【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なベンジルアミン誘導体によるテロメラーゼ阻害作用に基づく医薬品への利用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
テロメアは真核生物の染色体末端に存在し、染色体を安定化するために重要な役割を果たしている。通常の細胞では、細胞分裂を行うごとにテロメアが５０−２００ｂａｓｅ短縮し、ある長さ以下に短縮すると細胞分裂を停止するため、細胞の寿命を決定する役割を果たしていると考えられている。そのため、通常の細胞は無限に増殖を続けることはない。たとえば、ｐ５３などの癌抑制遺伝子に変異が生じ、細胞が異常に分裂を続けるようになっても、分裂に伴いテロメアが短縮することにより、増殖停止あるいは細胞死がおこるため、癌になることはない。しかし、それらの細胞がテロメアを延長する酵素テロメラーゼを発現すると、不死化し癌細胞となることが知られている。
【０００３】
そこで、テロメラーゼの阻害剤により癌細胞の無限増殖を抑えることができれば、毒性の低い新しい制癌剤となることが期待されている。実際、カテキン類（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．、 ２４９、 ｐ３９１−３９６、 １９９８）、ポルフィリン誘導体（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、 １２０、 ３２６１−３２６２、 １９９８）、核酸誘導体（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 ３５、 １５６１１、 １９９６）、アントラキノン誘導体（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、 ４０、 ２１１３、 １９９７）などがテロメラーゼ阻害剤として報告されている。さらに、２、４−ジオキソチアゾリジン誘導体（特開２００１−７２５９２）、フラボマンナン（特開２００１−３１５６４公報）、Ｓｐｉｒｏ［ｂｅｎｚｏ［１、２−ｂ：５、４−ｃ’］ｄｉｐｙｒａｎ−２（３Ｈ）−ｎａｐｈｔｏｆｕｒａｎ］誘導体（特開２００１−８１０２９公報）、ピリジン誘導体（特開平１１−４９６７６号公報、１１−４９６７８号公報、１１−４９７６９号公報、１１−４９７７７号公報）、トリアジン誘導体（特開平１１−６０５７３号公報）などの特許が知られている。
【０００４】
また、癌以外の細胞増殖に関わる様々な疾患においても、テロメラーゼが関与していることが知られており、テロメラーゼの阻害薬は広い可能性を持つ薬剤として期待されている。しかし、多くの研究が行われているにも関わらず、テロメラーゼを阻害して様々な疾患を治療できる、有効な薬剤は見いだされていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、テロメラーゼに関わる疾患の治療および／または改善剤などの医薬品として有用な化合物を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、新規なベンジルアミン誘導体に、強いテロメラーゼ阻害活性を見いだし、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち、本発明は、
［１］一般式（１）［化４］
【０００８】
【化４】
【０００９】
（式中、Ｚは置換されていてもよいフェニル基を表す。ｎは０または１の整数を表す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子あるいは水酸基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン基、置換されてもよいスルホニル基を（ただし、Ｒ１あるいはＲ２のいずれか一方は水酸基を表す）、Ｒ６は水素原子または炭素数１〜５の置換されてもよいアルキル基またはベンジル基を表し、環上の置換基は任意の位置に置換することができる）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩であり、
［２］ 一般式（２）［化５］
【００１０】
【化５】
【００１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎは前記に同じ（ただし、Ｒ１あるいはＲ２のいずれか一方は水酸基を表す）。Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立して水素原子あるいは水酸基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基、ハロゲン基、置換されてもよいスルホニル基を表し、環上の置換基は任意の位置に置換することができる）で表される［１］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩であり、
［３］ 一般式（２）において、Ｒ２が水酸基で表される［２］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩であり、
［４］一般式（２）において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が水酸基で表される［３］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩であり、
［５］ 一般式（３）［化６］
【００１２】
【化６】
【００１３】
（（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎは前記に同じ（ただし、Ｒ１あるいはＲ２のいずれか一方は水酸基を表す）。Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシル基、炭素数１〜５のアルコキシで置換されたカルボニル基を表し、環上の置換基は任意の位置に置換することができる）で表される［１］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩であり、
［６］ 一般式（２）において、Ｒ２が水酸基で表される［５］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩であり、
