JP2004002352A - kappa-OPIOID RECEPTOR AGONIST COMPOSED OF 2-PHENYLBENZOTHIAZOLINE DERIVATIVE - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a κ-opioid receptor agonist composed of a 2-phenylbenzothazoline derivative. <P>SOLUTION: The present invention relates to the κ-opioid receptor agonist composed of a compound containing a chemical structure represented by formula (I) [wherein R represents an alkyl group having an amino group as a substituent group; R<SP>1</SP>represents an acyl group] as a basic skeleton or its salts. Namely, it is important for expressing κ-opioid receptor agonist action to have an amino group as a substituent group on phenyl group of the 2-phenylbenzothiazoline and have an acyl group on a nitrogen atom of the 2-phenylbenzothiazoline. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【００１５】
［式中、Ｒはアミノグループを置換基として有するアルキル基を示し；Ｒ^１はアシル基を示す。］
より具体的には、一般式［ＩＩ］で表される化合物またはその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニストに関する。
【００１６】
【化５】

【００１７】
［式中、Ｒ^１はアシル基を示し；
Ｒ^２およびＲ^３は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基若しくはそのエステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基またはニトロ基を示し、該アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基はハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基若しくはそのエステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基またはニトロ基で置換されていてもよく；
Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なって水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基またはアシル基を示し、該アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはアシル基はハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基若しくはそのエステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ニトロ基または複素環で置換されていてもよく、さらに前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルチオ基、アリールチオ基または複素環は、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシアルコキシ基またはカルボキシ基若しくはそのエステルで置換されていてもよく；
Ｒ^４とＲ^５は結合して複素環を形成してもよく、該複素環はハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基またはカルボキシ基若しくはそのエステルで置換されていてもよく、さらに前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基またはアリールオキシ基はアリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシアルコキシ基またはカルボキシ基若しくはそのエステルで置換されていてもよく；
Ａ_１はアルキレン基を示す。］
また、一般式［Ｉ］および［ＩＩ］で表される化合物の内、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物またはその塩類は文献未知の新規化合物である。
【００１８】
【化６】

【００１９】
［式中、Ｒ^１はアシル基を示し；
Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を示し、該アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ^３はハロゲン原子またはアルコキシ基を示し；
Ｒ^４はアルキル基またはシクロアルキル基を示し、該アルキル基はシクロアルキル、アリール、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ^４とＲ^５は結合して水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはアルコキシアルキル基で置換されたピロリジン環を形成してもよく；
Ｒ^５は水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基または−Ａ_２−Ｒ^６を示し；
Ｒ^６は水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシアルコキシ基、メルカプト基またはアルキルチオ基を示し；
Ａ_１およびＡ_２は同一または異なってアルキレン基を示す。
【００２０】
但し、Ｒ^４とＲ^５が結合して水酸基またはそのエステルで置換されたピロリジン環を形成する場合は、Ｒ^２はハロゲン原子を示し、Ｒ^４とＲ^５が結合してアルコキシアルキル基で置換されたピロリジン環を形成する場合は、Ｒ^２は水素原子を示し、Ｒ^６が水酸基またはそのエステルの場合、Ｒ^４はイソプロピル基を示す。］
上記で規定した各基について以下に詳しく説明する。
【００２１】
アミノグループを置換基として有するアルキルとは、置換または無置換のアミノ基を置換基とするアルキルを示し、より具体的には一般式［ＩＩ］で示される
【化７】

【００２２】
を示す。
【００２３】
アルキルとは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル等の炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキルを示す。
【００２４】
アシルとは、置換または無置換のカルボン酸の、ヒドロカルボニル、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルの構造部分を示し、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、モノクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル等の炭素数１〜１２個のアシルを示す。
【００２５】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。
【００２６】
シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素数３〜８個の環状のシクロアルキルを示す。
【００２７】
アリールとは、フェニル、トリル、キシリル、メシチル等の単環式芳香族炭化水素基、インデニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル、ピレニル等の縮合環式芳香族炭化水素基を示す。
【００２８】
アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルコキシを示す。
【００２９】
複素環とは、１〜４個の同一または異なる窒素原子、酸素原子または硫黄原子を環内に有する飽和若しくは不飽和の単環式複素環または縮合多環式複素環を示す。
【００３０】
飽和の単環式複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン等；酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等；硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピオン等；窒素原子と酸素原子を環内に有するモルホリン等；窒素原子と硫黄原子を環内に有するチオモルホリン等が挙げられる。
【００３１】
飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００３２】
不飽和の単環式複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピリジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール等；酸素原子を環内に有するフラン等；硫黄原子を環内に有するチオフェン等；窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾール等；窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾール等の単環式複素環が挙げられる。
【００３３】
不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、キノリン、フェナントリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール等の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００３４】
アルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、ブチルメチレン、イソブチルメチレン、ｓ−ブチルメチレン、ｔｅｒｔ−ブチルメチレン、ジメチルエチレン、エチルエチレン、プロピルエチレン、イソプロピルエチレン、メチルトリメチレン等の１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキレンを示す。
【００３５】
以下、特記なき限り一般式［Ｉ］で表わされる化合物群を、より具体的には一般式［ＩＩ］で表される化合物群を本化合物という。
【００３６】
水酸基のエステルとは、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸等とのエステルを示す。アルキルカルボン酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、２，２−ジメチルプロパン酸等が挙げられ、アリールカルボン酸の例としては安息香酸、トルイル酸等が挙げられる。
【００３７】
カルボキシ基のエステルとは、アルキルアルコール、アリールアルコール等とのエステルを示す。アルキルアルコールの例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が挙げられ、アリールアルコールの例としては、フェノール、クレゾール、ナフトール等が挙げられる。
【００３８】
本化合物がカルボキシ基を置換基として有する場合、そのカルボキシ基は、アルキルアミン、アリールアミン等とアミドを形成してもよい。アルキルアミンの例としては、メチルアミン、エチルアミン、エチルメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン等が挙げられる
アリールアミンの例としては、アニリン、ジフェニルアミン、エチルフェニルアミン等が挙げられる。
【００３９】
本化合物において、水酸基、メルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基または複素環の窒素原子は保護基で保護されていてもよい。
【００４０】
水酸基の保護基とは、ベンジルオキシメチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換または無置換のアルキル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等の置換または無置換のエステル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換または無置換のシリル基などの水酸基の保護基として汎用されるものを示す。
【００４１】
メルカプト基の保護基とは、メトキシメチル基、イソブトキシメチル基、ベンジルチオメチル基、フェニルチオメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基等の置換または無置換のアルキル基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル等、テノイル基等の置換または無置換のアシル基；メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の置換または無置換のエステル基；エチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、フェニルチオ基等の置換チオ基などのメルカプト基の保護基として汎用されるものを示す。
【００４２】
アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基または複素環の窒素原子の保護基とは、アリル基、ベンジル基、トリチル基、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル基、ジフェニルメチル基等の置換または無置換のアルキル基；ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピコリノイル基、ベンゾイル基等の置換または無置換のアシル基；メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のエステル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル基等の置換または無置換のスルホニル基などのアミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基または複素環の窒素原子の保護基として汎用されるものを示す。
【００４３】
本発明における『塩類』とは、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニア、ヨウ化メチル等との四級塩などが挙げられる。
【００４４】
本化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、それら異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００４５】
さらに、本化合物は水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００４６】
本発明におけるの好ましい例としては、下記のものが挙げられる。
【００４７】
（１）一般式［ＩＩ］で規定された各基が以下の基から選択され、またはそれらの組み合わせからなる化合物またはその塩類を有効成分からなるκオピオイド受容体アゴニスト
１）Ｒ^２およびＲ^３：同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であって、該アルキル基がハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００４８】
２）Ｒ^４およびＲ^５：同一または異なって水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基であって、該アルキル基がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、カルボキシ基若しくはそのエステル、メルカプト基、アルキルチオ基または複素環で置換されていてもよく、さらに前記アルキル基またはアルコキシ基が、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはアルコキシアルコキシ基で置換されていてもよい。
【００４９】
３）Ｒ^４とＲ^５：Ｒ^４とＲ^５が結合してピロリジン環またはピペリジン環を形成してもよく、該ピロリジン環またはピペリジン環がアルキル基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはカルボキシ基若しくはそのエステルで置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよい。
【００５０】
さらに、一般式［ＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニストがさらに好ましい
Ｒ^１：アシル基、
Ｒ^２：水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基であって、該アルキル基がハロゲン原子で置換されていてもよい、
Ｒ^３：ハロゲン原子またはアルコキシ基、
Ｒ^４：水素原子、アルキル基、シクロアルキル基であって、該アルキル基がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ^４とＲ^５：Ｒ^４とＲ^５が結合してピロリジン環またはピペリジン環を形成してもよく、該ピロリジン環またはピペリジン環がアルキル基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基またはカルボキシ基若しくはそのエステルで置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ^５：アルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基であって、該アルキル基がシクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、カルボキシ基若しくはそのエステル、メルカプト基、アルキルチオ基または複素環で置換されていてもよく、さらに前記アルコキシ基が、水酸基、アルコキシ基またはアルコキシアルコキシ基で置換されていてもよく、
Ａ_１：アルキレン基。
【００５１】
特に一般式［ＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニストが特に好ましい
Ｒ^１：アシル基、
Ｒ^２：水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基であって、該アルキル基がハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ^３がハロゲン原子またはアルコキシ基、
Ｒ^４：アルキル基またはシクロアルキル基であって、該アルキル基がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ^４とＲ^５が結合してピロリジン環を形成してもよく、該ピロリジン環がアルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、さらに前記アルキル基が水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ^５：アルキル基、水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基であって、該アルキル基が水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、メルカプト基またはアルキルチオ基で置換されていてもよく、さらに前記アルコキシ基がアルコキシ基またはアルコキシアルコキシ基で置換されていてもよく、
Ａ_１がアルキレン基。
【００５２】
本発明における特に好ましい具体例として、下記化合物およびその塩類からなるκオピオイド受容体アゴニストが挙げられる。
【００５３】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化８】

【００５４】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化９】

【００５５】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化１０】

【００５６】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（３Ｓ）−ヒドロキシアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化１１】

【００５７】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化１２】

【００５８】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化１３】

【００５９】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化１４】

【００６０】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン
【化１５】

【００６１】
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化１６】

【００６２】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−メチルプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化１７】

【００６３】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化１８】

【００６４】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化１９】

【００６５】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化２０】

【００６６】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化２１】

【００６７】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化２２】

【００６８】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化２３】

【００６９】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化２４】

【００７０】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化２５】

【００７１】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化２６】

【００７２】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化２７】

【００７３】
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化２８】

【００７４】
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化２９】

【００７５】
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化３０】

【００７６】
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化３１】

【００７７】
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化３２】

【００７８】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−（Ｎ−（２−メトキシメチルオキシエチル））アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化３３】

【００７９】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシメトキシ）エチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化３４】

【００８０】
２−［２−（３−（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−３−アセチル−６−クロロベンゾチアゾリン
【化３５】

【００８１】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−フェニルカルボキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化３６】

【００８２】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化３７】

【００８３】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化３８】

【００８４】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化３９】

【００８５】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４０】

【００８６】
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４１】

【００８７】
式［ＩＩＩ］で表される化合物の好ましい例としては、下記のものが挙げられる
（１）一般式［ＩＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類
Ｒ^１：アシル基、
Ｒ^２：水素原子、
Ｒ^３：アルコキシ基、
Ｒ^４：アルキル基、
Ｒ^４とＲ^５：Ｒ^４とＲ^５が結合してアルコキシ基またはアルコキシアルキル基で置換されたピロリジン環を形成してもよく、
Ｒ^５：水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基または−Ａ_２−Ｒ^６、
Ｒ^６：アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基またはアルコキシアルコキシアルコキシ基、
Ａ_１およびＡ_２：同一または異なってアルキレン基。
【００８８】
（２）一般式［ＩＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類
Ｒ^１：アシル基、
Ｒ^２：ハロゲン原子、
Ｒ^３：アルコキシ基、
Ｒ^４がアルキル基、
Ｒ^４とＲ^５：Ｒ^４とＲ^５が結合して水酸基若しくはそのエステルまたはアルコキシ基で置換されたピロリジン環を形成してもよく、
Ｒ^５：水酸基若しくはそのエステル、アルコキシ基、または−Ａ_２−Ｒ^６、
Ｒ^６：アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基またはアルコキシアルコキシアルコキシ基、
Ａ_１およびＡ_２：同一または異なってアルキレン基。
【００８９】
（３）一般式［ＩＩＩ］で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類
Ｒ^１：アシル基、
Ｒ^２：水素原子またはハロゲン原子、
Ｒ^３：アルコキシ基、
Ｒ^４：イソプロピル基、
Ｒ^５：−Ａ_２−Ｒ^６、
Ｒ^６：水酸基若しくはそのエステル、
Ａ_１およびＡ_２：同一または異なってアルキレン基。
【００９０】
式［ＩＩＩ］で表される化合物の特に好ましい具体例として、下記化合物およびその塩類が挙げられる。
【００９１】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４２】

【００９２】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４３】

【００９３】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４４】

【００９４】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４５】

【００９５】
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４６】

【００９６】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−メチルプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４７】

【００９７】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４８】

【００９８】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化４９】

【００９９】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化５０】

【０１００】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化５１】

【０１０１】
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化５２】

【０１０２】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−（Ｎ−（２−メトキシメチルオキシエチル））アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化５３】

【０１０３】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシメトキシ）エチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化５４】

【０１０４】
２−［２−（３−（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−３−アセチル−６−クロロベンゾチアゾリン
【化５５】

【０１０５】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−フェニルカルボキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン
【化５６】

【０１０６】
本化合物は、特開昭５８−４６０７９、特開昭５９−６７２７６、特開昭６０−１３９６７９または特開昭６２−２２１６７９公報、の記載に基づいて製造することができるが、新規化合物の製造方法を下記に説明する。それらの化合物は下記の製造方法に限定されることなく、汎用されている種々の製造方法を用いて製造することもできる。尚、本化合物の詳細な製造方法については、後述の実施例（本化合物の製造例の項）で説明する。
【０１０７】
【化５７】

【０１０８】
本化合物　［ＩＩ］は、合成経路１に従い合成できる。すなわち、化合物　［ＩＶ］とハロゲン化アルキル　［Ｖ］をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の有機溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、０℃から８０℃の範囲で、３０分から２４時間反応させて化合物　［ＶＩ］を合成した後、ついで、化合物　［ＶＩ］とアミン誘導体［ＶＩＩ］をＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の塩基の存在下、室温から８０℃の範囲で、３０分から２４時間反応させることで、本化合物［ＩＩ］を得ることができる。
【０１０９】
合成経路１
【化５８】

【０１１０】
上記の化合物　［ＩＶ］は、合成経路２に従い合成できる。すなわち、アミノチオフェノール誘導体　［ＶＩＩＩ］とアルデヒド誘導体　［ＩＸ］をトルエン等の有機溶媒中、室温から８０℃で、３０分から２４時間反応させた後、ベンゾチアゾリン環の窒素原子をＮ−アセチルイミダゾール等のＲ^１導入活性体　［Ｘ］によりアシル化することで、化合物　［ＩＶ］を得ることができる。
【０１１１】
合成経路２
【化５９】

【０１１２】
また、化合物　［ＩＶ］は、合成経路３に従い光学分割でき、それぞれの光学活性体を合成することができる。すなわち、化合物　［ＩＶ］とカルボン酸誘導体　［ＸＩ］を、ＤＭＦ等の有機溶媒中、ジメチルアミノピリジン等の触媒存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて脱水縮合させることで化合物　［ＸＩＩ］を得た後、得られた化合物　［ＸＩＩ］をエタノール等の溶媒を用いて分別結晶化することで、ジアステレオマーの関係にある光学活性体　［ＸＩＩ−Ａ］および光学活性体［ＸＩＩ−Ｂ］を得ることができる。さらに光学活性体　［ＸＩＩ−Ａ］および光学活性体［ＸＩＩ−Ｂ］をそれぞれアルカリ加水分解することで、旋光性がプラスを示す光学活性体［ＩＶ−Ａ］および旋光性がマイナスを示す光学活性体　［ＩＶ−Ｂ］を得ることができる。これら化合物　［ＩＶ−Ａ］および化合物　［ＩＶ−Ｂ］を、合成経路１で示した方法の出発物質として用いることで、光学異性体の関係にある化合物［ＶＩ−Ａ］と化合物　［ＶＩ−Ｂ］を得ることができ、また、式で示されるアミン誘導体と反応させることにより、光学活性体である式［ＩＩ−Ａ］と式［ＩＩ−Ｂ］で示される化合物をそれぞれ得ることができる。
【０１１３】
合成経路３
【化６０】

【０１１４】
上記の合成経路３で用いたカルボン酸誘導体　［ＸＩ］は、合成経路４により合成できる。すなわち、光学活性なアミノチオール誘導体　［ＸＩＩＩ］を水等の溶媒中、ベンズアルデヒドと０℃から室温で、１時間から２４時間反応させた後、得られる結晶を水等の溶媒中、無水酢酸等の存在下、室温から８０℃で、３０分から１２時間反応させることで、カルボン酸誘導体　［ＸＩ］を得ることができる。
【０１１５】
合成経路４
【化６１】

【０１１６】
上記の合成経路１で用いたアミン誘導体　［ＶＩＩ］は、文献（特開２０００−３４４８２１、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１９９６，　５２，　（１０），　３４７３−８６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７３，　１６，　７３６−９、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．　１９４６，　６８，　１５８２）に記載の方法、合成経路５、合成経路６、合成経路７、合成経路８または合成経路９に従い合成できる。
【０１１７】
すなわち、合成経路５においては、化合物　［ＸＩＶ］とハロゲン化アルキルをＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、室温から８０℃で、３０分から２４時間反応させることで、アミン誘導体　［ＶＩＩ］を得ることができる。
【０１１８】
合成経路５
【化６２】

【０１１９】
合成経路６においては、化合物　［ＸＶＩ］と二炭酸ジブチルをテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、０℃から室温で、３０分から２４時間反応させ、得られる化合物　［ＸＶＩＩ］とハロゲン化アルキルをＤＭＦ等の有機溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、０℃から室温で、３０分から２４時間反応させた後、得られた化合物　［ＸＶＩＩＩ］を塩化水素酢酸エチル溶液等で脱保護することでアミン誘導体［ＶＩＩ］を得ることができる。
【０１２０】
合成経路６
【化６３】

【０１２１】
合成経路７においては、化合物　［ＸＩＸ］と化合物　［ＸＸ］をＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、室温から８０℃で３０分から２４時間反応させることでアミン誘導体　［ＶＩＩ］を得ることができる。
【０１２２】
合成経路７
【化６４】

【０１２３】
合成経路８においては、アミン誘導体　［ＸＩＸ］とアルデヒド誘導体　［ＸＸＩ］をベンゼン等の有機溶媒中、無水硫酸ナトリウム等の存在下、室温から６０℃で、１時間から２４時間反応させた後、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤により還元することでアミン誘導体［ＶＩＩ］を得ることができる。
【０１２４】
合成経路８
【化６５】

【０１２５】
合成経路９においては、アミン誘導体　［ＸＩＸ］とカルボニル化合物　［ＸＸＩＩ］を塩化メチレン等の有機溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基存在下、０℃から室温で３０分から２４時間反応させた後、得られたアミド化合物　［ＸＸＩＩＩ］をジエチルエーテル等の有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤により、０℃から４０℃で、３０分から２４時間反応させることでアミン誘導体　［ＶＩＩ］を得ることができる。
【０１２６】
合成経路９
【化６６】

【０１２７】
本発明の化合物　［ＩＩ］は、合成経路２とは別の合成経路１０に従い合成することもできる。すなわち、化合物　［ＩＶ］とアルコール誘導体　［ＸＸＩＶ］をテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等の縮合剤存在下、０℃から４０℃で、３０分から２４時間反応させることで化合物　［ＩＩ］を得ることができる。
【０１２８】
合成経路１０
【化６７】

【０１２９】
本発明の化合物　［ＩＩ］は、合成経路２とは別の合成経路１１に従い合成することもできる。すなわち、化合物　［ＸＸＶ］（合成経路１で合成される化合物　［ＩＩＩ］に含まれる化合物）と酸ハロゲン化物　［ＸＸＶＩ］又はアルキルハロゲン化物　［ＸＸＶＩＩ］を塩化メチレン等の有機溶媒中、ピリジン等の塩基存在下、０℃から４０℃で、３０分から２４時間反応させることで化合物　［ＩＩ］を得ることができる。
【０１３０】
合成経路１１
【化６８】

【０１３１】
本発明の化合物　［ＩＩ］は、合成経路２とは別の合成経路１２に従い合成することもできる。すなわち、化合物　［ＸＸＶＩＩＩ］（合成経路１で合成される化合物　［ＩＩＩ］に含まれる化合物）とアルキルハロゲン化物　［ＸＸＩＸ］をＤＭＦ等の有機溶媒中、炭酸カリウム存在下、室温から８０℃で３０分から２４時間反応させることで、化合物　［ＩＩ］を得ることができる。
【０１３２】
合成経路１２
【化６９】

【０１３３】
上記の合成経路により製造された本化合物は、汎用されている技術を用いて、前述のような塩にすることもできる。
【０１３４】
本化合物の新たな薬理作用を見出す為に、本化合物のＧＴＰ結合活性測定系におけるκオピオイド受容体に対するアゴニスト活性試験を実施し、それらの試験における本化合物の効果について評価検討した。その詳細については、後述の実施例（薬理試験の項）で説明するが、本化合物は優れたκオピオイド受容体アゴニスト活性（作用）を有することを見出した。さらに、このκオピオイド受容体アゴニスト作用を有する本化合物が鎮痛効果を有することを確認するため、マウス酢酸ライシング法を用いた抗侵害刺激作用試験を実施した。その結果、本化合物は優れた鎮痛効果を有することを見出した。
【０１３５】
前述したようにκオピオイド受容体に対するアゴニスト作用は、鎮痛や鎮掻痒作用と深く関係していることが報告されており、リウマチ性疾患、例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、変形性関節症、痛風、リウマチ熱等の各種の疾病に基づく痛みや痒みをコントロールできる薬物として非常に期待される。
【０１３６】
本化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
【０１３７】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤などを必要に応じて使用して調製することができる。
【０１３８】
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤であれば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤などを必要に応じて使用して調製することができる。
【０１３９】
本化合物の投与量は、症状、年齢、剤形等により適宜選択することができる。例えば、経口剤であれば通常１日当たり０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。
【０１４０】
以下に、本化合物の製造例、製剤例ならびに薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１４１】
参考例１
３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物１−１）
【化７０】

【０１４２】
窒素気流下、２−アミノ−５−クロロチオフェノール（６７．７ｇ，　４２７ｍｍｏｌ）のトルエン（１１７ｍｌ）、メタノール（１３ｍｌ）溶液に、室温で２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（６５．０ｇ，　４２７ｍｍｏｌ）のトルエン（５９ｍｌ）メタノール（７ｍｌ）溶液を加え、５０〜７０℃で４０分間撹拌した。室温に戻した後、Ｎ−アセチルイミダゾール（１００ｇ，　９０８ｍｍｏｌ）を加えてトルエン（６５ｍｌ）を追加した。室温で一晩撹拌した後、反応液にクロロホルム（２０００ｍｌ）、１Ｎ−塩酸（６５０ｍｌｘ２）を加えて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６５０ｍｌｘ２）、飽和食塩水（６５０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸マグネシウムで脱水後、ろ過しろ液を減圧濃縮した。残留物をクロロホルム（６５０ｍｌ）に懸濁させて室温で一晩静置した。析出した結晶をろ取すると、標的化合物が７６．１ｇ（５３％）得られた。
【０１４３】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３２９６，　３０７２，　１６３６，　１５０２，　１４５６，　１４４４，　１３７４，　１３２０，　１２７２，　１１９５，　１０３７，　７９９　ｃｍ^−１
【０１４４】
参考例２
３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（参考化合物２−１）
【化７１】

【０１４５】
参考例１と同様にして、２−アミノ−４−トリフルオロメチルチオフェノール（３．３ｇ）から標的化合物が２．２ｇ（４７％）得られた。
【０１４６】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３３６２，　１６６０，　１５０６，　１４２９，　１３３２　ｃｍ^−１
【０１４７】
参考例３
３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物３−１）
【化７２】

【０１４８】
参考例１と同様にして、２−アミノチオフェノール（５０．０ｇ）から標的化合物が９２．９ｇ（７７％）得られた。
【０１４９】
参考例４
３−アセチル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物４−１）
【化７３】

