JP2004002211A - Method for prophylaxis and treatment of cancer - Google Patents

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Juichi Ban
Shuichi Furuya
Kenichiro Naito
Akihiro Tasaka
伴 寿一
内藤 健一郎
古矢 修一
田坂 昭弘
Original Assignee
Takeda Chem Ind Ltd
武田薬品工業株式会社
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an excellent method for prophylaxis and treatment of cancer with which adverse effects such as acquisition of drug resistance or cancer metastasis in cancer tissues can be reduced. <P>SOLUTION: The method for prophylaxis and treatment of the cancer comprises selectively inhibiting ErbB-2 (HER2) and thereby blocking an information signal of a polymer belonging to the epithelial growth factor receptor family. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【0001】 [0001]
【発明の属する技術分野】 BACKGROUND OF THE INVENTION
本発明は、癌の予防・治療法に関する。 The present invention relates to the prevention and treatment of cancer.
【0002】 [0002]
【従来の技術】 BACKGROUND OF THE INVENTION
化学発癌物質で誘導したラット神経芽腫から発見されたNEU癌遺伝子は、EGF受容体ファミリーに属する蛋白質をコードしていることがわかり、EGF受容体ファミリーとの関係が示された。 NEU cancer genes that have been discovered from the rat neuroblastoma induced by chemical carcinogens, it can be seen that encodes a protein that belongs to the EGF receptor family, the relationship between the EGF receptor family has been shown. その後、NEUヒトホモログが単離されEGF受容体(ERBB)との類似性からERBB2またはHER2と名づけられた。 Then, NEU human homolog was named ERBB2 or HER2 from similarity between the isolated EGF receptor (ERBB). HER2は、乳癌、前立腺癌、肺癌、胃癌などで発現していることが報告され、これらの癌の増殖に関与していると考えられている。 HER2 is a breast cancer, prostate cancer, lung cancer, is reported to be expressed, such as in gastric cancer is thought to be involved in these cancer growth.
例えば、前立腺癌では、原発性の場合25%程度がHER2発現陽性とされているが、癌の進行に伴いその割合が増加することが報告されている(ジャーナルオブ ザ ナショナル キャンサー インスチチュート(Journal of the National Cancer Institute), Vol. 92, No. 23, pp1918−1925(2000))。 For example, in prostate cancer, but about 25% when the primary is a HER2 expression positive, the ratio with the progress of cancer has been reported to increase (Journal of the National Cancer Institutes (Journal of the National Cancer Institute), Vol. 92, No. 23, pp1918-1925 (2000)).
HER2は通常組織では、ほとんどその発現が認められないことから、HER2選択的な治療薬は癌選択的となり、毒性が軽減され極めて副作用の少ない治療薬となる。 HER2 is in the normal tissue, most from the fact that its expression is not observed, HER2 selective therapeutic agents become a cancer selective, toxicity is reduced an extremely few side effects treatment. これは、これまで言われてきた癌化学療法剤とは大きく異なり、極めて安全で汎用性の高い治療方法を提供することになる。 This is quite different from a cancer chemotherapeutic agent which has been said so far, it will provide a highly very safe and versatile method of treatment. HER2選択的な治療薬は、例えばHER2に選択性の高いチロシンキナーゼ(りん酸化酵素)の阻害薬などが挙げられる。 HER2 selective therapeutic agents, including inhibitors of highly selective tyrosine kinase (phosphorylation enzyme) can be mentioned, for example, HER2.
癌の治療にあたって、克服すべき課題点として、(1)癌組織の薬剤耐性の獲得による治療効果の減弱化、(2)癌転移が挙げられる。 In cancer therapy, as a problem point to be overcome, (1) attenuates the acquisition by the therapeutic effect of the drug resistance of cancer tissue, and (2) a cancer metastasis.
(1)癌細胞の薬剤耐性獲得については諸説があり、例えばP糖蛋白などの関与が言われているが、最近EGF受容体ファミリー(EGF受容体、HER2,HER3など)が混在して発現することにより、薬剤耐性が促進されるとの報告がなされている(ビー、ビー、アール、シー、2000年、277巻、pp757―763)。 (1) For acquisition of drug resistance of the cancer cells have several theories, for example, the involvement of such P-glycoprotein is said recently EGF receptor family (EGF receptor, HER2, etc. HER3) is expressed mixed by, it reported that drug resistance is promoted have been made (Bee, Bee, Earl, Sea, 2000, 277 Volume, pp757-763). EGF受容体ファミリーの阻害薬、例えばHER2中和抗体はHER2のみを抑制する場合には有効であるが、ファミリーが混在している場合には単独では有効な治療は期待できない。 EGF receptor inhibitors family, for example, HER2 neutralizing antibodies are effective in the case of suppressing only HER2, effective treatment alone when the family are mixed can not be expected. また、選択性の低いチロシンキナーゼ(りん酸化酵素)は、EGFファミリーを広範囲に阻害する可能性はあるものの、他のチロシンキナーゼ(りん酸化酵素)も阻害する可能性があり、必ずしも低毒性での使用は見込めない可能性が高い。 Also, low tyrosine kinase selectivity (phosphorylation enzyme), although the possibility of extensive inhibit EGF family there, may also inhibit other tyrosine kinases (phosphorylation enzyme), the necessarily low toxicity there is a high possibility that are not expected to use.
(2)癌転移についても多くの成書があり諸説報告されている。 (2) is also there are many adult certificate theories report on cancer metastasis. 最近になり、EGF受容体ファミリーのひとつであるHER3の癌細胞での発現頻度と該癌細胞のリンパ節転移との間に相関が認められるとの報告がある(Eur. Arch. Otorhinolaryngol., Vol. 250, p 392(1993))。 More recently, it has been reported that the correlation between the lymph node metastasis of incidence and cancer cells in the HER3 of cancer cells, which is one of the EGF receptor family is observed (Eur. Arch. Otorhinolaryngol., Vol . 250, p 392 (1993)).
HER2を含む受容体型チロシンキナーゼを阻害する化合物として、特開平11−60571号公報に式【化1】 As compounds which inhibit receptor tyrosine kinases including HER2, formula ## STR1 ## in JP-A-11-60571
〔式中、Rは置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、Xは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−C(=O)−または−CH(OH)−を示し、YはCHまたはNを示し、mは0〜10の整数を示し、nは1〜5の整数を示し、環式基【化2】 [In the formula, R represents an optionally substituted aromatic optionally heterocyclic group, X is an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, -C (= O) - or -CH (OH) - are shown , Y represents CH or n, m represents an integer of 0, n is an integer of 1 to 5, the cyclic group ## STR2 ##
は置換されていてもよい芳香族アゾール基を示し、環Aはさらに置換されていてもよい〕で表される化合物が記載されている。 Represents an aromatic azole group which may be substituted, ring A is described more compounds represented by the substituent may be].
【0003】 [0003]
【発明が解決しようとする課題】 [Problems that the Invention is to Solve
癌組織の薬剤耐性の獲得、癌転移などの副作用を軽減できる優れた癌の予防・治療法の開発が切望されている。 Acquisition of drug resistance of cancer tissues, the development of preventive and therapeutic methods excellent cancers that can reduce the side effects such as cancer metastasis is desired.
【0004】 [0004]
【課題を解決するための手段】 In order to solve the problems]
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ErbB−2(HER2)を選択的に阻害し、上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することによって、予想外にも効率良く癌を予防・治療できることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors have made intensive studies in order to solve the above problems, it selectively inhibits ErbB-2 (HER2), to block the information signal multimers of epidermal growth factor receptor family by, we found that can prevent and treat effectively cancer unexpectedly, the present invention has been completed.
すなわち、本発明は、 That is, the present invention is,
〔1〕ErbB−2(HER2)を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌の予防・治療方法(A)、 [1] ErbB-2 (HER2) selectively preventing and method for treating cancer characterized by blocking the information signal multimers of epidermal growth factor receptor family by inhibiting (A),
〔2〕情報シグナルの遮断が、ErbB−2(HER2)と上皮増殖因子受容体ファミリーとの多量体の形成阻害である第〔1〕項記載の方法、 [2] blockade of information signals, the method of the [1], wherein the formation inhibition of the multimers of the ErbB-2 (HER2) and epidermal growth factor receptor family,
〔3〕上皮増殖因子受容体ファミリーがEGFR(HER1)、ErbB−2(HER2)、ErbB−3(HER3)またはErbB−4(HER4)である第〔1〕または〔2〕項記載の方法、 [3] the epidermal growth factor receptor family is EGFR (HER1), ErbB-2 (HER2), ErbB-3 (HER3), or ErbB-4 (HER4) a is the [1] or [2] The method according to claim,
〔4〕上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体が▲1▼ErbB−2(HER2)と▲2▼EGFR(HER1)、ErbB−3(HER3)およびErbB−4(HER4)から選ばれる上皮増殖因子受容体ファミリーとのヘテロ二量体である第〔1〕項記載の方法、 [4] multimers of epidermal growth factor receptor family ▲ 1 ▼ ErbB-2 and (HER2) ▲ 2 ▼ EGFR (HER1), epidermal growth factor selected from the ErbB-3 (HER3) and ErbB-4 (HER4) the method of the [1], wherein a heterodimer of receptor family,
〔5〕癌がハーセプテストTMなどのHER2診断法でHER2陽性と判定される癌細胞を含む癌である第〔1〕項〜〔4〕項記載の方法、 [5] The method of cancer HercepTest first [1] section - a cancer, including cancer cells that are determined to HER2 positive by HER2 diagnostic methods such as TM [4], wherein,
〔6〕ErbB−2(HER2)を選択的に阻害する手段が、HER2チロシンキナーゼ阻害薬を投与することである第〔1〕項〜〔5〕項記載の方法、 [6] ErbB-2 (HER2) selectively inhibit means is a method of the [1] to claim to [5], wherein is to administer the HER2 tyrosine kinase inhibitor,
〔7〕ErbB−2(HER2)を選択的に阻害する手段が、ErbB−2(HER2)の細胞外部位の阻害薬を投与することである第〔1〕項〜〔5〕項記載の方法、 [7] ErbB-2 is selectively inhibit means (HER2), ErbB-2 method of the [1] to claim to [5], wherein the extracellular site of inhibitor is to administer the (HER2) ,
〔8〕ErbB−2(HER2)を選択的に阻害する手段が、HER2チロシンキナーゼ阻害薬と抗HER2抗体とを併用して投与することである第〔1〕項〜〔5〕項記載の方法、 [8] ErbB-2 (HER2) selectively inhibit means is a method of the [1] to claim to [5], wherein is that combined administration and HER2 tyrosine kinase inhibitor and an anti-HER2 antibody ,
〔9〕抗HER2抗体がトラスツズマブ(Trastuzumab)である第〔8〕項記載の方法、 [9] The method of the [8], wherein the anti-HER2 antibody is trastuzumab (Trastuzumab),
〔10〕薬剤耐性癌の予防・治療法である第〔1〕項〜〔8〕項記載の方法、 [10] The method of the [1] to claim to [8], wherein a prevention and treatment of drug-resistant cancers,
〔11〕ホルモン非依存性癌の予防・治療法である第〔1〕項〜〔8〕項記載の方法、 [11] The method of hormone-independent first [1] a preventive and therapeutic for cancer claim to [8], wherein,
〔12〕アントラサイクリン系薬剤(ドキソルビシンなど)耐性癌の予防・治療法である第〔1〕項〜〔8〕項記載の方法、 [12] anthracyclines method of the [1] to claim to [8], wherein a (doxorubicin etc.) resistant cancer prevention and treatment,
〔13〕タキソン系薬剤(タキソール、テキソテアなど)耐性癌の予防・治療法である第〔1〕項〜〔8〕項記載の方法、 [13] taxon drugs (taxol, Tekisotea etc.) methods of resistance first [1] a preventive and therapeutic for cancer claim to [8], wherein,
〔14〕白金錯体系薬剤(シスプラチン、カルボプラチンなど)耐性癌の予防・治療法である第〔1〕項〜〔8〕項記載の方法、 [14] platinum complex drugs (cisplatin, carboplatin, etc.) method of the [1] is resistant prophylaxis and treatment of cancer claim to [8], wherein,
〔15〕癌のホルモン非依存化を遅延または阻止する第〔1〕項〜〔8〕項記載の方法、 [15] The method of the [1] to claim to [8], wherein the delay or inhibit hormone-independent of cancer,
〔16〕ErbB−2(HER2)を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌の薬剤耐性獲得を阻害する方法(B)、 [16] ErbB-2 method of inhibiting acquisition of drug resistance of cancer characterized by blocking the information signal multimers of epidermal growth factor receptor family by selectively inhibiting (HER2) (B),
〔17〕ErbB−2(HER2)を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌の転移を阻害する方法(C1)、 [17] ErbB-2 method of inhibiting metastasis of cancer characterized by blocking the information signal multimers of epidermal growth factor receptor family by selectively inhibiting (HER2) (C1),
〔18〕ErbB−2(HER2)を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌のリンパ節への転移を阻害する方法(C2)、 [18] ErbB-2 method of inhibiting metastasis to lymph nodes of a cancer characterized by blocking the information signal of the epidermal growth factor receptor multimeric family by selectively inhibiting (HER2) (C2 ),
〔19〕ErbB−2(HER2)のダウンレギュレーションを起こさず、かつ免疫機構を介さずに、ErbB−2(HER2)を阻害することを特徴とする癌の予防・治療方法(D)、 [19] ErbB-2 without causing downregulation (HER2), and not through the immune system, ErbB-2 (HER2) prophylaxis or treatment method for cancer characterized by inhibition of (D),
〔20〕ErbB−2(HER2)を選択的に阻害することにより対応するAdaptor蛋白のErbB−2(HER2)への関与を阻止し、上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌を退縮する方法(E)、 [20] ErbB-2 to prevent involvement in ErbB-2 corresponding Adaptor protein (HER2) by selectively inhibiting (HER2), to block the information signal of the epidermal growth factor receptor multimeric family how to regression of cancer characterized in that (E),
〔21〕ErbB−2(HER2)を阻害することによって、対応するAdaptor蛋白のErbB−3(HER3)への関与を阻止し、HER2−HER3二量体からの情報シグナルの発生を抑制する方法(F)、 By inhibiting [21] ErbB-2 (HER2), corresponding to block the participation of the ErbB-3 of Adaptor protein (HER3), a method of suppressing the generation of information signals from HER2-HER3 dimers ( F),
〔22〕ホルモン依存性癌の患者に対して、選択的ErbB−2(HER2)阻害剤を投与することを特徴とするホルモン非依存性癌への移行を遅延または阻止する方法(G)、および〔23〕ホルモン非依存性癌の患者に対して、選択的ErbB−2(HER2)阻害剤を投与し、癌細胞をホルモン依存性とした後、他の抗癌剤および/またはホルモン療法剤を当該患者に投与することを特徴とする癌の治療方法(H)などに関する。 [22] for patients with hormone-dependent cancers, methods that delay or prevent the transition to hormone-independent cancer characterized in administering a selective ErbB-2 (HER2) inhibitors (G), and [23] against hormone-independent cancer patients, administration of selective ErbB-2 (HER2) inhibitors, after cancer cells and hormone-dependent, the patient and other anticancer agent and / or hormonal therapy agent about such methods of treatment (H) of cancer, which comprises administering to.
【0005】 [0005]
さらに、本発明は、 In addition, the present invention is,
〔24〕HER2チロシンキナーゼ阻害薬が、式【化3】 [24] HER2 tyrosine kinase inhibitor has the formula ## STR3 ##
〔式中、Rは置換されていてもよい芳香族複素環基を、Xは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−C(=O)−または−CH(OH)−を、YはCHまたはNを、pは0〜10の整数を、qは1〜5の整数を、式【化4】 [Wherein, R a an optionally substituted aromatic heterocyclic group, X represents an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, -C (= O) - or -CH (OH) - a, Y the is CH or N, p is an integer of 0, q is an integer of 1 to 5, wherein ## STR4 ##
で表される基が置換されていてもよい芳香族アゾール基を、環Aはさらに置換されていてもよい。 In the represented aromatic azole group optionally group may be substituted, ring A may be further substituted. 〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである第〔6〕項または〔8〕項記載の方法、 The [6] term or [8] The method according to claim] is a compound or a salt thereof or a prodrug represented by,
〔25〕HER2チロシンキナーゼ阻害薬が、式【化5】 [25] HER2 tyrosine kinase inhibitors, the formula: 5]
〔式中、mは1または2、R はハロゲンまたはハロゲン化されていてもよいC 1−2アルキル、R およびR の一方は水素原子、他方は式【化6】 Wherein, m is 1 or 2, R 1 is halogen or halogenated optionally C 1-2 alkyl, while the hydrogen atoms of R 2 and R 3, the other is the formula: 6]
(式中、nは3または4、R は1〜2個のヒドロキシ基で置換されたC 1−4アルキル基を示す)で表される基を示す。 (In the formula, n 3 or 4, R 4 represents one to two C 1-4 alkyl group substituted by a hydroxy group) a group represented by. 〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである第〔6〕項または〔8〕項記載の方法、 The [6] term or [8] The method according to claim] is a compound or a salt thereof or a prodrug represented by,
〔26〕式【化7】 [26] formula: 7]
で表される環式基が(i)アルキル基、(ii)アルール基(iii)ヒドロキシアルキル基、(iv)カルボキシル基、(v)アルコキシカルボニル基および(vi)カルバモイル基から選ばれる1個もしくは2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基またはベンズイミダゾリル基である第〔24〕項記載の方法、 In represented by cyclic group (i) alkyl groups, (ii) Aruru group (iii) a hydroxyalkyl group, (iv) a carboxyl group, one or selected (v) a alkoxycarbonyl group, and (vi) a carbamoyl group two substituents which may pyrrolyl group optionally substituted respectively with a group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, the method of the [24], wherein a tetrazolyl group or a benzimidazolyl group,
〔27〕pが3〜5の整数である第〔24〕項記載の方法、 [27] The method of p is the [24], wherein is an integer of 3-5,
〔28〕qが1である第〔24〕項記載の方法、 The method of the [24], wherein [28] q is 1,
〔29〕Xが酸素原子である第〔24〕項記載の方法、 The method of the [24], wherein [29] X is an oxygen atom,
〔30〕Rが置換されていてもよいオキサゾリル基または置換されていてもよいチアゾリル基である第〔24〕項記載の方法、 [30] The method of the [24], wherein R is an optionally thiazolyl group optionally being good oxazolyl group or a substituted also be substituted,
〔31〕Rが(i)ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子およびテトラゾリル基から選ばれる1個または2個の置換基で置換されていてもよいアリール基、(ii)アルキル基、(iii)ヒドロキシアルキル基、(iv)アルコキシカルボニルアルキル基、(v)1個または2個のアリール基で置換されたアルキル基、(vi)1個または2個のアリール基で置換されたアルケニル基、(vii)シクロアルキル基、(viii)部分飽和ナフチル基、(ix)ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シアノ基、アリル基およびハロゲン原子から選ばれる1個または2個の置換基で置換されていてもよいチエニル基もしくはフリル基、(x)ベンゾフラ [31] R is (i) a hydroxyl group, an alkoxy group, an arylalkoxy group, an alkyl group, a cyano group, one or two optionally substituted aryl group optionally substituted by a group selected from a halogen atom and a tetrazolyl group, (ii) an alkyl group, (iii) a hydroxyalkyl group, (iv) an alkoxycarbonylalkyl group, (v) 1 or 2 alkyl group substituted with an aryl group, (vi) 1 or 2 aryl groups in substituted alkenyl group, 1 selected from (vii) a cycloalkyl group, (viii) a partially saturated naphthyl group, (ix) hydroxy group, an alkoxy group, an arylalkoxy group, an alkyl group, a cyano group, an allyl group and a halogen atom pieces or two optionally substituted with a substituent thienyl or furyl group, (x) Benzofura ル基および(xi)ベンゾチエニル基から選ばれる1個もしくは2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはチアゾリル基である第〔24〕項記載の方法、 One or two optionally substituted oxazolyl group optionally substituted respectively with a group, the method of the [24], wherein a benzoxazolyl group or a thiazolyl group selected from Le group and (xi) a benzothienyl group,
〔32〕Rが(i)ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子およびテトラゾリル基から選ばれる1個または2個の置換基で置換されていてもよいアリール基、(ii)アルキル基、(iii)ヒドロキシアルキル基、(iv)アルコキシカルボニルアルキル基、(v)1個または2個のアリール基で置換されたアルキル基、(vi)1個または2個のアリール基で置換されたアルケニル基、(vii)シクロアルキル基、(viii)部分飽和ナフチル基、(ix)ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シアノ基、アリル基およびハロゲン原子から選ばれる1個または2個の置換基で置換されていてもよいチエニル基もしくはフリル基、(x)ベンゾフラ [32] R is (i) a hydroxyl group, an alkoxy group, an arylalkoxy group, an alkyl group, a cyano group, one or two optionally substituted aryl group optionally substituted by a group selected from a halogen atom and a tetrazolyl group, (ii) an alkyl group, (iii) a hydroxyalkyl group, (iv) an alkoxycarbonylalkyl group, (v) 1 or 2 alkyl group substituted with an aryl group, (vi) 1 or 2 aryl groups in substituted alkenyl group, 1 selected from (vii) a cycloalkyl group, (viii) a partially saturated naphthyl group, (ix) hydroxy group, an alkoxy group, an arylalkoxy group, an alkyl group, a cyano group, an allyl group and a halogen atom pieces or two optionally substituted with a substituent thienyl or furyl group, (x) Benzofura ル基および(xi)ベンゾチエニル基から選ばれる1個もしくは2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはチアゾリル基であり、 Le group and (xi) 1 or 2 substituents which may oxazolyl group optionally substituted respectively by a group selected from a benzothienyl group, a benzoxazolyl group or a thiazolyl group,
Xが酸素原子であり、 X is an oxygen atom,
pが0〜6の整数であり、 p is an integer from 0 to 6,
qが1であり、 q is 1,
式【化8】 Formula: 8]
で表される環式基が(i)アルキル基、(ii)アリール基、(iii)ヒドロキシアルキル基、(iv)カルボキシル基、(v)アルコキシカルボニル基および(vi)カルバモイル基から選ばれる1個もしくは2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基またはベンズイミダゾリル基である第〔24〕項記載の方法、 In represented by cyclic group (i) an alkyl group, one selected from (ii) an aryl group, (iii) a hydroxyalkyl group, (iv) a carboxyl group, (v) alkoxycarbonyl and (vi) a carbamoyl group or two substituents may pyrrolyl group which may be substituted respectively, imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, the method of the [24], wherein a tetrazolyl group or a benzimidazolyl group,
【0006】 [0006]
〔33〕Rがアリールアルケニルもしくはアリールアルコキシ−アリール基で置換されたオキサゾリル基であり、 [33] R arylalkenyl or arylalkoxy - oxazolyl group substituted with an aryl group,
Xが酸素原子であり、 X is an oxygen atom,
pが3または4であり、 p is 3 or 4,
qが1であり、 q is 1,
式【化9】 Formula: 9]
で表される環式基がイミダゾリル基またはトリアゾリル基であり、 In represented by cyclic group is imidazolyl group or a triazolyl group,
式【化10】 The formula: 10]
で表される基が1,3−フェニレン基または1,4−フェニレン基である第〔24〕項記載の方法、 The method of the [24], wherein in the group represented is a 1,3-phenylene group or 1,4-phenylene group,
〔34〕Rがチエニル基で置換されたオキサゾリル基もしくはチアゾリル基であり、 [34] R is oxazolyl group or a thiazolyl group substituted with a thienyl group,
Xが酸素原子であり、 X is an oxygen atom,
pが3または4であり、 p is 3 or 4,
qが1であり、 q is 1,
式【化11】 Formula: 11]
で表される環式基がイミダゾリル基またはトリアゾリル基であり、 In represented by cyclic group is imidazolyl group or a triazolyl group,
式【化12】 The formula: 12]
で表される基が1,3−フェニレン基または1,4−フェニレン基である第〔24〕項記載の方法、 The method of the [24], wherein in the group represented is a 1,3-phenylene group or 1,4-phenylene group,
〔35〕Rがチエニル基で置換されたベンゾオキサゾリル基であり、 [35] R is a benzoxazolyl group substituted with a thienyl group,
Xが酸素原子であり、 X is an oxygen atom,
pが3または4であり、 p is 3 or 4,
qが1であり、 q is 1,
式【化13】 The formula: 13]
で表される環式基がイミダゾリル基またはトリアゾリル基であり、 In represented by cyclic group is imidazolyl group or a triazolyl group,
式【化14】 The formula: 14]
で表される基が1,3−フェニレン基または1,4−フェニレン基である第〔24〕項記載の方法、 The method of the [24], wherein in the group represented is a 1,3-phenylene group or 1,4-phenylene group,
〔36〕HER2チロシンキナーゼ阻害薬が(i)1−[4−[4−[2−[(E)−2−フェニルエテニル]−4−オキサゾリルメトキシ]フェニル]ブチル]−1,2,4−トリアゾール、(ii)4−[4−[4−(1−イミダゾリル)ブチル]フェノキシメチル]−2−[(E)−2−フェニルエテニル]オキサゾール、(iii)4−[4−[3−(1−イミダゾリル)プロピル]フェノキシメチル]−2−[(E)−2−フェニルエテニル]オキサゾール、(iv)4−[3−[3−(1−イミダゾリル)プロピル]フェノキシメチル]−2−[(E)−2−フェニルエテニル]オキサゾール、(v)2−(4−ベンジルオキシフェニル)−4−[4−[4−[3−(1−イミダゾリル)プロピル]フェノキシメチル]オキサゾ [36] HER2 tyrosine kinase inhibitors (i) 1- [4- [4- [2 - [(E) -2- phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl] -1,2 , 4-triazole, (ii) 4- [4- [4- (1- imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -2 - [(E) -2- phenylethenyl] oxazole, (iii) 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2 - [(E)-2-phenylethenyl] oxazole, (iv) 4-[3- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2 - [(E)-2-phenylethenyl] oxazole, (v) 2-(4-benzyloxyphenyl) -4- [4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole ル、(vi)4−[4−[3−(1−イミダゾリル)プロピル]フェノキシメチル]−2−(2−チエニル)オキサゾール、(vii)4−[4−[3−(1−イミダゾリル)プロピル]フェノキシメチル]−2−(5−メチル−2−チエニル)オキサゾール、(viii)2−(5−クロロ−2−チエニル)−4−[4−[3−(1−イミダゾリル)−プロピル]フェノキシメチル]オキサゾール、(ix)4−[4−[3−(1−イミダゾリル)プロピル]フェノキシメチル]−2−(2−チエニル)チアゾール、(x)5−[4−[3−(1−イミダゾリル)プロピル]フェノキシメチル]−2−(2−チエニル)ベンゾオキサゾールもしくはその塩あるいはそのプロドラッグである第〔24〕項記載の方法、 Le, (vi) 4- [4- [3- (1- imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) oxazole, (vii) 4- [4- [3- (1- imidazolyl) propyl ] phenoxymethyl] -2- (5-methyl-2-thienyl) oxazole, (viii) 2-(5-chloro-2-thienyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) - propyl] phenoxy methyl] oxazole, (ix) 4- [4- [3- (1- imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) thiazole, (x) 5- [4- [3- (1- imidazolyl ) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) method of the [24], wherein a benzoxazole or a salt thereof, or a prodrug thereof,
〔37〕R がフルオロまたはトリフルオロメチルである第〔25〕項記載の方法、 [37] The method of the [25], wherein R 1 is fluoro or trifluoromethyl,
〔38〕R が式【化15】 [38] R 2 is the formula: 15]
で表される基およびR が水素原子、またはR が水素原子およびR が式【化16】 A group represented by and R 3 are hydrogen atoms or R 2 is a hydrogen atom and R 3 is the formula: 16],
で表される基である第〔25〕項記載の方法、 The method of the [25], wherein a group represented by the,
〔39〕R が式【化17】 [39] R 2 is the formula: 17]
で表される基およびR が水素原子である第〔25〕項記載の方法、 The method of the [25], wherein in the group and R 3 represented a hydrogen atom,
〔40〕mが1、 [40] m is 1,
が4−トリフルオロメチル、 R 1 is 4-trifluoromethyl,
が式【化18】 R 2 is the formula: 18]
で表される基、およびR が水素原子である第〔25〕項記載の方法、および〔41〕HER2チロシンキナーゼ阻害薬が(i)1−(4−{4−[(2−{(E)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メトキシ]フェニル}ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール、(ii)1−(3−{3−[(2−{(E)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メトキシ]フェニル}プロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール、(iii)3−(1−{4−[4−({2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メトキシ)フェニル]ブチル}−1H−イミダゾール A group represented by, and the method of the [25], wherein R 3 is a hydrogen atom, and [41] HER2 tyrosine kinase inhibitors (i) 1- (4- {4 - [(2 - {( E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] phenyl} butyl)-1H-1,2,3-triazole, (ii) 1- (3- {3 - [(2 - {(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] phenyl} propyl)-1H-1 , 2,3-triazole, (iii) 3- (1- {4- [4 - ({2 - [(E) -2- (2,4- difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole -4 - yl} methoxy) phenyl] butyl}-1H-imidazole −2−イル)−1,2−プロパンジオールもしくはその塩またはそのプロドラッグである第〔25〕項記載の方法を提供する。 2-yl) -1,2-propanediol or a method of the [25], wherein a salt thereof or a prodrug thereof.
【0007】 [0007]
本発明の癌の予防・治療方法(A)は、ErbB−2(HER2)を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする。 Prevention and treatment method for cancer of the present invention (A) is characterized by blocking the information signal of the epidermal growth factor receptor multimeric family by selectively inhibiting the ErbB-2 (HER2).
上皮増殖因子受容体ファミリーとしては、EGFR(HER1)、ErbB−2(HER2)、ErbB−3(HER3)、ErbB−4(HER4)が挙げられる。 The epidermal growth factor receptor family, EGFR (HER1), ErbB-2 (HER2), ErbB-3 (HER3), ErbB-4 (HER4) and the like.
ErbB−2(HER2)と上皮増殖因子受容体ファミリーとの多量体としては、▲1▼ErbB−2(HER2)と▲2▼EGFR(HER1)、ErbB−3(HER3)およびErbB−4(HER4)から選ばれる上皮増殖因子受容体ファミリーとのヘテロ二量体が好ましい。 The multimers of ErbB-2 and (HER2) and epidermal growth factor receptor family, ▲ 1 ▼ ErbB-2 (HER2) and ▲ 2 ▼ EGFR (HER1), ErbB-3 (HER3) and ErbB-4 (HER4 ) heterodimer of the epidermal growth factor receptor family selected from is preferred.
情報シグナルの遮断としては、例えば、ErbB−2(HER2)と上皮増殖因子受容体ファミリーとの多量体の形成阻害などが挙げられる。 The blocking of the information signal, for example, like multimer formation inhibition between ErbB-2 (HER2) and epidermal growth factor receptor family.
ErbB−2(HER2)を選択的に阻害する手段としては、ErbB−2(HER2)を選択的に阻害できる方法であれば特に限定されないが、例えば、ErbB−2(HER2)に特異的な抗体(ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体)、ErbB−2(HER2)の選択的阻害薬、ErbB−2(HER2)の発現抑制薬、ErbB−2(HER2)遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ErbB−2(HER2)遺伝子のプロモーター活性を阻害する物質などを用いるのがよい。 As means for selectively inhibit ErbB-2 (HER2), is not particularly limited as long as it is a method capable of selectively inhibiting ErbB-2 (HER2), for example, antibodies specific for ErbB-2 (HER2) (polyclonal antibodies, monoclonal antibodies), selective inhibitors of ErbB-2 (HER2), the expression inhibitor of the ErbB-2 (HER2), ErbB-2 (HER2) antisense oligonucleotides to the gene, ErbB-2 (HER2) it is preferable to use a like substance which inhibits the promoter activity of the gene.
【0008】 [0008]
さらに好ましくは、ErbB−2(HER2)を選択的に阻害する手段としては、 More preferably, the means for selectively inhibiting the ErbB-2 (HER2),
(1)HER2チロシンキナーゼ阻害薬を投与すること、 (1) administering the HER2 tyrosine kinase inhibitor,
(2)ErbB−2(HER2)の細胞外部位の阻害薬を投与すること、 (2) ErbB-2 administering an inhibitor of extracellular site of (HER2),
(3)HER2チロシンキナーゼ阻害薬と抗HER2抗体とを併用して投与すること、などが挙げられる。 (3) it is administered in combination with a HER2 tyrosine kinase inhibitor and an anti-HER2 antibody, and the like.
HER2チロシンキナーゼ阻害薬としては、例えば、後述する化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが用いられる。 The HER2 tyrosine kinase inhibitor, such as Compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof to be described later is used.
ErbB−2(HER2)の細胞外部位の阻害薬としては、HER2受容体アンタゴニスト、抗HER2抗体などが用いられる。 The inhibitor of extracellular site of ErbB-2 (HER2), HER2 receptor antagonists, such as anti-HER2 antibody is used.
抗HER2抗体としては、例えば、トラスツズマブ(Trastuzumab;ハーセプチン(商標))などが用いられる。 The anti-HER2 antibody, for example, trastuzumab (Trastuzumab; Herceptin (TM)) and the like.
【0009】 [0009]
本発明の予防・治療方法(A)は、ErbB−2(HER2)を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することができるので、哺乳動物(例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等)の癌(例えば、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、結腸癌、大腸癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌、脳腫瘍、神経鞘腫、直腸癌、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、AIDSに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病など) Prevention and treatment methods of the present invention (A), since it is possible to block the information signal multimers of epidermal growth factor receptor family by selective inhibition of ErbB-2 (HER2), mammals (e.g. , humans, horses, cows, dogs, cats, rats, mice, rabbits, pigs, cancer monkey, etc.) (e.g., breast cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, lung cancer, colon cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, duodenal cancer, tongue, pharynx cancer, brain, schwannoma, rectal cancer, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, liver cancer, kidney cancer, bile duct cancer, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, bladder cancer, skin cancer , hemangioma, malignant lymphoma, malignant melanoma, thyroid cancer, bone tumor, hemangioma, angiofibroma, retina sarcoma, penile cancer, childhood solid cancer, Kaposi's sarcoma, Kaposi's sarcoma caused by AIDS, maxillary sinus tumor, fibrous histiocytoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, leukemia, etc.) 予防・治療方法として有用である。 It is useful as a prophylactic or therapeutic method.
また、本発明の方法は、HER2を特異的に阻害することができるので、癌の薬剤耐性化やホルモン非依存化を遅延または阻止することができる。 The method of the present invention, it is possible to specifically inhibit HER2, can delay or prevent drug resistance reduction and hormone independent of cancer.
さらに、本発明の予防・治療方法(A)を実施することにより、 Furthermore, by implementing the prevention and treatment methods of the present invention (A),
(1)癌の薬剤耐性獲得を阻害することができる(本発明の方法(B))、 (1) capable of inhibiting the acquisition of drug resistance of cancer (the method of the present invention (B)),
(2)癌の転移を阻害することができる(本発明の方法(C1))、 (2) capable of inhibiting the metastasis of cancer (the method of the present invention (C1)),
(3)癌のリンパ節への転移を阻害することができる(本発明の方法(C2))。 (3) capable of inhibiting metastasis to lymph node cancer (the method of the invention (C2)).
【0010】 [0010]
本発明の方法(D)は、ErbB−2(HER2)のダウンレギュレーションを起こさず、かつ免疫機構を介さずに、ErbB−2(HER2)を阻害することによって、癌を予防・治療する方法である。 The method of the present invention (D) is not cause down-regulation of ErbB-2 (HER2), and not through the immune system by inhibiting the ErbB-2 (HER2), a method of preventing and treating cancer is there.
ErbB−2(HER2)のダウンレギュレーションとは、細胞膜上のHER2分子にリガンドや抗体またはそれに類するものの結合など刺激や細胞のたん白質分解系の活性化などにより、HER2分子が細胞内に取込まれ細胞膜上のHER2分子が減少することをいう。 The downregulation of ErbB-2 (HER2), due activation of binding such protein degradation system stimulation and cells that the HER2 molecule on the cell membrane like ligands and antibodies or its, HER2 molecule is taken into cells refers to the HER2 molecule on the cell membrane is reduced.
免疫機構を介さずとは、生体内のあらゆる免疫応答反応を起こさないという意味である。 The not through the immune system, which means that does not cause any immune response reaction in the living body.
このようにErbB−2(HER2)のダウンレギュレーションを起こさず、かつ免疫機構を介さない手段としては、ErbB−2(HER2)のチロシンキナーゼ活性の阻害やErbB−2(HER2)がそれ自身を含むHERファミリー蛋白質との二量体形成をリガンド結合阻害などにより阻害する方法などが挙げられる。 Thus without causing downregulation of ErbB-2 (HER2), and as a means not through the immune system, ErbB-2 (HER2) inhibitors and tyrosine kinase activity of ErbB-2 (HER2) includes its own dimerization of HER family proteins and a method of inhibiting the like ligand binding inhibition and the like.
本発明の方法(D)によれば、効率良く、前記の癌を予防・治療することができる。 According to the method of the present invention (D), it can be efficiently preventing and treating the cancer.
【0011】 [0011]
本発明の方法(E)は、ErbB−2(HER2)を選択的に阻害することにより対応するAdaptor蛋白のErbB−2(HER2)への関与を阻止し、上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することによって、癌を退縮させる方法である。 The method of the present invention (E) is to prevent the involvement of the ErbB-2 corresponding Adaptor protein (HER2) by selectively inhibiting the ErbB-2 (HER2), multimers of epidermal growth factor receptor family by blocking the information signal, a method for regression of cancer.
ErbB−2(HER2)を選択的に阻害する手段としては、本発明の予防・治療方法(A)で説明したとおりであり、特に、後述する化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグを投与する方法などが用いられる。 As means for selectively inhibit ErbB-2 (HER2), are as described in the prevention and treatment methods of the present invention (A), in particular, administration of a compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof to be described later and a method in which is used.