［７］ 一般式（２）において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が水酸基で表される［６］に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩であり、
［８］ ［１］から［７］のいずれか一項に示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を少なくとも一つ以上含有する医薬品であり、
［９］ ［１］から［７］のいずれか一項に示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を少なくとも一つ以上含有する制癌剤であり、
［１０］ ［１］から［７］のいずれか一項に示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を少なくとも一つ以上含有するテロメラーゼ阻害剤である。
【００１４】
【発明実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１５】
一般式（１）で表される化合物において、Ｚにおける置換されているフェニル基とは、フェニル基上の２位、３位、４位のいずれの位置に置換基があってもよく、また複数の位置に置換基があってもよい。複数の置換基を有する場合、置換基の種類は同一であっても別の置換基であってもよい。置換基としてはたとえば、メチル基、エチル基、イソプロピル基などのアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基などのアルキルオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などの置換もしくは無置換アミノ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基などのハロゲン基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基などのアシル基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などのアシルオキシ基、ホルムアミド基、アセトアミド基、ベンズアミド基などのアミド基等が挙げられる。置換されているフェニル基の例としては、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２、３−ジヒドロキシフェニル基、３、４−ジヒドロキシフェニル基、２、３、４−トリヒドロキシフェニル基、３、４、５−トリヒドロキシフェニル基、２、４、５−トリヒドロキシフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、３、４−ジアミノフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３、４−ジメトキシフェニル基、２、３−ジメトキシフェニル基、２、３、４−トリメトキシフェニル基、３、４、５−トリメトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、３、４−ジクロロフェニル基、３、４−ジブロモフェニル基、２−ホルムアミドフェニル基、３−ホルムアミドフェニル基、４−ホルムアミドフェニル基、２−アセトキシフェニル基、３−アセトキシフェニル基、４−アセトキシフェニル基、３、４−アセトキシフェニル基、２、３−アセトキシフェニル基、４−ヒドロキシ−３−アミノフェニル基等があげられる。また、ヒドロキシル基、アミノ基などのさらなる置換が可能な置換基の先には、脂溶性、安定性、水溶性、体内への移行性、腸管での吸収性などをコントロールするような種々の置換基を導入することもできる。
【００１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０としては水素原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基があげられる。また、アルキル基で置換されても良いアミノ基とは、アミノ基上の窒素原子にアルキル基が置換されても良い事を表し、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基などがあげられる。また、アルコキシカルボニル基の例としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基などがあげられる。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をがあげられる。置換されても良いスルホニル基の例としてはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基などがあげられる。
【００１７】
Ｒ６の例としては具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ベンジル基、メトキシエチル基、アセトキシメチル基、アセトキシエチル基などをあげる事ができる。
【００１８】
薬学的に許容される化合物の塩とは、この分野で常用されるリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、シクロヘキシルアミンなどの有機塩基、アンモニアなどの無機塩基との塩を化合物の塩として挙げることができる。
【００１９】
また一般式（１）の化合物がアミノ基などの塩基性を有する場合は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸の他、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩も化合物の塩として挙げることができる。
【００２０】
一般式（１）で表される化合物は医薬品として用いるために水酸基やアミノ基などをマスクする事でプロドラッグとして用いる事も出来る。
【００２１】
一般式（１）で表される化合物において不斉炭素を有する場合は、異なった立体異性形態またはラセミ形態を含む立体異性形態の混合物の形態で存在することができる。すなわち、本発明はこのように規定した種々の形態をも包含するが、これらも同様に有効成分化合物として用いることができる。
【００２２】
有効成分として含有するとは、製剤中に一般式（１）で表される化合物を一つまたは複数含有することである。
【００２３】
医薬品とは、テロメラーゼに関係する疾病の治療および／または改善剤として有用である。より具体的には、細胞の増殖に関わる疾患や生体の恒常性に関わる疾患、すなわち悪性腫瘍、自己免疫性疾患、皮膚病、感染症、血管性疾患、血液性疾患、アレルギー性疾患、消化管傷害、ホルモン性疾患、代謝性疾患、糖尿病などの治療および／または改善剤として有用である。
