JP2004043395A - N-benzylpiperidine derivative and insecticide comprising the same - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain an N-benzylpiperidine derivative having drastically high insecticidal activity at low doses compared to conventional piperidine compounds. <P>SOLUTION: The N-benzylpiperidine derivative is represented by formula(I) ( wherein, two X groups are each H, a halogen atom, lower haloalkyl, lower haloalkoxy, lower haloalkylthio or lower alkylsulfonyloxy; R<SB>1</SB>and R<SB>2</SB>are aech H, a lower alkyl, lower cycloalkyl, lower haloalkyl, lower halocycloalkyl or lower alkoxyalkyl; A is H, a lower alkylcarbonyl or lower alkylsulfonyl; and (n) is an integer of 1-3 ). An insecticide, miticide or nematocide comprising the N-benzylpiperidine derivative, an N-oxide form or a salt thereof as an active ingredient is also provided. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

（式中、ｎは１〜３の整数を示し、Ｒ_１、Ｒ_２は置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒ_３は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基などを示す。）
しかしながら、米国特許第５５６９６６４号明細書には、一般式（Ａ）におけるＲ_３が置換されてもよいヒドロキシアルコキシ基などである化合物は記載されていない。
【０００４】
（２）米国特許第５６３９７６３号明細書には、下記の一般式（Ｂ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化３】

（式中、ｎは１〜３の整数を示し、Ｒ_１、Ｒ_２は置換されてもよいフェニル基を示し、ＷおよびＸは一緒になって−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｏ−などを示す。）
しかしながら、米国特許第５６３９７６３号明細書には、一般式（Ｂ）におけるＸが置換されてもよいヒドロキシアルコキシ基などである化合物は記載されていない。
【０００５】
（３）特表平９−５０５０８０号公報には、下記の一般式（Ｃ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化４】

（式中、ｎは１〜３の整数を示し、Ｒ_１、Ｒ_２はハロアルキル基またはハロアルコキシ基によって置換されたフェニル基を示し、Ｒ_３は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基などを示す。）
しかしながら、特表平９−５０５０８０号公報には、一般式（Ｃ）におけるＲ_３が置換されてもよいヒドロキシアルコキシ基などである化合物は記載されていない。
【０００６】
（４）米国特許第６０１７９３１号明細書には、下記の一般式（Ｄ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化５】

（式中、ｎは１〜３の整数を示し、Ｒ_１、Ｒ_２は置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒ_３はアルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシアルキル基、シクロアルキルアルコキシ基などを示す。）
しかしながら、米国特許第６０１７９３１号明細書には、一般式（Ｄ）におけるＲ_３が置換されてもよいヒドロキシアルコキシ基などである化合物は記載されていない。
【０００７】
（５）特表平１１−５０９５２４号公報には、下記の一般式（Ｅ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化６】

（式中、ｎは１〜３の整数を示し、Ｒ_１、Ｒ_２はハロアルキル基またはハロアルコキシ基によって置換されたフェニル基またはピリジル基を示し、Ｒ_３は任意に置換されてもよい５員または６員の複素環などを示す。）
【０００８】
（６）国際特許公開ＷＯ９９／１４１９３号公報には、下記の一般式（Ｆ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化７】

（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基などを示し、Ｒ_１は水素原子、アルキル基、ハロアルキル基などを示し、Ｘは酸素原子、ＮＲ_２を示し、ｎは０または１を示し、Ｚはハロゲン原子、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基などを示す。）
【０００９】
（７）特開平１２−１７８２７２号公報には、下記の一般式（Ｇ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化８】

（式中、Ｒ_１はハロゲン原子、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４ハロアルコキシ基などを示し、Ｒ_２は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基などを示し、Ｒ_３はハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基などを示し、Ｚは酸素原子、基−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ｐは０〜２）などを示し、ｍは０〜２の整数を示し、ｎは０または１を示す。）
【００１０】
（８）特開昭６２−１６９７６３号公報には、下記の一般式（Ｈ）で示される化合物が心血管拡張などの活性、抗ヒスタミン活性および胃液などの分泌抑制活性作用を有すると記載されている。
【化９】

（式中、ｐは０，　１，　２を示し、ｚは０または１を示し、Ａは水素原子、
【化１０】

を示し、ｍは０〜６を示し、Ｑは＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、ｄおよびｎは０または１を示し、Ａｒ，ＤおよびＲは
【化１１】

ピリジン、チオフェンなどを示し、Ｘ，ＹおよびＺは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、
【化１２】

などを示し、Ｂは酸素原子、硫黄原子
【化１３】

を示し、Ｒ_１は水素原子、低級アルキル基、フェニル基およびフェニル低級アルキル基を示し、Ｒ_２は低級アルキル基、フェニル基およびフェニル低級アルキル基を示す）。しかしながら、特開昭６２−１６９７６３号公報には、殺虫活性についての記載はなく、また前記のＲ_１が置換されてもよいヒドロキシアルキル基などである化合物は記載されていない。
【００１１】
（９）英国特許公開第２３１９５２４号公報には、下記の一般式（Ｋ）で示される化合物が殺虫活性を有すると記載されている。
【化１４】

（式中、Ａは−ＣＨ_２ＣＨ_２−などを示し、Ａｒ_１，　Ａｒ_２は置換されてもよいフェニル基などを示し、Ｒは置換されてもよいアラルキル基などを示す。）
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来公知の上記ピペリジン化合物に比較して優れた殺虫活性、殺ダニ活性、殺線虫活性を有するピペリジン誘導体を提供することを目的とする。
【００１３】
また、本発明は、薬剤抵抗性害虫に対し優れた防除効果を示すＮ−ベンジルピペリジン誘導体を提供することを目的とする。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するために新規なＮ−ベンジルピペリジン誘導体を多数合成し、そしてそれらの殺虫活性を検討した。その結果、下記の一般式（Ｉ）で示される新規な置換ベンジルピペリジン誘導体が低薬量で優れた殺虫活性を有することを見出した。また、従来のピペリジン化合物に比較して低薬量で格段に優れた速効的な殺虫活性を有することを見出した。これらの知見に基づいて本発明は完成されるに至った。
【００１５】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）
【化１５】

〔式中、２個のＸは同じでも異なってもよく、各々水素原子、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級ハロアルコキシ基、低級ハロアルキルチオ基または低級アルキルスルホニルオキシ基を示し、Ｒ_１およびＲ_２は同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級ハロシクロアルキル基または低級アルコキシアルキル基を示し、Ａは水素原子、低級アルキルカルボニル基または低級アルキルスルホニル基を示し、ｎは１から３の整数を示す〕で表わされるＮ−ベンジルピペリジン誘導体、そのＮ−オキシド体またはその塩を提供する。
【００１６】
さらに、本発明は、下記一般式（Ｉ）
【化１６】

〔式中、２個のＸは同じでも異なってもよく、各々水素原子、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級ハロアルコキシ基、低級ハロアルキルチオ基または低級アルキルスルホニルオキシ基を示し、Ｒ_１およびＲ_２は同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ハロアルキル基、低級ハロシクロアルキル基または低級アルコキシアルキル基を示し、Ａは水素原子、低級アルキルカルボニル基または低級アルキルスルホニル基を示し、ｎは１から３の整数を示す〕で表わされるＮ−ベンジルピペリジン誘導体、そのＮ−オキシド体またはその塩を有効成分として含有する殺虫剤、殺ダニ剤または殺線虫剤を提供する。
【００１７】
前記の一般式（Ｉ）において、Ｘ、Ａ、Ｒ_１およびＲ_２で示される各基は、具体的には以下のものを挙げることができる。
【００１８】
「低級アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１，２−ジメチルブチル基、２−メチル−１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基などのような、炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基を挙げることができ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００１９】
「低級シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロペンチル基または２−メチルシクロヘキシル基などのような、炭素数１〜６個の分岐鎖を持ってもよい炭素数３〜７個のシクロアルキル基を挙げることができ、好ましくは、シクロプロピル基である。
【００２０】
「ハロゲン原子」としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を挙げることができる。
【００２１】
「低級ハロアルキル基」としては、例えば、トリフルオロメチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ヨードプロピル基、１−フルオロブチル基、４−フルオロブチル基、１−クロロブチル基などのような、前記の低級アルキル基にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子が結合した低級アルキル基を挙げることができ、好ましくは、トリフルオロメチル基である。
【００２２】
「低級ハロシクロアルキル基」としては、例えば、１−ブロモシクロプロピル基、１−クロロシクロプロピル基、２−クロロシクロプロピル基、２，２−ジブロモシクロプロピル基、２，２−ジクロロシクロプロピル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基、１，２，２−トリクロロシクロプロピル基、３−クロロシクロブチル基、３−フルオロシクロブチル基、３，３−ジクロロシクロブチル基、３，３−ジフルオロシクロブチル基、１−フルオロシクロペンチル基、３−クロロシクロヘキシル基、４−クロロシクロヘキシル基、１−フルオロシクロヘキシル基などのような、炭素数３〜７個のシクロアルキル基を挙げることができ、好ましくは、２，２−ジクロロシクロプロピル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基である。
【００２３】
「低級ハロアルコキシ基」としては、例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１−フルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、１−フルオロプロポキシ基、３−フルオロプロポキシ基、２−クロロプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基、１−フルオロブトキシ基、４−フルオロブトキシ基、１−クロロブトキシ基などのような炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のハロアルコキシ基を挙げることができ、好ましくは、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基である。
【００２４】
「低級ハロアルキルチオ基」としては、例えば、フルオロメチルチオ基、クロロメチルチオ基、ブロモメチルチオ基、ヨードメチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、１−フルオロエチルチオ基、２−フルオロエチルチオ基、２−クロロエチルチオ基、２，２，２−トリフルオロエチルチオ基、ペンタフルオロエチルチオ基、１−フルオロプロピルチオ基、３−フルオロプロピルチオ基、２−クロロプロピルチオ基、３−クロロプロピルチオ基、１−フルオロブチルチオ基、４−フルオロブチルチオ基、１−クロロブチルチオ基などのような炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のハロアルキルチオ基を挙げることができ、好ましくは、トリフルオロメチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基である。
【００２５】
「低級アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ｎ−プロピルスルホニルオキシ基、イソプロピルスルホニルオキシ基、ｎ−ブチルスルホニルオキシ基、イソブチルスルホニルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ基などのような、アルキル部分が炭素数１〜４個の直鎖状又は分岐状のアルキルスルホニルオキシ基を挙げることができ、好ましくは、メチルスルホニルオキシ基である。
【００２６】
「低級アルコキシアルキル基」としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ｎ−ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、ｓｅｃ−ブトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、ｎ−ペンチルオキシメチル基、イソペンチルオキシメチル基、ｎ−ヘキシルオキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基、ｎ−ブトキシエチル基、イソブトキシエチル基、ｓｅｃ−ブトキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、ｎ−プロポキシプロピル基、イソプロポキシプロピル基、ｎ−ブトキシプロピル基などのような、アルコキシ部分が炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のアルコキシアルキル基を挙げることができ、好ましくは、メトキシメチル基、エトキシメチル基である。
【００２７】
「低級アルキルカルボニル基」としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、３，３−ジメチルブチリル基などのような、アルキル部分が炭素数１〜４個の直鎖状又は分岐状のアルキルカルボニル基を挙げることができ、好ましくは、アセチル基である。
【００２８】
「低級アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基などのような、アルキル部分が炭素数１〜４個の直鎖状又は分岐状のアルキルスルホニル基を挙げることができ、好ましくは、メチルスルホニル基である。
【００２９】
次に、本発明による一般式（Ｉ）に含まれる化合物の具体例として、以下の表１〜表２に示された化合物を挙げることができる。ただし、本発明は、これらの具体例に限定されるものではない。
【００３０】
【表１】

【００３１】
【表２】

【００３２】
【発明の実施の形態】
本発明による一般式（Ｉ）のＮ−ベンジルピペリジン誘導体の製造法について詳しく説明する。
【００３３】
本発明による一般式（Ｉ）のＮ−ベンジルピペリジン誘導体は、例えば、下記の反応工程（Ａ）の方法で製造できる。
反応工程（Ａ）
【化１７】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ａ、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を示し、Ｚはハロゲン原子を示す。）
【００３４】
すなわち、反応工程（Ａ）において、式（ＩＩ）で示されるベンジルハライドと式（ＩＩＩ）で示されるピペリジン化合物またはその塩とを、必要に応じて溶媒および塩基の存在下で反応させることにより、本発明の一般式（Ｉ）で示されるＮ−ベンジルピペリジン誘導体を製造することができる。
【００３５】
本反応において、式（ＩＩＩ）で示されるピペリジン化合物またはその塩と式（ＩＩ）で示されるベンジルハライドとの使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は０．５〜１．５倍モル比とすればよい。
【００３６】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
【００３７】
本反応において、必ずしも塩基を必要としないが、塩基の存在下に実施してもよい。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【００３８】
なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【００３９】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【００４０】
反応工程（Ａ）で得られた式（Ｉ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（Ｉ）の化合物は、必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【００４１】
反応工程（Ａ）において、原料として用いられる式（ＩＩＩ）で示されるピペリジン化合物またはその塩は、公知の化合物であり、例えば、米国特許第５５６９６６４号明細書、特表平１１−５０９５２４号公報などに記載の方法に従って容易に合成できる。さらに、その具体的製造例を後記の参考製造例８および９に示した。
【００４２】
反応工程（Ａ）において、式（ＩＩ）で示されるベンジルハライドは、例えば、後記の反応工程（Ｄ）の方法により製造できる。
【００４３】
本発明による一般式（Ｉ）のＮ−ベンジルピペリジン誘導体は、また、例えば、下記の反応工程（Ｂ）の方法によっても製造できる。
【００４４】
反応工程（Ｂ）
【化１８】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ａ、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を示し、Ｒ_３は低級アルキル基を示し、Ｚ_１はハロゲン原子を示す。）
【００４５】
すなわち、反応工程（Ｂ）において、式（ＩＶ）で示されるエステル化合物と式（Ｖ）で示されるハロベンゼン化合物とを、金属マグネシウム存在下、必要に応じて溶媒および触媒の存在下で、反応させることにより本発明の一般式（Ｉ）で示されるＮ−ベンジルピペリジン誘導体を製造することができる。
【００４６】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。
【００４７】
本反応において、必ずしも触媒を必要としないが、触媒の存在下に実施してもよい。用いられる触媒としては、例えば、ブロモメタン、ブロモエタン、ブロモプロパン、１，２−ジブロモエタンまたは１，３−ジブロモプロパンなどのハロゲン化炭化水素類、ヨウ素などのハロゲン化合物などを使用することができる。好ましくは、ブロモエタンまたはヨウ素である。本反応において、触媒の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（Ｖ）で示されるハロベンゼン化合物に対し通常化学量論量の０．０００１倍量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の０．００１〜１倍量程度とすればよい。
【００４８】
本反応において、式（Ｖ）で示されるハロベンゼン化合物および金属マグネシウムの使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、式（ＩＶ）で示されるエステル化合物に対し通常化学量論量の２倍量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の２〜５倍程度の過剰な量とすればよい。
【００４９】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【００５０】
反応工程（Ｂ）で得られた式（Ｉ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水または塩化アンモニウム水溶液などを加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（Ｉ）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【００５１】
反応工程（Ｂ）で用いられる式（ＩＶ）で示されるエステル化合物は、例えば、後記の反応工程（Ｅ）の方法により製造できる。
【００５２】
反応工程（Ｂ）で用いられる式（Ｖ）で示されるハロベンゼン化合物は、有機化学の分野ではよく知られた化合物であり、例えば、シグマアルドリッチジャパン株式会社より試薬として入手できる。
【００５３】
本発明による一般式（Ｉａ）のＮ−ベンジルピペリジン誘導体Ｎ−オキシド体および一般式（Ｉｂ）のＮ−ベンジルピペリジン誘導体塩は、例えば、下記の反応工程（Ｃ）の方法で製造できる。
【００５４】
反応工程（Ｃ）
【化１９】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ａ、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を示し、Ｈ−Ｂは付加体を示す。）
【００５５】
すなわち、反応工程（Ｃ）において、式（Ｉ）で示されるＮ−ベンジルピペリジン誘導体と酸化剤とを溶媒および必要に応じて触媒の存在下で反応させることにより、本発明の一般式（Ｉａ）で示されるＮ−ベンジルピペリジン誘導体Ｎ−オキシド体を製造することができる。
【００５６】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、クロロホルムまたは塩化メチレンである。
【００５７】
本反応において用いられる酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過よう素酸ナトリウム、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは次亜塩素酸ナトリウムなどが使用でき、好ましくは、ｍ−クロロ過安息香酸である。
【００５８】
上記の酸化剤の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜３倍程度過剰な量とすればよい。
【００５９】
必要に応じて使用できる触媒としては、例えば、タングステン酸ナトリウムまたはモリブデン酸アンモニウムなどである。
【００６０】
触媒の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量の０．０００１倍量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度とすればよい。
【００６１】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、−１０℃〜１００℃である。反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜２４時間で反応が完結する。
【００６２】
反応工程（Ｃ）で得られた一般式（Ｉａ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた一般式（Ｉａ）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【００６３】
また、反応工程（Ｃ）において、式（Ｉ）で示されるＮ−ベンジルピペリジン誘導体とＨ−Ｂで示される付加体とを必要に応じて溶媒存在下で反応させることにより、本発明の式（Ｉｂ）で示されるＮ−ベンジルピペリジン誘導体塩を製造することができる。
【００６４】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、ジエチルエーテル、ヘキサン、トルエン、アセトン、テトラヒドロフランまたはエタノールなどである。
【００６５】
Ｈ−Ｂで示される化合物としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸などの無機酸類、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸、フマール酸、マレイン酸、フタル酸、サリチル酸、Ｄ−グルクロン酸などの有機酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸類、メタノール、エタノール、エチレングリコールなどのアルコール類および水などを使用することができる。好ましくは、塩酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタノール、水、などである。
【００６６】
上記のＨ−Ｂの使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜３倍程度過剰な量とすればよい。また、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【００６７】
本反応において反応温度は、−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、−１０℃〜１００℃である。反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常１０分〜２４時間で反応が完結する。
【００６８】
反応工程（Ｃ）で得られた一般式（Ｉｂ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、析出結晶をろ過操作により結晶を単離するかまたは反応溶媒を留去することにより得られる。得られた一般式（Ｉｂ）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【００６９】
反応工程（Ａ）で使用される式（ＩＩ）で示されるベンジルハライドは、例えば、下記の反応工程（Ｄ）の方法で製造できる。
【００７０】
反応工程（Ｄ）
【化２０】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ａおよびｎは前記と同じ意味を示し、Ｚ、Ｚ_２はハロゲン原子を示す。）
【００７１】
すなわち、反応工程（Ｄ）において、式（ＶＩａ）で示される化合物と式（ＶＩＩ）で示されるハロゲン化合物を必要に応じて塩基および溶媒の存在下で反応させることにより、式（ＶＩｂ）で示される化合物を製造することができる。
【００７２】
次に、式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）で示される化合物とハロゲン化剤を必要に応じて触媒および溶媒の存在下で反応させることにより、式（ＩＩ）で示されるベンジルハライド化合物を製造することができる。
【００７３】
式（ＶＩａ）で示される化合物から式（ＶＩｂ）で示される化合物を製造する反応工程において、用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、またはジメチルスルホキシドなどを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどである。
【００７４】
式（ＶＩａ）で示される化合物から式（ＶＩｂ）で示される化合物を製造する反応工程において、用いられる式（ＶＩＩ）で示されるハロゲン化合物としては、例えば、アセチルクロライド、アセチルブロマイド、プロピオニルクロライド、ｎ−ブチリルクロライド、バレリルクロライド、ピバロイルクロライド、３，３−ジメチルブチリルクロライド、メタンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライドなどである。
【００７５】
用いられるハロゲン化合物の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【００７６】
本反応において、必ずしも塩基を必要としないが、塩基の存在下に実施してもよい。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【００７７】
なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【００７８】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【００７９】
このようにして得られた式（ＶＩｂ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（ＶＩｂ）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【００８０】
式（ＶＩａ）で示される化合物は、公知化合物であり、公知の方法により製造することができる。例えば、ブレテン　オブ　ザ　ケミカル　ソサイエテイ　オブジャパン（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｊａｐａｎ）第４６巻　第２号第５５３頁〜第５５６頁（１９７３年）、薬学雑誌　第８８巻　第１号　第２１頁〜第２７頁（１９６８年）、特開昭５０−８８０３７号公報または特開昭５０−８１８８４号公報に記載の方法に従って容易に製造できる。また、式（ＶＩａ）で示される化合物は、例えば、東京化成工業株式会社より試薬としても入手できる。
【００８１】
式（ＶＩＩ）で示されるハロゲン化合物は、有機化学の分野ではよく知られた化合物であり、例えば、東京化成工業株式会社より試薬として入手できる。
【００８２】
式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）で示される化合物から、式（ＩＩ）で示されるベンジルハライド化合物を製造する反応工程において、用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、またはジメチルスルホキシドなどを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、四塩化炭素である。
【００８３】
本反応に用いられるハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドなどのイミド類、塩素または臭素などのハロゲン化合物などである。
【００８４】
上記のハロゲン化剤の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜３倍程度過剰な量とすればよい。
【００８５】
本反応に用いられる触媒としては、例えば、ハロゲン化剤としてイミド類を使用した場合、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）などのニトリル類または過酸化ベンゾイルなどの過酸化物などが使用できる。
【００８６】
触媒の使用量としては、化学量論量の０．０００１倍量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度とすればよい。
【００８７】
ハロゲン化剤としてハロゲン化合物を使用した場合、光照射下で反応させることができる。
【００８８】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【００８９】
このようにして得られた式（ＩＩ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液に四塩化炭素またはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（ＩＩ）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【００９０】
式（ＩＩ）で示されるベンジルハライドは、反応工程（Ｄ）に示したように製造できるが、さらに、その具体的製造例を後記の参考製造例１０、１１、１２および１３に示した。
【００９１】
反応工程（Ｂ）で使用される式（ＩＶ）で示されるエステル化合物は、例えば、下記の反応工程（Ｅ）の方法で製造できる
【００９２】
反応工程（Ｅ）
【化２１】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ａおよびｎは前記と同じ意味を示し、Ｒ_３は低級アルキル基を示し、Ｚはハロゲン原子を示す。）
【００９３】
反応工程（Ｅ）において、式（ＩＩ）で示されるベンジルハライド化合物と式（ＶＩＩＩ）で示されるエステル化合物とを、必要に応じて塩基および溶媒の存在下で反応させることにより式（ＩＶ）で示される化合物を製造することができる。
【００９４】
式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩＩ）で示される化合物との使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は０．５〜１．５倍モル比とすればよい。
【００９５】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
【００９６】
本反応において、必ずしも塩基を必要としないが、塩基の存在下に実施してもよい。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【００９７】
なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【００９８】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【００９９】
得られた式（ＩＶ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（ＩＶ）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１００】
本反応で用いられる、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、有機化学の分野ではよく知られた化合物であり、例えば、東京化成工業株式会社より試薬として入手できる。
【０１０１】
また、反応工程（Ｂ）で使用される式（ＩＶ）で示されるエステル化合物においてＲ_２＝Ｈの場合は、例えば、下記の反応工程（Ｆ）の方法においても製造することができる。
【０１０２】
反応工程（Ｆ）
【化２２】

