an acetyl group.
[0042]
"C" in the definition of substituent group B ₂ -C ₅ The “alkoxycarbonyl group” refers to a methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, or butoxycarbyl group, and is preferably a methoxycarbonyl group.
[0043]
"C" in the definition of substituent group B ₁ -C ₄ The term "alkanoylamino group" refers to a formylamino, acetylamino, propionylamino, or butyrylamino group, and is preferably an acetylamino group.
[0044]
"C" in the definition of substituent group B ₆ -C ₁₀ The “arylcarbonyl group” refers to a benzoyl or naphthoyl group, and is preferably a benzoyl group.
[0045]
"C" in the definition of substituent group B ₂ -C ₅ The “alkoxycarbonylamino group” refers to a methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, or butoxycarbonylamino group, and is preferably a methoxycarbonylamino group.
[0046]
"C" in the definition of substituent group B ₁ -C ₃ The “alkylsulfonylamino group” refers to a methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, or propanesulfonylamino group, and is preferably a methanesulfonylamino group.
[0047]
As agriculturally, horticulturally, pharmaceutically or veterinarily acceptable salts, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, maleic acid And salts with carboxylic acids such as fumaric acid, malonic acid, malic acid and tartaric acid, and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid and toluenesulfonic acid.
[0048]
Next, specific examples of the compound of the present invention are shown below. ¹ , X, Y, and Z have the same meanings as those shown in formula (I).
[0049]
In the following tables, abbreviations indicate the following groups or symbols.
Bu: Butyl Et: Ethyl
Me: Methyl Pen: Pentyl
Pr: propyl Ph: phenyl
i -... iso c -... cyclo
s -... secondary

[0050]
Among the above compounds, compound numbers 18, 19, 20, 25, 26, 27, 28, 39, 40, 73, 74, 77, 78, 84, 86, 106, 107, 113, 114, 115 are preferred. , 116, 127, 128, 165, 166, 169, 170, 171, 172, 211, 212, 217, 218, 219, 220, 223, 225, 242, 243, 244, 245, 252, 372, 376, 377 , 944, 945, 950, or 951, and more preferably Compound Nos. 19, 27, 28, 39, 40, 77, 78, 106, 113, 114, 127, 128, 169, 171; It can be the compound of 211 or 217, particularly preferably the compound of compound No. 19, 40, 106, 127 or 217.
[0051]
The compound represented by the formula (I) of the present invention can be produced by the method shown in the following process chart.
[0052]
Embedded image

[0053]
Embedded image

[0054]
The compound represented by the formula (III), which is a starting material of this production method, is a known compound obtained by oxidizing or silylating a known 22,23-dihydro-avermectin-aglycone or avermectin-aglycone with manganese dioxide. . (J. Org. Chem., 1989, Vol 54, 1756-1757, JP-A-4-352794).
[0055]
Step A is a step of reacting a compound represented by the general formula (III) with a carboxylic acid chloride in the presence of a base to effect acylation. The acid chloride to be used is usually an isolated one. However, a reaction solution obtained by reacting phosphorus oxychloride with a carboxylic acid can also be used directly as an acid chloride.
[0056]
The avermectin to be used may be used after being protected with a 5-position hydroxyl group with a general protecting group such as an oxo group (V: ＯO) or a t-butyl @ methylsilyl group (V: Osi (Me) 2tBu). Nostalgic.
[0057]
The amount of acid chloride used is 1 to 3 equivalents, and suitable bases include, for example, triethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3 .0] nonene-5 (DBN) or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (DBU).
[0058]
The solvent used for the reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane and chloroform; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; diethyl ether Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide and nitriles such as acetonitrile. .
[0059]
The reaction is carried out at a temperature of -10 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
[0060]
The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound and the type of the solvent used, but is usually 5 minutes to 6 hours, preferably 10 minutes to 2 hours.
[0061]
Another method of performing Step A is
In the presence of trifluoromethanesulfonic acid or its trimethylsilyl ether, a carboxylic acid is added to an avermectin derivative having an oxo group (V: = O) at the 5-position as a compound represented by the general formula (III). It is performed by acting.
[0062]
The amount of trifluoromethanesulfonic acid or its trimethylsilyl ether used is in principle a catalytic amount and does not require one equivalent, but can vary greatly depending on the reactivity of the carboxylic acid used.
[0063]
In addition, when an inorganic compound powder is added to the reaction system, the reaction may be accelerated and good results may be obtained. Examples of such an inorganic compound include metal salts such as copper trifluoromethanesulfonate, cuprous iodide, zinc iodide, cobalt iodide, and nickel iodide, celite, silica gel, and alumina. Are copper salts such as copper trifluoromethanesulfonate and cuprous iodide, and most preferably cuprous iodide.
[0064]
The solvent used for the reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane and chloroform; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; diethyl ether Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide and nitriles such as acetonitrile. .
[0065]
The reaction is carried out at a temperature of -10 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
[0066]
The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound and the type of the solvent used, but is usually 5 minutes to 6 hours, preferably 10 minutes to 2 hours.
[0067]
Step B is a step in which, when the compound represented by the general formula (IV) is a 5-oxo compound, the compound is reacted with a reducing agent such as sodium borohydride to convert the carbonyl group at the 5-position to a hydroxyl group.
[0068]
For the reaction, a reducing agent known to reduce a carbonyl group to a hydroxyl group such as sodium borohydride or lithium borohydride can be widely used, but sodium borohydride is preferable.
[0069]
The reaction solvent can be used without any particular limitation as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include lower alcohols such as methanol, ethanol and propanol, and ethers such as tetrahydrofuran and dimethoxyethane.
[0070]
The reaction is usually performed at -50 ° C to 50 ° C, and the reaction time is 10 minutes to 10 hours.
[0071]
Step C is a process represented by the general formula (1a) ₁ This is a step of reducing the nitro group of the compound represented by the formula (1) to produce a compound represented by the general formula (1b) having an amino group.
[0072]
For the reduction of the nitro group, a commonly used method can be used. One such example is catalytic reduction using a noble metal catalyst. Palladium-carbon, palladium-barium sulfate, platinum oxide, and the like can be given as preferable examples of the catalyst used in the reaction.
[0073]
Suitable examples of the solvent used in the reaction include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and esters such as ethyl acetate.
[0074]
The reaction temperature is preferably from 10 ° C to 80 ° C, and the reaction time is usually from about 10 minutes to 5 hours.
[0075]
Another suitable reduction method includes reduction with zinc dust in an acetic acid solvent.
[0076]
The reaction temperature is preferably from 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually from about 30 minutes to 12 hours.
[0077]
A more suitable reduction method includes reduction with sodium borohydride in the presence of a nickel catalyst. As the nickel catalyst, nickel salts such as nickel chloride and nickel bromide can be used, and more preferably, a triphenylphosphine complex of these nickel salts.
[0078]
Preferred examples of the solvent used in the reaction include alcohols such as methanol and ethanol; and ethers such as tetrahydrofuran and dioxane.
