JP2004043430A

JP2004043430A - Crystalline disodium etidronate hydrate

Info

Publication number: JP2004043430A
Application number: JP2003075422A
Authority: JP
Inventors: Koichi Murata; 村田　弘一; Michio Yamato; 大和　道雄
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd; Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd; Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2002-03-20
Filing date: 2003-03-19
Publication date: 2004-02-12
Anticipated expiration: 2023-03-19
Also published as: JP3898662B2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for readily producing disodium etidronate hydrate in a high yield. <P>SOLUTION: The method for producing the crystalline disodium etidronate hydrate improved in a filtering property comprises adding a hydrophilic organic solvent comprising an alcohol (e.g. methanol or ethanol), a ketone (e.g. acetone or 2-butanone), a nitrile (e.g. acetonitrile), an amide (e.g. N,N-dimethylformamide or N,N-dimethylacetamide), an ether (e.g. tetrahydrofuran or dioxane), dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidone alone or a mixture thereof to an aqueous solution of disodium etidronate at a rate delaying primary nucleus formation and promoting secondary nucleus formation and an optimal temperature and pH. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬として使用されるエチドロン酸２ナトリウムの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
エチドロン酸２ナトリウムは、構造式：
【化１】

で示され、骨粗鬆症、脊髄損傷後または股関節形成術後における初期および進行期の異所性骨化の抑制、骨ページェット病等の治療剤として販売されている。
エチドロン酸２ナトリウムは、種々の方法で製造されるエチドロン酸（特許文献１等）を水酸化ナトリウム等で中和することで製造される。しかし、その工業的な製造方法については知られていなかった。
【０００３】
他方、結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物は、以下の２つの文献で知られている。
非特許文献１には、エチドロン酸２ナトリウム２水和物が製造されたこと、およびその粉末Ｘ線スペクトルデータが記載されている。しかし、本文献にはエチドロン酸カリウムの非常に簡単な製造例が記載されているのみであり、エチドロン酸２ナトリウム２水和物が具体的にいかに製造されたか、またいかなる物性、晶癖、晶相を有する結晶であったかに関しては一切記載されていない。なお、粉末Ｘ線回折図によると、本発明の結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物は、この結晶とは異なる結晶である。
非特許文献２には、エチドロン酸２ナトリウム水溶液をメタノールに加えて一旦固化・結晶化させた後、水のみから再結晶することで、エチドロン酸２ナトリウム４水和物を製造したことが記載されている。しかし、この方法は固化・結晶化およびろ過の操作をそれぞれ２度行わなければならず、工業的に実施するには困難であり、また収率も５１％と低かった。
【特許文献１】
特公昭５０−１７４５６号公報
【非特許文献１】
Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ　ｆｕｒ　Ｃｈｅｍｉｅ　９９，　ｐ．２０１６−２０２３　（１９６８）
【非特許文献２】
Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ　ｆｕｒ　Ａｎｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ　ｕｎｄ　Ａｌｌｇｅｍｅｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　Ｂａｎｄ　３８１，　ｐ．２４７−２５９　（１９７１）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
まず、エチドロン酸２ナトリウム水溶液をメタノールに添加する前述の公知結晶化方法を検討した。この方法では滴下と同時に結晶が析出するために、結晶の大きさを制御することが困難であり、そのため、ろ過に多大な時間がかかり、反応槽から取り出すことが困難であった。また、不純物の除去が不十分になり、さらに単純な乾燥では水、親水性有機溶媒が残留するという問題もあった。そこで、本発明が解決しようとする課題は、エチドロン酸２ナトリウムを工業的に容易に実施できる製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、エチドロン酸２ナトリウム水和物の製造方法につき鋭意検討の結果、親水性有機溶媒をエチドロン酸２ナトリウム水溶液に制御しながら添加することにより、ろ過性が格段に向上したエチドロン酸２ナトリウム水和物の結晶が得られ、また、エチドロン酸２ナトリウム水和物を高収率で、容易に簡便に工業的に製造できることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］　エチドロン酸２ナトリウムの水溶液に、結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物の一次核形成を遅らせると共に二次核形成を助長する速度で親水性有機溶媒を添加して結晶化処理することを特徴とする結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物の製造方法。
［２］　一次核形成を遅らせると共に二次核形成を助長する速度が２時間以上で添加する速度である［１］記載の製造方法。
［３］　結晶化中に温度を下げる［１］または［２］記載の製造方法。
［４］　結晶化開始時の温度が約３０〜約６０℃であり、結晶採取時の温度が約−１０〜約２０℃である［３］記載の製造方法。
［５］　エチドロン酸２ナトリウムの水溶液のｐＨが４．２〜５．２の範囲にある［１］〜［４］のいずれか記載の製造方法。
［６］　親水性有機溶媒がメタノール、エタノールまたはアセトンである［１］〜［５］のいずれか記載の製造方法。
［７］　エチドロン酸２ナトリウムの水溶液に親水性有機溶媒を加え、結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物が飽和した状態で、エチドロン酸２ナトリウム水和物の種晶を添加する［１］〜［６］のいずれか記載の製造方法。
【０００６】
［８］　粉末Ｘ線回折図において回折角（２θ）：８．３、１２．９および１６．７度に主ピークを示す結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物。
［９］　粉末Ｘ線回折図において下記の回折角（２θ）および相対強度を示す結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物。
【表２】