【００２４】
悪性腫瘍とは急性白血病、慢性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症などの造血器腫瘍の他、大腸癌、脳腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆嚢癌、胆管癌、膵癌、膵島細胞癌、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮癌、絨毛癌、甲状腺癌、悪性カルチノイド腫瘍、皮膚癌、悪性黒色腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、網膜芽細胞腫などの固形腫瘍が挙げられる。
【００２５】
自己免疫性疾患とはリウマチ、腎炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス、ヒト自己免疫性リンパ球増殖性リンパ節症、免疫芽細胞性リンパ節症、クローン病、潰瘍性大腸炎などが挙げられる。
【００２６】
皮膚病とは乾せん、アクネ、湿疹、アトピー性皮膚炎、寄生性皮膚疾患、脱毛症、化膿性皮膚疾患、皮膚硬化症などが挙げられる。
【００２７】
感染症とは、様々な細菌、ウィルスあるいは寄生虫などの感染によって引き起こされる疾患を意味する。
血管性疾患とは、動脈硬化症などが挙げられる。
また、本発明のポリヒドロキシ基を有する薬物は、抗酸化作用も有することから、さらに広い医薬品としての利用が挙げられる。
なお、本発明の対象疾患はこれらに限定されることはない。
【００２８】
さらに、医薬品ばかりでなく動物用薬、健康を維持するための食品や機能性食品としても有用であり、食品への添加やそれ自体を医療用製剤と同様な形態で用いられる。
製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）および坐剤等が挙げられる。
【００２９】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来からよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロピルアルコール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、カルメロースカルシウム、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用することができる。さらに錠剤については、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶性被包錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
【００３０】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として従来この分野で公知のものを広く使用できる。その例としては、例えば結晶セルロース、乳糖、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤等が挙げられる。
【００３１】
カプセル剤は、常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００３２】
さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
本発明のこれらの医薬製剤中に含有されるべき有効成分化合物の量は、特に限定されずに広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％、好ましくは約５〜５０重量％とするのがよい。
【００３３】
以下、本発明の式（１）で示される化合物の代表的構造を表−１に具体的に例示する。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】
【表３】
【００３７】
【表４】
【００３８】
【表５】
【００３９】
一般式（１）で表される化合物は、薬理的に許容される塩基と容易に塩を形成しうる。その塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウムなどの無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、ベンジルアミンなどの有機塩基を挙げることができる。これらの塩もまた分子体の一般式（１）の化合物と同様に本発明の有効成分化合物として用いることができる。
【００４０】
一般式（１）で表される化合物は、反応混合物から通常の分離手段、例えば抽出法、再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの方法により単離精製することができる。
【００４１】
本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩は、薬理学的に効果を示す投与量において毒性を示さない。
【００４２】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００４３】
実施例１
化合物番号２２の化合物〔Ｎ、Ｎ’−ビス−（３、４、５−トリヒドロキシベンゾイル）−ｍ−キシリレンジアミン〕の合成
（１−１） ３、４、５−トリ（メトキシメチル）安息香酸（０．８３ｇ、 ２．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）縣濁液にＣＤＩ（０．５３ｇ、 ３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した、ｍ−キシリレンジアミン（１４０ｍｇ、 １．０２ｍｍｏｌ）を加えた後にトリエチルアミン（１ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、溶媒留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム−メタノール １０：１）にて精製することにより、Ｎ、Ｎ’−ビス−（３、４、５−トリ（メトキシメチル）ベンゾイル）−１、３−キシリレンジアミン ０．３６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．４１（１２Ｈ、ｓ）、 ３．５１（６Ｈ、ｓ）、 ４．４５（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、 ５．１０（４Ｈ、ｓ）、 ５．２４（８Ｈ、ｓ）、 ７．００−７．４０（７Ｈ、ｍ）、 ７．６３（１Ｈ、ｓ）、 ８．９８（２Ｈ、ｔ−ｌｉｋｅ、 Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