（式中、Ｒ_１、Ａおよびｎは前記と同じ意味を示し、Ｒ_３は低級アルキル基を示し、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４およびＺ_５はハロゲン原子を示す。）
【０１０３】
すなわち、反応工程（Ｆ）において、式（ＩＸ）で示されるハロゲン化合物から４段階の反応工程により式（ＩＶａ）で示されるエステル化合物を製造することができる。
【０１０４】
また、反応工程（Ｆ）において、式（ＸＩＶ）で示される化合物から５段階の反応工程により式（ＩＶａ）で示されるエステル化合物を製造することができる。
【０１０５】
式（ＩＸ）で示されるハロゲン化合物とｐ−ヒドロキシベンジルアルコールを必要に応じて塩基、触媒および溶媒の存在下で反応させることにより式（Ｘ）で示されるベンジルアルコール化合物を製造することができる。
【０１０６】
本反応において、式（ＩＸ）で示される化合物とｐ−ヒドロキシベンジルアルコールとの使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は０．５〜１．５倍モル比とすればよい。
【０１０７】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
【０１０８】
本反応において、必ずしも塩基を必要としないが、塩基の存在下に実施してもよい。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【０１０９】
なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１１０】
本反応において、用いられる触媒としてはヨウ化カリウムなどのようなアルカリ金属ヨウ素化物を使用することができる。
【０１１１】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１１２】
得られた式（Ｘ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（Ｘ）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１１３】
本反応で用いられる、式（ＩＸ）で示される化合物およびｐ−ヒドロキシベンジルアルコールは、有機化学の分野ではよく知られた化合物であり、例えば、東京化成工業株式会社より試薬として入手できる。
【０１１４】
式（Ｘ）で示されるベンジルアルコール化合物とハロゲン化剤を必要に応じて触媒および溶媒の存在下で反応させることにより式（ＸＩ）で示されるベンジルハライド化合物を製造することができる。
【０１１５】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、トルエン、キシレン、クロロホルムまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１１６】
本反応に用いられるハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲン、ダイホスゲン、トリホスゲン、シュウ酸クロライドなどを使用することができる。好ましくは、塩化チオニルである。
【０１１７】
本反応に用いられるハロゲン化剤の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜３倍程度過剰な量とすればよい。
【０１１８】
塩化チオニルまたはオキシ塩化リンなどを用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１１９】
本反応において必ずしも触媒は必要とはないが、触媒の存在下に実施してもよい。用いられる触媒としては、ピリジンなどの有機第三級アミン類などが使用できる。その触媒の使用量としては、化学量論量の０．０００１倍量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度とすればよい。
【０１２０】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１２１】
得られた式（ＸＩ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（ＸＩ）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１２２】
式（ＸＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を必要に応じて塩基および溶媒の存在下で反応させることにより式（ＸＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
【０１２３】
本反応において、式（ＸＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩＩ）で示される化合物との使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は０．５〜１．５倍モル比とすればよい。
【０１２４】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
【０１２５】
本反応において、必ずしも塩基を必要としないが、塩基の存在下に実施してもよい。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【０１２６】
なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１２７】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１２８】
得られた式（ＸＩＩ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（ＸＩＩ）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１２９】
本反応で用いられる、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、有機化学の分野ではよく知られた化合物であり、例えば、東京化成工業株式会社より試薬として入手できる。
【０１３０】
式（ＸＩＩ）で示される化合物と還元剤を必要に応じて溶媒の存在下で、反応させることにより式（ＩＶａ）で示される化合物を製造することができる。
【０１３１】
式（ＸＩＩ）で示される化合物から式（ＩＶａ）で示される化合物を製造する反応工程において、用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類またはジメチルスルホキシドなどを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランなどである。
【０１３２】
本反応において用いられる還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物、ジボラン、ボランピリジン錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン化合物、トリエチルシランなどのヒドロシラン化合物、水素化トリ−ｎ−ブチルスズなどの有機スズ水素化物などである。好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムなどである。
【０１３３】
還元剤の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【０１３４】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１３５】
このようにして得られた式（ＩＶａ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（ＩＶａ）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１３６】
式（ＩＶａ）で示される化合物と式（ＶＩＩ）で示されるハロゲン化合物を必要に応じて塩基および溶媒の存在下で、反応させることにより式（ＩＶｂ）で示される化合物を製造することができる。
【０１３７】
式（ＩＶａ）で示される化合物から式（ＩＶｂ）で示される化合物を製造する反応工程において、用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、またはジメチルスルホキシドなどを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、トルエン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどである。
【０１３８】
式（ＩＶａ）で示される化合物から式（ＩＶｂ）で示される化合物を製造する反応工程において、用いられる式（ＶＩＩ）で示されるハロゲン化合物としては、例えば、アセチルクロライド、アセチルブロマイド、プロピオニルクロライド、ｎ−ブチリルクロライド、バレリルクロライド、ピバロイルクロライド、３，３−ジメチルブチリルクロライド、メタンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライドなどである。
【０１３９】
用いられるハロゲン化合物の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【０１４０】
本反応において、必ずしも塩基を必要としないが、塩基の存在下に実施してもよい。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデンなどの有機第三級アミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【０１４１】
なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１４２】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１４３】
このようにして得られた式（ＩＶｂ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（ＩＶｂ）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１４４】
式（ＸＩＶ）で示される化合物とハロゲン化剤を必要に応じて触媒および溶媒の存在下で、反応させることにより式（ＸＶ）で示される化合物を製造することができる。
【０１４５】
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、またはジメチルスルホキシドなどを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、四塩化炭素である。
【０１４６】
本反応に用いられるハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドなどのイミド類、塩素または臭素などのハロゲン化合物などである。
【０１４７】
上記のハロゲン化剤の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは、通常化学量論量またはそれよりも１〜３倍程度過剰な量とすればよい。
【０１４８】
本反応に用いられる触媒としては、例えば、ハロゲン化剤としてイミド類を使用した場合、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）などのニトリル類または過酸化ベンゾイルなどの過酸化物などが使用できる。
【０１４９】
触媒の使用量としては、化学量論量の０．０００１倍量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量の０．０１〜１倍量程度とすればよい。
【０１５０】
ハロゲン化剤として塩素または臭素などのハロゲン化合物を使用した場合、光照射下で反応させることができる。
【０１５１】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１５２】
このようにして得られた式（ＸＶ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液に四塩化炭素またはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（ＸＶ）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１５３】
本反応において用いられる式（ＸＩＶ）で示される化合物は公知化合物であり、公知の方法により製造することができる。例えば、ジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第５３巻　第１７号　第３９３６頁〜第３９４３頁（１９８８年）、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２４４頁（１９７６年）、ジャーナル　オブ　ザ　ケミカル　ソサイエテイ　パーキントランザクションズ　１（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ　１、第１１号　第１０４３頁〜第１０４５頁（１９７５年）、シンセティック　コミュニケーションズ　（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）　第５巻　第１号　第６５頁〜第７８頁、ケミカル　アンド　ファーマシューティカル　ブレテン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）　第２０巻　第１号　第１５頁〜第２０頁（１９７２年）に記載の方法に従って容易に製造できる。
【０１５４】
式（ＸＶ）で示される化合物と式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を必要に応じて塩基および溶媒の存在下で、反応させることにより式（ＸＶＩ）で示される化合物を製造することができる。
【０１５５】
式（ＸＶ）で示される化合物と式（ＶＩＩＩ）で示される化合物との使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は０．５〜１．５倍モル比とすればよい。
【０１５６】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
【０１５７】
本反応において、必ずしも塩基を必要としないが、塩基の存在下に実施してもよい。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【０１５８】
なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１５９】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１６０】
得られた式（ＸＶＩ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（ＸＶＩ）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１６１】
式（ＸＶＩ）で示される化合物を必要に応じて酸および溶媒の存在下に、反応させることにより式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
【０１６２】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、メチルアルコール、エチルアルコール、酢酸または水である。
【０１６３】
本反応において、必ずしも酸を必要としないが、酸の存在下に実施してもよい。用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などの無機酸類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸またはシュウ酸などの有機酸などである。上記の酸の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【０１６４】
なお、塩酸、酢酸などの酸を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１６５】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１６６】
得られた式（ＸＶＩＩ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（ＸＶＩＩ）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１６７】
式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と式（ＩＸ）で示される化合物を必要に応じて塩基、触媒および溶媒の存在下で反応させることにより式（ＸＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
【０１６８】
本反応において、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と式（ＩＸ）で示される化合物の使用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常は０．５〜１．５倍モル比とすればよい。
【０１６９】
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、メチルアルコール、エチルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの脂肪族アルコール類、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルまたはプロピオン酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸または水などを使用することができ、またはこれらの混合溶媒も使用できる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
【０１７０】
本反応において、必ずしも塩基を必要としないが、塩基の存在下に実施してもよい。用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有機第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類を挙げることができるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。上記の塩基の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、通常化学量論量またはそれよりも過剰とすればよく、好ましくは化学量論量またはそれよりも１〜５倍程度過剰な量とすればよい。
【０１７１】
なお、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いる場合は、これらを大過剰に用いて溶媒とすることもできる。
【０１７２】
本反応において、必ずしも触媒を必要としないが、触媒の存在下に実施してもよい。用いられる触媒としてはヨウ化カリウムなどのようなアルカリ金属ヨウ素化物を使用することができる。
【０１７３】
本反応において、反応温度は−３０℃〜反応系における還流温度で行われ、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応時間は、反応温度や反応基質により異なるが、通常３０分〜２４時間で反応が完結する。
【０１７４】
得られた式（ＸＩＩ）の化合物は、反応溶液中から通常の後処理により採取される。例えば、反応溶液にトルエン、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの抽出溶媒と水を加えて水洗後、溶媒を留去することにより得られる。得られた式（ＸＩＩ）の化合物は必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶などの操作によって精製することができる。
【０１７５】
式（ＩＶａ）で示される化合物は、反応工程（Ｆ）に示したように製造できるがその具体的製造例を後記の参考製造例１から参考製造例７に示した。
【０１７６】
次に本発明による一般式（Ｉ）のＮ−ベンジルピペリジン誘導体の一般的な製剤化の方法について詳しく説明する。
【０１７７】
本発明化合物を殺虫剤の有効成分として使用するに際しては、本発明化合物それ自体で用いてもよいが、農薬補助剤として製剤化に一般的に用いられる担体、界面活性剤およびその他補助剤を配合して、乳剤、懸濁剤、粉剤、粒剤、錠剤、水和剤、水溶剤、液剤、フロアブル剤、顆粒水和剤、エアゾール剤、ペースト剤、油剤、乳濁剤などの種々の形態に製剤することができる。これらの配合割合は通常、有効成分０．１〜９０重量部で農薬補助剤１０〜９９．９重量部である。
【０１７８】
製剤化に際して使用できる担体としては、農園芸用薬剤に常用されるものであれば、固体担体または液体担体のいずれでも使用でき、特定のものに限定されるものではない。このような例としては、例えば固体担体としては、例えば澱粉、活性炭、大豆粉、小麦粉、木粉、魚粉、粉乳などの動植物性粉末、タルク、カオリン、ベントナイト、ゼオライト、珪藻土、ホワイトカーボン、クレー、アルミナ、炭酸カルシウム、塩化カリウム、硫安などの鉱物性粉末が挙げられる。
【０１７９】
液体担体としては、例えば水；イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類；シクロヘキサノン、メチルエチルケトンなどのケトン類；プロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテルなどのエーテル類；ケロシン、軽油などの脂肪族炭化水素類；キシレン、トリメチルベンゼン、テトラメチルベンゼン、メチルナフタリン、ソルベントナフサなどの芳香族炭化水素類；Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；脂肪酸のグリセリンエステルなどのエステル類；大豆油、ナタネ油などの植物油が挙げられる。これらの担体は、２種以上を併用することができる。
【０１８０】
また、製剤化に際して使用できる界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤などがあり、具体的には次のものが使用できる。
【０１８１】
非イオン性界面活性剤の例としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンソルビタンアルキレート、ポリオキシエチレンフェニルエーテルポリマー、ポリオキシエチレンアルキレンアリールフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマーなどが挙げられる。
【０１８２】
陰イオン性界面活性剤の例としては、例えば、リグニンスルホン酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩、ジアルキルスルホサクシネート、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテルサルフェート、アルキルナフタレンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテルサルフェートなどが挙げられる。
【０１８３】
陽イオン性界面活性剤の例としては、例えば、アルキルアミン塩などが挙げられる。
【０１８４】
両性界面活性剤の例としては、例えば、第４級アンモニウム塩アルキルベタイン、アミンオキサイドなどが挙げられる。
【０１８５】
なお、製剤化に際して使用できる界面活性剤は、これらに限定されるものではなく、これら２種以上を併用することもできる。
【０１８６】
その他の補助剤として、粘結剤、増粘剤、固着剤、防腐防かび剤、溶剤、農薬活性成分の安定化剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、結晶析出防止剤、消泡剤、物性向上剤、着色剤などをおのおの必要に応じて添加してもよいが、ここに例示した補助剤に限定されるものではない。
【０１８７】
粘結剤、増粘剤、固着剤としては、特に限定されるものではないが、たとえば次のようなものが挙げられる。澱粉、デキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルデンプン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、グアーガム、ローカストビーンガム、アラビアゴム、キサンタンガム、ゼラチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、エチレン・プロピレンブロックポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンなど。
【０１８８】
上記方法により得られる本発明の殺虫剤の製剤は、次のように使用される。
【０１８９】
すなわち、そのまま使用するか、または水などの希釈剤で所定濃度に希釈して使用することができる。本発明化合物を含有する種々の製剤、またはその希釈物の施用は、通常一般に行なわれている施用方法、即ち、散布（例えば噴霧、ミスティング、アトマイジング、散粉、散粒、水面施用、箱施用など）、土壌施用（例えば混入、潅注など）、表面施用（例えば塗布、粉衣、被覆など）、浸漬、毒餌などにより行うことができる。
【０１９０】
本発明の殺虫剤の施用量は特に限定されず、有効成分濃度、製剤の形態対象害虫や作物の種類、害虫による被害の程度、施用場所、施用方法、施用時期、混用併用する薬剤や肥料などの使用量、種類などの種々の条件に応じて広い範囲から適宜選択できるが、通常１００ｍ^２当り０．００１〜１００ｇ程度、好ましくは０．０１〜５０ｇ程度で使用される。
【０１９１】
乳剤、水和剤、フロアブル剤などを水で希釈して用いる場合は、その施用濃度は０．１〜１０００ｐｐｍ程度、好ましくは１〜５００ｐｐｍ程度で使用されるが、これらに限定されるものではない。粒剤、粉剤などは希釈することなく製剤のままで施用される。
【０１９２】
なお、本発明の殺虫剤の製剤は単独でも十分有効であることはいうまでもないが、必要に応じて他の肥料、農薬、例えば殺虫剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、殺菌剤、抗ウイルス剤、誘引剤、除草剤、植物生長調整剤、共力剤などと混用、併用することができる。
【０１９３】
本発明の殺虫剤は、例えば、下記の害虫の防除に適用できる。ただし、本発明の殺虫剤の適用はこれらの害虫に限定されるものではない。
【０１９４】
半翅目［Ｈｅｍｉｐｔｅｒａ］として、たとえばツマグロヨコバイ（Ｎｅｐｈｏｔｅｔｔｉｘ　ｃｉｎｃｔｉｃｅｐｓ）、セジロウンカ（Ｓｏｇａｔｅｌｌａ　ｆｕｒｃｉｆｅｒａ）、トビイロウンカ（Ｎｉｌａｐａｒｖａｔａ　ｌｕｇｅｎｓ）、ヒメトビウンカ（Ｌａｏｄｅｌｐｈａｘ　ｓｔｒｉａｔｅｌｌｕｓ）、ホソヘリカメムシ（Ｒｉｐｔｏｒｔｕｓ　ｃｌａｖａｔｕｓ）、ミナミアオカメムシ（Ｎｅｚａｒａ　ｖｉｒｉｄｕｌａ）、ナシグンバイ（Ｓｔｅｐｈａｎｉｔｉｓ　ｎａｓｈｉ）、オンシツコナジラミ（Ｔｒｉａｌｅｕｒｏｄｅｓ　ｖａｐｏｒａｒｉｏｒｕｍ）、ワタアブラムシ（Ａｐｈｉｓ　ｇｏｓｓｙｐｉｉ）、モモアカアブラムシ（Ｍｙｚｕｓ　ｐｅｒｓｉｃａｅ）、ヤノネカイガラムシ（Ｕｎａｓｐｉｓ　ｙａｎｏｎｅｎｓｉｓ）など。
【０１９５】
鱗翅目［Ｌｅｐｉｄｏｐｔｅｒａ］として、たとえばキンモンホソガ（Ｐｈｙｌｌｏｎｏｒｙｃｔｅｒ　ｒｉｎｇｏｎｉｅｌｌａ）、コナガ（Ｐｌｕｔｅｌｌａ　ｘｙｌｏｓｔｅｌｌａ）、ワタミガ（Ｐｒｏｍａｌａｃｔｉｓ　ｉｎｏｎｉｓｅｍａ）、リンゴコカクモンハマキ（Ａｄｏｘｏｐｈｙｅｓ　ｏｒａｎａ）、チャハマキ（Ｈｏｍｏｎａ　ｍａｇｎａｎｉｍａ）、マメシンクイガ（Ｌｅｇｕｍｉｎｉｖｏｒａ　ｇｌｙｃｉｎｉｖｏｒｅｌｌａ）、コブノメイガ（Ｃｎａｐｈａｌｏｃｒｏｃｉｓ　ｍｅｄｉｎａｌｉｓ）、ニカメイガ（Ｃｈｉｌｏ　ｓｕｐｐｅｒｅｓｓａｌｉｓ）、アワノメイガ（Ｏｓｔｒｉｎｉａ　ｆｕｒｎａｃａｌｉｓ）、ヨトウガ（Ｍａｍｅｓｔｒａ　ｂｒａｓｓｉｃａｅ）、アワヨトウ（Ｐｓｅｕｄａｌｅｔｉａ　ｓｅｐａｒａｔａ）、ハスモンヨトウ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ　ｌｉｔｕｒａ）、イネツトムシ（Ｐａｒｎａｒａ　ｇｕｔｔａｔａ）、モンシロチョウ（Ｐｉｅｒｉｓ　ｒａｐａｅ　ｃｒｕｃｉｖｏｒａ）、ヘリオチス（Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ　ｓｐｐ．）、タマナヤガ（Ａｇｒｏｔｉｓ　ｉｐｓｉｌｏｎ）、オオタバコガ（Ｈｅｌｉｃｏｖｅｒｐａ　ａｒｍｉｇｅｒａ）など。
【０１９６】
鞘翅目［Ｃｏｌｅｏｐｔｅｒａ］として、たとえばドウガネブイブイ（Ａｎｏｍａｌａ　ｃｕｐｒｅａ）、マメコガネ（Ｐｏｐｉｌｌｉａ　ｊａｐｏｎｉｃａ）、イネゾウムシ（Ｅｃｈｉｎｏｃｎｅｍｕｓ　ｓｑｕａｍｅｕｓ）、イネミズゾウムシ（Ｌｉｓｓｏｒｈｏｐｔｒｕｓ　ｏｒｙｚｏｐｈｉｌｕｓ）、イネドロオイムシ（Ｏｕｌｅｍａ　ｏｒｙｚａｅ）、ヒメマルカツオブシムシ（Ａｎｔｈｒｅｎｕｓ　ｖｅｒｂａｓｃｉ）、コクヌスト（Ｔｅｎｅｂｒｏｉｄｅｓ　ｍａｕｒｉｔａｎｉｃｕｓ）、コクゾウムシ（Ｓｉｔｏｐｈｉｌｕｓ　ｚｅａｍａｉｓ）、ニジュウヤホシテントウ（Ｅｐｉｌａｃｈｎａ　ｖｉｇｉｎｔｉｏｃｔｏｐｕｎｃｔａｔａ）、アズキゾウムシ（Ｃａｌｌｏｓｏｂｒｕｃｈｕｓ　ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、マツノマダラカミキリ（Ｍｏｎｏｃｈａｍｕｓ　ａｌｔｅｒｎａｔｕｓ）、ウリハムシ（Ａｕｌａｃｏｐｈｏｒａ　ｆｅｍｏｒａｌｉｓ）、ジアブロチカ（Ｄｉａｂｒｏｔｉｃａ　ｓｐｐ．）など。
【０１９７】
膜翅目［Ｈｙｍｅｎｏｐｔｅｒａ］として、たとえばカブラハバチ（Ａｔｈａｌｉａ　ｒｏｓａｅ　ｒｕｆｉｃｏｒｎｉｓ）、ルリチュウレンジ（Ａｒｇｅ　ｓｉｍｉｌｉｓ）など。
【０１９８】
双翅目［Ｄｉｐｔｅｒａ］として、たとえばネッタイイエカ（Ｃｕｌｅｘ　ｐｉｐｉｅｎｓ　ｆａｔｉｇａｎｓ）、シマカ（Ａｅｄｅｓ　ｓｐｐ．）、ダイズサヤタマバエ（Ａｓｐｈｏｎｄｙｌｉａ　ｓｐｐ．）、タネバエ（Ｄｅｌｉａ　ｐｌａｔｕｒａ）、イエバエ（Ｍｕｓｃａ　ｄｏｍｅｓｔｉｃａ　ｖｉｃｌｎａ）、ウリミバエ（Ｄａｃｕｓ　ｃｕｃｕｒｂｉｔａｅ）、イネハモグリバエ（Ａｇｒｏｍｙｚａ　ｏｒｙｚａｅ）、キンバエ（Ｌｕｃｉｌｉａ　ｓｐｐ．）など。
【０１９９】
隠翅目［Ａｐｈａｎｉｐｔｅｒａ］として、たとえばヒトノミ（Ｐｕｌｅｘ　ｉｒｒｉｔａｎｓ）、ケオプスネズミノミ（Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ　ｃｈｅｏｐｉｓ）、イヌノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ　ｃａｎｉｓ）など。
【０２００】
総翅目［Ｔｈｙｓａｎｏｐｔｅｒａ］として、たとえばチャノキイロアザミウマ（Ｓｃｉｒｔｏｔｈｒｉｐｓ　ｄｏｒｓａｌｉｓ）、ネギアザミウマ（Ｔｈｒｉｐｓ　ｔａｂａｃｉ）、ミナミキイロアザミウマ（Ｔｈｒｉｐｓ　ｐａｌｍｉ）、イネアザミウマ（Ｓｔｅｎｃｈａｅｔｏｔｈｒｉｐｓ　ｂｉｆｏｒｍｉｓ）など。
【０２０１】
シラミ目［Ａｎｏｐｌｕｒａ］として、たとえばコロモジラミ（Ｐｅｄｉｃｕｌｓ　ｈｕｍａｎｕｓ　ｃｏｒｐｏｒｉｓ）、ケジラミ（Ｐｈｔｈｉｒｉｕｓ　ｐｕｂｉｓ）、アタマジラミ（Ｐ．ｈｕｍａｍｕｓ　ｃａｐｉｔｉｓ）、イヌジラミ（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ　ｓｅｔｏｓｕｓ、ブタジラミ（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ　ｓｕｉｓ）、ワラビーハジラミ（Ｈｅｔｅｒｏｄｏｘｕｓ　ｌｏｎｇｉｔａｒｓｕｓ）、など。
【０２０２】
チャタテムシ目［Ｐｓｏｃｏｐｔｅｒａ］として、たとえばコチャタテ（Ｔｒｏｇｉｕｍ　ｐｕｌｓａｔｏｒｉｕｍ）、ヒラタチャタテ（Ｌｉｐｏｓｃｅｌｉｓ　ｂｏｓｔｒｙｃｈｏｐｈｉｌｕｓ）など。
【０２０３】
直翅目［Ｏｒｔｈｏｐｔｅｒａ］として、たとえばケラ（Ｇｒｙｌｌｏｔａｌｐａ　ｓｐｐ．）、トノサマバッタ（Ｌｏｃｕｓｔａ　ｍｉｇｒａｔｏｒｉａ）、コバネイナゴ（Ｏｘｙａ　ｙｅｚｏｅｎｓｉｓ）、チャバネゴキブリ（Ｂｌａｔｔｅｌｌａ　ｇｅｒｍａｎｉｃａ）、クロゴキブリ（Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ　ｆｕｌｉｇｉｎｏｓａ）、ヤマトゴキブリ（Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ　ｊａｐｏｎｉｃａ）など。
【０２０４】
シロアリ目害虫として、たとえばヤマトシロアリ（Ｒｅｔｉｃｕｌｉｔｅｒｍｅｓ　ｓｐｅｒａｔｕｓ）、イエシロアリ（Ｃｏｐｔｏｔｅｒｍｅｓ　ｆｏｒｍｏｓａｎｕｓ）など。
【０２０５】
ダニ目として、たとえばナミハダニ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ　ｕｒｔｉｃａｅ）、カンザワハダニ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ　ｋａｎｚａｗａｉ）、ミカンハダニ（Ｐａｎｏｎｙｃｈｕｓ　ｃｉｔｒｉ）、リンゴハダニ（Ｐａｎｏｎｙｃｈｕｓ　ｕｌｍｉ）、ミカンサビダニ（Ａｃｕｌｏｐｓ　ｐｅｌｅｋａｓｓｉ）など。
【０２０６】
植物寄生性線虫類として、たとえばサツマイモネコブセンチュウ（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ　ｉｎｃｏｇｎｉｔａ）、ネグサレセンチュウ（Ｐｒａｔｙｌｅｎｃｈｕｓ　ｓｐｐ．）、ダイズシストセンチュウ（Ｈｅｔｅｒｏｄｅｒａ　ｇｌｙｃｉｎｅｓ）など。
【０２０７】
その他有害動物、不快動物、衛生害虫、寄生虫として、たとえばスクミリンゴガイ（Ｐｏｍａｃｅａ　ｃａｎａｌｉｃｕｌａｔａ）、ナメクジ（Ｉｎｃｉｌａｒｉａ　ｓｐ．）、アフリカマイマイ（Ａｃｈａｔｉｎａ　ｆｕｌｉｃａ）などの腹足網類（Ｇａｓｔｒｏｐｏｄａ）、ダンゴムシ（Ａｒｍａｄｉｌｌｉｄｉｕｍ　ｓｐｐ．）、ワラジムシ、ムカデなどの等脚目類（Ｉｓｏｐｏｄａ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｃｔｅｓ　ｓｐｐ．などのハジラミ類、Ｃｉｍｅｘ　ｓｐｐ．などのトコジラミ類、オウシマダニ（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ　ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ）、フタトゲチマダニ（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ　ｌｏｎｇｉｃｏｒｎｉｓ）、イエダニ（Ｏｒｎｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ　ｂａｃｏｔｉ）、イヌヒナチマダニ（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ　ｃａｍｐａｎｕｌａｔａ）、ニキビダニ（Ｄｅｍｏｄｅｘ　ｆｏｌｌｉｃｕｌｏｒｕｍ）、などの動物寄生性ダニ類、ヒョウヒダニ類、ワクモ（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ　ｇａｌｌｉｎａｅ）、アカツツガムシ（Ｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ　ａｋａｍｕｓｈｉ）、ヒゼンダニ（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ　ｓｃａｂｉｅｉ）などを挙げることができる。
【０２０８】
【実施例】
以下に、参考製造例１〜１３、実施例１〜７を挙げて本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造例を説明する。
【０２０９】
参考製造例１
エチル　Ｎ−（４−メトキシメトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化２３】

攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２ｌ（リットル）容量の４つ口フラスコ中に、４−メトキシメトキシトルエン（ＸＩＶ）１０７．６ｇ（０．７０８ｍｏｌ）および四塩化炭素７００ｍｌを入れ、加熱した。７０℃でＮ−ブロモコハク酸イミド１２６．０ｇ（０．７０８ｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）１１．５ｇ（７０．８ｍｍｏｌ）の混合物を３回に分けて加え、さらに、７０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合物を氷水で冷却し不溶物をろ過により分離し、反応中間体を含有するろ液を得た。別の攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３ｌ容量の４つ口フラスコ中にエチル　ピペリジン−４−カルボキシレート１１１．２ｇ（０．７０８ｍｏｌ）、トリエチルアミン１０７．３ｇ（１．０６ｍｏｌ）およびクロロホルム４００ｍｌを加えて、７℃で上記で得られたろ液を３０分かけて滴下した。室温で２時間攪拌後、３Ｎ塩酸中に注ぎ酸性とし塩酸層を水酸化ナトリウムで処理した。水酸化ナトリウム層をトルエンで抽出後、飽和食塩水で洗いトルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去し、粗生成物１５２．５ｇを得た（収率７２％）。
【０２１０】
参考製造例２
エチル　Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化２４】

攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２ｌ容量の４つ口フラスコ中に参考製造例１で得たエチル　Ｎ−（４−メトキシメトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレート１２２．８ｇ（０．４ｍｏｌ）およびエタノール２００ｍｌを加え、室温で、３Ｎ塩酸３００ｍｌを滴下した。反応混合物を５０℃で３０分攪拌した。反応混合物を３Ｎ水酸化ナトリウム中に注ぎ、析出した固体をろ過し、水で洗い次いでｎ−ヘキサンで洗い、白色結晶として標記の化合物６６．３ｇを得た（収率６３％）。融点１４１〜１４４℃。
【０２１１】
参考製造例３
エチル　Ｎ−（４−アセトニルオキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化２５】

攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２ｌ容量の４つ口フラスコ中に参考製造例２で得たエチル　Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレート５２．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、アセトン５５０ｍｌ、炭酸カリウム３３．１ｇ（０．２４ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム３．３ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素置換下、４℃でクロロアセトン２７．８ｇ（０．３ｍｏｌ）を滴下した。室温で１０時間攪拌後、反応混合物を冷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗い酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去し、粗生成物５３．５ｇを得た（収率８４％）。
【０２１２】
参考製造例４
エチル　Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシプロピルオキシ）ベンジル〕ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化２６】

攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５００ｍｌ容量の４つ口フラスコ中に参考製造例３で得たエチル　Ｎ−（４−アセトニルオキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレート６．０ｇ（１９ｍｍｏｌ）およびエタノール３０ｍｌを加え１０℃で水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで２回抽出した。次いで、飽和食塩水で洗い、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物６．０ｇを展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、油状物として標記の化合物４．９ｇを得た（収率８２％）。
【０２１３】
参考製造例５
ｐ−アセトニルオキシベンジルアルコールの製造
【化２７】

攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ容量の４つ口フラスコ中にｐ−ヒドロキシベンジルアルコール８ｇ（６４．５ｍｍｏｌ）、溶媒としてアセトン、炭酸カリウム１０．７ｇ（７７．４ｍｍｏｌ）、クロロアセトン７．８ｇ（８３．９ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウムを加えた。反応混合物を２時間加熱還流後、不溶物をろ過し、ろ液を真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝４：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、表記化合物を油状物として８．２５ｇを得た（収率７１％）。
【０２１４】
参考製造例６
ｐ−アセトニルオキシベンジルクロライドの製造
【化２８】

攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ容量の４つ口フラスコ中に参考製造例５で得たｐ−アセトニルオキシベンジルアルコール３．０ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）、溶媒としてクロロホルムおよびピリジン３滴を加え、室温で塩化チオニル２．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３０分攪拌後、反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することにより粗生成物３．０ｇを得た。（収率９１％）
【０２１５】
参考製造例７
エチル　Ｎ−（４−アセトニルオキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化２９】

攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ容量の４つ口フラスコ中にエチル　ピペリジン−４−カルボキシレート３．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．４ｇ（２４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン２０ｍｌを加え、氷冷下参考製造例６で得たｐ−アセトニルオキシベンジルクロライド３．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後、反応混合物を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することにより粗生成物４．９ｇを得た（収率８０％）。
【０２１６】
参考製造例８
４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造
【化３０】

ａ）Ｎ−トリメチルシリルイソニペコチン酸エチルエステルの製造
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１リットル容量の４つ口フラスコ中に、イソニペコチン酸エチルエステル２５．８ｇ（０．１６４ｍｏｌ）、ジエチルエーテル３６０ｍｌおよびトリエチルアミン１７．４ｇ（０．１７２ｍｏｌ）を入れ、反応系内を窒素ガスで置換し氷水で冷却した。１０℃でトリメチルシリルクロライド１８．９ｇ（０．１７４ｍｏｌ）およびジエチルエーテル２５ｍｌの混合溶液を滴下した。室温で２時間攪拌した後、析出結晶をろ過し、ろ液を真空ポンプ減圧下に濃縮し、粗生成物３４．２ｇを得た。粗生成物を減圧蒸留（沸点１０６〜１０９℃／４ｍｍＨｇ）することにより標記化合物３１．５ｇを得た（収率８４％）。
【０２１７】
ｂ）４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造
攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３００ｍｌ容量の４つ口フラスコ中に、ｐ−ブロモトリフルオロメトキシベンゼン０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２．５ｍｌ、マグネシウム１．４ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）およびヨウ素０．０１ｇを入れ、反応系内を窒素ガスで置換した。６４℃で１０分間攪拌後、テトラヒドロフラン５０ｍｌを加え、６４℃でＮ−トリメチルシリルイソニペコチン酸エチルエステル５．３ｇ（２３ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシブロモベンゼン１２．９ｇ（５３．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン５０ｍｌの混合溶液を滴下した。２時間還流撹拌後、反応混合物を氷水で冷却し、塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウムで洗い、次に、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することによって標記化合物１０．０ｇを得た（収率１００％）。
【０２１８】
参考製造例９
４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン塩酸塩の製造
【化３１】

攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ容量の４つ口フラスコ中に、参考製造例８で得た４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン２．９ｇ（６．７ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル１０ｍｌおよびｎ−ヘキサン１０ｍｌを入れ、室温で攪拌下、３０分間塩酸ガスを導入した。得られた反応混合物の析出結晶をろ過することにより、標記化合物２．０ｇを得た（収率６３％）。融点２１７〜２２１℃（分解）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ／ＣＤ_３Ｃ　ＯＣ　Ｄ_３）：１．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、１．９〜２．２（２Ｈ，ｍ）、３．０〜３．２（３Ｈ，ｍ）、３．４〜３．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、７．２〜７．８（８Ｈ，ｍ）。
【０２１９】
参考製造例１０
１−（４−トリルオキシ）−２−プロパノールの製造
【化３２】

攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３００ｍｌ容量の４つ口フラスコ中に、１−（４−トリルオキシ）アセトン９．８ｇ（６０ｍｍｏｌ）およびメタノール６０ｍｌを加え、室温で水素化ホウ素ナトリウム１．２ｇ（３２ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。室温で２時間攪拌後、反応混合物を氷水中に注ぎトルエンで抽出し、トルエン層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することにより標記化合物を油状物として９．１ｇを得た（収率９１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ／ＣＤ_３Ｃｌ）：１．３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．３（３Ｈ，ｓ）、３．７〜３．９（２Ｈ，ｍ）、４．１〜４．２（１Ｈ，ｍ）、６．８〜７．１（４Ｈ，ｍ）。
【０２２０】
参考製造例１１
２−アセトキシ−１−（４−トリルオキシ）プロパンの製造
【化３３】

攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌの４つ口容量のフラスコ中に、参考製造例１０で得た１−（４−トリルオキシ）２−プロパノール４．０ｇ（２４ｍｍｏｌ）、トルエン３０ｍｌおよびトリエチルアミン２．９ｇ（２９ｍｍｏｌ）を加えた。８℃でアセチルクロライド１．９ｇ（２４ｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌後、反応混合物を氷水中に注ぎトルエンで抽出した。トルエン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にｎ−ヘキサンーアセトン混液（溶媒容量比率ｎ−ヘキサン：アセトン＝５０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を油状物として２．６ｇを得た（収率５２％）。
【０２２１】
参考製造例１２
２−メタンスルホニルオキシ−１−（４−トリルオキシ）プロパンの製造
【化３４】

攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ容量の４つ口フラスコ中に、参考製造例１０で得た１−（４−トリルオキシ）−２−プロパノール６．６ｇ（４０ｍｍｏｌ）、トルエン５０ｍｌおよびトリエチルアミン４．８ｇ（４８ｍｍｏｌ）を加えた。３℃でメタンスルホニルクロライド５．９ｇ（５２ｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎトルエンで抽出した。トルエン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエンーアセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝２０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を油状物として９．１ｇを得た（収率９３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ／ＣＤ_３Ｃｌ）：１．５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．３（３Ｈ，ｓ）、３．１　（３Ｈ，　ｓ）、３．９〜４．１（２Ｈ，ｍ）、５．０〜５．１（１Ｈ，ｍ）、６．７〜７．１（４Ｈ，ｍ）。
【０２２２】
参考製造例１３
４−（２−アセトキシプロピルオキシ）ベンジルブロマイドの製造
【化３５】

攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ容量の４つ口フラスコ中に、参考製造例１１で得た２−アセトキシ−１−（４−トリルオキシ）プロパン２．６ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）および四塩化炭素２０ｍｌを加えた。７０℃でＮ−ブロモコハク酸イミド２．２ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）および２、２’−アゾビス（イソブチロニトリル）０．２ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の混合物を３回に分けて加え、さらに、７４℃で３０分加熱攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去することにより粗生成物を２．９ｇを得た（収率８１％）。
【０２２３】
実施例１
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造（化合物番号４）
【化３６】

攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ容量の４つ口フラスコ中に４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン塩酸塩３．６ｇ（７．６ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルブロマイド１．８ｇ（７．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．３ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１５ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にクロロホルムーメタノール混液（溶媒容量比率クロロホルム：メタノール＝３０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製することにより油状物として標記の化合物１．８ｇを得た（収率４０％）。　^１Ｈ−ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ／ＣＤＣｌ_３）：１．４〜１．７（４Ｈ，ｍ）、２．０〜２．２（２Ｈ，ｍ）、２．３〜２．４（１Ｈ，ｍ）、３．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．５（２Ｈ，ｓ）、４．０　（２Ｈ，　ｔ）、４．１　（２Ｈ，　ｔ）、６．８〜７．５（１２Ｈ，ｍ）。
【０２２４】
実施例２
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシプロピルオキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造（化合物番号１１）
【化３７】

攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した２００ｍｌ容量の４つ口フラスコ中、窒素置換下、マグネシウム１．１ｇ（４５．９ｍｍｏｌ）、ｐ−ブロモトリフルオロメトキシベンゼン１１．４ｇ（４７．４ｍｍｏｌ）、触媒量のヨウ素およびテトラヒドロフラン５０ｍｌによりグリニヤール試薬を調製した。６５℃でエチル　Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシプロピルオキシ）ベンジル〕ピペリジン−４−カルボキシレート４．９ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を滴下し、加熱還流下１時間攪拌した。反応混合物を冷塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次いで、飽和食塩水で洗い、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物９．０ｇを展開溶媒にクロロホルム−メタノール混液（溶媒容量比率クロロホルム：メタノール＝３０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、油状物として標記の目的化合物６．３ｇを得た（収率６９％）。　^１Ｈ−ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ／ＣＤＣｌ_３）：１．３（３Ｈ，ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．４〜１．６　（４Ｈ，　ｍ）、１．９〜２．１（２Ｈ，ｍ）、２．３〜２．５（２Ｈ，ｍ）、２．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．５（２Ｈ，ｓ）、３．７〜４．０　（２Ｈ，　ｍ）、４．１〜４．３（１Ｈ，ｍ）、６．８〜７．５（１２Ｈ，ｍ）。
【０２２５】
実施例３
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシプロピルオキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン　Ｎ−オキシドの製造（化合物番号１２）
【化３８】

攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ容量の４つ口フラスコ中にＮ−［４−（２−ヒドロキシプロピルオキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン（化合物番号１１）１．９５ｇ（３．２ｍｍｏｌ）およびクロロホルム１５ｍｌを加えた。５℃でｍ−クロロ過安息香酸０．７７ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。得られた反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に注ぎクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物２．０ｇを展開溶媒にクロロホルム−メタノール混液（溶媒容量比率クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製し、油状物として標記の目的化合物１．６ｇを得た（収率８０％）。融点１００〜１０３℃。　^１Ｈ−ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ／ＣＤＣｌ_３）：１．３（３Ｈ，ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．３〜１．４　（２Ｈ，　ｍ）、２．３〜２．７（３Ｈ，ｍ）、３．１〜３．３（４Ｈ，ｍ）、３．７〜４．０　（２Ｈ，　ｍ）、４．１〜４．３（１Ｈ，ｍ）、４．４（２Ｈ，ｓ）６．８〜７．６（１２Ｈ，ｍ）。
【０２２６】
実施例４
Ｎ−［４−（２−メタンスルホニルオキシプロピルオキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造（化合物番号２４）
【化３９】

攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ容量の４つ口フラスコ中に４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン塩酸塩４．７１ｇ（１０ｍｍｏｌ）、４−（２−メタンスルホニルオキシプロピルオキシ）ベンジルブロマイド３．２３ｇ（１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．０３ｇ（３０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１５ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエンーアセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製することにより油状物として標記の化合物２．９８ｇを得た（収率４４％）。　^１Ｈ−ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ／ＣＤＣｌ_３）：１．４〜１．６　（４Ｈ，　ｍ）、１．５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．９〜２．１（２Ｈ，ｍ）、２．３〜２．４（１Ｈ，ｍ）、２．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．１　（３Ｈ，　ｓ）、３．５（２Ｈ，ｓ）、４．０〜４．２　（２Ｈ，　ｍ）、５．０〜５．２
（１Ｈ，　ｍ）、６．８〜７．５（１２Ｈ，ｍ）。
【０２２７】
実施例５
Ｎ−［４−（２−アセトキシプロピルオキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造（化合物番号１８）
【化４０】

攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した１００ｍｌ容量の４つ口フラスコ中に４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン塩酸塩５．６６ｇ（１２ｍｍｏｌ）、４−（２−アセトキシプロピルオキシ）ベンジルブロマイド３．６ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．６ｇ（３６ｍｍｏｌ）およびクロロホルム３０ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水とクロロホルムを加え抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にクロロホルムーメタノール混液（溶媒容量比率クロロホルム：メタノール＝１００：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製することにより油状物として標記の化合物３．０ｇを得た（収率３９％）。
【０２２８】
実施例６
Ｎ−［４−（２−ヒドロキ−２−メチルプロピルオキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造（化合物番号２９）
【化４１】

攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した３０ｍｌ容量の４つ口フラスコ中に４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン塩酸塩０．４４ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ）ベンジルブロマイド０．２４ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２８ｇ（２．８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にトルエン−アセトン混液（溶媒容量比率トルエン：アセトン＝３：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製することにより油状物として標記の化合物０．２２ｇを得た（収率３９％）。　^１Ｈ−ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ／ＣＤＣｌ_３）：１．３　（６Ｈ，　ｓ）、１．３〜１．６（４Ｈ，ｍ）、１．９〜２．１（２Ｈ，ｍ）、２．３〜２．４（１Ｈ，ｍ）、２．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．５（２Ｈ，ｓ）、３．８　（２Ｈ，　ｓ）、４．１　（２Ｈ，　ｔ）、６．８〜７．５（１２Ｈ，ｍ）。
【０２２９】
実施例７
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピルオキシ）ベンジル］−４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジンの製造（化合物番号３６）
【化４２】

攪拌装置、還流冷却器および１００℃まで測定できる温度計を装備した５０ｍｌ容量の４つ口フラスコ中に４−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシメチル］ピペリジン塩酸塩２．６ｇ（５．５ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピルオキシ）ベンジルブロマイド１．４ｇ（５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．５ｇ（１５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン２０ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ポンプ減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を展開溶媒にクロロホルム−メタノール混液（溶媒容量比率クロロホルム：メタノール＝２５：１）を用い、シリカゲル（メルク社製商品名：シリカゲル６０Ｈ）クロマトグラフィーにより精製することにより油状物として標記の化合物２．２ｇを得た（収率７１％）。　^１Ｈ−ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ／ＣＤＣｌ_３）：１．３　（６Ｈ，　ｓ）、１．３〜１．６（４Ｈ，ｍ）、１．９〜２．１（２Ｈ，ｍ）、２．３〜２．６（２Ｈ，ｍ）、２．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．４　（３Ｈ，　ｓ）、３．５（２Ｈ，ｓ）、３．５〜３．６　（２Ｈ，　ｍ）、３．９〜４．１　（２Ｈ，　ｍ）、４．１〜４．２　（１Ｈ，　ｍ）、６．８〜７．５（１２Ｈ，ｍ）。
【０２３０】
上記実施例　１〜７で得られた化合物およびこれらの実施例と同様な方法で製造した本発明化合物を表３に示した。表３の化合物番号は表４、表５、表６および表７においても参照される。
【０２３１】
各化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータの測定には、標準物質としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、溶媒としてＣＤＣｌ_３を用いた。
【０２３２】
【表３】

【０２３３】
製剤例
次に、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製剤例を示す。製剤例中の「部」は重量部を表わす。
【０２３４】
以下に示す製剤例の添加物および添加割合は、これら製剤例に限定されるものではなく、広範囲に変化させることが可能である。
【０２３５】
製剤例１　乳剤
本発明化合物（化合物番号４）１０部を、ソルベッソ１５０　４５部およびＮ−メチル−２−ピロリドン３５部に溶解し、これにソルポール３００５Ｘ（東邦化学（株）製）１０部を加え、攪拌混合して１０％乳剤を得た。
【０２３６】
製剤例２　水和剤
本発明化合物（化合物番号１１）２０部を、ラウリル硫酸ナトリウム２部、リグニンスルホン酸ナトリウム４部、ホワイトカーボン２０部およびクレー５４部を混合した中に加え、ジュースミキサーで攪拌混合して２０％水和剤を得た。
【０２３７】
製剤例３　粒剤
本発明化合物（化合物番号１２）５部に、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム２部、カルボキシメチルセルロース２部、ラウリル硫酸ナトリウム２部、ベントナイト１０部およびクレー７９部を加え十分攪拌混合した。適当量の水を加えさらに攪拌し、造粒機で造粒し通風乾燥して５％粒剤を得た。
【０２３８】
製剤例４　粉剤
本発明化合物（化合物番号１８）１部を大豆油２部に溶解し、ホワイトカーボン５部、酸性リン酸イソプロピル（ＰＡＰ）０．３部およびクレー９１．７部を加え、ジュースミキサーで攪拌混合し、１％粉剤を得た。
【０２３９】
製剤例５　フロアブル剤
本発明化合物（化合物番号１１）２０部とポリオキシエチレンアルキルエーテル、ジアルキルスルホサクシネートナトリウムおよびプロキセルＧＸＬをそれぞれ２部、１部および０．２部含む水２０部を混合しダイノミルを用いて湿式粉砕後、プロピレングリコールおよびキサンタンガムをそれぞれ８部および０．３２部含む水６０部と混合し２０％水中懸濁液を得た。
【０２４０】
試験例
次に、本発明化合物が、殺虫剤の有効成分として有用であることを試験例により示す。米国特許第５５６９６６４号明細書に記載されている下記の化合物を比較化合物としてハスモンヨトウ、コナガおよびチャハマキに対する殺虫比較試験を行った。
比較化合物
【化４３】

【０２４１】
試験例１　ハスモンヨトウに対する速効性殺虫試験
本発明化合物の各々にアセトン、キシレンおよびソルポール７００ＨＤ（東邦化学（株）製）溶液を加えた後、イオン交換水中に懸濁させ、薬液（１０ｐｐｍ）を調製した。キャベツ葉片（直径８ｃｍ）をこの薬液に浸漬した後に風乾した。ろ紙を敷いたプラスティックカップにその葉片を入れ、合成ピレスロイド剤、有機リン剤、カーバメート剤およびキチン合成阻害剤に抵抗性を示すハスモンヨトウの３齢幼虫１０個体を放虫し、小穴を開けた蓋をして、２５℃の恒温室内に静置した。処理３日後にハスモンヨトウの死虫率を調査した。その試験結果を表４に示した。
【０２４２】
【表４】

【０２４３】
試験例２　ハスモンヨトウに対する殺虫試験
本発明化合物の各々にアセトン、キシレンおよびソルポール７００ＨＤ（東邦化学（株）製）溶液を加えた後、イオン交換水中に懸濁させ、薬液（１ｐｐｍ）を調製した。キャベツ葉片（直径８ｃｍ）をこの薬液に浸漬した後に風乾した。ろ紙を敷いたプラスティックカップにその葉片を入れ、合成ピレスロイド剤、有機リン剤、カーバメート剤およびキチン合成阻害剤に抵抗性を示すハスモンヨトウの３齢幼虫１０個体を放虫し、小穴を開けた蓋をして、２５℃の恒温室内に静置した。処理６日後にハスモンヨトウの死虫率を調査した。その試験結果を表５に示した。
【０２４４】
【表５】

【０２４５】
試験例３　コナガに対する殺虫試験
本発明化合物の各々にアセトン、キシレンおよびソルポール７００ＨＤ（東邦化学（株）製）溶液を加えた後、イオン交換水中に懸濁させ、薬液（１０ｐｐｍ）を調製した。キャベツ葉片（直径８ｃｍ）をこの薬液に浸漬した後に風乾した。ろ紙を敷いたプラスティックシャーレにその葉片を入れ、合成ピレスロイド剤、有機リン剤、カーバメート剤およびキチン合成阻害剤に抵抗性を示すコナガの３齢幼虫１０個体を放虫し、蓋をして、２５℃の恒温室内に静置した。処理６日後にコナガの死虫率を調査した。その試験結果を表６に示した。
【０２４６】
【表６】

【０２４７】
試験例４　チャハマキに対する殺虫試験
本発明化合物の各々にアセトン、キシレンおよびソルポール７００ＨＤ（東邦化学（株）製）溶液を加えた後、イオン交換水中に懸濁させ、薬液（１０ｐｐｍ）を調製した。茶葉（５枚）をこの薬液に浸漬した後に風乾した。プラスティックシャーレにその葉を入れ、合成ピレスロイド剤、有機リン剤、カーバメート剤およびキチン合成阻害剤に抵抗性を示すチャハマキの３齢幼虫１０個体を放虫し、蓋をして、２５℃の恒温室内に静置した。処理６日後にチャハマキの死虫率を調査した。その試験結果を表７に示した。
【０２４８】
【表７】

【０２４９】
【発明の効果】
本発明の新規なＮ−ベンジルピペリジン誘導体は、上記試験例に示したように抵抗性害虫に対し、優れた殺虫活性を有し、さらに、従来のピペリジン化合物と比較して、低薬量で格段に優れた速効的な殺虫活性が認められた。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel N-benzylpiperidine derivative useful as an insecticide, acaricide or nematicide, and an insecticide, acaricide or nematicide containing the derivative as an active ingredient. About.
[0002]
[Prior art]
The following compounds are known as compounds similar to the N-benzylpiperidine derivative represented by the general formula (I) of the present invention.
[0003]
(1) U.S. Pat. No. 5,569,664 describes that a compound represented by the following general formula (A) has insecticidal activity.
Embedded image

(Wherein, n represents an integer of 1 to 3; ₁ , R ₂ Represents an optionally substituted phenyl group; ₃ Represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkoxy group, a cycloalkylalkoxy group, or the like. )
However, U.S. Pat. No. 5,569,664 describes R in general formula (A). ₃ Is not described, such as a hydroxyalkoxy group which may be substituted.
[0004]
(2) US Pat. No. 5,639,763 describes that a compound represented by the following general formula (B) has insecticidal activity.
Embedded image

(Wherein, n represents an integer of 1 to 3; ₁ , R ₂ Represents an optionally substituted phenyl group, and W and X together form -OCH ₂ CH ₂ O-, -CH ₂ C (CH ₃ ) ₂ O- etc. are shown. )
However, U.S. Pat. No. 5,639,763 does not disclose compounds in which X in the general formula (B) is an optionally substituted hydroxyalkoxy group or the like.
[0005]
(3) Japanese Patent Publication No. 9-505080 describes that a compound represented by the following general formula (C) has insecticidal activity.
Embedded image

(Wherein, n represents an integer of 1 to 3; ₁ , R ₂ Represents a phenyl group substituted by a haloalkyl group or a haloalkoxy group; ₃ Represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkoxy group, a cycloalkylalkoxy group, or the like. )
However, Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 9-505080 discloses that R in general formula (C) ₃ Is not described, such as a hydroxyalkoxy group which may be substituted.
[0006]
(4) U.S. Patent No. 6017931 describes that a compound represented by the following general formula (D) has insecticidal activity.
Embedded image

(Wherein, n represents an integer of 1 to 3; ₁ , R ₂ Represents an optionally substituted phenyl group; ₃ Represents an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkoxyalkyl group, a cycloalkylalkoxy group, or the like. )
However, US Pat. No. 6,179,931 discloses that R in general formula (D) ₃ Is not described, such as a hydroxyalkoxy group which may be substituted.
[0007]
(5) JP-T-11-509524 describes that a compound represented by the following general formula (E) has insecticidal activity.
Embedded image

(Wherein, n represents an integer of 1 to 3; ₁ , R ₂ Represents a phenyl group or a pyridyl group substituted by a haloalkyl group or a haloalkoxy group; ₃ Represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may be optionally substituted. )
[0008]
(6) International Patent Publication No. WO 99/14193 describes that a compound represented by the following general formula (F) has insecticidal activity.
Embedded image

(Wherein, R represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, or the like; ₁ Represents a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, etc., X represents an oxygen atom, NR ₂ And n represents 0 or 1, and Z represents a halogen atom, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, or the like. )
[0009]
(7) JP-A-12-178272 describes that a compound represented by the following general formula (G) has insecticidal activity.
Embedded image

(Where R ₁ Represents a halogen atom, a C1-4 haloalkyl group, a C1-4 haloalkoxy group or the like; ₂ Represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group or the like; ₃ Represents a halogen atom, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group, etc., and Z represents an oxygen atom, a group -S (O) _p -(P is 0 to 2); m is an integer of 0 to 2; n is 0 or 1; )
[0010]
(8) JP-A-62-169763 describes that a compound represented by the following general formula (H) has an activity such as cardiovascular dilation, an antihistamine activity, and a secretion inhibitory activity such as gastric juice. I have.
Embedded image

(Wherein, p represents 0, 1, 2, z represents 0 or 1, A represents a hydrogen atom,
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And m represents 0 to 6, and Q represents = CH-, -CH ₂ -, -CH (OH)-, d and n each represent 0 or 1, and Ar, D and R represent
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X, Y and Z represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom,
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And B is an oxygen atom, a sulfur atom
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And R ₁ Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group or a phenyl lower alkyl group; ₂ Represents a lower alkyl group, a phenyl group or a phenyl lower alkyl group). However, JP-A-62-169773 does not disclose insecticidal activity. ₁ Is a hydroxyalkyl group which may be substituted, and the like.
[0011]
(9) British Patent Publication No. 2319524 describes that a compound represented by the following general formula (K) has insecticidal activity.
Embedded image

(Wherein A is -CH ₂ CH ₂ -And the like; ₁ , Ar ₂ Represents an optionally substituted phenyl group and the like, and R represents an optionally substituted aralkyl group and the like. )
[0012]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a piperidine derivative having excellent insecticidal activity, acaricidal activity, and nematicidal activity as compared with the above-mentioned known piperidine compounds.
[0013]
Another object of the present invention is to provide an N-benzylpiperidine derivative that exhibits an excellent control effect on drug-resistant pests.
[0014]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have synthesized a large number of novel N-benzylpiperidine derivatives to solve the above-mentioned problems, and examined their insecticidal activity. As a result, they have found that the novel substituted benzylpiperidine derivatives represented by the following general formula (I) have excellent insecticidal activity at a low dose. In addition, they have found that they have a much better and quicker insecticidal activity at a lower dose than conventional piperidine compounds. The present invention has been completed based on these findings.
[0015]
That is, the present invention relates to the following general formula (I)
Embedded image

Wherein two Xs may be the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower haloalkyl group, a lower haloalkoxy group, a lower haloalkylthio group or a lower alkylsulfonyloxy group; ₁ And R ₂ May be the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower halocycloalkyl group or a lower alkoxyalkyl group, and A represents a hydrogen atom, a lower alkylcarbonyl group or a lower alkylsulfonyl group; A n-benzylpiperidine derivative, an N-oxide or a salt thereof.
[0016]
Further, the present invention provides a compound represented by the following general formula (I):
Embedded image