［１０］　２水和物である［８］または［９］記載のエチドロン酸２ナトリウム水和物。
［１１］　粒子長の平均が約１００μｍより大きく、長さ対幅のアスペクト比の平均が約４：１以上である［１］〜［７］のいずれか記載の製造方法で製造される結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物。
［１２］　粒子長の平均が約１００μｍより大きく、長さ対幅のアスペクト比の平均が約５：１〜約１５：１の範囲である［１］〜［７］のいずれか記載の製造方法で製造される結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物。
［１３］　［１］〜［７］のいずれか記載の製造方法で製造された結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物、または［８］〜［１２］のいずれか記載の結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物を乾燥することによる無水エチドロン酸２ナトリウムの製造方法。
［１４］　［１］〜［７］のいずれか記載の製造方法で製造された結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物、［８］〜［１２］のいずれか記載の結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物、または［１３］記載の製造方法で製造された無水エチドロン酸２ナトリウムを、必要に応じて粉砕し、薬学上許容される賦形剤および必要に応じて崩壊剤、結合剤、滑沢剤と混合することによる医薬製剤の製造方法。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明に供されるエチドロン酸２ナトリウムの水溶液は、例えば市販されているエチドロン酸の水溶液に水酸化ナトリウム等のナトリウム塩基を反応させて調整することができる。その際、ｐＨが４．２〜５．２の範囲になるようにナトリウム塩基を加えるのが好ましい。それにより、高純度の結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物を収率よく製造することができる。
エチドロン酸２ナトリウムの水溶液における水の量は、エチドロン酸２ナトリウムが溶解する量であれば特に制限されないが、例えばエチドロン酸２ナトリウムに対して約１重量倍以上が挙げられる。ただし、多量の水を使用すれば結晶化溶媒量の総量が大きくなり、意味もなく大きな製造装置が必要となるため、水の量は、通常エチドロン酸２ナトリウムに対して約１〜約１０重量倍、さらに好ましくは約１．３〜約５重量倍が挙げられる。
【０００８】
親水性有機溶媒としては、例えば、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール等）、ケトン（アセトン、２−ブタノン等）、ニトリル（アセトニトリル等）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ホルムアミド等）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。工業的に安価であり、結晶取り出し後の乾燥の容易性から、メタノール、エタノール、アセトン等が好ましく、メタノールが特に好ましい。なお、結晶化中に、水と有機溶媒の二相に分離しない程度の量の疎水性有機溶媒をさらに添加してもよい。その場合、疎水性有機溶媒は親水性有機溶媒に予め混合しておいてもよいし、親水性有機溶媒とは別に加えてもよい。疎水性有機溶媒としては、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、クロルベンゼン等）、炭化水素（ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、塩化メチレン等）、およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
親水性有機溶媒の量としては、その溶媒の種類により異なるが、例えば、結晶化終了後の水を含む全溶媒量に対する比率として約１０〜約９０％（ｗ／ｗ）の範囲になる量、好ましくは約４０〜約８０％（ｗ／ｗ）の範囲になる量が挙げられる。結晶化終了後の水を含む全溶媒量は、その取扱いの点から、通常、エチドロン酸２ナトリウムに対して約３〜約２０重量倍、好ましくは約５〜約１２重量倍の範囲が挙げられる。
また、エチドロン酸２ナトリウムの水溶液に、予め親水性有機溶媒を結晶が析出しない程度、混和させることもできる。ここで用いる親水性有機溶媒としては、通常、結晶化に用いる親水性有機溶媒と同じものを用いることが好ましい。
【０００９】
一次核形成を遅らせると共に二次核形成を助長する速度で親水性有機溶媒を添加することで、本発明の結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物を製造することができる。その一次核形成を遅らせると共に二次核形成を助長する速度としては、例えば２時間以上で親水性有機溶媒を添加する速度を挙げることができる。時間の上限については特に制限はないが、通常は２４時間以内で十分である。親水性有機溶媒の添加時間が２時間より短い場合は、析出する結晶がシャーベット状となったり、大きな塊となったりして、攪拌できない、反応容器からの抜き出しができない、不純物をかみこむ等の問題が生じ、工業的に製造するのが困難となり、さらには精製効果も不十分となる。
親水性有機溶媒添加時の温度はその有機溶媒の種類によって変わるが、通常は約−１０〜約１００℃であり、好ましくは約０〜約６０℃が挙げられる。結晶化中に、すなわち親水性有機溶媒添加中に、または添加後に、段階的あるいは継続的に温度を下げることも好ましい。具体的には、例えば結晶化開始時の温度を約３０〜約６０℃とし、段階的あるいは継続的に温度を下げて、結晶採取時の温度を約−１０〜約２０℃まで下げることができる。また、親水性有機溶媒添加終了後、さらに熟成をかねて保温することもできる。
なお、飽和溶液になった段階で、結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物または無水エチドロン酸２ナトリウムの種晶を添加することもできる。
【００１０】
本発明の結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物の晶相は、通常、粒子長の平均が約１００μｍより大きく、長さ対幅のアスペクト比の平均が約４：１以上である。さらに好適には、粒子長の平均が約１００μｍより大きく、長さ対幅のアスペクト比の平均が約５：１〜約１５：１の範囲である結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物が挙げられる。この晶相により、本発明の結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物は、ろ過性が格段に向上しており、工業的に容易にろ過することができる。また、さらに再結晶等の煩雑な操作を行わなくても、純度の良好な結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物を得ることができる。
結晶化終了後、ろ過等の操作により、本発明の結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物を取り出すことができる。
【００１１】
取り出した結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物を、水和水を放出させずに乾燥するには、例えば減圧下約３０〜約４０℃で乾燥することで実施できる。その際、重量の減少を観測しながら乾燥するのが好ましい。