【００４４】
（１−２） Ｎ、Ｎ’−ビス−（３、４、５−トリ（メトキシメチル）ベンゾイル）−１、３−キシリレンジアミン （３０５ｍｇ、 ０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍｌ）縣濁液に４Ｎ塩酸−ジオキサン（３ｍｌ）を加え、さらにメタノール（１．５ｍｌ）を加えて室温で３．５時間攪拌した。溶媒を留去したのちジイソプロピルエーテルを加え析出した固体を濾取乾燥することにより Ｎ、Ｎ’−ビス−（３、４、５−トリヒドロキシベンゾイル）−１、３−キシリレンジアミンを得た。
【００４５】
アモルファス状固体
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．３６（２Ｈ、 ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、 ６．８６（４Ｈ、ｓ）、 ７．１３−７．３１（４Ｈ、ｍ）、 ８．６４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
【００４６】
同様にして、以下の化合物を合成した。以下に、物性値を記載する。
化合物番号５２の化合物〔Ｎ、Ｎ’−ビス−（３、４、５−トリヒドロキシベンゾイル）−１、４−キシリレンジアミン〕
融点 ＞２５０℃
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．３６（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、 ６．８５（４Ｈ、ｓ）、 ７．２２（４Ｈ、ｓ）、 ８．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、 ８．６４（２Ｈ、ｓ）、９．０１（４Ｈ、ｓ）．
【００４７】
化合物番号８２の化合物〔Ｎ−（２−（３、４、５−トリヒドロキシベンゾイル）アミノベンジル−３、４、５−トリヒドロキシベンズアミド〕
融点 １６２℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ （２７０ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、 ６．８７（２Ｈ、ｓ）、 ７．０９（２Ｈ、ｓ）、 ７．１６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．３、７．０、７．０Ｈｚ）、 ７．２６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．７、 ７．８、７．６Ｈｚ）、 ７．３１−７．３４（１Ｈ、ｍ）、 ７．５６−７．５８（１Ｈ、ｍ）、 ８．７２（１Ｈ、ｓ）、 ８．８２（１Ｈ、ｓ）、 ８．８５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、 ９．０９（２Ｈ、ｓ）、 ９．１５（２Ｈ、ｓ）、 １０．４０（１Ｈ、ｓ）．
【００４８】
実施例２
テロメラーゼ阻害作用
化合物の評価
化合物の活性評価は、Ｕ９３７細胞を用い、既知のＴＲＡＰ法（Ｋｉｍら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６６：２０１１（１９９４）、およびＮｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ． ２５： ２５９５−２５９７、 １９９７））により行ない、ＩＣ５０値を算出し、表−２にまとめた。
【００４９】
【表６】
【００５０】
【発明の効果】
本発明により、テロメラーゼ阻害作用を有する化合物及びその薬理的に許容される塩、及びそれらを含有するテロメラーゼ阻害剤が提供される。本発明に係る化合物はテロメラーゼに関わる疾患の治療及び／又は改善に効果を示すため、それら疾患の治療のための医薬組成物、特に制癌剤として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
TECHNICAL FIELD The present invention relates to use of a novel benzylamine derivative for a drug based on a telomerase inhibitory action.
[0002]
[Prior art]
Telomeres are located at the chromosomal ends of eukaryotes and play an important role in stabilizing the chromosome. In normal cells, telomeres are shortened by 50 to 200 bases each time cell division is performed, and when shortened to a certain length or less, cell division stops, and thus it is considered to play a role in determining the life span of cells. Therefore, normal cells do not keep growing indefinitely. For example, even if a mutation occurs in a tumor suppressor gene such as p53 and the cells continue to divide abnormally, telomeres are shortened due to the division, and growth is stopped or cell death occurs. Absent. However, it is known that when those cells express the enzyme telomerase that extends telomeres, they become immortalized and become cancer cells.
