【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、経口カルバペネム系抗生剤を含有する経口製剤に係り、詳細には、含有される有効成分である経口カルバペネム系抗生剤の服用時の不快な味を遮断し、服用後、胃中で速やかに有効成分を溶出すると共に、製剤の経時的安定性に優れた経口カルバペネム系抗生剤を含有経口製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
経口カルバペネム系抗生剤の一つに、次式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
で示されるピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートがある。
【０００５】
この式（Ｉ）で示される経口カルバペネム系抗生剤は、極めて幅広い抗菌スペクトルと、強力な殺菌活性を有し、カルバペネム系抗生剤で問題とされている腎デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ−Ｉ）に対する抵抗性も強く、消化管からの吸収性が良好な抗菌剤であり、今後の開発が強く望まれている抗生物質である。しかしながら、このカルバペネム系抗生剤自身には、苦味および特異的な味があり、服用時に不快感を与え、服用者のコンプライアンスに影響を及ぼすことが懸念される。特にその苦味の閾値は、７０μｇ／ｍｌと微量なものである。
【０００６】
上記の式（Ｉ）で示される経口カルバペネム抗生剤は、３位のエステル基が加水分解された遊離カルボン酸化合物として抗菌活性を示す。したがって、例えば、抗菌活性を発揮する有効投与量として、活性体である遊離カルボン酸化合物１００ｍｇ［経口カルバペネム抗生剤（Ｉ）として約１３０ｍｇ含有に相当する］を含有する１ｇ顆粒製剤は、１０ｍｌの水で服用した場合には、約０．５％の経口カルバペネム抗生剤（Ｉ）の溶出で、すでに苦味の閾値に到達してしまうものである。
【０００７】
また、上記式（Ｉ）で示される経口カルバペネム抗生剤は、水分に対して不安定なものであり、製剤化に当たっては、一般的な湿式造粒法などにより製造した錠剤は保存安定性が悪い。そのため、乾式圧縮造粒法により、経時的な溶出遅延を軽減させた速崩壊性を示す経口製剤が提案されているが、短時間で錠剤を服用できない幼児、あるいは嚥下に障害をもつ患者に対しては、服用感およびコンプライアンスに対して考慮された錠剤ではない。
【０００８】
さらに、上記式（Ｉ）で示される経口カルバペネム抗生剤は、他の成分との接触による失活も懸念されている。したがって、単に服用時の苦味等の不快感を抑制するために一般的な甘味料あるいは、香料、さらには調剤を目的とした粉末製剤もしくは顆粒製剤は、推奨しうるものではない。例えば、式（Ｉ）の経口カルバペネム抗生剤とクエン酸の混合物を４０℃／７５％湿度条件下に２週間保存したサンプルは、式（Ｉ）の経口カルバペネム抗生剤単独サンプルと比較して、大幅な失活が認められている。
【０００９】
加えて、一般に、抗生物質の経口製剤化に際しては、製剤から有効成分の放出性が良好であり、消化管から有効成分である化合物が効率よく吸収され、早期の段階で有効血中濃度を維持し、原因菌に対する抗菌または殺菌活性を持続させることが必要とされる。したがって、上記の経口カルバペネム化合物についても、服用時の苦味を抑えた経口製剤を調製するに際しては、製剤の保存安定性に優れ、また副原料との配合変化がなく、かつ製剤からの有効成分の放出性が良好であり、消化管から効率よく吸収される経口製剤であることが必要である。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記の点に鑑み、式（Ｉ）で示される経口カルバペネム系抗生剤を含有する経口製剤であって、服用時の苦味を抑えると共に、製剤から有効成分の放出性良好であり、製剤の経時的安定性がよく、製剤中に分解物を生じることなく、配合変化に優れ、さらに抗菌活性の低下を起こさないカルバペネム系抗生剤についての経口投与製剤を提供することを課題とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
かかる課題を解決するための請求項１に記載の発明は、有効成分として、ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを５〜８０重量％含有し、胃溶性コーティング基剤によりコーティングしたことを特徴とする、苦味をマスキングしたカルバペネム系抗生剤含有経口顆粒製剤である。
【００１２】
また、請求項２に記載の本発明は、請求項１に記載の発明において、胃溶性コーティング基剤が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥまたはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートである苦味をマスキングしたカルバペネム系抗生剤含有経口顆粒製剤である。
【００１３】
すなわち、本発明の基本態様は、製剤の服用時にみられる苦味等による不快感を、胃溶性コーティング基剤、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥまたはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等によりコーティングを行うことでマスキングすると共に、胃内において速やかに製剤から有効成分である式（Ｉ）のカルバペネム化合物を放出させることを特徴とする経口顆粒製剤である。
【００１４】