本発明の結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物は、必要に応じて加熱乾燥して無水エチドロン酸２ナトリウムとすることができる。乾燥方法としては、通風乾燥、減圧乾燥等の通常の乾燥方法を挙げることができ、乾燥時間は特に制限されない。乾燥温度としては、通常約９０〜約１５０℃の範囲が挙げられる。好ましくは、減圧下、約１００〜約１４０℃で乾燥するのがよい。
好ましい減圧度としては、例えば約１〜約５ｋＰａ程度の減圧度（圧力）が挙げられる。
【００１２】
本発明の結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物または無水エチドロン酸２ナトリウムは、必要に応じて粉砕し、常法に従って、薬学上許容される賦形剤等と混合することによって医薬製剤を製造することができる。なお、造粒は乾式造粒することが好ましい。混合される薬学上許容される賦形剤等としては、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、リン酸水素カルシウム、部分アルファー化デンプン、加工デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等の賦形剤または崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、コポリピドン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等の滑沢剤等が挙げられる。
【００１３】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
参考例
エチドロン酸２ナトリウム水溶液の調製
市販されている６０％エチドロン酸水溶液１０００ｇに２７％水酸化ナトリウム水溶液８６３ｇを加えて、ｐＨ４．７となるまで中和した。これにより、３９％エチドロン酸２ナトリウム水溶液１８６３ｇを調製した。
【００１４】
実施例１
結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物の製造、およびその乾燥による無水物の製造
コンデンサーと攪拌機付きの反応容器に、参考例の３９％エチドロン酸２ナトリウム水溶液４１８ｇおよび水１４６ｇを加え、４０℃で攪拌した。溶解を確認後、４２℃でメタノール３４ｇを加え、さらにメタノール６９４ｇを４０℃で５時間かけて滴下した。析出した結晶をろ取することで、結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物を針状結晶として得た。
減圧下乾燥することで、無水エチドロン酸２ナトリウム（純度９９．９％、収率９５．６％）を得た。
【００１５】
実施例２
結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物の製造、およびその乾燥による無水物の製造
コンデンサーと攪拌機付きの反応容器に、参考例の３９％エチドロン酸２ナトリウム水溶液４１８ｇおよび水３０８ｇを加え、５０℃で攪拌した。溶解を確認後、５０℃でメタノール１４６ｇを加え、メタノール２２４ｇを３時間かけて滴下し、さらに３６８ｇのメタノールを４時間かけて滴下した。このとき滴下しながら内温を２０℃まで冷却した。析出した結晶をろ取することで、結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物を針状結晶として得た。
減圧下乾燥することで、無水エチドロン酸２ナトリウム（純度９９．９％、収率９７．１％）を得た。
【００１６】
実施例３
結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物の製造、およびその乾燥による無水物の製造
滴下するメタノールの量を２３２ｇとし、メタノール滴下終了後さらに２時間かけて２０℃まで冷却する以外は実施例１と同様の実験を行い、無水エチドロン酸２ナトリウム（純度１００％、収率９７．１％）を得た。
【００１７】
実施例４
結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物の製造、およびその乾燥による無水物の製造
コンデンサーと攪拌機付きの反応容器に、参考例の３９％エチドロン酸２ナトリウム水溶液４１８ｇおよび水３０８ｇを加え、５０℃で攪拌した。溶解を確認後、５０℃でメタノール１４６ｇを加え、メタノール２２４ｇを３時間かけて滴下し、さらにメタノール３６８ｇを４時間かけて滴下した。このとき滴下しながら内温を２０℃まで冷却した。析出した結晶をろ取することで、結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物を針状結晶として得た。
減圧下乾燥して、無水エチドロン酸２ナトリウム（純度９９．９％、収率９７．１％）を得た。
【００１８】
実施例５
結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物の製造、およびその乾燥による無水物の製造
メタノールに代えてアセトンを用い、アセトン滴下後の冷却を１０℃まで行なう以外は実施例３と同様の実験を行い、無水エチドロン酸２ナトリウム（純度９９．９％、牧率９７．４％）を得た。不純物であるリン酸の含量は０．０１％未満、亜リン酸の含量は０．０３％であった。
【００１９】
実施例６
結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物の製造、およびその乾燥による無水物の製造
コンデンサーと攪拌機付きの反応容器に、２５％エチドロン酸２ナトリウム水溶液（ｐＨ　４．７）　１８９ｇを加え、５０℃で保温した。同温度でメタノール４４ｇをゆっくりと滴下し、エチドロン酸２ナトリウム無水物の種晶を加え、さらにメタノール６８ｇを２時間かけて滴下した。その後、１０℃まで４時間かけて徐冷しながら、メタノールを１１１ｇを３時間で滴下した。同温度で３０分間攪拌し、析出した結晶をろ取することで、結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物の未乾燥品８５ｇを針状結晶として得た。
得られた結晶性水和物の未乾燥品のうち８３ｇ分を取り、減圧（約１ｋＰａの圧力）下、１１０℃で約２０時間乾燥することで、無水エチドロン酸２ナトリウム４４．９ｇ（収率９７．５％）を得た。
【００２０】
実施例７
粉末Ｘ線回折
実施例６で製造した結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物の粉末Ｘ線回折パターンを、理学電機（株）のＸ線回折装置ＲＩＮＴ２５００Ｖにより、Ｃｕ・Ｋαの１．５４１Åを用いて測定した。その粉末Ｘ線回折図における回折角（２θ）および相対強度は前記表２に示すとおりであり、またその回折図は図１に示すとおりである。
なお、回折角（２θ）の値は、標準的な精度を有しており、例えば±０．１度程度の精度を有している。また、相対強度の値は、標準的な精度を有している。
また、示差走査熱量測定の結果から、結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物は２水和物だと推定された。
【００２１】
比較例１
メタノールの滴下時間を１時間とする以外は、実施例１と同様の実験を行った。析出した結晶は、途中でシャーベット状になり攪拌羽のあるところ以外は攪拌がかからなくなった。また、この状態ではその流動性が悪いため、大部分は反応容器から取り出すことができなかった。
【００２２】
比較例２
コンデンサーと攪拌機付きの反応容器に、メタノール７２８ｇを加え、攪拌下室温で、参考例の３９％エチドロン酸２ナトリウム水溶液４１８ｇを滴下した。滴下したエチドロン酸２ナトリウムの液滴がそのまま固化し、反応容器の底に沈んだ。また、反応容器の抜き出し口のところが閉塞してしまい、製品化可能な結晶の取り出しができなかった。反応容器上部の滴下口からこの結晶を少量取り出し、減圧下乾燥後、分析した。不純物であるリン酸の含量は０．１０％、亜リン酸の含量は０．４０％であり、精製効果は不十分であった。
【００２３】