[0003]
Therefore, if the infinite proliferation of cancer cells can be suppressed by a telomerase inhibitor, it is expected to be a new anticancer drug with low toxicity. In fact, catechins (Biochem. Biophys. Res. Commun., 249, p391-396, 1998), porphyrin derivatives (J. Am. Chem. Soc., 120, 3261-3262, 1998), nucleic acid derivatives (Biochemistry, 35). , 15611, 1996), anthraquinone derivatives (J. Med. Chem., 40, 2113, 1997) and the like have been reported as telomerase inhibitors. Furthermore, 2,4-dioxothiazolidine derivatives (JP-A-2001-72592), flavomannans (JP-A-2001-31564), Spiro [benzo [1,2-b: 5,4-c ′] dipyran-2 ( 3H) -naphtofuran] derivative (JP-A-2001-81029), pyridine derivative (JP-A-11-49676, 11-49678, 11-49769, 11-49777), triazine derivative (JP-A-Heisei 11-49777). No. 11-60573) are known.
[0004]
It is also known that telomerase is involved in various diseases related to cell proliferation other than cancer, and telomerase inhibitors are expected as drugs with wide potential. However, despite much research, no effective drug has been found that can inhibit telomerase to treat various diseases.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a compound useful as a pharmaceutical such as an agent for treating and / or ameliorating a disease relating to telomerase.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found a strong telomerase inhibitory activity on a novel benzylamine derivative, thereby completing the present invention.
[0007]
That is, the present invention
[1] General formula (1)
[0008]
Embedded image
(In the formula, Z represents a phenyl group which may be substituted; n represents an integer of 0 or 1. R1, R2, R3, R4, and R5 each independently represent a hydrogen atom or a hydroxyl group, an amino group, a carbon atom, An amino group, a nitro group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, a halogen group, and a sulfonyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms (provided that R1 or R2 is One of them represents a hydroxyl group), R6 represents a hydrogen atom or an alkyl group or a benzyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted, and the substituent on the ring can be substituted at any position. Is a compound represented or a pharmacologically acceptable salt thereof,
[2] General formula (2)
[0010]
Embedded image
(In the formula, R1, R2, R3, R4, and n are the same as described above (however, one of R1 and R2 represents a hydroxyl group.) R7, R8, R9, and R10 each independently represent a hydrogen atom or a hydroxyl group; An amino group, an amino group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a nitro group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 5 carbon atoms, a halogen group, and a sulfonyl group which may be substituted; The above substituent can be substituted at any position), or a pharmacologically acceptable salt thereof according to [1],
[3] The compound according to [2], wherein R2 is a hydroxyl group in the general formula (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof,
[4] The compound according to [3], wherein R2, R3, R8, R9, and R10 in the general formula (2) are each represented by a hydroxyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
[5] General formula (3)
[0012]
Embedded image
(Wherein, R1, R2, R3, R4, and n are the same as above (however, one of R1 and R2 represents a hydroxyl group). R7, R8, R9, and R10 each independently represent a hydrogen atom or a hydroxyl group. Represents an optionally substituted amino group, a carboxyl group, or a carbonyl group substituted with an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, and the substituent on the ring can be substituted at any position. ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof,
[6] The compound according to [5], wherein R2 is a hydroxyl group in the general formula (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof,
[7] The compound according to [6], wherein R2, R3, R8, R9, and R10 in the general formula (2) are each represented by a hydroxyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
[8] A drug containing at least one compound represented by any one of [1] to [7] or a pharmacologically acceptable salt thereof,
[9] An anti-cancer agent comprising at least one compound represented by any one of [1] to [7] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
[10] A telomerase inhibitor comprising at least one compound represented by any one of [1] to [7] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[0014]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0015]