【０１５０】
窒素気流下、２−アミノ−４−クロロチオフェノール（１０．５ｇ，　６５．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、室温で２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ，　６５．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を加えて室温で５０分間撹拌した後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶に無水酢酸（２０ｍｌ，　２１２ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残留物にメタノール（６０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、炭酸カリウム（５．０ｇ）を加えて室温で一晩撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチル（３００ｍｌ）、１Ｎ−塩酸（２００ｍｌ）を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製すると標的化合物が７．７ｇ（６０％）得られた。
【０１５１】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３０７，　２９５３，　１６５０，　１５０５，　１４６４，　１４３４，　１４０９，　１３８３，　１２８４，　１０４２，　８０９，　７５６　ｃｍ^−１
【０１５２】
参考例５
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物５−１）
【化７４】

【０１５３】
（ａ）　（２Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニル−４−チアゾリジンカルボン酸（参考化合物５−１ａ）
【化７５】

【０１５４】
Ｌ−システイン（４００ｇ，　２．２８ｍｏｌ）の水（１５００ｍｌ）溶液に、室温で水酸化ナトリウム（９１．２ｇ，　２．２８ｍｏｌ）の水（１５００ｍｌ）溶液、ベンズアルデヒド（２３２ｍｌ）のメタノール（１５００ｍｌ）溶液を順次加え１５分間撹拌した。室温で一晩放置した後、析出する結晶をろ取し乾燥した。得られた結晶の水（１２００ｍｌ）溶液に、６０℃で無水酢酸（１０００ｍｌ，　１１．４ｍｏｌ）を２５分間で滴下した。同温で１５分間撹拌後、氷冷下で一晩放置した。析出した結晶をろ取し乾燥すると、標的化合物が２６１．２ｇ（４６％）得られた。
【０１５５】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　ｃｍ^−１１７１７，　１６０３，　１４１９，　１２８１，　１２３６，　１２１４
【０１５６】
（ｂ）　（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニル−４−チアゾリジンカルボン酸（参考化合物５−１ｂ）
【化７６】

【０１５７】
Ｄ−ペニシラミン（１５０ｇ，　１．０１ｍｏｌ）の水（９００ｍｌ）溶液に、室温でベンズアルデヒド（１０２ｍｌ，　１．０１ｍｏｌ）のエタノール（３００ｍｌ）溶液を加えた。室温で１５分間、氷冷下で１．５時間撹拌した後、析出した結晶をろ取し乾燥した。得られた結晶の水（７００ｍｌ）溶液に６０℃で無水酢酸（４８０ｍｌ，　５．０５ｍｏｌ）を１５分間で滴下した。同温で１５分間撹拌後、室温で１５分間、氷冷下で１．５時間撹拌し、析出した結晶をろ取し乾燥すると標的化合物が２５２．３ｇ（８９％）得られた。
【０１５８】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３９２，　２９２０，　１７３０，　１６１８，　１４１１，　１１９６，　１１７８，　７３２　ｃｍ^−１
【０１５９】
（ｃ）　（＋）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン（参考化合物５−１ｃ）
【化７７】

【０１６０】
３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（５．２４ｇ，　１．５６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液に、室温で（２Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニル−４−チアゾリジンカルボン酸（５．８７ｇ，　２．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２９０ｍｇ，　２．３４ｍｏｌ）を加えた。氷冷後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．５４ｇ，　１．７１ｍｍｏｌ）を加え氷冷下で１時間、室温で２時間撹拌した。氷冷後、水（１ｍｌ）を加え室温で撹拌した後、反応液を減圧留去し、残留物にクロロホルム（３０ｍｌ）を加えた。不溶物をろ別し、母液に水（１２０ｍｌ）を加えクロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液（１２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。クロロホルムを減圧留去し残留物にクロロホルム（１５ｍｌ）を加え、不溶物をろ別し母液を減圧留去した。残留物にエタノール（６００ｍｌ）を加え熱時溶解後、室温で一晩静置した。析出した結晶をろ取し乾燥すると標的化合物が３．８７ｇ（４３％）得られた。
【０１６１】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３４２５，　１７６５，　１６７３，　１６５４，　１５７６，　１４９２，　１４６３　１１４２　ｃｍ^−１
（ｄ−１）　（＋）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン（参考化合物５−１ｄ−１）
【化７８】

【０１６２】
３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（１２７ｇ，　０．３８ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液に、室温で、（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニル−４−チアゾリジンカルボン酸（１０２ｇ，　０．３８ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液を加えた。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５．５８ｇ，　４５．７ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷後、アゾジカルボン酸ジエチル（８７ｇ，　０．５０ｍｏｌ）を加えた後、氷冷下で１５分間、室温で１時間さらに内温約４０℃で３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に１０％クエン酸水溶液（１０００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１０００ｍｌ）、飽和食塩水（１０００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物に混合溶媒（エタノール／ジイソプロピルエーテル＝２００ｍｌ／１０００ｍｌ）を加え、熱時溶解後、室温で一晩静置した。析出した一方のジアステレオマーをろ別した後、母液を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製すると、標的化合物が７８．０ｇ（４３％）得られた。
【０１６３】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３００９，　１６７９，　１６５０，　１４９５，　１４６４，　１３８０，　１３２２，　１１７６，　１１４０，　７５７　ｃｍ^−１
【０１６４】
（ｄ−２）　（＋）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン（参考化合物５−１ｄ）
【化７９】

【０１６５】
３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（５ｇ，　１４．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、室温で（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニル−４−チアゾリジンカルボン酸（６．２ｇ，　２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２７０ｍｇ，　２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．１ｇ，　１５．０ｍｍｏｌ）を加え氷冷下で１５分間、室温で３日間撹拌した後、反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）を加え室温で撹拌した。析出した不溶物をろ別後、母液を１０％クエン酸（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物にエタノール（５０ｍｌ）を加えて熱時溶解後、室温で一晩静置した。析出した一方のジアステレオマーをろ別した後、母液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製すると標的化合物が４．２ｇ（４７％）得られた。
【０１６６】
（ｅ）　（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物５−１）
【化８０】

【０１６７】
（＋）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン（１９３ｇ，　０．３２ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０００ｍｌ）溶液に、氷冷下で１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（９７０ｍｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。同温で反応液に１Ｎ−塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチル（４０００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（４０００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物にクロロホルム（４００ｍｌ）を加えて析出した結晶をろ取し、乾燥すると標的化合物が５５．９ｇ得られた。母液を減圧濃縮し同様の操作を繰り返すことにより最終的に標的化合物が７９．５ｇ（７４％）得られた。
【０１６８】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３０６８，　１６４４，　１４６６，　１３８４，　１２７７，　１２５７，　１１９６，　１０９１，　８０８　ｃｍ^−１
【０１６９】
参考例６
（＋）−３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物６−１）
【化８１】

【０１７０】
（ａ）　（＋）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物６−１ａ）
【化８２】

【０１７１】
参考例５の　（ｃ）と同様にして、３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（２７．４ｇ）から標的化合物が２０．０ｇ（８３％）得られた。
【０１７２】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３０３９，　２９３３，　１７６５，　１６７４，　１６５７，　１５８７，　１４９１，　１４６５　ｃｍ^−１
【０１７３】
（ｂ）　（＋）−３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物６−１）
【化８３】

【０１７４】
参考例５の　（ｅ）と同様にして、（＋）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−３−アセチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（１９．９ｇ）から標的化合物が１０．６ｇ（９５％）得られた。
【０１７５】
【０１７６】
参考例７
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物７−１）
【化８４】

【０１７７】
（ａ）　（−）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン（参考化合物７−１ａ）
【化８５】

【０１７８】
３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（１２７ｇ，　０．３８ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液に、室温で、（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニル−４−チアゾリジンカルボン酸　［参考例４（ｂ）に記載の化合物］（１０２ｇ，　０．３８ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液を加えた。窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５．５８ｇ，　４５．７ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷後、アゾジカルボン酸ジエチル（８７ｇ，　０．５０ｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１５分間、室温で１時間さらに内温約４０℃で３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に１０％クエン酸水溶液（１０００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１０００ｍｌ）、飽和食塩水（１０００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去した。残留物に混合溶媒（エタノール／ジイソプロピルエーテル＝２００ｍｌ／１０００ｍｌ）を加え、熱時溶解後、室温で一晩静置した。析出した結晶をろ取し乾燥すると標的化合物が３４．７ｇ得られた。
【０１７９】
母液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製すると、さらに標的化合物が４３．８ｇ得られた。（計４３％）ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３００８，　１６８０，　１６５４，　１４９４，　１４６４，　１３８３，　１１３９，　７５５　ｃｍ^−１
【０１８０】
（ｂ）　（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（参考化合物７−１）
【化８６】

【０１８１】
参考例４（ｅ）と同様にして、（−）−３−アセチル−２−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−３−アセチル−５，５−ジメチル−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニルオキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン（７８．３ｇ）から標的化合物が３３．７ｇ（７７％）得られた。
【０１８２】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３０６８，　１６４３，　１５０９，　１４６７，　１３８５，　１３５０，　１２７７，　１１９６，　１０９２，　８０８　ｃｍ^−１
【０１８３】
参考例８
３−アセチル−２−［２−（３−ブロモプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物８−１）
【化８７】

【０１８４】
３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（３０．０ｇ，　８．９３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（２００ｍｌ）に、炭酸カリウム（２７．５ｇ，　１９．９ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（１０５ｍｌ，　１．０３ｍｏｌ）を加えた。２時間加熱還流し、室温に冷却した後、水（３００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（５００ｍｌ）で２回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で２回洗浄し無水硫酸マグネシウムで脱水後、ろ過し濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製した。得られる油状物にジイソプロピルエーテルを加え加熱還流し溶解した。放冷後、析出する結晶をろ取すると標的化合物が３２．１ｇ（７６％）得られた。
【０１８５】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２９５２，　１６７２，　１５９１，　１５７６，　１４９９，　１４６８，　１３７９，　１２７８，　１２１０　ｃｍ^−１
【０１８６】
参考例９
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物９−１）
【化８８】

【０１８７】
窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（６８０ｍｇ，　１７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下で３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（４．６８ｇ，　１４．４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液、１−ブロモ−３−クロロプロパン（４．２ｍｌ，　１６７ｍｍｏｌ）を順次加えた。５０℃で１時間撹拌後、室温まで放冷した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）を加えて酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、ろ過し減圧濃縮した。得られる油状物にメタノールを加え加熱溶解した。放冷後、析出する結晶をろ取すると、標的化合物が５．３９ｇ（９４％）得られた。
【０１８８】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２９１２，　１６７６，　１４５８，　１３７３，　１２８１，　１２０６，　１０２６　ｃｍ^−１
【０１８９】
参考例１０
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（２−ブロモエトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１０−１）
【化８９】

【０１９０】
参考例７と同様にして、３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（２．５ｇ）から標的化合物が２．２ｇ（６７％）得られた。
【０１９１】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　１６６６，　１５７４，　１４９８，　１４６４，　１３７７，　１２１６　ｃｍ^−１
【０１９２】
参考例１１
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１１−１）
【化９０】

【０１９３】
参考例７と同様にして、３−アセチル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（３．５ｇ）から標的化合物が３．３ｇ（７８％）得られた。
【０１９４】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２９３０，　１６７７，　１４６３，　１３８０，　１２８１，　１２１１，　１０３１，　８０６　ｃｍ^−１
【０１９５】
参考例１２
３−アセチル−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（参考化合物１２−１）
【化９１】

【０１９６】
参考例７と同様にして、３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（１．８ｇ）から標的化合物が１．９ｇ（８９％）得られた。
【０１９７】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２９６２，　１６８０，　１６００，　１５００，　１４３１，　１３８８，　１３２３　ｃｍ^−１
【０１９８】
参考例１３
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（１−メチル−３−パラトルエンスルホニルオキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１３−１）
【化９２】

【０１９９】
（ａ）３−パラトルエンスルホニルオキシ−１−メチル−１−プロパノール（参考化合物１３−１ａ）
【化９３】

【０２００】
１，３−ブタンジオール（５．０７ｇ，　５６．３ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、室温でピリジン（９．０ｍｌ，　１１１ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷後、塩化パラトルエンスルホニル（１５．９ｇ，　８３．４ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した後、水（６０ｍｌ）を加えて酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ−塩酸（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製すると標的化合物が７．７２ｇ（５７％）得られた。
【０２０１】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３５４３，　３４１３，　２９７０，　２９２９，　１５９８，　１３５６，　１１７６，　９４８　ｃｍ^−１
【０２０２】
（ｂ）　３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（１−メチル−３−パラトルエンスルホニルオキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１３−１）
【化９４】

【０２０３】
３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（２．５６ｇ，　７．６２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．００ｇ，　７．６１ｍｍｏｌ）、３−パラトルエンスルホニルオキシ−１−メチルプロパノール（１．８６ｇ，　７．６１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５４ｇ，　７．６１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え４時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製すると標的化合物が１．５８ｇ（３７％）得られた。
【０２０４】
参考例１４
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１４−１）
【化９５】

【０２０５】
６０％水素化ナトリウム（４．５０ｇ，　０．１１ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下１−ブロモ−３−クロロプロパン（１０６ｍｌ，　１．０７ｍｏｌ）を加えた。続いて（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（３６．０ｇ，　０．１１ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後さらに１時間撹拌した後、反応液に水を加え酢酸エチル（１０００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物にメタノール（３００ｍｌ）を加え氷冷下で撹拌した。析出した結晶をろ取し乾燥すると標的化合物が２９．０ｇ（６６％）得られた。
【０２０６】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２９４０，　２８３５，　１８７１，　１７５５，　１６７１，　１５７６，　１４９７，　１４６４，　１３４７　ｃｍ^−１
【０２０７】
参考例１５
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１５−１）
【化９６】

【０２０８】
参考例１２と同様にして、（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（３３．７ｇ）から標的化合物が４４．０ｇ（定量的）得られた。
【０２０９】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９６１，　２９３８，　１６７９，　１４９８，　１４６５，　１２１０，　１０４８，　８１０　ｃｍ^−１
【０２１０】
参考例１６
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（参考化合物１６−１）
【化９７】

【０２１１】
参考例１２と同様にして、（＋）−３−アセチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（３．０ｇ）から標的化合物が３．１ｇ（８２％）得られた。
【０２１２】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９５９，　２８３４，　１６７５，　１５７８，　１４９７，　１４６６，　１３７９，　１２７７，　１２１０，　１０４８，　７５０　ｃｍ^−１
【０２１３】
参考例１７
２−（シクロヘキシルメチルアミノ）エタノール　塩酸塩（参考化合物１７−１）
【化９８】

【０２１４】
ブロモメチルシクロヘキサン（４．５０ｇ，　２５．４ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（７．７６ｇ，１２７ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液に、室温でヨウ化ナトリウム（１１．４ｇ，　７６．２ｍｍｏｌ）を加え１８時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍｌ）を加えた。水層を４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。クロロホルムを減圧留去した後、得られた油状物に室温で４Ｎ−塩化水素ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄すると標的化合物が３．８５ｇ（７８％）得られた。
【０２１５】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３３１７，　３０６０，　２９２６，　２８５１，　１５６４，　１４４８，　１４３０，　１０７９，　１０４０　ｃｍ^−１
【０２１６】
同様に
２−（シクロプロピルメチルアミノ）エタノール　塩酸塩（参考化合物１７−２）収率：４５％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３５８，　２９５７，　２７９４，１５９２，　１４５２，　１０７７，　１０２９　ｃｍ^−１
【０２１７】
２−（１−エチルプロピルアミノ）エタノール　塩酸塩（参考化合物１７−３）
収率：６０％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３４６，　２９７１，　１５９１，　１４５９，　１０７５　ｃｍ^−１
【０２１８】
参考例１８
Ｎ−ベンジル−２−（メチルチオ）エチルアミン　塩酸塩（参考化合物１８−１）
【化９９】

【０２１９】
参考例１５と同様にして、２−（メチルチオ）エチルアミン（４．０ｇ）と臭化ベンジル（５．０ｇ）から標的化合物が１．３ｇ（２１％）得られた。
【０２２０】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２９４０，　２７９２，　２４２４，　１４４０，　１４３９，　７４６，　７０２　ｃｍ^−１
【０２２１】
参考例１９
Ｎ−（２−メトキシエチル）シクロプロピルメチルアミン　塩酸塩（参考化合物１９−１）
【化１００】

【０２２２】
参考例１５と同様にして、２−メトキシエチルアミン（３．３ｇ）と（ブロモメチル）シクロプロパン（３．０ｇ）から標的化合物が１．５ｇ（４１％）得られた。
【０２２３】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９４９，　２７９４，　１５８７，　１４５３，　１１２２，　１０３３　ｃｍ^−１
【０２２４】
参考例２０
Ｎ−（２−エトキシエチル）イソプロピルアミン（参考化合物２０−１）
【化１０１】

【０２２５】
参考例１５と同様にして、２−エトキシエチルアミン（９３．８ｇ）と臭化イソプロピル（１４２ｇ）から標的化合物が７０．７ｇ（５１％）得られた。
【０２２６】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９７０，　２９３３，　２８６９，　２６１６，　１４６９，　１４４４，　１３８０　ｃｍ^−１
【０２２７】
参考例２１
Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）イソプロピルアミン　塩酸塩（参考化合物２１−１）
【化１０２】

【０２２８】
（ａ）　２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エタノール（参考化合物２１−１ａ）
【化１０３】

【０２２９】
２−（イソプロピルアミノ）エタノール（１０．０ｇ，　９６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、氷冷下二炭酸ジブチル（２５．０ｇ，　１１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を加えた。室温で３．５時間撹拌した後、反応液に１０％−クエン酸水溶液（５００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５００ｍｌ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製すると、標的化合物が２４．０ｇ（定量的）得られた。
【０２３０】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３４３８，　１６９４，　１０５２　ｃｍ^−１
【０２３１】
（ｂ）　Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソプロピルアミン（参考化合物２１−１ｂ）
【化１０４】

【０２３２】
６０％水素化ナトリウム（８８５ｍｇ，　２２．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エタノール（３．００ｇ，　１４．８ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（２．６ｍｌ，　２２．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応液に氷冷下で水（１００ｍｌ）を加え、室温に戻し酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製すると、標的化合物が１．３０ｇ（３０％）得られた。
【０２３３】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　１６９３，　１１６６，　１１２６，　７３６，　６９７　ｃｍ^−１
【０２３４】
（ｃ）　Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）イソプロピルアミン　塩酸塩（参考化合物２１−１）
【化１０５】

【０２３５】
Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソプロピルアミン（１．２０ｇ，　４．０９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍｌ）溶液に、氷冷下で４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンでろ取すると、標的化合物が７２８ｍｇ（７７％）得られた。
【０２３６】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２７５０　−　２６００，　１１２７，　７３１，　６９６　ｃｍ^−１
【０２３７】
参考例２２
Ｎ−（２−メトキシベンジル）イソプロピルアミン　塩酸塩（参考化合物２２−１）
【化１０６】

【０２３８】
２−メトキシベンズアルデヒド（３．１４ｇ，　２３ｍｍｏｌ）のベンゼン（６ｍｌ）溶液に、室温でイソプロピルアミン（２．０ｍｌ，　２４ｍｍｏｌ）と無水硫酸ナトリウム（６．００ｇ，　４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応液をろ取しろ液を減圧濃縮した。得られた油状物にメタノール（３０ｍｌ）を加えた後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（０．８７ｇ，　２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応液に飽和食塩水（１５ｍｌ）、水（３０ｍｌ）を加えて酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、得られた油状物にエタノール（２５ｍｌ）を加えて続いて室温で６Ｎ−塩酸（１０ｍｌ）を加えた。反応液を減圧濃縮した後、得られた油状物にジエチルエーテルを加え、得られた結晶をろ取し酢酸エチルで洗浄すると、標的化合物が３．００ｇ（６０％）得られた。
【０２３９】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３３００　−　２０００，　１６０６，　１５８７，　１５００，　１４６５，　１４４４，　１２５６　ｃｍ^−１
【０２４０】
同様に
Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）イソプロピルアミン　塩酸塩（参考化合物２２−２）
【化１０７】

【０２４１】
収率：８９％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３３５２，　２９７３，　２６８３，　２５５４，　２４１３，　１９４６，　１６９３，　１５７２，　１４７６，　１３８８，　１２９６，　１１５０，　８８６，　７８１　ｃｍ^−１
【０２４２】
同様に
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミン　塩酸塩（参考化合物２２−３）
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２９５２，　２７７４，　２５７３，　２４２６，　１５８７，　１４４７，　１１５６，　９３７，　７６０　ｃｍ^−１
【０２４３】
同様に
Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミン　塩酸塩（参考化合物２２−４）
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２９４３，　２７２７，　２６８０，　２４５８，　１５９４，　１２３２，　９８６，　７３５　ｃｍ^−１
【０２４４】
参考例２３
Ｎ−イソプロピル−３−シクロヘキシル−１−プロピルアミン　塩酸塩（参考化合物２３−１）
【化１０８】

【０２４５】
（ａ）　Ｎ−イソプロピル−３−シクロヘキシルプロパンアミド（参考化合物２３−１ａ）
【化１０９】

【０２４６】
３−シクロヘキサンプロパン酸（５．００ｇ，　３２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液に、室温で塩化チオニル（６．０ｍｌ，　８２ｍｍｏｌ）を加えてジメチルホルムアミドを少量滴下した。室温で４時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた油状物の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液に、氷冷下でイソプロピルアミン（１．７０ｇ，　２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液とＮ−メチルモルホリン（４．５ｍｌ，　４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、水（５０ｍｌ）を加えて酢酸エチル（１２０ｍｌ）で抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸（５０ｍｌ）、０．１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去すると標的化合物が６．００ｇ（９５％）得られた。
【０２４７】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３３０４，　２９２３，　２８５１，　１６３７，　１５４７，　１４４９　ｃｍ^−１
【０２４８】
（ｂ）　Ｎ−イソプロピル−３−シクロヘキシル−１−プロピルアミン　塩酸塩（参考化合物２３−１）
【化１１０】

【０２４９】
水素化リチウムアルミニウム（１．４０ｇ，　３８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７５ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ−イソプロピル−３−シクロヘキシルプロパンアミド（５．６０ｇ，　２９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍｌ）溶液を滴下した。室温で２．５時間撹拌した後、氷冷下で水（１．３ｍｌ）、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍｌ）、水（３．９ｍｌ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた油状物のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、室温で２Ｎ−塩酸（２８ｍｌ）を加えた後、減圧濃縮した。得られた油状物に、エタノール、ジエチルエーテルを加えた後、不溶物をろ取した。ろ液を減圧濃縮後、得られた油状物に同様の操作を行い、不溶物をろ取した。得られた不溶物を合わせ、酢酸エチルで洗浄すると、標的化合物が１．２０ｇ（１９％）得られた。
【０２５０】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３１００　−　２５３０，　１４４９　ｃｍ^−１
【０２５１】
実施例１
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１−１）
【化１１１】