[0079]
The reaction temperature is preferably 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 10 minutes to 120 minutes.
[0080]
In step D, the compound represented by the general formula (1c) is reacted with an amino group of the compound represented by the general formula (1b) and a carboxylic acid or a reactive derivative thereof, or a chloride of sulfonic acid. This is the manufacturing process.
[0081]
Examples of the reactive derivative of a carboxylic acid include those commonly used in condensation reactions, such as acid halides (acid chloride, acid bromide, etc.), acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active esters, active amides, and the like.
[0082]
When a carboxylic acid is used as the acid, a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, p-toluenesulfonic acid, and sulfuric acid is used. Chloro-1-methylpyridinium. The amount of the carboxylic acid to be used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents.
[0083]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably hexane, petroleum ether, benzene, hydrocarbons such as toluene, chloroform, or chloride. Halogenated hydrocarbons such as methylene, 1,2-dichloroethane, ethers such as ethyl ether and tetrahydroplan, amides such as N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and acetonitrile. Nitriles and mixtures of these solvents, and more preferably, dichloromethane and 1,2-dichloroethane.
[0084]
The reaction temperature is usually from -70 to 90C, preferably from 0 to 60C. The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 15 minutes to one day and preferably from 30 minutes to 6 hours.
[0085]
When an acid halide of a carboxylic acid or a sulfonic acid is used, the reaction is suitably carried out in the presence of a base, and suitable bases include, for example, triethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4-dimethylaminopyridine And organic bases such as 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5 (DBN) or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (DBU).
[0086]
The acid halide of carboxylic acid or sulfonic acid is used usually in 1 to 10 equivalents, and the base is usually used in 2 to 8 equivalents.
[0087]
The solvent used for the reaction, the reaction temperature, the reaction time and the like are the same as those when the carboxylic acid itself is used.
[0088]
The reaction is usually performed at 0 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is 5 minutes to 2 hours. When the 5-position hydroxyl group is protected after completion of the reaction in each step, the protecting group is removed, and the target compound of formula (1a) or (1a) ₁ The compounds (1), (1b) and (1c) are isolated from the reaction mixture by a known method, and if necessary, purified by a known means such as column chromatography.
[0089]
The natural avermectins and analogous compounds thereof, which are the starting materials of the compound of the formula (III), are fermentation products, and may be either a single compound or a mixture thereof. Thus, compounds of formula (I) may also be prepared as a single compound or as a mixture.
[0090]
The novel 13-substituted milbemycin derivative of the present invention represented by the above general formula (I) has insecticidal or anthelmintic activity, and exhibits excellent control effects on insects parasitizing animals and various diseases caused by the parasites. .
[0091]
That is, the compound of the present invention exhibits an excellent insecticidal effect on fleas parasitic on pets and humans, and is extremely effective as a pesticide for these. Examples of the fleas include cat flea (Ctenocephalides felis) and dog flea (Ctenocephalides canis).
[0092]
Furthermore, in the pharmaceutical field of veterinary medicine, the novel compounds of the present invention are effective against various harmful animal parasites (endo- and ecto-parasites) such as insects and helminths. Examples of such animal parasites include the following pests.
[0093]
Insects include, for example, horse flies (Gasterophilus spp.), Sand flies (Stomoxys spp.), Whiteflies (Trichodicts spp.), And sand turtles (Rhodnius spp.). It also has excellent acaricidal activity against ticks (Ixodidae), mites (Dermanyssid-ae), and sarcoptic mites (Sarkoptidae) parasitic on animals.
[0094]
In addition, the novel 13-substituted milbemycin derivatives of the present invention show excellent control effects on various diseases caused by agricultural and horticultural pests.
[0095]
That is, the compound of the present invention not only has acaricidal activity against adults and eggs of spider mites, such as spider mite (Tetranychidae) and spider mite (Eriophyidae), which are parasitic on fruit trees, vegetables, and flowers. It also has excellent activity against resistant mites that have become a major problem in recent years due to the ineffectiveness of existing acaricides. Furthermore, it is active against root-knot nematodes (Meloidogyne), pine wood nematodes (Bursaphorenchus), spider mites (Phizolyphus) and the like in soil, trunk and bark.
[0096]
The compounds according to the invention also exhibit a strong insecticidal action. Therefore, they can be used as insecticides. The active compound of the present invention exerts an appropriate control effect on harmful insects without causing phytotoxicity to cultivated plants. Further, the compound of the present invention can be used for controlling a wide variety of pests, harmful sucking insects, chewing insects and other plant parasitic pests, storage pests, sanitary pests, etc., and can be applied for their eradication. .
[0097]
Examples of such pests include the following pests. As insects, insects of the order Coleoptera, for example, Azosobruchus chinensis, Scotophilus zeamais, Tribolium castaneum, Epichagium atrogium, Epilavignachoa, Epichagium atrophy (Epilavigna troga). (Anomala rufocuprea), Colorado potato beetle (Leptinotarsa decemkineta), Diablotica spp. (Diabrotica spp.), Pine beetle (Monochamus alternatum oz. ilus), Hirata beetle (Lyctusbruneus), Lepidoptera insects, for example, the gypsy moth (Lymantria dispar), Umekemushi (Malacosoma neustria), Caterpillar (Pieris rapae), common cutworm (Spodoptera litura), cabbage armyworm (Mamestra brassicae), rice stem borer (Chilosuppressalis), Pyrosta nubilalis, Ephestia cautella, Adoxophyes orana, Carpocapsa pomonella, Gapura saga (Agromia sulla) Onella), diamondback moth (Plutella mylostella), oranges leafminer (phenyl yllocnistis citrella); Hemiptera insects, such as green rice leafhopper (Nephotettix cincticeps), brown planthopper (Nilaparvata lugens), mulberry mealybugs (Pseudococcuscomstocki), Unaspis yanonensis (Unaspis yanonensis), Green peach aphid (Myzus persicae), apple aphid (Aphis pomi), cotton aphid (Aphis gossypiii), red radish aphid (Rhopalosiphum pseudobrassicas), Nashigumbai (Stephanis) i), Aokamemushi (Nazara spp. ), Bed bugs (Cimex lectularius), greenhouse whitefly (Trialeurodes vaporariorum), psyllid (Psylla spp.), Orthoptera insects, for example, German cockroach (Blatella germanica), American cockroach (Periplaneta americana), mole crickets (Gryllotalpa africana), Grasshopper (Locusta migratoria Diptera, for example, Musca domestica, Aedes aigae, Aedes aegypti, Aedes aegypti (Aedes aegypti), and Diptera, such as Deptertermes spratus, and termites (Coptertermes formosamus); There may be mentioned, for example, a fly (Hylemia plateura), a Culex pipiens (Culexpipiens), a mosquito mosquito (Anopheles sinensis), and a Culex tritaeniorhynchus.
[0098]
In addition, the compounds of the present invention have excellent parasiticidal activity as animal and human anthelmintics.