エチドロン酸２ナトリウム、結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを混合し、乾式造粒し、整粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合して打錠することで、錠剤を製造することができる。
【００２４】

エチドロン酸２ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを混合し、乾式造粒し、整粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合して打錠することで、錠剤を製造することができる。
【００２５】

エチドロン酸２ナトリウム、トウモロコシデンプンおよびヒドロキシプロピルセルロースを混合し、乾式造粒し、整粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合して打錠することで、錠剤を製造することができる。
【００２６】

エチドロン酸２ナトリウム、結晶セルロースおよび加工デンプンを混合し、乾式造粒し、整粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合して打錠することで、錠剤を製造することができる。
【００２７】
【発明の効果】
本発明方法によって、高品質のエチドロン酸２ナトリウムを容易に、高収率で製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例６で製造された結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物の粉末Ｘ線回折図である。
【図２】実施例６でろ過直前のスラリーの一部をサンプリングして取った、結晶性エチドロン酸２ナトリウム水和物の顕微鏡写真である。１目盛りは１００μｍを表している。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing disodium etidronate used as a medicament.
[0002]
[Prior art]
Disodium etidronate has the structural formula:
Embedded image

And is marketed as a therapeutic agent for osteoporosis, suppression of ectopic ossification in the early and advanced stages after spinal cord injury or hip arthroplasty, bone Paget's disease and the like.
Etidronic acid disodium is produced by neutralizing etidronic acid (Patent Document 1 etc.) produced by various methods with sodium hydroxide or the like. However, its industrial production method was not known.
[0003]
On the other hand, crystalline etidronate disodium hydrate is known from the following two documents.
Non-Patent Document 1 describes that etidronate disodium dihydrate was produced and its powder X-ray spectrum data. However, this document only describes a very simple example of the production of potassium etidronate, and specifically describes how etidronate disodium dihydrate was produced, and any physical properties, crystal habit, and crystallinity. No mention is made as to whether the crystal had a phase. According to the powder X-ray diffraction diagram, the crystalline etidronate disodium hydrate of the present invention is a crystal different from this crystal.
Non-patent Document 2 describes that disodium etidronate tetrahydrate was produced by adding an aqueous solution of disodium etidronate to methanol, solidifying and crystallizing once, and then recrystallizing from water alone. ing. However, in this method, solidification / crystallization and filtration must be performed twice, which is difficult to carry out industrially, and the yield is as low as 51%.
[Patent Document 1]
Japanese Patent Publication No. 50-17456 [Non-Patent Document 1]
Monatshefte fur Chemie 99, p. 2016-2023 (1968)
[Non-patent document 2]
Zeitschrift fur Anorganische und Allgemeine Chemie Band 381, p. 247-259 (1971)
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
First, the above-mentioned known crystallization method in which an aqueous solution of disodium etidronate was added to methanol was examined. In this method, it is difficult to control the size of the crystal because the crystal is precipitated at the same time as the dropping, so that it takes a lot of time for filtration and it is difficult to remove the crystal from the reaction tank. Further, there has been a problem that the removal of impurities becomes insufficient, and further, water and a hydrophilic organic solvent remain by simple drying. Therefore, an object of the present invention is to provide a method for producing disodium etidronate industrially and easily.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies on a method for producing etidronic acid disodium hydrate, and as a result, while adding a hydrophilic organic solvent to a disodium etidronate aqueous solution while controlling the method, etidronic acid having significantly improved filterability. The present invention has been found that crystals of disodium hydrate can be obtained, and that ethidronic acid disodium hydrate can be easily and easily industrially produced in a high yield.
That is, the present invention is as follows.
[1] Crystallizing treatment by adding a hydrophilic organic solvent to an aqueous solution of etidronate disodium at a rate that slows down the primary nucleation of crystalline etidronate disodium hydrate and promotes secondary nucleation. A method for producing crystalline etidronate disodium hydrate, which is characterized by the following.
[2] The production method according to [1], wherein the rate of delaying primary nucleation and promoting secondary nucleation is the rate of addition in 2 hours or more.
[3] The production method according to [1] or [2], wherein the temperature is lowered during crystallization.
[4] The production method according to [3], wherein the temperature at the start of crystallization is about 30 to about 60 ° C, and the temperature at the time of collecting the crystals is about -10 to about 20 ° C.
[5] The method according to any one of [1] to [4], wherein the pH of the aqueous solution of disodium etidronate is in the range of 4.2 to 5.2.
[6] The production method according to any one of [1] to [5], wherein the hydrophilic organic solvent is methanol, ethanol or acetone.
[7] A hydrophilic organic solvent is added to an aqueous solution of disodium etidronate, and seed crystals of disodium etidronate hydrate are added in a state where crystalline sodium disodium etidronate is saturated [1] to [1]. 6].
[0006]
[8] Crystalline etidronate disodium hydrate showing main peaks at diffraction angles (2θ): 8.3, 12.9 and 16.7 degrees in a powder X-ray diffraction diagram.
[9] A crystalline disodium etidronate hydrate having the following diffraction angle (2θ) and relative intensity in a powder X-ray diffraction pattern.
[Table 2]