【０２５２】
３−アセチル−２−［２−（３−ブロモプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（４９７ｍｇ，　１．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０９ｍｇ，　２．３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（６ｍｌ）に、室温で炭酸カリウム（５９０ｍｇ，　４．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５３０ｍｇ，　３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０〜７０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却し、水（５０ｍｌ）を加え酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去し得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製した。得られた油状物に酢酸エチル（２ｍｌ）加え、氷冷下で撹拌しながら４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加えた。反応液を同温で５分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物にヘキサン、酢酸エチルを加えて撹拌し、析出する固体をろ取し、減圧乾燥すると標的化合物が３３１ｍｇ（６６％）得られた。
【０２５３】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３４１６，　１６７２，　１４９９，　１４６６，　１３８１，　１２０９，　１０４１，　７５０　ｃｍ^−１
【０２５４】
同様に
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１−２）
収率：定量的
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３２５，　２９５７，　２６０４，　１６６９，　１４９７，　１４６６，　１３８２，　１２８０，　１２１１，　１０６１，　７５２　ｃｍ^−１
【０２５５】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１−３）
収率：９１％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３３３１，　２９５８，　２５８６，　１６６４，　１４９８，　１４６７，　１３６９，　１３１８，　１２７９，　１２４４，　１２１３，　１０４９，　７５４　ｃｍ^−１
【０２５６】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１−４）
収率：９４％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３０８，　２９５５，　２５９６，　１６７１，　１４９７，　１４６６，　１３８２，　１２８０，　１２４２，　１２１１，　１０４６，　７５１　ｃｍ^−１
【０２５７】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１−５）
収率：７６％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３０５，　２９３０，　２６０１，　１６７２，　１４９７，　１４６６，　１３８２，　１２７９，　１２１１，　１０５２，　７５４　ｃｍ^−１
【０２５８】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１−６）
収率：５６％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３０６，　２９５２，　２５８８，　１６７２，　１４９７，　１４６６，　１２８０，　１２４３，　１２１１，　１０４８，　７５１　ｃｍ^−１
【０２５９】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−フェニルオキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１−７）
収率：５３％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３０６，　２９５５，　２５８２，　１６６８，　１５９８，　１４９７，　１４６６，　１４３０，　１３８２，　１２８０，　１２１１，　１０４９，　７５２　ｃｍ^−１
【０２６０】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１−８）
収率：７３％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３０６，　２９５７，　２５８９，　１６６７，　１４９８，　１４６７，　１３８３，　１２８０，　１２１１，　１０４５，　７５４　ｃｍ^−１
【０２６１】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１−９）
収率：７８％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３０７，　２９５５，　２８３５，　１６６８，　１４９７，　１４６６，　１３８３，　１２８０，　１２１１，　１０５５，　７５２　ｃｍ^−１
【０２６２】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１−１０）
収率：４３％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３４１６，　２９５８，　２７２３，　１６７２，　１５７７，　１４９９，　１４６５，　１４２９，　１３８１，　１３２３，　１２８０，　１２４２，　１２１０，　１０４０，　ｃｍ^−１
【０２６３】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１−１１）
収率：８０％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３４００，　２９４１，　２４６０，　１７４８，　１６７３，　１４９７，　１４６７，　１３８１，　１２７９，　１２１１，　１０４８，　７５２　ｃｍ^−１
【０２６４】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（アミノカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１−１２）
収率：８５％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３２４，　３１５２，　３０１０，　２９５８，　１６８５　−　１６８０，　１４９８，　１４６６，　１３８２，　１３２４，　１２７９，　１２４３，　１２１１，　１０４７，　７５１　ｃｍ^−１
【０２６５】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１−１３）
収率：９７％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９３８，　１６６４，　１４９８，　１４６５，　１３８２，　１２７９，　１２１１，　１０４６，　７５１　ｃｍ^−１
【０２６６】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１−１４）
収率：５９％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２９４８，　２３００，　１６８４，　１５００，　１４６４，　１３８４，　１２８４，　１２１２，　１０３８，　１０１３，　７５０ｃｍ^−１
【０２６７】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１−１５）収率：５９％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２９６１，　２６２３，　１６６８，　１４６６，　１３８１，　１２７９，　１２４２，　１２１０，　１０４０，　７５０　ｃｍ^−１
【０２６８】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１−１６）
収率：９１％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９５７，　２５９４，　１６７２，　１４９７，　１４６６，　１３８２，　１３２４，　１２８０，　１２４３，　１２１０，　１０４６，　７５２　ｃｍ^−１
【０２６９】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−メチルチオエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１−１７）
収率：４３％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９５２，　２４５５，　１６７２，　１４９７，　１４６６，　１３８１，　１２８０，　１２１１，　１０４４，　７５０　ｃｍ^−１
【０２７０】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１−１８）
収率：５０％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２５８１，　１７４９，　１６７３，　１２７９，　１２１１，　８０７，　７５１，　６９９　ｃｍ^−１
【０２７１】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（化合物１−１９）
収率：６７％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３１８７，　２８６４，　１６８１，　１５７４，　１５００，　１４６５，　１３７９，　１２１７　ｃｍ^−１
【０２７２】
実施例２
３−アセチル−２−［２−（２−（Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物２−１）
【化１１２】

【０２７３】
実施例１と同様にして、３−アセチル−２−［２−（３−ブロモエトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（５００ｍｇ）から標的化合物が２６１ｍｇ（４４％）得られた。
【０２７４】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２５７７，　１７４８，　１６７３，　１２８２，　１２１１，　１１０６，　８０９，　７５２　ｃｍ^−１
【０２７５】
実施例３
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−１）
【化１１３】

【０２７６】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（４５１ｍｇ，　１．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）−ｎ−プロピルアミン（２５９ｍｇ，　２．１８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド溶液に、室温で炭酸カリウム（２２９ｍｇ，　１．６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４９３ｍｇ，　３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０〜７０℃で３．５時間撹拌した後、室温に冷却した。水（５０ｍｌ）を加え酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去し得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：酢酸エチル）で精製した。得られる油状物にクロロホルム（２ｍｌ）を加え、氷冷下で撹拌しながら４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加えた。反応液を同温で５分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られる油状物にエチルエーテル、酢酸エチルを加えた後、析出する固体をろ取し減圧乾燥すとる標的化合物が３４９ｍｇ（６０％）得られた。
【０２７７】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２９３７，　２４６０，　１６８４，　１５０１，　１４６４，　１３７８，　１２１５，　１０４１，　８１１　ｃｍ^−１
【０２７８】
同様に
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−２）
収率：６６％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３２８８，　２６０５，　１６８４，　１４２０，　１３８０，　１２１７，　１０５６，　８１１，　７４５　ｃｍ^−１
【０２７９】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−３）
収率：６０％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３０７，　２９５５，　２５９３，　１６７４，　１４９８，　１４６４，　１３７８，　１２１０，　１０５９，　８１０，　７５４
ｃｍ^−１
【０２８０】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−４）
収率：４８％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３２９７，　２５９６，　１６８５，　１２１４，　１０６０，　１０４３，　８１１　ｃｍ^−１
【０２８１】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−５）
収率：４８％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３３０６，　２６４８，　１６８４，　１２１７，　１０９４，　１０４０，　８１１　ｃｍ^−１
【０２８２】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（１−エチルプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−６）
収率：３０％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３２８８，　２９７１，　１６８３，　１４９７，　１４６４，　１３７８，　１２８２，　１２１２，　１０６１，　８１０　ｃｍ^−１
【０２８３】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−７）
収率：４８％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３３８８，　１６８４，　１２１６，　１０５６，　８１１　ｃｍ^−１
【０２８４】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−８）
収率：６３％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３０５，　２９７３，　２８３４，　１６７４，　１４９７，　１４６４，　１３７８，　１２８１，　１２１０，　１０５７，　８１０，　７５４　ｃｍ^−１
【０２８５】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−９）
収率：４６％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３３６８，　２９５２，　２８３１，　１６８４，　１５００，　１４６４，　１３７８，　１２１７，　１０４２，　８１４　ｃｍ^−１
【０２８６】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−１０）
収率：７８％
ＩＲ（ｎｅａｔ）　３３１２，　２９６３，　２６１９，　１６７２，　１４９７，　１４６３，　１３７７，　１２１０，　１０４５，　８１０，　７５１　ｃｍ^−１
【０２８７】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−１１）
収率：６１％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３３０８，　２６００，　１６８４，　１２１３，　１０９４，　１０５７，　８１１　ｃｍ^−１
【０２８８】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−１２）
収率：６０％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３３４６，　２６００　−　２５００，　１６８４，　１２１５，　１０４１，　８１１　ｃｍ^−１
【０２８９】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−メトキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−１３）
収率：６４％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３４２４，　２６００−２４００，　１６７６，　１２１０，　１０９４，　１０４４，　８１０　ｃｍ^−１
【０２９０】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（３Ｓ）−ヒロドキシアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−１４）
収率：９２％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３０６，　２９５６，　２５９４，　１６７３，　１４９８，　１４６３，　１３７８，　１２１１，　１０４４，　８１０，　７５５
ｃｍ^−１
【０２９１】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−メトキシカルボニルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−１５）
収率：８２％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２５４５，　１７４７，　１６７８，　１２３６，　１２１０，　１０４４，　８１０　ｃｍ^−１
【０２９２】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−１６）
収率：９５％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３０６，　２９６０，　２６０４，　１６７３，　１４９８，　１４６４，　１３７８，　１２１０，　１０５８，　８１０，　７５５
ｃｍ^−１
【０２９３】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−１７）
収率：４９％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３０６，　２９５７，　２５９４，　１６７５，　１４９７，　１４６４，　１３７７，　１２８２，　１２１０，　１０４６，　８１０，　７５４　ｃｍ^−１
【０２９４】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−１８）
収率：７２％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３３１５，　２９５０，　１６８０，　１５００，　１４６４，　１３７７，　１２１１，　１０４３，　８０９　ｃｍ^−１
【０２９５】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−１９）
収率：８７％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３２６，　２９５６，　２５７９，　２４８５，　１６７４，　１４９８，　１４６４，　１３７８，　１２１１，　１０４２，　８１０，　７５５　ｃｍ^−１
【０２９６】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−２０）
収率：８２％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３２１０，　２９５８，　２８６５，　１６７９，　１５０１，　１４６３，　１３７８，　１２９８，　１２１１，　１０４９，　８０８
ｃｍ^−１
【０２９７】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−２１）
収率：８０％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３０４，　２９５８，　２５９６，　１６７６，　１４９８，　１４６４，　１３７８，　１２８１，　１２１０，　１０９４，　８１０，　７５４　ｃｍ^−１
【０２９８】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−２２）
収率：７２％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３３４，　２４５８，　１６７３，　１２１１，　１０５８，　１０４５，　８１０　ｃｍ^−１
【０２９９】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−２３）
収率：８８％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２９４３，　２６４３，　１６７３，　１５７３，　１４９８，　１４６４，　１３７８　ｃｍ^−１
【０３００】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（化合物３−２４）
収率：７９％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３４１８，　２９４３，　２６４３，　１６７３，　１５７３，　１４９８，　１４６４，　１３７８　ｃｍ^−１
【０３０１】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−２５）
収率：８１％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２４６６，　１６７３，　１２１０，　１１１６，　１０４５，　８１０　ｃｍ^−１
【０３０２】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−２６）
収率：８９％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９４２，　２４９８，　１６７４，　１４９７，　１４６４，　１３７７，　１２１０，　１０４５，　８１０，　７５２　ｃｍ^−１
【０３０３】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−２７）
収率：５７％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９３９，　２４８７，　１６７４，　１４９７，　１４６４，　１３７７，　１２１０，　１０５２，　８１０，　７５２　ｃｍ^−１
【０３０４】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−２８）
収率：７１％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２９６４，　２７７６，　２４５０，　１６８０，　１４９９，　１４６２，　１３７７，　１２１１，　１０５４，　８１１　ｃｍ^−１
【０３０５】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−２９）
収率：７９％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２５９２，　１６７４，　１２１０，　１１１７，　１０４３，　８１０　ｃｍ^−１
【０３０６】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−３０）
収率：８１％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２６００　−　２４００，　１６７４，　１２１０，　１１１４，　１０４６，　８１０　ｃｍ^−１
【０３０７】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−３１）
収率：７３％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２５００　−　２４００，　１６７４，　１２１０，　１１０６，　１０４６，　８１０，　７５１，　７００　ｃｍ^−１
【０３０８】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−３２）
収率：６１％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２９２２，　２６０８，　１６７６，　１４９８，　１４６４，　１３７８，　１２１０　ｃｍ^−１
【０３０９】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−３３）
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２６００−２４００（ｂ），　１６７５，　１２１０，　１１０８，　１０４６，　８１０　ｃｍ^−１
【０３１０】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−３４）
収率：７３％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９３６，　２５８８，　１６７６，　１４９９，　１４６４，　１３７７，　１２１０，　１０４０，　８１０　ｃｍ^−１
【０３１１】
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−エトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−３５）
収率：９９％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９７３，　２８７８，　２４５９，　１６７４，　１４９８，　１４６４，　１３７８，　１２１０，　１１１８，　１０４７，　８１０，　７５４　ｃｍ^−１
【０３１２】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−３６）
収率：４５％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９４１，　２５０６，　１６７５，　１６０５，　１５９０，　１４９８，　１４６４，　１３７８，　１２８２，　１０５０，　７５４　ｃｍ^−１
【０３１３】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピリジル−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−３７）
収率：６４％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９６１，　２４５７，　２０６２，　１６７４，　１６１８，　１４９７，　１４６４，　１３７９，　１２８２，　１２１２，　１０５６，　７５４　ｃｍ^−１
【０３１４】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−３８）
収率：６７％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９４３，　２４９５，　１６７５，　１５７４，　１４９８，　１４６４，　１３７８，　１２１１，　８１０，　７５１　ｃｍ^−１
【０３１５】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物３−３９）
収率：３８％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９４１，　２４９６，　１６６８，　１５７４，　１４９８，　１４６５，　１３７８，　１２８２，　１２１０，　１０５４，　８０９　ｃｍ^−１
【０３１６】
実施例４
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（化合物４−１）
【化１１４】

【０３１７】
実施例３と同様にして、３−アセチル−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン（４００ｍｇ）から標的化合物が２３１ｍｇ（５３％）得られた。
【０３１８】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３２００，　２９７２，　１６７５，　１５９６，　１５０１　ｃｍ^−１
【０３１９】
同様に
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−５−トリフルオロメチルベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物４−２）
収率：５０％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３３３８，　２９７０，　２６３２，　１６８０，　１５９５，　１４９９，　１４３０，　１３２３　ｃｍ^−１
【０３２０】
実施例５
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物５−１）
【化１１５】

【０３２１】
実施例３と同様にして、３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（５５１ｍｇ）から標的化合物が３７６ｍｇ（５８％）得られた。
【０３２２】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９４４，　２８３４，　１６８０，　１４９７，　１４６３，　１４０８，　１３７９，　１２８２，　１２１１，　７５４　ｃｍ^−１
【０３２３】
同様に
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物５−２）
収率：８７％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９３７，　２６１９，　２４９４，　１６８２，　１４９７，　１４６３，　１４０８，　１３８０，　１３２３，　１２８２，　１２４０，　１１０６，　１０４３，　７５４　ｃｍ^−１
【０３２４】
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物５−３）
収率：９２％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３０４，　２９５３，　２６２４，　１６７８，　１４９８，　１４６３，　１３８０，　１２８２，　１２１１，　１０５５，　７５４　ｃｍ^−１
【０３２５】
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物５−４）
収率：６５％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３３４７，　２９６５，　２６２４，　１６８０，　１４９９，　１４６４，　１３７９，　１２８３，　１２１１，　１０５３，　８０７
ｃｍ^−１
【０３２６】
実施例６
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（化合物６−１）
【化１１６】

【０３２７】
実施例３と同様にして、３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（２−ブロモエトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（４００ｍｇ）から標的化合物が２３４ｍｇ（５９％）得られた。
【０３２８】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３２３３，　２９７１，　１６７９，　１５９２，　１５７４，　１４９５，　１４６３，　１３７８，　１２１０，　１０５２，　８１０，　７５６　ｃｍ^−１
【０３２９】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物６−２）
収率：７６％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３０６，　２９５１，　２６１４，　１６７６　ｃｍ^−１
【０３３０】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（２−（Ｎ−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−イソプロピルエチル）アミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物６−３）
収率：７５％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３２２，　２８００−２６００，　１６７４，　１２１０，　１０９５，　８１０　ｃｍ^−１
【０３３１】
実施例７
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−メチルプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（化合物７−１）
【化１１７】

【０３３２】
実施例３と同様にして、３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（１−メチル−３−パラトルエンスルホニルオキシプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（１．７０ｇ）から標的化合物が３９７ｍｇ（２８％）得られた。
【０３３３】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３２８０，　２９７５，　２９３５，　２８３５，　１６７９，　１５７３，　１４９４，　１４６５，　１３７７，　１２１０，　８１０，　７５６　ｃｍ^−１
【０３３４】
同様に
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−メチルプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物７−２）
収率：４０％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３１７，　２９７５，　２６３０，　１６７７，　１５７４，　１４９５，　１４６５，　１３７７，　１２０９，　１０４０，　８１０　ｃｍ^−１
【０３３５】
実施例８
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物８−１）
【化１１８】

【０３３６】
実施例３と同様にして、３−アセチル−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（５００ｍｇ）から標的化合物が４７４ｍｇ（８１％）得られた。
【０３３７】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９３４，　２８３４，　２４５４，　１６７４，　１５７７，　１４９８，　１４６６，　１３８０，　１２７９，　１２１０，　１１１６，　１０４４，　７５１　ｃｍ^−１
【０３３８】
同様に
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物８−２）
収率：７６％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９６８，　２８７１，　２４７９，　１６７４，　１５９２，　１５７７，　１４９７，　１４６６　１３２２　ｃｍ^−１
【０３３９】
実施例９
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物９−１）
【化１１９】

【０３４０】
実施例３と同様にして、（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（１．５０ｇ）から標的化合物が１．５３ｇ（８０％）得られた。
【０３４１】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２９３８，　２８３５，　２６０７，　２４９５，　１６７７，　１４９９，　１４６５　ｃｍ^−１
【０３４２】
同様に
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物９−２）
収率：７８％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３０７，　２９３９，　２６０９，　１６８７，　１４９７，　１４６５，　１３７６，　１２１１，　１０６１，　８１０　ｃｍ^−１
【０３４３】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物９−３）
収率：４９％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９７３，　２９４０，　２８８１，　２６０２，　２４７９，　１６７５，　１５９２，　１５７４，　１４９８，　１４６４　ｃｍ^−１
【０３４４】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物９−４）
収率：１４％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９３７，　２４７８，　１６７５，　１４９９，　１４６４，　１３７７，　１２３８，　１０４３，　８０９，　７１１　ｃｍ^−１
【０３４５】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物９−５）
収率：６２％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９７０，　２４７１，　１６７７，　１４９９，　１４６５，　１３４７，　１２１０，　１０４３，　８０９，　７４７　ｃｍ^−１
【０３４６】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物９−６）
収率：３６％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３３１，　２９５１，　２６１９，　１６７４，　１４６５，　１３４８，　１２３９，　１０４３，　８１０　ｃｍ^−１
【０３４７】
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−アミノカルボニルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物９−７）
収率：６０％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３７６，　２９５８，　１６８１，　１５７７，　１４６５，　１３７８，　１２１１，　１０４４，　８１０　ｃｍ^−１
【０３４８】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物９−８）
収率：７１％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９５５，　２８５５，　２５５４，　１７４７，　１６７９，　１５７４，　１４６５，　１３４８，　１２１０，　１０４５，　８１０　ｃｍ^−１
【０３４９】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−メトキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物９−９）
収率：７０％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９４０，　２８３６，　２６１０，　１６７６，　１５７４，　１４６５，　１３４８，　１２３８，　１０４１，　８１０　ｃｍ^−１
【０３５０】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物９−１０）
収率：１９％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２９６２，　２６４０，　２４９２，　１６７７，　１５００，　１４６５，　１３７７，　１２１０，　１０４５，　８１０　ｃｍ^−１
【０３５１】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物９−１１）
収率：１０％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２９６４，　２６５３，　１６７９，　１４９９，　１４６５，　１３７７，　１２１０，　１０４７，　８１０　ｃｍ^−１
【０３５２】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物９−１２）
収率：７４％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９６５，　１６８１，　１４９８，　１４６５，　１３７６，　１２１１，　１０４７，　８１０　ｃｍ^−１
【０３５３】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−ジメチルアミノカルボニルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物９−１３）
収率：６７％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２９５４，　１６５６，　１５７４，　１４６４，　１３７９，　１１５９，　１０４２，　８０９　ｃｍ^−１
【０３５４】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物９−１４）
収率：３５％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３３３１，　２９５７，　２６３９，　１６７６，　１４９９，　１４６５，　１３７９，　１２１０，　１０５６，　８１０　ｃｍ^−１
【０３５５】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物９−１５）
収率：１６％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３３４７，　２９４２，　１６７８，　１４９９，　１４６５，　１３７８，　１２１０，　１０４４，　８１０　ｃｍ^−１
【０３５６】
（＋）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物９−１６）
収率：５１％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３３１９，　２９５７，　２６３３，　１６７６，　１５００，　１４６５，　１３７７，　１２１０，　１０５０，　８１０　ｃｍ^−１
【０３５７】
実施例１０
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１０−１）
【化１２０】

【０３５８】
実施例３と同様にして、（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（１．０９ｇ）から標的化合物が７９０ｍｇ（５６％）得られた。
【０３５９】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９３９，　２４８７，　１６７５，　１４９８，　１４６４，　１２１０，　１１１６，　１０４２，　８１０　ｃｍ^−１
【０３６０】
同様に
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１０−２）
収率：６０％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３２９４，　２９３６，　２５９１，　１６８８，　１４９７，　１４６５，　１３７４，　１２８３，　１２１１，　１０６１，　８１０
ｃｍ^−１
【０３６１】
（−）−３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１０−３）
収率：６１％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９７３，　２９３６，　２８８１，　２６１７，　２４８６，　１７１７，　１６７６，　１５９２，　１５７３，　１４９８，　１４６４　ｃｍ^−１
【０３６２】
実施例１１
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１１−１）
【化１２１】

【０３６３】
実施例３と同様にして、（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（９６６ｍｇ）から標的化合物が６７７ｍｇ（５２％）得られた。
【０３６４】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９６８，　２６１１，　１９６７，　１６７５，　１５９２，　１５７７，　１４９７，　１４６６，　１３８０，　１２７８，　１２１０，　１１６０，　１１０７，　１０４６，　７５０　ｃｍ^−１
【０３６５】
同様に
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１１−２）
収率：９５％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９６８，　２６１１，　１９６７，　１６７５，　１５９２，　１５７７，　１４９７，　１４６６，　１３８０，　１２１１，　１１１７，　１０４６，　７５１　ｃｍ^−１
【０３６６】
（＋）−３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１１−３）
収率：３７％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３３２１，　２９６３，　２６２１，　１６７２，　１５９２，　１４９７，　１３８２，　１２１１，　１０４７，　７５２　ｃｍ^−１
【０３６７】
実施例１２
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１２−１）
【化１２２】

【０３６８】
３−アセチル−２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（７００ｍｇ，　２．３２ｍｍｏｌ）トリフェニルホスフィン（６０９ｍｇ，　２．３２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４７０ｍｇ，　２．３２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．３５ｍｌ，　２．３２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を順次加えて２日間撹拌した。反応液を濃縮後、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：酢酸エチル／メタノール＝２０／１）で精製した。得られる油状物に酢酸エチル（２ｍｌ）を加え、氷冷下で撹拌しながら４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加えた。反応液を同温で１０分間撹拌後、溶媒を減圧留去すると標的化合物が７７５ｍｇ（７４％）得られた。
【０３６９】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２９４４，　２５８１，　２４６８，　１６７２，　１４９８，　１４６６，　１３８２，　１２７９，　１２４４，　１２１０，　１０４４，　７５２　ｃｍ^−１
【０３７０】
３−アセチル−２−［２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１２−２）
収率：６２％
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２９６７，　２３７０，　１６７６，　１４９６，　１４６４，　１３８２，　１３５１，　１２８３，　１２１０，　１０３０，　７５４
ｃｍ^−１
【０３７１】
実施例１３
３−アセチル−５−クロロ−２−［２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１３−１）
【化１２３】

【０３７２】
実施例７と同様にして、３−アセチル−５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン（６００ｍｇ）から標的化合物が４０７ｍｇ（５０％）得られた。
【０３７３】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２９６１，　２５７２，　２５１０，　２４４９，　１６８３，　１４９６，　１４６４，　１３７６，　１３１５，　１２１１，　１０４２，　８４２　ｃｍ^−１
【０３７４】
実施例１４
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１４−１）
【化１２４】

【０３７５】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（実施例３で記載の化合物）（４７４ｍｇ，　１．０８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド溶液に、室温で炭酸カリウム（２９９ｍｇ，　２．１６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．１３ｍｌ，　１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１．５時間撹拌した後、水（３０ｍｌ）を加えジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。ジエチルエーテルを減圧留去し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製した。得られる油状物にメタノール（２ｍｌ）を加え、氷冷下で撹拌しながら１０％−塩化水素メタノール溶液（５ｍｌ）を加えた。反応液を同温で５分間撹拌後、溶媒を減圧留去すると、標的化合物が５４２ｍｇ（９０％）得られた。
【０３７６】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　３４０６，　２９４２，　２４５８，　１７４７，　１６７４，　１４９８，　１４６４，　１３７８，　１２１０，　１０４２，　８１０，　７５３　ｃｍ^−１
【０３７７】
実施例１５
２−［２−（３−（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−３−アセチル−６−クロロベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１５−１）
【化１２５】

【０３７８】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（３００ｍｇ，　０．５８ｍｍｏｌ）のピリジン（０．４７ｍｌ，　５．８０ｍｍｏｌ）溶液に、氷冷下で無水酢酸（０．２６ｍｌ，　２．９１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去した。得られた油状物を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解した後、氷冷下で４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（０．５ｍｌ）を加えた。反応液を減圧濃縮すると、標的化合物が２７７ｍｇ（９２％）得られた。
【０３７９】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２６０４，　１７４５，　１６７６，　１２１１，　１０５０，　８１０　ｃｍ^−１
【０３８０】
実施例１６
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−アセトキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１６−１）
【化１２６】