[0099]
It is particularly effective against the following nematodes that infect livestock, poultry and pets such as pigs, sheep, goats, cattle, horses, dogs, cats and chickens. Haemonchus, Tricholongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascarismum, Bustostom, B. Genus (Oesophagostostom), genus Chabertia (Chabertia), genus Trichuris, genus Strongylus, genus Triconema (Trichonema), genus Dictiocauliae, genus Dictyocalius, Calypium genus (Dictyocalius, Pyracius) ), Toxocara (Toxoca) ra), genus Ascalidia, genus Oxyuris, genus Ancylosoma, genus Uncinaria, genus Toxascaris, and genus Parascaris.
[0100]
Certain species of the genus Nematodylus, Cooperia and Essogostomus attack the intestinal tract, while those of the genus Hemonx and Ostertagia parasitize the stomach, and the parasites of the genus Tichtiochaurus are found in the lungs. However, they also show activity. In addition, parasites of the family Filariidae and Setariidae are found in and exhibit activity in other tissues and organs such as heart and blood vessels, subcutaneous and lymphatic tissues.
[0101]
It is also useful against parasites that infect humans, with the most common parasites in the human digestive tract being Ancylostoma, Necator, Asdaris, and Strongyroy. Strongyloids, Trichinella, Capillaria, Trichuris, and Enterobius.
[0102]
Other medically important parasites found in the blood or other tissues and organs outside the gastrointestinal tract, such as Wuchereria, Brugia, Onchoceca and Lower filaments of the family Filariae. It is also active against the genus Loa, as well as the parasites of the genus Deacunculus of the Dracunculidae family, the genus Strongyroites and the genus Trichinella in a special extraintestinal parasite of intestinal parasites.
[0103]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples and Test Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
[0104]
[Example 1]
13-O- (4-aminophenyloxy) acetyl-22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH ₂ O, Y: Ph, Z: 4-NH ₂ )
Step-1
4-Nitrophenyloxyacetyl chloride (862.6 mg) was dissolved in dichloromethane (5 ml), and 5-Ot-butyldimethylsilyl-22,23-dihydro-avermectin B was dissolved. _1a Aglycone (701.0 mg) and pyridine (647.0 μl) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 ml), washed with 4% sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was separated and generated by column chromatography (silica gel, ethyl acetate / hexane = 1: 9) to give 5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- (4-nitrophenyloxy) acetyl-. 22,23-dihydro-avermectin B _1a Aglycone (757.7 mg, yield 86.1%) was obtained.
Step-2
5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- (4-nitrophenyloxy) acetyl-22,23-dihydro-avermectin B obtained in step-1 _1a Aglycone (757.7 mg) was dissolved in methanol (5 ml), bis (triphenylphosphine) nickel (II) chloride (112.5 mg) was added, and sodium borohydride (130.3 mg) was slowly added at 4 ° C. Stir for 30 minutes. The reaction solution was poured into ethyl acetate / water / acetic acid (20 ml / 20 ml / 1 ml), extracted with ethyl acetate, washed with 4% sodium hydrogen carbonate solution, water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness under reduced pressure. . The residue was separated and generated by column chromatography (silica gel, eluted with ethyl acetate / hexane = 2: 8) to give 5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- (4-aminophenyl) acetyl-22. , 23-Dihydro-avermectin B _1a Aglycone (559.7 mg, yield 76.6%) was obtained.
Step-3
5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- (4-aminophenyl) acetyl-22,23-dihydro-avermectin B obtained in step-2 _1a Aglycone (200 mg) was dissolved in methanol (5 ml), a 1 M aqueous hydrochloric acid solution (1.0 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 ml), washed with 4% sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was separated and formed by column chromatography (silica gel, eluted with ethyl acetate / hexane = 1: 1) to give the desired compound as an amorphous solid. (145.4 mg, yield 82.3%)
M + = 735
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.77 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.66 (1H, dd, J = 14.3 & 11.3 Hz), 5.58 (1H, dt, J = 11.3 & 2.1 Hz), 5.47 (1H, s), 5.36 (1H, m), 5.16 (1H, s), 5.03-5.00 (1H, m) 4.82 (1H, dd, J = 14.3 & 9.7 Hz) 4.75 (2H, d, J = 10.9 Hz), 4.66 and 4.62 (2H, AB-q, J = 14.3 Hz), 4.31-4.30 (1H, m), 3.96 (1H, d, J = 6.3 Hz), 3.26-3 .22 (2H, m), 2.54 (1H, m), 2.04-1.99 (1H, m), 1.87 (3 H, s), 1.32 (1H, t, J = 11.7 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.95 (3H, d, J = 7.1 Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.81 (3H, d, J = 5.4 Hz).
[0105]
[Example 2]
13-O- (4-methoxyacetylaminophenyloxy) acetyl-22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH ₂ O, Y: Ph, Z: 4-NHCOCH ₂ OMe)
Step-1
5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- (4-aminophenyloxy) acetyl-22,23-dihydro-avermectin B obtained in step-2 of Example-1 _1a Aglycone (200.0 mg) was dissolved in dichloromethane (5 ml), pyridine (21.0 μl) and methoxyacetyl chloride (23.8 μl) were added at 4 ° C., and the mixture was stirred for 35 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (10 ml), washed with a 0.5 M aqueous citric acid solution, a 4% sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness under reduced pressure.
Step-2
5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- (4-methoxyacetylaminophenyloxy) acetyl-22,23-dihydro-avermectin B obtained in step-1 _1a The target compound was obtained as an amorphous solid by using aglycone and using the same method as in Step-3 of Example-1. (167.1 mg, yield 86.3%)
M + = 807
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 8.28 (1H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 5.77-5.70 (2H, m), 5.45 (1H, s), 5.27 (1H, m), 5.24-5.18 (1H, m), 5.20 (1H) , S), 5.00-4.96 (1H, m) 4.77 (2H, s), 4.67 and 4.64 (2H, AB-q, J = 14.4 Hz), 4.42 ( 1H, s), 4.30-4.29 (1H, m), 4.07 and 4.01 (2H, AB-q, J = 15.2 Hz), 3.95 (1H, d, J = 6) .3 Hz), 3.49 (3H, s), 3.25 (1H, m), 3.24-3.20 (1H, m), 2.59 (1H, m) , 2.04-1.99 (1H, m), 1.88 (3H, s), 1.31 (1H, t, J = 11.7 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6. 6 Hz), 0.80 (3H, d, J = 5.5 Hz).
[0106]
[Example 3]
13-O- [2- (3-aminophenyloxy) acetyl] -22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH ₂ O, Y: Ph, Z: 3-NH ₂ )
Step-1
By using 3-nitrophenyloxyacetyl chloride instead of 4-nitrophenyloxyacetyl chloride in step-1 of Example-1, a mixture containing the desired product was obtained.