対応するAdaptor蛋白としては、Grb2、shc、ホスファチジルイノシトール3リン酸キナーゼ(p85)などが挙げられる。 The corresponding Adaptor protein, Grb2, shc, phosphatidylinositol 3-phosphate kinase (p85), and the like.
対応するAdaptor蛋白のErbB−2(HER2)への関与としては、リン酸化チロシン部位への結合などが挙げられる。 The involvement of the ErbB-2 corresponding Adaptor protein (HER2), and the like binding to the phosphorylated tyrosine sites.
このように、ErbB−2(HER2)を選択的に阻害することにより、対応するAdaptor蛋白のErbB−2(HER2)への結合が阻止され、上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルが遮断される。 Thus, by selectively inhibiting the ErbB-2 (HER2), binding to ErbB-2 corresponding Adaptor protein (HER2) is blocked, the information signal multimers of epidermal growth factor receptor family It is cut off.
上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルの遮断とは、前記の本発明の予防・治療方法(A)で説明したとおりである。 The blocking of the information signal multimers of epidermal growth factor receptor family is as described in the prevention and treatment methods of the present invention (A).
本発明の方法(E)によれば、効率良く、癌を退縮させることができ、癌を効果的に治療することができる。 According to the method of the present invention (E), efficiently, cancer can cause regression of, it is possible to treat cancer effectively.
【0012】 [0012]
本発明の方法(F)は、ErbB−2(HER2)を阻害することによって、対応するAdaptor蛋白のErbB−3(HER3)への関与を阻止し、HER2−HER3二量体からの情報シグナルの発生を抑制する方法である。 The method of the present invention (F) by inhibiting the ErbB-2 (HER2), to prevent the involvement of the ErbB-3 corresponding Adaptor protein (HER3), the information signals from HER2-HER3 dimers it is a method of suppressing the occurrence.
ErbB−2(HER2)を阻害する手段としては、ErbB−2(HER2)を阻害できる方法であれば特に限定されないが、例えば、ErbB−2(HER2)に対する抗体(ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体)、ErbB−2(HER2)阻害薬、ErbB−2(HER2)の発現抑制薬、ErbB−2(HER2)遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ErbB−2(HER2)遺伝子のプロモーター活性を阻害する物質などを用いるのがよい。 As means for inhibiting ErbB-2 and (HER2), it is not particularly limited as long as it is a method capable of inhibiting the ErbB-2 (HER2), for example, antibodies against ErbB-2 (HER2) (polyclonal antibodies, monoclonal antibodies), ErbB -2 (HER2) inhibitors, expression inhibitor of ErbB-2 (HER2), ErbB-2 (HER2) antisense oligonucleotides to the gene, ErbB-2 (HER2) or the like for a substance that inhibits the promoter activity of the gene good.
さらに好ましくは、ErbB−2(HER2)を阻害する手段としては、 More preferably, the means for inhibiting the ErbB-2 (HER2),
(1)HER2チロシンキナーゼ阻害薬を投与すること、 (1) administering the HER2 tyrosine kinase inhibitor,
(2)ErbB−2(HER2)の細胞外部位の阻害薬を投与すること、 (2) ErbB-2 administering an inhibitor of extracellular site of (HER2),
(3)HER2チロシンキナーゼ阻害薬と抗HER2抗体とを併用して投与すること、などが挙げられる。 (3) it is administered in combination with a HER2 tyrosine kinase inhibitor and an anti-HER2 antibody, and the like.
HER2チロシンキナーゼ阻害薬としては、例えば、後述する化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが用いられる。 The HER2 tyrosine kinase inhibitor, such as Compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof to be described later is used.
対応するAdaptor蛋白としては、前記と同様のものが挙げられる。 The corresponding Adaptor proteins include those similar to the aforementioned.
対応するAdaptor蛋白のErbB−3(HER3)への関与としては、ホスファチジルイノシトール3リン酸キナーゼ(p85)、shc、Grb7などが挙げられる。 The involvement in ErbB-3 corresponding Adaptor protein (HER3), phosphatidylinositol 3-phosphate kinase (p85), and the like shc, Grb7.
このように、ErbB−2(HER2)を阻害することにより、対応するAdaptor蛋白のErbB−3(HER4)への関与が阻止され、HER2−HER3二量体からの情報シグナルの発生が抑制される。 Thus, by inhibiting ErbB-2 (HER2), is prevented from involvement in ErbB-3 corresponding Adaptor protein (HER4), the generation of information signals from HER2-HER3 dimers is inhibited .
HER2−HER3二量体からの情報シグナルとしては、細胞増殖シグナル、細胞死抵抗シグナル(生存シグナル)、細胞遊走シグナル、血管新生誘導シグナルなどが挙げられる。 The information signals from HER2-HER3 dimers, mitogenic signals, cell death resistance signals (survival signal), cell migration signal, such as angiogenesis-inducing signals and the like.
本発明の方法(F)によれば、効率良くHER2−HER3二量体からの情報シグナルの発生を抑制することができるので、前記の癌を効果的に予防・治療することができる。 According to the method of the present invention (F), it is possible to suppress the generation of information signals from efficiently HER2-HER3 dimers, can prevent and treat the cancer effectively.
【0013】 [0013]
本発明の方法(G)は、ホルモン依存性癌の患者に対して、選択的ErbB−2(HER2)阻害剤を投与することを特徴とするホルモン非依存性癌への移行を遅延または阻止する方法である。 The method of the present invention (G) is, for patients with hormone-dependent cancers, delay or prevent the transition to hormone independent cancer, which comprises administering a selective ErbB-2 (HER2) inhibitors it is a method.
ホルモン依存性癌としては、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌などが挙げられる。 The hormone-dependent cancers, breast cancer, prostate cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, uterine cervix cancer.
選択的ErbB−2(HER2)阻害剤としては、例えば、ErbB−2(HER2)に特異的な抗体(ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体)、ErbB−2(HER2)の選択的阻害薬、ErbB−2(HER2)の発現抑制薬、ErbB−2(HER2)遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ErbB−2(HER2)遺伝子のプロモーター活性を阻害する物質などが用いられ、特に、後述する化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが好ましい。 The selective ErbB-2 (HER2) inhibitors, e.g., antibodies specific for ErbB-2 (HER2) (polyclonal antibodies, monoclonal antibodies), selective inhibitors of ErbB-2 (HER2), ErbB-2 ( expression inhibitor of HER2), ErbB-2 (HER2) antisense oligonucleotides to the gene, ErbB-2 (HER2) such as a substance that inhibits the promoter activity of the gene is used, in particular, corresponding groups in the compounds (I) or a salt thereof or such prodrug is preferred.
本発明の方法(G)によれば、ホルモン依存性癌からホルモン非依存性癌への移行を遅延または阻止することができるので、前記のホルモン依存性癌を効果的に予防・治療することができる。 According to the method of the present invention (G), since the transition from hormone-dependent cancer to hormone-independent cancer can be delayed or prevented, that preventing and treating the above hormone-dependent cancers effectively it can.
【0014】 [0014]
本発明の方法(H)は、ホルモン非依存性癌の患者に対して、選択的ErbB−2(HER2)阻害剤を投与し、癌細胞をホルモン依存性とした後、他の抗癌剤および/またはホルモン療法剤を当該患者に投与することを特徴とする癌の治療方法である。 The method of the present invention (H), relative to hormone-independent cancer patients, administration of selective ErbB-2 (HER2) inhibitors, after cancer cells and hormone dependent, the other anticancer agent and / or hormone therapy agents is a method of treating cancer, which comprises administering to said patient.
ホルモン非依存性癌としては、前記と同様のものが挙げられる。 The hormone-dependent cancers, are the same as those described above.
選択的ErbB−2(HER2)阻害剤としては、本発明の方法(G)と同様のものが用いられ、特に後述する化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが好ましい。 The selective ErbB-2 (HER2) inhibitors, similar to the method of the present invention (G) is used, such as in particular described compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof are preferred.
他の抗癌剤としては、選択的ErbB−2(HER2)阻害剤以外の種々の抗癌剤が用いられる。 Other anti-cancer agents, various anti-cancer agents other than the selective ErbB-2 (HER2) inhibitor is used. 具体的には、後述する抗癌剤(例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤)などが用いられる。 Specifically, described below anticancer (e.g., chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, or pharmaceutical agents inhibiting the action of cell growth factors and their receptors), etc. are used.
ホルモン療法剤としては、後述するホルモン療法剤などが用いられる。 Hormonal therapy agents, such as described below hormone therapy agents.
抗癌剤の投与量は、後述する化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグの投与量と同様である。 The dose of the anticancer agent is the same as the dose of compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof to be described later.
本発明の方法(H)によれば、選択的ErbB−2(HER2)阻害剤の投与により、いったん癌細胞をホルモン依存性とすることができるので、その後、他の抗癌剤および/またはホルモン療法剤をさらに投与することにより、前記のホルモン非依存性癌を効果的に予防・治療することができる。 According to the method of the present invention (H), by administration of a selective ErbB-2 (HER2) inhibitors, once because the cancer cells can be hormone-dependent, then, the other anticancer agent and / or hormonal therapy agent further by administering, can be effectively prevent and treat the hormone independent cancer.
上皮増殖因子受容体ファミリーに属す受容体を測定する方法としては、例えば、遺伝子診断または抗体による診断などが用いられる。 As a method of measuring the receptor that belongs to the epidermal growth factor receptor family, such as diagnosis by genetic diagnosis or antibody is used.
遺伝子診断には、DNA診断およびmRNA診断があるが、いずれの場合も前記した上皮増殖因子受容体ファミリーに属す受容体をコードするDNAまたはRNAをプローブとして用いて行うことができる。 Genetic diagnosis, there is a DNA diagnosis and mRNA diagnostics can be performed using the DNA or RNA encoding a receptor in either case belonging to the epidermal growth factor receptor family described above as a probe.
前記プローブとしては、ゲノムDNA、ゲノムDNAライブラリー、各種細胞・組織由来のcDNA、各種細胞・組織由来のcDNAライブラリー由来のDNAまたはこれらより作成したRNA、また合成DNAや合成RNAのいずれでもよい。 As the probe, genomic DNA, genomic DNA library, cDNA derived from various cells and tissues, various cells and tissues derived from a cDNA library derived from DNA or RNA was prepared from these, also may be any synthetic DNA and synthetic RNA . ライブラリーに使用するベクターは、バクテリオファージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであってもよい。 The vector used for the library, a bacteriophage, plasmid, cosmid, may be any and phagemid. また、細胞・組織よりtotalRNAまたはmRNA画分を調製したものを用いて直接Reverse TranscriptasePolymerase Chain Reaction(以下、RT−PCR法と略称する)によって増幅することもできる。 Also, directly with that prepared the totalRNA or mRNA fraction from the cells and tissues Reverse transcriptase Chain Reaction (hereinafter, abbreviated as RT-PCR) by amplification can be carried out.
前記上皮増殖因子受容体ファミリーに属す受容体のプローブとしては、具体的には、HER2をコードするDNA(ネイチャー,第319巻,230〜234頁(1986年))、HER3をコードするDNA(プロシージングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシイズ・オブ・ユーエスエー,第86巻,9193〜9197頁(1989年))、 The probe of receptors belonging to the epidermal growth factor receptor family, specifically, DNA encoding HER2 (Nature, 319, pp 230-234 (1986)), DNA encoding HER3 (Pro Shijinguzu of the National Academy of Saienshiizu of USA, 86, pp. 9193-9197 (1989)),
HER4をコードするDNA(プロシージングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシイズ・オブ・ユーエスエー,第90巻,1746〜1750頁(1993年))などが用いられる。 DNA encoding the HER4 (professional sheathing's of the National Academy of Saienshiizu Of USA, the first 90, pp. 1746-1750 (1993)) and the like can be used.
上皮増殖因子受容体ファミリーに属す受容体のプローブは、癌細胞に発現している受容体をコードするDNAまたはmRNAの異常(遺伝子異常)を検出することができるので、例えば、該DNAまたはmRNAの欠失、増幅、組換え(遺伝子融合)、損傷、突然変異あるいは発現低下や発現過多などの遺伝子診断を行うことができる。 Probe receptors belonging to the epidermal growth factor receptor family, it is possible to detect abnormality of the DNA or mRNA encoding the receptor is expressed on cancer cells (gene abnormality), for example, of the DNA or mRNA deletion, amplification, recombination (gene fusion), it is possible to perform damage, genetic diagnosis of mutations or decreased expression overexpression.
遺伝子診断は、例えば、自体公知のサザンハイブリダイゼーション、FISH(fluorecence in situ hybridization)、ノーザンハイブリダイゼーション、PCR−SSCP法(ゲノミックス(Genomics),第5巻,874〜879頁(1989年)、プロシージングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシイズ・オブ・ユーエスエー(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America),第86巻,2766〜2770頁(1989年))、DNAチップ法、DNAアレイ法などにより実施することができる。 Gene diagnosis, for example, known per se of Southern hybridization, FISH (fluorecence in situ hybridization), Northern hybridization, PCR-SSCP method (Genomics (Genomics), Vol. 5, pp. 874-879 (1989), professional sheathing 's of the National Academy of Saienshiizu of USA (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America), 86, pp. 2766-2770 (1989)), DNA chip method , it can be carried out by a DNA array method.
抗体による診断は、前記の上皮増殖因子受容体に対する抗体を用いて行うことができる。 Diagnosis by antibodies can be performed using an antibody against epidermal growth factor receptor of the. 当該抗体は、前記の上皮増殖因子受容体を認識し得る抗体であれば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体の何れであってもよい。 The antibody, if antibodies capable of recognizing the epidermal growth factor receptor of the polyclonal antibody may be either a monoclonal antibody. 抗体は、アミノ酸配列、タンパク修飾、立体構造など認識する事ができるので、例えば、リン酸化、アセチル化、糖鎖付加など該増殖因子受容体のタンパク修飾状態の変化、あるいはアミノ酸変異、立体構造など該増殖因子受容体のタンパク修飾を伴なわない構造変化を認識し得る抗体なども用いることができる。 Antibodies, amino acid sequences, protein modification, since it is possible to recognize such conformation, for example, phosphorylation, acetylation, changes in protein modification state of the growth factor receptors, such as glycosylation or amino acid mutations, conformation etc. antibodies, etc. may also be used capable of recognizing structural changes that do not accompanied protein modification of the growth factor receptor.
当該抗体としては、公知の抗体(例えば、抗HER2抗体であるトラスツズマブ)を用いることもできるし、前記の上皮増殖因子受容体を抗原として用いて、自体公知の抗体または抗血清の製造法に従って製造することができる。 As the antibodies, a known antibody (e.g., trastuzumab an anti-HER2 antibody) can either be used, by using the epidermal growth factor receptor of the as antigens, manufactured by publicly known methods for manufacturing antibodies or antisera can do.
抗体による診断は、例えば、自体公知のウエスタンブロッティングや免疫組織学染色法、エライザ法などにより実施することができる。 Diagnosis by the antibody can be performed by, Western blotting and immunohistochemistry staining can be carried out by such ELISA method.
〔モノクローナル抗体の作製〕 Preparation of monoclonal antibody]
(a)モノクロナール抗体産生細胞の作製増殖因子は、哺乳動物に対して投与により抗体産生が可能な部位にそれ自体あるいは担体、希釈剤とともに投与される。 (A) Preparation growth factor monoclonal antibody-producing cells per se or carrier site where the production of antibody is possible by administration to a mammal, are administered with a diluent. 投与に際して抗体産生能を高めるため、完全フロイントアジュバントや不完全フロイントアジュバントを投与してもよい。 In order to potentiate the antibody productivity upon the administration, it may be administered a complete Freund's adjuvant or incomplete Freund's adjuvant. 投与は通常2〜6週毎に1回ずつ、計2〜10回程度行なわれる。 Administration usually once every 2 to 6 weeks and 2 to 10 times in total. 用いられる哺乳動物としては、例えば、サル、ウサギ、イヌ、モルモット、マウス、ラット、ヒツジ、ヤギが挙げられるが、マウスおよびラットが好ましく用いられる。 Mammals to be used include monkeys, rabbits, dogs, guinea pigs, mice, rats, sheep, goats, mice and rats being preferred.
モノクローナル抗体産生細胞の作製に際しては、抗原を免疫された温血動物、例えば、マウスから抗体価の認められた個体を選択し最終免疫の2〜5日後に脾臓またはリンパ節を採取し、それらに含まれる抗体産生細胞を骨髄腫細胞と融合させることにより、モノクローナル抗体産生ハイブリドーマを調製することができる。 In the preparation of monoclonal antibody-producing cells, a warm-blooded animal immunized with an antigen, for example, the spleen or lymph node is collected after 2 to 5 days for the selected final immunization individuals observed from a mouse antibody titer, their the antibody-producing cells contained by fusion with myeloma cells to give monoclonal antibody-producing hybridomas. 抗血清中の抗体価の測定は、例えば、後記の標識化増殖因子と抗血清とを反応させたのち、抗体に結合した標識剤の活性を測定することにより行なうことができる。 Measurement of the antibody titer in antisera may, for example, by reacting a later labeled growth factors and anti-serum can be performed by measuring the activity of the labeling agent bound to the antibody. 融合操作は既知の方法、例えば、ケーラーとミルスタインの方法〔ネイチャー(Nature)、256巻、495頁(1975年)〕に従い実施することができる。 The fusion known methods, for example, Kohler and Milstein method can be performed in accordance with [Nature (Nature), 256, 495 (1975)]. 融合促進剤としては、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)やセンダイウィルスなどが挙げられるが、好ましくはPEGが用いられる。 Examples of the fusion accelerator are polyethylene glycol (PEG), Sendai virus and the like, preferably PEG is used.
骨髄腫細胞としては、例えば、NS−1、P3U1、SP2/0などが挙げられるが、P3U1が好ましく用いられる。 Examples of the myeloma cells, NS-1, P3U1, SP2 / 0, etc. In particular, P3U1 is preferably employed. 用いられる抗体産生細胞(脾臓細胞)数と骨髄腫細胞数との好ましい比率は1:1〜20:1程度であり、PEG(好ましくは、PEG1000〜PEG6000)が10〜80%程度の濃度で添加され、約20〜40℃、好ましくは約30〜37℃で約1〜10分間インキュベートすることにより効率よく細胞融合を実施できる。 A preferred ratio between antibody-producing cells (spleen cells) to the number of myeloma cells to be used 1: 1 to 20: is about 1, PEG (preferably, PEG 1000 to PEG 6000) is added in a concentration of approximately 10% to 80% is about 20 to 40 ° C., preferably be carried, an efficient cell fusion by incubating at about 30 to 37 ° C. to about 1 to 10 minutes.
モノクローナル抗体産生ハイブリドーマのスクリーニングには種々の方法が使用できるが、例えば、増殖因子を直接あるいは担体とともに吸着させた固相(例、マイクロプレート)にハイブリドーマ培養上清を添加し、次に放射性物質や酵素などで標識した抗免疫グロブリン抗体(細胞融合に用いられる細胞がマウスの場合、抗マウス免疫グロブリン抗体が用いられる)またはプロテインAを加え、固相に結合したモノクローナル抗体を検出する方法、抗免疫グロブリン抗体またはプロテインAを吸着させた固相にハイブリドーマ培養上清を添加し、放射性物質や酵素などで標識した増殖因子を加え、固相に結合したモノクローナル抗体を検出する方法などが挙げられる。 Although the screening of monoclonal antibody-producing hybridoma Various methods can be used, for example, a solid phase (e.g., microplate) adsorbed growth factor either directly or with a carrier the hybridoma culture supernatant was added to Ya then radioactive material (when the cells used for the cell fusion are those of mouse, anti-mouse immunoglobulin antibody is used) anti-immunoglobulin antibody labeled with an enzyme or protein a and detecting the monoclonal antibody bound to the solid phase, the anti-immune It was added hybridoma culture supernatant to a solid phase adsorbed with an immunoglobulin antibody or protein a, a growth factor that has been labeled with a radioactive substance or an enzyme is added, and a method of detecting a monoclonal antibody bound to the solid phase.
モノクローナル抗体の選別は、自体公知あるいはそれに準じる方法に従って行なうことができるが、通常はHAT(ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン)を添加した動物細胞用培地などで行なうことができる。 The monoclonal antibody can be carried out according to publicly known methods or their modifications can typically be performed HAT (hypoxanthine, aminopterin, thymidine) in such a medium for animal cells added. 選別および育種用培地としては、ハイブリドーマが生育できるものならばどのような培地を用いても良い。 Selection and breeding medium, any medium may be used so far as hybridoma is able to grow. 例えば、1〜20%、好ましくは10〜20%の牛胎児血清を含むRPMI1640培地、1〜10%の牛胎児血清を含むGIT培地(和光純薬工業(株))またはハイブリドーマ培養用無血清培地(SFM−101、日水製薬(株))などを用いることができる。 For example, 1-20%, preferably RPMI1640 medium containing 10-20% fetal bovine serum, GIT medium (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), a serum free medium for hybridoma culture containing 1-10% fetal bovine serum (SFM-101, Nissui Pharmaceutical Co.) and the like can be used. 培養温度は、通常20〜40℃、好ましくは約37℃である。 The culture temperature is usually 20 to 40 ° C., preferably about 37 ° C.. 培養時間は、通常5日〜3週間、好ましくは1週間〜2週間である。 Culture time is usually 5 days to 3 weeks, preferably 1 to 2 weeks. 培養は、通常5%炭酸ガス下で行なうことができる。 Culturing can be carried out normally in 5% CO 2. ハイブリドーマ培養上清の抗体価は、上記の抗血清中の抗体価の測定と同様にして測定できる。 Antibody titer of hybridoma culture supernatant can be measured in the same manner as for the determination of serum antibody titer described above.
(b)モノクロナール抗体の精製モノクローナル抗体の分離精製は、通常のポリクローナル抗体の分離精製と同様に免疫グロブリンの分離精製法〔例、塩析法、アルコール沈殿法、等電点沈殿法、電気泳動法、イオン交換体(例、DEAE)による吸脱着法、超遠心法、ゲルろ過法、抗原結合固相またはプロテインAあるいはプロテインGなどの活性吸着剤により抗体のみを採取し、結合を解離させて抗体を得る特異的精製法〕に従って行なうことができる。 (B) separation and purification of the purified monoclonal antibody of a monoclonal antibody separation and purification of immunoglobulin separation and purification methods similar conventional polyclonal antibody [for example, salting-out, alcohol precipitation, isoelectric point precipitation, electrophoresis Law, ion exchangers (eg, DEAE) adsorption and desorption, ultracentrifugation, gel filtration, and collecting only an antibody with an activated adsorbent such as an antigen-binding solid phase or protein a or protein G, by dissociating the binding antibody can be performed according to specific purification method] obtained.
〔ポリクローナル抗体の作製〕 [Preparation of polyclonal antibody]
本発明のポリクローナル抗体は、それ自体公知あるいはそれに準じる方法にしたがって製造することができる。 Polyclonal antibodies of the present invention can be prepared according to publicly known methods or their modifications thereto. 例えば、免疫抗原(増殖因子)とキャリアー蛋白質との複合体をつくり、上記のモノクローナル抗体の製造法と同様に哺乳動物に免疫を行ない、該免疫動物から増殖因子に対する抗体含有物を採取して、抗体の分離精製を行なうことにより製造できる。 For example, a complex of immunogen (growth factor) and a carrier protein, performs immunized similarly mammals for the production of the monoclonal antibody, was collected containing the antibody to the growth factor from the immunized animal, It can be prepared by separation and purification of the antibody.
哺乳動物を免疫するために用いられる免疫抗原とキャリアー蛋白質との複合体に関し、キャリアー蛋白質の種類およびキャリアーとハプテンとの混合比は、キャリアーに架橋させて免疫したハプテンに対して抗体が効率良くできれば、どの様なものをどの様な比率で架橋させてもよいが、例えば、ウシ血清アルブミン、ウシサイログロブリン、キーホール・リンペット・ヘモシアニン等を重量比でハプテン1に対し、約0.1〜20、好ましくは約1〜5の割合でカプルさせる方法が用いられる。 In the complex of immunogen and carrier protein used to immunize a mammal, the mixing ratio of the type and carrier and hapten carrier protein, if the antibody is efficiently produced to the hapten immunized by crosslinking to the carrier , what kind of thing may be crosslinked by any such ratio. for example, with respect to hapten 1 bovine serum albumin, bovine thyroglobulin, keyhole limpet hemocyanin, etc. in a weight ratio of about 0.1 to 20 , preferably a method for the couple is used in about 1-5 ratio.
また、ハプテンとキャリアーのカプリングには、種々の縮合剤を用いることができるが、グルタルアルデヒドやカルボジイミド、マレイミド活性エステル、チオール基、ジチオビリジル基を含有する活性エステル試薬等が用いられる。 Further, the coupling of a carrier to hapten, can be used A variety of condensation agents, glutaraldehyde or carbodiimide, maleimide active ester, thiol groups, activated ester reagents containing dithiopyridyl group are used.
縮合生成物は、温血動物に対して、抗体産生が可能な部位にそれ自体あるいは担体、希釈剤とともに投与される。 The condensation product is to warm-blooded animals either solely or together with carriers or diluents to the site that can produce the antibody by the administration with a diluent. 投与に際して抗体産生能を高めるため、完全フロイントアジュバントや不完全フロイントアジュバントを投与してもよい。 In order to potentiate the antibody productivity upon the administration, it may be administered a complete Freund's adjuvant or incomplete Freund's adjuvant. 投与は、通常約2〜6週毎に1回ずつ、計約3〜10回程度行なうことができる。 Administration is usually made once every about 2 to 6 weeks, it is possible to perform a total of about about 3-10 times. ポリクローナル抗体は、上記の方法で免疫された哺乳動物の血液、腹水など、好ましくは血液から採取することができる。 Polyclonal antibodies the blood of mammals immunized by the above method, ascites, etc., preferably it can be collected from the blood.
抗血清中のポリクローナル抗体価の測定は、上記の血清中の抗体価の測定と同様にして測定できる。 The polyclonal antibody titer in antiserum can be measured in the same manner as the antibody titer measured in the above serum. ポリクローナル抗体の分離精製は、上記のモノクローナル抗体の分離精製と同様の免疫グロブリンの分離精製法に従って行なうことができる。 Separation and purification of the polyclonal antibody can be performed according to separation and purification methods of the same immunoglobulin separation and purification of monoclonal antibodies described hereinabove.
抗体は、前記増殖因子を特異的に認識することができるので、被検液中の増殖因子をサンドイッチ免疫測定法などによって定量することができる。 Antibodies can recognize specifically the growth factor, a growth factor in the test fluid can be quantified by such as sandwich immunoassay. 例えば、 For example,
(i)抗体と、被検液および標識化増殖因子とを競合的に反応させ、該抗体に結合した標識化増殖因子の割合を測定するか、または(ii)被検液と担体上に不溶化した抗体および標識化された抗体とを同時あるいは連続的に反応させたのち、不溶化担体上の標識剤の活性を測定することによって、増殖因子の定量法を行う。 (I) an antibody, competitively reacted with a test fluid and a labeled growth factor, or measures the proportion of bound labeled growth factor antibody, or (ii) insoluble in a test fluid and the carrier After the was the antibody and labeled antibody allowed to simultaneously or continuously reacting, by measuring the activity of the labeling agent on the insoluble carrier, it performs determination of growth factors.
上記(ii)においては、一方の抗体が増殖因子のN端部を認識する抗体で、他方の抗体が増殖因子のC端部に反応する抗体であることが好ましい。 In the above (ii), recognizing the N-terminal region of one antibody is growth factor antibodies, it is preferred the other antibody is an antibody that reacts with the C-terminal portion of the growth factor.
増殖因子に対するモノクローナル抗体(以下、モノクローナル抗体と称する場合がある)を用いて増殖因子の測定を行なえるほか、組織染色等による検出を行なうこともできる。 Monoclonal antibodies to growth factors other perform the measurement of the growth factors with (hereinafter, sometimes referred to as the monoclonal antibody) can also be detected by tissue staining or the like. これらの目的には、抗体分子そのものを用いてもよく、また、抗体分子のF(ab') 、Fab'、あるいはFab画分を用いてもよい。 For these purposes, an antibody molecule itself may be used, also, of the antibody molecule F (ab ') 2, Fab ', or may be used Fab fractions. 増殖因子に対する抗体を用いる測定法は、特に制限されるべきものではなく、被測定液中の抗原量(例えば、増殖因子の蛋白質量)に対応した抗体、抗原もしくは抗体−抗原複合体の量を化学的または物理的手段により検出し、これを既知量の抗原を含む標準液を用いて作製した標準曲線より算出する測定法であれば、いずれの測定法を用いてもよい。 Determination methods using antibodies to growth factors is not intended to be particularly limited, the amount antigen to be measured fluid (e.g., amount of protein growth factors) antibody corresponding to the antigen or antibody - the amount of antigen complex detected by chemical or physical means, which if measurement for calculating a standard curve prepared using standard solutions containing known amounts of antigen may be either of the measurement methods. 例えば、ネフロメトリー、競合法、イムノメトリック法およびサンドイッチ法が好適に用いられるが、感度、特異性の点で、後に記載するサンドイッチ法を用いるのが特に好ましい。 For example, nephelometry, the competitive method, immunometric method and sandwich method are suitably used, in terms of sensitivity and specificity, particularly preferable to use a sandwich method described later.
標識物質を用いる測定法に用いられる標識剤としては、例えば、放射性同位元素、酵素、蛍光物質、発光物質などが用いられる。 Examples of the labeling agent used in the assay method using the labeling substance are radioisotopes, enzymes, fluorescent substances, luminescent substances, and the like. 放射性同位元素としては、例えば、〔 125 I〕、〔 131 I〕、〔 H〕、〔 14 C〕などが用いられる。 As the radioisotope, e.g., [125 I], [131 I], [3 H], [14 C] and the like are used. 上記酵素としては、安定で比活性の大きなものが好ましく、例えば、β−ガラクトシダーゼ、β−グルコシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、パーオキシダーゼ、リンゴ酸脱水素酵素などが用いられる。 As the enzyme, large preferably stable and specific activity, for example, beta-galactosidase, beta-glucosidase, alkaline phosphatase, peroxidase, malate dehydrogenase. 蛍光物質としては、例えば、フルオレスカミン、フルオレッセンイソチオシアネートなどが用いられる。 The fluorescent substance, for example, fluorescamine, and fluorescein isothiocyanate are used. 発光物質としては、例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、ルシゲニンなどが用いられる。 As the light emitting material, for example, luminol, luminol derivatives, luciferin, and lucigenin. さらに、抗体あるいは抗原と標識剤との結合にビオチン−アビジン系を用いることもできる。 Furthermore, the biotin binding an antibody or antigen to a labeling agent - avidin system may also be used.
抗原あるいは抗体の不溶化に当っては、物理吸着を用いてもよく、また通常、蛋白質あるいは酵素等を不溶化、固定化するのに用いられる化学結合を用いる方法でもよい。 In the immobilization of antigens or antibodies, physical adsorption may be used, and usually, a protein or an enzyme such as insolubilization, chemical bonding or a method of using used for immobilizing. 担体としては、例えば、アガロース、デキストラン、セルロースなどの不溶性多糖類、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、シリコン等の合成樹脂、あるいはガラス等が用いられる。 Examples of the carrier include agarose, dextran, insoluble polysaccharides such as cellulose, polystyrene, polyacrylamide, silicon, etc., and glass or the like is used.
サンドイッチ法においては不溶化したモノクローナル抗体に被検液を反応させ(1次反応)、さらに標識化したモノクローナル抗体を反応させ(2次反応)た後、不溶化担体上の標識剤の活性を測定することにより被検液中の増殖因子の蛋白質量を定量することができる。 In the sandwich method, a test sample fluid is reacted with insolubilized monoclonal antibody (primary reaction), then further was labeled monoclonal antibodies reacted (the second reaction), measuring the activity of the labeling agent on the insoluble carrier the protein content of the growth factor in a test fluid can be quantified by. 1次反応と2次反応は逆の順序に行なっても、また、同時に行なってもよいし時間をずらして行なってもよい。 The first and second reactions are carried out in reverse order, or may be performed by shifting the may be performed at the same time time. 標識化剤および不溶化の方法は上記のそれらに準じることができる。 The labeling agent and the method of insolubilization may be the same as those described above.
また、サンドイッチ法による免疫測定法において、固相用抗体あるいは標識用抗体に用いられる抗体は必ずしも1種類である必要はなく、測定感度を向上させる等の目的で2種類以上の抗体の混合物を用いてもよい。 Further, using the immunoassay by the sandwich method, the antibody used for immobilized or labeled antibodies is not necessarily one kind, a mixture of two or more antibodies for the purpose of improving the measurement sensitivity it may be.
サンドイッチ法による増殖因子の測定法においては、1次反応と2次反応に用いられるモノクローナル抗体は増殖因子の結合する部位が相異なる抗体が好ましく用いられる。 In the measurement method of growth factors by the sandwich method, the monoclonal antibodies used in the primary and secondary reactions antibodies that bind to different sites of the growth factor is preferably used. すなわち、1次反応および2次反応に用いられる抗体は、例えば、2次反応で用いられる抗体が、増殖因子のC端部を認識する場合、1次反応で用いられる抗体は、好ましくはC端部以外、例えばN端部を認識する抗体が用いられる。 Thus, the antibodies used in the primary and secondary reactions, for example, when the antibody used in the secondary reaction recognizes the C-terminal portion of the growth factor, antibody used for the primary reaction is preferably C-terminal except part, recognizes antibodies are used, for example, N-terminal region.
モノクローナル抗体をサンドイッチ法以外の測定システム、例えば、競合法、イムノメトリック法あるいはネフロメトリーなどに用いることができる。 Monoclonal antibodies other than the sandwich method the measuring system, for example, can be used, such as a competitive method, immunometric method or nephelometry. 競合法では、被検液中の抗原と標識抗原とを抗体に対して競合的に反応させたのち、未反応の標識抗原と(F)と抗体と結合した標識抗原(B)とを分離し(B/F分離)、B,Fいずれかの標識量を測定し、被検液中の抗原量を定量する。 In the competitive method, to separate and After competitively reacted with an antigen and a labeled antigen in a test fluid to an antibody, labeled antigen bound and unreacted labeled antigen (F) and the antibody (B) (B / F separation), B, to measure the F the labeled amount of either to determine the antigen amount in the test solution. 本反応法には、抗体として可溶性抗体を用い、B/F分離をポリエチレングリコール、上記抗体に対する第2抗体などを用いる液相法、および、第1抗体として固相化抗体を用いるか、あるいは、第1抗体は可溶性のものを用い第2抗体として固相化抗体を用いる固相化法とが用いられる。 This reaction method includes a soluble antibody as an antibody, polyethylene glycol for B / F separation, a liquid phase method and the like second antibody to the antibody, and either using solid phase antibody as the first antibody, or the first antibody and the solid phase method is used to use a solid phase antibody as the second antibody using a soluble.
イムノメトリック法では、被検液中の抗原と固相化抗原とを一定量の標識化抗体に対して競合反応させた後固相と液相を分離するか、あるいは、被検液中の抗原と過剰量の標識化抗体とを反応させ、次に固相化抗原を加え未反応の標識化抗体を固相に結合させたのち、固相と液相を分離する。 Or In the immunometric method, the solid phase is separated from the liquid phase after are competitively reacted with the antigen and the solid phase antigen in a test fluid a given amount of a labeled antibody, or antigen in a test fluid It is reacted with an excess amount of labeled antibody, then conjugated with unreacted labeled antibody to the solid phase then added to immobilized antigen, separating the solid and liquid phases. 次に、いずれかの相の標識量を測定し被検液中の抗原量を定量する。 Next, to determine the antigen amount in the test solution was measured amount of the label in either phase.
また、ネフロメトリーでは、ゲル内あるいは溶液中で抗原抗体反応の結果、生じた不溶性の沈降物の量を測定する。 In the nephrometry, the antigen-antibody reaction in gel or solution is quantified precipitate produced was insoluble. 被検液中の抗原量が僅かであり、少量の沈降物しか得られない場合にもレーザーの散乱を利用するレーザーネフロメトリーなどが好適に用いられる。 The amount of antigen in the test fluid is small, laser nephelometry utilizing laser scattering even when only a small amount of precipitate is obtained is suitably used.
これら個々の免疫学的測定法を本発明の測定方法に適用するにあたっては、特別の条件、操作等の設定は必要とされない。 In applying the measuring method of the present invention each of these immunological methods, particular conditions or procedures are not required. それぞれの方法における通常の条件、操作法に当業者の通常の技術的配慮を加えて上皮増殖因子の測定系を構築すればよい。 Normal conditions in each method, may be constructed a measurement system of the epidermal growth factor procedure by adding ordinary technical consideration in the art. これらの一般的な技術手段の詳細については、総説、成書などを参照することができる〔例えば、入江 寛編「ラジオイムノアッセイ〕(講談社、昭和49年発行)、入江 寛編「続ラジオイムノアッセイ〕(講談社、昭和54年発行)、石川栄治ら編「酵素免疫測定法」(医学書院、昭和53年発行)、石川栄治ら編「酵素免疫測定法」(第2版)(医学書院、昭和57年発行)、石川栄治ら編「酵素免疫測定法」(第3版)(医学書院、昭和62年発行)、「メソッズ・イン・エンザイモロジー(Methods in ENZYMOLOGY)」 Vol. For details of these general technical means, review, reference can be made to the books, etc. [e.g., Irie Hiroshihen "Radioimmunoassay] (Kodansha, published 1974), Irie Hiroshihen" Continued Radioimmunoassay] (Kodansha, published 1979), Eiji Ishikawa et al., eds., "enzyme immunoassay" (Igaku, published 1978), Eiji Ishikawa et al., eds., "enzyme immunoassay" (second Edition) (Igaku Shoin, 1982 year issue), Eiji Ishikawa et al., eds., "enzyme immunoassay" (third Edition) (Igaku Shoin, 1987 issue), "methods in Enzymology (methods in ENZYMOLOGY)" Vol. 70(Immunochemical Techniques(Part A))、同書 Vol. 70 (Immunochemical Techniques (Part A)), ibid. Vol. 73(Immunochemical Techniques(Part B))、同書 Vol. 73 (Immunochemical Techniques (Part B)), ibid. Vol. 74(Immunochemical Techniques(Part C))、同書 Vol. 74 (Immunochemical Techniques (Part C)), ibid. Vol. 84(Immunochemical Techniques(Part D:Selected Immunoassays))、同書 Vol. 84 (Immunochemical Techniques (Part D: Selected Immunoassays)), ibid. Vol. 92(Immunochemical Techniques(Part E:Monoclonal Antibodies and General ImmunoassayMethods))、同書 Vol. 92 (Immunochemical Techniques (Part E: Monoclonal Antibodies and General ImmunoassayMethods)), ibid. Vol. 121(Immunochemical Techniques(Part I:Hybridoma Technology and Monoclonal Antibodies))(以上、アカデミックプレス社発行)など参照」。 121 (Immunochemical Techniques (Part I: Hybridoma Technology and Monoclonal Antibodies)) (published by Academic Press Publishing) reference, such as ".