Wherein two Xs may be the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower haloalkyl group, a lower haloalkoxy group, a lower haloalkylthio group or a lower alkylsulfonyloxy group; ₁ And R ₂ May be the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower halocycloalkyl group or a lower alkoxyalkyl group, and A represents a hydrogen atom, a lower alkylcarbonyl group or a lower alkylsulfonyl group; A n-benzylpiperidine derivative, an N-oxide thereof or a salt thereof as an active ingredient, an insecticide, an acaricide or a nematicide. I do.
[0017]
In the above general formula (I), X, A, R ₁ And R ₂ Specific examples of the groups represented by are as follows.
[0018]
As the "lower alkyl group", for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl group, n-hexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,3 -Dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 1-methyl-1-ethylpropyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2-methyl-1-ethylpropyl group, 2,2- Examples thereof include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a dimethylbutyl group, and preferably a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group. Group, an isopropyl group, n- butyl group, isobutyl group, sec- butyl group, a tert- butyl group.
[0019]
As the "lower cycloalkyl group", for example, a cycloalkyl group having 1 carbon atom such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a 2-methylcyclopropyl group, a 2-methylcyclopentyl group or a 2-methylcyclohexyl group; Examples thereof include a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms which may have up to 6 branched chains, and is preferably a cyclopropyl group.
[0020]
Examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
[0021]
As the "lower haloalkyl group", for example, trifluoromethyl group, fluoromethyl group, chloromethyl group, bromomethyl group, iodomethyl group, difluoromethyl group, dichloromethyl group, trichloromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-chloroethyl Group, 2-bromoethyl group, 1-fluoroethyl group, 1,1-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, pentafluoroethyl group, 1-fluoropropyl group, 3-fluoropropyl group, A lower alkyl group such as -chloropropyl group, 3-chloropropyl group, 3-iodopropyl group, 1-fluorobutyl group, 4-fluorobutyl group, 1-chlorobutyl group, etc., fluorine, chlorine, bromine or A lower alkyl group to which a halogen atom such as iodine is bonded can be mentioned. Ku is a trifluoromethyl group.
[0022]
As the “lower halocycloalkyl group”, for example, a 1-bromocyclopropyl group, a 1-chlorocyclopropyl group, a 2-chlorocyclopropyl group, a 2,2-dibromocyclopropyl group, a 2,2-dichlorocyclopropyl group 2,2-difluorocyclopropyl, 1,2,2-trichlorocyclopropyl, 3-chlorocyclobutyl, 3-fluorocyclobutyl, 3,3-dichlorocyclobutyl, 3,3-difluorocyclo Examples thereof include a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, such as a butyl group, a 1-fluorocyclopentyl group, a 3-chlorocyclohexyl group, a 4-chlorocyclohexyl group, and a 1-fluorocyclohexyl group. A 2,2-dichlorocyclopropyl group and a 2,2-difluorocyclopropyl group.
[0023]
As the "lower haloalkoxy group", for example, a fluoromethoxy group, a chloromethoxy group, a bromomethoxy group, an iodomethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a 1-fluoroethoxy group, a 2-fluoroethoxy group, a 2-fluoroethoxy group Chloroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, pentafluoroethoxy group, 1-fluoropropoxy group, 3-fluoropropoxy group, 2-chloropropoxy group, 3-chloropropoxy group, 1-fluorobutoxy group, Examples thereof include a linear or branched haloalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a 4-fluorobutoxy group and a 1-chlorobutoxy group, and a trifluoromethoxy group and a difluoromethoxy group are preferable. is there.
[0024]
As the "lower haloalkylthio group", for example, fluoromethylthio group, chloromethylthio group, bromomethylthio group, iodomethylthio group, difluoromethylthio group, trifluoromethylthio group, 1-fluoroethylthio group, 2-fluoroethylthio group, 2-chloroethylthio, 2,2,2-trifluoroethylthio, pentafluoroethylthio, 1-fluoropropylthio, 3-fluoropropylthio, 2-chloropropylthio, 3-chloropropyl A thio group, a 1-fluorobutylthio group, a 4-fluorobutylthio group, a linear or branched haloalkylthio group having 1 to 6 carbon atoms such as a 1-chlorobutylthio group, Preferably, they are a trifluoromethylthio group and a difluoromethylthio group.
[0025]
As the "lower alkylsulfonyloxy group", for example, methylsulfonyloxy group, ethylsulfonyloxy group, n-propylsulfonyloxy group, isopropylsulfonyloxy group, n-butylsulfonyloxy group, isobutylsulfonyloxy group, sec-butylsulfonyl Examples of the alkyl moiety include a linear or branched alkylsulfonyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as an oxy group and a tert-butylsulfonyloxy group, and a methylsulfonyloxy group is preferable. .
[0026]
As the "lower alkoxyalkyl group", for example, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, n-propoxymethyl group, isopropoxymethyl group, n-butoxymethyl group, isobutoxymethyl group, sec-butoxymethyl group, tert-butoxy Methyl group, n-pentyloxymethyl group, isopentyloxymethyl group, n-hexyloxymethyl group, methoxyethyl group, ethoxyethyl group, n-propoxyethyl group, isopropoxyethyl group, n-butoxyethyl group, isobutoxy Alkoxy moieties such as ethyl group, sec-butoxyethyl group, tert-butoxyethyl group, methoxypropyl group, ethoxypropyl group, n-propoxypropyl group, isopropoxypropyl group and n-butoxypropyl group have 1 carbon atom. ~ 6 linear or branched It can be exemplified Jo alkoxyalkyl group, preferably a methoxymethyl group, ethoxymethyl group.
[0027]
Examples of the “lower alkylcarbonyl group” include, for example, an alkyl moiety having 1 to 4 carbon atoms such as an acetyl group, a propionyl group, an n-butyryl group, a valeryl group, a pivaloyl group, and a 3,3-dimethylbutyryl group. And a linear or branched alkylcarbonyl group, and preferably an acetyl group.
[0028]
Examples of the "lower alkylsulfonyl group" include, for example, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, n-propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, sec-butylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group Examples thereof include a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion, and a methylsulfonyl group is preferable.
[0029]
Next, specific examples of the compounds included in the general formula (I) according to the present invention include the compounds shown in Tables 1 and 2 below. However, the present invention is not limited to these specific examples.
[0030]
[Table 1]

[0031]
[Table 2]

[0032]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The method for producing the N-benzylpiperidine derivative of the general formula (I) according to the present invention will be described in detail.
[0033]
The N-benzylpiperidine derivative of the general formula (I) according to the present invention can be produced, for example, by the method of the following reaction step (A).
Reaction step (A)
Embedded image

(Where R ₁ , R ₂ , A, X and n have the same meaning as described above, and Z represents a halogen atom. )
[0034]
That is, in the reaction step (A), a benzyl halide represented by the formula (II) is reacted with a piperidine compound represented by the formula (III) or a salt thereof in the presence of a solvent and a base, if necessary. The N-benzylpiperidine derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be produced.
[0035]
In this reaction, the ratio of the piperidine compound represented by the formula (III) or a salt thereof to the benzyl halide represented by the formula (II) is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range. The molar ratio may be 1.5 times.
[0036]
Examples of the solvent used in this reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene, aliphatic alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol and tert-butyl alcohol, acetonitrile and propionitrile and the like. Nitriles, esters such as ethyl acetate or ethyl propionate, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, chloroform or carbon tetrachloride Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyro Amides such as pyrrolidone or 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide, pyridine, acetic acid or water can be used, or a mixed solvent thereof can be used. Preferably, it is N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, acetone, tetrahydrofuran or acetonitrile.
[0037]
This reaction does not necessarily require a base, but may be carried out in the presence of a base. As the base used, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 4-dimethylaminopyridine, pyridine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] Organic tertiary amines such as -7-undecene; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide or potassium tert-butoxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate. Examples thereof include salts, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride. Triethanolamine, pyridine, sodium carbonate or potassium carbonate. The amount of the base to be used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range. However, it is usually sufficient to use a stoichiometric amount or an excess amount, and preferably a stoichiometric amount or about 1 to 5 times the amount. An excessive amount may be used.
[0038]
When organic bases such as triethylamine and pyridine are used, these can be used as a solvent by using them in a large excess.
[0039]
In this reaction, the reaction is carried out at a temperature ranging from -30C to the reflux temperature in the reaction system, and preferably from 0C to 100C. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and the reaction substrate, the reaction is usually completed in 30 minutes to 24 hours.
[0040]
The compound of the formula (I) obtained in the reaction step (A) is collected from the reaction solution by a usual post-treatment. For example, it can be obtained by adding an extraction solvent such as toluene, ethyl acetate or chloroform and water to the reaction solution, washing with water, and distilling off the solvent. The obtained compound of the formula (I) can be purified by an operation such as column chromatography or recrystallization, if necessary.
[0041]
In the reaction step (A), the piperidine compound represented by the formula (III) or a salt thereof used as a raw material is a known compound, for example, US Pat. No. 5,569,664, JP-T-11-509524, and the like. Can be easily synthesized according to the method described in (1). Further, specific production examples are shown in Reference Production Examples 8 and 9 described below.
[0042]
In the reaction step (A), the benzyl halide represented by the formula (II) can be produced, for example, by the method of the reaction step (D) described below.
[0043]
The N-benzylpiperidine derivative of the general formula (I) according to the present invention can also be produced, for example, by the method of the following reaction step (B).
[0044]
Reaction step (B)
Embedded image

(Where R ₁ , R ₂ , A, X and n have the same meaning as described above, and R ₃ Represents a lower alkyl group; ₁ Represents a halogen atom. )
[0045]
That is, in the reaction step (B), the ester compound represented by the formula (IV) and the halobenzene compound represented by the formula (V) are reacted in the presence of magnesium metal and, if necessary, in the presence of a solvent and a catalyst. Thereby, the N-benzylpiperidine derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be produced.
[0046]
Examples of the solvent used in this reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, methylene chloride, dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride. Halogenated hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane, and the like, or a mixed solvent thereof can be used. Preferably, it is diethyl ether or tetrahydrofuran.
[0047]
This reaction does not necessarily require a catalyst, but may be carried out in the presence of a catalyst. As the catalyst to be used, for example, halogenated hydrocarbons such as bromomethane, bromoethane, bromopropane, 1,2-dibromoethane or 1,3-dibromopropane, and halogen compounds such as iodine can be used. Preferably, it is bromoethane or iodine. In this reaction, the amount of the catalyst used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range. And preferably about 0.001 to 1 times the stoichiometric amount.
[0048]
In the present reaction, the amounts of the halobenzene compound represented by the formula (V) and the metal magnesium are not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range, but are usually stoichiometric with respect to the ester compound represented by the formula (IV). The amount may be 2 times or more, preferably 2 to 5 times the stoichiometric amount.
[0049]
In this reaction, the reaction is carried out at a temperature ranging from -30C to the reflux temperature in the reaction system, and preferably from 0C to 100C. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and the reaction substrate, the reaction is usually completed in 30 minutes to 24 hours.
[0050]
The compound of the formula (I) obtained in the reaction step (B) is collected from the reaction solution by a usual post-treatment. For example, it can be obtained by adding an extraction solvent such as toluene, ethyl acetate or chloroform and water or an aqueous solution of ammonium chloride to the reaction solution, washing with water, and distilling off the solvent. The obtained compound of the formula (I) can be purified, if necessary, by an operation such as column chromatography or recrystallization.
[0051]
The ester compound represented by the formula (IV) used in the reaction step (B) can be produced, for example, by the method of the reaction step (E) described below.
[0052]
The halobenzene compound represented by the formula (V) used in the reaction step (B) is a well-known compound in the field of organic chemistry, and can be obtained as a reagent from Sigma-Aldrich Japan KK, for example.
[0053]
The N-benzylpiperidine derivative N-oxide of the general formula (Ia) and the N-benzylpiperidine derivative salt of the general formula (Ib) according to the present invention can be produced, for example, by the method of the following reaction step (C).
[0054]
Reaction step (C)
Embedded image

(Where R ₁ , R ₂ , A, X and n have the same meaning as described above, and HB represents an adduct. )
[0055]
That is, in the reaction step (C), the N-benzylpiperidine derivative represented by the formula (I) is reacted with an oxidizing agent in the presence of a solvent and, if necessary, a catalyst, whereby the general formula (Ia) of the present invention is obtained. Can be produced.
[0056]
As the solvent used in this reaction, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or chlorobenzene, esters such as ethyl acetate or ethyl propionate, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, acetone or Ketones such as methyl ethyl ketone, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, chloroform or carbon tetrachloride, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane, N, N-dimethylformamide, N, N- Amides such as dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone or 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethylsulfoxide, water and the like can be used, or a mixed solvent thereof can also be used. That. Preferably, it is chloroform or methylene chloride.
[0057]
As the oxidizing agent used in this reaction, for example, m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, sodium periodate, tert-butyl hypochlorite or sodium hypochlorite can be used. m-chloroperbenzoic acid.
[0058]
The amount of the oxidizing agent is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range. However, it is usually sufficient to use a stoichiometric amount or an excess amount, and preferably 1 to 3 times the stoichiometric amount or more. The amount may be excessively large.
[0059]
Catalysts that can be used as needed include, for example, sodium tungstate or ammonium molybdate.
[0060]
The amount of the catalyst to be used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range, but may be usually 0.0001 times the stoichiometric amount or an excess thereof, preferably 0.01 to 0.01 times the stoichiometric amount. The amount may be about one time.
[0061]
In this reaction, the reaction is carried out at a temperature ranging from -30 ° C to the reflux temperature in the reaction system, preferably from -10 ° C to 100 ° C. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and the reaction substrate, the reaction is usually completed in 10 minutes to 24 hours.
[0062]
The compound of the general formula (Ia) obtained in the reaction step (C) is collected from the reaction solution by usual post-treatment. For example, it can be obtained by adding an extraction solvent such as toluene, ethyl acetate or chloroform and water to the reaction solution, washing with water, and distilling off the solvent. The obtained compound of the general formula (Ia) can be purified, if necessary, by an operation such as column chromatography or recrystallization.
[0063]
Further, in the reaction step (C), the N-benzylpiperidine derivative represented by the formula (I) and the adduct represented by HB are reacted in the presence of a solvent, if necessary, to thereby obtain the compound represented by the formula (I). An N-benzylpiperidine derivative salt represented by Ib) can be produced.
[0064]
Examples of the solvent used in this reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene, aliphatic alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol and tert-butyl alcohol, acetonitrile and propionitrile and the like. Nitriles, esters such as ethyl acetate or ethyl propionate, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, halogenation such as methylene chloride, dichloroethane, chloroform or carbon tetrachloride Hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide Amides such as N- methyl-2-pyrrolidone or 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide, pyridine, acetic acid or water can be used, or a mixed solvent thereof can be used. Preferably, diethyl ether, hexane, toluene, acetone, tetrahydrofuran or ethanol is used.
[0065]
Examples of the compound represented by H-B include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and boric acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, malonic acid, fumaric acid, maleic acid, and phthalic acid. , Organic acids such as salicylic acid and D-glucuronic acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, alcohols such as methanol, ethanol and ethylene glycol, and water. Can be used. Preferably, hydrochloric acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, ethanol, water and the like are used.
[0066]
The amount of HB to be used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range, but may be usually a stoichiometric amount or an excess thereof, preferably a stoichiometric amount of 1 or more. The amount may be about 3 times excess. Further, these can be used as a solvent by using them in a large excess.
[0067]
The reaction is carried out at a reaction temperature of -30 ° C to the reflux temperature in the reaction system, preferably -10 ° C to 100 ° C. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and the reaction substrate, the reaction is usually completed in 10 minutes to 24 hours.
[0068]
The compound of the general formula (Ib) obtained in the reaction step (C) is collected from the reaction solution by a usual post-treatment. For example, it can be obtained by isolating the precipitated crystal by a filtration operation or evaporating the reaction solvent. The obtained compound of the general formula (Ib) can be purified, if necessary, by an operation such as column chromatography or recrystallization.
[0069]
The benzyl halide represented by the formula (II) used in the reaction step (A) can be produced, for example, by the method of the following reaction step (D).
[0070]
Reaction step (D)
Embedded image

(Where R ₁ , R ₂ , A and n have the same meaning as described above, and Z, Z ₂ Represents a halogen atom. )
[0071]
That is, in the reaction step (D), the compound represented by the formula (VIb) is reacted with a halogen compound represented by the formula (VII) in the presence of a base and a solvent, if necessary, to give the compound represented by the formula (VIb). Can be produced.
[0072]
Next, the compound represented by the formula (VIa) or (VIb) is reacted with a halogenating agent in the presence of a catalyst and a solvent, if necessary, to produce a benzyl halide compound represented by the formula (II). be able to.
[0073]
In the reaction step for producing the compound represented by the formula (VIb) from the compound represented by the formula (VIa), for example, an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene or chlorobenzene, acetonitrile or Nitriles such as pionitrile, esters such as ethyl acetate or ethyl propionate, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, halogens such as methylene chloride, dichloroethane, chloroform or carbon tetrachloride Hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone or , 3-dimethyl-2-imidazo amides such as imidazolidinone, or the like may be used dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used. Preferably, toluene, xylene, methanol, ethanol or dichloromethane is used.
[0074]
In the reaction step for producing the compound represented by the formula (VIb) from the compound represented by the formula (VIa), examples of the halogen compound represented by the formula (VII) include acetyl chloride, acetyl bromide, propionyl chloride, n -Butyryl chloride, valeryl chloride, pivaloyl chloride, 3,3-dimethylbutyryl chloride, methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride and the like.
[0075]
The amount of the halogen compound to be used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range, but may be usually stoichiometric or an excess thereof, preferably 1 to 1 or more. The amount may be about 5 times excessive.
[0076]
This reaction does not necessarily require a base, but may be carried out in the presence of a base. As the base used, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 4-dimethylaminopyridine, pyridine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] Organic tertiary amines such as -7-undecene, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, hydrogen Examples thereof include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, and preferred are triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium carbonate and potassium carbonate. The amount of the base to be used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range. However, it is usually sufficient to use a stoichiometric amount or an excess amount, and preferably a stoichiometric amount or about 1 to 5 times the amount. An excessive amount may be used.
[0077]
When organic bases such as triethylamine and pyridine are used, these can be used as a solvent by using them in a large excess.
[0078]
In this reaction, the reaction is carried out at a temperature ranging from -30C to the reflux temperature in the reaction system, and preferably from 0C to 100C. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and the reaction substrate, the reaction is usually completed in 30 minutes to 24 hours.
[0079]
The compound of the formula (VIb) thus obtained is collected from the reaction solution by usual post-treatment. For example, it can be obtained by adding an extraction solvent such as toluene, ethyl acetate, diethyl ether or chloroform and water to a reaction solution, washing with water, and distilling off the solvent. The obtained compound of the formula (VIb) can be purified, if necessary, by an operation such as column chromatography or recrystallization.
[0080]
The compound represented by the formula (VIa) is a known compound and can be produced by a known method. For example, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Vol. 46, No. 2, 553-556 (1973), Pharmaceutical Magazine Vol. 88, No. 1, pp. 21-27. Page (1968), JP-A-50-88037 or JP-A-50-81884. Further, the compound represented by the formula (VIa) can also be obtained as a reagent from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., for example.
[0081]
The halogen compound represented by the formula (VII) is a well-known compound in the field of organic chemistry, and can be obtained as a reagent from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., for example.
[0082]
In the reaction step of producing the benzyl halide compound represented by the formula (II) from the compound represented by the formula (VIa) or (VIb), as a solvent used, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene or chlorobenzene Aliphatic alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol or tert-butyl alcohol, nitriles such as acetonitrile or propionitrile, esters such as ethyl acetate or ethyl propionate, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, Ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, chloroform or carbon tetrachloride, and fats such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane Use of hydrocarbons, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone or 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, or dimethyl sulfoxide. Or a mixed solvent thereof can also be used. Preferably, it is carbon tetrachloride.
[0083]
Examples of the halogenating agent used in this reaction include imides such as N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide, and halogen compounds such as chlorine and bromine.
[0084]
The amount of the halogenating agent to be used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range, but may be usually a stoichiometric amount or an excess thereof, preferably a stoichiometric amount of 1 or more. The amount may be about 3 times excess.
[0085]
As the catalyst used in this reaction, for example, when imides are used as a halogenating agent, nitriles such as 2,2′-azobis (isobutyronitrile) or peroxides such as benzoyl peroxide are used. it can.
[0086]
The amount of the catalyst used may be 0.0001 times the stoichiometric amount or an excess thereof, preferably about 0.01 to 1 times the stoichiometric amount.
[0087]
When a halogen compound is used as the halogenating agent, the reaction can be performed under light irradiation.
[0088]
In this reaction, the reaction is carried out at a temperature ranging from -30C to the reflux temperature in the reaction system, and preferably from 0C to 100C. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and the reaction substrate, the reaction is usually completed in 30 minutes to 24 hours.
[0089]
The compound of the formula (II) thus obtained is collected from the reaction solution by a usual post-treatment. For example, it can be obtained by adding an extraction solvent such as carbon tetrachloride or chloroform and water to the reaction solution, washing with water, and distilling off the solvent. The obtained compound of the formula (II) can be purified, if necessary, by an operation such as column chromatography or recrystallization.
[0090]
The benzyl halide represented by the formula (II) can be produced as shown in the reaction step (D), and specific production examples are shown in Reference Production Examples 10, 11, 12 and 13 described below.
[0091]
The ester compound represented by the formula (IV) used in the reaction step (B) can be produced, for example, by the method of the following reaction step (E).
[0092]
Reaction step (E)
Embedded image

