JP2004002451A - Method for producing crystal of 3-chloromethyl-3-cephem derivative - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing crystals of 3-chloromethyl-3-cephem derivative, capable of immediately producing the crystals with a high purity in a high yield by a reaction. <P>SOLUTION: This method for producing the crystals of the 3-chloromethyl-3-cephem derivative expressed by general formula (2) comprises reacting a chlorinated azetidinone derivative expressed by general formula (1) (R<SB>1</SB>is a substituted or unsubstituted aryl or heterocyclic residue; and R<SB>2</SB>and R<SB>3</SB>are each a substituted or unsubstituted hydrocarbon residue) with an alcoholate in a solvent containing an alcohol and an ether under a condition of ≤pH 8. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

（式中、Ｒ_２，Ｒ_３は置換又は非置換の芳香族炭化水素基を示す。）
【０００３】
【従来の技術】
前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体は、セファロスポリン系抗生物質を合成するための合成中間体として有用な化合物であることが知られている（特許文献１〜８等参照）。
【０００４】
従来、前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造方法は、例えば、３−アセトキシメチルセファロスポリン誘導体の３位のアセトキシメチル基のアセトキシ基を三塩化ホウ素等のルイス酸の存在下に、ハロゲン化する方法（非特許文献１参照）、ペニシリンＧから調製した２−アゼチジノン誘導体を電解反応によりクロル化した後、塩基処理してセフェム誘導体に閉環する方法（非特許文献２参照）、下記反応式（１）
【０００５】
【化６】

【０００６】
に従って、７−置換アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸エステル（化合物（３））をアルカリ土類金属炭酸塩の存在下でクロル化剤と反応させる方法（特許文献９参照）、下記反応式（２）
【０００７】
【化７】

【０００８】
に従って、アゼチジノン誘導体（化合物（１ａ））を塩基の存在下に有機溶媒中で反応させる方法（特許文献１０参照）等が提案されている。
【０００９】
この中、特許文献１０は、３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の油状物の製造方法であり、反応溶媒として原料のアゼチジノン誘導体（化合物（１ａ））と反応生成物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を共に溶解するジメチルホルムアミドを用いて、塩基として弱アルカルのアンモニア又はアンモニア水を用いて反応生成物の分解を防止しながら反応を行い、油状物として３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を得る方法である。
【００１０】
なお、特許文献１０では、反応溶媒としてメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコールが、塩基として、強塩基の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物が挙げられているが、アルコールは反応生成物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を溶解しないために油状物を得ることはできず、またこれらのアルコールは塩基と反応して水を生成し、その水に塩基が溶解して反応系のｐＨが上りアルカリ性になると、反応生成物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体は分解するために収率が低下する。
【００１１】
また、３−クロロメチル−３−セフェム誘導体は、分子内に反応活性が高い塩素原子を有しているため、油状物の状態では不安定で、例えば室温で保管すると塩酸を放出して自己分解を促進し、品質の低下を引き起こし、温和な条件で比較的長期安定性の優れたものが望まれていた。
【００１２】
【特許文献１】
特開昭５９−１７２４９３号公報
【特許文献２】
特開昭５８−７２５９１号公報
【特許文献３】
特開昭６０−２５５７９６号公報
【特許文献４】
特開昭６１−５０８４号公報
【特許文献５】
特開平１−１５６９８４号公報
【特許文献６】
特開平１−３０８２８７号公報
【特許文献７】
国際公開番号ＷＯ９９／１０３５２号公報
【特許文献８】
国際公開番号ＷＯ９８／５８９３２号公報
【特許文献９】
特開平４−６６５８４号公報
【特許文献１０】
特開昭５８―７４６８９号公報
【非特許文献１】
“Ｔｅｔｒａｄｅｄｒｏｎ　ｌｅｔｔ．”，ｐ．３９９１、１９７４年
【非特許文献２】
“Ｔｅｔｒａｄｅｄｒｏｎ　ｌｅｔｔ．”，２３、ｐ．２１８７、１９８２年
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
このため、３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を油状物から結晶として得る方法が提案されている。
例えば、国際公開番号ＷＯ９９／１０３５２号公報（特許文献７）には、３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の油状物のジメチルホルムアミド溶液を冷却したアルコールまたはアルコール水の中で晶析させて、３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の結晶物を得る方法が提案されている。
【００１４】
しかしながら、国際公開番号ＷＯ９９／１０３５２号公報（特許文献７）によれば、一旦合成した３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の油状物を、さらに晶析するという複雑な工程を経なければならず、工業的に有利でない。
【００１５】
従って、本発明の目的は、セファロスポリン系の各種抗生物質の合成中間体として有用な３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の結晶を反応をとおして一気に高収率で、且つ高純度で得ることができる工業的に有利な３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶の製造方法を提供することにある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題に鑑み、３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の結晶を反応をとおして一気に得る方法について鋭意研究を重ねた結果、原料の塩素化アゼチジノン誘導体とアルコラートとの組み合わせを見出し、さらに反応溶媒として３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の結晶を溶解しないアルコールと原料の塩素化アゼチジノン誘導体と反応副生物の不純物を溶解するエーテルの組み合わせを見出した。この反応系により、水の不存在下でｐＨを特定範囲となるように制御して反応を行うと、目的とする前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を反応をとおして一気に高収率で、且つ高純度で製造することができることを見出し本発明を完成するに至った。
【００１７】
即ち、本発明は、下記一般式（１）
【００１８】
【化８】

【００１９】
（式中、Ｒ_１は置換又は非置換のアリール基或いは置換又は非置換の複素環残基を示す。Ｒ_２，Ｒ_３は置換又は非置換の芳香族炭化水素基を示す。）
で表される塩素化アゼチジノン誘導体とアルコラートを、アルコールを含む溶媒中で、ｐＨ８以下で反応させることを特徴とする下記一般式（２）
【００２０】
【化９】

【００２１】
（式中、Ｒ_２，Ｒ_３は置換又は非置換の芳香族炭化水素基を示す。）
で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶の製造方法である。
【００２２】
また、本発明は、下記一般式（１）
【００２３】
【化１０】

【００２４】
（式中、Ｒ_１は置換又は非置換のアリール基或いは置換又は非置換の複素環残基を示す。Ｒ_２，Ｒ_３は置換又は非置換の芳香族炭化水素基を示す。）
で表される塩素化アゼチジノン誘導体とアルコラートを、アルコールとエーテルを含む溶媒中で、ｐＨ８以下で反応させることを特徴とする下記一般式（２）
【００２５】
【化１１】

【００２６】
で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶の製造方法を提供するものである。
【００２７】
本発明において、前記塩素化アゼチジノン誘導体をエーテルを含む溶媒に溶解した溶液（Ａ）と、アルコラートをアルコールを含む溶媒に溶解した溶液（Ｂ）とを、アルコールを含有する溶液（Ｃ）中に加えて反応を行なうのが好ましい。
【００２８】
また、前記アルコールを含有する溶液（Ｃ）中に、塩素化アゼチジノン誘導体をエーテルを含む溶媒に溶解した溶液（Ａ）の一部で反応当量の５〜３０ｍｏｌ％の塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）を加えた後、残りの塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）と、アルコラートをアルコールを含む溶媒に溶解した溶液（Ｂ）とを同時に前記アルコールを含有する溶液（Ｃ）に加えて反応を行うのが好ましい。
【００２９】
前記塩素化アゼチジノン誘導体とアルコラートを、塩素化アゼチジノン誘導体１ｍｏｌに対しアルコラートを０．８〜１．５ｍｏｌの割合で反応させるのが好ましい。
前記アルコールはメタノール又はエタノールから選ばれる少なくとも１種であるのが好ましい。
前記エーテルはジオキサンであるのが好ましい。
前記アルコラートは、ナトリウムメチラート又はナトリウムエチラートであるのが好ましい。
【００３０】
前記反応を５℃以下で行うのが好ましい。
前記塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）は、塩素化アゼチジノン誘導体をジオキサンとアルコールに溶解した溶液であるのが好ましい。
前記アルコラートを含有する溶液（Ｂ）は、アルコラートをアルコールに溶解した溶液であるのが好ましい。
前記アルコールを含有する溶液（Ｃ）は、アルコールとジオキサンとの混合溶媒であるのが好ましい。
前記溶液（Ａ）および溶液（Ｂ）は滴下により加えて反応を行うのが好ましい。
前記反応は水の不存在下で行うのが好ましい。
【００３１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、下記一般式（１）
【００３２】
【化１２】

【００３３】
（式中、Ｒ_１は置換又は非置換のアリール基或いは置換又は非置換の複素環残基を示す。Ｒ_２，Ｒ_３は置換又は非置換の芳香族炭化水素基を示す。）
【００３４】
で表される塩素化アゼチジノン誘導体をエーテルを含む溶媒に溶解した溶液（Ａ）（以降、「塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）」と記す）と、アルコラートをアルコールを含む溶媒に溶解した溶液（Ｂ）（以降、「アルコラートを含有する溶液（Ｂ）」と記す）とを、アルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下し、ｐＨ８以下で反応を行うことを特徴とする、下記一般式（２）
【００３５】
【化１３】

【００３６】
で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶の製造方法を提供するものである。
【００３７】
また、塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）と、アルコラートを含有する溶液（Ｂ）の滴下量は、前記塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）と、前記アルコラートを含有する溶液（Ｂ）中において、塩素化アゼチジノン誘導体１モルに対するアルコラートがモル比で０．８〜１．５倍モルが好ましい。
また、滴下終了後の反応溶媒中に含まれるアルコールの含有量が３０〜９５重量％となるように滴下することが好ましい。
【００３８】
また、前記反応は、前記一般式（１）で表される塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）を調製し、先に、塩素化アゼチジノン誘導体の反応当量の５〜３０モル％となるように前記塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）の一部をアルコールを含む溶媒中に滴下し、次いで、前記一般式（１）で表される塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）の残りと、アルコラートを含有する溶液（Ｂ）とを同時にアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下して反応を行うことが好ましい。
【００３９】
また、前記塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）は、塩素化アゼチジノン誘導体をジオキサンとアルコールの混合溶媒で溶解した溶液であることが好ましい。
また、前記アルコラートを含有する溶液（Ｂ）は、アルコラートをアルコールで溶解した溶液であることが好ましい。
また、前記アルコールを含有する溶液（Ｃ）は、アルコールとジオキサンとの混合溶媒であることが好ましい。
【００４０】
下記に本発明の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶の製造方法の反応式を示す。
【００４１】
【化１４】

【００４２】
次に、本発明の製造方法に用いられる上記の溶液（Ａ）〜（Ｃ）について説明する。
＜塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）＞
本発明で用いる原料の前記一般式（１）で表される塩素化アゼチジノン誘導体（以降、「塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１））」とも記す）の式中のＲ_１は、置換又は非置換のアリール基、或いは、置換又は非置換の複素環残基を示す。アリール基としては具体的には、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ペンタクロロフェニル基等が挙げられる。また、置換又は非置換の複素環残基としては、２−ピリジル基、２−ベンゾチアゾリル基、１，３，４−チアジアゾール−５−イル基、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル基、１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル基、１−フェニル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル基等が挙げられる。
【００４３】
また、Ｒ_２，Ｒ_３は置換又は非置換の芳香族炭化水素基を示す。具体的には、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基，フェニル基，ｐ−トリル基等が挙げられる。Ｒ_２，Ｒ_３は同一でもまたは異なっていてもよい。
【００４４】
前記一般式（１）で表される塩素化アゼチジノン誘導体は、例えば一般式（１）中のＲ_２がベンジル基、Ｒ_３がｐ−メトキシベンジル基の化合物は、チアゾリンアゼチジノン誘導体を出発原料として下記反応式（３）及び反応式（４）に示す２段の反応によって製造することができる。（後記の特公平５−９４２５号公報参照）
【００４５】
【化１５】