以上のように、抗体を用いることによって、上皮増殖因子を感度良く定量することができる。 As described above, by using antibodies, it can be quantified with high sensitivity to epidermal growth factor.
【0015】 [0015]
HER2チロシンキナーゼ阻害薬としては、式【化19】 The HER2 tyrosine kinase inhibitor, formula: 19]
〔式中、Rは置換されていてもよい芳香族複素環基を、Xは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−C(=O)−または−CH(OH)−を、YはCHまたはNを、pは0〜10の整数を、qは1〜5の整数を、式【化20】 [Wherein, R a an optionally substituted aromatic heterocyclic group, X represents an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, -C (= O) - or -CH (OH) - a, Y the is CH or N, p is an integer of 0, q is an integer of 1 to 5, the formula: 20]
で表される基が置換されていてもよい芳香族アゾール基を、環Aはさらに置換されていてもよい。 In the represented aromatic azole group optionally group may be substituted, ring A may be further substituted. 〕で表される化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが用いられる。 ], Etc. Compound (I) or a salt thereof or a prodrug represented by is used.
【0016】 [0016]
上記式(I)中、Rで示される置換されていてもよい芳香族複素環基における複素環基としては、(1)環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる1〜4個の原子を含む5員もしくは6員の芳香族単環式複素環基、および(2)(i)環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる1〜4個の原子を含む5員もしくは6員の芳香族単環式複素環と、(ii)環構成原子として炭素原子以外に1もしくは2個と窒素原子を含む5員または6員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に1個硫黄原子を含む5員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。 In the above formula (I), the heterocyclic group of the optionally substituted aromatic optionally heterocyclic group represented by R, (1) a nitrogen atom in addition to carbon atoms as ring-constituting atom, an oxygen atom, selected from nitrogen atom 5-membered or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group, and (2) (i) a nitrogen atom in addition to carbon atoms as ring containing 1 to 4 atoms, oxygen atoms, selected from sulfur atom and an aromatic monocyclic 5- or 6-membered heterocyclic ring containing from 1 to 4 atoms, (ii) 5-membered or 6-membered aromatic containing one or two nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring atoms group or non-aromatic heterocyclic ring, an aromatic fused heterocyclic group such as a 5-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing one sulfur atom in addition to carbon atoms as a benzene ring or a ring constituent atoms to form condensed and the like.
このような芳香族複素環基の具体例としては、例えばピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、オキサジアゾリル(例 Specific examples of such aromatic heterocyclic group, such as pyridyl (e.g., 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (e.g., 2-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (e.g., 2-pyrazinyl), pyrrolyl (e.g., 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl), imidazolyl (e.g., 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (e.g., 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), isoxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl (e.g., 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), oxazolyl (e.g., 2-oxazolyl , 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), oxadiazolyl (e.g. 1,2,4−オキサジアゾール−5−イル等の1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル等の1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル等の1,2,3−トリアゾリル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール−1−イル、ベンズイミダゾール−2−イル)、インドリル(例 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl), thiadiazolyl (e.g., 1,2,3 thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl), triazolyl (e.g., 1,2,4-triazol-1-yl, 1, such as 1,2,4-triazol-5-yl, 2,4-triazolyl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl, etc. triazolyl ), tetrazolyl (e.g., tetrazol-1-yl, tetrazol-5-yl), benzimidazolyl (e.g., benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl), indolyl (e.g. インドール−1−イル、インドール−3−イル)、インダゾリル(例、1H−インダゾール−1−イル、1H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ〔2,3−b〕ピラジニル)、ピロロピリジル(例、1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジル)、イミダゾピリジル(例、1H−イミダゾ〔4,5−b〕ピリジル、1H−イミダゾ〔4,5−c〕ピリジル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダゾ〔4,5−b〕ピラジニル)、ピロロピリダジニル(例、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジニル)、ピラゾルピリジル(例、ピラゾロ〔1,5−a〕ピリジル)、イミダゾピリジル(例、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5−a〕ピリジル)、イミダゾピリダジニル(例、イミダゾ〔1,2−b〕ピ Indol-1-yl, indol-3-yl), indazolyl (e.g., 1H-indazol-1-yl, 1H-indazol-3-yl), Piroropirajiniru (e.g., 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazinyl) , pyrrolopyridyl (e.g., 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridyl), imidazopyridyl (e.g., 1H-imidazo [4,5-b] pyridyl, 1H-imidazo [4,5-c] pyridyl), Imidazopi piperazinyl (e.g., 1H-imidazo [4,5-b] pyrazinyl), pyrrolo pyridazinyl (e.g., pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl), Pirazorupirijiru (e.g., pyrazolo [1,5-a] pyridyl ), imidazopyridyl (e.g., imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl), imidazo pyridazinyl (e.g., imidazo [1,2-b] Pi リダジニル)、イミダゾピリミジニル(例、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジニル)、フリル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル(例、ベンゾ〔b〕チエニル)、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル等が挙げられ、好適な例としては、例えばオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどの5員の単環式芳香族アゾール基や、例えばベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどのベンゼン環と縮合した芳香族縮合アゾール基や、例えばピリジル、ピリミジルなどの6員の単環式芳香族複素環が挙げられる。 Ridajiniru), imidazopyrimidinyl (e.g., imidazo [1,2-a] pyrimidinyl), furyl, thienyl, benzofuranyl, benzothienyl (e.g., benzo [b] thienyl), benzoxazolyl, benzthiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl and the like can be mentioned, as preferable examples, for example oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, and 5-membered monocyclic aromatic azole group such as thiadiazolyl, for example benzoxazolyl, benzene benzothiazolyl ring and fused aromatic fused azole group, such as pyridyl, include monocyclic aromatic heterocycle 6-membered pyrimidyl. 芳香族複素環のさらに好適な例としては、例えばオキサゾリル基、チアゾリル基などの5員の単環式芳香族アゾール基が挙げられる。 The more preferred examples of the aromatic heterocyclic ring, for example oxazolyl group, and a 5-membered monocyclic aromatic azole group such as a thiazolyl group.
【0017】 [0017]
Rで示される芳香族複素環基および式【化21】 Aromatic heterocyclic group and the formula: 21] represented by R
で示される芳香族アゾール基としては、(1)環構成原子として炭素原子以外に1〜4個の窒素原子を含み、1個の酸素原子あるいは1個の硫黄原子を含んでいてもよい5員の芳香族単環式複素環基、および(2)(i)環構成原子として炭素原子以外に1〜4個の窒素原子を含み、1個の酸素原子あるいは1個の硫黄原子を含んでいてもよい5員の芳香族単環式複素環と、(ii)環構成原子として炭素原子以外に1もしくは2個と窒素原子を含む5員または6員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に1個硫黄原子を含む5員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。 In the aromatic azole group represented, (1) a 1-4 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms, one oxygen atom or one may contain a sulfur atom 5- aromatic monocyclic heterocyclic group, and (2) (i) comprises 1-4 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atom, it contains one oxygen atom or one sulfur atom an aromatic monocyclic heterocycle may also be 5-membered, (ii) an aromatic 5- or 6-membered containing 1 or 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituting atoms or a non-aromatic heterocyclic ring, a benzene aromatic condensed heterocyclic groups such as cyclic or aromatic or non-aromatic heterocyclic 5-membered containing one sulfur atom in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms form condensed and the like.
このような芳香族アゾール基としては、例えばピロリル(例、1−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル)、ベンズイミダゾリル(ベンズイミダゾール−1−イル)、インドリル(例、インドール−1−イル)、インダゾリル(例、1H−インダゾール−1−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ〔2,3−b〕ピラジン−1−イル)、ピロロピリジル(例、1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−1−イル、イミダゾピリジル(例、1H−イミダゾ〔4,5−b〕ピリジン−1−イル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダ Examples of such aromatic azole group, for example pyrrolyl (e.g., 1-pyrrolyl), imidazolyl (e.g., 1-imidazolyl), pyrazolyl (e.g., 1-pyrazolyl), triazolyl (e.g., 1,2,4-triazole - 1-yl, 1,2,3-triazol-1-yl), tetrazolyl (e.g., tetrazol-1-yl), benzimidazolyl (benzimidazol-1-yl), indolyl (e.g., indol-1-yl) indazolyl (e.g., 1H-indazol-1-yl), Piroropirajiniru (e.g., 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-1-yl), pyrrolopyridyl (e.g., 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine - 1-yl, imidazopyridyl (e.g., 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl), imidazopyrazinyl (e.g., 1H-Imida 〔4,5−b〕ピラジン−1−イル)等の芳香族複素環基等が挙げられ、それらの基は環構成原子の一つとして含まれる窒素原子を介して−(CH2)m−と結合する。芳香族アゾール基の好適な例としてはイミダゾリル基およびトリアゾリル基が挙げられる。 [4,5-b] pyrazine-1-yl) and aromatic heterocyclic groups and the like, are those group via the nitrogen atom contained as one of the ring members - (CH2) m-and suitable examples of binding. aromatic azole group include imidazolyl group and triazolyl group.
【0018】 [0018]
Rで示される芳香族複素環基および式【化22】 Aromatic heterocyclic group and the formula: 22] represented by R
で示される芳香族アゾール基は、置換可能な位置に置換基を1〜3個(好ましくは1または2個)有していてもよい。 Aromatic azole group shown in the one to three substituents at substitutable positions may have (preferably 1 or 2). 該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。 Examples of the substituent include aliphatic hydrocarbon groups, alicyclic hydrocarbon groups, aromatic hydrocarbon groups, aromatic hydrocarbyl-substituted aliphatic hydrocarbon group is substituted with an alicyclic hydrocarbon group aliphatic hydrocarbons, aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, an aromatic heterocyclic group in a substituted aliphatic hydrocarbon group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino optionally substituted group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, and carboxyl group which may be esterified or amidated. 置換基としての脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、および芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基はそれぞれさらに置換されていてもよい。 Aliphatic hydrocarbon group as a substituent, an alicyclic hydrocarbon group, aromatic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon substituted aliphatic hydrocarbon group with a group, substituted aliphatic alicyclic hydrocarbon radical hydrocarbons, aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, and aromatic heterocyclic aliphatic hydrocarbon group substituted with groups may be further substituted, respectively.
環AはXおよび(CH )pの他に、さらに置換可能な位置に置換基を1〜4個(好ましくは1または2個)有していてもよい。 Ring A in addition to X and (CH 2) p, further 1-4 substituents at substitutable positions may have (preferably 1 or 2). 該置換基としては、Rで示される芳香族複素環基上への置換基が有していてもよい置換基として例示したもの、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基等が挙げられる。 Examples of the substituent, those exemplified as the aromatic heterocyclic substituent which may be substituent has onto groups represented by R, for example, aliphatic hydrocarbon groups, alicyclic hydrocarbon groups, aromatic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon aliphatic hydrocarbon group substituted with a group, an alicyclic aliphatic hydrocarbon substituted with a hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, an aromatic heterocyclic substituted by cyclic group aliphatic hydrocarbon group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted acyl group, optionally substituted hydroxyl groups, substituted thiol group that may have include a carboxyl group which like may be esterified or amidated. 置換基としての脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、および芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基はそれぞれさらに置換されていてもよい。 Aliphatic hydrocarbon group as a substituent, an alicyclic hydrocarbon group, aromatic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon substituted aliphatic hydrocarbon group with a group, substituted aliphatic alicyclic hydrocarbon radical hydrocarbons, aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, and aromatic heterocyclic aliphatic hydrocarbon group substituted with groups may be further substituted, respectively.
【0019】 [0019]
脂肪族炭化水素基としては、炭素数1〜15の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。 Examples of the aliphatic hydrocarbon group include linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms, such as alkyl group, alkenyl group, alkynyl group and the like.
アルキル基の好適な例としては、炭素数1〜10のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数1〜6のアルキル基が挙げられる。 Preferable examples of the alkyl group, alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert- pentyl, hexyl , isohexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like, more preferable examples 1 to carbon atoms 6 alkyl group can be mentioned.
アルケニル基の好適な例としては、炭素数2〜10のアルケニル基、例えばビニル(エテニル)、アリル、イソプロペニル、1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−エチル−1−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数2〜6のアルケニル基が挙げられる。 Preferable examples of the alkenyl group, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, such as vinyl (ethenyl), allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3 - butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl , 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl and the like, and an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms as more preferable examples.
アルキニル基の好適な例としては、炭素数2〜10のアルキニル基、例えばエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数2〜6のアルキニル基が挙げられる。 Preferable examples of the alkynyl group, an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3 - pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms as more preferable examples.
【0020】 [0020]
脂環式炭化水素基としては、例えば炭素数3〜12の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基、部分不飽和縮合二環式炭化水素基等が挙げられる。 Examples of the alicyclic hydrocarbon group, for example, an alicyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 3 to 12 carbon atoms, for example, a cycloalkyl group, cycloalkenyl group, cycloalkadienyl group, partially unsaturated fused bicyclic like hydrocarbon group.
シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数3〜10のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等、炭素数6〜10のビシクロアルキル基、例えばビシクロ〔2.2.1〕ヘプチル、ビシクロ〔2.2.2〕オクチル、ビシクロ〔3.2.1〕オクチル、ビシクロ〔3.2.2〕ノニル、ビシクロ〔3.3.1〕ノニル、ビシクロ〔4.2.1〕ノニル、ビシクロ〔4.3.1〕デシル等が挙げられる。 Preferable examples of the cycloalkyl group, cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicycloalkyl group having 6 to 10 carbon atoms, for example, bicyclo [ 2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [ 4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl and the like.
シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数5〜10のシクロアルケニル基、例えば2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル等が挙げられる。 Preferable examples of cycloalkenyl group, cycloalkenyl group having 5 to 10 carbon atoms, such as 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen -1 - yl, and the like.
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数5〜10のシクロアルカジエニル基、例えば2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イル等が挙げられる。 Preferable examples of the cycloalkadienyl group, cycloalkadienyl group having 5 to 10 carbon atoms, such as 2,4-cyclopentadiene-1-yl, 2,4-cyclohexadiene-1-yl, 2,5 - cyclohexadiene-1-yl, and the like.
部分不飽和縮合二環式炭化水素基の好適な例としては、インダニル基、部分飽和ナフチル基(例、3,4−ジヒドロ−2−ナフチル等のジヒドロナフチル基、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル等のテトラヒドロナフチル等)等のベンゼン環と脂環式炭化水素が縮合して形成する炭素数9〜12の基が挙げられる。 Portion Preferable examples of unsaturated fused bicyclic hydrocarbon group, indanyl group, partially saturated naphthyl group (e.g., 3,4-dihydro-2-dihydronaphthyl group naphthyl, 1,2,3,4 benzene ring alicyclic hydrocarbon tetrahydronaphthyl etc.) such as tetrahydronaphthyl can include groups having a carbon number of 9-12 to form condensed.
【0021】 [0021]
芳香族炭化水素基としては、単環式もしくは縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、好適な例としては炭素数6〜14のアリール基、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、9−フルオレノン−2−イル等が挙げられ、なかでもフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等の単環式もしくは縮合二環式芳香族炭化水素基が好ましい。 The aromatic hydrocarbon group, a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, preferred examples of the aryl group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, 9-fluorenone-2-yl and the like. Among them, phenyl, 1-naphthyl, monocyclic or fused bicyclic aromatic hydrocarbon radical of 2-naphthyl or the like.
芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基としては、例えば1〜3個(好ましくは1または2個)の炭素数7〜20の芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基が挙げられる。 Aromatic hydrocarbon substituted aliphatic hydrocarbon group with a group, for example, 1 to 3 (preferably 1 or 2) aliphatic substituted with an aromatic hydrocarbon group having 7 to 20 carbon atoms in the hydrocarbon group, and the like. このような芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えば1〜3個のC 6−14アリール基で置換されたC 1−6アルキル基(例えば、ベンジル、2−フェニルエチル、1,2−ジフェニルエチル、2,2−ジフェニルエチル等の1〜3個のフェニル基で置換されたC 1−6アルキル基、1〜3個のナフチル基で置換されたC 1−6アルキル基、9−フルオレニル−C 1−6アルキル等)、1〜3個のC 6−14アリール基で置換されたC 2−6アルケニル基(例えば、(E)−2−フェニルエテニル、(Z)−2−フェニルエテニル、2,2−ジフェニルエテニル、2−(2−ナフチル)エテニル、4−フェニル−1,3−ブタジエニル等の1〜3個のフェニル基で置換されたC 2−6アルケニル基、 As the preferred examples of such aromatic hydrocarbons aliphatic hydrocarbon group substituted with a group, for example, 1 to 3 C 6-14 C 1-6 alkyl group substituted with an aryl group (e.g., benzyl , 2-phenylethyl, 1,2-diphenylethyl, 2,2-1-3 C 1-6 alkyl group substituted with a phenyl group diphenylethyl, etc., substituted with 1-3 naphthyl C 1-6 alkyl group, 9-fluorenyl -C 1-6 alkyl, etc.), 1-3 C 6-14 C 2-6 alkenyl group substituted with an aryl group (e.g., (E)-2-phenyl ethenyl, substituted with (Z) -2- phenylethenyl, 2,2-diphenylethenyl, 2- (2-naphthyl) ethenyl, 4-phenyl-1,3-1-3 phenyl groups such as butadienyl It has been a C 2-6 alkenyl group, 〜3個のナフチル基で置換されたC 2−6アルケニル、9−フルオレニリデンアルキル基)等が挙げられる。 To three C 2-6 alkenyl substituted with naphthyl group, 9-fluorenylidene alkyl group).
脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基としては、1〜3個(好ましくは1または2個)の上記脂環式炭化水素基で置換された上記脂肪族炭化水素基が挙げられる。 The substituted aliphatic hydrocarbon radical alicyclic hydrocarbon group, include one to three (preferably 1 or 2) alicyclic the aliphatic hydrocarbon group substituted with a hydrocarbon group It is. このような脂環式炭化水素で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2−シクロペンテニルメチル、3−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、2−シクロヘキセニルメチル、3−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル等の1〜3個のC 3−10シクロアルキル基で置換されたC 1−6アルキル基、1〜3個のC 3−10シクロアルキル基で置換されたC 2−6アルケニル基、1〜3個のC 5−10シクロアルケニル基で置換されたC 1−6アルキル基、1〜3個のC 5−10シクロアルケニル基で置換されたC 2−6アル Suitable examples of such alicyclic aliphatic substituted with a hydrocarbon hydrocarbon group, for example cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentenylmethyl, 3-cyclopentenyl methyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexenyl, 3- cyclohexenyl methyl, cyclohexylethyl, cyclohexyl-propyl, C 1 substituted with cycloheptylmethyl, 1-3 C 3-10 cycloalkyl groups such as cycloheptyl ethyl -6 alkyl group, 1-3 C 3-10 C 2-6 alkenyl group substituted with a cycloalkyl group, 1-3 C 5-10 C 1-6 alkyl group substituted by a cycloalkenyl group , C 2-6 Al substituted with 1-3 of C 5-10 cycloalkenyl group ニル基等が挙げられる。 Group and the like.
【0022】 [0022]
芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの環構成原子として炭素以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる1〜4個の原子を含む5員または6員の芳香族単環式複素環基;例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、イン Preferable examples of the aromatic heterocyclic group such as furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1, 3 , 4-oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl , pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, nitrogen atom in addition to carbon as ring members, such as triazinyl, oxygen atom, 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from nitrogen atom ; e.g. benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, in リル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、1,2−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,2−ベンズイソチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダ Lil, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, alpha-carbolinyl, beta-carbolinyl, .gamma.-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl, Fenatorijiniru, Fenatororiniru, indolizinyl, pyrrolo [ 1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, Imida 〔1,2−b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニルなどの、(i)環構成原子として炭素以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる1〜4個の原子を含む5員または6員の芳香族複素環と(ii)環構成原子として炭素原子以外に1もしくは2個と窒素原子を含む5員または6員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に1個硫黄原子を含む5員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。 [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl such as, (i) a nitrogen atom in addition to carbon as ring-constituting atom, an oxygen atom, as the aromatic heterocyclic ring (ii) ring-constituting atoms a 5- or 6-membered containing 1 to 4 atoms selected from nitrogen atom 5-membered or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring, 5-membered aromatic containing one sulfur atom in addition to carbon atoms as a benzene ring or a ring constituent atoms containing one or two nitrogen atoms in addition to carbon atoms Alternatively a non-aromatic heterocyclic ring include aromatic fused heterocyclic group formed by condensation.
【0023】 [0023]
非芳香族複素環基の好適な例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる1もしくは2個の原子を含む3〜7員の非芳香族複素環基等が挙げられる。 Suitable examples of non-aromatic heterocyclic group includes oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, besides carbon atoms as ring piperazinyl, etc. nitrogen atom, an oxygen atom, such as a non-aromatic heterocyclic group 3-7 membered containing one or two atoms selected from nitrogen atom.
【0024】 [0024]
芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基としては、1〜3個(好ましくは1または2個)の上記芳香族複素環基で置換された炭素数1〜6の脂肪族炭化水素基(例えば、C 1−6アルキル基、C 2−6アルケニル基等)が挙げられる。 Examples of the aliphatic hydrocarbon group substituted with an aromatic heterocyclic group, 1-3 (preferably 1 or 2) of the aromatic heterocyclic ring having 1 to 6 carbon atoms which is substituted with a group aliphatic hydrocarbon group (e.g., C 1-6 alkyl groups, C 2-6 alkenyl groups, etc.). 芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えば1〜3個の例えばフリル基、チエニル基、イミダゾリル基もしくはピリジル基で置換されたC 1−6アルキル基(例、(2−フリル)メチル、チエニルメチル、2−(1−イミダゾリル)エチル等)、1〜3個のフリル基、チエニル基、イミダゾリル基もしくはピリジル基で置換されたC 2−6アルケニル基(例、2−(2−フリル)エテニル、2−チエニルエテニル等)等が挙げられる。 Suitable examples of substituted aliphatic hydrocarbon group aromatic heterocyclic group, for example 1 to 3 such as furyl group, a thienyl group, C 1-6 alkyl group substituted by an imidazolyl group or a pyridyl group ( examples, (2-furyl) methyl, thienylmethyl, 2- (1-imidazolyl) ethyl, etc.), 1-3 furyl group, a thienyl group, C 2-6 alkenyl group substituted with an imidazolyl group or a pyridyl group ( example, 2- (2-furyl) ethenyl, 2-thienylethenyl, etc.) and the like.
ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。 Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine, especially fluorine and chlorine are preferred.
【0025】 [0025]
置換されていてもよいアミノ基としては、例えば炭素数1〜10のアルキル基、炭素数3〜10のシクロアルキル基、炭素数2〜10のアルケニル基、炭素数5〜10のシクロアルケニル基、炭素数1〜10のアシル基または炭素数6〜12の芳香族炭化水素基によりモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基(例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、N−メチル−N−フェニルアミノ等)、4〜6員環状アミノ基(例えば、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、1−ピペラジニルなど)が挙げられる。 The amino group which may be substituted, for example, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 5 to 10 carbon atoms, mono with an aromatic hydrocarbon group of the acyl group or C6-12 having 1 to 10 carbon atoms - or di - optionally substituted amino group (e.g., methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, dibutylamino , diallylamino, cyclohexylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, phenylamino, N- methyl -N- phenylamino, etc.), 4-6 membered cyclic amino group (e.g., 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, 1-piperazinyl), and the like.
ここにおいて、4〜6員環状アミノ基は、▲1▼C 1−6アルキル基、▲2▼ハロゲン,C 1−6アルコキシ基またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいC 6−14アリール基(例、フェニル、ナフチルなど)、▲3▼環構成原子として炭素以外に1〜2個の窒素原子を含む5または6員複素環基(例、2−ピリジル、ピリミジニル)または▲4▼6員環状アミノ基(例えば、ピペリジノ、1−ピペラジニルなど)等によりさらに置換されていてもよい。 Wherein 4-6 membered cyclic amino group, ▲ 1 ▼ C 1-6 alkyl group, ▲ 2 ▼ halogen, C 1-6 alkoxy or trifluoromethyl with an optionally substituted C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl, etc.), ▲ 3 ▼ ring members 5 or 6-membered Hajime Tamaki containing one or two nitrogen atoms in addition to carbon as (e.g., 2-pyridyl, pyrimidinyl) or ▲ 4 ▼ 6-membered cyclic amino group (e.g., piperidino, 1-piperazinyl, etc.) may be further substituted by like.
【0026】 [0026]
置換されていてもよいアシル基におけるアシル基としては、炭素数1〜13のアシル基、具体的にはホルミルの他例えば炭素数1〜6のアルキル基、炭素数3〜10のシクロアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数5〜10のシクロアルケニル基、炭素数6〜12の芳香族炭化水素基(例、フェニル、ナフチル等)または芳香族複素環(例、ピリジル)とカルボニル基の結合したもの、例えばC 2−7アルカノイル基(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等)、C 3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル The acyl group in the optionally substituted acyl group, an acyl group having 1 to 13 carbon atoms, particularly other example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, formyl, cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 5 to 10 carbon atoms, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms (e.g., phenyl, naphthyl, etc.) or an aromatic heterocyclic (e.g., pyridyl) with carbonyl the union of groups, for example C 2-7 alkanoyl group (e.g., acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, etc.), C 3-10 cycloalkyl - carbonyl group (e.g., cyclobutanecarbonyl, cyclopentane carbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl )、C 3−7アルケノイル基(例、クロトノイル等)、C 5−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル等)、ベンゾイル基、ニコチノイル基等が挙げられる。 ), C 3-7 alkenoyl group (e.g., crotonoyl, etc.), C 5-10 cycloalkenyl - carbonyl group (e.g., 2-cyclohexenecarbonyl, etc.), benzoyl group, nicotinoyl group, and the like.
置換されていてもよいアシル基における置換基としては、例えば炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、ハロゲン(例、塩素、フッ素、臭素など)、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。 The substituent in the optionally substituted acyl group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, halogen (e.g., chlorine, fluorine, bromine), a nitro group, a hydroxyl group , and an amino group. 置換基の数は、例えば1〜3個である。 The number of the substituents is, for example, 1-3.
置換されていてもよいヒドロキシル基としては、例えばヒドロキシル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基等が挙げられる。 The hydroxyl group which may be substituted, for example, hydroxyl group, alkoxy group, cycloalkyloxy group, alkenyloxy group, a cycloalkenyl group, an aralkyloxy group, an aryloxy group, an acyloxy group and the like.
【0027】 [0027]
アルコキシ基の好適な例としては、炭素数1〜10のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec. Preferable examples of the alkoxy group, alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec. −ブトキシ、tert. - butoxy, tert. −ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ等が挙げられる。 - butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy.
シクロアルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数3〜10のシクロアルキルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。 Preferable examples of the cycloalkyloxy group, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, e.g. cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数2〜10のアルケニルオキシ基、例えばアリル(allyl)オキシ、クロチルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ等が挙げられる。 Preferable examples of the alkenyloxy group, an alkenyloxy group having 2 to 10 carbon atoms, such as allyl (allyl) oxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy, and the like.
シクロアルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数5〜10のシクロアルケニルオキシ基、例えば2−シクロペンテニルオキシ、2−シクロヘキセニルオキシ等が挙げられる。 Preferable examples of cycloalkenyl group, cycloalkenyl group having 5 to 10 carbon atoms, such as 2-cyclopentenyloxy, 2- cyclohexenyloxy and the like.
アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数7〜20のアラルキルオキシ基、例えばC 6−14アリール−C 1−6アルコキシ基、具体的にはフェニル−C 1−6アルコオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等)、ナフチル−C 1−6アルコキシ基等が挙げられる。 Suitable examples include aralkyloxy groups having 7 to 20 carbon atoms, for example, C 6-14 aryl -C 1-6 alkoxy group, a phenyl -C 1-6 Arukookishi groups (eg specifically aralkyloxy group, benzyl oxy, phenethyloxy, etc.), naphthyl -C 1-6 alkoxy group.
アリールオキシ基の好適な例としては、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数6〜14のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、4−クロロフェノキシ等が挙げられる。 Preferable examples of the aryloxy group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, halogen, nitro group, carbon atoms which may be substituted by a hydroxyl group or amino group 6-14 aryloxy groups such as phenoxy, 4-chlorophenoxy and the like.
アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数2〜15のアシルオキシ基、例えば炭素数2〜7のアルカノイルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等)、C 6−14アリール−カルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等)等が挙げられる。 The preferred acyloxy group, an acyloxy group having 2 to 15 carbon atoms, for example alkanoyloxy group having 2 to 7 carbon atoms (e.g., acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, iso-butyryloxy, etc.), C 6-14 aryl - carbonyloxy (e.g., benzoyloxy, naphthoyloxy, etc.) and the like.
置換されていてもよいチオール基としては、例えばメルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルケニルチオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールアルキルチオ基、アシルチオ基等が挙げられる。 The optionally substituted thiol group, for example a mercapto group, an alkylthio group, cycloalkylthio group, alkenylthio group, an aralkylthio group, an arylthio group, heteroarylthio group, heteroarylalkylthio group, an acylthio group, and the like.
アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数1〜10のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。 The preferred alkylthio group, an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec- butylthio, tert- butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio , hexylthio, heptylthio, nonylthio, and the like.
【0028】 [0028]
シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数3〜10のシクロアルキルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。 Preferable examples of the cycloalkylthio group, cycloalkylthio group having 3 to 10 carbon atoms, e.g. cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio and the like.
アルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数2〜10のアルケニルチオ基、例えばアリル(allyl)チオ、クロチルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ等が挙げられる。 Preferable examples of the alkenylthio group, alkenylthio group having 2 to 10 carbon atoms, such as allyl (allyl) thio, Kurochiruchio, 2-pentenylthio, 3-hexenyl thio, and the like.
アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数7〜20のアラルキルチオ基、例えばC 6−14アリールチオ基、具体的にはフェニル−C 1−6アルキルチオ(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ等)、ナフチル−C 1−6アルキルチオ基等が挙げられる。 Preferable examples of the aralkylthio group, aralkylthio group having 7 to 20 carbon atoms, for example C 6-14 arylthio group include a phenyl -C 1-6 alkylthio (e.g., benzylthio, phenethylthio, etc.), naphthyl -C 1-6 alkylthio group, and the like.
アリールチオ基の好適な例としては、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数6〜14のアリールチオ基、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ、4−クロロフェニルチオ等が挙げられる。 Preferable examples of the arylthio group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, halogen, nitro group, hydroxyl group or which may be of 6-14 carbon atoms substituted with an amino group arylthio groups such as phenylthio, naphthylthio, 4-chlorophenylthio, and the like.
ヘテロアリールチオ基としては、例えば上記した芳香族複素環基により置換されたメルカプト基が挙げられ、なかでもピリジルチオ(例、2−ピリジルチオ、3−ピリジルチオ等)、イミダゾリルチオ(2−イミダゾリルチオ等)、トリアゾイルチオ(1,2,4−トリアゾール−5−イルチオ等)等が好ましい。 The heteroarylthio group, for example, a mercapto group substituted by an aromatic heterocyclic group as described above, and among others, pyridylthio (e.g., 2-pyridylthio, 3-pyridylthio, etc.), imidazolylthio (2-imidazolylthio, etc.) , thoria benzoyl thio (1,2,4-triazol-5-ylthio, etc.) and the like are preferable.
ヘテロアリールアルキルチオ基としては、例えば上記した芳香族複素環基で置換された上記アルキルチオ基が挙げられる。 The heteroarylalkylthio group include the alkylthio group substituted by an aromatic heterocyclic group, for example as described above. ヘテロアリールチオ基も好適な例としては、ピリジル−C 1−6アルキルチオ基(例、2−ピリジルメチルチオ、3−ピリジルメチルチオ等)が挙げられる。 Preferable examples also heteroarylthio group, pyridyl -C 1-6 alkylthio group (e.g., 2-pyridylmethyl thio, 3-pyridylmethyl thio, etc.).
アシルチオ基の好適な例としては、炭素数2〜15のアシルチオ基、例えば炭素数2〜7のアルカノイルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ等)、C 6−14アリール−カルボニルチオ(例、ベンゾイルチオ、ナフトイルチオ等)等が挙げられる。 Preferable examples of the acylthio group, an acylthio group having 2 to 15 carbon atoms, for example, alkanoylthio groups having 2 to 7 carbon atoms (e.g., acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, etc.), C 6-14 aryl - carbonyl thio (eg, benzoylthio, Nafutoiruchio etc.) and the like.
エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基としては、カルボキシル基、エステル化されたカルボキシル基およびアミド化されたカルボキシル基が挙げられる。 The esterified or amidated carboxyl group which may be a carboxyl group, esterified carboxyl groups and amidated carboxyl groups.
エステル化されたカルボキシル基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。 As the esterified carboxyl group, for example an alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, heteroarylalkyloxy group and the like.
アルコキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等が挙げられる。 Preferable examples of the alkoxycarbonyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl and the like.
アラルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数8〜21のアラルキルオキシカルボニル基、例えばフェニル−C 2−7アルコキシカルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル等)、ナフチル−C 2−7アルコキシカルボニル等が挙げられる。 Preferable examples of the aralkyloxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group of 8 to 21 carbon atoms, such as phenyl -C 2-7 alkoxycarbonyl (e.g., benzyloxycarbonyl, etc.), naphthyl -C 2-7 alkoxycarbonyl etc. and the like.
アリールオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数7〜15のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル、p−トリールオキシカルボニル等が挙げられる。 Preferable examples of the aryloxycarbonyl group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, halogen, nitro, hydroxyl or by carbon atoms, which may have 7 to substituted amino group 15 aryloxycarbonyl group, for example phenoxycarbonyl, p- preparative aryloxy carbonyl, and the like.
【0029】 [0029]
ヘテロアリールアルキルオキシカルボニルとしては、例えば上記した芳香族複素環基により置換された上記アルコキシカルボニル基が挙げられる。 The heteroaryl alkyloxycarbonyl include the alkoxycarbonyl groups substituted by, for example, aromatic heterocyclic groups mentioned above. ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、ピリジル−C 2−7アルコキシカルボニル基(例、2−ピリジルメトキシカルボニル、3−ピリジルメトキシカルボニル等)等が挙げられる。 Suitable examples of heteroaryl alkyloxycarbonyl group, a pyridyl -C 2-7 alkoxycarbonyl group (e.g., 2-pyridylmethoxycarbonyl, 3-pyridylmethoxycarbonyl, etc.) and the like.
アミド化されたカルボキシル基としては、式:−CON(R )(R The amidated carboxyl group, the formula: -CON (R 1) (R 2)
〔式中、R およびR は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す〕で表される基が挙げられる。 Wherein, R 1 and R 2 are the same or different, a hydrogen atom, have been also be a hydrocarbon group or a substituted substituted showing also heterocyclic group] include a group represented by the. またはR で示される置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としてはRで示される芳香族複素環基への置換基として例示した脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。 R 1 or exemplified aliphatic hydrocarbon group as the substituent of the hydrocarbon group in the optionally substituted hydrocarbon group represented by R 2 to aromatic heterocyclic group represented by R, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group. また、R またはR で示される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、Rで示される芳香族複素環への置換基として例示した芳香族複素環基が挙げられる。 The heterocyclic group in the optionally substituted heterocyclic group represented by R 1 or R 2, include exemplified aromatic heterocyclic group as a substituent on the aromatic heterocyclic ring represented by R. またはR における炭化水素基または複素環基への置換基としては、ハロゲン原子(例、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等)、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基等から選ばれる1〜3個の置換基が挙げられる。 Examples of the substituent of the hydrocarbon group or heterocyclic group in R 1 or R 2, a halogen atom (e.g., chlorine, fluorine, bromine, iodine), alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms It includes one to three substituents selected from alkoxy group.