Step-2
Using the mixture obtained in Step-1 and using the same method as in Step-2 of Example-1, 5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- [2- (3-amino Phenyloxy) acetyl] -22,23-dihydro-avermectin B _1a Aglycone was obtained. (458.0 mg, 52.0% yield)
Step-3
5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- [2- (3-aminophenyloxy) acetyl] -22,23-dihydro-avermectin B obtained in step-2 _1a The target compound was obtained as an amorphous solid by using aglycone (200.0 mg) in the same manner as in Step-3 of Example-1. (162.8 mg, 94.0% yield)
M + = 735
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 7.12 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.50 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.43 (1H, s) , 6.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.76-5.73 (1H, m), 5.70-5.67 (1H, m) 5.44 (1H, s), 5.34 (1H, m), 5.25 (1H, m), 5.18 (1H, s) 4.99-4.97 (1H, m) 4.75 (2H, s), 4.67 and 4.64 (2H, AB-q, J = 14.4 Hz), 4.33-4.31 (1H, m), 3.96 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.26 ( 1H, m), 3.22-3.20 (1H, m), 2.58 (1H, m), 1.87 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1 0.32 (1H, t, J = 11.7 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.80 (3H, d, J = 5.5 Hz).
[0107]
[Example 4]
13-O- [2- (3-methoxyacetylaminophenyloxy) acetyl] -22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH ₂ O, Y: Ph, Z: 3-NHCOCH ₂ OMe)
5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- (3-aminophenyloxy) acetyl-22,23-dihydro-avermectin B obtained in Step-2 of Example-3 _1a The target compound was obtained as an amorphous solid by using aglycone (200.0 mg) and using the same method as in Step-1 of Example-2 followed by Step 3 of Example-1. (188.7 mg, yield 97.3%)
M + = 807
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 8.26 (1H, s), 7.39 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.28-7.24 (1H, m), 7 .14-7.12 (1H, m), 6.71 (1H, dd, J = 8.2 & 2.1 Hz), 5.80-5.77 (1H, m), 5.73 (1H, dd, J = 13.7 & 11.4 Hz), 5.44 (1H, s), 5.39 (1H, dd, J = 13.7 & 10.1 Hz), 5.31 (1H, m), 5.23 (1H, s) 5.04-5.00 (1H, m) 4.77 (2H, s), 4.68 and 4.64 (2H, AB-q, J = 14.4 Hz), 4.31-4. 29 (1H, m), 4.02 (2H, d, J = 4.0 Hz), 3.96 (1H, d, J = 6.1 Hz) , 3.50 (3H, s), 3.25 (1H, m), 3.24-3.21 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.03-1.99 (1H , M), 1.88 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.32 (1H, t, J = 11.7 Hz), 0.97 (3H, t, J = 6.8 Hz) ), 0.87 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.80 (3H, d, J = 5.7 Hz).
[0108]
[Example 5]
13-O- (3-aminocinnamoyl) -22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH = CH, Y: Ph, Z: 3-NH ₂ )
Step-1
In place of 4-nitrophenyloxyacetyl chloride in Step-1 of Example-1, 3
By using a similar method using -nitrocinnamoyl chloride, 5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- (3-nitrocinnamoyl) -22,23-dihydro-avermectin B _1a A mixture containing aglycone was obtained.
Step-2
The mixture (600 mg) obtained in Step-1 was dissolved in acetic acid (5 ml), zinc powder (223.8 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with water (5 ml), extracted with ethyl acetate (20 ml), washed with 4% sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was separated and formed by column chromatography (silica gel, eluted with ethyl acetate / hexane = 3: 7) to give 5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- (3-aminocinnamoyl) -22. , 23-Dihydro-avermectin B _1a Aglycone (136.4 mg, yield 23.7%) was obtained.
Step-3
5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- (3-aminocinnamoyl) -22,23-dihydro-avermectin B obtained in step-2 _1a The target compound was obtained as an amorphous solid by using aglycone and using the same method as in Step-3 of Example-1. (118.5 mg, yield 85.2%)
M + = 731
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 7.67 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.95 (1H, s) 6.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.51 (1H, d, J = 16.0 Hz), 5.92-5 .89 (1H, m), 5.82-5.79 (2H, m), 5.43 (1H, s), 5.35 (1H, m), 5.27 (1H, s) 5.08 −5.04 (1H, m), 4.73 and 4.69 (2H, AB-q, J = 14.4 Hz), 4.30 (1H, m), 4.14 (1H, bs), 3 .99 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.63 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.17-3.15 (1H m), 2.00-1.96 (1H, m), 1.88 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.09 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.76 (3H, d, J = 5.6Hz)
[0109]
[Example 6]
13-O- [3- (3-aminophenyl) propionyl] -22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH ₂ CH ₂ , Y: Ph, Z: 3-NH ₂ )
Step-1
5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- (3-nitrocinnamoyl) -22,23-dihydro-avermectin B obtained in step-1 of Example-5 _1a Using the same method as in step-2 of Example 1 using a mixture containing aglycone, 5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- [3- (3-aminophenyl) propionyl]- 22,23-dihydro-avermectin B _1a Aglycone (1.03 g, yield 30.4%) was obtained.
Step-2
5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- [3- (3-aminophenyl) propionyl] -22,23-dihydro-avermectin B obtained in step-1 _1a The target compound was obtained as an amorphous solid by using aglycone and using the same method as in Step-3 of Example-1. (176.3 mg, quantitative)
M + = 733
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.69-6.67 ( 2H, m), 5.85 (1H, dt, J = 11.1 & 2.1 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 14.7 & 11.1 Hz), 5.57 (1H, dd, J = 14) 5.7 & 9.9Hz) 5.42 (1H, s), 5.34 (1H, m), 5.14 (1H, s) 4.95-4.92 (1H, m) 4.69 and 4.66 (2H, AB-q, J = 14.3 Hz), 4.30 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.64 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.7 Hz) 2.60 (1H, m) m), 1.87 (3H, s), 1.56 (3H, s), 0.86 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.79 (3H, d, J = 5.4 Hz) ).
[0110]
[Example 7]
13-O- [3- (3-methoxyacetylaminophenyl) propionyl] -22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH ₂ CH ₂ , Y: Ph, Z: 3-NHCOCH ₂ OMe)
5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- [3- (3-aminophenyl) propionyl] -22,23-dihydro-avermectin B obtained in step-1 of Example-6 _1a The target compound was obtained as an amorphous solid by using the aglycone and using the same method as in Step-1 of Example-2 followed by Step-3 of Example-1. (168.5 mg, 87.3% yield)
M + = 805
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 8.22 (1H, s), 7.48-7.45 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.01 (1H, d) , J = 7.7 Hz) 5.85 (1H, dt, J = 11.0 & 2.1 Hz), 5.76 (1H, dd, J = 14.6 & 11.0 Hz), 5.61 (1H, dd, J) = 14.6 & 9.9 Hz) 5.43 (1H, s), 5.33 (1H, m), 5.15 (1H, s) 4.96 (1H, m) 4.70 and 4.66 (2H) , AB-q, J = 14.3 Hz), 4.30 (1H, m), 4.13 (1H, s), 4.00 (2H, s), 3.97 (1H, d, J = 6) .3 Hz), 3.63 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.27 (1H, m), 3.19 (1H , M), 3.00 (2H, t, J = 7.7 Hz) 2.78-2.74 (2H, m), 2.62 (1H, m), 1.88 (3H, s), 0 .85 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.80 (3H, d, J = 5.7 Hz).