【００４６】
【化１６】

（式中、Ｒ_１は前記と同義である。）
【００４７】
＜塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）＞
本発明に用いられる塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）は、上記の反応式（４）に従って得られた反応生成物の塩素化アゼチジノン誘導体が溶媒に溶解している溶液を調整して用いることができる。
【００４８】
または、本発明に用いられる塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）として、前記塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１ａ））を溶解する溶媒を用い、所定の濃度に調製した溶液を用いることができる。
塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）は、前記塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１））を溶解する溶媒を用い、所定の濃度に調製した溶液である。
【００４９】
塩素化アゼチジノン誘導体を溶解する溶媒としては、例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジブロモエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類等が挙げられ、これらの溶媒は１種又は２種以上で用いることができる（以下、「Ａ１溶媒」と呼ぶ。）。この中、ジオキサンを用いるのが好ましい。
【００５０】
これらの溶媒の含有量は、塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１））１００重量部に対して５０〜５００重量部、好ましくは１００〜５００重量部である。
【００５１】
このような塩素化アゼチジノン誘導体を溶解した溶液はそのまま用いてもよいが、この溶液は粘性が高いので、更に、この溶液に、塩素化アゼチジノン誘導体を溶解するアルコール（以下、「Ａ２溶媒」と呼ぶ。）を添加して用いると粘性が低下し滴下の際の操作性が容易となるために好ましい。用いることができるアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等の低級アルコールの１種又は２種以上で用いることができる。この中、低級アルコールとしてメタノール又はエタノールを用いて後述する反応条件で反応を行うと、前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を高収率で、且つ高純度で得ることができることから特に好ましい。
【００５２】
この場合、アルコール（Ａ２溶媒）の配合量は、塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１））１００重量部に対して１００〜５００重量部、好ましくは２００〜３００重量部の範囲が望ましい。
かかる塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液は塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１））を０．０５〜１モル／Ｌ、好ましくは０．１〜０．５モル／Ｌ含有する溶液として用いることが好ましい。
【００５３】
＜アルコラートを含有する溶液（Ｂ）＞
本発明は、結晶化反応にアルコラートを用いることに特徴がある。
本発明で用いることができるアルコラートは、一般式；Ｒ_４−ＯＭで表される。式中のＲ_４は、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状の低級アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基等のアルキル基が挙げられる。式中のＭはリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を示す。
【００５４】
アルコラートの具体的な化合物としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート、リチウムメチラート、リチウムエチラート、カリウムｔ−ブチラート等が挙げられ、これらのアルコラートは１種又は２種以上で用いることができる。
【００５５】
この中、アルコラートとしてナトリウムメチラート又はナトリウムエチラートを用いるのが好ましい。
アルコラートを含有する溶液（Ｂ）は、前記アルコラートを溶解する溶媒を用いて所定の濃度に調製した溶液である。
【００５６】
前記アルコラートを溶解する溶媒（以下、「Ｂ１溶媒」と呼ぶ。）としては、アルコールが好ましく、具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等が挙げられ、これらは１種又は２種以上で用いることができる。この中、メタノール又はエタノールを用いるのが好ましい。
【００５７】
＜アルコールを含有する溶液（Ｃ）＞
アルコールを含有する溶液は、少なくともアルコール（以下、「Ｃ１溶媒」と呼ぶ。）の単独溶媒、または他の溶媒（以下、「Ｃ２溶媒」と呼ぶ。）との混合溶媒が用いられる。用いることができるアルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等の低級アルコールが挙げられ、これらのアルコールは１種又は２種以上で用いることができる。この中、アルコールとして、メタノール又はエタノールを用いるのが好ましい。
【００５８】
アルコールは、原料の一般式（１）で表される塩素化アゼチジノン誘導体を溶解するが、反応生成物の一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を溶解しないために、反応生成物を直接結晶として回収できる反応溶媒として好適である。
【００５９】
また、アルコール（Ｃ１溶媒）と混合する他の溶媒（Ｃ２溶媒）は、原料の塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１））を溶解し、更に反応終了後に不純物となる未反応原料の塩素化アゼチジノン誘導体或いは反応副生物等の不純物を溶解するために前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を反応液から高純度で回収することができる。このような溶媒としては、例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジブロモエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類等が挙げられ、これらの溶媒は１種又は２種以上で用いることができる。この中、ジオキサンを用いるのが好ましい。
【００６０】
アルコール類（Ｃ１溶媒）と他の溶媒（Ｃ２溶媒）との混合割合は、アルコール（Ｃ１溶媒）１００重量部に対して他の溶媒（Ｃ２溶媒）が１０〜３０重量部、好ましくは１０〜２０重量部で後述する反応条件で反応を行うと、前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を高収率で、且つ高純度で得ることができることから好ましく、一方、他の溶媒（Ｃ２溶媒）が１０重量部未満では、反応が進行するに従って、生成する３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が結晶に反応副生物等の不純物を抱くためダンゴ状になるので、高純度で、且つ高収率で３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を得られなくなり、３０重量部を越えると生成する３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が溶解し収率の低下をまねくことから好ましくない。
【００６１】
アルコールを含有する溶液（Ｃ）の使用量は、前記一般式（１）で表される塩素化アゼチジノン誘導体１００重量部に対して３００〜２０００重量部、好ましくは５００〜１０００重量部が望ましく、３００重量部未満では、反応が進行しにくくなると共に、未反応原料が残存し、２０００重量部を超えると溶媒を必要以上に多量に使用するため工業的に有利でない。
【００６２】
＜反応条件＞
本発明の前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶の製造方法は、前記一般式（１）で表される塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）と、前記アルコラートを含有する溶液（Ｂ）とを、アルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下し、ｐＨ８以下で反応を行うことにその特徴がある。
【００６３】
本発明において、反応はｐＨ８以下、好ましくはｐＨ６〜８で行うのが好ましい。反応中のｐＨを上記範囲とする理由は、反応生成物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶はアルカリに対して極めて不安定であり、ｐＨ８をこえると反応過程で分解し高純度で、且つ高収率で目的とする３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が得られなくなることから好ましくない。
【００６４】
反応中のｐＨの測定は、例えば、反応は速やかに進行するために、反応系から反応液をリトマス試験紙にとり、これに水を滴下し測定したり、また、反応液の少量を採取し、これに２倍量の水を添加した後、ｐＨメーター等により測定するのが好ましい。反応中のｐＨは、反応系中の未反応のアルコラートが弱塩基を示すために上昇し、アルカリ性に傾いていく。
【００６５】
したがって、本発明における反応は、塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１））を含有する溶液（Ａ）とアルコラートを含有する溶液（Ｂ）とをアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に、上記ｐＨの範囲となるように滴下して加えるのが好ましい。
【００６６】
また、前記一般式（１）で表される塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）および前記アルコラートを含有する溶液（Ｂ）の滴下量を、塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）中の塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１））に対するアルコラートを含有する溶液（Ｂ）中のアルコラートのモル比を０．８〜１．５倍モル、好ましくは１．１〜１．２倍モルとなるように滴下すると、未反応原料の塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１））の残存量も少なくなることから、生成する３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を高純度で、且つ高収率で得られることから好ましく、一方、０．８倍モル未満では、未反応原料の塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１））が必要以上に残存し、１．５倍モルを越えると反応液がｐＨ８を越えるアルカリ性となり、生成する３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が分解するので好ましくない。
【００６７】
更に、前記塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）と前記アルコラートを含有する溶液（Ｂ）の滴下量は、滴下終了後の溶液（Ａ）〜溶液（Ｃ）の全体の反応溶媒中（Ａ１溶媒＋Ａ２溶媒＋Ｂ１溶媒＋Ｃ１溶媒＋Ｃ２溶媒）のアルコールの含有量（Ａ２溶媒＋Ｂ１溶媒＋Ｃ１溶媒）が３０〜９５重量％、好ましくは６０〜９０重量％となるよう滴下するのが好ましい。滴下終了後の反応溶媒中のアルコールの含有量が３０重量％未満では、反応原料のアルコラートが反応液に溶解しにくくなり、また、３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が溶解し収率の低下をまねき、一方、９５重量％を越えると反応が進行するに従って、生成する３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が結晶に反応副生物等の不純物を溶解できなくなるためこの不純物を抱きダンゴ状になるので、高純度で、且つ高収率で３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を得られなくなることから好ましくない。
【００６８】
特に、本発明において、塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１））を含有する溶液（Ａ）として、塩素化アゼチジノン誘導体を溶解する溶媒として、ジオキサン（Ａ１溶媒）と、メタノール又は／及びエタノール（Ａ２溶媒）の混合溶媒を用い、アルコラートを含有する溶液（Ｂ）として、メタノール又は／及びエタノール（Ｂ１溶媒）を用い、更に、アルコールを含む溶媒（Ｃ）としてメタノール又は／及びエタノール（Ｃ１溶媒）とジオキサン（Ｃ２溶媒）との混合溶媒を用いて、滴下終了後の反応溶媒中（Ａ１溶媒＋Ａ２溶媒＋Ｂ１溶媒＋Ｃ１溶媒＋Ｃ２溶媒）のメタノール又は／及びエタノールの含有量が２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％となるように滴下すると、前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を高収率で、且つ高純度で得ることができることから特に好ましい。
【００６９】
前記の塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１））を含有する溶液（Ａ）と前記のアルコラートを含有する溶液（Ｂ）とをアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下する方法としては下記の１〜２の滴下方法が挙げられる。
【００７０】
１．前記一般式（１）で表される塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）と、前記アルコラートを含有する溶液（Ｂ）を調製し、アルコールを含有する溶液（Ｃ）中に、前記塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）が前記アルコラート類を含有する溶液（Ｂ）に対して先行するように溶液（Ａ）および（Ｂ）を、連続的又は継続的に反応系内のｐＨが上記範囲となるように滴下する方法（以下、「１の滴下方法」と呼ぶ。）。
【００７１】
２．前記一般式（１）で表される塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）を調製し、先に、塩素化アゼチジノン誘導体の反応当量の５〜３０モル％、好ましくは１０〜２０モル％となるように前記溶液（Ａ）をアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下し、次いで、前記一般式（１）で表される塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）の残りと、アルコラートを含有する溶液（Ｂ）とを同時にアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に反応系内のｐＨが上記範囲となるように滴下する方法（以下、「２の滴下方法」と呼ぶ。）。
【００７２】
前記１の滴下方法は、塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）とアルコラートを含有する溶液（Ｂ）との滴下順序を適宜調製し反応系内のｐＨが常に上記範囲となるように前記塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）とアルコラートを含有する溶液（Ｂ）とをアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下する方法である。前記２の滴下方法は、塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）の所定量を予めアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下し、反応系内を酸性領域（例えば、ｐＨ４）とし、これに、反応系内のｐＨが常に上記範囲となるように塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）の残さとアルコラートを含有する溶液（Ｂ）とをほぼ同時に継続的にアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下する方法である。
【００７３】
なお、本発明の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶の製造方法において、アルコールを含有する溶液（Ｃ）を調製する際に、予め前記塩素化アゼチジノン誘導体の反応当量の５〜３０モル％、好ましくは１０〜３０モル％をアルコールを含有する溶液（Ｃ）に仕込み、次いで前記２の滴下方法の反応操作と同じ操作で、更に反応に必要量の塩素化アゼチジノンを含有する溶液とアルコラートを含有する溶液とを同時にアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に反応系内のｐＨが常に上記範囲となるように滴下してもよい。
【００７４】
本発明における反応は、反応生成物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶は、アルカリに対して極めて不安定であり、ｐＨ８以上になると反応過程で分解するために、初めから塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）とアルコラートを含有する溶液（Ｂ）とを、同時にアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下するとアルカリ側に振れる可能性があるために、上記の１および２の滴下方法に示す様に、反応系を絶えず塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１））を先行させてアルカリ側のｐＨ８を越えない様に反応を行うのが好ましい。なお、塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）は約ｐＨ４程度であり、アルコラートを含有する溶液（Ｂ）の添加により反応系のｐＨは上昇する。
【００７５】
本発明において、前記１と２の滴下方法の中、２の滴下方法の方がｐＨ制御が容易である点で工業的に特に有利となる。
【００７６】
また、本発明において、原料の塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）を、アルコールを含有する溶液（Ｃ）中に全量を仕込んで後、アルコラートを含有する溶液（Ｂ）を滴下してｐＨ８以下で反応を行うと、反応が進行するにつれて生成する反応生成物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶に不純物が抱かれて品質が低下する傾向があるが、一気に結晶を得ることができ、後の精製工程での負担が多くなるが、反応としては簡単な操作で行うことができる。
【００７７】
本発明において、原料の塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）として、原料の塩素化アゼチジノン誘導体を得る前工程のアゼチジノン誘導体の塩素化反応により得られる塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液を用いることができる。この溶液は、例えば特公平５−９４２５号公報に記載されている方法で、アゼチジノン誘導体の塩素化により製造された塩素化アゼチジノン誘導体の溶液が挙げられる。この溶液を用いると、前製造工程の原料のアゼチジノン誘導体からの連続工程により、本発明の目的物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を得ることができる。
【００７８】
本発明の製造方法において、原料の塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）は、塩素化アゼチジノン誘導体をジオキサンに溶解したジオキサン溶液が好ましく用いられるが、ジオキサン溶液はジオキサンの融点が１１℃であるために、反応温度を例えば１０℃以下で行う場合、溶液の粘度が上昇し、また固化することがあるが、これを防止するために塩素化アゼチジノン誘導体を溶解するメタノールまたはエタノール等のアルコールを添加して希釈することにより、溶液の粘度を低下して滴下しやすくすることができる。
【００７９】
また、本発明の製造方法において、反応溶媒としてジオキサンを含有している反応系により反応を進行するのが好ましく、ジオキサンの含有量が少ないと、反応が進行するにつれて生成する反応生成物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が結晶に反応副生物等の不純物を抱くためにダンゴ状になるので、反応系中のジオキサンの含有量が塩素化アゼチジノン誘導体に対して１０〜３０重量部の範囲に維持する様にするのが好ましい。
【００８０】
また、本発明の製造方法において、反応は溶媒中で行われ、反応で水が生成することもなく、水の不存在下で行われるために、アルコラートが水に溶解してアルカリとして作用するこはなく、アルカリによる反応生成物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶の分解を防止しやすい利点がある。
【００８１】
本発明の製造方法において、上記反応は反応温度を５℃以下で反応を行うと副生物の生成を抑え、且つ高収率で目的とする前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を得ることができることから好ましく、一方、−２０℃未満では原料や不純物が析出するため、−２０〜５℃、好ましくは−１０〜５℃で反応を行うことが好ましい。
【００８２】
かくすることにより、目的とする前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が反応の進行により反応溶液が白濁することにより結晶の随時析出が認められ、反応終了後、中和し、ろ過、乾燥して結晶が得られる。必要により、洗浄、再結晶により精製を行ってもよい。
【００８３】
なお、洗浄及び再結晶で用いることができる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等のアルコール、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド等のアミド類等の１種又は２種以上を適宜選択して用いることができる。
【００８４】
また、本発明の前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶の製造方法によれば、例えば塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１ａ））とアルコラート（化合物（７））から下記反応式（５）
【００８５】
【化１７】