この場合において、胃溶性コーティング基剤中にさらに可塑剤を配合させることも可能であり、そのような可塑剤としては、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ショ糖脂肪酸エステルであり、その配合量が、０〜３０重量％である。
【００１５】
上記により提供される本発明の苦味をマスキングしたカルバペネム系抗生剤含有経口顆粒製剤は、さらに賦形剤、水溶性高分子化合物、および甘味料および／または香料と共に分散することにより、より効果的に苦味をマスキングすることができ、また少量の水で速やかに分散できることが判明した。
【００１６】
したがって、本発明のより好ましい請求項５に記載の発明は、上記した請求項１ないし４のいずれかに記載の顆粒剤を賦形剤、水溶性高分子化合物、および甘味料および／または香料と共に分散してなる苦味をマスキングしたカルバペネム系抗生剤含有経口製剤である。
【００１７】
この場合において、水溶性高分子化合物としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳとカルメロースナトリウムとの１０：１混合物（商品名：オイドラギットＲＤ）が特に好ましいものであることが判明した。したがって、請求項６に記載の本発明は、請求項５に記載の発明において、水溶性高分子化合物としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳとカルメロースナトリウムとの１０：１混合物（商品名：オイドラギットＲＤ）からなるものである苦味をマスキングしたカルバペネム系抗生剤含有経口製剤である。
【００１８】
また、請求項７に記載の本発明は、請求項５に記載の発明において、賦形剤が、マンニトール、乳糖、白糖、還元麦芽糖、キシリトール、エリスリトールから選択されるものであり、請求項８に記載の本発明は、甘味料が、アスパルテーム、サッカリン、グリチルリチン酸ジカリウムまたはステビオール配糖体含有物から選択されるものである苦味をマスキングしたカルバペネム系抗生剤含有経口製剤である。
【００１９】
さらに、服用時における口腔内で不快感を感じない顆粒剤の粒子経は一般的に１００μ以下とされているが、本発明が提供する製剤は、少量の水でスラリー状に懸濁した場合には、粒径が２５０μ程度までの大きさでも、服用時に不快感が生じないものであることが判明した。したがって、請求項９に記載の本発明は、請求項１ないし８に記載の発明において、その粒子経が２５０μ以下の苦味をマスキングしたカルバペネム系抗生剤含有経口製剤である。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明が提供するカルバペネム系抗生剤を含有する経口顆粒製剤は、基本的には、有効成分として式（Ｉ）で示される経口カルバペネム系抗生剤を、製剤学上一般的に汎用されている賦形剤と共に５〜８０重量％含有し、胃溶性コーティング基剤によりコーティングした顆粒製剤である。
【００２１】
本発明者は、式（Ｉ）で示される経口カルバペネム系抗生剤を服用するにあたって、その苦味等の不快感を抑制するために、苦味抑制剤として甘味料を配合した製剤を調製したところ、服用後の口腔内のｐＨ領域である中性領域で製剤からの有効成分の放出が即座に生じ、目的とする苦味等の不快感を抑えることはできなかった。
【００２２】
一方、顆粒製剤の崩壊性を遅延させるために、一般的に使用されている徐放性基剤であるエチルセルロースなどの水不溶性の基材をアルコール溶液に溶解してスプレー造粒し、苦味の発現の遅延を試みたが、得られた顆粒剤は服用感で全くの改善が得られるものではなかった。
【００２３】
そこで、口腔内（中性領域）で薬物の溶出を抑制し、胃中、すなわちｐＨ５．５以下の領域で速やかに溶解する胃溶性コーティング基剤を選択し、検討した。その結果、胃溶性コーティング基剤としてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（商品名：オイドラギッドＥ）またはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）をコーティングした場合には、口腔内での溶出が抑えられ、胃の中で速やかに有効成分である式（Ｉ）のカルバペネム経口製剤を溶出させる顆粒剤となることを確認した。
【００２４】
その場合において、特に、顆粒剤の粒子径として２５０μ程度の大きさのものまで、服用時に不快感を与えるものではないことが判明した。さらに、胃溶性コーティング基剤の被覆量として、顆粒製剤の全重量を基準として、２０重量％程度以上の被覆量であるときに、目的とする胃内での有効成分の放出性が良好なものであることが判明した。この胃溶性コーティング基剤の被覆量が２０重量％に満たない場合には、服用後の有効成分の溶出が認められ、その溶出量は、苦味の閾値を超えるものとなる。
【００２５】
本発明においては、この胃溶性コーティング基剤の被覆は、一般的なアルコール溶液あるいは５０％以上のアルコール水溶液を用いて実施することができる。コーティングに際しては、製剤の製造に一般的に使用されている流動層造粒機を用いて行うことができる。また、この流動層造粒法にあたっては、粒子同士の凝集を回避するため、タルク、モノステアリン酸グリセリン等の付着防止剤を、１０〜６０％分散させたものが好ましく使用される。
【００２６】