In the compound represented by the general formula (1), the substituted phenyl group for Z may be a substituent at any of the 2-, 3-, and 4-positions on the phenyl group. May have a substituent at the position. When it has a plurality of substituents, the types of the substituents may be the same or different. Examples of the substituent include an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group and an isopropyl group, an alkyloxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group and an i-propyloxy group, a hydroxy group, a nitro group, and an amino group. Substituted or unsubstituted amino groups such as methylamino group, ethylamino group, n-propylamino group, i-propylamino group, dimethylamino group, diethylamino group, halogen groups such as fluoro group, chloro group and bromo group, formyl Groups, acetyl group, propionyl group, acyl group such as benzoyl group, formyloxy group, acetyloxy group, propionyloxy group, acyloxy group such as benzoyloxy group, formamide group, acetamido group, amide group such as benzamide group and the like. Can be Examples of the substituted phenyl group include 2-hydroxyphenyl group, 3-hydroxyphenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 2,3-dihydroxyphenyl group, 3,4-dihydroxyphenyl group, 2,3,4 -Trihydroxyphenyl group, 3,4,5-trihydroxyphenyl group, 2,4,5-trihydroxyphenyl group, 2-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2-aminophenyl Group, 3-aminophenyl group, 4-aminophenyl group, 3,4-diaminophenyl group, 2-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3,4-dimethoxyphenyl group, 2, 3-dimethoxyphenyl group, 2,3,4-trimethoxyphenyl group, 3,4,5-trimethoxyphenyl group, 2-chloro Phenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2-bromophenyl group, 3-bromophenyl group, 4-bromophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 3,4-dibromophenyl group, 2-formamidophenyl Group, 3-formamidophenyl group, 4-formamidophenyl group, 2-acetoxyphenyl group, 3-acetoxyphenyl group, 4-acetoxyphenyl group, 3,4-acetoxyphenyl group, 2,3-acetoxyphenyl group, 4- And a hydroxy-3-aminophenyl group. In addition, various substituents such as a hydroxyl group, an amino group, and the like that can be further substituted include various substituents that control lipophilicity, stability, water solubility, transferability into the body, absorption in the intestinal tract, and the like. Groups can also be introduced.
[0016]
Examples of R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, and R10 include a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, and a nitro group. The amino group which may be substituted with an alkyl group means that the nitrogen atom on the amino group may be substituted with an alkyl group, specifically, a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino Group, butylamino group, dimethylamino group, diethylamino group, diisopropylamino group, cyclopropylamino group and the like. Examples of the alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and an n-propyloxycarbonyl group. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Examples of the sulfonyl group which may be substituted include a methylsulfonyl group and an ethylsulfonyl group.
[0017]
Specific examples of R6 include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, a benzyl group, a methoxyethyl group, an acetoxymethyl group, and an acetoxyethyl group.
[0018]
Pharmaceutically acceptable salts include lithium, sodium, potassium and other alkaline metals, magnesium, calcium and other alkaline earth metals, methylamine, ethylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, and the like commonly used in the art. Salts with organic bases such as benzylamine and cyclohexylamine, and inorganic bases such as ammonia can be mentioned as salts of the compounds.
[0019]
When the compound of the general formula (1) has a basic property such as an amino group, it may be an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, Salts with organic acids such as benzoic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid can also be mentioned as salts of the compounds.
[0020]
The compound represented by formula (1) can be used as a prodrug by masking a hydroxyl group or an amino group for use as a drug.
[0021]
When the compound represented by the general formula (1) has an asymmetric carbon, it can exist in the form of a mixture of different stereoisomeric forms or stereoisomeric forms including racemic forms. That is, the present invention also includes the various forms defined as above, and these can be similarly used as the active ingredient compound.
[0022]
To be contained as an active ingredient means to contain one or more compounds represented by the general formula (1) in the preparation.