[0111]
Example 8
13-O- (4-aminocinnamoyl) -22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH = CH, Y: Ph, Z: 4-NH ₂ )
Step-1
By substituting 4-aminocinnamoyl chloride for 4-nitrophenyloxyacetyl chloride in step-1 of Example-1, 5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- (4-nitrocinna Moyl) -22,23-dihydro-avermectin B _1a Aglycone (746.8 mg, yield 85.2%) was obtained.
Step-2
5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- (4-nitrocinnamoyl) -22,23-dihydro-avermectin B obtained in step-1 _1a Using the same method as in step-2 of Example-5 using aglycone, 5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- (4-aminocinnamoyl) -22,23-dihydro -Avermectin B _1a Aglycone (313.6 mg, yield 37.1%) was obtained.
Step-3
5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- (4-aminocinnamoyl) -22,23-dihydro-avermectin B obtained in step-2 _1a The target compound was obtained as an amorphous solid by using aglycone and using the same method as in Step-3 of Example-1. (114.1 mg, yield 88.1%)
M + = 731
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 7.67 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.37 (1H, d, J = 15.9 Hz) 5.92-5.89 (1H, m), 5.82-5.75 (2H, m), 5.43 (1H, s), 5.35 (1H, m), 5.26 (1H, s) 5.09-5.05 (1H, m) 4.72 and 4.69 (2H, AB-q, J = 14.4 Hz), 4.31-4.30 (1H, m), 4.14 (1H, bs), 3.99 (1H, d, J = 6.3 Hz), 3.66-3.59 (1H, m), 3.30-3.28 (1H, m), 3.17-3.15 (1H, m), 2.70 (1H, m) 2.00 -1.96 (1H, m), 1.88 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.09 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.76 (3H, s) d, J = 5.5 Hz).
[0112]
[Example 9]
13-O- (4-methoxyacetylaminocinnamoyl) -22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH = CH, Y: Ph, Z: 4-NHCOCH ₂ OMe)
5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- (4-aminocinnamoyl) -22,23-dihydro-avermectin B obtained in step-2 of Example-8 _1a The target compound was obtained as an amorphous solid by using the aglycone and using the same method as in Step-1 of Example-2 followed by Step-3 of Example-1. (123.3 mg, 85.3% yield)
M + = 803
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 8.37 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz) 6.50 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.92-5.89 (1H, m), 5.82-5.80 (2H, m), 5.43 (1H, s), 5.35 (1H, m), 5.27 (1H, s) 5.08-5.04 (1H, m) 4.73 and 4. 69 (2H, AB-q, J = 14.4 Hz), 4.33-4.30 (1H, m), 4.15 (1H, s), 4.04 (2H, s), 3.99 ( 1H, d, J = 6.3 Hz), 3.66-3.60 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.51-3.38 (1H, m , 3.15 (1H, m), 2.72 (1H, m) 2.00-1.96 (1H, m), 1.88 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1 0.09 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.75 (3H, d, J = 5.4 Hz).
[0113]
[Example 10]
13-O- [4- (4-aminophenyl) butyryl] -22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH ₂ CH ₂ CH ₂ , Y: Ph, Z: 4-NH ₂ )
Step-1
By using 4- (4-nitrophenyl) butyryl chloride instead of 4-nitrophenyloxyacetyl chloride in step-1 of Example-1, 5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O -[4- (4-nitrophenyl) butyryl] -22,23-dihydro-avermectin B _1a Aglycone (827.5 mg, yield 92.7%) was obtained.
Step-2
5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- [4- (4-nitrophenyl) butyryl] -22,23-dihydro-avermectin B obtained in step-1 _1a 5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- [4- (4-aminophenyl) butyryl] -22,22 was obtained by using aglycone and using the same method as in Step-2 of Example-1. 23-Dihydro-avermectin B _1a Aglycone (669.6 mg, yield 83.5%) was obtained.
Step-3
5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- [4- (4-aminophenyl) butyryl] -22,23-dihydro-avermectin B obtained in step-2 _1a The target compound was obtained as an amorphous solid by using aglycone and using the same method as in Step-3 of Example-1. (170.1 mg, yield 98.9%)
M + = 747
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 7.02 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.87-5.83 ( 1H, m), 5.81-5.74 (1H, m), 5.68 (1H, dd, J = 14.4 & 9.7 Hz) 5.42 (1H, s), 5.33 (1H, m) ), 5.16 (1H, s) 4.98 (1H, m) 4.70 and 4.66 (2H, AB-q, J = 14.9 Hz), 4.30 (1H, m), 3.30. 98 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.64 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.18 (1H, m), 1.87 (3H, s), 1 .57 (3H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.85 ( H, d, J = 6.8 Hz), 0.79 (3H, d, J = 5.4Hz).
[0114]
[Example 11]
13-O- [4- (4-methoxyacetylaminophenyl) butyryl] -22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH ₂ CH ₂ CH ₂ , Y: Ph, Z: 4-NHCOCH ₂ OMe)
5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- [4- (4-aminophenyl) butyryl] -22,23-dihydro-avermectin B obtained in Step-2 of Example-10 _1a The target compound was obtained as an amorphous solid by using the aglycone and using the same method as in Step-1 of Example-2 followed by Step-3 of Example-1. (158.0 mg, 83.8% yield)
M + = 819
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 8.21 (1H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 5.87 (1H, dt, J = 10.8 & 2.1 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 14.5 & 10.8 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 14.5 & 9.6 Hz) ) 5.43 (1H, s), 5.33 (1H, m), 5.16 (1H, s) 4.98 (1H, m) 4.71 and 4.67 (2H, AB-q, J = 14.3 Hz), 4.30 (1H, m), 4.13 (1H, s), 4.01 (2H, s), 3.98 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3. 63 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.28 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2. 8-2.60 (3H, m), 2.45-2.40 (2H, m), 1.88 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.78 (3H, d, J = 5. 5 Hz).
[0115]
[Example 12]
13-O- [3- (4-methoxyphenyl) propionyl] -22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH ₂ CH ₂ , Y: Ph, Z: 4-OMe)
Step-1
By substituting 3- (4-methoxyphenyl) propionyl chloride for 4-nitrophenyloxyacetyl chloride in step-1 of Example-1, 5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- [ 3- (4-methoxyphenyl) propionyl] -22,23-dihydro-avermectin B _1a Aglycone (732.3 mg, yield 84.8%) was obtained.