【0030】 [0030]
一般式(I)中、Rで示される芳香族複素環基、式【化23】 In the formula (I), an aromatic heterocyclic group represented by R, the formula: 23]
で示される芳香族アゾール基または環Aへの置換基が脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基であるときは、該脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基中の芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳香族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基中の芳香族複素環基はさらにそれぞれ置換可能な位置に置換基を1〜3個(好ましくは1または2個)有していてもよく、このような置換基としては、例えば置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数3 In aromatic substituent to azole group or ring A indicate alicyclic hydrocarbon group, aromatic hydrocarbon group, aliphatic hydrocarbon group substituted by an aromatic hydrocarbon group, aromatic heterocyclic group, non aromatic heterocyclic group or aromatic when a substituted aliphatic hydrocarbon group heterocyclic group, alicyclic hydrocarbon group, aromatic hydrocarbon group, an aliphatic substituted aromatic hydrocarbon group, group aromatic hydrocarbon group in the hydrocarbon group, aromatic heterocyclic group, an aromatic heterocyclic group of non-aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic aliphatic hydrocarbon group substituted with a group, the more each one to three substituents at substitutable positions may have (preferably 1 or 2), such substituent, for example, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms , an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, 3 carbon atoms 10のシクロアルキル基、炭素数5〜10のシクロアルケニル基、炭素数6〜14のアリール基(例、フェニル、ナフチル等)、芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル等)、非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル等)、炭素数7〜20のアラルキル基(例、フェニル−C 1−6アルキル基、ナフチル−C 1−6アルキル基等)、アミノ基、N−モノ(C 1−6 )アルキルアミノ基、N,N−ジ(C 1−6 )アルキルアミノ基、炭素数2〜7のアシルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどのC 2−7アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等)、アミジノ基、炭素数2〜7のアシル基(例、 10 cycloalkyl group, a cycloalkenyl group having 5 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (e.g., phenyl, naphthyl, etc.), aromatic Hajime Tamaki (e.g., thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl , tetrazolyl, etc.), non-aromatic Hajime Tamaki (e.g., tetrahydrofuryl, morpholinyl, piperidyl, pyrrolidyl, piperazinyl, etc.), an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms (e.g., phenyl -C 1-6 alkyl group, a naphthyl -C 1-6 alkyl group), an amino group, N- mono (C 1-6) alkylamino group, N, N- di (C 1-6) alkylamino group, an acylamino group (e.g. having 2 to 7 carbon atoms, acetylamino, C 2-7 alkanoylamino groups such as propionylamino, benzoylamino group, etc.), amidino group, an acyl group (examples of 2-7 carbon atoms, 素数2〜7のアルカノイル基、ベンゾイル基等)、カルバモイル基、N−モノ(C 1−6 )アルキルカルバモイル基、N,N−ジ(C 1−6 )アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、N−モノ(C 1−6 )アルキルスルファモイル基、N,N−ジ(C 1−6 )アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、炭素数8〜21のアラルキルオキシカルボニル基(例、フェニル−C 2−7アルコキシカルボニル、ナフチル−C 2−7アルコキシカルボニル等)、ヒドロシキル基、置換されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数2〜6のアルケニルオキシ基、炭素数3〜10のシクロアルキルオキシ基、炭素数5〜10のシクロアルケニルオキシ基、炭素数7〜20のアラルキル Alkanoyl group prime 2-7, benzoyl group, etc.), a carbamoyl group, N- mono (C 1-6) alkylcarbamoyl group, N, N- di (C 1-6) alkylcarbamoyl group, sulfamoyl group, N- mono- (C 1-6) alkylsulfamoyl group, N, N-di (C 1-6) alkylsulfamoyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aralkyloxy of 8 to 21 carbon atoms carbonyl group (e.g., phenyl -C 2-7 alkoxycarbonyl, naphthyl -C 2-7 alkoxycarbonyl, etc.), Hidoroshikiru group, an optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 2 to 6 carbon atoms oxy group, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 5 to 10 carbon atoms, aralkyl having 7 to 20 carbon atoms キシ基(例、フェニル−C 1−6アルコキシ基、ナフチル−C 1−6アルコキシ基等)、炭素数6〜14のアリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ等)、メルカプト基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、炭素数3〜10のシクロアルキルチオ基、炭素数7〜20のアラルキルチオ基(例、フェニル−C 1−6アルキル基、ナフチル−C 1−6アルキルチオ基等)、炭素数6〜14のアリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ基等)、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)等が挙げられる。 Alkoxy group (e.g., phenyl -C 1-6 alkoxy group, a naphthyl -C 1-6 alkoxy group), an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms (e.g., phenoxy, naphthyloxy, etc.), a mercapto group, C 1 -C 6 alkylthio group, cycloalkylthio group having 3 to 10 carbon atoms, aralkylthio group having 7 to 20 carbon atoms (e.g., phenyl -C 1-6 alkyl group, a naphthyl -C 1-6 alkylthio group), the number of carbon atoms 6-14 arylthio group (e.g., phenylthio, naphthylthio group, etc.), a sulfo group, a cyano group, azido group, nitro group, nitroso group, a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and the like.
【0031】 [0031]
上記置換されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシ基および置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基における置換基としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ヒドロキシル基、炭素数1〜6のアルコキシ基等から選ばれる1〜3個の置換基が挙げられる。 Examples of the substituent in the optionally substituted good 1-6 carbon atoms alkoxy and optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine ), hydroxyl group, and 1 to 3 substituents selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
置換された炭素数1〜6のアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。 The substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1-difluoroethoxy and the like.
置換された炭素数1〜6のアルキル基としては、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、トリクロロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、2,2−ジメトキシエチル等が挙げられる。 The substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as trifluoromethyl, difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, trichloromethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2 , 2-dimethoxyethyl and the like.
【0032】 [0032]
一般式(I)中、Rで示される芳香族複素環基、式【化24】 In the formula (I), an aromatic heterocyclic group represented by R, the formula: 24]
で示される芳香族アゾール基または環Aへの置換基が脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基であるときは、該脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基中の脂肪族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基中の脂肪族炭化水素基はさらにそれぞれ置換可能な位置に置換基を1〜3個(好ましくは1または2個)有していてもよく、このような置換基としては、例えば非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル等)、アミノ基、N−モノ(C 1−6 )アルキルアミノ基、N,N−ジ(C 1−6 )アルキルアミノ基、炭素数2〜7のアシルアミノ In aromatic substituent to azole group or ring A represented aliphatic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon substituted aliphatic hydrocarbon group with a group or an aromatic heterocyclic aliphatic hydrocarbon optionally substituted with a group, when a group, said aliphatic hydrocarbon group, an aromatic aliphatic hydrocarbon group in the aliphatic hydrocarbon group substituted with a hydrocarbon group or an aromatic aliphatic substituted by a heterocyclic hydrocarbon group, aliphatic hydrocarbons Suisomoto yet each one to three substituents at substitutable positions in the may have (preferably 1 or 2). as such substituent, for example, non-aromatic heterocyclic ring group (e.g., tetrahydrofuryl, morpholinyl, piperidyl, pyrrolidyl, piperazinyl, etc.), an amino group, N- mono (C 1-6) alkylamino group, N, N- di (C 1-6) alkylamino group, the carbon number 2 to 7 acylamino 基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどのC2−8アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等)、アミジノ基、炭素数2〜7のアシル基(例、炭素数2〜7のアルカノイル基、ベンゾイル基等)、カルバモイル基、N−モノ(C 1−6 )アルキルカルバモイル基、N,N−ジ(C 1−6 )アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、N−モノ(C 1−6 )アルキルスルファモイル基、N,N−ジ(C 1−6 )アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数2〜7のアルコキシカルボニル基、炭素数8〜21のアラルキルオキシカルボニル基(例、フェニル−C 2−7アルコキシカルボニル基、ナフチル−C 2−7アルコキシカルボニル基等)、ヒドロシキル基、置換されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシ Group (e.g., acetylamino, C2-8 alkanoylamino group such as propionylamino, benzoylamino group, etc.), amidino group, an acyl group (examples of 2-7 carbon atoms, alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, a benzoyl group, etc. ), carbamoyl group, N- mono (C 1-6) alkylcarbamoyl group, N, N- di (C 1-6) alkylcarbamoyl group, sulfamoyl group, N- mono (C 1-6) alkylsulfamoyl group , N, N-di (C 1-6) alkylsulfamoyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, an aralkyloxycarbonyl group (examples of 8 to 21 carbon atoms, a phenyl -C 2-7 alkoxycarbonyl group, a naphthyl -C 2-7 alkoxycarbonyl group), Hidoroshikiru group, optionally substituted alkoxy of 1 to 6 carbon atoms 基、炭素数2〜6のアルケニルオキシ基、炭素数3〜10のシクロアルキルオキシ基、炭素数5〜10のシクロアルケニルオキシ基、炭素数7〜20のアラルキルオキシ基(例、フェニル−C 1−6アルコキシ基、ナフチル−C 1−6アルコキシ基等)、炭素数6〜14のアリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ等)、メルカプト基、炭素数1〜6のアルキルチオ基、炭素数3〜10のシクロアルキルチオ基、炭素数7〜20のアラルキルチオ基(例、フェニル−C 1−6アルキル基、ナフチル−C 1−6アルキルチオ基等)、炭素数6〜14のアリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ基等)、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)等が挙げ Group, alkenyloxy group having 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 5 to 10 carbon atoms, an aralkyl group (e.g. 7 to 20 carbon atoms, phenyl -C 1 -6 alkoxy group, naphthyl -C 1-6 alkoxy group), an aryloxy group (e.g. having 6 to 14 carbon atoms, phenoxy, naphthyloxy, etc.), a mercapto group, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, 3 carbon atoms 10 cycloalkylthio group, aralkylthio group having 7 to 20 carbon atoms (e.g., phenyl -C 1-6 alkyl group, a naphthyl -C 1-6 alkylthio group), an arylthio group (e.g. having 6 to 14 carbon atoms, phenylthio, naphthylthio group, etc.), a sulfo group, a cyano group, azido group, nitro group, nitroso group, a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like られる。 It is.
【0033】 [0033]
上記置換されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシ基における置換基としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ヒドロキシル基、炭素数1〜6のアルコキシ基等から選ばれる1〜3個の置換基が挙げられる。 The substituent in the optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), hydroxyl groups, from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms It includes one to three substituents selected.
上記置換された炭素数1〜6のアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。 As the substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1-difluoroethoxy and the like.
【0034】 [0034]
Rとしては(i)ヒドロキシル基、アルコキシ基(例、C 1−6アルコキシ基)、アリールアルコキシ基(例、フェニル−C 1−6アルコキシ基)、アルキル基(例、C 1−6アルキル基)、シアノ基、ハロゲン原子およびテトラゾリル基から選ばれる1個または2個の置換基で置換されていてもよいアリール基(例、フェニル基、ナフチル基)、(ii)アルキル基(例、C 1−10アルキル基)、(iii)ヒドロキシアルキル基(例、ヒドロキシ−C 1−10アルキル基)、(iv)アルコキシカルボニルアルキル基(例、C 2−7アルコキシカルボニル−C 1−10アルキル基)、(v)1個または2個のアリール基で置換されたアルキル基(例、1個または2個のフェニル基で置換されたC 1−6アルキル基)、(vi)1 The R (i) a hydroxyl group, an alkoxy group (e.g., C 1-6 alkoxy group), an arylalkoxy group (e.g., phenyl -C 1-6 alkoxy group), an alkyl group (e.g., C 1-6 alkyl group) , one or two optionally substituted aryl group which may be substituted with group (e.g., phenyl group, naphthyl group), (ii) an alkyl group (e.g. selected from cyano group, a halogen atom and a tetrazolyl group, C 1- 10 alkyl group), (iii) a hydroxyalkyl group (e.g., hydroxy -C 1-10 alkyl group), (iv) an alkoxycarbonylalkyl group (e.g., C 2-7 alkoxycarbonyl -C 1-10 alkyl group), ( v) one or two alkyl groups (e.g. substituted with an aryl group, one or two C 1-6 alkyl group substituted with a phenyl group), (vi) 1 または2個のアリール基で置換されたアルケニル基(例、1個または2個のフェニル基で置換されたC 2−6アルケニル基)、(vii)シクロアルキル基(例、C 3−10シクロアルキル基)、(viii)部分飽和ナフチル基(例、ジヒドロナフチル基)、(ix)ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シアノ基、アリル基およびハロゲン原子から選ばれる1個または2個の置換基で置換されていてもよいチエニル基もしくはフリル基、(x)ベンゾフラニル基および(xi)ベンゾチエニル基から選ばれる1個もしくは2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはチアゾリル基が好ましく、アリールアルケニル基(例、フェニル−C 2−6アルケニル基 Or two an alkenyl group substituted with an aryl group (e.g., one or two C 2-6 alkenyl group substituted with phenyl group), (vii) a cycloalkyl group (e.g., C 3-10 cycloalkyl group), (viii) a partially saturated naphthyl group (e.g., dihydronaphthyl group), one or two selected from (ix) hydroxy group, an alkoxy group, an arylalkoxy group, an alkyl group, a cyano group, an allyl group and a halogen atom of which may be substituted with a substituent thienyl or furyl group, (x) a benzofuranyl group and (xi) a benzothienyl one or two optionally substituted oxazolyl group optionally substituted respectively with a group selected from the group, benzoxazolyl group or a thiazolyl group is preferable, arylalkenyl group (e.g., phenyl -C 2-6 alkenyl group )で置換されたオキサゾリル基およびアリールアルコキシ−アリール基(例、フェニル−C 1−6アルコキシ−フェニル基)で置換されたオキサゾリル基がさらに好ましい。 Oxazolyl group and arylalkoxy substituted with) - aryl group (e.g., phenyl -C 1-6 alkoxy - oxazolyl group substituted with a phenyl group) is more preferred.
【0035】 [0035]
式【化25】 The formula: 25]
で示される芳香族アゾール基としては、(i)アルキル基(例、C 1−10アルキル基)、(ii)アリール基(例、フェニル基)、(iii)ヒドロキシアルキル基(例、ヒドロキシ−C 1−10アルキル基)、(iv)カルボキシル基、(v)アルコキシカルボニル基(例、C 2−7アルコキシカルボニル基)および(vi)カルバモイル基から選ばれる1個もしくは2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基またはベンズイミダゾリル基が好ましく、イミダゾリル基およびトリアゾリル基がさらに好ましい。 In the aromatic azole group shown, (i) an alkyl group (e.g., C 1-10 alkyl group), (ii) an aryl group (e.g., phenyl group), (iii) a hydroxyalkyl group (e.g., hydroxy -C 1-10 alkyl group), each optionally substituted with one or two substituents selected from (iv) a carboxyl group, (v) alkoxycarbonyl group (e.g., C 2-7 alkoxycarbonyl group) and (vi) a carbamoyl group are unprotected pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group or benzimidazolyl group is preferable, an imidazolyl group and triazolyl group are more preferable.
環AはYの種類(CHまたはN)により、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環を形成し、好適な例としては置換されていてもよいベンゼン環が挙げられ、さらに好適な例としては1もしくは2個のC 1−6アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環が挙げられる。 The ring A kind of Y (CH or N), optionally substituted also forms a good pyridine ring are also benzene ring or substituted, suitable examples include a benzene ring which may be substituted , one or two C 1-6 alkoxy benzene ring or pyridine ring optionally substituted with groups as more preferable examples.
【0036】 [0036]
式【化26】 Formula: 26]
で表される基の好適な例としては、式【化27】 In Suitable examples of a group represented by the formula: 27]
で表される基が挙げられ、最も好適な例としては、1,3−フェニレン基または1,4−フェニレン基が挙げられる。 In include groups represented, as the most preferable examples include 1,3-phenylene or 1,4-phenylene group.
Xは酸素原子(O)、酸化されていてもよい硫黄原子〔S(O)k(kは0〜2の整数を示す〕、−C(=O)−または−CH(OH)−を示し、好適な例としては酸素原子等が挙げられる。 X is an oxygen atom (O), sulfur atom which may be oxidized [S (O) k (k is an integer of 0 to 2], -C (= O) - or -CH (OH) - are shown preferred examples are cited such as oxygen atom.
pは0〜10の整数を示し、好適な例としては0〜6の整数が挙げられ、より好適な例としては3〜5の整数が挙げられる。 p represents an integer of 0, as suitable examples include an integer of 0 to 6, and an integer of 3-5 as a more preferable example.
qは1〜5の整数を示し、好適な例としては1が挙げられる。 q represents an integer of 1 to 5, 1 can be mentioned as preferable examples.
【0037】 [0037]
化合物(I)の具体例としては、特開平11−60571号公報の実施例で製造されている化合物が用いられるが、なかでも(i)1−[4−[4−[2−[(E)−2−フェニルエテニル]−4−オキサゾリルメトキシ]フェニル]ブチル]−1,2,4−トリアゾール、(ii)4−[4−[4−(1−イミダゾリル)ブチル]フェノキシメチル]−2−[(E)−2−フェニルエテニル]オキサゾール、(iii)4−[4−[3−(1−イミダゾリル)プロピル]フェノキシメチル]−2−[(E)−2−フェニルエテニル]オキサゾール、(iv)4−[3−[3−(1−イミダゾリル)プロピル]フェノキシメチル]−2−[(E)−2−フェニルエテニル]オキサゾール、(v)2−(4−ベンジルオキシフェニル)−4−[ Specific examples of the compound (I) is a compound which is prepared in Example of JP-A-11-60571 JP are used, inter alia (i) 1- [4- [4- [2 - [(E ) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl] -1,2,4-triazole, (ii) 4- [4- [4- (1- imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -2 - [(E) -2- phenylethenyl] oxazole, (iii) 4- [4- [3- (1- imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2 - [(E) -2- phenylethenyl ] oxazole, (iv) 4- [3- [3- (1- imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2 - [(E) -2- phenylethenyl] oxazole, (v) 2- (4- benzyloxy phenyl) -4- [ −[4−[3−(1−イミダゾリル)プロピル]フェノキシメチル]オキサゾール、(vi)4−[4−[3−(1−イミダゾリル)プロピル]フェノキシメチル]−2−(2−チエニル)オキサゾール、(vii)4−[4−[3−(1−イミダゾリル)プロピル]フェノキシメチル]−2−(5−メチル−2−チエニル)オキサゾール、(viii)2−(5−クロロ−2−チエニル)−4−[4−[3−(1−イミダゾリル)−プロピル]フェノキシメチル]オキサゾール、(ix)4−[4−[3−(1−イミダゾリル)プロピル]フェノキシメチル]−2−(2−チエニル)チアゾール、(x)5−[4−[3−(1−イミダゾリル)プロピル]フェノキシメチル]−2−(2−チエニル)ベンゾオキサゾールなどが好ましい。 - [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole, (vi) 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) oxazole, (vii) 4- [4- [3- (1- imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (5-methyl-2-thienyl) oxazole, (viii) 2-(5-chloro-2-thienyl) - 4- [4- [3- (1-imidazolyl) - propyl] phenoxymethyl] oxazole, (ix) 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) thiazole, and (x) 5- [4- [3- (1- imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) benzoxazole preferred.
【0038】 [0038]
また、上記化合物(I)としては、例えば、式【化28】 As the above-mentioned compound (I), for example, the formula: 28]
〔式中、mは1または2、R はハロゲンまたはハロゲン化されていてもよいC 1−2アルキル、R およびR の一方は水素原子、他方は式【化29】 Wherein, m is 1 or 2, R 1 is halogen or halogenated which may be C 1-2 alkyl, while the hydrogen atoms of R 2 and R 3, the other is the formula: 29]
(式中、nは3または4、R は1〜2個のヒドロキシ基で置換されたC 1−4アルキル基を示す)で表される基を示す。 (In the formula, n 3 or 4, R 4 represents one to two C 1-4 alkyl group substituted by a hydroxy group) a group represented by. 〕で表される化合物(II)などが好ましい。 The compound represented by] (II) and the like are preferable.
【0039】 [0039]
上記式(I')中、R で示される「ハロゲン」としては、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。 In the above formula (I '), as the "halogen" for R 1 include, for example, fluoro, chloro, bromo, etc. iodo and the like. このうちフルオロが好ましい。 Among fluoro it is preferred.
で示される「ハロゲン化されていてもよいC 1−2アルキル」の「ハロゲン」としては、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。 "Halogen" represented by the "optionally halogenated optionally C 1-2 alkyl" in R 1, for example, fluoro, chloro, bromo, etc. iodo and the like. このうちフルオロが好ましい。 Among fluoro it is preferred.
で示される「ハロゲン化されていてもよいC 1−2アルキル」の「C 1−2アルキル」としては、メチル、エチルが挙げられ、メチルが好ましい。 As "C 1-2 alkyl" of the "optionally halogenated optionally C 1-2 alkyl" represented by R 1 include methyl, ethyl, and the like, preferably methyl.
該「C 1−2アルキル」は、上記ハロゲンを、置換可能な位置に1〜3個、好ましくは2〜3個有していてもよく、該ハロゲンの数が2個以上の場合、各ハロゲンは同一または異なっていてもよい。 The "C 1-2 alkyl", the halogen, 1-3 at substitutable positions, preferably may have two or three, if the number of the halogen is 2 or more, each silver it may be the same or different.
該「ハロゲン化されていてもよいC 1−2アルキル」の具体例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。 Specific examples of the "optionally halogenated C 1-2 optionally alkyl", methyl, ethyl, trifluoromethyl, and the like.
としては、ハロゲンまたはハロゲン化されたC 1−2アルキルが好ましく、フルオロおよびトリフルオロメチルがさらに好ましい。 The R 1, C 1-2 alkyl is preferable that the halogen or halide, fluoro and trifluoromethyl are more preferred.
mが2の場合、各R は異なっていてもよい。 when m is 2, each R 1 may be different.
【0040】 [0040]
またはR で示される式【化30】 Formula represented by R 2 or R 3 embedded image
〔式中、R は上記と同意義を示す〕で表される基は、好ましくは式【化31】 Wherein, R 4 is as defined above] groups represented by is preferably a formula: 31]
〔式中、R は上記と同意義を示す〕で表される基である。 Wherein, R 4 represents the same meaning as defined above] is a group represented by.
【0041】 [0041]
で示される「1〜2個のヒドロキシ基で置換されたC 1−4アルキル基」の「C 1−4アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどが挙げられる。 As "C 1-4 alkyl group" of the "one or two C 1-4 alkyl group substituted by a hydroxy group" represented by R 4, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl. 中でもエチル、プロピルなどが好ましい。 Among them ethyl, propyl, etc. are preferred.
該「1〜2個のヒドロキシ基で置換されたC 1−4アルキル基」の具体例としては、2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、1,3−ジヒドロキシプロピルなどが挙げられる。 Specific examples of the "one or two C 1-4 alkyl group substituted with a hydroxy group", 2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 1,3-like dihydroxypropyl and the like. 中でも好ましくは2,3−ジヒドロキシプロピルである。 Among them preferred is 2,3-dihydroxypropyl.
【0042】 [0042]
上記式中、R が式【化32】 In the above formula, R 2 is the formula: 32]
で表される基およびR が水素原子である場合が好ましい。 If in the group and R 3 represented a hydrogen atom.
が水素原子およびR が式【化33】 R 2 is a hydrogen atom and R 3 is the formula: 33]
で表される基である場合も好ましい。 Also preferred if in a group represented by.
が式【化34】 R 2 is the formula: 34]
〔式中、nは上記と同意義を示す〕で表される基およびR が水素原子である場合も好ましく、さらに好ましくはnが4である。 Wherein, n is as defined above] it is also preferable if radical and R 3 is represented by is a hydrogen atom, even more preferably n is 4.
【0043】 [0043]
化合物(I')の好ましい例としては、式【化35】 Preferred examples of the compound (I '), formula: 35]
〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩が挙げられる。 Wherein each symbol is as defined above] are exemplified, or a salt thereof.
化合物(I)中、mが1、R が4−トリフルオロメチル、R が式【化36】 In the compound (I), m is 1, R 1 is 4-trifluoromethyl, R 2 is the formula: 36]
で表される基、およびR が水素原子である化合物またはその塩が好ましい。 A group represented by, and R 3 represent hydrogen atom or a salt thereof.
【0044】 [0044]
化合物(I')の具体例としては、 Specific examples of the compound (I '),
▲1▼1−(4−{4−[(2−{(E)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メトキシ]フェニル}ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール、 ▲ 1 ▼ 1- (4- {4 - [(2 - {(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] phenyl} butyl ) -1H-1,2,3- triazole,
▲2▼1−(3−{3−[(2−{(E)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メトキシ]フェニル}プロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール、 ▲ 2 ▼ 1- (3- {3 - [(2 - {(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] phenyl} propyl ) -1H-1,2,3- triazole,
▲3▼3−(1−{4−[4−({2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メトキシ)フェニル]ブチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−1,2−プロパンジオールなどが挙げられる。 ▲ 3 ▼ 3- (1- {4- [4 - ({2 - [(E) -2- (2,4- difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) phenyl] butyl}-1H-imidazol-2-yl) including 1,2-propanediol.
【0045】 [0045]
化合物(I)の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。 The salt of compound (I), preferably a pharmaceutically acceptable salt, for example, salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and basic or acidic amino acid such as salt, and the like. 無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;アンモニウム塩などが挙げられる。 Preferable examples of the salts with inorganic bases such as sodium salts, alkali metal salts such as potassium salts; aluminum salts; calcium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and ammonium salts. 有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。 Preferable examples of salts with organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, salts with such N'- dibenzylethylenediamine. 無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。 Preferable examples of the salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid. 有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。 Preferable examples of salts with organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p - salts with toluenesulfonic acid. 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。 Preferable examples of the salts with basic amino acids such as arginine, lysine, and salts with ornithine, etc. Preferable examples of salts with acidic amino acids, like for example aspartic acid, salts and glutamic acid It is.
化合物(I)には、(Z)−エテニル体および(E)−エテニル体の2種が存在し、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。 Compounds (I), (Z) - ethenyl body and (E) - There are two ethenyl body, even if the isomers alone, is also included in the present invention when the mixtures thereof.
また、化合物(I)が不斉炭素を有する場合、光学異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。 The compounds (I) have asymmetric carbon, an optical isomer occurs, even if the isomers alone, is also included in the present invention when the mixtures thereof.
【0046】 [0046]
化合物(I)またはその塩は、自体公知の方法、例えば特開平11−60571号公報に記載の方法に準じた方法などにより得られる。 Compound (I) or a salt thereof, a method known per se, obtainable by a method which according to the method described in Japanese Unexamined Patent Publication No. 11-60571.
特に、化合物(I')またはその塩は、例えば以下の反応式A〜Hで示される方法等により得られる。 In particular, compound (I ') or a salt thereof can be obtained, for example, by a method such as shown by the following reaction scheme A to H.
以下の反応式の略図中の化合物の各記号は上記と同意義を示す。 Each symbol in the following reaction formula compound in the schematic representation of is as defined above. 反応式中の化合物は塩を形成している場合も含む。 Compounds in the reaction formulas include may form a salt.
【0047】 [0047]
【化37】 [Of 37]
【0048】 [0048]
で示される「脱離基」としては、例えばハロゲン(例、クロロ、ブロモなど)または式:−OSO 〔式中、R はアルキルまたは置換基を有していてもよいアリールを示す〕で表される基などが挙げられる。 The "leaving group" represented by X 1, for example, halogen (e.g., chloro, bromo, etc.) or formula: -OSO 2 R 5 [wherein, R 5 which may have an alkyl or substituted aryl a group represented by the shown] and the like.
で示される「アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピルなどのC 1−6アルキルなどが挙げられる。 As "alkyl" represented by R 5 include methyl, ethyl, a C 1-6 alkyl such as propyl and the like.
で示される「置換基を有していてもよいアリール」の「アリール」としては、例えば、フェニルなどのC 6−14アリールが挙げられる。 Represented by R 5 of the "aryl optionally having a substituent" as the "aryl", for example, C 6-14 aryl such as phenyl.
で示される「置換基を有していてもよいアリール」の「置換基」としては、メチル、エチル、プロピルなどのC 1−6アルキルなどが挙げられる。 The "substituent" represented by the "aryl optionally having a substituent" in R 5 are methyl, ethyl, a C 1-6 alkyl such as propyl and the like.
該「置換基を有していてもよいアリール」の具体例としては、C 1−6アルキルを有していてもよいフェニル(例、p−トリルなど)などが挙げられる。 Specific examples of the "aryl optionally having a substituent", phenyl (e.g., such as p- tolyl) optionally having C 1-6 alkyl, and the like.
【0049】 [0049]
化合物(II)と化合物(III)とを反応させ、化合物(I')を得る。 Compound (II) with the compound (III) are reacted to obtain a compound (I ').
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物(II)と化合物(III)とを縮合させる。 This reaction is generally in the presence of a base, condensation of compound (II) with the compound (III).
該「塩基」としては、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、アミン類(例、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリンなど)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物(例、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシドなど)などが挙げられる。 As the "base", for example, hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals (e.g., sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkali metal or alkaline earth metal carbonate (e.g., sodium hydrogen carbonate, carbonate sodium, potassium carbonate), amines (e.g., pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, etc.), hydrides (e.g. alkali metals or alkaline earth metals, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc. ), lower alkoxides (examples of the alkali metal or alkaline earth metal, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert- butoxide) and the like.
「塩基」の好ましい使用量は、化合物(II)に対して約1〜5モル当量である。 The preferred amount of "base" is about 1 to 5 molar equivalents relative to compound (II).
「化合物(III)」の好ましい使用量は、化合物(II)に対して約0.5〜5モル当量である。 The preferred amount of "Compound (III)" is about 0.5 to 5 molar equivalents relative to compound (II).
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利である。 This reaction is advantageously carried out in the presence of a solvent which does not adversely influence the reaction. 該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。 The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, aromatic hydrocarbons, ethers, ketones, halogenated hydrocarbons, amides, sulfoxides or mixtures of two or more of them and the like are used.
反応温度は、通常−50〜+150℃、好ましくは約−10〜+100℃である。 The reaction temperature is usually -50 to + 0.99 ° C., preferably about -10 to + 100 ° C.. 反応時間は、通常0.5〜48時間である。 The reaction time is usually 0.5 to 48 hours.
【0050】 [0050]
化合物(II)は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、Xがクロロである化合物(IIa)は、以下の反応式Bで示される方法等により製造できる。 Compound (II) can be prepared according to methods analogous to known methods or to, for example, compounds wherein X is chloro (IIa) can be produced by a method such as shown by the following reaction scheme B.
【化38】 [Of 38]
【0051】 [0051]
化合物(IV)と1,3−ジクロロアセトンとを縮合・脱水反応に付して化合物(IIa)を得る。 Compound (IV) and 1,3-dichloroacetone subjected to a condensation and dehydration reaction to give a compound (IIa).
化合物(IV)は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。 Compound (IV) is, if it is commercial, may be used as it is commercially available or may be prepared according to the method or the like according to per se known methods or to.
「1,3−ジクロロアセトン」の使用量は、化合物(IV)に対して、約1当量〜大過剰(溶媒量)である。 The amount of "1,3-dichloroacetone", relative to compound (IV), about 1 equivalent to a large excess (amount of solvent).
本反応は、無溶媒または反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利である。 The reaction is carried out in the presence of a solvent which does not affect the neat or the reaction is advantageous. 該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。 The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, aromatic hydrocarbons, ethers, ketones, halogenated hydrocarbons or a mixture of two or more of them and the like are used.
反応温度は、通常50〜150℃、好ましくは約60〜120℃である。 The reaction temperature is usually 50 to 150 ° C., preferably about 60 to 120 ° C.. 反応時間は、通常0.5〜48時間である。 The reaction time is usually 0.5 to 48 hours.
生成物は反応液のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。 The product as the reaction solution itself or as a crude product may be used in the next reaction, it can be isolated from the reaction mixture by conventional means.
【0052】 [0052]
化合物(III)うち、R が水素原子である化合物(IIIa)は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式Cで示される方法により製造できる。 Compound (III) of, R 3 is a hydrogen atom (IIIa) can be prepared according to methods analogous to known methods or to, for example, be prepared by the method shown by the following reaction scheme C.
【化39】 [Of 39]
【0053】 [0053]
上記式中、P は水素原子または保護基、X は脱離基を示す。 In the above formula, P a is a hydrogen atom or a protecting group, X a represents a leaving group.
で示される「保護基」としては、例えばアルキル(例、メチル、エチルなどのC 1−6アルキルなど)、フェニル−C 1−6アルキル(例、ベンジルなど)、C 1−6アルキル−カルボニル、アルキル置換シリル(例、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリルなど)などが挙げられる。 The "protecting group" represented by P a, for example, alkyl (e.g., methyl, a C 1-6 alkyl such as ethyl), phenyl -C 1-6 alkyl (e.g., benzyl etc.), C 1-6 alkyl - carbonyl, alkyl-substituted silyl (e.g., trimethylsilyl, etc. tert- butyldimethylsilyl), and the like.
で示される「脱離基」としては、例えば上記X で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。 The "leaving group" represented by X a, for example, those similar to the "leaving group" represented by X 1 are exemplified.
【0054】 [0054]
化合物(V)と化合物(VI)または化合物(VII)とを縮合させて化合物(VIII)を得、必要に応じ、次いで脱保護反応に付すことにより、化合物(IIIa)を得る。 Compound (V) with the compound (VI) or compound (VII) are condensed to give compound (VIII), if necessary, followed by subjecting to deprotection reaction to obtain the compound (IIIa).
化合物(V)、化合物(VI)および化合物(VII)は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。 Compound (V), the compound (VI) and compound (VII), if it is commercial, may be used as it is commercially available, also be prepared according to the method or the like according to per se known methods or to it may be.
該「縮合反応」は、通常、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 The "condensation reaction" is usually the presence of a base in a solvent that does not adversely affect the reaction.
該「塩基」としては、上記反応式Aで詳述した塩基が用いられる。 As the "base", the base described in detail in the above reaction formula A is used.
「塩基」の好ましい使用量は、化合物(V)に対して約1〜5モル当量である。 The preferred amount of "base" is about 1 to 5 molar equivalents relative to compound (V).
「化合物(VI)または化合物(VII)」の好ましい使用量は、化合物(V)に対して約0.5〜5モル当量である。 The preferred amount of "Compound (VI) or Compound (VII)" is about 0.5 to 5 molar equivalents relative to compound (V).
該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。 The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, aromatic hydrocarbons, ethers, ketones, halogenated hydrocarbons, amides, sulfoxides or mixtures of two or more of them and the like are used.
反応温度は、通常−50〜+150℃、好ましくは約−10〜+100℃である。 The reaction temperature is usually -50 to + 0.99 ° C., preferably about -10 to + 100 ° C.. 反応時間は約0.5〜48時間である。 The reaction time is about 0.5 to 48 hours.
得られた化合物(VIII)は反応液のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。 The obtained compound (VIII) can be used in the next reaction step, while the reaction solution itself or a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture by conventional means.
【0055】 [0055]
該「脱保護反応」は、常法の中から適宜選択することができる。 The "deprotection reaction" can be appropriately selected from conventional methods.
例えばP がアルキルの場合、化合物(VIII)を酸(例、臭化水素酸などの鉱酸、四塩化チタンなどのルイス酸など)処理に付す。 For example, when P a is alkyl, subjecting a compound (VIII) acid (eg, mineral acids such as hydrobromic acid, Lewis acids such as titanium tetrachloride) in the process.
例えばP がフェニル−C 1−6アルキルの場合、化合物(VIII)を水素添加反応に付す。 For example, when P a is a phenyl -C 1-6 alkyl, subjecting a compound (VIII) to hydrogenation reaction.
例えばP がアルキル置換シリルの場合、化合物(VIII)とフッ化物(例、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど)とを反応させる。 For example, when P a is an alkyl-substituted silyl, fluoride (e.g., tetrabutylammonium fluoride) and the compound (VIII) is reacted with.
得られた化合物(IIIa)は反応液のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。 The obtained compound (IIIa) can be used in the next reaction step, while the reaction solution itself or a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture by conventional means.
【0056】 [0056]
化合物(III)うち、R が水素原子である化合物(IIIb)は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式Dで示される方法により製造できる。 Compound (III) Among the compound wherein R 2 is a hydrogen atom (IIIb) can be prepared according to methods analogous to known methods or to, for example, be prepared by the method shown by the following reaction formula D.
【化40】 [Of 40]
【0057】 [0057]
上記式中、P は水素原子または保護基、X は脱離基を示すP で示される「保護基」としては、上記P で示される「保護基」と同様のものが挙げられる。 In the above formula, P b is a hydrogen atom or a protecting group, X b is as "protecting group" represented by P b of a leaving group include the same "protecting group" for the P a .
で示される「脱離基」としては、例えば上記X で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。 The "leaving group" represented by X b, for example, those similar to the "leaving group" represented by X 1 are exemplified.
上記反応式Cに記載の方法と同様の方法により、化合物(IX)と化合物(VI)または化合物(VII)とを縮合させて化合物(X)を得、必要に応じ、次いで脱保護反応に付すことにより、化合物(IIIb)を得る。 By a method similar to that described in the above reaction formula C, to give compound (IX) with the compound (VI) or Compound (VII) and condensation of the compound (X), if necessary, then subjected to a deprotection reaction it gives the compound (IIIb).
化合物(IX)は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。 Compound (IX), if it is commercial, may be used as it is commercially available or may be prepared according to the method or the like according to per se known methods or to.
【0058】 [0058]
化合物(I')のうち、R が水素原子である化合物(I'a)は、以下の反応式Eに記載の方法に従っても製造できる。 Among the compound (I '), R 3 is a hydrogen atom (I'a) can also be prepared according to the methods described in the following reaction formula E.
【化41】 [Of 41]
上記式中、X は脱離基を示す。 In the above formulas, X c is a leaving group.
で示される「脱離基」としては、例えば上記X で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。 As the "leaving group" represented by X C, for example, those similar to the "leaving group" represented by X 1 are exemplified.
【0059】 [0059]
化合物(XI)と化合物(VI)または化合物(VII)とを反応させ、化合物(Ia)を得る。 Compound (XI) with the compound (VI) or is reacted with compound (VII), to obtain compound (Ia).
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物(XI)と化合物(VI)または化合物(VII)とを縮合させる。 This reaction is generally in the presence of a base, compound (VI) or Compound (VII) and the condensation of the compound (XI).
該「塩基」としては、上記反応式Aで詳述した塩基が用いられる。 As the "base", the base described in detail in the above reaction formula A is used.
「塩基」の好ましい使用量は、化合物(XI)に対して約1〜5モル当量である。 The preferred amount of "base" is about 1 to 5 molar equivalents relative to compound (XI).
「化合物(VI)」および「化合物(VII)」の好ましい使用量は、化合物(XI)に対して、それぞれ約0.5〜5モル当量である。 The preferred amount of "Compound (VI)" and "compound (VII)", relative to compound (XI), is about 0.5 to 5 molar equivalents, respectively.