【００８６】
（式中、Ｒ_１は置換又は非置換の芳香族炭化水素基、Ｒ_４は有機基、Ｍはアルカリ金属を示す。）
【００８７】
に従って反応は進行し、目的とする３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶（化合物（２ａ））と共に、スルフィン酸金属塩（化合物（８））が副生する。例えば、３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を回収し、回収後の母液からスルフィン酸金属塩（化合物（８））を晶析により析出させ、次いで、この析出したスルフィン酸金属塩と臭素とを溶媒中で反応させることにより得られるスルホニルブロミドは、例えば、前述の反応式（３）のアゼチジノン誘導体（化合物（６））の製造原料として再利用することができる。
【００８８】
本発明の製造方法で得られる前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶は、温和な条件下での長期安定性に優れ、例えば、下記反応式（６）
【００８９】
【化１８】

【００９０】
に従って、各種のセファロスポリン系抗生物質として有用な７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体（化合物（９））に誘導することができる。
【００９１】
【実施例】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
【００９２】
実施例１
下記化合物（１０）
【００９３】
【化１９】

【００９４】
で表される塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１０））を４７．７重量％を含有するジオキサン溶液６８．６ｇ（０．０５２モル）を窒素置換した滴下ロートに仕込み、脱水メタノール（関東化学試薬）５０ｇを添加し希釈しＡ液とした。
【００９５】
ナトリウムメチラートを２４重量％含有するメタノール溶液（試薬１級）１３．５ｇ（０．０６０モル）を脱水メタノール６７．２ｇで希釈して、ナトリウムメチラートを４重量％含有するメタノール溶液を調製しＢ液とした。
【００９６】
反応用フラスコに、ジオキサン１３ｇを仕込み、脱水エタノール１６０ｍＬを仕込み、−２〜２℃に冷却した。冷却した反応用溶媒の入った四つ口フラスコに、前記Ａ液の全体量の１／８量を前記で調製した反応溶媒に仕込んだ（ｐＨ４）。
【００９７】
次いで、反応系の温度を−２〜２℃の間を維持しながら、前記Ａ液とＢ液とを同時に滴下した。Ｂ液を約１／８程度滴下すると反応液の白濁が始まり、白色結晶を含むスラリーとなった。次いで、反応系の温度を−２〜２℃の間を維持しながら、前記Ａ液とＢ液を同時に滴下し約４時間かけて滴下を終了した（ｐＨ７〜８）。滴下終了後、更に、攪拌下に０℃で０．２５時間反応を行った。
【００９８】
反応終了後、酢酸０．４８ｇを反応終了後の反応液に添加し中和した。なお、中和後の反応系のｐＨは４〜５であった。中和処理後、更に、そのまま−２〜２℃で０．５時間攪拌下に熟成した。
【００９９】
次いで、熟成終了後、３Ｇグラスフィルターでろ過し、得られたろ過ケーキを氷冷したメタノール１８ｇでリンスし、更に３０％の水を含むメタノール溶液３６ｇで２回目のリンスを行い、３回目は、氷冷したメタノール１８ｇでリンスした。
【０１００】
洗浄処理したケーキをデシケーターに入れ、室温で一晩、真空ポンプで乾燥し３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶（一般式（２ａ））２２．９ｇ（純度９４．１％、収率８５．１％）を得た。
【０１０１】
（同定データ）
・　^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３　）
３．４１（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、３．５９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、４．９２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝４．９）、５．８２（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｊ＝４．９，９．３）、６．１２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝９．３）、３．５８（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、３．６７（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、７．４０−７．２８（５Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、４．５０（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、６．８８（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、３．８０（３Ｈ，ｓ）
【０１０２】
・ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）
３４４９ｃｍ^−１、３２７１ｃｍ^−１、１７７８ｃｍ^−１、１７０３ｃｍ^−１、１６４５ｃｍ^−１、１２５１ｃｍ^−１、
・ＦＡＢ−ＭＳ
Ｍ＋１：４８７ｍ／ｚ
【０１０３】
更に、実施例１で得られた３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を株式会社リガク製　Ｘ線回折装置　ＲＩＮＴ２４００を使用し、モノクロメータフィルターを通したλ＝１．５４１８Åの銅放射線でＸ線回折分析を行った。そのＸ線粉末回折パターンを表１に示す。
【０１０４】
【表１】