また、この流動層造粒法においては、可塑剤を添加することも可能であり、そのような可塑剤としては、製剤学上一般に使用されている可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール６０００）、クエン酸トリエチル、ショ糖脂肪酸エステルなどであり、その配合量は０〜３０重量％である。さらに、アルコール溶液を使用することから、静電気発生防止のため、アルコールに可溶性であり、かつ水溶性の化合物、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶液を加えておくことも好ましい。
【００２７】
以上のようにして製造された、本発明の顆粒剤は、服用時において式（Ｉ）の経口カルバペネム系抗生剤が所有する苦味を、口腔内において３０分以上抑制することができ、胃内で速やかに式（Ｉ）の化合物を溶出するものであった。
【００２８】
しかしながら、粒子が水に浮くような現象が生じ、服用時の口当たりがそれほどよいものとはいえない。そこで、服用時の口当たりを改善するために当該粒子にさらに製剤上の工夫を加え、少量の水でスラリー状になる賦形剤を使用し、水溶性高分子化合物によりスプレー造粒（２次造粒）をしたところ、得られた２次造粒物からなる製剤は、当初の服用時における口当たりの悪さが著しく改善され、しかも胃内で速やかに有効成分である式（Ｉ）のカルバペネム系化合物を溶出することができるものであった。
【００２９】
使用しうる賦形剤としては、矯味を改善するために一般的に製剤原料として使用されている賦形剤としての、マンニトール、乳糖、白糖、還元麦芽糖、キシリトール、エリスリトール、マルチトール等を挙げることができる。また、この２次造粒に際しては、甘味料、香料を添加しておくこともできる。そのような甘味料としては、アスパルテーム、サッカリン、グリチルリチン酸ジカリウムまたはステビオール配糖体含有物等を挙げることができる。
【００３０】
さらに、一般的に使用されている香料、着色料等を添加して更なる矯味改善を行うことができる。
【００３１】
以上のようにして調製された本発明が提供する苦味をマスキングしたカルバペネム系抗生剤含有経口顆粒製剤等は、アルミニウム袋包装品として、その保存安定性は極めて良好なものであり、分包包装された製剤は、ごく少量の水で直接服用でき、口当たりもよく、服用時の苦味等の不快感が抑えられたものであった。
【００３２】
【実施例】
以下に本発明を実施例に代え、具体的試験例を説明することにより、さらに詳細に説明する。
【００３３】
実施例１：
ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（以下、化合物（Ｉ）と記す）５２ｇに乳糖を８８ｇをＰｏｗｒｅｘ製 ＭＰ−０１流動層造粒機に仕込み、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギッドＥ）５１ｇをエタノール３４０ｇに一般的なプロペラ式攪拌機で溶解させ、さらにタルク９ｇを分散させたコーティング液を全量、７ｇ／分の液速度、１．９ｋｇの噴霧圧、風量３〜４Ｎｍ３／分、品温度３５℃でスプレー造粒し、コーティングの被覆量が３０％となる、平均粒子径１９０μｍの本発明の顆粒剤（３０％品）を得た。
【００３４】
実施例２：
実施例１と同様の仕込み量および装置を用い、コーティングの被覆量がそれぞれ５、１０、１５、２０、２５％となる発明の顆粒剤（それぞれ、５％品、１０％品、１５％品、２０％品および２５％品）を得た。
なお、コーティング液の被覆条件は、実施例１と同様であり、被覆量の％割合に応じて、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（商品名：オイドラギッドＥ）５１ｇをメタノール３４０ｇに一般的なプロペラ式攪拌機で溶解させ、さらにタルク９ｇを分散させたコーティング液を、全量の１／６、２／６、３／６、４／６および５／６量を使用した。
【００３５】
溶出試験１：
上記の実施例１および実施例２で得た顆粒剤（１次造粒物）である５％品、１０％品、１５％品、２０％品、２５％品および３０％品について、以下の条件で化合物（Ｉ）の顆粒製剤からの溶出試験を行った（３回実施）。
方法：日本薬局方パドル法
溶出液：精製水９００ｍＬ／３７℃
回転数：７５ｒｐｍ
溶出試験器：Ｖａｋｅｌ ７０１０型
検出：ＵＶ３２２ｎｍ（λｍａｘ）
【００３６】
その結果を、図１に示した。
図中に示した結果からも判明するように、顆粒製剤からの有効成分である化合物（Ｉ）の初期溶出を抑え、苦味を感じさせなくするには、２０％以上の胃溶性コーティング基剤の被覆、好ましくは、２５％以上の被覆が必要であることが判明した。
【００３７】
そこで、胃溶性コーティング基剤の被覆量が３０％である、実施例１で得られた３０％品の顆粒剤（１次造粒物）を使用して、２次造粒物の検討を行った。
【００３８】
実施例３：
実施例１で得られた３０％品の顆粒剤（１次造粒物）１２０ｇに、乳糖１４．８ｇ、Ｄ−マンニトール７４ｇ、アスパルテーム７．２ｇおよびクロスポピドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｍ）１２ｇを、Ｐｏｗｒｅｘ製 ＭＰ−０１流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）１２ｇおよび水溶性色素適量を水１３８ｇに一般的なプロペラ式攪拌機で溶解させ結合液とし、この結合液全量を、１５ｇ／分の液速度、１．９ｋｇの噴霧圧、風量３〜４Ｎｍ３／分、品温度３５℃でスプレー造粒して、２次造粒物を得た。
この２次造粒物にスプレードライタイプの香料を微量添加し、本発明のドライシロップ剤（ドライシロップ剤Ａ）を得た。このドライシロップ剤Ａは、細粒剤の規格を満足するものであった。
【００３９】
以上得られたドライシロップ剤Ａの具体的処方を示せば、以下の表１に記載するようにまとめられる。
【００４０】
【表１】
【００４１】