【０３８１】
実施例１５と同様にして、３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルアゾラン−１−イル）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（５００ｍｇ）から標的化合物が５５６ｍｇ（９５％）得られた。
【０３８２】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　２５９４，　１７４５，　１６７６，　１２１０，　１０４５，　８１０　ｃｍ^−１
【０３８３】
実施例１７
２−［２−（３−（Ｎ−アセトキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−３−アセチル−６−クロロベンゾチアゾリン　パラトルエンスルホン酸塩（化合物１７−１）
【化１２７】

【０３８４】
実施例１５と同様にして、３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（３００ｍｇ）から標的化合物が２６６ｍｇ（６０％）得られた。
【０３８５】
ＩＲ　（ＫＢｒ）　３７００　−　２０００，　１８０５，　１７２２，　１６７９，　１５７３，　１４９９，　１４６４　ｃｍ^−１
【０３８６】
実施例１８
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−フェニルカルボキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（実施例１８−１）
【化１２８】

【０３８７】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（３００ｍｇ，　０．５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３９ｍｌ，　４．７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液に、氷冷下で塩化ベンゾイル（０．２０ｍｌ，　１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。同温で２時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製した。得られた油状物を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解した後、氷冷下で４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（０．５ｍｌ）を加えた。反応液を減圧濃縮すると、標的化合物が２１１ｍｇ（６２％）得られた。
【０３８８】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２４５６，　１７２１，　１６７４，　１２７２，　１２１０，　１１１０，　１０４４，　８１０，　７５４，　７１２　ｃｍ^−１
【０３８９】
同様に
３−アセチル−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］−６−クロロベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１８−２）
収率：定量的
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２４９４，　１７３０，　１６７８，　１４６５，　１２８２，　１１５８，　１０４５，　８１１　ｃｍ^−１
【０３９０】
実施例１９
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシアセトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（化合物１９−１）
【化１２９】

【０３９１】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（３００ｍｇ，　０．５８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（０．４１ｍｌ，　２．９０ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１．０ｍｌ）溶液に、氷冷下で塩化メトキシアセチル（０．０８ｍｌ，　０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液に水（５０ｍｌ）を加え酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製した。得られた油状物を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解した後、氷冷下で４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（０．２ｍｌ）を加えた。反応液を減圧濃縮すると、標的化合物が３４０ｍｇ（定量的）得られた。
【０３９２】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　２４７７，　１７５７，　１６７６，　１２８１，１１２７，　１０４３，　８１０　ｃｍ^−１
【０３９３】
実施例２０
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−（Ｎ−（２−メトキシメチルオキシエチル））アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（化合物２０−１）
【化１３０】

【０３９４】
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン　塩酸塩（２３５ｍｇ，　０．４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍｌ）溶液に、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍｌ，　１．０１ｍｍｏｌ）、クロロジメチルエーテル（０．０５ｍｌ，　０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３．５時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、酢酸エチルを減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（移動層：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製すると、標的化合物が１２４ｍｇ（５２％）得られた。
【０３９５】
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　１６８２，　１２３４，　１１５１，　１１０８，　１０４３，　８１０　ｃｍ^−１
【０３９６】
同様に
３−アセチル−６−クロロ−２−［２−（３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシメトキシ）エチル）アミノ）プロポキシ）−５−メトキシフェニル］ベンゾチアゾリン（化合物２０−２）
収率：７１％
ＩＲ　（ｎｅａｔ）　１６８１，　１２１０，　１１６１，　１０４４，　８１０　ｃｍ^−１
【０３９７】
［製剤例］
本化合物の一般的な製剤例を以下に示す。
【０３９８】
１）錠剤
処方１　１００ｍｇ中
本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　　　６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　０．６ｍｇ
【０３９９】
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。また、本発明化合物および添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
【０４００】
２）カプセル剤
処方１　１５０ｍｇ中
本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４５ｍｇ
【０４０１】
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０４０２】
［薬理試験］
１．ＧＴＰ結合活性測定系におけるκオピオイド受容体アゴニスト活性試験
薬物のκオピオイド受容体に対するアゴニスト活性を評価する方法として、ヒトκオピオイド受容体を用いて放射標識したグアノシン５’−三リン酸（ＧＴＰ）を用いる方法がＪｉｎｍｉｎ　Ｚｈｕ　ｅｔ　ａｌ．によりＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．Ｅｘｐ．Ｔｅｒ．，２８２，６７６−６８４（１９９７）に報告されている。そこで上記文献に記載された方法に準じて、被験化合物のκオピオイド受容体アゴニスト活性（作用）を評価検討した。
【０４０３】
（インキュベーション用緩衝液の調製）
Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ，　４．７７ｇ）、塩化マグネシウム・六水和物（２．０３ｇ）、塩化ナトリウム（５．８４ｇ）、エチレンジアミン二酢酸・二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ・２Ｎａ，　０．３７ｇ）、ＤＬ−ジチオスレイトール（ＤＴＴ，　０．１５ｇ）およびウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，　１．０ｇ）を超純水に溶解し、水酸化ナトリウムにてｐＨを７．４とした後、さらに超純水を加えて全量１Ｌとし、インキュベーション用緩衝液を調製した。
【０４０４】
（１０％ジメチルスルホキシド−インキュベーション用緩衝液の調製）
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１容量に対してインキュベーション用緩衝液９容量を加え、１０％ＤＭＳＯ−インキュベーション用緩衝液を調製した。
【０４０５】
（５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液の調製）
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（ＴＲＩＺＡ−ＨＣｌ，　６６．１ｇ）およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＺＡ−Ｂａｓｅ，　９．７ｇ）を超純水にて溶解した後、全量１０Ｌとし、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を調製した。
【０４０６】
（κ受容体膜標品の調製）
氷冷下、ヒトκオピオイド受容体膜標品（１００ｕｎｉｔ／ｍｌ）をインキュベーション用緩衝液にて６０倍に希釈した。尚、この膜標品は氷冷下にて保存した。
【０４０７】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物を１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解し、１０^−３Ｍ被験化合物溶液とした後、この１０^−３Ｍ被験化合物溶液にインキュベーション用緩衝液を加えて、１０^−４Ｍ被験化合物溶液とした。次いで、この１０^−４Ｍ被験化合物溶液に１０％ジメチルスルホキシド−インキュベーション用緩衝液を加え、１０^−５Ｍ、１０^−６Ｍ、１０^−７Ｍ、１０^−８Ｍまたは１０^−９Ｍの被験化合物溶液を調製した。
【０４０８】
（陽性対照薬（（−）−Ｕ−５０４８８）溶液の調製）
本試験において、κオピオイド受容体アゴニストとして知られている薬物（−）−Ｕ５０４８８（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．，　２２４，　７−１２（１９８３））を陽性対照薬として用いた。
【０４０９】
（−）−Ｕ−５０４８８を１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解し、１０^−３Ｍ陽性対照薬溶液とした後、この１０^−３Ｍ陽性対照薬溶液にインキュベーション用緩衝液を加え、１０^−４Ｍ被験化合物溶液とした。次いで、この１０^−４Ｍ陽性対照薬溶液に１０％ＤＭＳＯ−インキュベーション用緩衝液を加え、１０^−６Ｍ陽性対照薬溶液を調製した。
【０４１０】
（グアノシン５’−二リン酸（ＧＤＰ）溶液の調製）
ＧＤＰを超純水に溶解し、１０^−３ＭＧＤＰ溶液とし、この１０^−３ＭＧＤＰ溶液にインキュベーション用緩衝液を加え、１０^−５ＭＧＤＰ溶液を調製した。
【０４１１】
（放射性標識試薬の調整）
１０^−３Ｍの［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳにインキュベーション用緩衝液を加え希釈し、１０^−９Ｍ放射性標識試薬を調製した。
【０４１２】
（試験方法）
１．ガラス管にインキュベーション用緩衝液（５０μｌ）、１０ｍＭＧＤＰ溶液（５０μｌ）、κオピオイド受容体膜標品（３００μｌ）、被験化合物溶液および［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（５０μｌ）を加えた後、３０℃で６０分間インキュベーションした。
【０４１３】
２．これに５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて反応を停止し、ＧＦ／Ｂフィルターを用いて吸引濾過した後、ＧＦ／Ｂフィルター上を５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（３ｍｌ）で３回洗浄した。
【０４１４】
３．ＧＦ／Ｂフィルターを風乾した後、オートマチックディスペンサーを用いて、ＧＦ／Ｂフィルター上の残渣部分をくり抜き、バイアルに入れた。
【０４１５】
４．そのバイアルにシンチゾールＥＸ−Ｈ（５ｍｌ）を加え、サンプル溶液とした後、サンプル溶液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて、１分間測定した。なお、放射活性はＣＰＭ（ｃｏｕｎｔｓ　ｐｅｒ　ｍｉｎｕｔｅ）で表した。
【０４１６】
（κオピオイド受容体アゴニスト活性の計算式）
κオピオイド受容体に対する被験化合物のアゴニスト活性は、１０^−６Ｍの（−）−Ｕ５０４８８の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を１００％とした時の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合％として表した。すなわち、次式により［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を算出した。
【０４１７】
［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合％＝［被験化合物の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ｃｐｍ）−溶媒の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ｃｐｍ）］／［陽性対照薬（１０^−６Ｍ（−）−Ｕ５０４８８）の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ｃｐｍ）−溶媒の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ｃｐｍ）］×１００
【０４１８】
（試験結果）
以下に試験結果の一例として、被験化合物（化合物３−２、化合物３−１１、化合物３−１２、化合物３−１４、化合物３−２５、化合物３−３３、化合物３−３８、化合物４−２、化合物５−３、化合物７−２、化合物８−１、化合物９−１、化合物９−２、化合物９−３、化合物９−４、化合物９−５、化合物９−１０、化合物９−１１、化合物９−１２、化合物９−１６、化合物１０−１、化合物１０−２、化合物１０−３、化合物１１−１、化合物１１−３、化合物２０−１および化合物２０−２）を１０^−９Ｍとした時の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（κオピオイド受容体アゴニスト）活性（％）を表１に示す。
【０４１９】
【表１】

【０４２０】
（上記試験結果は、デュプリケイト１回試験の平均値）
上記表１に示したとおり、本化合物は優れたκオピオイド受容体アゴニスト活性（作用）を示した。
【０４２１】
２．マウス酢酸ライシング法による抗侵害刺激作用試験
薬物の鎮痛効果を評価する方法として、Ａｎｄｅｒｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ．によるマウス酢酸ライシング法が汎用されている（Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．，１８，４１２（１９８５））。そこで、このマウス酢酸ライシング法を用いて、被験化合物の抗侵害刺激作用試験を行い、被験化合物の鎮痛効果を評価検討した。
【０４２２】
（０．７％酢酸溶液の調製）
９９．７％酢酸に生理食塩水を加え、０．７％酢酸溶液とした。
【０４２３】
（実験方法）
被験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与２０分後に０．７％酢酸溶液をマウス体重１０ｇ当たり０．１ｍｌの割合で腹腔内投与した。ついで、酢酸投与後、１０分から２０分の間に発現するライシング回数をカウントすることで抗侵害刺激作用を測定した。
【０４２４】
阻害率は、次式により算出した。
【０４２５】
被験化合物の抗侵害刺激作用は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群のライシング回数に対する阻害率で表し、次式により算出した。
【０４２６】
阻害率（％）＝［１−（薬物投与群のライシング回数／Ｖｅｈｉｃｌｅ群のライシング回数）］×１００
【０４２７】
（試験結果）
以下に試験結果の一例として、被験化合物（化合物３−２、化合物３−２５、化合物３−３３、化合物５−３、化合物７−２、化合物９−１、化合物９−２、化合物、化合物９−３、化合物１１−１、化合物２０−１および化合物２０−２）の抗侵害刺激作用を（Ｖｅｈｉｃｌｅ群のライシング回数に対する阻害率（％））を表２に示す。
【０４２８】
【表２】

【０４２９】
（上記試験結果は、７例の平均値）
上記表２に示したとおり、本化合物はマウス酢酸ライシング法を用いた抗侵害刺激作用試験において、優れた抗侵害刺激作用を発揮した。
【０４３０】
【発明の効果】
２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体またはその塩類（本化合物）は、優れたκオピオイド受容体アゴニスト活性および抗侵害刺激作用を有している。よって、本化合物は、疼痛、掻痒などの治療剤として特に有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a κ opioid receptor agonist comprising a 2-phenylbenzothiazoline derivative or a salt thereof and a novel 2-phenylbenzothiazoline derivative or a salt thereof. The κ opioid receptor agonist of the present invention is particularly useful as a therapeutic agent for pain, pruritus and the like.
[0002]
[Prior art]
Pain plays a physiologically important role as a biological alert response that signals danger to humans. On the other hand, it is a major factor in lowering the quality of life (QOL) of patients. Pain associated with almost all types of diseases, including rheumatism, is also one of the causes of dysfunction. Therefore, it can be said that controlling pain is extremely important in medicine (Experimental Medicine, 18 (17), 2332-2337 (2000), Pharmaceutical Society of Japan, 120 (12), 1291-1307 (2000)).
[0003]
At present, non-narcotic analgesics such as morphine and non-narcotic analgesics such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) such as indomethacin and diclofenac sodium are widely used as drugs for controlling pain.
[0004]
However, narcotic analgesics have powerful analgesic effects, but also have side effects such as drug dependence, and their use is severely restricted. On the other hand, NSAIDs are very useful as a therapeutic agent for pain caused by the synthesis of inflammatory mediators such as prostaglandins, but do not have a strong analgesic action like narcotic analgesics.
[0005]
In recent years, three receptors of μ (mu), κ (kappa) and δ (delta) have been proposed as subtypes of opioid receptors, and side effects such as morphine drug dependence are expressed via μ opioid receptors. It is clear that you will. Furthermore, the analgesic effect was found to be expressed via any of the μ, κ and δ opioid receptors.
[0006]
These findings suggest that drugs that selectively act on κ and δ opioid receptors may be analgesics that solve the problems of drugs that act on μ opioid receptors.
[0007]
At present, compounds having a phenylacetamide skeleton represented by U50488H, compounds having a benzodiazepine skeleton represented by Thifudom, and apadrine represented by Apadolin are examples of drugs that selectively act on κ opioid receptors. A compound having a phenothiazine skeleton, a compound having a 4,5-epoxymorphinan skeleton represented by TRK-820, and the like have been reported (Mix Inc., all of opioids, 222-229 (1999)).
[0008]
In addition, it is known that pain can be relieved by activating a κ opioid receptor, and it has been reported that a κ opioid receptor agonist is useful as an analgesic (Mix Co., Ltd., all of opioids, 25-36 (1999)). Furthermore, it has recently been reported that a kappa opioid receptor agonist has an antipruritic effect (WO98 / 23290).
[0009]
On the other hand, JP-A-58-46079, JP-A-59-67276, JP-A-60-139679 or JP-A-62-221679 disclose that 2-phenylbenzothiazoline derivatives have calcium antagonism and platelet aggregation. However, it has been reported that it is useful as a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as hypertension, thrombosis, angina, and arrhythmia.
[0010]
However, the action of such a 2-phenylbenzothiazoline derivative on the κ opioid receptor is not known, and it cannot be guessed at all whether it acts as an agonist or an antagonist. Moreover, its analgesic and antipruritic effects have not been reported at all.
[0011]
[Problems to be solved by the invention]
Finding a new pharmacological action of a known 2-phenylbenzothiazoline derivative useful as a medicament, further synthesizing a novel 2-phenylbenzothiazoline derivative which is an analog thereof, and finding its useful pharmacological action are This is a very interesting issue.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to find a new pharmacological action of a 2-phenylbenzothiazoline derivative, and as a result, such a 2-phenylbenzothiazoline derivative has an excellent agonistic action on a human κ opioid receptor, It was found to be useful as a therapeutic agent for pain and itch. Further, a hydroxyl group, an alkoxy group or -A is added to the nitrogen atom of the aminoalkylene group of the 2-phenylbenzothiazoline derivative.₂-R⁶After creating many new 2-phenylbenzothiazoline derivatives into which various new substituents such as the above have been introduced, they found that they also have a κ opioid receptor agonistic action, and completed the present invention.
[0013]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The present invention relates to a κ opioid receptor agonist comprising a compound having a chemical structure represented by the general formula [I] as a basic skeleton or a salt thereof. That is, having an alkyl group having an amino group as a substituent on the phenyl group of 2-phenylbenzothiazoline and having an acyl group on the nitrogen atom of 2-phenylbenzothiazoline, the expression of κ opioid receptor agonistic action Is important.
[0014]
Embedded image

[0015]
[Wherein, R represents an alkyl group having an amino group as a substituent;¹Represents an acyl group. ]
More specifically, the present invention relates to a κ opioid receptor agonist comprising a compound represented by the general formula [II] or a salt thereof.
[0016]
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[0017]
[Wherein, R¹Represents an acyl group;
R²And R³Are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, an aryloxy group, a carboxy group or an ester thereof, an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group, an amino group, Represents an alkylamino group, an arylamino group, a cyano group or a nitro group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, alkoxy group, aryloxy group, alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, alkylamino group or arylamino group is Halogen atom, alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, hydroxyl group or ester thereof, alkoxy group, aryloxy group, carboxy group or ester thereof, alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, amino group, amino group Kiruamino group, an arylamino group, may be substituted with a cyano group or a nitro group;
R⁴And R⁵Represents the same or different and represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, an aryloxy group or an acyl group, and the alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, alkoxy group, aryl The oxy group or the acyl group is a halogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, an aryloxy group, a carboxy group or an ester thereof, an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group, an amino group, an alkylamino. A group, an arylamino group, a mercapto group, an alkylthio group, an arylthio group, a cyano group, a nitro group or a heterocyclic ring, and the alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an alkoxy group, an aryloxy group, The alkylcarbonyl group, the arylcarbonyl group, the alkylamino group, the arylamino group, the alkylthio group, the arylthio group or the heterocyclic ring is an aryl group, a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkoxyalkoxy group or a carboxy group or an ester thereof. May be substituted with;
R⁴And R⁵May combine to form a heterocyclic ring, and the heterocyclic ring is substituted with a halogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, an aryloxy group, or a carboxy group or an ester thereof. The alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, alkoxy group or aryloxy group may be further substituted with an aryl group, a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkoxyalkoxy group or a carboxy group or an ester thereof. May have been;
A₁Represents an alkylene group. ]
Further, among the compounds represented by the general formulas [I] and [II], the compound represented by the general formula [III] or a salt thereof is a novel compound unknown in the literature.
[0018]
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[0019]
[Wherein, R¹Represents an acyl group;
R²Represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group, and the alkyl group may be substituted with a halogen atom;
R³Represents a halogen atom or an alkoxy group;
R⁴Represents an alkyl group or a cycloalkyl group, which may be substituted with a cycloalkyl, aryl, hydroxyl group or an ester or an alkoxy group thereof;
R⁴And R⁵May combine to form a pyrrolidine ring substituted with a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group or an alkoxyalkyl group;
R⁵Is a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group or -A₂-R⁶Shows;
R⁶Represents a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, an alkoxyalkoxy group, an alkoxyalkoxyalkoxy group, a mercapto group or an alkylthio group;
A₁And A₂Represents the same or different alkylene groups.
[0020]
Where R⁴And R⁵Are bonded to form a pyrrolidine ring substituted with a hydroxyl group or an ester thereof,²Represents a halogen atom;⁴And R⁵Are bonded to form a pyrrolidine ring substituted with an alkoxyalkyl group,²Represents a hydrogen atom;⁶Is a hydroxyl group or an ester thereof,⁴Represents an isopropyl group. ]
Each group defined above will be described in detail below.
[0021]
The alkyl having an amino group as a substituent means an alkyl having a substituted or unsubstituted amino group as a substituent, more specifically represented by the general formula [II]
Embedded image