(Where R ₁ , R ₂ , A and n have the same meanings as described above, and R ₃ Represents a lower alkyl group, and Z represents a halogen atom. )
[0093]
In the reaction step (E), a benzyl halide compound represented by the formula (II) is reacted with an ester compound represented by the formula (VIII) in the presence of a base and a solvent, if necessary, whereby the compound represented by the formula (IV) is obtained. The compounds shown can be prepared.
[0094]
The ratio of the compound represented by the formula (II) to the compound represented by the formula (VIII) is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range. Good.
[0095]
Examples of the solvent used in this reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene, aliphatic alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol and tert-butyl alcohol, acetonitrile and propionitrile and the like. Nitriles, esters such as ethyl acetate or ethyl propionate, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, chloroform or carbon tetrachloride Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyro Amides such as pyrrolidone or 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide, pyridine, acetic acid or water can be used, or a mixed solvent thereof can be used. Preferably, it is N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, acetone, tetrahydrofuran or acetonitrile.
[0096]
This reaction does not necessarily require a base, but may be carried out in the presence of a base. As the base used, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 4-dimethylaminopyridine, pyridine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] Organic tertiary amines such as -7-undecene; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide or potassium tert-butoxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate. Examples thereof include salts, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride. Triethanolamine, pyridine, sodium carbonate or potassium carbonate. The amount of the base to be used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range. However, it is usually sufficient to use a stoichiometric amount or an excess amount, and preferably a stoichiometric amount or about 1 to 5 times the amount. An excessive amount may be used.
[0097]
When organic bases such as triethylamine and pyridine are used, these can be used as a solvent by using them in a large excess.
[0098]
In this reaction, the reaction is carried out at a temperature ranging from -30C to the reflux temperature in the reaction system, and preferably from 0C to 100C. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and the reaction substrate, the reaction is usually completed in 30 minutes to 24 hours.
[0099]
The obtained compound of the formula (IV) is collected from the reaction solution by a usual post-treatment. For example, it can be obtained by adding an extraction solvent such as toluene, ethyl acetate or chloroform and water to the reaction solution, washing with water, and distilling off the solvent. The obtained compound of the formula (IV) can be purified by an operation such as column chromatography or recrystallization, if necessary.
[0100]
The compound represented by the formula (VIII) used in this reaction is a well-known compound in the field of organic chemistry, and can be obtained as a reagent from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., for example.
[0101]
Further, in the ester compound represented by the formula (IV) used in the reaction step (B), R ₂ When = H, for example, it can also be produced by the method of the following reaction step (F).
[0102]
Reaction step (F)
Embedded image

(Where R ₁ , A and n have the same meanings as described above, and R ₃ Represents a lower alkyl group; ₂ , Z ₃ , Z ₄ And Z ₅ Represents a halogen atom. )
[0103]
That is, in the reaction step (F), an ester compound represented by the formula (IVa) can be produced from the halogen compound represented by the formula (IX) in four reaction steps.
[0104]
Further, in the reaction step (F), an ester compound represented by the formula (IVa) can be produced from the compound represented by the formula (XIV) in five reaction steps.
[0105]
The benzyl alcohol compound represented by the formula (X) can be produced by reacting the halogen compound represented by the formula (IX) with p-hydroxybenzyl alcohol, if necessary, in the presence of a base, a catalyst and a solvent.
[0106]
In this reaction, the use ratio of the compound represented by the formula (IX) and p-hydroxybenzyl alcohol is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range. Usually, the molar ratio is 0.5 to 1.5 times. Just fine.
[0107]
Examples of the solvent used in this reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene, aliphatic alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol and tert-butyl alcohol, acetonitrile and propionitrile and the like. Nitriles, esters such as ethyl acetate or ethyl propionate, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, chloroform or carbon tetrachloride Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyro Amides such as pyrrolidone or 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide, pyridine, acetic acid or water can be used, or a mixed solvent thereof can be used. Preferably, it is N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, acetone, tetrahydrofuran or acetonitrile.
[0108]
This reaction does not necessarily require a base, but may be carried out in the presence of a base. As the base used, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 4-dimethylaminopyridine, pyridine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] Organic tertiary amines such as -7-undecene; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide or potassium tert-butoxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate. Examples thereof include salts, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride. Triethanolamine, pyridine, sodium carbonate or potassium carbonate. The amount of the base to be used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range. However, it is usually sufficient to use a stoichiometric amount or an excess amount, and preferably a stoichiometric amount or about 1 to 5 times the amount. An excessive amount may be used.
[0109]
When organic bases such as triethylamine and pyridine are used, these can be used as a solvent by using them in a large excess.
[0110]
In this reaction, an alkali metal iodide such as potassium iodide can be used as a catalyst.
[0111]
In this reaction, the reaction is carried out at a temperature ranging from -30C to the reflux temperature in the reaction system, and preferably from 0C to 100C. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and the reaction substrate, the reaction is usually completed in 30 minutes to 24 hours.
[0112]
The obtained compound of the formula (X) is collected from the reaction solution by a usual post-treatment. For example, it can be obtained by adding an extraction solvent such as toluene, ethyl acetate or chloroform and water to the reaction solution, washing with water, and distilling off the solvent. The obtained compound of the formula (X) can be purified, if necessary, by an operation such as column chromatography or recrystallization.
[0113]
The compound represented by the formula (IX) and p-hydroxybenzyl alcohol used in this reaction are well-known compounds in the field of organic chemistry, and can be obtained as reagents from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., for example.
[0114]
The benzyl halide compound represented by the formula (XI) can be produced by reacting the benzyl alcohol compound represented by the formula (X) with a halogenating agent, if necessary, in the presence of a catalyst and a solvent.
[0115]
As the solvent used in this reaction, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or chlorobenzene, nitriles such as acetonitrile or propionitrile, esters such as ethyl acetate or ethyl propionate, diethyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran or dioxane; ketones such as acetone or methyl ethyl ketone; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, chloroform or carbon tetrachloride; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone or 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide, Etc. can be used down, or a mixed solvent thereof can be used. Preferably, it is toluene, xylene, chloroform or N, N-dimethylformamide.
[0116]
As the halogenating agent used in this reaction, thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, phosgene, diphosgene, triphosgene, oxalic acid chloride and the like can be used. Preferably, it is thionyl chloride.
[0117]
The amount of the halogenating agent used in this reaction is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range, but may be usually a stoichiometric amount or an excess thereof, preferably a normal stoichiometric amount or more. The amount may be about 1-3 times excessive.
[0118]
When thionyl chloride, phosphorus oxychloride, or the like is used, a large excess of these can be used as a solvent.
[0119]
In this reaction, a catalyst is not necessarily required, but the reaction may be carried out in the presence of a catalyst. Organic tertiary amines such as pyridine can be used as the catalyst. The amount of the catalyst used may be 0.0001 times the stoichiometric amount or an excess thereof, and preferably about 0.01 to 1 times the stoichiometric amount.
[0120]
In this reaction, the reaction is carried out at a temperature ranging from -30C to the reflux temperature in the reaction system, and preferably from 0C to 100C. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and the reaction substrate, the reaction is usually completed in 30 minutes to 24 hours.
[0121]
The obtained compound of the formula (XI) is collected from the reaction solution by a usual post-treatment. For example, it can be obtained by adding an extraction solvent such as toluene, ethyl acetate or chloroform and water to the reaction solution, washing with water, and distilling off the solvent. The obtained compound of the formula (XI) can be purified, if necessary, by an operation such as column chromatography or recrystallization.
[0122]
The compound represented by the formula (XII) can be produced by reacting the compound represented by the formula (XI) with the compound represented by the formula (VIII) in the presence of a base and a solvent, if necessary.
[0123]
In this reaction, the use ratio of the compound represented by the formula (XI) and the compound represented by the formula (VIII) is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range. What is necessary is just a ratio.
[0124]
Examples of the solvent used in this reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene, aliphatic alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol and tert-butyl alcohol, acetonitrile and propionitrile and the like. Nitriles, esters such as ethyl acetate or ethyl propionate, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, chloroform or carbon tetrachloride Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyro Amides such as pyrrolidone or 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide, pyridine, acetic acid or water can be used, or a mixed solvent thereof can be used. Preferably, it is N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, acetone, tetrahydrofuran or acetonitrile.
[0125]
This reaction does not necessarily require a base, but may be carried out in the presence of a base. As the base used, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 4-dimethylaminopyridine, pyridine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] Organic tertiary amines such as -7-undecene; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide or potassium tert-butoxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate. Examples thereof include salts, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride. Triethanolamine, pyridine, sodium carbonate or potassium carbonate. The amount of the base to be used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range. However, it is usually sufficient to use a stoichiometric amount or an excess amount, and preferably a stoichiometric amount or about 1 to 5 times the amount. An excessive amount may be used.
[0126]
When organic bases such as triethylamine and pyridine are used, these can be used as a solvent by using them in a large excess.
[0127]
In this reaction, the reaction is carried out at a temperature ranging from -30C to the reflux temperature in the reaction system, and preferably from 0C to 100C. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and the reaction substrate, the reaction is usually completed in 30 minutes to 24 hours.
[0128]
The obtained compound of the formula (XII) is collected from the reaction solution by a usual post-treatment. For example, it can be obtained by adding an extraction solvent such as toluene, ethyl acetate or chloroform and water to the reaction solution, washing with water, and distilling off the solvent. The obtained compound of the formula (XII) can be purified, if necessary, by an operation such as column chromatography or recrystallization.
[0129]
The compound represented by the formula (VIII) used in this reaction is a well-known compound in the field of organic chemistry, and can be obtained as a reagent from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., for example.
[0130]
The compound represented by the formula (IVa) can be produced by reacting the compound represented by the formula (XII) with a reducing agent, if necessary, in the presence of a solvent.
[0131]
In the reaction step for producing the compound represented by the formula (IVa) from the compound represented by the formula (XII), as a solvent used, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or chlorobenzene, methyl alcohol, Aliphatic alcohols such as ethyl alcohol or tert-butyl alcohol; nitriles such as acetonitrile or propionitrile; esters such as ethyl acetate or ethyl propionate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; methylene chloride; dichloroethane , Chloroform, carbon tetrachloride or the like; halogenated hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyla Toamido, N- methyl-2 such as amides or dimethyl sulfoxide, etc. pyrrolidone 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone can be used, or may be used a mixture of these solvents. Preferably, methanol, ethanol or tetrahydrofuran is used.
[0132]
Examples of the reducing agent used in this reaction include metal hydride complex compounds such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, borane compounds such as diborane, borane pyridine complex, borane tetrahydrofuran complex, and triethylsilane. And organotin hydrides such as tri-n-butyltin hydride. Preferably, it is sodium borohydride or the like.
[0133]
The amount of the reducing agent is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range, but may be usually a stoichiometric amount or an excess thereof, and is preferably 1 to 5 times the normal stoichiometric amount or more The amount may be excessively large.
[0134]
In this reaction, the reaction is carried out at a temperature ranging from -30C to the reflux temperature in the reaction system, and preferably from 0C to 100C. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and the reaction substrate, the reaction is usually completed in 30 minutes to 24 hours.
[0135]
The compound of the formula (IVa) thus obtained is collected from the reaction solution by a usual post-treatment. For example, it can be obtained by adding an extraction solvent such as toluene, ethyl acetate, diethyl ether or chloroform and water to a reaction solution, washing with water, and distilling off the solvent. The obtained compound of the formula (IVa) can be purified, if necessary, by an operation such as column chromatography or recrystallization.
[0136]
The compound represented by the formula (IVb) can be produced by reacting the compound represented by the formula (IVa) with a halogen compound represented by the formula (VII) in the presence of a base and a solvent, if necessary.
[0137]
In the reaction step for producing the compound represented by the formula (IVb) from the compound represented by the formula (IVa), for example, aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene or chlorobenzene, acetonitrile or Nitriles such as pionitrile, esters such as ethyl acetate or ethyl propionate, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, halogens such as methylene chloride, dichloroethane, chloroform or carbon tetrachloride Hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone or , 3-dimethyl-2-imidazo amides such as imidazolidinone, or the like may be used dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used. Preferably, toluene, chloroform or dichloromethane is used.
[0138]
In the reaction step of producing the compound represented by the formula (IVb) from the compound represented by the formula (IVa), examples of the halogen compound represented by the formula (VII) include acetyl chloride, acetyl bromide, propionyl chloride, n -Butyryl chloride, valeryl chloride, pivaloyl chloride, 3,3-dimethylbutyryl chloride, methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride and the like.
[0139]
The amount of the halogen compound to be used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range, but may be usually stoichiometric or an excess thereof, preferably 1 to 1 or more. The amount may be about 5 times excessive.
[0140]
This reaction does not necessarily require a base, but may be carried out in the presence of a base. As the base to be used, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 4-dimethylaminopyridine, pyridine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] Organic tertiary amines such as -7-undene, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, hydrogen Examples thereof include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, and preferred are triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium carbonate and potassium carbonate. The amount of the base to be used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range. However, it is usually sufficient to use a stoichiometric amount or an excess amount, and preferably a stoichiometric amount or about 1 to 5 times the amount. An excessive amount may be used.
[0141]
When organic bases such as triethylamine and pyridine are used, these can be used as a solvent by using them in a large excess.
[0142]
In this reaction, the reaction is carried out at a temperature ranging from -30C to the reflux temperature in the reaction system, and preferably from 0C to 100C. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and the reaction substrate, the reaction is usually completed in 30 minutes to 24 hours.
[0143]
The compound of the formula (IVb) thus obtained is collected from the reaction solution by a usual post-treatment. For example, it can be obtained by adding an extraction solvent such as toluene, ethyl acetate, diethyl ether or chloroform and water to a reaction solution, washing with water, and distilling off the solvent. The obtained compound of the formula (IVb) can be purified, if necessary, by an operation such as column chromatography or recrystallization.
[0144]
The compound represented by the formula (XV) can be produced by reacting the compound represented by the formula (XIV) with a halogenating agent, if necessary, in the presence of a catalyst and a solvent.
[0145]
As the solvent used in this reaction, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene or chlorobenzene, aliphatic alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol or tert-butyl alcohol, nitriles such as acetonitrile or propionitrile, acetic acid Esters such as ethyl or ethyl propionate, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, chloroform or carbon tetrachloride, pentane, hexane , Heptane or aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone or 1 Amides such as 3-dimethyl-2-imidazolidinone, or the like to be able to use dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof can be used. Preferably, it is carbon tetrachloride.
[0146]
Examples of the halogenating agent used in this reaction include imides such as N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide, and halogen compounds such as chlorine and bromine.
[0147]
The amount of the halogenating agent to be used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range, but may be usually a stoichiometric amount or an excess thereof, preferably a stoichiometric amount of 1 or more. The amount may be about 3 times excess.
[0148]
As the catalyst used in this reaction, for example, when imides are used as a halogenating agent, nitriles such as 2,2′-azobis (isobutyronitrile) or peroxides such as benzoyl peroxide are used. it can.
[0149]
The amount of the catalyst used may be 0.0001 times the stoichiometric amount or an excess thereof, preferably about 0.01 to 1 times the stoichiometric amount.
[0150]
When a halogen compound such as chlorine or bromine is used as the halogenating agent, the reaction can be performed under light irradiation.
[0151]
In this reaction, the reaction is carried out at a temperature ranging from -30C to the reflux temperature in the reaction system, and preferably from 0C to 100C. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and the reaction substrate, the reaction is usually completed in 30 minutes to 24 hours.
[0152]
The compound of the formula (XV) thus obtained is collected from the reaction solution by usual post-treatment. For example, it can be obtained by adding an extraction solvent such as carbon tetrachloride or chloroform and water to the reaction solution, washing with water, and distilling off the solvent. The obtained compound of the formula (XV) can be purified, if necessary, by an operation such as column chromatography or recrystallization.
[0153]
The compound represented by the formula (XIV) used in this reaction is a known compound and can be produced by a known method. For example, Journal of Organic Chemistry, Vol. 53, No. 17, pages 3936 to 3943 (1988), Synthesis, page 244 (1976), Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, No. 11, pp. 1043-1045 (1975)), Synthetic Communications, Vol. 5, No. 1, pp. 65-78, Chemie Chemke, Synthetic Communications, Vol. Chemical and Pharmaceutical Bul Letin), Vol. 20, No. 1, page 15 to page 20 (1972).
[0154]
The compound represented by the formula (XVI) can be produced by reacting the compound represented by the formula (XV) with the compound represented by the formula (VIII), if necessary, in the presence of a base and a solvent.
[0155]
The ratio of the compound represented by the formula (XV) to the compound represented by the formula (VIII) is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range. Good.
[0156]
Examples of the solvent used in this reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene, aliphatic alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol and tert-butyl alcohol, acetonitrile and propionitrile and the like. Nitriles, esters such as ethyl acetate or ethyl propionate, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, chloroform or carbon tetrachloride Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyro Amides such as pyrrolidone or 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide, pyridine, acetic acid or water can be used, or a mixed solvent thereof can be used. Preferably, it is N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, acetone, tetrahydrofuran or acetonitrile.
[0157]
This reaction does not necessarily require a base, but may be carried out in the presence of a base. As the base used, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 4-dimethylaminopyridine, pyridine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] Organic tertiary amines such as -7-undecene; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide or potassium tert-butoxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate. Examples thereof include salts, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride. Triethanolamine, pyridine, sodium carbonate or potassium carbonate. The amount of the base to be used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range. However, it is usually sufficient to use a stoichiometric amount or an excess amount, and preferably a stoichiometric amount or about 1 to 5 times the amount. An excessive amount may be used.
[0158]
When organic bases such as triethylamine and pyridine are used, these can be used as a solvent by using them in a large excess.
[0159]
In this reaction, the reaction is carried out at a temperature ranging from -30C to the reflux temperature in the reaction system, and preferably from 0C to 100C. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and the reaction substrate, the reaction is usually completed in 30 minutes to 24 hours.
[0160]
The obtained compound of the formula (XVI) is collected from the reaction solution by a usual post-treatment. For example, it can be obtained by adding an extraction solvent such as toluene, ethyl acetate or chloroform and water to the reaction solution, washing with water, and distilling off the solvent. The obtained compound of the formula (XVI) can be purified, if necessary, by an operation such as column chromatography or recrystallization.
[0161]
The compound represented by the formula (XVII) can be produced by reacting the compound represented by the formula (XVI), if necessary, in the presence of an acid and a solvent.
[0162]
Examples of the solvent used in this reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene, aliphatic alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol and tert-butyl alcohol, acetonitrile and propionitrile and the like. Nitriles, esters such as ethyl acetate or ethyl propionate, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, chloroform or carbon tetrachloride Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyro Amides such as pyrrolidone or 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide, pyridine, acetic acid or water can be used, or a mixed solvent thereof can be used. Preferably, it is methyl alcohol, ethyl alcohol, acetic acid or water.
[0163]
This reaction does not necessarily require an acid, but may be carried out in the presence of an acid. Examples of the acid used include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid and oxalic acid. The amount of the acid used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range. However, it is usually sufficient to use a stoichiometric amount or an excess amount, and preferably about 1 to 5 times the stoichiometric amount or more. An excessive amount may be used.
[0164]
When an acid such as hydrochloric acid or acetic acid is used, a large excess of these acids can be used as a solvent.
[0165]
In this reaction, the reaction is carried out at a temperature ranging from -30C to the reflux temperature in the reaction system, and preferably from 0C to 100C. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and the reaction substrate, the reaction is usually completed in 30 minutes to 24 hours.
[0166]
The obtained compound of the formula (XVII) is collected from the reaction solution by a usual post-treatment. For example, it can be obtained by adding an extraction solvent such as toluene, ethyl acetate or chloroform and water to the reaction solution, washing with water, and distilling off the solvent. The obtained compound of the formula (XVII) can be purified, if necessary, by an operation such as column chromatography or recrystallization.
[0167]
The compound represented by the formula (XII) can be produced by reacting the compound represented by the formula (XVII) and the compound represented by the formula (IX) in the presence of a base, a catalyst and a solvent, if necessary.
[0168]
In this reaction, the ratio of the compound represented by the formula (XVII) to the compound represented by the formula (IX) is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range. And it is sufficient.
[0169]
Examples of the solvent used in this reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene, aliphatic alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol and tert-butyl alcohol, acetonitrile and propionitrile and the like. Nitriles, esters such as ethyl acetate or ethyl propionate, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, chloroform or carbon tetrachloride Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane or cyclohexane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyro Amides such as pyrrolidone or 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide, pyridine, acetic acid or water can be used, or a mixed solvent thereof can be used. Preferably, it is N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, acetone, tetrahydrofuran or acetonitrile.
[0170]
This reaction does not necessarily require a base, but may be carried out in the presence of a base. As the base used, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 4-dimethylaminopyridine, pyridine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] Organic tertiary amines such as -7-undecene; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide or potassium tert-butoxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate. Examples thereof include salts, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride. Triethanolamine, pyridine, sodium carbonate or potassium carbonate. The amount of the base to be used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range. However, it is usually sufficient to use a stoichiometric amount or an excess amount, and preferably a stoichiometric amount or about 1 to 5 times the amount. An excessive amount may be used.
[0171]
When organic bases such as triethylamine and pyridine are used, these can be used as a solvent by using them in a large excess.
[0172]
This reaction does not necessarily require a catalyst, but may be carried out in the presence of a catalyst. As a catalyst to be used, an alkali metal iodide such as potassium iodide can be used.
[0173]
In this reaction, the reaction is carried out at a temperature ranging from -30C to the reflux temperature in the reaction system, and preferably from 0C to 100C. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and the reaction substrate, the reaction is usually completed in 30 minutes to 24 hours.
[0174]
The obtained compound of the formula (XII) is collected from the reaction solution by a usual post-treatment. For example, it can be obtained by adding an extraction solvent such as toluene, ethyl acetate or chloroform and water to the reaction solution, washing with water, and distilling off the solvent. The obtained compound of the formula (XII) can be purified, if necessary, by an operation such as column chromatography or recrystallization.
[0175]
The compound represented by the formula (IVa) can be produced as shown in the reaction step (F), and specific production examples are shown in Reference Production Examples 1 to 7 below.
[0176]
Next, a general method for formulating the N-benzylpiperidine derivative of the general formula (I) according to the present invention will be described in detail.
[0177]
When the compound of the present invention is used as an active ingredient of an insecticide, the compound of the present invention may be used as it is, but a carrier, a surfactant and other auxiliaries generally used for formulation as an auxiliary for agrochemicals are blended. Into various forms such as emulsions, suspensions, powders, granules, tablets, wettable powders, aqueous solvents, liquids, flowables, wettable powders, aerosols, pastes, oils, emulsions, etc. Can be formulated. The mixing ratio of these is usually 0.1 to 90 parts by weight of the active ingredient and 10 to 99.9 parts by weight of the pesticide adjuvant.
[0178]
As a carrier that can be used in the formulation, any one of a solid carrier and a liquid carrier can be used as long as it is commonly used for agricultural and horticultural drugs, and is not limited to a specific carrier. Such examples include, for example, solid carriers such as starch, activated carbon, soy flour, flour, wood flour, fish meal, animal and plant powders such as milk powder, talc, kaolin, bentonite, zeolite, diatomaceous earth, white carbon, clay, Mineral powders such as alumina, calcium carbonate, potassium chloride, and ammonium sulfate can be used.
[0179]
Examples of the liquid carrier include water; alcohols such as isopropyl alcohol and ethylene glycol; ketones such as cyclohexanone and methyl ethyl ketone; ethers such as propylene glycol monomethyl ether and diethylene glycol mono-n-butyl ether; and aliphatic carbons such as kerosene and light oil. Hydrogens; aromatic hydrocarbons such as xylene, trimethylbenzene, tetramethylbenzene, methylnaphthalene, and solvent naphtha; amides such as N-methyl-2-pyrrolidone; esters such as glycerin ester of fatty acid; soybean oil and rapeseed Vegetable oils such as oils. Two or more of these carriers can be used in combination.
[0180]
In addition, surfactants that can be used in formulation include nonionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, amphoteric surfactants, and the like. Can be used.
[0181]
Examples of nonionic surfactants include, for example, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene alkyl aryl ether, polyoxyethylene styryl phenyl ether, polyoxyethylene alkyl ester, polyoxyethylene sorbitan alkylate, polyoxyethylene phenyl Examples include ether polymers, polyoxyethylene alkylene aryl phenyl ethers, polyoxyethylene alkylene glycols, and polyoxyethylene polyoxypropylene block polymers.
[0182]
Examples of anionic surfactants include, for example, lignin sulfonate, alkyl aryl sulfonate, dialkyl sulfosuccinate, polyoxyethylene alkyl aryl ether sulfate, alkyl naphthalene sulfonate, polyoxyethylene styryl phenyl ether sulfate And the like.
[0183]
Examples of the cationic surfactant include, for example, an alkylamine salt and the like.
[0184]
Examples of amphoteric surfactants include, for example, quaternary ammonium salt alkyl betaines, amine oxides and the like.
[0185]
The surfactants that can be used in the preparation are not limited to these, and two or more of these surfactants can be used in combination.
[0186]
Other adjuvants include binders, thickeners, fixing agents, preservatives and fungicides, solvents, stabilizers for pesticide active ingredients, antioxidants, UV inhibitors, crystallization inhibitors, defoamers, and physical properties. An enhancer, a coloring agent, and the like may be added as needed, but are not limited to the auxiliary agents exemplified here.
[0187]
The binder, the thickener, and the fixing agent are not particularly limited, and examples thereof include the following. Starch, dextrin, cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylstarch, pullulan, sodium alginate, ammonium alginate, propylene glycol alginate, guar gum, locust bean gum, gum arabic, Xanthan gum, gelatin, casein, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, polyethylene glycol, ethylene / propylene block polymer, sodium polyacrylate, polyvinylpyrrolidone and the like.
[0188]
The insecticide preparation of the present invention obtained by the above method is used as follows.
[0189]
That is, it can be used as it is or after being diluted to a predetermined concentration with a diluent such as water. The application of various preparations containing the compound of the present invention, or a dilution thereof, is carried out by a commonly used application method, that is, spraying (eg, spraying, misting, atomizing, dusting, dusting, water application, box application) Etc.), soil application (for example, mixing, irrigation, etc.), surface application (for example, application, dressing, coating, etc.), dipping, bait and the like.
[0190]
The application rate of the insecticide of the present invention is not particularly limited, the concentration of the active ingredient, the type of insect pest or crop in the form of the preparation, the degree of damage by the insect, the place of application, the method of application, the time of application, the drug or fertilizer to be used in combination. Can be appropriately selected from a wide range according to various conditions such as the amount and type of ² The amount is about 0.001 to 100 g, preferably about 0.01 to 50 g.
[0191]
When the emulsion, wettable powder, flowable or the like is diluted with water and used, the application concentration is about 0.1 to 1000 ppm, preferably about 1 to 500 ppm, but is not limited thereto. . Granules, powders and the like are applied as they are without dilution.
[0192]
It is needless to say that the insecticide preparation of the present invention is sufficiently effective alone, but if necessary, other fertilizers, pesticides, for example, insecticides, acaricides, nematicides, fungicides, It can be mixed and used with antiviral agents, attractants, herbicides, plant growth regulators, synergists and the like.
[0193]
The insecticide of the present invention can be used, for example, for controlling the following pests. However, the application of the insecticide of the present invention is not limited to these pests.
[0194]
As Hemiptera [Hemiptera], for example, green rice leafhopper (Nephotettix cincticeps), Sejirounka (Sogatella furcifera), brown planthopper (Nilaparvata lugens), small brown planthopper (Laodelphax striatellus), bombardier helicopter bug (Riptortus clavatus), southern green stink bug (Nezara viridula), Nashigunbai (Stephanitis nashi), whitefly (Trialeurodes vaporariorum), cotton aphid (Aphis gossypiii), peach peach aphid (Myzus persicae), and Yonekai shiroshi (Unaspisyan) Such as.
[0195]
As Lepidoptera [Lepidoptera], for example, the apple leaf miner (Phyllonorycter ringoniella), diamondback moth (Plutella xylostella), Watamiga (Promalactis inonisema), apple Coca summer fruit tortrix (Adoxophyes orana), Chahamaki (Homona magnanima), soybean pod borer, Leguminivora glycinivorella (Leguminivora glycinivorella), leaf roller (Cnaphalocrocis medinalis, Chilo superessalis, Asterensis (Ostrinia furnacalis), Armyworm (Mamestra brassicae), Armyworm (Pseudoretia separ) ta), common cutworm (Spodoptera litura), Inetsutomushi (Parnara guttata), cabbage butterfly (Pieris rapae crucivora), Heliothis (Heliothis spp.), black cutworm (Agrotis ipsilon), such as the cotton bollworm (Helicoverpa armigera).
[0196]
As Coleoptera [Coleoptera], for example, cupreous chafer (Anomala cuprea), Japanese beetle (Popillia japonica), rice weevil (Echinocnemus squameus), rice water weevil (Lissorhoptrus oryzophilus), Inedorooimushi (Oulema oryzae), varied carpet beetle (Anthrenus verbasci), red flour (Tenebroides mauritanicus) , Weevil (Sitophilus zeamais), scorpion beetle (Epilachna vigintioctopunctata), adzuki weevil (Callosobruchus chinensis), pine nomadara kamiki Li (Monochamus alternatus), turtle beetle (Aulacophora femorilis), diabrotica (Diabrotica spp.) And the like.
[0197]
As Hymenoptera, for example, a wasp (Athalia rosae ruficornis), a lurichu range (Arge similis) and the like.
[0198]
Examples of the diptera [Diptera] include, for example, Culex pipiens fatigans, striped mosquitoes (Aedes spp.), Soybean flies (Asphondylia spp.), Scallops (Delia pratura), icae usa, usa, usa, usa, usa, mea, usa, usa, usa, usa, usa, usa, usa, usa, usa, usa,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, and,, , Rice fly (Agromyza oryzae), and fly (Lucilia spp.).
[0199]
Examples of the order Aphaniptera include flea (Pulex irritans), flea flea (Xenopsylla cheopis), and flea (Ctenocephalides canis).
[0200]
As the Thysanoptera, for example, Thrips thrips (Sirtothrips dorsalis), Thrips tabaci (Thrips tabaci), Thrips palmi (Thrips palmi), and Thrips thrips (Thomas thrips).
[0201]
Examples of lice (Anoplura) include, for example, white lice (Pediculs humanus corporis), white lice (Phthirius pubis), head lice (P. humamus capitos), and dog lice (Linognath sap, porphyra).
[0202]
Examples of the order Psocoptera include, for example, trocar (Tropium pulsatorium) and larva (Liposcelis bostrychophilus).
[0203]
As the Orthoptera, for example, mushrooms (Grylottalpa spp.), Locust locusts (Locusta migratoria), Obanya oka (Oxya yezoenia pierica gerania pirangia ganica ganica ganagia ganiga pirangia ganica ganiga pirangia germanica pirangia gerania)
[0204]
The termite pests include, for example, Yamato termites (Reticulitermes speratus) and house termites (Copterotermes formosanus).
[0205]
As the mites, for example, spider mite (Tetranychus urticae), Kanzawa spider mite (Tetranychus kanzawa), mandarin spider mite (Panonychus citri), apple spider mite (Panonychus ulmi), mandarin mite (Aculops pes), etc.
[0206]
As plant parasitic nematodes, for example, sweet potato nematode (Meloidogyne incognita), negusal nematode (Pratylenchus spp.), Soybean cyst nematode (Heterodera glycines) and the like.
[0207]
Other harmful animals, unpleasant animals, sanitary pests, and parasites include, for example, Gastropoda, Armadiplid. , Isopoda, Trichodictes spp. Lice such as Cimex spp. Bed Bugs such as, Boophilus microplus (Boophilus microplus), longicornis (Haemaphysalis longicornis), house dust mite (Ornithonyssus bacoti), Inuhinachimadani (Haemaphysalis campanulata), Demodex (Demodex folliculorum), animal parasitic mites such as Dermatophagoides acids, chicken mites (Dermanyssus gallinae ), Red beetle (Trombicula akamushi), sarcoptic mite (Sarcoptes scabiei) and the like.
[0208]
【Example】
Hereinafter, Production Examples of the compound of the general formula (I) according to the present invention will be described with reference to Reference Production Examples 1 to 13 and Examples 1 to 7.
[0209]
Reference Production Example 1
Production of ethyl N- (4-methoxymethoxybenzyl) piperidine-4-carboxylate
Embedded image

