JP2004043429A - New xanthine derivative and dppiv inhibitor - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new compound exhibiting excellent DPPIV (dipeptidyl peptidase IV) inhibiting action. <P>SOLUTION: The new compound exhibiting excellent DPPIV inhibiting action is represented by general formula (1) (wherein m is 0 or 1; n is 0; R<SP>31</SP>, R<SP>32</SP>, R<SP>33</SP>, R<SP>34</SP>, R<SP>35</SP>, R<SP>36</SP>, R<SP>37</SP>, R<SP>38</SP>, R<SP>39</SP>, R<SP>40</SP>, R<SP>41</SP>and R<SP>42</SP>are each a hydrogen atom; X is an alkynyl group, an aryl group or the like which may be substituted; R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or the like), its salt or a hydrate thereof. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【００１０】
〔式中ｍおよびｎはそれぞれ同一または異なっていてもよく、０または１を意味する；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１およびＲ^４２は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６ハイドロキシアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６ハイドロキシアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６ハイドロキシアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アミノアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アミノアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アミノアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６ハロゲン化アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６ハロゲン化アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６ハロゲン化アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキルチオＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニルチオ基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニルチオ基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールオキシ基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールチオ基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールＣ_１−６アルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールＣ_１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ_２−７脂肪族アシル基、置換基を有していてもよいＣ_７−１９芳香族アシル基、置換基を有していてもよいＣ_２−７脂肪族アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ_７−１９アリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６脂肪族スルフォニル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１８芳香族スルフォニル基、置換基を有していてもよいＣ_２−７シアノアルキル基、式−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４（ここでＲ^３およびＲ^４は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、シアノ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２−６ハイドロキシアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アミノアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２−６ハロゲン化アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６脂肪族スルフォニル基または置換基を有していてもよいＣ_６−１８芳香族スルフォニル基（また、Ｒ^３およびＲ^４は、互いに結合を形成して、置換されていてもよい１以上のヘテロ原子を有する環を形成していても良い）を意味する。）で示される基、一般式
【化２１】

（ここでａは、０ないし４を意味する；Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６ハイドロキシアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６ハイドロキシアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６ハイドロキシアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アミノアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アミノアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アミノアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６ハロゲン化アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６ハロゲン化アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６ハロゲン化アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキルチオＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニルチオ基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニルチオ基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールオキシ基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールチオ基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールＣ_１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールＣ_１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２−７脂肪族アシル基、置換基を有していてもよいＣ_７−１９芳香族アシル基、置換基を有していてもよいＣ_２−７脂肪族アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ_７−１９アリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６脂肪族スルフォニル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１８芳香族スルフォニル基、置換基を有していてもよいＣ_２−７シアノアルキル基または式−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４（ここでＲ^３およびＲ^４はそれぞれ、前記定義に同じ基を示す）で示される基を意味する（また、Ｒ^５およびＲ^６は、互いに結合を形成してもよい）；Ｒ^７は、水酸基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールオキシ基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールオキシ基または式−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４（ここでＲ^３およびＲ^４はそれぞれ、前記定義に同じ基を意味する。）で示される基を意味する（また、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１およびＲ^４２のいずれか２つは、結合していてもよい）；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６ハイドロキシアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アミノアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６ハロゲン化アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキルチオＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_３−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールオキシＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６脂肪族スルフォニル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１８芳香族スルフォニル基、置換基を有していてもよいＣ_２−７シアノアルキル基または一般式
【化２２】

（ここでａ、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ、前記定義に同じ基を示す。）で示される基を意味する；
Ｘは、置換基を有していてもよいＣ_３−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_３−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基または置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基（また、ＸはＲ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４のいずれか１つと結合を形成しても良い）を意味する。〕で示される化合物（ただし、一般式（Ｉ）においてｍおよびｎが共に０を表し、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１およびＲ^４２は、それぞれ水素原子を表し、なおかつ
（１）Ｘが２−プロペニル基かつ、Ｒ^１がメチル基かつ、Ｒ^２がメチル基を表す化合物；
（２）Ｘが２−プロペニル基かつ、Ｒ^１が水素原子かつ、Ｒ^２がメチル基を表す化合物、
（３）Ｘが２−メチル−２−プロペニル基かつ、Ｒ^１が水素原子かつ、Ｒ^２がメチル基を表す化合物；
（４）Ｘが２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ^１が水素原子かつ、Ｒ^２がメチル基を表す化合物；
（５）Ｘが３−クロロ−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ^１が水素原子かつ、Ｒ^２がメチル基を表す化合物；
（６）Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ^１がメチル基かつ、Ｒ^２がメチル基を表す化合物；
（７）Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ^１がフェネチル基かつ、Ｒ^２がメチル基を表す化合物；
（８）Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ^１がフェナシル基かつ、Ｒ^２がメチル基を表す化合物；
（９）Ｘが２，３−ジメチル−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ^１がメチル基かつ、Ｒ^２がメチル基を表す化合物；
（１０）Ｘが（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ^１がメチル基かつ、Ｒ^２がメチル基を表す化合物；
（１１）Ｘが（Ｚ）−２−メチル−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ^１がメチル基かつ、Ｒ^２がメチル基を表す化合物；
（１２）Ｘが２−プロピニル基かつ、Ｒ^１がメチル基かつ、Ｒ^２がメチル基を表す化合物；
一般式（Ｉ）においてｍが０を、ｎが１を表し、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１およびＲ^４２が、それぞれ水素原子を表し、なおかつ
（１３）Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ^１がメチル基かつ、Ｒ^２がメチル基を表す化合物；
（１４）Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ^１がフェネチル基かつ、Ｒ^２がメチル基を表す化合物；
（１５）Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ^１がフェナシル基かつ、Ｒ^２がメチル基を表す化合物；
一般式（Ｉ）においてｍが０を、ｎが１を表し、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１およびＲ^４２が、それぞれ水素原子を表し、Ｒ^３５およびＲ^３６のいずれか一方が水素原子、他方がアミノ基を表し、なおかつ
（１６）Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基かつ、Ｒ^１がメチル基かつ、Ｒ^２がメチル基を表す化合物；
上記（１）〜（１６）の化合物は除く）もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００１１】
＜２＞ＸがＣ_３−６アルキニル基である＜１＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００１２】
＜３＞Ｘが２−ブチニル基である＜１＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００１３】
＜４＞Ｘが１以上の置換基を有していてもよいＣ_３−６アルケニル基である＜１＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００１４】
＜５＞Ｘが２−プロペニル基である＜１＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００１５】
＜６＞Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基である＜１＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００１６】
＜７＞Ｘが置換基を有していてもよいフェニル基である＜１＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００１７】
＜８＞Ｘが、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、エテニル基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、シアノ基、ホルミル基およびＣ_２−７脂肪族アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる基を、フェニル基の２位に有していてもよいフェニル基である＜１＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００１８】
＜９＞ｍが０でｎが１であり、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１およびＲ^４２がすべて水素原子である＜１＞〜＜８＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００１９】
＜１０＞ｍおよびｎが共に０であり、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１およびＲ^４２がすべて水素原子である＜１＞〜＜８＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００２０】
＜１１＞Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６ハロゲン化アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_３−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールオキシＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールオキシＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２−７シアノアルキル基または一般式
【化２３】

【００２１】
（ここでａは１ないし３を意味する；Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６ハイドロキシアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基を意味する（また、Ｒ^５およびＲ^６は、互いに結合を形成してもよい。）；Ｒ^７は、水酸基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基または式−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４（ここでＲ^３およびＲ^４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_３−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールＣ_１−６アルキル基または置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基（また、Ｒ^３およびＲ^４は、互いに結合を形成して、置換されていてもよい１以上のヘテロ原子を有する環を形成していても良い。）を意味する。）を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１０＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００２２】
＜１２＞Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_３−６アルキニル基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールオキシＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２−７シアノアルキル基または一般式
【化２４】

【００２３】
（ここでａは１を意味する；Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基を意味する；Ｒ^７は、水酸基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基または式−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４（ここでＲ^３およびＲ^４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−６アルキニル基または置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリール基（また、Ｒ^３およびＲ^４は、互いに結合を形成して、置換されていてもよい１以上のヘテロ原子を有する環を形成していても良い。）を意味する。）を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１０＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００２４】
＜１３＞Ｒ^１が水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ_２−７シアノアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールオキシＣ_１−６アルキル基または一般式
【化２５】

【００２５】
（ここでａは１を意味する；Ｒ^５およびＲ^６は、ともに水素原子を意味する；Ｒ^７は、水酸基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または式−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４（ここでＲ^３およびＲ^４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、または置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基を示す。）を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１２＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００２６】
＜１４＞Ｒ^１が水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６アルキニル基、シアノメチル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいフェネチル基、置換基を有していてもよいフェノキシエチル基または一般式
【化２６】

【００２７】
（ここでａは１を意味する；Ｒ^５およびＲ^６は、ともに水素原子を意味する；Ｒ^７は、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいフェニル基を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１２＞いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００２８】
＜１５＞Ｒ^１が水素原子、メチル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、シアノメチル基、フェネチル基、フェノキシエチル基または一般式
【化２７】

（ここでａは１を意味する；Ｒ^５およびＲ^６は、ともに水素原子を意味する；Ｒ^７は、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはフェニル基を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１２＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００２９】
＜１６＞Ｒ^２が水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールＣ_１−６アルキル基、一般式
【化２８】

【００３０】
（ここでａは１を意味する；Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはフェニル基を意味する；Ｒ^７は、水酸基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４（ここでＲ^３およびＲ^４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_３−６アルキニル基またはＣ_６−１２アリール基（また、Ｒ^３およびＲ^４は、互いに結合を形成して、１以上のヘテロ原子を有する環を形成していても良い。）を意味する。）で示される基を意味する。）で示される基または一般式
【化２９】

【００３１】
（式中、Ｙは酸素原子、または−ＮＲ^８（ここでＲ^８は水素原子、またはＣ_１−６アルキル基を意味する。）を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１５＞いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００３２】
＜１７＞Ｒ^２が置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよい３〜１０員ヘテロ環Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリールＣ_１−６アルキル基、一般式
【化３０】

【００３３】
（ここでａは１を意味する；Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはフェニル基を意味する；Ｒ^７は、水酸基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または式−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４（ここでＲ^３およびＲ^４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_３−６アルキニル基またはＣ_６−１２アリール基（また、Ｒ^３およびＲ^４は、互いに結合を形成して、１以上のヘテロ原子を有する環を形成していても良い。）を意味する。）で示される基を意味する。）で示される基または一般式
【化３１】

【００３４】
（式中、Ｙは酸素原子、または−ＮＲ^８（ここでＲ^８は水素原子、またはＣ_１−６アルキル基を意味する。）を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１５＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００３５】
＜１８＞Ｒ^２が水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基、テトラヒドロフラニルメチル基、置換基を有していてもよいベンジル基、一般式
【化３２】

【００３６】
（ここでａは１を意味する；Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはフェニル基を意味する；Ｒ^７は、水酸基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または式−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４（ここでＲ^３およびＲ^４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、またはＣ_１−６アルキル基を意味する。）で示される基を意味する。）で示される基または一般式
【化３３】

【００３７】
（式中、Ｙは酸素原子、または−ＮＲ^８（ここでＲ^８は水素原子、またはＣ_１−６アルキル基を意味する。）を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１５＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００３８】
＜１９＞Ｒ^２がＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基、テトラヒドロフラニルメチル基、置換基を有していてもよいベンジル基、一般式
【化３４】

【００３９】
（ここでａは１を意味する；Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはフェニル基を意味する；Ｒ^７は、水酸基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または式−Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４（ここでＲ^３およびＲ^４はそれぞれ、同一または異なっていてもよい水素原子、またはＣ_１−６アルキル基を意味する。）で示される基を意味する。）で示される基または一般式
【化３５】

【００４０】
（式中、Ｙは酸素原子、または−ＮＲ^８（ここでＲ^８は水素原子、またはＣ_{１− ６}アルキル基を意味する。）を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１５＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００４１】
＜２０＞Ｒ^２が水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、エトキシエチル基、テトラヒドロフラニルメチル基、一般式
【化３６】

【００４２】
（ここでａは１を意味する；Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、メチル基またはフェニル基を意味する；Ｒ^７は、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはフェニル基を意味する。）で示される基または一般式
【化３７】

（式中、Ｙは−ＮＲ^８（ここでＲ^８は水素原子を意味する。）を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１５＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００４３】
＜２１＞Ｒ^２がエトキシエチル基、テトラヒドロフラニルメチル基、一般式
【化３８】

【００４４】
（ここでａは１を意味する；Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、メチル基またはフェニル基を意味する；Ｒ^７は、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはフェニル基を意味する。）で示される基または一般式
【化３９】

（式中、Ｙは−ＮＲ^８（ここでＲ^８は水素原子を意味する。）を意味する。）で示される基である＜１＞〜＜１５＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
＜２２＞化合物が
（１）７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル、
（４）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロピニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（５）１，７−ビス（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（６）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル、
（７）７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−［（２−オキソ−２−フェニル）エチル］−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（８）７−（２−ブチニル）−３−エチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（９）［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（１０）　７−（２−ブチニル）−３−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１１）［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］フェニル酢酸メチルエステル、
（１２）７−（２−ブチニル）−３−プロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１３）７−（２−ブチニル）−３−（２−オキソ−２−フェネチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１４）２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
（１５）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１６）７−（２−ブチニル）−３−イソプロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１７）７−（２−ブチニル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１８）７−（２−ブチニル）−１−メチル−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１９）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２０）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（２１）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル、
（２２）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸、
（２３）７−（２−ブチニル）−３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２４）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
（２５）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
（２６）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド、
（２７）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−（２−プロピニル）アセトアミド、
（２８）７−（２−ブチニル）−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２９）７−（２−ブチニル）−１−エチル−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３０）７−（２−ブチニル）−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３１）７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−（２−フェノキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３２）２−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル、
（３３）４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル、
（３４）３−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル、
（３５）７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−（２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３６）２−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド、
（３７）７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３８）７−（２−ビニルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３９）７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４０）７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４１）７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４２）７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４３）［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン　−１−イル］アセトニトリル、
（４４）７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４５）７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４６）７−（２−ビニルフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（４７）７−（２−クロロフェニル）−３−（２−オキソ−２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン、
（４８）　２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−４−ヒドロキシブチリックアシッド、
（４９）２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド、
（５０）［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸、
（５１）［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸、
（５２）［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸、
（５３）２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド、
（５４）７−（２−ブチニル）−３−ベンジル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（５５）２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド、
（５６）７−（２−ブチニル）−３−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（５７）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（５８）［７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル、
（５９）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェノキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル、
（６０）［１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−７−（２−ビニルフェニル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステルおよび
（６１）［１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−７−（２−ビニルフェニル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸から選ばれるいずれか１の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００４５】
＜２３＞化合物が
（１）７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル、
（４）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロピニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（５）１，７−ビス（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（６）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル、
（７）７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−［（２−オキソ−２−フェニル）エチル］−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（８）７−（２−ブチニル）−３−エチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（９）［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（１０）　７−（２−ブチニル）−３−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１１）　［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］フェニル酢酸メチルエステル、
（１２）７−（２−ブチニル）−３−プロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１３）７−（２−ブチニル）−３−（２−オキソ−２−フェネチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１４）２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
（１５）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１６）７−（２−ブチニル）−３−イソプロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１７）７−（２−ブチニル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１８）７−（２−ブチニル）−１−メチル−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１９）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２０）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（２１）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル、
（２２）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸、
（２３）７−（２−ブチニル）−３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２４）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
（２５）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
（２６）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび
（２７）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−（２−プロピニル）アセトアミドから選ばれるいずれか１の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
【００４６】
＜２４＞＜１＞〜＜２３＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とするジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤：
【００４７】
＜２５＞＜１＞〜＜２３＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物と製剤化補助剤からなる医薬組成物：
【００４８】
＜２６＞＜１＞〜＜２３＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病疾患の予防または治療剤：
【００４９】
＜２７＞＜１＞〜＜２３＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、糖尿病、肥満、高脂血症、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、消化管障害、血管新生、不妊症、炎症性疾患、アレルギー性疾患またはガンの予防または治療剤：
【００５０】
＜２８＞＜１＞〜＜２３＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする免疫調整剤：
【００５１】
＜２９＞＜１＞〜＜２３＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とするホルモン調節剤：
【００５２】
＜３０＞＜１＞〜＜２３＞いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする抗リウマチ剤：
に関する。
【００５３】
以下に、本明細書において記載する用語、記号などの意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
【００５４】
なお本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずるすべての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、軸異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては特に限定されず、いずれの場合も含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形単一または混合物であってもよく、また、無水物であっても水和物であってもどちらでもよい。
【００５５】
本明細書において表わされる「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基である。
【００５６】
本明細書において表される「Ｃ_１−６アルキレン基」とは前記定義「Ｃ_１−６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレン基、エチレン基、メチルエチレン基、プロピレン基、エチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられ、好ましくはメチレン基、エチレン基である。
【００５７】
本明細書において表される「Ｃ_１−６アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基などが挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基である。
【００５８】
本明細書において表される「Ｃ_１−６アルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」が結合したチオ基であることを意味し、具体的には例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｉ−ペンチルチオ基、ｓｅｃ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、１−メチルブチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、ｉ−ヘキシルチオ基、１−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、１−エチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基、１，１，２−トリメチルプロピルチオ基、１，２，２−トリメチルプロピルチオ基、１−エチル−１−メチルプロピルチオ基、１−エチル−２−メチルプロピルチオ基などが挙げられ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基である。
【００５９】
本明細書において表される「Ｃ_１−６ハイドロキシアルキル基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」において、置換可能な部位が水酸基で置換された基を示す。具体的には例えばハイドロキシメチル基、２−ハイドロキシエチル基、１−ハイドロキシエチル基などが挙げられる。
【００６０】
本明細書において表される「Ｃ_１−６ハイドロキシアルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルコキシ基」において、置換可能な部位が水酸基で置換された基を示す。具体的には例えばハイドロキシメトキシ基、２−ハイドロキシエトキシ基、１−ハイドロキシエトキシ基などが挙げられる。
【００６１】
本明細書において表される「Ｃ_１−６ハイドロキシアルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルキルチオ基」において、置換可能な部位が水酸基で置換された基を示す。具体的には例えばハイドロキシメチルチオ基、２−ハイドロキシエチルチオ基、１−ハイドロキシエチルチオ基などが挙げられる。
【００６２】
本明細書において表される「Ｃ_１−６アミノアルキル基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」において、置換可能な部位がアミノ基で置換された基を示す。具体的には例えばアミノメチル基、２−アミノエチル基、１−アミノエチル基などが挙げられる。
【００６３】
本明細書において表される「Ｃ_１−６アミノアルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルコキシ基」において、置換可能な部位がアミノ基で置換された基を示す。具体的には例えば２−アミノエトキシ基、２−アミノプロポキシ基、３−アミノプロポキシ基などが挙げられる。
【００６４】
本明細書において表される「Ｃ_１−６アミノアルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルキルチオ基」において、置換可能な部位がアミノ基で置換された基を示す。具体的には例えばアミノメチルチオ基、２−アミノエチルチオ基、１−アミノエチルチオ基などが挙げられる。
【００６５】
本明細書において表される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
【００６６】
本明細書において表される「Ｃ_１−６ハロゲン化アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」において、置換可能な部位が１以上のハロゲン原子で置換された基を示す。具体的には例えばフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１−フルオロエチル基などが挙げられる。
【００６７】
本明細書において表される「Ｃ_１−６ハロゲン化アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルコキシ基」において、置換可能な部位が１以上のハロゲン原子で置換された基を示す。具体的には例えばフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１−フルオロエトキシ基などが挙げられる。
【００６８】
本明細書において表される「Ｃ_１−６ハロゲン化アルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルキルチオ基」において、置換可能な部位が１以上のハロゲン原子で置換された基を示す。具体的には例えばフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、２−フルオロエチルチオ基、１−フルオロエチルチオ基などが挙げられる。
【００６９】
本明細書において表される「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」において、置換可能な部位が前記定義の「Ｃ_１−６アルコキシ基」で置換された基を示す。具体的には例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基、１−エトキシエチル基、２−エトキシエチル基などが挙げられる。
【００７０】
本明細書において表される「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルコキシ基」において、置換可能な部位が前記定義の「Ｃ_１−６アルコキシ基」で置換された基を示す。具体的には例えばメトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、１−メトキシエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、１−エトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基などが挙げられる。
【００７１】
本明細書において表される「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルキルチオ基」において、置換可能な部位が前記定義の「Ｃ_１−６アルコキシ基」で置換された基を示す。具体的には例えばメトキシメチルチオ基、エトキシメチルチオ基、１−メトキシエチルチオ基、２−メトキシエチルチオ基、１−エトキシエチルチオ基、２−エトキシエチルチオ基などが挙げられる。
【００７２】
本明細書において表される「Ｃ_１−６アルキルチオＣ_１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」において、置換可能な部位が前記定義の「Ｃ_１−６アルキルチオ基」で置換された基を示す。具体的には例えばメチルチオメチル基、エチルチオメチル基、１−メチルチオエチル基、２−メチルチオエチル基、１−エチルチオエチル基、２−エチルチオエチル基などが挙げられる。
【００７３】
本明細書において表される「Ｃ_２−６アルケニル基」とは、二重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体的には例えばエテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘキサンジエニル基等が挙げられ、好ましくはエテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基である。
【００７４】
本明細書において表される「Ｃ_３−６アルケニル基」とは、二重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数３〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体的には例えば１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘキサンジエニル基等が挙げられ、好ましくは１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基である。
【００７５】
本明細書において表される「Ｃ_２−６アルケニルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ_２−６アルケニル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えばエテニルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、２−メチル−１−プロペニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基、ヘキサンジエニルオキシ基等が挙げられ、好ましくはエテニルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、２−メチル−１−プロペニルオキシ基である。
【００７６】
本明細書において表される「Ｃ_２−６アルケニルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ_２−６アルケニル基」が結合したチオ基であることを意味し、具体的には例えばエテニルチオ基、１−プロペニルチオ基、２−プロペニルチオ基、１−ブテニルチオ基、２−ブテニルチオ基、３−ブテニルチオ基、２−メチル−１−プロペニルチオ基、ペンテニルチオ基、ヘキセニルチオ基、ヘキサンジエニルチオ基等が挙げられ、好ましくはエテニルチオ基、１−プロペニルチオ基、２−プロペニルチオ基、１−ブテニルチオ基、２−ブテニルチオ基、３−ブテニルチオ基、２−メチル−１−プロペニルチオ基である。
【００７７】
本明細書において表される「Ｃ_２−６アルキニル基」とは、三重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体的には例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘキサンジイニル基等が挙げられ、好ましくはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基である。
【００７８】
本明細書において表される「Ｃ_３−６アルキニル基」とは、三重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数３〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体的には例えば１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘキサンジイニル基等が挙げられ、好ましくは１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基である。
【００７９】
本明細書において表される「Ｃ_２−６アルキニルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ_２−６アルケニル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えばエチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、１−ブチニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、３−ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基、ヘキサンジイニルオキシ基等が挙げられ、好ましくはエチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、１−ブチニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、３−ブチニルオキシ基である。
【００８０】
本明細書において表される「Ｃ_２−６アルキニルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ_２−６アルケニル基」が結合したチオ基であることを意味し、具体的には例えばエチニルチオ基、１−プロピニルチオ基、２−プロピニルチオ基、１−ブチニルチオ基、２−ブチニルチオ基、３−ブチニルチオ基、ペンチニルチオ基、ヘキシニルチオ基、ヘキサンジイニルチオ基等が挙げられ、好ましくはエチニルチオ基、１−プロピニルチオ基、２−プロピニルチオ基、１−ブチニルチオ基、２−ブチニルチオ基、３−ブチニルチオ基である。
【００８１】
本明細書において表される「Ｃ_３−７シクロアルキル基」とは、炭素数３〜７個の環状の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【００８２】
本明細書において表される「Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」において、置換可能な部位が前記定義の「Ｃ_３−７シクロアルキル基」で置換された基を示す。具体的には例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルエチル基が挙げられる。
【００８３】
本明細書において表される「Ｃ_３−７シクロアルキルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ_３−７シクロアルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基が挙げられる。
【００８４】
本明細書において表される「Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロプロピル−ｎ−プロポキシ基、シクロプロピル−ｉ−プロポキシ基、シクロプロピル−ｎ−ブトキシ基、シクロプロピル−ｉ−ブトキシ基、シクロプロピル−ｓｅｃ−ブトキシ基、シクロプロピル−ｔ−ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロプロピル−ｎ−プロポキシ基、シクロプロピル−ｉ−プロポキシ基である。
【００８５】
本明細書において表される「Ｃ_３−７シクロアルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ_３−７シクロアルキル基」が結合したチオ基であることを意味し、具体的には例えば、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基が挙げられる。
【００８６】
本明細書において表される「Ｃ_３−７シクロアルケニル基」とは、炭素数３〜７個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基が挙げられ、好ましくはシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基である。
【００８７】
本明細書において表される「Ｃ_６−１２アリール基」とは、炭素数６〜１２の芳香族性の炭化水素環式基をいい、具体的には例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基である。
【００８８】
本明細書において表される「Ｃ_６−１２アリールオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ_６−１０アリール基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基、インデニルオキシ基、アズレニルオキシ基、ヘプタレニルオキシ基等が挙げられ、好ましくはフェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基である。
【００８９】
本明細書において表される「Ｃ_６−１２アリールチオ基」とは、前記定義の「Ｃ_６−１２アリール基」が結合したチオ基であることを意味し、具体的には例えば、フェニルチオ基、１−ナフチルチオ基、２−ナフチルチオ基、インデニルチオ基、アズレニルチオ基、ヘプタレニルチオ基等が挙げられ、好ましくはフェニルチオ基、１−ナフチルチオ基、２−ナフチルチオ基である。
【００９０】
本明細書において表される「Ｃ_６−１２アリールＣ_１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」において、置換可能な部位が前記定義の「Ｃ_６−１２アリール基」で置換された基を示す。具体的には例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルエチル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基、フェネチル基である。
【００９１】
本明細書において表される「Ｃ_６−１２アリールＣ_１−６アルキルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ_６−１２アリールＣ_１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基、１−ナフチルエチルオキシ基、２−ナフチルエチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基である。
【００９２】
本明細書において表される「Ｃ_６−１２アリールＣ_１−６アルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ_６−１２アリールＣ_１−６アルキル基」が結合したチオ基であることを意味し、具体的には例えば、ベンジルチオ基、フェネチルチオ基、３−フェニルプロピルチオ基、１−ナフチルメチルチオ基、２−ナフチルメチルチオ基、１−ナフチルエチルチオ基、２−ナフチルエチルチオ基等が挙げられ、好ましくはベンジルチオ基、フェネチルチオ基である。
【００９３】
本明細書において表される「Ｃ_６−１２アリールオキシＣ_１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」において、置換可能な部位が前記定義の「Ｃ_６−１２アリールオキシ基」で置換された基を示す。具体的には例えば、フェノキシメチル基、１−ナフチルオキシメチル基、２−ナフチルオキシメチル基、インデニルオキシメチル基、アズレニルオキシメチル基、ヘプタレニルオキシメチル基、フェノキシエチル基、１−ナフチルオキシエチル基、２−ナフチルオキシエチル基、インデニルオキシエチル基、アズレニルオキシエチル基、ヘプタレニルオキシエチル基等が挙げられ、好ましくはフェノキシエチル基、１−ナフチルオキシエチル基、２−ナフチルオキシエチル基である。
【００９４】
本明細書において表される「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を意味する。
【００９５】
本明細書において表される「５〜１４員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５ないし１４であり、環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意味し、具体的には例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基、インドリル基、インダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等が挙げられ、好ましくはフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、キノリル基である。
【００９６】
本明細書において表される「５〜１４員ヘテロアリールオキシ基」とは、前記定義の「５〜１４員ヘテロアリール基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、ピリジルオキシ基、キノリルオキシ基、イソキノリルオキシ基、シンノリルオキシ基、キナゾリルオキシ基、キノキサリルオキシ基、インドリルオキシ基、インダゾリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、イソオキサゾリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、フラザニルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基、ベンゾフリルオキシ基、ベンゾチエニルオキシ基等が挙げられる。
【００９７】
本明細書において表される「５〜１４員ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」において、置換可能な部位が前記定義の「５〜１４員ヘテロアリール基」で置換された基を示す。具体的には例えば、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピロリルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基、ベンゾフリルメチル基、ベンゾチエニルメチル基、フリルエチル基、チエニルエチル基、ピロリルエチル基、ピリジルエチル基、キノリルエチル基、ベンゾフリルエチル基、ベンゾチエニルエチル基等が挙げられ、好ましくはチエニルメチル基、ピリジルメチル基、ピロリルエチル基である。
【００９８】
本明細書において表される「５〜１４員ヘテロアリールオキシＣ_１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」において、置換可能な部位が前記定義の「５〜１４員ヘテロアリールオキシ基」で置換された基を示す。具体的には例えば、フリルオキシメチル基、チエニルオキシメチル基、ピロリルオキシメチル基、ピリジルオキシメチル基、キノリルオキシメチル基、ベンゾフリルオキシメチル基、ベンゾチエニルオキシメチル基、フリルオキシエチル基、チエニルオキシエチル基、ピロリルオキシエチル基、ピリジルオキシエチル基、キノリルオキシエチル基、ベンゾフリルオキシエチル基、ベンゾチエニルオキシエチル基等が挙げられ、好ましくはチエニルオキシメチル基、ピリジルオキシメチル基、ピロリルオキシエチル基である。
【００９９】
本明細書において表される「脂肪族Ｃ_２−７アシル基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」、「Ｃ_２−６アルケニル基」または「Ｃ_２−６アルキニル基」において、その末端にカルボニル基が結合したものが相当し、具体的には例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトニル基等が挙げられる。好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトニル基であり、より好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基であり、さらに好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基であり、もっとも好ましくはアセチル基、プロピオニル基である。
【０１００】
本明細書において表される「芳香族Ｃ_７−１９アシル基」とは、前記定義の「Ｃ_６−１２アリール基」において、その末端にカルボニル基または前記定義の「脂肪族Ｃ_２−７アシル基」からさらに水素原子を１個除いて誘導される基が結合したものが相当し、具体的には例えばベンゾイル基、シンナモイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基等が挙げられ、好ましくはベンゾイル基、シンナモイル基であり、より好ましくはベンゾイル基である。
【０１０１】
本明細書において表される「脂肪族Ｃ_２−７アルコキシカルボニル基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルコキシ基」、「Ｃ_２−６アルケニルオキシ基」または「Ｃ_２−６アルキニルオキシ基」において、その末端にカルボニル基が結合したものが相当し、具体的には例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、ｉ−プロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、メタリルオキシカルボニル基、クロチルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、ｉ−プロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基であり、より好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基である。
【０１０２】
本明細書において表される「Ｃ_７−１９アリールオキシカルボニル基」とは、前記定義の「Ｃ_６−１２アリールオキシ基」において、その末端にカルボニル基または前記定義の「脂肪族Ｃ_２−７アルコキシカルボニル基」からさらに水素原子を１個除いて誘導される基が結合したものが相当し、具体的には例えばフェノキシカルボニル基、１−ナフチルオキシカルボニル基、２−ナフチルオキシカルボニル基などが挙げられ、好ましくはフェノキシカルボニル基である。
【０１０３】
本明細書において表される「脂肪族Ｃ_１−６スルフォニル基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」、「Ｃ_２−６アルケニル基」、「Ｃ_２−６アルキニル基」または「Ｃ_３−７シクロアルキル基」において、その末端にスルフォニル基が結合したものが相当し、具体的には例えばメタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基、プロパンスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、ブタンスルフォニル基、シクロプロパンスルフォニル基、シクロブタンスルフォニル基、シクロペンタンスルフォニル基、シクロヘキサンスルフォニル基等が挙げられる。好ましくはメタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基、プロパンスルフォニル基、シクロプロパンスルフォニル基、シクロブタンスルフォニル基、シクロペンタンスルフォニル基であり、より好ましくはメタンスルフォニル基、エタンスルフォニル基である。
【０１０４】
本明細書において表される「芳香族Ｃ_６−１８スルフォニル基」とは、前記定義の「Ｃ_６−１２アリール基」において、その末端にスルフォニル基または前記定義の「脂肪族Ｃ_１−６スルフォニル基」からさらに水素原子を１個除いて誘導される基が結合したものが相当し、具体的には例えばベンゼンスルフォニル基、ｐ−トルエンスルフォニル基、ｍ−トルエンスルフォニル基、ｐ−フルオロベンゼンスルフォニル基、１−ナフタレンスルフォニル基、２−ナフタレンスルフォニル基などが挙げられる。好ましくはベンゼンスルフォニル基、ｐ−トルエンスルフォニル基であり、より好ましくはベンゼンスルフォニル基である。
【０１０５】
本明細書において表される「Ｃ_２−７シアノアルキル基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」において、置換可能な部位にシアノ基が結合したものが相当し、具体的には例えばシアノメチル基、１−シアノエチル基、２−シアノエチル基、１−メチル−１−シアノエチル基、１，１−ジメチル−１−シアノエチル基、１−シアノプロピル基、２−シアノプロピル基、３−シアノプロピル基、シアノブチル基等が挙げられ，好ましくはシアノメチル基、１−シアノエチル基、２−シアノエチル基である。
【０１０６】
本明細書において表される「３〜１０員ヘテロ環」とは、
▲１▼環を構成する原子の数が３ないし１０であり、
▲２▼環を構成する原子中に１から２個のヘテロ原子を含有し、
▲３▼環中に二重結合を１〜２個含んでいてもよく
▲４▼環中にカルボニル基を１〜３個含んでいてもよい
▲５▼単環または二環である非芳香族性の環を意味する。
具体的には例えば、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ホモピペリジン環、ピペラジン環、ホモピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピリドン環、フタルイミド環、スクシンイミド環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、γ−ブチロラクトン環、γ−バレロラクトン環、ピロリドン環、ピペリドン環などが挙げられ、好ましくはピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、テトラヒドロフラン環、ブチロラクトン環、ピロリドン環である。
【０１０７】
本明細書において表される「３〜１０員ヘテロ環式基」とは、前記定義の「３〜１０員ヘテロ環」から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味する。
【０１０８】
本明細書において表される「３〜１０員ヘテロ環Ｃ_１−６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」において、置換可能な部位が前記定義の「３〜１０員ヘテロ環」で置換された基を示す。
【０１０９】
本明細書において表される「置換基を有していてもよい」とは、「置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または複数個の置換基を有してもよい」と同意義である。当該置換基とは具体的には例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）チオール基、
（４）ニトロ基、
（５）シアノ基、
（６）アジド基、
（７）ホルミル基、
（８）カルボキシル基、
（９）アミノ基または
（１０）式−Ｔ^１−Ｔ^２−Ｔ^３（式中、Ｔ^１は、単結合またはＣ_１−６アルキレン基を意味する；Ｔ^２は、単結合、Ｃ_１−６アルキレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルフォニル基、カルボニル基、式−Ｏ−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−、式−ＮＲ^Ｔ１−、式−ＣＯ−ＮＲ^Ｔ１−、式−ＮＲ^Ｔ１−ＣＯ−、式−ＳＯ_２−ＮＲ^Ｔ１−または式−ＮＲ^Ｔ１−ＳＯ_２−で表わされる基を意味する；Ｔ^３は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_６−１２アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、３〜１０員ヘテロ環式基または式−Ｎ（Ｒ^Ｔ２）（Ｒ^Ｔ３）で表わされる基を意味する；Ｒ^Ｔ１、Ｒ^Ｔ２およびＲ^Ｔ３は、それぞれ独立して水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味する。ただし、Ｔ^３におけるＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_６−１２アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基および３〜１０員ヘテロ環式基はそれぞれ独立して下記置換基群からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。
＜置換基群＞
ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_６−１２アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、３〜１０員ヘテロ環式基、Ｃ_１−６アルコキシ基およびＣ_１−６アルキルチオ基）
で表わされる基などをあげることができる。
【０１１０】
本明細書において「Ｒ^３およびＲ^４が、互いに結合を形成して、置換されていてもよい１以上のヘテロ原子を有する環を形成していてもよい」という場合、１以上のヘテロ原子を有する環とは、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ホモピペラジン環、モルフォリン環、チオモルフォリン環などが挙げられる。好ましくはアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ホモピペラジン環、モルフォリン環であり、より好ましくはピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環である。
【０１１１】
本明細書において「Ｒ^５およびＲ^６が、互いに結合を形成してもよい」という場合、Ｒ^５およびＲ^６は一緒になって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどの環を形成することを言う。
【０１１２】
本明細書において「Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１および、Ｒ^４２のいずれか２つは、結合していてもよい」という場合、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１およびＲ^４２のいずれか２つは一緒になって、環構造を形成し、
【０１１３】
例えば、一般式
【化４０】

〔式中の記号は前記定義に同じである。〕であらわされるような化合物を表す。
【０１１４】
本明細書において「ＸはＲ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４のいずれか１つと結合を形成してもよい」とは、ＸはＲ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４のいずれか１つと一緒になって環構造を形成し、
【０１１５】
例えば一般式
【化４１】

〔式中の記号は前記定義に同じである。〕であらわされるような化合物を表す。
【０１１６】
本明細書において表される「塩」としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などが挙げられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。酸、塩基は、当該化合物１分子に対し０．１〜５分子の適宜な比で塩を形成する。
無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸などとの塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
【０１１７】
本明細書において表される「製剤化補助剤」としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤等が挙げられる。
【０１１８】
【発明実施の形態】
本発明にかかる化合物の製造方法としては種々の方法が考えられるが、代表的な方法としては、たとえば以下の方法があげられる。
【０１１９】
【一般的合成法】
一般式（Ｉ）で表される化合物は一般に以下の方法で合成される。
【０１２０】
以下、製造方法における各記号の意味について説明する。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３１〜Ｒ^４２、ｍ、ｎおよびＸは、前記定義と同意義を意味する。
Ｐｒｏ１、Ｐｒｏ２およびＰｒｏ３は、それぞれ独立してピバリルオキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基などの−ＮＨ基の保護基を示す。
Ｕ^１およびＨａｌは、それぞれ独立して塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルオキシ基、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ基等の脱離基を示す。
Ｕ^２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルオキシ基、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ基、−Ｂ（ＯＨ）_２、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル基、式−Ｓｎ（Ｒ^ｚ）_３（式中、Ｒ^ｚはＣ_１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基を意味する。
Ｒ^５１〜Ｒ^５７は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_６−１２アリール基を意味する。
Ｒ_ｘ、Ｒ_ｙおよびＲ_ｚは、それぞれ独立してＣ_１−６アルキル基またはＣ_{６− １２}アリール基を意味する。
【０１２１】
製造方法Ａ
【化４２】

【０１２２】
［工程Ａ１］
化合物（１ａ）に化合物（２ａ）を反応させ、化合物（３ａ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノ−ル、エタノ−ル、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン等の溶媒中かまたは、無溶媒で、（１ａ）および（２ａ）を混合し、０℃から１５０℃の温度で、反応を行うことができる。
【０１２３】
［工程Ａ２］
化合物（３ａ）と化合物（３ａ−２）を置換反応させることにより、化合物（３ａ）の７位の−ＮＨ基に置換基を導入し、化合物（４ａ）を得る工程である。化合物（３ａ−２）としては、具体的に例えば、ヨ−ドメタン、ヨ−ドエタン、ヨ−ドプロパン、ベンジルブロミド等のアルキルハライド、アリルブロミド、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン等のアルケニルハライド、またはプロパルギルブロミド、１−ブロモ−２−ブチン等のアルキニルハライドを用いることができる。
置換反応の反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えばジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の塩基の存在下、０℃から１５０℃の温度で、反応を行うことができる。
【０１２４】
導入するＸが置換基を有していてもよいＣ_６−１２アリ−ル基または置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリ−ル基の場合、化合物（３ａ−２）としては、具体的に例えば、アリ−ルボロン酸または、ヘテロアリ−ルボロン酸など用いて反応を行うことができる。
この場合、ジクロロメタン、クロロフォルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基および、酢酸銅（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、よう化銅（ＩＩ）等の銅触媒の存在下、０℃から１５０℃の温度で、反応を行うことができる。
【０１２５】
［工程Ａ３］
化合物（４ａ）のＰｒｏ３を脱保護し、化合物（５ａ）を得る工程である。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、用いた保護基によって、方法は異なるが、例えばｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、無水塩化水素メタノ−ル溶液、無水塩化水素エタノ−ル溶液、無水塩化水素ジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸、ギ酸等を用いて脱保護することができる。
【０１２６】
製造方法Ｂ
【化４３】

【０１２７】
［工程Ｂ１］
化合物（１ｂ）と化合物（１ｂ−２）を置換反応させることにより、化合物（１ｂ）の７位の−ＮＨ基に置換基を導入し、化合物（２ｂ）を得る工程である。置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
【０１２８】
［工程Ｂ２］
化合物（２ｂ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（３ｂ）を得る工程である。
ハロゲン化剤としては、具体的には例えば、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミド等をあげることができる。
ハロゲン化の反応条件としては、特に制限される物ではないが、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、０℃から１５０℃の温度で、反応を行うことができる。
【０１２９】
［工程Ｂ３］
化合物（３ｂ）に化合物（４ｂ）を反応させた後にＰｒｏ３を脱保護し、化合物（５ｂ）を得る工程である。
カップリングの反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ１］の条件と同様に行う。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１３０】
製造方法Ｃ
【化４４】

【０１３１】
［工程Ｃ１］
化合物（１ｃ）と化合物（１ｃ−２）を置換反応させることにより、化合物（１ｃ）の７位の−ＮＨ基に置換基を導入し、化合物（２ｃ）を得る工程である。置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
【０１３２】
［工程Ｃ２］
化合物（２ｃ）に化合物（３ｃ）を反応させ、化合物（４ｃ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ１］の条件と同様に行う。
【０１３３】
［工程Ｃ３］
化合物（４ｃ）と化合物（４ｃ−２）を置換反応させることにより、化合物（４ｃ）の化合物の１位の窒素原子に置換基を導入した後、Ｐｒｏ３を脱保護し、化合物（５ｃ）を得る工程である。
化合物（４ｃ−２）としては、式Ｒ^１−Ｕ^１（式中、Ｒ^１およびＵ^１は前記定義とそれぞれ同意義を意味する。）で表わされるアルキルハライド等の求電子試薬であればかまわないが、好適例としては具体的には、ヨ−ドメタン、ヨ−ドエタン、ヨ−ドプロパン、ベンジルブロミド等のアルキルハライド、アリルブロミド、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン等のアルケニルハライド、またはプロパルギルブロミド、１−ブロモ−２−ブチン等のアルキニルハライドなどをあげることができる。
置換反応の条件としては、特に制限される物ではないが、例えばジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の塩基の存在下、０℃から１５０℃の温度で、反応を行うことができる。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１３４】
［工程Ｃ４］
化合物（４ｃ）のＰｒｏ３を脱保護し、化合物（６ｃ）を得る工程である。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１３５】
製造方法Ｄ
【化４５】

【０１３６】
［工程Ｄ１］
化合物（１ｄ）と化合物（１ｄ−２）を置換反応させることにより、化合物（１ｄ）の７位の−ＮＨ基に置換基を導入し、化合物（２ｄ）を得る工程である。置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
【０１３７】
［工程Ｄ２］
化合物（２ｄ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（３ｄ）を得る工程である。
ハロゲン化の反応条件としては、製造方法Ｂの［工程Ｂ２］の条件と同様に行う。
【０１３８】
［工程Ｄ３］
化合物（３ｄ）に化合物（４ｄ）を反応させ、化合物（５ｄ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ１］の条件と同様に行う。
【０１３９】
［工程Ｄ４］
化合物（５ｄ）の１位をアルキル化した後にＰｒｏ３を脱保護し、化合物（６ｄ）を得る工程である。
アルキル化の反応条件としては、製造方法Ｃの［工程Ｃ３］の条件と同様に行う。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１４０】
製造方法Ｅ
【化４６】

［式中、各記号は、前記定義に同じ基を、ｓは１ないし４を、ＡｌｋｙｌはＣ_１−６アルキル基を示す。］
【０１４１】
［工程Ｅ１］
化合物（１ｅ）の１位をアルキル化した後、加水分解して化合物（２ｅ）を得る工程である。
アルキル化の反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えばジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の塩基の存在下、ブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル等の式（１ｅ−２）で示される化合物を、０℃から１５０℃の温度で、反応させて得ることができる。
加水分解の反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの水溶液等を、０℃から１５０℃の温度で反応させて得ることができる。
【０１４２】
［工程Ｅ２］
化合物（２ｅ）のＰｒｏ３を脱保護し、化合物（３ｅ）を得る工程である。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１４３】
［工程Ｅ３］
化合物（２ｅ）をアミド化して、化合物（４ｅ）を得る工程である。
アミド化の反応条件としては、特に制限されるものではないが、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート等のアシル化剤を反応させた後、対応するアミンを０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
【０１４４】
［工程Ｅ４］
化合物（４ｅ）のＰｒｏ３を脱保護し、化合物（５ｅ）を得る工程である。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１４５】
［工程Ｅ５］
化合物（５ｅ）をアルキル化した後にＰｒｏ３を脱保護し、化合物（６ｅ）を得る工程である。
アルキル化の反応条件としては、製造方法Ｃの［工程Ｃ３］の条件と同様に行う。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１４６】
［工程Ｅ６］
化合物（２ｅ）をアミド化した後にＰｒｏ３を脱保護し、化合物（６ｅ）を得る工程である。
アミド化の反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えばジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中で縮合剤、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、シアノホスホン酸ジエチル等で処理することにより行うことができる。また必要なら有機塩基、例えばトリエチルアミン等を添加しても良い。反応温度としては０℃から１５０℃で行うことができる。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１４７】
製造方法Ｆ
【化４７】

【０１４８】
［工程Ｆ１］
化合物（１ｆ）をヒドロキシイミノ化し、生成したヒドロキシル基をスルフォニル化して脱離させた後にＰｒｏ３を脱保護し、化合物（２ｆ）を得る工程である。
ヒドロキシイミノ化の反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩を作用させて得られる。
スルフォニル化の反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えばジクロロメタン、クロロフォルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、メタンスルフォニルクロリド、トシルクロリド、４−ニトロベンゼンスルフォニルクロリド等を、０℃から１５０℃の温度で、反応させて得ることができる。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
［工程Ｆ２］
化合物（１ｆ）のＰｒｏ３を脱保護し、化合物（３ｆ）を得る工程である。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１４９】
製造方法Ｇ
【化４８】

【０１５０】
［工程Ｇ１］
化合物（１ｇ）を還元して、化合物（２ｇ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限される物ではないが、メタノール、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等または、それらの混液中、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム等の還元剤を０℃から１５０℃の温度で、作用させて得ることができる。
【０１５１】
［工程Ｇ３］
化合物（２ｇ）をアルキル化して、化合物（４ｇ）を得る工程である。
アルキル化の反応条件としては、特に制限されるものではないが、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、ハロゲン化アルキルを作用させて得られる。
【０１５２】
［工程Ｇ５］
化合物（２ｇ）をフッ素化して、化合物（６ｇ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限される物ではないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、トリスジエチルアミノスルファートリフルオリド等のフッ素化剤を−７８℃から１５０℃の温度で、作用させて得ることができる。
【０１５３】
［工程Ｇ７］
化合物（１ｇ）をフッ素化して、化合物（８ｇ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限される物ではないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、トリスジエチルアミノスルファートリフルオリド等のフッ素化剤を−７８℃から１５０℃の温度で、作用させて得ることができる。
【０１５４】
［工程Ｇ９］
化合物（２ｇ）をオレフィン化反応に付して、化合物（１０ｇ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限される物ではないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム第三ブトキシド、ブチルリチウム等の塩基の存在下、フォスフォニウム塩、フォスフォン酸エステル等の試薬を、−７８℃から１５０℃の温度で、作用させて得ることができる。
【０１５５】
［工程Ｇ１１］
化合物（１０ｇ）を還元して、化合物（１２ｇ）を得る工程である。
還元反応等の条件としては、特に制限されるものではないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒の存在下、水素雰囲気下、０℃から１５０℃の温度で、反応させることができる。
【０１５６】
［工程Ｇ２］［工程Ｇ４］［工程Ｇ６］［工程Ｇ８］［工程Ｇ１０］［工程Ｇ１２］
化合物（２ｇ）、（４ｇ）、（６ｇ）、（８ｇ）、（１０ｇ）、（１２ｇ）のＰｒｏ３を脱保護し、化合物（３ｇ）、（５ｇ）、（７ｇ）、（９ｇ）、（１１ｇ）、（１３ｇ）を得る工程である。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１５７】
製造方法Ｈ
【化４９】

【０１５８】
［工程Ｈ１］
化合物（１ｈ）を加水分解して、化合物（２ｈ）を得る工程である。
加水分解の反応条件としては、特に制限されるものではないが、メタノール、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
【０１５９】
［工程Ｈ３］
化合物（２ｈ）をアミド化して、化合物（４ｈ）を得る工程である。
アミド化の反応条件としては、製造方法Ｅの［工程Ｅ６］の条件と同様に行う。
【０１６０】
［工程Ｈ２］［工程Ｈ４］
化合物（２ｈ）、（４ｈ）のＰｒｏ３を脱保護し、化合物（３ｈ）、（５ｈ）を得る工程である。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１６１】
製造方法Ｉ
製造方法Ｄの（２ｄ）製造の別法である。
【化５０】

【０１６２】
［工程Ｉ１］
化合物（１ｉ）の７位の−ＮＨ基を保護して、化合物（２ｉ）を得る工程である。
用いる−ＮＨ基の保護基、反応条件等は、特に制限されるものではないが、例えば保護基がベンジル基の場合は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ベンジルブロミド等のアルキル化剤を０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
【０１６３】
［工程Ｉ２］
化合物（２ｉ）の１位を保護して、化合物（３ｉ）を得る工程である。
用いる−ＮＨ基の保護基、反応条件等は、特に制限されるものではないが、例えば保護基がピバリルオキシメチル基の場合は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、クロロメチルピバレート等のアルキル化剤を０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
【０１６４】
［工程Ｉ３］
化合物（３ｉ）の７位の−ＮＨ基の保護基を脱保護して、化合物（４ｉ）を得る工程である。
反応条件は用いる保護基によって異なるが、例えばベンジル基の場合、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒の存在下、水素雰囲気下、０℃から１５０℃の温度で、反応させることができる。
【０１６５】
［工程Ｉ４］
化合物（４ｉ）と化合物（４ｉ−２）を置換反応させることにより、化合物（４ｉ）の７位の−ＮＨ基に置換基を導入し、化合物（５ｉ）を得る工程である。置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
【０１６６】
［工程Ｉ５］
化合物（５ｉ）の１位の保護基を脱保護して、化合物（６ｉ）を得る工程である。
反応条件は用いる保護基によって異なるが、例えば保護基がピバリルオキシメチル基の場合は、メタノール、またはメタノールとテトラヒドロフランの混液中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ジアザビシクロウンデック−７−エン等の塩基を０℃から１５０℃の温度で作用させて得ることができる。
【０１６７】
製造方法Ｊ
【化５１】

【０１６８】
［工程Ｊ１］
化合物（１ｊ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（２ｊ）を得る工程である。
ハロゲン化の反応条件としては、製造方法Ｂの［工程Ｂ２］の条件と同様に行う。
【０１６９】
［工程Ｊ２］
化合物（２ｊ）に化合物（３ｊ）を反応させ、化合物（４ｊ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ１］の条件と同様に行う。
【０１７０】
［工程Ｊ３］
化合物（４ｊ）の７位の−ＮＨ基の保護基を脱保護して、化合物（５ｊ）を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、製造方法Ｉの［工程Ｉ３］の条件と同様に行う。
【０１７１】
［工程Ｊ４］
化合物（５ｊ）と化合物（５ｊ−２）を置換反応させることにより、化合物（５ｊ）の７位の−ＮＨ基に置換基を導入し、化合物（６ｊ）を得る工程である。置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
【０１７２】
［工程Ｊ５］
化合物（６ｊ）の１位の保護基を脱保護して、化合物（７ｊ）を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、製造方法Ｉの［工程Ｉ５］の条件と同様に行う。
【０１７３】
［工程Ｊ６］
化合物（７ｊ）のＰｒｏ３を脱保護し、化合物（８ｊ）を得る工程である。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１７４】
製造方法Ｋ
【化５２】

【０１７５】
［工程Ｋ１］
化合物（１ｋ）の１位および３位を保護して、化合物（２ｋ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ｉの［工程Ｉ２］の条件と同様に行う
【０１７６】
［工程Ｋ２］
化合物（２ｋ）の７位の−ＮＨ基の保護基を脱保護して、化合物（３ｋ）を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、製造方法Ｉの［工程Ｉ３］の条件と同様に行う。
【０１７７】
［工程Ｋ３］
化合物（３ｋ）と化合物（３ｋ−２）を置換反応させることにより、化合物（３ｋ）の７位の−ＮＨ基に置換基を導入し、化合物（４ｋ）を得る工程である。置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
【０１７８】
［工程Ｋ４］
化合物（４ｋ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（５ｋ）を得る工程である。
ハロゲン化の反応条件としては、製造方法Ｂの［工程Ｂ２］の条件と同様に行う。
【０１７９】
［工程Ｋ５］
化合物（５ｋ）に化合物（６ｋ）を反応させ、化合物（７ｋ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ１］の条件と同様に行う。
【０１８０】
［工程Ｋ６］
化合物（７ｋ）の３位の保護基を脱保護して、化合物（８ｋ）を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、製造方法Ｉの［工程Ｉ５］の条件と同様に行う。
【０１８１】
［工程Ｋ７］
化合物（８ｋ）と化合物（８ｋ−２）を置換反応させることにより、化合物（８ｋ）の３位に置換基を導入し、化合物（９ｋ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
【０１８２】
［工程Ｋ８］
化合物（９ｋ）の１位の保護基を脱保護して、化合物（１０ｋ）を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、製造方法Ｉの［工程Ｉ５］の条件と同様に行う。
【０１８３】
［工程Ｋ９］
化合物（１０ｋ）のＰｒｏ３を脱保護し、化合物（１１ｋ）を得る工程である。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１８４】
［工程Ｋ１０］
化合物（１０ｋ）と化合物（１０ｋ−２）を置換反応させることにより、化合物（１０ｋ）の１位に置換基を導入した後、Ｐｒｏ３を脱保護し、化合物（１２ｋ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１８５】
製造方法Ｌ
【化５３】

【０１８６】
［工程Ｌ１］
化合物（１ｌ）［ＣＡＳ　Ｎｏ．５６１６０−６４−６］とアミノ基保護試薬を反応させることにより、化合物（１ｌ）の３位の−ＮＨ基に保護基を導入し、式（２ｌ）の化合物を得る工程である。
アミノ基保護試薬としては、一般的にアミノ基への保護基の導入に用いられ試薬を用いることができるが、具体的には例えば、クロロメチルピバレ−ト等を用いることができる。反応条件は、用いるアミノ基保護試薬に合わせて、その試薬で一般的に用いられている保護基導入の反応条件下で行うことができる。
反応溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどを用いて反応を行うことができる。反応中、塩基を加えても加えなくても行うことができ、塩基としては例えば、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等を用いることができる。反応温度は０℃から１５０℃で行うことができる。
【０１８７】
［工程Ｌ２］
化合物（２ｌ）と化合物（２ｌ−２）を置換反応させることにより、化合物（２ｌ）の化合物の１位の窒素原子に置換基を導入し、化合物（３ｌ）を得る工程である。
置換反応の条件としては、製造方法Ｃの［工程Ｃ３］の条件と同様に行う。
【０１８８】
［工程Ｌ３］
化合物（３ｌ）の７位の−ＮＨ基のベンジル基を脱保護して化合物（４ｌ）を得る工程である。
反応条件は、Ｎ−ベンジル基のベンジル基の脱保護反応に一般的に用いられている条件を用いることができる。具体的には例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、トルエン等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金、ラネ−ニッケル等の金属触媒の存在下、水素雰囲気下、０℃から１５０℃の温度で、反応を行うことができる。
【０１８９】
［工程Ｌ４］
化合物（４ｌ）と化合物（４ｌ−２）を置換反応させることにより、化合物（４ｌ）の化合物の７位の−ＮＨ基に置換基を導入し、化合物（５ｌ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
【０１９０】
［工程Ｌ５］
化合物（５ｌ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（６ｌ）を得る工程である。
ハロゲン化の反応条件としては、製造方法Ｂの［工程Ｂ２］の条件と同様に行う。
【０１９１】
［工程Ｌ６］
化合物（６ｌ）に化合物（７ｌ）を反応させて、化合物（８ｌ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ１］の条件と同様に行う。
【０１９２】
［工程Ｌ７］
化合物（８ｌ）の３位の保護基を脱保護により、化合物（９ｌ）を得る工程である。反応条件は、脱保護させる−ＮＨ基の保護基に合わせて、その保護基で一般的に用いられている脱保護の条件下で反応を行うことができる。
例えば保護基がピバリルオキシメチル基の場合は、メタノ−ル、またはメタノ−ルとテトラヒドロフランの混液中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ジアザビシクロウンデック−７−エン等の塩基を０℃から１５０℃の温度で作用させて、反応を行うことができる。
また、保護基がトリメチルシリルエトキシメチル基の場合は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリド等の試薬を０℃から１５０℃の温度で作用させて、反応を行うことができる。
【０１９３】
［工程Ｌ８］
化合物（９ｌ）と化合物（９ｌ−２）を置換反応させることにより、化合物（９ｌ）の３位に置換基を導入し、化合物（１０ｌ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
【０１９４】
［工程Ｌ９］［工程Ｌ１０］
化合物（９ｌ）、（１０ｌ）のＰｒｏ３を脱保護し、化合物（１１ｌ）、（１２ｌ）を得る工程である。
Ｐｒｏ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０１９５】
製造方法Ｍ
【化５４】

【０１９６】
［工程Ｍ１］
化合物（１ｍ）をエステル化した後、スルフォニル化して化合物（２ｍ）を得る工程である。
エステル化の反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の塩基の存在下、ヨードメタン、ヨードエタン、ヨードプロパン、ベンジルブロミド等のアルキルハライドを、０℃から１５０℃の温度で、反応させて得ることができる。
スルフォニル化の反応条件については、製造方法Ｆの［工程Ｆ１］の条件と同様に行う。
【０１９７】
［工程Ｍ２］
化合物（２ｍ）を還元した後、スルフォニル化して化合物（３ｍ）を得る工程である。
還元反応の条件については、製造方法Ｇの［工程Ｇ１］の条件と同様に行う。スルフォニル化の反応条件については、製造方法Ｆの［工程Ｆ１］の条件と同様に行う。
【０１９８】
［工程Ｍ３］
化合物（３ｍ）にアミンを反応させて、化合物（４ｍ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン等の溶媒中かまたは、無溶媒で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等の塩基の存在下、両基質を混合し、０℃から１５０℃の温度で、反応させることができる。
【０１９９】
［工程Ｍ４］
化合物（４ｍ）のＰｒｏ２を脱保護し、化合物（５ｍ）を得る工程である。
Ｐｒｏ２の脱保護反応の条件については、用いた保護基によって、方法は異なるが、例えば第三ブトキシカルボニル基の場合は、無水塩化水素メタノール溶液、無水塩化水素エタノール溶液、無水塩化水素ジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸、ギ酸等を用いて脱保護することができる。また、例えばベンジル基の場合はメタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒の存在下、水素雰囲気下、０℃から１５０℃の温度で、反応させることができる。
【０２００】
［工程Ｍ５］
化合物（５ｍ）に化合物（６ｍ）を反応させた後、Ｐｒｏ１を脱保護し、化合物（７ｍ）を得る工程である。
化合物（５ｍ）と化合物（６ｍ）とのカップリング反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ１］の条件と同様に行う。
Ｐｒｏ１の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ３］の条件と同様に行う。
【０２０１】
本発明に係る医薬の投与量は症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類等により異なるが、通常成人１日当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇであり１〜数回に分けて投与する。本発明に係る医薬の投与形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口または非経口的に投与することができる。即ち、例えば、注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用）や経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤）、経皮吸収製剤、点眼剤、点鼻剤、坐剤とすることができる。
これら製剤化には通常用いられる賦形剤，結合剤，滑沢剤，着色剤，矯味矯臭剤等，および必要により安定化剤，乳化剤，吸収促進剤，界面活性剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
【０２０２】
注射剤を製造する場合には、本発明化合物もしくはその塩又はそれらの水和物、あるいは溶媒和物に、必要に応じて、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤、等張化剤などを添加し、常法により製造することができる。また、凍結乾燥して、用時溶解型の凍結乾燥製剤としても良い。これらの注射剤は静脈内、皮下、筋肉内等に投与することができる。
ｐＨ調整剤や緩衝剤としては、有機酸又は無機酸及び／又はその塩や、水酸化ナトリウム、メグルミン等を、懸濁化剤としては例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを、溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを、抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、α−トコフェロール、エトキシキン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸などが挙げれれるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。
【０２０３】
経口用固形製剤を製造する場合には、本発明化合物もしくはその塩又はそれらの水和物、あるいは溶媒和物に、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、抗酸化剤、溶解補助剤などを添加し、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤にすることができる。
賦形剤は、例えば、デンプン、コーンスターチ、デキストリン、ブドウ糖、乳糖、白糖、糖アルコール、硬化油、マンニトール、結晶セルロース、無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、第二リン酸カルシウムなどが挙げられ、結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、ポリアクリル酸ナトリウムなどが、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウムなどが用いられるが、もちろん、これらに限定される訳ではない。また、抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、α−トコフェロール、エトキシキン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられるが、これらに限定されない。尚、着色剤、着香料等を添加しても良く、また、錠剤、顆粒剤、散剤は必要に応じて皮膜コーティングを施しても良い。
【０２０４】
【実施例】
本発明にかかる化合物は、たとえば以下の実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
【０２０５】
実施例１ ．　７− アリル −３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン
ａ）　８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化５５】