[0022]
Is shown.
[0023]
Alkyl means a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl and n-hexyl. Shows branched alkyl.
[0024]
Acyl refers to a substituted or unsubstituted carboxylic acid having a structural portion of hydrocarbonyl, alkylcarbonyl or arylcarbonyl, and is formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, monochloroacetyl, trichloroacetyl, trichloroacetyl. And acyl having 1 to 12 carbon atoms such as fluoroacetyl and benzoyl.
[0025]
The halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
[0026]
Cycloalkyl refers to cyclic cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
[0027]
Aryl refers to monocyclic aromatic hydrocarbon groups such as phenyl, tolyl, xylyl, and mesityl, and condensed cyclic aromatic hydrocarbon groups such as indenyl, naphthyl, phenanthryl, anthryl, and pyrenyl.
[0028]
Alkoxy is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, s-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, and n-hexyloxy. Or a branched alkoxy.
[0029]
The heterocycle refers to a saturated or unsaturated monocyclic heterocycle or a condensed polycyclic heterocycle having 1 to 4 identical or different nitrogen, oxygen or sulfur atoms in the ring.
[0030]
Specific examples of the saturated monocyclic heterocycle include pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, piperazine, etc. having a nitrogen atom in the ring; tetrahydrofuran, tetrahydropyran, etc. having an oxygen atom in the ring; having a sulfur atom in the ring Tetrahydrothiophene, tetrahydrothiopion and the like; morpholine having a nitrogen atom and an oxygen atom in a ring; thiomorpholine having a nitrogen atom and a sulfur atom in a ring.
[0031]
The saturated monocyclic heterocycle may be condensed with a benzene ring or the like to form a condensed polycyclic heterocycle such as tetrahydroquinoline or tetrahydroisoquinoline.
[0032]
Specific examples of the unsaturated monocyclic heterocycle include pyridine, pyrimidine, pyrrole, imidazole and the like having a nitrogen atom in the ring; furan and the like having an oxygen atom in the ring; thiophene and the like having a sulfur atom in the ring; Oxazoles having a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring; monocyclic heterocycles such as a thiazole having a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring.
[0033]
The unsaturated monocyclic heterocycle may be condensed with a benzene ring or the like to form a condensed polycyclic heterocycle such as indole, quinoline, phenanthridine, benzimidazole, benzoxazole, or benzothiazole.
[0034]
Alkylene is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methylmethylene, dimethylmethylene, ethylmethylene, propylmethylene, isopropylmethylene, butylmethylene, isobutylmethylene, s-butylmethylene, tert-butylmethylene, 1 to 6 linear or branched alkylenes such as dimethylethylene, ethylethylene, propylethylene, isopropylethylene, and methyltrimethylene are shown.
[0035]
Hereinafter, the compounds represented by the general formula [I] are referred to as the present compounds unless otherwise specified, and more specifically, the compounds represented by the general formula [II] are referred to as the present compounds.
[0036]
The ester of a hydroxyl group refers to an ester with an alkylcarboxylic acid, an arylcarboxylic acid, or the like. Examples of the alkyl carboxylic acid include acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, 2,2-dimethylpropanoic acid and the like, and examples of the aryl carboxylic acid include benzoic acid and toluic acid.
[0037]
The carboxy group ester refers to an ester with an alkyl alcohol, an aryl alcohol, or the like. Examples of the alkyl alcohol include methanol, ethanol, propanol, butanol and the like, and examples of the aryl alcohol include phenol, cresol, naphthol and the like.
[0038]
When the compound has a carboxy group as a substituent, the carboxy group may form an amide with an alkylamine, an arylamine and the like. Examples of alkylamines include methylamine, ethylamine, ethylmethylamine, dimethylamine, diethylamine, and the like.
Examples of arylamines include aniline, diphenylamine, ethylphenylamine, and the like.
[0039]
In the present compound, a hydroxyl group, a mercapto group, an amino group, an alkylamino group, an arylamino group, or a nitrogen atom of a heterocyclic ring may be protected with a protecting group.
[0040]
The hydroxyl-protecting group includes a substituted or unsubstituted alkyl group such as a benzyloxymethyl group, an allyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a trityl group, a tetrahydropyranyl group, a tetrahydrofuranyl group; a methoxycarbonyl group, an ethoxy group; Substituted or unsubstituted ester groups such as carbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, vinyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, and p-methoxybenzyloxycarbonyl; trimethylsilyl group, triethylsilyl And those commonly used as hydroxyl-protecting groups such as substituted or unsubstituted silyl groups such as a group, triisopropylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group and tert-butyldiphenylsilyl group.
[0041]
Protecting groups for mercapto groups include methoxymethyl, isobutoxymethyl, benzylthiomethyl, phenylthiomethyl, benzyl, p-methoxybenzyl, tert-butyl, trityl, and tetrahydropyranyl groups. Substituted or unsubstituted alkyl group; acetyl group, propionyl group, butyryl group, pivaloyl group, benzoyl, etc., substituted or unsubstituted acyl group such as tenoyl group; methoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, etc. Or a substituted or unsubstituted ester group; commonly used as a protective group for a mercapto group such as a substituted thio group such as an ethylthio group, a tert-butylthio group and a phenylthio group.
[0042]
Amino group, alkylamino group, arylamino group or a protecting group for a nitrogen atom of a heterocyclic ring include substituted or unsubstituted groups such as an allyl group, a benzyl group, a trityl group, a (4-methoxyphenyl) diphenylmethyl group, and a diphenylmethyl group. A substituted or unsubstituted acyl group such as a formyl group, an acetyl group, a trichloroacetyl group, a trifluoroacetyl group, a picolinoyl group, a benzoyl group; a methoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group; Ester groups such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, diphenylmethoxycarbonyl group, phenoxycarbonyl group, methanesulfonyl group, benzenesulfonyl group, toluenesulfonyl group, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl Substituted or unsubstituted amino group such as a sulfonyl group such an alkyl amino group, a what is commonly used as a protective group for the nitrogen atom of the arylamino group or heterocyclic.
[0043]
The "salts" in the present invention are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts, and salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and acetic acid Salts with organic acids such as fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and alkalis such as lithium, sodium and potassium Examples thereof include salts with metals, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, and quaternary salts with ammonia and methyl iodide.
[0044]
When the present compound has a geometric isomer or an optical isomer, those isomers are also included in the scope of the present invention.
[0045]
Further, the compounds may be in the form of a hydrate or a solvate.
[0046]
Preferred examples of the present invention include the following.
[0047]
(1) a kappa opioid receptor agonist in which each group defined by the general formula [II] is selected from the following groups, or a compound or a salt thereof comprising an active ingredient:
1) R²And R³: The same or different and is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkoxy group, and the alkyl group may be substituted with a halogen atom.
[0048]
2) R⁴And R⁵: The same or different, a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyl group or an ester or an alkoxy group thereof, wherein the alkyl group is an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, a carboxy group Alternatively, it may be substituted with an ester, a mercapto group, an alkylthio group or a heterocyclic ring, and the alkyl group or the alkoxy group may be further substituted with a hydroxyl group or its ester, an alkoxy group or an alkoxyalkoxy group.
[0049]
3) R⁴And R⁵: R⁴And R⁵May be bonded to form a pyrrolidine ring or a piperidine ring, and the pyrrolidine ring or the piperidine ring may be substituted with an alkyl group, a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group or a carboxy group or an ester thereof, and The group may be substituted with a hydroxyl group or an ester or alkoxy group thereof.
[0050]
Furthermore, a κ opioid receptor agonist comprising a compound in which each group defined by the general formula [II] is the following group or a salt thereof is more preferable.
R¹: Acyl group,
R²: A hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group, wherein the alkyl group may be substituted with a halogen atom;
R³: Halogen atom or alkoxy group,
R⁴: A hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, wherein the alkyl group may be substituted with an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a hydroxyl group or an ester or an alkoxy group thereof, and the alkyl group may be a hydroxyl group or It may be substituted by its ester or alkoxy group,
R⁴And R⁵: R⁴And R⁵May be bonded to form a pyrrolidine ring or a piperidine ring, and the pyrrolidine ring or the piperidine ring may be substituted with an alkyl group, a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group or a carboxy group or an ester thereof, and The group may be substituted with a hydroxyl group or an ester or an alkoxy group thereof,
R⁵: An alkyl group, a hydroxyl group or an ester or an alkoxy group thereof, wherein the alkyl group is substituted with a cycloalkyl group, an aryl group, a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, a carboxy group or an ester thereof, a mercapto group, an alkylthio group or a heterocyclic ring And the alkoxy group may be further substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group or an alkoxyalkoxy group,
A₁: An alkylene group.
[0051]
In particular, a kappa opioid receptor agonist in which each group defined by the general formula [II] comprises the following group or a salt thereof is particularly preferable.
R¹: Acyl group,
R²: A hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group, wherein the alkyl group may be substituted with a halogen atom;
R³Is a halogen atom or an alkoxy group,
R⁴: An alkyl group or a cycloalkyl group, wherein the alkyl group may be substituted with an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a hydroxyl group or an ester or an alkoxy group thereof,
R⁴And R⁵May be bonded to form a pyrrolidine ring, the pyrrolidine ring may be substituted with an alkyl group, a hydroxyl group or an ester or an alkoxy group, and the alkyl group is further substituted with a hydroxyl group or an ester or an alkoxy group thereof. May be
R⁵: An alkyl group, a hydroxyl group or an ester or an alkoxy group thereof, wherein the alkyl group may be substituted with a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, a mercapto group or an alkylthio group, and the alkoxy group is an alkoxy group or an alkoxyalkoxy group. May be substituted with a group
A₁Is an alkylene group.
[0052]
Particularly preferred specific examples in the present invention include κ opioid receptor agonists comprising the following compounds and salts thereof.
[0053]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0054]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-methylpropyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0055]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3-((2S) -2-hydroxymethylazolan-1-yl) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0056]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3-((3S) -hydroxyazolan-1-yl) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0057]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0058]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0059]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (furan-2-ylmethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0060]
3-acetyl-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] -5-trifluoromethylbenzothiazoline
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[0061]
3-acetyl-5-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0062]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) -1-methylpropoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0063]
3-acetyl-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0064]
(+)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0065]
(+)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0066]
(+)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0067]
(+)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (thiophen-2-ylmethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0068]
(+)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (furan-2-ylmethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0069]
(+)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-ethyl-N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0070]
(+)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N, N-diisopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0071]
(+)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N-methylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0072]
(+)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0073]
(-)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0074]
(-)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0075]
(-)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0076]
(+)-3-Acetyl-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0077]
(+)-3-Acetyl-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0078]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl- (N- (2-methoxymethyloxyethyl)) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0079]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2- (2-methoxyethoxymethoxy) ethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
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[0080]
2- [2- (3- (N- (2-acetoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] -3-acetyl-6-chlorobenzothiazoline
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[0081]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-phenylcarboxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0082]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-hydroxy-N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0083]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-cyclohexyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0084]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0085]
3-acetyl-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
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[0086]
(+)-3-Acetyl-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
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[0087]
Preferred examples of the compound represented by the formula [III] include the following.
(1) A compound in which each group defined by the general formula [III] comprises the following group or a salt thereof
R¹: Acyl group,
R²: Hydrogen atom,
R³: Alkoxy group,
R⁴: Alkyl group,
R⁴And R⁵: R⁴And R⁵May combine to form a pyrrolidine ring substituted with an alkoxy group or an alkoxyalkyl group,
R⁵: Hydroxyl group or ester, alkoxy group or -A₂-R⁶,
R⁶: An alkoxy group, an alkoxyalkoxy group or an alkoxyalkoxyalkoxy group,
A₁And A₂: Same or different alkylene group.
[0088]
(2) Compounds or salts thereof in which each group defined by the general formula [III] comprises the following groups:
R¹: Acyl group,
R²: Halogen atom,
R³: Alkoxy group,
R⁴Is an alkyl group,
R⁴And R⁵: R⁴And R⁵May be bonded to form a pyrrolidine ring substituted with a hydroxyl group or an ester or an alkoxy group thereof,
R⁵: Hydroxyl group or ester thereof, alkoxy group, or -A₂-R⁶,
R⁶: An alkoxy group, an alkoxyalkoxy group or an alkoxyalkoxyalkoxy group,
A₁And A₂: Same or different alkylene group.
[0089]
(3) Compounds or salts thereof in which each group defined by the general formula [III] comprises the following groups:
R¹: Acyl group,
R²: Hydrogen atom or halogen atom,
R³: Alkoxy group,
R⁴: Isopropyl group,
R⁵: -A₂-R⁶,
R⁶: Hydroxyl group or ester thereof,
A₁And A₂: Same or different alkylene group.
[0090]
Particularly preferred specific examples of the compound represented by the formula [III] include the following compounds and salts thereof.
[0091]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0092]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-hydroxy-N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0093]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0094]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0095]
3-acetyl-5-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0096]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) -1-methylpropoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
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[0097]
3-acetyl-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0098]
(+)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
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[0099]
(+)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
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[0100]
(+)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
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[0101]
(+)-3-Acetyl-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0102]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl- (N- (2-methoxymethyloxyethyl)) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0103]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2- (2-methoxyethoxymethoxy) ethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
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[0104]
2- [2- (3- (N- (2-acetoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] -3-acetyl-6-chlorobenzothiazoline
Embedded image

[0105]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-phenylcarboxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline
Embedded image

[0106]
This compound can be produced based on the description in JP-A-58-46079, JP-A-59-67276, JP-A-60-139679 or JP-A-62-221679. Is described below. These compounds are not limited to the following production methods, but can also be produced using various production methods widely used. In addition, the detailed production method of the present compound will be described in Examples (Production Examples of the present compound) described later.
[0107]
Embedded image

[0108]
This compound [II] can be synthesized according to synthesis route 1. That is, the compound {[IV] and the alkyl halide} [V] are reacted in an organic solvent such as dimethylformamide (DMF) in the presence of a base such as sodium hydride at 0 ° C. to 80 ° C. for 30 minutes to 24 hours. After the compound {[VI] is synthesized by the above method, the compound [VI] and the amine derivative [VII] are mixed in an organic solvent such as DMF in the presence of a base such as potassium carbonate at room temperature to 80 ° C. for 30 minutes to 24 hours. The compound [II] can be obtained by reacting for an hour.
[0109]
Synthesis route 1
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[0110]
The above compound [IV] can be synthesized according to synthesis route 2. That is, after reacting the aminothiophenol derivative {[VIII] and the aldehyde derivative} [IX] in an organic solvent such as toluene at room temperature to 80 ° C. for 30 minutes to 24 hours, the nitrogen atom of the benzothiazoline ring is converted to N-acetylimidazole or the like. R¹The compound {[IV] can be obtained by acylation with the introduced activator {[X].
[0111]
Synthetic route 2
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[0112]
In addition, compound [IV] can be optically resolved according to Synthesis Route 3, and each optically active compound can be synthesized. That is, compound {[IV] and carboxylic acid derivative} [XI] are dehydrated and condensed in an organic solvent such as DMF in the presence of a catalyst such as dimethylaminopyridine using a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide to form compound {[XII]. After the compound is obtained, the obtained compound {[XII] is fractionally crystallized using a solvent such as ethanol to obtain a diastereomer-related optically active form [XII-A] and an optically active form [XII-B]. Can be obtained. Further, the optically active form [XII-A] and the optically active form [XII-B] are each subjected to alkali hydrolysis, whereby the optically active form [IV-A] having a positive optical rotation and the optically active form having a negative optical rotation are obtained. The body [IV-B] can be obtained. By using these compound {[IV-A] and compound [IV-B] as starting materials in the method shown in Synthesis Route 1, compound [VI-A] and compound [VI-B, which are in an optical isomer relationship, can be obtained. And by reacting with an amine derivative represented by the formula, optically active compounds represented by the formulas [II-A] and [II-B] can be respectively obtained.
[0113]
Synthesis route 3
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[0114]
The carboxylic acid derivative [XI] used in the above synthesis route 3 can be synthesized by the synthesis route 4. That is, after reacting the optically active aminothiol derivative [XIII] with benzaldehyde in a solvent such as water at 0 ° C. to room temperature for 1 hour to 24 hours, the obtained crystals are dissolved in a solvent such as water or the like. The carboxylic acid derivative [XI] can be obtained by reacting in the presence at room temperature to 80 ° C. for 30 minutes to 12 hours.
[0115]
Synthesis route 4
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[0116]
The amine derivative [VII] used in the above synthesis route 1 is described in literatures (JP-A-2000-344821, Tetrahedron 1996, 52, (10), 3473-86, J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9, J. Am. Chem. Soc. {1946, # 68, # 1582), synthesis route 5, synthesis route 6, synthesis route 7, synthesis route 8 or synthesis route 9.
[0117]
That is, in the synthesis route 5, the compound [XIV] is reacted with an alkyl halide in an organic solvent such as DMF in the presence of a base such as potassium carbonate at room temperature to 80 ° C. for 30 minutes to 24 hours to obtain an amine derivative {[ VII] can be obtained.
[0118]
Synthesis route 5
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[0119]
In synthesis route 6, compound {[XVI] and dibutyl dicarbonate are reacted in an organic solvent such as tetrahydrofuran at 0 ° C. to room temperature for 30 minutes to 24 hours, and the resulting compound {[XVII] and an alkyl halide are reacted with an organic solvent such as DMF. After reacting at 0 ° C. to room temperature for 30 minutes to 24 hours in a solvent in the presence of a base such as sodium hydride, the resulting compound [XVIII] is deprotected with an ethyl hydrogen chloride acetate solution or the like to give an amine derivative [ VII] can be obtained.
[0120]
Synthesis route 6
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[0121]
In the synthesis route 7, the compound {[XIX] and the compound {[XX] are reacted in an organic solvent such as DMF in the presence of a base such as potassium carbonate at room temperature to 80 ° C. for 30 minutes to 24 hours to convert the amine derivative {[VII] ” Obtainable.
[0122]
Synthesis route 7
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[0123]
In synthesis route 8, after reacting the amine derivative {[XIX] and the aldehyde derivative} [XXI] in an organic solvent such as benzene in the presence of anhydrous sodium sulfate at room temperature to 60 ° C. for 1 hour to 24 hours, hydrogen The amine derivative [VII] can be obtained by reduction with a reducing agent such as sodium borohydride.
[0124]
Synthesis route 8
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[0125]
In synthesis route 9, after reacting amine derivative {[XIX] and carbonyl compound} [XXII] in an organic solvent such as methylene chloride in the presence of a base such as N-methylmorpholine at 0 ° C. to room temperature for 30 minutes to 24 hours, The resulting amide compound {[XXIII] is reacted with a reducing agent such as lithium aluminum hydride in an organic solvent such as diethyl ether at 0 ° C to 40 ° C for 30 minutes to 24 hours to obtain an amine derivative {[VII]. Can be.
[0126]
Synthesis route 9
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[0127]
Compound [II] of the present invention can also be synthesized according to synthesis route 10 different from synthesis route 2. That is, by reacting the compound {[IV] and the alcohol derivative} [XXIV] in an organic solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a condensing agent such as triphenylphosphine or diisopropyl azodicarboxylate at 0 ° C to 40 ° C for 30 minutes to 24 hours. Compound [II] can be obtained.
[0128]
Synthetic pathway 10
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[0129]
Compound [II] of the present invention can also be synthesized according to synthetic route 11 different from synthetic route 2. That is, the compound {[XXV] (the compound contained in [III] synthesized in the synthesis route 1) and the acid halide {[XXVI] or the alkyl halide} [XXVII] are mixed with a base such as pyridine in an organic solvent such as methylene chloride. The compound ０ [II] can be obtained by reacting in the presence at 0 ° C. to 40 ° C. for 30 minutes to 24 hours.
[0130]
Synthesis route 11
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[0131]
Compound [II] of the present invention can also be synthesized according to a synthesis route 12 different from the synthesis route 2. That is, the compound {[XXVIII] (compound included in the compound [III] synthesized in the synthesis route 1) and the alkyl halide} [XXIX] are mixed with an organic solvent such as DMF in the presence of potassium carbonate from room temperature to 80 ° C. for 30 minutes. The compound ２４ [II] can be obtained by reacting for 24 hours.
[0132]
Synthetic pathway 12
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[0133]
The present compound produced by the above-mentioned synthetic route can be converted into a salt as described above using a widely used technique.
[0134]
In order to find a new pharmacological action of the present compound, an agonist activity test on the κ opioid receptor in a GTP-binding activity measurement system of the present compound was carried out, and the effect of the present compound in those tests was evaluated and examined. The details thereof will be described in Examples (pharmacological tests) described later, and it has been found that the present compound has excellent κ opioid receptor agonist activity (action). Further, in order to confirm that the present compound having the κ opioid receptor agonistic action has an analgesic effect, an anti-nociceptive stimulating action test using a mouse acetic acid licing method was performed. As a result, they have found that this compound has an excellent analgesic effect.
[0135]
As described above, the agonistic action on the κ opioid receptor has been reported to be closely related to analgesic and antipruritic effects, and rheumatic diseases, for example, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, osteoarthritis, It is highly expected as a drug that can control pain and itch due to various diseases such as gout and rheumatic fever.
[0136]
The compounds can be administered orally or parenterally. Dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, injections, eye drops and the like, which can be formulated using commonly used techniques.
[0137]
For example, in the case of oral preparations such as tablets, capsules, granules and powders, lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate and other excipients, stearic acid, stearin Lubricants such as magnesium acid, talc, binders such as starch, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, calcium citrate, hydroxypropylmethylcellulose, macro It can be prepared by using a coating agent such as gall and silicone resin, a stabilizer such as ethyl paraoxybenzoate and benzyl alcohol, and a flavoring agent such as a sweetener, an acidifier, and a flavor as needed.
[0138]
Parenteral preparations such as injections and eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin, buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxystearate. 40, surfactants such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil, stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate, and preservatives such as benzalkonium chloride and paraben can be prepared as necessary. it can.
[0139]
The dose of the present compound can be appropriately selected depending on the condition, age, dosage form, and the like. For example, in the case of an oral preparation, it can be usually administered in a dose of 0.1 to 5000 mg, preferably 1 to 1000 mg per day, divided once or several times.
[0140]
The production examples, preparation examples, and pharmacological test results of the present compound are shown below. Note that these examples are for better understanding of the present invention, and do not limit the scope of the present invention.
[0141]
Reference Example 1
3-acetyl-6-chloro-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (Reference compound 1-1)
Embedded image

[0142]
Under a nitrogen stream, 2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde (65.0 g, @ 427 mmol) was added to a solution of 2-amino-5-chlorothiophenol (67.7 g, @ 427 mmol) in toluene (117 ml) and methanol (13 ml) at room temperature. Was added to a solution of toluene (59 ml) in methanol (7 ml), and the mixture was stirred at 50 to 70 ° C for 40 minutes. After returning to room temperature, N-acetylimidazole (100 g, @ 908 mmol) was added, and toluene (65 ml) was added. After stirring at room temperature overnight, chloroform (2000 ml) and 1N-hydrochloric acid (650 ml × 2) were added to the reaction solution for extraction. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (650 ml × 2) and a saturated saline solution (650 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in chloroform (650 ml) and allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 76.1 g (53%) of a target compound.
[0143]
IR (KBr) 3296, 3072, 1636, 1502, 1456, 1444, 1374, 1320, 1272, 1195, 1037, 799 cm^-1
[0144]
Reference Example 2
3-acetyl-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) -5-trifluoromethylbenzothiazoline (Reference compound 2-1)
Embedded image

[0145]
As in Reference Example 1, 2.2 g (47%) of the target compound was obtained from 2-amino-4-trifluoromethylthiophenol (3.3 g).
[0146]
IR (KBr) 3362, 1660, 1506, 1429, 1332 cm^-1
[0147]
Reference Example 3
3-acetyl-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (Reference compound 3-1)
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[0148]
In the same manner as in Reference Example 1, 92.9 g (77%) of the target compound was obtained from 2-aminothiophenol (50.0 g).
[0149]
Reference example 4
3-acetyl-5-chloro-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (Reference compound 4-1)
Embedded image

[0150]
Under a nitrogen stream, 2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde (10.0 g, @ 65.7 mmol) was added to a solution of 2-amino-4-chlorothiophenol (10.5 g, @ 65.7 mmol) in methanol (20 ml) at room temperature. After a methanol (20 ml) solution was added and the mixture was stirred at room temperature for 50 minutes, the precipitated crystals were collected by filtration. Acetic anhydride (20 ml, 212 mmol) was added to the obtained crystals, and the mixture was stirred at room temperature overnight, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. After methanol (60 ml), water (10 ml) and potassium carbonate (5.0 g) were added to the residue and stirred at room temperature overnight, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (300 ml) and 1N-hydrochloric acid (200 ml) were added to the residue for extraction. The organic layer was washed with brine (150 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (mobile phase: hexane / ethyl acetate = 3/1) to obtain 7.7 g (60%) of a target compound.
[0151]
IR (neat) 3307, 2953, 1650, 1505, 1464, 1434, 1409, 1383, 1284, 1042, 809, 756 cm^-1
[0152]
Reference example 5
(+)-3-Acetyl-6-chloro-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (Reference compound 5-1)
Embedded image

[0153]
(A) {(2R, 4R) -3-acetyl-2-phenyl-4-thiazolidinecarboxylic acid (Reference compound 5-1a)
Embedded image

[0154]
To a solution of L-cysteine (400 g, $ 2.28 mol) in water (1500 ml) at room temperature was added a solution of sodium hydroxide (91.2 g, $ 2.28 mol) in water (1500 ml) and a solution of benzaldehyde (232 ml) in methanol (1500 ml). It was added sequentially and stirred for 15 minutes. After standing at room temperature overnight, the precipitated crystals were collected by filtration and dried. Acetic anhydride (1000 ml, 11.4 mol) was added dropwise to a solution of the obtained crystals in water (1200 ml) at 60 ° C. over 25 minutes. After stirring at the same temperature for 15 minutes, the mixture was left under ice cooling overnight. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 261.2 g (46%) of a target compound.
[0155]
IR (KBr) cm^-11717, $ 1603, $ 1419, $ 1281, $ 1236, $ 1214
[0156]
(B) {(2S, 4S) -3-acetyl-5,5-dimethyl-2-phenyl-4-thiazolidinecarboxylic acid (Reference compound 5-1b)
Embedded image

[0157]
To a solution of D-penicillamine (150 g, $ 1.01 mol) in water (900 ml) at room temperature was added a solution of benzaldehyde (102 ml, $ 1.01 mol) in ethanol (300 ml). After stirring at room temperature for 15 minutes and under ice cooling for 1.5 hours, the precipitated crystals were collected by filtration and dried. Acetic anhydride (480 ml, 5.05 mol) was added dropwise to a solution of the obtained crystals in water (700 ml) at 60 ° C. for 15 minutes. After stirring at the same temperature for 15 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and under ice cooling for 1.5 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 252.3 g (89%) of the target compound.
[0158]
IR (neat) 3392, 2920, 1730, 1618, 1411, 1196, 1178, 732 cm^-1
[0159]
(C) (+)-3-acetyl-2- [2-((2R, 4R) -3-acetyl-2-phenylthiazolidine-4-ylcarbonyloxy) -5-methoxyphenyl] -6-chlorobenzothiazoline (Reference compound 5-1c)
Embedded image

[0160]
(2R, 4R) -3-A solution of 3-acetyl-6-chloro-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (5.24 g, 1.56 mmol) in anhydrous DMF (60 ml) at room temperature. Acetyl-2-phenyl-4-thiazolidinecarboxylic acid (5.87 g, @ 2.34 mmol) and N, N-dimethylaminopyridine (290 mg, @ 2.34 mol) were added. After cooling with ice, dicyclohexylcarbodiimide (3.54 g, @ 1.71 mmol) was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 1 hour and at room temperature for 2 hours. After cooling on ice, water (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature. The reaction solution was distilled off under reduced pressure, and chloroform (30 ml) was added to the residue. Insolubles were filtered off, water (120 ml) was added to the mother liquor, and the mixture was extracted with chloroform (50 ml). The organic layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution (120 ml), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (120 ml), and a saturated saline solution (100 ml) in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Chloroform was distilled off under reduced pressure, chloroform (15 ml) was added to the residue, insolubles were filtered off, and the mother liquor was distilled off under reduced pressure. Ethanol (600 ml) was added to the residue, and the mixture was dissolved while heating, and allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 3.87 g (43%) of a target compound.
[0161]
IR (KBr) 3425, 1765, 1673, 1654, 1576, 1492, 1463 1142 cm^-1
(D-1) {(+)-3-acetyl-2- [2-((2S, 4S) -3-acetyl-5,5-dimethyl-2-phenylthiazolidine-4-ylcarbonyloxy) -5-methoxy Phenyl] -6-chlorobenzothiazoline (Reference compound 5-1d-1)
Embedded image