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利である。 This reaction is advantageously carried out in the presence of a solvent which does not adversely influence the reaction. 該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。 The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, aromatic hydrocarbons, ethers, ketones, halogenated hydrocarbons, amides, sulfoxides or mixtures of two or more of them and the like are used.
反応温度は、通常−20〜+150℃、好ましくは約−10〜+100℃である。 The reaction temperature is usually -20 to + 0.99 ° C., preferably about -10 to + 100 ° C.. 反応時間は、通常0.5〜48時間である。 The reaction time is usually 0.5 to 48 hours.
【0060】 [0060]
化合物(XI)は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式Fで示される方法により製造できる。 Compound (XI) can be prepared according to methods analogous to known methods or to, for example, be prepared by the method shown by the following reaction formula F.
【化42】 [Of 42]
【0061】 [0061]
上記式中、X は脱離基を示す。 In the above formula, X d is a leaving group.
で示される「脱離基」としては、例えば上記X で示される「脱離基」と同様のものが挙げられ、好ましくは、X よりも反応性の低い脱離基である。 The "leaving group" represented by X d, for example, include those similar to the "leaving group" represented by X 1, and preferably, less reactive than X 1 leaving group.
上記反応式Aに記載の方法と同様の方法により、化合物(II)と化合物(XII)とを反応させて化合物(XI)を得る。 By a method similar to that described in the above reaction formula A, to obtain the compound (II) with the compound (XII) and compound by reacting (XI).
化合物(XII)は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。 Compound (XII) if it is commercial, may be used as it is commercially available or may be prepared according to the method or the like according to per se known methods or to.
【0062】 [0062]
化合物(I')のうち、R が水素原子である化合物(I'b)は、以下の反応式Gに記載の方法に従っても製造できる。 Among the compound (I '), R 2 is a hydrogen atom (I'b) can also be prepared according to the methods described in the following reaction formula G.
【化43】 [Of 43]
【0063】 [0063]
上記式中、X は脱離基を示す。 In the above formulas, X e represents a leaving group.
で示される「脱離基」としては、例えば上記X で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。 The "leaving group" represented by X e, for example, those similar to the "leaving group" represented by X 1 are exemplified.
上記反応式Eに記載の方法と同様の方法により、化合物(XIII)と化合物(VI)または化合物(VII)とを反応させ、化合物(I'b)を得る。 By a method similar to that described in the above reaction formula E, it is reacted with a compound (XIII) with the compound (VI) or Compound (VII), to give a compound (I'b).
【0064】 [0064]
化合物(XIII)は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式Hで示される方法により製造できる。 Compound (XIII) can be prepared according to methods analogous to known methods or to, for example, be prepared by the method shown by the following reaction formula H.
【化44】 [Of 44]
【0065】 [0065]
上記式中、X は脱離基を示す。 In the above formulas, X f is a leaving group.
で示される「脱離基」としては、例えば上記X で示される「脱離基」と同様のものが挙げられ、好ましくは、X よりも反応性の低い脱離基である。 The "leaving group" represented by X f, for example, include those similar to the "leaving group" represented by X 1, and preferably, less reactive than X 1 leaving group.
上記反応式Aに記載の方法と同様の方法により、化合物(II)と化合物(XIV)とを反応させて化合物(XIII)を得る。 By a method similar to that described in the above reaction formula A, to obtain the compound (II) with the compound (XIV) with a compound by reacting (XIII).
化合物(XIV)は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。 Compound (XIV) if it is commercial, may be used as it is commercially available or may be prepared according to the method or the like according to per se known methods or to.
【0066】 [0066]
上記「芳香族炭化水素類」としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどが用いられる。 As the above-mentioned "aromatic hydrocarbons", for example, benzene, toluene and xylene.
上記「エーテル類」としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどが用いられる。 Above-mentioned "ethers", for example tetrahydrofuran, dioxane and the like are used.
上記「ケトン類」としては、例えばアセトン、2−ブタノンなどが用いられる。 As the above-mentioned "ketones", for example, acetone, 2-butanone are used.
上記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタンなどが用いられる。 Above-mentioned "halogenated hydrocarbons", for example chloroform, and dichloromethane.
上記「アミド類」としては、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。 As the above-mentioned "amides", for example N, such as N- dimethylformamide is used.
上記「スルホキシド類」としては、例えばジメチルスルホキシドなどが用いられる。 As the above-mentioned "sulfoxides", for example, dimethyl sulfoxide is used.
【0067】 [0067]
上記の各反応において、生成物が遊離体で得られた場合はその塩に、また、塩で得られた場合は遊離体にそれぞれ常法に従って変換することができる。 In each reaction described above, if the product is obtained as a free form into a salt thereof, also when the protein is obtained in a salt can be converted in a conventional manner, respectively to a free form.
上記の反応において、置換基中にアミノ(NH )、ヒドロキシ(OH)、カルボキシル(COOH)等が含まれる場合には、これらの基が保護されたものを原料として用い、反応後に自体公知の方法により保護基を除去して目的物を製造してもよい。 In the above reaction, the amino in the substituent (NH 2), hydroxy when (OH), carboxyl (COOH) or the like is included, with which these groups are protected as a raw material, known per se after the reaction it may be produced of the desired compound to remove the protecting group by the method. アミノの保護基としては、例えばアシル(例、アセチル等のC 1−6アルキル−カルボニル;ベンジルオキシカルボニル;tert−ブトキシカルボニル等のC 1−6アルコキシ−カルボニル;フタロイル;ホルミル等)などが挙げられる。 As the protective group for amino, for example, an acyl, and the like (eg, C 1-6 alkyl such as acetyl - - carbonyl; formyl like; phthaloyl carbonyl C 1-6 alkoxy such as tert- butoxycarbonyl; benzyloxycarbonyl) . ヒドロキシの保護基としては、例えばC 1−6アルキル(例、メチル、エチル等)、フェニル−C 1−6アルキル(例、ベンジル等)、C 1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル等)、ベンゾイル、アルキル置換シリル(例、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等)などが挙げられる。 As the protective group of hydroxy, C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), phenyl -C 1-6 alkyl (e.g., benzyl etc.), C 1-6 alkyl - carbonyl (e.g., acetyl, etc.), benzoyl, alkyl-substituted silyl (e.g., trimethylsilyl, tert- butyldimethylsilyl, etc.) and the like. カルボキシルの保護基としては、例えばC 1−6アルキル(例、メチル、エチル等)、フェニル−C 1−6アルキル(例、ベンジル等)などが挙げられる。 The protecting group of carboxyl, C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), phenyl -C 1-6 alkyl (e.g., benzyl, etc.) and the like.
【0068】 [0068]
かくして得られた化合物(I')〔(I'a)および(I'b)を含む〕は、自体公知の分離手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離、精製することができる。 Thus obtained compound (I ') [(I'a) and including (I'b)] can be carried out by publicly known separation means, such as concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like, can be purified.
化合物(I')が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。 When the compound (I ') is obtained as a free form, it can be converted by methods known per se or a method based it salt of interest, when obtained in a salt Conversely, per se known the methods or analogous thereto, free form or can be converted into other salts of interest.
化合物(I)は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。 Compound (I) may be a hydrate, it may be a non-hydrate.
化合物(I)が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする(R)体または(S)体に分離することができる。 When the compound (I) is obtained as a mixture of optically active forms, it can be separated into (R) form or (S) body of interest by a per se known optical resolution means. 化合物(I)は同位元素(例、 H、 14 C等)などで標識されていてもよい。 Compound (I) isotope (eg, 3 H, 14 C, etc.) may be labeled with a.
【0069】 [0069]
化合物(I)またはその塩(以下、化合物(I)と略記する)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。 Compound (I) or a salt thereof (hereinafter Compound (I) and abbreviated) prodrug of a compound which is converted by reaction with an enzyme or gastric acid under the physiological condition in the living body to the compound (I), i.e. enzymatically oxidation, reduction, a compound that converts to compound hydrolysis and the like (I), a compound that converts to compound hydrolysis and the like (I) by gastric acid and the like. 化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物(例、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等)等が挙げられる。 Examples of the prodrug of compound (I), a hydroxyl group is acylated of the compound (I), alkylation, phosphorylation or boration compounds (e.g., hydroxyl group acetylation of compound (I), palmitoyl, propanoyl, pivaloyl, succinylated, fumaryl reduction, alanyl, dimethylaminomethylcarbonyl compounds, etc.) and the like. これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。 These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。 The prodrug of the compound (I) is for changing the Hirokawa Shoten 1990 annual "Development of Pharmaceuticals" compounds under physiological conditions as described in 198 pages from the Vol. 7, Design of Molecules, 163 pp. (I) it may be.
化合物(I)(プロドラックも含む)は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体などと混合して哺乳動物(例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等)に対して医薬組成物として用いることができる。 Compound (I) (including prodrugs) has low toxicity, it is as a pharmaceutical or known pharmaceutically acceptable carrier etc. in admixture with mammals (e.g., humans, horses, cows, dogs, cats , it can be used rats, mice, rabbits, pigs, monkeys, etc.) with respect to the pharmaceutical composition.
医薬組成物の中に化合物(I)とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤(例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤など)などを含有させてもよい。 Other active ingredients together with the compound (I) in pharmaceutical compositions, for example, hormonal therapeutic agents described below, anticancer agents (e.g., chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, or cell growth factors and the like agents inhibiting the action of receptor ), and the like may be contained.
【0070】 [0070]
化合物(I)を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、散剤、顆粒剤などとして経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレットなどとして非経口的に投与できる。 Compound (I) as a medicament, when administered to a mammal such as a human (including soft capsules and microcapsules), administration method is usually such as tablets, capsules, powders, administered orally as granules, or injections, suppository agents, can be administered parenterally as such pellets. 「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与あるいは直接病巣への投与を含む。 "Parenteral" includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, instillation, intracerebral, rectal, and intraperitoneal vagina, tumors inside, or administration of tumor proximal to such a including the administration to directly to the lesion.
化合物(I)の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者(体重40ないし80kg)に抗癌剤として経口投与する場合、例えば1日0.5〜100mg/kg体重、好ましくは1日1〜50mg/kg体重、さらに好ましくは1日1〜25mg/kg体重である。 The dosage of compound (I), route of administration may vary depending on the condition and the like, such as breast, when administered orally as an anticancer agent in patients with prostate cancer (to body weight between 40 80 kg), for example, 1 day 0.5 to 100 mg / kg body weight, preferably 1 day 1 to 50 mg / kg body weight, more preferably 1 day 1-25 mg / kg body weight. この量を1日1回または2〜3回に分けて投与することができる。 This amount can be administered in a single dose or 2-3 times a day.
【0071】 [0071]
化合物(I)は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤;またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。 Compound (I), formulated with pharmaceutically acceptable carriers, tablets, capsules, granules, such as powders; or syrups are administered orally or parenterally as a liquid preparation such as injections be able to.
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。 Pharmaceutically acceptable carriers are various organic or inorganic carrier substances are used which are conventionally used as preparation materials, an excipient, lubricant, binder, disintegrant for solid preparations; and solvent, dissolution aids, suspending agents, isotonizing agents, buffers and soothing agents for liquid preparations. また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。 If necessary, preservatives, antioxidants, coloring agents, can also be used pharmaceutical additives such as sweeteners.
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。 Preferable excipients include lactose, sucrose, D- mannitol, starch, crystalline cellulose, and light silicic anhydride.
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。 Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc and colloidal silica.
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。 Preferable examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D- mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。 Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium and carboxymethyl starch sodium.
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。 Preferable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, and the like.
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。 Preferable examples of dissolution aids include polyethylene glycol, propylene glycol, D- mannitol, benzyl benzoate, ethanol, tris-aminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, and sodium citrate.
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。 Preferable examples of the suspending agents include surfactants such as stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, lauryl aminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glycerol monostearate and the like; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, such as a hydrophilic polymer such as hydroxypropyl cellulose.
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトールなどが挙げられる。 Preferable examples of isotonizing agent include sodium chloride, glycerin, D- mannitol.
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。 Preferable examples of buffering agents such as phosphates, acetates, carbonates, and the like buffers, such as citrate.
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。 Preferable examples of the soothing agents include benzyl alcohol.
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。 Preferable examples of preservative include p-hydroxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。 Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbic acid.
【0072】 [0072]
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、化合物(I)を製剤全量に対して通常0.1〜95%(w/w)含有させることにより、常法に従って製造することができる。 The pharmaceutical compositions may, dosage form, administration method, carrier and the like, by incorporating normally 0.1~95% (w / w) relative to the whole preparation of the compound (I), be prepared according to conventional methods can.
また、(1)化合物(I)の有効量を投与することと、(2)▲1▼他の抗癌剤の有効量を投与すること、▲2▼ホルモン療法剤の有効量を投与すること、および▲3▼非薬剤療法から成る群から選ばれる1〜3種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防・治療することができる。 Further, (1) the method comprising administering an effective amount of a compound (I), (2) ▲ 1 ▼ administering an effective amount of other anticancer agents, administering an effective amount of ▲ 2 ▼ hormonal therapy agents, and ▲ 3 ▼ by combining the 1-3 kind selected from the group consisting of non-drug therapy can prevent and treat more effectively cancer. 非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法などが挙げられ、これらを2種以上組み合わせることもできる。 The non-drug therapy, for example, surgery, radiotherapy, gene therapy, thermotherapy, cryotherapy, laser burning therapy, and the like, can be combined and two or more of these.
例えば、化合物(I)は、他のホルモン療法剤、抗癌剤(例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤)など(以下、併用薬物と略記する)とを併用して使用することができる。 For example, Compound (I), other hormonal therapeutic agents, anticancer agents (e.g., chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, or cell growth factor pharmaceutical agents inhibiting the action of the receptor), etc. (hereinafter, abbreviated as concomitant drug ) and in combination can be used.
化合物(I)は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに上記併用薬物の一つまたは幾つかと併用(多剤併用)することによって、その効果をより一層増強させることができる。 Compound (I) exhibit anti-cancer effects superior be used as a single agent, by further combination with one or several of the combination drug (polypharmacy), it is possible to further enhance the effect it can.
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン(例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェンなど)、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、LH−RHアゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど)、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬(例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール Examples of the "hormonal therapeutic agents", e.g., fosfestrol, diethylstilbestrol, chlorotrianisene false phosphate, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, allylestrenol, gestrinone, mepartricin, raloxifene, Orumerokifen, levormeloxifene, anti-estrogens (e.g., tamoxifen citrate, citric acid toremifene), pill preparations, mepitiostane, test butyrolactone, aminoglutethimide imide, LH-RH agonists (e.g., goserelin acetate, buserelin, leuprorelin etc.), droloxifene, epitiostanol, ethinylestradiol sulfonate, aromatase inhibitors (e.g., fadrozole hydrochloride, anastrozole レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど)、抗アンドロゲン(例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど)、5α−レダクターゼ阻害薬(例、フィナステリド、エプリステリドなど)、副腎皮質ホルモン系薬剤(例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど)、アンドロゲン合成阻害薬(例、アビラテロンなど)、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤(例、リアロゾールなど)などが挙げられ、なかでもLH−RHアゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど)が好ましい。 Letrozole, exemestane, vorozole, etc. formestane), antiandrogens (e.g., flutamide, bicalutamide, etc. nilutamide), 5.alpha.-reductase inhibitors (e.g., finasteride, etc. epristeride), adrenocortical hormone drugs (e.g., dexamethasone, prednisolone , betamethasone, triamcinolone etc.), androgen synthesis inhibitors (e.g., such as abiraterone), drugs (e.g. delaying the metabolism of retinoids and retinoid, liarozole etc.) and the like, with preference given to LH-RH agonist (e.g., goserelin acetate, buserelin , leuprorelin, etc.) is preferable.
【0073】 [0073]
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤などが挙げられる。 Examples of the "chemotherapeutic agents" include alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, and the like plant-derived anticancer agents.
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−N−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、 Examples of the "alkylating agents" include nitrogen mustard, hydrochloric acid nitrogen mustard -N- oxide, chlorambucil, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carboquone, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitobronitol, Mel melphalan, dacarbazine, ranimustine, sodium estramustine phosphate, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, pipobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambamustine, fotemustine, prednimustine, Pumitepa, Ribomustin, temozolomide, treosulfan, trofosfamide, ノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンなどが挙げられる。 Roh statins scan Chima Lamar, carboquone, adozelesin, system scan Chin, Bizereshin and the like.
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、6−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、5−FU系薬剤(例、フルオロウラシル、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフールなど)、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチンなどが挙げられる。 The "antimetabolites" include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, enocitabine, cytarabine, cytarabine ocfosfate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (e.g., fluorouracil, tegafur, UFT, doxifluridine, carmofur, gallocitabine, etc. emitefur), aminopterin, leucovorin calcium, tabloid, Butoshin, Folli Nate calcium, levo Folli Nate calcium, cladribine, emitefur, fludarabine, gemcitabine, hydroxycarbamide, pentostatin, piritrexim, idoxuridine, mitoguazone, tiazofurin , and the like Anbamusuchin.
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンD、アクチノマイシンC、マイトマイシンC、クロモマイシンA3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンなどが挙げられる。 Examples of the "anticancer antibiotics" include actinomycin D, actinomycin-C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, peplomycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin, pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride , neocarzinostatin, mithramycin, Zarukomaishin, Karuchinofirin, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone, and the like hydrochloride, idarubicin hydrochloride.
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン、カンプトテシン、塩酸イリノテカンなどが挙げられる。 Examples of the "plant-derived anticancer agent", for example, etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, camptothecin, and the like irinotecan hydrochloride.
【0074】 [0074]
該「免疫療法剤(BRM)」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、BCGワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドK、プロコダゾールなどが挙げられる。 Examples of the "immunotherapeutic agents (BRM)" include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferons, interleukins, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, Corynebacterium Corynebacterium parvum, levamisole, polysaccharide K, etc. procodazole, and the like.
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が20,000以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、(1)EGF(epidermalgrowth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、EGF、ハレグリン(HER2リガンド)など〕、(2)インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、IGF(insulin−like growthfactor)−1、IGF−2など〕、(3)FGF(fibroblast growth factor)またはそれと実質的に同一の The in the "cell growth factor pharmaceutical agents inhibiting the action of its receptor", as the "cell growth factor" may be any one so long as it is a substance that promotes proliferation of cells, usually, the molecular weight of 20,000 the following peptides, factors acting at low concentrations is exerted is by binding to a receptor, specifically, (1) materials [eg with EGF (epidermal growth factor) or substantially the same activity , EGF, heregulin (HER2 ligand) etc.], (2) materials [eg with insulin or substantially the same activity, insulin, IGF (insulin-like growthfactor) -1, such as IGF-2], (3) FGF (fibroblast growth factor) or substantially the same 活性を有する物質〔例、酸性FGF、塩基性FGF、KGF(keratinocyte growth factor)、FGF−10など〕、(4)その他の細胞増殖因子〔例、CSF(colony stimulating factor)、EPO(erythropoietin)、IL−2(interleukin−2)、NGF(nerve growth factor)、PDGF(platelet−derived growth factor)、TGFβ(transforming growth factorβ)、HGF(hepatocyte growth factor)、VEGF(vascular endothelial growth factor)など〕などがあげられる。 Substances having activity [e.g., acidic FGF, basic FGF, KGF (keratinocyte growth factor), FGF-10 etc.], (4) other cell growth factors [e.g., CSF (colony stimulating factor), EPO (erythropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF (nerve growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGFβ (transforming growth factorβ), HGF (hepatocyte growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor) etc.] and the like can give.
該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、EGF受容体、ハレグリン受容体(HER2)、インシュリン受容体、 IGF受容体、FGF受容体−1またはFGF受容体−2などがあげられる。 Examples of the "receptor of cell growth factor", as long as receptors capable of binding to the aforementioned cell growth factor may be any one, specifically, EGF receptor, heregulin receptor (HER2) , insulin receptor, IGF receptor, such as FGF receptor-1 or FGF receptor-2 and the like.
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、トラスツズマブ(ハーセプチン(商標);抗HER2抗体)、ZD1839(イレッサ)、グリーベック(GLEEVEC)などがあげられる。 Examples of the "pharmaceutical agents inhibiting the action of cell growth factor" Trastuzumab (Herceptin (TM); anti-HER2 antibody), ZD1839 (Iressa), such as Gleevec (GLEEVEC) and the like.
前記の薬剤の他に、L−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼI阻害薬(例、イリノテカン、トポテカンなど)、トポイソメラーゼII阻害薬(例えば、ソブゾキサンなど)、分化誘導剤(例、レチノイド、ビタミンD類など)、血管新生阻害薬、α−ブロッカー(例、塩酸タムスロシンなど)なども用いることができる。 In addition to the drugs, L- asparaginase, aceglatone, procarbazine hydrochloride, protoporphyrin-cobalt complex salt, mercuric hematoporphyrin-sodium, topoisomerase I inhibitors (e.g., irinotecan, topotecan), topoisomerase II inhibitors (e.g., sobuzoxane etc. ), differentiation inducers (e.g., retinoid, vitamin D etc.), angiogenesis inhibitors, alpha-blockers (e.g., such as tamsulosin hydrochloride), or the like can be used.
上記した中でも、併用薬としては、LH−RHアゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど)、トラスツズマブ(抗HER2抗体)などが好ましい。 Among the above, as the concomitant drug, LH-RH agonists (e.g., goserelin acetate, buserelin, leuprorelin etc.), etc. trastuzumab (anti-HER2 antibody) is preferred.
【0075】 [0075]
化合物(I)と併用薬物との併用に際しては、化合物(I)と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物(I)と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。 In Compound (I) in combination with the concomitant drug, the administration time of the concomitant drug compound (I) is not limited, the compound (I) and combination drug, to an administration subject, may be administered simultaneously , it may be administered in a staggered manner. 併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。 The dose of the concomitant drug may be determined according to the dose clinically used on an administration subject, can be appropriately selected administration route, disease, combination and the like.
化合物(I)と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物(I)と併用薬物とが組み合わされていればよい。 Dosage forms of compound (I) the concomitant drug is not particularly limited, the time of administration, only need to be combined compound (I) and combination drug. このような投与形態としては、例えば、(1)化合物(I)と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)化合物(I)と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)化合物(I)と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)化合物(I)と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)化合物(I)と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、化合物(I)→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。 Such dosage forms, for example, (1) Compound administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the the combination drug (I), (2) Compound (I) and combination drug and separately formulation It turned into simultaneous administration by the same administration route of two kinds of preparations obtained by, at an interval via the same administration route of two kinds of preparations obtained by (3) separately formulating the combination drug with the compound (I) formulations administered, (4) a compound administered simultaneously by the different administration routes of two kinds of preparations obtained by separate formulation of the the combination drug (I), and a concomitant drug (5) compound (I) separately separate administration at an interval different administration routes of two preparations obtained turned into (e.g., administration in the order of compound (I) → combination drug, or administration in the reverse order) and the like.
【0076】 [0076]
また、前記のように本願発明方法を、例えば(1)手術、(2)アンジオテンシンIIなどを用いる昇圧化学療法、(3)遺伝子療法、(4)免疫療法、(5)温熱療法、(6)凍結療法、(7)レーザー焼灼法、(8)放射線療法などの非薬剤療法と組み合わせることもできる。 Further, the present invention method as described above, for example, (1) surgery, (2) boost chemotherapy and the like angiotensin II, (3) gene therapy, (4) immunotherapy, (5) thermotherapy, (6) cryotherapy, (7) a laser ablation method can also be combined with non-drug therapy such as (8) radiation therapy.
例えば、本願発明方法を手術等の前または後に、あるいはこれら2、3種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期(Disease−Free Survival)の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命などの効果が得られる。 For example, before or after surgery, such as the present invention method, or by the use in the treatment before or after combining two or three kinds thereof, inhibition of tolerance development, extension of disease-free period (Disease-Free Survival), cancer metastasis or suppression of recurrence, the effect of or life can be obtained.
また、本願発明方法による治療と、支持療法〔(i)各種感染病の併発に対する抗生物質(例えば、パンスポリンTMなどのβ−ラクタム系、クラリスロマイシンTMなどのマクロライド系など)の投与、(ii)栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、(iii)疼痛緩和のためのモルヒネ投与、(iv)悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、DIC、発熱などのような副作用を改善する薬剤の投与および(v)癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与など〕を組み合わせることもできる。 Further, the administration of the treatment according to the present invention method, supportive therapy [(i) antibiotics against involvement of various infectious diseases (e.g., beta-lactams, such as Pansuporin TM, clarithromycin TM macrolides etc.), ( TPN, amino acid preparations for ii) malnutrition improvement, administration of multivitamins, morphine administration for (iii) pain relief, (iv) nausea, vomiting, anorexia, diarrhea, leukopenia, thrombocytopenia, hemoglobin concentration reduction, can hair loss, hepatopathy, nephropathy, DIC, also combine administration of an agent to improve the side-effects such as fever and (v) such as administration of a medicament for inhibiting multiple drug resistance in cancer] .
前記の処置を施す前または施した後に、本願発明方法を実施するのが好ましい。 Before or after subjecting subjected to treatment of the, preferably carrying out the present invention method.
手術等の前に本願発明方法実施する場合の時期としては、例えば、手術等の約30分〜24時間前に1回実施することもできるし、あるいは手術等の約3ヶ月〜6ヶ月前に1〜3サイクルに分けて実施することもできる。 As a period for the present invention a method carried out prior to the surgery or the like, for example, can either be performed once in about 30 minutes to 24 hours before surgery, etc., or about 3 months to 6 months prior to surgery, such as It can also be carried out by dividing into 1 to 3 cycles. このように、手術等の前に本願発明方法を実施することにより、例えば癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。 Thus, by carrying out the present invention method before surgery and the like, for example, since cancer tissue can be reduced, it becomes easy to surgery and the like.
手術等の後に本願発明方法を実施する場合の時期としては、手術等の約30分〜24時間後に、例えば数週間〜3ヶ月単位で反復実施することができる。 As a period for carrying out the present invention method after surgery such as, about 30 minutes to 24 hours after the surgery, etc., for example it can be repeated out at weeks to 3 months units. このように、手術等の後に本願発明方法を実施することにより、手術等の効果を高めることができる。 Thus, by carrying out the present invention method after surgery or the like, it is possible to enhance the effect of the surgery or the like.
ErbB−2(HER2)の細胞外部位の阻害薬(特に、トラスツズマブ)の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者(体重40ないし80kg)に抗癌剤として静脈内投与する場合、例えば1週0.5〜100mg/kg体重、好ましくは1週1〜10mg/kg体重、さらに好ましくは1週1〜5mg/kg体重である。 ErbB-2 (HER2) of extracellular site of inhibitors (in particular, trastuzumab) doses of the administration route, may vary depending on the condition and the like, such as breast cancer, intravenously as an anti-cancer agent to a patient (to body weight between 40 80 kg) with prostate cancer If the inner administered, for example 1 week 0.5 to 100 mg / kg body weight, preferably 1 week 1-10 mg / kg body weight, more preferably 1 week 1 to 5 mg / kg body weight.
【0077】 [0077]
【発明の実施の形態】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
以下に本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Description in detail of the present invention are shown below, but the invention is not limited thereto.
【実施例】 【Example】
参考例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、TLC(Thin Layer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。 Elution in column chromatography in Reference Examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography, thin layer chromatography). TLCの観察においては、TLCプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル60F 254プレートを使用し、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。 In the TLC observation, using Merck Kieselgel 60F 254 plates as TLC plate, the solvent used as an elution solvent in column chromatography as a developing solvent, it was used a UV detector as a detection method. カラム用シリカゲルは、同じくメルク社製のキーゼルゲル60F 254 (70〜230メッシュ)を用いた。 The silica gel for the column was also used Merck Kieselgel 60F 254 (70-230 mesh). NMRスペクトルは、プロトンNMRを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いてVARIAN Gemini−200(200MHz型スペクトロメーター)で測定し、δ値をppmで表した。 NMR spectrum showed a proton NMR, were measured by VARIAN Gemini-200 (200MHz-type spectrometer) by using tetramethylsilane as internal standard, shows the δ values ​​in ppm.
参考例で用いる略号は、次のような意義を有する。 The abbreviations used in Reference Examples have the following meanings.
s :シングレットbr :ブロード(幅広い) s: singlet br: broad (wide)
d :ダブレットt :トリプレットq :クワルテットdd :ダブルダブレットdt :ダブルトリプレットm :マルチプレットJ :カップリング定数Hz :ヘルツDMF:N,N−ジメチルホルムアミドTHF:テトラヒドロフラン【0078】 d: doublet t: triplet q: quartet dd: double doublet dt: double triplet m: multiplet J: coupling constant Hz: Hertz DMF: N, N-dimethylformamide THF: Tetrahydrofuran [0078]
参考例A1 Reference Example A1
4−クロロメチル−2−[(E)−2−(4−メチルフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール(i)(E)−3−(4−メチルフェニル)−2−プロペナミド4−メチル桂皮酸(15.19g)のTHF(100mL)溶液にDMF(5滴)を加え、氷冷下、塩化オキサリル(9.6mL)を加え、室温で2時間攪拌した。 4-chloromethyl -2 - [(E) -2- (4- methylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (i) (E) -3- (4- methylphenyl) -2-propenamide 4-methyl in THF (100 mL) solution of cinnamic acid (15.19 g) DMF (5 drops) was added, under ice-cooling, oxalyl chloride (9.6 mL) was added, followed by stirring at room temperature for 2 hours. 塩化オキサリル(4.0mL)を追加し、さらに室温で1時間攪拌後、濃縮乾固した。 Add oxalyl chloride (4.0 mL), it was further stirred at room temperature for 1 hour, concentrated to dryness. 残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、氷冷下25%アンモニア水(50mL)−酢酸エチル(20mL)混液に滴下した。 The residue was dissolved in ethyl acetate (50 mL), under ice-cooling 25% aqueous ammonia (50 mL) - was added dropwise to ethyl acetate (20 mL) mixture. 水層を塩析し、有機層を酢酸エチルで抽出した。 The aqueous layer was salted out, the organic layer was extracted with ethyl acetate. 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。 The extract was dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 析出物をヘキサンおよびジエチルエ−テルで洗浄し、標題化合物(11.63g)を無色結晶として得た。 The precipitate hexane and diethyl - washed with ether to give the title compound (11.63 g) as colorless crystals.
H−NMR(CDCl )δ:2.37 (3H,s), 5.56(2H,brs), 6.41(1H,d,J=15.8), 7.18(2H,d,J=8.0), 7.42(2H,d,J=8.0), 7.62(1H,d,J=15.8). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.37 (3H, s), 5.56 (2H, brs), 6.41 (1H, d, J = 15.8), 7.18 (2H, d , J = 8.0), 7.42 (2H, d, J = 8.0), 7.62 (1H, d, J = 15.8).
IR (KBr) : 1671, 1601, 1518, 1397, 1254, 1123, 990, 816cm −1 IR (KBr): 1671, 1601 , 1518, 1397, 1254, 1123, 990, 816cm -1.
(ii)4−クロロメチル−2−[(E)−2−(4−メチルフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール(E)−3−(4−メチルフェニル)−2−プロペナミド(8.06g)および1,3−ジクロロアセトン(6.98g)をトルエン(50mL)中3時間還流した。 (Ii) 4-chloromethyl--2 - [(E) -2- (4-methylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (E)-3-(4-methylphenyl) -2-propenamide (8. 06G) and 1,3-dichloro-acetone (6.98 g) was refluxed for 3 h in toluene (50 mL). 冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。 After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出液;酢酸エチル:ヘキサン=1:4)に付して精製し、標題化合物(8.44g)を白色粉末晶として得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography - (eluent; ethyl acetate: hexane = 1: 4) was purified by, the title compound (8.44 g) was obtained as a white powder.
H−NMR(CDCl )δ:2.38 (3H,s), 4.54(2H,s), 6.87(1H,d,J=16.2), 7.20(2H,d,J=8.2), 7.43(2H,d,J=8.2), 7.52(1H,d,J=16.2), 7.62(1H,s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.38 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 16.2), 7.20 (2H, d , J = 8.2), 7.43 (2H, d, J = 8.2), 7.52 (1H, d, J = 16.2), 7.62 (1H, s).
IR (KBr):1642, 1607, 1591, 1537, 1345, 1267, 976, 943, 810cm −1 IR (KBr): 1642, 1607 , 1591, 1537, 1345, 1267, 976, 943, 810cm -1.
【0079】 [0079]
参考例A2 Reference Example A2
4−クロロメチル−2−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール4−フルオロ桂皮酸(25g)をジクロロメタン(300mL)に懸濁し、氷冷・撹拌下、DMF(0.5mL)、ついで塩化オキサリル(15.36mL)を滴下し、3時間同温度を保ち、徐々に室温に戻した。 4-chloromethyl -2 - [(E) -2- (4- fluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole 4-fluoro cinnamic acid (25 g) was suspended in dichloromethane (300 mL), ice cooling and stirring under , DMF (0.5 mL), then was added dropwise oxalyl chloride (15.36mL), keeping the same temperature for 3 hours, was gradually returned to room temperature. 減圧下、溶媒を留去して残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解した。 Under reduced pressure, the solvent was distilled off and the residue was dissolved in ethyl acetate (100 mL). 本溶液を、氷冷した25%アンモニア水(250mL)および酢酸エチル(52.5mL)の混合溶液に滴下した。 The solution was added dropwise to a mixed solution of 25% ammonia water with ice-cold (250 mL) and ethyl acetate (52.5 mL). 反応液を酢酸エチル(400mL×2)で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 The reaction solution was extracted with ethyl acetate (400 mL × 2), washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. 減圧下、溶媒を留去し、析出結晶を濾取・乾燥し、(E)−3−(4−フルオロフェニル)−2−プロペナミド(24.4g)を得た。 The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give the (E) -3- (4- fluorophenyl) propenamide (24.4 g).
得られた(E)−3−(4−フルオロフェニル)−2−プロペナミド(17.55g)および1,3−ジクロロアセトン(12.85g)を130℃で溶融し、1.5時間かきまぜた。 The resulting (E) -3- (4- fluorophenyl) propenamide (17.55 g) and 1,3-dichloroacetone (12.85 g) was melted at 130 ° C., stirred 1.5 hours. 室温に戻して酢酸エチルで抽出し、氷水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。 And extracted with ethyl acetate returning to room temperature, ice water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and saturated brine. 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出液;ジエチルエーテル:ヘキサン=1:9→3:17)に付して精製し、標題化合物(10.5g)を無色結晶として得た。 After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, the residue was purified by column chromatography (eluent; diethyl ether: hexane = 1: 9 → 3: 17) subjected to afford the title compound (10.5 g) It was obtained as colorless crystals.
H−NMR(CDCl )δ:4.54(2H,s), 6.84(1H,d,J=16.0Hz), 7.09(2H,t,J=8.8Hz), 7.47−7.55(3H,m), 7.63(1H,s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 4.54 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.09 (2H, t, J = 8.8Hz), 7 .47-7.55 (3H, m), 7.63 (1H, s).
IR (KBr):3173, 3133, 3063, 3040, 1645, 1601, 1591, 1537, 1508, 1435, 1416, 1350, 1275, 1233, 1167, 1101, 999cm −1 IR (KBr): 3173, 3133 , 3063, 3040, 1645, 1601, 1591, 1537, 1508, 1435, 1416, 1350, 1275, 1233, 1167, 1101, 999cm -1.
【0080】 [0080]
参考例A3 Reference Example A3
4−クロロメチル−2−[(E)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール(i)(E)−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペナミド4−トリフルオロメチル桂皮酸(19.4g)、DMF(6滴)のTHF(100mL)懸濁液に0℃で塩化オキサリル(11.7mL)を滴下し、室温で2時間攪拌した。 4-chloromethyl -2 - [(E) -2- (4- trifluoromethylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (i) (E) -3- (4- trifluoromethylphenyl) -2- propenamide 4-trifluoromethyl cinnamic acid (19.4 g), was added dropwise oxalyl chloride (11.7 mL) at 0 ℃ in THF (100 mL) suspension of DMF (6 drops) and stirred for 2 hours at room temperature. 溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル(60mL)に溶解し、25%アンモニア水−酢酸エチル(5:1、120mL)に注いだ。 The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate (60 mL), 25% aqueous ammonia - ethyl acetate: poured into (5 1,120mL). 水層を塩析後、酢酸エチル−THF(12:1)混液(650mL)、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 Salts The aqueous layer after crystallization, ethyl acetate -THF (12: 1) mixture (650 mL), and extracted with ethyl acetate (100 mL × 2), dried over anhydrous magnesium sulfate. 溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、標題化合物(18.0g)を無色板状結晶として得た。 The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue partitioned between ethyl acetate - hexane to give the title compound (18.0 g) as colorless plate like crystals.
H−NMR (CDCl ) δ : 5.58 (2H, br s), 6.53 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.63−7.72(5H, m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 5.58 (2H, br s), 6.53 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.63-7.72 (5H, m).
IR (KBr): 3326, 3167, 1686, 1636, 1617, 1404, 1190 cm −1 IR (KBr): 3326, 3167 , 1686, 1636, 1617, 1404, 1190 cm -1.
【0081】 [0081]
(ii)4−クロロメチル−2−[(E)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール(E)−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペナミド(17.9g)、1,3−ジクロロアセトン(14.8g)のトルエン溶液(83mL)溶液をディーン・スターク(Dean−Stark)装置を用いて9時間加熱還流した。 (Ii) 4-chloromethyl--2 - [(E) -2- (4- trifluoromethylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (E) -3- (4- trifluoromethylphenyl) -2- propenamide (17.9 g), 1,3-dichloro toluene solution of acetone (14.8g) (83mL) solution Dean Stark (Dean-Stark) for 9 hours under reflux using an apparatus. 冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 After cooling, water was added to the reaction solution was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. 溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸メチル=6:1→5:1)で精製し、標題化合物(15.1g)を無色針状結晶として得た。 The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: methyl acetate = 6: 1 → 5: 1) to afford the title compound (15.1 g) as colorless needles.