３−メチルキサンチン１０ｇの酢酸１８０ｍｌ懸濁液に、１００℃にて硝酸９ｍｌをゆっくりと滴下し、得られた白色懸濁液を１００℃で３０分間、１４０℃で２０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧下６０℃で溶媒留去し黄色固形物を得た。得られた黄色固形物を水洗後、０．５Ｍ塩酸水溶液から再結晶し淡黄色固形物を得た。この固形物の濃塩酸５００ｍｌ懸濁液を１１０℃で１５分間攪拌した後、反応液を室温まで冷却後、減圧下溶媒留去し黄白色固形物を得た。得られた固形物を水から再結晶し標記化合物６．７５ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　３．３２　（ｓ，　３Ｈ）　１１．２３　（ｓ，　１Ｈ）　１４．２０　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）
【０２０６】
ｂ）　７−アリル−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化５６】

８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン８６８ｍｇと炭酸カリウム６２８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁し、氷冷下、アリルブロミドを滴下した。反応混合物を室温にて１７時間攪拌した後、得られた白色懸濁液を酢酸エチル３０ｍｌと水４ｍｌで希釈し、この懸濁液を濾取して白色固形物を得た。この固形物を水および酢酸エチルで洗浄して標記化合物７９７ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　３．３２　（ｓ，　３Ｈ）　４．８８　（ｄｄ，　Ｊ＝３．６，　１．６Ｈｚ，　２Ｈ）　４．９８　（ｄ，　Ｊ＝１７Ｈｚ，　１Ｈ）　５．２２　（ｄ，　Ｊ＝１０．２Ｈｚ，　１Ｈ　）　５．９２−６．０３　（ｍ，　１Ｈ）　１１．３１　（ｓ，　１Ｈ）
【０２０７】
ｃ）　４−（７−アリル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化５７】

７−アリル−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン４２０ｍｇと１−ピペラジンカルボン酸第三ブチルエステル９７５ｍｇを１５０℃にて５０分間攪拌した。室温に冷却した後、得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より標記化合物５８４ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　３．２３　（ｔ，　Ｊ＝５．０Ｈｚ，　４Ｈ）　３．４９　（ｓ，　３Ｈ）　３．５６　（ｔ，　Ｊ＝５．０Ｈｚ，　４Ｈ）　４．７１−４．７３　（ｍ，　２Ｈ）　５．１２　（ｄ，　Ｊ＝１７．２Ｈｚ，　１Ｈ）　５．２８　（ｄ，　Ｊ＝１０．４Ｈｚ，　１Ｈ）　６．０２−６．１２　（ｍ，　１Ｈ）　７．８８　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）
【０２０８】
ｄ）　７−アリル−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化５８】

４−（７−アリル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１５０ｍｇの塩化メチレン２ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸２９４μｌを滴下し、反応混合物を室温下で１時間３０分攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣をトルエン共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メタノール−酢酸エチル（１：１０）溶出分画より標記化合物８５ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　２．９８−３．０１　（ｍ，　４Ｈ）　３．２４−３．２６　（ｍ，　４Ｈ）　３．４９　（ｓ，　３Ｈ）　４．６９−４．７１　（ｍ，　２Ｈ）　５．１２　（ｄ，　Ｊ＝１７．２Ｈｚ，　１Ｈ）　５．２６　（ｄ，　Ｊ＝１０．４Ｈｚ，　１Ｈ）　６．０１−６．０９　（ｍ，　１Ｈ）
【０２０９】
実施例２ ．　３− メチル −７−（２− ペンチニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化５９】

８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンおよび１−ブロモ−２−ペンチンを用いて、実施例１と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３１７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２１０】
実施例３． ８− （〔 １，４ 〕ジアゼパン −１− イル） −３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）８−クロロ−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化６０】

３−メチルキサンチンおよび４−ブロモ−２−メチル−２−ブテンを用いて、実施例１と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　１．７０　（ｓ，　３Ｈ）　１．７９　（ｓ，　３Ｈ）　３．３０　（ｓ，　３Ｈ）　４．８７　（ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ，　２Ｈ）　５．２２−５．３０　（ｍ，　１Ｈ）　１１．３０　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）
【０２１１】
ｂ）　８−（〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化６１】

８−クロロ−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン４０ｍｇと１−ホモピペラジンカルボン酸第三エステル８７μｌを１４０℃で１時間攪拌し、この反応混合物にトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加えて、室温下３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下溶媒留去した後、残渣を逆相系のカラムで、溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物４６．８ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３３３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２１２】
実施例４． ７− （ ２− ブチニル） −８−（ 〔 １，４ 〕ジアゼパン −１− イル ）−３− メチル −３，７− プリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化６２】

８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンおよび１−ブロモ−２−ブチンを用いて、実施例１−ｂおよび３−ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３１７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２１３】
実施例５． ［８−（ 〔 １，４ 〕ジアゼパン −１− イル ）−３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ 酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化６３】

８−クロロ−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１００ｍｇと炭酸カリウム１０３ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに懸濁し、ヨード酢酸エチル６６μｌを加え、１２０℃で２時間３０分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、この混合物を酢酸エチルにて抽出し、水洗後、有機層から溶媒を減圧留去して茶色固形物を得た。得られた茶色固形物３０ｍｇと１−ホモピペラジンカルボン酸第三エステル４９μｌを１４０℃で１時間攪拌し、この反応混合物にトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加えて、室温下３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下溶媒留去した後、残渣を逆相系のカラムで、溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物２１．２ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２１４】
実施例６． ［７ （ ２− ブチニル） −８−（ 〔 １，４ 〕ジアゼパン −１− イル ）−３− メチル −２，６− ジ オキソ −２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ 酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化６４】

８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンおよび１−ブロモ−２−ブチンを用いて、実施例１−ｂと同様に処理し、さらに実施例５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２１５】
実施例７． ７− アリル −１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン
７−アリル−８−クロロ−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化６５】

８−クロロ−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１０．７ｇ、臭化アリル５．２ｍｌ、無水炭酸カリウム１０．３ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍｌの混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル、水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルを通してろ過、酢酸エチルで洗って減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル５０ｍｌ、ヘキサン１００ｍｌから再結晶して標記化合物１０．５７ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　３．４０　（ｓ，　３Ｈ）　３．５６（ｓ，　３Ｈ）　４．９７　（ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ，　２Ｈ）　５．１８　（ｄ，　Ｊ＝１７Ｈｚ，　１Ｈ）　５．２９　（ｄ，　Ｊ＝１０Ｈｚ，　１Ｈ）　５．９６　（ｄｄｔ，　Ｊ＝１０，　１７，　６Ｈｚ，　１Ｈ）
【０２１６】
４−（７−アリル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化６６】

７−アリル−８−クロロ−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．０ｇ、ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．１ｇ、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）　０．５９ｍｌ、１−メチルピロリジン−２−オン２ｍｌの混合物を窒素雰囲気下１４０℃の油浴中２時間過熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチル、水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を１０〜２０％（２０％　２−プロパノール／酢酸エチル）／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１．５ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　３．２２　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　４Ｈ）　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　３．５３　（ｓ，　３Ｈ）　３．５６　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　４Ｈ）　４．７５　（ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　２Ｈ）　５．１１　（ｄ，　Ｊ＝１７Ｈｚ，　１Ｈ）　５．２７　（ｄ，　Ｊ＝１０Ｈｚ，　１Ｈ）
６．０８　（ｄｄｔ，　Ｊ＝１０，　１７，　５Ｈｚ，　１Ｈ）
【０２１７】
７−アリル−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化６７】

４−（７−アリル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．５ｇ、トリフルオロ酢酸３ｍｌ、ジクロロメタン１０ｍｌの混合物を室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水１０ｍｌ、５モル炭酸カリウム水溶液５ｍｌを加え、ジクロロメタンで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、標記化合物７５０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　３．００　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　４Ｈ）　３．２４　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　４Ｈ）　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　３．５５　（ｓ，　３Ｈ）　４．７４　（ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　２Ｈ）　５．１１　（ｄ，　Ｊ＝１７Ｈｚ，　１Ｈ）　５．２６　（ｄ，　Ｊ＝１０Ｈｚ，　１Ｈ）　６．０８　（ｄｄｔ，　Ｊ＝１０，　１７，　５Ｈｚ，　１Ｈ）
【０２１８】
実施例８． １，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−７−（２− プロピニル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン
【化６８】

実施例７と同様に、臭化アリルに替えて３−ブロモプロピンを用いて合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　２．４１　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　１Ｈ）　３．０４　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　４Ｈ）　３．３６　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　４Ｈ）　３．４０　（ｓ，３Ｈ）　３．５４　（ｓ，　３Ｈ）　４．９２　（ｄ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）
【０２１９】
実施例９ ．　７− アリル −８−（３，５− ジメチルピペラジン −１− イル ）−１，３− ジメチル −３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン
【化６９】

７−アリル−８−クロロ−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン２００ｍｇ、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン１０７ｍｇと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン１２８μｌの１−メチル−２−ピロリドン２ｍｌ懸濁液を１５０℃にて５０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。水層をクロロホルムで抽出し、全有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して茶色油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メタノール−酢酸エチル（１：１０）溶出分画より標記化合物１１１ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．０９　（ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ，　６Ｈ）　２．５６−２．６１　（ｍ，　２Ｈ）　３．０２−３．０９　（ｍ，　２Ｈ）　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　３．４３　（ｄｄ，　Ｊ＝１２，　１．６Ｈｚ，　２Ｈ）　３．５４　（ｓ，　３Ｈ）　４．７１　（ｄｄ，　Ｊ＝３．４，　１．８Ｈｚ，　２Ｈ）　５．１２　（ｄｄ，　Ｊ＝１７．２，　１．２Ｈｚ，　１Ｈ）　５．２７　（ｄｄ，　Ｊ＝１０．４，　０．８Ｈｚ，　１Ｈ）　６．０４−６．１４　（ｍ，　１Ｈ）
【０２２０】
実施例１０． ７−（２− ブチニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン
ａ）　４−［７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化７０】

８−クロロテオフィリン４．９ｇおよび炭酸カリウム５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−２−ブチン２．４ｍｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。不溶の白色固体をろ取し、酢酸エチルにて洗浄し、７−（２−ブチニル）−８−クロロ−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン３．８ｇを得た。次いで得られた７−（２−ブチニル）−８−クロロ−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．８ｇおよび１−ピペラジンカルボン酸第三ブチルエステル３．７ｇを１５０℃にて１時間攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：４）溶出分画より標記化合物１．６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４９　（ｓ，　９Ｈ）　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３３−３．３６　（ｍ，　４Ｈ）　３．４０　（ｓ，　３Ｈ）　３．５２　（ｓ，　３Ｈ）　３．５８−３．６１　（ｍ，　４Ｈ）　４．８８　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）
【０２２１】
ｂ）　７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化７１】

４−［７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２．５ｇをトリフルオロ酢酸１５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＮＨシリカゲル（アミノ基で表面処理をされたシリカゲル：富士シリシア化学製　ＮＨ−ＤＭ２０３５）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より標記化合物１．６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．１３−３．１６　（ｍ，　４Ｈ）　３．４０　（ｓ，　３Ｈ）　３．４６−３．４８　（ｍ，　４Ｈ　）　３．５２　（ｓ，　３Ｈ）　４．８７　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）
【０２２２】
実施例１１．　 ７− アリル −８−（２− ヒドロキシメチルピペラジン −１− イル ）−１，３− ジメチル −３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）２−ヒドロキシメチルピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−第三ブチルエステル
【化７２】

−１０℃でピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１，４−ジ−第三ブチルエステル１６．５２ｇのテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液にトリエチルアミン６．０６ｇおよびクロロギ酸イソブチル７．５１ｇを順次加え、３時間攪拌した。反応液をろ過し、再び−１０℃で水素化ホウ素ナトリウム７．７２ｇの２０ｍｌ水溶液で処理した。１時間攪拌した後、酢酸エチル５００ｍｌおよび水２００ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水溶液で過剰な水素化ホウ素ナトリウムを処理した。有機層を水２００ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶出分画より標記化合物１０．８７ｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４６　（ｓ，　９Ｈ）　１．４７　（ｓ，　９Ｈ）　２．７０−３．１２　（ｍ，　３Ｈ）　３．４４−３．７０　（ｍ，　２Ｈ）　３．７７−３．９０　（ｍ，　１Ｈ）　３．９１−４．０５　（ｍ，　１Ｈ）　４．１５−４．２３　（ｍ，　１Ｈ）
【０２２３】
ｂ）３−ヒドロキシメチルピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化７３】

２−ヒドロキシメチルピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ第三ブチルエステル１０．８７ｇのエタノール３００ｍｌ溶液に水酸化ナトリウム５．４２ｇを加え、１６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル４００ｍｌおよび水５０ｍｌに溶解した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、標記化合物８．４６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４７　（ｓ，　９Ｈ）　２．４８−３．０６　（ｍ，　５Ｈ）　３．５２　（ｄｄ，　　Ｊ＝１１．３，８．１Ｈｚ，　１Ｈ）　３．６８　（ｄｄ，　Ｊ＝１１．３，３．２Ｈｚ，　１Ｈ）　３．８２−４．０７　（ｍ，２Ｈ）
【０２２４】
ｃ）４−（７−アリル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−３−ヒドロキシメチルピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化７４】

３−ヒドロキシメチルピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２．１６ｇを用いて実施例１ｃ）と同様に処理し、標記化合物０．２２４ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　２．７２−２．８９　（ｍ，　１Ｈ）　２．８４−３．０６　（ｍ，　１Ｈ）　３．２５−３．４１　（ｍ，　２Ｈ）　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　３．５２　（ｓ，３Ｈ）　３．６６−３．７４　（ｍ，　１Ｈ）　３．８３−３．９６　（ｍ，　２Ｈ）　４．０５−４．１７　（ｍ，　２Ｈ）　４．７３　（ｄｄ，　Ｊ＝１６．２，５．２Ｈｚ，　１Ｈ）　４．８４　（ｄｄ，　Ｊ＝１６．２，３．２Ｈｚ，　１Ｈ）　５．１２　（ｄ，　Ｊ＝１７．２Ｈｚ，　１Ｈ）　５．２８　（ｄ，　Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）　６．０６　（ｄｄｄｄ，　Ｊ＝１７．２，１１．０，５．２，３．２Ｈｚ，　１Ｈ）
【０２２５】
ｄ）７−アリル−８−（２−ヒドロキシメチルピペラジン−１−イル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化７５】

４−（７−アリル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−３−ヒドロキシメチルピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて実施例１ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３３５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２２６】
実施例１２．　 ７−（２− シクロプロピリデンエチル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）８−クロロ−７−（２−シクロプロピリジンエチル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化７６】

ビスジベンジリデンアセトンパラジウム０．０２８８ｇおよびビスジフェニルフォスフィノエタン０．０２３９ｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液にトルエン−４−スルフォン酸１−ビニル−シクロプロピルエステル０．２６２ｇのテトラヒドロフラン２．５ｍｌ溶液を加えた。更に８−クロロ−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンのナトリウム塩０．４７６ｇを加え、２４時間攪拌した。酢酸エチル１００ｍｌおよび水５０ｍｌを加え、セライト濾過をした。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：７）溶出分画より標記化合物０．０７９ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　０．９３−０．９９　（ｍ，　２Ｈ）　１．０６−１．１４　（ｍ，２Ｈ）　３．４１　（ｓ，　３Ｈ）　３．５８　（ｓ，　３Ｈ）　５．０９　（ｍ，　２Ｈ）　５．９８　（ｍ，　１Ｈ）
【０２２７】
ｂ）４−［７−（２−シクロプロピリデンエチル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化７７】

８−クロロ−７−（２−シクロプロピリデンエチル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン０．０７７ｇを用いて実施例１ｃ）と同様に処理し、標記化合物０．０６０ｇを得た。これをそのまま次の反応に用いた。
【０２２８】
ｃ）　７−（２−シクロプロピリデンエチル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化７８】

４−［７−（２−シクロプロピリデンエチル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて実施例１ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３３１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２２９】
実施例１３． １，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−７−（ プロプ −１，２− ジエニル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
４−［１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７−（プロプ−１，２−ジエニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化７９】

４−［１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７−（２−プロピニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル０．４０２ｇのジメチルスルフォキシド５ｍｌ溶液にｔ−ブタノール０．１ｍｌおよびカリウムｔ−ブトキシド０．０１５ｇを加え、１６時間室温で攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液５ｍｌを加え、反応液を酢酸エチル５０ｍｌおよび水３０ｍｌに注いだ。有機層を酢酸１０％水溶液５０ｍｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで順次に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：７）溶出分画より標記化合物０．１７６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４９　（　ｓ，　９Ｈ）　３．３２−３．３５　（ｍ，　４Ｈ）　３．３９　（ｓ，　３Ｈ）　３．５４　（ｓ，　３Ｈ）　３．３５−３．３９　（ｍ，　４Ｈ）　５．４９　（ｄ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ，　２Ｈ）　７．４５　（ｔ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ，　１Ｈ）
【０２３０】
１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−７−（プロプ−１，２−ジエニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化８０】

４−［１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７−（プロプ−１，２−ジエニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて実施例１ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）
δ：　３．３２　（ｓ，　３Ｈ）　３．３７−３．４０　（ｍ，　４Ｈ）　３．５０　（ｓ，　３Ｈ）　３．６２−３．６５　（ｍ，　４Ｈ）　５．６３　（ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ，　２Ｈ）　７．４６　（ｔ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ，　１Ｈ）
【０２３１】
実施例１４． ７−（２− ブチニル ）−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン
ａ）　４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化８１】

３−メチルキサンチン１．１ｇを　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．０ｇおよび１−ブロモ−２−ブチン０．６４ｍｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。不溶の白色固体をろ取し、酢酸エチルにて洗浄し、７−（２−ブチニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．３ｇを得た。次いで得られた７−（２−ブチニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下Ｎ−クロロスクシンイミド０．８９ｇを加えた。室温で３時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。不溶の白色固体をろ取し、酢酸エチルにて洗浄し、７−（２−ブチニル）−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．１ｇを得た。さらに得られた７−（２−ブチニル）−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．４ｇおよび１−ピペラジンカルボン酸第三ブチルエステル２．８ｇを１５０℃にて１時間攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：４）溶出分画より標記化合物１．１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４９　（ｓ，　９Ｈ）　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３５−３．３７　（ｍ，　４Ｈ）　３．４７　（ｓ，　３Ｈ）　３．５８−３．６１　（ｍ，　４Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　７．７３　（ｓ，　１Ｈ）
【０２３２】
ｂ）　７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化８２】

４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて実施例１０−ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．０２−３．０５　（ｍ，　４Ｈ）　３．３７−３．３９　（ｍ，　４Ｈ）　３．４８　（ｓ，　３Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）
【０２３３】
実施例１５．　 ［７−（２− ブチニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ 酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩 　
【化８３】

４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１５ｍｇおよび炭酸カリウム７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸メチル１０μｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。溶媒を留去した後、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物６．９　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２３４】
実施例１６．　 ［７−（２− ブチニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ 酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化８４】

ブロモ酢酸エチルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２３５】
実施例１７．　 ７−（２− ブチニル ）−１−（２− メトキシエチル ）−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化８５】

２−ブロモエチルメチルエーテルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２３６】
実施例１８．　 ７−（２− ブチニル ）−１−（２− エトキシエチル ）−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化８６】

２−ブロモエチルエチルエーテルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２３７】
実施例１９ ． 　 ７−（２− ブチニル ）−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１−（２− プロピニル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化８７】

【０２３８】
プロパルギルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２３９】
実施例２０．　 １，７− ビス （２− ブチニル ）−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジ ヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化８８】

１−ブロモ−２−ブチンを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２４０】
実施例２１．　 ［７−（２− ブチニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ アセトニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化８９】

ブロモアセトニトリルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４２（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２４１】
実施例２２．　 ７−（２− ブチニル ）−１− エチル −３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化９０】

ヨウ化エチルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３３１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２４２】
実施例２３．　 ７−（２− ブチニル ）−１− イソプロピル −３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化９１】

ヨウ化イソプロピルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２４３】
実施例２４．　 ４−［７−（２− ブチニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ 酪酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化９２】

エチル　４−ブロモブチレートを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２４４】
実施例２５．　 ７−（２− ブチニル ）−１−（２− ヒドロキシエチル ）−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化９３】

２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２４５】
実施例２６ ． 　 １− ベンジル −７−（２− ブチニル ）−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３， ７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化９４】

ベンジルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２４６】
実施例２７．　 ７−（２− ブチニル ）−１−（４− クロロベンジル ）−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン 　 トリフルオロ酢酸塩
【化９５】

４−クロロベンジルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２４７】
実施例２８．　 ７−（２− ブチニル ）−１−（３− クロロベンジル ）−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン 　 トリフルオロ酢酸塩
【化９６】

３−クロロベンジルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２４８】
実施例２９．　 ７−（２− ブチニル ）−１−（２− クロロベンジル ）−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン 　 トリフルオロ酢酸塩
【化９７】

２−クロロベンジルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２４９】
実施例３０．　 ７−（２− ブチニル ）−３− メチル −１−［（２− オキソ −２− フェニル ） エチル ］−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン 　 トリフルオロ酢酸塩
【化９８】

２−ブロモアセトフェノンを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２５０】
実施例３１．　 ７−（２− ブチニル ）−１−［［２−（４− クロロフェニル ）−２− オキソ ］ エチル ］−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン 　 トリフルオロ酢酸塩
【化９９】

２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノンを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２５１】
実施例３２．　 ７−（２− ブチニル ）−３− メチル −１−（２− オキソプロピル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン 　 トリフルオロ酢酸塩
【化１００】

ブロモアセトンを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２５２】
実施例３３．　 １−（２− ベンジルオキシエチル ）−７−（２− ブチニル ）−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン 　 トリフルオロ酢酸塩
【化１０１】

ベンジル２−ブロモエチルエーテルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２５３】
実施例３４．　 ７−（２− ブチニル ）−３− メチル −１−（２− フェノキシエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン 　 トリフルオロ酢酸塩
【化１０２】

２−フェノキシエチルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２５４】
実施例３５．　 ７−（２− ブチニル ）−３− メチル −１−（１− フェニルエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン 　 トリフルオロ酢酸塩
【化１０３】

（１−ブロモエチル）ベンゼンを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２５５】
実施例３６．　 ７−（２− ブチニル ）−３− メチル −１−（２− オキソブチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン 　 トリフルオロ酢酸塩
【化１０４】

１−ブロモ−２−ブタノンを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２５６】
実施例３７．　 ４−［７−（２− ブチニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イルメチル ］ ベンゾニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化１０５】

４−シアノベンジルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１８（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２５７】
実施例３８．　 ３−［７−（２− ブチニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イルメチル ］ ベンゾニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化１０６】

３−シアノベンジルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１８（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２５８】
実施例３９．　 ２−［７−（２− ブチニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イルメチル ］− ベンゾニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化１０７】

２−シアノベンジルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１８（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２５９】
実施例４０．　 ４−［７−（２− ブチニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イルメチル ］ 安息香酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化１０８】

４−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２６０】
実施例４１．　 ３−［７−（２− ブチニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イルメチル ］ 安息香酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化１０９】

３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２６１】
実施例４２．　 ７−（２− ブチニル ）−３− メチル −１−（２− フェニルエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン 　 トリフルオロ酢酸塩
【化１１０】

（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２６２】
実施例４３．　 ７−（２− ブチニル ）−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１−（ ピリジン −３− イルメチル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン 　 トリフルオロ酢酸塩
【化１１１】

３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩を用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９４（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２６３】
実施例４４．　 ７−（２− ブチニル ）−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１−（ ピリジン −４− イルメチル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン 　 トリフルオロ酢酸塩
【化１１２】

４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩を用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９４（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２６４】
実施例４５．　酢酸 ２−［７−（２− ブチニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　　４−［７−（２−ブチニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化１１３】

４−［３−メチル−７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル０．３０ｇおよび炭酸カリウム０．２１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン０．２３ｍｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣にエタノール１０ｍｌおよびピリジニウムｐ−トルエンスルフォネート６０ｍｇを加え、６０℃にて３時間攪拌した。反応液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル　（１：５）溶出分画より、標記化合物０．１４ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４９　（ｓ，　９Ｈ）　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３４−３．３７　（ｍ，　４Ｈ）　３．５１　（ｓ，　３Ｈ）　３．５８−３．６０　（ｍ，　４Ｈ）　３．８７　（ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　２Ｈ）　４．２８　（ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　２Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）
【０２６５】
ｂ）　　酢酸２−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化１１４】

４−［７−（２−ブチニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２０ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１４μｌ、ジメチルアミノピリジン５ｍｇおよびアセチルクロリド４μｌを加え、室温にて２時間攪拌した。酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物４．９　ｍｇを得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２６６】
実施例４６．　安息香酸 ２−［７−（２− ブチニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］− エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化１１５】

ベンゾイルクロリドを用いて実施例４５−ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２６７】
実施例４７． 　３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン
ａ）　４−［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化１１６】

３−メチルキサンチンおよび１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンを用いて実施例１４ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　１．７４　（ｓ，　３Ｈ）　１．７５　（ｓ，　３Ｈ）　３．１７−３．２０　（ｍ，　４Ｈ）　３．４７　（ｓ，　３Ｈ）　３．５６−３．５８　（ｍ，　４Ｈ）　４．７０　（ｄ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ，　２Ｈ）　５．３８　（ｔ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ，　１Ｈ）　７．７１　（ｓ，
１Ｈ）
【０２６８】
ｂ）　３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化１１７】

４−［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて実施例１０ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．６７　（ｓ，　３Ｈ）　１．６８　（ｓ，　３Ｈ）　２．９４−２．９６　（ｍ，　４Ｈ）　３．１４−３．１６　（ｍ，　４Ｈ）　３．４２　（ｓ，　３Ｈ）　４．６１　（ｄ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ，　２Ｈ）　５．３３　（ｔ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ，　１Ｈ）
【０２６９】
実施例４８．　 １− エチル −３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１１８】

ヨウ化エチルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２７０】
実施例４９．　 １− アリル −３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１１９】

アリルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２７１】
実施例５０．　 １− ベンジル −３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１２０】

ベンジルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２７２】
実施例５１．　 １，３− ジメチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１２１】

ヨウ化メチルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３３３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２７３】
実施例５２．　 ３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−１ − プロピル −３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１２２】

ヨウ化プロピルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２７４】
実施例５３．　 ３− メチル −１，７− ビス −（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１２３】

１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８２（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２７５】
実施例５４．　 ３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−１−（２− プロピニル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１２４】

プロパルギルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２７６】
実施例５５．　 ［３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ 酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化１２５】

ブロモ酢酸エチルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０４（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２７７】
実施例５６．　 １−（２− ヒドロキシエチル ）−３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１２６】

２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２７８】
実施例５７．　 ３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−（２− オキソプロピル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１２７】

ブロモアセトンを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２７９】
実施例５８．　 ２−［３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化１２８】

２−ブロモアセトアミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７６（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２８０】
実施例５９．　 １−（２− メトキシエチル ）−３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１２９】

２−ブロモエチルメチルエーテルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２８１】
実施例６０． ［３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ アセトニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化１３０】

ブロモアセトニトリルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５８（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２８２】
実施例６１．　 １−［２−（４− ジエチルアミノフェニル ）−２− オキソエチル ］−３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１３１】

２−ブロモ−４’−（ジエチルアミノ）アセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５０８（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２８３】
実施例６２．　 １−［２−（２，５− ジメトキシフェニル ）−２− オキソエチル ］−３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１３２】

２−ブロモ−２’，５’−ジメトキシアセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４９７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２８４】
実施例６３．　 ３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−［２− オキソ −２−［４−（ ピロリジン −１− イル ） フェニル ］ エチル ］−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１３３】

２−ブロモ−４’−（ピロリジン−１−イル）アセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５０６（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２８５】
実施例６４．　 ３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−［２−（２− ニトロフェニル ）−２− オキソエチル ］−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１３４】

２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４８２（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２８６】
実施例６５．　 ３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−（２− オキソ −２− フェニルエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１３５】

２−ブロモアセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２８７】
実施例６６．　 ３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−（２− オキソ −２− パラトリルエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１３６】

２−ブロモ−４’−メチルアセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２８８】
実施例６７．　 １−［２−（４− クロロフェニル ）−２− オキソエチル ］−３− メチル −７−（３− メチ ルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１３７】

２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２８９】
実施例６８．　 ３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−［２−（４− ニトロフェニル ）−２− オキソエチル ］−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１３８】

２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４８２（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２９０】
実施例６９．　 １−［２−（２，４− ジメトキシフェニル ）−２− オキソエチル ］−３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１３９】

２−ブロモ−２’，４’−ジメトキシアセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４９７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２９１】
実施例７０．　 ４−［２−［３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ アセチル ］ ベンゾニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化１４０】

４−シアノフェナシルブロミドを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６２（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２９２】
実施例７１．　 １−［２−（２− メトキシフェニル ）−２− オキソエチル ］−３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１４１】

２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２９３】
実施例７２．　 １−［２−（３− メトキシフェニル ）−２− オキソエチル ］−３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１４２】

２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２９４】
実施例７３．　 ３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−［２− オキソ −２−（ チオフェン −３− イル ） エチル ］−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１４３】

２−ブロモ−１−（３−チエニル）−１−エタノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４４３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２９５】
実施例７４．　 ３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−［２− オキソ −２−（ ピリジン −３− イル ） エチル ］−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１４４】

３−（ブロモアセチル）ピリジンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３８（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２９６】
実施例７５．　 １− ベンゼンスルフォニルメチル −３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１４５】

クロロメチルフェニルスルフォンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２９７】
実施例７６．　 ３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−（２− フェニルエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１４６】

（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２９８】
実施例７７．　 ３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−［２−（４− ニトロフェニル ） エチル ］−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１４７】

４−ニトロフェネチルブロミドを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６８（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０２９９】
実施例７８．　 １−［２−（４− メトキシフェニル ） エチル ］−３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１４８】

１−（２−クロロエチル）−４−メトキシベンゼンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３００】
実施例７９．　 ３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−（１− メチル −２− フェニルエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１４９】

２−ブロモ−１−フェニルプロパンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３０１】
実施例８０．　 ３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−１−［２−（ ピロロ −１− イル ） エチル ］−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１５０】

１−（２−ブロモエチル）ピロールを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１２（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３０２】
実施例８１．　 ３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−（１− オキソインダン −２− イル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ 酢酸塩
【化１５１】

２−ブロモ−１−インダノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４４９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３０３】
実施例８２．　 ３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−（３− フェニルプロピル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１５２】

１−ブロモ−３−フェニルプロパンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３０４】
実施例８３．　 ４−［２−［３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ エチル ］ 安息香酸　トリフルオロ酢酸塩
【化１５３】

４−（２−ブロモエチル）安息香酸を用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３０５】
実施例８４．　 ３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−（２− フェノキシエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１５４】

２−フェノキシエチルブロミドを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３０６】
実施例８５．　 ３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−（３− フェノキシプロピル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１５５】

３−フェノキシプロピルブロミドを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３０７】
実施例８６．　 ２−［３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イルメチル ］ ベンゾニトリル　 トリフルオロ酢酸塩
【化１５６】

α−ブロモ−ｏ−トルニトリルを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３４（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３０８】
実施例８７．　 １−（２，６− ジクロロピリジン −４− イルメチル ）−３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１５７】

４−（ブロモメチル）−２，６−ジクロロピリジンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３０９】
実施例８８．　 ３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−（２− ニトロベンジル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１５８】

２−ニトロベンジルブロミドを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５４（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３１０】
実施例８９．　 １−（２− フルオロベンジル ）−３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１５９】

２−フルオロベンジルブロミドを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３１１】
実施例９０．　 １−（２− クロロエチル ）−３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１６０】

１−ブロモ−２−クロロエタンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３１２】
実施例９１．　 １−（３− ベンジルオキシプロピル ）−３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１６１】

ベンジル３−ブロモプロピルエーテルを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３１３】
実施例９２．　 １−（３，３− ジメチル −２− オキソブチル ）−３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１６２】

１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３１４】
実施例９３．　 ３−［３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ プロピオン酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化１６３】

エチル３−ブロモプロピオネートを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３１５】
実施例９４．　 ［３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ 酢酸ベンジルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化１６４】

ブロモ酢酸ベンジルエステルを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３１６】
実施例９５．　 １−（２− ヒドロキシ −２− フェニルエチル ）−３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）２−ブロモ−１−フェニルエタノール
【化１６５】

２−ブロモアセトフェノン１ｇをテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解させ、ボラン−ジメチルアミン３２６ｍｇのテトラヒドロフラン６ｍｌ溶液を室温下加えた。反応混合物を室温で６０時間攪拌後、メタノール１ｍｌおよび１Ｍ塩酸水溶液５ｍｌを加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）溶出分画より標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：　２．６３　（ｄ，　Ｊ＝３．２Ｈｚ，　１Ｈ）　３．５２−３．５７　（ｍ，　１Ｈ）　３．６３−３．６６　（ｍ，　１Ｈ）　４．９１−４．９４　（ｍ，　１Ｈ）　７．３２−７．３９　（ｍ，　５Ｈ）
【０３１７】
ｂ）　１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１６６】

２−ブロモ−１−フェニルエタノールを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３１８】
実施例９６．　 ４−［３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ 酪酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化１６７】

エチル４−ブロモブチレートを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３１９】
実施例９７．　 ３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−（２− オキソテトラヒドロフラン −３− イル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１６８】

α−ブロモ−γ−ブチロラクトンを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３２０】
実施例９８．　安息香酸 ２−［３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ エチルエステルトリフルオロ酢酸塩
【化１６９】

２−ブロモエチルベンゾエートを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３２１】
実施例９９．　 ２−［３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ プロピオン酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化１７０】

メチル２−ブロモプロピオネートを用いて、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３２２】
実施例１００．　 ７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３− プロピル −３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１７１】

３−プロピルキサンチンおよび１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンを用いて実施例１４ａ）と同様に処理し、４−［７−（３−メチルブト−２−エニル）−３−プロピル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た後、実施例１０ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３２３】
実施例１０１． １，３− ジメチル −７−（２− メチルアリル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１７２】

８−クロロテオフィリンおよび３−ブロモ−２−メチルプロペンを用いて実施例１０ａ）に引き続き、実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３１９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３２４】
実施例１０２．　 ７− アリル −１− エチル −３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１７３】

ヨウ化エチルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３１９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３２５】
実施例１０３．　 １，７− ジアリル −３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１７４】

アリルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３３１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３２６】
実施例１０４．　 ７− アリル −３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１−（２− プロピニル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１７５】

プロパルギルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３２９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３２７】
実施例１０５．　 ７− アリル −１− ベンジル −３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１７６】

ベンジルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３２８】
実施例１０６．　 ［７− アリル −３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ 酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化１７７】

ブロモ酢酸エチルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３２９】
実施例１０７．　 ２−［７− アリル −３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化１７８】

２−ブロモアセトアミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４８（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３３０】
実施例１０８．　 ７− アリル −１−（２− メトキシエチル ）−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１７９】

２−ブロモエチルメチルエーテルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３３１】
実施例１０９．　 ７− アリル −１−（２− ヒドロキシエチル ）−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１８０】

２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３３５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３３２】
実施例１１０．　 ［７− アリル −３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ アセトニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化１８１】

ブロモアセトニトリルを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３３０（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３３３】
実施例 　 １１１．　 ７− アリル −３− メチル −１−（２− オキソ −２− フェニルエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１８２】

フェナシルブロミドを用いて実施例１５と同様に処理し、標記化合物を得た．ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５３　［（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ）^＋　−ＣＦ_３ＣＯＯＨ］
【０３３４】
実施例１１２．　 ［３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ 酢酸　トリフルオロ酢酸塩
【化１８３】

４−［３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル７０ｍｇおよび炭酸カリウム２８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸エチル２２μｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を濃縮し、得られた残渣にエタノール１．５ｍｌおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を水にて希釈し、２Ｎ塩酸にて中和した。酢酸エチルにて抽出した後、有機層を濃縮し、４−［１−カルボキシメチル−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル７５ｍｇを得た。次いで得られた４−［１−カルボキシメチル−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０ｍｇをトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物５．９　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３３５】
実施例１１３．　 ４−［３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ ブタン酸　トリフルオロ酢酸塩
【化１８４】

４−ブロモブタン酸エチルを用いて実施例１１２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３３６】
実施例１１４．　 ４−［３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］−２− ブテン酸　トリフルオロ酢酸塩
【化１８５】

４−ブロモクロトン酸エチルを用いて実施例１１２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３３７】
実施例１１５．　 ［７−（２− ブチニル ）−１−（２− エトキシエチル ）−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）　−２，６− ジオキソ −２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ 酢酸　トリ フルオロ酢酸塩
【化１８６】

ブロモ酢酸エチルを用いて実施例１１２と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３３８】
実施例１１６．　 Ｎ− ベンジル −２−［７−（２− ブチニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］− アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化１８７】

４−［１−カルボキシメチル−３−メチル−７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、ベンジルアミン６μｌ、シアノホスホン酸ジエチル９μｌおよびトリエチルアミン８μｌを加え、室温で５時間攪拌した。酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物０．７７ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５０（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３３９】
実施例１１７．　 ２−［７−（２− ブチニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］−Ｎ− フェニルアセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化１８８】

４−［１−カルボキシメチル−３−メチル−７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２５ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、アニリン５μｌ、１，１−カルボニルジイミダゾール９ｍｇおよびトリエチルアミン８μｌを加え、６０℃で５時間攪拌した。酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物２．７４ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３６（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３４０】
実施例１１８．　 Ｎ− メチル −２−［３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化１８９】

４−［１−カルボキシメチル−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル３８ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、氷冷下クロロ炭酸エチル８．４μｌおよびトリエチルアミン１２μｌを加え、１０分間攪拌した後、４０％メチルアミン水溶液を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物２．９ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９０（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３４１】
実施例１１９．　 Ｎ− エチル −２−［３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化１９０】

２モルエチルアミンテトラヒドロフラン溶液を用いて実施例１１８と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０４（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３４２】
実施例１２０．　 Ｎ，Ｎ− ジメチル −２−［３− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化１９１】

４−［１−カルボキシメチル−３−メチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル３８ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、氷冷下クロロ炭酸エチル８．４μｌおよびトリエチルアミン１２μｌを加え、１０分間攪拌した後、４０％メチルアミン水溶液を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム２０ｍｇおよびヨウ化メチル２０μｌを加え、室温にて終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。溶媒を留去し、得られた残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物１．７ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０４（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３４３】
実施例１２１．　 ［７− アリル −３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ 酢酸　トリフルオロ酢酸塩
【化１９２】

ブロモ酢酸エチルを用いて実施例１１２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３４４】
実施例１２２．　 Ｎ− メチル −２−［７− アリル −３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］− アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化１９３】

ブロモ酢酸エチルを用いて実施例１１２と同様に処理し、４−［７−アリル−１−カルボキシメチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た後、実施例１１８と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６２（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３４５】
実施例１２３． ７−（２− メトキシフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸　第三ブチルエステル
【化１９４】

８−クロロテオフィリン３．５ｇとピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１１．６９ｇを混合し１１０°Ｃで、終夜攪拌した後、酢酸エチル、水にて希釈し、不溶の白色固体をろ取した。酢酸エチルにて洗浄し、標記化合物３．６５ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　３．５４−３．５７　（ｍ，　７Ｈ）　３．６６−３．６９　（ｍ，　４Ｈ）　１１．５８　（ｓ，　１Ｈ）
【０３４６】
ｂ）　７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１９５】

４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１１ｍｇ、２−メトキシフェニルボロン酸１５ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）　１０ｍｇを、無水テトラヒドロフラン０．５ｍｌにけん濁し、ピリジン０．１ｍｌを加え、室温にて５日間攪拌した。反応液を、ＮＨシリカゲルを充填したショートカラムを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を濃縮した後、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物３．５３ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　３．０５−３．２０　（ｍ，　４Ｈ）　３．２９　（ｓ，　３Ｈ）　３．５０−３．５１　（ｍ，　７Ｈ）　３．８１　（ｓ，　３Ｈ）　７．０４−７．０７　（ｍ，　２Ｈ）　７．２６−７．３０　（ｍ，　１Ｈ）　７．４７　（ｄｔ，　Ｊ＝２．０，　８．０Ｈｚ，　１Ｈ）　ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３４７】
実施例１２４． ７− フェニル −１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１９６】

フェニルボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３４８】
実施例１２５． ７−（２− エトキシフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン １− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１９７】

２−エトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３４９】
実施例１２６．　 ７−（２− メチルフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１９８】

２−メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３５０】
実施例１２７． １，３− ジメチル −７−（ ナフタレン −１− イル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化１９９】

１−ナフタレンボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３５１】
実施例１２８． ７−（２，５− ジメチルフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２００】

２，５−ジメチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３５２】
実施例１２９． ７−（２− フルオロフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２０１】

２−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３５３】
実施例１３０．　 ７−（２− メトキシカルボニルフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２０２】

２−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３５４】
実施例１３１．　 ７−（２− アセチルフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２０３】

２−アセチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
実施例１３２．　 ７−（３− クロロフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【０３５５】
【化２０４】

【０３５６】
３−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３５７】
実施例１３３．　 ７−（３− チオフェン ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２０５】

３−チオフェンボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３５８】
実施例１３４ ． 　 ７−（ ベンゾ ［ｂ］ チオフェン −３− イル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２０６】

３−ベンゾチオフェンボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３５９】
実施例１３５ ． 　 　１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−７−（ キノリン −８− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２０７】

８−キノリンボロン酸を用いて、実施例１２３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９２（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３６０】
実施例１３６ ． 　 　７−（２− ベンジルオキシフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２０８】

（２−ベンジルオキシ）フェニルボロン酸を用いて実施例１２３と同様に処理し、４−［７−（２−ベンジルオキシフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。このものをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４４７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３６１】
実施例１３７ ． 　 　７−（２− ヒドロキシフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２０９】

実施例１３６の４−［７−（２−ベンジルオキシフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを１０％パラジウム炭素−水素／テトラヒドロフラン−メタノールで脱ベンジル化し、以後は同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３６２】
実施例１３８ ． 　 　７−（２− カルボキシフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２１０】

２−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて、実施例１３０と同様に処理し、４−［７−（２−メトキシカルボニルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。このもの１．６３ｇをエタノール２０ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加えた。室温にて終夜攪拌し、１Ｎ−塩酸にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、４−［７−（２−カルボキシフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．４３ｇを得た。このもの１５ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物９．０９ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３６３】
実施例１３９ ． 　 ２−（１，３− ジメチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，３，６− テトラヒドロプリン −７− イル ） ベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化２１１】

４−［７−（２−カルボキシフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１５ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌ、に溶解し、トリエチルアミン７μｌ、クロロ炭酸エチル４μｌを加えた。３０％アンモニア水０．１ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物７．０９ｍｇを得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８４（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３６４】
実施例１４０ ． 　 　［７−（２− メトキシフェニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ 酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　７−ベンジル−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化２１２】

８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン２００ｍｇと炭酸カリウム１５２ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁し、氷冷下、ベンジルブロミドを滴下した。反応混合物を自然昇温して室温で１３時間攪拌した後、得られた白色懸濁液を酢酸エチルと水で希釈し、この懸濁液を濾取して標記化合物１３３ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　３．３２　（ｓ，　３Ｈ）　５．４９　（ｓ，　２Ｈ）　７．２５−７．３９　（ｍ，　５Ｈ）　１１．３７　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）
【０３６５】
ｂ）　４−（７−ベンジル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２１３】

７−ベンジル−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１３０ｍｇと１−ピペラジンカルボン酸第三ブチルエステル２５０ｍｇを１５０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた懸濁液を濾過して白色固形物を得た。この固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より標記化合物１９０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　１．４０　（ｓ，　９Ｈ）　３．０９　（ｓ，　３Ｈ）　３．２５−３．４２　（ｍ，　８Ｈ）　５．３５　（ｓ，　２Ｈ）　７．１８−７．３８　（ｍ，　５Ｈ）　１０．９７　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）
【０３６６】
ｃ）　４−［７−ベンジル−１−（エトキシカルボニルメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２１４】

４−［７−ベンジル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１カルボン酸第三ブチルエステル１８２ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム９０ｍｇ、ブロモ酢酸エチル０．０６ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物を得た。
【０３６７】
ｄ）　４−［１−（エトキシカルボニルメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２１５】

４−［７−ベンジル−１−（エトキシカルボニルメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを酢酸に溶解し、水酸化パラジウム約１０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物１１１ｍｇを得た。
【０３６８】
ｅ）　　４−［７−（２−メトキシフェニル）−１−（エトキシカルボニルメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２１６】

４−［１−（エトキシカルボニルメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル、２−メトキシフェニルボロン酸６０ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）　２００ｍｇを無水テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、ピリジン０．２ｍｌを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液を、ＮＨシリカゲルを充填したショートカラムを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル１：１溶出分画より、標記化合物１８ｍｇを得た。
【０３６９】
ｆ）　　［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化２１７】

４−［７−（２−メトキシフェニル）−１−（エトキシカルボニルメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０ｍｇをトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．９２ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４４３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３７０】
実施例１４１ ． 　 　［７−（２− メトキシフェニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ 酢酸　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　４−［７−（２−メトキシフェニル）−１−（カルボキシメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２１８】

４−［７−（２−メトキシフェニル）−１−（エトキシカルボニルメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル９ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌを加えた。室温にて５時間放置し、１Ｎ−塩酸にて中和した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物３ｍｇを得た。
【０３７１】
ｂ）　［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−酢酸　トリフルオロ酢酸塩
【化２１９】

４−［７−（２−メトキシフェニル）−１−（カルボキシメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル３ｍｇをトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．１４ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３７２】
実施例１４２ ． 　 ７−（２− シアノフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　　４−［７−（２−ホルミルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２２０】

４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２２６ｍｇ、２−ホルミルフェニルボロン酸２００ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）　２００ｍｇを、無水テトラヒドロフラン５ｍｌにけん濁し、ピリジン０．２ｍｌを加え、室温にて５日間攪拌した。反応液を、シリカゲルを充填したショートカラムを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル１：１溶出分画より、標記化合物５１ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４２　（ｓ，　９Ｈ）　３．１０−３．１４　（ｍ，　４Ｈ）　３．２５−３．３４　（ｍ，　７Ｈ）　３．６０　（ｓ，　３Ｈ）　７．５３　（ｄｄ，　Ｊ＝１．２，　８．０Ｈｚ，　１Ｈ）　７．６３−７．６７　（ｍ，　１Ｈ）　７．７３−７．７８　（ｍ，　１Ｈ）　８．０２−８．０４　（ｍ，　１Ｈ）　９．８６　（ｓ，　１Ｈ）
【０３７３】
ｂ）　　７−（２−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２２１】

４−［７−（２−ホルミルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１３ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１０ｍｇをエタノール１ｍｌ、水０．２ｍｌに溶解し、酢酸カリウム約１０ｍｇを加え、室温にて０．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、４−［７−［２−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。このものを、ジクロロメタン０．５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン約０．０５ｍｌ、メタンスルフォニルクロリド０．０５ｍｌを加え、室温にて０．５時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．１４ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６６（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３７４】
実施例１４３ ． 　 ７−（２− ヒドロキシメチルフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２２２】

【０３７５】
実施例１４４ ． 　 ７−（２− トリフルオロアセトキシメチルフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２２３】

４−［７−（２−ホルミルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２７ｍｇを、無水テトラヒドロフラン０．５ｍｌ、エタノール０．５ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２０ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ−塩酸にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、４−［７−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２８ｍｇを得た。このもの８ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、７−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩１．６０ｍｇ　［ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）］、７−（２−トリフルオロアセトキシメチルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩０．４６ｍｇ　［ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）］を得た。
【０３７６】
実施例１４５ ． 　 ７−（２− フルオロメチルフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１ − イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２２４】

４−［７−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに溶解し、トリスジエチルアミノスルファートリフルオリド０．０１ｍｌを加え室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１．２８ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３７７】
実施例１４６ ． 　 ７−（２− メトキシメチルフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２２５】

４−［７−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、よう化メチル０．１ｍｌ、水素化ナトリウム１０ｍｇを加え室温にて３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物３．１１ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３７８】
実施例１４７ ． 　 ７−（２− ビニルフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２２６】

カリウム第三ブトキシド９ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、メチルトリフェニルフォスフォニウムブロミド３１ｍｇを加え、室温にて３０分攪拌した。４−［７−（２−ホルミルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２０ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶解液を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、４−［７−（２−ビニルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル４０ｍｇ得た。このもの１２ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．３８ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３７９】
実施例１４８ ． 　 ７−（２− エチルフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２２７】

４−［７−（２−ビニルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２８ｍｇをテトラヒドロフラン０．５ｍｌ、エタノール１ｍｌに溶解し１０％パラジウム炭素１０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて６時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物９．５４ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３８０】
実施例１４９ ． 　 ７−［２−（１− プロペニル ） フェニル ］−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２２８】

エチルトリフェニルフォスフォニウムブロミドを用いて、実施例１４７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８１　（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３８１】
実施例１５０ ． 　 　３−［２−（１，３− ジメチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，３，６− テトラヒドロプリン −７− イル ）− フェニル ］ アクリル酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化２２９】

トリエチルフォスフォノアセテートを用いて、実施例１４７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３９　（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３８２】
実施例１５１ ． 　 ７−（２− ホルミルフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２３０】

【０３８３】
実施例１５２ ． 　 ７−（２− ジフルオロメチルフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２３１】

４−［７−（２−ホルミルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに溶解し、トリスジエチルアミノスルファートリフルオリド０．１ｍｌを加え室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、７−（２−ホルミルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩４．５６ｍｇ　［ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）］、７−（２−ジフルオロメチルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩０．３２ｍｇ　［ＭＳ　ｍ／ｅ（ＥＳＩ）　３９１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）］　を得た。
【０３８４】
実施例１５３ ． 　 ７−（２− クロロフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３ ，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン
ａ）　　７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化２３２】

テオフィリン５１０ｍｇ、２−クロロフェニルボロン酸１ｇ、酢酸銅（ＩＩ）　２２０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌにけん濁し、ピリジン１ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、３０％アンモニア水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレーションし、標記化合物１４７ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　３．７２　（ｓ，　３Ｈ）　３．６８　（ｓ，　３Ｈ）　７．４３−７．５１　（ｍ，　３Ｈ）　７．５７−７．６０　（ｍ，　１Ｈ）　７．６８　（ｓ，　１Ｈ）
【０３８５】
ｂ）　　８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化２３３】

７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１３８ｍｇ、Ｎ−クロロスクシイミド７８ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌにけん濁し、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物１５１ｍｇを得た。
【０３８６】
ｃ）　　４−［７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２３４】

８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１４２ｍｇ、ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル５００ｍｇを混合し１５０°Ｃで、４時間攪拌した後、酢酸エチル、にて希釈し、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル２：３溶出分画より、標記化合物１４３ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４３　（ｓ，　９Ｈ）　３．２１−３．２３　（ｍ，　４Ｈ）　３．３０　（ｓ，　３Ｈ）　３．３１−３．３５　（ｍ，　４Ｈ）　３．５８　（ｓ，　３Ｈ）　７．４２−７．５１　（ｍ，　３Ｈ）　７．５５−７．５７　（ｍ，　１Ｈ）
【０３８７】
ｄ）　７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化２３５】

４−［７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０２ｍｇをトリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をＮＨ−シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−メタノール　９：１　溶出分画より、標記化合物１０９ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　２．７７　（ｄｔ，　Ｊ＝１．６，　４．８Ｈｚ，　４Ｈ）　３．２４　（ｔ，　Ｊ＝５．２Ｈｚ，　４Ｈ）　３．３０　（ｓ，　３Ｈ）　３．５８　（ｓ，　３Ｈ）　７．４１−７．４４　（ｍ，　２Ｈ）　７．４８−７．５１　（ｍ，　１Ｈ）　７．５５−７．５６　（ｍ，　１Ｈ）
【０３８８】
実施例１５４ ． 　 　７−（２− クロロフェニル ）−８−（２，５− ジアザ − ビシクロ ［２．２．１］ ヘプト −２− イル ）−１，３− ジメチル −３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　２−（ヒドロキシメチル）−４−（メタンスルフォニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２３６】

４−（メタンスルフォニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸　１−第三ブチルエステル　２−メチルエステル１．９７２ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素リチウム３００ｍｇを加え、室温にて終夜攪拌した。水素化ホウ素リチウム１０００ｍｇを更に加え室温にて２時間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物１．７１５ｇを得た。
【０３８９】
ｂ）　２−（メタンスルフォニルオキシメチル）−４−（メタンスルフォニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２３７】

２−（ヒドロキシメチル）−４−（メタンスルフォニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．７１５ｇをピリジン２０ｍｌに溶解し、メタンスルフォニルクロリド０．６ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルに希釈し、１Ｎ−塩酸にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物２ｇを得た。
【０３９０】
ｃ）　　５−ベンジル−２，５−（ジアザ−ビジクロ［２．２．１］ヘプタン）−２−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２３８】

２−（メタンスルフォニルオキシメチル）−４−（メタンスルフォニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．８８ｇをベンジルアミン１０ｍｌに溶解し、６０°Ｃにて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルに希釈し、水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル　１：２　溶出分画より、標記化合物１．２２１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４６　（ｓ，　９Ｈ）　１．６０−１．７４　（ｍ，　１Ｈ）　１．８６　（ｂｒｔ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ，　１Ｈ）　２．５４，　２．７３　（ｅａｃｈ　ｄ，　Ｊ＝９．６Ｈｚ，　１Ｈ）　２．８５−２．９３　（ｍ，　１Ｈ）　３．１１−３．１９　（ｍ，　１Ｈ）　３．４５　（ｄ，　Ｊ＝１３．６Ｈｚ，　１Ｈ）　３．５０，　３．６３　（ｅａｃｈ　ｄ，　Ｊ＝１０．０　ａｎｄ　１０．４Ｈｚ，　１Ｈ）　３．７３　（ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ，　２Ｈ）　４．２４，　４．３８　（ｅａｃｈ　ｓ，　１Ｈ）　７．２２−７．３５　（ｍ，　５Ｈ）
【０３９１】
ｄ）　２，５−（ジアザ−ビジクロ［２．２．１］ヘプタン）−２−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２３９】

５−ベンジル−２，５−（ジアザ−ビジクロ［２．２．１］ヘプタン）−２−カルボン酸第三ブチルエステル１．２２１ｇをエタノール５０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１ｇを加えて、水素雰囲気下、室温にて３日間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮、標記化合物８２０ｍｇを得た。
【０３９２】
ｅ）　　７−（２−クロロフェニル）−８−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２４０】

２，５−（ジアザビジクロ［２．２．１］ヘプタン）−２−カルボン酸第三ブチルエステル５０ｍｇ、８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１０ｍｇを混合し、１５０°Ｃで３時間攪拌した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物５．１０ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３９３】
実施例１５５ ． 　 ７−（２− メトキシフェニル ）−１，３− ジメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　　７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化２４１】

２−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１５３ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　３．３７　（ｓ，　３Ｈ）　３．６６　（ｓ，　３Ｈ）　３．８１　（ｓ，　３Ｈ）　７．０５−７．０９　（ｍ，　２Ｈ）　７．３５　（ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．８Ｈｚ，　１Ｈ）　７．４６　（ｄｔ，　Ｊ＝２．０，　８．０Ｈｚ，　１Ｈ）　７．６８　（ｓ，　１Ｈ）
【０３９４】
ｂ）　８−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化２４２】

７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを用いて、実施例１５３ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
【０３９５】
ｃ）　８−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２４３】

８−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを用いて、実施例１５４ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０３９６】
実施例１５６ ． 　 　７−（２− クロロフェニル ）−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　　７−ベンジル−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化２４４】

３−メチルキサンチン２．８８２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに懸濁し、炭酸カリウム３ｇ、ベンジルブロミド２．５ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ−塩酸にて洗浄した。析出した結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、標記化合物３．１８ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ）
δ：　３．３２　（ｓ，　３Ｈ）　５．４２　（ｓ，　２Ｈ）　７．２７−７．３５　（ｍ，　５Ｈ）　８．２１　（ｓ，　１Ｈ）　１１．１３　（ｓ，　１Ｈ）
【０３９７】
ｂ）　　２，２−ジメチルプロピオン酸　７−ベンジル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステル
【化２４５】

７−ベンジル−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン３．１８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに懸濁し、炭酸カリウム２．６ｇ、クロロメチルピバレート２．１５ｍｌを加え、４０゜Ｃにて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ−塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル１：３溶出分画より、標記化合物４．２６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．１９　（ｓ，　９Ｈ）　３．５８　（ｓ，　３Ｈ）　５．４８　（ｓ，　２Ｈ）　６．０４　（ｓ，　２Ｈ）　７．３２−７．３９　（ｍ，　５Ｈ）
７．５８　（ｓ，　１Ｈ）
【０３９８】
ｃ）　　２，２−ジメチルプロピオン酸　３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステル
【化２４６】

２，２−ジメチルプロピオン酸　７−ベンジル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステル４．２６ｇを酢酸１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１．５ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、標記化合物２．９８ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．１９　（ｓ，　９Ｈ）　３．６６　（ｓ，　３Ｈ）　６．１２　（ｓ，　２Ｈ）　７．８６　（ｓ，　１Ｈ）
【０３９９】
ｄ）　２，２−ジメチル−プロピオン酸　７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステル
【化２４７】

２，２−ジメチルプロピオン酸　３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステルを用いて、実施例１５３ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
【０４００】
ｅ）　　８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化２４８】

２，２−ジメチル−プロピオン酸　７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステル１４４ｍｇをメタノール２ｍｌ、テトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム２０ｍｇを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ−塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルにてトリチュレーチションし、７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　７２ｍｇを得た。このものをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド３５ｍｇを加えた。室温にて終夜攪拌し、反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ−塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物５８ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　３．５９　（ｓ，　３Ｈ）　７．４２　（ｄｄ，　Ｊ＝１．６，　７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　７．４７　（ｄｔ，　Ｊ＝１．６，　９．２Ｈｚ，　１Ｈ）７．５４　（ｄｔ，　Ｊ＝１．６，　７．２Ｈｚ，　１Ｈ）　７．６１　（ｄｔ，　Ｊ＝１．６，　７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　７．９３　（ｂｒ，　１Ｈ）
【０４０１】
ｆ）　　４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２４９】

８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン５８ｍｇ、１−（第三ブトキシカルボニル）ピペラジン１５０ｍｇを混合し、１５０゜Ｃにて４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より、標記化合物４４ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４１　（ｓ，　９Ｈ）　３．１７−３．２４　（ｍ，　４Ｈ）　３．２５−３．４１　（ｍ，　４Ｈ）　３．５３　（ｓ，　３Ｈ）　７．４１−７．５１　（ｍ，　３Ｈ）　７．５５　（ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　７．６６　（ｂｒ，　１Ｈ）
【０４０２】
ｇ）　　７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
【化２５０】

４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物３．８６ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　２．７６　−２．７９　（ｍ，　４Ｈ）　３．２３−３．２６　（ｍ，　４Ｈ）　３．５３　（ｓ，　３Ｈ）　７．４０−７．４３　（ｍ，　２Ｈ）　７．４８−７．５３　（ｍ，　２Ｈ）
【０４０３】
実施例１５７ ． 　 ［７−（２− クロロフェニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ 酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化２５１】

４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸メチル０．１ｍｌ、炭酸カリウム１０ｍｇを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物８．７９ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４０４】
実施例１５８ ． 　 ［７−（２− クロロフェニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ アセトニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化２５２】

【０４０５】
実施例１５９ ． 　 ２−［７−（２− クロロフェニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化２５３】

４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、ブロモアセトニトリル０．１ｍｌ、炭酸カリウム１０ｍｇを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル１ｍｌに溶解し、トリメチルシリルイオジド０．０５ｍｌを加えた。室温にて１時間攪拌し、メタノールを加えた。反応液を濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン　−１−イル］−アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩７．４３ｍｇ　［ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４００　（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）］、［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン　−１−イル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩３．７１ｍｇ　［ＭＳ　ｍ／ｅ
（ＥＳＩ）　４１８　（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）］　を得た。
【０４０６】
実施例１６０ ． 　 　７−（２− クロロフェニル ）−３− メチル −１−（２− フェネチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２５４】

２−フェネチルブロミドを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４０７】
実施例１６１ ． 　 　７−（２− クロロフェニル ）−３− メチル −１−（２− フェノキシエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２５５】

２−フェノキシエチルブロミドを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４８１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４０８】
実施例１６２ ． 　 　７−（２− クロロフェニル ）−３− メチル −１−（２− オキソ −２− フェニルエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２５６】

フェナシルブロミドを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４０９】
実施例１６３ ． 　 　７−（２− クロロフェニル ）−３− メチル −１−（２− シアノベンジル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２５７】

２−シアノベンジルブロミドを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７６（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４１０】
実施例１６４ ． 　 　　７−（２− メトキシフェニル ）−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２５８】

２−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１５６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７６（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４１１】
実施例１６５ ． 　 　［７−（２− メトキシフェニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ 酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化２５９】

４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４１２】
実施例１６６ ． 　 ［７−（２− メトキシフェニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ アセトニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化２６０】

【０４１３】
実施例１６７ ． 　 ２−［７−（２− メトキシフェニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化２６１】

４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例１５８、１５９と同様に処理し、［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩　［ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９６（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）］、２−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩　［ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１４　（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）］を得た。
【０４１４】
実施例１６８．　 ７−（２− メトキシフェニル ）−３− メチル −１−（２− オキソ −２− フェニルエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２６２】

４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルと２−ブロモアセトフェノンを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４１５】
実施例１６９．　 ７−（２− メトキシフェニル ）−３− メチル −１−（２− フェニルエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２６３】

４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルと（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４１６】
実施例１７０．　 ２−［７−（２− メトキシフェニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イルメチル ］ ベンゾニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化２６４】

４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルとα−ブロモ−ｏ−トルニトリルを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７２（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４１７】
実施例１７１．　 ７−（２− メトキシフェニル ）−３− メチル −１−（２− フェノキシエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２６５】

４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルと２−フェノキシエチルブロミドを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４１８】
実施例１７２．　 ７−（２− メトキシフェニル ）−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１−（２− プロピニル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２６６】

４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルとプロパルギルブロミドを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４１９】
実施例１７３．　 ７−（２− メトキシフェニル ）−３− メチル −１−（１− フェニルエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２６７】

４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルと（１−ブロモエチル）ベンゼンを用いて、実施例１５７と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４２０】
実施例１７４．　 ７−（２− ビニルフェニル ）−３− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン
ａ）　　４−［７−ベンジル−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸　第三ブチルエステル
【化２６８】

２，２−ジメチルプロピオン酸　７−ベンジル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステルを用いて、実施例１５６ｅ），　ｆ）　と同様に処理し、標記化合物を得た。
【０４２１】
ｂ）　４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸　第三ブチルエステル
【化２６９】