107.6 g (0.708 mol) of 4-methoxymethoxytoluene (XIV) and carbon tetrachloride in a 2 l (liter) four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C. 700 ml was charged and heated. At 70 ° C., a mixture of 126.0 g (0.708 mol) of N-bromosuccinimide and 11.5 g (70.8 mmol) of 2,2′-azobis (isobutyronitrile) was added in three portions. The mixture was heated and stirred at ℃ for 1 hour. The reaction mixture was cooled with ice water and insolubles were separated by filtration to obtain a filtrate containing a reaction intermediate. 111.2 g (0.708 mol) of ethyl piperidine-4-carboxylate and 107.3 g (1 .06 mol) and 400 ml of chloroform, and the filtrate obtained above was added dropwise at 7 ° C. over 30 minutes. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was poured into 3N hydrochloric acid to make it acidic, and the hydrochloric acid layer was treated with sodium hydroxide. The sodium hydroxide layer was extracted with toluene, washed with saturated saline, and the toluene layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure using a vacuum pump to obtain 152.5 g of a crude product (yield: 72%). ).
[0210]
Reference Production Example 2
Preparation of ethyl N- (4-hydroxybenzyl) piperidine-4-carboxylate
Embedded image

Ethyl N- (4-methoxymethoxybenzyl) piperidine-4-carboxylate 122 obtained in Reference Preparation Example 1 was placed in a 2 l four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C. 8.8 g (0.4 mol) and 200 ml of ethanol were added, and 300 ml of 3N hydrochloric acid was added dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was poured into 3N sodium hydroxide, and the precipitated solid was filtered, washed with water, and then with n-hexane to obtain 66.3 g of the title compound as white crystals (yield: 63%). 141-144 ° C.
[0211]
Reference Production Example 3
Production of ethyl N- (4-acetonyloxybenzyl) piperidine-4-carboxylate
Embedded image

Ethyl N- (4-hydroxybenzyl) piperidine-4-carboxylate obtained in Reference Production Example 2 in a 2 l four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C. 52. 6 g (0.2 mol), 550 ml of acetone, 33.1 g (0.24 mol) of potassium carbonate and 3.3 g (20 mmol) of potassium iodide were added, and 27.8 g (0.3 mol) of chloroacetone was obtained at 4 ° C. under nitrogen replacement. Was dropped. After stirring at room temperature for 10 hours, the reaction mixture was poured into cold water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure of a vacuum pump to obtain 53.5 g of a crude product (yield 84%).
[0212]
Reference Production Example 4
Production of ethyl N- [4- (2-hydroxypropyloxy) benzyl] piperidine-4-carboxylate
Embedded image

Ethyl N- (4-acetonyloxybenzyl) piperidine-4-carboxylate obtained in Reference Production Example 3 in a 500 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C. 6.0 g (19 mmol) and 30 ml of ethanol were added, and 0.4 g (10 mmol) of sodium borohydride was added in two portions at 10 ° C. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was poured into ice water and extracted twice with ethyl acetate. Then, the mixture was washed with saturated saline and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure using a vacuum pump. 6.0 g of the obtained crude product was purified by chromatography on silica gel (trade name: silica gel 60H, manufactured by Merck) using a toluene-acetone mixture (solvent volume ratio: toluene: acetone = 5: 1) as a developing solvent to give an oil. As a result, 4.9 g of the title compound was obtained (yield: 82%).
[0213]
Reference Production Example 5
Production of p-acetonyloxybenzyl alcohol
Embedded image

In a 200 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C., 8 g (64.5 mmol) of p-hydroxybenzyl alcohol, acetone as a solvent and 10.7 g of potassium carbonate (77. 4 mmol), 7.8 g (83.9 mmol) of chloroacetone and a catalytic amount of potassium iodide were added. After heating and refluxing the reaction mixture for 2 hours, insolubles were filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure using a vacuum pump. The obtained crude product was purified by silica gel (trade name: silica gel 60H, manufactured by Merck) using a toluene-acetone mixture (solvent volume ratio: toluene: acetone = 4: 1) as a developing solvent, and the title compound was converted to an oil. 8.25 g was obtained as a product (yield: 71%).
[0214]
Reference Production Example 6
Production of p-acetonyloxybenzyl chloride
Embedded image

3.0 g (16.7 mmol) of p-acetonyloxybenzyl alcohol obtained in Reference Production Example 5 in a 50 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser, and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C., a solvent Then, chloroform and pyridine (3 drops) were added, and thionyl chloride (2.4 g, 20 mmol) was added dropwise at room temperature. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was washed with a 5% sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure using a vacuum pump to obtain 3.0 g of a crude product. (91% yield)
[0215]
Reference Production Example 7
Production of ethyl N- (4-acetonyloxybenzyl) piperidine-4-carboxylate
Embedded image

3.1 g (20 mmol) of ethyl piperidine-4-carboxylate, 2.4 g (24 mmol) of triethylamine and 20 ml of tetrahydrofuran in a 50 ml capacity four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C. Was added, and 3.7 g (20 mmol) of p-acetonyloxybenzyl chloride obtained in Reference Production Example 6 was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure using a vacuum pump. 9 g was obtained (80% yield).
[0216]
Reference Production Example 8
Production of 4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine
Embedded image

a) Preparation of N-trimethylsilyl isonipecotic acid ethyl ester
In a 1-liter four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C., 25.8 g (0.164 mol) of ethyl isonipecotate, 360 ml of diethyl ether and 17.4 g of triethylamine ( 0.172 mol), and the inside of the reaction system was replaced with nitrogen gas and cooled with ice water. At 10 ° C., a mixed solution of 18.9 g (0.174 mol) of trimethylsilyl chloride and 25 ml of diethyl ether was added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, the precipitated crystals were filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure of a vacuum pump to obtain 34.2 g of a crude product. The crude product was distilled under reduced pressure (boiling point: 106 to 109 ° C./4 mmHg) to obtain 31.5 g of the title compound (yield: 84%).
[0219]
b) Preparation of 4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine
0.5 g (2.3 mmol) of p-bromotrifluoromethoxybenzene, 2.5 ml of tetrahydrofuran, magnesium 1 in a 300 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C. After adding 0.4 g (57.6 mmol) and 0.01 g of iodine, the inside of the reaction system was replaced with nitrogen gas. After stirring at 64 ° C. for 10 minutes, 50 ml of tetrahydrofuran was added, and at 64 ° C., 5.3 g (23 mmol) of ethyl N-trimethylsilylisonipecotate, 12.9 g (53.4 mmol) of 4-trifluoromethoxybromobenzene and tetrahydrofuran 50 ml of the mixed solution was added dropwise. After stirring at reflux for 2 hours, the reaction mixture was cooled with ice water, poured into an ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. After washing with saturated sodium bicarbonate and then with saturated saline, drying over anhydrous sodium sulfate and distilling off the solvent under reduced pressure of a vacuum pump gave 10.0 g of the title compound (100% yield). ).
[0218]
Reference Production Example 9
Production of 4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine hydrochloride
Embedded image