[10] The etidronate disodium hydrate according to [8] or [9], which is a dihydrate.
[11] The crystallinity produced by the production method according to any one of [1] to [7], wherein the average of the particle length is larger than about 100 μm and the average of the length to width aspect ratio is about 4: 1 or more. Etidronate disodium hydrate.
[12] The method according to any one of [1] to [7], wherein the average of the particle length is larger than about 100 μm, and the average of the length to width aspect ratio is in the range of about 5: 1 to about 15: 1. Crystalline etidronic acid disodium hydrate produced by the above.
[13] The crystalline etidronate disodium hydrate produced by the production method according to any one of [1] to [7], or the crystalline etidronate disodium sodium according to any of [8] to [12] A method for producing anhydrous etidronate disodium by drying a hydrate.
[14] The crystalline etidronate disodium hydrate produced by the production method according to any one of [1] to [7], and the crystalline etidronate disodium aqueous solution according to any of [8] to [12] The disodium etidronate anhydrous produced by the production method described in [13], or a pharmaceutically acceptable excipient and, if necessary, a disintegrant, a binder, and a lubricant. A method for producing a pharmaceutical preparation by mixing with an agent.
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The aqueous solution of disodium etidronate used in the present invention can be prepared, for example, by reacting a commercially available aqueous solution of etidronic acid with a sodium base such as sodium hydroxide. At this time, it is preferable to add a sodium base so that the pH is in the range of 4.2 to 5.2. Thereby, high-purity crystalline etidronic acid disodium hydrate can be produced with a high yield.
The amount of water in the aqueous solution of disodium etidronate is not particularly limited as long as it dissolves disodium etidronate, and may be, for example, about 1 times or more by weight of disodium etidronate. However, if a large amount of water is used, the total amount of the crystallization solvent becomes large, and a large production apparatus is insignificant. Therefore, the amount of water is usually about 1 to about 10 weight per disodium etidronate. Times, more preferably about 1.3 to about 5 times by weight.
[0008]
Examples of the hydrophilic organic solvent include alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethylene glycol), ketones (eg, acetone, 2-butanone), nitriles (eg, acetonitrile), amides (eg, N, N-dimethylformamide, N, N). N-dimethylacetamide, formamide, etc.), ethers (tetrahydrofuran, dioxane, etc.), dimethylsulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, and a mixed solvent thereof. Methanol, ethanol, acetone, and the like are preferred from the viewpoint of industrial low cost and ease of drying after taking out the crystals, and methanol is particularly preferred. During the crystallization, a hydrophobic organic solvent may be further added in such an amount that it does not separate into two phases of water and an organic solvent. In that case, the hydrophobic organic solvent may be previously mixed with the hydrophilic organic solvent, or may be added separately from the hydrophilic organic solvent. Examples of the hydrophobic organic solvent include aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, chlorobenzene, etc.), hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), halogenated solvents (chloroform, methylene chloride, etc.), and mixed solvents thereof. .
The amount of the hydrophilic organic solvent varies depending on the type of the solvent, but, for example, an amount in a range of about 10 to about 90% (w / w) as a ratio to the total amount of the solvent including water after completion of crystallization, Preferably, the amount is in the range of about 40 to about 80% (w / w). From the viewpoint of handling, the total amount of the solvent containing water after the crystallization is completed is usually about 3 to about 20 times by weight, preferably about 5 to about 12 times by weight based on disodium etidronate. .
In addition, a hydrophilic organic solvent can be previously mixed with an aqueous solution of disodium etidronate to such an extent that crystals do not precipitate. As the hydrophilic organic solvent used here, it is usually preferable to use the same hydrophilic organic solvent used for crystallization.
[0009]
The crystalline etidronate disodium hydrate of the present invention can be produced by adding a hydrophilic organic solvent at a rate that delays primary nucleation and promotes secondary nucleation. Examples of the rate at which the primary nucleation is delayed and the secondary nucleation is promoted include, for example, the rate at which the hydrophilic organic solvent is added in 2 hours or more. There is no particular upper limit on the time, but usually 24 hours or less is sufficient. If the addition time of the hydrophilic organic solvent is shorter than 2 hours, the precipitated crystals may become sherbet-like or form large lumps, and cannot be stirred, cannot be extracted from the reaction vessel, or may have impurities. A problem arises, making it difficult to produce industrially, and the purification effect is also insufficient.