【０１０５】
（注）表１中のｄは格子面間隔、Ｉ／Ｉ_０　はｄ＝４．１７の回折ピークに対する相対強度を示す。
【０１０６】
実施例２
塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１０））を４７．７重量％を含有するジオキサン溶液６８．６ｇ（０．０５２モル）を窒素置換した滴下ロートに仕込み、脱水メタノール（関東化学試薬）５０ｇを添加し希釈しＡ液とした。
【０１０７】
ナトリウムエチラート４．４６ｇ（０．０６３モル）をメタノール１０３ｇで溶解して、ナトリウムエチラートを４重量％含有するメタノール溶液を調製しＢ液とした。
【０１０８】
反応用フラスコに、ジオキサン１３ｇを仕込み、脱水エタノール１６０ｍＬを仕込み、−２〜２℃に冷却した。冷却した反応用溶媒の入った四つ口フラスコに、前記Ａ液の全体量の１／８量を前記で調製した反応溶媒に仕込んだ（ｐＨ４）。
【０１０９】
次いで、反応系の温度を−２〜２℃の間を維持しながら、前記Ａ液とＢ液とを同時に滴下した。Ｂ液を約１／５程度滴下すると反応液の白濁が始まり、白色結晶を含むスラリーとなった。次いで、反応系の温度を−２〜２℃の間を維持しながら、前記Ａ液とＢ液を同時に滴下し約４時間かけて滴下を終了した（ｐＨ７〜８）。滴下終了後、更に、攪拌下に０℃で０．２５時間反応を行った。
【０１１０】
反応終了後、酢酸０．４４ｇを反応終了後の反応液に添加し中和した。なお、中和後の反応系のｐＨは４〜５であった。中和処理後、更に、そのまま−２〜２℃で０．５時間攪拌下に熟成した。
【０１１１】
次いで、熟成終了後、３Ｇグラスフィルターでろ過し、得られたろ過ケーキを氷冷したメタノール１８ｇでリンスし、更に３０％の水を含むメタノール溶液３６ｇで２回目のリンスを行い、３回目は、氷冷したメタノール１８ｇでリンスした。
【０１１２】
洗浄処理したケーキをデシケーターに入れ、室温で一晩、真空ポンプで乾燥し３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶（一般式（２ａ））２１．８ｇ（純度９４．３％、収率８１．２％）を得た。
【０１１３】
（同定データ）
・　^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３　）
３．４１（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、３．５９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、４．９２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝４．９）、５．８２（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｊ＝４．９，９．３）、６．１２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝９．３）、３．５８（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、３．６７（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、７．４０−７．２８（５Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、４．５０（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、６．８８（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、３．８０（３Ｈ，ｓ）
【０１１４】
・ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）
３４４９ｃｍ^−１、３２７１ｃｍ^−１、１７７８ｃｍ^−１、１２５１ｃｍ^−１
・ＦＡＢ−ＭＳ
Ｍ＋１：４８７ｍ／ｚ
【０１１５】
更に、実施例２で得られた３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を実施例１と同様な方法でＸ線回折分析を行ったところ、実施例１と同様なＸ線回折パターンを示した。
【０１１６】
実施例３
塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１０））を４６．９重量％を含有するジオキサン溶液６９．７５ｇ（０．０５２モル）を窒素置換した滴下ロートに仕込み、脱水メタノール（関東化学試薬）５０ｇを添加し希釈しＡ液とした。
【０１１７】
ナトリウムエチラート４．４６ｇ（０．０６３モル）を脱水エタノール１０３ｇで溶解して、ナトリウムエチラートを４重量％含有するエタノール溶液を調製しＢ液とした。
【０１１８】
反応用フラスコに、ジオキサン１３ｇを仕込み、脱水エタノール１６０ｍＬを仕込み、−２〜２℃に冷却した。冷却した反応用溶媒の入った四つ口フラスコに、前記Ａ液の全体量の１／８量を前記で調製した反応溶媒に仕込んだ（ｐＨ４）。
【０１１９】
次いで、反応系の温度を−２〜２℃の間を維持しながら、前記Ａ液とＢ液とを同時に滴下した。Ｂ液を約１／４程度滴下すると反応液の白濁が始まり、白色結晶を含むスラリーとなった。次いで、反応系の温度を−２〜２℃の間を維持しながら、前記Ａ液とＢ液を同時に滴下し約４時間かけて滴下を終了した（ｐＨ７〜８）。滴下終了後、更に、攪拌下に０℃で０．２５時間反応を行った。
【０１２０】
反応終了後、酢酸０．４３ｇを反応終了後の反応液に添加し中和した。なお、中和後の反応系のｐＨは４〜５であった。中和処理後、更に、そのまま−２〜２℃で０．５時間攪拌下に熟成した。
【０１２１】
次いで、熟成終了後、３Ｇグラスフィルターでろ過し、得られたろ過ケーキを氷冷したメタノール１８ｇでリンスし、更に３０％の水を含むメタノール溶液３６ｇで２回目のリンスを行い、３回目は、氷冷したメタノール１８ｇでリンスした。
【０１２２】
洗浄処理したケーキをデシケーターに入れ、室温で一晩、真空ポンプで乾燥し３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶（一般式（２ａ））２３．２８ｇ（純度９１．６％、収率８４．２％）を得た。
【０１２３】
（同定データ）
・　^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３　）
３．４１（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、３．５９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、４．９２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝４．９）、５．８２（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｊ＝４．９，９．３）、６．１２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝９．３）、３．５８（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、３．６７（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、７．４０−７．２８（５Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、４．５０（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、６．８８（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、３．８０（３Ｈ，ｓ）
【０１２４】
・ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）
３４４９ｃｍ^−１、３２７１ｃｍ^−１、１７７８ｃｍ^−１、１２５１ｃｍ^−１
・ＦＡＢ−ＭＳ
Ｍ＋１：４８７ｍ／ｚ
【０１２５】
更に、実施例３で得られた３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を実施例１と同様な方法でＸ線回折分析を行ったところ、実施例１と同様なＸ線回折パターンを示した。
【０１２６】
実施例４
塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１０））を５０．６重量％を含有するジオキサン溶液６４．５５ｇ（０．０５２モル）を窒素置換した滴下ロートに仕込み、脱水メタノール（関東化学試薬）５０ｇを添加し希釈しＡ液とした。
【０１２７】
ナトリウムメチラートを２４重量％含有するメタノール溶液（試薬１級）１３．５ｇを脱水メタノール６７．２ｇで希釈して、ナトリウムメチラートを４重量％（０．０６０モル）含有するメタノール溶液を調製しＢ液とした。
【０１２８】
反応用フラスコに、ジオキサン１３ｇを仕込み、脱水メタノール１６０ｍＬを仕込み、−２〜２℃に冷却した。冷却した反応用溶媒の入った四つ口フラスコに、前記Ａ液の全体量の１／８量を前記で調製した反応溶媒に仕込んだ（ｐＨ４）。
【０１２９】
次いで、反応系の温度を−２〜２℃の間を維持しながら、前記Ａ液とＢ液とを同時に滴下した。Ｂ液を約１／４程度滴下すると反応液の白濁が始まり、白色結晶を含むスラリーとなった。その後、Ａ液とＢ液との同時滴下を継続して行い約２時間かけて滴下を終了した（ｐＨ７〜８）。滴下終了後、更に、攪拌下に０℃で０．２５時間反応を行った。
【０１３０】
反応終了後、酢酸０．４８ｇを反応終了後の反応液に添加し中和した。なお、中和後の反応系のｐＨは４〜５であった。中和処理後、更に、そのまま−２〜２℃で０．５時間攪拌下に熟成した。
【０１３１】
次いで、熟成終了後、３Ｇグラスフィルターでろ過し、得られたろ過ケーキを氷冷したメタノール１８ｇでリンスし、更に３０％の水を含むメタノール溶液３６ｇで２回目のリンスを行い、３回目は、氷冷したメタノール１８ｇでリンスした。
【０１３２】
洗浄処理したケーキをデシケーターに入れ、室温で一晩、真空ポンプで乾燥し３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶（一般式（２ａ））２２．５８ｇ（純度９４．４％、収率８４．２％）を得た。
【０１３３】
（同定データ）
・　^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３　）
３．４１（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、３．５９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、４．９２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝４．９）、５．８２（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｊ＝４．９，９．３）、６．１２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝９．３）、３．５８（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、３．６７（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、７．４０−７．２８（５Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、４．５０（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、６．８８（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、３．８０（３Ｈ，ｓ）
【０１３４】
・ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）
３４４９ｃｍ^−１、３２７１ｃｍ^−１、１７７８ｃｍ^−１、１２５１ｃｍ^−１
・ＦＡＢ−ＭＳ
Ｍ＋１：４８７ｍ／ｚ
【０１３５】
更に、実施例４で得られた３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を実施例１と同様な方法でＸ線回折分析を行ったところ、実施例１と同様なＸ線回折パターンを示した。
【０１３６】
実施例５
塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１０））を５７．６重量％を含有するジオキサン溶液５７．４ｇ（０．０５２モル）を窒素置換した滴下ロートに仕込み、脱水メタノール（関東化学試薬）５０ｇを添加し希釈しＡ液とした。
【０１３７】
ナトリウムメチラートを２４重量％含有するメタノール溶液（試薬１級）１３．５ｇを脱水メタノール６７．０ｇで希釈して、ナトリウムメチラートを４重量％（０．０６０モル）含有するメタノール溶液を調製しＢ液とした。
【０１３８】
窒素置換した反応用フラスコに、ジオキサン１２．９ｇを仕込み、脱水エタノール１６０ｍＬを仕込み、−２〜２℃に冷却した。冷却した反応用溶媒の入った四つ口フラスコに、前記Ａ液の全量を反応溶媒に仕込んだ（ｐＨ４）。
【０１３９】
次いで、反応系の温度を−２〜２℃の間を維持しながら、Ｂ液を約２時間で滴下した。Ｂ液を約１／３程度滴下すると反応液の白濁が始まり、白色結晶を含むスラリーとなった。滴下を終了した時のｐＨは８であった。滴下終了後、更に、攪拌下に０℃で０．２５時間反応を行った。
【０１４０】
反応終了後、酢酸０．４０ｇを反応終了後の反応液に添加し中和した。なお、中和後の反応系のｐＨは４〜５であった。中和処理後、更に、そのまま−２〜２℃で０．５時間攪拌下に熟成した。
【０１４１】
次いで、熟成終了後、３Ｇグラスフィルターでろ過し、得られたろ過ケーキを氷冷したメタノール１８ｇでリンスし、更に３０％の水を含むメタノール溶液３６ｇで２回目のリンスを行い、３回目は、氷冷したメタノール１８ｇでリンスした。
【０１４２】
洗浄処理したケーキをデシケーターに入れ、室温で一晩、真空ポンプで乾燥し３−クロロメチル−３−セフェム誘導体（一般式（２ａ））２０．５０ｇ（純度９２．０％、収率７４．５％）を得た。
【０１４３】
（同定データ）
・　^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３　）
３．４１（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、３．５９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、４．９２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝４．９）、５．８２（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｊ＝４．９，９．３）、６．１２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝９．３）、３．５８（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、３．６７（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、７．４０−７．２８（５Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、４．５０（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、６．８８（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、３．８０（３Ｈ，ｓ）
【０１４４】
・ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）
３４４９ｃｍ^−１、３２７１ｃｍ^−１、１７７８ｃｍ^−１、１２５１ｃｍ^−１
・ＦＡＢ−ＭＳ
Ｍ＋１：４８７ｍ／ｚ
【０１４５】
比較例１
塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１０））を４９．７重量％を含有するジオキサン溶液６５．８ｇ（０．０５２モル）を窒素置換した滴下ロートに仕込み、脱水メタノール（関東化学試薬）５０ｇを添加し希釈しＡ液とした。
【０１４６】
ナトリウムメチラートを２４重量％含有するメタノール溶液（試薬１級）１７．０ｇを脱水メタノール８５．０ｇで希釈して、ナトリウムメチラートを４重量％（０．０７６モル）含有するメタノール溶液を調製しＢ液とした。
【０１４７】
反応用フラスコに、ジオキサン１３ｇを仕込み、脱水エタノール１６０ｍＬを仕込み、−２〜２℃に冷却した。冷却した反応用溶媒の入った四つ口フラスコに、前記Ａ液の全体量の１／８量を前記で調製した反応溶媒に仕込んだ（ｐＨ４）。
【０１４８】
次いで、反応系の温度を−２〜２℃の間を維持しながら、前記Ａ液とＢ液とを同時に滴下した。Ｂ液を約１／５程度滴下すると反応液の白濁が始まり、白色結晶を含むスラリーとなった。その後、Ａ液とＢ液との同時滴下を継続して行い約４時間かけてＡ液滴下を終了した（ｐＨ７〜８）。Ｂ液の滴下量は、８０．４ｇで、この時点で（ｐＨ７〜８）となった。更に残りのＢ液の全量２０ｇを３０分を要して滴下した。反応液は、赤みを帯びた褐色となった。滴下を終了した時のｐＨは１０であった。更に、攪拌下に０℃で０．２５時間反応を行った。
【０１４９】
反応終了後、酢酸０．６４ｇを反応終了後の反応液に添加し中和した。なお、中和後の反応系のｐＨは４〜５であった。中和処理後、更に、そのまま−２〜２℃で０．５時間攪拌下に熟成した。
【０１５０】
次いで、熟成終了後、３Ｇグラスフィルターでろ過し、得られたろ過ケーキを氷冷したメタノール１８ｇでリンスし、更に３０％の水を含むメタノール溶液３６ｇで２回目のリンスを行い、３回目は、氷冷したメタノール１８ｇでリンスした。
【０１５１】
洗浄処理したケーキをデシケーターに入れ、室温で一晩、真空ポンプで乾燥し３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶（一般式（２ａ））１８．０７ｇ（純度８５．９％、収率６１．３％）を得た。
【０１５２】
比較例２
塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１０））７１．４８ｇ（０．１０４モル）を窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ６４０ｍＬに溶解して、−３０℃に冷却した。次いで−３０〜−２０℃で２８％アンモニア水１７．７６ｇ（０．２９２モル；２．８倍モル相当）を少量ずつ滴下した。滴下後−３０〜−２０℃で、１時間熟成した。
【０１５３】
反応終了後、反応液に５％塩酸を加えてｐＨを４〜５に調製した後、酢酸エチル１．９２Ｌを加え、０℃で有機層を分離した。次いで、分離した有機層を飽和食塩水で２回洗い、更に、この有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて脱水した。
【０１５４】
次に、この脱水後の有機層を減圧下に濃縮し、油状の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体（一般式（２ａ））３８．０ｇ（純度９３．３％、収率７０．０％）を得た。
【０１５５】
（同定データ）
・　^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３　）
３．４１（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、３．５９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、４．９２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝４．９）、５．８２（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｊ＝４．９，９．３）、６．１２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝９．３）、３．５８（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、３．６７（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、７．４０−７．２８（５Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、４．５０（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、６．８８（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、３．８０（３Ｈ，ｓ）
【０１５６】
・ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）
３４４９ｃｍ^−１、３２７１ｃｍ^−１、１７７８ｃｍ^−１、１２５１ｃｍ^−１
・ＦＡＢ−ＭＳ
Ｍ＋１：４８７ｍ／ｚ
【０１５７】
比較例３
比較例２で得られた油状の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体（一般式（２ａ））１０．０ｇをＤＭＦ２８ｍｌに溶解した。
【０１５８】
これとは別に３℃に冷却したメタノール４００ｍｌを調製し、前記の油状の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を溶解したＤＭＦ溶液を、この冷却メタノールに３〜５℃の温度で除々に滴下し、３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を析出させた。
【０１５９】
固液分離後、回収した３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶をメタノールでリンスし、次いで減圧下に乾燥して３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶８．６２ｇ（純度９４．０％、回収率８６．２％、比較例２から求めた収率６０．３％）を得た。
【０１６０】
（同定データ）
・　^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３　）
３．４１（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、３．５９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、４．９２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝４．９）、５．８２（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｊ＝４．９，９．３）、６．１２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝９．３）、３．５８（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、３．６７（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、７．４０−７．２８（５Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、４．５０（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、６．８８（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、３．８０（３Ｈ，ｓ）
【０１６１】
・ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ^−１，ＫＢｒ）
３４４９ｃｍ^−１、３２７１ｃｍ^−１、１７７８ｃｍ^−１、１２５１ｃｍ^−１
・ＦＡＢ−ＭＳ
Ｍ＋１：４８７ｍ／ｚ
【０１６２】
更に、比較例３で得られた３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を実施例１と同様な方法でＸ線回折分析をおこない、そのＸ線回折パターンを表２に示した。
【０１６３】
【表２】

【０１６４】
（注）表２中のｄは格子面間隔、Ｉ／Ｉ_０はｄ＝４．１７の回折ピークに対する相対強度を示す。
【０１６５】
比較例４
塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１０））３５．７４ｇ（０．０５２モル）を窒素雰囲気下、メタノール１３５ｇに希釈して、−５℃に冷却した。次いで、−５〜−２℃にて、苛性カリ１２．５％を含む２０％含水エタノール溶液３５．０ｇ（０．０７８モル；１．５倍モル相当）を３０分で少量ずつ滴下した。滴下後−２〜０℃で、１時間熟成した。熟成後のｐＨは９であった。熟成終了後、酢酸を加えてｐＨを４〜５に調整した後、そのまま−２〜２℃で０．５時間攪拌下に熟成した。次いで、熟成終了後、３Ｇグラスフィルターでろ過し、得られたろ過ケーキを氷冷したメタノール１８ｇでリンスし、更に３０％の水を含むメタノール溶液３６ｇで２回目のリンスを行い、３回目は、氷冷したメタノールでリンスした。洗浄処理したケーキをデシケーターに入れ、室温で一晩、真空ポンプで乾燥し、黄褐色の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体（一般式（２ａ））の結晶１５．１５ｇ（純度５１．３％、収率３０．７％）を得た。
【０１６６】
＜安定性試験＞
実施例１〜５及び比較例１〜４で得られた３−クロロメチル−３−セフェム誘導体各５ｇを密閉したビーカに入れ、２５℃に設定した恒温室に３０日間放置した。
３０日放置後の各３−クロロメチル−３−セフェム誘導体について、その純度を再び測定し、その結果を表３に示した。
【０１６７】
【表３】

【０１６８】
【発明の効果】
上記したとおり、本発明の製造方法によれば、セファロスポリン系の各種抗生物質の合成中間体として有用な３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を工業的に有利な方法で反応をとおして一気に高収率で、且つ高純度で製造することができる。また、本発明の製造方法で得られる３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶は、温和な条件下での長期安定性に優れたものである。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal, and is particularly represented by the following general formula (2), which is useful as an intermediate for synthesizing various 3-chloromethyl-3-cephem antibiotics. The present invention relates to a method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative as a crystal.
[0002]
Embedded image

(Where R₂, R₃Represents a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group. )
[0003]
[Prior art]
It is known that the 3-chloromethyl-3-cephem derivative represented by the general formula (2) is a compound useful as a synthetic intermediate for synthesizing a cephalosporin antibiotic (Patent Document 1) 1 to 8).
[0004]
Conventionally, a method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative represented by the general formula (2) is described, for example, by converting an acetoxy group at the 3-position acetoxymethyl group of a 3-acetoxymethylcephalosporin derivative to boron trichloride. Halogenation in the presence of a Lewis acid or the like (see Non-patent Document 1), a method in which a 2-azetidinone derivative prepared from penicillin G is chlorinated by an electrolytic reaction, and then treated with a base to close the ring to a cephem derivative ( Non-Patent Document 2), the following reaction formula (1)
[0005]
Embedded image

[0006]
Reacting a 7-substituted amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid ester (compound (3)) with a chlorinating agent in the presence of an alkaline earth metal carbonate (see Patent Document 9). ), The following reaction formula (2)
[0007]
Embedded image