４−［７−ベンジル−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸　第三ブチルエステル２．２２７ｇを酢酸１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、標記化合物１．８９ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．０９　（ｓ，　９Ｈ）　１．４１　（ｓ，　９Ｈ）　３．３６　（ｓ，　３Ｈ）　３．３７−３．４２　（ｍ，　４Ｈ）　３．４５−３．５０　（ｍ，　４Ｈ）　５．８２　（ｓ，　２Ｈ）
【０４２２】
ｃ）　　４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（２−ビニルフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２７０】

４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸　第三ブチルエステルを用いて実施例１４２、実施例１４７と同様に処理し、標記化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．１５　（ｓ，　９Ｈ）　１．５８　（ｓ，　９Ｈ）　３．１８　（ｂｒ，　４Ｈ）　３．３０　（ｂｒ，　４Ｈ）　３．５８　（ｓ，　３Ｈ）　５．３２　（ｄ，　Ｊ＝１１．２Ｈｚ，　１Ｈ）　５．７５　（ｄ，　Ｊ＝１７．２Ｈｚ，　１Ｈ）　６．３９　（ｄｄ，　Ｊ＝１０．８，　１７．２Ｈｚ，　１Ｈ）　７．３４　（ｄｄ，　Ｊ＝１．２，　７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　７．４０　（ｄｔ，　Ｊ＝１．６，　７．２Ｈｚ，　１Ｈ）　７．４６　（ｄｔ，　Ｊ＝１．６，　７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　７．６９　（ｄｄ，　Ｊ＝１．６，　８．０Ｈｚ，　１Ｈ）
【０４２３】
ｄ）　７−（２−ビニルフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化２７１】

４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（２−ビニルフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１８７ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１４ｍｇを加えた。室温にて終夜攪拌し、反応液を１Ｎ−塩酸にて中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル３：２溶出分画より、４−［３−メチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０８ｍｇを得た。このものをトリフルオロ酢酸２ｍｌに溶解し、濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルにて精製し、酢酸エチル　　メタノール１５：１溶出分画より、標記化合物８４ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　２．７３　（ｔ，　Ｊ＝５．２Ｈｚ，　４Ｈ）　３．１９　（ｔ，　Ｊ＝５．２Ｈｚ，　４Ｈ）　３．５４　（ｓ，　３Ｈ）　５．３２　（ｄｄ，　Ｊ＝１．２，　１０．８Ｈｚ，　１Ｈ）　５．７４　（ｄ，　Ｊ＝０．８，　１７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　６．４１　（ｄｄ，　Ｊ＝１０．８，　１７．２Ｈｚ，　１Ｈ）　７．３３　（ｄｄ，　Ｊ＝１．２，　６．０Ｈｚ，　１Ｈ）　７．３８　（ｄｔ，　Ｊ＝１．６，　７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　７．４５　（ｄｔ，　Ｊ＝１．６，　７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　７．６８　（ｄｄ，　Ｊ＝１．６，　８．０Ｈｚ，　１Ｈ）
【０４２４】
実施例１７５ ． 　 　７−（２− クロロフェニル ）−３− エチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオントリフルオロ酢酸塩
ａ）　２−アミノ−７−ベンジル−１，７−ジヒドロプリン−６−オン　塩酸塩
【化２７２】

グアノシン１００ｇのジメチルスルフォキシド５００ｍｌ懸濁液に室温でベンジルブロミド１００ｍｌを滴下し、得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。さらに濃塩酸２５０ｍｌを加えて室温で３０分間攪拌した。反応混合物をメタノール３Ｌ中に注ぎ一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗った後６０℃で２４時間通風乾燥して標記化合物８２．５ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　５．２３　（ｓ，　２Ｈ）　７．３２−７．４２　（ｍ，　５Ｈ）　８．９２　（ｓ，　１Ｈ）
【０４２５】
ｂ）　７−ベンジル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化２７３】

２−アミノ−７−ベンジル−１，７−ジヒドロプリン−６−オン　塩酸塩１２．８８ｇの酢酸３２０ｍｌと水３２ｍｌの白色懸濁液を１１０℃にて１０分間、５０℃で１０分間攪拌した後、この反応混合液に亜硝酸ナトリウム１２．８８ｇの水溶液３２ｍｌを５０℃にてゆっくりと滴下した。得られた反応混合物を５０℃にて１５時間攪拌し、得られた淡茶色懸濁液を濾取して標記化合物４．２７ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　５．３９　（ｓ，　２Ｈ）　７．２７−７．３５　（ｍ，　５Ｈ）　８．１１（ｓ，　１Ｈ）　１０．８６　（ｓ，　１Ｈ）　１１．５７　（ｓ，　１Ｈ）
【０４２６】
ｃ）　２，２−ジメチル−プロピオニック　アシッド　［７−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチル　エステル
【化２７４】

７−ベンジルキサンチン９．５４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１７ｇ、クロロメチルピヴァレート１４．２ｍｌを加え、５０゜Ｃで終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル３：２溶出分画より、標記化合物１２．８ｇを得た。
【０４２７】
ｄ）　２，２−ジメチルプロピオン酸　［３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル
【化２７５】

２，２−ジメチルプロピオン酸　［７−ベンジル−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−プリン−１−イル］メチル　エステルを用いて実施例１７４ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
【０４２８】
ｅ）　２，２−ジメチルプロピオニックアシッド［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル
【化２７６】

２，２−ジメチルプロピオニックアシッド　［３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステルを用いて、実施例１５６ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．１６　（ｓ，　９Ｈ）　１．２２　（ｓ，　９Ｈ）　５．９９　（ｓ，　２Ｈ）　６．１９　（ｓ，　２Ｈ）　７．４２−７．５２　（ｍ，　３Ｈ）　７．５８−７．６１　（ｍ，　１Ｈ）　７．７３　（ｓ，　１Ｈ）
【０４２９】
ｆ）　４−［７−（２−クロロフェニル）−１，３−ビス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２７７】

２，２−ジメチルプロピオニックアシッド　［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステルを用いて実施例１５６ｅ）、ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．１６　（ｓ，　９Ｈ）　１．２３　（ｓ，　９Ｈ）　１．４４　（ｓ，　９Ｈ）　３．２０−３．３５　（ｍ，　４Ｈ）　３．３２−３．３７　（ｍ，　４Ｈ）　５．９２　（ｓ，　２Ｈ）　６．０９　（ｓ，　２Ｈ）　７．４１−７．４９　（ｍ，　２Ｈ）　７．５２−７．５７　（ｍ，　２Ｈ）
【０４３０】
ｇ）　４−［７−（２−クロロフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化２７８】

４−［７−（２−クロロフェニル）−１，３−ビス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２．２２７ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌ、メタノール２０ｍｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン０．５１８ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。１Ｎ−塩酸を加え、析出した固体をろ過、乾燥し、標記化合物１．０２５ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．１６　（ｓ，　９Ｈ）　１．４４　（ｓ，　９Ｈ）　３．２２−３．２４　（ｍ，　４Ｈ）　３．３３−３．３５　（ｍ，　４Ｈ）　５．９０　（ｓ，　２Ｈ）　７．４３−７．４７　（ｍ，　２Ｈ）　７．５１−７．５７　（ｍ，　２Ｈ）　８．７１　（ｂｒｓ，　１Ｈ）
【０４３１】
ｈ）　７−（２−クロロフェニル）−３−エチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
【化２７９】

４−［７−（２−クロロフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍｌに溶解し、ヨードエタン０．０５ｍｌ、炭酸カリウム２０ｍｇを加え、５０゜Ｃにて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、水素化ナトリウム５ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸で中和し、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．４９ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４３２】
実施例１７６． ７−（２− クロロフェニル ）−３− プロピル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２８０】

ヨードプロパンを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４３３】
実施例１７７． ７−（２− クロロフェニル ）−３− イソプロピル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２８１】

２−ヨードプロパンを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４３４】
実施例１７８． ７−（２− クロロフェニル ）−３− シクロプロピルメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２８２】

ブロモメチルシクロプロパンを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４３５】
実施例１７９． ７−（２− クロロフェニル ）−３− シクロブチルメチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２８３】

ブロモメチルシクロブタンを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４３６】
実施例１８０． ７−（２− クロロフェニル ）−３−（２− テトラヒドロフラニル ） メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２８４】

２−ブロモメチルテトラヒドロフランを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４３７】
実施例１８１． ７−（２− クロロフェニル ）−３− シクロブチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２８５】

シクロブチルブロミドを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４３８】
実施例１８２． ７−（２− クロロフェニル ）−３− シクロペンチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２８６】

シクロペンチルブロミドを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４３９】
実施例１８３． ７−（２− クロロフェニル ）−３−（２− ヒドロキシエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２８７】

２−ブロモエタノールを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４４０】
実施例１８４． ７−（２− クロロフェニル ）−３−（２− ヒドロキシプロピル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２８８】

３−ブロモプロパノールを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４４１】
実施例１８５． ７−（２− クロロフェニル ）−３−（２− フルオロエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２８９】

２−ブロモフルオロエタンを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４４２】
実施例１８６． ７−（２− クロロフェニル ）−３−（２− フルオロプロピル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２９０】

３−ヨードフルオロプロパンを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４４３】
実施例１８７． ７−（２− クロロフェニル ）−３−（２− エトキシエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２９１】

２−エトキシエチルブロミドを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４４４】
実施例１８８． ７−（２− クロロフェニル ）−３−（２− フェノキシエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２９２】

２−フェノキシエチルブロミドを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４４５】
実施例１８９． ７−（２− クロロフェニル ）−３−（２− ブテニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２９３】

クロチルブロミドを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４４６】
実施例１９０． ７−（２− クロロフェニル ）−３− ベンジル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２９４】

ベンジルブロミドを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４４７】
実施例１９１． ７−（２− クロロフェニル ）−３−（２− オキソ −２− フェネチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２９５】

フェナシルブロミドを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４４８】
実施例１９２． ７−（２− クロロフェニル ）−３−（２− オキソテトヒドロフラン −３− イル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化２９６】

【０４４９】
実施例１９３． 　２−［７−（２− クロロフェニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］−４− ヒドロキシブチリックアシッド　トリフルオロ酢酸塩
【化２９７】

α−ブロモ−γ−ブチロラクトンを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、７−（２−クロロフェニル）−３−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩　［ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）］、２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−４−ヒドロキシブチリックアシッドトリフルオロ酢酸塩　［ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４４９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）］　を得た。
【０４５０】
実施例１９４．　 ２−［７−（２− クロロフェニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化２９８】

２−ブロモアセトアミドを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ）
δ：　２．９７−３．０４　（ｍ，　４Ｈ）　３．２２−３．３４　（ｍ，　４Ｈ）　４．４３　（ｓ，　２Ｈ）　７．１８　（ｂｒｓ，　１Ｈ）　７．４９−７．５９　（ｍ，　２Ｈ）　７．６２　（ｓ，　１Ｈ）　７．６６−７．７１　（ｍ，　２Ｈ）　１０．９０　（ｓ，　１Ｈ）ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０４（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４５１】
実施例１９５． 　２−［７−（２− クロロフェニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ アセトニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化２９９】

２−ブロモアセトニトリルを用いて実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８６（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４５２】
実施例１９６． 　７−（２− クロロフェニル ）−３− フェニル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３００】

４−［７−（２−クロロフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍｌに溶解し、フェニルボロン酸１５ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）　１０ｍｇ、ピリジン０．０５ｍｌを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液をシリカゲルを充填したショートカラムを通してろ過した。ろ液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、水素化ナトリウム５ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸で中和し、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を留去し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮、残渣を残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１．３９ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４５３】
実施例１９７． 　７−（２− クロロフェニル ）−３−（４− フルオロフェニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３０１】

４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例１９６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４４１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４５４】
実施例１９８． 　７−（２− クロロフェニル ）−３−（３− クロロフェニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３０２】

３−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例１９６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４５５】
実施例１９９． 　７−（２− クロロフェニル ）−３−（４− クロロフェニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３０３】

４−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例１９６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４５６】
実施例２００． 　７−（２− クロロフェニル ）−３−（３− メトキシフェニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３０４】

３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１９６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４５７】
実施例２０１． 　７−（２− クロロフェニル ）−３−（４− メトキシフェニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３０５】

４−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１９６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４５８】
実施例２０２． 　７−（２− クロロフェニル ）−３−（３− シアノフェニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３０６】

３−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例１９６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４４８（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４５９】
実施例２０３． 　７−（２− クロロフェニル ）−３−（４− シアノフェニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３０７】

４−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例１９６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４４８（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４６０】
実施例２０４． 　７−（２− クロロフェニル ）−３−（３− メトキシカルボニルフェニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３０８】

３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて、実施例１９６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４８１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４６１】
実施例２０５． 　７−（２− クロロフェニル ）−３−（４− メトキシカルボニルフェニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３０９】

４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて、実施例１９６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４８１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４６２】
実施例２０６． 　７−（２− クロロフェニル ）−３−（ ベンゾ ［１，３］ ジオキソール −５− イル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３１０】

ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸を用いて、実施例１９６と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４６３】
実施例２０７． 　［７−（２− クロロフェニル ）−１− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　４−［７−（２−クロロフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化３１１】

４−［７−（２−クロロフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸メチル０．０２５ｍｌ、炭酸カリウム５０ｍｇを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄した。有機層を濃縮し標記化合物１３９ｍｇを得た。
【０４６４】
ｂ）　４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化３１２】

４−［７−（２−クロロフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１３９ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌ、メタノール１ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１０ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。１Ｎ−塩酸を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去し、４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１００ｍｇを得た。このものをＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２０ｍｇ、ヨウ化メチル０．０２ｍｌを加え、室温にて３日間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去し、標記化合物１０８ｍｇを得た。
【０４６５】
ｃ）　［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化３１３】

４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２６ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物８．０９ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ）
δ：　３．１５−３．１８　（ｍ，　４Ｈ）　３．２５　（ｓ，　３Ｈ）　３．４５−３．４８　（ｍ，　４Ｈ）　３．８０　（ｓ，　３Ｈ）　４．８６　（ｓ，　２Ｈ）　７．５１−７．６０　（ｍ，　２Ｈ）　７．６４−７．６８　（ｍ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４６６】
実施例２０８． 　［７−（２− クロロフェニル ）−１− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　４−［７−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化３１４】

４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８７ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌した。１Ｎ−塩酸で中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去し、標記化合物を得た。
【０４６７】
ｂ）　［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸　トリフルオロ酢酸塩
【化３１５】

４−［７−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２６ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１０．７３ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ）
δ：　３．１５−３．１８　（ｍ，　４Ｈ）　３．２６　（ｓ，　３Ｈ）　３．４６−３．４９　（ｍ，　４Ｈ）　４．８０　（ｓ，　２Ｈ）　７．５０−７．５９　（ｍ，　２Ｈ）　７．６３−７．６８　（ｍ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４６８】
実施例２０９． 　２−［７−（２− クロロフェニル ）−１− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　４−［７−（２−クロロフェニル）−３−アセトアミド−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化３１６】

４−［７−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル５３ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０３ｍｌ、クロロ炭酸エチル０．０１５ｍｌを加えた。室温にて１５分攪拌し、３０％アンモニ水溶液０．１ｍｌを加えた。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去し標記化合物５３ｍｇを得た。
【０４６９】
２−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化３１７】

４−［７−（２−クロロフェニル）−３−アセトアミド−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル５３ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物２３．３１ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ）
δ：　３．１５−３．１８　（ｍ，　４Ｈ）　３．２６　（ｓ，　３Ｈ）　３．４５−３．４８　（ｍ，　４Ｈ）　４．７６　（ｓ，　２Ｈ）　７．５０−７．５９　（ｍ，　２Ｈ）　７．６２−７．６８　（ｍ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１８（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４７０】
実施例２１０． 　［７−（２− クロロフェニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）− １，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化３１８】

４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例２０７ｃ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４７１】
実施例２１１． 　［７−（２− クロロフェニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸　トリフルオロ酢酸塩
【化３１９】

４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例２０８ａ），　ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４７２】
実施例２１２． 　［７−（２− クロロフェニル ）−２，６− ジオキソ −１− フェネチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　　４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化３２０】

４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル４９ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２０ｍｇ、２−フェネチルブロミド０．０３ｍｌを加え、５０゜Ｃにて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去し標記化合物５２ｍｇを得た。
【０４７３】
ｂ）　　［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化３２１】

４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例２０７ｃ）と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５２３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４７４】
実施例２１３． 　［７−（２− クロロフェニル ）−２，６− ジオキソ −１− フェネチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸　トリフルオロ酢酸塩
【化３２２】

４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例２０８ａ），ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５０９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４７５】
実施例２１４． 　２−［７−（２− クロロフェニル ）−２，６− ジオキソ −１− フェネチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化３２３】

４−［７−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシメチル−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例２０９ａ），ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５０８（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４７６】
実施例２１５． ［７−（２− クロロフェニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）］−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　２，２−ジメチルプロピオン酸　［７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
【化３２４】

７−ベンジルキサンチン８．６６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１．５７ｇ、クロロメチルピヴァレート７．７ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル１：１溶出分画より、標記化合物２．６６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．１８　（ｓ，　９Ｈ）　５．４５　（ｓ，　２Ｈ）　６．０６　（ｓ，　２Ｈ）　７．３４−７．３９　（ｍ，　５Ｈ）　７．５８　（ｓ，　１Ｈ）８．１８　（ｓ，　１Ｈ）
【０４７７】
ｂ）　２，２−ジメチルプロピオン酸　［７−ベンジル−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
【化３２５】

２，２−ジメチルプロピオン酸　［７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル２．６６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．６ｇ、ヨードメタン１ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をトルエンでトリチュレーションし、標記化合物２．１６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．１８　（ｓ，　９Ｈ）　３．４１　（ｓ，　３Ｈ）　５．４９　（ｓ，　２Ｈ）　６．１１　（ｓ，　２Ｈ）　７．２６−７．３９　（ｍ，　５Ｈ）７．５７　（ｓ，　１Ｈ）
【０４７８】
ｃ）　２，２−ジメチルプロピオン酸　［１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
【化３２６】

２，２−ジメチルプロピオン酸　［７−ベンジル−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステルを用いて、実施例１７５ｄ）と同様に処理し、標記化合物２．１６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．１９　（ｓ，　９Ｈ）　３．４８　（ｓ，　３Ｈ）　６．１７　（ｓ，　２Ｈ）　７．８３　（ｓ，　１Ｈ）
【０４７９】
ｄ）　　２，２−ジメチルプロピオン酸　［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
【化３２７】

２，２−ジメチルプロピオン酸　［１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステルを用いて、実施例１７５ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
【０４８０】
ｅ）　　４−［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化３２８】

２，２−ジメチルプロピオン酸　［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステルを用いて、実施例１７５ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
【０４８１】
ｆ）　　４−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化３２９】

４−［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例１５６ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ）
δ：１．３５　（ｓ，　９Ｈ）　３．０４　（ｓ，　３Ｈ）　３．０６−３．１２　（ｍ，　４Ｈ）　３．１７−３．２２　（ｍ，　４Ｈ）　７．４８　（ｄｔ，　Ｊ＝１．６，　７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　７．５３　（ｄｔ，　Ｊ＝２．０，　７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　７．６３　（ｄｄ，　Ｊ＝２．０，　８．０Ｈｚ，１Ｈ）　７．６５　（ｄｄ，　Ｊ＝１．６，　８．０Ｈｚ，　１Ｈ）
【０４８２】
ｇ）　　７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
【化３３０】

４−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例２０９ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ）
δ：　２．９５−３．０３　（ｍ，　４Ｈ）　３．１４　（ｓ，　３Ｈ）　３．２３−３．３４　（ｍ，　４Ｈ）　７．４９−７．６２　（ｍ，　２Ｈ）　７．６６−７．７１　（ｍ，　２Ｈ）　１０．９０　（ｓ，　１Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４８３】
実施例２１６． ７−（２− ブチニル ）−３− エチル −１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
２，２−ジメチルプロピオン酸　　［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
【化３３１】

２，２−ジメチルプロピオン酸　［１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル１．８７１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．５ｇ、２−ブチニルブロミド０．７ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル３：２溶出分画より、標記化合物２．１２ｇを得た。
【０４８４】
ｂ）　　７−（２−ブチニル）−１−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化３３２】

２，２−ジメチルプロピオン酸　　［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステルを用いて、実施例２１５ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．９１　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３９　（ｓ，　３Ｈ）　５．１０　（ｓ，　２Ｈ）　７．９３　（ｓ，　１Ｈ）　１０．６２　（ｓ，　１Ｈ）
【０４８５】
ｃ）　　４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化３３３】

７−（２−ブチニル）−１−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを用いて、実施例２１５ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３７　（ｓ，　３Ｈ）　３．３７−３．３９　（ｍ，　４Ｈ）　３．５８−３．６０　（ｍ，　４Ｈ）　４．８７　（ｓ，　２Ｈ）　９．６８　（ｓ，　１Ｈ）
【０４８６】
ｄ）　　７−（２−ブチニル）−３−エチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３３４】

４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３３１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４８７】
実施例２１７　 ７−（２− ブチニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３３５】

４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例１７５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３０３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４８８】
実施例２１８． ７−（２− ブチニル ）−３− ベンジル −１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３３６】

ベンジルブロミドを用いて実施例２１６ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．０３−３．０６　（ｍ，　４Ｈ）　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　３．３８−３．４１　（ｍ，　４Ｈ）　４．８４　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　５．２１　（ｓ，　２Ｈ）　７．２６−７．３０　（ｍ，　３Ｈ）　７．５２−７．５４　（ｍ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４８９】
実施例２１９． ［７−（２− ブチニル ）−１− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化３３７】

ブロモ酢酸メチルを用いて実施例２１６ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．８４　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．００−３．０３　（ｍ，　４Ｈ）　３．３４−３．３６　（ｍ，　４Ｈ）　３．４０　（ｓ，　３Ｈ）　３．７９　（ｓ，　３Ｈ）　４．７８　（ｓ，　２Ｈ）　４．８４　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４９０】
実施例２２０． 　［７−（２− ブチニル ）−１− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸 　 トリフルオロ酢酸塩
【化３３８】

４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１３ｍｇをエタノール１．０ｍｌおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を水にて希釈し、２Ｎ塩酸にて中和した。酢酸エチルにて抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物４．０　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４９１】
実施例２２１． ７−（２− ブチニル ）−３−（４− クロロベンジル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３３９】

４−クロロベンジルブロミドを用いて実施例２１６ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４９２】
実施例２２２． ７−（２− ブチニル ）−３− シクロブチル −１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３４０】

４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．４ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１０ｍｇ、シクロブチルブロミド０．０１ｍｌを加え、５０゜Ｃにて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、有機層を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物３．７２ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４９３】
実施例２２３． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２− ブチニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３４１】

１−ブロモ−２−ブチンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４９４】
実施例２２４． ７−（２− ブチニル ）−３− シアノメチル −１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３４２】

ブロモアセトニトリルを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４２（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４９５】
実施例２２５． ７−（２− ブチニル ）−３−（２− ヒドロキシエチル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３４３】

２−ヨードエタノールを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４９６】
実施例２２６． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２− テトラヒドロフラニル ） メチル −１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３４４】

２−ブロモメチルテトラヒドロフランを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．７０−１．７７　（ｍ，　１Ｈ）　１．８４　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　１．８８−１．９３　（ｍ，　１Ｈ）　１．９７−２．０６　（ｍ，　２Ｈ）　３．０１−３．０４　（ｍ，　４Ｈ）　３．３４−３．３６　（ｍ，　４Ｈ）　３．３９　（ｓ，　３Ｈ）　３．７７　（ｄｄ，　Ｊ＝８．４，　１４．０Ｈｚ，　１Ｈ）　３．９２−３．９７　（ｍ，　２Ｈ）　４．１９　（ｄｄ，　Ｊ＝８．４，　１３．６Ｈｚ，　１Ｈ）　４．４５−４．５０　（ｍ，　１Ｈ）　４．８３　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４９７】
実施例２２７． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２− メチルプロピル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３４５】

イソブチルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４９８】
実施例２２８． 　７−（２− ブチニル ）−３− シクロブチルメチル −１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３４６】

シクロブチルメチルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　１．８５−１．９１　（ｍ，　１Ｈ）　１．９８−２．０５　（ｍ，　２Ｈ）　２．８１−２．８７　（ｍ，　１Ｈ）　３．０２＾３．０５　（ｍ，　４Ｈ）　３．３６−３．３７　（ｍ，　４Ｈ）　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　４．０９　（ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　１Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０４９９】
実施例２２９． 　７−（２− ブチニル ）−３−（３− トリフルオロメチルプロピル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３４７】

３−トリフルオロメチルプロピルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５００】
実施例２３０． 　７−（２− ブチニル ）−３−（３− フルオロプロピル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３４８】

３−フルオロ−１−ブロモプロパンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５０１】
実施例２３１． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２，２− ジフルオロエチル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３４９】

２，２−ジフルオロエチルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５０２】
実施例２３２． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２− フルオロエチル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３５０】

１−ヨード−２−フルオロエタンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５０３】
実施例２３３． 　７−（２− ブチニル ）−３− シクロプロピルメチル −１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３５１】

ブロモメチルシクロプロパンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５０４】
実施例２３４． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２，２，２− トリフルオロエチル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３５２】

１−ヨード−２，２，２−トリフルオロエタンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５０５】
実施例２３５． 　７−（２− ブチニル ）−３−［（２− オキソ −２−（４− クロロフェニル ） エチル ）］−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３５３】

４−クロロフェナシルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５０６】
実施例２３６． 　２−［７−（２− ブチニル ）−１− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化３５４】

２−ブロモアセトアミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．６８　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．１５−３．１９　（ｍ，　４Ｈ）　３．２３　（ｓ，　３Ｈ）　３．４６−３．５１　（ｍ，　４Ｈ）　４．５５　（ｓ，　２Ｈ）　４．７１　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　６．００　（ｂｒ，　１Ｈ）　６．９１　（ｂｒ，　１Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６０（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５０７】
実施例２３７． 　７−（２− ブチニル ）−３−（３− ヒドロキシプロピル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３５５】

３−ヨードプロパノールを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５０８】
実施例２３８． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２− ベンジルオキシエチル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３５６】

２−ベンジルオキシエチルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５０９】
実施例２３９． 　２−［７−（２− ブチニル ）−１− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ プロピオナミド　トリフルオロ酢酸塩
【化３５７】

２−ブロモプロピオナミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７４（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５１０】
実施例２４０． ［７−（２− ブチニル ）−１− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ フェニル酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化３５８】

２−ブロモフェニル酢酸メチルエステルを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．０２−３．０５　（ｍ，　４Ｈ）　３．３６−３．３８　（ｍ，　４Ｈ）　３．３７　（ｓ，　３Ｈ）　３．８０　（ｓ，　３Ｈ）　４．８２　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　６．５０　（ｓ，　１Ｈ）　７．３０−７．３２　（ｍ，　３Ｈ）　７．６５−７．６７　（ｍ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５１１】
実施例２４１． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２− ジエチルアミノエチル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３５９】

（２−ジエチルアミノ）エチルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０２（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５１２】
実施例２４２． 　７−（２− ブチニル ）−３− アリル −１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３６０】

アリルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５１３】
実施例２４３． 　７−（２− ブチニル ）−３− プロピル −１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３６１】

ヨードプロパンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５１４】
実施例２４４． 　７−（２− ブチニル ）−３− ブチル −１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３６２】

ヨードブタンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５１５】
実施例２４５． 　７−（２− ブチニル ）−３− シクロヘキシル −１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３６３】

ヨードシクロヘキサンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５１６】
実施例２４６． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２− ブテニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３６４】

１−ヨード−２−ブテンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５１７】
実施例２４７． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２− メチルブチル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３６５】

２−ヨードペンタンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５１８】
実施例２４８． 　７−（２− ブチニル ）−３−（３− シアノプロピル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３６６】

４−ブロモブチロニトリルを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７０（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５１９】
実施例２４９． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２− フェノキシエチル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３６７】

２−フェノキシエチルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．８４　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．０１−３．０４　（ｍ，　４Ｈ）　３．３５−３．３７　（ｍ，　４Ｈ）　３．４０　（ｓ，　３Ｈ）　４．３２　（ｔ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ，　２Ｈ）　４．４６　（ｔ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ，　２Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　６．９１−６．９５　（ｍ，　３Ｈ）　７．２３−７．２７　（ｍ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５２０】
実施例２５０． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２− ヒドロキシプロピル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３６８】

１−ブロモ−２−プロパノールを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５２１】
実施例２５１． 　７−（２− ブチニル ）−３−（３− クロロベンジル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３６９】

３−クロロベンジルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５２２】
実施例２５２． 　７−（２− ブチニル ）−３−（１− メチルプロピル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３７０】

２−ブロモブタンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５２３】
実施例２５３． 　７−（２− ブチニル ）−３− シクロペンチル −１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３７１】

ブロモシクロペンタンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５２４】
実施例２５４． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２− プロピニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３７２】

プロパルギルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５２５】
実施例２５５． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２− クロロベンジル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３７３】

２−クロロベンジルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５２６】
実施例２５６． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２− オキソ −２− フェネチル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３７４】

フェナシルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．８５　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　２．９６−２．９９　（ｍ，　４Ｈ）　３．２８−３．３１　（ｍ，　４Ｈ）　３．４１　（ｓ，　３Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　５．４８　（ｓ，　２Ｈ）　７．５０−７．５４　（ｍ，　２Ｈ）　７．６１−７．６５　（ｍ，　１Ｈ）　８．０２−８．０５　（ｍ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５２７】
実施例２５７． 　２−［７−（２− ブチニル ）−１− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ プロピオン酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化３７５】

２−ブロモプロピオン酸エチルを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．２３　（ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　３Ｈ）　１．７０　（ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　３Ｈ）　１．８４　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．００−３．０３　（ｍ，　４Ｈ）　３．３３−３．３７　（ｍ，　４Ｈ）　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　４．１５−４．２５　（ｍ，　２Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　５．４３　（ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　１Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５２８】
実施例２５８． 　７−（２− ブチニル ）−３−（３− ブテニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３７６】

１−ブロモ−３−ブテンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５２９】
実施例２５９． 　７−（２− ブチニル ）−３− シクロヘキシルメチル −１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３７７】

ヨードメチルシクロヘキサンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５３０】
実施例２６０． 　７−（２− ブチニル ）−３−（３− シクロヘキセニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３７８】

３−ブロモシクロヘキセンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５３１】
実施例２６１． 　２−［７−（２− ブチニル ）−１− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］− ブチリックアシッドエチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化３７９】

２−ブロモブタン酸エチルエステルを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５３２】
実施例２６２． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２− メトキシエチル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３８０】

２−メトキシエチルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５３３】
実施例２６３． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２− オキソ − テトラヒドロフラン −３− イル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３８１】

α−ブロモ−γ−ブチロラクトンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．８４　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　２．５９−２．６８　（ｍ，　１Ｈ）　２．６９−２．９１　（ｍ，　１Ｈ）　３．０１−３．０３　（ｍ，　４Ｈ）　３．３４−３．３７　（ｍ，　５Ｈ）　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　４．３９−４．４５　（ｍ，　１Ｈ）　４．６８　（ｄｔ，　Ｊ＝２．８，　９．２Ｈｚ，　２Ｈ）　４．８４　（ｂｒ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５３４】
実施例２６４． 　７−（２− ブチニル ）−３−（１− フェネチル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３８２】

１−フェネチルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５３５】
実施例２６５． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２，３− ジヒドロキシプロピル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３８３】

１−ブロモプロパン−２，３−ジオールを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５３６】
実施例２６６． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２− エトキシエチル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３８４】

２−エトキシエチルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．１６　（ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　３Ｈ）　１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．０１−３．０６　（ｍ，　４Ｈ）　３．３３−３．４６　（ｍ，　４Ｈ）　３．３９　（ｓ，　３Ｈ）　３．５８　（ｑ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　２Ｈ）　３．７７　（ｔ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ，　２Ｈ）　４．２６　（ｔ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ，　２Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５３７】
実施例２６７． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２− メチル −２− プロペニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３８５】

２−メチル−２−プロペニルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５３８】
実施例２６８． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２− エチルブチル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３８６】

２−エチルブチルブロミドを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５３９】
実施例２６９． 　４−［７−（２− ブチニル ）−１− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］−２− ブテン酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化３８７】

４−ブロモ−２−ブテン酸エチルエステルを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５４０】
実施例２７０． 　　７−（２− ブチニル ）−３− イソプロピル −１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３８８】

２−ヨードプロパンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３４５　（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５４１】
実施例２７１． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（３− メチル −２− ブテニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３８９】

１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンを用いて実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７１　（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５４２】
実施例２７２．　 ７−（２− ブチニル ）−３−［２−（２− メトキシフェニル ）−２− オキソエチル ］−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３９０】

２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノンを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５４３】
実施例２７３．　 ３−（３− ベンジルオキシプロピル ）−７−（２− ブチニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３９１】

ベンジル　３−ブロモプロピルエーテルを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５４４】
実施例２７４．　 ７−（２− ブチニル ）−３−（３，３− ジメチル −２− オキソブチル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３９２】

１−ブロモピナコロンを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５４５】
実施例２７５．　 ２−［７−（２− ブチニル ）−１− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イルメチル ］ ベンゾニトリル　トリフルオロ酢酸塩
【化３９３】

α−ブロモ−ｏ−トルニトリルを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１８（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５４６】
実施例２７６．　 ［７−（２− ブチニル ）−１− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸第三ブチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化３９４】

ブロモ酢酸第三ブチルエステルを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５４７】
実施例２７７．　 ７−（２− ブチニル ）−３−［２−（３− メトキシフェニル ）−２− オキソエチル ］−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３９５】

２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノンを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５４８】
実施例２７８．　 ７−（２− ブチニル ）−３−（２− クロロエチル ）−　１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３９６】

１−ブロモ−２−クロロエタンを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５４９】
実施例２７９．　 ［７−（２− ブチニル ）−１− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化３９７】

ブロモ酢酸エチルエステルを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５５０】
実施例２８０．　 ７−（２− ブチニル ）−３−（３− ヒドロキシ −２，２− ジメチルプロピル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３９８】

３−ブロモ−２，２−ジメチル−１−プロパノールを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５５１】
実施例２８１．　 ７−（２− ブチニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３−［２−（ ピロロ −１− イル ） エチル ］−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化３９９】

１−（２−ブロモエチル）ピロールを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９６（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５５２】
実施例２８２．　 ［７−（２− ブチニル ）−１− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸ベンジルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化４００】

ブロモ酢酸ベンジルエステルを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５５３】
実施例２８３．　 ７−（２− ブチニル ）−３−（２，６− ジクロロピリジン −４− イルメチル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４０１】

４−（ブロモメチル）−２，６−ジクロロピリジンを用いて、実施例２２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５５４】
実施例２８４ ．　７−（２− ブチニル ）−１− メチル −３−（２− オキソピロリジン −３− イル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　塩酸塩
【化４０２】

３−ブロモ−２−オキソピロリジンを用いて、実施例２２２と同様に合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．８０　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　２．３２−２．４８　（ｍ，　２Ｈ）　３．１７　（ｓ，　３Ｈ）　３．２０−３．５５　（ｍ，　１０Ｈ）４．９６　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　５．１４　（ｔ，　Ｊ＝１０Ｈｚ）　７．９４　（ｂｒｓ，　１Ｈ）　９．０４　（ｂｒｓ，　２Ｈ）
【０５５５】
実施例２８５ ．　７−（２− ブチニル ）−１− メチル −３−（１− メチル −２− オキソピロリジン −３− イル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　塩酸塩
【化４０３】

３−ブロモ−１−メチル−２−オキソピロリジンを用いて実施例２２２と同様に合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．８１　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　２．２８−２．３６　（ｍ，　２Ｈ）　２．７７　（ｓ，　３Ｈ）　３．１６　（ｓ，　３Ｈ）　３．２０−３．５４　（ｍ，　１０Ｈ）　４．９６　（ｂｒｓ，　２Ｈ）　５．２１　（ｔ，　Ｊ＝９Ｈｚ，　１Ｈ）　９．０４　（ｂｒｓ，　２Ｈ）
【０５５６】
実施例２８６． 　　７−（２− ブチニル ）−３− フェニル −１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４０４】

４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１２ｍｇ、フェニルボロン酸１０ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）１０ｍｇ、ピリジン０．０２ｍｌをＮ，Ｎ−イメチルホルムアミド０．２ｍｌに懸濁し、室温にて、３日間攪拌した。反応液をＮＨシリカゲルを充填したショートカラムを通し、ろ液を酢酸エチルにて希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。溶媒を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物２．１６ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３７９　（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５５７】
実施例２８７． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（２− メチルフェニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４０５】

２−メチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物１．７４ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５５８】
実施例２８８． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（３− メチルフェニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４０６】

３−メチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物３．１１ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５５９】
実施例２８９． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（４− メチルフェニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４０７】

４−メチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物５．９６ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５６０】
実施例２９０． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（２，３− ジメチルフェニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４０８】

２，３−ジメチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物０．９３ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５６１】
実施例２９１． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（２，５− ジメチルフェニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４０９】

２，５−ジメチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物１．２１ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５６２】
実施例２９２． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（３，４− ジメチルフェニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４１０】

３，４−ジメチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物５．８８ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５６３】
実施例２９３． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（３，５− ジメチルフェニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４１１】

３，５−ジメチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物８．０９ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５６４】
実施例２９４． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（２− アセチルフェニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４１２】

２−アセチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物０．５２ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５６５】
実施例２９５． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（３− アセチルフェニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４１３】

３−アセチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物３．７０　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５６６】
実施例２９６． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（４− アセチルフェニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４１４】

４−アセチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物３．７１　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５６７】
実施例２９７． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（３− トリフルオロメチルフェニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４１５】

３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物６．７９ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４４７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５６８】
実施例２９８． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（４− トリフルオロメチルフェニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４１６】

４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物６．７９ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４４７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５６９】
実施例２９９． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（３，５− ビストリフルオロメチルフェニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４１７】

３，５−ビストリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物３．７２　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５１５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５７０】
実施例３００． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（２− エトキシフェニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４１８】

２−エトキシフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物１．１２　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５７１】
実施例３０１． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（３− エトキシフェニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４１９】

３−エトキシフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物３．８３　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５７２】
実施例３０２． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（ ベンゾ ［１，３］ ジオキソール −５− イル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４２０】

ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物５．０９　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５７３】
実施例３０３． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（３− トリフルオロメトキシフェニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４２１】

３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物５．０８　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５７４】
実施例３０４． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（４− トリフルオロメトキシフェニル ）−１− メチ ル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４２２】

４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物４．５８　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５７５】
実施例３０５． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（３− ビフェニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４２３】

３−ビフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物３．７４
ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５７６】
実施例３０６． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（４− ビフェニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４２４】

４−ビフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物４．２８
ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５７７】
実施例３０７． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（３− フリル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４２５】

３−フリルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物１．８１ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５７８】
実施例３０８． 　　７−（２− ブチニル ）−３−（３− チエニル ）−１− メチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４２６】

３−チエニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物８．３９　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８５（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５７９】
実施例３０９． 　　７−（２− ブチニル ）−３− メチル −１−（４− メチルフェニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４２７】

４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル、４−メチルフェニルボロン酸を用いて実施例２８６と同様に処理し、標記化合物２．００　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５８０】
実施例３１０．　 ［７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −１−（２− オキソ −２− フェニルエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
ａ）２，２−ジメチルプロピオン酸［８−クロロ−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル
【化４２８】

２，２−ジメチルプロピオン酸［３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル２．３１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１８ｍｌに溶解し、氷冷下でＮ−クロロスクシンイミド９７３ｍｇを加え、氷冷下で１０分、室温で２０時間攪拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、へキサン−酢酸エチル（１：１）溶出分画より標記化合物１．６１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．１９　（ｓ，　９Ｈ）　１．２０　（ｓ，　９Ｈ）　６．０４　（ｓ，　２Ｈ）　６．０５　（ｓ，　２Ｈ）
【０５８１】
ｂ）　２，２−ジメチルプロピオン酸［８−クロロ−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル
【化４２９】

２，２−ジメチルプロピオン酸［８−クロロ−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル６００ｍｇおよび炭酸カリウム６３０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁させ、４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン１８３μｌを室温で加えた。反応混合液を室温で２４時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）溶出分画より標記化合物４７０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．１８　（ｓ，　９Ｈ）　１．１９　（ｓ，　９Ｈ）　１．５８　（ｓ，　６Ｈ）　４．９５　（ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　２Ｈ）　５．３２　（ｔ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ，　１Ｈ）　６．０３　（ｓ，　２Ｈ）　６．０４　（ｓ，　２Ｈ）
【０５８２】
ｃ）　４−［１，３−ビス（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４３０】

２，２−ジメチルプロピオン酸［８−クロロ−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル４７０ｍｇおよび１−ピペラジンカルボン酸第三ブチルエステル２１８ｍｇをＮ−メチルピロリドン４ｍｌに溶解させ、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン１６０μｌを加え、１５０℃で６．５時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過後、クロロホルムにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）溶出分画より標記化合物２７７ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．１８　（ｓ，　９Ｈ）　１．１９　（ｓ，　９Ｈ）　１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　１．７５　（ｓ，　６Ｈ）　３．１９　（ｔ，　Ｊ＝５．０Ｈｚ，　４Ｈ）　３．５６　（ｔ，　Ｊ＝５．０Ｈｚ，　１Ｈ）　４．７２　（ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ，　２Ｈ）　５．３８−５．４４　（ｍ，　１Ｈ）　６．０３（ｓ，　２Ｈ）　６．０４　（ｓ，　２Ｈ）
【０５８３】
ｄ）　４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４３１】

【０５８４】
４−［１，３−ビス（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２７７ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌおよびメタノール６ｍｌの混合溶媒に溶解し、水素化ナトリウム２１ｍｇを加え、室温下で１時間１０分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒留去して標記化合物２１４ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．１９　（ｓ，　９Ｈ）　１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　１．７５　（ｓ，　６Ｈ）　３．１５−３．２１　（ｍ，　４Ｈ）　３．５３−３．５９　（ｍ，　４Ｈ）　４．６７−４．７３　（ｍ，　２Ｈ）　５．３７−５．４２　（ｍ，　１Ｈ）　６．００　（ｓ，　２Ｈ）
【０５８５】
ｅ）　４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−エトキシカルボニルメチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４３２】

４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル４３ｍｇおよび炭酸カリウム１３ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに懸濁させ、ブロモ酢酸エチル９．６μｌを加えた。反応混合物を室温で１３時間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒留去して標記化合物４４ｍｇを得た。
δ：　１．１９　（ｓ，　９Ｈ）　１．２３−１．５１　（ｍ，　３Ｈ）　１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　１．７４　（ｓ，　６Ｈ）　３．１４−３．２０　（ｍ，　４Ｈ）　３．５２−３．５８　（ｍ，　４Ｈ）　４．１７−４．２７　（ｍ，　２Ｈ）　４．６８−４．７２　（ｍ，　２Ｈ）　４．７５　（ｓ，　２Ｈ）　５．３７−５．４２　（ｍ，　１Ｈ）　６．０３　（ｓ，　２Ｈ）
【０５８６】
ｆ）　４−［３−エトキシカルボニルメチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４３３】

４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−エトキシカルボニルメチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル４４ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌおよびメタノール２ｍｌの混合溶媒に溶解させ、室温下、水素化ナトリウム４ｍｇを加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応混合物から減圧下溶媒留去した後、残渣を逆相系のカラムで、溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４９１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５８７】
ｇ）　［７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化４３４】

４−［３−エトキシカルボニルメチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０ｍｇおよび炭酸カリウム４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、２−ブロモアセトフェノン５ｍｇを加えた。反応混合物を６０で５時間攪拌し、酢酸エチルで希釈後、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒留去し、得られた４−［３−エトキシカルボニルメチル−７−（３−メチルブト−２−エニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルの１／４相当量をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物から溶媒留去後、残さを逆相系のカラムで、溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物０．２３ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５０９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５８８】
実施例３１１．　 ２−［７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −１−（２− オキソ −２− フェニルエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ アセタミド　トリフルオロ酢酸塩
【化４３５】

２−ブロモアセタミドと２−ブロモアセトフェノンを用いて、実施例３１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４８０（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５８９】
実施例３１２．　 ２−［７−（３− メチルブト −２− エニル ）−２，６− ジオキソ −１−（２− フェニルエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ アセタミド　トリフルオロ酢酸塩
【化４３６】

２−ブロモアセタミドと（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて、実施例３１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４６６（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５９０】
実施例３１３．　 ７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−（２− オキソ −２− フェニルエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３−（ テトラヒドロフラン −２− イルメチル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４３７】

テトラヒドロフルフリルブロミドと２−ブロモアセトフェノンを用いて、実施例３１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５０７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５９１】
実施例３１４．　 ７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−（２− フェニルエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３−（ テトラヒドロフラン −２− イルメチル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４３８】

テトラヒドロフルフリルブロミドと（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて、実施例３１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４９３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５９２】
実施例３１５．　 １− メチル −７−（３− メチルブト −２− エニル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３−（ テトラヒドロフラン −２− イルメチル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４３９】

テトラヒドロフルフリルブロミドとヨウ化メチルを用いて、実施例３１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４０３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５９３】
実施例３１６．　 ３−（３，３− ジメチル −２− オキソブチル ）−７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−（２− オキソ −２− フェニルエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４４０】

１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノンと２−ブロモアセトフェノンを用いて、実施例３１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５２１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５９４】
実施例３１７．　 ３−（３，３− ジメチル −２− オキソブチル ）−７−（３− メチルブト −２− エニル ）−１−（２− フェニルエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４４１】

１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノンと（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて、実施例３１０と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５０７（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５９５】
実施例３１８．　 ［７−（２− ブチニル ）−３− メトキシカルボニルメチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ 酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　４−［７−（２−ブチニル）−１，３−ビス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４４２】

２，２−ジメチルプロピオン酸１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−３−イルメチルエステルを用いて実施例１４−ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．１８　（ｓ，　１８Ｈ）　１．４９　（ｓ，　９Ｈ）　１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３５−３．３７　（ｍ，　４Ｈ）　３．５７−３．５９　（ｍ，　４Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　６．０２　（ｓ，　２Ｈ）　６．０３　（ｓ，　２Ｈ）
【０５９６】
ｂ）　４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４４３】

４−［７−（２−ブチニル）−１，３−ビス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．９ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌおよびメタノール１０ｍｌの混合溶媒に溶解し、水素化ナトリウム０．３１ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にて中和し、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を濃縮し、標記化合物１．２ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４９　（ｓ，　９Ｈ）　１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３７−３．４０　（ｍ，　４Ｈ）　３．５８−３．６０　（ｍ，　４Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　８．００　（ｓ，　１Ｈ）　９．３３　（ｓ，　１Ｈ）
【０５９７】
ｃ）　　［７−（２−ブチニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化４４４】

４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２０ｍｇおよび炭酸カリウム２１ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸メチル１５μｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物２．２ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５９８】
実施例３１９．　 ７−（２− ブチニル ）−１，３− ビス −（２− エトキシエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン 　 トリフルオロ酢酸塩
【化４４５】

２−ブロモエチルエチルエーテルを用いて実施例３１８−ｃ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０５９９】
実施例３２０． 　［７−（２− ブチニル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６， ７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸メチルエステル 　 トリフルオロ酢酸塩
ａ）　４−［７−（２−ブチニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４４６】

４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル５０ｍｇおよび炭酸カリウム２０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解し、氷冷下ブロモ酢酸メチル１４μｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル　（１：１）溶出分画より標記化合物２６ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３２−３．３５　（ｍ，　４Ｈ）　３．５６−３．５８　（ｍ，　４Ｈ）　３．７８　（ｓ，　３Ｈ）　４．７３　（ｓ，　２Ｈ）　４．８４　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　７．８０　（ｓ，　２Ｈ）
【０６００】
ｂ）　　［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化４４７】

４−［７−（２−ブチニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１３ｍｇをトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物２．４　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０６０１】
実施例３２１． 　７−（２− ブチニル ）−３−（２− エトキシエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン 　 トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−１，３−ビス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４４８】

２，２−ジメチルプロピオン酸［３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル１．０ｇ、１−ブロモ−２−ブチン０．２８ｍｌ、無水炭酸カリウム０．７３ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、２，２−ジメチルプロピオン酸［７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル１．０６ｇを得た。
この全量、Ｎ−クロロコハク酸イミド３９０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、２，２−ジメチルプロピオン酸［７−（２−ブチニル）−８−クロロ−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル１．１８ｇを得た。
この全量、ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．４ｇの混合物を１５０℃の油浴中３０分加熱攪拌した。反応液を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物１．３４ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．１８　（ｓ，　１８Ｈ）　１．４９　（ｓ，　９Ｈ）　１．８４　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３６　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　４Ｈ）　３．５８　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ）　４．８６　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　６．０２　（ｓ，　２Ｈ），　６．０３　（ｓ，　２Ｈ）
【０６０２】
ｂ）　４−［７−（２−ブチニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４４９】

４−［７−（２−ブチニル）−１，３−ビス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル０．６３ｇをテトラヒドロフラン４ｍｌおよびメタノール２ｍｌの混合溶媒に溶解し、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン０．１８ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル　（１：５）溶出分画より標記化合物０．２９ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．１９　（ｓ，　９Ｈ）　１．４８　（ｓ，　９Ｈ）　１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３７−３．３９　（ｍ，　４Ｈ）　３．５８−３．６０　（ｍ，　４Ｈ）　４．８６　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　６．００　（ｓ，　２Ｈ）　９．０８　（ｓ，　１Ｈ）
【０６０３】
ｃ）　７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４５０】

４−［７−（２−ブチニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル５０ｍｇおよび炭酸カリウム１５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．２ｍｌに溶解し、２−ブロモエチルエチルエーテル１２μｌを加えた。６０℃で２時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）溶出分画より４−［７−（２−ブチニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。次いで得られた４−［７−（２−ブチニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルをテトラヒドロフラン１．０ｍｌおよびメタノール０．５ｍｌの混合溶媒に溶解し、水素化ナトリウム５ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にて中和し、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、４−［７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。得られた４−［７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルの１／４相当量をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物３．２ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３６１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０６０４】
実施例３２２．　 ［７−（２− ブチニル ）−３−（２− エトキシエチル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピ ペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］ 酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化４５１】

実施例３２１−ｃ）で得られた４−［７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルの１／４相当量および炭酸カリウム７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．８ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸メチル１０μｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物３．２　ｍｇを得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０６０５】
実施例３２３．　 ７−（２− ブチニル ）−３−（２− エトキシエチル ）−１−（２− オキソ −２− フェニルエチル −８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン 　 トリフルオロ酢酸塩
【化４５２】

２−ブロモアセトフェノンを用いて実施例３２２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０６０６】
実施例３２４． 　［７−（２− ブチニル ）−１−（２− エトキシエチル ）−２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸メチルエステル 　 トリ フルオロ酢酸塩
ａ）　４−［７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４５３】

４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．１ｇおよび炭酸カリウム０．４３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下クロロメチルピバレート０．６０ｍｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。不溶の白色固体をろ取し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）混液にて洗浄し、標記化合物０．５７ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．１８　（ｓ，　９Ｈ）　１．４９　（ｓ，　９Ｈ）　１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３３−３．３６　（ｍ，　４Ｈ）　３．５７−３．５９　（ｍ，　４Ｈ）　４．８４　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）　５．９９　（ｓ，　２Ｈ）　７．７２　（ｓ，　１Ｈ）
【０６０７】
ｂ）　　［７−（２−ブチニル）−１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−酢酸メチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化４５４】

４−［７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル４０ｍｇおよび炭酸カリウム１７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解し、２−ブロモエチルエチルエーテル１４μｌを加えた。６０℃で５時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶出分画より４−［７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。次いで得られた４−［７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルをテトラヒドロフラン１．０ｍｌおよびメタノール０．５ｍｌの混合溶媒に溶解し、水素化ナトリウム５ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にて中和し、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１０ｍｇおよびブロモ酢酸メチル１０μｌを加えた。室温で２時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を濃縮した後、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物６．２ｍｇを得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３３（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０６０８】
実施例３２５． 　［７−（２− ブチニル ）−２，６− ジオキソ −１−（２− オキソ −２− フェニルエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸メチルエステル 　 トリフルオロ酢酸塩
【化４５５】

２−ブロモアセトフェノンを用いて実施例３２４と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４７９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０６０９】
実施例３２６ ．　［７−（２− ブチニル ）−２，６− ジオキソ −１−（２− フェネチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸エチルエステル　塩酸塩（７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル）酢酸エチルエステル
【化４５６】

７−ベンジル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン３．０ｇ、無水炭酸カリウム２．０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌの混合物を４０℃の油浴中加熱攪拌し、ブロモ酢酸エチル１．５ｇを加え、同温で４時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を２０−４０％（２０％２−プロパノール／酢酸エチル）／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物１．３ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．２８　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ）　４．２３　（ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）　４．７８　（ｓ，　２Ｈ）　５．０４　（ｓ，　２Ｈ）　７．３１−７．３９　（ｍ，　５Ｈ）　７．５１　（ｓ，　１Ｈ）　８．０１　（ｂｒ．ｓ，　１Ｈ）
【０６１０】
［７−ベンジル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル
【化４５７】

（７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル）酢酸エチルエステル３００ｍｇ、無水炭酸カリウム２５０ｍｇ、２−ブロモエチルベンゼン０．２５ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を５０℃の油浴中２時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を１０−２０％（２０％２−プロパノール／酢酸エチル）／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物３６６ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．２９　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ）　２．９５　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．２２　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．２４　（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）　４．８３　（ｓ，　２Ｈ）　５．４８　（ｓ，　２Ｈ）　７．１７−７．３９　（ｍ，　１０Ｈ）　７．４９　（ｓ，　１Ｈ）
【０６１１】
［７−（２−ブチニル）−８−クロロ−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル
【化４５８】

［７−ベンジル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル３６６ｍｇ、酢酸１０ｍｌの混合物に触媒量の１０％パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下一晩室温攪拌した。触媒をろ過して除いた後減圧濃縮し残渣３２０ｍｇを得た。この濃縮残渣全量、無水炭酸カリウム２６０ｍｇ、１−ブロモ−２−ブチン０．１ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、２９０ｍｇ油状物質を得た。この油状物質全量、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ、Ｎ−クロロコハク酸イミド１２０ｍｇの混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物２７３ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．３１　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ）　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　２．９４　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．２１　（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．２５　（ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）　４．７８　（ｓ，　２Ｈ）　５．０９　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　７．１９−７．２４　（ｍ，　１Ｈ），　７．２６−７．３３　（ｍ，　４Ｈ）
【０６１２】
４−［７−（２−ブチニル）−３−エトキシカルボニルメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４５９】

［７−（２−ブチニル）−８−クロロ−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル２７３ｍｇ、ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル３６０ｍｇの混合物を１５０℃の油浴中３０分加熱した。反応液を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物３２０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．３０　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ）　１．４９　（ｓ，　９Ｈ）　１．８４　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　２．９３　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）　３．３３　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　４Ｈ）　３．５７　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　４Ｈ）　４．１９　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．２５　（ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）　４．７６　（ｓ，　２Ｈ）　４．８６　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　７．１９　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　１Ｈ）　７．２５−７．３４　（ｍ，　４Ｈ）
【０６１３】
［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル　塩酸塩
【化４６０】

４−［７−（２−ブチニル）−３−エトキシカルボニルメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２７ｍｇ、トリフルオロ酢酸０．２５ｍｌの混合物を３０分室温で攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を２０−８０％メタノール／水（０．１％濃塩酸を含む）を用いて逆相カラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物１７ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　１．２２　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ）　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　２．８０　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　３．２２−３．２８　（ｍ，　４Ｈ）　３．４６−３．５１　（ｍ，　４Ｈ）　４．０５　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．１７　（ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）　４．６９（ｓ，　２Ｈ）　４．９６（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　７．１９−７．２４　（ｍ，　３Ｈ）　７．３０　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）
【０６１４】
実施例３２７ ．　［７−（２− ブチニル ）−２，６− ジオキソ −１−（２− フェネチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸　塩酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−３−カルボキシメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４６１】

４−［７−（２−ブチニル）−３−エトキシカルボニルメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１９０ｍｇ、エタノール３ｍｌ、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌの混合物を５０℃の油浴中２時間加熱攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸水溶液を０．５５ｍｌ加え、酢酸エチル、水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して標記化合物１６６ｍｇを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４９　（ｓ，　９Ｈ）　１．８４　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　２．９３　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　３．３４　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）　３．５８　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　４Ｈ）　４．１９　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．８２　（ｓ，　２Ｈ）　４．８５　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　７．１９　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　１Ｈ）　７．２４−７．３３　（ｍ，　４Ｈ）
【０６１５】
［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸　塩酸塩
【化４６２】

４−［７−（２−ブチニル）−３−カルボキシメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２２ｍｇを用いて、実施例３２６ｅ）と同様に標記化合物２．２ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　２．８０　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　３．２３−３．２８　（ｍ，　４Ｈ）　３．４６−３．５３（ｍ，　４Ｈ）　４．０５　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．５９　（ｓ，　２Ｈ）　４．９６　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　７．１９−７．２５　（ｍ，　３Ｈ）　７．３０　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）
【０６１６】
実施例３２８ ．　７−（２− ブチニル ）−３−［２− オキソ −２−（ ピロリジン −１− イル ） エチル ］−１−（２− フェネチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−３，７− ジヒドロプリン −２，６− ジオン　塩酸塩
【化４６３】

４−［７−（２−ブチニル）−３−カルボキシメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２０ｍｇ、ジエチル燐酸シアニド８μｌ、トリエチルアミン１０μｌ、ピロリジン２０μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍｌの混合物を室温３日間放置した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加え、室温で３０分反応した。反応液を濃縮し、残渣を２０−８０％メタノール／水（０．１％濃塩酸を含む）を用いて逆相カラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物３．２ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．７６−１．８４　（ｍ，　５Ｈ）　１．９５　（ｑｕｉｎｔ．　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ），　２．７９　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　３．２２−３．３４　（ｍ，　６Ｈ）　３．４５−３．５２　（ｍ，　４Ｈ）　３．５５　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）　４．０３　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．６８　（ｓ，　２Ｈ）　４．９６　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　７．１８−７．２６　（ｍ，　３Ｈ）　７．３１　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）
【０６１７】
実施例３２９ ．　２−［７−（２− ブチニル ）−２，６− ジオキソ −１−（２− フェネチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］−Ｎ− メチルアセトアミド　塩酸塩
【化４６４】

メチルアミン水溶液を用いて実施例３２８と同様に合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　２．６１　（ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　３Ｈ）　２．７９　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　３．２０−３．２８（ｍ，　４Ｈ）　３．４４−３．５２　（ｍ，　４Ｈ）　４．０３　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．４８　（ｓ，　２Ｈ）　４．９６　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　７．１９−７．２６　（ｍ，　３Ｈ）　７．３１　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）　８．０９　（ｂｒｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　１Ｈ）
【０６１８】
実施例３３０ ．　２−［７−（２− ブチニル ）−２，６− ジオキソ −１−（２− フェネチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］−Ｎ− シクロプロピルアセトアミド　塩酸塩
【化４６５】

シクロプロピルアミンを用いて実施例３２８と同様に合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：０．３９−０．４４　（ｍ，　２Ｈ）　０．６０−０．６６　（ｍ，　２Ｈ）　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　２．６０−２．６８　（ｍ，１Ｈ）　２．７９　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　３．２０−３．３０　（ｍ，　４Ｈ）　３．４４−３．５４　（ｍ，　４Ｈ）　４．０３　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．４４　（ｓ，　２Ｈ）　４．９６　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　７．１９−７．２７　（ｍ，　３Ｈ）　７．３１　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　８．２７　（ｄ，　Ｊ＝４Ｈｚ，　１Ｈ）
【０６１９】
実施例３３１ ．　２−［７−（２− ブチニル ）−２，６− ジオキソ −１−（２− フェネチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］−Ｎ− フェニルアセトアミド　塩酸塩
【化４６６】

アニリンを用いて実施例３２８と同様に合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．８３　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　３Ｈ）　２．８１　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　３．２０−３．３０　（ｍ，　４Ｈ）　３．４４−３．５４　（ｍ，　４Ｈ）　４．０５　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．７４　（ｓ，　２Ｈ），　４．９８　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　７．０６　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　１Ｈ）　７．１８−７．３５　（ｍ，　７Ｈ）　７．５６　（ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　９．０１　（ｂｒｓ，　２Ｈ）　１０．３９　（ｓ，　１Ｈ）
【０６２０】
実施例３３２ ．　２−［７−（２− ブチニル ）−２，６− ジオキソ −１−（２− フェネチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］−Ｎ−（２− プロピニル ） アセトアミド　塩酸塩
【化４６７】

プロパルギルアミンを用いて実施例３２８と同様に合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．８１　（ｔ，　Ｊ＝３Ｈｚ）　２．８０　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　３．１８　（ｔ，　Ｊ＝２Ｈｚ　１Ｈ），　３．２２−３．３２　（ｍ，４Ｈ）　３．４４−３．５４　（ｍ，　４Ｈ）　３．９０　（ｄｄ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　５Ｈｚ，　２Ｈ）　４．０３　（ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ）　４．５１　（ｓ，　２Ｈ）　４．９６　（ｑ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　２Ｈ）　７．１６−７．３４　（ｍ，　５Ｈ）　８．６６　（ｔ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　１Ｈ）　８．９６（ｂｒ．ｓ，　２Ｈ）
【０６２１】
実施例３３３． 　　［７−（２− ブチニル ）−２，６− ジオキソ −１−（２− フェノキシエチル ）−８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸エチルエステル塩酸塩
【化４６８】

２−ブロモエチルフェニルエーテルを用いて実施例３２６と同様に合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．２０　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ）　１．８１　（ｓ，　３Ｈ）　３．２２−３．２８　（ｍ，　４Ｈ）　３．４６−３．５３　（ｍ，　４Ｈ）　４．０６−４．１９　（ｍ，　４Ｈ）　４．２５　（ｔ，　Ｊ＝６Ｈｚ，　２Ｈ）　４．６９　（ｓ，　２Ｈ）　４．９７　（ｓ，　２Ｈ）　６．８８−６．９６　（ｍ，　３Ｈ）　７．２６　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　２Ｈ）　８．９６　（ｂｒｓ，　２Ｈ）
【０６２２】
実施例３３４． 　［７−（２− ブチニル ）−２，６− ジオキソ −１−［２−（４− クロロフェノキシ ） エチル ］−８−（ ピペラジン −１− イル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸エチルエステル　塩酸塩
【化４６９】