The temperature at the time of adding the hydrophilic organic solvent varies depending on the type of the organic solvent, but is usually about -10 to about 100C, preferably about 0 to about 60C. It is also preferred to reduce the temperature stepwise or continuously during crystallization, ie during or after the addition of the hydrophilic organic solvent. Specifically, for example, the temperature at the start of crystallization is set to about 30 to about 60 ° C., and the temperature is lowered stepwise or continuously, so that the temperature at the time of collecting the crystals can be reduced to about −10 to about 20 ° C. . After completion of the addition of the hydrophilic organic solvent, the temperature can be maintained without further aging.
At the stage when the solution becomes a saturated solution, seed crystals of crystalline etidronate disodium hydrate or anhydrous etidronate disodium can be added.
[0010]
The crystalline phase of the crystalline etidronate disodium hydrate of the present invention typically has an average particle length greater than about 100 μm and an average length to width aspect ratio of about 4: 1 or greater. More preferably, crystalline etidronate disodium hydrate having an average particle length greater than about 100 μm and an average length to width aspect ratio in the range of about 5: 1 to about 15: 1. . Due to this crystal phase, the crystalline etidronate disodium hydrate of the present invention has remarkably improved filterability, and can be easily filtered industrially. Further, it is possible to obtain crystalline etidronate disodium hydrate of good purity without further complicated operations such as recrystallization.
After the crystallization, the crystalline etidronate disodium hydrate of the present invention can be taken out by an operation such as filtration.
[0011]
The crystalline etidronate disodium hydrate taken out can be dried without releasing water of hydration, for example, by drying under reduced pressure at about 30 to about 40 ° C. In that case, it is preferable to dry while observing a decrease in weight.
The crystalline etidronate disodium hydrate of the present invention can be heated and dried as necessary to obtain anhydrous etidronate disodium. Examples of the drying method include ordinary drying methods such as ventilation drying and drying under reduced pressure, and the drying time is not particularly limited. The drying temperature generally ranges from about 90 to about 150C. Preferably, it is dried at about 100 to about 140 ° C. under reduced pressure.
The preferable degree of pressure reduction is, for example, a degree of pressure reduction (pressure) of about 1 to about 5 kPa.
[0012]
The crystalline etidronate disodium hydrate or anhydrous etidronate anhydrous of the present invention is pulverized, if necessary, and mixed with a pharmaceutically acceptable excipient or the like according to a conventional method to produce a pharmaceutical preparation. be able to. The granulation is preferably performed by dry granulation. Pharmaceutically acceptable excipients and the like to be mixed include, for example, lactose, corn starch, crystalline cellulose, D-mannitol, calcium hydrogen phosphate, partially pregelatinized starch, modified starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, cloth Excipients or disintegrants such as carmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, crospovidone, binders such as hydroxypropylcellulose (low-substituted hydroxypropylcellulose), hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, copolypidone, stearin Lubricants such as magnesium acid, calcium stearate, and talc.
[0013]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
Reference example
Preparation of Disodium Etidronate Aqueous Solution To 1000 g of a commercially available 60% etidronic acid aqueous solution, 863 g of a 27% aqueous sodium hydroxide solution was added to neutralize the solution to pH 4.7. In this way, 1863 g of a 39% aqueous solution of etidronate disodium was prepared.
[0014]
Example 1
Production of crystalline etidronate disodium hydrate and production of anhydride by drying thereof To a reaction vessel equipped with a condenser and a stirrer, 418 g of a 39% aqueous solution of disodium etidronate of Reference Example and 146 g of water were added. Stirred at 40 ° C. After confirming dissolution, 34 g of methanol was added at 42 ° C, and 694 g of methanol was further added dropwise at 40 ° C over 5 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain crystalline etidronic acid disodium hydrate as needle crystals.
By drying under reduced pressure, anhydrous etidronate disodium (purity 99.9%, yield 95.6%) was obtained.
[0015]
Example 2