以下に、上記実施例との対比で、マスキングを施さず、甘味料と香料で服用時の矯味を改善したものとして、化合物（Ｉ）を直接甘味料と一緒にスプレー造粒した造粒物を比較例として示す。
【００４２】
比較例：
化合物（Ｉ）２６ｇ、乳糖２３ｇ、Ｄ−マンニトール１１５ｇ、アスパルテーム６ｇおよびクロスポピドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｍ）２０ｇを、Ｐｏｗｒｅｘ製 ＭＰ−０１流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）１５ｇおよび水溶性色素適量を水１７２．５ｇに一般的なプロペラ式攪拌機で溶解させ結合液とし、この結合液全量を、１５ｇ／分の液速度、１．９ｋｇの噴霧圧、風量３〜４Ｎｍ３／分、品温度３５℃でスプレー造粒して、比較例の造粒物を得た。
この造粒物にスプレードライタイプの香料を微量添加し、比較例のドライシロップ剤（ドライシロップ剤Ｂ）を得た。
【００４３】
以上得られたドライシロップ剤Ａの具体的処方を示せば、以下の表２に記載するようにまとめられる。
【００４４】
【表２】
【００４５】
以上で得られたドライシロップ剤Ａとドライシロップ剤Ｂの溶出試験結果を以下に示す。
【００４６】
溶出試験２：
実施例３で得られたドライシロップ剤Ａについて、以下の条件でドライシロップ剤から化合物（Ｉ）の溶出を試験した（３回実施）。
方法：日本薬局方パドル法
溶出液：ｐＨ４．０（Ｍｃｌｌｖａｉｎｅ緩衝液：すなわち、クエン酸−リン酸水素ニナトリウム緩衝液）およびｐＨ６．８（日本薬局方崩壊試験法第２液）；各９００ｍＬ／３７℃
回転数：７５ｒｐｍ
溶出試験器：Ｖａｋｅｌ ７０１０型
検出：ＵＶ３２２ｎｍ（λｍａｘ）
【００４７】
その結果を、図２に示した。
図中に示した結果からも判明するように、ドライシロップ剤Ａは、ｐＨ６．８で化合物（Ｉ）の溶出を抑え、ｐＨ４．０で速やかに化合物（Ｉ）を溶出させていることが判明した。
【００４８】
溶出試験３：
比較例で得られたドライシロップ剤Ｂについて、以下の条件でドライシロップ剤から化合物（Ｉ）の溶出を試験した（３回実施）。
方法：日本薬局方パドル法
溶出液：ｐＨ４．０（Ｍｃｌｌｖａｉｎｅ緩衝液：すなわち、クエン酸−リン酸水素ニナトリウム緩衝液）およびｐＨ６．８（日本薬局方崩壊試験法第２液）；各９００ｍＬ／３７℃
回転数：７５ｒｐｍ
溶出試験器：Ｖａｋｅｌ ７０１０型
検出：ＵＶ３２２ｎｍ（λｍａｘ）
【００４９】
その結果を、図３に示した。
図中に示した結果からも判明するように、比較例であるドライシロップ剤Ｂは、ｐＨ６．８では化合物（Ｉ）の溶解速度に依存して溶出が下がるだけで、初期溶出を抑えることはできず、苦味をマスキングすることはできなかった。
【００５０】
官能試験：
味覚感覚に異常のない１０名のボランティアを対象に、ドライシロップ剤Ａおよびドライシロップ剤Ｂの服用のし易さを判定した。
その結果、１０名／１０名中がドライシロップ剤Ａのほうが服用しやすいとの判定であった。
また、７名／１０名中が、服用時の苦味を感じないとの判定であった。
【００５１】
経時的安定性試験：
実施例３で得られたドライシロップ剤Ａを、ペットニウム（ＰＥＴ＃１２／ＰＥ１５／ＡＬ９／ＰＥ４０μ）袋に入れ、ヒートシールを行い、４０℃／湿度７５％の恒温恒湿下に６ヶ月保存させた。６ヵ月後にサンプル（ドライシロップ剤Ａ）中の化合物（Ｉ）の定量値を、保存開始時（１００％）と比較した。その結果は、下記の表３に示すとおりであり、定量値の劣化は認められなかった。
【００５２】
【表３】
【００５３】
【発明の効果】
以上記載したように、本発明はカルバペネム系抗生剤を含有する経口顆粒製剤であって、本発明により服用時の苦味を抑えると共に、製剤から有効成分の放出性良好であり、製剤の経時的安定性がよく、製剤中に分解物を生じることなく、配合変化に優れ、さらに抗菌活性の低下を起こさない経口投与顆粒製剤が提供される。
【００５４】
また本発明により提供されるカルバペネム系抗生剤含有の経口顆粒製剤は、胃内での製剤からの有効成分の放出性が良好であり、消化管から有効成分である化合物が効率よく吸収され、早期の段階で有効血中濃度を維持し、原因菌に対する抗菌または殺菌活性を持続させること可能となり、医療上の利点は多大なものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】溶出試験１の結果を示すグラフである。
【図２】溶出試験２の結果を示すグラフである。
【図３】溶出試験３の結果を示すグラフである。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to an oral preparation containing an oral carbapenem antibiotic, and more particularly, to block an unpleasant taste when taking an oral carbapenem antibiotic which is an active ingredient contained therein, and after taking the same, in the stomach. The present invention relates to an oral preparation containing an oral carbapenem antibiotic which rapidly elutes the active ingredient and has excellent stability over time of the preparation.