H−NMR (CDCl ) δ :4.55 (2H, d, J = 0.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.64−7.68 (5H, m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 4.55 (2H, d, J = 0.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.64-7.68 (5H, m).
IR (KBr): 1350, 1325, 1170, 1136, 1113, 1071, 959, 826, 727, 708 cm −1 IR (KBr): 1350, 1325 , 1170, 1136, 1113, 1071, 959, 826, 727, 708 cm -1.
【0082】 [0082]
参考例A4 Reference Example A4
4−クロロメチル−2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール(E)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−プロペナミド(9.16g)、1,3−ジクロロアセトン(7.62g)を用いて参考例A1−(ii)と同様の反応を行い、標題化合物(6.31g)を無色結晶として得た。 4-chloromethyl -2 - [(E) -2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (E)-3-(2,4-difluorophenyl) -2- propenamide (9 .16g), and in the same manner as in reference example A1- (ii) using 1,3-dichloroacetone (7.62 g), to give the title compound (6.31 g) as colorless crystals.
H−NMR (CDCl ) δ : 4.55 (2H, s), 6.8−7.0 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 16.8), 7.45−7.7 (3H, m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 4.55 (2H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 16.8), 7.45 -7.7 (3H, m).
【0083】 [0083]
参考例A5 Reference Example A5
4−クロロメチル−2−[(E)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール(E)−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−プロペナミド(9.0g)および1,3−ジクロロアセトン(7.49g)を用いて参考例A1−(ii)と同様の反応を行い、標題化合物(7.18g)を淡黄色固体として得た。 4-chloromethyl -2 - [(E) -2- (2,6- difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (E) - (2,6-difluorophenyl) -2- propenamide (9.0 g ) and 1,3-dichloro with acetone (7.49 g), a similar reaction as in reference example A1- (ii), to give the title compound (7.18 g) as a pale yellow solid.
H−NMR (CDCl ) δ : 4.55 (2H, s), 6.85−7.0 (2H, m), 7.2−7.35 (2H, m), 7.55−7.7 (1H, m), 7.66 (1H, s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 4.55 (2H, s), 6.85-7.0 (2H, m), 7.2-7.35 (2H, m), 7.55-7 .7 (1H, m), 7.66 (1H, s).
【0084】 [0084]
参考例A6 Reference Example A6
3−(1H−イミダゾール−2−イル)−1,2−プロパンジオール3,4−ジヒドロキシブチロニトリル(30.33g)を無水メタノール(12.2mL)に溶解し、氷冷・撹拌下、5.12規定塩化水素エーテル溶液(62mL)を5℃以下で加えた。 3- (1H-imidazol-2-yl) -1,2-propanediol 3,4-dihydroxy butyronitrile (30.33g) was dissolved in anhydrous methanol (12.2 mL), ice cooling and stirring under 5 .12 N hydrogen chloride ether solution (62 mL) was added at 5 ° C. or less. 同温度で35時間撹拌すると二層の溶液が得られた。 Solution of two layers was obtained and stirred for 35 hours at the same temperature. 上層を除き、下層を無水メタノール(45mL)に溶解した。 Except for the upper layer was dissolved lower in anhydrous methanol (45 mL). アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(31.5g)の無水メタノール(45mL)溶液を氷冷・撹拌下、20℃以下で加え、27時間撹拌した。 Ice cooling and stirring under anhydrous methanol (45 mL) solution of aminoacetaldehyde dimethyl acetal (31.5 g), was added at 20 ° C. or less, and stirred for 27 hours. 減圧下、溶媒を留去し、残留物に水(57mL)と濃塩酸(142mL)を加えて室温で2時間撹拌した。 The solvent was distilled off under reduced pressure and stirred for 2 hours at room temperature and concentrated hydrochloric acid water (57 mL) to (142 mL) was added to the residue. 減圧下、溶媒を留去し、残留物に炭酸カリウム水溶液を加えpH10に調整後、再度溶媒を留去した。 The solvent was distilled off under reduced pressure, adjusted to the residue was added aqueous potassium carbonate solution to pH 10, the solvent was evaporated again. 残渣をエタノール(500mL)で抽出し、濃縮乾固した。 The residue was extracted with ethanol (500 mL), and concentrated to dryness. シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、イオン交換樹脂(アンバーリスト15)で脱塩処理し、標題化合物(13.16g)を淡褐色結晶として得た。 After purification by silica gel column chromatography, desalted with ion-exchange resin (Amberlyst 15) to give the title compound (13.16 g) as pale brown crystals.
mp 98−100 ℃. mp 98-100 ℃.
H−NMR(DMSO−d )δ:2.60(1H,dd,J=7.6Hz,14.8Hz), 2.80(1H,dd,J=5.0Hz,14.8Hz),3.28(1H,dd,J=5.6Hz,10.2Hz), 3.35(1H,dd,J=5.4Hz,10.2Hz), 3.72−3.85(1H,m), 6.88(2H,s). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 2.60 (1H, dd, J = 7.6Hz, 14.8Hz), 2.80 (1H, dd, J = 5.0Hz, 14.8Hz), 3.28 (1H, dd, J = 5.6Hz, 10.2Hz), 3.35 (1H, dd, J = 5.4Hz, 10.2Hz), 3.72-3.85 (1H, m) , 6.88 (2H, s).
IR (KBr):3167, 3094, 2928, 2656, 1559, 1456, 1416, 1379, 1327, 1291, 1275, 1242, 1202, 1152, 1111, 1092, 1044 cm −1 IR (KBr): 3167, 3094 , 2928, 2656, 1559, 1456, 1416, 1379, 1327, 1291, 1275, 1242, 1202, 1152, 1111, 1092, 1044 cm -1.
【0085】 [0085]
参考例A7 Reference Example A7
(2R)−3−(1H−イミダゾール−2−イル)−1,2−プロパンジオール(i)(2R)−1−(ベンジルオキシ)−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−プロパノール1−トリチルイミダゾール(3.10g)のTHF溶液(80mL)にアルゴン雰囲気中、氷冷下、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、6.9ml)を滴下した。 (2R) -3- (1H-imidazol-2-yl) -1,2-propanediol (i) (2R)-1-(benzyloxy) -3- (1-trityl--1H- imidazol-2-yl ) -2-argon atmosphere to a THF solution (80 mL) propanol 1-trityl-imidazole (3.10 g), under ice-cooling, n- butyl lithium (1.6M hexane solution, 6.9 ml) was added dropwise. 同温度で30分間攪拌後、(R)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(1.52mL)を加えた。 After stirring for 30 minutes at the same temperature, (R) -2 - was added [(benzyloxy) methyl] oxirane (1.52 mL). 氷冷下で1.5時間、室温で1時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。 1.5 hour under ice-cooling After stirring at room temperature for 1 hour, water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. 抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。 The extract was washed with water, brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−(溶出液;酢酸エチル:ヘキサン=1:1)に付して精製し、標題化合物(1.402g)を淡黄色油状物として得た。 The residue was purified by silica gel chromatography - (eluent; ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give to give to give the title compound (1.402G) as a pale yellow oil.
H−NMR (CDCl ) δ: 2.06 (2H, dd, J = 2.8Hz, 18.0Hz), 3.08 (1H, dd, J = 5.4Hz, 9.8Hz), 3.21 (1H, dd, J = 5.4Hz, 9.8Hz), 3.55−3.7 (1H, m), 4.36 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.0−7.4 (20H, m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.06 (2H, dd, J = 2.8Hz, 18.0Hz), 3.08 (1H, dd, J = 5.4Hz, 9.8Hz), 3. 21 (1H, dd, J = 5.4Hz, 9.8Hz), 3.55-3.7 (1H, m), 4.36 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 1 .4Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.0-7.4 (20H, m).
【0086】 [0086]
(ii)(2R)−1−(ベンジルオキシ)−3−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−プロパノール(2R)−1−(ベンジルオキシ)−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−プロパノール(1.40g)のアセトン(8mL)溶液に1規定塩酸(8mL)を加え、50℃で1時間攪拌した。 (Ii) (2R)-1-(benzyloxy) -3- (1H-imidazol-2-yl) -2-propanol (2R)-1-(benzyloxy) -3- (1-trityl -1H- imidazole 2-yl) -2-propanol (acetone 1.40 g) (8 mL) was added 1 N hydrochloric acid (8 mL) was added and stirred for 1 hour at 50 ° C.. 1規定塩酸(8mL)追加し、さらに50℃で2時間撹拌した。 1 N hydrochloric acid (8 mL) was added, and further stirred for 2 hours at 50 ° C.. 反応液を濃縮して水を加え、ジエチルエ−テルで2回洗浄した。 The reaction was concentrated water was added, diethyl - washed twice with ether. 水層を重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。 After neutralizing the aqueous layer with sodium bicarbonate water, and extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出液;酢酸エチル:メタノ−ル=10:1)に付して精製し、標題化合物(424mg)を無色油状物として得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography - (eluent; ethyl acetate: methanol - le 10: 1) to give to give to give the title compound (424 mg) as a colorless oil.
H−NMR (CDCl )δ: 2.85 (1H, dd, J = 7.8Hz, 15.6Hz), 2.99 (1H, dd, J = 3.6Hz, 15.6Hz), 3.39 (1H, dd, J = 7.0Hz, 9.5Hz), 3.52 (1H, dd, J = 4.4Hz, 9.5Hz), 4.1−4.3 (1H, m), 4.55 (2H, s), 6.94 (2H, s), 7.3−7.45 (5H, m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.85 (1H, dd, J = 7.8Hz, 15.6Hz), 2.99 (1H, dd, J = 3.6Hz, 15.6Hz), 3. 39 (1H, dd, J = 7.0Hz, 9.5Hz), 3.52 (1H, dd, J = 4.4Hz, 9.5Hz), 4.1-4.3 (1H, m), 4 .55 (2H, s), 6.94 (2H, s), 7.3-7.45 (5H, m).
【0087】 [0087]
(iii)(2R)−3−(1H−イミダゾール−2−イル)−1,2−プロパンジオール(2R)−1−(ベンジルオキシ)−3−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−プロパノール(424mg)のメタノール(10mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%含水、85mg)を加え、水素雰囲気下、50−60℃で2日間攪拌した。 (Iii) (2R) -3- (1H- imidazol-2-yl) -1,2-propanediol (2R)-1-(benzyloxy)-3-(1H-imidazol-2-yl) -2- propanol (424 mg) in methanol (10 mL) was added 10% palladium-carbon (50% water, 85 mg) was added, under hydrogen atmosphere and stirred for 2 days at 50-60 ° C.. 触媒をろ去し、ろ液を濃縮し、標題化合物(254mg)を白色固体として得た。 The catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated to give the title compound (254 mg) as a white solid.
H−NMR (CDCl )δ: 2.58 (1H,dd,J=7.6Hz, 14.6Hz), 2.78 (1H, dd, J =5.2Hz, 14.6Hz), 3.17 (1H, d, J=5.2Hz), 3.2−3.3 (1H, m), 3.7−3.85 (1H, m), 4.6−4.7 (1H, m), 4.86 (1H, d, J=4.8Hz), 6.76 (1H, brs), 6.95 (1H, brs). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.58 (1H, dd, J = 7.6Hz, 14.6Hz), 2.78 (1H, dd, J = 5.2Hz, 14.6Hz), 3. 17 (1H, d, J = 5.2Hz), 3.2-3.3 (1H, m), 3.7-3.85 (1H, m), 4.6-4.7 (1H, m ), 4.86 (1H, d, J = 4.8Hz), 6.76 (1H, brs), 6.95 (1H, brs).
[α] 22 = + 2.5°(c = 1.0,メタノール− [Α] D 22 = + 2.5 ° (c = 1.0, methanol -
【0088】 [0088]
参考例A8 Reference Example A8
(2S)−3−(1H−イミダゾール−2−イル)−1,2−プロパンジオール(i)(3S)−4−(ベンジルオキシ)−3−(トリメチルシリルオキシ)ブチロニトリル(2S)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(6.57g)とトリメチルシランカルボニトリル(5.0g)の混合液にシアン化カリウム(26mg)と18−クラウン−6(106mg)を加えてアルゴン雰囲気下、135℃で75分間還流した。 (2S) -3- (1H-imidazol-2-yl) -1,2-propanediol (i) (3S)-4-(benzyloxy) -3- (trimethylsilyloxy) butyronitrile (2S) -2- [ (benzyloxy) methyl] oxirane (6.57 g) trimethylsilane carbonitrile under an argon atmosphere was added potassium cyanide (26 mg) and 18-crown -6 (106 mg) in a mixture of (5.0 g), 75 at 135 ° C. It was refluxed minutes. 冷後、減圧蒸留に付し、標題化合物(7.42g)を得た。 After cooling, subjected to distillation under reduced pressure to give the title compound (7.42 g).
H−NMR (CDCl ) δ : 0.15(9H,s), 2.52(1H,dd,J=6.6Hz,16.6Hz), 2.65(1H,dd, J=4.6Hz, 16.6Hz), 3.39(1H,dd,J=6.8Hz,9.6Hz), 3.50(1H,dd,J=4.8Hz,9.6Hz), 4.01−4.14(1H,m), 4.52(2H,s), 7.26−7.44(5H,m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.15 (9H, s), 2.52 (1H, dd, J = 6.6Hz, 16.6Hz), 2.65 (1H, dd, J = 4. 6Hz, 16.6Hz), 3.39 (1H, dd, J = 6.8Hz, 9.6Hz), 3.50 (1H, dd, J = 4.8Hz, 9.6Hz), 4.01-4 .14 ​​(1H, m), 4.52 (2H, s), 7.26-7.44 (5H, m).
IR (neat):3065, 3032, 2957, 2903, 2865, 2251, 1607, 1588, 1497, 1454, 1416, 1366, 1254, 1209, 1117, 1001 cm −1 IR (neat): 3065, 3032 , 2957, 2903, 2865, 2251, 1607, 1588, 1497, 1454, 1416, 1366, 1254, 1209, 1117, 1001 cm -1.
【0089】 [0089]
(ii)(3S)−4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシブチロニトリル(3S)−4−(ベンジルオキシ)−3−[(トリメチルシリル)オキシ]ブチロニトリル(7.41g)をテトラヒドロフラン(28.2mL)に溶解し、氷冷撹拌下、1M−テトラブチルアンモニウムフルオリドTHF溶液(28.2mL)を加えて1.5時間撹拌した。 (Ii) (3S)-4-(benzyloxy) -3-hydroxybutyronitrile (3S)-4-(benzyloxy) -3 - [(trimethylsilyl) oxy] butyronitrile (7.41 g) in tetrahydrofuran (28. It was dissolved in 2 mL), with stirring under ice cooling, and stirred for 1.5 hours added 1M- tetrabutylammonium fluoride in THF (28.2 mL). 減圧下、溶媒を留去し、残渣をエーテルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。 The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ether and washed with water and saturated brine. 減圧下、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物(4.58g)を無色油状物として得た。 The solvent was distilled off under reduced pressure to give a residue title compound was purified by silica gel column chromatography (4.58 g) as a colorless oil.
H−NMR(DMSO−d )δ:2.56(1H,dd,J=6.4Hz,16.8Hz), 2.70(1H,dd,J=4.6Hz,16.8Hz),3.34(1H,dd,J=6.2Hz,9.8Hz), 3.44(1H,dd,J=5.4Hz,9.8Hz), 3.85−3.95(1H,m), 5.52(2H,d,J=5.2Hz), 7.25−7.40(5H,m). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 2.56 (1H, dd, J = 6.4Hz, 16.8Hz), 2.70 (1H, dd, J = 4.6Hz, 16.8Hz), 3.34 (1H, dd, J = 6.2Hz, 9.8Hz), 3.44 (1H, dd, J = 5.4Hz, 9.8Hz), 3.85-3.95 (1H, m) , 5.52 (2H, d, J = 5.2Hz), 7.25-7.40 (5H, m).
IR (neat):3600−3200, 3065, 3032, 2867, 2253, 1605, 1586, 1497, 1454, 1416, 1364, 1308, 1254, 1208, 1101, 1078 cm −1 IR (neat): 3600-3200, 3065 , 3032, 2867, 2253, 1605, 1586, 1497, 1454, 1416, 1364, 1308, 1254, 1208, 1101, 1078 cm -1.
【0090】 [0090]
(iii)(2S)−1−(ベンジルオキシ)−3−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−プロパノール(3S)−4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシブチロニトリル(6.51g)、5.12規定塩化水素エーテル溶液(7.0mL)、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(3.58g)を用いて参考例6と同様の反応を行い、標題化合物(2.22g)を淡褐色油状物として得た。 (Iii) (2S) -1- (benzyloxy) -3- (1H-imidazol-2-yl) -2-propanol (3S)-4-(benzyloxy) -3-hydroxy butyronitrile (6.51 g ), 5.12 N hydrogen chloride solution in ether (7.0 mL), the reaction was carried out similarly as in reference example 6 using aminoacetaldehyde dimethyl acetal (3.58 g), a pale brown oil title compound (2.22 g) It was obtained as a.
H−NMR(CDCl )δ:2.84(1H,dd,J=7.8Hz,15.4Hz), 2.97(1H,dd,J=3.6Hz,15.4Hz), 3.41(1H,dd,J=6.8Hz,9.4Hz), 3.51(1H,dd,J=4.4Hz,9.4Hz), 4.11−4.23(1H,m), 4.54(2H,s), 6.91(2H,s), 7.27(5H,m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.84 (1H, dd, J = 7.8Hz, 15.4Hz), 2.97 (1H, dd, J = 3.6Hz, 15.4Hz), 3. 41 (1H, dd, J = 6.8Hz, 9.4Hz), 3.51 (1H, dd, J = 4.4Hz, 9.4Hz), 4.11-4.23 (1H, m), 4 .54 (2H, s), 6.91 (2H, s), 7.27 (5H, m).
IR (neat):3400−3140, 3065, 3032, 2903, 2865, 1601, 1557, 1495, 1454, 1427, 1366, 1312, 1206, 1101, 1028 cm −1 IR (neat): 3400-3140, 3065 , 3032, 2903, 2865, 1601, 1557, 1495, 1454, 1427, 1366, 1312, 1206, 1101, 1028 cm -1.
[α] 22 = − 2.3°(c = 1.04,メタノール− [Α] D 22 = - 2.3 ° (c = 1.04, methanol -
【0091】 [0091]
(iv)(2S)−3−(1H−イミダゾール−2−イル)−1,2−プロパンジオール(2S)−1−(ベンジルオキシ)−3−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−プロパノール(1.725g)をエタノール(30mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(1.04g)を加え、60℃、5気圧の水素雰囲気下、24時間激しく撹拌した。 (Iv) (2S) -3- (1H- imidazol-2-yl) -1,2-propanediol (2S)-1-(benzyloxy)-3-(1H-imidazol-2-yl) -2- propanol (1.725 g) was dissolved in ethanol (30 mL), 10% palladium carbon (1.04 g) was added, 60 ° C., under a hydrogen atmosphere at 5 atm and stirred vigorously for 24 hours. 触媒を濾去し、溶媒留去後の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると標題化合物(0.945g)が得られた。 The catalyst was filtered off and the residue after solvent evaporation is purified on a silica gel flash column chromatography the title compound (0.945 g) was obtained.
本品のスペクトルデータ( H−NMR、IR)は参考例6の化合物と一致した。 Spectral data of this product (1 H-NMR, IR) were consistent with the compound of Reference Example 6.
【0092】 [0092]
参考例A9 Reference Example A9
(i)4−(4−ベンジルオキシフェニル)−3−ブテン−1−オールアルゴン雰囲気下、3−ヒドロキシプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド(4.02g)を脱水THF(30mL)に懸濁し、60%油性水素化ナトリウム(0.4g)を加えて、3時間還流した。 (I) 4- (4- benzyloxyphenyl) -3-buten-1-under-ol argon atmosphere, 3-hydroxypropyl bromide a (4.02 g) was suspended in anhydrous THF (30 mL), 60% oily with sodium hydride (0.4 g), and refluxed for 3 hours. 反応液に4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(2.12g)の脱水THF溶液(7mL)を滴下し、67時間還流した。 Dry THF solution of the reaction solution of 4-benzyloxy-benzaldehyde (2.12g) (7mL) was added dropwise and refluxed for 67 hours. 冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。 After cooling, insoluble were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)に付して精製し、題記化合物(1.76g)を無色結晶として得た。 The residue was purified by column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 9: 1 → 4: 1) to subjected to purification to give the title compound (1.76 g) as colorless crystals.
H−NMR (CDCl ) δ: 2.46(0.8H,dq,J=1.4Hz,6.2Hz), 2.61(1.2H,dq,J=1.6Hz,6.4Hz), 3.71−3.78(2H,m), 5.06(1.2H,s), 5.07(1.8H,s), 5.59(0.6H,dt,J=7.2Hz,11.6Hz), 6.07(0.4H,dt,J=7.2Hz,15.8Hz),6.45(0.4H,d,J=15.8Hz), 6.52(0.6H,d,J=11.6Hz), 6.89−6.98(2H,m), 7.22−7.46(7H,m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.46 (0.8H, dq, J = 1.4Hz, 6.2Hz), 2.61 (1.2H, dq, J = 1.6Hz, 6.4Hz ), 3.71-3.78 (2H, m), 5.06 (1.2H, s), 5.07 (1.8H, s), 5.59 (0.6H, dt, J = 7 .2Hz, 11.6Hz), 6.07 (0.4H, dt, J = 7.2Hz, 15.8Hz), 6.45 (0.4H, d, J = 15.8Hz), 6.52 ( 0.6H, d, J = 11.6Hz), 6.89-6.98 (2H, m), 7.22-7.46 (7H, m).
IR (KBr): 3279, 3063, 3036, 3011, 2911, 2867, 1607, 1574, 1510, 1470, 1454, 1383, 1302, 1250, 1177, 1117, 1053, 1017 cm −1 IR (KBr): 3279, 3063 , 3036, 3011, 2911, 2867, 1607, 1574, 1510, 1470, 1454, 1383, 1302, 1250, 1177, 1117, 1053, 1017 cm -1.
【0093】 [0093]
(ii)4−(4−ヒドロキシブチル)フェノール4−(4−ベンジルオキシフェニル)−3−ブテン−1−オール(1.70g)をメタノール−THF混液(1:1,20mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(0.17g)を添加後、水素雰囲気下、1.5時間激しくかきまぜた。 (Ii) 4- (4-hydroxybutyl) phenol 4- (4-benzyloxyphenyl) -3-buten-1-ol (1.70 g) in methanol -THF mixture were dissolved in (1 1, 20 mL), after addition of 10% palladium-carbon (0.17 g), under a hydrogen atmosphere and stirred vigorously for 1.5 hours. 触媒をろ去して、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物(1.1g)を無色結晶性粉末として得た。 The catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.1 g) as a colorless crystalline powder.
H−NMR(CDCl )δ: 1.50−1.76(4H,m), 2.57(2H,t,J=7.1Hz), 3.67(2H,t,J=6.2Hz),6.74(2H,d,J=8.4Hz), 7.03(2H,d,J=8.4Hz). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.50-1.76 (4H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.67 (2H, t, J = 6. 2Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (KBr): 3500−3100, 3025, 2940, 2859, 1615, 1597, 1514, 1456, 1362, 1240, 1173, 1107, 1055, 1024 cm −1 IR (KBr): 3500-3100, 3025 , 2940, 2859, 1615, 1597, 1514, 1456, 1362, 1240, 1173, 1107, 1055, 1024 cm -1.
【0094】 [0094]
(iii)4−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−1−ブタノールアルゴン雰囲気下、4−(4−ヒドロキシブチル)フェノール(9.43g)、65%油性水素化ナトリウム(2.4g)に乾燥DMF(115mL)を加え15分間かきまぜた。 (Iii) 4-dried [4- (benzyloxy) phenyl] -1-butanol Under argon atmosphere, 4- (4-hydroxybutyl) phenol (9.43 g), 65% oily sodium hydride (2.4 g) was stirred for 15 minutes was added to DMF (115 mL). 次いで氷冷撹拌下、ベンジルブロミド(9.87g)の乾燥ジメチルホルムアミド(29.5mL)溶液を滴下し同温度で2時間かきまぜた。 Then with stirring under ice-cooling, was added dropwise dry dimethylformamide (29.5 mL) solution of benzyl bromide (9.87 g) was stirred for 2 hours at the same temperature. 反応液に、氷水および1規定硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。 To the reaction solution was added ice water and 1N potassium hydrogen sulfate solution and extracted with ethyl acetate. 有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. 溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(10.67g)を無色結晶性粉末として得た。 The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (10.67 g) as a colorless crystalline powder.
H−NMR(DMSO−d )δ: 1.34−1.64(4H,m), 2.50(2H,t,J=7.0Hz), 3.39(2H,dt,J=5.2Hz,6.4Hz), 4.34(1H,t,J=5.2Hz), 5.05(2H,s), 6.90(2H,d,J=8.6Hz), 7.09(2H,d,J=8.6Hz), 7.28−7.47(5H,m). 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 1.34-1.64 (4H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.39 (2H, dt, J = 5.2Hz, 6.4Hz), 4.34 (1H, t, J = 5.2Hz), 5.05 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.6Hz), 7. 09 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.28-7.47 (5H, m).
IR (KBr): 3500−3200, 3048, 3036, 2928, 2907, 2861, 2840, 1615, 1582, 1514, 1472, 1454, 1379, 1360, 1298, 1285, 1250, 1175, 1119, 1063, 1012 cm −1 IR (KBr): 3500-3200, 3048 , 3036, 2928, 2907, 2861, 2840, 1615, 1582, 1514, 1472, 1454, 1379, 1360, 1298, 1285, 1250, 1175, 1119, 1063, 1012 cm - 1.
【0095】 [0095]
(iv)4−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]ブチル メタンスルホナート4−(4−ベンジルオキシフェニル)ブタノール(10g)の酢酸エチル(390mL)溶液に氷冷下、トリエチルアミン(8.16mL)及びメタンスルホニルクロリド(4.53mL)を滴下した。 (Iv) 4 under ice [4- (benzyloxy) phenyl] ethyl acetate (390 mL) solution of butyl methanesulfonate 4- (4-benzyloxyphenyl) butanol (10 g), triethylamine (8.16 mL) and It was added dropwise methanesulfonyl chloride (4.53 mL). 同温度で30分、室温で1時間撹拌した後、氷水と飽和食塩水で洗浄した。 30 minutes at the same temperature, after stirring for 1 hour at room temperature and washed with ice water and saturated brine. 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去すると標題化合物(14g)が油状物として得られた。 After drying over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure the title compound (14 g) as an oil. 本品は精製する事なく次の工程に用いた。 This product was used in the next step without purification.
H−NMR(CDCl )δ:1.64−1.86(4H,m), 2.60(2H,t,J=7.1Hz), 2.98(3H,s), 4.23(2H,t,J=6.1Hz), 5.05(2H,s), 6.91(2H,d,J=8.8Hz), 7.09(2H,d,J=8.8Hz), 7.32−7.48(5H,m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.64-1.86 (4H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.1Hz), 2.98 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 6.1Hz), 5.05 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.32-7.48 (5H, m).
IR (neat):3063, 3031, 2940, 2865, 1611, 1584, 1512, 1456, 1354, 1337, 1240, 1175, 1115, 1015 cm −1 IR (neat): 3063, 3031 , 2940, 2865, 1611, 1584, 1512, 1456, 1354, 1337, 1240, 1175, 1115, 1015 cm -1.
【0096】 [0096]
(v)ベンジル 4−(4−ヨードブチル)フェニル エーテルヨウ化ナトリウム(29.25g)をアセトン(195mL)に溶解し、4−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]ブチルメタンスルホナート(13g)を加えて、80℃で1.5時間還流した。 The (v) benzyl 4- (4-iodobutyl) phenyl ether Sodium iodide (29.25 g) was dissolved in acetone (195 mL), 4- [4- (benzyloxy) phenyl] butyl methanesulfonate (13 g) was added Te, and refluxed at 80 ° C. 1.5 hours. 冷後、溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル(750mL)を加え、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。 After cooling, the solvent was distilled off, and ethyl acetate (750 mL) was added to the residue, water, aqueous sodium thiosulfate, and a saturated sodium chloride solution. 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去すると標題化合物(14.29g)が油状物として得られた。 The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate under reduced pressure, and the solvent was distilled off title compound (14.29 g) as an oil. 本品は精製する事なく次の工程に用いた。 This product was used in the next step without purification.
H−NMR(CDCl )δ:1.63−1.93(4H,m), 2.57(2H,t,J=7.3Hz), 3.19(2H,t,J=6.8Hz), 5.04(2H,s), 6.90(2H,d,J=8.8Hz), 7.09(2H,d,J=8.8Hz), 7.30−7.47(5H,m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.63-1.93 (4H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.19 (2H, t, J = 6. 8Hz), 5.04 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.30-7.47 ( 5H, m).
IR (neat):3063, 3031, 2932, 2857, 1611, 1582, 1510, 1454, 1381, 1298, 1238, 1175, 1121, 1026 cm −1 IR (neat): 3063, 3031 , 2932, 2857, 1611, 1582, 1510, 1454, 1381, 1298, 1238, 1175, 1121, 1026 cm -1.
【0097】 [0097]
(vi)1−[4−(4−ベンジルオキシフェニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾールベンジル 4−(4−ヨードブチル)フェニル エーテル(1.1g)、1H−1,2,3−トリアゾール(0.31g)、炭酸カリウム(0.622g)をDMF(7.5mL)に懸濁して、70℃で26.5時間かきまぜた。 (Vi) 1-[4- (4-benzyloxyphenyl) butyl]-1H-1,2,3-triazole Benzyl 4- (4-iodobutyl) phenyl ether (1.1g), 1H-1,2,3 - triazole (0.31 g), potassium carbonate (0.622 g) was suspended in DMF (7.5 mL), it was stirred 26.5 hours at 70 ° C.. 冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。 After cooling, the reaction solution was extracted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. 減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:3)に付し、標題化合物(0.391g)を得た。 The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 2: 3) subjected to give the title compound (0.391 g).
H−NMR (CDCl ) δ : 1.61(2H,quintet,J=7.8Hz), 1.93(2H,quintet,J=7.8Hz), 2.59(2H,t,J=7.6Hz), 4.39(2H,t,J=7.1Hz), 5.04(2H,s), 6.90(2H,d,J=8.8Hz), 7.06(2H,d,J=8.8Hz), 7.30−7.48(5H,m), 7.49(1H,s), 7.69(1H,s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.61 (2H, quintet, J = 7.8Hz), 1.93 (2H, quintet, J = 7.8Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.1Hz), 5.04 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.30-7.48 (5H, m), 7.49 (1H, s), 7.69 (1H, s).
IR (KBr):3106, 3034, 2940, 2861, 1611, 1582, 1512, 1454, 1387, 1298, 1244, 1177, 1113, 1080, 1040, 1028 cm −1 IR (KBr): 3106, 3034 , 2940, 2861, 1611, 1582, 1512, 1454, 1387, 1298, 1244, 1177, 1113, 1080, 1040, 1028 cm -1.
【0098】 [0098]
(vii)4−[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル]フェノール1−[4−(4−ベンジルオキシフェニル)ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール(0.38g)をメタノール(7.6mL)に溶解して、10%−パラジウム炭素(0.1g)を添加し、水素雰囲気下、14時間激しくかきまぜた。 (Vii) 4- [4- (IH-1,2,3-triazol-1-yl) butyl] phenol 1- [4- (4-benzyloxyphenyl) butyl]-1H-1,2,3-triazole the (0.38 g) was dissolved in methanol (7.6mL), 10% - was added palladium on carbon (0.1 g), under a hydrogen atmosphere, the mixture was stirred 14 hours with vigorous. 触媒を濾去して、濾液を減圧下、濃縮乾固し、標題化合物(0.268g)を結晶性粉末として得た。 By filtering off the catalyst under reduced pressure and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound (0.268 g) as a crystalline powder.
H−NMR (CDCl ) δ :1.60(2H,quintet,J=7.0Hz), 1.93(2H,quintet,J=7.4Hz), 2.57(2H,t,J=7.5Hz), 4.40(2H,t,J=7.0Hz), 6.79(2H,d,J=8.6Hz), 6.99(2H,d,J=8.6Hz), 7.51(1H,s), 7.71(1H,s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.60 (2H, quintet, J = 7.0Hz), 1.93 (2H, quintet, J = 7.4Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.40 (2H, t, J = 7.0Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.51 (1H, s), 7.71 (1H, s).
IR (KBr):3148, 3129, 3017, 2946, 2861, 2814, 1615, 1593, 1514, 1462, 1381, 1269, 1242, 1225, 1123, 1078 cm −1 IR (KBr): 3148, 3129 , 3017, 2946, 2861, 2814, 1615, 1593, 1514, 1462, 1381, 1269, 1242, 1225, 1123, 1078 cm -1.
【0099】 [0099]
参考例A10 Reference Example A10
4−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル]フェノールベンジル 4−(3−ヨードプロピル)フェニル エーテル(2.47g)、1H−1,2,3−トリアゾール(629mgl)、炭酸カリウム(1.26gl)をDMF(17.5mL)に懸濁して、70℃で18.5時間かきまぜた。 4- [3- (IH-1,2,3-triazol-1-yl) propyl] phenol Benzyl 4- (3-iodo-propyl) phenyl ether (2.47 g), IH-1,2,3-triazole ( 629mgl), potassium carbonate (1.26gl) were suspended in DMF (17.5 mL), stirred for 18.5 hours at 70 ° C.. 室温に戻し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄した。 Returned to room temperature, extracted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. 減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:3)に付して精製を行い1−[3−(4−ベンジルオキシフェニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール(856mg)を得た。 The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 2: 3) to given by Purification 1- [3- (4-benzyloxyphenyl ) propyl] give-1H-1,2,3-triazole (856 mg).
H−NMR (CDCl ) δ :2.23(2H,quintet,J=7.2Hz), 2.60(2H,t,J=7.5Hz), 4.38(2H,t,J=7.1Hz), 5.05(2H,s), 6.92(2H,d,J=8.8Hz), 7.10(2H,d,J=8.8Hz), 7.30−7.48(5H,m), 7.52(1H,s), 7.72(1H,s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.23 (2H, quintet, J = 7.2Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.38 (2H, t, J = 7.1Hz), 5.05 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.30-7. 48 (5H, m), 7.52 (1H, s), 7.72 (1H, s).
IR (KBr):3100, 3030, 2960, 2926, 2860, 1613, 1585, 1514, 1454, 1383, 1298, 1250, 1215, 1177, 1115, 1082, 1044, 1028, 1019 cm −1 IR (KBr): 3100, 3030 , 2960, 2926, 2860, 1613, 1585, 1514, 1454, 1383, 1298, 1250, 1215, 1177, 1115, 1082, 1044, 1028, 1019 cm -1.
【0100】 [0100]
1−[3−(4−ベンジルオキシフェニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール(850mg)をメタノール(29mL)に溶解して、10%−パラジウム炭素(0.1g)を添加し、水素雰囲気下、13時間激しくかきまぜた。 1- [3- (4-benzyloxyphenyl) propyl]-1H-1,2,3-triazole (850 mg) was dissolved in methanol (29 mL), 10% - was added palladium on carbon (0.1 g) under a hydrogen atmosphere, the mixture was stirred 13 hours with vigorous. 触媒を濾去して、濾液を減圧下、濃縮乾固し、標題化合物(600mg)を結晶性粉末として得た。 By filtering off the catalyst under reduced pressure and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound (600 mg) as a crystalline powder.
H−NMR(CDCl )δ:2.22(2H,quintet,J=7.0Hz), 2.56(2H,t,J=7.0Hz), 4.38(2H,t,J=7.0Hz), 6.87(2H,d,J=8.6Hz), 7.04(2H,d,J=8.6Hz), 7.55(1H,s), 7.74(1H,s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.22 (2H, quintet, J = 7.0Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.38 (2H, t, J = 7.0Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.55 (1H, s), 7.74 (1H, s).
IR (KBr):3127, 3100, 3015, 2932, 1615, 1595, 1516, 1456, 1373, 1244, 1223, 1175, 1121, 1080, 1038 cm −1 IR (KBr): 3127, 3100 , 3015, 2932, 1615, 1595, 1516, 1456, 1373, 1244, 1223, 1175, 1121, 1080, 1038 cm -1.
【0101】 [0101]
参考例A11 Reference Example A11
3−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル]フェノール(i)3−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−1−プロパノールアルゴン気流下、3−ベンジルオキシベンズアルデヒド(21.3g)とジエチルホスホノ酢酸エチル(23.6g)を乾燥DMF(250mL)に懸濁させた。 3- [3- (IH-1,2,3-triazol-1-yl) propyl] phenol (i) 3- [3- (benzyloxy) phenyl] -1-propanol In a stream of argon, 3-benzyloxy benzaldehyde was suspended (21.3 g) and ethyl diethylphosphonoacetate (23.6 g) in dry DMF (250 mL). 氷冷・撹拌下、65%油性水素化ナトリウム(3.88g)を少量ずつ添加し、添加終了後、室温で2時間撹拌した。 Ice cooling and stirring under gradually added 65% oily sodium hydride (3.88 g), after the addition, then stirred at room temperature for 2 hours. 溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 After distilling off the solvent, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. 減圧下、溶媒を留去すると(E)−3−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−2−プロペン酸エチルの粗生成物33.15gが油状物として得られた。 Under reduced pressure, and the solvent was distilled off (E) -3- [3- (benzyloxy) phenyl] crude 2-propenoic acid ethyl 33.15g was obtained as an oil. 本品をエタノール(406mL)に溶解し、エチレンジアミンで処理した5%パラジウム炭素[Pd−C(en),2.7g]を加え、水素雰囲気下、激しく撹拌した。 This product was dissolved in ethanol (406mL), 5% palladium-carbon was treated with ethylenediamine [Pd-C (en), 2.7g] was added, under hydrogen atmosphere and stirred vigorously. 水素(1.75L)を消費させて水素添加を終了し、触媒を濾去した。 By consumption of hydrogen (1.75 L) to exit the hydrogenation, the catalyst was removed by filtration. 減圧下、溶媒を留去し、残渣を脱水THF(120mL)に溶解した。 The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in dehydrated THF (120 mL). 本溶液を氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(4.61g)を懸濁させた脱水THF(120mL)混液に滴下した。 Under ice-cooling the solution was added dropwise to lithium aluminum hydride (4.61 g) dehydrated THF (120 mL) mixture suspension of. 氷冷下で1.5時間、さらに室温で1時間撹拌した。 1.5 hour under ice-cooling and further stirred at room temperature for 1 hour. 反応液を氷水に加え、酸性に調整後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 The reaction mixture was added to ice water, adjusted to acidic, and extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. 減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(14.39g)を無色油状物として得た。 The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (14.39g) as a colorless oil.