２−ブロモエチル　（４−クロロフェニル）エーテルを用いて実施例３２６と同様に合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．２０　（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ）　１．８１　（ｓ，　３Ｈ）　３．２６　（ｂｒ．ｓ，　４Ｈ）　３．４６−３．５４　（ｍ，　４Ｈ）　４．１０−４．２０　（ｍ，　４Ｈ）　４．２３　（ｔ，　Ｊ＝６Ｈｚ，　２Ｈ）　４．６８　（ｓ，　２Ｈ）　４．９６　（ｓ，　２Ｈ）　６．９３　（ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ，　２Ｈ）　７．３０　（ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ，　２Ｈ）　９．００　（ｂｒｓ，　２Ｈ）
【０６２３】
実施例３３５．　 Ｎ−［２−［７−（２− ブチニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］− エチル ］ アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　　４−［１−（２−アジドエチル）−７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４７０】

４−［７−（２−ブチニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル０．２８ｇをピリジン４ｍｌに溶解し、氷冷下メタンスルフォニルクロリド７３μｌを加えた。室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、２Ｎ塩酸にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、アジ化ナトリウム４７ｍｇを加え、５０℃にて３時間攪拌した。酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル　（１：２）溶出分画より、標記化合物０．１７ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４９　（ｓ，　９Ｈ）　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　３．３４−３．３６　（ｍ，　４Ｈ）　３．５０　（ｓ，　３Ｈ）　３．５６　（ｔ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ，　２Ｈ）　３．５７−３．６０　（ｍ，　４Ｈ）　４．２４　（ｔ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ，　２Ｈ）　４．８６　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）
【０６２４】
ｂ）　４−［１−（２−アミノエチル）−７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４７１】

４−［１−（２−アジドエチル）−７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル０．１７ｇをテトラヒドロフラン３．５ｍｌに溶解し、水０．２３ｍｌおよびトリフェニルホスフィン０．１３ｇを加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−メタノール（１０：１）溶出分画より、標記化合物０．１２ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４９　（ｓ，　９Ｈ）　１．８２　（ｔ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　３Ｈ）　２．９９　（ｔ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ，　２Ｈ）　３．３３−３．３６　（ｍ，　４Ｈ）　３．５１　（ｓ，　３Ｈ）　３．５８−３．６１　（ｍ，　４Ｈ）　４．１０　（ｔ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ，　２Ｈ）　４．８６　（ｑ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ，　２Ｈ）
【０６２５】
ｃ）　　Ｎ−［２−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−エチル］アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化４７２】

４−［１−（２−アミノエチル）−７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２０ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１４μｌおよびアセチルクロリド４μｌを加え、室温にて２時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。有機層を濃縮した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水アセトニトリルトリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物１２　ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３８８（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０６２６】
実施例３３６．　 Ｎ−［２−［７−（２− ブチニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］− エチル ］ ベンズアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化４７３】

ベンゾイルクロリドを用いて実施例３３５−ｃ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４５０（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０６２７】
実施例３３７．　 Ｎ−［２−［７−（２− ブチニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］− エチル ］ メタンスルフォンアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化４７４】

メタンスルフォニルクロリドを用いて実施例３３５−ｃ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４２４（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０６２８】
実施例３３８．　 Ｎ−［２−［７−（２− ブチニル ）−３− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−２，３，６，７− テトラヒドロプリン −１− イル ］− エチル ］ ベンゼンスルフォンアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化４７５】

ベンゼンスルフォニルクロリドを用いて実施例３３５−ｃ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４８６（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０６２９】
実施例３３９．　 １，３− ジメチル −９，９ａ，１０，１１，１２，１３− ヘキサヒドロ −１Ｈ−１，３，４ｂ，１１，１３ａ，１４− ヘキサアザトリベンゾ ［ａ，ｅ，ｈ］ アズレン −２，４− ジオン　トリフルオロ酢酸塩
ａ）　７−（２−ブロモフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
【化４７６】

テオフィリン１３．４２ｇおよび２−ブロモフェニルボロン酸３０．０７ｇを用いて実施例１５３ａ）と同様に処理し、標記化合物７．３２ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　３．６７　（ｓ，　３Ｈ）　７．３９−７．５２　（ｍ，　３Ｈ）　７．６６　（ｓ，　１Ｈ）　７．７６　（ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ，　１Ｈ）
【０６３０】
ｂ）２−［［２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イル）フェニル］ヒドロキシメチル］ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−第三ブチルエステル
【化４７７】

窒素雰囲気下、−７０℃で７−（２−ブロモフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン０．９０８ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液にｔ−ブチルリチウムの１．７モルペンタン溶液１．８ｍｌを滴下し、加えた。１０分攪拌した後、２−ホルミルピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−第三ブチルエステル０．９８９ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下し、加えた。反応液を室温まで上温させた後、塩化アンモニウムの飽和水溶液１００ｍｌを加え、酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（７：３から１：１）溶出分画より標記化合物の二つの異性体を溶出順にそれぞれ０．２１４ｇと０．１２８ｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．３８　（ｓ，　９Ｈ）　１．５０　（ｓ，　９Ｈ）　２．７４−２．８１　（ｍ，　１Ｈ）　２．８５−２．９７　（ｍ，　１Ｈ）　３．１０−３．１９　（ｍ，　１Ｈ）　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　３．５６　（ｓ，　３Ｈ）　３．７６−３．８３　（ｍ，　４Ｈ）　４．４９　（ｔ，　Ｊ＝９．７Ｈｚ，　１Ｈ）　７．３８−７．４５　（ｍ，　５Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５７１（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．１８（ｓ，　９Ｈ）　１．３６（ｓ，　９Ｈ）　２．６８−２．９０　（ｍ，　３Ｈ）　３．２８　（ｓ，　３Ｈ）　３．５２−３．７０　（ｍ，４Ｈ）　３．６０　（ｓ，　３Ｈ）　４．３９　（ｍ，　１Ｈ）　７．２４　（ｍ，　１Ｈ）　７．３９−７．５２　（ｍ，　５Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５７１（ＭＨ^＋）
【０６３１】
ｃ）　２−［１−［２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イル）フェニル］−１−メチルスルファニルチオカルボニルオキシメチル］ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−第三ブチルエステル
【化４７８】

窒素雰囲気下、０℃で２−［［２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イル）−フェニル］ヒドロキシメチル］ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−第三ブチルエステル　（低極性の方）０．２１４ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０％油性）を加え、２０分室温で攪拌した。０℃に戻し、二硫化炭素０．０４５ｍｌを加え、１時間攪拌した後、ヨウ化メチル０．０４７ｍｌを加え、更に室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル５０ｍｌおよび水２０ｍｌに注ぎ、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：７）溶出分画より標記化合物０．１７５ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．４０　（ｓ，　９Ｈ）　１．４６　（ｓ，　９Ｈ）　２．４４　（ｓ，　３Ｈ）　２．７６−２．９０　（ｍ，　１Ｈ）　３．０２−３．１４　（ｍ，　１Ｈ）　３．２０−３．２５　（ｍ，　１Ｈ）　３．３８　（ｓ，　３Ｈ）　３．６２　（ｓ，　３Ｈ）　３．７１−４．０１　（ｍ，　４Ｈ）　６．８０　（ｍ，　１Ｈ）　７．２６−７．５５　（ｍ，　５Ｈ）
同様に高極性の２［［２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イル）フェニル］ヒドロキシメチル］ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−第三ブチルエステル０．１２８ｇからもうひとつの異性体０．０８６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．２４　（ｓ，　９Ｈ）　１．４０　（ｓ，　９Ｈ）　２．２４　（ｓ，　３Ｈ）　２．５５−２．６２　（ｍ，　１Ｈ）　２．７０−２．８２　（ｍ，１Ｈ）　２．８４−３．０１　（ｍ，１Ｈ）　３．３４　（ｓ，　３Ｈ）　３．６３　（ｓ，　３Ｈ）　３．６１−３．８３　（ｍ，３Ｈ）　４．０８−４．２０　（ｍ，　１Ｈ）　６．４０　（ｍ，　１Ｈ）　７．２０　（ｓ，　１Ｈ）　７．３９−７．５８　（ｍ，　４）Ｈ）
【０６３２】
ｄ）２−［２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イル）ベンジル］ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−第三ブチルエステル
【化４７９】

窒素雰囲気下で２−［１−［２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イル）フェニル］−１−メチルスルファニルチオカルボニルオキシメチル］ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−第三ブチルエステル　（低極性の方）０．１７５ｇ、水素化トリブチルすず０．２５ｇおよび２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）０．０１０ｇをトルエン５ｍｌに溶かし、２時間加熱還流した。反応液を冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶出分画より標記化合物０．１２３ｇ得た。
同様に高極性異性体の２−［１−［２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イル）フェニル］−１−メチルスルファニルチオカルボニルオキシメチル］ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−第三ブチルエステル０．０８６ｇから標記化合物０．０５５ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．３１　（ｓ，　９Ｈ）　１．４４　（ｓ，　９Ｈ）　２．４５−３．０２　（ｍ，　５Ｈ）　３．３４（ｓ，　３Ｈ）　３．６２　（ｓ，　３Ｈ）３．７５−４．０４　（ｍ，４Ｈ）　７．３３　（ｍ，　１Ｈ）　７．５３　（ｓ，　４Ｈ）　ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　５５５（ＭＨ^＋）
【０６３３】
ｅ）１，３−ジメチル−９，９ａ，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，３，４ｂ，１１，１３ａ，１４−ヘキサアザトリベンゾ［ａ，ｅ，ｈ］アズレン−２，４−ジオン　トリフルオロ酢酸塩
【化４８０】

２−［２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イル）ベンジル］ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−第三ブチルエステル０．０５５ｇをトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶かし３０分攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、Ｎ−クロロこはく酸イミド０．０２５ｇを加えた。１４時間室温で攪拌した後、１，８−ジアザビシクロ−［５，４，０］−７−ウンデセン０．０５０ｍｌを加え、１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を逆相系のカラムで、溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物０．００７９ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）
δ：　２．４５−２．５６　（ｍ，　２Ｈ）　３．０９−３．９６　（ｍ，　７Ｈ）　３．３５　（ｓ，　３Ｈ）　３．６４　（ｓ，　３Ｈ）　７．４４−７．５２　（ｍ，　２Ｈ）　７．５３−７．６３　（ｍ，　２Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３５３（ＭＨ^＋）
【０６３４】
実施例３４０ ． 　 ［１− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−７−（２− ビニルフェニル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
ａ）２，２−ジメチルプロピオン酸　［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（２−ホルミルフェニル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
【化４８１】

２，２−ジメチルプロピオン酸　［３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル１０．２ｇ、２−ホルミルフェニルボロン酸８．０４ｇ、酢酸銅（ＩＩ）７．３０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに懸濁し、ピリジン４．３４ｍｌを加え、室温にて３７時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル（１：２）溶出分画より、標記化合物４．１２ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．１６　（ｓ，　９Ｈ）　１．２３　（ｓ，　９Ｈ）　５．９５　（ｓ，　２Ｈ）　６．２０　（ｓ，　２Ｈ）　７．４６−７．４８　（ｍ，　１Ｈ）　７．４２−７．７８　（ｍ，　２Ｈ）　７．７５　（ｓ，　１Ｈ）　８．０３−８．０６　（ｍ，　１Ｈ）　９．９２　（ｓ，　１Ｈ）
【０６３５】
ｂ）２，２−ジメチルプロピオン酸　［８−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（２−ホルミルフェニル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
【化４８２】

２，２−ジメチルプロピオン酸　［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（２−ホルミルフェニル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル２．５０ｇ、Ｎ−クロロコハク酸イミド８９６ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶解し、室温にて８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル（２：１）溶出分画より、標記化合物２．０ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：　１．１５　（ｓ，　９Ｈ）　１．２４　（ｓ，　９Ｈ）　５．９１　（ｓ，　２Ｈ）　６．１４　（ｓ，　２Ｈ）　７．４９−７．５１　（ｍ，　１Ｈ）　７．８１−７．８３　（ｍ，　２Ｈ）　８．０３−８．０６　（ｍ，　１Ｈ）　９．９２　（ｓ，　１Ｈ）
【０６３６】
ｃ）４−［１，３−ビス（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（２−ホルミルフェニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４８３】

２，２−ジメチルプロピオン酸　［８−クロロ−１−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−７−（２−ホルミルフェニル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル２．０ｇ、ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２．１５ｇを混合し１５０°Ｃで、１時間１０分攪拌した。反応混合物をクロロホルムにて希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル（１：１）溶出分画より、標記化合物１．９４ｇを得た。
【０６３７】
ｄ）４−［１，３−ビス（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４８４】

メチルトリフェニルホスホニウムブロミド３．５２ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解させ、カリウム第三ブトキシド９４８ｍｇを加えて、室温にて１時間攪拌した。得られた反応混合物に室温にて４−［１，３−ビス（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（２−ホルミルフェニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．９４ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を加え、室温にて３時間５０分攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル（２：１）溶出分画より、標記化合物７０４ｍｇを得た。
【０６３８】
ｅ）４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４８５】

４−［１，３−ビス（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル７０４ｍｇをテトラヒドロフラン７ｍｌ、メタノール１４ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム５１ｍｇを加え、室温にて１７分間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル（２：３）溶出分画より、標記化合物５１０ｍｇを得た。
【０６３９】
ｆ）４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−エトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４８６】

４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸エチル１９μｌ、炭酸カリウム２２ｍｇを加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して標記化合物８９ｍｇを得た。
【０６４０】
ｇ）４−［３−エトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４８７】

４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−エトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８９ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌ、メタノール２ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム７ｍｇを加え、室温にて３．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン　　酢酸エチル（１：２）溶出分画より、標記化合物６０ｍｇを得た。
【０６４１】
ｈ）４−［３−エトキシカルボニルメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
【化４８８】

４−［３−エトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル６０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル１７μｌ、炭酸カリウム１７ｍｇを加え、室温にて１３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮して標記化合物４８ｍｇを得た。
【０６４２】
ｉ）［１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−７−（２−ビニルフェニル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル　トリフルオロ酢酸塩
【化４８９】

４−［３−エトキシカルボニルメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物２．６８ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４３９（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０６４３】
実施例３４１ ． 　 ［１− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−７−（２− ビニルフェニル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ 酢酸　トリフルオロ酢酸塩
【化４９０】

４−［３−エトキシカルボニルメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル４０ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、２規定水酸化ナトリウム１ｍｌを加えて、９０℃にて４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンにて共沸し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物２９．５ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１１（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０６４４】
実施例３４２ ． 　 ２−［２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−７−（２− ビニルフェニル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化４９１】

２−ブロモアセトアミドを用いて実施例３４０ｆ）、ｇ）、　ｉ）と同様にして標記化合物１８．２ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　３９６（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０６４５】
実施例３４３ ． 　 ２−［１− メチル −２，６− ジオキソ −８−（ ピペラジン −１− イル ）−７−（２− ビニルフェニル ）−１，２，６，７− テトラヒドロプリン −３− イル ］ アセトアミド　トリフルオロ酢酸塩
【化４９２】

２−ブロモアセトアミドを用いて実施例３４０ｆ）、ｇ）、　ｈ）、　ｉ）と同様にして標記化合物１３ｍｇを得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ　（ＥＳＩ）　４１０（ＭＨ^＋−ＣＦ_３ＣＯＯＨ）
【０６４６】
【試験例１】
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
対照化合物１
国際公開第０２／０２５６０号パンフレットの実施例化合物のうち、最も活性が強いと思われる化合物を実施例に準じて合成した。
【０６４７】
【化４９３】

【０６４８】
対照化合物２（ＮＶＰ　ＤＰＰ７２８）
米国特許第６０１１１５５号明細書記載の化合物を、実施例に準じて合成した。
【０６４９】
【化４９４】

【０６５０】
ＤＰＰＩＶ阻害作用の測定
反応用緩衝液（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ　ｐＨ７．４，　０．１％　ＢＳＡ）にブタ腎臓より得られたＤＰＰ−ＩＶを１０ｍＵ／ｍＬになるよう溶解し、これを１１０μｌ添加した。さらに薬物を１５μｌ添加した後、室温で２０分間インキュベーションし、２ｍＭに溶解したＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｄｅを２５μｌ（最終濃度０．３３ｍＭ）加えて、酵素反応を開始した。反応時間は２０分とし、１Ｎ　リン酸溶液　２５μｌ加え、反応を停止した。この４０５ｎｍにおける吸光度を測定し、酵素反応阻害率を求めＩＣ_５０を算出した。
【０６５１】
【表１】

【０６５２】
【試験例２】
ｉｎ　ｖｉｖｏ試験
正常マウスの耐糖能に対する効果
動物：
雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（日本チャールス・リバーより購入）
方法：
被検化合物の調製及び投与：
被検化合物は、下表に示した用量で、０．５　％メチルセルロース　（ＭＣ）溶液に懸濁した。この被検化合物とＮＶＰ　ＤＰＰ７２８の懸濁液もしくは、溶媒対照群である０．５　％　ＭＣ溶液を１０　ｍＬ／ｋｇの用量で経口投与し、その３０分後に、グルコース溶液を１０ｍＬ／ｋｇの用量で経口投与した。グルコースは、２　ｇ／ｋｇの用量で経口投与した。
採血および血糖値の測定：
被検物質およびＮＶＰ　ＤＰＰ７２８の投与直前とグルコース溶液の投与直前および投与後３０、６０、１２０分後に、無麻酔下でマウスの尾静脈を剃刃で傷つけわずかに出血させる。血液１０μＬを採取し、直ちに０．６　Ｍ過塩素酸１４０　μＬに混合する。遠心分離（１５００　ｇ、１０分、４℃、冷却遠心機ＧＳ−６ＫＲ、ベックマン（株））して得た上清中のグルコースをグルコースＣＩＩテストワコー（和光純薬工業）を用いて測定した。
結果：
０．５　％　ＭＣ溶液、ＮＶＰ　ＤＰＰ７２８及び被検化合物の各投与群について、グルコース投与時から１２０分後までの血糖−時間曲線下面積　（ＡＵＣ_{０−１２０；}　Ａｒｅａ　Ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　Ｃｕｒｖｅ）を算出した。０．５％　ＭＣ溶液投与群のＡＵＣ_{０−１２０}を１００％、ＮＶＰ　ＤＰＰ７２８　（１０ｍｇ／ｋｇ）　投与群のＡＵＣ_{０−１２０}を０％としたときの、被検化合物の耐糖能改善度を以下の式で計算した。
耐糖能改善度（％）＝（被検化合物のＡＵＣ_{０−１２０}−ＮＶＰ　ＤＰＰ７２８　（１０ｍｇ／ｋｇ）　投与群のＡＵＣ_{０−１２０}）／（　０．５％　ＭＣ溶液投与群のＡＵＣ_{０−１２０}−ＮＶＰ　ＤＰＰ７２８　（１０ｍｇ／ｋｇ）　投与群のＡＵＣ_{０−１２０}）　　Ｘ　１００
この％値が低いほど耐糖能改善が良いことを示す。
【０６５３】
【表２】

【０６５４】
【試験例３】
ｉｎ　ｖｉｖｏ試験における投与タイミング許容性
食後高血糖是正のための薬剤は、理想的には食事直前の服薬でも、食事の１時間前の服薬であっても同等な食後高血糖改善作用をもたらすことが求められる。このことにより服薬タイミングの許容性を広げ、さらに確実な薬効が期待される優れた薬剤となる。
方法：
試験例２で示したｉｎ　ｖｉｖｏ試験（０．５時間前投与）とあわせて、
１．グルコース負荷（２ｇ／ｋｇ）と同時に被検化合物を投与（被検化合物を０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、これを等容量のグルコース溶液と混合し、１０ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与）
２．グルコース負荷（２ｇ／ｋｇ）の１時間前に被検化合物を投与（グルコース溶液の経口投与の１時間前に、０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁した被検化合物を経口投与する。いずれも１０ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与）
の各試験を行った。各試験において、それぞれの耐糖能改善度を算出し、好ましくは３倍以内の投与量の差で同等の改善度を示すこと、最も好ましくは同一投与量で同等の改善度を示すことで投与タイミング許容性を判断することができる。本発明化合物の中から、上記投与タイミング許容性を見出すことができた。
【０６５５】
【発明の効果】
本発明により、優れたＤＰＰＩＶ阻害作用を示すキサンチン誘導体を提供することができた。
したがって本発明における縮合イミダゾール誘導体は、例えば糖尿病治療剤、肥満治療剤、高脂血症治療剤、ＡＩＤＳ治療剤、骨粗鬆症治療剤、消化管障害治療剤、血管新生治療剤、不妊症治療剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、免疫調整剤、ホルモン調節剤、抗リウマチ剤、ガン治療剤等の治療・予防剤として有用である。
また経口投与による薬効を確認するため、耐糖能改善作用を指標とした試験をおこない、経口有効性を確認し、医薬としての有用性を見いだした。[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to a novel xanthine derivative having a DPPIV inhibitory action.
[0002]
[Prior art]
Dipeptidyl peptidase-IV (DPPIV) is a serine protease that specifically hydrolyzes a dipeptide of -X-Pro (X may be any amino acid) from the free N-terminus of a polypeptide chain. .
Glucose-dependent insulin secretion stimulating hormone secreted from the intestinal tract after meals, that is, incretin (GLP-1; Glucagon-Like Peptide-1 and GIP; Glucose-dependant Insulinotropic Polypeptide) is rapidly degraded and inactivated by DPPIV. Be transformed into By suppressing the degradation by DPPIV, the action of incretins (GLP-1 and GIP) is enhanced, and insulin secretion from pancreatic β cells by glucose stimulation is enhanced. As a result, it has been clarified that hyperglycemia is improved after an oral glucose tolerance test (see Non-Patent Document 1). It has also been clarified that GLP-1 is involved in appetite and food intake suppression effects, and that GLP-1 has a β cell protective effect based on pancreatic β cell differentiation and proliferation promoting effects.
From these facts, it can be expected that DPPIV inhibitors can be useful therapeutic agents and preventive agents for diseases involving GLP-1 and GIP such as obesity and diabetes.
[0003]
Furthermore, the relevance of dipeptidyl peptidase IV to various diseases described below has been reported, and from these, it can be expected that a DPPIV inhibitor can be a therapeutic agent for them.
(1) A preventive and therapeutic agent for AIDS (see Non-Patent Document 2)
(2) Agent for preventing and treating osteoporosis (see Non-Patent Document 3)
(3) Prevention and treatment of gastrointestinal disorders (intestinal disorder) (see Non-Patent Document 4)
(4) Prevention and treatment of diabetes, obesity and hyperlipidemia (see Non-Patent Documents 5 and 6)
(5) Agent for preventing and treating angiogenesis (see Non-Patent Document 7)
(6) Prevention and treatment agent for infertility (see Patent Document 1)
(7) Preventive and therapeutic agents for inflammatory diseases, autoimmune diseases, and rheumatoid arthritis (see Non-Patent Document 8)
(8) Cancer preventive and therapeutic agents (see Non-Patent Documents 9 and 10)
[0004]
DPPIV inhibitors are disclosed in Patent Documents 2 to 15 and the like, but are structurally different from the present invention.
Patent Literatures 16 and 17 describe that certain xanthine derivatives have a DPPIV inhibitory effect and their use as therapeutic agents for diabetes. However, most of the compounds described in Examples in Patent Document 16 are a benzyl group or a benzyl group having a substituent at the 7-position, and the inhibitory activity is not disclosed. is not. Most of the compounds described in Examples in Patent Document 17 have a 3-methyl-2-buten-1-yl group at the 7-position and a 3-aminopiperidin-1-yl group at the 8-position, and are disclosed in the present invention. It is clearly different from the compounds that have been used.
[0005]
[Non-Patent Document 1]
Diabetologia {1999} Nov; 42 (11): 1324-31 [Non-Patent Document 2]
Science, 262, 2045-2050, 1993.
[Non-Patent Document 3]
Clinical @ chemistry, $ 34, $ 2499-2501, $ 1988. [Non-Patent Document 4]
Endocrinology, $ 141, $ 4013-4020, $ 2000. [Non-Patent Document 5]
Diabetes, $ 47, $ 1663-1670, $ 1998,
[Non-Patent Document 6]
Life @ Sci; 66 (2): 91-103, $ 2000
[Non-Patent Document 7]
Agents and actions, 32, 125-127, 1991. [Non-Patent Document 8]
2001, 166, 2041-2048, The Journal of Immunology. [Non-Patent Document 9]
Br J Cancer 1999 Mar; 79 (7-8): 1042-8,
[Non-Patent Document 10]
J \ Androl \ 2000 Mar-Apr; 21 (2): 220-6
[0006]
[Patent Document 1]
International Publication No. 00/56296 pamphlet
[Patent Document 2]
International Publication No. 95/29691 pamphlet
[Patent Document 3]
WO 97/40832 pamphlet
[Patent Document 4]
International Patent Publication No. WO 99/61431 pamphlet
[Patent Document 5]
International Publication No. 99/67279 pamphlet
[Patent Document 6]
International Publication No. 00/34241 pamphlet
[Patent Document 7]
U.S. Pat. No. 6,011,155
[Patent Document 8]
US Pat. No. 6,303,661
[Patent Document 9]
WO 02/14271 pamphlet
[Patent Document 10]
WO 02/30890 pamphlet
[Patent Document 11]
WO 02/38541 pamphlet
[Patent Document 12]
WO 02/051836 pamphlet
[Patent Document 13]
WO 02/062764 pamphlet
[Patent Document 14]
WO 02/076450 pamphlet
[Patent Document 15]
WO 02/083128 pamphlet
[Patent Document 16]
WO 02/02560 pamphlet
[Patent Document 17]
WO 02/068420 pamphlet
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
As described above, it has been desired to provide a compound having a DPPIV inhibitory activity useful as a medicine. However, a compound that exhibits an excellent DPPIV inhibitory activity and has high utility as a medicine and effectively acts in clinical practice has not yet been found. That is, an object of the present invention is to search for and find a compound having a DPPIV inhibitory activity, which is useful as a therapeutic / prophylactic / ameliorating agent for diabetes and the like.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies in view of the above circumstances, and as a result, have found that certain xanthine derivatives have excellent DPPIV inhibitory activity and oral efficacy, and have completed the present invention.
[0009]
That is, the present invention
<1> General formula (I)
Embedded image

[0010]
[Wherein m and n may be the same or different, and mean 0 or 1;
R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹And R⁴²Represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, which may be the same or different,_1-6Alkyl group, optionally substituted C_1-6An alkoxy group, an optionally substituted C_1-6Alkylthio group, optionally substituted C_1-6A hydroxyalkyl group, an optionally substituted C_1-6A hydroxyalkoxy group, an optionally substituted C_1-6A hydroxyalkylthio group, an optionally substituted C_1-6An aminoalkyl group, an optionally substituted C_1-6An aminoalkoxy group, an optionally substituted C_1-6An aminoalkylthio group, an optionally substituted C_1-6Halogenated alkyl group, optionally substituted C_1-6Halogenated alkoxy group, optionally substituted C_1-6Halogenated alkylthio group, optionally substituted C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_1-6Alkoxy C_1-6An alkoxy group, an optionally substituted C_1-6Alkoxy C_1-6Alkylthio group, optionally substituted C_1-6Alkylthio C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_3-7Cycloalkyl group, optionally substituted C_3-7Cycloalkyl C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_3-7Cycloalkyloxy group, optionally substituted C_3-7Cycloalkyl C_1-6Alkyloxy group, optionally substituted C_3-7Cycloalkylthio group, optionally substituted C_2-6Alkenyl group, optionally substituted C_2-6Alkenyloxy group, optionally substituted C_2-6Alkenylthio group, optionally substituted C_2-6Alkynyl group, optionally substituted C_2-6Alkynyloxy group, optionally substituted C_2-6Alkynylthio group, optionally substituted C_6-12Aryl group, 5- to 14-membered heteroaryl group which may have a substituent, C which may have a substituent_6-12An aryloxy group, an optionally substituted C_6-12Arylthio group, optionally substituted C_6-12Aryl C_1-65-14 membered heteroaryl C optionally having an alkyl group or a substituent_1-6Alkyl group, optionally substituted C_6-12Aryl C_1-6Alkyloxy group, optionally substituted C_6-12Aryl C_1-6Alkylthio group, optionally substituted C_2-7Aliphatic acyl group, optionally substituted C_7-19Aromatic acyl group, optionally substituted C_2-7Aliphatic alkoxycarbonyl group, optionally substituted C_7-19An aryloxycarbonyl group, an optionally substituted C_1-6Aliphatic sulfonyl group, optionally substituted C_6-18Aromatic sulfonyl group, optionally substituted C_2-7A cyanoalkyl group of the formula —N (R³) R⁴(Where R³And R⁴Is a hydrogen atom which may be the same or different, a cyano group, a formyl group, a C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_2-6A hydroxyalkyl group, an optionally substituted C_2-6An aminoalkyl group, an optionally substituted C_2-6Halogenated alkyl group, optionally substituted C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_3-7Cycloalkyl group, optionally substituted C_2-6Alkenyl group, optionally substituted C_2-6Alkynyl group, optionally substituted C_6-12Aryl group, 5- to 14-membered heteroaryl group which may have a substituent, C which may have a substituent_6-12Aryl C_1-65-14 membered heteroaryl C optionally having an alkyl group or a substituent_1-6Alkyl group, optionally substituted C_1-6Aliphatic sulfonyl group or an optionally substituted C_6-18An aromatic sulfonyl group (also R³And R⁴May form a bond with each other to form a ring having one or more optionally substituted heteroatoms). ), A general formula
Embedded image

(Where a means 0 to 4; R⁵And R⁶Represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, which may be the same or different,_1-6Alkyl group, optionally substituted C_1-6An alkoxy group, an optionally substituted C_1-6Alkylthio group, optionally substituted C_1-6A hydroxyalkyl group, an optionally substituted C_1-6A hydroxyalkoxy group, an optionally substituted C_1-6A hydroxyalkylthio group, an optionally substituted C_1-6An aminoalkyl group, an optionally substituted C_1-6An aminoalkoxy group, an optionally substituted C_1-6An aminoalkylthio group, an optionally substituted C_1-6Halogenated alkyl group, optionally substituted C_1-6Halogenated alkoxy group, optionally substituted C_1-6Halogenated alkylthio group, optionally substituted C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_1-6Alkoxy C_1-6An alkoxy group, an optionally substituted C_1-6Alkoxy C_1-6Alkylthio group, optionally substituted C_1-6Alkylthio C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_3-7Cycloalkyl group, optionally substituted C_3-7Cycloalkyl C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_3-7Cycloalkyloxy group, optionally substituted C_3-7Cycloalkyl C_1-6Alkyloxy group, optionally substituted C_3-7Cycloalkylthio group, optionally substituted C_2-6Alkenyl group, optionally substituted C_2-6Alkenyloxy group, optionally substituted C_2-6Alkenylthio group, optionally substituted C_2-6Alkynyl group, optionally substituted C_2-6Alkynyloxy group, optionally substituted C_2-6Alkynylthio group, optionally substituted C_6-12Aryl group, 5- to 14-membered heteroaryl group which may have a substituent, C which may have a substituent_6-12An aryloxy group, an optionally substituted C_6-12Arylthio group, optionally substituted C_6-12Aryl C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_6-12Aryl C_1-6An alkoxy group, an optionally substituted C_6-12Aryl C_1-6Alkylthio group, 5-14 membered heteroaryl C optionally having substituent (s)_1-6Alkyl group, optionally substituted C_2-7Aliphatic acyl group, optionally substituted C_7-19Aromatic acyl group, optionally substituted C_2-7Aliphatic alkoxycarbonyl group, optionally substituted C_7-19An aryloxycarbonyl group, an optionally substituted C_1-6Aliphatic sulfonyl group, optionally substituted C_6-18Aromatic sulfonyl group, optionally substituted C_2-7A cyanoalkyl group or a formula -N (R³) R⁴(Where R³And R⁴Each represents a group represented by the same group as defined above).⁵And R⁶May form a bond with each other);⁷Is a hydroxyl group or an optionally substituted C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_1-6An alkoxy group, an optionally substituted C_3-7Cycloalkyl group, optionally substituted C_6-12An aryl group or an optionally substituted C_6-12An aryloxy group, a 5- to 14-membered heteroaryl group which may have a substituent, a 5- to 14-membered heteroaryloxy group which may have a substituent, or a compound represented by the formula -N (R³) R⁴(Where R³And R⁴Each means the same group as defined above. ) Means a group represented by³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹And R⁴²Any two may be bonded);
R¹And R²Represents a hydrogen atom which may be the same or different, and a C which may have a substituent._1-6Alkyl group, optionally substituted C_1-6A hydroxyalkyl group, an optionally substituted C_1-6An aminoalkyl group, an optionally substituted C_1-6Halogenated alkyl group, optionally substituted C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_1-6Alkylthio C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_3-7Cycloalkyl group, optionally substituted C_3-7Cycloalkyl C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_3-6Alkenyl group, optionally substituted C_3-6Alkynyl group, optionally substituted C_6-12Aryl group, 5- to 14-membered heteroaryl group which may have a substituent, C which may have a substituent_6-12Aryl C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_6-12Aryloxy C_1-65-14 membered heteroaryl C optionally having an alkyl group or a substituent_1-6Alkyl group, 3- to 10-membered heterocyclic group optionally having substituent (s), 3- to 10-membered heterocyclic ring C optionally having substituent (s)_1-6Alkyl group, optionally substituted C_1-6Aliphatic sulfonyl group, optionally substituted C_6-18Aromatic sulfonyl group, optionally substituted C_2-7Cyanoalkyl group or general formula
Embedded image

(Where a, R⁵, R⁶And R⁷Each represents the same group as defined above. ) Means a group represented by:
X represents C which may have a substituent_3-6Alkenyl group, optionally substituted C_3-6Alkynyl group, optionally substituted C_6-12An aryl group or a 5- to 14-membered heteroaryl group which may have a substituent (X is R³¹, R³², R³³, R³⁴May form a bond with any one of the above). Wherein m and n both represent 0 in the general formula (I);³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹And R⁴²Represents a hydrogen atom, and
(1) X is a 2-propenyl group and R¹Is a methyl group and R²Represents a methyl group;
(2) X is a 2-propenyl group and R¹Is a hydrogen atom and R²Is a compound representing a methyl group,
(3) X is a 2-methyl-2-propenyl group and R¹Is a hydrogen atom and R²Represents a methyl group;
(4) X is a 2-buten-1-yl group and R¹Is a hydrogen atom and R²Represents a methyl group;
(5) X is a 3-chloro-2-buten-1-yl group and R¹Is a hydrogen atom and R²Represents a methyl group;
(6) X is a 3-methyl-2-buten-1-yl group and R¹Is a methyl group and R²Represents a methyl group;
(7) X is a 3-methyl-2-buten-1-yl group and R¹Is a phenethyl group and R²Represents a methyl group;
(8) X is a 3-methyl-2-buten-1-yl group and R¹Is a phenacyl group and R²Represents a methyl group;
(9) X is a 2,3-dimethyl-2-buten-1-yl group and R¹Is a methyl group and R²Represents a methyl group;
(10) X is an (E) -2-methyl-2-buten-1-yl group and R¹Is a methyl group and R²Represents a methyl group;
(11) X is a (Z) -2-methyl-2-buten-1-yl group and R¹Is a methyl group and R²Represents a methyl group;
(12) X is a 2-propynyl group and R¹Is a methyl group and R²Represents a methyl group;
In the general formula (I), m represents 0, n represents 1, and R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹And R⁴²Represents a hydrogen atom, and
(13) X is a 3-methyl-2-buten-1-yl group and R¹Is a methyl group and R²Represents a methyl group;
(14) X is a 3-methyl-2-buten-1-yl group and R¹Is a phenethyl group and R²Represents a methyl group;
(15) X is a 3-methyl-2-buten-1-yl group and R¹Is a phenacyl group and R²Represents a methyl group;
In the general formula (I), m represents 0, n represents 1, and R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹And R⁴²Represents a hydrogen atom, and R³⁵And R³⁶One of them represents a hydrogen atom, the other represents an amino group, and
(16) X is a 3-methyl-2-buten-1-yl group and R¹Is a methyl group and R²Represents a methyl group;
The above-mentioned compounds (1) to (16) are excluded) or a salt thereof or a hydrate thereof:
[0011]
<2> X is C_3-6The compound according to <1>, which is an alkynyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof:
[0012]
<3> The compound according to <1>, wherein X is a 2-butynyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof:
[0013]
<4> C wherein X may have one or more substituents_3-6The compound according to <1>, which is an alkenyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof:
[0014]
<5> The compound according to <1>, wherein X is a 2-propenyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof:
[0015]
<6> The compound according to <1>, wherein X is a 3-methyl-2-buten-1-yl group, a salt thereof, or a hydrate thereof:
[0016]
<7> The compound according to <1>, wherein X is a phenyl group which may have a substituent, a salt thereof, or a hydrate thereof:
[0017]
<8> X is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a fluoromethyl group, an ethenyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an acetyl group, a cyano group, a formyl group and C_2-7The compound according to <1>, which is a phenyl group optionally having a group selected from the group consisting of an aliphatic alkoxycarbonyl group at the 2-position of the phenyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof:
[0018]
<9> m is 0, n is 1, R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁷, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹And R⁴²Are all hydrogen atoms, the compound according to any one of <1> to <8>, a salt thereof, or a hydrate thereof:
[0019]
<10> m and n are both 0, and R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹And R⁴²Are all hydrogen atoms, the compound according to any one of <1> to <8>, a salt thereof, or a hydrate thereof:
[0020]
<11> R¹And R²Represents a hydrogen atom which may be the same or different, and a C atom which may have a substituent._1-6Alkyl group, optionally substituted C_1-6Halogenated alkyl group, optionally substituted C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_3-7Cycloalkyl group, optionally substituted C_3-7Cycloalkyl C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_3-6Alkenyl group, optionally substituted C_3-6Alkynyl group, optionally substituted C_3-7Cycloalkenyl group, optionally substituted C_6-12Aryl group, 5- to 14-membered heteroaryl group which may have a substituent, 3- to 10-membered heterocyclic group which may have a substituent, C which may have a substituent_6-12Aryl C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_6-12Aryloxy C_1-65-14 membered heteroaryl C optionally having an alkyl group or a substituent_1-65-14 membered heteroaryloxy C optionally having an alkyl group or a substituent_1-6Alkyl group, optionally substituted 3- to 10-membered heterocycle C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_2-7Cyanoalkyl group or general formula
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[0021]
(Where a means 1 to 3; R⁵And R⁶Is a hydrogen atom, a halogen atom, which may be the same or different, and a C which may have a substituent._1-6Alkyl group, optionally substituted C_1-6A hydroxyalkyl group, an optionally substituted C_6-12Aryl group, 5- to 14-membered heteroaryl group which may have a substituent, C which may have a substituent_6-12Aryl C_1-65-14 membered heteroaryl C optionally having an alkyl group or a substituent_1-6Means an alkyl group (also R⁵And R⁶May form a bond with each other. ); R⁷Is a hydroxyl group or an optionally substituted C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_1-6An alkoxy group, an optionally substituted C_6-12An aryl group, a 5- to 14-membered heteroaryl group which may have a substituent or a group represented by the formula -N (R³) R⁴(Where R³And R⁴Each represents a hydrogen atom which may be the same or different, and a C which may have a substituent._1-6Alkyl group, optionally substituted C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_3-7Cycloalkyl group, optionally substituted C_3-6Alkenyl group, optionally substituted C_3-6Alkynyl group, optionally substituted C_6-12Aryl group, 5- to 14-membered heteroaryl group which may have a substituent, C which may have a substituent_6-12Aryl C_1-65-14 membered heteroaryl C optionally having an alkyl group or a substituent_1-6Alkyl group (also R³And R⁴May form a bond with each other to form a ring having one or more optionally substituted heteroatoms. ). ). The compound according to any one of <1> to <10>, or a salt thereof or a hydrate thereof:
[0022]
<12> R¹And R²Represents a hydrogen atom which may be the same or different, and a C atom which may have a substituent._1-6Alkyl group, optionally substituted C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_3-7Cycloalkyl group, optionally substituted C_3-6Alkenyl group, optionally substituted C_3-6Alkynyl group, optionally substituted 3- to 10-membered heterocyclic group, optionally substituted C_6-12Aryl C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_6-12Aryloxy C_1-6Alkyl group, optionally substituted 3- to 10-membered heterocycle C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_2-7Cyanoalkyl group or general formula
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[0023]
(Where a means 1; R⁵And R⁶Represents a hydrogen atom which may be the same or different, and a C which may have a substituent._1-6C which may have an alkyl group or a substituent_6-12R represents an aryl group;⁷Is a hydroxyl group or an optionally substituted C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_1-6An alkoxy group, an optionally substituted C_6-12An aryl group or a formula -N (R³) R⁴(Where R³And R⁴Each represents a hydrogen atom which may be the same or different, and a C which may have a substituent._1-6Alkyl group, optionally substituted C_3-7Cycloalkyl group, optionally substituted C_3-6An alkynyl group or an optionally substituted C_6-12Aryl group (also R³And R⁴May form a bond with each other to form a ring having one or more optionally substituted heteroatoms. ). ). The compound according to any one of <1> to <10>, or a salt thereof or a hydrate thereof:
[0024]
<13> R¹Is a hydrogen atom or an optionally substituted C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_3-6Alkynyl group, optionally substituted C_2-7A cyanoalkyl group, an optionally substituted C_6-12Aryl C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_6-12Aryloxy C_1-6Alkyl group or general formula
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[0025]
(Where a means 1; R⁵And R⁶Are both hydrogen atoms; R⁷Is a hydroxyl group or an optionally substituted C_1-6An alkoxy group, a phenyl group which may have a substituent or a group represented by the formula -N (R³) R⁴(Where R³And R⁴Each represents a hydrogen atom which may be the same or different, or a C atom which may have a substituent_1-6Shows an alkyl group. ). The compound according to any one of <1> to <12>, a salt thereof, or a hydrate thereof:
[0026]
<14> R¹Is a hydrogen atom, C_1-6Alkyl group, C_3-6Alkynyl group, cyanomethyl group, benzyl group which may have a substituent, phenethyl group which may have a substituent, phenoxyethyl group which may have a substituent or a general formula
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[0027]
(Where a means 1; R⁵And R⁶Are both hydrogen atoms; R⁷Is a hydroxyl group, C_1-6It means an alkoxy group or a phenyl group which may have a substituent. The compound according to any one of <1> to <12>, a salt thereof, or a hydrate thereof:
[0028]
<15> R¹Is a hydrogen atom, a methyl group, a 2-propynyl group, a 2-butynyl group, a cyanomethyl group, a phenethyl group, a phenoxyethyl group or a general formula
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(Where a means 1; R⁵And R⁶Are both hydrogen atoms; R⁷Is a hydroxyl group, C_1-6It means an alkoxy group or a phenyl group. The compound according to any one of <1> to <12>, a salt thereof, or a hydrate thereof:
[0029]
<16> R²Is a hydrogen atom or an optionally substituted C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl group, optionally substituted 3- to 10-membered heterocycle C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_6-12Aryl C_1-6Alkyl group, general formula
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[0030]
(Where a means 1; R⁵And R⁶Is a hydrogen atom which may be the same or different,_1-6R represents an alkyl group or a phenyl group;⁷Is a hydroxyl group, C_1-6Alkyl group, C_1-6An alkoxy group, a phenyl group which may have a substituent or —N (R³) R⁴(Where R³And R⁴Each represents a hydrogen atom which may be the same or different, C_1-6Alkyl group, C_3-7Cycloalkyl group, C_3-6Alkynyl group or C_6-12Aryl group (also R³And R⁴May form a bond with each other to form a ring having one or more heteroatoms. ). ). ) Or a general formula
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[0031]
(Where Y is an oxygen atom, or -NR⁸(Where R⁸Is a hydrogen atom, or C_1-6It means an alkyl group. ). The compound according to any one of <1> to <15>, a salt thereof, or a hydrate thereof:
[0032]
<17> R²Is an optionally substituted C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl group, optionally substituted 3- to 10-membered heterocycle C_1-6Alkyl group, optionally substituted C_6-12Aryl C_1-6Alkyl group, general formula
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[0033]
(Where a means 1; R⁵And R⁶Is a hydrogen atom which may be the same or different,_1-6R represents an alkyl group or a phenyl group;⁷Is a hydroxyl group, C_1-6Alkyl group, C_1-6An alkoxy group, a phenyl group which may have a substituent or a group represented by the formula -N (R³) R⁴(Where R³And R⁴Each represents a hydrogen atom which may be the same or different, C_1-6Alkyl group, C_3-7Cycloalkyl group, C_3-6Alkynyl group or C_6-12Aryl group (also R³And R⁴May form a bond with each other to form a ring having one or more heteroatoms. ). ). ) Or a general formula
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[0034]
(Where Y is an oxygen atom, or -NR⁸(Where R⁸Is a hydrogen atom, or C_1-6It means an alkyl group. ). The compound according to any one of <1> to <15>, a salt thereof, or a hydrate thereof:
[0035]
<18> R²Is a hydrogen atom, C_1-6Alkyl group, C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl group, tetrahydrofuranylmethyl group, benzyl group which may have a substituent, general formula
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[0036]
(Where a means 1; R⁵And R⁶Is a hydrogen atom which may be the same or different,_1-6R represents an alkyl group or a phenyl group;⁷Is a hydroxyl group, C_1-6Alkyl group, C_1-6An alkoxy group, a phenyl group which may have a substituent or a compound of the formula -N (R³) R⁴(Where R³And R⁴Each represents a hydrogen atom which may be the same or different, or C_1-6It means an alkyl group. ). ) Or a general formula
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[0037]
(Where Y is an oxygen atom, or -NR⁸(Where R⁸Is a hydrogen atom, or C_1-6It means an alkyl group. ). The compound according to any one of <1> to <15>, a salt thereof, or a hydrate thereof:
[0038]
<19> R²Is C_1-6Alkoxy C_1-6Alkyl group, tetrahydrofuranylmethyl group, benzyl group which may have a substituent, general formula
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[0039]
(Where a means 1; R⁵And R⁶Is a hydrogen atom which may be the same or different,_1-6R represents an alkyl group or a phenyl group;⁷Is a hydroxyl group, C_1-6Alkyl group, C_1-6An alkoxy group, a phenyl group which may have a substituent or a compound of the formula -N (R³) R⁴(Where R³And R⁴Each represents a hydrogen atom which may be the same or different, or C_1-6It means an alkyl group. ). ) Or a general formula
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[0040]
(Where Y is an oxygen atom, or -NR⁸(Where R⁸Is a hydrogen atom, or C_{1- 6}It means an alkyl group. ). The compound according to any one of <1> to <15>, a salt thereof, or a hydrate thereof:
[0041]
<20> R²Is a hydrogen atom, C_1-6Alkyl group, ethoxyethyl group, tetrahydrofuranylmethyl group, general formula
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[0042]
(Where a means 1; R⁵And R⁶Represents a hydrogen atom, a methyl group or a phenyl group, each of which may be the same or different;⁷Is a hydroxyl group, C_1-6It means an alkoxy group or a phenyl group. ) Or a general formula
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(Where Y is -NR⁸(Where R⁸Represents a hydrogen atom. ). The compound according to any one of <1> to <15>, a salt thereof, or a hydrate thereof:
[0043]
<21> R²Is an ethoxyethyl group, a tetrahydrofuranylmethyl group, a general formula
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[0044]
(Where a means 1; R⁵And R⁶Represents a hydrogen atom, a methyl group or a phenyl group, each of which may be the same or different;⁷Is a hydroxyl group, C_1-6It means an alkoxy group or a phenyl group. ) Or a general formula
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(Where Y is -NR⁸(Where R⁸Represents a hydrogen atom. ). The compound according to any one of <1> to <15>, a salt thereof, or a hydrate thereof:
<22> The compound is
(1) 7- (2-butynyl) -1,3-dimethyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(2) 7- (2-butynyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(3) [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] acetic acid methyl ester ,
(4) 7- (2-butynyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -1- (2-propynyl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(5) 1,7-bis (2-butynyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(6) [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] acetonitrile,
(7) 7- (2-butynyl) -3-methyl-1-[(2-oxo-2-phenyl) ethyl] -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6 -Zeon,
(8) 7- (2-butynyl) -3-ethyl-1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(9) [7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetic acid methyl ester ,
(10) {7- (2-butynyl) -3- (2-tetrahydrofuranyl) methyl-1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(11) Methyl [7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] phenylacetate ester,
(12) 7- (2-butynyl) -3-propyl-1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(13) 7- (2-butynyl) -3- (2-oxo-2-phenethyl) -1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(14) 2- [7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] propion Acid ethyl ester,
(15) 7- (2-butynyl) -3- (2-ethoxyethyl) -1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(16) 7- (2-butynyl) -3-isopropyl-1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(17) 7- (2-butynyl) -3- (3,3-dimethyl-2-oxobutyl) -1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6- Zeon,
(18) 7- (2-butynyl) -1-methyl-3- (2-oxopyrrolidin-3-yl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione ,
(19) 7- (2-butynyl) -3- (2-ethoxyethyl) -1- (2-oxo-2-phenylethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine- 2,6-dione,
(20) [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydro Purin-3-yl] acetic acid methyl ester,
(21) [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl Acetic acid ethyl ester,
(22) [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl Acetic acid,
(23) 7- (2-butynyl) -3- [2-oxo-2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] -1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3, 7-dihydropurine-2,6-dione,
(24) 2- [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurine-3 -Yl] -N-methylacetamide,
(25) 2- [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurine-3 -Yl] -N-cyclopropylacetamide,
(26) 2- [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurine-3 -Yl] -N-phenylacetamide,
(27) 2- [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurine-3 -Yl] -N- (2-propynyl) acetamide,
(28) 7- (2-butynyl) -1- (2-ethoxyethyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(29) 7- (2-butynyl) -1-ethyl-3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(30) 7- (2-butynyl) -1- [2- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2, 6-dione,
(31) 7- (2-butynyl) -3-methyl-1- (2-phenoxyethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(32) 2- [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-ylmethyl]- Benzonitrile,
(33) 4- [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-ylmethyl] benzoic acid Acid methyl ester,
(34) 3- [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-ylmethyl] benzoic Acid methyl ester,
(35) 7- (2-butynyl) -3-methyl-1- (2-phenylethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(36) 2- [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl]- N-phenylacetamide,
(37) 7- (2-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(38) 7- (2-vinylphenyl) -1,3-dimethyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(39) 7- (2-chlorophenyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(40) 7- (2-chlorophenyl) -3-methyl-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(41) 7- (2-chlorophenyl) -3-methyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione ,
(42) 7- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(43) [7- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin {-1-yl] acetonitrile,
(44) 7- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6- Zeon,
(45) 7- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-1- (2-phenylethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(46) 7- (2-vinylphenyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(47) 7- (2-chlorophenyl) -3- (2-oxo-2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydro-purine-2,6-dione;
(48) {2- [7- (2-Chlorophenyl) -2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] -4-hydroxybutyi Rick Acid,
(49) 2- [7- (2-chlorophenyl) -2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetamide,
(50) [7- (2-chlorophenyl) -1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetic acid,
(51) [7- (2-chlorophenyl) -2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetic acid,
(52) [7- (2-chlorophenyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl Acetic acid,
(53) 2- [7- (2-chlorophenyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurine-3 -Yl] acetamide,
(54) 7- (2-butynyl) -3-benzyl-1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(55) 2- [7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetamide ,
(56) 7- (2-butynyl) -3- (2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl) -1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6- Zeon,
(57) 7- (2-butynyl) -3- (2-ethoxyethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(58) [7- (2-butynyl) -3- (2-ethoxyethyl) -2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurine-1- Yl] acetic acid methyl ester,
(59) [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenoxyethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurine-3- Yl] acetic acid ethyl ester,
(60) Ethyl [1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -7- (2-vinylphenyl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetate Esters and
(61) From [1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -7- (2-vinylphenyl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetic acid Any one compound selected, a salt thereof, or a hydrate thereof:
[0045]
<23> The compound is
(1) 7- (2-butynyl) -1,3-dimethyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(2) 7- (2-butynyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(3) [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] acetic acid methyl ester ,
(4) 7- (2-butynyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -1- (2-propynyl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(5) 1,7-bis (2-butynyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(6) [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] acetonitrile,
(7) 7- (2-butynyl) -3-methyl-1-[(2-oxo-2-phenyl) ethyl] -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6 -Zeon,
(8) 7- (2-butynyl) -3-ethyl-1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(9) [7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetic acid methyl ester ,
(10) {7- (2-butynyl) -3- (2-tetrahydrofuranyl) methyl-1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(11) methyl [7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] phenylacetate ester,
(12) 7- (2-butynyl) -3-propyl-1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(13) 7- (2-butynyl) -3- (2-oxo-2-phenethyl) -1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(14) 2- [7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] propion Acid ethyl ester,
(15) 7- (2-butynyl) -3- (2-ethoxyethyl) -1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(16) 7- (2-butynyl) -3-isopropyl-1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(17) 7- (2-butynyl) -3- (3,3-dimethyl-2-oxobutyl) -1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6- Zeon,
(18) 7- (2-butynyl) -1-methyl-3- (2-oxopyrrolidin-3-yl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione ,
(19) 7- (2-butynyl) -3- (2-ethoxyethyl) -1- (2-oxo-2-phenylethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine- 2,6-dione,
(20) [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydro Purin-3-yl] acetic acid methyl ester,
(21) [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl Acetic acid ethyl ester,
(22) [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl Acetic acid,
(23) 7- (2-butynyl) -3- [2-oxo-2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] -1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3, 7-dihydropurine-2,6-dione,
(24) 2- [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurine-3 -Yl] -N-methylacetamide,
(25) 2- [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurine-3 -Yl] -N-cyclopropylacetamide,
(26) 2- [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurine-3 -Yl] -N-phenylacetamide and
(27) 2- [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurine-3 -Yl] -N- (2-propynyl) acetamide, any one compound or a salt thereof, or a hydrate thereof:
[0046]
<24> A dipeptidyl peptidase IV (DPPIV) inhibitor comprising the compound according to any one of <1> to <23>, a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient:
[0047]
<25> A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of <1> to <23> or a salt thereof or a hydrate thereof, and a formulation auxiliary agent:
[0048]
<26> A prophylactic or therapeutic agent for a diabetic disease comprising the compound according to any one of <1> to <23> or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient:
[0049]
<27> Diabetes, obesity, hyperlipidemia, AIDS, osteoporosis, gastrointestinal tract disorder, angiogenesis comprising the compound according to any one of <1> to <23> or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient. Agents for the prevention or treatment of infertility, inflammatory diseases, allergic diseases or cancer:
[0050]
<28> An immunomodulator comprising the compound according to any one of <1> to <23>, a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient:
[0051]
<29> Hormonal modulator comprising the compound according to any one of <1> to <23> or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient:
[0052]
<30> An antirheumatic agent comprising the compound according to any one of <1> to <23> or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient:
About.
[0053]
Hereinafter, the meanings of terms, symbols, and the like described in this specification will be described, and the present invention will be described in detail.
[0054]
In the present specification, the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but in the present invention, all geometric isomers occurring in the structure of the compound, optical isomers based on asymmetric carbon, axial It includes isomers such as isomers, stereoisomers, tautomers, and isomer mixtures, and is not limited to the description of formulas for convenience, and may be either one isomer or a mixture. Therefore, an optically active compound and a racemic compound having an asymmetric carbon atom in the molecule may exist, but are not particularly limited in the present invention, and both cases are included. Further, there may be crystal polymorphs, but there is no limitation as well, and any one of the crystal forms may be single or a mixture, and it may be an anhydride or a hydrate. .
[0055]
"C" represented in the present specification_1-6The “alkyl group” is a monovalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from an aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms, and is a straight-chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms. A chain alkyl group, specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, n-pentyl group, i-pentyl group, sec-pentyl group, neopentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, n-hexyl group, i -Hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3- Dimethylbutyl group, 2,3-di Butyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group , A 1-ethyl-2-methylpropyl group, and the like, preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a sec-butyl group, and a t- It is a butyl group.
[0056]
"C" represented in the present specification_1-6The “alkylene group” is defined as “C_1-6Alkyl group "means a divalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from the alkyl group. Specifically, for example, a methylene group, an ethylene group, a methylethylene group, a propylene group, an ethylethylene group, Examples thereof include a 1-dimethylethylene group, a 1,2-dimethylethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, and a hexamethylene group, and a methylene group and an ethylene group are preferable.
[0057]
"C" represented in the present specification_1-6“Alkoxy group” means “C” as defined above._1-6"Alkyl group" means an bonded oxy group, specifically, for example, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, sec-butoxy group , T-butoxy group, n-pentyloxy group, i-pentyloxy group, sec-pentyloxy group, neopentyloxy group, 1-methylbutoxy group, 2-methylbutoxy group, 1,1-dimethylpropoxy group, 1 , 2-dimethylpropoxy group, n-hexyloxy group, i-hexyloxy group, 1-methylpentyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 3-methylpentyloxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 2-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 1,3-dimethylbutoxy group, 2,3-dimethylbutoxy group, 3,3- Methylbutoxy group, 1-ethylbutoxy group, 2-ethylbutoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,2,2-trimethylpropoxy group, 1-ethyl-1-methylpropoxy group, 1-ethyl- Examples thereof include a 2-methylpropoxy group, and a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, an n-butoxy group, an i-butoxy group, a sec-butoxy group, and a t-butoxy group.
[0058]
"C" represented in the present specification_1-6“Alkylthio group” refers to “C_1-6"Alkyl group" means a bonded thio group, specifically, for example, a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an i-propylthio group, an n-butylthio group, an i-butylthio group, a sec-butylthio group , T-butylthio, n-pentylthio, i-pentylthio, sec-pentylthio, neopentylthio, 1-methylbutylthio, 2-methylbutylthio, 1,1-dimethylpropylthio, , 2-dimethylpropylthio, n-hexylthio, i-hexylthio, 1-methylpentylthio, 2-methylpentylthio, 3-methylpentylthio, 1,1-dimethylbutylthio, 2-dimethylbutylthio, 2,2-dimethylbutylthio, 1,3-dimethylbutylthio, 2,3-dimethylbutylthio Group, 3,3-dimethylbutylthio group, 1-ethylbutylthio group, 2-ethylbutylthio group, 1,1,2-trimethylpropylthio group, 1,2,2-trimethylpropylthio group, 1-ethyl -1-methylpropylthio group, 1-ethyl-2-methylpropylthio group and the like, preferably methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i-propylthio group, n-butylthio group, i-butylthio group , A sec-butylthio group and a t-butylthio group.
[0059]
"C" represented in the present specification_1-6The “hydroxyalkyl group” is defined as “C_1-6In the “alkyl group”, a substitutable site is a group substituted with a hydroxyl group. Specific examples include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, and a 1-hydroxyethyl group.
[0060]
"C" represented in the present specification_1-6“Hydroxyalkoxy group” is defined as “C_1-6In the “alkoxy group”, a substitutable site is a group substituted with a hydroxyl group. Specific examples include a hydroxymethoxy group, a 2-hydroxyethoxy group, and a 1-hydroxyethoxy group.
[0061]
"C" represented in the present specification_1-6The “hydroxyalkylthio group” is defined as “C_1-6In the “alkylthio group”, a substitutable site is a group substituted with a hydroxyl group. Specific examples include a hydroxymethylthio group, a 2-hydroxyethylthio group, and a 1-hydroxyethylthio group.
[0062]
"C" represented in the present specification_1-6An “aminoalkyl group” is defined as “C_1-6In the “alkyl group”, a substitutable site is a group substituted with an amino group. Specific examples include an aminomethyl group, a 2-aminoethyl group, a 1-aminoethyl group, and the like.
[0063]
"C" represented in the present specification_1-6The term “aminoalkoxy group” means “C” as defined above._1-6In the “alkoxy group”, a substitutable site is a group substituted with an amino group. Specific examples include a 2-aminoethoxy group, a 2-aminopropoxy group, and a 3-aminopropoxy group.
[0064]
"C" represented in the present specification_1-6The term “aminoalkylthio group” refers to the above-defined “C_1-6In the “alkylthio group”, it indicates a group in which a substitutable site is substituted with an amino group. Specific examples include an aminomethylthio group, a 2-aminoethylthio group, and a 1-aminoethylthio group.
[0065]
The “halogen atom” represented in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
[0066]
"C" represented in the present specification_1-6"Halogenated alkyl group" means "C_1-6In the “alkyl group”, it indicates a group in which a substitutable site is substituted with one or more halogen atoms. Specific examples include a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, and a 1-fluoroethyl group.
[0067]
"C" represented in the present specification_1-6The “halogenated alkoxy group” is the above-defined “C_1-6"Alkoxy group" refers to a group in which a substitutable site is substituted with one or more halogen atoms. Specific examples include a fluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a 2-fluoroethoxy group, and a 1-fluoroethoxy group.
[0068]
"C" represented in the present specification_1-6The “halogenated alkylthio group” is defined as “C_1-6In the “alkylthio group”, it indicates a group in which a substitutable site is substituted with one or more halogen atoms. Specific examples include a fluoromethylthio group, a trifluoromethylthio group, a 2-fluoroethylthio group, and a 1-fluoroethylthio group.
[0069]
"C" represented in the present specification_1-6Alkoxy C_1-6"Alkyl group" means "C_1-6In the “alkyl group”, the substitutable site is “C_1-6And a group substituted by "alkoxy group". Specific examples include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a 1-methoxyethyl group, a 2-methoxyethyl group, a 1-ethoxyethyl group, and a 2-ethoxyethyl group.
[0070]
"C" represented in the present specification_1-6Alkoxy C_1-6“Alkoxy group” means “C” as defined above._1-6In the “alkoxy group”, the substitutable site is the “C_1-6And a group substituted by "alkoxy group". Specific examples include a methoxymethoxy group, an ethoxymethoxy group, a 1-methoxyethoxy group, a 2-methoxyethoxy group, a 1-ethoxyethoxy group, and a 2-ethoxyethoxy group.
[0071]
"C" represented in the present specification_1-6Alkoxy C_1-6“Alkylthio group” refers to “C_1-6In the “alkylthio group”, the substitutable site is “C_1-6And a group substituted by "alkoxy group". Specific examples include a methoxymethylthio group, an ethoxymethylthio group, a 1-methoxyethylthio group, a 2-methoxyethylthio group, a 1-ethoxyethylthio group, and a 2-ethoxyethylthio group.
[0072]
"C" represented in the present specification_1-6Alkylthio C_1-6"Alkyl group" means "C_1-6In the “alkyl group”, the substitutable site is “C_1-6And a group substituted by "alkylthio group". Specific examples include a methylthiomethyl group, an ethylthiomethyl group, a 1-methylthioethyl group, a 2-methylthioethyl group, a 1-ethylthioethyl group, and a 2-ethylthioethyl group.
[0073]
"C" represented in the present specification_2-6The “alkenyl group” means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have 1 to 2 double bonds, and specifically includes, for example, an ethenyl group, 1 -Propenyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, pentenyl group, hexenyl group, hexanedienyl group and the like, preferably An ethenyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, and a 2-methyl-1-propenyl group.
[0074]
"C" represented in the present specification_3-6The “alkenyl group” means a linear or branched alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms which may contain 1 to 2 double bonds, and specifically, for example, a 1-propenyl group , 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, pentenyl group, hexenyl group, hexanedienyl group and the like, and preferably 1-propenyl. Group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, and 2-methyl-1-propenyl group.
[0075]
"C" represented in the present specification_2-6An “alkenyloxy group” is defined as “C_2-6Alkenyl group '' means an bonded oxy group, specifically, for example, ethenyloxy group, 1-propenyloxy group, 2-propenyloxy group, 1-butenyloxy group, 2-butenyloxy group, 3-butenyloxy group, 2-methyl-1-propenyloxy group, pentenyloxy group, hexenyloxy group, hexanedienyloxy group and the like, preferably ethenyloxy group, 1-propenyloxy group, 2-propenyloxy group, 1-butenyloxy group, A 2-butenyloxy group, a 3-butenyloxy group, and a 2-methyl-1-propenyloxy group.
[0076]
"C" represented in the present specification_2-6An “alkenylthio group” is defined as “C_2-6Alkenyl group '' means a bonded thio group, specifically, for example, ethenylthio group, 1-propenylthio group, 2-propenylthio group, 1-butenylthio group, 2-butenylthio group, 3-butenylthio group, A 2-methyl-1-propenylthio group, a pentenylthio group, a hexenylthio group, a hexanedienylthio group and the like, and preferably an ethenylthio group, a 1-propenylthio group, a 2-propenylthio group, a 1-butenylthio group, A 2-butenylthio group, a 3-butenylthio group, and a 2-methyl-1-propenylthio group.
[0077]
"C" represented in the present specification_2-6The term "alkynyl group" means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms which may contain 1 to 2 triple bonds, and specifically includes, for example, an ethynyl group, 1- A propynyl group, a 2-propynyl group, a 1-butynyl group, a 2-butynyl group, a 3-butynyl group, a pentynyl group, a hexynyl group, a hexanediynyl group, and the like, preferably an ethynyl group, a 1-propynyl group, A propynyl group, a 1-butynyl group, a 2-butynyl group, and a 3-butynyl group.
[0078]
"C" represented in the present specification_3-6The “alkynyl group” means a linear or branched alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms which may contain 1 to 2 triple bonds, specifically, for example, a 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, pentynyl group, hexynyl group, hexanediynyl group, and the like, and preferably 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl A 2-butynyl group and a 3-butynyl group.
[0079]
"C" represented in the present specification_2-6“Alkynyloxy group” means “C” as defined above._2-6"Alkenyl group" means an bonded oxy group, specifically, for example, an ethynyloxy group, a 1-propynyloxy group, a 2-propynyloxy group, a 1-butynyloxy group, a 2-butynyloxy group, a 3-butynyloxy group Pentynyloxy group, hexynyloxy group, hexanediynyloxy group and the like, and preferably ethynyloxy group, 1-propynyloxy group, 2-propynyloxy group, 1-butynyloxy group, 2-butynyloxy group, and 3-butynyloxy. Group.
[0080]
"C" represented in the present specification_2-6An “alkynylthio group” is defined as “C_2-6Alkenyl group '' means a bonded thio group, specifically, for example, ethynylthio group, 1-propynylthio group, 2-propynylthio group, 1-butynylthio group, 2-butynylthio group, 3-butynylthio group, Examples thereof include a pentynylthio group, a hexynylthio group, and a hexanediynylthio group, and are preferably an ethynylthio group, a 1-propynylthio group, a 2-propynylthio group, a 1-butynylthio group, a 2-butynylthio group, and a 3-butynylthio group.
[0081]
"C" represented in the present specification_3-7The “cycloalkyl group” means a cyclic saturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, and specific examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. And preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
[0082]
"C" represented in the present specification_3-7Cycloalkyl C_1-6"Alkyl group" means "C_1-6In the “alkyl group”, the substitutable site is “C_3-7A group substituted by a “cycloalkyl group”. Specifically, for example, cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, cycloheptylmethyl group, cyclopropylethyl group, cyclobutylethyl group, cyclopentylethyl group, cyclohexylethyl group, cycloheptylethyl Groups.
[0083]
"C" represented in the present specification_3-7The “cycloalkyloxy group” is the above-defined “C_3-7"Cycloalkyl group" means an oxy group bonded thereto, and specific examples include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, and a cycloheptyloxy group.
[0084]
"C" represented in the present specification_3-7Cycloalkyl C_1-6“Alkyloxy group” refers to “C_3-7Cycloalkyl C_1-6Alkyl group '' means an bonded oxy group, specifically, for example, a cyclopropylmethoxy group, a cyclopropylethoxy group, a cyclopropyl-n-propoxy group, a cyclopropyl-i-propoxy group, a cyclopropyl- n-butoxy group, cyclopropyl-i-butoxy group, cyclopropyl-sec-butoxy group, cyclopropyl-t-butoxy group and the like, and preferably cyclopropylmethoxy group, cyclopropylethoxy group, cyclopropyl-n- A propoxy group and a cyclopropyl-i-propoxy group.
[0085]
"C" represented in the present specification_3-7The “cycloalkylthio group” is the above-defined “C_3-7"Cycloalkyl group" means a bonded thio group, and specific examples include a cyclopropylthio group, a cyclobutylthio group, a cyclopentylthio group, a cyclohexylthio group, and a cycloheptylthio group.
[0086]
"C" represented in the present specification_3-7The “cycloalkenyl group” means a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, specifically, for example, a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cycloheptenyl group And preferably a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, and a cyclohexenyl group.
[0087]
"C" represented in the present specification_6-12The “aryl group” refers to an aromatic hydrocarbon cyclic group having 6 to 12 carbon atoms, specifically, for example, a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, an indenyl group, an azulenyl group, and a heptalenyl And a phenyl group, a 1-naphthyl group and a 2-naphthyl group.
[0088]
"C" represented in the present specification_6-12An “aryloxy group” is defined as “C_6-10"Aryl group" means an bonded oxy group, specifically, for example, phenoxy group, 1-naphthyloxy group, 2-naphthyloxy group, indenyloxy group, azulenyloxy group, heptalenyloxy group, etc. And preferably a phenoxy group, a 1-naphthyloxy group and a 2-naphthyloxy group.
[0089]
"C" represented in the present specification_6-12“Arylthio group” means “C” as defined above._6-12"Aryl group" means a bonded thio group, and specific examples include a phenylthio group, a 1-naphthylthio group, a 2-naphthylthio group, an indenylthio group, an azulenylthio group, and a heptalenylthio group. A 1-naphthylthio group and a 2-naphthylthio group.
[0090]
"C" represented in the present specification_6-12Aryl C_1-6"Alkyl group" means "C_1-6In the “alkyl group”, the substitutable site is “C_6-12And "aryl group". Specific examples include a benzyl group, a phenethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 1-naphthylmethyl group, a 2-naphthylmethyl group, a 1-naphthylethyl group, a 2-naphthylethyl group, and the like, preferably a benzyl group. , A phenethyl group.
[0091]
"C" represented in the present specification_6-12Aryl C_1-6“Alkyloxy group” means “C” as defined above._6-12Aryl C_1-6"Alkyl group" means an bonded oxy group, specifically, for example, a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a 3-phenylpropyloxy group, a 1-naphthylmethyloxy group, a 2-naphthylmethyloxy group, Examples thereof include a 1-naphthylethyloxy group and a 2-naphthylethyloxy group, and preferred are a benzyloxy group and a phenethyloxy group.
[0092]
"C" represented in the present specification_6-12Aryl C_1-6“Alkylthio group” refers to “C_6-12Aryl C_1-6"Alkyl group" means a bonded thio group, specifically, for example, benzylthio, phenethylthio, 3-phenylpropylthio, 1-naphthylmethylthio, 2-naphthylmethylthio, 1-naphthylethyl Examples thereof include a thio group and a 2-naphthylethylthio group, preferably a benzylthio group and a phenethylthio group.
[0093]
"C" represented in the present specification_6-12Aryloxy C_1-6"Alkyl group" means "C_1-6In the “alkyl group”, the substitutable site is “C_6-12An aryloxy group ". Specifically, for example, phenoxymethyl group, 1-naphthyloxymethyl group, 2-naphthyloxymethyl group, indenyloxymethyl group, azulenyloxymethyl group, heptalenyloxymethyl group, phenoxyethyl group, 1-naphthyl An oxyethyl group, a 2-naphthyloxyethyl group, an indenyloxyethyl group, an azulenyloxyethyl group, a heptalenyloxyethyl group and the like, and preferably a phenoxyethyl group, a 1-naphthyloxyethyl group, a 2-naphthyl It is an oxyethyl group.
[0094]
“Hetero atom” as used herein means a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom.
[0095]
The “5- to 14-membered heteroaryl group” represented in the present specification means that the number of atoms constituting the ring is 5 to 14, and one or more heteroatoms are contained in the atoms constituting the ring. Means an aromatic cyclic group, specifically, for example, furyl group, thienyl group, pyrrolyl group, pyridyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, cinnolyl group, quinazolyl group, quinoxalyl group, indolyl group, indazolyl group, Oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, furazanyl group, pyridazinyl group, pyrimidyl group, pyrazyl group, benzofuryl group, benzothienyl group, etc., preferably furyl group, thienyl group, benzoyl group A thienyl group and a quinolyl group.
[0096]
The “5 to 14-membered heteroaryloxy group” represented in the present specification means an oxy group to which the above-defined “5 to 14-membered heteroaryl group” is bonded, and specifically, for example, Furyloxy, thienyloxy, pyrrolyloxy, pyridyloxy, quinolyloxy, isoquinolyloxy, cinnolyloxy, quinazolyloxy, quinoxalyloxy, indolyloxy, indazolyloxy, oxa Zolyloxy, isoxazolyloxy, thiazolyloxy, isothiazolyloxy, imidazolyloxy, pyrazolyloxy, furazanyloxy, pyridazinyloxy, pyrimidyloxy, pyrazyloxy, benzofuryloxy, benzo And a thienyloxy group.
[0097]
The “5-14 membered heteroaryl C” represented in the present specification_1-6"Alkyl group" means "C_1-6In the "alkyl group", it represents a group in which a substitutable site is substituted with the "5-14 membered heteroaryl group" as defined above. Specifically, for example, furylmethyl group, thienylmethyl group, pyrrolylmethyl group, pyridylmethyl group, quinolylmethyl group, benzofurylmethyl group, benzothienylmethyl group, furylethyl group, thienylethyl group, pyrrolylethyl group, pyridylethyl group, quinolylethyl And a benzofurylethyl group, a benzothienylethyl group and the like, and preferably a thienylmethyl group, a pyridylmethyl group and a pyrrolylethyl group.
[0098]
The “5-14 membered heteroaryloxy C” represented in the present specification_1-6"Alkyl group" means "C_1-6In the "alkyl group", it represents a group in which a substitutable site is substituted by the "5-14 membered heteroaryloxy group" defined above. Specifically, for example, a furyloxymethyl group, a thienyloxymethyl group, a pyrrolyloxymethyl group, a pyridyloxymethyl group, a quinolyloxymethyl group, a benzofuryloxymethyl group, a benzothienyloxymethyl group, a furyloxyethyl group, Thienyloxyethyl group, pyrrolyloxyethyl group, pyridyloxyethyl group, quinolyloxyethyl group, benzofuryloxyethyl group, benzothienyloxyethyl group and the like, preferably thienyloxymethyl group, pyridyloxymethyl group, A pyrrolyloxyethyl group.
[0099]
As used herein, “aliphatic C_2-7The term "acyl group" means "C" as defined above._1-6Alkyl group "," C_2-6Alkenyl group "or" C_2-6In the `` alkynyl group '', those in which a carbonyl group is bonded to the terminal thereof, correspond specifically, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, octanoyl group, An acryloyl group, a methacryloyl group, a crotonyl group and the like can be mentioned. Preferred are acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, octanoyl, acryloyl, methacryloyl, crotonyl, more preferably acetyl, propionyl, butyryl. Group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group and octanoyl group, more preferably acetyl group, propionyl group, butyryl group and isobutyryl group, most preferably acetyl group and propionyl group.
[0100]
"Aromatic C" represented in this specification<sub>7-19</sub>The term "acyl group" means "C" as defined above.<sub>6-12</sub>In the "aryl group", a carbonyl group or the above-defined "aliphatic C"<sub>2-7</sub>A group obtained by further removing one hydrogen atom from the `` acyl group '' corresponds to a bond, and specific examples thereof include a benzoyl group, a cinnamoyl group, a 1-naphthoyl group, and a 2-naphthoyl group. Is a benzoyl group or a cinnamoyl group, more preferably a benzoyl group.
[0101]
As used herein, “aliphatic C_2-7“Alkoxycarbonyl group” means “C” as defined above._1-6Alkoxy group "," C_2-6Alkenyloxy group "or" C_2-6In the "alkynyloxy group", those in which a carbonyl group is bonded to the terminal thereof correspond to, specifically, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propyloxycarbonyl group, i-propyloxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl Groups, i-butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, methallyloxycarbonyl group, crotyloxycarbonyl group and the like. Preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propyloxycarbonyl group, an i-propyloxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, an i-butoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and more preferably a methoxycarbonyl group Ethoxycarbonyl group and n-propyloxycarbonyl group.
[0102]
"C" represented in the present specification_7-19The “aryloxycarbonyl group” is defined as “C_6-12In the "aryloxy group", a carbonyl group or the above-defined "aliphatic C"_2-7A group derived by removing one hydrogen atom from the "alkoxycarbonyl group" further corresponds thereto, and specific examples thereof include a phenoxycarbonyl group, a 1-naphthyloxycarbonyl group, and a 2-naphthyloxycarbonyl group. And preferably a phenoxycarbonyl group.
[0103]
As used herein, “aliphatic C_1-6“Sulfonyl group” means “C” as defined above._1-6Alkyl group "," C_2-6Alkenyl group "," C_2-6Alkynyl group ”or“ C_3-7In the `` cycloalkyl group '', those having a sulfonyl group bonded to the terminal thereof correspond to, specifically, for example, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propanesulfonyl group, isopropylsulfonyl group, butanesulfonyl group, cyclopropanesulfonyl group, cyclobutane Examples include a sulfonyl group, a cyclopentane sulfonyl group, and a cyclohexanesulfonyl group. Preferred are a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, a propanesulfonyl group, a cyclopropanesulfonyl group, a cyclobutanesulfonyl group, and a cyclopentanesulfonyl group, and more preferred are a methanesulfonyl group and an ethanesulfonyl group.
[0104]
"Aromatic C" represented in this specification_6-18“Sulfonyl group” means “C” as defined above._6-12In the "aryl group", a sulfonyl group or an "aliphatic C"_1-6And a group derived by removing one hydrogen atom from the “sulfonyl group”, and specifically corresponds to, for example, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, m-toluenesulfonyl, p-fluorobenzenesulfonyl Group, 1-naphthalenesulfonyl group, 2-naphthalenesulfonyl group and the like. Preferred are a benzenesulfonyl group and a p-toluenesulfonyl group, and more preferred is a benzenesulfonyl group.
[0105]
"C" represented in the present specification_2-7“Cyanoalkyl group” means “C” as defined above._1-6In the “alkyl group”, those in which a cyano group is bonded to a substitutable site correspond to, for example, a cyanomethyl group, a 1-cyanoethyl group, a 2-cyanoethyl group, a 1-methyl-1-cyanoethyl group, a 1,1 -Dimethyl-1-cyanoethyl group, 1-cyanopropyl group, 2-cyanopropyl group, 3-cyanopropyl group, cyanobutyl group, and the like, and preferably a cyanomethyl group, 1-cyanoethyl group, and 2-cyanoethyl group.
[0106]
As used herein, the term "3- to 10-membered heterocyclic ring"
(1) the number of atoms constituting the ring is 3 to 10,
(2) containing one or two heteroatoms in the atoms constituting the ring,
(3) The ring may contain one or two double bonds.
(4) The ring may contain 1 to 3 carbonyl groups
(5) A non-aromatic ring that is monocyclic or bicyclic.
Specifically, for example, aziridine ring, azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, homopiperidine ring, piperazine ring, homopiperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, pyridone ring, phthalimide ring, succinimide ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran Ring, a γ-butyrolactone ring, a γ-valerolactone ring, a pyrrolidone ring, a piperidone ring and the like, and preferably a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a tetrahydrofuran ring, a butyrolactone ring, and a pyrrolidone ring.
[0107]
As used herein, the term “3- to 10-membered heterocyclic group” refers to a monovalent group derived from the above-defined “3- to 10-membered heterocyclic group” by removing one hydrogen atom at any position. Means
[0108]
The “3- to 10-membered heterocyclic C represented by this specification_1-6"Alkyl group" means "C_1-6In the "alkyl group", it represents a group in which a substitutable site is substituted by the above-defined "3-10 membered heterocycle".
[0109]
The expression “may have a substituent” as used herein has the same meaning as “may have one or more substituents in any combination at a substitutable site”. is there. Specifically, the substituent is, for example,
(1) a halogen atom,
(2) a hydroxyl group,
(3) a thiol group,
(4) nitro group,
(5) a cyano group,
(6) an azide group,
(7) formyl group,
(8) carboxyl group,
(9) an amino group or
(10) Formula -T¹-T²-T³(Where T¹Is a single bond or C_1-6T represents an alkylene group;²Is a single bond, C_1-6Alkylene group, oxygen atom, sulfur atom, sulfinyl group, sulfonyl group, carbonyl group, formula -O-CO-, formula -CO-O-, formula -NR^T1-, Formula -CO-NR^T1-, Formula -NR^T1-CO-, formula -SO₂-NR^T1-Or formula -NR^T1-SO₂Means a group represented by-; T³Is independently a hydrogen atom, C_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-7Cycloalkyl group, C_6-12An aryl group, a 5- to 14-membered heteroaryl group, a 3- to 10-membered heterocyclic group, or a formula -N (R^T2) (R^T3R) means a group represented by:^T1, R^T2And R^T3Is independently a hydrogen atom or C_1-6It means an alkyl group. Where T³C in_1-6Alkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_3-7Cycloalkyl group, C_6-12The aryl group, the 5- to 14-membered heteroaryl group and the 3- to 10-membered heterocyclic group may each independently have 1 to 3 groups selected from the group consisting of the following substituent groups.
<Substituent group>
Halogen atom, hydroxyl group, thiol group, nitro group, cyano group, C_1-6Alkyl group, C_3-7Cycloalkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_6-12Aryl group, 5 to 14 membered heteroaryl group, 3 to 10 membered heterocyclic group, C_1-6Alkoxy group and C_1-6Alkylthio group)
And the like.
[0110]
In the present specification, "R³And R⁴May form a bond with each other to form a ring having one or more heteroatoms which may be substituted ", when the ring having one or more heteroatoms is an aziridine ring or an azetidine ring. , A pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a homopiperazine ring, a morpholine ring, a thiomorpholine ring and the like. Preferred are an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a homopiperazine ring and a morpholine ring, and more preferred are a pyrrolidine ring, a piperidine ring and a piperazine ring.
[0111]
In the present specification, "R⁵And R⁶May form a bond with each other. "⁵And R⁶Refers to together form a ring such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and the like.
[0112]
In the present specification, "R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹And R⁴²May be bonded to each other, "³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹And R⁴²Any two of together form a ring structure,
[0113]
For example, the general formula
Embedded image