[0008]
A method of reacting an azetidinone derivative (compound (1a)) in an organic solvent in the presence of a base (see Patent Document 10) has been proposed.
[0009]
Among these, Patent Document 10 discloses a method for producing an oily product of a 3-chloromethyl-3-cephem derivative, in which a azetidinone derivative (compound (1a)) as a raw material and 3-chloromethyl-3 as a reaction product are used as a reaction solvent. -Using dimethylformamide, which dissolves the cephem derivative together, using a weakly alkaline ammonia or aqueous ammonia as a base to carry out the reaction while preventing the decomposition of the reaction product, and using the 3-chloromethyl-3-cephem derivative as an oil Is a way to get
[0010]
In Patent Document 10, an alcohol such as methanol, ethanol, or isopropanol is used as a reaction solvent, and a metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide of a strong base is used as a base. An oily substance cannot be obtained because the 3-chloromethyl-3-cephem derivative of the product is not dissolved, and these alcohols react with a base to produce water, and the base dissolves in the water to form a reaction system. When the pH rises and becomes alkaline, the 3-chloromethyl-3-cephem derivative as a reaction product is decomposed and the yield decreases.
[0011]
Further, the 3-chloromethyl-3-cephem derivative has a highly reactive chlorine atom in the molecule, and therefore is unstable in an oily state. For example, when stored at room temperature, it releases hydrochloric acid and self-decomposes. It has been demanded that the compound has a relatively long-term stability under mild conditions.
[0012]
[Patent Document 1]
JP-A-59-172493
[Patent Document 2]
JP-A-58-72591
[Patent Document 3]
JP-A-60-255796
[Patent Document 4]
JP-A-61-5084
[Patent Document 5]
JP-A-1-156984
[Patent Document 6]
JP-A-1-308287
[Patent Document 7]
International Publication No. WO99 / 10352
[Patent Document 8]
International Publication No. WO98 / 58932
[Patent Document 9]
JP-A-4-66584
[Patent Document 10]
JP-A-58-74689
[Non-patent document 1]
"Tetradedron @ lett.", P. 3991, 1974
[Non-patent document 2]
"Tetradedron @ lett.", 23, p. 2187, 1982
[0013]
[Problems to be solved by the invention]
For this reason, a method of obtaining a 3-chloromethyl-3-cephem derivative as a crystal from an oily substance has been proposed.
For example, International Publication No. WO 99/10352 (Patent Document 7) discloses that a solution of an oil of a 3-chloromethyl-3-cephem derivative in dimethylformamide is crystallized in a cooled alcohol or alcoholic water to obtain a solution. A method for obtaining a crystalline product of a -chloromethyl-3-cephem derivative has been proposed.
[0014]
However, according to International Publication No. WO99 / 10352 (Patent Document 7), a complicated process of further crystallizing an oily product of a 3-chloromethyl-3-cephem derivative once synthesized has to be performed. Not industrially advantageous.
[0015]
Therefore, an object of the present invention is to obtain a crystal of a 3-chloromethyl-3-cephem derivative useful as a synthetic intermediate of various cephalosporin antibiotics at a stretch in high yield and high purity through the reaction. It is an object of the present invention to provide a method for producing an industrially advantageous crystal of a 3-chloromethyl-3-cephem derivative.
[0016]
[Means for Solving the Problems]
In view of the above problems, the present inventors have conducted intensive studies on a method of obtaining crystals of a 3-chloromethyl-3-cephem derivative at a stretch through a reaction, and as a result, have found that a combination of a raw material chlorinated azetidinone derivative and an alcoholate has been obtained. Further, the present inventors have found a combination of an alcohol that does not dissolve the crystals of the 3-chloromethyl-3-cephem derivative as a reaction solvent, a chlorinated azetidinone derivative as a raw material, and an ether that dissolves impurities of a reaction by-product. When the reaction is carried out in this reaction system while controlling the pH to a specific range in the absence of water, the desired 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal represented by the general formula (2) is obtained. Was found to be able to be produced at high speed and with high purity through the reaction, and the present invention was completed.
[0017]
That is, the present invention provides the following general formula (1)
[0018]
Embedded image

[0019]
(Where R₁Represents a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heterocyclic residue. R₂, R₃Represents a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group. )
Wherein the chlorinated azetidinone derivative represented by the formula is reacted with an alcoholate in a solvent containing alcohol at pH 8 or less.
[0020]
Embedded image

[0021]
(Where R₂, R₃Represents a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group. )
Is a method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal represented by
[0022]
Further, the present invention provides the following general formula (1)
[0023]
Embedded image

[0024]
(Where R₁Represents a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heterocyclic residue. R₂, R₃Represents a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group. )
Wherein the chlorinated azetidinone derivative represented by the formula is reacted with an alcoholate in a solvent containing an alcohol and an ether at a pH of 8 or less.
[0025]
Embedded image

[0026]
And a method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal represented by the formula:
[0027]
In the present invention, a solution (A) in which the chlorinated azetidinone derivative is dissolved in a solvent containing ether and a solution (B) in which alcoholate is dissolved in a solvent containing alcohol are added to a solution (C) containing alcohol. Preferably, the reaction is carried out.
[0028]
A solution containing 5 to 30 mol% of a reaction equivalent of a chlorinated azetidinone derivative in a part of the solution (A) in which the chlorinated azetidinone derivative is dissolved in a solvent containing ether in the solution (C) containing the alcohol. After adding (A), the solution (A) containing the remaining chlorinated azetidinone derivative and the solution (B) in which alcoholate is dissolved in a solvent containing alcohol are simultaneously added to the solution (C) containing alcohol. It is preferred to carry out the reaction.
[0029]
It is preferable to react the chlorinated azetidinone derivative with the alcoholate at a ratio of 0.8 to 1.5 mol of the alcoholate per 1 mol of the chlorinated azetidinone derivative.
The alcohol is preferably at least one selected from methanol and ethanol.
Preferably, the ether is dioxane.
The alcoholate is preferably sodium methylate or sodium ethylate.
[0030]
It is preferable to carry out the reaction at 5 ° C. or lower.
The solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative is preferably a solution in which the chlorinated azetidinone derivative is dissolved in dioxane and alcohol.
The solution (B) containing the alcoholate is preferably a solution in which the alcoholate is dissolved in alcohol.
The solution (C) containing the alcohol is preferably a mixed solvent of an alcohol and dioxane.
The solution (A) and the solution (B) are preferably added dropwise to carry out the reaction.
The reaction is preferably performed in the absence of water.
[0031]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The present invention provides the following general formula (1)
[0032]
Embedded image

[0033]
(Where R₁Represents a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heterocyclic residue. R₂, R₃Represents a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group. )
[0034]
A solution in which a chlorinated azetidinone derivative represented by the following formula (A) was dissolved in a solvent containing ether (hereinafter, referred to as “solution (A) containing a chlorinated azetidinone derivative)”, and an alcoholate was dissolved in a solvent containing alcohol. A solution (B) (hereinafter, referred to as "solution (B) containing alcoholate") is dropped into a solution (C) containing alcohol, and the reaction is carried out at pH 8 or less. Equation (2)
[0035]
Embedded image

[0036]
And a method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal represented by the formula:
[0037]
Further, the amounts of the solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative and the solution (B) containing the alcoholate are dropped in the solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative and the solution (B) containing the alcoholate, respectively. In)), the molar ratio of the alcoholate to 1 mol of the chlorinated azetidinone derivative is preferably 0.8 to 1.5 times.
Further, it is preferable that the alcohol is added dropwise so that the content of the alcohol contained in the reaction solvent after the completion of the addition is 30 to 95% by weight.
[0038]
In the reaction, a solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative represented by the general formula (1) is prepared, and the amount of the solution is 5 to 30 mol% of the reaction equivalent of the chlorinated azetidinone derivative. A part of the solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative is dropped into a solvent containing alcohol, and then the solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative represented by the general formula (1) is added. The reaction is preferably carried out by simultaneously dropping the remainder and the solution (B) containing the alcoholate into the solution (C) containing the alcohol.
[0039]
The solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative is preferably a solution in which the chlorinated azetidinone derivative is dissolved in a mixed solvent of dioxane and alcohol.
The solution (B) containing the alcoholate is preferably a solution in which the alcoholate is dissolved with an alcohol.
The solution (C) containing the alcohol is preferably a mixed solvent of an alcohol and dioxane.
[0040]
The reaction formula of the method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal of the present invention is shown below.
[0041]
Embedded image

[0042]
Next, the above solutions (A) to (C) used in the production method of the present invention will be described.
<Solution (A) containing chlorinated azetidinone derivative>
R in the formula of the chlorinated azetidinone derivative represented by the general formula (1) (hereinafter also referred to as “chlorinated azetidinone derivative (compound (1))”) of the raw material used in the present invention.₁Represents a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heterocyclic residue. Specific examples of the aryl group include a phenyl group, a p-methylphenyl group, a p-methoxyphenyl group, a p-nitrophenyl group, a p-chlorophenyl group, and a pentachlorophenyl group. Examples of the substituted or unsubstituted heterocyclic residue include a 2-pyridyl group, a 2-benzothiazolyl group, a 1,3,4-thiadiazol-5-yl group, and a 2-methyl-1,3,4-thiadiazole-5. -Yl group, 1,2,3,4-tetrazol-5-yl group, 1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl group, 1-phenyl-1,2,3,4- And a tetrazol-5-yl group.
[0043]
Also, R₂, R₃Represents a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group. Specific examples include a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a phenyl group, and a p-tolyl group. R₂, R₃May be the same or different.
[0044]
The chlorinated azetidinone derivative represented by the general formula (1) is, for example, a compound represented by the general formula (1)₂Is a benzyl group, R₃A compound having a p-methoxybenzyl group can be produced by a two-stage reaction represented by the following reaction formulas (3) and (4) using a thiazoline azetidinone derivative as a starting material. (Refer to Japanese Patent Publication No. Hei 5-9425 described below)
[0045]
Embedded image