[0162]
(2S, 4S) -3-acetyl was added to a solution of 3-acetyl-6-chloro-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (127 g, 0.38 mol) in anhydrous DMF (500 ml) at room temperature. A solution of -5,5-dimethyl-2-phenyl-4-thiazolidinecarboxylic acid (102 g, 0.38 mol) in anhydrous DMF (500 ml) was added. N, N-dimethylaminopyridine (5.58 g, 45.7 mmol) was added with stirring at room temperature under a nitrogen atmosphere. After cooling with ice, diethyl azodicarboxylate (87 g, 0.50 mol) was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 15 minutes, at room temperature for 1 hour, and further at an internal temperature of about 40 ° C. for 3 days. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 10% aqueous citric acid solution (1000 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (1000 ml). The organic layer was washed with water (1000 ml) and saturated saline (1000 ml), and dried over magnesium sulfate. After the ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, a mixed solvent (ethanol / diisopropyl ether = 200 ml / 1000 ml) was added to the residue, and the mixture was dissolved while heating and allowed to stand at room temperature overnight. After one of the precipitated diastereomers was separated by filtration, the mother liquor was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (mobile phase: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain 78.0 g (43%) of a target compound.
[0163]
IR (neat) 3009, 1679, 1650, 1495, 1464, 1380, 1322, 1176, 1140, 757 cm^-1
[0164]
(D-2) {(+)-3-acetyl-2- [2-((2S, 4S) -3-acetyl-5,5-dimethyl-2-phenylthiazolidine-4-ylcarbonyloxy) -5-methoxy Phenyl] -6-chlorobenzothiazoline (Reference compound 5-1d)
Embedded image

[0165]
(2S, 4S) -3-acetyl- was added to a solution of 3-acetyl-6-chloro-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (5 g, 14.9 mmol) in anhydrous DMF (20 ml) at room temperature. 5,5-Dimethyl-2-phenyl-4-thiazolidinecarboxylic acid (6.2 g, 22.2 mmol) was added. N, N-dimethylaminopyridine (270 mg, 2.21 mmol) was added while stirring at room temperature under a nitrogen atmosphere. After cooling with ice, dicyclohexylcarbodiimide (3.1 g, 15.0 mmol) was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 15 minutes and at room temperature for 3 days. Then, ethyl acetate (100 ml) and water (100 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature. did. After filtering off the precipitated insoluble matter, the mother liquor was washed with 10% citric acid (100 ml), water (100 ml) and saturated saline (100 ml) in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, ethanol (50 ml) was added to the residue, and the mixture was dissolved while heating, and allowed to stand at room temperature overnight. After one of the precipitated diastereomers was filtered off, the mother liquor was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (mobile phase: hexane / ethyl acetate = 1/1) to give 4.2 g (47%) of the target compound. %) Obtained.
[0166]
(E) {(+)-3-acetyl-6-chloro-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (Reference compound 5-1)
Embedded image

[0167]
(+)-3-Acetyl-2- [2-((2S, 4S) -3-acetyl-5,5-dimethyl-2-phenylthiazolidine-4-ylcarbonyloxy) -5-methoxyphenyl] -6 To a solution of chlorobenzothiazoline (193 g, 0.32 mol) in DMF (2000 ml) was added dropwise a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (970 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction solution was acidified by adding 1N-hydrochloric acid at the same temperature, and then extracted with ethyl acetate (4000 ml). The organic layer was washed with a saturated saline solution (4000 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, chloroform (400 ml) was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 55.9 g of the target compound. The mother liquor was concentrated under reduced pressure, and the same operation was repeated to finally obtain 79.5 g (74%) of the target compound.
[0168]
IR (neat) 3068, 1644, 1466, 1384, 1277, 1257, 1196, 1091, 808 cm^-1
[0169]
Reference Example 6
(+)-3-Acetyl-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (Reference compound 6-1)
Embedded image

[0170]
(A) {(+)-3-Acetyl-2- [2-((2R, 4R) -3-acetyl-2-phenylthiazolidine-4-ylcarbonyloxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (Reference compound 6 -1a)
Embedded image

[0171]
In the same manner as in (c) of Reference Example 5, 20.0 g (83%) of the target compound was obtained from 3-acetyl-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (27.4 g).
[0172]
IR (KBr) 3039, 2933, 1765, 1674, 1657, 1587, 1491, 1465 cm^-1
[0173]
(B) {(+)-3-acetyl-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (Reference compound 6-1)
Embedded image

[0174]
In the same manner as in (e) of Reference Example 5, (+)-3-acetyl-2- [2-((2R, 4R) -3-acetyl-2-phenylthiazolidine-4-ylcarbonyloxy) -5- [Methoxyphenyl] benzothiazoline (19.9 g) yielded 10.6 g (95%) of the target compound.
[0175]
[0176]
Reference Example 7
(-)-3-acetyl-6-chloro-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (Reference compound 7-1)
Embedded image

[0177]
(A) {(-)-3-acetyl-2- [2-((2S, 4S) -3-acetyl-5,5-dimethyl-2-phenylthiazolidine-4-ylcarbonyloxy) -5-methoxyphenyl] -6-chlorobenzothiazoline (Reference compound 7-1a)
Embedded image

[0178]
(2S, 4S) -3-acetyl was added to a solution of 3-acetyl-6-chloro-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (127 g, @ 0.38 mol) in anhydrous DMF (500 ml) at room temperature. A solution of -5,5-dimethyl-2-phenyl-4-thiazolidinecarboxylic acid (the compound described in Reference Example 4 (b)) (102 g, 0.38 mol) in anhydrous DMF (500 ml) was added. N, N-dimethylaminopyridine (5.58 g, 45.7 mmol) was added with stirring at room temperature under a nitrogen atmosphere. After cooling on ice, diethyl azodicarboxylate (87 g, @ 0.50 mol) was added. The mixture was stirred under ice cooling for 15 minutes, at room temperature for 1 hour, and further at an internal temperature of about 40 ° C. for 3 days. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 10% aqueous citric acid solution (1000 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (1000 ml). The organic layer was washed with water (1000 ml) and saturated saline (1000 ml), dried over magnesium sulfate, and then ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. A mixed solvent (ethanol / diisopropyl ether = 200 ml / 1000 ml) was added to the residue, and the mixture was dissolved while heating and allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 34.7 g of a target compound.
[0179]
After the mother liquor was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (mobile layer: hexane / ethyl acetate = 1/1) to further obtain 43.8 g of the target compound. (Total 43%) IR (neat) 3008, 1680, 1654, 1494, 1464, 1383, 1139, 755 cm^-1
[0180]
(B) {(-)-3-acetyl-6-chloro-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (Reference compound 7-1)
Embedded image

[0181]
In the same manner as in Reference Example 4 (e), (-)-3-acetyl-2- [2-((2S, 4S) -3-acetyl-5,5-dimethyl-2-phenylthiazolidine-4-ylcarbonyl) is used. Oxy) -5-methoxyphenyl] -6-chlorobenzothiazoline (78.3 g) yielded 33.7 g (77%) of the target compound.
[0182]
IR (KBr) 3068, 1643, 1509, 1467, 1385, 1350, 1277, 1196, 1092, 808 cm^-1
[0183]
Reference Example 8
3-acetyl-2- [2- (3-bromopropoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (Reference compound 8-1)
Embedded image

[0184]
To a 2-propanol solution (200 ml) of 3-acetyl-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (30.0 g, @ 8.93 mmol) was added potassium carbonate (27.5 g, @ 19.9 mmol), , 3-Dibromopropane (105 ml, @ 1.03 mol) was added. After heating under reflux for 2 hours and cooling to room temperature, water (300 ml) was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (500 ml). The ethyl acetate layer was washed twice with saturated saline (100 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (mobile layer: hexane / ethyl acetate = 2/1). Diisopropyl ether was added to the obtained oil, and the mixture was heated under reflux to dissolve. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 32.1 g (76%) of a target compound.
[0185]
IR (KBr) 2952, 1672, 1591, 1576, 1499, 1468, 1379, 1278, 1210 cm^-1
[0186]
Reference Example 9
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3-chloropropoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (Reference compound 9-1)
Embedded image

[0187]
Under a nitrogen atmosphere, 3-acetyl-6-chloro-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline was added to a solution of 60% sodium hydride (680 mg, 17.0 mmol) in DMF (15 ml) under ice cooling. (4.68 g, 14.4 mol) in DMF (15 ml) and 1-bromo-3-chloropropane (4.2 ml, 167 mmol) were sequentially added. After stirring at 50 ° C. for 1 hour, the mixture was allowed to cool to room temperature. A saturated aqueous ammonium chloride solution (5 ml) and water (50 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (50 ml). The ethyl acetate layer was washed twice with saturated saline (30 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Methanol was added to the obtained oily substance and dissolved by heating. After allowing to cool, the precipitated crystals were collected by filtration to give 5.39 g (94%) of the target compound.
[0188]
IR (KBr) 2912, 1676, 1458, 1373, 1281, 1206, 1026 cm^-1
[0189]
Reference example 10
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (2-bromoethoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (Reference compound 10-1)
Embedded image

[0190]
In the same manner as in Reference Example 7, 2.2 g (67%) of the target compound was obtained from 3-acetyl-6-chloro-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (2.5 g).
[0191]
IR (KBr) 1666, 1574, 1498, 1464, 1377, 1216 cm^-1
[0192]
Reference Example 11
3-acetyl-5-chloro-2- [2- (3-chloropropoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (Reference compound 11-1)
Embedded image

[0193]
In the same manner as in Reference Example 7, 3.3 g (78%) of the target compound was obtained from 3-acetyl-5-chloro-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (3.5 g).
[0194]
IR (KBr) 2930, 1677, 1463, 1380, 1281, 1211, 1031, 806 cm^-1
[0195]
Reference Example 12
3-acetyl-2- [2- (3-chloropropoxy) -5-methoxyphenyl] -5-trifluoromethylbenzothiazoline (Reference compound 12-1)
Embedded image

[0196]
In the same manner as in Reference Example 7, 1.9 g (89%) of a target compound was obtained from 3-acetyl-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) -5-trifluoromethylbenzothiazoline (1.8 g). Was.
[0197]
IR (KBr) 2962, 1680, 1600, 1500, 1431, 1388, 1323 cm^-1
[0198]
Reference Example 13
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (1-methyl-3-paratoluenesulfonyloxypropoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (Reference compound 13-1)
Embedded image

[0199]
(A) 3-paratoluenesulfonyloxy-1-methyl-1-propanol (Reference compound 13-1a)
Embedded image

[0200]
To a solution of 1,3-butanediol (5.07 g, 56.3 mmol) in anhydrous methylene chloride (20 ml) was added pyridine (9.0 ml, 111 mmol) at room temperature. After cooling on ice, paratoluenesulfonyl chloride (15.9 g, 83.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Then, water (60 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml). The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid (30 ml) and saturated saline (30 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, the resulting oil was purified by silica gel column chromatography (mobile layer: hexane / ethyl acetate = 3/1) to obtain 7.72 g (57%) of the target compound.
[0201]
IR (neat) 3543, 3413, 2970, 2929, 1598, 1356, 1176, 948 cm^-1
[0202]
(B) {3-acetyl-6-chloro-2- [2- (1-methyl-3-paratoluenesulfonyloxypropoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (Reference compound 13-1)
Embedded image

[0203]
3-acetyl-6-chloro-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (2.56 g, 7.62 mmol), triphenylphosphine (2.00 g, ６１7.61 mmol), 3-paratoluenesulfonyl To a solution of oxy-1-methylpropanol (1.86 g, @ 7.61 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature was added a solution of diisopropyl azodicarboxylate (1.54 g, @ 7.61 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) for 4 hours. Stirred. After concentrating the reaction solution, the resulting oil was purified by silica gel column chromatography (mobile layer: hexane / ethyl acetate = 4/1) to obtain 1.58 g (37%) of the target compound.
[0204]
Reference Example 14
(+)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3-chloropropoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (Reference compound 14-1)
Embedded image

[0205]
1-Bromo-3-chloropropane (106 ml, 1.07 mol) was added to a solution of 60% sodium hydride (4.50 g, 0.11 mol) in anhydrous DMF (100 ml) under ice-cooling. Subsequently, a solution of (+)-3-acetyl-6-chloro-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (36.0 g, 0.11 mol) in anhydrous DMF (200 ml) was added dropwise. After the addition was completed, the mixture was further stirred for 1 hour, water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate (1000 ml). The organic layer was washed with a saturated saline solution (1000 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, methanol (300 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred under ice cooling. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 29.0 g (66%) of a target compound.
[0206]
IR (KBr) 2940, 2835, 1871, 1755, 1671, 1576, 1497, 1464, 1347 cm^-1
[0207]
Reference Example 15
(-)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3-chloropropoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (Reference compound 15-1)
Embedded image

[0208]
In the same manner as in Reference Example 12, the target compound was 44.0 g (quantitative) from (−)-3-acetyl-6-chloro-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (33.7 g). Obtained.
[0209]
IR (neat) 2961, 2938, 1679, 1498, 1465, 1210, 1048, 810 cm^-1
[0210]
Reference Example 16
(+)-3-Acetyl-2- [2- (3-chloropropoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (Reference compound 16-1)
Embedded image

[0211]
In the same manner as in Reference Example 12, 3.1 g (82%) of the target compound was obtained from (+)-3-acetyl-2- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (3.0 g).
[0212]
IR (neat) 2959, 2834, 1675, 1578, 1497, 1466, 1379, 1277, 1210, 1048, 750 cm^-1
[0213]
Reference Example 17
2- (cyclohexylmethylamino) ethanol hydrochloride (Reference compound 17-1)
Embedded image

[0214]
To a solution of bromomethylcyclohexane (4.50 g, @ 25.4 mmol) and ethanolamine (7.76 g, 127 mmol) in ethanol (60 ml) was added sodium iodide (11.4 g, @ 76.2 mmol) at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 18 hours. did. After returning the reaction solution to room temperature, diethyl ether (50 ml) and a saturated aqueous ammonium chloride solution (80 ml) were added. The aqueous layer was made alkaline with a 4N aqueous solution of sodium hydroxide and then extracted with chloroform (100 ml). The chloroform layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After chloroform was distilled off under reduced pressure, a 4N hydrogen chloride dioxane solution (10 ml) was added to the obtained oil at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with diethyl ether to obtain 3.85 g (78%) of a target compound.
[0215]
IR (KBr) 3317, 3060, 2926, 2851, 1564, 1448, 1430, 1079, 1040 cm^-1
[0216]
Likewise
2- (cyclopropylmethylamino) ethanol hydrochloride (Reference compound 17-2) Yield: 45%
IR (neat) 3358, 2957, 2794,1592, 1452, 1077, 1029 cm^-1
[0219]
2- (1-ethylpropylamino) ethanol） hydrochloride (Reference compound 17-3)
Yield: 60%
IR (neat) 3346, 2971, 1591, 1449, 1075 cm^-1
[0218]
Reference Example 18
N-benzyl-2- (methylthio) ethylamine hydrochloride (Reference compound 18-1)
Embedded image

[0219]
In the same manner as in Reference Example 15, 1.3 g (21%) of a target compound was obtained from 2- (methylthio) ethylamine (4.0 g) and benzyl bromide (5.0 g).
[0220]
IR (KBr) 2940, 2792, 2424, 1440, 1439, 746, 702 cm^-1
[0221]
Reference Example 19
N- (2-methoxyethyl) cyclopropylmethylamine hydrochloride (Reference compound 19-1)
Embedded image

[0222]
In the same manner as in Reference Example 15, 1.5 g (41%) of a target compound was obtained from 2-methoxyethylamine (3.3 g) and (bromomethyl) cyclopropane (3.0 g).
[0223]
IR (neat) 2949, 2794, 1587, 1453, 1122, 1033 cm^-1
[0224]
Reference Example 20
N- (2-ethoxyethyl) isopropylamine (Reference compound 20-1)
Embedded image

[0225]
In the same manner as in Reference Example 15, 70.7 g (51%) of a target compound was obtained from 2-ethoxyethylamine (93.8 g) and isopropyl bromide (142 g).
[0226]
IR (neat) 2970, 2933, 2869, 2616, 1469, 1444, 1380 cm^-1
[0227]
Reference Example 21
N- (2-benzyloxyethyl) isopropylamine イ ソ プ ロ ピ ル hydrochloride (Reference compound 21-1)
Embedded image

[0228]
(A) {2- (N-tert-butoxycarbonyl-N-isopropylamino) ethanol (Reference compound 21-1a)
Embedded image

[0229]
To a solution of 2- (isopropylamino) ethanol (10.0 g, 96.9 mmol) in tetrahydrofuran (60 ml) was added a solution of dibutyl dicarbonate (25.0 g, 116 mmol) in tetrahydrofuran (40 ml) under ice-cooling. After stirring at room temperature for 3.5 hours, a 10% aqueous citric acid solution (500 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (500 ml). The organic layer was washed with a saturated saline solution (500 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, the obtained oil was purified by silica gel column chromatography (mobile layer: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain 24.0 g (quantitative) of the target compound.
[0230]
IR (neat) 3438, 1694, 1052 cm^-1
[0231]
(B) {N- (2-benzyloxyethyl) -N- (tert-butoxycarbonyl) isopropylamine (Reference compound 21-1b)
Embedded image

[0232]
2- (N-tert-butoxycarbonyl-N-isopropylamino) ethanol (3.00 g, 14.8 mmol) was added to a solution of 60% sodium hydride (885 mg, 22.1 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) under ice-cooling. Then, a solution of benzyl bromide (2.6 ml, 22.1 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (30 ml) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours. Water (100 ml) was added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was returned to room temperature and extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was washed with a saturated saline solution (100 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, the obtained oil was purified by silica gel column chromatography (mobile layer: hexane / ethyl acetate = 4/1) to obtain 1.30 g (30%) of the target compound.
[0233]
IR (neat) 1693, 1166, 1126, 736, 697 cm^-1
[0234]
(C) {N- (2-benzyloxyethyl) isopropylamine} hydrochloride (Reference compound 21-1)
Embedded image

[0235]
To a solution of N- (2-benzyloxyethyl) -N- (tert-butoxycarbonyl) isopropylamine (1.20 g, 4.09 mmol) in ethyl acetate (3 ml), under ice-cooling, a 4N-ethyl acetate solution of hydrogen chloride ( 3 ml) was added. After stirring at room temperature for 5 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was collected by filtration with hexane to obtain 728 mg (77%) of a target compound.
[0236]
IR (KBr) 2750-2600, 1127, 731, 696 cm^-1
[0237]
Reference Example 22
N- (2-methoxybenzyl) isopropylamine hydrochloride (Reference compound 22-1)
Embedded image

[0238]
To a solution of 2-methoxybenzaldehyde (3.14 g, 23 mmol) in benzene (6 ml) was added isopropylamine (2.0 ml, 24 mmol) and anhydrous sodium sulfate (6.00 g, 42 mmol) at room temperature. After stirring at room temperature overnight, the reaction solution was collected by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. After methanol (30 ml) was added to the obtained oil, sodium borohydride (0.87 g, 23 mmol) was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 4 hours, a saturated saline solution (15 ml) and water (30 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was washed with saturated saline (20 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, ethanol (25 ml) was added to the obtained oil, followed by 6N-hydrochloric acid (10 ml) at room temperature. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, diethyl ether was added to the obtained oil, and the obtained crystals were collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain 3.00 g (60%) of a target compound.
[0239]
IR (KBr) 3300-2000, 1606, 1587, 1500, 1465, 1444, 1256 cm^-1
[0240]
Likewise
N- (1,3-thiazol-2-ylmethyl) isopropylamine hydrochloride (Reference compound 22-2)
Embedded image

[0241]
Yield: 89%
IR (KBr) 3352, 2973, 2683, 2554, 2413, 1946, 1693, 1572, 1476, 1388, 1296, 1150, 886, 781 cm^-1
[0242]
Likewise
N- (furan-2-ylmethyl) -N-isopropylamine hydrochloride (Reference compound 22-3)
IR (KBr) 2952, 2774, 2573, 2426, 1587, 1447, 1156, 937, 760 cm^-1
[0243]
Likewise
N- (thiophen-2-ylmethyl) -N-isopropylamine {hydrochloride (Reference compound 22-4)
IR (KBr) 2943, 2727, 2680, 2458, 1594, 1232, 986, 735 cm^-1
[0244]
Reference Example 23
N-isopropyl-3-cyclohexyl-1-propylamine プ ロ ピ ル hydrochloride (Reference compound 23-1)
Embedded image

[0245]
(A) ΔN-isopropyl-3-cyclohexylpropanamide (Reference compound 23-1a)
Embedded image

[0246]
To a solution of 3-cyclohexanepropanoic acid (5.00 g, @ 32 mmol) in chloroform (50 ml) was added thionyl chloride (6.0 ml, @ 82 mmol) at room temperature, and a small amount of dimethylformamide was added dropwise. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. To a solution of the obtained oil in methylene chloride (25 ml) were added a solution of isopropylamine (1.70 g, @ 29 mmol) in methylene chloride (25 ml) and N-methylmorpholine (4.5 ml, @ 40 mmol) under ice-cooling. After stirring at room temperature overnight, water (50 ml) was added and extracted with ethyl acetate (120 ml). The organic layer was washed sequentially with 1N-hydrochloric acid (50 ml), 0.1N-sodium hydroxide aqueous solution (50 ml) and saturated saline (20 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate was distilled off under reduced pressure to obtain 6.00 g (95%) of a target compound.
[0247]
IR (KBr) 3304, 2923, 2851, 1637, 1547, 1449 cm^-1
[0248]
(B) {N-isopropyl-3-cyclohexyl-1-propylamine} hydrochloride (Reference compound 23-1)
Embedded image

[0249]
To a solution of lithium aluminum hydride (1.40 g, 38 mmol) in diethyl ether (75 ml) was added dropwise a solution of N-isopropyl-3-cyclohexylpropanamide (5.60 g, 29 mmol) in diethyl ether (50 ml) under ice cooling. After stirring at room temperature for 2.5 hours, water (1.3 ml), a 4N aqueous solution of sodium hydroxide (1.3 ml) and water (3.9 ml) were sequentially added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. To a solution of the obtained oil in ethanol (100 ml) was added 2N-hydrochloric acid (28 ml) at room temperature, and the mixture was concentrated under reduced pressure. After adding ethanol and diethyl ether to the obtained oil, the insoluble matter was collected by filtration. After the filtrate was concentrated under reduced pressure, the same operation was performed on the obtained oil, and the insoluble matter was collected by filtration. The obtained insolubles were combined and washed with ethyl acetate to obtain 1.20 g (19%) of a target compound.
[0250]
IR (KBr) 3100-2530, 1449 cm^-1
[0251]
Example 1
3-acetyl-2- [2- (3- (N-hydroxy-N-methylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline dihydrochloride (Compound 1-1)
Embedded image