[0023]
The medicament is useful as an agent for treating and / or ameliorating a disease associated with telomerase. More specifically, diseases related to cell proliferation and homeostasis, i.e., malignant tumors, autoimmune diseases, skin diseases, infectious diseases, vascular diseases, blood diseases, allergic diseases, gastrointestinal tract It is useful as a therapeutic and / or ameliorating agent for injuries, hormonal diseases, metabolic diseases, diabetes and the like.
[0024]
Malignant tumors include acute leukemia, chronic leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, hematopoietic tumors such as macroglobulinemia, colorectal cancer, brain tumor, head and neck cancer, breast cancer, lung cancer, esophageal cancer, gastric cancer, liver cancer, Gallbladder cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, pancreatic islet cell cancer, renal cell carcinoma, adrenocortical cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, ovarian cancer, uterine cancer, choriocarcinoma, thyroid cancer, malignant carcinoid tumor, skin cancer, malignant black And solid tumors such as osteosarcoma, soft tissue sarcoma, neuroblastoma, Wilms tumor, and retinoblastoma.
[0025]
Autoimmune diseases include rheumatism, nephritis, diabetes, systemic lupus erythematosus, human autoimmune lymphoproliferative lymphadenopathy, immunoblastic lymphadenopathy, Crohn's disease, ulcerative colitis and the like.
[0026]
Skin diseases include psoriasis, acne, eczema, atopic dermatitis, parasitic skin diseases, alopecia, purulent skin diseases, skin sclerosis and the like.
[0027]
Infectious diseases refer to diseases caused by infections such as various bacteria, viruses or parasites.
The vascular disease includes arteriosclerosis and the like.
Further, since the drug having a polyhydroxy group of the present invention also has an antioxidant effect, it can be used as a broader drug.
The target disease of the present invention is not limited to these.
[0028]
Further, it is useful not only as a pharmaceutical product but also as a veterinary drug, a food for maintaining health and a functional food, and can be added to food or used in the same form as a medical preparation.
The preparation is prepared using a commonly used diluent or excipient such as a filler, a bulking agent, a binder, a humectant, a disintegrant, a surfactant, a lubricant and the like. Various forms can be selected as the pharmaceutical preparation depending on the purpose of treatment, and typical examples are tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, injections (solutions, suspensions). And suppositories.
[0029]
In molding into tablets, various carriers well known in the art can be widely used as carriers. Examples thereof include lactose, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, excipients such as silicic acid, water, ethanol, propyl alcohol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethyl cellulose, Binders such as shellac, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc., disintegrants such as dried starch, sodium alginate, agar powder, carmellose calcium, starch, lactose, disintegration inhibitors such as sucrose, cocoa butter, hydrogenated oil, and quaternary ammonium Bases, absorption promoters such as sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin and starch, adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite and colloidal silicic acid, lubricants such as talc, stearate and polyethylene glycol Can be used . Furthermore, tablets can be made into tablets coated with a usual coating, if necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or two-layer tablets, and multilayer tablets.
[0030]
In molding into the form of pills, a wide variety of carriers conventionally known in this field can be used. Examples thereof include excipients such as crystalline cellulose, lactose, starch, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc and the like, binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin and the like, disintegrants such as carmellose calcium, agar and the like. Can be
[0031]
Capsules are prepared by mixing the active ingredient compound with the various carriers exemplified above and filling the mixture into hard gelatin capsules, soft capsules, and the like, according to a conventional method.
[0032]
Further, if necessary, a coloring agent, a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetening agent and the like and other pharmaceuticals can be contained in the pharmaceutical preparation.
The amount of the active ingredient compound to be contained in these pharmaceutical preparations of the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range, but is usually about 1 to 70% by weight, preferably about 5 to 5% by weight in the preparation composition. The content is preferably set to 50% by weight.
[0033]
Hereinafter, typical structures of the compound represented by the formula (1) of the present invention are specifically shown in Table 1.
[0034]
[Table 1]
[Table 2]
[Table 3]
[Table 4]
[Table 5]
The compound represented by the general formula (1) can easily form a salt with a pharmacologically acceptable base. Examples of the base include inorganic bases such as lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, and ammonium, and organic bases such as methylamine, ethylamine, and benzylamine. These salts can also be used as the active ingredient compound of the present invention in the same manner as the molecular compound of the general formula (1).