[The symbols in the formula are the same as defined above. And a compound represented by the formula:
[0114]
In the present specification, "X is R³¹, R³², R³³, R³⁴X may form a bond with any one of³¹, R³², R³³, R³⁴Forms a ring structure together with any one of
[0115]
For example, the general formula
Embedded image

[The symbols in the formula are the same as defined above. And a compound represented by the formula:
[0116]
Examples of the `` salt '' represented in the present specification include a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and a salt with an acidic or basic amino acid. And pharmacologically acceptable salts are preferred. Acids and bases form salts at an appropriate ratio of 0.1 to 5 molecules per 1 molecule of the compound.
Preferred examples of salts with inorganic acids include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like. Preferred examples of salts with organic acids include, for example, acetic acid, succinic acid , Fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
Preferred examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt. Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, salts with diethylamine, diethanolamine, meglumine, N, N'-dibenzylethylenediamine and the like.
Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid and glutamic acid, and preferred examples of the salt with the basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine, and the like.
[0117]
As the "formulation aid" represented in the present specification, excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, stabilizers, emulsifiers, absorption promoters, surfactants , PH adjusters, preservatives, antioxidants and the like.
[0118]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Although various methods can be considered for producing the compound according to the present invention, typical methods include, for example, the following methods.
[0119]
[General synthesis method]
The compound represented by the general formula (I) is generally synthesized by the following method.
[0120]
Hereinafter, the meaning of each symbol in the manufacturing method will be described.
R¹, R², R³¹~ R⁴², M, n and X have the same meaning as defined above.
Pro1, Pro2 and Pro3 each independently represent a -NH group-protecting group such as a pivalyloxymethyl group or a trimethylsilylethoxymethyl group.
U¹And Hal each independently represent a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group.
U²Represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, -B (OH)₂, 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl group, a compound of the formula -Sn (R^z)₃(Where R^zIs C_1-6It means an alkyl group. Means a group represented by).
R⁵¹~ R⁵⁷Is independently a hydrogen atom, C_1-6Alkyl group or C_6-12It means an aryl group.
R_x, R_yAnd R_zIs independently C_1-6Alkyl group or C_{6- 12}It means an aryl group.
[0121]
Manufacturing method A
Embedded image

[0122]
[Step A1]
In this step, the compound (2a) is reacted with the compound (1a) to obtain a compound (3a).
The reaction conditions are not particularly limited, for example, in a solvent such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, methanol, ethanol, 1,4-dioxane, toluene, xylene or the like. The reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C. to 150 ° C. by mixing (1a) and (2a) without any solvent.
[0123]
[Step A2]
This is a step of obtaining a compound (4a) by causing a substitution reaction between the compound (3a) and the compound (3a-2) to introduce a substituent into the —NH group at the 7-position of the compound (3a). Specific examples of the compound (3a-2) include alkyl halides such as iodomethane, iodoethane, iodopropane and benzyl bromide, alkenyls such as allyl bromide and 1-bromo-3-methyl-2-butene. Halides or alkynyl halides such as propargyl bromide and 1-bromo-2-butyne can be used.
The reaction conditions for the substitution reaction are not particularly limited. For example, lithium hydroxide, water, or the like may be used in a solvent such as dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran, and toluene. Sodium oxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, butyl lithium, methyl lithium, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilyl The reaction can be performed in the presence of a base such as an amide at a temperature of 0 ° C to 150 ° C.
[0124]
X to be introduced may have a substituent_6-12In the case of an aryl group or a 5- to 14-membered heteroaryl group which may have a substituent, the compound (3a-2) specifically includes, for example, arylboronic acid or heteroarylboronic acid Can be used to carry out the reaction.
In this case, in a solvent such as dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, toluene, pyridine, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N, N- In the presence of a base such as dimethylaminopyridine and a copper catalyst such as copper (II) acetate, copper (II) trifluoroacetate, copper (II) chloride and copper (II) iodide at a temperature of 0 ° C. to 150 ° C. The reaction can be carried out.
[0125]
[Step A3]
In this step, Pro3 of compound (4a) is deprotected to obtain compound (5a).
The method for the deprotection reaction of Pro3 varies depending on the protecting group used. For example, in the case of t-butoxycarbonyl group, anhydrous hydrogen chloride methanol solution, anhydrous hydrogen chloride ethanol solution, anhydrous hydrogen chloride Deprotection can be performed using a dioxane solution, trifluoroacetic acid, formic acid or the like.
[0126]
Manufacturing method B
Embedded image

[0127]
[Step B1]
This is a step of obtaining a compound (2b) by subjecting the compound (1b) to a substitution reaction with the compound (1b-2) to introduce a substituent into the -NH group at the 7-position of the compound (1b). The reaction conditions for the substitution reaction are the same as those in [Step A2] of production method A.
[0128]
[Step B2]
In this step, a compound (3b) is obtained by reacting the compound (2b) with a halogenating agent.
Specific examples of the halogenating agent include N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide and the like.
The reaction conditions for the halogenation are not particularly limited, but may be from 0 ° C. to 150 ° C. in a solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxyethane. The reaction can be carried out at a temperature of ° C.
[0129]
[Step B3]
In this step, Pro3 is deprotected after reacting Compound (3b) with Compound (4b) to obtain Compound (5b).
The reaction conditions for the coupling are the same as those in [Step A1] of production method A.
The conditions for the deprotection reaction of Pro3 are the same as those in [Step A3] of production method A.
[0130]
Manufacturing method C
Embedded image

[0131]
[Step C1]
In this step, the compound (1c) is subjected to a substitution reaction with the compound (1c-2) to introduce a substituent into the —NH group at the 7-position of the compound (1c), thereby obtaining a compound (2c). The reaction conditions for the substitution reaction are the same as those in [Step A2] of production method A.
[0132]
[Step C2]
In this step, the compound (3c) is reacted with the compound (2c) to obtain a compound (4c).
The reaction is performed in the same manner as in [Step A1] of Production Method A.
[0133]
[Step C3]
By subjecting compound (4c) to a substitution reaction with compound (4c-2) to introduce a substituent at the nitrogen atom at position 1 of compound (4c), Pro3 is deprotected to give compound (5c). It is a process.
As the compound (4c-2), a compound represented by the formula R¹-U¹(Where R¹And U¹Has the same meaning as defined above. Any of electrophilic reagents such as alkyl halides represented by the formula (1) may be used. Preferred examples thereof include alkyl halides such as iodomethane, iodoethane, iodopropane and benzyl bromide, allyl bromide, and the like. Alkenyl halides such as -bromo-3-methyl-2-butene; and alkynyl halides such as propargyl bromide and 1-bromo-2-butyne.
The conditions of the substitution reaction are not particularly limited, but for example, lithium hydroxide, hydroxide, or the like in a solvent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran, and toluene. Sodium, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, butyllithium, methyllithium, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide The reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C. to 150 ° C. in the presence of a base such as
The conditions for the deprotection reaction of Pro3 are the same as those in [Step A3] of production method A.
[0134]
[Step C4]
In this step, Pro3 of compound (4c) is deprotected to obtain compound (6c).
The conditions for the deprotection reaction of Pro3 are the same as those in [Step A3] of production method A.
[0135]
Manufacturing method D
Embedded image

[0136]
[Step D1]
This is a step of obtaining a compound (2d) by causing a substitution reaction between the compound (1d) and the compound (1d-2) to introduce a substituent into the —NH group at the 7-position of the compound (1d). The reaction conditions for the substitution reaction are the same as those in [Step A2] of production method A.
[0137]
[Step D2]
In this step, a compound (3d) is obtained by reacting the compound (2d) with a halogenating agent.
The reaction conditions for the halogenation are the same as those in [Step B2] of Production Method B.
[0138]
[Step D3]
In this step, the compound (4d) is reacted with the compound (3d) to obtain a compound (5d).
The reaction is performed in the same manner as in [Step A1] of Production Method A.
[0139]
[Step D4]
In this step, Pro3 is deprotected after alkylating the 1-position of the compound (5d) to obtain a compound (6d).
The reaction conditions for the alkylation are the same as those in [Step C3] of Production Method C.
The conditions for the deprotection reaction of Pro3 are the same as those in [Step A3] of production method A.
[0140]
Manufacturing method E
Embedded image

[Wherein each symbol is the same group as defined above, s is 1 to 4, and Alkyl is C_1-6Shows an alkyl group. ]
[0141]
[Step E1]
In this step, the 1-position of the compound (1e) is alkylated and then hydrolyzed to obtain a compound (2e).
The reaction conditions for the alkylation are not particularly limited. For example, lithium hydroxide, water, or the like may be used in a solvent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran, and toluene. Sodium oxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, butyl lithium, methyl lithium, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilyl The compound represented by the formula (1e-2) such as methyl bromoacetate or ethyl bromoacetate can be obtained by reacting at 0 ° C. to 150 ° C. in the presence of a base such as an amide.
The reaction conditions for the hydrolysis are not particularly limited. For example, water, in a solvent such as methanol, ethanol, propanol, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran, etc. It can be obtained by reacting an aqueous solution of lithium oxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like at a temperature of 0 ° C to 150 ° C.
[0142]
[Step E2]
In this step, Pro3 of compound (2e) is deprotected to obtain compound (3e).
The conditions for the deprotection reaction of Pro3 are the same as those in [Step A3] of production method A.
[0143]
[Step E3]
In this step, the compound (2e) is amidated to obtain a compound (4e).
The reaction conditions for the amidation are not particularly limited, but triethylamine, N, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and the like are used. It is obtained by reacting an acylating agent such as ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate in the presence of an organic base such as N-diisopropylethylamine and then reacting the corresponding amine at a temperature of 0 ° C to 150 ° C.
[0144]
[Step E4]
This is a step of deprotecting Pro3 of compound (4e) to obtain compound (5e).
The conditions for the deprotection reaction of Pro3 are the same as those in [Step A3] of production method A.
[0145]
[Step E5]
In this step, Pro3 is deprotected after alkylating compound (5e) to obtain compound (6e).
The reaction conditions for the alkylation are the same as those in [Step C3] of Production Method C.
The conditions for the deprotection reaction of Pro3 are the same as those in [Step A3] of production method A.
[0146]
[Step E6]
In this step, Pro3 is deprotected after amidating compound (2e) to obtain compound (6e).
The reaction conditions for the amidation are not particularly limited, but for example, a condensing agent such as 1,1′-carbonyldiimidazole, cyano in a solvent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran or the like. It can be carried out by treating with diethyl phosphonate or the like. If necessary, an organic base such as triethylamine may be added. The reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C to 150 ° C.
The conditions for the deprotection reaction of Pro3 are the same as those in [Step A3] of production method A.
[0147]
Manufacturing method F
Embedded image

[0148]
[Step F1]
This is a step of obtaining a compound (2f) by hydroxyiminating the compound (1f), sulfonylating and eliminating the generated hydroxyl group, and then deprotecting Pro3.
The reaction conditions for the hydroxyimimination are not particularly limited, but include, for example, water, methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran, toluene and the like. In the presence of a base such as potassium acetate or sodium acetate in a solvent of the formula (1), by reacting with hydroxylamine hydrochloride.
The reaction conditions for the sulfonylation are not particularly limited. For example, in a solvent such as dichloromethane, chloroform, dioxane, tetrahydrofuran, toluene and pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine and the like can be used. Methanesulfonyl chloride, tosyl chloride, 4-nitrobenzenesulfonyl chloride and the like can be obtained by reacting at 0 ° C. to 150 ° C. in the presence of a base.
The conditions for the deprotection reaction of Pro3 are the same as those in [Step A3] of production method A.
[Step F2]
In this step, Pro3 of compound (1f) is deprotected to obtain compound (3f).
The conditions for the deprotection reaction of Pro3 are the same as those in [Step A3] of production method A.
[0149]
Manufacturing method G
Embedded image

[0150]
[Step G1]
In this step, the compound (1 g) is reduced to obtain the compound (2 g).
The reaction conditions are not particularly limited, but include methanol, ethanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and the like, or hydrogen in a mixture thereof. It can be obtained by allowing a reducing agent such as lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride or the like to act at a temperature of 0 ° C to 150 ° C.
[0151]
[Step G3]
In this step, the compound (2g) is alkylated to obtain the compound (4g).
The reaction conditions for the alkylation are not particularly limited, but lithium hydride, a solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxyethane may be used. It is obtained by reacting an alkyl halide in the presence of a base such as sodium hydride, potassium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
[0152]
[Step G5]
In this step, the compound (2 g) is fluorinated to obtain the compound (6 g).
The reaction conditions are not particularly limited, but in a solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc. It can be obtained by allowing a fluorinating agent such as tris diethylaminosulfur trifluoride to act at a temperature of -78 ° C to 150 ° C.
[0153]
[Step G7]
In this step, the compound (8 g) is obtained by fluorinating the compound (1 g).
The reaction conditions are not particularly limited, but in a solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc. It can be obtained by allowing a fluorinating agent such as tris diethylaminosulfur trifluoride to act at a temperature of -78 ° C to 150 ° C.
[0154]
[Step G9]
In this step, the compound (2 g) is subjected to an olefination reaction to obtain a compound (10 g).
The reaction conditions are not particularly limited, but in a solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc. Lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, potassium tert-butoxide, in the presence of a base such as butyllithium, a reagent such as a phosphonium salt or a phosphonate at a temperature of -78 ° C to 150 ° C, It can be obtained by acting.
[0155]
[Step G11]
In this step, the compound (12 g) is obtained by reducing the compound (10 g).
The conditions for the reduction reaction and the like are not particularly limited, but for example, in a solvent such as methanol, ethanol, propanol, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran, and toluene. The reaction can be performed at a temperature of 0 ° C. to 150 ° C. in a hydrogen atmosphere in the presence of a metal catalyst such as palladium carbon, platinum oxide, and Raney nickel.
[0156]
[Step G2] [Step G4] [Step G6] [Step G8] [Step G10] [Step G12]
Pro3 of compounds (2 g), (4 g), (6 g), (8 g), (10 g), and (12 g) was deprotected, and compounds (3 g), (5 g), (7 g), (9 g), (11 g) ) And (13 g).
The conditions for the deprotection reaction of Pro3 are the same as those in [Step A3] of production method A.
[0157]
Manufacturing method H
Embedded image

[0158]
[Step H1]
In this step, compound (1h) is hydrolyzed to obtain compound (2h).
The reaction conditions for the hydrolysis are not particularly limited, but in a solvent such as methanol, ethanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane. It is obtained by allowing an aqueous solution of lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like to act at a temperature of 0 ° C to 150 ° C.
[0159]
[Step H3]
In this step, the compound (4h) is obtained by amidating the compound (2h).
The reaction conditions for the amidation are the same as those in [Step E6] of Production Method E.
[0160]
[Step H2] [Step H4]
In this step, Pro3 of compounds (2h) and (4h) is deprotected to obtain compounds (3h) and (5h).
The conditions for the deprotection reaction of Pro3 are the same as those in [Step A3] of production method A.
[0161]
Manufacturing method I
This is another method of the production method (2d) of production method D.
Embedded image

[0162]
[Step I1]
In this step, the compound (2i) is obtained by protecting the -NH group at the 7-position of the compound (1i).
The protective group of the -NH group to be used, reaction conditions and the like are not particularly limited. For example, when the protective group is a benzyl group, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4- It is obtained by allowing an alkylating agent such as benzyl bromide to act at a temperature of 0 ° C to 150 ° C in a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran or dimethoxyethane in the presence of a base such as cesium carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate. .
[0163]
[Step I2]
In this step, compound (3i) is obtained by protecting position 1 of compound (2i).
The protective group of the -NH group to be used, reaction conditions and the like are not particularly limited. For example, when the protective group is a pivalyloxymethyl group, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, Alkylating agent such as chloromethyl pivalate at a temperature of 0 ° C to 150 ° C in a solvent such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or dimethoxyethane in the presence of a base such as cesium carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate. It is obtained by acting.
[0164]
[Step I3]
This is a step of obtaining the compound (4i) by deprotecting the protecting group for the -NH group at the 7-position of the compound (3i).
The reaction conditions vary depending on the protecting group used. For example, in the case of a benzyl group, palladium in a solvent such as methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran, and toluene is used. The reaction can be carried out in the presence of a metal catalyst such as carbon, platinum oxide, and Raney nickel, in a hydrogen atmosphere at a temperature of 0 ° C to 150 ° C.
[0165]
[Step I4]
In this step, the compound (4i) is subjected to a substitution reaction with the compound (4i-2) to introduce a substituent into the -NH group at the 7-position of the compound (4i), thereby obtaining a compound (5i). The reaction conditions for the substitution reaction are the same as those in [Step A2] of production method A.
[0166]
[Step I5]
In this step, the protecting group at the 1-position of compound (5i) is removed to obtain compound (6i).
The reaction conditions vary depending on the protecting group used. For example, when the protecting group is a pivalyloxymethyl group, sodium methoxide, sodium hydride, diazabicycloundec-7-ene in methanol or a mixture of methanol and tetrahydrofuran is used. And the like at a temperature of 0 ° C to 150 ° C.
[0167]
Manufacturing method J
Embedded image

[0168]
[Step J1]
In this step, a compound (2j) is obtained by reacting the compound (1j) with a halogenating agent.
The reaction conditions for the halogenation are the same as those in [Step B2] of Production Method B.
[0169]
[Step J2]
In this step, compound (3j) is reacted with compound (2j) to obtain compound (4j).
The reaction is performed in the same manner as in [Step A1] of Production Method A.
[0170]
[Step J3]
This is a step of obtaining the compound (5j) by removing the protective group of the -NH group at the 7-position of the compound (4j).
The reaction conditions for the deprotection are the same as those in [Step I3] of Production Method I.
[0171]
[Step J4]
In this step, a compound (6j) is obtained by subjecting the compound (5j) to a substitution reaction with the compound (5j-2) to introduce a substituent into the -NH group at the 7-position of the compound (5j). The reaction conditions for the substitution reaction are the same as those in [Step A2] of production method A.
[0172]
[Step J5]
In this step, the protecting group at the 1-position of the compound (6j) is deprotected to obtain a compound (7j).
The reaction conditions for the deprotection are the same as those in [Step I5] of Production Method I.
[0173]
[Step J6]
This is a step of deprotecting Pro3 of compound (7j) to obtain compound (8j).
The conditions for the deprotection reaction of Pro3 are the same as those in [Step A3] of production method A.
[0174]
Manufacturing method K
Embedded image

[0175]
[Step K1]
In this step, the 1- and 3-positions of the compound (1k) are protected to obtain the compound (2k).
The reaction is performed in the same manner as in [Step I2] of Production Method I.
[0176]
[Step K2]
This is a step of obtaining the compound (3k) by deprotecting the 7-position -NH protecting group of the compound (2k).
The reaction conditions for the deprotection are the same as those in [Step I3] of Production Method I.
[0177]
[Step K3]
In this step, the compound (3k) is subjected to a substitution reaction with the compound (3k-2) to introduce a substituent into the -NH group at the 7-position of the compound (3k), thereby obtaining a compound (4k). The reaction conditions for the substitution reaction are the same as those in [Step A2] of production method A.
[0178]
[Step K4]
In this step, a compound (4k) is reacted with a halogenating agent to obtain a compound (5k).
The reaction conditions for the halogenation are the same as those in [Step B2] of Production Method B.
[0179]
[Step K5]
In this step, the compound (6k) is reacted with the compound (5k) to obtain a compound (7k).
The reaction is performed in the same manner as in [Step A1] of Production Method A.
[0180]
[Step K6]
In this step, the protecting group at the 3-position of compound (7k) is deprotected to obtain compound (8k).
The reaction conditions for the deprotection are the same as those in [Step I5] of Production Method I.
[0181]
[Step K7]
This is a step of obtaining a compound (9k) by subjecting the compound (8k) to a substitution reaction with the compound (8k-2) to introduce a substituent at the 3-position of the compound (8k).
The reaction conditions for the substitution reaction are the same as those in [Step A2] of production method A.
[0182]
[Step K8]
In this step, the protective group at the 1-position of the compound (9k) is deprotected to obtain the compound (10k).
The reaction conditions for the deprotection are the same as those in [Step I5] of Production Method I.
[0183]
[Step K9]
In this step, Pro3 of compound (10k) is deprotected to obtain compound (11k).
The conditions for the deprotection reaction of Pro3 are the same as those in [Step A3] of production method A.
[0184]
[Step K10]
In this step, a compound (10k) and a compound (10k-2) are subjected to a substitution reaction to introduce a substituent at the 1-position of the compound (10k), and then Pro3 is deprotected to obtain a compound (12k).
The reaction conditions for the substitution reaction are the same as those in [Step A2] of production method A.
The conditions for the deprotection reaction of Pro3 are the same as those in [Step A3] of production method A.
[0185]
Manufacturing method L
Embedded image

[0186]
[Step L1]
Compound (11) [CAS No. 56160-64-6] and an amino group-protecting reagent to introduce a protective group into the 3-NH group at the 3-position of compound (11) to obtain a compound of formula (21).
As the amino group protecting reagent, a reagent generally used for introducing a protecting group to an amino group can be used, and specifically, for example, chloromethyl pivalate or the like can be used. The reaction conditions can be adjusted according to the amino group protecting reagent to be used, under the reaction conditions for introducing a protecting group generally used for the reagent.
The reaction can be performed using a reaction solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane and the like. The reaction can be carried out with or without the addition of a base. As the base, for example, cesium carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and the like can be used. The reaction temperature can be from 0 ° C to 150 ° C.
[0187]
[Step L2]
In this step, the compound (2l) is subjected to a substitution reaction with the compound (21-2) to introduce a substituent into the nitrogen atom at the 1-position of the compound of the compound (2l), thereby obtaining a compound (31).
The conditions for the substitution reaction are the same as those in [Step C3] of Production Method C.
[0188]
[Step L3]
In this step, the benzyl group at the 7-position of the compound (31) is deprotected to obtain a compound (41).
As a reaction condition, a condition generally used for a deprotection reaction of a benzyl group of an N-benzyl group can be used. Specifically, for example, palladium carbon in a solvent such as methanol, ethanol, propanol, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran, acetic acid, and toluene; The reaction can be performed at a temperature of 0 ° C. to 150 ° C. in a hydrogen atmosphere in the presence of a metal catalyst such as platinum oxide and Raney-nickel.
[0189]
[Step L4]
In this step, the compound (4l) is subjected to a substitution reaction with the compound (41-2) to introduce a substituent into the -NH group at the 7-position of the compound (41) to obtain a compound (51).
The reaction conditions for the substitution reaction are the same as those in [Step A2] of production method A.
[0190]
[Step L5]
In this step, a compound (6l) is obtained by reacting the compound (5l) with a halogenating agent.
The reaction conditions for the halogenation are the same as those in [Step B2] of Production Method B.
[0191]
[Step L6]
In this step, the compound (6l) is reacted with the compound (7l) to obtain a compound (8l).
The reaction is performed in the same manner as in [Step A1] of Production Method A.
[0192]
[Step L7]
This is a step of obtaining the compound (91) by removing the protecting group at the 3-position of the compound (81). The reaction can be carried out under the deprotection conditions generally used for the protecting group in accordance with the protecting group of the -NH group to be deprotected.
For example, when the protecting group is a pivalyloxymethyl group, a base such as sodium methoxide, sodium hydride, or diazabicycloundec-7-ene in methanol or a mixture of methanol and tetrahydrofuran is added at 0 ° C. The reaction can be carried out by operating at a temperature of from 150 to 150 ° C.
When the protecting group is a trimethylsilylethoxymethyl group, tetrabutylammonium fluoride, cesium fluoride, or the like may be used in a solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxyethane. The reaction can be carried out by allowing a reagent such as a salt to act at a temperature of 0 ° C. to 150 ° C.
[0193]
[Step L8]
This is a step of obtaining a compound (10l) by causing a substitution reaction between the compound (91) and the compound (91-2) to introduce a substituent at the 3-position of the compound (91).
The reaction conditions for the substitution reaction are the same as those in [Step A2] of production method A.
[0194]
[Step L9] [Step L10]
In this step, Pro3 of compounds (91) and (101) is deprotected to obtain compounds (111) and (121).
The conditions for the deprotection reaction of Pro3 are the same as those in [Step A3] of production method A.
[0195]
Manufacturing method M
Embedded image

[0196]
[Step M1]
In this step, the compound (1m) is esterified and then sulfonylated to obtain the compound (2m).
The reaction conditions for the esterification are not particularly limited, but for example, in a solvent such as methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran, and toluene. , Lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, butyllithium, methyllithium, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bis An alkyl halide such as iodomethane, iodoethane, iodopropane or benzyl bromide is reacted at a temperature of 0 ° C to 150 ° C in the presence of a base such as trimethylsilylamide or potassium bistrimethylsilylamide. Rukoto can.
The reaction conditions for the sulfonylation are the same as those in [Step F1] of Production Method F.
[0197]
[Step M2]
In this step, the compound (2m) is reduced and then sulfonylated to obtain the compound (3m).
The conditions for the reduction reaction are the same as those in [Step G1] of Production Method G. The reaction conditions for the sulfonylation are the same as those in [Step F1] of Production Method F.
[0198]
[Step M3]
In this step, the compound (3m) is reacted with an amine to obtain a compound (4m).
The reaction conditions are not particularly limited, but for example, in a solvent such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, methanol, ethanol, 1,4-dioxane, toluene, xylene, or without a solvent. In the presence of a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydride, lithium hydride and potassium hydride, the two substrates can be mixed and reacted at a temperature of 0 ° C to 150 ° C.
[0199]
[Step M4]
In this step, Pro2 of compound (4m) is deprotected to obtain compound (5m).
Although the method for the deprotection reaction of Pro2 varies depending on the protecting group used, for example, in the case of a tert-butoxycarbonyl group, an anhydrous hydrogen chloride methanol solution, an anhydrous hydrogen chloride ethanol solution, an anhydrous hydrogen chloride dioxane solution, Deprotection can be performed using fluoroacetic acid, formic acid or the like. Further, for example, in the case of a benzyl group, a solvent such as methanol, ethanol, propanol, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetrahydrofuran, or toluene, palladium carbon, platinum oxide, Raney nickel, or the like is used. The reaction can be performed at a temperature of 0 ° C. to 150 ° C. in a hydrogen atmosphere in the presence of a metal catalyst.
[0200]
[Step M5]
In this step, after reacting compound (6m) with compound (5m), Pro1 is deprotected to obtain compound (7m).
The coupling reaction between the compound (5m) and the compound (6m) is performed in the same manner as in [Step A1] of Production Method A.
The conditions for the deprotection reaction of Pro1 are the same as those in [Step A3] of production method A.
[0201]
The dosage of the medicament according to the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, gender, body weight, dosage form, type of disease, etc., but is usually 1 mg to 1000 mg per day for an adult, and is administered once or several times. The administration form of the medicament according to the present invention is not particularly limited, and can be orally or parenterally administered by a commonly used method. That is, for example, injections (for intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intraperitoneal administration), oral preparations (tablets, granules, powders, capsules), transdermal absorption preparations, eye drops, drops Nasal preparations and suppositories can be used.
For these preparations, commonly used excipients, binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc., and if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption promoters, surfactants, etc. can be used. In general, components commonly used as raw materials for pharmaceutical preparations are blended and formulated by a conventional method.
[0202]
When manufacturing an injection, the compound of the present invention or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, may be added, if necessary, with a pH adjuster, a buffer, a suspending agent, a solubilizing agent, an An oxidizing agent, a preservative, a tonicity agent and the like can be added, and can be produced by a conventional method. Alternatively, it may be lyophilized to give a lyophilized preparation which is dissolved at the time of use. These injections can be administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly, and the like.
As a pH adjuster or a buffer, an organic acid or an inorganic acid and / or a salt thereof, sodium hydroxide, meglumine, etc., and as a suspending agent, for example, methyl cellulose, polysorbate 80, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, carboxymethyl cellulose Sodium, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, etc., as dissolution aids, for example, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinamide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, etc., as an antioxidant, For example, ascorbic acid, α-tocopherol, ethoxyquin, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole and the like, as preservatives, for example, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, sorbic acid and the like Although under which is, not to be of course limited to these.
[0203]
When manufacturing an oral solid preparation, the compound of the present invention or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, if necessary, may contain an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, and a coloring agent. A tablet, a coated tablet, a granule, a powder, and a capsule can be prepared by a conventional method by adding an agent, a flavoring agent, an antioxidant, a solubilizing agent, and the like.
Excipients include, for example, starch, corn starch, dextrin, glucose, lactose, sucrose, sugar alcohol, hydrogenated oil, mannitol, crystalline cellulose, anhydrous silicic acid, calcium silicate, dibasic calcium phosphate, and the like. For example, polyvinylpyrrolidone, ethylcellulose, methylcellulose, gum arabic, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, propylene glycol, sodium polyacrylate and the like, as lubricants magnesium stearate, talc, calcium stearate and the like. Although used, of course, it is not limited to these. Examples of the antioxidant include, but are not limited to, ascorbic acid, α-tocopherol, ethoxyquin, dibutylhydroxytoluene, and butylhydroxyanisole. In addition, a coloring agent, a flavoring agent and the like may be added, and tablets, granules and powders may be coated with a film as needed.
[0204]
【Example】
The compounds according to the present invention can be produced, for example, by the methods described in the following Examples. However, these are illustrative, and the compounds according to the present invention are not limited to the following specific examples in any case.
[0205]
Example 1 . 7- Allyl -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon
a) {8-Chloro-3-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

To a suspension of 10 g of 3-methylxanthine in 180 ml of acetic acid, 9 ml of nitric acid was slowly dropped at 100 ° C, and the resulting white suspension was stirred at 100 ° C for 30 minutes and at 140 ° C for 20 minutes. After cooling the reaction solution to room temperature, the solvent was distilled off at 60 ° C. under reduced pressure to obtain a yellow solid. The obtained yellow solid was washed with water and then recrystallized from a 0.5 M aqueous hydrochloric acid solution to obtain a pale yellow solid. After a suspension of this solid in 500 ml of concentrated hydrochloric acid was stirred at 110 ° C. for 15 minutes, the reaction solution was cooled to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a yellow-white solid. The obtained solid was recrystallized from water to obtain 6.75 g of the title compound.
¹H-NMR (d6-DMSO)
δ: {3.32} (s, 3H) 11.23 (s, 1H) 14.20 (br s, 1H)
[0206]
b) {7-allyl-8-chloro-3-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

868 mg of 8-chloro-3-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione and 628 mg of potassium carbonate were suspended in 10 ml of N, N-dimethylformamide, and allyl bromide was added dropwise under ice-cooling. After stirring the reaction mixture at room temperature for 17 hours, the obtained white suspension was diluted with 30 ml of ethyl acetate and 4 ml of water, and the suspension was collected by filtration to obtain a white solid. This solid was washed with water and ethyl acetate to obtain 797 mg of the title compound.
¹H-NMR (d6-DMSO)
δ: {3.32} (s, 3H) 4.88ｄ (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 2H) 4.98 (d, J = 17 Hz, 1H) 5.22 (d, J = 10. 2Hz, {1H}) 5.92-6.03 {(m, {1H)} 11.31} (s, {1H)
[0207]
c) {4- (7-Allyl-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

420 mg of 7-allyl-8-chloro-3-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione and 975 mg of tert-butyl 1-piperazinecarboxylate were stirred at 150 ° C. for 50 minutes. After cooling to room temperature, the obtained reaction mixture was purified by silica gel column chromatography, and 584 mg of the title compound was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.48} (s, 9H) 3.23 (t, J = 5.0 Hz, 4H) 3.49 (s, 3H) 3.56 (t, J = 5.0 Hz, 4H) 4.71- 4.73 {(m, {2H)} 5.12 {(d, {J = 17.2 Hz, {1H}) 5.28} (d, {J = 10.4 Hz, {1H)} 6.02-6.12} (m, {1H)} 7. 88 (br s, 1H)
[0208]
d) {7-allyl-3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

4- (7-allyl-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 150 mg methylene chloride 2 ml 294 μl of trifluoroacetic acid was added dropwise to the solution, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, and the residue was azeotropically distilled with toluene. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 85 mg of the title compound from a fraction eluted with methanol-ethyl acetate (1:10).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {2.98-3.01} (m, {4H) {3.24-3.26} (m, {4H)} 3.49} (s, {3H) {4.69-4.71} (m, {2H)} 5.12} ( d, J = 17.2 Hz, 1H) 5.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H) 6.01-6.09 (m, 1H)
[0209]
Example 2 . 3- Methyl -7- (2- Pentynyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 1 using 8-chloro-3-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione and 1-bromo-2-pentyne to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 317 (MH⁺-CF₃COOH)
[0210]
Embodiment 3 FIG. 8- ([ 1,4 ] Diazepan -1- Ill) -3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
a) 8-chloro-3-methyl-7- (3-methylbut-2-enyl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

The same treatment as in Example 1 was performed using 3-methylxanthine and 4-bromo-2-methyl-2-butene to obtain the title compound.
¹H-NMR (d6-DMSO)
δ: {1.70} (s, 3H) 1.79 (s, 3H) 3.30 (s, 3H) 4.87 (d, {J = 6.8 Hz, 2H) 5.22-5.30 (m, 1H) {11.30} (br $ s, 1H)
[0211]
b) {8-([1,4] diazepan-1-yl) -3-methyl-7- (3-methylbut-2-enyl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione} trifluoroacetate
Embedded image

40 mg of 8-chloro-3-methyl-7- (3-methylbut-2-enyl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione and 87 μl of 1-homopiperazinecarboxylic acid tertiary ester were added at 140 ° C. for 1 hour. After stirring, 0.5 ml of trifluoroacetic acid was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent from the reaction mixture under reduced pressure, the residue was purified by HPLC on a reversed phase column using water-acetonitrile-trifluoroacetic acid as the elution solvent, to obtain 46.8 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 333 (MH⁺-CF₃COOH)
[0212]
Embodiment 4. FIG. 7- ( 2- Butynyl) -8- ( [ 1,4 ] Diazepan -1- Il ) -3- Methyl -3,7- Pudding −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Examples 1-b and 3-b was carried out using 8-chloro-3-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione and 1-bromo-2-butyne to give the title compound. Obtained.
MS m / e (ESI) 317 (MH⁺-CF₃COOH)
[0213]
Embodiment 5 FIG. [8- ( [ 1,4 ] Diazepan -1- Il ) -3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo −2,3,6,7− Tetrahydropurine -1- Il ] Acetic acid ethyl ester trifluoroacetate
Embedded image

100 mg of 8-chloro-3-methyl-7- (3-methylbut-2-enyl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione and 103 mg of potassium carbonate were suspended in 2 ml of N, N-dimethylformamide, and iodine was added. 66 μl of ethyl acetate was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 2 hours and 30 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water, the solvent was distilled off from the organic layer under reduced pressure to obtain a brown solid. 30 mg of the obtained brown solid and 49 μl of 1-homopiperazinecarboxylic acid tertiary ester were stirred at 140 ° C. for 1 hour, 0.5 ml of trifluoroacetic acid was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent from the reaction mixture under reduced pressure, the residue was purified by HPLC on a reversed phase column using water-acetonitrile-trifluoroacetic acid as the elution solvent, to obtain 21.2 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 419 (MH⁺-CF₃COOH)
[0214]
Embodiment 6 FIG. [7 ( 2- Butynyl) -8- ( [ 1,4 ] Diazepan -1- Il ) -3- Methyl −2,6- The Oxo −2,3,6,7− Tetrahydropurine -1- Il ] Acetic acid ethyl ester trifluoroacetate
Embedded image

Treatment with 8-chloro-3-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione and 1-bromo-2-butyne in the same manner as in Example 1-b, and further in the same manner as in Example 5 Work-up provided the title compound.
MS m / e (ESI) 403 (MH⁺-CF₃COOH)
[0215]
Embodiment 7 FIG. 7- Allyl -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon
7-allyl-8-chloro-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

A mixture of 10.7 g of 8-chloro-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione, 5.2 ml of allyl bromide, 10.3 g of anhydrous potassium carbonate and 75 ml of N, N-dimethylformamide Stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered through a small amount of silica gel, washed with ethyl acetate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from 50 ml of ethyl acetate and 100 ml of hexane to obtain 10.57 g of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {3.40} (s, 3H) 3.56 (s, 3H) 4.97 (d, J = 6 Hz, 2H) 5.18 (d, J = 17 Hz, 1H) 5.29 (d, J = 10Hz, 1H) 5.96 (ddt, J = 10, 17, 17, Hz, 1H)
[0216]
4- (7-allyl-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

1.0 g of 7-allyl-8-chloro-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione, 1.1 g of piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, 1,8-diazabicyclo [ A mixture of 5,4,0] undec-7-ene (DBU) (0.59 ml) and 1-methylpyrrolidin-2-one (2 ml) was heated and stirred in a 140 ° C. oil bath under a nitrogen atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with 10 to 20% (20% @ 2-propanol / ethyl acetate) / hexane to obtain 1.5 g of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.48} (s, 9H) 3.22 (t, J = 5 Hz, 4H) 3.38 (s, 3H) 3.53 (s, 3H) 3.56 (t, J = 5 Hz, 4H) 4.75 (d, J = 5 Hz, 2H) 5.11 (d, J = 17 Hz, 1H) 5.27 (d, J = 10 Hz, 1H)
6.08 (ddt, J = 10, 17, 5 Hz, 1H)
[0219]
7-allyl-1,3-dimethyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

1.5 g of 4- (7-allyl-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester A mixture of 3 ml of trifluoroacetic acid and 10 ml of dichloromethane was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 10 ml of water and 5 ml of a 5 molar potassium carbonate aqueous solution were added to the residue, extracted with dichloromethane, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 750 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {3.00} (t, J = 5 Hz, 4H) 3.24 (t, J = 5 Hz, 4H) 3.38 (s, 3H) 3.55 (s, 3H) 4.74 (d, J = 5 Hz, {2H) {5.11} (d, J = 17 Hz, 1H) 5.26 (d, J = 10 Hz, 1H) 6.08 (ddt, J = 10, 17, 5 Hz, 1H)
[0218]
Embodiment 8 FIG. 1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -7- (2- Propynyl ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon
Embedded image

As in Example 7, synthesis was performed using 3-bromopropyne instead of allyl bromide.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {2.41} (t, J = 2 Hz, 1H) 3.04 (t, J = 5 Hz, 4H) 3.36 (t, J = 5 Hz, 4H) 3.40 (s, 3H) 3.54 ( s, {3H) {4.92} (d, J = 2 Hz, 2H)
[0219]
Example 9 . 7- Allyl -8- (3,5- Dimethyl piperazine -1- Il ) -1,3- Dimethyl -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon
Embedded image

7-allyl-8-chloro-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione 200 mg, cis-2,6-dimethylpiperazine 107 mg and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] A suspension of 128 μl of undec-7-ene in 2 ml of 1-methyl-2-pyrrolidone was stirred at 150 ° C. for 50 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted with chloroform, the whole organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a brown oil. This oil was purified by silica gel column chromatography, and 111 mg of the title compound was obtained from a fraction eluted with methanol-ethyl acetate (1:10).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.09} (d, J = 6.4 Hz, 6H) 2.56-2.61 (m, 2H) 3.02-3.09 (m, 2H) 3.38 (s, 3H) 3. 43 (dd, J = 12, 1.6 Hz, 2H) 3.54 (s, 3H) 4.71 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 2H) 5.12 (dd, J = 17. 2, {1.2Hz, {1H)} 5.27} (dd, {J = 10.4, {0.8Hz, {1H}) 6.04-6.14} (m, {1H)
[0220]
Embodiment 10 FIG. 7- (2- Butynyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon
a) {4- [7- (2-butynyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid Tributyl ester
Embedded image

4.9 g of 8-chlorotheophylline and 5 g of potassium carbonate were dissolved in 100 ml of N, N-dimethylformamide, and 2.4 ml of 1-bromo-2-butyne was added. After stirring at room temperature overnight, the mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water. The insoluble white solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate, and 3.8 g of 7- (2-butynyl) -8-chloro-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione was added. Obtained. Subsequently, 1.8 g of the obtained 7- (2-butynyl) -8-chloro-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione and 3.7 g of 1-piperazinecarboxylic acid tert-butyl ester were obtained. Was stirred at 150 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, the mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 1.6 g of the title compound was obtained from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate (1: 4).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.49} (s, {9H)} 1.82} (t, {J = 2.4Hz, {3H}} 3.33-3.36} (m, {4H)} 3.40 (s, {3H)} 3.52} (s, 3H) {3.58-3.61} (m, {4H)} 4.88} (q, {J = 2.4Hz, $ 2H)
[0221]
b) {7- (2-butynyl) -1,3-dimethyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

Tertiary butyl 4- [7- (2-butynyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylate 2.5 g of the ester was dissolved in 15 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography using NH silica gel (silica gel surface-treated with amino groups: @ NH-DM2035 manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd.), and the title compound was eluted from the ethyl acetate elution fraction. 1.6 g were obtained.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.82} (t, J = 2.4 Hz, 3H) 3.13-3.16 (m, 4H) 3.40 (s, 3H) 3.46-3.48 (m, 4H) 3. 52 (s, 3H) 4.87 (q, J = 2.4 Hz, 2H)
[0222]
Embodiment 11 FIG. 7- Allyl -8- (2- Hydroxymethylpiperazine -1- Il ) -1,3- Dimethyl -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
a) 2-hydroxymethylpiperazine-1,4-dicarboxylic acid di-tert-butyl ester
Embedded image

At -10 ° C, 6.06 g of triethylamine and 7.51 g of isobutyl chloroformate were sequentially added to a solution of 16.52 g of piperazine-1,2,4-tricarboxylic acid 1,4-di-tert-butyl ester in 200 ml of tetrahydrofuran at -10 ° C and stirred for 3 hours. did. The reaction solution was filtered and again treated at -10 ° C with a 20 ml aqueous solution of 7.72 g of sodium borohydride. After stirring for 1 hour, 500 ml of ethyl acetate and 200 ml of water were added, and excess sodium borohydride was treated with a 1N aqueous hydrochloric acid solution. The organic layer was sequentially washed with 200 ml of water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 10.87 g of the title compound was obtained from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate (1: 1).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.46} (s, {9H)} 1.47} (s, {9H) {2.70-3.12} (m, {3H)} 3.44-3.70} (m, {2H)} 3.77-3.90} ( m, {1H) {3.91-4.05} (m, {1H)} 4.15-4.23} (m, {1H)
[0223]
b) 3-Hydroxymethylpiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