[0002]
[Prior art]
One of the oral carbapenem antibiotics has the following formula (I):
[0003]
Embedded image
Pivaloyloxymethyl (1R, 5S, 6S) -2-[(1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidin-3-yl) thio-6-[(R) -1- [Hydroxyethyl] -1-methyl-carbapene-2-em-3-carboxylate.
[0005]
The oral carbapenem antibiotic represented by the formula (I) has an extremely broad antibacterial spectrum and a strong bactericidal activity, and is resistant to renal dehydropeptidase (DHP-I) which is a problem of the carbapenem antibiotic. It is a strong antibacterial agent with good absorption from the gastrointestinal tract, and is an antibiotic that is strongly desired for future development. However, the carbapenem antibiotic itself has a bitter taste and a specific taste, which may cause discomfort when taken and may affect the compliance of the user. In particular, the bitterness threshold is as small as 70 μg / ml.
[0006]
The oral carbapenem antibiotic represented by the above formula (I) exhibits antibacterial activity as a free carboxylic acid compound in which the 3-position ester group is hydrolyzed. Thus, for example, a 1 g granular preparation containing 100 mg of the active free carboxylic acid compound [equivalent to about 130 mg as an oral carbapenem antibiotic (I)] as an effective dose for exerting antibacterial activity is obtained by adding 10 ml of water When the oral carbapenem antibiotic (I) is eluted at about 0.5%, the bitterness threshold is already reached.
[0007]
In addition, the oral carbapenem antibiotic represented by the above formula (I) is unstable to moisture, and tablets prepared by a general wet granulation method or the like have poor storage stability when formulated. . For this reason, oral preparations exhibiting fast disintegration with reduced dissolution delay over time by dry compression granulation have been proposed, but for infants who cannot take tablets in a short time or patients with swallowing disorders In other words, it is not a tablet that is taken into consideration for taking feeling and compliance.
[0008]
Further, there is a concern that the oral carbapenem antibiotic represented by the above formula (I) may be inactivated by contact with other components. Therefore, general sweeteners or fragrances simply for suppressing discomfort such as bitterness at the time of ingestion, and powder or granule preparations for the purpose of preparation are not recommended. For example, a sample obtained by storing a mixture of an oral carbapenem antibiotic of formula (I) and citric acid for 2 weeks under a condition of 40 ° C./75% humidity is significantly higher than a sample of an oral carbapenem antibiotic alone of formula (I) alone. Deactivation has been observed.
[0009]
In addition, in general, when an antibiotic is formulated into an oral formulation, the active ingredient is released well from the formulation, the compound as the active ingredient is efficiently absorbed from the gastrointestinal tract, and the effective blood concentration is maintained at an early stage. However, it is necessary to maintain the antibacterial or bactericidal activity against the causative bacteria. Therefore, also for the oral carbapenem compound described above, when preparing an oral preparation with reduced bitterness at the time of ingestion, the storage stability of the preparation is excellent, and there is no change in blending with the auxiliary material, and the active ingredient from the preparation is not changed. It is necessary that the oral preparation has a good release property and can be efficiently absorbed from the digestive tract.
[0010]
[Problems to be solved by the invention]
In view of the above, the present invention is directed to an oral preparation containing an oral carbapenem antibiotic represented by the formula (I), which suppresses bitterness at the time of ingestion and has good release of an active ingredient from the preparation. It is an object of the present invention to provide an oral administration preparation of a carbapenem antibiotic which has good stability over time of the preparation, does not generate decomposition products in the preparation, has excellent composition change, and does not cause a decrease in antibacterial activity.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
The invention according to claim 1 for solving such a problem provides a pivaloyloxymethyl (1R, 5S, 6S) -2-[(1- (1,3-thiazolin-2-yl)) as an active ingredient. Azetidin-3-yl) thio-6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-carbapen-2-em-3-carboxylate in an amount of 5 to 80% by weight, and It is an oral granule preparation containing a carbapenem antibiotic which masks bitterness and is characterized by being coated.
[0012]
The present invention according to claim 2 is the invention according to claim 1, wherein the gastric-soluble coating base is an aminoalkyl methacrylate copolymer E or polyvinyl acetal diethylaminoacetate, which is a carbapenem-based antibiotic-containing oral masking bitter taste. It is a granule preparation.
[0013]
That is, the basic aspect of the present invention is to mask discomfort due to bitterness and the like observed when taking the preparation by coating with a gastrosoluble coating base, for example, aminoalkyl methacrylate copolymer E or polyvinyl acetal diethylaminoacetate. An oral granule preparation characterized by rapidly releasing the carbapenem compound of the formula (I) as an active ingredient from the preparation in the stomach.