[0040]
The compound represented by the general formula (1) can be isolated and purified from the reaction mixture by a usual separation means, for example, a method such as an extraction method, a recrystallization method, and a column chromatography.
[0041]
The compound represented by the general formula (1) or a salt thereof of the present invention does not show toxicity at a pharmacologically effective dose.
[0042]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0043]
Example 1
Synthesis of Compound No. 22 [N, N′-bis- (3,4,5-trihydroxybenzoyl) -m-xylylenediamine] (1-1) 3,4,5-tri (methoxymethyl) benzoic acid To a suspension of the acid (0.83 g, 2.91 mmol) in THF (10 ml) was added CDI (0.53 g, 3.3 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. M-Xylylenediamine (140 mg, 1.02 mmol) )), Triethylamine (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After adding water, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried, and the solvent was distilled off. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol 10: 1) to give N, N'-bis- (3, 0.36 g of 4,5-tri (methoxymethyl) benzoyl) -1,3-xylylenediamine was obtained.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.41 (12H, s), 3.51 (6H, s), 4.45 (4H, d, J = 7.9 Hz), 5.10 (4H, s), 5.24 (8H, s), 7.00-7.40 (7H, m), 7.63 (1H, s), 8.98 (2H, t-like, J = 7) .9Hz).
[0044]
(1-2) In a suspension of N, N'-bis- (3,4,5-tri (methoxymethyl) benzoyl) -1,3-xylylenediamine (305 mg, 0.5 mmol) in dioxane (3 ml) 4N hydrochloric acid-dioxane (3 ml) was added, and methanol (1.5 ml) was further added, followed by stirring at room temperature for 3.5 hours. After distilling off the solvent, diisopropyl ether was added and the precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain N, N'-bis- (3,4,5-trihydroxybenzoyl) -1,3-xylylenediamine.
[0045]
Amorphous solid
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.36 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.86 (4H, s), 7.13-7.31 (4H, m) 8.64 (2H, t, J = 5.9 Hz).
[0046]
Similarly, the following compounds were synthesized. The physical properties are described below.
Compound No. 52 [N, N'-bis- (3,4,5-trihydroxybenzoyl) -1,4-xylylenediamine]
Melting point> 250 ° C
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.36 (4H, d, J = 5.6 Hz), 6.85 (4H, s), 7.22 (4H, s), 8.60 (2H, t, J = 5.6 Hz), 8.64 (2H, s), 9.01 (4H, s).
[0047]
Compound No. 82 [N- (2- (3,4,5-trihydroxybenzoyl) aminobenzyl-3,4,5-trihydroxybenzamide]
162 ° C (decomposition)
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.33 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.87 (2H, s), 7.09 (2H, s), 7.16 (1H, ddd, J = 1.3, 7.0, 7.0 Hz), 7.26 (1H, ddd, J = 1.7, 7.8, 7.6 Hz), 7.31-7.34 (1H, m), 7.56-7.58 (1H, m), 8.72 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.85 (1H, t, J = 5.9 Hz) ), 9.09 (2H, s), 9.15 (2H, s), 10.40 (1H, s).
[0048]
Example 2
Evaluation of a compound having a telomerase inhibitory activity The activity of a compound is evaluated using U937 cells by a known TRAP method (Kim et al., Science, 266: 2011 (1994), and Nucleic Acid Res. 25: 2595-2597, 1997). , IC50 values were calculated and summarized in Table-2.
[0049]
[Table 6]
[0050]
【The invention's effect】
According to the present invention, a compound having a telomerase inhibitory action, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a telomerase inhibitor containing them are provided. The compound according to the present invention is effective as a pharmaceutical composition for treating diseases associated with telomerase, and is particularly useful as an anticancer agent, since it exhibits an effect on the treatment and / or improvement of the diseases.