To a solution of 10.87 g of 2-hydroxymethylpiperazine-1,4-dicarboxylic acid di-tert-butyl ester in 300 ml of ethanol was added 5.42 g of sodium hydroxide, and the mixture was refluxed for 16 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in 400 ml of ethyl acetate and 50 ml of water. After drying the organic layer over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 8.46 g of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.47} (s, 9H) 2.48-3.06 (m, 5H) 3.52 (dd, J = 11.3, 8.1 Hz, 1H) 3.68 (dd, J = 11.1H) 3, 3.2 Hz, {1H) {3.82-4.07} (m, 2H)
[0224]
c) 4- (7-allyl-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) -3-hydroxymethylpiperazine-1-carboxylic acid Tertiary butyl ester
Embedded image

The same treatment as in Example 1c) was performed using 2.16 g of 3-hydroxymethylpiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester to obtain 0.224 g of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.48} (s, {9H)} 2.72-2.89} (m, {1H) {2.84-3.06} (m, {1H)} 3.25-3.41} (m, {2H)} 3.38} ( s, {3H) {3.52} (s, 3H) {3.66-3.74} (m, {1H)} 3.83-3.96 (m, {2H)} 4.05-4.17 (m, {2H)} 4. 73 (dd, J = 16.2, 5.2 Hz, 1H) 4.84 (dd, J = 16.2, 3.2 Hz, 1H) 5.12 (d, J = 17.2 Hz, 1H) 5. 28 (d, ＝ J = 11.0 Hz, 1H) 6.06 (dddd, J = 17.2, 11.0, 5.2, 3.2 Hz, 1H)
[0225]
d) 7-allyl-8- (2-hydroxymethylpiperazin-1-yl) -1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dione trifluoroacetate
Embedded image

4- (7-allyl-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) -3-hydroxymethylpiperazine-1-carboxylic acid tertiary Treatment as in Example 1d) with butyl ester gave the title compound.
MS m / e (ESI) 335 (MH⁺-CF₃COOH)
[0226]
Embodiment 12 FIG. 7- (2- Cyclopropylideneethyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
a) 8-Chloro-7- (2-cyclopropylidineethyl) -1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

To a solution of 0.0288 g of bisdibenzylideneacetone palladium and 0.0239 g of bisdiphenylphosphinoethane in 5 ml of tetrahydrofuran was added a solution of 0.262 g of toluene-4-sulfonic acid 1-vinyl-cyclopropyl ester in 2.5 ml of tetrahydrofuran. Further, 0.476 g of sodium salt of 8-chloro-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione was added, and the mixture was stirred for 24 hours. 100 ml of ethyl acetate and 50 ml of water were added, and the mixture was filtered through celite. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 0.079 g of the title compound was obtained from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate (3: 7).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {0.93-0.99} (m, 2H) {1.06-1.14} (m, 2H) {3.41} (s, 3H) 3.55} (s, 3H) 5.09 (m, 2H) 5.98 (m, 1H)
[0227]
b) 4- [7- (2-Cyclopropylideneethyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1- Carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

The same treatment as in Example 1c) was carried out using 0.077 g of 8-chloro-7- (2-cyclopropylideneethyl) -1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione, and the title was obtained. 0.060 g of the compound was obtained. This was directly used for the next reaction.
[0228]
c) {7- (2-Cyclopropylideneethyl) -1,3-dimethyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione} trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-cyclopropylideneethyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid The same treatment as in Example 1d) was performed using tert-butyl ester to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 331 (MH⁺-CF₃COOH)
[0229]
Embodiment 13 FIG. 1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -7- ( Prop -1,2- Dienyl ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
4- [1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7- (prop-1,2-dienyl) -2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid Acid tert-butyl ester
Embedded image

Tertiary butyl 4- [1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7- (2-propynyl) -2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylate 0.1 ml of t-butanol and 0.015 g of potassium t-butoxide were added to a solution of 0.402 g of the ester in 5 ml of dimethyl sulfoxide, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. 5 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the reaction solution was poured into 50 ml of ethyl acetate and 30 ml of water. The organic layer was washed successively with 50 ml of a 10% aqueous solution of acetic acid, 50 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and 50 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 0.176 g of the title compound was obtained from the fraction eluted with hexane-ethyl acetate (3: 7).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.49} ({s, 9H)} 3.32-3.35} (m, 4H) 3.39 (s, 3H) 3.54 (s, 3H) 3.35-3.39 (m, 4H) 5.49 (d, J = 6.1 Hz, 2H) 7.45 (t, J = 6.1 Hz, 1H)
[0230]
1,3-dimethyl-8- (piperazin-1-yl) -7- (prop-1,2-dienyl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione trifluoroacetate
Embedded image

4- [1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7- (prop-1,2-dienyl) -2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid The same treatment as in Example 1d) was carried out using tert-butyl acid to obtain the title compound.
¹H-NMR (CD₃OD)
δ: {3.32} (s, {3H)} 3.37-3.40} (m, {4H)} 3.50 (s, {3H)} 3.62-3.65} (m, {4H)} 5.63} (d, J = 6.8 Hz, {2H) {7.46} (t, J = 6.8 Hz, 1H)
[0231]
Embodiment 14 FIG. 7- (2- Butynyl ) -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon
a) Tertiary butyl {4- [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylate ester
Embedded image

1.1 g of 3-methylxanthine was dissolved in 15 ml of ΔN, N-dimethylformamide, and 1.0 g of potassium carbonate and 0.64 ml of 1-bromo-2-butyne were added. After stirring at room temperature overnight, the mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water. The insoluble white solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain 1.3 g of 7- (2-butynyl) -3-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione. Next, 1.3 g of the obtained 7- (2-butynyl) -3-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione was dissolved in 15 ml of N, N-dimethylformamide, and N-chlorosuccinimide was cooled with ice. 0.89 g was added. After stirring at room temperature for 3 hours, the mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water. The insoluble white solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain 1.1 g of 7- (2-butynyl) -8-chloro-3-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione. . Further, 1.4 g of the obtained 7- (2-butynyl) -8-chloro-3-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione and 2.8 g of 1-piperazinecarboxylic acid tert-butyl ester were added in 150 parts. Stirred at C for 1 hour. After cooling to room temperature, the mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 1.1 g of the title compound was obtained from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate (1: 4).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.49} (s, 9H) 1.82 (t, J = 2.4 Hz, 3H) 3.35-3.37 (m, 4H) 3.47 (s, 3H) 3.58-3. 61 (m, 4H) 4.85 (q, J = 2.4 Hz, 2H) 7.73 (s, 1H)
[0232]
b) {7- (2-butynyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

4- [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester And treated in the same manner as in Example 10-b) to give the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.82} (t, J = 2.4 Hz, 3H) 3.02-3.05 (m, 4H) 3.37-3.39 (m, 4H) 3.48 (s, 3H) 4. 85 (q, J = 2.4Hz, 2H)
[0233]
Embodiment 15 FIG. [7- (2- Butynyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetic acid methyl ester trifluoroacetate 　
Embedded image

15 mg of 4- [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester And 7 mg of potassium carbonate were dissolved in 1 ml of N, N-dimethylformamide, and 10 μl of methyl bromoacetate was added. After stirring at room temperature overnight, the mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water. After evaporating the solvent, the residue was dissolved in trifluoroacetic acid (0.5 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent, half of the residue was purified by HPLC on a reversed phase column using water acetonitrile trifluoroacetic acid as the eluting solvent to obtain 6.9 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 375 (MH⁺-CF₃COOH)
[0234]
Embodiment 16 FIG. [7- (2- Butynyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetic acid ethyl ester trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using ethyl bromoacetate to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) $ 389 (MH⁺-CF₃COOH)
[0235]
Embodiment 17 FIG. 7- (2- Butynyl ) -1- (2- Methoxyethyl ) -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromoethyl methyl ether to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 361 (MH⁺-CF₃COOH)
[0236]
Embodiment 18 FIG. 7- (2- Butynyl ) -1- (2- Ethoxyethyl ) -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromoethyl ethyl ether to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 375 (MH⁺-CF₃COOH)
[0237]
Example 19 . 　 7- (2- Butynyl ) -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -1- (2- Propynyl ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

[0238]
This was treated in the same manner as in Example 15 using propargyl bromide to obtain the title compound. MS m / e (ESI) 341 (MH⁺-CF₃COOH)
[0239]
Embodiment 20 FIG. 1,7- Screw (2- Butynyl ) -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- The Hydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 1-bromo-2-butyne to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 355 (MH⁺-CF₃COOH)
[0240]
Embodiment 21 FIG. [7- (2- Butynyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetonitrile trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using bromoacetonitrile to obtain the title compound. MS m / e (ESI) 342 (MH⁺-CF₃COOH)
[0241]
Embodiment 22 FIG. 7- (2- Butynyl ) -1- ethyl -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using ethyl iodide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 331 (MH⁺-CF₃COOH)
[0242]
Embodiment 23 FIG. 7- (2- Butynyl ) -1- Isopropyl -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using isopropyl iodide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 345 (MH⁺-CF₃COOH)
[0243]
Embodiment 24 FIG. 4- [7- (2- Butynyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Butyric acid ethyl ester trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using ethyl @ 4-bromobutyrate to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 417 (MH⁺-CF₃COOH)
[0244]
Embodiment 25 FIG. 7- (2- Butynyl ) -1- (2- Hydroxyethyl ) -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2- (2-bromoethoxy) tetrahydro-2H-pyran to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 347 (MH⁺-CF₃COOH)
[0245]
Example 26 . 　 1- Benzyl -7- (2- Butynyl ) -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3, 7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 15 was performed using benzyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 393 (MH⁺-CF₃COOH)
[0246]
Embodiment 27 FIG. 7- (2- Butynyl ) -1- (4- Chlorobenzyl ) -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon 　 Trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 4-chlorobenzyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 427 (MH⁺-CF₃COOH)
[0247]
Embodiment 28 FIG. 7- (2- Butynyl ) -1- (3- Chlorobenzyl ) -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon 　 Trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 3-chlorobenzyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 427 (MH⁺-CF₃COOH)
[0248]
Embodiment 29 FIG. 7- (2- Butynyl ) -1- (2- Chlorobenzyl ) -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon 　 Trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-chlorobenzyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 427 (MH⁺-CF₃COOH)
[0249]
Embodiment 30 FIG. 7- (2- Butynyl ) -3- Methyl -1-[(2- Oxo -2- Phenyl ) ethyl ] -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon 　 Trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromoacetophenone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 421 (MH⁺-CF₃COOH)
[0250]
Embodiment 31 FIG. 7- (2- Butynyl ) -1-[[2- (4- Chlorophenyl ) -2- Oxo ] ethyl ] -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon 　 Trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromo-4'-chloroacetophenone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 455 (MH⁺-CF₃COOH)
[0251]
Embodiment 32 FIG. 7- (2- Butynyl ) -3- Methyl -1- (2- Oxopropyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon 　 Trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using bromoacetone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 359 (MH⁺-CF₃COOH)
[0252]
Embodiment 33 FIG. 1- (2- Benzyloxyethyl ) -7- (2- Butynyl ) -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon 　 Trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using benzyl 2-bromoethyl ether to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 437 (MH⁺-CF₃COOH)
[0253]
Embodiment 34 FIG. 7- (2- Butynyl ) -3- Methyl -1- (2- Phenoxyethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon 　 Trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-phenoxyethyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 423 (MH⁺-CF₃COOH)
[0254]
Embodiment 35 FIG. 7- (2- Butynyl ) -3- Methyl -1- (1- Phenylethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon 　 Trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using (1-bromoethyl) benzene to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 407 (MH⁺-CF₃COOH)
[0255]
Embodiment 36 FIG. 7- (2- Butynyl ) -3- Methyl -1- (2- Oxobutyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon 　 Trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 1-bromo-2-butanone to obtain the title compound. MS m / e (ESI) 373 (MH⁺-CF₃COOH)
[0256]
Embodiment 37 FIG. 4- [7- (2- Butynyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Ilmethyl ] Benzonitrile trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 4-cyanobenzyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 418 (MH⁺-CF₃COOH)
[0257]
Embodiment 38 FIG. 3- [7- (2- Butynyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Ilmethyl ] Benzonitrile trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 3-cyanobenzyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 418 (MH⁺-CF₃COOH)
[0258]
Embodiment 39 FIG. 2- [7- (2- Butynyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Ilmethyl ]- Benzonitrile trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-cyanobenzyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 418 (MH⁺-CF₃COOH)
[0259]
Embodiment 40 FIG. 4- [7- (2- Butynyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Ilmethyl ] Benzoic acid methyl ester trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using methyl 4- (bromomethyl) benzoate to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 451 (MH⁺-CF₃COOH)
[0260]
Embodiment 41 FIG. 3- [7- (2- Butynyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Ilmethyl ] Benzoic acid methyl ester trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using methyl 3- (bromomethyl) benzoate to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 451 (MH⁺-CF₃COOH)
[0261]
Embodiment 42 FIG. 7- (2- Butynyl ) -3- Methyl -1- (2- Phenylethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon 　 Trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using (2-bromoethyl) benzene to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 407 (MH⁺-CF₃COOH)
[0262]
Embodiment 43 FIG. 7- (2- Butynyl ) -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -1- ( Pyridine -3- Ilmethyl ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon 　 Trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 3- (bromomethyl) pyridine hydrobromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 394 (MH⁺-CF₃COOH)
[0263]
Embodiment 44 FIG. 7- (2- Butynyl ) -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -1- ( Pyridine -4- Ilmethyl ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon 　 Trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 4- (bromomethyl) pyridine hydrobromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 394 (MH⁺-CF₃COOH)
[0264]
Embodiment 45 FIG. Acetic acid 2- [7- (2- Butynyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Ethyl ester trifluoroacetate
a) {4- [7- (2-butynyl) -1- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] Piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

4- [3-Methyl-7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 0 0.30 g and potassium carbonate 0.21 g were dissolved in N, N-dimethylformamide 10 ml, and 2- (2-bromoethoxy) tetrahydro-2H-pyran 0.23 ml was added. After stirring at room temperature overnight, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and 10 ml of ethanol and 60 mg of pyridinium p-toluenesulfonate were added to the obtained residue, followed by stirring at 60 ° C. for 3 hours. The reaction solution was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography, and 0.14 g of the title compound was obtained from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate (1: 5).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.49} (s, 9H) 1.82 (t, J = 2.4 Hz, 3H) 3.34-3.37 (m, 4H) 3.51 (s, 3H) 3.58-3. 60 (m, 4H) 3.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 4.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 4.85 (q, J = 2.4 Hz, 2H)
[0265]
b) {2- [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] -acetate Ethyl ester trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-butynyl) -1- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine- 20 mg of tert-butyl 1-carboxylate was dissolved in 1 ml of dichloromethane, and 14 μl of triethylamine, 5 mg of dimethylaminopyridine and 4 μl of acetyl chloride were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was concentrated, and the residue was dissolved in trifluoroacetic acid (0.5 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent, half of the residue was purified by HPLC using a reverse phase column and water acetonitrile trifluoroacetic acid as the eluting solvent to obtain 4.9 mg of the title compound. MS m / e (ESI) $ 389 (MH⁺-CF₃COOH)
[0266]
Embodiment 46 FIG. benzoic acid 2- [7- (2- Butynyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ]- Ethyl ester trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 45-b) using benzoyl chloride to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 451 (MH⁺-CF₃COOH)
[0267]
Embodiment 47 FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon
a) {4- [3-Methyl-7- (3-methylbut-2-enyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic Acid tert-butyl ester
Embedded image

Treatment as in Example 14a) with 3-methylxanthine and 1-bromo-3-methyl-2-butene gave the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.48} (s, 9H) 1.74 (s, 3H) 1.75 (s, 3H) 3.17-3.20 (m, 4H) 3.47 (s, 3H) 3.56- 3.58 (m, 4H) 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H) 5.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H) 7.71 (s,
1H)
[0268]
b) {3-methyl-7- (3-methylbut-2-enyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

4- [3-methyl-7- (3-methylbut-2-enyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid Treatment as in Example 10b) with tributyl ester afforded the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.67} (s, {3H)} 1.68} (s, {3H) {2.94-2.96} (m, {4H)} 3.14-3.16} (m, {4H)} 3.42} (s, {3H) 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H) 5.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H)
[0269]
Embodiment 48 FIG. 1- ethyl -3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using ethyl iodide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 347 (MH⁺-CF₃COOH)
[0270]
Embodiment 49 FIG. 1- Allyl -3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 15 was carried out using allyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 359 (MH⁺-CF₃COOH)
[0271]
Embodiment 50 FIG. 1- Benzyl -3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 15 was performed using benzyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 409 (MH⁺-CF₃COOH)
[0272]
Embodiment 51. FIG. 1,3- Dimethyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using methyl iodide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 333 (MH⁺-CF₃COOH)
[0273]
Embodiment 52 FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -1 − Propyl -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 15 was performed using propyl iodide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 361 (MH⁺-CF₃COOH)
[0274]
Embodiment 53 FIG. 3- Methyl -1,7- Screw -(3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 1-bromo-3-methyl-2-butene to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 382 (MH⁺-CF₃COOH)
[0275]
Embodiment 54 FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -1- (2- Propynyl ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using propargyl bromide to obtain the title compound. MS m / e (ESI) 357 (MH⁺-CF₃COOH)
[0276]
Embodiment 55 FIG. [3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetic acid ethyl ester trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using ethyl bromoacetate to obtain the title compound.
MS \ m / e \ (ESI) \ 404 (MH⁺-CF₃COOH)
[0277]
Embodiment 56 FIG. 1- (2- Hydroxyethyl ) -3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2- (2-bromoethoxy) tetrahydro-2H-pyran to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 363 (MH⁺-CF₃COOH)
[0278]
Embodiment 57 FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- (2- Oxopropyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using bromoacetone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 375 (MH⁺-CF₃COOH)
[0279]
Embodiment 58 FIG. 2- [3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetamide trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromoacetamide to obtain the title compound. MS m / e (ESI) 376 (MH⁺-CF₃COOH)
[0280]
Embodiment 59 FIG. 1- (2- Methoxyethyl ) -3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromoethyl methyl ether to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 377 (MH⁺-CF₃COOH)
[0281]
Embodiment 60 FIG. [3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetonitrile trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using bromoacetonitrile to obtain the title compound. MS m / e (ESI) 358 (MH⁺-CF₃COOH)
[0282]
Embodiment 61 FIG. 1- [2- (4- Diethylaminophenyl ) -2- Oxoethyl ] -3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromo-4 '-(diethylamino) acetophenone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 508 (MH⁺-CF₃COOH)
[0283]
Embodiment 62 FIG. 1- [2- (2,5- Dimethoxyphenyl ) -2- Oxoethyl ] -3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromo-2 ', 5'-dimethoxyacetophenone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 497 (MH⁺-CF₃COOH)
[0284]
Embodiment 63 FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- [2- Oxo -2- [4- ( Pyrrolidine -1- Il ) Phenyl ] ethyl ] -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromo-4 '-(pyrrolidin-1-yl) acetophenone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 506 (MH⁺-CF₃COOH)
[0285]
Embodiment 64 FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- [2- (2- Nitrophenyl ) -2- Oxoethyl ] -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromo-2'-nitroacetophenone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 482 (MH⁺-CF₃COOH)
[0286]
Embodiment 65 FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- (2- Oxo -2- Phenylethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 15 was performed using 2-bromoacetophenone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 437 (MH⁺-CF₃COOH)
[0287]
Embodiment 66 FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- (2- Oxo -2- Paratolyl ethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromo-4'-methylacetophenone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 451 (MH⁺-CF₃COOH)
[0288]
Embodiment 67 FIG. 1- [2- (4- Chlorophenyl ) -2- Oxoethyl ] -3- Methyl -7- (3- Met Lubut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromo-4'-chloroacetophenone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 471 (MH⁺-CF₃COOH)
[0289]
Embodiment 68 FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- [2- (4- Nitrophenyl ) -2- Oxoethyl ] -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromo-4'-nitroacetophenone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 482 (MH⁺-CF₃COOH)
[0290]
Embodiment 69 FIG. 1- [2- (2,4- Dimethoxyphenyl ) -2- Oxoethyl ] -3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromo-2 ', 4'-dimethoxyacetophenone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 497 (MH⁺-CF₃COOH)
[0291]
Embodiment 70 FIG. 4- [2- [3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetyl ] Benzonitrile trifluoroacetate
Embedded image

The same procedure was followed as in Example 15 using 4-cyanophenacyl bromide to give the title compound.
MS m / e (ESI) $ 462 (MH⁺-CF₃COOH)
[0292]
Embodiment 71 FIG. 1- [2- (2- Methoxyphenyl ) -2- Oxoethyl ] -3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromo-2'-methoxyacetophenone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 467 (MH⁺-CF₃COOH)
[0293]
Embodiment 72 FIG. 1- [2- (3- Methoxyphenyl ) -2- Oxoethyl ] -3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromo-3'-methoxyacetophenone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 467 (MH⁺-CF₃COOH)
[0294]
Embodiment 73 FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- [2- Oxo -2- ( Thiophene -3- Il ) ethyl ] -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromo-1- (3-thienyl) -1-ethanone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 443 (MH⁺-CF₃COOH)
[0295]
Embodiment 74 FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- [2- Oxo -2- ( Pyridine -3- Il ) ethyl ] -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 3- (bromoacetyl) pyridine to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) $ 438 (MH⁺-CF₃COOH)
[0296]
Embodiment 75 FIG. 1- Benzenesulfonylmethyl -3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 15 was performed using chloromethylphenylsulfone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 473 (MH⁺-CF₃COOH)
[0297]
Embodiment 76 FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- (2- Phenylethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using (2-bromoethyl) benzene to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 423 (MH⁺-CF₃COOH)
[0298]
Embodiment 77 FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- [2- (4- Nitrophenyl ) ethyl ] -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 4-nitrophenethyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 468 (MH⁺-CF₃COOH)
[0299]
Embodiment 78 FIG. 1- [2- (4- Methoxyphenyl ) ethyl ] -3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 1- (2-chloroethyl) -4-methoxybenzene to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 453 (MH⁺-CF₃COOH)
[0300]
Embodiment 79 FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- (1- Methyl -2- Phenylethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromo-1-phenylpropane to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 437 (MH⁺-CF₃COOH)
[0301]
Embodiment 80 FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -1- [2- ( Pyrrolo -1- Il ) ethyl ] -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same procedure was followed as in Example 15 using 1- (2-bromoethyl) pyrrole to give the title compound.
MS m / e (ESI) 412 (MH⁺-CF₃COOH)
[0302]
Embodiment 81 FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- (1- Oxo Indane -2- Il ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoro Acetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromo-1-indanone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 449 (MH⁺-CF₃COOH)
[0303]
Embodiment 82. FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- (3- Phenylpropyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 1-bromo-3-phenylpropane to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 437 (MH⁺-CF₃COOH)
[0304]
Embodiment 83 FIG. 4- [2- [3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] ethyl ] Benzoic acid trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 4- (2-bromoethyl) benzoic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 467 (MH⁺-CF₃COOH)
[0305]
Embodiment 84 FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- (2- Phenoxyethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same procedure was followed as in Example 15 using 2-phenoxyethyl bromide to give the title compound.
MS m / e (ESI) 439 (MH⁺-CF₃COOH)
[0306]
Embodiment 85 FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- (3- Phenoxypropyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 15 was performed using 3-phenoxypropyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 453 (MH⁺-CF₃COOH)
[0307]
Embodiment 86 FIG. 2- [3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Ilmethyl ] Benzonitrile Trifluoroacetate
Embedded image

The same procedure as in Example 15 was carried out using α-bromo-o-tolunitrile to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 434 (MH⁺-CF₃COOH)
[0308]
Embodiment 87. FIG. 1- (2,6- Dichloropyridine -4- Ilmethyl ) -3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 4- (bromomethyl) -2,6-dichloropyridine to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 479 (MH⁺-CF₃COOH)
[0309]
Embodiment 88 FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- (2- Nitrobenzyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same procedure was followed as in Example 15 using 2-nitrobenzyl bromide to give the title compound.
MS m / e (ESI) 454 (MH⁺-CF₃COOH)
[0310]
Embodiment 89 FIG. 1- (2- Fluorobenzyl ) -3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-fluorobenzyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 427 (MH⁺-CF₃COOH)
[0311]
Embodiment 90 FIG. 1- (2- Chloroethyl ) -3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 1-bromo-2-chloroethane to give the title compound.
MS m / e (ESI) 381 (MH⁺-CF₃COOH)
[0312]
Embodiment 91 FIG. 1- (3- Benzyloxypropyl ) -3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using benzyl 3-bromopropyl ether to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 467 (MH⁺-CF₃COOH)
[0313]
Embodiment 92 FIG. 1- (3,3- Dimethyl -2- Oxobutyl ) -3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 1-bromo-3,3-dimethyl-2-butanone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 417 (MH⁺-CF₃COOH)
[0314]
Embodiment 93 FIG. 3- [3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Propionic acid ethyl ester trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using ethyl 3-bromopropionate to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 467 (MH⁺-CF₃COOH)
[0315]
Embodiment 94 FIG. [3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetic acid benzyl ester trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 15 was performed using bromoacetic acid benzyl ester to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 467 (MH⁺-CF₃COOH)
[0316]
Embodiment 95 FIG. 1- (2- Hydroxy -2- Phenylethyl ) -3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
a) 2-bromo-1-phenylethanol
Embedded image

1 g of 2-bromoacetophenone was dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran, and a solution of 326 mg of borane-dimethylamine in 6 ml of tetrahydrofuran was added at room temperature. After stirring the reaction mixture at room temperature for 60 hours, 1 ml of methanol and 5 ml of a 1M aqueous hydrochloric acid solution were added, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent from the organic layer, the residue was purified by silica gel column chromatography, and the title compound was obtained from the fraction eluted with hexane-ethyl acetate (5: 1).
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: {2.63} (d, J = 3.2 Hz, 1H) 3.52-3.57 (m, 1H) 3.63-3.66 (m, 1H) , {1H) {7.32-7.39} (m, $ 5H)
[0317]
b) {1- (2-hydroxy-2-phenylethyl) -3-methyl-7- (3-methylbut-2-enyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2, 6-dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromo-1-phenylethanol to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 439 (MH⁺-CF₃COOH)
[0318]
Embodiment 96 FIG. 4- [3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Butyric acid ethyl ester trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using ethyl 4-bromobutyrate to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 433 (MH⁺-CF₃COOH)
[0319]
Embodiment 97 FIG. 3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- (2- Oxotetrahydrofuran -3- Il ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 15 was carried out using α-bromo-γ-butyrolactone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 403 (MH⁺-CF₃COOH)
[0320]
Embodiment 98 FIG. benzoic acid 2- [3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Ethyl ester trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromoethylbenzoate to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 467 (MH⁺-CF₃COOH)
[0321]
Embodiment 99 FIG. 2- [3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Propionic acid methyl ester trifluoroacetate
Embedded image

The same procedure was followed as in Example 15 using methyl 2-bromopropionate to give the title compound.
MS m / e (ESI) 405 (MH⁺-CF₃COOH)
[0322]
Embodiment 100 FIG. 7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3- Propyl -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

Treatment as in Example 14a) with 3-propylxanthine and 1-bromo-3-methyl-2-butene gives 4- [7- (3-methylbut-2-enyl) -3-propyl-2, 6-Dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained and treated as in Example 10b) to give the title compound. Obtained.
MS m / e (ESI) 347 (MH⁺-CF₃COOH)
[0323]
Embodiment 101 FIG. 1,3- Dimethyl -7- (2- Methyl allyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

Example 10a) was followed as in example 15 using 8-chlorotheophylline and 3-bromo-2-methylpropene to give the title compound.
MS m / e (ESI) 319 (MH⁺-CF₃COOH)
[0324]
Embodiment 102 FIG. 7- Allyl -1- ethyl -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using ethyl iodide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 319 (MH⁺-CF₃COOH)
[0325]
Embodiment 103. FIG. 1,7- Diallyl -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 15 was carried out using allyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 331 (MH⁺-CF₃COOH)
[0326]
Embodiment 104. FIG. 7- Allyl -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -1- (2- Propynyl ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using propargyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 329 (MH⁺-CF₃COOH)
[0327]
Embodiment 105. FIG. 7- Allyl -1- Benzyl -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 15 was performed using benzyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 381 (MH⁺-CF₃COOH)
[0328]
Embodiment 106 FIG. [7- Allyl -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetic acid ethyl ester trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using ethyl bromoacetate to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 377 (MH⁺-CF₃COOH)
[0329]
Embodiment 107. FIG. 2- [7- Allyl -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetamide trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromoacetamide to obtain the title compound. MS m / e (ESI) 348 (MH⁺-CF₃COOH)
[0330]
Embodiment 108. FIG. 7- Allyl -1- (2- Methoxyethyl ) -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2-bromoethyl methyl ether to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 349 (MH⁺-CF₃COOH)
[0331]
Embodiment 109. FIG. 7- Allyl -1- (2- Hydroxyethyl ) -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using 2- (2-bromoethoxy) tetrahydro-2H-pyran to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 335 (MH⁺-CF₃COOH)
[0332]
Embodiment 110. FIG. [7- Allyl -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetonitrile trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 15 using bromoacetonitrile to obtain the title compound. MS m / e (ESI) 330 (MH⁺-CF₃COOH)
[0333]
Example 　 111. 7- Allyl -3- Methyl -1- (2- Oxo -2- Phenylethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
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The same treatment as in Example 15 was performed using phenacyl bromide to obtain the title compound. MS {m / e} (ESI) {453} [(M + 2Na-H)⁺-CF₃COOH]
[0334]
Embodiment 112. FIG. [3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetic acid trifluoroacetate
Embedded image

4- [3-methyl-7- (3-methylbut-2-enyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid 70 mg of tributyl ester and 28 mg of potassium carbonate were dissolved in 1.5 ml of N, N-dimethylformamide, and 22 μl of ethyl bromoacetate was added. After stirring at room temperature overnight, the mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was concentrated, and 1.5 ml of ethanol and 0.5 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution were added to the obtained residue, followed by stirring at room temperature for 3 hours. The reaction solution was diluted with water and neutralized with 2N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was concentrated and concentrated to 4- [1-carboxymethyl-3-methyl-7- (3-methylbut-2-enyl) -2,6-dioxo-2,3,6,6. [7-Tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 75 mg was obtained. Then, the obtained 4- [1-carboxymethyl-3-methyl-7- (3-methylbut-2-enyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8- [Il] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (10 mg) was dissolved in trifluoroacetic acid (0.5 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent, half of the residue was purified by HPLC using a reverse phase column and water acetonitrile trifluoroacetic acid as an eluting solvent to obtain 5.9 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 377 (MH⁺-CF₃COOH)
[0335]
Embodiment 113. 4- [3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Butanoic acid trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 112 using ethyl 4-bromobutanoate to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 405 (MH⁺-CF₃COOH)
[0336]
Embodiment 114. FIG. 4- [3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] -2- Butenoic acid trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 112 using ethyl 4-bromocrotonate to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 403 (MH⁺-CF₃COOH)
[0337]
Embodiment 115. [7- (2- Butynyl ) -1- (2- Ethoxyethyl ) -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,6- Dioxo −2,3,6,7− Tetrahydropurine -1- Il ] Triacetic acid Fluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 112 using ethyl bromoacetate to obtain the title compound. MS m / e (ESI) 361 (MH⁺-CF₃COOH)
[0338]
Embodiment 116. FIG. N- Benzyl -2- [7- (2- Butynyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ]- Acetamide trifluoroacetate
Embedded image

4- [1-carboxymethyl-3-methyl-7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid 25 mg of tert-butyl ester was dissolved in 1 ml of N, N-dimethylformamide, 6 μl of benzylamine, 9 μl of diethyl cyanophosphonate and 8 μl of triethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was dissolved in trifluoroacetic acid (0.5 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent, half of the residue was purified by HPLC using a reverse phase column and a water acetonitrile trifluoroacetic acid system as the eluting solvent to obtain 0.77 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 450 (MH⁺-CF₃COOH)
[0339]
Embodiment 117. FIG. 2- [7- (2- Butynyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] -N- Phenylacetamide trifluoroacetate
Embedded image

4- [1-carboxymethyl-3-methyl-7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid 25 mg of tert-butyl ester was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran, 5 μl of aniline, 9 mg of 1,1-carbonyldiimidazole and 8 μl of triethylamine were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was dissolved in trifluoroacetic acid (0.5 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. After the solvent was distilled off, half of the residue was purified by HPLC using a column of a reversed phase system using water acetonitrile trifluoroacetic acid as an eluting solvent to obtain 2.74 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 436 (MH⁺-CF₃COOH)
[0340]
Embodiment 118. N- Methyl -2- [3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetamide trifluoroacetate
Embedded image

4- [1-carboxymethyl-3-methyl-7- (3-methylbut-2-enyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine- 38 mg of 1-carboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran, 8.4 μl of ethyl chlorocarbonate and 12 μl of triethylamine were added under ice cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes. Then, a 40% aqueous solution of methylamine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. did. After the solvent was distilled off, half of the residue was dissolved in 0.5 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent, half of the residue was purified by HPLC on a reversed phase column using water acetonitrile trifluoroacetic acid as the eluting solvent to obtain 2.9 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 390 (MH⁺-CF₃COOH)
[0341]
Embodiment 119. FIG. N- ethyl -2- [3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetamide trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 118 using a 2 mol ethylamine tetrahydrofuran solution to obtain the title compound.
MS \ m / e \ (ESI) \ 404 (MH⁺-CF₃COOH)
[0342]
Embodiment 120 FIG. N, N- Dimethyl -2- [3- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetamide trifluoroacetate
Embedded image

4- [1-carboxymethyl-3-methyl-7- (3-methylbut-2-enyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine- 38 mg of 1-carboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran, 8.4 μl of ethyl chlorocarbonate and 12 μl of triethylamine were added under ice cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes. Then, a 40% aqueous solution of methylamine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. did. After the solvent was distilled off, half of the residue was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran, 20 mg of sodium hydride and 20 μl of methyl iodide were added, the mixture was stirred at room temperature overnight, diluted with ethyl acetate, and washed with water. . The solvent was distilled off, and the obtained residue was dissolved in trifluoroacetic acid (0.5 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent, half of the residue was purified by HPLC using a reverse phase column and water acetonitrile trifluoroacetic acid as the eluting solvent to obtain 1.7 mg of the title compound.
MS \ m / e \ (ESI) \ 404 (MH⁺-CF₃COOH)
[0343]
Embodiment 121. FIG. [7- Allyl -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetic acid trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 112 using ethyl bromoacetate to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 349 (MH⁺-CF₃COOH)
[0344]
Embodiment 122. FIG. N- Methyl -2- [7- Allyl -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ]- Acetamide trifluoroacetate
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The same treatment as in Example 112 was carried out using ethyl bromoacetate to give 4- [7-allyl-1-carboxymethyl-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine. [8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained and treated in the same manner as in Example 118 to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 362 (MH⁺-CF₃COOH)
[0345]
Embodiment 123. 7- (2- Methoxyphenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
a) {4- (1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) piperazine-1-carboxylic acid} tert-butyl ester
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3.5 g of 8-chlorotheophylline and 11.69 g of piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester were mixed, stirred at 110 ° C. overnight, diluted with ethyl acetate and water, and the insoluble white solid was collected by filtration. did. Washing with ethyl acetate gave 3.65 g of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.48} (s, 9H) 3.38 (s, 3H) 3.54-3.57 (m, 7H) 3.66-3.69 (m, 4H) 11.58 (s, 1H)
[0346]
b) {7- (2-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione} trifluoroacetate
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4- (1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 11 mg, 2-methoxyphenylboron 15 mg of acid and about 10 mg of copper (II) acetate were suspended in 0.5 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 0.1 ml of pyridine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 days. The reaction solution was filtered using a short column filled with NH silica gel, and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in trifluoroacetic acid (0.5 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. After concentrating the solvent, the residue was purified by reverse phase high performance liquid chromatography to obtain 3.53 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {3.05-3.20} (m, {4H) {3.29} (s, {3H)} 3.50-3.51} (m, {7H)} 3.81 {(s, {3H)} 7.04-7.07} ( m, {2H) {7.26-7.30} (m, {1H)} 7.47} (dt, {J = 2.0, {8.0Hz, {1H)} MS {m / e} (ESI) {371 (MH⁺-CF₃COOH)
[0347]
Embodiment 124. FIG. 7- Phenyl -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 123b) was performed using phenylboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 341 (MH⁺-CF₃COOH)
[0348]
Embodiment 125 FIG. 7- (2- Ethoxyphenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine 1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 123b) using 2-ethoxyphenylboronic acid to obtain the title compound.
MS {m / e} (ESI) $ 385 (MH⁺-CF₃COOH)
[0349]
Embodiment 126. FIG. 7- (2- Methylphenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 123b) using 2-methylphenylboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 355 (MH⁺-CF₃COOH)
[0350]
Embodiment 127. FIG. 1,3- Dimethyl -7- ( Naphthalene -1- Il ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 123b) using 1-naphthaleneboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 391 (MH⁺-CF₃COOH)
[0351]
Embodiment 128 FIG. 7- (2,5- Dimethylphenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 123b) using 2,5-dimethylphenylboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 369 (MH⁺-CF₃COOH)
[0352]
Embodiment 129. FIG. 7- (2- Fluorophenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 123b) using 2-fluorophenylboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 359 (MH⁺-CF₃COOH)
[0353]
Embodiment 130. FIG. 7- (2- Methoxycarbonylphenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 123b) using 2-methoxycarbonylphenylboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 399 (MH⁺-CF₃COOH)
[0354]
Embodiment 131. 7- (2- Acetylphenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 123b) using 2-acetylphenylboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 383 (MH⁺-CF₃COOH)
Embodiment 132. 7- (3- Chlorophenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
[0355]
Embedded image

[0356]
This was treated in the same manner as in Example 123b) using 3-chlorophenylboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 375 (MH⁺-CF₃COOH)
[0357]
Embodiment 133. FIG. 7- (3- Thiophene ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 123b) using 3-thiophenboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 347 (MH⁺-CF₃COOH)
[0358]
Example 134 . 　 7- ( Benzo [B] Thiophene -3- Il ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 123b) using 3-benzothiophenboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 397 (MH⁺-CF₃COOH)
[0359]
Example 135 . 　 1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -7- ( Quinoline -8- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 123b) was carried out using 8-quinolineboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 392 (MH⁺-CF₃COOH)
[0360]
Example 136 . 　 7- (2- Benzyloxyphenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 123 was carried out using (2-benzyloxy) phenylboronic acid to give 4- [7- (2-benzyloxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,3. 6,7-Tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained. This was dissolved in trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by reverse phase high performance liquid chromatography to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 447 (MH⁺-CF₃COOH)
[0361]
Example 137 . 　 7- (2- Hydroxyphenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-benzyloxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1 of Example 136 -Carboxylic acid tert-butyl ester was debenzylated with 10% palladium carbon-hydrogen / tetrahydrofuran-methanol, and thereafter treated similarly to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 357 (MH⁺-CF₃COOH)
[0362]
Example 138 . 　 7- (2- Carboxyphenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 130 was carried out using 2-methoxycarbonylphenylboronic acid to give 4- [7- (2-methoxycarbonylphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6. , 7-Tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained. 1.63 g of this was dissolved in 20 ml of ethanol and 10 ml of tetrahydrofuran, and 2 ml of a 5N aqueous sodium hydroxide solution was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, neutralized with 1N-hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4- [7- (2-carboxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6. 7-Tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.43 g) was obtained. 15 mg of this was dissolved in trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography to obtain 9.09 mg of the title compound.
MS {m / e} (ESI) $ 385 (MH⁺-CF₃COOH)
[0363]
Example 139 . 　 2- (1,3- Dimethyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,3,6- Tetrahydropurine -7- Il ) Benzamide trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-carboxyphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tertiary 15 mg of butyl ester was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran, and 7 μl of triethylamine and 4 μl of ethyl chlorocarbonate were added. 0.1 ml of 30% aqueous ammonia was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography to obtain 7.09 mg of the title compound. MS m / e (ESI) 384 (MH⁺-CF₃COOH)
[0364]
Example 140 . 　 [7- (2- Methoxyphenyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetic acid ethyl ester trifluoroacetate
a) {7-benzyl-8-chloro-3-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

200 mg of 8-chloro-3-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione and 152 mg of potassium carbonate were suspended in 10 ml of N, N-dimethylformamide, and benzyl bromide was added dropwise under ice cooling. After the reaction mixture was naturally heated and stirred at room temperature for 13 hours, the obtained white suspension was diluted with ethyl acetate and water, and the suspension was collected by filtration to obtain 133 mg of the title compound.
¹H-NMR (d6-DMSO)
δ: {3.32} (s, 3H) 5.49 (s, 2H) 7.25-7.39 (m, 5H) 11.37 (br s, 1H)
[0365]
b) {4- (7-Benzyl-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

130 mg of 7-benzyl-8-chloro-3-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione and 250 mg of 1-piperazinecarboxylic acid tert-butyl ester were stirred at 150 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and the resulting suspension was filtered to give a white solid. This solid was purified by silica gel column chromatography, and 190 mg of the title compound was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate.
¹H-NMR (d6-DMSO)
δ: {1.40} (s, {9H)} 3.09 {(s, {3H)} 3.25-3.42} (m, {8H)} 5.35 (s, {2H)} 7.18-7.38} (m, $ 5H) 10.97 (br s, 1H)
[0366]
c) {4- [7-benzyl-1- (ethoxycarbonylmethyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid Acid tert-butyl ester
Embedded image

182 mg of tert-butyl 4- [7-benzyl-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1carboxylate was added to N, N- The residue was dissolved in 2 ml of dimethylformamide, 90 mg of potassium carbonate and 0.06 ml of ethyl bromoacetate were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.
[0367]
d) Tertiary butyl {4- [1- (ethoxycarbonylmethyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylate ester
Embedded image

4- [7-benzyl-1- (ethoxycarbonylmethyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid The tributyl ester was dissolved in acetic acid, about 10 mg of palladium hydroxide was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 111 mg of the title compound.
[0368]
e) {4- [7- (2-Methoxyphenyl) -1- (ethoxycarbonylmethyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] Piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

4- [1- (ethoxycarbonylmethyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, 60 mg of 2-methoxyphenylboronic acid and 200 mg of copper (II) acetate were dissolved in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 0.2 ml of pyridine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction solution was filtered using a short column filled with NH silica gel, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 18 mg of the title compound was obtained from the fraction eluted with hexane-ethyl acetate 1: 1.
[0369]
f) {[7- (2-Methoxyphenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] acetic acid ethyl ester Trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-methoxyphenyl) -1- (ethoxycarbonylmethyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine- 10 mg of 1-carboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in 0.5 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent, the residue was purified by reverse phase high performance liquid chromatography to obtain 4.92 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 443 (MH⁺-CF₃COOH)
[0370]
Example 141 . 　 [7- (2- Methoxyphenyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetic acid trifluoroacetate
a) {4- [7- (2-Methoxyphenyl) -1- (carboxymethyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine -1-tert-butyl carboxylate
Embedded image

4- [7- (2-methoxyphenyl) -1- (ethoxycarbonylmethyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine- 9 mg of 1-carboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in 1 ml of ethanol, and 0.1 ml of a 5N aqueous sodium hydroxide solution was added. It was left at room temperature for 5 hours and neutralized with 1N-hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 3 mg of the title compound.
[0371]
b) {[7- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] -acetic acid} tri Fluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-methoxyphenyl) -1- (carboxymethyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1 -3 mg of tert-butyl carboxylate was dissolved in 0.5 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent, the residue was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography to obtain 4.14 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 415 (MH⁺-CF₃COOH)
[0372]
Example 142 . 　 7- (2- Cyanophenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
a) {4- [7- (2-Formylphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid Tertiary butyl ester
Embedded image

4- (1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 226 mg, 2-formylphenylboron 200 mg of acid and 200 mg of copper (II) acetate were suspended in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 0.2 ml of pyridine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 days. The reaction solution was filtered using a short column packed with silica gel, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 51 mg of the title compound from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate 1: 1.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.42} (s, 9H) 3.10-3.14 (m, 4H) 3.25-3.34 (m, 7H) 3.60 (s, 3H) 7.53 (dd, J = 1.2, {8.0 Hz, {1H) {7.63-7.67} (m, {1H) {7.73-7.78} (m, {1H)} 8.02-8.04 (m, {1H)} 9.86 ( s, $ 1H)
[0373]
b) {7- (2-cyanophenyl) -1,3-dimethyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione} trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-formylphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tertiary 13 mg of butyl ester and 10 mg of hydroxylamine hydrochloride were dissolved in 1 ml of ethanol and 0.2 ml of water, about 10 mg of potassium acetate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4- [7- [2- (hydroxyimino). Methyl) phenyl] -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained. This was dissolved in 0.5 ml of dichloromethane, about 0.05 ml of triethylamine and 0.05 ml of methanesulfonyl chloride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. The solvent was distilled off, and the residue was dissolved in trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography to obtain 4.14 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 366 (MH⁺-CF₃COOH)
[0374]
Example 143 . 　 7- (2- Hydroxymethylphenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

[0375]
Example 144 . 　 7- (2- Trifluoroacetoxymethylphenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-formylphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tertiary 27 mg of butyl ester was dissolved in 0.5 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 0.5 ml of ethanol, 20 mg of sodium borohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with 1N-hydrochloric acid, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4- [7- (2-hydroxymethylphenyl). 28 mg of tert-butyl-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid were obtained. 8 mg of this was dissolved in trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography, and 7- (2-hydroxymethylphenyl) -1,3-dimethyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6. -Dione trifluoroacetate 1.60 mg [MS m / e (ESI) 371 (MH⁺-CF₃COOH)], 7- (2-trifluoroacetoxymethylphenyl) -1,3-dimethyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione trifluoroacetate. 46 mg [MS m / e (ESI) 467 (MH⁺-CF₃COOH)].
[0376]
Example 145 . 　 7- (2- Fluoromethylphenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1 − Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-hydroxymethylphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid 10 mg of tributyl ester was dissolved in 1 ml of dichloromethane, and 0.01 ml of tris-diethylaminosulfur trifluoride was added, followed by stirring at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by reverse phase high performance liquid chromatography to obtain 1.28 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 373 (MH⁺-CF₃COOH)
[0377]
Example 146 . 　 7- (2- Methoxymethylphenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-hydroxymethylphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid 10 mg of tributyl ester was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran, 0.1 ml of methyl iodide and 10 mg of sodium hydride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography to obtain 3.11 mg of the title compound.
MS {m / e} (ESI) $ 385 (MH⁺-CF₃COOH)
[0378]
Example 147 . 　 7- (2- Vinyl phenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

9 mg of potassium tert-butoxide was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran, 31 mg of methyltriphenylphosphonium bromide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 4- [7- (2-formylphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tertiary A solution of 20 mg of butyl ester in 1 ml of tetrahydrofuran was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4- [7- (2-vinylphenyl) -1, 40 mg of tert-butyl 3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylate were obtained. 12 mg of this was dissolved in trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by reverse phase high performance liquid chromatography to obtain 4.38 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 367 (MH⁺-CF₃COOH)
[0379]
Example 148 . 　 7- (2- Ethylphenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-vinylphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tertiary 28 mg of butyl ester was dissolved in 0.5 ml of tetrahydrofuran and 1 ml of ethanol, 10 mg of 10% palladium on carbon was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by reverse phase high performance liquid chromatography to obtain 9.54 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 369 (MH⁺-CF₃COOH)
[0380]
Example 149 . 　 7- [2- (1- Propenyl ) Phenyl ] -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 147 was performed using ethyltriphenylphosphonium bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) {381} (MH⁺-CF₃COOH)
[0381]
Example 150 . 　 3- [2- (1,3- Dimethyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,3,6- Tetrahydropurine -7- Il )- Phenyl ] Acrylic acid ethyl ester trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 147 using triethylphosphonoacetate to obtain the title compound.
MS {m / e} (ESI) {439} (MH⁺-CF₃COOH)
[0382]
Example 151 . 　 7- (2- Formylphenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

[0383]
Example 152 . 　 7- (2- Difluoromethylphenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-formylphenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tertiary 10 mg of butyl ester was dissolved in 1 ml of dichloromethane, and 0.1 ml of tris-diethylaminosulfur trifluoride was added, followed by stirring at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography, and 7- (2-formylphenyl) -1,3-dimethyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6- Dione {trifluoroacetate 4.56 mg} [MS m / e (ESI)} 369 (MH⁺-CF₃COOH)], 7- (2-difluoromethylphenyl) -1,3-dimethyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione {trifluoroacetate 0.32 mg} [ MS @ m / e (ESI) @ 391 (MH⁺-CF₃COOH)]}.
[0384]
Example 153 . 　 7- (2- Chlorophenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3 , 7- Dihydropurine −2,6- Zeon
a) {7- (2-Chlorophenyl) -1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

510 mg of theophylline, 1 g of 2-chlorophenylboronic acid and 220 mg of copper (II) acetate were suspended in 10 ml of N, N-dimethylformamide, 1 ml of pyridine was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with 30% aqueous ammonia. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was triturated with ether to obtain 147 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {3.72} (s, {3H)} 3.68 {(s, {3H)} 7.43-7.51} (m, {3H)} 7.57-7.60} (m, {1H)} 7.68 (s, {1H)
[0385]
b) {8-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

138 mg of 7- (2-chlorophenyl) -1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione and 78 mg of N-chlorosuccinimide are suspended in 1 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture is cooled to room temperature. And stirred for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 151 mg of the title compound.
[0386]
c) {4- [7- (2-Chlorophenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid Tributyl ester
Embedded image

A mixture of 142 mg of 8-chloro-7- (2-chlorophenyl) -1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione and 500 mg of piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was mixed at 150 ° C. After stirring for 4 hours, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 143 mg of the title compound was obtained from the fraction eluted with hexane-ethyl acetate 2: 3.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.43} (s, {9H) {3.21-3.23} (m, {4H)} 3.30} (s, {3H)} 3.31-3.35} (m, {4H)} 3.58 (s, {3H) 7.42-7.51 {(m, {3H)} 7.55-7.57} (m, {1H)
[0387]
d) {7- (2-chlorophenyl) -1,3-dimethyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

Tertiary butyl 4- [7- (2-chlorophenyl) -1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylate 102 mg of the ester was dissolved in 5 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent, the residue was purified by column chromatography using NH-silica gel to obtain 109 mg of the title compound from a fraction eluted with ethyl acetate-methanol {9: 1}.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {2.77} (dt, J = 1.6, 4.8 Hz, 4H) 3.24 (t, J = 5.2 Hz, 4H) 3.30 (s, 3H) 3.58 (s, 3H) 7.41-7.44 {(m, {2H)} 7.48-7.51} (m, {1H)} 7.55-7.56} (m, {1H)
[0388]
Example 154 . 　 7- (2- Chlorophenyl ) -8- (2,5- Diaza − Bicyclo [2.2.1] Hept -2- Il ) -1,3- Dimethyl -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
a) {2- (Hydroxymethyl) -4- (methanesulfonyloxy) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

1.972 g of 4- (methanesulfonyloxy) pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid {1-tert-butyl ester} 2-methyl ester was dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran, 300 mg of lithium borohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. 1000 mg of lithium borohydride was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was added with 1N-hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1.715 g of the title compound.
[0389]
b) {2- (Methanesulfonyloxymethyl) -4- (methanesulfonyloxy) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

1.715 g of 2- (hydroxymethyl) -4- (methanesulfonyloxy) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in 20 ml of pyridine, 0.6 ml of methanesulfonyl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with 1N-hydrochloric acid, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 2 g of the title compound.
[0390]
c) {5-benzyl-2,5- (diaza-bidiclo [2.2.1] heptane) -2-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

1.88 g of 2- (methanesulfonyloxymethyl) -4- (methanesulfonyloxy) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in 10 ml of benzylamine and stirred at 60 ° C. overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 1.221 g of the title compound was obtained from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate {1: 2}.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.46} (s, 9H) 1.60-1.74 (m, 1H) 1.86 (brt, J = 8.0 Hz, 1H) 2.54, 2.73 (each d, J = 9 2.6 Hz, {1H) {2.85-2.93} (m, {1H)} 3.11-3.19 (m, {1H)} 3.45 (d, {J = 13.6 Hz, {1H)} 3.50, {3.63 (Each d, J = 10.0 and 10.4 Hz, 1H) 3.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 4.24, 4.38 (each s, 1H) 7.22-7.35 (M, $ 5H)
[0391]
d) {2,5- (diaza-bidiclo [2.2.1] heptane) -2-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

1.221 g of tert-butyl 5-benzyl-2,5- (diaza-bidiclo [2.2.1] heptane) -2-carboxylate was dissolved in 50 ml of ethanol, 1 g of 10% palladium on carbon was added, and hydrogen was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 days under an atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 820 mg of the title compound.
[0392]
e) {7- (2-Chlorophenyl) -8- (2,5-diaza-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6 -Dione trifluoroacetate
Embedded image

2,5- (diazabidiclo [2.2.1] heptane) -2-carboxylic acid tert-butyl ester 50 mg, 8-chloro-7- (2-chlorophenyl) -1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine Then, 10 mg of -2,6-dione was mixed and stirred at 150 ° C for 3 hours. The residue was dissolved in trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography to obtain 5.10 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 387 (MH⁺-CF₃COOH)
[0393]
Example 155 . 　 7- (2- Methoxyphenyl ) -1,3- Dimethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
a) {7- (2-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 153a) using 2-methoxyphenylboronic acid to obtain the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {3.37} (s, 3H) 3.66 (s, 3H) 3.81 (s, 3H) 7.05-7.09 (m, 2H) 7.35 (dd, ΔJ = 2.0, 8.8 Hz, {1H) {7.46} (dt, {J = 2.0, {8.0 Hz, 1H)} 7.68} (s, 1H)
[0394]
b) {8-Chloro-7- (2-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

The title compound was obtained by treating in the same manner as in Example 153b) using 7- (2-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione.
[0395]
c) {8-Chloro-7- (2-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione} trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 154e) using 8-chloro-7- (2-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione to obtain the title compound. .
MS m / e (ESI) 383 (MH⁺-CF₃COOH)
[0396]
Example 156 . 　 7- (2- Chlorophenyl ) -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
a) {7-benzyl-3-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

2.882 g of 3-methylxanthine was suspended in 40 ml of N, N-dimethylformamide, 3 g of potassium carbonate and 2.5 ml of benzyl bromide were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with 1N-hydrochloric acid. The precipitated crystals were filtered and washed with ethyl acetate to obtain 3.18 g of the title compound.
¹H-NMR (d⁶-DMSO)
δ: {3.32} (s, {3H)} 5.42} (s, {2H) {7.27-7.35} (m, {5H)} 8.21 (s, {1H)} 11.13} (s, {1H)
[0397]
b) {2,2-dimethylpropionic acid} 7-benzyl-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-ylmethyl ester
Embedded image

3.18 g of 7-benzyl-3-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione was suspended in 40 ml of N, N-dimethylformamide, and 2.6 g of potassium carbonate and 2.15 ml of chloromethyl pivalate were added. At 40 ° C. overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with 1N-hydrochloric acid. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 4.26 g of the title compound was obtained from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate 1: 3.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: 1.19 (s, 9H) 3.58 (s, 3H) 5.48 (s, 2H) 6.04 (s, 2H) 7.32-7.39 (m, 5H)
7.58 (s, 1H)
[0398]
c) {2,2-Dimethylpropionic acid} 3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-ylmethyl ester
Embedded image

4.26 g of 2,2-dimethylpropionic acid {7-benzyl-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-ylmethyl ester was dissolved in 100 ml of acetic acid, and 10% palladium was added. 1.5 g of carbon was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated to give 2.98 g of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.19} (s, {9H)} 3.66} (s, {3H) {6.12} (s, {2H)} 7.86} (s, {1H)
[0399]
d) {2,2-Dimethyl-propionic acid} 7- (2-chlorophenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-ylmethyl ester
Embedded image

Treatment with 2,3-dimethylpropionic acid 3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-ylmethyl ester in the same manner as in Example 153a) to give the title compound Obtained.
[0400]
e) {8-Chloro-7- (2-chlorophenyl) -3-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

2,2-Dimethyl-propionic acid {7- (2-chlorophenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-ylmethyl ester 144 mg was added to methanol 2 ml and tetrahydrofuran 1 ml. After dissolution, 20 mg of sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with 1N-hydrochloric acid. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with ethyl acetate-diethyl ether to obtain 7- (2-chlorophenyl) -3-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione (72 mg). This was dissolved in 1 ml of N, N-dimethylformamide, and 35 mg of N-chlorosuccinimide was added. After stirring at room temperature overnight, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with 1N-hydrochloric acid. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 58 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {3.59} (s, 3H) 7.42 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H) 7.47 (dt, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H) 7.54 ( dt, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H) 7.61 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H) 7.93 (br, 1H)
[0401]
f) Tertiary butyl {4- [7- (2-chlorophenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylate ester
Embedded image

A mixture of 58 mg of 8-chloro-7- (2-chlorophenyl) -3-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione and 150 mg of 1- (tert-butoxycarbonyl) piperazine was added at 150 ° C. Stirred for hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 44 mg of the title compound was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.41} (s, {9H) {3.17-3.24} (m, {4H)} 3.25-3.41} (m, {4H)} 3.53} (s, {3H)} 7.41-7.51 ( m, {3H) {7.55} (dd, J = 2.0, Ｈｚ7.6 Hz, 1H) 7.66 (br, 1H)
[0402]
g) {7- (2-chlorophenyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dionetrifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-chlorophenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 8 mg Was dissolved in trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by reverse phase high performance liquid chromatography to obtain 3.86 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 361 (MH⁺-CF₃COOH)
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {2.76} -2.79} (m, 4H) 3.23-3.26 (m, 4H) 3.53 (s, 3H) 7.40-7.43 (m, 2H) 7.48- 7.53 (m, 2H)
[0403]
Example 157 . 　 [7- (2- Chlorophenyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetic acid methyl ester trifluoroacetate
Embedded image

18 mg of tert-butyl 4- [7- (2-chlorophenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid Was dissolved in 1 ml of N, N-dimethylformamide, 0.1 ml of methyl bromoacetate and 10 mg of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by reverse-phase high performance liquid chromatography to obtain 8.79 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 433 (MH⁺-CF₃COOH)
[0404]
Example 158 . 　 [7- (2- Chlorophenyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetonitrile trifluoroacetate
Embedded image

[0405]
Example 159 . 　 2- [7- (2- Chlorophenyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetamide trifluoroacetate
Embedded image

18 mg of tert-butyl 4- [7- (2-chlorophenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid Was dissolved in N, N-dimethylformamide (1 ml), bromoacetonitrile (0.1 ml) and potassium carbonate (10 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 1 ml of acetonitrile, and 0.05 ml of trimethylsilyl iodide was added. After stirring at room temperature for 1 hour, methanol was added. The reaction was concentrated. The residue was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography, and [7- (2-chlorophenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7. -Tetrahydropurin {-1-yl] -acetonitrile trifluoroacetate 7.43 mg {[MS m / e} (ESI) {400} (MH⁺-CF₃[COOH)], [7- (2-chlorophenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin {-1-yl] -acetamide 3.71 mg of trifluoroacetate [MS @ m / e
(ESI) {418} (MH⁺-CF₃COOH)]}.
[0406]
Example 160 . 　 7- (2- Chlorophenyl ) -3- Methyl -1- (2- Phenethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 157 was performed using 2-phenethyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 465 (MH⁺-CF₃COOH)
[0407]
Example 161 . 　 7- (2- Chlorophenyl ) -3- Methyl -1- (2- Phenoxyethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 157 was performed using 2-phenoxyethyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 481 (MH⁺-CF₃COOH)
[0408]
Example 162 . 　 7- (2- Chlorophenyl ) -3- Methyl -1- (2- Oxo -2- Phenylethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 157 was performed using phenacyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 479 (MH⁺-CF₃COOH)
[0409]
Example 163 . 　 7- (2- Chlorophenyl ) -3- Methyl -1- (2- Cyanobenzyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 157 using 2-cyanobenzyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 476 (MH⁺-CF₃COOH)
[0410]
Example 164 . 　 7- (2- Methoxyphenyl ) -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 156 was performed using 2-methoxyphenylboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 476 (MH⁺-CF₃COOH)
[0411]
Example 165 . 　 [7- (2- Methoxyphenyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetic acid methyl ester trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester And the title compound was obtained in the same manner as in Example 157.
MS m / e (ESI) 429 (MH⁺-CF₃COOH)
[0412]
Example 166 . 　 [7- (2- Methoxyphenyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetonitrile trifluoroacetate
Embedded image

[0413]
Example 167 . 　 2- [7- (2- Methoxyphenyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetamide trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester And treated in the same manner as in Examples 158 and 159, using [7- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6. , 7-Tetrahydropurin-1-yl] acetonitrile trifluoroacetate {[MS m / e} (ESI)} 396 (MH⁺-CF₃COOH)], 2- [7- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl ] Acetamide trifluoroacetate {[MS m / e {(ESI) {414} (MH⁺-CF₃COOH)].
[0414]
Embodiment 168. 7- (2- Methoxyphenyl ) -3- Methyl -1- (2- Oxo -2- Phenylethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester And using 2-bromoacetophenone in the same manner as in Example 157 to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 475 (MH⁺-CF₃COOH)
[0415]
Embodiment 169. 7- (2- Methoxyphenyl ) -3- Methyl -1- (2- Phenylethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester And using (2-bromoethyl) benzene in the same manner as in Example 157 to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 461 (MH⁺-CF₃COOH)
[0416]
Embodiment 170. 2- [7- (2- Methoxyphenyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Ilmethyl ] Benzonitrile trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester And using α-bromo-o-tolunitrile in the same manner as in Example 157 to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 472 (MH⁺-CF₃COOH)
[0417]
Embodiment 171. 7- (2- Methoxyphenyl ) -3- Methyl -1- (2- Phenoxyethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester And using 2-phenoxyethyl bromide in the same manner as in Example 157 to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 477 (MH⁺-CF₃COOH)
[0418]
Embodiment 172. 7- (2- Methoxyphenyl ) -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -1- (2- Propynyl ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester And using propargyl bromide in the same manner as in Example 157 to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 395 (MH⁺-CF₃COOH)
[0419]
Embodiment 173. FIG. 7- (2- Methoxyphenyl ) -3- Methyl -1- (1- Phenylethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester And using (1-bromoethyl) benzene in the same manner as in Example 157 to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 461 (MH⁺-CF₃COOH)
[0420]
Embodiment 174. 7- (2- Vinyl phenyl ) -3- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon
a) {4- [7-Benzyl-1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] Piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