[0046]
Embedded image

(Where R₁Is as defined above. )
[0047]
<Solution (A) containing chlorinated azetidinone derivative>
The solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative used in the present invention is prepared by adjusting a solution in which the chlorinated azetidinone derivative of the reaction product obtained according to the above reaction formula (4) is dissolved in a solvent. be able to.
[0048]
Alternatively, as the solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative used in the present invention, a solution prepared to a predetermined concentration using a solvent in which the chlorinated azetidinone derivative (compound (1a)) is dissolved can be used. .
The solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative is a solution prepared to a predetermined concentration using a solvent in which the chlorinated azetidinone derivative (compound (1)) is dissolved.
[0049]
As the solvent for dissolving the chlorinated azetidinone derivative, for example, esters such as methyl formate, ethyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, ethyl propionate, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, dibromoethane, chlorobenzene Halogenated hydrocarbons, such as diethyl ether, dibutyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, and the like; nitriles, such as acetonitrile and butyronitrile; and hydrocarbons, such as pentane, hexane, and cyclohexane. Alternatively, two or more types can be used (hereinafter, referred to as “A1 solvent”). Among these, it is preferable to use dioxane.
[0050]
The content of these solvents is 50 to 500 parts by weight, preferably 100 to 500 parts by weight, based on 100 parts by weight of the chlorinated azetidinone derivative (compound (1)).
[0051]
Such a solution in which the chlorinated azetidinone derivative is dissolved may be used as it is. However, since this solution has high viscosity, an alcohol capable of dissolving the chlorinated azetidinone derivative in the solution (hereinafter referred to as “A2 solvent”) ) Is preferably used because the viscosity decreases and the operability at the time of dropping becomes easy. As the alcohol that can be used, for example, one or more of lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and n-propanol can be used. When the reaction is carried out using methanol or ethanol as a lower alcohol under the reaction conditions described below, the 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal represented by the general formula (2) can be obtained in high yield and high yield. It is particularly preferable because it can be obtained with a purity.
[0052]
In this case, the blending amount of the alcohol (A2 solvent) is desirably 100 to 500 parts by weight, preferably 200 to 300 parts by weight, per 100 parts by weight of the chlorinated azetidinone derivative (compound (1)).
The solution containing the chlorinated azetidinone derivative is preferably used as a solution containing the chlorinated azetidinone derivative (compound (1)) in an amount of 0.05 to 1 mol / L, preferably 0.1 to 0.5 mol / L. .
[0053]
<Solution (B) containing alcoholate>
The present invention is characterized by using an alcoholate for the crystallization reaction.
The alcoholate which can be used in the present invention has a general formula;₄-OM. R in the formula₄Is a linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, and an n-propyl group. M in the formula represents an alkali metal such as lithium, sodium and potassium.
[0054]
Specific compounds of alcoholates include, for example, sodium methylate, sodium ethylate, potassium methylate, potassium ethylate, lithium methylate, lithium ethylate, potassium t-butylate and the like. Alternatively, two or more types can be used.
[0055]
Among them, it is preferable to use sodium methylate or sodium ethylate as the alcoholate.
The alcoholate-containing solution (B) is a solution prepared to a predetermined concentration using a solvent in which the alcoholate is dissolved.
[0056]
As the solvent for dissolving the alcoholate (hereinafter referred to as “B1 solvent”), alcohol is preferable, and specific examples thereof include methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol and the like. The above can be used. Among them, it is preferable to use methanol or ethanol.
[0057]
<Solution (C) containing alcohol>
As the solution containing an alcohol, a single solvent of at least alcohol (hereinafter, referred to as “C1 solvent”) or a mixed solvent with another solvent (hereinafter, referred to as “C2 solvent”) is used. Examples of the alcohol that can be used include lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and n-propanol, and one or more of these alcohols can be used. Among them, it is preferable to use methanol or ethanol as the alcohol.
[0058]
The alcohol dissolves the chlorinated azetidinone derivative represented by the general formula (1) as a raw material, but does not dissolve the 3-chloromethyl-3-cephem derivative represented by the general formula (2) as a reaction product. It is suitable as a reaction solvent from which a reaction product can be directly recovered as crystals.
[0059]
The other solvent (C2 solvent) to be mixed with the alcohol (C1 solvent) dissolves the chlorinated azetidinone derivative (compound (1)) as the raw material, and further becomes an impurity after the reaction is completed. Alternatively, the 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal represented by the general formula (2) can be recovered from the reaction solution with high purity in order to dissolve impurities such as reaction by-products. Examples of such a solvent include esters such as methyl formate, ethyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, and ethyl propionate, and halogenated compounds such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, dibromoethane, and chlorobenzene. Examples include hydrocarbons, ethers such as diethyl ether, dibutyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran; nitriles such as acetonitrile and butyronitrile; and hydrocarbons such as pentane, hexane, and cyclohexane. These solvents are used alone or in combination of two or more. Can be used. Among these, it is preferable to use dioxane.
[0060]
The mixing ratio of the alcohol (C1 solvent) and the other solvent (C2 solvent) is such that the other solvent (C2 solvent) is 10 to 30 parts by weight, preferably 10 to 20 parts by weight, per 100 parts by weight of the alcohol (C1 solvent). When the reaction is carried out under the reaction conditions described below in parts by weight, the 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal represented by the general formula (2) can be obtained in a high yield and a high purity, which is preferable. On the other hand, when the amount of the other solvent (C2 solvent) is less than 10 parts by weight, the generated 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal becomes dango-like because the crystal has impurities such as reaction by-products as the reaction proceeds. Therefore, it becomes impossible to obtain a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal with a high purity and a high yield. It is not preferable since it leads to a decrease.
[0061]
The amount of the alcohol-containing solution (C) used is 300 to 2,000 parts by weight, preferably 500 to 1,000 parts by weight, based on 100 parts by weight of the chlorinated azetidinone derivative represented by the general formula (1). If the amount is less than parts by weight, the reaction hardly proceeds, and unreacted raw materials remain. If the amount exceeds 2,000 parts by weight, a solvent is used in an unnecessarily large amount, which is not industrially advantageous.
[0062]
<Reaction conditions>
The method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal represented by the general formula (2) according to the present invention comprises the step of preparing a solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative represented by the general formula (1). The solution (B) containing the alcoholate is dropped into the solution (C) containing the alcohol, and the reaction is carried out at pH 8 or less.
[0063]
In the present invention, the reaction is preferably carried out at pH 8 or lower, preferably at pH 6 to 8. The reason for setting the pH during the reaction to the above range is that the 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal of the reaction product is extremely unstable with respect to alkali, and decomposes in the course of the reaction when the pH exceeds 8, resulting in high purity. In addition, the desired 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystals cannot be obtained in high yield, which is not preferable.
[0064]
Measurement of pH during the reaction, for example, in order for the reaction to proceed quickly, take the reaction solution from the reaction system on a litmus paper and drop it with water for measurement, or collect a small amount of the reaction solution, After adding twice the amount of water, it is preferable to measure with a pH meter or the like. The pH during the reaction rises because unreacted alcoholate in the reaction system shows a weak base, and tends toward alkalinity.
[0065]
Therefore, the reaction in the present invention is carried out by combining a solution (A) containing a chlorinated azetidinone derivative (compound (1)) and a solution (B) containing an alcoholate in a solution (C) containing an alcohol at the above pH. It is preferable to add dropwise so as to fall within the range.
[0066]
Further, the amounts of the solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative represented by the general formula (1) and the solution (B) containing the alcoholate were added in the solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative. The molar ratio of the alcoholate in the solution (B) containing the alcoholate to the chlorinated azetidinone derivative (compound (1)) becomes 0.8 to 1.5 times mol, preferably 1.1 to 1.2 times mol. In this manner, the remaining amount of the unreacted raw material of the chlorinated azetidinone derivative (compound (1)) also decreases, so that the generated 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystals can be obtained with high purity and high yield. On the other hand, when the molar ratio is less than 0.8 times, the unreacted chlorinated azetidinone derivative (compound (1)) remains unnecessarily. There unfavorably becomes alkaline exceeding pH 8, is generated 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystals decompose.
[0067]
Further, the amounts of the solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative and the solution (B) containing the alcoholate are determined in the total reaction solvent of the solution (A) to the solution (C) after the completion of the dropping (A1). It is preferable that the alcohol content (A2 solvent + B1 solvent + C1 solvent) of (solvent + A2 solvent + B1 solvent + C1 solvent + C2 solvent) be 30 to 95% by weight, preferably 60 to 90% by weight. If the alcohol content in the reaction solvent after completion of the dropwise addition is less than 30% by weight, the alcoholate as a reaction raw material is difficult to dissolve in the reaction solution, and the crystals of the 3-chloromethyl-3-cephem derivative are dissolved to reduce the yield. On the other hand, if it exceeds 95% by weight, as the reaction proceeds, the generated 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystals cannot dissolve impurities such as reaction by-products in the crystals, so that these impurities are held in a dango-like form. Therefore, it is not preferable to obtain a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal with high purity and high yield.
[0068]
In particular, in the present invention, as the solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative (compound (1)), dioxane (A1 solvent) and methanol or / and ethanol (A2 solvent) ), Methanol or / and ethanol (B1 solvent) as the alcoholate-containing solution (B), and methanol or / and / or ethanol (C1 solvent) and dioxane as the alcohol-containing solvent (C). Using a mixed solvent with (C2 solvent), the content of methanol or / and ethanol in the reaction solvent after completion of dropping (A1 solvent + A2 solvent + B1 solvent + C1 solvent + C2 solvent) is 20 to 60% by weight, preferably 30% by weight. When the solution is dropped so as to have a concentration of about 50% by weight, 3-chloromethyl- represented by the general formula (2) is added. - A particularly preferred since it is possible to obtain a cephem derivative crystals in high yield and in high purity.
[0069]
The following method is used to drop the solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative (compound (1)) and the solution (B) containing the alcoholate into the solution (C) containing the alcohol. To 2 dropping methods.
[0070]
1. A solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative represented by the general formula (1) and a solution (B) containing the alcoholate are prepared, and the solution (C) containing the alcohol is mixed with the chlorinated azetidinone derivative. The solutions (A) and (B) are continuously or continuously adjusted so that the solution (A) containing the azetidinone derivative precedes the solution (B) containing the alcoholates, and the pH in the reaction system is as described above. A method of dropping so as to fall within the range (hereinafter, referred to as “1 dropping method”).
[0071]
2. A solution (A) containing a chlorinated azetidinone derivative represented by the general formula (1) is prepared, and the solution is first prepared with 5 to 30 mol%, preferably 10 to 20 mol% of the reaction equivalent of the chlorinated azetidinone derivative. The solution (A) is dropped into a solution (C) containing an alcohol so that the remaining solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative represented by the general formula (1) is added to the alcoholate. And the solution (B) containing at the same time is dropped into the solution (C) containing the alcohol such that the pH in the reaction system falls within the above range (hereinafter, referred to as “2 dropping method”).
[0072]
In the first dropping method, the dropping order of the solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative and the solution (B) containing the alcoholate is appropriately adjusted so that the pH in the reaction system is always within the above range. This is a method in which a solution (A) containing a functionalized azetidinone derivative and a solution (B) containing an alcoholate are dropped into a solution (C) containing an alcohol. In the dropping method (2), a predetermined amount of the solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative is dropped into a solution (C) containing alcohol in advance, and the inside of the reaction system is set to an acidic region (for example, pH 4). In addition, the solution containing the chlorinated azetidinone derivative (A) and the solution containing the alcoholate (B) almost simultaneously and continuously with the alcohol-containing solution (so that the pH in the reaction system is always within the above range) ( This is a method of dropping into C).
[0073]
In the method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal of the present invention, when preparing the solution (C) containing an alcohol, 5 to 30 mol% of the reaction equivalent of the chlorinated azetidinone derivative is used in advance. Preferably, 10 to 30 mol% is charged to the solution (C) containing alcohol, and then a solution containing the necessary amount of chlorinated azetidinone and alcoholate by the same operation as the reaction operation of the dropping method of the above 2). The solution may be simultaneously dropped into the alcohol-containing solution (C) so that the pH in the reaction system is always within the above range.
[0074]
In the reaction according to the present invention, the reaction product 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystals are extremely unstable with respect to alkali, and decompose in the course of the reaction at pH 8 or higher. If the solution (A) containing the alcohol and the solution (B) containing the alcoholate are simultaneously dropped into the solution (C) containing the alcohol, the solution may swing toward the alkali side. As shown in the method, it is preferable that the reaction system is continuously carried out in advance of the chlorinated azetidinone derivative (compound (1)) so as not to exceed pH 8 on the alkali side. The solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative has a pH of about 4, and the pH of the reaction system increases by adding the solution (B) containing the alcoholate.
[0075]
In the present invention, of the methods 1 and 2, the method 2 is particularly industrially advantageous in that the pH control is easier.
[0076]
Further, in the present invention, a solution (A) containing a chlorinated azetidinone derivative as a raw material is entirely charged into a solution (C) containing an alcohol, and a solution (B) containing an alcoholate is added dropwise to the solution to adjust the pH to 8. When the reaction is carried out below, the quality of the reaction product produced as the reaction progresses tends to deteriorate due to impurities being held in the 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal, but the crystal can be obtained at a stretch. However, the burden on the subsequent purification step increases, but the reaction can be performed by a simple operation.
[0077]
In the present invention, a solution containing a chlorinated azetidinone derivative obtained by a chlorination reaction of an azetidinone derivative in a step prior to obtaining a chlorinated azetidinone derivative as a raw material is used as the solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative as a raw material. Can be. This solution includes, for example, a solution of a chlorinated azetidinone derivative produced by chlorination of an azetidinone derivative according to a method described in Japanese Patent Publication No. 5-9425. When this solution is used, a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal of the present invention can be obtained by a continuous process from the azetidinone derivative as a raw material in the previous production step.
[0078]
In the production method of the present invention, the solution (A) containing the chlorinated azetidinone derivative as the raw material is preferably a dioxane solution in which the chlorinated azetidinone derivative is dissolved in dioxane. The dioxane solution has a melting point of dioxane of 11 ° C. Therefore, when the reaction is carried out at a reaction temperature of, for example, 10 ° C. or lower, the viscosity of the solution may increase, and the solution may be solidified. To prevent this, an alcohol such as methanol or ethanol for dissolving the chlorinated azetidinone derivative is added. By diluting the solution, the viscosity of the solution can be reduced and the solution can be easily dropped.
[0079]
Further, in the production method of the present invention, it is preferable that the reaction proceeds with a reaction system containing dioxane as a reaction solvent. If the content of dioxane is small, the reaction product 3- Since the chloromethyl-3-cephem derivative crystal becomes dango-like because the crystal has impurities such as reaction by-products, the content of dioxane in the reaction system is in the range of 10 to 30 parts by weight with respect to the chlorinated azetidinone derivative. It is preferable to maintain
[0080]
Further, in the production method of the present invention, the reaction is carried out in a solvent, and water is not produced in the reaction, and the reaction is carried out in the absence of water. However, there is an advantage that the decomposition of the 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal of the reaction product by the alkali is easily prevented.
[0081]
In the production method of the present invention, if the reaction is carried out at a reaction temperature of 5 ° C. or less, the formation of by-products is suppressed, and the desired 3-chloromethyl represented by the general formula (2) is obtained in high yield. Since it is possible to obtain a -3-cephem derivative crystal, it is preferable to perform the reaction at -20 to 5 ° C, preferably -10 to 5 ° C.
[0082]
As a result, the desired 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal represented by the general formula (2) becomes turbid in the reaction solution due to the progress of the reaction. Thereafter, the mixture is neutralized, filtered and dried to obtain crystals. If necessary, purification may be performed by washing and recrystallization.
[0083]
Examples of solvents that can be used in washing and recrystallization include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and n-propanol, nitriles such as acetonitrile and butyronitrile, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, dimethylformamide, and diethyl. One or more kinds of amides such as formamide can be appropriately selected and used.
[0084]
According to the method of the present invention for producing a crystal of a 3-chloromethyl-3-cephem derivative represented by the general formula (2), for example, a chlorinated azetidinone derivative (compound (1a)) and an alcoholate (compound (7)) ) To the following reaction formula (5)
[0085]
Embedded image

[0086]
(Where R₁Is a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, R₄Represents an organic group, and M represents an alkali metal. )
[0087]
The reaction proceeds according to the above, and a metal salt of sulfinic acid (compound (8)) is produced as a by-product together with the desired crystal of the 3-chloromethyl-3-cephem derivative (compound (2a)). For example, a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal is recovered, and a metal sulfinate (compound (8)) is precipitated from the recovered mother liquor by crystallization, and then the precipitated metal sulfinate and bromine are removed. Can be reused, for example, as a raw material for producing the azetidinone derivative (compound (6)) of the aforementioned reaction formula (3).
[0088]
The 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal represented by the general formula (2) obtained by the production method of the present invention has excellent long-term stability under mild conditions. For example, the following reaction formula (6)
[0089]
Embedded image

[0090]
Thus, a 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem derivative (compound (9)) useful as various cephalosporin antibiotics can be derived.
[0091]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0092]
Example 1
The following compound (10)
[0093]
Embedded image