[0252]
A solution of 3-acetyl-2- [2- (3-bromopropoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (497 mg, 1.18 mmol), N-methylhydroxylamine hydrochloride (209 mg, 2.36 mmol) in anhydrous DMF ( To 6 ml), potassium carbonate (590 mg, $ 4.25 mmol) and sodium iodide (530 mg, $ 3.54 mmol) were added at room temperature. The reaction solution was stirred at 60 to 70 ° C. for 3 hours, cooled to room temperature, added with water (50 ml), and extracted with ethyl acetate (70 ml). The organic layer was washed twice with water and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. The resulting oil was purified by silica gel column chromatography (mobile layer: hexane / ethyl acetate = 2. / 1). Ethyl acetate (2 ml) was added to the obtained oil, and a 4N-ethyl acetate solution of hydrogen chloride (5 ml) was added while stirring under ice cooling. After stirring the reaction solution at the same temperature for 5 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure. Hexane and ethyl acetate were added to the obtained oil, followed by stirring. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 331 mg (66%) of the target compound.
[0253]
IR (KBr) 3416, 1672, 1499, 1466, 1381, 1209, 1041, 750 cm^-1
[0254]
Likewise
3-acetyl-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline dihydrochloride (Compound 1-2)
Yield: quantitative
IR (neat) 3325, 2957, 2604, 1669, 1497, 1466, 1382, 1280, 1211, 1061, 752 cm^-1
[0255]
3-acetyl-2- [2- (3- (N, N-bis (2-hydroxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 1-3)
Yield: 91%
IR (KBr) 3331, 2958, 2586, 1664, 1498, 1467, 1369, 1318, 1279, 1244, 1123, 1049, 754 cm^-1
[0256]
3-acetyl-2- [2- (3- (N-benzyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline dihydrochloride (Compound 1-4)
Yield: 94%
IR (neat) 3308, 2955, 2596, 1671, 1497, 1466, 1382, 1280, 1242, 1211, 1046, 751 cm^-1
[0257]
3-acetyl-2- [2- (3- (N- (cyclohexylmethyl) -N- (2-hydroxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline {hydrochloride (Compound 1-5)
Yield: 76%
IR (neat) 3305, 2930, 2601, 1672, 1497, 1466, 1382, 1279, 1211, 1052, 754 cm^-1
[0258]
3-acetyl-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N- (3-phenylpropyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 1-6)
Yield: 56%
IR (neat) 3306, 2952, 2588, 1672, 1497, 1466, 1280, 1243, 1211, 1048, 751 cm^-1
[0259]
3-acetyl-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-phenyloxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 1-7 )
Yield: 53%
IR (neat) 3306, 2955, 2582, 1668, 1598, 1497, 1466, 1430, 1382, 1280, 1211, 1049, 752 cm^-1
[0260]
3-acetyl-2- [2- (3- (N- (cyclopropylmethyl) -N- (2-hydroxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 1-8)
Yield: 73%
IR (neat) 3306, 2957, 2589, 1667, 1498, 1467, 1383, 1280, 1211, 1045, 754 cm^-1
[0261]
3-acetyl-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline dihydrochloride (Compound 1-9)
Yield: 78%
IR (neat) 3307, 2955, 2835, 1668, 1497, 1466, 1383, 1280, 1211, 1055, 752 cm^-1
[0262]
3-acetyl-2- [2- (3- (N-methylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline dihydrochloride (Compound 1-10)
Yield: 43%
IR (neat) 3416, 2958, 2723, 1672, 1577, 1499, 1465, 1429, 1381, 1323, 1280, 1242, 1210, 1040, cm^-1
[0263]
3-acetyl-2- [2- (3- (N- (ethoxycarbonylmethyl) -N-methylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline dihydrochloride (Compound 1-11)
Yield: 80%
IR (neat) 3400, 2941, 2460, 1748, 1673, 1497, 1467, 1381, 1279, 1211, 1048, 752 cm^-1
[0264]
3-acetyl-2- [2- (3- (N- (aminocarbonylmethyl) -N-methylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline dihydrochloride (Compound 1-12)
Yield: 85%
IR (neat) 3324, 3152, 3010, 2958, 1685 -６６1680, 1498, 1466, 1382, 1324, 1279, 1243, 1211, 1047, 751 cm^-1
[0265]
3-acetyl-2- [2- (3- (N- (N, N-dimethylaminocarbonylmethyl) -N-methylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 1-13)
Yield: 97%
IR (neat) 2938, 1664, 1498, 1465, 1382, 1279, 1211, 1046, 751 cm^-1
[0266]
3-acetyl-2- [2- (3- (N-methoxy-N-methylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 1-14)
Yield: 59%
IR (KBr) 2948, 2300, 1684, 1500, 1464, 1384, 1284, 1212, 1038, 1013, 750 cm^-1
[0267]
3-acetyl-2- [2- (3- (N- (2- (N, N-dimethylamino) ethyl) -N-methylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline {hydrochloride (compound 1- 15) Yield: 59%
IR (KBr) 2961, 2623, 1668, 1466, 1381, 1279, 1242, 1210, 1040, 750 cm^-1
[0268]
3-acetyl-2- [2- (3- (N, N-dipentylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 1-16)
Yield: 91%
IR (neat) 2957, 2594, 1672, 1497, 1466, 1382, 1324, 1280, 1243, 1210, 1046, 752 cm^-1
[0269]
3-acetyl-2- [2- (3- (N-benzyl-N- (2-methylthioethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline dihydrochloride (Compound 1-17)
Yield: 43%
IR (neat) 2952, 2455, 1672, 1497, 1466, 1381, 1280, 1211, 1044, 750 cm^-1
[0270]
3-acetyl-2- [2- (3- (N- (benzyloxycarbonylmethyl) -N-methylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline dihydrochloride (Compound 1-18)
Yield: 50%
IR (neat) 2581, 1749, 1673, 1279, 1211, 807, 751, 699 cm^-1
[0271]
3-acetyl-2- [2- (3- (N-hydroxy-N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (Compound 1-19)
Yield: 67%
IR (KBr) 3187, 2864, 1681, 1574, 1500, 1465, 1379, 1217 cm^-1
[0272]
Example 2
3-acetyl-2- [2- (2- (N- (ethoxycarbonylmethyl) -N-methylamino) ethoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline dihydrochloride (Compound 2-1)
Embedded image

[0273]
In the same manner as in Example 1, 261 mg (44%) of the target compound was obtained from 3-acetyl-2- [2- (3-bromoethoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (500 mg).
[0274]
IR (neat) 2577, 1748, 1673, 1282, 1211, 1106, 809, 752 cm^-1
[0275]
Example 3
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-methoxyethyl) -N-n-propylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-1 )
Embedded image

[0276]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3-chloropropoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (451 mg, 1.09 mmol), N- (2-methoxyethyl) -n-propylamine (259 mg) , 2.18 mmol) in anhydrous dimethylformamide at room temperature were added potassium carbonate (229 mg, 1.64 mmol) and sodium iodide (493 mg, 3.27 mmol). The reaction solution was stirred at 60 to 70 ° C. for 3.5 hours, and then cooled to room temperature. Water (50 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (70 ml). The organic layer was washed twice with water and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. The resulting oil was purified by silica gel column chromatography (mobile layer: ethyl acetate). . Chloroform (2 ml) was added to the obtained oil, and a 4N-ethyl acetate solution of hydrogen chloride (5 ml) was added while stirring under ice cooling. After stirring the reaction solution at the same temperature for 5 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl ether and ethyl acetate were added to the obtained oil, and the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 349 mg (60%) of a target compound.
[0277]
IR (KBr) 2937, 2460, 1684, 1501, 1464, 1378, 1215, 1041, 811 cm^-1
[0278]
Likewise
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-2)
Yield: 66%
IR (KBr) 3288, 2605, 1684, 1420, 1380, 1217, 1056, 811, 745 cm^-1
[0279]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-cyclopropylmethyl) -N- (2-hydroxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline {hydrochloride ( Compound 3-3)
Yield: 60%
IR (neat) 3307, 2955, 2593, 1674, 1498, 1464, 1378, 1210, 1059, 810, 754
cm^-1
[0280]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-cyclohexyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-4)
Yield: 48%
IR (KBr) 3297, 2596, 1685, 1214, 1060, 1043, 811 cm^-1
[0281]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-5)
Yield: 48%
IR (KBr) 3306, 2648, 1684, 1217, 1094, 1040, 811 cm^-1
[0282]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (1-ethylpropyl) -N- (2-hydroxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline hydrochloride (compound 3-6)
Yield: 30%
IR (KBr) 3288, 2971, 1683, 1497, 1464, 1378, 1282, 1212, 1061, 810 cm^-1
[0283]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (3-hydroxypropyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-7)
Yield: 48%
IR (KBr) 3388, 1684, 1216, 1056, 811 cm^-1
[0284]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline {hydrochloride (compound 3 -8)
Yield: 63%
IR (neat) 3305, 2973, 2834, 1674, 1497, 1464, 1378, 1281, 1210, 1057, 810, 754 cm^-1
[0285]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-9)
Yield: 46%
IR (KBr) 3368, 2952, 2831, 1684, 1500, 1464, 1378, 1217, 1042, 814 cm^-1
[0286]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-n-propylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-10 )
Yield: 78%
IR (neat) $ 3312, $ 2963, $ 2619, $ 1672, $ 1497, $ 1463, $ 1377, $ 1210, $ 1045, $ 810, $ 751 cm^-1
[0287]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-methylpropyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline hydrochloride (compound 3-11)
Yield: 61%
IR (KBr) 3308, 2600, 1684, 1213, 1094, 1057, 811 cm^-1
[0288]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3-((2S) -2-hydroxymethylazolan-1-yl) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-12)
Yield: 60%
IR (KBr) 3346, 2600-2500, 1684, 1215, 1041, 811 cm^-1
[0289]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3-((2S) -2-methoxymethylazolan-1-yl) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-13)
Yield: 64%
IR (KBr) 3424, 2600-2400, 1676, 1210, 1094, 1044, 810 cm^-1
[0290]
3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3-((3S) -hydroxyazolan-1-yl) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-14)
Yield: 92%
IR (neat) 3306, 2956, 2594, 1673, 1498, 1463, 1378, 1211, 1044, 810, 755
cm^-1
[0291]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3-((2S) -methoxycarbonylazolan-1-yl) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-15)
Yield: 82%
IR (KBr) 2545, 1747, 1678, 1236, 1210, 1044, 810 cm^-1
[0292]
3-acetyl-2- [2- (3- (Nn-butyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] -6-chlorobenzothiazoline hydrochloride (compound 3-16 )
Yield: 95%
IR (neat) 3306, 2960, 2604, 1673, 1498, 1464, 1378, 1210, 1058, 810, 755
cm^-1
[0293]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-cyclopentyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-17)
Yield: 49%
IR (neat) 3306, 2957, 2594, 1675, 1497, 1464, 1377, 1282, 1210, 1046, 810, 754 cm^-1
[0294]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline {hydrochloride (compound 3- 18)
Yield: 72%
IR (KBr) 3315, 2950, 1680, 1500, 1464, 1377, 1211, 1043, 809 cm^-1
[0295]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-cyclopropyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-19)
Yield: 87%
IR (neat) 3326, 2956, 2579, 2485, 1674, 1498, 1464, 1378, 1211, 1042, 810, 755 cm^-1
[0296]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-20 )
Yield: 82%
IR (KBr) 3210, 2958, 2865, 1679, 1501, 1463, 1378, 1298, 1211, 1049, 808
cm^-1
[0297]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N- (3-methylbutyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline hydrochloride (compound 3 -21)
Yield: 80%
IR (neat) 3304, 2958, 2596, 1676, 1498, 1464, 1378, 1281, 1210, 1094, 810, 754 cm^-1
[0298]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-((1S) -2-hydroxy-1-isopropylethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline hydrochloride (Compound 3 -22)
Yield: 72%
IR (neat) 3334, 2458, 1673, 1211, 1058, 1045, 810 cm^-1
[0299]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-ethyl-N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-23)
Yield: 88%
IR (KBr) 2943, 2643, 1673, 1573, 1498, 1464, 1378 cm^-1
[0300]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-hydroxy-N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (Compound 3-24)
Yield: 79%
IR (KBr) 3418, 2943, 2643, 1673, 1573, 1498, 1464, 1378 cm^-1
[0301]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-25)
Yield: 81%
IR (neat) 2466, 1673, 1210, 1116, 1045, 810 cm^-1
[0302]
3-acetyl-2- [2- (3- (N-benzyl-N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] -6-chlorobenzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-26)
Yield: 89%
IR (neat) 2942, 2498, 1674, 1497, 1464, 1377, 1210, 1045, 810, 752 cm^-1
[0303]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-cyclohexyl-N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-27)
Yield: 57%
IR (neat) 2939, 2487, 1674, 1497, 1464, 1377, 1210, 1052, 810, 752 cm^-1
[0304]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-28)
Yield: 71%
IR (KBr) 2964, 2776, 2450, 1680, 1499, 1462, 1377, 1211, 1054, 811 cm^-1
[0305]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isobutyl-N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-29)
Yield: 79%
IR (neat) 2592, 1674, 1210, 1117, 1043, 810 cm^-1
[0306]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-ethyl-N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-30)
Yield: 81%
IR (neat) 2600-2400, 1674, 1210, 1114, 1046, 810 cm^-1
[0307]
3-acetyl-2- [2- (3- (N- (2-benzyloxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] -6-chlorobenzothiazoline {hydrochloride (Compound 3-31)
Yield: 73%
IR (neat) 2500-2400, 1674, 1210, 1106, 1046, 810, 751, 700 cm^-1
[0308]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (3-cyclohexylpropyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-32)
Yield: 61%
IR (KBr) 2922, 2608, 1676, 1498, 1464, 1378, 1210 cm^-1
[0309]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline {hydrochloride (Compound 3-33)
IR (neat) 2600-2400 (b), ７５1675, 1210, 1108, 1046, 810 cm^-1
[0310]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (cyclopropylmethyl) -N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline hydrochloride (compound 3 −34)
Yield: 73%
IR (neat) 2936, 2588, 1676, 1499, 1464, 1377, 1210, 1040, 810 cm^-1
[0311]
3-acetyl-2- [2- (3- (N, N-bis (2-ethoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] -6-chlorobenzothiazoline {hydrochloride (Compound 3-35)
Yield: 99%
IR (neat) 2973, 2878, 2459, 1674, 1498, 1464, 1378, 1210, 1118, 1047, 810, 754 cm^-1
[0312]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-methoxybenzyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-36)
Yield: 45%
IR (neat) 2941, 2506, 1675, 1605, 1590, 1498, 1464, 1378, 1282, 1050, 754 cm^-1
[0313]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (pyridyl-2-ylmethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-37)
Yield: 64%
IR (neat) 2961, 2457, 2062, 1674, 1618, 1497, 1464, 1379, 1282, 1212, 1056, 754 cm^-1
[0314]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (furan-2-ylmethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 3-38)
Yield: 67%
IR (neat) 2943, 2495, 1675, 1574, 1498, 1464, 1378, 1211, 810, 751 cm^-1
[0315]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (1,3-thiazol-2-ylmethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline hydrochloride (compound 3-39)
Yield: 38%
IR (neat) 2941, 2496, 1668, 1574, 1498, 1465, 1378, 1282, 1210, 1054, 809 cm^-1
[0316]
Example 4
3-acetyl-2- [2- (3- (N-hydroxy-N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] -5-trifluoromethylbenzothiazoline (Compound 4-1)
Embedded image

[0317]
In the same manner as in Example 3, 231 mg (53%) of the target compound was obtained from 3-acetyl-2- [2- (3-chloropropoxy) -5-methoxyphenyl] -5-trifluoromethylbenzothiazoline (400 mg). Was done.
[0318]
IR (KBr) 3200, 2972, 1675, 1596, 1501 cm^-1
[0319]
Likewise
3-acetyl-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] -5-trifluoromethylbenzothiazoline hydrochloride (compound 4-2 )
Yield: 50%
IR (KBr) 3338, 2970, 2632, 1680, 1595, 1499, 1430, 1323 cm^-1
[0320]
Example 5
3-acetyl-5-chloro-2- [2- (3- (N-hydroxy-N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline dihydrochloride (Compound 5-1)
Embedded image

[0321]
In the same manner as in Example 3, 376 mg (58%) of a target compound was obtained from 3-acetyl-5-chloro-2- [2- (3-chloropropoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (551 mg). .
[0322]
IR (neat) 2944, 2834, 1680, 1497, 1463, 1408, 1379, 1282, 1211, 754 cm^-1
[0323]
Likewise
3-acetyl-5-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 5-2)
Yield: 87%
IR (neat) 2937, 2619, 2494, 1682, 1497, 1463, 1408, 1380, 1323, 1282, 1240, 1106, 1043, 754 cm^-1
[0324]
3-acetyl-5-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 5-3)
Yield: 92%
IR (neat) 3304, 2953, 2624, 1678, 1498, 1463, 1380, 1282, 1211, 1055, 754 cm^-1
[0325]
3-acetyl-5-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-n-propylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (compound 5-4 )
Yield: 65%
IR (KBr) 3347, 2965, 2624, 1680, 1499, 1464, 1379, 1283, 1211, 1053, 807
cm^-1
[0326]
Example 6
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (2- (N-hydroxy-N-isopropylamino) ethoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (Compound 6-1)
Embedded image

[0327]
In the same manner as in Example 3, 234 mg (59%) of the target compound was obtained from 3-acetyl-6-chloro-2- [2- (2-bromoethoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (400 mg). .
[0328]
IR (KBr) 3233, 2971, 1679, 1592, 1574, 1495, 1463, 1378, 1210, 1052, 810, 756 cm^-1
[0329]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) ethoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 6-2)
Yield: 76%
IR (neat) 3306, 2951, 2614, 1676 cm^-1
[0330]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (2- (N-((1S) -2-hydroxy-1-isopropylethyl) amino) ethoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline {hydrochloride (compound 6 -3)
Yield: 75%
IR (neat) 3322, 2800-2600, 1674, 1210, 1095, 810 cm^-1
[0331]
Example 7
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-hydroxy-N-isopropylamino) -1-methylpropoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (Compound 7-1)
Embedded image

[0332]
In the same manner as in Example 3, a target compound was obtained from 3-acetyl-6-chloro-2- [2- (1-methyl-3-paratoluenesulfonyloxypropoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (1.70 g). Was obtained 397 mg (28%).
[0333]
IR (KBr) 3280, 2975, 2935, 2835, 1679, 1573, 1494, 1465, 1377, 1210, 810, 756 cm^-1
[0334]
Likewise
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) -1-methylpropoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 7 -2)
Yield: 40%
IR (neat) 3317, 2975, 2630, 1677, 1574, 1495, 1465, 1377, 1209, 1040, 810 cm^-1
[0335]
Example 8
3-acetyl-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline dihydrochloride (Compound 8-1)
Embedded image

[0336]
In the same manner as in Example 3, 474 mg (81%) of a target compound was obtained from 3-acetyl-2- [2- (3-chloropropoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (500 mg).
[0337]
IR (neat) 2934, 2834, 2454, 1674, 1577, 1498, 1466, 1380, 1279, 1210, 1116, 1044, 751 cm^-1
[0338]
Likewise
3-acetyl-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 8-2)
Yield: 76%
IR (neat) 2968, 2871, 2479, 1674, 1592, 1577, 1497, 1466 1322 cm^-1
[0339]
Example 9
(+)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline {hydrochloride (compound 9 -1)
Embedded image

[0340]
In the same manner as in Example 3, the target compound was obtained from (+)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3-chloropropoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (1.50 g) as a target compound. 53 g (80%) were obtained.
[0341]
IR (KBr) 2938, 2835, 2607, 2495, 1677, 1499, 1465 cm^-1
[0342]
Likewise
(+)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline {hydrochloride (Compound 9 -2)
Yield: 78%
IR (neat) 3307, 2939, 2609, 1687, 1497, 1465, 1376, 1211, 1061, 810 cm^-1
[0343]
(+)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline {hydrochloride (compound 9 -3)
Yield: 49%
IR (neat) $ 2973, $ 2940, $ 2881, $ 2602, $ 2479, $ 1675, $ 1592, $ 1574, $ 1498, $ 1464 cm^-1
[0344]
(+)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (thiophen-2-ylmethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline ア ゾ hydrochloride (compound 9-4)
Yield: 14%
IR (neat) $ 2937, $ 2478, $ 1675, $ 1499, $ 1464, $ 1377, $ 1238, $ 1043, $ 809, $ 711^-1
[0345]
(+)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (furan-2-ylmethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline ア ゾ hydrochloride (compound 9-5)
Yield: 62%
IR (neat) 2970, 2471, 1677, 1499, 1465, 1347, 1210, 1043, 809, 747 cm^-1
[0346]
(+)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3-((2S) -2-hydroxymethylazolan-1-yl) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline {hydrochloride (compound 9-6)
Yield: 36%
IR (neat) 3331, 2951, 2619, 1674, 1465, 1348, 1239, 1043, 810 cm^-1
[0347]
(+)-3-acetyl-2- [2- (3-((2S) -2-aminocarbonylazolan-1-yl) propoxy) -5-methoxyphenyl] -6-chlorobenzothiazoline {hydrochloride (compound 9-7)
Yield: 60%
IR (neat) 3376, 2958, 1681, 1577, 1465, 1378, 1211, 1044, 810 cm^-1
[0348]
(+)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3-((2S) -2-methoxycarbonylazolan-1-yl) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline ア ゾ hydrochloride (compound 9-8)
Yield: 71%
IR (neat) 2955, 2855, 2554, 1747, 1679, 1574, 1465, 1348, 1210, 1045, 810 cm^-1
[0349]
(+)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3-((2S) -2-methoxymethylazolan-1-yl) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline {hydrochloride (compound 9-9)
Yield: 70%
IR (neat) 2940, 2836, 2610, 1676, 1574, 1465, 1348, 1238, 1041, 810 cm^-1
[0350]
(+)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-ethyl-N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline dihydrochloride (Compounds 9-10)
Yield: 19%
IR (KBr) 2962, 2640, 2492, 1677, 1500, 1465, 1377, 1210, 1045, 810 cm^-1
[0351]
(+)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N, N-diisopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline dihydrochloride (Compound 9-11)
Yield: 10%
IR (KBr) 2964, 2653, 1679, 1499, 1465, 1377, 1210, 1047, 810 cm^-1
[0352]
(+)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N-methylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline dihydrochloride (Compound 9-12)
Yield: 74%
IR (neat) 2965, 1681, 1498, 1465, 1376, 1211, 1047, 810 cm^-1
[0353]
(+)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3-((2S) -2-dimethylaminocarbonylazolan-1-yl) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline {hydrochloride ( Compound 9-13)
Yield: 67%
IR (KBr) 2954, 1656, 1574, 1464, 1379, 1159, 1042, 809 cm^-1
[0354]
(+)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline HCl Salt (Compound 9-14)
Yield: 35%
IR (KBr) 3331, 2957, 2639, 1676, 1499, 1465, 1379, 1210, 1056, 810 cm^-1
[0355]
(+)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-hydroxy-N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline dihydrochloride (Compound 9-15)
Yield: 16%
IR (KBr) 3347, 2942, 1678, 1499, 1465, 1378, 1210, 1044, 810 cm^-1
[0356]
(+)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline {hydrochloride (Compound 9 -16)
Yield: 51%
IR (KBr) 3319, 2957, 2633, 1676, 1500, 1465, 1377, 1210, 1050, 810 cm^-1
[0357]
Example 10
(-)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline hydrochloride (Compound 10 -1)
Embedded image

[0358]
In the same manner as in Example 3, 790 mg of the target compound was obtained from (-)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3-chloropropoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (1.09 g) ( 56%).
[0359]
IR (neat) 2939, 2487, 1675, 1498, 1464, 1210, 1116, 1042, 810 cm^-1
[0360]
Likewise
(-)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 10 -2)
Yield: 60%
IR (KBr) 3294, 2936, 2591, 1688, 1497, 1465, 1374, 1283, 1211, 1061, 810
cm^-1
[0361]
(−)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline ア ゾ hydrochloride (Compound 10 -3)
Yield: 61%
IR (neat) 2973, 2936, 2881, 2617, 2486, 1717, 1676, 1592, 1573, 1498, 1464cm^-1
[0362]
Example 11
(+)-3-Acetyl-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 11-1)
Embedded image

[0363]
In the same manner as in Example 3, 677 mg (52%) of the target compound was obtained from (+)-3-acetyl-2- [2- (3-chloropropoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (966 mg). .
[0364]
IR (neat) 2968, 2611, 1967, 1675, 1592, 1577, 1497, 1466, 1380, 1278, 1210, 1160, 1107, 1046, 750 cm^-1
[0365]
Likewise
(+)-3-Acetyl-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 11-2)
Yield: 95%
IR (neat) 2968, 2611, 1967, 1675, 1592, 1577, 1497, 1466, 1380, 1211, 1117, 1046, 751 cm^-1
[0366]
(+)-3-Acetyl-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 11-3)
Yield: 37%
IR (neat) 3321, 2963, 2621, 1672, 1592, 1497, 1382, 1211, 1047, 752 cm^-1
[0367]
Example 12
3-acetyl-2- [2- (3- (N, N-diethylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline dihydrochloride (Compound 12-1)
Embedded image

[0368]
A solution of 3-acetyl-2- (3-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (700 mg, @ 2.32 mmol) triphenylphosphine (609 mg, @ 2.32 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (4 ml) was added at room temperature to diisopropyl azodicarboxylate. (470 mg, 2.32 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (1 ml) and 3-dimethylamino-1-propanol (0.35 ml, 2.32 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (1 ml) were sequentially added and stirred for 2 days. After the reaction solution was concentrated, the resulting oil was purified by silica gel column chromatography (mobile layer: ethyl acetate / methanol = 20/1). Ethyl acetate (2 ml) was added to the obtained oil, and a 4N-ethyl acetate solution of hydrogen chloride (5 ml) was added while stirring under ice cooling. After stirring the reaction solution at the same temperature for 10 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 775 mg (74%) of the target compound.
[0369]
IR (neat) 2944, 2581, 2468, 1672, 1498, 1466, 1382, 1279, 1244, 1210, 1044, 752 cm^-1
[0370]
3-acetyl-2- [2- (2- (dimethylamino) ethoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline dihydrochloride (Compound 12-2)
Yield: 62%
IR (KBr) 2967, 2370, 1676, 1496, 1464, 1382, 1351, 12832, 1210, 1030, 754
cm^-1
[0371]
Example 13
3-acetyl-5-chloro-2- [2- (3- (dimethylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline dihydrochloride (Compound 13-1)
Embedded image

[0372]
In the same manner as in Example 7, 407 mg (50%) of the target compound was obtained from 3-acetyl-5-chloro-2- (3-hydroxy-5-methoxyphenyl) benzothiazoline (600 mg).
[0373]
IR (KBr) 2961, 2572, 2510, 2449, 1683, 1496, 1464, 1376, 1135, 1211, 1042, 842 cm^-1
[0374]
Example 14
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 14-1)
Embedded image