Step-2
5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- [3- (4-methoxyphenyl) propionyl] -22,23-dihydro-avermectin B obtained in step-2 _1a The target compound was obtained as an amorphous solid by using aglycone and using the same method as in Step-3 of Example-1. (535.9 mg, 84.5% yield)
M + = 748
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.84 (1H, dt, J = 11.1 & 2.2Hz), 5.75 (1H, dd, J = 14.5 & 11.1Hz), 5.61 (1H, dd, J = 14.5 & 9.9Hz), 5.42 (1H, s) ), 5.33 (1H, m), 5.14 (1H, s), 4.90 (1H, m), 4.70 and 4.66 (2H, AB-q, J = 14.4 Hz), 4.29 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 6.3 Hz), 3.79 (3H, s), 3.64-3.57 (1H, m), 3.26 ( 1H, m), 3.26-3.20 (1H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2. 4-2.69 (2H, m), 2.65-2.57 (1H, m), 2.00-1.96 (1H, m), 1.88 (3H, s), 1.55 ( 3H, s), 1.33 (1H, t, J = 11.7 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.80 (3H, d, J = 5.4 Hz).
[0116]
[Example 13]
(R) -13-O- [2- (4-aminophenyl) propionyl] -22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH (CH ₃ ), Y: Ph, Z: 4-NH ₂ )
Step-1
Using (RS) -2- (4-nitrophenyl) propionyl chloride instead of 4-nitrophenyloxyacetyl chloride in step-1 of Example-1, followed by the same method as in step-2 Gives (R) -5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O-([2- (4-aminophenyl) propionyl] -22,23-dihydro-avermectin B _1a Aglycone (305.8 mg, yield 34.7%) was obtained.
Step-2
(R) -5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O-([2- (4-aminophenyl) propionyl] -22,23-dihydro-avermectin B obtained in step-1 _1a The target compound was obtained as an amorphous solid by using the aglycone and using the same method as in Step-3 of Example-1. (238.7 mg, 92.9% yield)
M + = 733
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.79 (1H, dt, J = 11.2 & 5.79 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 14.3 & 11.2 Hz), 5.46-5.40 (1H, m), 5.44 (1H, s), 5. 35 (1H, m), 5.07 (1H, s), 4.84-4.80 (1H, m) 4.68 and 4.65 (2H, AB-q, J = 14.4 Hz), 4 0.30 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.61-3.55 (1H, m), 3.28-3.26 (1H, m), 3 .20 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.00-1.96 (1H, m), 1.88 (3H, s) 1.33 (1H, t, J = 11.8Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.4Hz), 0.81 (3H, d, J = 5.4Hz).
[0117]
[Example 14]
(S) -13-O- [2- (4-aminophenyl) propionyl] -22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH (CH ₃ ), Y: Ph, Z: 4-NH ₂ )
The target compound was obtained as an amorphous solid by using the same method as in Steps 1 and 2 of Example-13. (223.7 mg, total yield 27.1%)
M + = 733
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.79 (1H, dt, J = 11.3 & 2.2 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 14.7 & 11.3 Hz), 5.43 (1H, s), 5.42-5.32 (2H, m), 5. 06 (1H, s), 4.98-4.95 (1H, m) 4.68 and 4.63 (2H, AB-q, J = 14.3 Hz), 4.30 (1H, m), 3 .96 (1H, d, J = 6.3 Hz), 3.65 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.22 (1H, m), 2.52 (1H, m), 2.01-1.97 (1H, m), 1.88 (3H, s), 1.34 (1H, t, J = 11.7 Hz), 1 00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.80 (3H, d, J = 5.5 Hz), 0.71 (3H, d , J = 6.8 Hz).
[0118]
[Example 15]
13-O- (phenylthio) acetyl-22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH ₂ S, Y: Ph, Z: H)
By using phenylthioacetyl chloride in place of 3- (4-methoxyphenyl) propionyl chloride in step-1 of Example-12 and using the same method as in Example-12, the target compound was converted to an amorphous compound. Obtained as a solid. (109.3 mg, 29.7% yield)
M + = 736
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 7.44 to 7.40 (2H, m), 7.36 to 7.32 (2H, m), 7.30 to 7.25 (1H, m) , 5.77-5.66 (2H, m), 5.43 (1H, s), 5.39 (1H, m), 5.24 (1H, dd, J = 13.8 & 10.1 Hz), 5 .10 (1H, s), 5.07 (1H, m) 4.68 and 4.64 (2H, AB-q, J = 14.4 Hz), 4.31 (1H, m), 4.20 ( 1H, s), 3.97 (1H, d, = 6.3 Hz), 3.79 and 3.72 (2H, AB-q, J = 15.2 Hz), 3.26 (1H, m), 3 .20 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.00-1.96 (1H, m), 1.88 (3H, s), 1 34 (1H, t, J = 11.7Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.80 (3H, d, J = 5.4Hz).
[0119]
[Example 16]
13-O-phenylacetyl-22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH ₂ , Y: Ph, Z: H)
By using phenylacetyl chloride in place of 3- (4-methoxyphenyl) propionyl chloride in step-1 of Example-12 and using the same method as in Example-12, the target compound was converted to an amorphous solid. Was obtained as (69.8 mg, 9.9% yield)
M + = 704
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 7.36-7.26 (5H, m), 5.82 (1H, dt, J = 11.8 & 2.4 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 14.3 & 11.8 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 14.3 & 10.3 Hz), 5.42 (1H, s), 5.32 (1H, m), 5.12 (1H, s), 4.91 (1H, m), 4.68 and 4.64 (2H, AB-q, J = 14.3 Hz), 4.29 (1H, m), 3.96 (1H, d, J = 5.8 Hz), 3.70 (2H, s), 3.63-3.57 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.19-3.17 (1H, m) , 2.58 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.00-1.96 (1H, m), 1.87 ( H, s), 1.54 (3H, s), 1.32 (1H, t, J = 11.8Hz), 0.87 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 0.80 (3H, d, J = 5.8 Hz).
[0120]
[Example 17]
(RS) -13-O- (2-phenylpropionyl) -22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH (CH ₃ ), Y: Ph, Z: H)
By using (RS) -2-phenylpropionyl chloride in place of 3- (4-methoxyphenyl) propionyl chloride in step-1 of Example-12 and using the same method as in Example-12, The compound was obtained as an amorphous solid. (461.0 mg, yield 64.1%)
M + = 718
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 7.36-7.29 (3H, m), 7.26-7.23 (2H, m), 5.83-5.80 (1H, m) , 5.77-5.67 (1H, m), 5.59-5.47 (1H, m), 5.43 (0.5H, s), 5.42 (0.5H, s), 5 .39-5.27 (1H, m), 5.14 (0.5H, s), 5.08 (0.5H, s), 4.96-4.93 (1H, m), 4.72 -4.60 (2H, m), 4.30 (1H, m), 4.08 (0.5H, bs), 4.05 (0.5H, bs), 3.97 (0.5H, d) , J = 6.1 Hz), 3.96 (0.5H, d, J = 5.9 Hz), 3.87-3.79 (1H, m), 3.64 (0.5H, m), 3 .48 ( 0.5H, m), 3.26 (1H, m), 3.20 (0.5H, m), 3.14 (0.5H, m), 2.59 (0.5H, m), 2 0.53 (0.5H, m), 1.88 (3H, s), 1.00 (1.5H, t, J = 7.3 Hz), 0.99 (1.5H, t, J = 7. 3 Hz), 0.92 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.66 (3H, d, J = 6.8 Hz).