[0094]
Of a chlorinated azetidinone derivative (compound (10)) represented by the following formula (68.6 g, 0.052 mol) containing 47.7% by weight in a nitrogen-substituted dropping funnel, and dried methanol (Kanto Chemical Reagents) 50 g was added and diluted to obtain solution A.
[0095]
13.5 g (0.060 mol) of a methanol solution (reagent first grade) containing 24% by weight of sodium methylate was diluted with 67.2 g of dehydrated methanol to prepare a methanol solution containing 4% by weight of sodium methylate. Solution B was used.
[0096]
A reaction flask was charged with 13 g of dioxane, 160 mL of dehydrated ethanol, and cooled to −2 to 2 ° C. In a four-necked flask containing a cooled reaction solvent, 1/8 of the total amount of the solution A was charged into the reaction solvent prepared above (pH 4).
[0097]
Next, the solution A and the solution B were simultaneously dropped while maintaining the temperature of the reaction system between −2 and 2 ° C. When about 1/8 of the liquid B was dropped, the reaction liquid began to become cloudy, and became a slurry containing white crystals. Next, while maintaining the temperature of the reaction system between -2 and 2 ° C, the solution A and the solution B were simultaneously added dropwise, and the addition was completed over about 4 hours (pH 7 to 8). After completion of the dropwise addition, the reaction was further performed at 0 ° C. for 0.25 hours with stirring.
[0098]
After the completion of the reaction, 0.48 g of acetic acid was added to the reaction solution after the completion of the reaction to neutralize. The pH of the reaction system after neutralization was 4-5. After the neutralization treatment, the mixture was further aged at −2 to 2 ° C. with stirring for 0.5 hour.
[0099]
Then, after completion of aging, the mixture was filtered through a 3G glass filter, and the obtained filter cake was rinsed with 18 g of ice-cooled methanol, followed by a second rinse with 36 g of a methanol solution containing 30% water. Rinse with 18 g of ice-cooled methanol.
[0100]
The washed cake was placed in a desiccator, dried at room temperature overnight by a vacuum pump, and dried to obtain 22.9 g of 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal (general formula (2a)) (purity: 94.1%, yield: 85.0%). 1%).
[0101]
(Identification data)
・¹H-NMR (δ, CDCl₃)
3.41 (1H, d, j = 18.5), 3.59 (1H, d, j = 18.5), 4.92 (1H, d, j = 4.9), 5.82 (1H) , D, d, j = 4.9, 9.3), 6.12 (1H, d, j = 9.3), 3.58 (1H, d, j = 16.1), 3.67 ( 1H, d, j = 16.1), 7.40-7.28 (5H, m), 4.39 (1H, d, j = 11.9), 4.50 (1H, d, j = 11) .9), 5.20 (2H, s), 7.32 (2H, d, j = 8.6), 6.88 (2H, d, j = 8.6), 3.80 (3H, s) )
[0102]
・ FT-IR (cm^-1, KBr)
3449cm^-1, 3271cm^-1, 1778cm^-1, 1703cm^-1, 1645cm^-1, 1251cm^-1,
・ FAB-MS
M + 1: 487 m / z
[0103]
Further, the 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal obtained in Example 1 was subjected to X-ray irradiation with copper radiation of λ = 1.5418 through a monochromator filter using an X-ray diffractometer (RINT2400, manufactured by Rigaku Corporation). Diffraction analysis was performed. The X-ray powder diffraction pattern is shown in Table 1.
[0104]
[Table 1]

[0105]
(Note) d in Table 1 is lattice spacing, I / I₀Indicates the relative intensity to the diffraction peak at d = 4.17.
[0106]
Example 2
68.6 g (0.052 mol) of a dioxane solution containing 47.7% by weight of a chlorinated azetidinone derivative (compound (10)) was charged into a dropping funnel purged with nitrogen, and 50 g of dehydrated methanol (Kanto Chemical Reagent) was added. It was diluted to obtain solution A.
[0107]
4.46 g (0.063 mol) of sodium ethylate was dissolved in 103 g of methanol to prepare a methanol solution containing 4% by weight of sodium ethylate, and used as solution B.
[0108]
A reaction flask was charged with 13 g of dioxane, 160 mL of dehydrated ethanol, and cooled to −2 to 2 ° C. In a four-necked flask containing a cooled reaction solvent, 1/8 of the total amount of the solution A was charged into the reaction solvent prepared above (pH 4).
[0109]
Next, the solution A and the solution B were simultaneously dropped while maintaining the temperature of the reaction system between −2 and 2 ° C. When about 1/5 of the solution B was added dropwise, the reaction solution began to become cloudy and became a slurry containing white crystals. Next, while maintaining the temperature of the reaction system between -2 and 2 ° C, the solution A and the solution B were simultaneously added dropwise, and the addition was completed over about 4 hours (pH 7 to 8). After completion of the dropwise addition, the reaction was further performed at 0 ° C. for 0.25 hours with stirring.
[0110]
After completion of the reaction, 0.44 g of acetic acid was added to the reaction solution after completion of the reaction to neutralize. The pH of the reaction system after neutralization was 4-5. After the neutralization treatment, the mixture was further aged at −2 to 2 ° C. with stirring for 0.5 hour.
[0111]
Then, after completion of aging, the mixture was filtered through a 3G glass filter, and the obtained filter cake was rinsed with 18 g of ice-cooled methanol, followed by a second rinse with 36 g of a methanol solution containing 30% water. Rinse with 18 g of ice-cooled methanol.
[0112]
The washed cake was placed in a desiccator, dried at room temperature overnight with a vacuum pump, and dried to give 21.8 g of 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystals (general formula (2a)) (purity: 94.3%, yield: 81.8%). 2%).
[0113]
(Identification data)
・¹H-NMR (δ, CDCl₃)
3.41 (1H, d, j = 18.5), 3.59 (1H, d, j = 18.5), 4.92 (1H, d, j = 4.9), 5.82 (1H) , D, d, j = 4.9, 9.3), 6.12 (1H, d, j = 9.3), 3.58 (1H, d, j = 16.1), 3.67 ( 1H, d, j = 16.1), 7.40-7.28 (5H, m), 4.39 (1H, d, j = 11.9), 4.50 (1H, d, j = 11) .9), 5.20 (2H, s), 7.32 (2H, d, j = 8.6), 6.88 (2H, d, j = 8.6), 3.80 (3H, s) )
[0114]
・ FT-IR (cm^-1, KBr)
3449cm^-1, 3271cm^-1, 1778cm^-1, 1251cm^-1
・ FAB-MS
M + 1: 487 m / z
[0115]
Furthermore, when the 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal obtained in Example 2 was subjected to X-ray diffraction analysis in the same manner as in Example 1, it showed an X-ray diffraction pattern similar to that in Example 1. .
[0116]
Example 3
69.75 g (0.052 mol) of a dioxane solution containing 46.9% by weight of the chlorinated azetidinone derivative (compound (10)) was charged into a dropping funnel purged with nitrogen, and 50 g of dehydrated methanol (Kanto Chemical Reagent) was added. It was diluted to obtain solution A.
[0117]
4.46 g (0.063 mol) of sodium ethylate was dissolved in 103 g of dehydrated ethanol to prepare an ethanol solution containing 4% by weight of sodium ethylate.
[0118]
A reaction flask was charged with 13 g of dioxane, 160 mL of dehydrated ethanol, and cooled to −2 to 2 ° C. In a four-necked flask containing a cooled reaction solvent, 1/8 of the total amount of the solution A was charged into the reaction solvent prepared above (pH 4).
[0119]
Next, the solution A and the solution B were simultaneously dropped while maintaining the temperature of the reaction system between −2 and 2 ° C. When about 1/4 of the liquid B was dropped, the reaction liquid began to become cloudy, and became a slurry containing white crystals. Next, while maintaining the temperature of the reaction system between -2 and 2 ° C, the solution A and the solution B were simultaneously dropped, and the dropping was completed over about 4 hours (pH 7 to 8). After completion of the dropwise addition, the reaction was further performed at 0 ° C. for 0.25 hours with stirring.
[0120]
After completion of the reaction, 0.43 g of acetic acid was added to the reaction solution after completion of the reaction to neutralize. The pH of the reaction system after neutralization was 4-5. After the neutralization treatment, the mixture was further aged at −2 to 2 ° C. with stirring for 0.5 hour.
[0121]
Then, after completion of aging, the mixture was filtered through a 3G glass filter, and the obtained filter cake was rinsed with 18 g of ice-cooled methanol, followed by a second rinse with 36 g of a methanol solution containing 30% water. Rinse with 18 g of ice-cooled methanol.
[0122]
The washed cake was placed in a desiccator, dried at room temperature overnight with a vacuum pump, and dried with a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal (general formula (2a)) 23.28 g (purity: 91.6%, yield: 84.8%). 2%).
[0123]
(Identification data)
・¹H-NMR (δ, CDCl₃)
3.41 (1H, d, j = 18.5), 3.59 (1H, d, j = 18.5), 4.92 (1H, d, j = 4.9), 5.82 (1H) , D, d, j = 4.9, 9.3), 6.12 (1H, d, j = 9.3), 3.58 (1H, d, j = 16.1), 3.67 ( 1H, d, j = 16.1), 7.40-7.28 (5H, m), 4.39 (1H, d, j = 11.9), 4.50 (1H, d, j = 11) .9), 5.20 (2H, s), 7.32 (2H, d, j = 8.6), 6.88 (2H, d, j = 8.6), 3.80 (3H, s) )
[0124]
・ FT-IR (cm^-1, KBr)
3449cm^-1, 3271cm^-1, 1778cm^-1, 1251cm^-1
・ FAB-MS
M + 1: 487 m / z
[0125]
Further, the 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal obtained in Example 3 was subjected to X-ray diffraction analysis in the same manner as in Example 1, and showed an X-ray diffraction pattern similar to that in Example 1. .
[0126]
Example 4
A chlorinated azetidinone derivative (compound (10)) was charged into a dropping funnel filled with nitrogen and 64.55 g (0.052 mol) of a dioxane solution containing 50.6% by weight, and 50 g of dehydrated methanol (Kanto Chemical Reagent) was added. It was diluted to obtain solution A.
[0127]
13.5 g of a methanol solution containing 24% by weight of sodium methylate (reagent first grade) was diluted with 67.2 g of dehydrated methanol to prepare a methanol solution containing 4% by weight (0.060 mol) of sodium methylate. Solution B was used.
[0128]
A reaction flask was charged with 13 g of dioxane, 160 mL of dehydrated methanol, and cooled to −2 to 2 ° C. In a four-necked flask containing a cooled reaction solvent, 1/8 of the total amount of the solution A was charged into the reaction solvent prepared above (pH 4).
[0129]
Next, the solution A and the solution B were simultaneously dropped while maintaining the temperature of the reaction system between −2 and 2 ° C. When about 1/4 of the liquid B was dropped, the reaction liquid began to become cloudy, and became a slurry containing white crystals. Thereafter, simultaneous dropping of the solution A and the solution B was continued, and the dropping was completed over about 2 hours (pH 7 to 8). After completion of the dropwise addition, the reaction was further performed at 0 ° C. for 0.25 hours with stirring.
[0130]
After the completion of the reaction, 0.48 g of acetic acid was added to the reaction solution after the completion of the reaction to neutralize. The pH of the reaction system after neutralization was 4-5. After the neutralization treatment, the mixture was further aged at −2 to 2 ° C. with stirring for 0.5 hour.
[0131]
Then, after completion of aging, the mixture was filtered through a 3G glass filter, and the obtained filter cake was rinsed with 18 g of ice-cooled methanol, followed by a second rinse with 36 g of a methanol solution containing 30% water. Rinse with 18 g of ice-cooled methanol.
[0132]
The washed cake was placed in a desiccator, dried at room temperature overnight with a vacuum pump, and dried to obtain 22.58 g of 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal (general formula (2a)) (purity: 94.4%, yield: 84.4%). 2%).
[0133]
(Identification data)
・¹H-NMR (δ, CDCl₃)
3.41 (1H, d, j = 18.5), 3.59 (1H, d, j = 18.5), 4.92 (1H, d, j = 4.9), 5.82 (1H) , D, d, j = 4.9, 9.3), 6.12 (1H, d, j = 9.3), 3.58 (1H, d, j = 16.1), 3.67 ( 1H, d, j = 16.1), 7.40-7.28 (5H, m), 4.39 (1H, d, j = 11.9), 4.50 (1H, d, j = 11) .9), 5.20 (2H, s), 7.32 (2H, d, j = 8.6), 6.88 (2H, d, j = 8.6), 3.80 (3H, s) )
[0134]
・ FT-IR (cm^-1, KBr)
3449cm^-1, 3271cm^-1, 1778cm^-1, 1251cm^-1
・ FAB-MS
M + 1: 487 m / z
[0135]
Further, the 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal obtained in Example 4 was subjected to X-ray diffraction analysis in the same manner as in Example 1, and showed an X-ray diffraction pattern similar to that in Example 1. .
[0136]
Example 5
57.4 g (0.052 mol) of a dioxane solution containing 57.6% by weight of a chlorinated azetidinone derivative (compound (10)) was charged into a dropping funnel purged with nitrogen, and 50 g of dehydrated methanol (Kanto Chemical Reagent) was added. It was diluted to obtain solution A.
[0137]
13.5 g of a methanol solution containing 24% by weight of sodium methylate (reagent first grade) was diluted with 67.0 g of dehydrated methanol to prepare a methanol solution containing 4% by weight (0.060 mol) of sodium methylate. Solution B was used.
[0138]
12.9 g of dioxane was charged into a nitrogen-purged reaction flask, 160 mL of dehydrated ethanol was charged, and the mixture was cooled to −2 to 2 ° C. In a four-necked flask containing a cooled reaction solvent, the entire amount of Solution A was charged as a reaction solvent (pH 4).
[0139]
Next, while maintaining the temperature of the reaction system between -2 and 2 ° C, the solution B was added dropwise over about 2 hours. When about 1/3 of the solution B was added dropwise, the reaction solution began to become cloudy and became a slurry containing white crystals. The pH at the end of the dropwise addition was 8. After completion of the dropwise addition, the reaction was further performed at 0 ° C. for 0.25 hours with stirring.
[0140]
After the completion of the reaction, 0.40 g of acetic acid was added to the reaction solution after the completion of the reaction to neutralize. The pH of the reaction system after neutralization was 4-5. After the neutralization treatment, the mixture was further aged at −2 to 2 ° C. with stirring for 0.5 hour.
[0141]
Then, after completion of aging, the mixture was filtered through a 3G glass filter, and the obtained filter cake was rinsed with 18 g of ice-cooled methanol, followed by a second rinse with 36 g of a methanol solution containing 30% water. Rinse with 18 g of ice-cooled methanol.
[0142]
The washed cake was put in a desiccator, dried at room temperature overnight with a vacuum pump, and dried to obtain 20.50 g of 3-chloromethyl-3-cephem derivative (general formula (2a)) (purity: 92.0%, yield: 74.5). %).
[0143]
(Identification data)
・¹H-NMR (δ, CDCl₃)
3.41 (1H, d, j = 18.5), 3.59 (1H, d, j = 18.5), 4.92 (1H, d, j = 4.9), 5.82 (1H) , D, d, j = 4.9, 9.3), 6.12 (1H, d, j = 9.3), 3.58 (1H, d, j = 16.1), 3.67 ( 1H, d, j = 16.1), 7.40-7.28 (5H, m), 4.39 (1H, d, j = 11.9), 4.50 (1H, d, j = 11) .9), 5.20 (2H, s), 7.32 (2H, d, j = 8.6), 6.88 (2H, d, j = 8.6), 3.80 (3H, s) )
[0144]
・ FT-IR (cm^-1, KBr)
3449cm^-1, 3271cm^-1, 1778cm^-1, 1251cm^-1
・ FAB-MS
M + 1: 487 m / z
[0145]
Comparative Example 1
65.8 g (0.052 mol) of a dioxane solution containing 49.7% by weight of the chlorinated azetidinone derivative (compound (10)) was charged into a dropping funnel purged with nitrogen, and 50 g of dehydrated methanol (Kanto Chemical Reagent) was added. It was diluted to obtain solution A.
[0146]
17.0 g of a methanol solution (reagent first grade) containing 24% by weight of sodium methylate was diluted with 85.0 g of dehydrated methanol to prepare a methanol solution containing 4% by weight (0.076 mol) of sodium methylate. Solution B was used.
[0147]
A reaction flask was charged with 13 g of dioxane, 160 mL of dehydrated ethanol, and cooled to −2 to 2 ° C. In a four-necked flask containing a cooled reaction solvent, 1/8 of the total amount of the solution A was charged into the reaction solvent prepared above (pH 4).
[0148]
Next, the solution A and the solution B were simultaneously dropped while maintaining the temperature of the reaction system between −2 and 2 ° C. When about 1/5 of the solution B was added dropwise, the reaction solution began to become cloudy and became a slurry containing white crystals. Thereafter, the simultaneous dropping of the solution A and the solution B was continued, and the dropping of the solution A was completed over about 4 hours (pH 7 to 8). The dripping amount of the solution B was 80.4 g, and at this point (pH 7 to 8). Further, a total of 20 g of the remaining solution B was added dropwise over 30 minutes. The reaction solution became reddish brown. The pH at the end of the dropwise addition was 10. Further, the reaction was carried out at 0 ° C. for 0.25 hours with stirring.
[0149]
After the completion of the reaction, 0.64 g of acetic acid was added to the reaction solution after the completion of the reaction to neutralize. The pH of the reaction system after neutralization was 4-5. After the neutralization treatment, the mixture was further aged at −2 to 2 ° C. with stirring for 0.5 hour.
[0150]
Then, after completion of aging, the mixture was filtered through a 3G glass filter, and the obtained filter cake was rinsed with 18 g of ice-cooled methanol, followed by a second rinse with 36 g of a methanol solution containing 30% water. Rinse with 18 g of ice-cooled methanol.
[0151]
The washed cake was put in a desiccator, dried at room temperature overnight with a vacuum pump, and dried to obtain 18.07 g of 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystals (general formula (2a)) (purity: 85.9%, yield: 61.6%). 3%).
[0152]
Comparative Example 2
71.48 g (0.104 mol) of the chlorinated azetidinone derivative (compound (10)) was dissolved in 640 mL of dry DMF under a nitrogen atmosphere, and cooled to -30 ° C. Then, at −30 to −20 ° C., 17.76 g (0.292 mol; equivalent to 2.8 times mol) of 28% aqueous ammonia was added dropwise little by little. After dropping, the mixture was aged at -30 to -20 ° C for 1 hour.
[0153]
After completion of the reaction, 5% hydrochloric acid was added to the reaction solution to adjust the pH to 4 to 5, then 1.92 L of ethyl acetate was added, and the organic layer was separated at 0 ° C. Next, the separated organic layer was washed twice with a saturated saline solution, and anhydrous sodium sulfate was added to the organic layer to dehydrate the organic layer.
[0154]
Next, the organic layer after dehydration is concentrated under reduced pressure, and 38.0 g of oily 3-chloromethyl-3-cephem derivative (general formula (2a)) (purity 93.3%, yield 70.0%) ) Got.
[0155]
(Identification data)
・¹H-NMR (δ, CDCl₃)
3.41 (1H, d, j = 18.5), 3.59 (1H, d, j = 18.5), 4.92 (1H, d, j = 4.9), 5.82 (1H) , D, d, j = 4.9, 9.3), 6.12 (1H, d, j = 9.3), 3.58 (1H, d, j = 16.1), 3.67 ( 1H, d, j = 16.1), 7.40-7.28 (5H, m), 4.39 (1H, d, j = 11.9), 4.50 (1H, d, j = 11) .9), 5.20 (2H, s), 7.32 (2H, d, j = 8.6), 6.88 (2H, d, j = 8.6), 3.80 (3H, s) )
[0156]
・ FT-IR (cm^-1, KBr)
3449cm^-1, 3271cm^-1, 1778cm^-1, 1251cm^-1
・ FAB-MS
M + 1: 487 m / z
[0157]
Comparative Example 3
10.0 g of the oily 3-chloromethyl-3-cephem derivative (general formula (2a)) obtained in Comparative Example 2 was dissolved in 28 ml of DMF.
[0158]
Separately, 400 ml of methanol cooled to 3 ° C was prepared, and the DMF solution in which the oily 3-chloromethyl-3-cephem derivative was dissolved was gradually added dropwise to the cooled methanol at a temperature of 3 to 5 ° C. , 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystals were precipitated.
[0159]
After the solid-liquid separation, the recovered 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystals were rinsed with methanol, and then dried under reduced pressure to obtain 8.62 g of 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystals (purity: 94.0%, A recovery rate of 86.2% and a yield of 60.3% determined from Comparative Example 2) were obtained.
[0160]
(Identification data)
・¹H-NMR (δ, CDCl₃)
3.41 (1H, d, j = 18.5), 3.59 (1H, d, j = 18.5), 4.92 (1H, d, j = 4.9), 5.82 (1H) , D, d, j = 4.9, 9.3), 6.12 (1H, d, j = 9.3), 3.58 (1H, d, j = 16.1), 3.67 ( 1H, d, j = 16.1), 7.40-7.28 (5H, m), 4.39 (1H, d, j = 11.9), 4.50 (1H, d, j = 11) .9), 5.20 (2H, s), 7.32 (2H, d, j = 8.6), 6.88 (2H, d, j = 8.6), 3.80 (3H, s) )
[0161]
・ FT-IR (cm^-1, KBr)
3449cm^-1, 3271cm^-1, 1778cm^-1, 1251cm^-1
・ FAB-MS
M + 1: 487 m / z
[0162]
Further, the 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal obtained in Comparative Example 3 was subjected to X-ray diffraction analysis in the same manner as in Example 1, and the X-ray diffraction pattern is shown in Table 2.
[0163]
[Table 2]