[0014]
In this case, it is also possible to further blend a plasticizer in the gastric-soluble coating base, and such plasticizers are polyethylene glycol, triethyl citrate, and sucrose fatty acid ester. 0 to 30% by weight.
[0015]
The carbapenem antibiotic-containing oral granule preparation of the present invention provided by the above, which masks the bitter taste, can be more effectively dispersed by further dispersing with an excipient, a water-soluble polymer compound, and a sweetener and / or flavor. It has been found that bitterness can be masked and that it can be rapidly dispersed with a small amount of water.
[0016]
Therefore, a more preferable invention according to claim 5 of the present invention provides the granule according to any one of claims 1 to 4 together with an excipient, a water-soluble polymer compound, and a sweetener and / or a flavor. It is an oral preparation containing a carbapenem antibiotic which masks the bitterness resulting from dispersion.
[0017]
In this case, as the water-soluble polymer compound, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, or a 10: 1 mixture of aminoalkyl methacrylate copolymer RS and carmellose sodium (trade name: Eudragit RD) is particularly preferable. It has been found. Therefore, the present invention according to claim 6 is the invention according to claim 5, wherein the water-soluble polymer compound is hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, or aminoalkyl methacrylate copolymer RS and carmellose sodium. It is a carbapenem antibiotic-containing oral preparation which is composed of a 10: 1 mixture (trade name: Eudragit RD) and masks bitterness.
[0018]
The present invention according to claim 7 is the invention according to claim 5, wherein the excipient is selected from mannitol, lactose, sucrose, reduced maltose, xylitol, and erythritol. The described invention is an oral preparation containing a carbapenem antibiotic which masks bitterness, wherein the sweetener is selected from aspartame, saccharin, dipotassium glycyrrhizinate or steviol glycoside-containing substances.
[0019]
Furthermore, the particle size of a granule that does not cause discomfort in the oral cavity at the time of ingestion is generally 100 μm or less, but the formulation provided by the present invention requires a small amount of water when suspended in a slurry. It was found that even if the particle size was up to about 250 μm, no discomfort occurred when taking the drug. Therefore, the present invention described in claim 9 is an oral preparation containing a carbapenem antibiotic in which the particle size of the carbapenem antibiotic is masked to 250 μm or less in the invention described in claims 1 to 8.
[0020]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The oral granule preparation containing a carbapenem antibiotic provided by the present invention basically comprises an oral carbapenem antibiotic represented by the formula (I) as an active ingredient, which is a commonly used pharmaceutical preparation. It is a granule preparation containing 5-80% by weight together with the excipient and coated with a gastrosoluble coating base.
[0021]
When taking the oral carbapenem antibiotic represented by the formula (I), the present inventor prepared a formulation containing a sweetener as a bitter suppressor in order to suppress discomfort such as bitterness. The release of the active ingredient from the preparation immediately occurred in the neutral region, which is the pH region in the oral cavity later, and it was not possible to suppress the unpleasant sensation such as the bitter taste.
[0022]
On the other hand, in order to delay the disintegration of the granule formulation, a water-insoluble base such as ethyl cellulose, which is a commonly used sustained release base, is dissolved in an alcohol solution and spray granulated to develop bitterness. However, the obtained granules did not give any improvement in the feeling of taking.
[0023]
Therefore, a gastrolytic coating base that suppresses the elution of the drug in the oral cavity (neutral region) and rapidly dissolves in the stomach, that is, in the region of pH 5.5 or less, was selected and examined. As a result, when aminoalkyl methacrylate copolymer E (trade name: Eudragit E) or polyvinyl acetal diethylaminoacetate (AEA) is coated as a gastrosoluble coating base, elution in the oral cavity is suppressed, and the gastric stomach is rapidly dissolved in the stomach. It was confirmed that the resulting preparation was a granule capable of dissolving the oral preparation of carbapenem of the formula (I) as an active ingredient.
[0024]
In such a case, it was found that, particularly, a granule having a particle size of about 250 μm did not cause discomfort when taken. Furthermore, when the coating amount of the gastrosoluble coating base is about 20% by weight or more based on the total weight of the granule preparation, the desired release of the active ingredient in the stomach is good. Turned out to be. When the coating amount of the gastrosoluble coating base is less than 20% by weight, elution of the active ingredient after ingestion is recognized, and the elution amount exceeds the threshold value of bitterness.
[0025]
In the present invention, the coating of the gastrosoluble coating base can be carried out using a general alcohol solution or a 50% or more alcohol aqueous solution. The coating can be carried out using a fluidized bed granulator generally used for the production of preparations. In addition, in this fluidized bed granulation method, in order to avoid agglomeration of particles, a dispersion of an adhesion inhibitor such as talc or glyceryl monostearate in an amount of 10 to 60% is preferably used.