[0121]
[Example 18]
13-O- (3-phenylpropionyl) -22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH ₂ CH ₂ , Y: Ph, Z: H)
By using hydrocinnamoyl chloride in place of 3- (4-methoxyphenyl) propionyl chloride in step-1 of Example-12 and using the same method as in Example-12, the target compound was converted to amorphous. Obtained as a solid. (241.7 mg, 67.2% yield)
M + = 718
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 7.32-7.19 (5H, m), 5.84 (1H, dt, J = 11.3 & 2.3 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 14.6 & 11.3 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 14.6 & 9.9 Hz), 5.42 (1H, s), 5.34 (1H, m), 5.14 (1H, s), 4.89 (1H, m), 4.70 and 4.66 (2H, AB-q, J = 14.3 Hz), 4.30 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 6.3 Hz), 3.63-3.57 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.26-3.18 (1H, m), 3.01 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.82-2.70 (2H, m), 2.65-2.56 (1H, m), 2.00 1.96 (1H, m), 1.88 (3H, s), 1.34 (1H, t, J = 11.7 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0. 80 (3H, d, J = 5.3 Hz).
[0122]
[Example 19]
13-O- (4-chlorophenylacetyl) -22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH ₂ , Y: Ph, Z: 4-Cl)
Step-1
4-Chlorophenylacetic acid (127.9 mg) was dissolved in dichloromethane (3 ml), N-methylmorpholine (65.4 µl) was added to the mixture, and the mixture was heated to 4 ° C. 5-Ot-butyldimethylsilyl-22,23-dihydro-avermectin B _1a Aglycone (350.5 mg) and 2,6-lutidine (175 μl) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 ml), washed with a 0.5 M aqueous citric acid solution, 4% sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness under reduced pressure.
Step-2
The target compound was obtained as an amorphous solid by using the residue obtained in Step 1 and using the same method as in Step 3 of Example 1. (181.7 mg, 49.2% yield)
M + = 738
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 7.31 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.84 (1H, dt, J = 11.7 & 2.4Hz), 5.75 (1H, dd, J = 14.6 & 11.7Hz), 5.58 (1H, dd, J = 14.6 & 9.5Hz), 5.41 (1H, s) ), 5.33 (1H, m), 5.13 (1H, s), 4.90 (1H, m), 4.69 and 4.65 (2H, AB-q, J = 14.7 Hz), 4.29 (1H, m), 4.13 (1H, s), 3.96 (1H, d, J = 5.8 Hz), 3.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3. 60 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.20-3.18 (1H, m), 2.60 (1H, m) m), 2.39 (1H, m), 1.99-1.96 (1H, m), 1.87 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.33 (1H, t) , J = 11.7 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.4 H), 0.90 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6. 6 Hz).
[0123]
[Example 20]
13-O- (N-triphenylmethyl-2-amino-4-thiazoleacetyl) -22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH ₂ , Y: 4-thiazolyl, Z: 2-NHTrily)
The target compound was obtained by using the same method as in Example 19, using N-triphenylmethyl-2-amino-4-thiazoleacetic acid in place of 4-chlorophenylacetic acid in step-1 of Example-19. Was obtained as an amorphous solid. (78.8 mg, 45.2% yield)
M + = 968
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 7.33-7.22 (15H, m), 6.58 (1H, bs), 6.19 (1H, s), 5.77-5.62 (4H, m), 5.39-5.38 (1H, m), 5.14 (1H, m), 4.84-4.76 (2H, m), 4.77 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.27-4.26 (1H, m), 4.01 (1H, s), 3.60 & 3.54 (2H, AB-q, J = 16.5 Hz), 3.47 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.08-2.03 (1H, m), 1.83 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.21 ( 1H, t, J = 11.7 Hz), 1.14 (3H, d, J = 7.3 H), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.85 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.79 (3H, d, J = 5.9 Hz).
[0124]
[Example 21]
Syn-13-O- (α-methoxyiminophenylacetyl) -22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: C = NOMe, Y: Ph, Z: H)
Step-1
Using benzoylformic acid in place of 4-chlorophenylacetic acid in step-1 of Example-19 and using a similar method, 5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- (benzoylformyl)- 22,23-dihydro-avermectin B _1a A mixture containing aglycone was obtained.
Step-2
The mixture (225.3 mg) obtained in Step-1 was dissolved in ethanol (5 ml), potassium carbonate (112.0 mg) and methoxyamine hydrochloride (67.7 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. . The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 ml), washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was separated and formed by column chromatography (silica gel, eluted with ethyl acetate / hexane = 1: 9) to give syn and anti-5-O-t-butyldimethylsilyl-13-O- (α-methoxyamino). Phenylacetyl) -22,23-dihydro-avermectin B _1a A mixture of aglycones was obtained.
Step-3
Syn and anti-5-Ot-butyldimethylsilyl-13-O- (α-methoxyaminophenylacetyl) -22,23-dihydro-avermectin B obtained in step-2 _1a The target compound was obtained as an amorphous solid by using a mixture of aglycones and using the same method as in Step-3 of Example-1.
M + = 748
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 7.62-7.59 (2H, m), 7.41-7.36 (3H, m), 5.83-5.80 (1H, m) , 5.80-5.74 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 13.5 & 10.6 Hz), 5.45 (1H, s), 5.39 (1H, s), 5 .26 (1H, m), 5.18 (1H, m), 4.69 and 4.65 (2H, AB-q, J = 14.3 Hz), 4.28 (1H, m), 4.06 (1H, s), 4.02 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.59-3.52 (1H, m), 3.24 (1H, m) ), 3.12-3.10 (1H, m), 2.71 (1H, m), 1.97-1, 93 (1H, m), 1.86 (3H, m) s), 1.63 (3H, s), 1.12 (3H, d, J = 7.3 Hz)
[0125]
[Example 22]
13-O-4-methoxyacetylaminobenzoyl-22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, Y: Ph, Z: 4-NHCOCH ₂ OMe)
After using the same method as in Steps 1 and 2 using 4-nitrobenzoyl chloride instead of 4-nitrophenyloxyacetyl chloride in Step 1 of Example 1, the same method as in Example 2 was used. Use yielded the desired compound as an amorphous solid. (77.5 mg, 67.9% yield)
M + = 777
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 8.44 (1H, s), 8.11 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 5.95-5.80 (3H, m), 5.44 (1H, s), 5.39 (1H, s), 5.35 (1H, m), 5.10 (1H, m), 4.74 and 4.70 (2H, AB-q, J = 14.3 Hz), 4.31 (1H, m), 4.08 (1H, s), 4.06 (2H, s), 4. 00 (1H, d, = 6.1 Hz), 3.54 (3H, s), 3.30 (1H, m), 3.12 (1H, m), 2.01-1.98 (1H, m) ), 1.89 (3H, s), 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.79 ( 3H, t, J = 7.4 Hz), 0.74 (3H, d, J = 5.3 Hz).