Production of crystalline etidronate disodium hydrate and production of anhydride by drying thereof To a reaction vessel equipped with a condenser and a stirrer, 418 g of a 39% disodium etidronate aqueous solution of Reference Example and 308 g of water were added. Stirred at 50 ° C. After confirming dissolution, 146 g of methanol was added at 50 ° C., 224 g of methanol was added dropwise over 3 hours, and 368 g of methanol was added dropwise over 4 hours. At this time, the internal temperature was cooled to 20 ° C. while dripping. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain crystalline etidronic acid disodium hydrate as needle crystals.
By drying under reduced pressure, anhydrous etidronate disodium (purity 99.9%, yield 97.1%) was obtained.
[0016]
Example 3
Production of crystalline etidronic acid disodium hydrate and production of an anhydride by drying The method was carried out except that the amount of methanol to be dropped was 232 g, and after addition of methanol, the mixture was cooled to 20 ° C. over 2 hours. The same experiment as in Example 1 was performed to obtain anhydrous etidronate disodium (purity 100%, yield 97.1%).
[0017]
Example 4
Production of crystalline etidronate disodium hydrate and production of anhydride by drying thereof To a reaction vessel equipped with a condenser and a stirrer, 418 g of a 39% disodium etidronate aqueous solution of Reference Example and 308 g of water were added. Stirred at 50 ° C. After confirming dissolution, 146 g of methanol was added at 50 ° C., 224 g of methanol was added dropwise over 3 hours, and 368 g of methanol was added dropwise over 4 hours. At this time, the internal temperature was cooled to 20 ° C. while dripping. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain crystalline etidronic acid disodium hydrate as needle crystals.
Drying under reduced pressure gave anhydrous etidronate disodium (purity 99.9%, yield 97.1%).
[0018]
Example 5
Production of crystalline etidronate disodium hydrate and production of anhydride by drying The same as in Example 3 except that acetone is used instead of methanol and cooling after the dropwise addition of acetone is carried out to 10 ° C. An experiment was conducted to obtain anhydrous sodium etidronate (purity 99.9%, pasturage rate 97.4%). The content of phosphoric acid as an impurity was less than 0.01%, and the content of phosphorous acid was 0.03%.
[0019]
Example 6
Production of crystalline etidronate disodium hydrate and production of anhydride by drying thereof To a reaction vessel equipped with a condenser and a stirrer, 189 g of a 25% disodium etidronate aqueous solution (pH 4.7) was added, and The temperature was kept at 50 ° C. At the same temperature, 44 g of methanol was slowly added dropwise, seed crystals of disodium etidronate anhydride were added, and 68 g of methanol was further added dropwise over 2 hours. Thereafter, 111 g of methanol was added dropwise over 3 hours while gradually cooling to 10 ° C. over 4 hours. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 85 g of undried crystalline etidronate disodium hydrate as needle crystals.
83 g of the obtained undried crystalline hydrate was taken and dried under reduced pressure (about 1 kPa) at 110 ° C. for about 20 hours to obtain 44.9 g of disodium etidronate anhydride (yield). 97.5%).
[0020]
Example 7
X-ray powder diffraction The X-ray powder diffraction pattern of the crystalline etidronate disodium hydrate produced in Example 6 was measured by using an X-ray diffractometer RINT 2500V of Rigaku Denki Co., Ltd. 541 °. The diffraction angle (2θ) and the relative intensity in the powder X-ray diffraction pattern are as shown in Table 2 above, and the diffraction pattern is as shown in FIG.
Note that the value of the diffraction angle (2θ) has a standard accuracy, for example, an accuracy of about ± 0.1 degrees. Further, the value of the relative intensity has a standard accuracy.
From the results of the differential scanning calorimetry, it was estimated that crystalline etidronate disodium hydrate was a dihydrate.
[0021]
Comparative Example 1
The same experiment as in Example 1 was performed, except that the methanol dripping time was 1 hour. The precipitated crystals became sherbet-like on the way, and were not stirred except for those having stirring blades. Further, in this state, most of the components could not be taken out of the reaction vessel due to poor fluidity.
[0022]
Comparative Example 2
To a reaction vessel equipped with a condenser and a stirrer, 728 g of methanol was added, and 418 g of a 39% aqueous solution of disodium etidronate of Reference Example was added dropwise at room temperature with stirring. The dropped sodium salt of etidronate was solidified as it was and settled at the bottom of the reaction vessel. In addition, the outlet of the reaction vessel was blocked, and it was not possible to take out a crystallizable product. A small amount of this crystal was taken out from the dropping port at the top of the reaction vessel, dried under reduced pressure, and analyzed. The content of phosphoric acid as an impurity was 0.10% and the content of phosphorous acid was 0.40%, and the purification effect was insufficient.
[0023]