H−NMR (CDCl ) δ :1.80−1.96(2H,m), 2.69(2H,t,J=7.7Hz), 3.66(2H,t,J=6.4Hz), 5.05(2H,s), 6.77−6.87(3H,m), 7.20(1H,t,J=8.0Hz), 7.28−7.48(5H,m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.80-1.96 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.66 (2H, t, J = 6. 4Hz), 5.05 (2H, s), 6.77-6.87 (3H, m), 7.20 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.28-7.48 (5H, m).
IR (neat):3330, 3063, 3032, 2940, 2867, 1599, 1582, 1487, 1453, 1381, 1314, 1258, 1155, 1026 cm −1 IR (neat): 3330, 3063 , 3032, 2940, 2867, 1599, 1582, 1487, 1453, 1381, 1314, 1258, 1155, 1026 cm -1.
【0102】 [0102]
(ii)3−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]プロピル メタンスルホナート3−(3−ベンジルオキシフェニル)プロパノール(13.5g)、トリエチルアミン(8.16mL)およびメタンスルホニルクロリド(4.53mL)を用いて、参考例A9−(iv)と同様の反応を行い、標題化合物(19.7g)を油状物として得た。 (Ii) 3- [3- (benzyloxy) phenyl] propyl methanesulfonate 3- (3-benzyloxyphenyl) propanol (13.5 g), triethylamine (8.16 mL) and methanesulfonyl chloride (4.53 mL) used, and in the same manner as in reference example A9-(iv), to give the title compound (19.7 g) as an oil.
H−NMR (CDCl ) δ :2.00−2.15(2H,m), 2.73(2H,t,J=7.5Hz), 2.98(3H,s), 4.22(2H,t,J=6.3Hz), 5.06(2H,s), 6.77−6.88(3H,m), 7.22(1H,t,J=7.7Hz), 7.31−7.48(5H,m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.00-2.15 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.98 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.3Hz), 5.06 (2H, s), 6.77-6.88 (3H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.7Hz), 7 .31-7.48 (5H, m).
IR (neat):3032, 2940, 2870, 1599, 1584, 1487, 1453, 1381, 1354, 1260, 1175, 1026 cm −1 IR (neat): 3032, 2940 , 2870, 1599, 1584, 1487, 1453, 1381, 1354, 1260, 1175, 1026 cm -1.
【0103】 [0103]
(iii)ベンジル 3−(3−ヨードプロピル)フェニル エーテル3−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]プロピルメタンスルホナート(19.7g)およびヨウ化ナトリウム(29.25g)を用いて参考例A9−(v)と同様の反応を行い標題化合物(18.4g)を油状物として得た。 (Iii) Benzyl 3- (3-iodo-propyl) phenyl ether 3 using [3- (benzyloxy) phenyl] propyl methanesulfonate (19.7 g) and sodium iodide (29.25 g) Reference Example A9- (v) as the title compound and in the same manner as in the (18.4 g) as an oil.
H−NMR(CDCl )δ:2.11(2H,quintet,J=7.3Hz), 2.70(2H,t,J=7.2Hz), 3.16(2H,t,J=6.8Hz), 5.06(2H,s), 6.78−6.87(3H,m), 7.21(1H,t,J=7.2Hz), 7.32−7.48(5H,m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.11 (2H, quintet, J = 7.3Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.16 (2H, t, J = 6.8Hz), 5.06 (2H, s), 6.78-6.87 (3H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.2Hz), 7.32-7.48 ( 5H, m).
IR (neat):3063, 3031, 2934, 2861, 1599, 1582, 1487, 1451, 1381, 1316, 1258, 1213, 1155, 1080, 1028 cm −1 IR (neat): 3063, 3031 , 2934, 2861, 1599, 1582, 1487, 1451, 1381, 1316, 1258, 1213, 1155, 1080, 1028 cm -1.
【0104】 [0104]
(iv)1−[3−(3−ベンジルオキシフェニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾールアルゴン雰囲気下、1H−1,2,3−トリアゾール(0.9g)をDMF(20mL)に溶解し、65%油性水素化ナトリウム(0.48g)を添加した。 (Iv) 1- [3- (3- benzyloxyphenyl) propyl]-1H-1,2,3-under-triazole argon atmosphere, IH-1,2,3-triazole (0.9 g) and DMF (20 mL) It was dissolved in and added 65% oily sodium hydride (0.48 g). 30分撹拌後、ベンジル 3−(3−ヨードプロピル)フェニル エーテル(3.53g)のDMF(5mL)溶液を加え、室温で19時間撹拌した。 After stirring for 30 minutes, a DMF (5 mL) solution of benzyl 3- (3-iodo-propyl) phenyl ether (3.53 g) was added, and stirred at room temperature for 19 hours. 反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。 The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine. 減圧下、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物(1.1g)を無色結晶として得た。 The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to column chromatography to give the title compound (1.1 g) as colorless crystals.
mp 74−75 ℃. mp 74-75 ℃.
H−NMR (CDCl ) δ :2.25(2H,quintet,J=7.2Hz), 2.63(2H,t,J=7.3Hz), 4.37(2H,t,J=7.1Hz), 5.05(2H,s), 6.75−6.88(3H,m), 7.23(1H,t,J=8.2Hz), 7.31−7.47(5H,m), 7.49(1H,d,J=1.0Hz), 7.71(1H,d,J=1.0Hz). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.25 (2H, quintet, J = 7.2Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.3Hz), 4.37 (2H, t, J = 7.1Hz), 5.05 (2H, s), 6.75-6.88 (3H, m), 7.23 (1H, t, J = 8.2Hz), 7.31-7.47 ( 5H, m), 7.49 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.0Hz).
IR (KBr):3125, 3063, 3032, 2944, 2867, 1599, 1584, 1487, 1453, 1381, 1316, 1260, 1215, 1157, 1113, 1074, 1028 cm −1 IR (KBr): 3125, 3063 , 3032, 2944, 2867, 1599, 1584, 1487, 1453, 1381, 1316, 1260, 1215, 1157, 1113, 1074, 1028 cm -1.
【0105】 [0105]
(v)3−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル]フェノール1−[3−(3−ベンジルオキシフェニル)プロピル]−1H−1,2,3−トリアゾール(0.937g)のメタノール溶液(32mL)に10%−パラジウム炭素(0.1g)を添加し、水素雰囲気下、室温で8時間激しくかきまぜた。 (V) 3- [3- (IH-1,2,3-triazol-1-yl) propyl] phenol 1- [3- (3-benzyloxyphenyl) propyl]-1H-1,2,3-triazole 10% methanol solution (32 mL) of (0.937 g) - palladium carbon added (0.1 g), under a hydrogen atmosphere was stirred vigorously at room temperature for 8 hours. 触媒をろ去して、ろ液を減圧下濃縮乾固し、標題化合物(0.593g)を無色結晶として得た。 The catalyst was removed by filtration, concentrated to dryness under reduced pressure to the filtrate to give the title compound (0.593 g) as colorless crystals.
mp 85−86 ℃. mp 85-86 ℃.
H−NMR (CDCl ) δ :2.24(2H,quintet,J=7.1Hz), 2.60(2H,t,J=7.5Hz), 4.38(2H,t,J=7.1Hz), 6.68−6.79(3H,m), 6.96(1H,s), 7.16(1H,t,J=8.1Hz), 7.54(1H,d,J=1.0Hz), 7.73(1H,d,J=1.0Hz). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.24 (2H, quintet, J = 7.1Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.38 (2H, t, J = 7.1Hz), 6.68-6.79 (3H, m), 6.96 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 8.1Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.0Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.0Hz).
IR (KBr):3129, 3077, 3054, 2949, 2863, 2722, 2614, 1599, 1588, 1483, 1458, 1362, 1337, 1281, 1221, 1157, 1121, 1080, 1038 cm −1 IR (KBr): 3129, 3077 , 3054, 2949, 2863, 2722, 2614, 1599, 1588, 1483, 1458, 1362, 1337, 1281, 1221, 1157, 1121, 1080, 1038 cm -1.
【0106】 [0106]
参考例A12 Reference Example A12
4−{4−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル}フェノール(i)2−(1−{4−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]ブチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−1−エタノールベンジル 4−(4−ヨードブチル)フェニル エーテル(14.29g)、2−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾール(13.1g)、炭酸カリウム(5.39g)をDMF(390mL)中、60℃で16時間かきまぜた。 4- {4- [2- (2-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl] butyl} phenol (i) 2- (1-{4- [4- (benzyloxy) phenyl] butyl}-1H - imidazol-2-yl) -1-ethanol benzyl 4- (4-iodobutyl) phenyl ether (14.29 g), 2-(2-hydroxyethyl) imidazole (13.1 g), potassium carbonate (5.39 g) in DMF (390 mL), stirred for 16 hours at 60 ° C.. 冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。 After cooling, insoluble were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。 The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water and saturated brine. 減圧下、溶媒を留去し残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル:メタノール=19:1→9:1)に付して精製した。 The solvent was distilled off under reduced pressure the residue was purified by column chromatography (eluent, ethyl acetate: methanol = 19: 1 → 9: 1) was purified by. 溶出物を酢酸エチル−メタノールから再結晶し、標題化合物(10.99g)を無色結晶として得た。 The eluate of ethyl acetate - was recrystallized from methanol to give the title compound (10.99 g) as colorless crystals.
mp 75−77 ℃. mp 75-77 ℃.
H−NMR(CDCl )δ:1.53−1.82(4H,m), 2.58(2H,t,J=7.1Hz), 2.78(2H,t,J=5.5Hz), 3.81(2H,t,J=6.9Hz), 4.03(2H,t,J=5.5Hz), 5.04(2H,s), 6.80(1H,d,J=1.2Hz), 6.90(2H,d,J=8.6Hz), 6.93(1H,d,J=1.2Hz), 7.05(2H,d,J=8.6Hz), 7.34−7.47(5H,m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.53-1.82 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.1Hz), 2.78 (2H, t, J = 5. 5Hz), 3.81 (2H, t, J = 6.9Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.5Hz), 5.04 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.2Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.6Hz ), 7.34-7.47 (5H, m).
IR (KBr):3144, 3032, 2934, 2859, 1611, 1582, 1514, 1495, 1456, 1431, 1381, 1298, 1273, 1244, 1175, 1150, 1121, 1109, 1051, 1026 cm −1 IR (KBr): 3144, 3032 , 2934, 2859, 1611, 1582, 1514, 1495, 1456, 1431, 1381, 1298, 1273, 1244, 1175, 1150, 1121, 1109, 1051, 1026 cm -1.
【0107】 [0107]
(ii)4−{4−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル}フェノール2−(1−{4−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]ブチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−1−エタノール(10.67g)および10%パラジウム炭素(1.6g)を用いて、参考例A11−(v)と同様の反応を行い、標題化合物(5.3g)を得た。 (Ii) 4- {4- [2- (2-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl] butyl} phenol 2- (1- {4- [4- (benzyloxy) phenyl] butyl}-1H - imidazol-2-yl) -1-ethanol (10.67 g) and 10% palladium on carbon (1.6 g), and in the same manner as in reference example A11-(v), the title compound (5.3 g ) was obtained.
mp 118−119 ℃. mp 118-119 ℃.
H−NMR(CDCl )δ:1.50−1.80(4H,m), 2.55(2H,t,J=7.0Hz), 2.79(2H,t,J=5.8Hz), 3.82(2H,t,J=7.0Hz), 3.97(2H,t,J=5.8Hz), 3.85−4.40(1H,br), 6.77(2H,d,J=8.4Hz), 6.80(1H,s), 6.94(1H,s), 6.96(2H,d,J=8.4Hz). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.50-1.80 (4H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.79 (2H, t, J = 5. 8Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.97 (2H, t, J = 5.8Hz), 3.85-4.40 (1H, br), 6.77 ( 2H, d, J = 8.4Hz), 6.80 (1H, s), 6.94 (1H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.4Hz).
IR (KBr):3600−2400, 1615, 1593, 1516, 1489, 1456, 1373, 1252, 1171, 1150, 1125, 1103, 1055 cm −1 IR (KBr): 3600-2400, 1615 , 1593, 1516, 1489, 1456, 1373, 1252, 1171, 1150, 1125, 1103, 1055 cm -1.
【0108】 [0108]
参考例A13 Reference Example A13
(i)2−(1−{3−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]プロピル}−1H−イミダゾール−2−イル)−1−エタノールベンジル 4−(3−ヨードプロピル)フェニルエーテル(5.28g)、2−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾール(5.05g)および炭酸カリウム(2.07g)を用いて、参考例A12−(i)と同様の反応を行い、標題化合物(2.78g)を無色結晶として得た。 (I) 2- (1- {3- [4- (benzyloxy) phenyl] propyl}-1H-imidazol-2-yl) -1-ethanol Benzyl 4- (3-iodo-propyl) phenyl ether (5.28 g ), using 2- (2-hydroxyethyl) imidazole (5.05 g) and potassium carbonate (2.07 g), and in the same manner as in reference example A12- (i), the title compound (2.78 g) It was obtained as colorless crystals.
mp 80−82 ℃. mp 80-82 ℃.
H−NMR(CDCl )δ:2.03(2H,quintet,J=7.4Hz), 2.58(2H,t,J=7.4Hz), 2.74(2H,t,J=5.6Hz), 3.82(2H,t,J=7.4Hz), 4.01(2H,t,J=5.6Hz), 5.05(2H,s), 6.83(1H,s),6.92(2H,d,J=8.6Hz), 6.94(1H,s), 7.07(2H,d,J=8.6Hz), 7.32−7.47(5H,m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.03 (2H, quintet, J = 7.4Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.74 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.4Hz), 4.01 (2H, t, J = 5.6Hz), 5.05 (2H, s), 6.83 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.94 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.32-7.47 ( 5H, m).
IR (KBr):3500−3100, 3110, 3063, 3032, 2934, 2865, 1611, 1584, 1512, 1495, 1454, 1381, 1298, 1240, 1177, 1152, 1121, 1057, 1024 cm −1 IR (KBr): 3500-3100, 3110 , 3063, 3032, 2934, 2865, 1611, 1584, 1512, 1495, 1454, 1381, 1298, 1240, 1177, 1152, 1121, 1057, 1024 cm -1.
【0109】 [0109]
(ii)4−{3−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]プロピル}フェノール2−(1−{3−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]プロピル}−1H−イミダゾール−2−イル)−1−エタノール(2.53g)および10%パラジウム炭素(0.38g)を用いて、参考例A11−(v)と同様の反応を行い、標題化合物(1.85g)を無色結晶として得た。 (Ii) 4- {3- [2- (2-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl] propyl} phenol 2- (1- {3- [4- (benzyloxy) phenyl] propyl}-1H - imidazol-2-yl) -1-ethanol (2.53 g) and 10% palladium on carbon (0.38 g), and in the same manner as in reference example A11-(v), the title compound (1.85 g ) was obtained as colorless crystals.
mp 116−117 ℃. mp 116-117 ℃.
H−NMR(CDCl +CD OD)δ:2.03(2H,quintet,J=7.3Hz), 2.55(2H,t,J=7.3Hz), 2.75(2H,t, J=6.2Hz), 3.83(2H,t,J=7.3Hz), 3.91(2H,t,J=6.2Hz), 6.77(2H,d,J=8.6Hz), 6.84(1H,d, J=1.2Hz), 6.93(1H,d,J=1.2Hz), 6.97(2H,d,J=8.6Hz). 1 H-NMR (CDCl 3 + CD 3 OD) δ: 2.03 (2H, quintet, J = 7.3Hz), 2.55 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.75 (2H, t , J = 6.2Hz), 3.83 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.2Hz), 6.77 (2H, d, J = 8. 6Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.2Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.2Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6Hz).
IR (KBr):3500−3100, 3119, 2934, 2861, 1615, 1593, 1516, 1495, 1454, 1373, 1252, 1173, 1152, 1123, 1053 cm −1 IR (KBr): 3500-3100, 3119 , 2934, 2861, 1615, 1593, 1516, 1495, 1454, 1373, 1252, 1173, 1152, 1123, 1053 cm -1.
【0110】 [0110]
参考例A14 Reference Example A14
3−{3−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]プロピル}フェノール(i)2−(1−{3−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]プロピル}−1H−イミダゾール−2−イル)−1−エタノールベンジル 3−(3−ヨードプロピル)フェニル エーテル(3.53g)、2−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾール(1.46g)および65%油性水素化ナトリウム(0.48g)を用いて、参考例A11−(iv)と同様の反応を行い、標題化合物(2.66g)を無色油状物として得た。 3- {3- [2- (2-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl] propyl} phenol (i) 2- (1-{3- [3- (benzyloxy) phenyl] propyl}-1H - imidazol-2-yl) -1-ethanol benzyl 3- (3-iodo-propyl) phenyl ether (3.53 g), 2-(2-hydroxyethyl) imidazole (1.46 g) and 65% oily sodium hydride ( 0.48 g) using, and in the same manner as in reference example A11-(iv), to give the title compound (2.66 g) as a colorless oil.
H−NMR(CDCl )δ:2.05(2H,quintet,J=7.3Hz), 2.61(2H,t,J=7.5Hz), 2.73(2H,t,J=5.5Hz), 3.81(2H,t,J=7.3Hz), 4.02(2H,t,J=5.5Hz), 5.06(2H,s), 6.73−6.88(3H,m), 6.82(1H,d,J=1.2Hz), 6.95(1H,d,J=1.2Hz), 7.23(1H,t,J=8.2Hz), 7.31−7.48(5H,m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.05 (2H, quintet, J = 7.3Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.73 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.81 (2H, t, J = 7.3Hz), 4.02 (2H, t, J = 5.5Hz), 5.06 (2H, s), 6.73-6. 88 (3H, m), 6.82 (1H, d, J = 1.2Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.2Hz ), 7.31-7.48 (5H, m).
IR (neat):3500−3100, 3067, 3034, 2938, 2867, 1599, 1584, 1524, 1491, 1453, 1381, 1316, 1260, 1155, 1119, 1053, 1026 cm −1 IR (neat): 3500-3100, 3067 , 3034, 2938, 2867, 1599, 1584, 1524, 1491, 1453, 1381, 1316, 1260, 1155, 1119, 1053, 1026 cm -1.
【0111】 [0111]
(ii)3−{3−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]プロピル}フェノール2−(1−{3−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]プロピル}−1H−イミダゾール−2−イル)−1−エタノール(2.42g)および10%パラジウム炭素(0.24g)を用いて、参考例A11−(v)と同様の反応を行い、標題化合物(1.69g)を無色結晶として得た。 (Ii) 3- {3- [2- (2-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl] propyl} phenol 2- (1- {3- [3- (benzyloxy) phenyl] propyl}-1H - imidazol-2-yl) -1-ethanol (2.42 g) and 10% palladium on carbon (0.24 g), and in the same manner as in reference example A11-(v), the title compound (1.69 g ) was obtained as colorless crystals.
mp 111−113 ℃. mp 111-113 ℃.
H−NMR(CDCl )δ:2.07(2H,quintet,J=6.9Hz), 2.55(2H,t,J=7.3Hz), 2.73(2H,t,J=5.9Hz), 3.80(2H,t,J=7.1Hz), 4.00(2H,t,J=5.9Hz), 6.55−6.76(3H,m), 6.86(1H,d,J=1.4Hz), 6.96(1H,d,J=1.4Hz), 7.15(1H,t,J=7.8Hz). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.07 (2H, quintet, J = 6.9Hz), 2.55 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.73 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.80 (2H, t, J = 7.1Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.9Hz), 6.55-6.76 (3H, m), 6. 86 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.8Hz).
IR (KBr):3500−3100, 3046, 2940, 2865, 2712, 2604, 1599, 1588, 1528, 1483, 1456, 1372, 1279, 1250, 1155, 1123, 1057 cm −1 IR (KBr): 3500-3100, 3046 , 2940, 2865, 2712, 2604, 1599, 1588, 1528, 1483, 1456, 1372, 1279, 1250, 1155, 1123, 1057 cm -1.
【0112】 [0112]
参考例A15 Reference Example A15
3−{1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−1,2−プロパンジオール(i)3−{1−[4−(4−ベンジルオキシフェニル)ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−1,2−プロパンジオールベンジル 4−(4−ヨードブチル)フェニル エーテル(2.05g)、2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)イミダゾール(1.0g)および65%油性水素化ナトリウム(0.259g)を用いて、参考例A11−(iv)と同様の反応を行い、標題化合物(1.23g)を無色結晶として得た。 3- {1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl]-1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol (i) 3- {1- [4- (4-benzyloxyphenyl) butyl]-1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol benzyl 4- (4-iodobutyl) phenyl ether (2.05 g), 2-(2,3-dihydroxypropyl) imidazole (1.0 g) and using a 65% oily sodium hydride (0.259 g), and in the same manner as in reference example A11- (iv), to give the title compound (1.23 g) as colorless crystals.
H−NMR(CDCl )δ:1.52−1.83(4H,m), 2.57(2H,t,J=7.1Hz), 2.78(2H,d,J=5.2Hz), 2.79(1H,d,J=6.8Hz), 3.62(1H,dd,J=4.8Hz,11.2Hz), 3.74(1H,dd,J=4.8Hz,11.2Hz), 3.82(2H,t,J=7.1Hz), 4.12−4.23(1H,m), 5.04(2H,s), 6.79(1H,d,J=1.4Hz),6.90(2H,d,J=8.6Hz), 6.91(1H,d,J=1.4Hz), 7.05(2H,d,J=8.6Hz), 7.30−7.47(5H,m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.52-1.83 (4H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.1Hz), 2.78 (2H, d, J = 5. 2Hz), 2.79 (1H, d, J = 6.8Hz), 3.62 (1H, dd, J = 4.8Hz, 11.2Hz), 3.74 (1H, dd, J = 4.8Hz , 11.2Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.1Hz), 4.12-4.23 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.79 (1H, d , J = 1.4Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.91 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.05 (2H, d, J = 8. 6Hz), 7.30-7.47 (5H, m).
IR (KBr):3500−3200, 3065, 3030, 2932, 2861, 1611, 1582, 1510, 1495, 1454, 1379, 1296, 1275, 1240, 1177, 1150, 1123, 1080, 1026 cm −1 IR (KBr): 3500-3200, 3065 , 3030, 2932, 2861, 1611, 1582, 1510, 1495, 1454, 1379, 1296, 1275, 1240, 1177, 1150, 1123, 1080, 1026 cm -1.
【0113】 [0113]
(ii)3−{1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−1,2−プロパンジオール3−{1−[4−(4−ベンジルオキシフェニル)ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−1,2−プロパンジオール(1.22g)および10%パラジウム炭素(0.18g)を用いて、参考例A11−(v)と同様の反応を行い、標題化合物(0.918g)を無色結晶として得た。 (Ii) 3- {1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl]-1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol 3- {1- [4- (4-benzyloxyphenyl) butyl]-1H-imidazol-2-yl} -1,2 using propane diol (1.22 g) and 10% palladium on carbon (0.18 g), and in the same manner as in reference example A11-(v) to give the title compound (0.918 g) as colorless crystals.
H−NMR(CDCl +CD OD)δ:1.50−1.80(4H,m), 2.55(2H,t,J=7.0Hz), 2.75(1H,d,J=7.2Hz), 2.76(1H,d,J=5.6Hz), 3.49(1H,dd,J=5.4Hz,11.6Hz), 3.62(1H,dd,J=4.2Hz,11.6Hz), 3.84(2H,t,J=7.0Hz), 3.97−4.08(1H,m), 6.75(2H,d,J=8.6Hz), 6.80(1H,d,J=1.4Hz), 6.89(1H,d,J=1.4Hz), 6.97(2H,d,J=8.6Hz). 1 H-NMR (CDCl 3 + CD 3 OD) δ: 1.50-1.80 (4H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.75 (1H, d, J = 7.2Hz), 2.76 (1H, d, J = 5.6Hz), 3.49 (1H, dd, J = 5.4Hz, 11.6Hz), 3.62 (1H, dd, J = 4.2Hz, 11.6Hz), 3.84 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.97-4.08 (1H, m), 6.75 (2H, d, J = 8.6Hz ), 6.80 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.89 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6Hz).
IR (KBr):3500−3100, 3011, 2936, 2859, 1613, 1595, 1516, 1489, 1456, 1372, 1360, 1252, 1171, 1150, 1125, 1101, 1030 cm −1 IR (KBr): 3500-3100, 3011 , 2936, 2859, 1613, 1595, 1516, 1489, 1456, 1372, 1360, 1252, 1171, 1150, 1125, 1101, 1030 cm -1.
【0114】 [0114]
参考例A16 Reference Example A16
(i)3−{1−[3−(3−ベンジルオキシフェニル)プロピル]−1H−イミダゾール−2−イル}−1,2−プロパンジオールベンジル 3−(3−ヨードプロピル)フェニル エーテル(1.98g)、2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)イミダゾール(1.0g)および65%油性水素化ナトリウム(0.259g)を用いて、参考例A11−(iv)と同様の反応を行い、標題化合物(1.31g)を無色油状物として得た。 (I) 3- {1-[3- (3-benzyloxyphenyl) propyl]-1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol benzyl 3- (3-iodo-propyl) phenyl ether (1. 98g), 2- (2,3- dihydroxypropyl) with imidazole (1.0 g) and 65% oily sodium hydride (0.259 g), and in the same manner as in reference example A11-(iv), the title compound (1.31 g) as a colorless oil.
H−NMR(CDCl )δ:2.05(2H,quintet,J=7.3Hz), 2.60(2H,t,J=7.3Hz), 2.73(1H,d,J=4.8Hz), 2.74(1H,d,J=7.2Hz), 3.61(1H,dd,J=4.8Hz,11.2Hz), 3.74(1H,dd,J=4.8Hz,11.2Hz), 3.82(2H,t,J=7.3Hz), 4.12−4.23(1H,m), 5.06(2H,s), 6.73−6.88(3H,m), 6.81(1H,d,J=1.2Hz), 6.93(1H,d,J=1.2Hz), 7.23(1H,t,J=8.4Hz), 7.31−7.48(5H,m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.05 (2H, quintet, J = 7.3Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.73 (1H, d, J = 4.8Hz), 2.74 (1H, d, J = 7.2Hz), 3.61 (1H, dd, J = 4.8Hz, 11.2Hz), 3.74 (1H, dd, J = 4 .8Hz, 11.2Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.3Hz), 4.12-4.23 (1H, m), 5.06 (2H, s), 6.73-6 .88 (3H, m), 6.81 (1H, d, J = 1.2Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.23 (1H, t, J = 8. 4Hz), 7.31-7.48 (5H, m).
IR (neat):3500−3200, 3063, 3032, 2934, 2865, 1599, 1584, 1526, 1489, 1454, 1381, 1316, 1260, 1155, 1123, 1082, 1028 cm −1 IR (neat): 3500-3200, 3063 , 3032, 2934, 2865, 1599, 1584, 1526, 1489, 1454, 1381, 1316, 1260, 1155, 1123, 1082, 1028 cm -1.
【0115】 [0115]
(ii)3−{1−[3−(3−ヒドロキシフェニル)プロピル]−1H−イミダゾール−2−イル}−1,2−プロパンジオール3−{1−[3−(3−ベンジルオキシフェニル)プロピル]−1H−イミダゾール−2−イル}−1,2−プロパンジオール(1.30g)および10%パラジウム炭素(0.195g)を用いて、参考例A11−(v)と同様の反応を行い、標題化合物(0.979g)を無色油状物として得た。 (Ii) 3- {1- [3- (3-hydroxyphenyl) propyl]-1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol 3- {1- [3- (3-benzyloxyphenyl) propyl]-1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol (1.30 g) and using 10% palladium-carbon (0.195 g), and in the same manner as in reference example A11-(v) to give the title compound (0.979 g) as a colorless oil.
H−NMR(CDCl +CD OD)δ:2.07(2H,quintet,J=7.4Hz), 2.58(2H,t,J=7.3Hz), 2.72(1H,d,J=6.8Hz), 2.72(1H,d,J=5.8Hz), 3.50(1H,dd,J=5.4Hz,11.4Hz), 3.61(1H,d,J=4.2Hz,11.4Hz), 3.85(2H,t,J=7.3Hz), 3.98−4.10(1H,m), 6.60−6.74(3H,m), 6.86(1H,d,J=1.4Hz), 6.92(1H,d,J=1.4Hz), 7.14(1H,t,J=7.8Hz). 1 H-NMR (CDCl 3 + CD 3 OD) δ: 2.07 (2H, quintet, J = 7.4Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.72 (1H, d , J = 6.8Hz), 2.72 (1H, d, J = 5.8Hz), 3.50 (1H, dd, J = 5.4Hz, 11.4Hz), 3.61 (1H, d, J = 4.2Hz, 11.4Hz), 3.85 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.98-4.10 (1H, m), 6.60-6.74 (3H, m ), 6.86 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.8Hz).
IR (neat):3500−3100, 3040, 2942, 2863, 1599, 1588, 1530, 1483, 1456, 1360, 1279, 1254, 1155, 1125, 1088, 1030 cm −1 IR (neat): 3500-3100, 3040 , 2942, 2863, 1599, 1588, 1530, 1483, 1456, 1360, 1279, 1254, 1155, 1125, 1088, 1030 cm -1.
【0116】 [0116]
参考例A17 Reference Example A17
2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−4−[[4−(4−ヨードブチル)フェノキシ]メチル]−1,3−オキサゾール(i)4−[4−[2−(E)−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシフェニル]−1−ブタノール4−(4−ヒドロキシフェニル)−1−ブタノール(1.99g)のDMF(20mL)溶液に、氷冷下60%油性水素化ナトリウム(528mg)を加え、室温で30分間攪拌した。 2 - [(E)-2-(2,4-difluorophenyl) ethenyl] -4 - [[4- (4-iodobutyl) phenoxy] methyl] -1,3-oxazole (i) 4- [4- [ 2- (E) - [2- (2,4- difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxyphenyl] -1-butanol 4- (4-hydroxyphenyl) -1-butanol ( in DMF (20 mL) solution of 1.99 g), under ice-cooling 60% sodium hydride in oil (528 mg) was added and stirred for 30 minutes at room temperature. 氷冷下、(E)−4−クロロメチル−2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]オキサゾール(3.37g)を加え、室温で一夜攪拌した。 Under ice cooling, the (E)-4-chloromethyl-2- [2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] oxazole (3.37 g) was added, followed by stirring at room temperature overnight. 反応液に水、1規定塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。 Water to the reaction solution, the addition of 1 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物(3.71g)を無色結晶として得た。 The extract was dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure, the residue dissolved in ethyl acetate - diethyl ether - was recrystallized from hexane to give the title compound (3.71 g) as colorless crystals.
mp 75−76 ℃. mp 75-76 ℃.
H−NMR (CDCl ) δ: 1.5−1.7 (4H, m), 2.60 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.66 (2H, t,J = 6.0Hz), 5.02 (2H, s), 6.8−6.9 (1H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.98 (1H, d, J = 17.0Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.5−7.6 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 17.0Hz), 7.66 (1H, s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.5-1.7 (4H, m), 2.60 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.66 (2H, t, J = 6. 0Hz), 5.02 (2H, s), 6.8-6.9 (1H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.98 (1H, d, J = 17.0Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.5-7.6 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 17.0Hz), 7. 66 (1H, s).
IR (KBr): 1613, 1514, 1493, 1431, 1279, 1246, 1140, 968, 856cm −1 IR (KBr): 1613, 1514 , 1493, 1431, 1279, 1246, 1140, 968, 856cm -1.
【0117】 [0117]
(ii)2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−4−[[4−(4−ヨードブチル)フェノキシ]メチル]−1,3−オキサゾール4−[4−[2−(E)−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシフェニル]−1−ブタノール(3.47g)のTHF(50mL)溶液にトリエチルアミン(1.37mL)を加え、氷冷下、塩化メタンスルホニル(0.77mL)を加え、室温で30分間攪拌した。 (Ii) 2 - [(E) -2- (2,4- difluorophenyl) ethenyl] -4 - [[4- (4-iodobutyl) phenoxy] methyl] -1,3-oxazole 4- [4- [ 2- (E) - [2- (2,4- difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxyphenyl] -1-triethylamine THF (50 mL) solution of butanol (3.47 g) (1.37 mL) was added, under ice-cooling, methanesulfonyl chloride (0.77 mL) was added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. 反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。 Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate, the extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. 溶媒を留去し、残留物にアセトン(100mL)、ヨウ化ナトリウム(6.75g)を加え、40−50℃で2時間攪拌した。 The solvent was distilled off, acetone (100 mL) to the residue, was added sodium iodide (6.75 g), and stirred for 2 hours at 40-50 ° C.. 反応液を濃縮して水を加え、酢酸エチルで抽出した。 Water was added and the reaction mixture was concentrated, and extracted with ethyl acetate. 抽出液をチオ硫酸ナトリウム水、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。 Extract aqueous sodium thiosulfate and successively washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 析出物をろ取し、ジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄し、標題化合物(3.55g)を淡黄色粉末として得た。 The precipitate was collected by filtration, diethyl ether - washed with hexane to give the title compound (3.55 g) as a pale yellow powder.
H−NMR (CDCl )δ: 1.6−1.9 (4H, m), 2.5−2.7 (2H, m), 3.1−3.3 (2H, m), 5.02(2H, s), 6.8−7.2 (6H, m), 7.5−7.75 (4H, m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.6-1.9 (4H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 3.1-3.3 (2H, m), 5 .02 (2H, s), 6.8-7.2 (6H, m), 7.5-7.75 (4H, m).
IR (KBr): 1615, 1514, 1493, 1431, 1279, 1246, 1140, 966, 856cm −1 IR (KBr): 1615, 1514 , 1493, 1431, 1279, 1246, 1140, 966, 856cm -1.
【0118】 [0118]
参考例A18 Reference Example A18
2−[(E)−2−(4−ブロモフェニル)エテニル]−4−[[4−(4−ヨードブチル)フェノキシ]メチル]−1,3−オキサゾール4−(4−ヒドロキシフェニル)−1−ブタノール(4.99g)および(E)−4−クロロメチル−2−[2−(4−ブロモフェニル)エテニル]オキサゾール(7.43g)を用いて、参考例A17−(i)と同様の反応を行い、4−[4−[2−(E)−[2−(4−ブロモフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシフェニル]−1−ブタノール(9.70g)を得た。 2 - [(E)-2-(4-bromophenyl) ethenyl] -4 - [[4- (4-iodobutyl) phenoxy] methyl] -1,3-oxazole 4- (4-hydroxyphenyl) -1- with butanol (4.99 g) and (E)-4-chloromethyl-2- [2- (4-bromophenyl) ethenyl] oxazole (7.43 g), the same manner as in reference example A17- (i) reacting was carried out, 4 - a [4- [2- (E) [2- (4- bromophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxyphenyl] -1-butanol (9.70 g) Obtained. 得られた化合物(4.28g)を用いて、参考例A17−(ii)と同様の反応を行い、標題化合物(4.47g)を白色粉末として得た。 Using the obtained compound (4.28 g), and in the same manner as in Reference Example A17- (ii), to give the title compound (4.47 g) as a white powder.
H−NMR (CDCl )δ:1.65−1.95(4H,m), 2.58(2H,t,J=7.2Hz), 3.20(2H,t,J=6.8Hz),5.02(2H,s), 6.92(1h,d,J=16.4Hz), 6.92(2H,d,J=8.6Hz), 7.38(2H,d,J=8.4Hz), 7.47(1H,d,J=16.4Hz), 7.52(2H,d,J=8.4Hz), 7.66(1H,s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.65-1.95 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.20 (2H, t, J = 6. 8Hz), 5.02 (2H, s), 6.92 (1h, d, J = 16.4Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.47 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.66 (1H, s).
【0119】 [0119]
参考例B1 Reference Example B1
[1−[4−[4−[[2−[(E)−2−(4−メチルフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシ]フェニル]ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール4−[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル]フェノール(174mg)のDMF(4mL)溶液に氷冷下、60%油性水素化ナトリウム(35mg)を加え、室温で30分間攪拌した。 [1- [4- [4 - [[2 - [(E) -2- (4- methylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl]-1H-1, 2,3-triazol-4- [4- (1H-1,2,3- triazol-1-yl) butyl] phenol under ice DMF (4 mL) solution of (174 mg), 60% oily sodium hydride (35 mg ), and the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. 氷冷下、(E)−4−クロロメチル−2−[2−(4−メチルフェニル)エテニル]オキサゾール(206mg)を加え、室温で2時間攪拌した。 Under ice cooling, the (E)-4-chloromethyl-2- [2- (4-methylphenyl) ethenyl] oxazole (206 mg) was added and stirred for 2 hours at room temperature. 反応液に水を加え、析出物をろ取し、水洗した。 Water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration and washed with water. ろ取物をTHF−酢酸エチル混液に溶かし、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。 Dissolve the filtrate Tobutsu in THF- ethyl acetate mixture, washed with water, brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物(281mg)を無色結晶として得た。 The residue from ethyl acetate - was recrystallized from hexane to give the title compound (281 mg) as colorless crystals.
mp 154−155 ℃. mp 154-155 ℃.