[0126]
[Example 23]
13-O- (thiophen-3-acetyl) -22,23-dihydro-avermectin B _1a Production of aglycone (R ¹ : SBu, X: CH ₂ , Y: 3-thienyl, Z: H)
Instead of 4-chlorophenylacetic acid in Example-19, use thiophen-3-acetic acid (284 mg) and treat with phosphorus oxychloride, then 5-Ot-butyldimethylsilyl-22,23-dihydro-avermectin B _1a By performing the operations of Steps 1 and 2 using aglycone (301 mg), the target compound was obtained as an amorphous solid. (145 mg, 47.5% yield)
M + H = 711
Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz) δ (ppm): 7.26 (1H, s), 7.25 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.84 (1H) , Dt, J = 11.1 & 2.4 Hz), 5.76 (1H, dd, J = 14.5 & 11.1 Hz), 5.62 (1H, dd, J = 14.5 & 9.9 Hz), 5.43 ( 1H, s), 5.34 (1H, m), 5.15 (1H, s), 4.95 (1H, m), 4.65 and 4.70 (2H, AB-q, J = 14. 2 Hz), 4.30 (1H, m), 4.08 (1H, s), 3.97 (1H, d, J = 6.2 Hz), 3.97 (2H, s), 3.63 (1H) , M), 3.27 (1H, m), 3.19 (1H, d, J = 7.7 Hz), 2.62 (1H, m) , 1.88 (3H, s), 1.56 (3H, s), 0.87 (3H, d, J = 6.3Hz), 0.80 (3H, d, J = 5.3Hz).
[0127]
[Test Example 1]
Insecticidal test on cat fleas
10 ml of an acetone solution in which a test drug was dissolved at a concentration of 100 ppm was placed in a glass Petri dish having an inner diameter of 5 cm, and the solvent was removed by air drying. Twenty ice-fed anesthesia fleas per group were placed in this petri dish, and the flea killing effect was determined from the survival rate 24 and 72 hours later using the Abotto formula.

[0128]
【The invention's effect】
The avermectin derivative of the present invention, or a salt thereof that is agriculturally, horticulturally, pharmaceutically or veterinarily acceptable has excellent insecticidal activity against insects such as fleas, and thus is useful as a pesticide It is.

Claims (7)

An avermectin derivative represented by the following general formula (I), or an agricultural, horticultural, pharmaceutically or veterinarily acceptable salt thereof.

[Wherein, R ¹ represents an isopropyl group, a sec-butyl group, or a cyclohexyl group, and X represents a formula: -A-CHR ^2- (wherein R ² represents a hydrogen atom or a C ₁ -C ₃ alkyl group. A represents a C ₁ -C ₄ alkylene group, a vinyl group, an oxygen atom, a sulfur atom, or a group Y and a group CHR ² being directly bonded without the presence of the group A). A group represented by the formula: —CR ³ ＣＲCR ⁴ — (wherein R ³ and R ⁴ represent a hydrogen atom or a C ₁ -C ₃ alkyl group), or a formula: —C (＝ NOR ⁵ ) — (formula Wherein R ⁵ is a hydrogen atom or a C ₁ -C ₃ alkyl group), or that the carbonyl group and the group Y are directly bonded without the presence of the group X. Y represents a benzene ring, a naphthalene ring, or a heterocyclic ring containing 1 to 3 hetero atoms, and Z represents a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a C ₁ -C ₂ haloalkyl _groups, C 1 -C _{4 alkoxy,} C 2 -C ₆ alkoxyalkoxy group, the formula: (in the ^formula, R 6, ^{R 7} is a hydrogen atom, or a _C 1 -C ₄ alkyl group) ^NR 6 ^{R 7} A group represented by the formula: NR ⁶ COR ⁸ (wherein, R ⁶ has the same meaning as described above, and R ⁸ is a C ₁ -C which may have a substituent selected from the following substituent group B) ₄ or is an alkyl group or a C ₃ -C ₆ cycloalkyl group, or a benzene ring or 1 which may have a substituent selected from substituent group B shows a heterocycle having 3 heteroatoms) in substituent _represented, C 1 -C ₃ Al Le sulfonylamino group, C ₂ -C ₇ alkoxycarbonylamino group, or a nitrogen atom as a bond indicates one containing saturated 5 or 6-membered heterocyclic ring as ring atoms, the dotted lines indicate one double bond or a double bond .
(Substituent group B)
Halogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, an amino _group, C 1 -C ₄ monoalkyl-substituted amino _group, C 2 -C ₆ dialkyl-substituted amino _group, C 1 -C ₄ alkoxy _groups, C 1 -C ₄ alkanoyloxy Group, C ₁ -C ₄ alkylthio group, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl group, C ₁ -C ₄ alkanoyl group, C ₂ -C ₅ alkoxycarbonyl group, C ₁ -C ₄ alkanoylamino group (alkyl of the alkanoyl group moiety may be further substituted with a substituent represented by the substituent group _B), C 6 _{-C 10} arylcarbonyl _group, C 2 -C ₅ alkoxycarbonyl group, or _C 1 -C ₃ alkylsulfonylamino Group] In the general formula (I), Z is an amino group, a substituent represented by the formula: NR ⁶ COR ⁸ (wherein R ⁶ and R ⁸ have the same meanings as described above), and C ₁ -C ₃ alkylsulfonyl. amino group, a saturated 5 or 6-membered heterocyclic ring nitrogen atom containing one as ring atoms as C ₂ -C ₇ alkoxycarbonylamino group or a bond, avermectin derivatives according to claim 1 or their agriculture, Above, horticultural, pharmaceutically or veterinarily acceptable salts. The avermectin derivative according to claim 2, wherein in the general formula (I), R ¹ represents an isopropyl group or a sec-butyl group, or an agricultural, horticultural, pharmaceutically or veterinarily acceptable salt thereof. . In the general formula (I), Z is an amino group, a substituent represented by the formula: NR ⁶ COR ⁸ (wherein R ⁶ and R ⁸ have the same meanings as described above), or C ₁ -C ₃ alkyl. The avermectin derivative according to claim 3, which shows a sulfonylamino group, or an agriculturally, horticulturally, pharmaceutically or veterinarily acceptable salt thereof. The avermectin derivative according to claim 3, wherein in the general formula (I), X represents a methylene group, or an agricultural, horticultural, pharmaceutically or veterinarily acceptable salt thereof. In the general formula (I), X has the formula: -A'-CH 2 _- (wherein, A 'represents a methylene group or an oxygen atom) represents a group represented by the avermectin derivatives according to claim 3, Or their agriculturally, horticulturally, pharmaceutically or veterinarily acceptable salts. The avermectin derivative according to claim 5 or 6, wherein Z represents an amino group, an acetylamino group, a methoxyacetylamino group, or a methanesulfonylamino group, or an agricultural or horticultural science thereof in the general formula (I). And pharmaceutically or veterinarily acceptable salts.