Same as Example 156e), {f)} using 2,2-dimethylpropionic acid {7-benzyl-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-ylmethyl ester To give the title compound.
[0421]
b) {4- [1- (2,2-Dimethylpropionyloxymethyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1- Carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

4- [7-benzyl-1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine- 2.227 g of 1-carboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in 100 ml of acetic acid, 1 g of 10% palladium on carbon was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated to obtain 1.89 g of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.09} (s, {9H) {1.41} (s, {9H)} 3.36} (s, {3H) {3.37-3.42} (m, {4H)} 3.45-3.50} (m, $ 4H) 5.82 (s, 2H)
[0422]
c) {4- [1- (2,2-Dimethylpropionyloxymethyl) -7- (2-vinylphenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine -8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

4- [1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid The same treatment as in Examples 142 and 147 was performed using tert-butyl ester to obtain the title compound.¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.15} (s, 9H) 1.58 (s, 9H) 3.18 (br, 4H) 3.30 (br, 4H) 3.58 (s, 3H) 5.32 (d, ΔJ = 11.2 Hz, {1H) 5.75 (d, J = 17.2 Hz, 1H) 6.39 (dd, J = 10.8, 17.2 Hz, 1H) 7.34 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, {1H) 7.40 (dt, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H) 7.46 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H) 7.69 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H)
[0423]
d) {7- (2-vinylphenyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

4- [1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -7- (2-vinylphenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8 187 mg of [-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in 3 ml of methanol, and 14 mg of sodium hydride was added. The mixture was stirred overnight at room temperature, and the reaction solution was neutralized with 1N-hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 4- [3-methyl-2,6-dioxo-7- (2-vinylphenyl) -2,3,6, from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate 3: 2. [7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (108 mg) was obtained. This was dissolved in 2 ml of trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by NH-silica gel, and 84 mg of the title compound was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-methanol 15: 1.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {2.73} (t, J = 5.2 Hz, 4H) 3.19 (t, J = 5.2 Hz, 4H) 3.54 (s, 3H) 5.32 (dd, J = 1.2, 10.8 Hz, {1H) {5.74} (d, J = 0.8, 17.6 Hz, 1H) 6.41 (dd, J = 10.8, 17.2 Hz, 1H) 7.33 (dd, J = 1.2, {6.0 Hz, {1H) {7.38} (dt, {J = 1.6, {7.6 Hz, {1H)} 7.45} (dt, {J = 1.6, {7.6 Hz, {1H)} 7.68} ( dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H)
[0424]
Example 175 . 　 7- (2- Chlorophenyl ) -3- ethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
a) {2-Amino-7-benzyl-1,7-dihydropurin-6-one} hydrochloride
Embedded image

100 ml of benzyl bromide was added dropwise to a suspension of 100 g of guanosine in 500 ml of dimethyl sulfoxide at room temperature, and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Further, 250 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into 3 L of methanol and stirred overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with methanol, and dried by ventilation at 60 ° C. for 24 hours to obtain 82.5 g of the title compound.
¹H-NMR (d6-DMSO)
δ: {5.23} (s, {2H) {7.32-7.42} (m, {5H)} 8.92} (s, {1H)
[0425]
b) {7-benzyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

After stirring a white suspension of 12.88 g of 2-amino-7-benzyl-1,7-dihydropurin-6-one} hydrochloride in 320 ml of acetic acid and 32 ml of water at 110 ° C. for 10 minutes and at 50 ° C. for 10 minutes. To this reaction mixture, 32 ml of an aqueous solution of 12.88 g of sodium nitrite was slowly dropped at 50 ° C. The obtained reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 15 hours, and the obtained light brown suspension was collected by filtration to obtain 4.27 g of the title compound.
¹H-NMR (d6-DMSO)
δ: {5.39} (s, 2H) 7.27-7.35 (m, 5H) 8.11 (s, 1H) 10.86 (s, 1H) 11.57 (s, 1H)
[0426]
c) {2,2-Dimethyl-propionic} acid {[7-benzyl-3- (2,2-dimethyl-propionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] Methyl ester
Embedded image

9.54 g of 7-benzylxanthine was dissolved in 250 ml of N, N-dimethylformamide, 17 g of potassium carbonate and 14.2 ml of chloromethyl pivalate were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and 1N-hydrochloric acid. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 12.8 g of the title compound was obtained from the fraction eluted with hexane-ethyl acetate 3: 2.
[0427]
d) {2,2-dimethylpropionic acid} [3- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] methyl ester
Embedded image

2,2-dimethylpropionic acid {[7-benzyl-3- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-purin-1-yl] methyl} ester And using the same procedure as in Example 174b) to give the title compound.
[0428]
e) {2,2-Dimethylpropionic acid [7- (2-chlorophenyl) -3- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurine- 1-yl] methyl ester
Embedded image

Using 2,2-dimethylpropionic acid {[3- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] methyl ester, This was treated in the same manner as in Example 156d) to give the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.16} (s, 9H) 1.22 (s, 9H) 5.99 (s, 2H) 6.19 (s, 2H) 7.42-7.52 (m, 3H) 7.58- 7.61 (m, 1H) 7.73 (s, 1H)
[0429]
f) {4- [7- (2-chlorophenyl) -1,3-bis- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine- 8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

2,2-dimethylpropionic acid {[7- (2-chlorophenyl) -3- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurine-1- The same procedure as in Examples 156e) and f) was carried out using yl] methyl ester to give the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.16} (s, 9H) {1.23} (s, 9H) 1.44 (s, 9H) 3.20-3.35 (m, 4H) 3.33-3.37 (m, 4H) 5.92 (s, 2H) 6.09 (s, 2H) 7.41-7.49 (m, 2H) 7.52-7.57 (m, 2H)
[0430]
g) {4- [7- (2-Chlorophenyl) -1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] Piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

4- [7- (2-chlorophenyl) -1,3-bis- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8- Dissolve 2.227 g of il] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester in 10 ml of tetrahydrofuran and 20 ml of methanol, add 0.518 ml of 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene and bring to room temperature. And stirred overnight. 1N-hydrochloric acid was added, and the precipitated solid was filtered and dried to obtain 1.025 g of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.16} (s, {9H)} 1.44 {(s, {9H)} 3.22-3.24} (m, {4H)} 3.33-3.35} (m, {4H)} 5.90} (s, {2H) 7.43-7.47 {(m, {2H)} 7.51-7.57} (m, {2H)} 8.71} (brs, {1H)
[0431]
h) {7- (2-chlorophenyl) -3-ethyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dionetrifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-chlorophenyl) -1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine- 8 mg of 1-carboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in 0.3 ml of N, N-dimethylformamide, 0.05 ml of iodoethane and 20 mg of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. Ethyl acetate was added to the reaction solution, which was washed with water. The organic layer was concentrated. The residue was dissolved in methanol, 5 mg of sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was neutralized with 1N-hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The solvent was concentrated, the residue was dissolved in trifluoroacetic acid, concentrated, and the residue was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography to obtain 4.49 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 375 (MH⁺-CF₃COOH)
[0432]
Embodiment 176. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- Propyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 175h) using iodopropane was carried out to obtain the title compound. MS m / e (ESI) $ 389 (MH⁺-CF₃COOH)
[0433]
Embodiment 177. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- Isopropyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 175h) using 2-iodopropane to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) $ 389 (MH⁺-CF₃COOH)
[0434]
Embodiment 178. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- Cyclopropylmethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 175h) using bromomethylcyclopropane to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 401 (MH⁺-CF₃COOH)
[0435]
Embodiment 179. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- Cyclobutylmethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 175h) using bromomethylcyclobutane to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 415 (MH⁺-CF₃COOH)
[0436]
Embodiment 180. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- (2- Tetrahydrofuranyl ) Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 175h) using 2-bromomethyltetrahydrofuran to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 431 (MH⁺-CF₃COOH)
[0437]
Embodiment 181. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- Cyclobutyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 175h) using cyclobutyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 401 (MH⁺-CF₃COOH)
[0438]
Embodiment 182. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- Cyclopentyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 175h) using cyclopentyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 415 (MH⁺-CF₃COOH)
[0439]
Embodiment 183. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- (2- Hydroxyethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 175h) using 2-bromoethanol to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 391 (MH⁺-CF₃COOH)
[0440]
Embodiment 184. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- (2- Hydroxypropyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 175h) using 3-bromopropanol to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 405 (MH⁺-CF₃COOH)
[0441]
Embodiment 185. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- (2- Fluoroethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 175h) using 2-bromofluoroethane to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 393 (MH⁺-CF₃COOH)
[0442]
Embodiment 186. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- (2- Fluoropropyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 175h) using 3-iodofluoropropane to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 407 (MH⁺-CF₃COOH)
[0443]
Embodiment 187. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- (2- Ethoxyethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 175h) using 2-ethoxyethyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 419 (MH⁺-CF₃COOH)
[0444]
Embodiment 188. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- (2- Phenoxyethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 175h) using 2-phenoxyethyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 467 (MH⁺-CF₃COOH)
[0445]
Embodiment 189. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- (2- Butenyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 175h) using crotyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 401 (MH⁺-CF₃COOH)
[0446]
Embodiment 190. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- Benzyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same procedure was followed as in Example 175h) using benzyl bromide to give the title compound.
MS m / e (ESI) 437 (MH⁺-CF₃COOH)
[0447]
Embodiment 191. FIG. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- (2- Oxo -2- Phenethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 175h) was performed using phenacyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 465 (MH⁺-CF₃COOH)
[0448]
Embodiment 192. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- (2- Oxotetohydrofuran -3- Il ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

[0449]
Embodiment 193. 2- [7- (2- Chlorophenyl ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] -4- Hydroxybutyric acid trifluoroacetate
Embedded image

Treated in the same manner as in Example 175h) using α-bromo-γ-butyrolactone, and treated with 7- (2-chlorophenyl) -3- (2-oxotetrahydrofuran-3-yl) -8- (piperazin-1-yl). -3,7-dihydropurine-2,6-dione trifluoroacetate {[MS m / e} (ESI)} 431 (MH⁺-CF₃COOH)], 2- [7- (2-chlorophenyl) -2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] -4-hydroxy Butyric acid trifluoroacetate {MS MS / e (ESI) 449 (MH⁺-CF₃COOH)]}.
[0450]
Embodiment 194. FIG. 2- [7- (2- Chlorophenyl ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetamide trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 175h) using 2-bromoacetamide to obtain the title compound.
¹H-NMR (d⁶-DMSO)
δ: {2.97-3.04} (m, {4H) {3.22-3.34} (m, {4H)} 4.43 {(s, {2H)} 7.18} (brs, {1H)} 7.49-7.59} ( m, {2H) {7.62} (s, {1H) {7.66-7.71} (m, {2H)} 10.90} (s, {1H) MS {m / e} (ESI) {404 (MH⁺-CF₃COOH)
[0451]
Embodiment 195. FIG. 2- [7- (2- Chlorophenyl ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetonitrile trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 175h) using 2-bromoacetonitrile to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 386 (MH⁺-CF₃COOH)
[0452]
Embodiment 196. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- Phenyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-chlorophenyl) -1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine- 10 mg of 1-carboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in 0.3 ml of N, N-dimethylformamide, 15 mg of phenylboronic acid, 10 mg of copper (II) acetate and 0.05 ml of pyridine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction solution was filtered through a short column filled with silica gel. Ethyl acetate was added to the filtrate and washed with water. The organic layer was concentrated. The residue was dissolved in methanol, 5 mg of sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was neutralized with 1N-hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in trifluoroacetic acid, concentrated, and the residue was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography to obtain 1.39 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 423 (MH⁺-CF₃COOH)
[0453]
Embodiment 197. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- (4- Fluorophenyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 196 was performed using 4-fluorophenylboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 441 (MH⁺-CF₃COOH)
[0454]
Embodiment 198. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- (3- Chlorophenyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 196 was performed using 3-chlorophenylboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 457 (MH⁺-CF₃COOH)
[0455]
Embodiment 199. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- (4- Chlorophenyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 196 was performed using 4-chlorophenylboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 457 (MH⁺-CF₃COOH)
[0456]
Embodiment 200 FIG. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- (3- Methoxyphenyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 196 was performed using 3-methoxyphenylboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 453 (MH⁺-CF₃COOH)
[0457]
Embodiment 201. FIG. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- (4- Methoxyphenyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 196 was performed using 4-methoxyphenylboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 453 (MH⁺-CF₃COOH)
[0458]
Embodiment 202. FIG. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- (3- Cyanophenyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 196 was performed using 3-cyanophenylboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 448 (MH⁺-CF₃COOH)
[0459]
Embodiment 203. FIG. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- (4- Cyanophenyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 196 using 4-cyanophenylboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 448 (MH⁺-CF₃COOH)
[0460]
Embodiment 204. FIG. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- (3- Methoxycarbonylphenyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 196 was performed using 3-methoxycarbonylphenylboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 481 (MH⁺-CF₃COOH)
[0461]
Embodiment 205. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- (4- Methoxycarbonylphenyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 196 was performed using 4-methoxycarbonylphenylboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 481 (MH⁺-CF₃COOH)
[0462]
Embodiment 206. FIG. 7- (2- Chlorophenyl ) -3- ( Benzo [1,3] Dioxole −5- Il ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 196 was performed using benzo [1,3] dioxol-5-ylboronic acid to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 467 (MH⁺-CF₃COOH)
[0463]
Embodiment 207. [7- (2- Chlorophenyl ) -1- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetic acid methyl ester trifluoroacetate
a) {4- [7- (2-Chlorophenyl) -1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -3-methoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H- Purine-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

4- [7- (2-chlorophenyl) -1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine- 107 mg of 1-carboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in 2 ml of N, N-dimethylformamide, 0.025 ml of methyl bromoacetate and 50 mg of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate was added to the reaction solution, which was washed with water. The organic layer was concentrated to obtain 139 mg of the title compound.
[0464]
b) {4- [7- (2-Chlorophenyl) -3-methoxycarbonylmethyl-1-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1 -Carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

4- [7- (2-chlorophenyl) -1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -3-methoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine- 139 mg of 8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran and 1 ml of methanol, 10 mg of sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was neutralized by adding 1N-hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off. 4- [7- (2-Chlorophenyl) -3-methoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro- [1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (100 mg) was obtained. This was dissolved in 2 ml of N, N, -dimethylformamide, 20 mg of potassium carbonate and 0.02 ml of methyl iodide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and 1N-hydrochloric acid. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off, thereby obtaining the subject compound (108 mg).
[0465]
c) {[7- (2-chlorophenyl) -1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetic acid methyl ester} tri Fluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-chlorophenyl) -3-methoxycarbonylmethyl-1-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid 26 mg of acid tert-butyl ester were dissolved in trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography to give the title compound (8.09 mg).
¹H-NMR (d⁶-DMSO)
δ: {3.15-3.18} (m, {4H)} 3.25} (s, {3H) {3.45-3.48} (m, {4H)} 3.80} (s, {3H)} 4.86} (s, {2H) 7.51-7.60 (m, 2H) {7.64-7.68} (m, 2H)
MS m / e (ESI) 433 (MH⁺-CF₃COOH)
[0466]
Embodiment 208. [7- (2- Chlorophenyl ) -1- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetic acid trifluoroacetate
a) {4- [7- (2-Chlorophenyl) -3-carboxymethyl-1-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1- Carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

4- [7- (2-chlorophenyl) -3-methoxycarbonylmethyl-1-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid 87 mg of tert-butyl acid ester was dissolved in 2 ml of methanol, 0.2 ml of a 5N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Neutralized with 1N-hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was distilled off to obtain the title compound.
[0467]
b) {[7- (2-Chlorophenyl) -1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetic acid} trifluoroacetic acid salt
Embedded image

4- [7- (2-chlorophenyl) -3-carboxymethyl-1-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid 26 mg of tert-butyl ester were dissolved in trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography to obtain 10.73 mg of the title compound.
¹H-NMR (d⁶-DMSO)
δ: {3.15-3.18} (m, {4H) {3.26} (s, {3H)} 3.46-3.49} (m, {4H)} 4.80} (s, {2H) {7.50-7.59} ( m, {2H) {7.63-7.68} (m, $ 2H)
MS m / e (ESI) 419 (MH⁺-CF₃COOH)
[0468]
Embodiment 209. 2- [7- (2- Chlorophenyl ) -1- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetamide trifluoroacetate
a) {4- [7- (2-Chlorophenyl) -3-acetamido-1-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid Acid tert-butyl ester
Embedded image

4- [7- (2-chlorophenyl) -3-carboxymethyl-1-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid 53 mg of tert-butyl ester was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran, and 0.03 ml of triethylamine and 0.015 ml of ethyl chlorocarbonate were added. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, and 0.1 ml of a 30% aqueous ammonia solution was added. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and 1N-hydrochloric acid. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give 53 mg of the title compound.
[0469]
2- [7- (2-chlorophenyl) -1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetamide @ trifluoroacetic acid salt
Embedded image

4- [7- (2-chlorophenyl) -3-acetamido-1-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid 53 mg of tributyl ester was dissolved in trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by reverse phase high performance liquid chromatography to obtain 23.31 mg of the title compound.
¹H-NMR (d⁶-DMSO)
δ: {3.15-3.18} (m, {4H) {3.26} (s, {3H)} 3.45-3.48} (m, {4H)} 4.76 {(s, {2H)} 7.50-7.59} m, {2H) {7.62-7.68} (m, $ 2H)
MS m / e (ESI) 418 (MH⁺-CF₃COOH)
[0470]
Embodiment 210. [7- (2- Chlorophenyl ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il )- 1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetic acid methyl ester trifluoroacetate
Embedded image

Tertiary butyl 4- [7- (2-chlorophenyl) -3-methoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylate The same treatment as in Example 207c) was carried out using the ester to give the title compound.
MS m / e (ESI) 419 (MH⁺-CF₃COOH)
[0471]
Embodiment 211. [7- (2- Chlorophenyl ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetic acid trifluoroacetate
Embedded image

Tertiary butyl 4- [7- (2-chlorophenyl) -3-methoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylate The same treatment as in Examples 208a) and b) was carried out using the ester to give the title compound.
MS m / e (ESI) 405 (MH⁺-CF₃COOH)
[0472]
Embodiment 212. [7- (2- Chlorophenyl ) -2,6- Dioxo -1- Phenethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetic acid methyl ester trifluoroacetate
a) {4- [7- (2-Chlorophenyl) -3-methoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-1-phenethyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1 -Carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

Tertiary butyl 4- [7- (2-chlorophenyl) -3-methoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylate 49 mg of the ester was dissolved in 1 ml of N, N-dimethylformamide, 20 mg of potassium carbonate and 0.03 ml of 2-phenethyl bromide were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and 1N-hydrochloric acid. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give 52 mg of the title compound.
[0473]
b) {[7- (2-chlorophenyl) -2,6-dioxo-1-phenethyl-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetic acid methyl ester Fluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-chlorophenyl) -3-methoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-1-phenethyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid The same treatment as in Example 207c) was performed using tert-butyl acid ester to obtain the title compound. MS m / e (ESI) 523 (MH⁺-CF₃COOH)
[0474]
Embodiment 213. [7- (2- Chlorophenyl ) -2,6- Dioxo -1- Phenethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetic acid trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-chlorophenyl) -3-methoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-1-phenethyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid The same treatment as in Examples 208a) and b) was carried out using tert-butyl acid ester to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 509 (MH⁺-CF₃COOH)
[0475]
Embodiment 214. 2- [7- (2- Chlorophenyl ) -2,6- Dioxo -1- Phenethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetamide trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-chlorophenyl) -3-carboxymethyl-2,6-dioxo-1-phenethyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid The same treatment as in Examples 209a) and b) was carried out using tert-butyl ester to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 508 (MH⁺-CF₃COOH)
[0476]
Embodiment 215. [7- (2- Chlorophenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il )]-3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
a) {2,2-Dimethylpropionic acid} [7-benzyl-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] methyl ester
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8.66 g of 7-benzylxanthine was dissolved in 300 ml of N, N-dimethylformamide, 1.57 g of sodium hydride and 7.7 ml of chloromethyl pivalate were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and 1N-hydrochloric acid. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 2.66 g of the title compound was obtained from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate 1: 1.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: 1.18 (s, 9H) 5.45 (s, 2H) 6.06 (s, 2H) 7.34-7.39 (m, 5H) 7.58 (s, 1H) 8.18 ( s, $ 1H)
[0477]
b) {2,2-dimethylpropionic acid} [7-benzyl-1-methyl-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] methyl ester
Embedded image

2.66 g of 2,2-dimethylpropionic acid {[7-benzyl-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] methyl ester is dissolved in 30 ml of N, N-dimethylformamide, 1.6 g of potassium carbonate and 1 ml of iodomethane were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and 1N-hydrochloric acid. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off. The residue was triturated with toluene to give the title compound (2.16 g).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: 1.18 (s, 9H) 3.41 (s, 3H) 5.49 (s, 2H) 6.11 (s, 2H) 7.26-7.39 (m, 5H) 7.57 ( s, $ 1H)
[0478]
c) {2,2-dimethylpropionic acid} [1-methyl-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] methyl ester
Embedded image

Using 2,2-dimethylpropionic acid {[7-benzyl-1-methyl-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] methyl ester as in Example 175d) Work-up gave 2.16 g of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: 1.19 (s, 9H) 3.48 (s, 3H) 6.17 (s, 2H) 7.83 (s, 1H)
[0479]
d) {2,2-Dimethylpropionic acid} [7- (2-chlorophenyl) -1-methyl-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] methyl ester
Embedded image

The same treatment as in Example 175e) was conducted using 2,2-dimethylpropionic acid {[1-methyl-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] methyl ester. The compound was obtained.
[0480]
e) {4- [7- (2-Chlorophenyl) -3- (2,2-dimethyl-propionyloxymethyl) -1-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine -8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
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Example 175f using 2,2-dimethylpropionic acid {[7- (2-chlorophenyl) -1-methyl-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] methyl ester. ) To give the title compound.
[0481]
f) Tertiary butyl {4- [7- (2-chlorophenyl) -1-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylate ester
Embedded image

4- [7- (2-chlorophenyl) -3- (2,2-dimethyl-propionyloxymethyl) -1-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8 -Yl] Piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was treated in the same manner as in Example 156e) to give the title compound.
¹H-NMR (d⁶-DMSO)
δ: 1.35 (s, 9H) 3.04 (s, 3H) 3.06-3.12３ (m, 4H) 3.17-3.22−３ (m, 4H) 7.48 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H) 7.53 (dt, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H) 7.63 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H) 7.65 dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H)
[0482]
g) {7- (2-chlorophenyl) -1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dionetrifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-chlorophenyl) -1-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester And used in the same manner as in Example 209b) to give the title compound.
¹H-NMR (d⁶-DMSO)
δ: {2.95-3.03} (m, 4H) 3.14 (s, 3H) 3.23-3.34 (m, 4H) 7.49-7.62 (m, 2H) 7.66- 7.71 (m, 2H) 10.90 (s, 1H)
MS m / e (ESI) 361 (MH⁺-CF₃COOH)
[0483]
Embodiment 216. FIG. 7- (2- Butynyl ) -3- ethyl -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
2,2-dimethylpropionic acid {[7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] methyl ester
Embedded image

1.871 g of 2,2-dimethylpropionic acid {[1-methyl-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] methyl ester is dissolved in 30 ml of N, N-dimethylformamide, 1.5 g of potassium carbonate and 0.7 ml of 2-butynyl bromide were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and 1N-hydrochloric acid. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 2.12 g of the title compound was obtained from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate 3: 2.
[0484]
b) {7- (2-butynyl) -1-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

Example 215f using 2,2-dimethylpropionic acid {[7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] methyl ester. ) To give the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: 1.91 (t, J = 2.4 Hz, 3H) 3.39 (s, 3H) 5.10 (s, 2H) 7.93 (s, 1H) 10.62 (s, 1H)
[0485]
c) Tertiary butyl {4- [7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylate ester
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 215e) using 7- (2-butynyl) -1-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione to obtain the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: 1.48 (s, 9H) 1.83 (t, J = 2.4 Hz, 3H) 3.37 (s, 3H) 3.37-3.39 (m, 4H) 3.58-3. 60 (m, 4H) 4.87 (s, 2H) 9.68 (s, 1H)
[0486]
d) {7- (2-butynyl) -3-ethyl-1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione} trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester And using the same procedure as in Example 175h) to give the title compound.
MS m / e (ESI) 331 (MH⁺-CF₃COOH)
[0487]
Example 217 7- (2- Butynyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester And using the same procedure as in Example 175h) to give the title compound.
MS m / e (ESI) 303 (MH⁺-CF₃COOH)
[0488]
Embodiment 218. 7- (2- Butynyl ) -3- Benzyl -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 216d) was performed using benzyl bromide to obtain the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.83} (t, J = 2.4 Hz, 3H) 3.03-3.06 (m, 4H) 3.38 (s, 3H) 3.38-3.41 (m, 4H) 4. 84 (q, J = 2.4 Hz, 2H) 5.21 (s, 2H) 7.26-7.30 (m, 3H) 7.52-7.54 (m, 2H)
MS m / e (ESI) 393 (MH⁺-CF₃COOH)
[0489]
Embodiment 219. [7- (2- Butynyl ) -1- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetic acid methyl ester trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 216d) using methyl bromoacetate to obtain the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.84} (t, J = 2.4 Hz, 3H) 3.00-3.03 (m, 4H) 3.34-3.36 (m, 4H) 3.40 (s, 3H) 3. 79 (s, 3H) 4.78 (s, 2H) 4.84 (q, J = 2.4 Hz, 2H)
MS m / e (ESI) 375 (MH⁺-CF₃COOH)
[0490]
Embodiment 220. [7- (2- Butynyl ) -1- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetic acid 　 Trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-butynyl) -1-methyl-3-methoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid 13 mg of acid tert-butyl ester was added to 1.0 ml of ethanol and 0.2 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was diluted with water and neutralized with 2N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in trifluoroacetic acid (0.5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent, half of the residue was purified by HPLC using a reverse phase column and water acetonitrile trifluoroacetic acid as the eluting solvent to obtain 4.0 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 361 (MH⁺-CF₃COOH)
[0490]
Embodiment 221. 7- (2- Butynyl ) -3- (4- Chlorobenzyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same procedure was followed as in Example 216d) using 4-chlorobenzyl bromide to give the title compound.
MS m / e (ESI) 427 (MH⁺-CF₃COOH)
[0492]
Embodiment 222. 7- (2- Butynyl ) -3- Cyclobutyl -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 8 mg Was dissolved in 0.4 ml of N, N-dimethylformamide, 10 mg of potassium carbonate and 0.01 ml of cyclobutyl bromide were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was concentrated. The residue was dissolved in trifluoroacetic acid, concentrated, and the residue was purified using reverse-phase high performance liquid chromatography to obtain 3.72 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 357 (MH⁺-CF₃COOH)
[0493]
Embodiment 223. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Butynyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 1-bromo-2-butyne to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 355 (MH⁺-CF₃COOH)
[0494]
Embodiment 224. 7- (2- Butynyl ) -3- Cyanomethyl -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using bromoacetonitrile to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 342 (MH⁺-CF₃COOH)
[0495]
Embodiment 225. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Hydroxyethyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 2-iodoethanol to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 347 (MH⁺-CF₃COOH)
[0496]
Embodiment 226. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Tetrahydrofuranyl ) Methyl -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 2-bromomethyltetrahydrofuran to obtain the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.70-1.77} (m, {1H)} 1.84 {(t, {J = 2.4Hz, {3H)} 1.88-1.93} (m, {1H)} 1.97-2.06} (m, 2H) {3.01-3.04} (m, 4H) {3.34-3.36} (m, 4H) 3.39 (s, 3H) 3.77 (dd, {J = 8.4, 14.0Hz, 1H) {3.92-3.97} (m, 2H) 4.19 (dd, {J = 8.4, 13.6Hz, 1H) 4.45-4.50} (m, 1H) 4.83 (q, J = 2.4Hz, 2H)
MS m / e (ESI) 387 (MH⁺-CF₃COOH)
[0497]
Embodiment 227. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Methyl propyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 222 was performed using isobutyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 359 (MH⁺-CF₃COOH)
[0498]
Embodiment 228. 7- (2- Butynyl ) -3- Cyclobutylmethyl -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using cyclobutylmethyl bromide to obtain the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.83} (t, J = 2.4 Hz, 3H) 1.85-1.91 (m, 1H) 1.98-2.05 (m, 2H) 2.81-2.87 (m, 1H) {3.02 {3.05} (m, 4H) 3.36-3.37 (m, 4H) 3.38 (s, 3H) 4.09 (d, @J = 7.2 Hz, 1H) 4. 85 (q, J = 2.4Hz, 2H)
MS m / e (ESI) 371 (MH⁺-CF₃COOH)
[0499]
Embodiment 229. 7- (2- Butynyl ) -3- (3- Trifluoromethylpropyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 222 was carried out using 3-trifluoromethylpropyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 413 (MH⁺-CF₃COOH)
[0500]
Embodiment 230. 7- (2- Butynyl ) -3- (3- Fluoropropyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 3-fluoro-1-bromopropane to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 363 (MH⁺-CF₃COOH)
[0501]
Embodiment 231. 7- (2- Butynyl ) -3- (2,2- Difluoroethyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 2,2-difluoroethyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 367 (MH⁺-CF₃COOH)
[0502]
Embodiment 232. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Fluoroethyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 1-iodo-2-fluoroethane to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 349 (MH⁺-CF₃COOH)
[0503]
Embodiment 233. 7- (2- Butynyl ) -3- Cyclopropylmethyl -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using bromomethylcyclopropane to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 357 (MH⁺-CF₃COOH)
[0504]
Embodiment 234. 7- (2- Butynyl ) -3- (2,2,2- Trifluoroethyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 1-iodo-2,2,2-trifluoroethane to obtain the title compound.
MS {m / e} (ESI) $ 385 (MH⁺-CF₃COOH)
[0505]
Embodiment 235. 7- (2- Butynyl ) -3-[(2- Oxo -2- (4- Chlorophenyl ) ethyl )]-1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 4-chlorophenacyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 455 (MH⁺-CF₃COOH)
[0506]
Embodiment 236. 2- [7- (2- Butynyl ) -1- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetamide trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 2-bromoacetamide to obtain the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.68} (t, J = 2.4 Hz, 3H) 3.15-3.19 (m, 4H) 3.23 (s, 3H) 3.46-3.51 (m, 4H) 4. 55 (s, 2H) 4.71 (q, J = 2.4 Hz, 2H) 6.00 (br, 1H) 6.91 (br, 1H)
MS m / e (ESI) 360 (MH⁺-CF₃COOH)
[0507]
Embodiment 237. 7- (2- Butynyl ) -3- (3- Hydroxypropyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 3-iodopropanol to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 361 (MH⁺-CF₃COOH)
[0508]
Embodiment 238. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Benzyloxyethyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 2-benzyloxyethyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 437 (MH⁺-CF₃COOH)
[0509]
Embodiment 239. 2- [7- (2- Butynyl ) -1- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Propionamide trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 2-bromopropionamide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 374 (MH⁺-CF₃COOH)
[0510]
Embodiment 240. [7- (2- Butynyl ) -1- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Phenylacetic acid methyl ester trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using methyl 2-bromophenylacetate to obtain the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.83} (t, J = 2.4 Hz, 3H) 3.02-3.05 (m, 4H) 3.36-3.38 (m, 4H) 3.37 (s, 3H) 3. 80 {(s, {3H)} 4.82} (q, {J = 2.4 Hz, {2H)} 6.50} (s, {1H) {7.30-7.32} (m, {3H)} 7.65-7.67} (m, 2H)
MS m / e (ESI) 451 (MH⁺-CF₃COOH)
[0511]
Embodiment 241. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Diethylaminoethyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using (2-diethylamino) ethyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 402 (MH⁺-CF₃COOH)
[0512]
Embodiment 242. 7- (2- Butynyl ) -3- Allyl -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 222 was carried out using allyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 343 (MH⁺-CF₃COOH)
[0513]
Embodiment 243. 7- (2- Butynyl ) -3- Propyl -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using iodopropane to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 345 (MH⁺-CF₃COOH)
[0514]
Embodiment 244. 7- (2- Butynyl ) -3- Butyl -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using iodobutane to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 359 (MH⁺-CF₃COOH)
[0515]
Embodiment 245. 7- (2- Butynyl ) -3- Cyclohexyl -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using iodocyclohexane to obtain the title compound.
MS {m / e} (ESI) $ 385 (MH⁺-CF₃COOH)
[0516]
Embodiment 246. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Butenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 1-iodo-2-butene to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 357 (MH⁺-CF₃COOH)
[0517]
Embodiment 247. FIG. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Methyl butyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 2-iodopentane to obtain the title compound. MS m / e (ESI) 373 (MH⁺-CF₃COOH)
[0518]
Embodiment 248. 7- (2- Butynyl ) -3- (3- Cyanopropyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 4-bromobutyronitrile to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 370 (MH⁺-CF₃COOH)
[0519]
Embodiment 249. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Phenoxyethyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 2-phenoxyethyl bromide to obtain the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.84} (t, J = 2.4 Hz, 3H) 3.01-3.04 (m, 4H) 3.35-3.37 (m, 4H) 3.40 (s, 3H) 4. 32 {(t, J = 6.4 Hz, 2H) 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H) 4.85 (q, J = 2.4 Hz, 2H) 6.91-6.95 (m, 3H) {7.23-7.27} (m, {2H)
MS m / e (ESI) 423 (MH⁺-CF₃COOH)
[0520]
Embodiment 250. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Hydroxypropyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 1-bromo-2-propanol to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 361 (MH⁺-CF₃COOH)
[0521]
Embodiment 251. 7- (2- Butynyl ) -3- (3- Chlorobenzyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 3-chlorobenzyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 427 (MH⁺-CF₃COOH)
[0522]
Embodiment 252. 7- (2- Butynyl ) -3- (1- Methyl propyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 2-bromobutane to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 359 (MH⁺-CF₃COOH)
[0523]
Embodiment 253. FIG. 7- (2- Butynyl ) -3- Cyclopentyl -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using bromocyclopentane to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 371 (MH⁺-CF₃COOH)
[0524]
Embodiment 254. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Propynyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using propargyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 341 (MH⁺-CF₃COOH)
[0525]
Embodiment 255. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Chlorobenzyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 2-chlorobenzyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 427 (MH⁺-CF₃COOH)
[0526]
Embodiment 256. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Oxo -2- Phenethyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 222 was performed using phenacyl bromide to obtain the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.85} (t, J = 2.4 Hz, 3H) 2.96-2.99 (m, 4H) 3.28-3.31 (m, 4H) 3.41 (s, 3H) 4. 85 (q, J = 2.4 Hz, 2H) 5.48 (s, 2H) 7.50-7.54− (m, 2H) 7.61-7.65 (m, 1H) 8.02-8. 05 (m, 2H)
MS m / e (ESI) 421 (MH⁺-CF₃COOH)
[0527]
Embodiment 257. FIG. 2- [7- (2- Butynyl ) -1- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Propionic acid ethyl ester trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using ethyl 2-bromopropionate to obtain the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.23} (t, J = 7.2 Hz, Ｈ3H) 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H) 1.84 (t, J = 2.4 Hz, 3H) 3.00-3. 03 (m, 4H) 3.33-3.37 (m, 4H) 3.38 (s, 3H) 4.15-4.25 (m, 2H) 4.85 (q, J = 2.4 Hz, 2H) {5.43} (q, J = 7.2 Hz, 1H)
MS m / e (ESI) 403 (MH⁺-CF₃COOH)
[0528]
Embodiment 258. 7- (2- Butynyl ) -3- (3- Butenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 1-bromo-3-butene to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 357 (MH⁺-CF₃COOH)
[0529]
Embodiment 259. 7- (2- Butynyl ) -3- Cyclohexylmethyl -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using iodomethylcyclohexane to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 399 (MH⁺-CF₃COOH)
[0530]
Embodiment 260. 7- (2- Butynyl ) -3- (3- Cyclohexenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 3-bromocyclohexene to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 383 (MH⁺-CF₃COOH)
[0531]
Embodiment 261. 2- [7- (2- Butynyl ) -1- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ]- Butyric acid ethyl ester trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using ethyl 2-bromobutanoate to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 417 (MH⁺-CF₃COOH)
[0532]
Embodiment 262. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Methoxyethyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 2-methoxyethyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 361 (MH⁺-CF₃COOH)
[0533]
Embodiment 263. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Oxo − Tetrahydrofuran -3- Il ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using α-bromo-γ-butyrolactone to obtain the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.84} (t, J = 2.4 Hz, 3H) 2.59-2.68 (m, 1H) 2.69-2.91 (m, 1H) 3.01-3.03 (m, 4H) {3.34-3.37} (m, 5H) 3.38 (s, 3H) 4.39-4.45 (m, 1H) 4.68 (dt, {J = 2.8, 9.2Hz, 2H) {4.84} (br, {2H)
MS m / e (ESI) 387 (MH⁺-CF₃COOH)
[0534]
Embodiment 264. 7- (2- Butynyl ) -3- (1- Phenethyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 1-phenethyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 407 (MH⁺-CF₃COOH)
[0535]
Embodiment 265. 7- (2- Butynyl ) -3- (2,3- Dihydroxypropyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 1-bromopropane-2,3-diol to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 377 (MH⁺-CF₃COOH)
[0536]
Embodiment 266. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Ethoxyethyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 2-ethoxyethyl bromide to obtain the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.16} (t, {J = 7.2 Hz, {3H)} 1.83} (t, {J = 2.4 Hz, {3H)} 3.01-3.06 {(m, {4H)} 3.33-3.46 ( m, {4H) {3.39} (s, {3H)} 3.58 {(q, {J = 7.2Hz, {2H)} 3.77} (t, {J = 6.0Hz, {2H)} 4.26 (t, ΔJ = 6. 0 Hz, {2H) {4.85} (q, J = 2.4 Hz, 2H)
MS m / e (ESI) 375 (MH⁺-CF₃COOH)
[0537]
Embodiment 267. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Methyl -2- Propenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 2-methyl-2-propenyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 357 (MH⁺-CF₃COOH)
[0538]
Embodiment 268. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Ethyl butyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 2-ethylbutyl bromide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 387 (MH⁺-CF₃COOH)
[0539]
Embodiment 269. 4- [7- (2- Butynyl ) -1- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] -2- Butenoic acid ethyl ester trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using ethyl 4-bromo-2-butenoate to give the title compound.
MS m / e (ESI) 415 (MH⁺-CF₃COOH)
[0540]
Embodiment 270. 7- (2- Butynyl ) -3- Isopropyl -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 2-iodopropane to obtain the title compound. MS {m / e} (ESI) {345} (MH⁺-CF₃COOH)
[0541]
Embodiment 271. 7- (2- Butynyl ) -3- (3- Methyl -2- Butenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 1-bromo-3-methyl-2-butene to obtain the title compound.
MS {m / e} (ESI) {371} (MH⁺-CF₃COOH)
[0542]
Embodiment 272. 7- (2- Butynyl ) -3- [2- (2- Methoxyphenyl ) -2- Oxoethyl ] -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 2-bromo-2'-methoxyacetophenone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 451 (MH⁺-CF₃COOH)
[0543]
Embodiment 273. 3- (3- Benzyloxypropyl ) -7- (2- Butynyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using benzyl @ 3-bromopropyl ether to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 451 (MH⁺-CF₃COOH)
[0544]
Embodiment 274. 7- (2- Butynyl ) -3- (3,3- Dimethyl -2- Oxobutyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 1-bromopinacolone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 401 (MH⁺-CF₃COOH)
[0545]
Embodiment 275. 2- [7- (2- Butynyl ) -1- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Ilmethyl ] Benzonitrile trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using α-bromo-o-tolunitrile to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 418 (MH⁺-CF₃COOH)
[0546]
Embodiment 276. [7- (2- Butynyl ) -1- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Tert-butyl acetate trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using tert-butyl bromoacetate to give the title compound.
MS m / e (ESI) 417 (MH⁺-CF₃COOH)
[0547]
Embodiment 277. 7- (2- Butynyl ) -3- [2- (3- Methoxyphenyl ) -2- Oxoethyl ] -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 2-bromo-3′-methoxyacetophenone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 451 (MH⁺-CF₃COOH)
[0548]
Embodiment 278. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Chloroethyl )-1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 1-bromo-2-chloroethane to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 365 (MH⁺-CF₃COOH)
[0549]
Embodiment 279. [7- (2- Butynyl ) -1- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetic acid ethyl ester trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using ethyl bromoacetate to give the title compound.
MS m / e (ESI) $ 389 (MH⁺-CF₃COOH)
[0550]
Embodiment 280. 7- (2- Butynyl ) -3- (3- Hydroxy −2,2- Dimethylpropyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 3-bromo-2,2-dimethyl-1-propanol to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) $ 389 (MH⁺-CF₃COOH)
[0551]
Embodiment 281. 7- (2- Butynyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3- [2- ( Pyrrolo -1- Il ) ethyl ] -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 1- (2-bromoethyl) pyrrole to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 396 (MH⁺-CF₃COOH)
[0552]
Embodiment 282. [7- (2- Butynyl ) -1- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetic acid benzyl ester trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 222 was carried out using bromoacetic acid benzyl ester to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 451 (MH⁺-CF₃COOH)
[0553]
Embodiment 283. 7- (2- Butynyl ) -3- (2,6- Dichloropyridine -4- Ilmethyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 222 using 4- (bromomethyl) -2,6-dichloropyridine to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 463 (MH⁺-CF₃COOH)
[0554]
Example 284 . 7- (2- Butynyl ) -1- Methyl -3- (2- Oxopyrrolidine -3- Il ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione hydrochloride
Embedded image

The compound was synthesized as in Example 222 using 3-bromo-2-oxopyrrolidine.
¹H-NMR (d6-DMSO)
δ: 1.80 (t, J = 2 Hz, 3H) 2.32-2.48 (m, 2H) 3.17 (s, 3H) 3.20-3.55 (m, 10H) 4.96 ( q, J = 2 Hz, 2H) 5.14 (t, J = 10 Hz) 7.94 (brs, 1H) 9.04 (brs, 2H)
[0555]
Example 285 . 7- (2- Butynyl ) -1- Methyl -3- (1- Methyl -2- Oxopyrrolidine -3- Il ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione hydrochloride
Embedded image

Synthesized in the same manner as in Example 222 using 3-bromo-1-methyl-2-oxopyrrolidine.
¹H-NMR (d6-DMSO)
δ: 1.81 {(t, J = 2 Hz, 3H) 2.28-2.36 ｍ (m, Ｈ2H) 2.77 (s, 3H) 3.16 (s, 3H) 3.20-3.54 ( m, {10H) {4.96} (brs, {2H)} 5.21 (t, {J = 9Hz, {1H)} 9.04} (brs, {2H)
[0556]
Embodiment 286. 7- (2- Butynyl ) -3- Phenyl -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

12 mg of tert-butyl 4- [7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylate , 10 mg of phenylboronic acid, 10 mg of copper (II) acetate, and 0.02 ml of pyridine were suspended in 0.2 ml of N, N-methylformamide and stirred at room temperature for 3 days. The reaction solution was passed through a short column filled with NH silica gel, and the filtrate was diluted with ethyl acetate and washed with water and 1N-hydrochloric acid. The solvent was concentrated, the residue was dissolved in trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by reverse phase high performance liquid chromatography to obtain 2.16 mg of the title compound.
MS {m / e} (ESI) {379} (MH⁺-CF₃COOH)
[0557]
Embodiment 287. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Methylphenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 286 using 2-methylphenylboronic acid to obtain 1.74 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 393 (MH⁺-CF₃COOH)
[0558]
Embodiment 288. 7- (2- Butynyl ) -3- (3- Methylphenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 286 using 3-methylphenylboronic acid to obtain 3.11 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 393 (MH⁺-CF₃COOH)
[0559]
Embodiment 289. 7- (2- Butynyl ) -3- (4- Methylphenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 286 using 4-methylphenylboronic acid to obtain 5.96 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 393 (MH⁺-CF₃COOH)
[0560]
Embodiment 290. 7- (2- Butynyl ) -3- (2,3- Dimethylphenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 286 using 2,3-dimethylphenylboronic acid to obtain 0.93 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 407 (MH⁺-CF₃COOH)
[0561]
Embodiment 291. 7- (2- Butynyl ) -3- (2,5- Dimethylphenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 286 using 2,5-dimethylphenylboronic acid to obtain 1.21 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 407 (MH⁺-CF₃COOH)
[0562]
Embodiment 292. FIG. 7- (2- Butynyl ) -3- (3,4- Dimethylphenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 286 using 3,4-dimethylphenylboronic acid to obtain 5.88 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 407 (MH⁺-CF₃COOH)
[0563]
Embodiment 293. FIG. 7- (2- Butynyl ) -3- (3,5- Dimethylphenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 286 using 3,5-dimethylphenylboronic acid to obtain 8.09 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 407 (MH⁺-CF₃COOH)
[0564]
Embodiment 294. FIG. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Acetylphenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 286 using 2-acetylphenylboronic acid to obtain 0.52 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 421 (MH⁺-CF₃COOH)
[0565]
Embodiment 295. 7- (2- Butynyl ) -3- (3- Acetylphenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 286 using 3-acetylphenylboronic acid to obtain 3.70 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 421 (MH⁺-CF₃COOH)
[0566]
Embodiment 296. 7- (2- Butynyl ) -3- (4- Acetylphenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 286 using 4-acetylphenylboronic acid to obtain 3.71 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 421 (MH⁺-CF₃COOH)
[0567]
Embodiment 297. 7- (2- Butynyl ) -3- (3- Trifluoromethylphenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 286 using 3-trifluoromethylphenylboronic acid to obtain 6.79 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 447 (MH⁺-CF₃COOH)
[0568]
Embodiment 298. 7- (2- Butynyl ) -3- (4- Trifluoromethylphenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 286 was performed using 4-trifluoromethylphenylboronic acid to obtain 6.79 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 447 (MH⁺-CF₃COOH)
[0569]
Embodiment 299. 7- (2- Butynyl ) -3- (3,5- Bistrifluoromethylphenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 286 using 3,5-bistrifluoromethylphenylboronic acid to obtain 3.72 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 515 (MH⁺-CF₃COOH)
[0570]
Embodiment 300. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Ethoxyphenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 286 using 2-ethoxyphenylboronic acid to obtain 1.12 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 423 (MH⁺-CF₃COOH)
[0571]
Embodiment 301. 7- (2- Butynyl ) -3- (3- Ethoxyphenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 286 using 3-ethoxyphenylboronic acid to obtain 3.83 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 423 (MH⁺-CF₃COOH)
[0572]
Embodiment 302. 7- (2- Butynyl ) -3- ( Benzo [1,3] Dioxole −5- Il ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 286 was carried out using benzo [1,3] dioxol-5-ylboronic acid to obtain 5.09 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 423 (MH⁺-CF₃COOH)
[0573]
Embodiment 303. 7- (2- Butynyl ) -3- (3- Trifluoromethoxyphenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 286 using 3-trifluoromethoxyphenylboronic acid to obtain 5.08 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 463 (MH⁺-CF₃COOH)
[0574]
Embodiment 304. 7- (2- Butynyl ) -3- (4- Trifluoromethoxyphenyl ) -1- Met Le -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 286 using 4-trifluoromethoxyphenylboronic acid to obtain 4.58 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 463 (MH⁺-CF₃COOH)
[0575]
Embodiment 305. 7- (2- Butynyl ) -3- (3- Biphenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 286 was carried out using 3-biphenylboronic acid to give the title compound 3.74.
mg was obtained.
MS m / e (ESI) 455 (MH⁺-CF₃COOH)
[0576]
Embodiment 306. 7- (2- Butynyl ) -3- (4- Biphenyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 286 was carried out using 4-biphenylboronic acid to give the title compound 4.28.
mg was obtained.
MS m / e (ESI) 455 (MH⁺-CF₃COOH)
[0577]
Embodiment 307. 7- (2- Butynyl ) -3- (3- Frill ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 286 using 3-furylboronic acid to obtain 1.81 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 369 (MH⁺-CF₃COOH)
[0578]
Embodiment 308. 7- (2- Butynyl ) -3- (3- Thienyl ) -1- Methyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 286 using 3-thienylboronic acid to obtain 8.39 mg of the title compound.
MS {m / e} (ESI) $ 385 (MH⁺-CF₃COOH)
[0579]
Embodiment 309. 7- (2- Butynyl ) -3- Methyl -1- (4- Methylphenyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, This was treated in the same manner as in Example 286 using 4-methylphenylboronic acid to obtain 2.00 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 393 (MH⁺-CF₃COOH)
[0580]
Embodiment 310. [7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo -1- (2- Oxo -2- Phenylethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetic acid ethyl ester trifluoroacetate
a) 2,2-Dimethylpropionic acid [8-chloro-3- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] methyl ester
Embedded image

2.31 g of 2,3-dimethylpropionic acid [3- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] methyl ester was added to N, The residue was dissolved in N-dimethylformamide (18 ml), N-chlorosuccinimide (973 mg) was added under ice cooling, and the mixture was stirred under ice cooling for 10 minutes and at room temperature for 20 hours. The obtained reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent from the organic layer, the residue was purified by silica gel column chromatography, and 1.61 g of the title compound was obtained from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate (1: 1).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.19} (s, {9H) {1.20} (s, {9H)} 6.04 {(s, {2H)} 6.05} (s, {2H)
[0581]
b) {2,2-Dimethylpropionic acid [8-chloro-3- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -7- (3-methylbut-2-enyl) -2,6-dioxo-2,3,6 , 7-Tetrahydropurin-1-yl] methyl ester
Embedded image

600 mg of 2,2-dimethylpropionic acid [8-chloro-3- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] methyl ester and 630 mg of potassium carbonate was suspended in 10 ml of N, N-dimethylformamide, and 183 μl of 4-bromo-2-methyl-2-butene was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours, diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent from the organic layer, the residue was purified by silica gel column chromatography, and 470 mg of the title compound was obtained from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate (3: 1).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.18} (s, 9H) 1.19 (s, 9H) 1.58 (s, 6H) 4.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H) 5.32 (t, J = 7. 0 Hz, {1H) {6.03} (s, $ 2H) {6.04} (s, $ 2H)
[0582]
c) {4- [1,3-bis (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -7- (3-methylbut-2-enyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H -Purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

2,2-dimethylpropionic acid [8-chloro-3- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -7- (3-methylbut-2-enyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7 470 mg of [tetrahydropurin-1-yl] methyl ester and 218 mg of tert-butyl 1-piperazinecarboxylate are dissolved in 4 ml of N-methylpyrrolidone, 160 μl of diazabicyclo [5.4.0] undecene is added, and the mixture is added at 150 ° C. at 6.degree. Stir for 5 hours. The reaction mixture was filtered through celite, diluted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent from the organic layer, the residue was purified by silica gel column chromatography, and 277 mg of the title compound was obtained from the fraction eluted with hexane-ethyl acetate (2: 1).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.18} (s, 9H) 1.19 (s, 9H) 1.48 (s, 9H) 1.75 (s, 6H) 3.19 (t, J = 5.0 Hz, 4H) 3. 56 (t, J = 5.0 Hz, 1H) 4.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H) 5.38-5.44 (m, 1H) 6.03 (s, 2H) 6.04 ( s, $ 2H)
[0583]
d) {4- [1- (2,2-Dimethylpropionyloxymethyl) -7- (3-methylbut-2-enyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine- 8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

[0584]
4- [1,3-bis (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -7- (3-methylbut-2-enyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine 277 mg of [-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in a mixed solvent of 3 ml of tetrahydrofuran and 6 ml of methanol, 21 mg of sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 10 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off from the organic layer to obtain 214 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.19} (s, {9H)} 1.48} (s, {9H) {1.75} (s, {6H)} 3.15-3.21} (m, {4H)} 3.53-3.59} (m, $ 4H) 4.67-4.73 {(m, {2H)} 5.37-5.42} (m, {1H)} 6.00 (s, {2H)
[0585]
e) {4- [1- (2,2-Dimethylpropionyloxymethyl) -3-ethoxycarbonylmethyl-7- (3-methylbut-2-enyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7- Tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

4- [1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -7- (3-methylbut-2-enyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8- [Ill] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 43 mg and potassium carbonate 13 mg were suspended in N, N-dimethylformamide 1 ml, and ethyl bromoacetate 9.6 µl was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 13 hours, diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off from the organic layer to obtain 44 mg of the title compound.
δ: {1.19} (s, {9H) {1.23-1.51} (m, {3H)} 1.48 {(s, {9H)} 1.74} (s, {6H)} 3.14-3.20} (m, $ 4H) 3.52-3.58 {(m, {4H)} 4.17-4.27} (m, {2H)} 4.68-4.72} (m, {2H)} 4.75} (s, {2H)} 5.37-5. 42 (m, 1H) 6.03 (s, 2H)
[0586]
f) {4- [3-Ethoxycarbonylmethyl-7- (3-methylbut-2-enyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1 -Carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

4- [1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -3-ethoxycarbonylmethyl-7- (3-methylbut-2-enyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro- 44 mg of [1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in a mixed solvent of 1 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of methanol, and 4 mg of sodium hydride was added at room temperature. After stirring the reaction mixture at room temperature for 16 hours, it was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent from the reaction mixture under reduced pressure, the residue was purified by HPLC on a reversed phase column using water-acetonitrile-trifluoroacetic acid as the elution solvent to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 491 (MH⁺-CF₃COOH)
[0587]
g) {[7- (3-Methylbut-2-enyl) -2,6-dioxo-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6, 7-tetrahydropurin-3-yl] acetic acid ethyl ester trifluoroacetate
Embedded image

4- [3-ethoxycarbonylmethyl-7- (3-methylbut-2-enyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic 10 mg of tert-butyl acid and 4 mg of potassium carbonate were suspended in N, N-dimethylformamide, and 5 mg of 2-bromoacetophenone was added. The reaction mixture was stirred at 60 for 5 hours, diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off from the organic layer, and the obtained 4- [3-ethoxycarbonylmethyl-7- (3-methylbut-2-enyl) -2,6-dioxo-1- (2-oxo-2-phenylethyl) was obtained. ２，2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in 0.5 ml of trifluoroacetic acid at room temperature. Stirred for minutes. After evaporating the solvent from the reaction mixture, the residue was purified by HPLC on a reversed phase column using water-acetonitrile-trifluoroacetic acid as the eluting solvent to obtain 0.23 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 509 (MH⁺-CF₃COOH)
[0588]
Embodiment 311. 2- [7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo -1- (2- Oxo -2- Phenylethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetamide trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 310 using 2-bromoacetamide and 2-bromoacetophenone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 480 (MH⁺-CF₃COOH)
[0589]
Embodiment 312. 2- [7- (3- Methylbut -2- Enil ) -2,6- Dioxo -1- (2- Phenylethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetamide trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 310 using 2-bromoacetamide and (2-bromoethyl) benzene to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 466 (MH⁺-CF₃COOH)
[0590]
Embodiment 313. 7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- (2- Oxo -2- Phenylethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3- ( Tetrahydrofuran -2- Ilmethyl ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 310 was performed using tetrahydrofurfuryl bromide and 2-bromoacetophenone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 507 (MH⁺-CF₃COOH)
[0591]
Embodiment 314. 7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- (2- Phenylethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3- ( Tetrahydrofuran -2- Ilmethyl ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 310 was performed using tetrahydrofurfuryl bromide and (2-bromoethyl) benzene to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) $ 493 (MH⁺-CF₃COOH)
[0592]
Embodiment 315. 1- Methyl -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3- ( Tetrahydrofuran -2- Ilmethyl ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 310 was carried out using tetrahydrofurfuryl bromide and methyl iodide to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 403 (MH⁺-CF₃COOH)
[0593]
Embodiment 316. 3- (3,3- Dimethyl -2- Oxobutyl ) -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- (2- Oxo -2- Phenylethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 310 using 1-bromo-3,3-dimethyl-2-butanone and 2-bromoacetophenone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 521 (MH⁺-CF₃COOH)
[0594]
Embodiment 317. 3- (3,3- Dimethyl -2- Oxobutyl ) -7- (3- Methylbut -2- Enil ) -1- (2- Phenylethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 310 using 1-bromo-3,3-dimethyl-2-butanone and (2-bromoethyl) benzene to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 507 (MH⁺-CF₃COOH)
[0595]
Embodiment 318. [7- (2- Butynyl ) -3- Methoxycarbonylmethyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetic acid methyl ester trifluoroacetate
a) {4- [7- (2-butynyl) -1,3-bis- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine- 8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

Example using 1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydro-1H-purin-3-ylmethyl ester of 2,2-dimethylpropionic acid The same treatment as in 14-a) was performed to obtain the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.18} (s, 18H) 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J = 2.4 Hz, 3H) 3.35-3.37 (m, 4H) 3.57-3. 59 (m, 4H) 4.85 (q, J = 2.4 Hz, 2H) 6.02 (s, 2H) 6.03 (s, 2H)
[0596]
b) {4- [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

4- [7- (2-butynyl) -1,3-bis- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8- [Il] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.9 g) was dissolved in a mixed solvent of 20 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of methanol, 0.31 g of sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction solution was neutralized with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, the organic layer was concentrated to obtain 1.2 g of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.49} (s, 9H) 1.83 (t, J = 2.4 Hz, 3H) 3.37-3.40 (m, 4H) 3.58-3.60 (m, 4H) 4. 85 (q, J = 2.4 Hz, 2H) 8.00 (s, 1H) 9.33 (s, 1H)
[0597]
c) Methyl {[7- (2-butynyl) -3-methoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] acetate Ester trifluoroacetate
Embedded image

20 mg of 4- [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester and 21 mg of potassium carbonate Was dissolved in 1 ml of N, N-dimethylformamide, and 15 μl of methyl bromoacetate was added. After stirring at room temperature overnight, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the organic layer, the residue was dissolved in trifluoroacetic acid (0.5 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent, half of the residue was purified by HPLC using a reverse phase column and water acetonitrile trifluoroacetic acid as an eluting solvent to obtain 2.2 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 433 (MH⁺-CF₃COOH)
[0598]
Embodiment 319. 7- (2- Butynyl ) -1,3- Screw − (2- Ethoxyethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon 　 Trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 318-c) using 2-bromoethyl ethyl ether to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 433 (MH⁺-CF₃COOH)
[0599]
Embodiment 320. FIG. [7- (2- Butynyl ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6, 7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetic acid methyl ester 　 Trifluoroacetate
a) {4- [7- (2-butynyl) -3-methoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid Tributyl ester
Embedded image

50 mg of 4- [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester and 20 mg of potassium carbonate Was dissolved in 1.5 ml of N, N-dimethylformamide, and 14 μl of methyl bromoacetate was added under ice cooling. After stirring at room temperature overnight, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the organic layer, the residue was purified by silica gel column chromatography, and 26 mg of the title compound was obtained from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate (1: 1).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.48} (s, 9H) 1.83 (t, J = 2.4 Hz, 3H) 3.32-3.35 (m, 4H) 3.56-3.58 (m, 4H) 78 (s, 3H) 4.73 (s, 2H) 4.84 (q, {J = 2.4 Hz, 2H) 7.80 (s, 2H)
[0600]
b) {[7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetic acid methyl ester} trifluoroacetate
Embedded image

Tertiary butyl 4- [7- (2-butynyl) -3-methoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylate 13 mg of the ester was dissolved in 0.5 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent, half of the residue was purified by HPLC using a reversed phase column and water acetonitrile trifluoroacetic acid as the eluting solvent, to obtain 2.4 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 361 (MH⁺-CF₃COOH)
[0601]
Embodiment 321. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Ethoxyethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon 　 Trifluoroacetate
4- [7- (2-butynyl) -1,3-bis- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8- Yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

1.0 g of 2,3-dimethylpropionic acid [3- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] methyl ester, A mixture of 0.28 ml of bromo-2-butyne, 0.73 g of anhydrous potassium carbonate and 15 ml of N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was extracted with ethyl acetate-water, and the organic layer was washed with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using 20-30% ethyl acetate / hexane to give [7- (2-butynyl) -3- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,2-dimethylpropionate] -2. , 6-Dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] methyl ester 1.06 g.
A mixture of the total amount, 390 mg of N-chlorosuccinimide and 5 ml of N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was extracted with ethyl acetate-water, and the organic layer was washed with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using 20-30% ethyl acetate / hexane to give [7- (2-butynyl) -8-chloro-3- (2,2-dimethylpropionyloxy) 2,2-dimethylpropionate. Methyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] methyl ester 1.18 g was obtained.
A mixture of 1.4 g of piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was heated and stirred in a 150 ° C. oil bath for 30 minutes. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography using 20-30% ethyl acetate / hexane to give 1.34 g of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.18} (s, 18H) 1.49 (s, 9H) 1.84 (t, J = 2 Hz, 3H) 3.36 (t, J = 5 Hz, 4H) 3.58 (t, J = 5 Hz) {4.86} (q, J = 2 Hz, 2H) 6.02 (s, 2H), 6.03 (s, 2H)
[0602]
b) {4- [7- (2-butynyl) -1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] Piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