[0375]
Anhydrous 3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (the compound described in Example 3) (474 mg, 1.08 mmol) To the dimethylformamide solution, potassium carbonate (299 mg, @ 2.16 mmol) and ethyl bromoacetate (0.13 ml, @ 1.13 mmol) were added at room temperature. After the reaction solution was stirred at room temperature for 1.5 hours, water (30 ml) was added and extracted with diethyl ether (50 ml). The organic layer was washed with water twice and saturated saline in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Diethyl ether was distilled off under reduced pressure, and the obtained oil was purified by silica gel column chromatography (mobile layer: hexane / ethyl acetate = 1/1). Methanol (2 ml) was added to the obtained oil, and a 10% -methanol solution of hydrogen chloride (5 ml) was added with stirring under ice cooling. After stirring the reaction solution at the same temperature for 5 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 542 mg (90%) of the target compound.
[0376]
IR (neat) 3406, 2942, 2458, 1747, 1674, 1498, 1464, 1378, 1210, 1042, 810, 753 cm^-1
[0377]
Example 15
2- [2- (3- (N- (2-acetoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] -3-acetyl-6-chlorobenzothiazoline dihydrochloride (Compound 15-1)
Embedded image

[0378]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline hydrochloride (300 mg, 0.58 mmol) Acetic anhydride (0.26 ml, @ 2.91 mmol) was added to a solution of pyridine (0.47 ml, @ 5.80 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and then ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. After dissolving the obtained oil in ethyl acetate (1 ml), a 4N-ethyl acetate solution of hydrogen chloride (0.5 ml) was added under ice cooling. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 277 mg (92%) of a target compound.
[0379]
IR (neat) 2604, 1745, 1676, 1211, 1050, 810 cm^-1
[0380]
Example 16
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3-((2S) -2-acetoxymethylazolan-1-yl) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 16-1)
Embedded image

[0381]
In the same manner as in Example 15, 3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3-((2S) -2-hydroxymethylazolan-1-yl) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (500 mg) gave 556 mg (95%) of the target compound.
[0382]
IR (KBr) 2594, 1745, 1676, 1210, 1045, 810 cm^-1
[0383]
Example 17
2- [2- (3- (N-acetoxy-N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] -3-acetyl-6-chlorobenzothiazoline paratoluenesulfonate (compound 17-1)
Embedded image

[0384]
In the same manner as in Example 15, the target compound was prepared from 3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-hydroxy-N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (300 mg). 266 mg (60%) were obtained.
[0385]
IR (KBr) 3700-2000, 1805, 1722, 1679, 1573, 1499, 1464 cm^-1
[0386]
Example 18
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-phenylcarboxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Example 18-1) )
Embedded image

[0387]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline hydrochloride (300 mg, 0.58 mmol) To a solution of pyridine (0.39 ml, 4.70 mmol) in methylene chloride (0.5 ml) was added benzoyl chloride (0.20 ml, 1.20 mmol) under ice-cooling. After stirring at the same temperature for 2 hours, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (50 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml). The ethyl acetate layer was washed with a 10% aqueous citric acid solution (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and then ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (mobile phase: ethyl acetate / methanol = 10/1). After dissolving the obtained oil in ethyl acetate (1 ml), a 4N-ethyl acetate solution of hydrogen chloride (0.5 ml) was added under ice cooling. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 211 mg (62%) of the target compound.
[0388]
IR (neat) 2456, 1721, 1674, 1272, 1210, 1110, 1044, 810, 754, 712 cm^-1
[0389]
Likewise
3-acetyl-2- [2- (3- (N- (2-tert-butylcarbonyloxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] -6-chlorobenzothiazoline ア ゾ hydrochloride (compound 18 -2)
Yield: quantitative
IR (neat) 2494, 1730, 1678, 1465, 1282, 1158, 1045, 811 cm^-1
[0390]
Example 19
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-methoxyacetoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline} hydrochloride (Compound 19-1)
Embedded image

[0391]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline hydrochloride (300 mg, 0.58 mmol) To a solution of triethylamine (0.41 ml, @ 2.90 mmol) and methylene chloride (1.0 ml) was added methoxyacetyl chloride (0.08 ml, @ 0.87 mmol) under ice-cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, water (50 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (50 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (mobile layer: chloroform / methanol = 50/1). After dissolving the obtained oil in ethyl acetate (1 ml), a 4N-ethyl acetate solution of hydrogen chloride (0.2 ml) was added under ice cooling. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 340 mg (quantitative) of the target compound.
[0392]
IR (neat) 2577, 1577, 1676, 1281,1127, 1043, 810 cm^-1
[0393]
Example 20
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl- (N- (2-methoxymethyloxyethyl)) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (Compound 20-1 )
Embedded image

[0394]
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline hydrochloride (235 mg, 0.46 mmol) N, N-diisopropylethylamine (0.18 ml, 1.01 mmol) and chlorodimethyl ether (0.05 ml, 0.55 mmol) were added to a methylene chloride (2.0 ml) solution of the above under ice-cooling. After stirring at room temperature for 3.5 hours, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (50 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and then ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (mobile phase: chloroform / methanol = 20/1) to obtain 124 mg (52%) of a target compound.
[0395]
IR (neat) 1682, 1234, 1151, 1108, 1043, 810 cm^-1
[0396]
Likewise
3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2- (2-methoxyethoxymethoxy) ethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (Compound 20 -2)
Yield: 71%
IR (neat) 1681, 1210, 1161, 1044, 810 cm^-1
[0397]
[Example of formulation]
The general formulation examples of this compound are shown below.
[0398]
1) Tablet
Prescription 1 in 100mg
Compound of the present invention 1 mg
Lactose 66.4mg
Corn starch 20mg
Carboxymethylcellulose calcium 6mg
Hydroxypropyl cellulose 4mg
Magnesium stearate 0.6mg
[0399]
The tablets of the above formula are coated with 2 mg of a coating agent (for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin) to obtain a target coated tablet (the same applies to tablets of the following formula) . Also, by appropriately changing the amounts of the compound of the present invention and additives, a desired tablet can be obtained.
[0400]
2) Capsules
Prescription 1 in 150mg
Compound of the present invention 5 mg
Lactose 145mg
[0401]
By appropriately changing the mixing ratio between the compound of the present invention and lactose, a desired capsule can be obtained.
[0402]
[Pharmacological test]
1. Κ opioid receptor agonist activity test in GTP binding activity measurement system
As a method for evaluating the agonist activity of a drug on a κ opioid receptor, a method using guanosine 5′-triphosphate (GTP) radiolabeled with a human κ opioid receptor is described in Jinmin {Zhu} et al. J. Pharmaco. Exp. Ter. , 282, 676-684 (1997). Accordingly, the kappa opioid receptor agonist activity (effect) of the test compound was evaluated and examined according to the method described in the above-mentioned literature.
[0403]
(Preparation of incubation buffer)
N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2-ethanesulfonic acid (HEPES, 4.77 g), magnesium chloride hexahydrate (2.03 g), sodium chloride (5.84 g), ethylenediamine diacetic acid Sodium salt (EDTA · 2Na, 0.37 g), DL-dithiothreitol (DTT, 0.15 g) and bovine serum albumin (BSA, 1.0 g) are dissolved in ultrapure water, and the pH is adjusted with sodium hydroxide. After adjusting to 7.4, ultrapure water was further added to make the total volume 1 L, and an incubation buffer was prepared.
[0404]
(Preparation of 10% dimethyl sulfoxide-incubation buffer)
Nine volumes of incubation buffer were added to one volume of dimethyl sulfoxide (DMSO) to prepare a 10% DMSO-incubation buffer.
[0405]
(Preparation of 50 mM Tris-HCl buffer)
Tris (hydroxymethyl) aminomethane hydrochloride (TRIZA-HCl, 66.1 g) and tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIZA-Base, 9.7 g) are dissolved in ultrapure water to make a total volume of 10 L, and then to 50 mM. A Tris-HCl buffer (pH 7.4) was prepared.
[0406]
(Preparation of κ receptor membrane preparation)
Under ice-cooling, a human kappa opioid receptor membrane preparation (100 units / ml) was diluted 60-fold with an incubation buffer. This membrane preparation was stored under ice cooling.
[0407]
(Preparation of test compound solution)
The test compound was dissolved in 100% DMSO solution,^-3After preparing the M test compound solution,^-3M test compound solution, add incubation buffer^-4An M test compound solution was used. Then, this 10^-4M test compound solution was supplemented with 10% dimethyl sulfoxide-incubation buffer.^-5M, 10^-6M, 10^-7M, 10^-8M or 10^-9A test compound solution of M was prepared.
[0408]
(Preparation of positive control drug ((-)-U-50488) solution)
In this test, a drug (-)-U50488 (J. Pharmacol. @Exp. @Ther., # 224, @ 7-12 (1983)) known as a kappa opioid receptor agonist was used as a positive control.
[0409]
(-)-U-50488 was dissolved in a 100% DMSO solution, and 10^-3After preparing the M positive control drug solution,^-3The incubation buffer was added to the M positive control drug solution, and 10^-4An M test compound solution was used. Then, this 10^-410% DMSO-incubation buffer was added to the M positive control solution,^-6An M positive control drug solution was prepared.
[0410]
(Preparation of guanosine 5'-diphosphate (GDP) solution)
Dissolve GDP in ultrapure water and add 10^-3MGDP solution, this 10^-3Add the incubation buffer to the MGDP solution and add^-5An MGDP solution was prepared.
[0411]
(Adjustment of radiolabeling reagent)
10^-3M's [³⁵S] GTPγS was diluted by adding an incubation buffer.^-9An M radiolabeling reagent was prepared.
[0412]
(Test method)
1. In a glass tube, incubation buffer (50 μl), 10 mM GDP solution (50 μl), κ opioid receptor membrane standard (300 μl), test compound solution and [³⁵[S] GTPγS (50 μl) was added, followed by incubation at 30 ° C. for 60 minutes.
[0413]
2. The reaction was stopped by adding 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), and the solution was suction-filtered using a GF / B filter, and then filtered on a GF / B filter with 50 mM Tris-HCl buffer (3 ml). Washed twice.
[0414]
3. After the GF / B filter was air-dried, the residue on the GF / B filter was cut out using an automatic dispenser and placed in a vial.
[0415]
4. Scintisol EX-H (5 ml) was added to the vial to prepare a sample solution, and the radioactivity in the sample solution was measured for 1 minute using a liquid scintillation counter. The radioactivity was represented by CPM (counts @ per @ minute).
[0416]
(Calculation formula of κ opioid receptor agonist activity)
The agonist activity of the test compound for the κ opioid receptor is 10^-6(-)-M of U50488 [³⁵[S] [GTPγS binding at 100% [³⁵S] expressed as% GTPγS binding. That is, [³⁵[S] GTPγS binding was calculated.
[0417]
[³⁵S] GTPγS binding% = [[³⁵[S] GTPγS binding (cpm) -solvent [³⁵[S] GTPγS binding (cpm)] / [positive control (10^-6M (-)-U50488) [³⁵[S] GTPγS binding (cpm) -solvent [³⁵S] GTPγS binding (cpm)] × 100
[0418]
(Test results)
Hereinafter, as an example of test results, test compounds (compound 3-2, compound 3-11, compound 3-12, compound 3-14, compound 3-25, compound 3-33, compound 3-38, compound 4-2 , Compound 5-3, compound 7-2, compound 8-1, compound 9-1, compound 9-2, compound 9-3, compound 9-4, compound 9-5, compound 9-10, compound 9-11 , Compound 9-12, compound 9-16, compound 10-1, compound 10-2, compound 10-3, compound 11-1, compound 11-3, compound 20-1 and compound 20-2).^-9M³⁵S] GTPγS binding (κ opioid receptor agonist) activity (%) is shown in Table 1.
[0419]
[Table 1]

[0420]
(The above test result is the average value of the duplicate test)
As shown in Table 1 above, the present compound showed excellent κ opioid receptor agonist activity (action).
[0421]
2. Anti-nociceptive effect test by mouse acetic acid licing method
As a method for evaluating the analgesic effect of a drug, Anderson et al. Is widely used (Fed. Proc., 18, 412 (1985)). Therefore, an anti-nociceptive stimulating effect test of the test compound was performed using this mouse acetic acid licing method to evaluate and evaluate the analgesic effect of the test compound.
[0422]
(Preparation of 0.7% acetic acid solution)
Physiological saline was added to 99.7% acetic acid to obtain a 0.7% acetic acid solution.
[0423]
(experimental method)
Twenty minutes after oral administration of the test compound (30 mg / kg), a 0.7% acetic acid solution was intraperitoneally administered at a rate of 0.1 ml per 10 g of mouse body weight. Next, the anti-nociceptive stimulating effect was measured by counting the number of licings expressed during 10 to 20 minutes after acetic acid administration.
[0424]
The inhibition rate was calculated by the following equation.
[0425]
The anti-nociceptive stimulating effect of the test compound was represented by an inhibition rate with respect to the number of times of licensing of the Vehicle group, and was calculated by the following equation.
[0426]
Inhibition rate (%) = [1- (number of licensing in drug administration group / number of licensing in Vehicle group)] × 100
[0427]
(Test results)
Hereinafter, as an example of test results, test compounds (compound 3-2, compound 3-25, compound 3-33, compound 5-3, compound 7-2, compound 9-1, compound 9-2, compound, compound 9 Table 2 shows the anti-nociceptive stimulatory activity of -3, compound 11-1, compound 20-1 and compound 20-2) (inhibition rate (%) with respect to the number of times of licensing in the Vehicle group).
[0428]
[Table 2]

[0429]
(The above test results are average values of 7 cases)
As shown in Table 2 above, this compound exhibited an excellent anti-nociceptive stimulating action in an anti-nociceptive stimulating action test using the mouse acetic acid licensing method.
[0430]
【The invention's effect】
The 2-phenylbenzothiazoline derivative or a salt thereof (the present compound) has excellent κ opioid receptor agonist activity and anti-nociceptive stimulating activity. Therefore, the present compound is particularly useful as a therapeutic agent for pain, pruritus and the like.

Claims (14)

A κ opioid receptor agonist comprising a compound represented by the following general formula [II] or a salt thereof.

[Wherein, R ¹ represents an acyl group;
R ² and R ³ are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, an aryloxy group, a carboxy group or an ester thereof, an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl A group, an amino group, an alkylamino group, an arylamino group, a cyano group or a nitro group; the alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, alkoxy group, aryloxy group, alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, alkylamino group Or an arylamino group is a halogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, an aryloxy group, a carboxy group or an ester thereof, an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl , An amino group, an alkylamino group, an arylamino group, may be substituted with a cyano group or a nitro group;
R ⁴ and R ⁵ are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, an aryloxy group, or an acyl group, and the alkyl group, cycloalkyl group, aryl group , An alkoxy group, an aryloxy group or an acyl group is a halogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, an aryloxy group, a carboxy group or an ester thereof, an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group, May be substituted with an amino group, an alkylamino group, an arylamino group, a mercapto group, an alkylthio group, an arylthio group, a cyano group, a nitro group or a heterocyclic ring, and further, the alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, alkoxy group , An alkoxy group, an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group, an alkylamino group, an arylamino group, an alkylthio group, an arylthio group or a heterocyclic ring is an aryl group, a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkoxyalkoxy group or a carboxy group. Or may be substituted with an ester thereof;
R ⁴ and R ⁵ may combine to form a heterocycle, wherein the heterocycle is a halogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, an aryloxy group, or a carboxy group or The alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, alkoxy group, or aryloxy group may be substituted with an aryl group, a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkoxyalkoxy group, or a carboxy group. Or may be substituted with an ester thereof;
A ₁ represents an alkylene group. ] In the general formula [II], R ² and R ³ are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkoxy group, and the alkyl group may be substituted with a halogen atom or a salt thereof. The κ opioid receptor agonist according to claim 2. In the general formula [II], R ⁴ and R ⁵ are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyl group or an ester or an alkoxy group thereof, and the alkyl group is an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group May be substituted with a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, a carboxy group or an ester thereof, a mercapto group, an alkylthio group or a heterocyclic ring, and the alkyl group or the alkoxy group is further substituted with a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group or an alkoxyalkoxy group. The κ opioid receptor agonist according to claim 2, comprising a compound optionally substituted with a group or a salt thereof. In the general formula [II], R ⁴ and R ⁵ may combine to form a pyrrolidine ring or a piperidine ring, and the pyrrolidine ring or the piperidine ring is an alkyl group, a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group or a carboxy group or a carboxy group thereof. The κ opioid receptor agonist according to claim 2, comprising a compound which may be substituted with an ester, and wherein the alkyl group is further substituted with a hydroxyl group or an ester or an alkoxy group thereof, or a salt thereof. In the general formula [II],
R ¹ represents an acyl group;
R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group, and the alkyl group may be substituted with a halogen atom;
R ³ represents a halogen atom or an alkoxy group;
R ⁴ represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a cycloalkyl group, and the alkyl group may be substituted with an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a hydroxyl group or an ester or an alkoxy group thereof, and the alkyl group may be a hydroxyl group. Or its ester or alkoxy group may be substituted;
R ⁴ and R ⁵ may combine to form a pyrrolidine ring or a piperidine ring, and the pyrrolidine ring or the piperidine ring may be substituted with an alkyl group, a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group or a carboxy group or an ester thereof. And the alkyl group may be further substituted with a hydroxyl group or an ester or an alkoxy group thereof;
R ⁵ represents an alkyl group, a hydroxyl group or an ester or an alkoxy group thereof, and the alkyl group is substituted with a cycloalkyl group, an aryl group, a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, a carboxy group or an ester thereof, a mercapto, an alkylthio group or a heterocyclic ring. And the alkoxy group may be further substituted with a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group or an alkoxyalkoxy group;
3. The κ opioid receptor agonist according to claim 2, wherein A ₁ is a compound showing an alkylene group or a salt thereof. In the general formula [II],
R ¹ represents an acyl group;
R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group, and the alkyl group may be substituted with a halogen atom;
R ³ represents a halogen atom or an alkoxy group;
R ⁴ represents an alkyl group or a cycloalkyl group, and the alkyl group may be substituted with an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a hydroxyl group or an ester or an alkoxy group thereof;
R ⁴ and R ⁵ may combine to form a pyrrolidine ring, and the pyrrolidine ring may be substituted with an alkyl group, a hydroxyl group or an ester or an alkoxy group thereof, and the alkyl group may be a hydroxyl group or an ester thereof or Optionally substituted with an alkoxy group;
R ⁵ represents an alkyl group, a hydroxyl group or an ester or an alkoxy group thereof, and the alkyl group may be substituted with a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, a mercapto group or an alkylthio group, and the alkoxy group may be an alkoxy group or an alkoxy group. Optionally substituted with an alkoxy group;
3. The κ opioid receptor agonist according to claim 2, wherein A ₁ is a compound showing an alkylene group or a salt thereof. -3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl-6-chloro -2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-methylpropyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3-((2S) -2-hydroxymethylazolan-1-yl) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- ( (3S) -Hydroxyazolan-1-yl) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) Propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (furan-2-ylmethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl ] Benzothiazoline-3-acetyl-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] -5-trifluoromethylbenzothiazoline-3- Acetyl-5-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy)- -Methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) -1-methylpropoxy) -5-methoxyphenyl] Benzothiazoline-3-acetyl-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (+)-3-acetyl-6 -Chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (+)-3-acetyl-6-chloro-2 -[2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (+)- 3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (+)-3-acetyl- 6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (thiophen-2-ylmethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline. (+)-3-acetyl-6-chloro -2- [2- (3- (N- (furan-2-ylmethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (+)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-ethyl-N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline. (+)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- ( -(N, N-diisopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline. (+)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N-methylamino) Propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline. (+)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methylamino) propoxy) -5 -Methoxyphenyl] benzothiazoline / (-)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] Benzothiazoline / (-)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5 Methoxyphenyl] benzothiazoline ・ (−)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzo Thiazoline ・ (+)-3-acetyl-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline ・ (+)-3- Acetyl-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl-6-chloro-2- [2- ( 3- (N-isopropyl- (N- (2-methoxymethyloxyethyl)) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl -6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2- (2-methoxyethoxymethoxy) ethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-2- [2- (3- (N- (2-acetoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] -3-acetyl-6-chlorobenzothiazoline-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-phenylcarboxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-hydroxy -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-cyclo Xyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-ethyl-N- (2-hydroxy Ethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] Benzothiazoline. Selected from the group consisting of (+)-3-acetyl-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline. A κ opioid receptor agonist comprising a compound or a salt thereof. An analgesic or antipruritic agent comprising the κ opioid receptor agonist according to claim 1 as an active ingredient. 10. The analgesic according to claim 9, wherein the pain is caused by a rheumatoid disease. A compound represented by the following general formula [III] or a salt thereof.

[Wherein, R ¹ represents an acyl group;
R ² represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group, and the alkyl group may be substituted with a halogen atom;
R ³ represents a halogen atom or an alkoxy group;
R ⁴ represents an alkyl group or a cycloalkyl group, which may be substituted with a cycloalkyl, an aryl, a hydroxyl group or an ester or an alkoxy group thereof;
R ⁴ and R ⁵ may combine to form a pyrrolidine ring substituted with a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group or an alkoxyalkyl group;
R ⁵ represents a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group or —A ₂ —R ⁶ ;
R ⁶ represents a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group, an alkoxyalkoxy group, an alkoxyalkoxyalkoxy group, a mercapto group or an alkylthio group;
A ₁ and A ₂ are the same or different and represent an alkylene group.
However, when R ⁴ and R ⁵ combine to form a pyrrolidine ring substituted with a hydroxyl group or an ester thereof, R ² represents a halogen atom, and R ⁴ and R ⁵ are combined and substituted with an alkoxyalkyl group. When a pyrrolidine ring is formed, R ² represents a hydrogen atom, and when R ⁶ is a hydroxyl group or an ester thereof, R ⁴ represents an isopropyl group. ] In the general formula [III],
R ¹ represents an acyl group;
R ² represents a hydrogen atom;
R ³ represents an alkoxy group;
R ⁴ represents an alkyl group;
R ⁴ and R ⁵ may combine to form a pyrrolidine ring substituted with an alkoxy group or an alkoxyalkyl group;
R ⁵ represents a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group or —A ₂ —R ⁶ ;
R ⁶ represents an alkoxy group, an alkoxyalkoxy group or an alkoxyalkoxyalkoxy group;
The compound according to claim 11, wherein A ₁ and A ₂ are the same or different and each represent an alkylene group, or a salt thereof. In the general formula [III],
R ¹ represents an acyl group;
R ² represents a halogen atom;
R ³ represents an alkoxy group;
R ⁴ represents an alkyl group;
R ⁴ and R ⁵ may combine to form a pyrrolidine ring substituted with a hydroxyl group or an ester or alkoxy group thereof;
R ⁵ represents a hydroxyl group or an ester thereof, an alkoxy group or —A ₂ —R ⁶ ;
R ⁶ represents an alkoxy group, an alkoxyalkoxy group or an alkoxyalkoxyalkoxy group;
The compound according to claim 11, wherein A ₁ and A ₂ are the same or different and each represent an alkylene group, or a salt thereof. In the general formula [III],
R ¹ represents an acyl group;
R ² represents a hydrogen atom or a halogen atom;
R ³ represents an alkoxy group;
R ⁴ represents an isopropyl group;
R ⁵ represents _-A 2 -R ^6;
R ⁶ represents a hydroxyl group or an ester thereof;
The compound according to claim 11, wherein A ₁ and A ₂ are the same or different and each represent an alkylene group, or a salt thereof. -3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl-6-chloro -2- [2- (3- (N-hydroxy-N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl -N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N- (Isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl-5-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl)- -Isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) -1-methyl Propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline. ( +)-3-Acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline. (+)-3 -Acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxy [Ciphenyl] benzothiazoline / (+)-3-acetyl-6-chloro-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline (+)-3-acetyl-2- [2- (3- (N- (2-ethoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl-6-chloro -2- [2- (3- (N-isopropyl- (N- (2-methoxymethyloxyethyl)) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline-3-acetyl-6-chloro-2- [ 2- (3- (N-isopropyl-N- (2- (2-methoxyethoxymethoxy) ethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothia Zoline-2- [2- (3- (N- (2-acetoxyethyl) -N-isopropylamino) propoxy) -5-methoxyphenyl] -3-acetyl-6-chlorobenzothiazoline-3-acetyl-6 A compound selected from the group consisting of chloro-2- [2- (3- (N-isopropyl-N- (2-phenylcarboxyethyl) amino) propoxy) -5-methoxyphenyl] benzothiazoline or salts thereof.