The 4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine obtained in Reference Production Example 8 was placed in a 50-ml four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser, and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C. 2.9 g (6.7 mmol), 10 ml of diethyl ether and 10 ml of n-hexane were added, and hydrochloric acid gas was introduced at room temperature for 30 minutes with stirring. The precipitated crystals of the obtained reaction mixture were filtered to obtain 2.0 g of the title compound (yield: 63%). 217-221 ° C (decomposition). ¹ H-NMR (δ ppm / CD ₃ C OC D ₃ ): 1.6 (2H, d, J = 13.8 Hz), 1.9 to 2.2 (2H, m), 3.0 to 3.2 (3H, m), 3.4 to 3.6 (2H, d, J = 12.6 Hz), 7.2 to 7.8 (8H, m).
[0219]
Reference Production Example 10
Production of 1- (4-tolyloxy) -2-propanol
Embedded image

In a 300 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C., 9.8 g (60 mmol) of 1- (4-tolyloxy) acetone and 60 ml of methanol were added, and hydrogen was added at room temperature. 1.2 g (32 mmol) of sodium borohydride was added in three portions. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was poured into ice water, extracted with toluene, the toluene layer was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the title compound was distilled off under reduced pressure using a vacuum pump to remove the solvent. 9.1 g was obtained as an oil (yield 91%). ¹ H-NMR (δ ppm / CD ₃ Cl): 1.3 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.3 (3H, s), 3.7 to 3.9 (2H, m), 4.1 to 4.2 (1H, m), 6.8-7.1 (4H, m).
[0220]
Reference Production Example 11
Production of 2-acetoxy-1- (4-tolyloxy) propane
Embedded image

In a 100 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C., 4.0 g (24 mmol) of 1- (4-tolyloxy) 2-propanol obtained in Reference Production Example 10. ), 30 ml of toluene and 2.9 g (29 mmol) of triethylamine were added. At 8 ° C., 1.9 g (24 mol) of acetyl chloride was added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with toluene. The toluene layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure of a vacuum pump. The obtained crude product was purified by silica gel chromatography (trade name: silica gel 60H, manufactured by Merck) using an n-hexane-acetone mixture (solvent volume ratio n-hexane: acetone = 50: 1) as a developing solvent. 2.6 g of the title compound was obtained as an oil (yield 52%).
[0221]
Reference Production Example 12
Production of 2-methanesulfonyloxy-1- (4-tolyloxy) propane
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In a 200 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C., 6.6 g (40 mmol) of 1- (4-tolyloxy) -2-propanol obtained in Reference Production Example 10. ), 50 ml of toluene and 4.8 g (48 mmol) of triethylamine were added. At 3 ° C., 5.9 g (52 mol) of methanesulfonyl chloride was added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was poured into saturated sodium hydrogen carbonate solution and extracted with toluene. The toluene layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure of a vacuum pump. The obtained crude product was purified by silica gel (trade name: silica gel 60H, manufactured by Merck) using a toluene-acetone mixture (solvent volume ratio: toluene: acetone = 20: 1) as a developing solvent, and the title compound was converted to an oil. As a result, 9.1 g was obtained (yield: 93%). ¹ H-NMR (δ ppm / CD ₃ Cl): 1.5 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.3 (3H, s), 3.1 (3H, s), 3.9 to 4.1 (2H, m), 5 0.0-5.1 (1H, m), 6.7-7.1 (4H, m).
[0222]
Reference Production Example 13
Production of 4- (2-acetoxypropyloxy) benzyl bromide
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2.6 g of 2-acetoxy-1- (4-tolyloxy) propane obtained in Reference Production Example 11 in a 100 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser, and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C. 12.5 mmol) and 20 ml of carbon tetrachloride. At 70 ° C., a mixture of 2.2 g (12.5 mmol) of N-bromosuccinimide and 0.2 g (1.3 mmol) of 2,2′-azobis (isobutyronitrile) was added in three portions. The mixture was heated and stirred at 30 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure of a vacuum pump to obtain 2.9 g of a crude product (81% yield).
[0223]
Example 1
Production of N- [4- (2-hydroxyethoxy) benzyl] -4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine (Compound No. 4)
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In a 50 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C., 3.6 g of 4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine hydrochloride (7. 6 mmol), 1.8 g (7.6 mmol) of 4- (2-hydroxyethoxy) benzyl bromide, 2.3 g (22.8 mmol) of triethylamine and 15 ml of tetrahydrofuran were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture for extraction. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure of a vacuum pump. The resulting crude product is purified by chromatography on silica gel (trade name: silica gel 60H, manufactured by Merck) using a chloroform-methanol mixed solution (solvent volume ratio: chloroform: methanol = 30: 1) as a developing solvent to give an oil. 1.8 g of the title compound was obtained (40% yield). ¹ H-NMR (δ ppm / CDCl ₃ ): 1.4 to 1.7 (4H, m), 2.0 to 2.2 (2H, m), 2.3 to 2.4 (1H, m), 3.0 (2H, d, J) = 11.6 Hz), 3.5 (2H, s), 4.0 (2H, t), 4.1 (2H, t), 6.8-7.5 (12H, m).
[0224]
Example 2
Production of N- [4- (2-hydroxypropyloxy) benzyl] -4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine (Compound No. 11)
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1.1 g (45.9 mmol) of magnesium and 11.4 g of p-bromotrifluoromethoxybenzene in a 200-ml four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C. under a nitrogen atmosphere. (47.4 mmol), a catalytic amount of iodine and 50 ml of tetrahydrofuran to prepare a Grignard reagent. At 65 ° C., 4.9 g (15.3 mmol) of ethyl N- [4- (2-hydroxypropyloxy) benzyl] piperidine-4-carboxylate was added dropwise, and the mixture was stirred under heating and reflux for 1 hour. The reaction mixture was poured into a cold aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. Then, the mixture was washed with saturated saline and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure using a vacuum pump. The obtained crude product (9.0 g) was purified by chromatography on silica gel (trade name: silica gel 60H, manufactured by Merck Ltd.) using a chloroform-methanol mixed solution (solvent volume ratio: chloroform: methanol = 30: 1) as a developing solvent to give an oil. As a product, 6.3 g of the title compound was obtained (yield: 69%). ¹ H-NMR (δ ppm / CDCl ₃ ): 1.3 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.4 to 1.6 (4H, m), 1.9 to 2.1 (2H, m), 2.3 to 2.5 (2H, m), 2.9 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.5 (2H, s), 3.7 to 4.0 (2H, m), 4.1 to 4.3 (1H, m), 6.8-7.5 (12H, m).
[0225]
Example 3
Production of N- [4- (2-hydroxypropyloxy) benzyl] -4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine N-oxide (Compound No. 12)
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N- [4- (2-hydroxypropyloxy) benzyl] -4- [bis (4-trifluoro) was placed in a 50-ml four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C. [Methoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine (Compound No. 11) (1.95 g, 3.2 mmol) and chloroform (15 ml) were added. 0.75 g (4.48 mmol) of m-chloroperbenzoic acid was added at 5 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The obtained reaction mixture was poured into a 1N sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure of a vacuum pump. 2.0 g of the obtained crude product was purified by chromatography on silica gel (trade name: silica gel 60H, manufactured by Merck Ltd.) using a chloroform-methanol mixed solution (solvent volume ratio: chloroform: methanol = 10: 1) as a developing solvent to give an oil. 1.6 g of the title compound was obtained as a product (yield: 80%). Melting point 100-103 [deg.] C. ¹ H-NMR (δ ppm / CDCl ₃ ): 1.3 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.3 to 1.4 (2H, m), 2.3 to 2.7 (3H, m), 3.1 to 3.3 (4H, m), 3.7 to 4.0 (2H, m), 4.1 to 4.3 (1H, m), 4.4 (2H, s) 6.8 to 7.6 (12H, m) m).
[0226]
Example 4
Production of N- [4- (2-methanesulfonyloxypropyloxy) benzyl] -4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine (Compound No. 24)
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4.71 g (10 mmol) of 4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine hydrochloride in a 50 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C. , 4- (2-methanesulfonyloxypropyloxy) benzyl bromide (3.23 g, 10 mmol), triethylamine 3.03 g (30 mmol) and tetrahydrofuran (15 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture for extraction. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure of a vacuum pump. The obtained crude product was purified by silica gel (trade name: silica gel 60H, manufactured by Merck) using a toluene-acetone mixture (solvent volume ratio: toluene: acetone = 5: 1) as a developing solvent to give an oil. 2.98 g of the title compound were obtained (44% yield). ¹ H-NMR (δ ppm / CDCl ₃ ): 1.4 to 1.6 (4H, m), 1.5 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.9 to 2.1 (2H, m), 2.3 to 2.4 (1H, m), 2.9 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.1 (3H, s), 3.5 (2H, s), 4.0 to 4.2 (2H, m ) 5.0-5.2
(1H, m), 6.8-7.5 (12H, m).
[0227]
Example 5
Production of N- [4- (2-acetoxypropyloxy) benzyl] -4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine (Compound No. 18)
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5.66 g (12 mmol) of 4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine hydrochloride in a 100 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C. , 4- (2-acetoxypropyloxy) benzyl bromide (3.6 g, 12.5 mmol), triethylamine (3.6 g, 36 mmol) and chloroform (30 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water and chloroform were added to the reaction mixture for extraction. The chloroform layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure of a vacuum pump. The obtained crude product is purified by chromatography on silica gel (trade name: silica gel 60H, manufactured by Merck Ltd.) using a chloroform-methanol mixture (solvent volume ratio: chloroform: methanol = 100: 1) as a developing solvent to give an oil. 3.0 g of the title compound was obtained (yield 39%).
[0228]
Example 6
Production of N- [4- (2-hydroxy-2-methylpropyloxy) benzyl] -4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine (Compound No. 29)
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0.44 g of 4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine hydrochloride in a 30 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C. (0.4 g). 93 mmol), 0.24 g (0.93 mmol) of 4- (2-hydroxy-2-methylpropyloxy) benzyl bromide, 0.28 g (2.8 mmol) of triethylamine and 10 ml of tetrahydrofuran were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture for extraction. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure of a vacuum pump. The obtained crude product was purified by silica gel (trade name: silica gel 60H, Merck) using a toluene-acetone mixture (solvent volume ratio: toluene: acetone = 3: 1) as a developing solvent to give an oil. 0.22 g of the title compound was obtained (39% yield). ¹ H-NMR (δ ppm / CDCl ₃ ): 1.3 (6H, s), 1.3-1.6 (4H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.3-2.4 (1H, m), 2.9 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.5 (2H, s), 3.8 (2H, s), 4.1 (2H, t), 6.8 to 7.5 ( 12H, m).
[0229]
Example 7
Production of N- [4- (2-hydroxy-3-methoxypropyloxy) benzyl] -4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine (Compound No. 36)
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2.6 g of 4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine hydrochloride in a 50 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer capable of measuring up to 100 ° C. (5. 5 mmol), 1.4 g (5 mmol) of 4- (2-hydroxy-3-methoxypropyloxy) benzyl bromide, 1.5 g (15 mmol) of triethylamine and 20 ml of tetrahydrofuran were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture for extraction. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure of a vacuum pump. The obtained crude product was purified by chromatography on silica gel (trade name: silica gel 60H, manufactured by Merck Ltd.) using a chloroform-methanol mixed solution (solvent volume ratio: chloroform: methanol = 25: 1) as a developing solvent to give an oil. 2.2 g of the title compound were obtained (yield 71%). ¹ H-NMR (δ ppm / CDCl ₃ ): 1.3 (6H, s), 1.3-1.6 (4H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.3-2.6 (2H, m), 2.9 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.4 (3H, s), 3.5 (2H, s), 3.5 to 3.6 (2H, m), 3.9 to 4.1 (2H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 6.8-7.5 (12H, m).
[0230]
Table 3 shows the compounds obtained in the above Examples 1 to 7 and the compounds of the present invention produced in the same manner as in these Examples. The compound numbers in Table 3 are also referred to in Tables 4, 5, 6, and 7.
[0231]
Of each compound ¹ For the measurement of H-NMR spectrum data, tetramethylsilane (TMS) was used as a standard substance, and CDCl was used as a solvent. ₃ Was used.
[0232]
[Table 3]

[0233]
Formulation example
Next, preparation examples of the compound of the general formula (I) according to the present invention will be shown. "Parts" in the preparation examples represent parts by weight.
[0234]
The additives and addition ratios of the following formulation examples are not limited to these formulation examples, but can be varied over a wide range.
[0235]
Formulation Example 1 Emulsion
10 parts of the compound of the present invention (Compound No. 4) was dissolved in 45 parts of Solvesso 150 and 35 parts of N-methyl-2-pyrrolidone, and 10 parts of Solpol 3005X (manufactured by Toho Chemical Co., Ltd.) was added thereto, followed by stirring and mixing. Thus, a 10% emulsion was obtained.
[0236]
Formulation Example 2 wettable powder
20 parts of the compound of the present invention (Compound No. 11) was added to a mixture of 2 parts of sodium lauryl sulfate, 4 parts of sodium ligninsulfonate, 20 parts of white carbon and 54 parts of clay, and the mixture was stirred and mixed with a juice mixer to give 20% water. A sum was obtained.
[0237]
Formulation Example 3 Granules
To 5 parts of the compound of the present invention (Compound No. 12), 2 parts of sodium dodecylbenzenesulfonate, 2 parts of carboxymethylcellulose, 2 parts of sodium lauryl sulfate, 10 parts of bentonite, and 79 parts of clay were added and sufficiently stirred and mixed. An appropriate amount of water was added, and the mixture was further stirred, granulated by a granulator, and dried by ventilation to obtain 5% granules.
[0238]
Formulation Example 4 Powder
1 part of the compound of the present invention (Compound No. 18) is dissolved in 2 parts of soybean oil, 5 parts of white carbon, 0.3 parts of isopropyl acid phosphate (PAP) and 91.7 parts of clay are added, and the mixture is stirred and mixed with a juice mixer. 1% powder was obtained.
[0239]
Formulation Example 5 Flowable
20 parts of the compound of the present invention (Compound No. 11), 20 parts of water containing 2 parts, 1 part and 0.2 parts of polyoxyethylene alkyl ether, sodium dialkyl sulfosuccinate and Proxel GXL are mixed, and wet milling is performed using a dyno mill. Thereafter, the mixture was mixed with 60 parts of water containing 8 parts and 0.32 parts of propylene glycol and xanthan gum to obtain a 20% suspension in water.
[0240]
Test example
Next, Test Examples show that the compound of the present invention is useful as an active ingredient of an insecticide. The following compounds described in U.S. Pat. No. 5,569,664 were used as comparative compounds, and a comparative insecticidal test was performed on Spodoptera litura, Konaga and Chahamaki.
Comparative compound
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[0241]
Test Example 1 Rapid-acting insecticidal test against Spodoptera litura
A solution of acetone, xylene, and solpol 700HD (manufactured by Toho Chemical Co., Ltd.) was added to each of the compounds of the present invention, and then suspended in ion-exchanged water to prepare a drug solution (10 ppm). Cabbage leaf pieces (diameter 8 cm) were immersed in this solution and air-dried. Put the leaf pieces into a plastic cup covered with filter paper, release 10 third-instar larvae of Spodoptera litura, which are resistant to synthetic pyrethroids, organophosphates, carbamates and chitin synthesis inhibitors. Then, it was left still in a constant temperature room at 25 ° C. Three days after the treatment, the mortality of Spodoptera litura was examined. Table 4 shows the test results.
[0242]
[Table 4]

[0243]
Test Example 2 Insecticidal test on Spodoptera litura
Acetone, xylene and a solution of Solpol 700HD (manufactured by Toho Chemical Co., Ltd.) were added to each of the compounds of the present invention, and then suspended in ion-exchanged water to prepare a drug solution (1 ppm). Cabbage leaf pieces (diameter 8 cm) were immersed in this solution and air-dried. Put the leaf pieces into a plastic cup covered with filter paper, release 10 third-instar larvae of Spodoptera litura, which are resistant to synthetic pyrethroids, organophosphates, carbamates and chitin synthesis inhibitors. Then, it was left still in a constant temperature room at 25 ° C. Six days after the treatment, the mortality of Spodoptera litura was examined. Table 5 shows the test results.
[0244]
[Table 5]

[0245]
Test Example 3 Insecticidal test against Japanese moth
A solution of acetone, xylene, and solpol 700HD (manufactured by Toho Chemical Co., Ltd.) was added to each of the compounds of the present invention, and then suspended in ion-exchanged water to prepare a drug solution (10 ppm). Cabbage leaf pieces (diameter 8 cm) were immersed in this solution and air-dried. The leaf pieces are placed in a plastic petri dish covered with filter paper, and ten third-instar larvae of the Japanese moth, which are resistant to synthetic pyrethroids, organophosphates, carbamates, and chitin synthesis inhibitors, are released, and the lid is placed on the plate. The sample was allowed to stand still in a constant temperature room at ° C. Six days after the treatment, the mortality of the diamondback moth was examined. Table 6 shows the test results.
[0246]
[Table 6]

[0247]
Test Example 4 Insecticidal test on Chahamaki
A solution of acetone, xylene, and solpol 700HD (manufactured by Toho Chemical Co., Ltd.) was added to each of the compounds of the present invention, and then suspended in ion-exchanged water to prepare a drug solution (10 ppm). Tea leaves (5 sheets) were immersed in this chemical solution and air-dried. The leaves are placed in a plastic petri dish, and ten third-instar larvae of Chahamaki, which are resistant to synthetic pyrethroids, organophosphates, carbamates and chitin synthesis inhibitors, are released, covered, and kept at 25 ° C. in a constant temperature room. Was left still. Six days after the treatment, the mortality of Chahamaki was investigated. Table 7 shows the test results.
[0248]
[Table 7]

[0249]
【The invention's effect】
The novel N-benzylpiperidine derivative of the present invention has an excellent insecticidal activity against resistant pests as shown in the above Test Examples, and has a significantly lower dose than conventional piperidine compounds. And excellent and quick insecticidal activity.

Claims (9)

General formula (I)

[In the formula, two Xs may be the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower haloalkyl group, a lower haloalkoxy group, a lower haloalkylthio group or a lower alkylsulfonyloxy group, and R ₁ and R ₂ May be the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower haloalkyl group, a lower halocycloalkyl group or a lower alkoxyalkyl group, and A represents a hydrogen atom, a lower alkylcarbonyl group or a lower alkylsulfonyl group; A n-benzylpiperidine derivative, an N-oxide thereof or a salt thereof. In the general formula (I), two Xs may be the same or different, and represent a lower haloalkyl group or a lower haloalkoxy group, and R ₁ and R ₂ may be the same or different and include a hydrogen atom, a lower alkyl group, The N-benzylpiperidine derivative according to claim 1, wherein A represents a hydrogen atom, a lower alkylcarbonyl group or a lower alkylsulfonyl group, and n represents an integer of 1 to 3. N-oxide or a salt thereof. 2. N-benzylpiperidine according to claim 1, which is N- [4- (2-hydroxyethoxy) benzyl] -4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine, its N-oxide or a salt thereof. Derivatives. N-benzyl according to claim 1, which is N- [4- (2-hydroxypropyloxy) benzyl] -4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine, its N-oxide or a salt thereof. Piperidine derivatives. N-benzyl according to claim 1, which is N- [4- (2-acetoxypropyloxy) benzyl] -4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine, its N-oxide or a salt thereof. Piperidine derivatives. The N- [4- (2-hydroxy-2-methylpropyloxy) benzyl] -4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine, its N-oxide or its salt. N-benzylpiperidine derivative of The N- [4- (2-hydroxy-3-methoxypropyloxy) benzyl] -4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine, its N-oxide or its salt. N-benzylpiperidine derivative of N- [4- (2-methanesulfonyloxypropyloxy) benzyl] -4- [bis (4-trifluoromethoxyphenyl) hydroxymethyl] piperidine, an N-oxide thereof or a salt thereof. -Benzylpiperidine derivatives. An insecticide, acaricide or nematicide containing the N-benzylpiperidine derivative according to any one of claims 1 to 8, its N-oxide or a salt thereof as an active ingredient.