[0026]
In the fluidized-bed granulation method, a plasticizer may be added. As such a plasticizer, a plasticizer generally used in pharmaceuticals, for example, polyethylene glycol (for example, Macrogol 6000), triethyl citrate, sucrose fatty acid ester and the like, and the compounding amount thereof is 0 to 30% by weight. Furthermore, since an alcohol solution is used, it is also preferable to add an aqueous solution of a compound soluble in alcohol and water-soluble, for example, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, etc., in order to prevent static electricity from being generated.
[0027]
The granule of the present invention produced as described above can suppress the bitterness possessed by the oral carbapenem antibiotic of the formula (I) in the oral cavity for 30 minutes or more when taken, and in the stomach The compound of the formula (I) was eluted immediately.
[0028]
However, a phenomenon occurs in which the particles float on water, and the mouthfeel at the time of taking is not so good. Therefore, in order to improve the palatability at the time of taking, the formulation is further devised to the particles, an excipient that can be slurried with a small amount of water is used, and spray granulation is performed with a water-soluble polymer compound (secondary granulation). Granules), the preparation comprising the obtained secondary granules has a markedly improved mouth-feel when initially taken, and the carbapenem-based compound of formula (I) which is an active ingredient in the stomach quickly Could be eluted.
[0029]
Examples of the excipients that can be used include mannitol, lactose, sucrose, reduced maltose, xylitol, erythritol, maltitol, and the like as excipients that are generally used as pharmaceutical ingredients to improve flavor. Can be. In addition, at the time of the secondary granulation, a sweetener and a flavor may be added. Examples of such sweeteners include aspartame, saccharin, dipotassium glycyrrhizinate or steviol glycoside-containing substances.
[0030]
Further, flavors, coloring agents and the like generally used can be added to further improve the taste.
[0031]
The carbapenem antibiotic-containing oral granule preparation and the like provided with the masking bitterness provided by the present invention prepared as described above have an extremely good storage stability as an aluminum bag packaged product. The resulting preparation was directly drinkable with a very small amount of water, had a good mouthfeel, and had reduced discomfort such as bitterness when taken.
[0032]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail by describing specific test examples instead of the present invention.
[0033]
Example 1
Pivaloyloxymethyl (1R, 5S, 6S) -2-[(1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidin-3-yl) thio-6-[(R) -1-hydroxyethyl] To 52 g of -1-methyl-carbapen-2-em-3-carboxylate (hereinafter, referred to as compound (I)), 88 g of lactose was charged into a Powrex MP-01 fluidized bed granulator, and aminoalkyl methacrylate copolymer E ( Eudragit E) 51 g was dissolved in 340 g of ethanol with a general propeller-type stirrer, and 9 g of talc was dispersed in the coating solution in a total amount of 7 g / min, a liquid speed of 1.9 kg, a spray pressure of 1.9 kg, and an air volume of 3 to 4 Nm 3 /. The product was spray-granulated at a product temperature of 35 ° C. to give a granule of the present invention (30% product) having an average particle diameter of 190 μm and a coating coverage of 30%.
[0034]
Example 2:
Using the same preparation amount and apparatus as in Example 1, the granules of the invention in which the coating amount is 5, 10, 15, 20, and 25%, respectively (5% product, 10% product, 15% product, 20% product and 25% product).
The coating conditions of the coating liquid were the same as in Example 1. According to the percentage of the coating amount, 51 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E (trade name: Eudragit E) was added to 340 g of methanol using a general propeller stirrer. The coating liquid in which 9 g of talc was dissolved and further dispersed was used in １ ／, 2/6, 3/6, 4/6 and 5/6 of the total amount.
[0035]
Dissolution test 1:
The following 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, and 30% granules (primary granules) obtained in Example 1 and Example 2 are as follows. Under the conditions, a dissolution test of the compound (I) from the granule preparation was performed (3 times).
Method: Paddle method of Japanese Pharmacopoeia Eluent: 900 mL of purified water / 37 ° C
Rotation speed: 75 rpm
Dissolution tester: Vakel 7010 detection: UV 322 nm (λmax)
[0036]
The result is shown in FIG.
As can be seen from the results shown in the figure, in order to suppress the initial elution of the compound (I), which is the active ingredient, from the granule preparation and to make it less bitter, a gastrosoluble coating base of 20% or more should be used. It has been found that a coating, preferably 25% or more, is required.
[0037]
Therefore, secondary granules were examined using the 30% granules (primary granules) obtained in Example 1 in which the coverage of the gastrosoluble coating base was 30%. Was.
[0038]
Example 3
To 120 g of the 30% granules (primary granules) obtained in Example 1, 14.8 g of lactose, 74 g of D-mannitol, 7.2 g of aspartame and 12 g of crospovidone (Kollidon CL-M) were added to Powrex. MP-01 fluidized bed granulator, 12 g of hydroxypropylcellulose (HPC-L) and an appropriate amount of a water-soluble dye were dissolved in 138 g of water with a general propeller-type stirrer to obtain a binding solution, and the total amount of the binding solution was 15 g. The liquid was spray-granulated at a liquid speed of 1.9 kg / min, a spray pressure of 1.9 kg, an air volume of 3 to 4 Nm 3 / min, and a product temperature of 35 ° C. to obtain a secondary granulated product.