4- [7- (2-butynyl) -1,3-bis- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8- 0.63 g of il] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in a mixed solvent of 4 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of methanol, 0.18 ml of diazabicyclo [5.4.0] undecene was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.29 g of the title compound from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate (1: 5).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.19} (s, {9H)} 1.48 {(s, {9H)} 1.83} (t, {J = 2.4Hz, {3H)} 3.37-3.39} (m, {4H)} 3.58-3. 60 (m, 4H) 4.86 (q, J = 2.4 Hz, 2H) 6.00 (s, 2H) 9.08 (s, 1H)
[0603]
c) {7- (2-butynyl) -3- (2-ethoxyethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione} trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-butynyl) -1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine- 50 mg of tert-butyl 1-carboxylate and 15 mg of potassium carbonate were dissolved in 1.2 ml of N, N-dimethylformamide, and 12 μl of 2-bromoethylethyl ether was added. After stirring at 60 ° C. for 2 hours, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the organic layer, the residue was purified by silica gel column chromatography, and 4- [7- (2-butynyl) -1- (2,2-dimethyl) was eluted from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate (2: 1). Propionyloxymethyl) -3- (2-ethoxyethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained. Was. Then, the obtained 4- [7- (2-butynyl) -1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -3- (2-ethoxyethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7 -Tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in a mixed solvent of 1.0 ml of tetrahydrofuran and 0.5 ml of methanol, 5 mg of sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. did. After the reaction solution was neutralized with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and 4- [7- (2-butynyl) -3- (2-ethoxyethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] was removed. Piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained. The obtained 4- [7- (2-butynyl) -3- (2-ethoxyethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1 -1/4 equivalent of tert-butyl carboxylate was dissolved in 0.5 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent, half of the residue was purified by HPLC using a water-acetonitrile trifluoroacetic acid system as the eluting solvent with a reversed-phase column to obtain 3.2 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 361 (MH⁺-CF₃COOH)
[0604]
Embodiment 322. [7- (2- Butynyl ) -3- (2- Ethoxyethyl ) -2,6- Dioxo -8- ( Pi Perazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ] Acetic acid methyl ester trifluoroacetate
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4- [7- (2-butynyl) -3- (2-ethoxyethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine- obtained in Example 321-c) Equivalent amount of の-[8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester and 7 mg of potassium carbonate were dissolved in 0.8 ml of N, N-dimethylformamide, and 10 μl of methyl bromoacetate was added. After stirring at room temperature overnight, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the organic layer, the residue was dissolved in trifluoroacetic acid (0.5 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent, half of the residue was purified by HPLC using a reverse phase column and water acetonitrile trifluoroacetic acid as the eluting solvent to obtain 3.2 mg of the title compound. MS m / e (ESI) 433 (MH⁺-CF₃COOH)
[0605]
Embodiment 323. 7- (2- Butynyl ) -3- (2- Ethoxyethyl ) -1- (2- Oxo -2- Phenylethyl -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Zeon 　 Trifluoroacetate
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This was treated in the same manner as in Example 322 using 2-bromoacetophenone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 479 (MH⁺-CF₃COOH)
[0606]
Embodiment 324. [7- (2- Butynyl ) -1- (2- Ethoxyethyl ) -2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetic acid methyl ester 　 bird Fluoroacetate
a) {4- [7- (2-Butynyl) -3- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] Piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

1.1 g of 4- [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester and carbonic acid 0.43 g of potassium was dissolved in 15 ml of N, N-dimethylformamide, and 0.60 ml of chloromethyl pivalate was added under ice cooling. After stirring at room temperature overnight, the mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water. The insoluble white solid was collected by filtration and washed with a hexane-ethyl acetate (1: 1) mixed solution to obtain 0.57 g of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.18} (s, 9H) 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J = 2.4 Hz, 3H) 3.33-3.36 (m, 4H) 3.57-3. 59 (m, 4H) 4.84 (q, J = 2.4 Hz, 2H) 5.99 (s, 2H) 7.72 (s, 1H)
[0607]
b) {[7- (2-butynyl) -1- (2-ethoxyethyl) -2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl ] -Acetic acid methyl ester trifluoroacetate
Embedded image

4- [7- (2-butynyl) -3- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine- 40 mg of 1-carboxylic acid tert-butyl ester and 17 mg of potassium carbonate were dissolved in 1.5 ml of N, N-dimethylformamide, and 14 μl of 2-bromoethylethyl ether was added. After stirring at 60 ° C. for 5 hours, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography, and 4- [7- (2-butynyl) -3- (2,2-dimethyl) was obtained from the fraction eluted with hexane-ethyl acetate (1: 1). Propionyloxymethyl) -1- (2-ethoxyethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained. Was. Then, the obtained 4- [7- (2-butynyl) -3- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -1- (2-ethoxyethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7 -Tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in a mixed solvent of 1.0 ml of tetrahydrofuran and 0.5 ml of methanol, 5 mg of sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. did. After the reaction solution was neutralized with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in 1 ml of N, N-dimethylformamide, and 10 mg of potassium carbonate and 10 μl of methyl bromoacetate were added. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water. After concentrating the organic layer, the residue was dissolved in trifluoroacetic acid (0.5 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. After evaporating the solvent, half of the residue was purified by HPLC using a reverse phase column and water acetonitrile trifluoroacetic acid as the eluting solvent to obtain 6.2 mg of the title compound. MS m / e (ESI) 433 (MH⁺-CF₃COOH)
[0608]
Embodiment 325. [7- (2- Butynyl ) -2,6- Dioxo -1- (2- Oxo -2- Phenylethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetic acid methyl ester 　 Trifluoroacetate
Embedded image

This was treated in the same manner as in Example 324 using 2-bromoacetophenone to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 479 (MH⁺-CF₃COOH)
[0609]
Example 326 . [7- (2- Butynyl ) -2,6- Dioxo -1- (2- Phenethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetic acid ethyl ester hydrochloride(7-benzyl-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl) acetic acid ethyl ester
Embedded image

A mixture of 3.0 g of 7-benzyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione, 2.0 g of anhydrous potassium carbonate and 60 ml of N, N-dimethylformamide was heated and stirred in an oil bath at 40 ° C., and ethyl bromoacetate was added. 1.5 g was added, and the mixture was heated and stirred at the same temperature for 4 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with 20-40% (20% 2-propanol / ethyl acetate) / hexane to give 1.3 g of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.28} (t, J = 7 Hz, 3H) 4.23 (q, J = 7 Hz, 2H) 4.78 (s, 2H) 5.04 (s, 2H) 7.31-7.39 ( m, {5H) {7.51} (s, {1H)} 8.01 (br.s, {1H)
[0610]
[7-benzyl-1- (2-phenylethyl) -2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetic acid ethyl ester
Embedded image

(7-benzyl-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl) acetic acid ethyl ester 300 mg, anhydrous potassium carbonate 250 mg, 2-bromoethylbenzene 0.25 ml, N, N-dimethylformamide 5 ml of the mixture was heated and stirred in a 50 ° C. oil bath for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with 10-20% (20% 2-propanol / ethyl acetate) / hexane to obtain 366 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.29} (t, J = 7 Hz, 3H) 2.95 (t, J = 8 Hz, 2H) 4.22 (t, J = 8 Hz, 2H) 4.24 (q, J = 7 Hz, 2H) 4.83 (s, 2H) 5.48 (s, 2H) 7.17-7.39 (m, 10H) 7.49 (s, 1H)
[0611]
[7- (2-butynyl) -8-chloro-1- (2-phenylethyl) -2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetic acid ethyl ester
Embedded image

[7-Benzyl-1- (2-phenylethyl) -2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetic acid ethyl ester 366 mg and a mixture of 10 ml of acetic acid in a mixture of 10% of the catalytic amount Palladium carbon was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 320 mg of a residue. A mixture of the entire concentrated residue, 260 mg of anhydrous potassium carbonate, 0.1 ml of 1-bromo-2-butyne, and 5 ml of N, N-dimethylformamide was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using 20-30% ethyl acetate / hexane to give 290 mg of an oily substance. A mixture of the whole amount of the oily substance, 3 ml of N, N-dimethylformamide and 120 mg of N-chlorosuccinimide was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was extracted with ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with 20-30% ethyl acetate / hexane to give 273 mg of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.31} (t, J = 7 Hz, 3H) 1.82 (t, J = 2 Hz, 3H) 2.94 (t, J = 8 Hz, 2H) 4.21 (t, J = 8 Hz, 2H) 4.25 {(q, J = 7 Hz, 2H) 4.78 ｓ (s, 2H) 5.09 (q, J = 2 Hz, 2H) 7.19-7.24 (m, 1H), 7.26-7 .33 (m, 4H)
[0612]
4- [7- (2-butynyl) -3-ethoxycarbonylmethyl-1- (2-phenylethyl) -2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-8-yl] piperazine-1 -Carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

273 mg of ethyl [7- (2-butynyl) -8-chloro-1- (2-phenylethyl) -2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetate, piperazine- A mixture of 360 mg of 1-carboxylic acid tert-butyl ester was heated in a 150 ° C. oil bath for 30 minutes. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography with 20-30% ethyl acetate / hexane to give the title compound (320 mg).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.30} (t, J = 7 Hz, 3H) 1.49 (s, 9H) 1.84 (t, J = 2 Hz, 3H) 2.93 (t, J = 8 Hz, 2H) 3.33 (t t, J = 5 Hz, 4H) 3.57 (t, J = 5 Hz, 4H) 4.19 (t, J = 8 Hz, 2H) 4.25 (q, J = 7 Hz, 2H) 4.76 (s, 2H) {4.86} (q, J = 2 Hz, 2H) 7.19 (t, J = 7 Hz, Ｈｚ1H) 7.25-7.34 (m, 4H)
[0613]
Ethyl [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetate Ester hydrochloride
Embedded image

4- [7- (2-butynyl) -3-ethoxycarbonylmethyl-1- (2-phenylethyl) -2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-8-yl] piperazine-1 -A mixture of 27 mg of tert-butyl carboxylate and 0.25 ml of trifluoroacetic acid was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by reverse phase column chromatography using 20-80% methanol / water (containing 0.1% concentrated hydrochloric acid) to obtain 17 mg of the title compound.
¹H-NMR (d6-DMSO)
δ: {1.22} (t, J = 7 Hz, 3H) 1.82 (t, J = 2 Hz, 3H) 2.80 (t, J = 8 Hz, 2H) 3.22-3.28 (m, 4H) 3.46-3.51 {(m, {4H)} 4.05} (t, {J = 8 Hz, {2H)} 4.17} (q, {J = 7 Hz, {2H)} 4.69 (s, {2H)} 4.96 (q, J = 2Hz, {2H) {7.19-7.24} (m, {3H)} 7.30} (t, {J = 7Hz, $ 2H)
[0614]
Example 327 . [7- (2- Butynyl ) -2,6- Dioxo -1- (2- Phenethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetic acid hydrochloride
4- [7- (2-butynyl) -3-carboxymethyl-1- (2-phenylethyl) -2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-8-yl] piperazine-1- Carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

4- [7- (2-butynyl) -3-ethoxycarbonylmethyl-1- (2-phenylethyl) -2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-8-yl] piperazine-1 A mixture of 190 mg of tert-butyl carboxylate, 3 ml of ethanol and 0.5 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide was heated and stirred in a 50 ° C. oil bath for 2 hours. 0.55 ml of a 1N aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and crystallized from ethyl acetate-hexane. 166 mg of the title compound were obtained.¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.49} (s, 9H) 1.84 (t, J = 2 Hz, 3H) 2.93 (t, J = 8 Hz, 2H) 3.34 (t, J = 5 Hz, 4H) 3.58 t, J = 5 Hz, 4H) 4.19 (t, J = 8 Hz, 2H) 4.82 (s, 2H) 4.85 (q, J = 2 Hz, 2H) 7.19 (t, J = 7 Hz, 1H) {7.24-7.33} (m, 4H)
[0615]
[7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetic acid hydrochloric acid salt
Embedded image

4- [7- (2-butynyl) -3-carboxymethyl-1- (2-phenylethyl) -2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-8-yl] piperazine-1- Using 22 mg of tert-butyl carboxylate, 2.2 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 326e).
¹H-NMR (d6-DMSO)
δ: {1.82} (t, J = 2 Hz, 3H) 2.80 (t, J = 8 Hz, 2H) 3.23-3.28 (m, 4H) 3.46-3.53 (m, 4H) 4.05 (t, J = 8 Hz, 2H) 4.59 (s, 2H) 4.96 (q, J = 2 Hz, 2H) 7.19-7.25 (m, 3H) 7.30 (t, J = 7Hz, 2H)
[0616]
Example 328 . 7- (2- Butynyl ) -3- [2- Oxo -2- ( Pyrrolidine -1- Il ) ethyl ] -1- (2- Phenethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -3,7- Dihydropurine −2,6- Dione hydrochloride
Embedded image

4- [7- (2-butynyl) -3-carboxymethyl-1- (2-phenylethyl) -2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-8-yl] piperazine-1- A mixture of 20 mg of tert-butyl carboxylate, 8 μl of diethyl phosphoric acid cyanide, 10 μl of triethylamine, 20 μl of pyrrolidine, and 0.3 ml of N, N-dimethylformamide was left at room temperature for 3 days. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, washed with saturated saline, and concentrated. 0.5 ml of trifluoroacetic acid was added to the residue and reacted at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by reverse phase column chromatography using 20-80% methanol / water (containing 0.1% concentrated hydrochloric acid) to obtain 3.2 mg of the title compound.
¹H-NMR (d6-DMSO)
δ: 1.76-1.84 (m, 5H) 1.95 (quint. J = 7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 8 Hz, 2H) 3.22-3.34 (m, 6H) ) {3.45-3.52} (m, 4H) 3.55 (t, J = 7 Hz, 2H) 4.03 (t, J = 8 Hz, 2H) 4.68 (s, 2H) 4.96 (q , J = 2 Hz, 2H) 7.18-7.26 (m, 3H) 7.31 (t, J = 8 Hz, 2H)
[0617]
Example 329 . 2- [7- (2- Butynyl ) -2,6- Dioxo -1- (2- Phenethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] -N- Methylacetamide hydrochloride
Embedded image

It synthesized like Example 328 using methylamine aqueous solution.
¹H-NMR (d6-DMSO)
δ: 1.82 (t, J = 2 Hz, 3H) 2.61 (d, J = 5 Hz, 3H) 2.79 (t, J = 8 Hz, 2H) 3.20-3.28 (m, 4H) 3.44-3.52 {(m, {4H)} 4.03} (t, {J = 8 Hz, {2H)} 4.48 {(s, {2H)} 4.96} (q, {J = 2 Hz, {2H)} 7.19-7. 26 (m, 3H) 7.31 (t, J = 7 Hz, 2H) 8.09 (brd, J = 5 Hz, 1H)
[0618]
Example 330 . 2- [7- (2- Butynyl ) -2,6- Dioxo -1- (2- Phenethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] -N- Cyclopropylacetamide hydrochloride
Embedded image

Synthesized in the same manner as in Example 328 using cyclopropylamine.
¹H-NMR (d6-DMSO)
δ: 0.39-0.44 (m, 2H) 0.60-0.66 (m, 2H) 1.82 (t, J = 2 Hz, 3H) 2.60-2.68 (m, 1H) 2.79 (t, J = 8 Hz, 2H) 3.20-3.30 (m, 4H) 3.44-3.54 (m, 4H) 4.03 (t, J = 8 Hz, 2H) 4. 44 {(s, {2H)} 4.96} (q, {J = 2 Hz, {2H)} 7.19-7.27} (m, {3H)} 7.31 {(t, {J = 8 Hz, {2H)} 8.27} (d, ΔJ = 4Hz, 1H)
[0619]
Example 331 . 2- [7- (2- Butynyl ) -2,6- Dioxo -1- (2- Phenethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] -N- Phenylacetamide hydrochloride
Embedded image

Synthesized in the same manner as in Example 328 using aniline.
¹H-NMR (d6-DMSO)
δ: 1.83 (t, ＝ J = 2 Hz, 3H) 2.81 (t, J = 8 Hz, 2H) 3.20-3.30 (m, 4H) 3.44-3.54 (m, 4H) 4.05 (t, J = 8 Hz, 2H) 4.74 (s, 2H), 4.98 (q, J = 2 Hz, 2H) 7.06 (t, J = 8 Hz, 1H) 7.18-7 0.35 (m, 7H) 7.56 (d, J = 8 Hz, 2H) 9.01 (brs, 2H) 10.39 (s, 1H)
[0620]
Example 332 . 2- [7- (2- Butynyl ) -2,6- Dioxo -1- (2- Phenethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] -N- (2- Propynyl ) Acetamide hydrochloride
Embedded image

Synthesized in the same manner as in Example 328 using propargylamine.
¹H-NMR (d6-DMSO)
δ: 1.81 (t, J = 3 Hz) 2.80 (t, J = 8 Hz, 2H) 3.18 (t, J = 2 Hz 1H), {3.22-3.32 (m, 4H) 3. 44-3.54 {(m, {4H)} 3.90} (dd, {J = 2 Hz, {5 Hz, {2H)} 4.03} (t, {J = 8 Hz, {2H)} 4.51 {(s, {2H)} 4.96} (q, J = 2 Hz, {2H) {7.16-7.34} (m, {5H)} 8.66 (t, {J = 5 Hz, {1H)} 8.96 (br.s, $ 2H)
[0621]
Embodiment 333. [7- (2- Butynyl ) -2,6- Dioxo -1- (2- Phenoxyethyl ) -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetic acid ethyl ester hydrochloride
Embedded image

Synthesized in the same manner as in Example 326 using 2-bromoethylphenyl ether.
¹H-NMR (d6-DMSO)
δ: 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H) 1.81 (s, 3H) 3.22-3.28 (m, 4H) 3.46-3.53 (m, 4H) 4.06- 4.19 (m, 4H) 4.25 (t, J = 6 Hz, 2H) 4.69 (s, 2H) 4.97 (s, 2H) 6.88-6.96 (m, 3H) 7. 26 (t, J = 7 Hz, 2H) 8.96 (brs, 2H)
[0622]
Embodiment 334. [7- (2- Butynyl ) -2,6- Dioxo -1- [2- (4- Chlorophenoxy ) ethyl ] -8- ( Piperazine -1- Il ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetic acid ethyl ester hydrochloride
Embedded image

Synthesized in the same manner as in Example 326 using 2-bromoethyl} (4-chlorophenyl) ether.
¹H-NMR (d6-DMSO)
δ: 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H) 1.81 (s, 3H) 3.26 (br.s, 4H) 3.46-3.54 (m, 4H) 4.10-4. 20 {(m, {4H)} 4.23} (t, {J = 6 Hz, {2H)} 4.68} (s, {2H)} 4.96} (s, {2H)} 6.93} (d, {J = 9 Hz, {2H)} 7.30} ( d, J = 9 Hz, 2H) 9.00 (brs, 2H)
[0623]
Embodiment 335. N- [2- [7- (2- Butynyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ]- ethyl ] Acetamide trifluoroacetate
a) {4- [1- (2-Azidoethyl) -7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine -1-tert-butyl carboxylate
Embedded image

4- [7- (2-butynyl) -1- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine- 0.28 g of 1-carboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in 4 ml of pyridine, and 73 μl of methanesulfonyl chloride was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 2N hydrochloric acid, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide, 47 mg of sodium azide was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 3 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography, and 0.17 g of the title compound was obtained from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate (1: 2).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.49} (s, 9H) 1.82 (t, J = 2.4 Hz, 3H) 3.34-3.36 (m, 4H) 3.50 (s, 3H) 3.56 (t, J = 6.0 Hz, {2H) 3.57-3.60 (m, 4H) 4.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H) 4.86 (q, J = 2.4 Hz, 2H)
[0624]
b) {4- [1- (2-Aminoethyl) -7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] Piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
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4- [1- (2-azidoethyl) -7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1 -0.17 g of tert-butyl carboxylate was dissolved in 3.5 ml of tetrahydrofuran, and 0.23 ml of water and 0.13 g of triphenylphosphine were added. After stirring at room temperature overnight, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.12 g of the title compound from a fraction eluted with ethyl acetate-methanol (10: 1).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.49} (s, 9H) 1.82 (t, J = 2.4 Hz, 3H) 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H) 3.33-3.36 (m, 4H) 3.51 (s, 3H) 3.58-3.61 (m, 4H) 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H) 4.86 (q, J = 2.4 Hz, 2H)
[0625]
c) {N- [2- [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl ] -Ethyl] acetamide trifluoroacetate
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4- [1- (2-aminoethyl) -7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine- Dissolve 20 mg of 1-carboxylic acid tert-butyl ester in 1 ml of dichloromethane, add 14 μl of triethylamine and 4 μl of acetyl chloride under ice cooling, stir at room temperature for 2 hours, dilute with ethyl acetate, wash with water, It was dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was concentrated, and the residue was dissolved in trifluoroacetic acid (0.5 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. After concentrating the organic layer, half of the residue was purified by HPLC on a reversed phase column using water acetonitrile trifluoroacetic acid as the eluting solvent to obtain 12 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 388 (MH⁺-CF₃COOH)
[0626]
Embodiment 336. N- [2- [7- (2- Butynyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ]- ethyl ] Benzamide trifluoroacetate
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This was treated in the same manner as in Example 335-c) using benzoyl chloride to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 450 (MH⁺-CF₃COOH)
[0627]
Embodiment 337. N- [2- [7- (2- Butynyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ]- ethyl ] Methanesulfonamide trifluoroacetate
Embedded image

The title compound was obtained by treating in the same manner as in Example 335-c) using methanesulfonyl chloride.
MS m / e (ESI) 424 (MH⁺-CF₃COOH)
[0628]
Embodiment 338. N- [2- [7- (2- Butynyl ) -3- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -2,3,6,7- Tetrahydropurine -1- Il ]- ethyl ] Benzenesulfonamide trifluoroacetate
Embedded image

The same treatment as in Example 335-c) was performed using benzenesulfonyl chloride to obtain the title compound.
MS m / e (ESI) 486 (MH⁺-CF₃COOH)
[0629]
Embodiment 339. 1,3- Dimethyl -9, 9a, 10, 11, 12, 13- Hexahydro -1H-1,3,4b, 11,13a, 14- Hexazatribenzo [A, e, h] Azulene −2,4- Dione trifluoroacetate
a) {7- (2-Bromophenyl) -1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione
Embedded image

Treatment as in Example 153a) with 13.42 g of theophylline and 30.07 g of 2-bromophenylboronic acid gave 7.32 g of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {3.38} (s, 3H) 3.67 (s, 3H) 7.39-7.52 (m, 3H) 7.66 (s, 1H) 7.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H)
[0630]
b) 2-[[2- (1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-yl) phenyl] hydroxymethyl] piperazine-1,4-dicarboxylic acid di -Tert-butyl ester
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Under a nitrogen atmosphere at -70 ° C, a solution of 0.908 g of 7- (2-bromophenyl) -1,3-dimethyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione in 40 ml of tetrahydrofuran was added to a solution of 1.-t-butyllithium. 1.8 ml of a 7 molar pentane solution was added dropwise. After stirring for 10 minutes, a solution of 0.989 g of 2-formylpiperazine-1,4-dicarboxylic acid di-tert-butyl ester in 10 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. After the reaction solution was warmed to room temperature, 100 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with 300 ml of ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 0.214 g and 0.128 g of the two isomers of the title compound were obtained in the order of elution from the fraction eluted with hexane-ethyl acetate (7: 3 to 1: 1).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.38} (s, 9H) 1.50 (s, 9H) 2.74-2.81 (m, 1H) 2.85-2.97 (m, 1H) 3.10-3.19 ( m, {1H) {3.38} (s, 3H) 3.56 (s, 3H) 3.76-3.83 (m, 4H) 4.49 (t, @ J = 9.7 Hz, 1H) 7.38- 7.45 (m, 5H)
MS m / e (ESI) 571 (MH⁺)
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.18 (s, {9H)} 1.36 (s, {9H)} 2.68-2.90} (m, {3H) {3.28} (s, {3H)} 3.52-3.70} (m, 4H) 3.60 (s, 3H) 4.39 (m, 1H) 7.24 (m, 1H) 7.39-7.52 (m, 5H)
MS m / e (ESI) 571 (MH⁺)
[0631]
c) {2- [1- [2- (1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-yl) phenyl] -1-methylsulfanylthiocarbonyloxymethyl] Piperazine-1,4-dicarboxylic acid di-tert-butyl ester
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2-[[2- (1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-yl) -phenyl] hydroxymethyl] piperazine-1 at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. Sodium hydride (60% oil) was added to a solution of 0.214 g of 2,4-dicarboxylic acid di-tert-butyl ester (lower polarity) in 10 ml of tetrahydrofuran, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. After returning to 0 ° C., 0.045 ml of carbon disulfide was added, and the mixture was stirred for 1 hour. Then, 0.047 ml of methyl iodide was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into 50 ml of ethyl acetate and 20 ml of water, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 0.175 g of the title compound was obtained from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate (3: 7).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.40} (s, 9H) 1.46 (s, 9H) 2.44 (s, 3H) 2.76-2.90 (m, 1H) 3.02-3.14 (m, 1H) 3.20-3.25 {(m, {1H)} 3.38 {(s, {3H)} 3.62 {(s, {3H)} 3.71-4.01} (m, {4H)} 6.80} (m, {1H)} 7. 26-7.55 (m, 5H)
Similarly, highly polar 2 [[2- (1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-yl) phenyl] hydroxymethyl] piperazine-1,4-dicarboxylic Another 0.186 g of the acid di-tert-butyl ester gave 0.086 g of another isomer.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.24} (s, 9H) 1.40 (s, 9H) 2.24 (s, 3H) 2.55-2.62 (m, 1H) 2.70-2.82 (m, 1H) 2.84-3.01 {(m, 1H)} 3.34 {(s, {3H)} 3.63 {(s, {3H)} 3.61-3.83} (m, 3H) {4.08-4.20} (m, 1H) {6.40} (m, 1H) {7.20} (s, 1H) {7.39-7.58} (m, 4) H)
[0632]
d) di-tert-butyl 2- [2- (1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-yl) benzyl] piperazine-1,4-dicarboxylate ester
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Under a nitrogen atmosphere, 2- [1- [2- (1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-yl) phenyl] -1-methylsulfanylthiocarbonyloxy Methyl] piperazine-1,4-dicarboxylic acid di-tert-butyl ester (lower polarity) 0.175 g, tributyltin hydride 0.25 g and 2,2′-azobis (isobutyronitrile) 0.010 g It was dissolved in 5 ml of toluene and heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was cooled, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 0.123 g of the title compound was obtained from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate (1: 1).
Similarly, the highly polar isomer 2- [1- [2- (1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-yl) phenyl] -1-methylsulfanyl [Thiocarbonyloxymethyl] piperazine-1,4-dicarboxylic acid di-tert-butyl ester (0.086 g) gave 0.055 g of the title compound.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.31} (s, 9H) 1.44 (s, 9H) 2.45-3.02 (m, 5H) 3.34 (s, 3H) 3.62 (s, 3H) 3.75- 4.04 (m, 4H) {7.33 (m, 1H) 7.53 (s, 4H) MS m / e (ESI) 555 (MH⁺)
[0633]
e) 1,3-dimethyl-9,9a, 10,11,12,13-hexahydro-1H-1,3,4b, 11,13a, 14-hexaazatribenzo [a, e, h] azulene-2 , 4-dione trifluoroacetate
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2- [2- (1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-yl) benzyl] piperazine-1,4-dicarboxylic acid di-tert-butyl ester 0 After dissolving 0.055 g in 0.5 ml of trifluoroacetic acid and stirring for 30 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in N, N-dimethylformamide, and 0.025 g of N-chlorosuccinimide was added. After stirring at room temperature for 14 hours, 0.050 ml of 1,8-diazabicyclo- [5,4,0] -7-undecene was added, and the mixture was stirred for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by HPLC on a reversed phase column using water-acetonitrile-trifluoroacetic acid as the elution solvent, to obtain 0.0079 g of the title compound.
¹H-NMR (CD₃OD)
δ: {2.45-2.56} (m, 2H) {3.09-3.96} (m, 7H) 3.35 (s, 3H) 3.64 (s, 3H) 7.44-7.52 ( m, {2H) {7.53-7.63} (m, $ 2H)
MS m / e (ESI) 353 (MH⁺)
[0634]
Example 340 . 　 [1- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -7- (2- Vinyl phenyl ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetic acid ethyl ester trifluoroacetate
a) 2,2-Dimethylpropionic acid {[1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -7- (2-formylphenyl) -2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurine-3 -Yl] methyl ester
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2,2-dimethylpropionic acid {[3- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] methyl ester 10.2 g, 8.04 g of formylphenylboronic acid and 7.30 g of copper (II) acetate were suspended in 50 ml of N, N-dimethylformamide, 4.34 ml of pyridine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 37 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography, and 4.12 g of the title compound was obtained from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate (1: 2).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.16} (s, 9H) 1.23 (s, 9H) 5.95 (s, 2H) 6.20 (s, 2H) 7.46-7.48 (m, 1H) 7.42- 7.78 (m, 2H) 7.75 (s, 1H) 8.03-8.06 (m, 1H) 9.92 (s, 1H)
[0635]
b) 2,2-dimethylpropionic acid {[8-chloro-1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -7- (2-formylphenyl) -2,6-dioxo-1,2,6,7- Tetrahydropurin-3-yl] methyl ester
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2,2-dimethylpropionic acid {[1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -7- (2-formylphenyl) -2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl 2.50 g of methyl ester and 896 mg of N-chlorosuccinimide were dissolved in 25 ml of N, N-dimethylformamide and stirred at room temperature for 8 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography, and 2.0 g of the title compound was obtained from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate (2: 1).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: {1.15} (s, 9H) 1.24 (s, 9H) 5.91 (s, 2H) 6.14 (s, 2H) 7.49-7.51 (m, 1H) 7.81- 7.83 (m, 2H) 8.03-8.06 (m, 1H) 9.92 (s, 1H)
[0636]
c) 4- [1,3-bis (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -7- (2-formylphenyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine- 8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

2,2-dimethylpropionic acid {[8-chloro-1- (2,2-dimethyl-propionyloxymethyl) -7- (2-formylphenyl) -2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydro [Purin-3-yl] methyl ester (2.0 g) and piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2.15 g) were mixed and stirred at 150 ° C for 1 hour and 10 minutes. The reaction mixture was diluted with chloroform and purified by silica gel column chromatography, and 1.94 g of the title compound was obtained from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate (1: 1).
[0637]
d) 4- [1,3-bis (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-7- (2-vinylphenyl) -2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine- 8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

3.52 g of methyltriphenylphosphonium bromide was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran, 948 mg of potassium tert-butoxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The obtained reaction mixture was added at room temperature to 4- [1,3-bis (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -7- (2-formylphenyl) -2,6-dioxo-2,3,6,7. -Tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.94 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and 50 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 704 mg of the title compound from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate (2: 1).
[0638]
e) 4- [1- (2,2-Dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-7- (2-vinylphenyl) -2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl ] Piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

4- [1,3-bis (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-7- (2-vinylphenyl) -2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8- Il] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (704 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (7 ml) and methanol (14 ml), sodium hydride (51 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 minutes. The reaction solution was diluted with chloroform and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and 510 mg of the title compound was obtained from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate (2: 3).
[0639]
f) 4- [1- (2,2-Dimethylpropionyloxymethyl) -3-ethoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-7- (2-vinylphenyl) -2,3,6,7-tetrahydro-1H -Purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

4- [1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -2,6-dioxo-7- (2-vinylphenyl) -2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine -1-Carboxylic acid tert-butyl ester (80 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (2 ml), ethyl bromoacetate (19 μl) and potassium carbonate (22 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 89 mg of the title compound.
[0640]
g) 4- [3-ethoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-7- (2-vinylphenyl) -2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid Tertiary butyl ester
Embedded image

4- [1- (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) -3-ethoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-7- (2-vinylphenyl) -2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine 89 mg of tert-butyl-8-yl] piperazine-1-carboxylate was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of methanol, 7 mg of sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 60 mg of the title compound was obtained from a fraction eluted with hexane-ethyl acetate (1: 2).
[0641]
h) 4- [3-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-2,6-dioxo-7- (2-vinylphenyl) -2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine- 1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image

4- [3-ethoxycarbonylmethyl-2,6-dioxo-7- (2-vinylphenyl) -2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1-carboxylic acid tertiary 60 mg of butyl ester was dissolved in 2 ml of N, N-dimethylformamide, 17 μl of methyl iodide and 17 mg of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 48 mg of the title compound.
[0642]
i) [1-Methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -7- (2-vinylphenyl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetic acid ethyl ester Trifluoroacetate
Embedded image

4- [3-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-2,6-dioxo-7- (2-vinylphenyl) -2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1- 8 mg of tert-butyl carboxylate was dissolved in trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by reverse-phase high performance liquid chromatography to obtain 2.68 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 439 (MH⁺-CF₃COOH)
[0643]
Example 341 . 　 [1- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -7- (2- Vinyl phenyl ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetic acid trifluoroacetate
Embedded image

4- [3-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-2,6-dioxo-7- (2-vinylphenyl) -2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl] piperazine-1- 40 mg of tert-butyl carboxylate was dissolved in 4 ml of tetrahydrofuran, 1 ml of 2N sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, azeotropically distilled with toluene, and the residue was dissolved in trifluoroacetic acid and concentrated. The residue was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography to obtain 29.5 mg of the title compound.
MS m / e (ESI) 411 (MH⁺-CF₃COOH)
[0644]
Example 342 . 　 2- [2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -7- (2- Vinyl phenyl ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetamide trifluoroacetate
Embedded image

18.2-mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 340 f), g) and Δi) using 2-bromoacetamide.
MS m / e (ESI) 396 (MH⁺-CF₃COOH)
[0645]
Example 343 . 　 2- [1- Methyl −2,6- Dioxo -8- ( Piperazine -1- Il ) -7- (2- Vinyl phenyl ) -1,2,6,7- Tetrahydropurine -3- Il ] Acetamide trifluoroacetate
Embedded image

13 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 340 f), g), Δh) and Δi) using 2-bromoacetamide.
MS m / e (ESI) 410 (MH⁺-CF₃COOH)
[0646]
[Test Example 1]
In-vitro test
Control compound 1
Among the example compounds of WO02 / 02560 pamphlet, compounds which seemed to have the highest activity were synthesized according to the examples.
[0647]
Embedded image

[0648]
Control compound 2 (NVP @ DPP728)
The compound described in U.S. Pat. No. 6,011,155 was synthesized according to the examples.
[0649]
Embedded image

[0650]
Measurement of DPPIV inhibitory action
DPP-IV obtained from porcine kidney was dissolved in a reaction buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.4, 0.1% BSA) to a concentration of 10 mU / mL, and 110 µl of this was added. After 15 μl of the drug was further added, the mixture was incubated at room temperature for 20 minutes, and 25 μl of Gly-Pro-p-nitroanilide dissolved in 2 mM (final concentration: 0.33 mM) was added to start the enzyme reaction. The reaction time was 20 minutes, and the reaction was stopped by adding 25 μl of 1N {phosphoric acid solution}. The absorbance at 405 nm is measured to determine the enzyme reaction inhibition rate, and₅₀Was calculated.
[0651]
[Table 1]

[0652]
[Test Example 2]
In-vivo test
Effect on glucose tolerance in normal mice
animal:
Male C57BL / 6N mouse (purchased from Charles River Japan)
Method:
Preparation and administration of test compound:
Test compounds were suspended in 0.5% methylcellulose (MC) solution at the doses shown in the table below. A test compound and a suspension of NVP DPP728 or a vehicle control, 0.5% MC solution were orally administered at a dose of 10 mL / kg, and 30 minutes later, a glucose solution was administered at a dose of 10 mL / kg. It was administered orally. Glucose was administered orally at a dose of 2 g / kg.
Blood collection and blood glucose measurement:
Immediately before administration of the test substance and NVP @ DPP728, immediately before administration of the glucose solution, and at 30, 60, and 120 minutes after administration, the tail vein of the mouse is wounded with a razor blade and bled slightly under anesthesia. 10 μL of blood is collected and immediately mixed with 140 μL of 0.6 M perchloric acid. Glucose in the supernatant obtained by centrifugation (1500 g, 10 minutes, 4 ° C, cooling centrifuge GS-6KR, Beckman Co., Ltd.) was measured using Glucose CII Test Wako (Wako Pure Chemical Industries).
result:
For each group of administration of 0.5% MC solution, NVP DPP728 and the test compound, the area under the blood glucose-time curve from the time of glucose administration to 120 minutes later (AUC_0-120;Area Under the Curve) was calculated. AUC of 0.5% MC solution administration group_0-120Of 100% of NVP {DPP728} (10 mg / kg)}_0-120Is 0%, the degree of improvement in glucose tolerance of the test compound was calculated by the following formula.
Degree of improvement in glucose tolerance (%) = (AUC of test compound)_0-120-AUC of NVP {DPP728} (10 mg / kg) administration group_0-120) / ({0.5%} MC solution administration group AUC_0-120-AUC of NVP {DPP728} (10 mg / kg) administration group_0-120) X 100
The lower this% value, the better the glucose tolerance improvement.
[0653]
[Table 2]

[0654]
[Test Example 3]
Tolerability of administration timing in in vivo test
A drug for correcting postprandial hyperglycemia is ideally required to have the same effect of improving postprandial hyperglycemia even if the drug is taken immediately before a meal or one hour before a meal. This broadens the tolerance of medication timing, and provides an excellent drug that is expected to have more reliable drug efficacy.
Method:
Together with the in vivo test (0.5 hours before administration) shown in Test Example 2,
1. The test compound is administered simultaneously with the glucose load (2 g / kg) (the test compound is suspended in a 0.5% aqueous solution of methylcellulose, mixed with an equal volume of a glucose solution, and orally administered at a dose of 10 ml / kg).
2. One hour before the glucose load (2 g / kg), the test compound is administered (one hour before the oral administration of the glucose solution, the test compound suspended in a 0.5% aqueous methylcellulose solution is orally administered. In each case, 10 ml is administered). / Kg dose orally)
Each test was performed. In each test, the degree of improvement in glucose tolerance is calculated, and it is preferable to show the same degree of improvement with a difference in dosage within 3 times, and most preferably to show the same degree of improvement with the same dosage, and to give the timing of administration. Acceptability can be determined. Among the compounds of the present invention, the above-mentioned tolerance for administration timing was found.
[0655]
【The invention's effect】
According to the present invention, a xanthine derivative exhibiting an excellent DPPIV inhibitory action can be provided.
Therefore, the condensed imidazole derivative of the present invention can be used, for example, as a therapeutic agent for diabetes, obesity, hyperlipidemia, AIDS, osteoporosis, gastrointestinal disorder, angiogenesis, infertility, It is useful as a therapeutic / prophylactic agent such as an inflammatory agent, an antiallergic agent, an immunomodulator, a hormone regulator, an antirheumatic agent, and a cancer therapeutic agent.
In addition, in order to confirm the medicinal effect by oral administration, a test was performed using the glucose tolerance improving effect as an index, and the oral efficacy was confirmed, and usefulness as a drug was found.

Claims (26)

General formula (I)

Wherein m represents 0 and n represents 0 or 1;
R ³¹ , R ³² , R ³³ , R ³⁴ , R ³⁵ , R ³⁶ , R ³⁷ , R ³⁸ , R ³⁹ , R ⁴⁰ , R ⁴¹ and R ⁴² each represent a hydrogen atom;
R ¹ and R ² each represent a hydrogen atom which may be the same or different, a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a C _1-6 hydroxyalkyl group which may have a substituent A C _1-6 aminoalkyl group optionally having a substituent, a C _1-6 halogenated alkyl group optionally having a substituent, a C _1-6 alkoxy optionally having a substituent A C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkylthio C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a C _3-7 cycloalkyl group which may have a substituent, An _optionally substituted C _3-6 cycloalkyl C _1-6 alkyl group, an _optionally substituted C _3-6 alkenyl group, an optionally substituted C _3-6 alkynyl group,
A C _3-7 cycloalkenyl group which may have a substituent, a C _6-12 aryl group which may have a substituent, a 5- to 14-membered heteroaryl group which may have a substituent,
A C _6-12 aryl C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a C _6-12 aryloxy C _1-6 alkyl group which may have a substituent, 5 to 14-membered heteroaryl C _1-6 alkyl group, a 3- to 10-membered heterocyclic group optionally having a substituent, a 3- to 10-membered heterocyclic group C ₁ optionally having a substituent _-6 alkyl group, C _1-6 aliphatic sulfonyl group optionally having substituent (s), C _6-18 aromatic sulfonyl group optionally having substituent (s), optionally having substituent (s) C _2-7 cyanoalkyl group or general formula

(Where a means 0 to 4;
R ⁵ and R ⁶ each may be the same or different, and may have a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, or a substituent. Good C _1-6 alkoxy group, C _1-6 alkylthio group optionally having substituent (s), C _1-6 hydroxyalkyl group optionally having substituent (s), optionally having substituent (s) C _1-6 hydroxy alkoxy group, optionally substituted C _1-6 hydroxyalkyl thio group, optionally substituted C _1-6 aminoalkyl group, which may have a substituent a C _1-6 aminoalkoxy group, optionally substituted C _1-6 aminoalkyl thio group, which may have a substituent C _1-6 halogenated alkyl group, optionally having a substituent C _1-6 halogen which may be Alkoxy group, optionally substituted C _1-6 halogenated alkylthio group, optionally substituted C _1-6 alkoxy C _1-6 alkyl group, optionally substituted C _1-6 alkoxy C _1-6 alkoxy group, optionally substituted C _1-6 alkoxy C _1-6 alkylthio group, optionally substituted C _1-6 alkylthio C _1-6 alkyl group, C _3-7 cycloalkyl group _optionally having substituent (s), C _3-7 cycloalkyl C _1-6 alkyl group _optionally having substituent (s), having substituent (s) An _optionally substituted C _3-7 cycloalkyloxy group, an optionally substituted C _3-7 cycloalkyl C _1-6 alkyloxy group, an optionally substituted C _3-7 cyclo alkylthio group, a C may have a substituent _-6 alkenyl group which may have a substituent C _2-6 alkenyloxy group which may have a substituent C _2-6 alkenylthio group which may have a substituent C _{2 -6} alkynyl group, C _2-6 alkynyloxy group optionally having substituent (s), C _2-6 alkynylthio group optionally having substituent (s), C ₆ optionally having substituent (s) _-12 aryl group, 5- to 14-membered heteroaryl group which may have a substituent, C _6-12 aryloxy group which may have a substituent, C ₆ which may have a substituent _{A -12} arylthio group, a C _6-12 aryl C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a C _6-12 aryl C _1-6 alkoxy group which may have a substituent, optionally having _{C 6-12} aryl _{C 1-6} alkylthio It may have a substituent 5-14 membered heteroaryl C _1-6 alkyl group which may have a substituent C _2-7 aliphatic acyl group, which may have a substituent A C _7-19 aromatic acyl group, a C _2-7 aliphatic alkoxycarbonyl group which may have a substituent, a C _7-19 aryloxycarbonyl group which may have a substituent, An optionally substituted C _1-6 aliphatic sulfonyl group, an optionally substituted C _6-18 aromatic sulfonyl group, an optionally substituted C _2-7 cyanoalkyl group or a group represented by the formula —N (R ³ ) R ⁴ (where R ³ and R ⁴ are the same or different and each may be a hydrogen atom, a cyano group, a formyl group, a C _1-6 alkyl group optionally having a substituent, , which may have a substituent _{C 2-6} Haidoroki Alkyl group which may have a substituent group C _2-6 aminoalkyl group which may have a substituent C _2-6 halogenated alkyl group, which may have a substituent C _{1- 6} alkoxy C _1-6 alkyl group, C _3-7 cycloalkyl group optionally having substituent (s), C _2-6 alkenyl group optionally having substituent (s), optionally having substituent (s) Good C _2-6 alkynyl group, C _6-12 aryl group _optionally having substituent (s), 5- to 14-membered heteroaryl group optionally having substituent (s), optionally having substituent (s) C _6-12 aryl C _1-6 alkyl group, _optionally substituted 5-14 membered heteroaryl C _1-6 alkyl group, optionally substituted C _1-6 aliphatic sulfonyl which may have a group or substituent C _6-18 aromatic Surufoni Group (also, R ³ and R ⁴ form a bond with each other, may form a ring having substituted 1 may be more heteroatoms. ). ) Means that R ⁵ and R ⁶ may form a bond with each other;
R ⁷ is hydroxyl, optionally substituted C _1-6 alkyl group, optionally substituted C _1-6 alkoxy group which may have a substituent C _{3- 7} cycloalkyl group which may have a substituent C _3-7 cycloalkoxy group which may have a substituent C _6-12 aryl group which may have a substituent C _{6- A 12} aryloxy group, a 5- to 14-membered heteroaryl group which may have a substituent, a 5- to 14-membered heteroaryloxy group which may have a substituent, or a formula -N (R ³ ) R ⁴ ( Here, R ³ and R ⁴ each represent the same group as defined above.) ) Means a group represented by:
X represents a C _3-6 alkynyl group or a phenyl group which may have a substituent. (However, in the general formula (I), n is 0, X is a 2-propynyl group, R ¹ is a methyl group and R ² is a methyl group), or a salt thereof, or a salt thereof. Hydrate. The compound according to claim 1, wherein X is a _C3-6 alkynyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof. The compound according to claim 1, wherein X is a 2-butynyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof. The compound according to claim 1, wherein X is a phenyl group which may have a substituent, a salt thereof, or a hydrate thereof. X is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a fluoromethyl group, an ethenyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an acetyl group, a cyano group, a formyl group, and a C _2-7 aliphatic alkoxycarbonyl The compound according to claim 1, which is a phenyl group optionally having a group selected from the group consisting of groups at the 2-position of the phenyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof. The compound according to claim 1, wherein n is 0, a salt thereof, or a hydrate thereof. R ¹ and R ² are each a hydrogen atom which may be the same or different, a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a C _1-6 halogenated alkyl which may have a substituent Group, C _1-6 alkoxy C _1-6 alkyl group optionally having substituent (s), C _3-7 cycloalkyl group optionally having substituent (s), C optionally having substituent (s) _3-7 cycloalkyl C _1-6 alkyl group, C _3-6 alkenyl group optionally having substituent (s), C _3-6 alkynyl group optionally having substituent (s), having substituent (s) An _optionally substituted C _3-7 cycloalkenyl group, an _optionally substituted C _6-12 aryl group, an optionally substituted 5-14 membered heteroaryl group, which may be 3-10 membered heterocyclic group, a C may have a substituent _-12 aryl _{C 1-6} alkyl group which may have a substituent _{C 6-12} aryloxy _{C 1-6} alkyl group, which may have a substituent 5-14 membered heteroaryl _{C 1- A 6-} alkyl group, a 5- to 14-membered heteroaryloxy C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a 3- to 10-membered heterocyclic C _1-6 alkyl group which may have a substituent, A C _2-7 cyanoalkyl group which may have a group or a general formula

(Where a represents 1 to 3; R ⁵ and R ⁶ each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom which may be the same or different, a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, A C _1-6 hydroxyalkyl group which may have a group, a C _6-12 aryl group which may have a substituent, a 5- to 14-membered heteroaryl group which may have a substituent, A C _{6-12 arylC 1-6} alkyl group which may have a group, a 5-14 membered heteroaryl C _1-6 alkyl group which may have a substituent (also, R ⁵ and R ⁶ may form a bond with each other.); R ⁷ is a hydroxyl group, a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C _1-6 which may have a substituent. alkoxy group which may have a substituent C _6-12 aryl group May have a substituent 5-14 membered heteroaryl group or the formula -N (R 3) ^R 4 ^(wherein R ³ and R ⁴ each are the same or different which may be a hydrogen atom, a substituent A C _1-6 alkyl group which may have a C _1-6 alkoxy C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a C _3-7 cycloalkyl group which may have a substituent A C _3-6 alkenyl group optionally having a substituent, a C _3-6 alkynyl group optionally having a substituent, a C _6-12 aryl group _optionally having a substituent, A 5- to 14-membered heteroaryl group which may have a group, a C _6-12 aryl C _1-6 alkyl group which may have a substituent or a 5- to 14-membered which may have a substituent A heteroaryl C _1-6 alkyl group wherein R ³ and R ⁴ are To form a ring having one or more heteroatoms which may be substituted.), Or a group represented by the formula: The compound according to any one of claims 1 to 6, a salt thereof, or a hydrate thereof. R ¹ and R ² each represent a hydrogen atom which may be the same or different, a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a C _1-6 alkoxy C _{1 which} may have a substituent _-6 alkyl group which may have a substituent C _3-7 cycloalkyl group which may have a substituent C _3-6 alkenyl group which may have a substituent C _{3- A 6-} alkynyl group, a 3- to 10-membered heterocyclic group which may have a substituent, a C _6-12 aryl C _1-6 alkyl group which may have a substituent, C _6-12 aryloxy C _1-6 alkyl group, 3- to 10-membered heterocyclic C _1-6 alkyl group which may have a substituent, C _2-7 which may have a substituent Cyanoalkyl group or general formula

(Where a represents 1; R ⁵ and R ⁶ each have a hydrogen atom which may be the same or different, a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, or a substituent. also means a good _{C 6-12} aryl group; ^{R 7} is hydroxyl, optionally substituted _{C 1-6} alkyl group, optionally substituted _{C 1-6} alkoxy group ,
A C _6-12 aryl group which may have a substituent or a formula —N (R ³ ) R ⁴ (where R ³ and R ⁴ are each a hydrogen atom which may be the same or different, and have a substituent; C _1-6 alkyl group which may be substituted, C _3-7 cycloalkyl group which may have a substituent, C _3-6 alkynyl group which may have a substituent or An _optionally substituted C _6-12 aryl group (also, R ³ and R ⁴ may form a bond with each other to form a ring having one or more heteroatoms which may be substituted) Means.). The compound according to any one of claims 1 to 6, or a salt thereof, or a hydrate thereof. R ¹ has a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a C _1-6 alkoxy C _1-6 alkyl group which may have a substituent, A C _3-6 alkynyl group, a C _2-7 cyanoalkyl group which may have a substituent, a C _{6-12 arylC 1-6} alkyl group which may have a substituent, Optionally having a C _6-12 aryloxy C _1-6 alkyl group or a general formula

(Where a represents 1; R ⁵ and R ⁶ both represent a hydrogen atom; R ⁷ represents a hydroxyl group, a C _1-6 alkoxy group which may have a substituent, An optionally substituted phenyl group or a formula —N (R ³ ) R ⁴ wherein R ³ and R ⁴ are each a hydrogen atom which may be the same or different, or C ₁ which may have a substituent shows the _-6 alkyl group.) means.) compound or salt thereof, or a hydrate thereof according to claim 8 any one of claims a group represented by. R ¹ represents a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group, a C _3-6 alkynyl group, a cyanomethyl group, a benzyl group which may have a substituent, a phenethyl group which may have a substituent, A phenoxyethyl group or a general formula

(Where a represents 1; R ⁵ and R ⁶ both represent a hydrogen atom; R ⁷ represents a hydroxyl group, a C _1-6 alkoxy group or a phenyl group which may have a substituent; The compound according to any one of claims 1 to 8, a salt thereof, or a hydrate thereof. R ¹ is a hydrogen atom, a methyl group, a 2-propynyl group, a 2-butynyl group, a cyanomethyl group, a phenethyl group, a phenoxyethyl group or a general formula

(Where a represents 1; R ⁵ and R ⁶ both represent a hydrogen atom; R ⁷ represents a hydroxyl group, a C _1-6 alkoxy group or a phenyl group). The compound according to any one of claims 1 to 8, a salt thereof, or a hydrate thereof. R ² has a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a C _1-6 alkoxy C _1-6 alkyl group which may have a substituent, A 3- to 10-membered heterocyclic C _1-6 alkyl group, an optionally substituted C _6-12 aryl C _1-6 alkyl group, a general formula

(Where a represents 1; R ⁵ and R ⁶ each represent a hydrogen atom which may be the same or different, a C _1-6 alkyl group or a phenyl group; R ⁷ represents a hydroxyl group, a C _{1- A 6} alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a phenyl group which may have a substituent or a formula —N (R ³ ) R ⁴ (where R ³ and R ⁴ may be the same or different, respectively) A hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group, a C _3-7 cycloalkyl group, a C _3-6 alkynyl group or a C _6-12 aryl group (R ³ and R ⁴ form a bond with each other to form one or more May form a ring having a hetero atom of the formula: or a group represented by the formula: or a group represented by the general formula:

(Wherein, Y represents an oxygen atom or —NR ⁸ (where R ⁸ represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group)). The compound according to any one of the above, a salt thereof, or a hydrate thereof. R ² has a C _1-6 alkoxy C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a 3- to 10-membered heterocyclic C _1-6 alkyl group which may have a substituent, and a substituent. An _{optionally substituted} C _6-12 aryl C _1-6 alkyl group, a general formula

(Where a represents 1; R ⁵ and R ⁶ each represent a hydrogen atom which may be the same or different, a C _1-6 alkyl group or a phenyl group; R ⁷ represents a hydroxyl group, a C _{1- A 6} alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a phenyl group which may have a substituent or a formula —N (R ³ ) R ⁴ (where R ³ and R ⁴ may be the same or different, respectively) A hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group, a C _3-7 cycloalkyl group, a C _3-6 alkynyl group or a C _6-12 aryl group (R ³ and R ⁴ form a bond with each other to form one or more May form a ring having a hetero atom of the formula: or a group represented by the formula: or a group represented by the general formula:

(Wherein, Y represents an oxygen atom or —NR ⁸ (where R ⁸ represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group)). The compound according to any one of the above, a salt thereof, or a hydrate thereof. R ² is a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy C _1-6 alkyl group, a tetrahydrofuranylmethyl group, an optionally substituted benzyl group, a general formula

(Where a represents 1; R ⁵ and R ⁶ each represent a hydrogen atom which may be the same or different, a C _1-6 alkyl group or a phenyl group; R ⁷ represents a hydroxyl group, a C _{1- A 6} alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a phenyl group which may have a substituent or a formula —N (R ³ ) R ⁴ (where R ³ and R ⁴ may be the same or different, respectively) A hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group; a group represented by the formula: or a group represented by the general formula:

(Wherein, Y represents an oxygen atom or —NR ⁸ (where R ⁸ represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group)). The compound according to any one of the above, a salt thereof, or a hydrate thereof. R ² is a C _1-6 alkoxy C _1-6 alkyl group, a tetrahydrofuranylmethyl group, a benzyl group which may have a substituent, a general formula

(Where a represents 1; R ⁵ and R ⁶ each represent a hydrogen atom which may be the same or different, a C _1-6 alkyl group or a phenyl group; R ⁷ represents a hydroxyl group, a C _{1- A 6} alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a phenyl group which may have a substituent or a formula —N (R ³ ) R ⁴ (where R ³ and R ⁴ may be the same or different, respectively) A hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group; a group represented by the formula: or a group represented by the general formula:

(Wherein, Y represents an oxygen atom or —NR ⁸ (where R ⁸ represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group)). The compound according to any one of the above, a salt thereof, or a hydrate thereof. R ² is a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group, an ethoxyethyl group, a tetrahydrofuranylmethyl group, a general formula

(Where a represents 1; R ⁵ and R ⁶ each represent a hydrogen atom, a methyl group or a phenyl group which may be the same or different; R ⁷ represents a hydroxyl group, a C _1-6 alkoxy group or A phenyl group) or a general formula

(Wherein, Y represents —NR ⁸ (where R ⁸ represents a hydrogen atom).) The compound according to any one of claims 1 to 11, or a salt thereof, or a salt thereof. Hydrate. R ² is an ethoxyethyl group, a tetrahydrofuranylmethyl group, a general formula

(Where a represents 1; R ⁵ and R ⁶ each represent a hydrogen atom, a methyl group or a phenyl group which may be the same or different; R ⁷ represents a hydroxyl group, a C _1-6 alkoxy group or A phenyl group) or a general formula

(Wherein, Y represents —NR ⁸ (where R ⁸ represents a hydrogen atom).) The compound according to any one of claims 1 to 11, or a salt thereof, or a salt thereof. Hydrate. The compound is (1) 7- (2-butynyl) -1,3-dimethyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(2) 7- (2-butynyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(3) [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] acetic acid methyl ester ,
(4) 7- (2-butynyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -1- (2-propynyl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(5) 1,7-bis (2-butynyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(6) [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] acetonitrile,
(7) 7- (2-butynyl) -3-methyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione ,
(8) 7- (2-butynyl) -3-ethyl-1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(9) [7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetic acid methyl ester ,
(10) 7- (2-butynyl) -3- (2-tetrahydrofuranyl) methyl-1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(11) Methyl [7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] phenylacetate ester,
(12) 7- (2-butynyl) -3-propyl-1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(13) 7- (2-butynyl) -3- (2-oxo-2-phenethyl) -1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(14) 2- [7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] propion Acid ethyl ester,
(15) 7- (2-butynyl) -3- (2-ethoxyethyl) -1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(16) 7- (2-butynyl) -3-isopropyl-1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(17) 7- (2-butynyl) -3- (3,3-dimethyl-2-oxobutyl) -1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6- Zeon,
(18) 7- (2-butynyl) -1-methyl-3- (2-oxopyrrolidin-3-yl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione ,
(19) 7- (2-butynyl) -3- (2-ethoxyethyl) -1- (2-oxo-2-phenylethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine- 2,6-dione,
(20) [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydro Purin-3-yl] acetic acid methyl ester,
(21) [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl Acetic acid ethyl ester,
(22) [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl Acetic acid,
(23) 7- (2-butynyl) -3- [2-oxo-2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] -1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3, 7-dihydropurine-2,6-dione,
(24) 2- [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurine-3 -Yl] -N-methylacetamide,
(25) 2- [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurine-3 -Yl] -N-cyclopropylacetamide, (26) 2- [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1, 2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] -N-phenylacetamide,
(27) 2- [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurine-3 -Yl] -N- (2-propynyl) acetamide, (28) 7- (2-butynyl) -1- (2-ethoxyethyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7 -Dihydropurine-2,6-dione,
(29) 7- (2-butynyl) -1-ethyl-3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(30) 7- (2-butynyl) -1- [2- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2, 6-dione,
(31) 7- (2-butynyl) -3-methyl-1- (2-phenoxyethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(32) 2- [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-ylmethyl]- Benzonitrile,
(33) 4- [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-ylmethyl] benzoic acid Acid methyl ester,
(34) 3- [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-ylmethyl] benzoic Acid methyl ester,
(35) 7- (2-butynyl) -3-methyl-1- (2-phenylethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(36) 2- [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl]- N-phenylacetamide,
(37) 7- (2-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(38) 7- (2-vinylphenyl) -1,3-dimethyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(39) 7- (2-chlorophenyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(40) 7- (2-chlorophenyl) -3-methyl-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(41) 7- (2-chlorophenyl) -3-methyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione ,
(42) 7- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(43) [7- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] acetonitrile,
(44) 7- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6- Zeon,
(45) 7- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-1- (2-phenylethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(46) 7- (2-vinylphenyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(47) 7- (2-chlorophenyl) -3- (2-oxo-2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydro-purine-2,6-dione;
(48) 2- [7- (2-chlorophenyl) -2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] -4-hydroxybutyi Rick Acid,
(49) 2- [7- (2-chlorophenyl) -2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] -acetamide,
(50) [7- (2-chlorophenyl) -1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetic acid,
(51) [7- (2-chlorophenyl) -2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetic acid,
(52) [7- (2-chlorophenyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl Acetic acid,
(53) 2- [7- (2-chlorophenyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurine-3 -Yl] acetamide,
(54) 7- (2-butynyl) -3-benzyl-1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(55) 2- [7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetamide ,
(56) 7- (2-butynyl) -3- (2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl) -1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6- Zeon,
(57) 7- (2-butynyl) -3- (2-ethoxyethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(58) [7- (2-butynyl) -3- (2-ethoxyethyl) -2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurine-1- Yl] acetic acid methyl ester,
(59) [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenoxyethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurine-3- Yl] acetic acid ethyl ester,
(60) Ethyl [1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -7- (2-vinylphenyl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetate Esters and (61) [1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -7- (2-vinylphenyl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] Any one compound selected from acetic acid, a salt thereof, or a hydrate thereof. The compound is (1) 7- (2-butynyl) -1,3-dimethyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(2) 7- (2-butynyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(3) [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] acetic acid methyl ester ,
(4) 7- (2-butynyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -1- (2-propynyl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(5) 1,7-bis (2-butynyl) -3-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(6) [7- (2-butynyl) -3-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl] acetonitrile,
(7) 7- (2-butynyl) -3-methyl-1-[(2-oxo-2-phenyl) ethyl] -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6 -Zeon,
(8) 7- (2-butynyl) -3-ethyl-1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(9) [7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] acetic acid methyl ester ,
(10) 7- (2-butynyl) -3- (2-tetrahydrofuranyl) methyl-1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(11) Methyl [7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] phenylacetate ester,
(12) 7- (2-butynyl) -3-propyl-1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(13) 7- (2-butynyl) -3- (2-oxo-2-phenethyl) -1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione;
(14) 2- [7- (2-butynyl) -1-methyl-2,6-dioxo-8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] propion Acid ethyl ester,
(15) 7- (2-butynyl) -3- (2-ethoxyethyl) -1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(16) 7- (2-butynyl) -3-isopropyl-1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione,
(17) 7- (2-butynyl) -3- (3,3-dimethyl-2-oxobutyl) -1-methyl-8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6- Zeon,
(18) 7- (2-butynyl) -1-methyl-3- (2-oxopyrrolidin-3-yl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine-2,6-dione ,
(19) 7- (2-butynyl) -3- (2-ethoxyethyl) -1- (2-oxo-2-phenylethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3,7-dihydropurine- 2,6-dione,
(20) [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-oxo-2-phenylethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydro Purin-3-yl] acetic acid methyl ester,
(21) [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl Acetic acid ethyl ester,
(22) [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl Acetic acid,
(23) 7- (2-butynyl) -3- [2-oxo-2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] -1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -3, 7-dihydropurine-2,6-dione,
(24) 2- [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurine-3 -Yl] -N-methylacetamide,
(25) 2- [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurine-3 -Yl] -N-cyclopropylacetamide, (26) 2- [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- (piperazin-1-yl) -1, 2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] -N-phenylacetamide and (27) 2- [7- (2-butynyl) -2,6-dioxo-1- (2-phenethyl) -8- ( Any one compound selected from piperazin-1-yl) -1,2,6,7-tetrahydropurin-3-yl] -N- (2-propynyl) acetamide, a salt thereof, or a hydrate thereof. A dipeptidyl peptidase IV (DPPIV) inhibitor comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of claims 1 to 19, a salt thereof, or a hydrate thereof. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 19, a salt thereof, or a hydrate thereof, and a formulation auxiliary. An agent for preventing or treating diabetes, comprising the compound according to any one of claims 1 to 19 or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient. 20. A compound comprising the compound according to any one of claims 1 to 19 or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient, comprising diabetes, obesity, hyperlipidemia, AIDS, osteoporosis, gastrointestinal tract disorder, angiogenesis, infertility, Agent for preventing or treating inflammatory disease, allergic disease or cancer. An immunomodulator comprising the compound according to any one of claims 1 to 19, a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient. A hormone modulator comprising as an active ingredient the compound according to any one of claims 1 to 19, a salt thereof, or a hydrate thereof. An anti-rheumatic agent comprising the compound according to any one of claims 1 to 19 or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.