Tablets can be manufactured by mixing disodium etidronate, microcrystalline cellulose and hydroxypropyl cellulose, dry granulating, sizing, mixing with magnesium stearate and tableting.
[0024]

Tablets can be manufactured by mixing disodium etidronate, low-substituted hydroxypropylcellulose and hydroxypropylcellulose, dry granulating, sizing, mixing with magnesium stearate and tableting.
[0025]

Tablets can be manufactured by mixing disodium etidronate, corn starch and hydroxypropylcellulose, dry granulating, sizing, mixing with magnesium stearate and tableting.
[0026]

Tablets can be made by mixing disodium etidronate, microcrystalline cellulose and modified starch, dry granulating, sizing, mixing with magnesium stearate and tableting.
[0027]
【The invention's effect】
By the method of the present invention, high quality disodium etidronate can be easily produced in high yield.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a powder X-ray diffraction chart of the crystalline etidronate disodium hydrate produced in Example 6.
FIG. 2 is a photomicrograph of crystalline etidronate disodium hydrate taken in Example 6 by sampling a part of the slurry immediately before filtration. One scale represents 100 μm.

Claims

It is characterized in that a crystallization treatment is performed by adding a hydrophilic organic solvent to an aqueous solution of disodium etidronate at a rate that delays the primary nucleation of crystalline disodium etidronate hydrate and promotes secondary nucleation. A method for producing crystalline etidronate disodium hydrate.

2. The method according to claim 1, wherein the rate of delaying primary nucleation and promoting secondary nucleation is the rate of addition in 2 hours or more.

3. The method according to claim 1, wherein the temperature is lowered during crystallization.

The method according to claim 3, wherein the temperature at the start of crystallization is about 30 to about 60C, and the temperature at the time of collecting the crystals is about -10 to about 20C.

The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the pH of the aqueous solution of disodium etidronate is in the range of 4.2 to 5.2.

The method according to any one of claims 1 to 5, wherein the hydrophilic organic solvent is methanol, ethanol or acetone.

A hydrophilic organic solvent is added to an aqueous solution of etidronate disodium, and seed crystals of etidronate disodium hydrate are added in a state where crystalline etidronate disodium hydrate is saturated. The manufacturing method as described.

Crystalline etidronate disodium hydrate showing main peaks at diffraction angles (2θ) of 8.3, 12.9 and 16.7 degrees in a powder X-ray diffraction diagram.

Crystalline etidronate disodium hydrate having the following diffraction angle (2θ) and relative intensity in a powder X-ray diffraction pattern.

The ethidronate disodium hydrate according to claim 8 or 9, which is a dihydrate.

The crystalline etidronic acid disodium aqueous solution produced by the production method according to any one of claims 1 to 7, wherein the average particle length is greater than about 100 µm and the average length to width aspect ratio is about 4: 1 or more. Japanese food.

The crystal produced by the method of any of claims 1 to 7, wherein the average of the particle length is greater than about 100 m and the average of the length to width aspect ratio is in the range of about 5: 1 to about 15: 1. Ethidronic acid disodium hydrate.

Drying the crystalline etidronate disodium hydrate produced by the production method according to any one of claims 1 to 7, or the crystalline etidronate disodium hydrate according to any one of claims 8 to 12. For the production of disodium etidronate anhydrous by the above method.

A crystalline etidronate disodium hydrate produced by the production method according to any one of claims 1 to 7, a crystalline etidronate disodium hydrate according to any one of claims 8 to 12, or 13 Pharmaceuticals obtained by milling, if necessary, disodium etidronate disodium produced by the production method described above, and mixing with a pharmaceutically acceptable excipient and, if necessary, a disintegrant, a binder, and a lubricant. Manufacturing method of the preparation.