A small amount of a spray-dry type fragrance was added to the secondary granules to obtain a dry syrup (dry syrup A) of the present invention. This dry syrup A satisfied the standard for fine granules.
[0039]
The specific formulation of the dry syrup A obtained as described above is summarized as shown in Table 1 below.
[0040]
[Table 1]
[0041]
In the following, in comparison with the above examples, granules obtained by spray-granulating compound (I) directly with a sweetener as a product obtained by improving the taste during taking with a sweetener and a flavor without applying masking were used. This is shown as a comparative example.
[0042]
Comparative example:
Compound (I) (26 g), lactose (23 g), D-mannitol (115 g), aspartame (6 g), and crospopidone (Kollidon CL-M) (20 g) were charged into a Powrex MP-01 fluidized bed granulator, and hydroxypropyl cellulose (HPC-L) (15 g) was charged. An appropriate amount of a water-soluble dye is dissolved in 172.5 g of water with a general propeller-type stirrer to obtain a binding solution. The total amount of the binding solution is adjusted to a liquid speed of 15 g / min, a spray pressure of 1.9 kg, and an air volume of 3 to 4 Nm 3 /. And spray granulation at a product temperature of 35 ° C. to obtain a granulated product of Comparative Example.
A small amount of a spray-dry type fragrance was added to the granulated product to obtain a dry syrup preparation (dry syrup preparation B) of a comparative example.
[0043]
The specific formulation of the dry syrup A obtained as described above is summarized as shown in Table 2 below.
[0044]
[Table 2]
[0045]
The dissolution test results of the dry syrup preparations A and B obtained above are shown below.
[0046]
Dissolution test 2:
With respect to the dry syrup preparation A obtained in Example 3, the dissolution of the compound (I) from the dry syrup preparation was tested under the following conditions (executed three times).
Method: Japanese Pharmacopoeia paddle method eluate: pH 4.0 (Mcllbine buffer: namely, citric acid-dibasic sodium phosphate buffer) and pH 6.8 (Japanese Pharmacopoeia disintegration test method second liquid); 900 mL / each 37 ° C
Rotation speed: 75 rpm
Dissolution tester: Vakel 7010 detection: UV 322 nm (λmax)
[0047]
The result is shown in FIG.
As can be seen from the results shown in the figure, it was found that the dry syrup preparation A suppressed the elution of the compound (I) at pH 6.8 and rapidly eluted the compound (I) at pH 4.0. .
[0048]
Dissolution test 3:
About the dry syrup preparation B obtained in the comparative example, the dissolution of the compound (I) from the dry syrup preparation was tested under the following conditions (3 times).
Method: Japanese Pharmacopoeia paddle method eluate: pH 4.0 (Mcllbine buffer: namely, citric acid-dibasic sodium phosphate buffer) and pH 6.8 (Japanese Pharmacopoeia disintegration test method second liquid); 900 mL / each 37 ° C
Rotation speed: 75 rpm
Dissolution tester: Vakel 7010 detection: UV 322 nm (λmax)
[0049]
The result is shown in FIG.
As can be seen from the results shown in the figure, the dry syrup preparation B, which is a comparative example, can only suppress the initial elution at pH 6.8 by decreasing the elution only depending on the dissolution rate of the compound (I). No bitterness could be masked.
[0050]
Sensory test:
The ease of taking the dry syrup preparation A and the dry syrup preparation B was determined for 10 volunteers who had no abnormal taste sensation.
As a result, out of 10/10 persons, it was judged that the dry syrup preparation A was easier to take.
In addition, it was determined that 7/10 patients did not feel bitterness when taking the drug.
[0051]
Stability test over time:
The dry syrup preparation A obtained in Example 3 was put into a petnium (PET # 12 / PE15 / AL9 / PE40μ) bag, heat-sealed, and stored for 6 months under constant temperature and humidity of 40 ° C / 75% humidity. Was. Six months later, the quantitative value of compound (I) in the sample (dry syrup A) was compared with that at the start of storage (100%). The results are as shown in Table 3 below, and no deterioration in the quantitative value was observed.
[0052]
[Table 3]
[0053]
【The invention's effect】
As described above, the present invention relates to an oral granule preparation containing a carbapenem antibiotic, which suppresses bitterness at the time of taking according to the present invention, has a good release property of the active ingredient from the preparation, and has stability over time of the preparation. The present invention provides an orally administrable granule preparation which has good properties, does not cause decomposition products in the preparation, is excellent in change in blending, and does not cause a decrease in antibacterial activity.
[0054]
In addition, the oral granule preparation containing a carbapenem antibiotic provided by the present invention has good release of the active ingredient from the preparation in the stomach, and the compound as the active ingredient is efficiently absorbed from the digestive tract, In this step, the effective blood concentration can be maintained and the antibacterial or bactericidal activity against the causative bacteria can be maintained, and the medical advantage is enormous.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing the results of a dissolution test 1.
FIG. 2 is a graph showing the results of a dissolution test 2.
FIG. 3 is a graph showing the results of a dissolution test 3.