[0164]
(Note) d in Table 2 is lattice spacing, I / I₀Indicates the relative intensity to the diffraction peak at d = 4.17.
[0165]
Comparative Example 4
35.74 g (0.052 mol) of the chlorinated azetidinone derivative (compound (10)) was diluted with 135 g of methanol under a nitrogen atmosphere, and cooled to -5 ° C. Next, at -5 to -2 ° C, 35.0 g (0.078 mol; equivalent to 1.5 times mol) of a 20% aqueous ethanol solution containing 12.5% of caustic potassium was added dropwise in 30 minutes. After dropping, the mixture was aged at -2 to 0 ° C for 1 hour. The pH after aging was 9. After the ripening, the pH was adjusted to 4 to 5 by adding acetic acid, and then the mixture was aged at −2 to 2 ° C. with stirring for 0.5 hour. Next, after aging, the mixture was filtered through a 3G glass filter, and the obtained filter cake was rinsed with 18 g of ice-cooled methanol, followed by a second rinse with 36 g of a methanol solution containing 30% water. Rinse with ice-cooled methanol. The washed cake was put in a desiccator, dried at room temperature overnight with a vacuum pump, and 15.15 g (yield: 51.3%) of yellow-brown 3-chloromethyl-3-cephem derivative (general formula (2a)) crystals were obtained. , Yield 30.7%).
[0166]
<Stability test>
5 g of each of the 3-chloromethyl-3-cephem derivatives obtained in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 4 was placed in a sealed beaker and left in a thermostatic chamber set at 25 ° C. for 30 days.
The purity of each 3-chloromethyl-3-cephem derivative after standing for 30 days was measured again, and the results are shown in Table 3.
[0167]
[Table 3]

[0168]
【The invention's effect】
As described above, according to the production method of the present invention, a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal useful as a synthesis intermediate of various cephalosporin antibiotics is reacted through an industrially advantageous method. It can be produced at a stretch with high yield and high purity. In addition, the 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal obtained by the production method of the present invention has excellent long-term stability under mild conditions.

Claims (14)

The following general formula (1)

(In the formula, R ₁ represents a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heterocyclic residue. R ₂ and R ₃ represent a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group.)
Wherein the chlorinated azetidinone derivative represented by the formula is reacted with an alcoholate in a solvent containing alcohol at pH 8 or less.

(In the formula, R ₂ and R ₃ represent a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group.)
A method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal represented by the formula: The following general formula (1)

(In the formula, R ₁ represents a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heterocyclic residue. R ₂ and R ₃ represent a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group.)
Wherein the chlorinated azetidinone derivative represented by the formula is reacted with an alcoholate in a solvent containing alcohol and ether at pH 8 or less.

(In the formula, R ₂ and R ₃ represent a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group.)
A method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal represented by the formula: A solution (A) in which the chlorinated azetidinone derivative is dissolved in a solvent containing ether and a solution (B) in which alcoholate is dissolved in a solvent containing alcohol are added to a solution (C) containing alcohol to carry out a reaction. The method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal according to claim 1 or 2. A solution containing a chlorinated azetidinone derivative in an amount equivalent to 5 to 30 mol% of a reaction equivalent (A) is a part of the solution (A) in which the chlorinated azetidinone derivative is dissolved in a solvent containing ether in the alcohol-containing solution (C). ), A solution (A) containing the remaining chlorinated azetidinone derivative and a solution (B) in which alcoholate is dissolved in a solvent containing alcohol are simultaneously added to a solution (C) containing the alcohol to react. The method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal according to any one of claims 1 to 3, wherein the method is performed. The 3-chloromethyl-3- according to any one of claims 1 to 4, wherein the chlorinated azetidinone derivative and the alcoholate are reacted at a ratio of 0.8 to 1.5 mol of the alcoholate per 1 mol of the chlorinated azetidinone derivative. A method for producing a cephem derivative crystal. The method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal according to any one of claims 1 to 4, wherein the alcohol is at least one selected from methanol and ethanol. The method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal according to any one of claims 1 to 4, wherein the ether is dioxane. The method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal according to any one of claims 1 to 4, wherein the alcoholate is sodium methylate or sodium ethylate. The method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal according to any one of claims 1 to 8, wherein the reaction is performed at 5 ° C or lower. The method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal according to claim 3 or 4, wherein the solution (A) is a solution in which a chlorinated azetidinone derivative is dissolved in a mixed solvent of dioxane and alcohol. The method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal according to claim 3 or 4, wherein the solution (B) is a solution in which alcoholate is dissolved in alcohol. The method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal according to claim 3 or 4, wherein the solution (C) is a mixed solvent of an alcohol and dioxane. The method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal according to any one of claims 1 to 12, wherein the solution (A) and the solution (B) are added dropwise to carry out a reaction. 14. The method for producing a 3-chloromethyl-3-cephem derivative crystal according to claim 1, wherein the reaction is performed in the absence of water.