H−NMR(CDCl )δ:1.5−1.7(2H,m),1.85−2.05(2H, m), 2.38 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.5Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.0Hz),5.01 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.9−7.0 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.5−7.7 (4H,m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.5-1.7 (2H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.60 (2H , t, J = 7.5Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.0Hz), 5.01 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.6Hz), 6 .9-7.0 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.5-7.7 (4H, m).
IR (KBr): 1640, 1607, 1530, 1514, 1464, 1339, 1256, 1211, 1053, 974, 810cm −1 IR (KBr): 1640, 1607 , 1530, 1514, 1464, 1339, 1256, 1211, 1053, 974, 810cm -1.
Anal. Anal. Calcd for C 2526 : C, 72.44; H, 6.32; N, 13.525 Calcd for C 25 H 26 N 4 O 2: C, 72.44; H, 6.32; N, 13.525
Found : C, 72.36; H, 6.49; N, 13.70. Found: C, 72.36; H, 6.49; N, 13.70.
【0120】 [0120]
参考例B2 Reference Example B2
1−{4−[4−({2−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メトキシ)フェニル]ブチル}−1H−1,2,3−トリアゾールアルゴン雰囲気下、4−[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル]フェノール(218mg)および65%油性水素化ナトリウム(39mg)に、DMF(5mL)を加えて溶解した。 1- {4- [4 - ({2 - [(E) -2- (4- fluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) phenyl] butyl}-1H-1, 2 under 3 triazole argon atmosphere, 4- to [4- (1H-1,2,3- triazol-1-yl) butyl] phenol (218 mg) and 65% oily sodium hydride (39 mg), DMF (5 mL) It was dissolved by adding. 氷冷撹拌下、4−(クロロメチル)−2−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール(250mg)を添加し、室温で3時間撹拌した。 With stirring under ice cooling, 4- (chloromethyl) -2 - the [(E)-2-(4-fluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (250 mg) was added and stirred for 3 hours at room temperature. 反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。 Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. 抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:エタノール=24:1)に付して精製した後、酢酸エチルから再結晶を行い、標題化合物(368mg)を無色結晶として得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: ethanol = 24: 1) after purified by, and recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (368 mg) as colorless crystals.
mp 124−125 ℃. mp 124-125 ℃.
H−NMR(CDCl )δ:1.62(2H,quintet,J=7.0Hz), 1.94(2H,quintet,J=7.5Hz), 2.61(2H,t,J=7.5Hz), 4.40(2H,t,J=7.0Hz), 5.01(2H,s), 6.86(1H,d,J=16.0Hz), 6.92(2H,d,J=8.6Hz), 7.08(2H,d,J=8.6Hz), 7.09(2H,t,J=8.7Hz), 7.46−7.57(4H,m),7.66(1H,s), 7.70(1H,d,J=1.0Hz). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.62 (2H, quintet, J = 7.0Hz), 1.94 (2H, quintet, J = 7.5Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.40 (2H, t, J = 7.0Hz), 5.01 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 16.0Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.09 (2H, t, J = 8.7Hz), 7.46-7.57 (4H, m ), 7.66 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 1.0Hz).
IR (KBr):3420, 3160, 3120, 2940, 2924, 2865, 1644, 1599, 1584, 1532, 1512, 1466, 1435, 1400, 1337, 1302, 1248, 1229, 1211, 1177, 1161, 1113, 1076, 1049, 1030 cm −1 IR (KBr): 3420, 3160, 3120, 2940, 2924, 2865, 1644, 1599, 1584, 1532, 1512, 1466, 1435, 1400, 1337, 1302, 1248, 1229, 1211, 1177, 1161, 1113, 1076 , 1049, 1030 cm -1.
Anal calcd for C 2423 F: C,68.88;H,5.55;N,13.39. Anal calcd for C 24 H 23 N 4 O 2 F: C, 68.88; H, 5.55; N, 13.39.
Found: C,68.70;H,5.55;N,13.49. Found: C, 68.70; H, 5.55; N, 13.49.
【0121】 [0121]
参考例B3 Reference Example B3
1−{3−[3−({2−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メトキシ)フェニル]プロピル}−1H−1,2,3−トリアゾール3−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル]フェノール(208mg)、65%油性水素化ナトリウム(39mg)および4−(クロロメチル)−2−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール(250mg)を用いて、参考例B2と同様の反応を行い、標題化合物(366mg)を得た。 1- {3- [3 - ({2 - [(E) -2- (4- fluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) phenyl] propyl}-1H-1, 2 3- triazole 3- [3- (IH-1,2,3-triazol-1-yl) propyl] phenol (208 mg), 65% oily sodium hydride (39 mg) and 4- (chloromethyl) -2- using [(E) -2- (4- fluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (250 mg), and in the same manner as in reference example B2, to give the title compound (366 mg).
mp 105−106 ℃. mp 105-106 ℃.
H−NMR(CDCl )δ:2.26(2H,quintet,J=7.2Hz), 2.64(2H,t,J=7.5Hz), 4.39(2H,t,J=7.0Hz), 5.03(2H,s), 6.78−6.89(3H,m), 6.86(1H,d,J=16.2Hz), 7.09(2H,t,J=8.6Hz), 7.25(1H,t,J=7.8Hz), 7.51(1H,d,J=16.2Hz), 7.47−7.54(3H,m), 7.68(1H,s), 7.72(1H,s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.26 (2H, quintet, J = 7.2Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.0Hz), 5.03 (2H, s), 6.78-6.89 (3H, m), 6.86 (1H, d, J = 16.2Hz), 7.09 (2H, t, J = 8.6Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.51 (1H, d, J = 16.2Hz), 7.47-7.54 (3H, m), 7.68 (1H, s), 7.72 (1H, s).
IR (KBr):3110, 3050, 2955, 2870, 1642, 1601, 1586, 1532, 1507, 1489, 1460, 1453, 1337, 1310, 1273, 1240, 1213, 1177, 1159, 1113, 1097, 1080, 1065 cm −1 IR (KBr): 3110, 3050, 2955, 2870, 1642, 1601, 1586, 1532, 1507, 1489, 1460, 1453, 1337, 1310, 1273, 1240, 1213, 1177, 1159, 1113, 1097, 1080, 1065 cm -1.
Anal calcd for C 2321 F:C,68.30;H,5.23;N,13.85. Anal calcd for C 23 H 21 N 4 O 2 F: C, 68.30; H, 5.23; N, 13.85.
Found:C,68.22;H,5.04;N,14.00. Found: C, 68.22; H, 5.04; N, 14.00.
【0122】 [0122]
参考例B4 Reference Example B4
1−(4−{4−[(2−{(E)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メトキシ]フェニル}ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール4−[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル]フェノール(152mg)、65%油性水素化ナトリウム(28mg)および4−(クロロメチル)−2−{(E)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}−1,3−オキサゾール(212mg)を用いて、参考例B2と同様の反応を行い、標題化合物(290mg)を得た。 1- (4- {4 - [(2 - {(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] phenyl} butyl) -1H 1,2,3-triazole 4- [4- (IH-1,2,3-triazol-1-yl) butyl] phenol (152 mg), 65% oily sodium hydride (28 mg) and 4- (chloromethyl ) -2 - using {(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazole (212 mg), and in the same manner as in reference example B2, the title compound (290 mg ) was obtained.
mp 160−161 ℃. mp 160-161 ℃.
H−NMR(CDCl )δ:1.62(2H,quintet,J=7.0Hz), 1.94(2H,quintet,J=7.6Hz), 2.61(2H,t,J=7.4Hz), 4.40(2H,t,J=7.4Hz), 5.02(2H,s), 6.92(2H,d,J=8.6Hz), 7.02(1H,d,J=16.6Hz), 7.08(2H,d,J=8.6Hz), 7.50(1H,s), 7.56(1H,d,J=16.6Hz), 7.64(4H,s), 7.69(1H,s), 7.71(1H,s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.62 (2H, quintet, J = 7.0Hz), 1.94 (2H, quintet, J = 7.6Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.4Hz), 4.40 (2H, t, J = 7.4Hz), 5.02 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.02 (1H, d, J = 16.6Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.50 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 16.6Hz), 7. 64 (4H, s), 7.69 (1H, s), 7.71 (1H, s).
IR (KBr):3120, 2936, 1615, 1584, 1512, 1464, 1414, 1327, 1248, 1159, 1125, 1069 cm −1 IR (KBr): 3120, 2936 , 1615, 1584, 1512, 1464, 1414, 1327, 1248, 1159, 1125, 1069 cm -1.
Anal calcd for C 2523 :C,64.10;H,4.95;N,11.96. Anal calcd for C 25 H 23 N 4 O 2 F 3: C, 64.10; H, 4.95; N, 11.96.
Found:C,64.18;H,5.12;N,11.98. Found: C, 64.18; H, 5.12; N, 11.98.
【0123】 [0123]
参考例B5 Reference Example B5
1−(3−{4−[(2−{(E)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メトキシ]フェニル}プロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール4−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル]フェノール(143mg)、65%油性水素化ナトリウム(28mg)および4−(クロロメチル)−2−{(E)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}−1,3−オキサゾール(212mg)を用いて、参考例B2と同様の反応を行い、標題化合物(232mg)を得た。 1- (3- {4 - [(2 - {(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] phenyl} propyl) -1H 1,2,3-triazole 4- [3- (IH-1,2,3-triazol-1-yl) propyl] phenol (143 mg), 65% oily sodium hydride (28 mg) and 4- (chloromethyl ) -2 - using {(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazole (212 mg), and in the same manner as in reference example B2, the title compound (232 mg ) was obtained.
mp 157−158 ℃. mp 157-158 ℃.
H−NMR(CDCl )δ:2.24(2H,quintet,J=7.2Hz), 2.61(2H,t,J=7.3Hz), 4.39(2H,t,J=7.2Hz), 5.03(2H,s), 6.94(2H,d,J=8.4Hz), 7.02(1H,d,J=16.4Hz), 7.11(2H,d,J=8.4Hz), 7.52(1H,s), 7.56(1H,d,J=16.4Hz), 7.64(4H,s), 7.69(1H,s), 7.72(1H,s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.24 (2H, quintet, J = 7.2Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.3Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.2Hz), 5.03 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.02 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.52 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.64 (4H, s), 7.69 (1H, s) , 7.72 (1H, s).
IR (KBr):3129, 3100, 2934, 1613, 1584, 1547, 1510, 1449, 1416, 1337, 1329, 1291, 1238, 1179, 1140, 1109, 1071, 1009 cm −1 IR (KBr): 3129, 3100 , 2934, 1613, 1584, 1547, 1510, 1449, 1416, 1337, 1329, 1291, 1238, 1179, 1140, 1109, 1071, 1009 cm -1.
Anal calcd for C 2421 :C,63.43;H,4.66;N,12.33. Anal calcd for C 24 H 21 N 4 O 2 F 3: C, 63.43; H, 4.66; N, 12.33.
Found:C,63.21;H,4.73;N,12.26. Found: C, 63.21; H, 4.73; N, 12.26.
【0124】 [0124]
参考例B6 Reference Example B6
1−(3−{3−[(2−{(E)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メトキシ]フェニル}プロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール3−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル]フェノール(123mg)、65%油性水素化ナトリウム(24mg)および4−(クロロメチル)−2−{(E)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}−1,3−オキサゾール(183mg)を用いて、参考例B2と同様の反応を行い、標題化合物(248mg)を得た。 1- (3- {3 - [(2 - {(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] phenyl} propyl) -1H 1,2,3-triazole 3- [3- (1H-1,2,3- triazol-1-yl) propyl] phenol (123 mg), 65% oily sodium hydride (24 mg) and 4- (chloromethyl ) -2 - using {(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazole (183 mg), and in the same manner as in reference example B2, the title compound (248 mg ) was obtained.
mp 115−116 ℃. mp 115-116 ℃.
H−NMR(CDCl )δ:2.26(2H,quintet,J=7.2Hz), 2.64(2H,t,J=7.2Hz), 4.39(2H,t,J=7.2Hz), 5.04(2H,s), 6.77−6.91(3H,m), 7.01(1H,d,J=16.6Hz), 7.25(1H,t,J=8.4Hz), 7.52(1H,s), 7.56(1H,d,J=16.6Hz), 7.64(4H,s), 7.71(2H,s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.26 (2H, quintet, J = 7.2Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.2Hz), 5.04 (2H, s), 6.77-6.91 (3H, m), 7.01 (1H, d, J = 16.6Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.4Hz), 7.52 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 16.6Hz), 7.64 (4H, s), 7.71 (2H, s).
IR (KBr):3140, 3050, 2940, 2860, 1610, 1599, 1586, 1487, 1451, 1415, 1327, 1262, 1169, 1125, 1113, 1069, 1017 cm −1 IR (KBr): 3140, 3050 , 2940, 2860, 1610, 1599, 1586, 1487, 1451, 1415, 1327, 1262, 1169, 1125, 1113, 1069, 1017 cm -1.
Anal calcd for C 2421 :C,63.43;H,4.66;N,12.33. Anal calcd for C 24 H 21 N 4 O 2 F 3: C, 63.43; H, 4.66; N, 12.33.
Found:C,63.36;H,4.73;N,12.26. Found: C, 63.36; H, 4.73; N, 12.26.
【0125】 [0125]
参考例B7 Reference Example B7
1−{4−[4−({2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メトキシ)フェニル]ブチル}−1H−1,2,3−トリアゾール4−[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル]フェノール(152mg)、65%油性水素化ナトリウム(28mg)および4−(クロロメチル)−2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール(188mg)を用いて、参考例B2と同様の反応を行い、標題化合物(254mg)を得た。 1- {4- [4 - ({2 - [(E) -2- (2,4- difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) phenyl] butyl}-1H-1 , 2,3-triazol-4- [4- (IH-1,2,3-triazol-1-yl) butyl] phenol (152 mg), 65% oily sodium hydride (28 mg) and 4- (chloromethyl) - 2 - with [(E) -2- (2,4- difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (188 mg), and in the same manner as in reference example B2, to give the title compound (254 mg) .
mp 115−117 ℃. mp 115-117 ℃.
H−NMR(CDCl )δ:1.62(2H,quintet,J=7.2Hz), 1.94(2H,quintet,J=7.5Hz), 2.60(2H,t,J=7.5Hz), 4.39(2H,t,J=7.1Hz), 5.01(2H,s), 6.81−6.98(2H,m), 6.91(2H,d,J=8.6Hz), 6.98(1H,d,J=16.2Hz), 7.07(2H,d,J=8.6Hz), 7.47−7.53(1H,m), 7.50(1H,s), 7.59(1H,d,J=16.2Hz), 7.67(1H,s), 7.70(1H,s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.62 (2H, quintet, J = 7.2Hz), 1.94 (2H, quintet, J = 7.5Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.1Hz), 5.01 (2H, s), 6.81-6.98 (2H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.98 (1H, d, J = 16.2Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.47-7.53 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 16.2Hz), 7.67 (1H, s), 7.70 (1H, s).
IR (KBr):3133, 2932, 2863, 1644, 1615, 1590, 1532, 1514, 1493, 1468, 1431, 1345, 1298, 1279, 1246, 1215, 1179, 1140, 1086, 1049, 1032 cm −1 IR (KBr): 3133, 2932 , 2863, 1644, 1615, 1590, 1532, 1514, 1493, 1468, 1431, 1345, 1298, 1279, 1246, 1215, 1179, 1140, 1086, 1049, 1032 cm -1.
Anal calcd for C 2422 :C,66.05;H,5.08;N,12.84. Anal calcd for C 24 H 22 N 4 O 2 F 2: C, 66.05; H, 5.08; N, 12.84.
Found:C,66.03;H,5.00;N,13.03. Found: C, 66.03; H, 5.00; N, 13.03.
【0126】 [0126]
参考例B8 Reference Example B8
1−{3−[3−({2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メトキシ)フェニル]プロピル}−1H−1,2,3−トリアゾール3−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル]フェノール(143mg)、65%油性水素化ナトリウム(28mg)および4−(クロロメチル)−2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール(188mg)を用いて、参考例B2と同様の反応を行い、標題化合物(257mg)を得た。 1- {3- [3 - ({2 - [(E) -2- (2,4- difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) phenyl] propyl}-1H-1 , 2,3-triazol-3- [3- (1H-1,2,3- triazol-1-yl) propyl] phenol (143 mg), 65% oily sodium hydride (28 mg) and 4- (chloromethyl) - 2 - with [(E) -2- (2,4- difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (188 mg), and in the same manner as in reference example B2, to give the title compound (257 mg) .
mp 89−90 ℃. mp 89-90 ℃.
H−NMR(CDCl )δ:2.26(2H,quintet,J=7.3Hz), 2.64(2H,t,J=7.4Hz), 4.39(2H,t,J=7.1Hz), 5.03(2H,s), 6.77−6.98(5H,m), 6.98(1H,d,J=16.8Hz), 7.24(1H,t,J=7.6Hz), 7.47−7.60(1H,m), 7.52(1H,s), 7.59(1H,d,J=16.8Hz), 7.68(1H,s), 7.71(1H,s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.26 (2H, quintet, J = 7.3Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.4Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.1Hz), 5.03 (2H, s), 6.77-6.98 (5H, m), 6.98 (1H, d, J = 16.8Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.47-7.60 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 16.8Hz), 7.68 (1H, s), 7.71 (1H, s).
IR (KBr):3127, 3071, 2934, 2868, 1644, 1615, 1599, 1534, 1495, 1453, 1433, 1354, 1273, 1215, 1159, 1142, 1090, 1028 cm −1 IR (KBr): 3127, 3071 , 2934, 2868, 1644, 1615, 1599, 1534, 1495, 1453, 1433, 1354, 1273, 1215, 1159, 1142, 1090, 1028 cm -1.
Anal calcd for C 2320 :C,65.39;H,4.77;N,13.26. Anal calcd for C 23 H 20 N 4 O 2 F 2: C, 65.39; H, 4.77; N, 13.26.
Found:C,65.32;H,4.56;N,13.34. Found: C, 65.32; H, 4.56; N, 13.34.
【0127】 [0127]
参考例B9 Reference Example B9
[1−[4−[4−[[2−[(E)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシ]フェニル]ブチル]−1H−1,2,3−トリアゾール4−[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル]フェノール(217mg)のDMF(4mL)溶液に氷冷下、65%油性水素化ナトリウム(41mg)を加えた。 [1- [4- [4 - [[2 - [(E) -2- (2,6- difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl]-1H- 1,2,3-triazole 4- [4- (1H-1,2,3- triazol-1-yl) butyl] under ice-cooling, 65% oily sodium hydride in DMF (4 mL) solution of phenol (217 mg) the (41mg) were added. 室温で30分間攪拌後、氷冷下、4−(クロロメチル)−2−[(E)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール(281mg)を加え、室温で一夜攪拌した。 After stirring at room temperature for 30 minutes under ice-cooling, 4- (chloromethyl) -2 - the [(E)-2-(2,6-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (281 mg) was added, at room temperature and the mixture was stirred overnight in. 氷冷下、水を加えて析出物をろ取し、水洗後、THF−酢酸エチルに溶解させた。 Under ice-cooling, it was filtered and the precipitate was added water, washed with water, dissolved in THF- ethyl acetate. 水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。 Water, washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物(348mg)を無色結晶として得た。 The residue from ethyl acetate - was recrystallized from hexane to give the title compound (348 mg) as colorless crystals.
H−NMR(CDCl )δ: 1.5−1.7 (2H, m), 1.85−2.05 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.4Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.2Hz), 5.02 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.94 (1H, d, J = 17.4Hz), 6.85−7.35 (3H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.61 (1H, d, J = 17.4Hz), 7.45−7.7 (3H, m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.5-1.7 (2H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.4Hz) , 4.39 (2H, t, J = 7.2Hz), 5.02 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.94 (1H, d, J = 17.4Hz), 6.85-7.35 (3H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.61 (1H, d, J = 17.4Hz), 7. 45-7.7 (3H, m).
IR (KBr) : 1620, 1586, 1514, 1464, 1244, 1024, 999, 968, 783cm −1 IR (KBr): 1620, 1586 , 1514, 1464, 1244, 1024, 999, 968, 783cm -1.
Anal. Anal. Calcd for C 2422 : C, 66.05; H, 5.08; N, 12.84.4 Calcd for C 24 H 22 F 2 N 4 O 2: C, 66.05; H, 5.08; N, 12.84.4
Found : C, 65.83; H, 5.06; N, 12.93. Found: C, 65.83; H, 5.06; N, 12.93.
【0128】 [0128]
参考例B10 Reference Example B10
2−[1−[4−[4−[[2−[(E)−2−(4−メチルフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシ]フェニル]ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル]−1−エタノール4−[4−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル]フェノール(260mg)と(E)−4−クロロメチル−2−[2−(4−メチルフェニル)エテニル]オキサゾール(257mg)を参考例B1と同様の反応を行い、標題化合物(331mg)を無色結晶として得た。 2- [1- [4- [4 - [[2 - [(E) -2- (4- methylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl]-1H- imidazol-2-yl] -1-ethanol 4- [4- [2- (2-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl] butyl] phenol and (260mg) (E) -4- chloro-methyl-2 - and in the same manner as [2- (4-methylphenyl) ethenyl] oxazole (257 mg) of reference example B1, to give the title compound (331 mg) as colorless crystals.
mp 108−109 ℃. mp 108-109 ℃.
H−NMR(CDCl )δ: 1.5−1.8 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.79 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.8Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.6Hz), 5.01 (2H, s), 6.8−6.85 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 16.6Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.43 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.51 (1H, d, J = 16.6Hz), 7.64 (1H, s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.5-1.8 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.79 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.8Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.6Hz), 5.01 (2H, s) , 6.8-6.85 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 16.6Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.43 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.51 (1H, d, J = 16 .6Hz), 7.64 (1H, s).
IR (KBr): 1510, 1240, 1055, 806cm −1 IR (KBr): 1510, 1240 , 1055, 806cm -1. Anal. Anal. Calcd for C 2831 : C, 73.50; H, 6.83; N, 9.18.6 Calcd for C 28 H 31 N 3 O 3: C, 73.50; H, 6.83; N, 9.18.6
Found : C, 73.36; H, 6.66; N, 9.12. Found: C, 73.36; H, 6.66; N, 9.12.
【0129】 [0129]
参考例B11 Reference Example B11
2−[1−[4−[4−[[2−[(E)−2−(3−メチルフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシ]フェニル]ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル]−1−エタノール4−[4−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル]フェノール(260mg)と(E)−4−クロロメチル−2−[2−(3−メチルフェニル)エテニル]オキサゾール(257mg)を用いて参考例B1と同様の反応を行い、標題化合物(290mg)を無色結晶として得た。 2- [1- [4- [4 - [[2 - [(E) -2- (3- methylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl]-1H- imidazol-2-yl] -1-ethanol 4- [4- [2- (2-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl] butyl] phenol and (260mg) (E) -4- chloro-methyl-2 - and in the same manner as in reference example B1 using [2- (3-methylphenyl) ethenyl] oxazole (257 mg), to give the title compound (290 mg) as colorless crystals.
mp 109−111 ℃. mp 109-111 ℃.
H−NMR(CDCl )δ: 1.55−1.8 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.0Hz),2.78 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.6Hz), 5.01 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.92 (1H, d, J = 16.6Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.93 (1H, d, J= 1.4Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.1−7.2 (1H, m), 7.2−7.4 (3H, m), 7.51 (1H, d, J = 16.6Hz), 7.65 (1H, s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.55-1.8 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.6Hz), 5.01 (2H, s) , 6.80 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.92 (1H, d, J = 16.6Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.93 ( 1H, d, J = 1.4Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.1-7.2 (1H, m), 7.2-7.4 (3H, m ), 7.51 (1H, d, J = 16.6Hz), 7.65 (1H, s).
IR (KBr) : 1514, 1460, 1250, 1051, 976, 828, 789cm −1 IR (KBr): 1514, 1460 , 1250, 1051, 976, 828, 789cm -1.
Anal. Anal. Calcd for C 2831・0.2H O : C, 72.92; H, 6.86; N, 9.11. Calcd for C 28 H 31 N 3 O 3 · 0.2H 2 O: C, 72.92; H, 6.86; N, 9.11.
Found : C, 72.71; H, 6.74; N, 8.97. Found: C, 72.71; H, 6.74; N, 8.97.
【0130】 [0130]
参考例B12 Reference Example B12
2−[1−[4−[4−[[2−[(E)−2−(2−メチルフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシ]フェニル]ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル]−1−エタノール4−[4−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル]フェノール(153mg)と(E)−4−クロロメチル−2−[2−(2−メチルフェニル)エテニル]オキサゾール(151mg)を用いて参考例B1と同様の反応を行い、標題化合物(167mg)を無色結晶として得た。 2- [1- [4- [4 - [[2 - [(E) -2- (2- methylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl]-1H- imidazol-2-yl] -1-ethanol 4- [4- [2- (2-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl] butyl] phenol and (153mg) (E) -4- chloro-methyl-2 - and in the same manner as in reference example B1 using [2- (2-methylphenyl) ethenyl] oxazole (151 mg), to give the title compound (167 mg) as colorless crystals.
mp 91−93 ℃(酢酸エチル−ヘキサン). mp 91-93 ° C. (ethyl acetate - hexane).
H−NMR(CDCl )δ: 1.5−1.8 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.79 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.6Hz), 5.02 (2H, s), 6.8−6.9 (3H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.2−7.3 (3H, m), 7.55−7.65 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 16.2Hz). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.5-1.8 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.79 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.6Hz), 5.02 (2H, s) , 6.8-6.9 (3H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.2-7. 3 (3H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 16.2Hz).
IR (KBr) : 1508, 1464, 1231, 1061, 1009, 862, 752cm −1 IR (KBr): 1508, 1464 , 1231, 1061, 1009, 862, 752cm -1.
Anal. Anal. Calcd for C 2831・0.2H O : C, 72.92; H, 6.86; N, 9.11. Calcd for C 28 H 31 N 3 O 3 · 0.2H 2 O: C, 72.92; H, 6.86; N, 9.11.
Found : C, 72.98; H, 6.70; N, 9.23. Found: C, 72.98; H, 6.70; N, 9.23.
【0131】 [0131]
参考例B13 Reference Example B13
2−[1−[4−[4−[[2−[(E)−2−(4−エチルフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシ]フェニル]ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル]−1−エタノール4−[4−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル]フェノール(260mg)のDMF(4mL)溶液に氷冷下、60%油性水素化ナトリウム(44mg)加えた。 2- [1- [4- [4 - [[2 - [(E) -2- (4- ethylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl]-1H- imidazol-2-yl] -1-ethanol 4- [4- [2- (2-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl] butyl] under ice DMF (4 mL) solution of phenol (260 mg), 60% oily sodium hydride (44 mg) was added. 室温で30分間攪拌後、氷冷下、(E)−4−クロロメチル−2−[2−(4−エチルフェニル)エテニル]オキサゾール(272mg)を加えた。 After stirring at room temperature for 30 minutes under ice-cooling, (E)-4-chloromethyl-2- [2- (4-ethylphenyl) ethenyl] oxazole (272 mg) was added. 室温で一晩攪拌後、氷冷下、水を加えた。 After stirring overnight at room temperature, under ice-cooling, water was added. 析出物をろ取し、水洗した。 The precipitate was collected by filtration, and washed with water. 酢酸エチルに溶かし、乾燥後(硫酸マグネシウム)、減圧下に濃縮した。 Dissolved in ethyl acetate, dried (magnesium sulfate), and concentrated under reduced pressure. 残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物(297mg)を無色結晶として得た。 The residue from ethyl acetate - was recrystallized from hexane to give the title compound (297 mg) as colorless crystals.
mp 94−95 ℃. mp 94-95 ℃.
H−NMR(CDCl )δ: 1.25 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.5−1.85 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.67 (2H, q, J = 7.4Hz),2.79 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.04 (2H, t, J = 5.4), 5.01 (2H, s), 6.8−7.0 (3H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.07 (2H, d, J= 8.4Hz), 7.2−7.3 (2H, m), 7.4−7.5(2H, m), 7.53 (1H, d, J = 17.2Hz), 7.65 (1H, s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.5-1.85 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 7. 0Hz), 2.67 (2H, q, J = 7.4Hz), 2.79 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0Hz), 4. 04 (2H, t, J = 5.4), 5.01 (2H, s), 6.8-7.0 (3H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 17.2Hz), 7.65 (1H, s).
IR (KBr) : 1508, 1462, 1231, 1181, 1061, 1007, 864, 833cm −1 IR (KBr): 1508, 1462 , 1231, 1181, 1061, 1007, 864, 833cm -1.
Anal. Anal. Calcd for C 2933 :C, 73.86;H, 7.05; N, 8.91. Calcd for C 29 H 33 N 3 O 3: C, 73.86; H, 7.05; N, 8.91.
Found: C, 73.73; H, 6.79; N, 8.76. Found: C, 73.73; H, 6.79; N, 8.76.
【0132】 [0132]
参考例B14 Reference Example B14
2−(1−{4−[4−({2−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メトキシ)フェニル]ブチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−1−エタノール4−[4−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル]フェノール(391mg)、65%油性水素化ナトリウム(60mg)および4−(クロロメチル)−2−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール(375mg)を用いて、参考例B2と同様の反応を行い、標題化合物(583mg)を得た。 2- (1- {4- [4 - ({2 - [(E) -2- (4- fluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) phenyl] butyl}-1H- imidazol-2-yl) -1-ethanol 4- [4- [2- (2-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl] butyl] phenol (391 mg), 65% oily sodium hydride (60 mg) and 4- (chloromethyl) -2 - using [(E)-2-(4-fluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (375 mg), and in the same manner as in reference example B2, the title compound ( 583mg) was obtained.
mp 130−132 ℃. mp 130-132 ℃.
H−NMR(CDCl )δ:1.56−1.84(4H,m), 2.10−2.90(1H,br), 2.58(2H,t,J=7.1Hz), 2.78(2H,t,J=5.5Hz), 3.82(2H,t,J=7.1Hz), 4.03(2H,t,J=5.5Hz), 5.01(2H,s), 6.80−6.94(5H,m), 7.04−7.13(4H,m), 7.46−7.55(3H,m), 7.65(1H,s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.56-1.84 (4H, m), 2.10-2.90 (1H, br), 2.58 (2H, t, J = 7.1Hz) , 2.78 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.1Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.5Hz), 5.01 ( 2H, s), 6.80-6.94 (5H, m), 7.04-7.13 (4H, m), 7.46-7.55 (3H, m), 7.65 (1H, s).
IR (KBr):3150, 3113, 3048, 2936, 2861, 1642, 1599, 1582, 1532, 1512, 1464, 1422, 1399, 1375, 1337, 1302, 1277, 1246, 1229, 1209, 1177, 1159, 1148, 1105, 1051, 1001 cm −1 IR (KBr): 3150, 3113, 3048, 2936, 2861, 1642, 1599, 1582, 1532, 1512, 1464, 1422, 1399, 1375, 1337, 1302, 1277, 1246, 1229, 1209, 1177, 1159, 1148 , 1105, 1051, 1001 cm -1 .
Anal calcd for C 2728 F:C,70.26;H,6.11;N,9.10. Anal calcd for C 27 H 28 N 3 O 3 F: C, 70.26; H, 6.11; N, 9.10.
Found:C,70.15;H,6.06;N,9.35. Found: C, 70.15; H, 6.06; N, 9.35.
【0133】 [0133]
参考例B15 Reference Example B15
2−[1−[4−[4−[[2−[(E)−2−(4−クロロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシ]フェニル]ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル]−1−エタノール4−[4−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル]フェノール(130mg)のDMF(4mL)溶液に氷冷下、60%油性水素化ナトリウム(22mg)加えた。 2- [1- [4- [4 - [[2 - [(E) -2- (4- chlorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl]-1H-imidazole 2-yl] -1-ethanol 4- [4- [2- (2-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl] butyl] under ice DMF (4 mL) solution of phenol (130 mg), 60 % oily sodium hydride (22 mg) was added. 室温で30分間攪拌後、氷冷下、(E)−4−クロロメチル−2−[2−(4−クロロフェニル)エテニル]オキサゾール(140mg)を加えた。 After stirring at room temperature for 30 minutes under ice-cooling, (E)-4-chloromethyl-2- [2- (4-chlorophenyl) ethenyl] oxazole (140 mg) was added. 0℃で1時間、室温で一晩攪拌後、氷冷下、水を加えた。 1 hour at 0 ° C., was stirred overnight at room temperature, under ice-cooling, water was added. 析出物をろ取、水洗し、THF−酢酸エチル混液に溶かした。 The precipitate collected by filtration, washed with water, dissolved in THF- ethyl acetate mixture. この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。 After drying the solution over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 残留物をメタノ−ル−酢酸エチル−ジエチルエ−テルより再結晶し、標題化合物(168mg)を無色結晶として得た。 The residue methanol - le - ethyl acetate - diethyl - was recrystallized from ether to give the title compound (168 mg) as colorless crystals.
mp 127−128 ℃. mp 127-128 ℃.
H−NMR(CDCl )δ: 1.5−1.8 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.78 (2H, t, J= 5.4Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.4Hz), 5.01 (2H, s), 6.8−7.0 (5H, m), 7.07 (2H, d, J =8.8Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.4−7.55 (1H,m), 7.66 (1H, s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.5-1.8 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.78 (2H, t, J = 5. 4Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.4Hz), 5.01 (2H, s), 6.8-7.0 ( 5H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.4-7.55 (1H, m), 7.66 (1H, s).
IR (KBr) : 1514, 1474, 1341, 1264, 1246, 1076, 966, 814cm −1 IR (KBr): 1514, 1474 , 1341, 1264, 1246, 1076, 966, 814cm -1.
Anal. Anal. Calcd for C 2728 ClN : C, 67.85; H, 5.90; N, 8.79.2 Calcd for C 27 H 28 ClN 3 O 3: C, 67.85; H, 5.90; N, 8.79.2
Found : C, 67.85; H, 5.72; N, 9.09. Found: C, 67.85; H, 5.72; N, 9.09.
【0134】 [0134]
参考例B16 Reference Example B16
2−[1−[4−[4−[[2−[(E)−2−(4−ブロモフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシ]フェニル]ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル]−1−エタノール2−(1H−イミダゾール−2−イル)−エタノール(449mg)のDMF(10mL)溶液に氷冷下、60%油性水素化ナトリウム(176mg)を加えた。 2- [1- [4- [4 - [[2 - [(E) -2- (4- bromophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl]-1H- imidazol-2-yl] 1-ethanol 2-(1H-imidazol-2-yl) - ethanol under ice DMF (10 mL) solution of (449 mg), was added 60% oily sodium hydride (176 mg). 室温で30分間攪拌後、氷冷下、4−[[4−(4−ヨードブチル)フェノキシ)メチル]−2−[(E)−2−(4−ブロモフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール(2.15g)を加えた。 After stirring at room temperature for 30 minutes under ice-cooling, 4 - [[4- (4-iodobutyl) phenoxy) methyl] -2 - [(E)-2-(4-bromophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole a (2.15g) was added. 室温で一晩攪拌後、氷冷下、水を加えた。 After stirring overnight at room temperature, under ice-cooling, water was added. 酢酸エチル−THF混液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。 And extracted with ethyl acetate -THF mixture, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物(2.09g)を淡黄色結晶として得た。 The residue from ethyl acetate - was recrystallized from hexane to give the title compound (2.09 g) as pale yellow crystals.
mp 149−150 ℃. mp 149-150 ℃.
H−NMR(CDCl )δ: 1.55−1.8 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0Hz),4.03 (2H, t, J = 5.6Hz), 5.01 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.92 (1H, d, J = 16.3Hz), 6.8−7.0 (2H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.47 (1H, d, J = 16.3Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.66 (1H, s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.55-1.8 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.78 (2H, t, J = 5. 6Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.6Hz), 5.01 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.92 (1H, d, J = 16.3Hz), 6.8-7.0 (2H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.47 (1H, d, J = 16.3Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.66 (1H , s).
IR (KBr) : 1514, 1487, 1254, 1055, 972, 826, 814cm −1 IR (KBr): 1514, 1487 , 1254, 1055, 972, 826, 814cm -1.
Anal. Anal. Calcd for C 2728 BrN : C, 62.07; H, 5.40; N, 8.04 Calcd for C 27 H 28 BrN 3 O 3: C, 62.07; H, 5.40; N, 8.04
Found : C, 61.82; H, 5.26; N, 7.90. Found: C, 61.82; H, 5.26; N, 7.90.
【0135】 [0135]
参考例B17 Reference Example B17
2−[1−[4−[4−[2−[(E)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エテニル]オキサゾール−4−イル]メトキシフェニル]ブチル−1H−イミダゾール−2−イル]−1−エタノールアルゴン雰囲気下、65%水素化ナトリウム(40.6mg)および4−[4−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル]フェノール(260mg)に0℃でDMF(4mL)を加えた。 2- [1- [4- [4- [2 - [(E) -2- (4- trifluoromethylphenyl) ethenyl] oxazol-4-yl] methoxyphenyl] butyl -1H- imidazol-2-yl] under 1-ethanol argon atmosphere, 65% sodium hydride (40.6 mg) and 4- [4- [2- (2-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl] butyl] phenol (260 mg) 0 It was added DMF (4 mL) at ° C.. 室温で30分攪拌後、0℃で[2−[(E)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エテニル]オキサゾール−4−イル]メチルクロライド(316mg)を加え、室温で15時間攪拌した。 After stirring for 30 minutes at room temperature, 0 ° C. with - a [2 [(E) -2- (4- trifluoromethylphenyl) ethenyl] oxazol-4-yl] methyl chloride (316 mg) was added and stirred for 15 hours at room temperature . 反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し、水、イソプロピルエーテルで洗浄後、アセトン−ヘキサンより再結晶を行い、標題化合物(393mg)を淡黄色針状結晶として得た。 Water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water isopropyl ether, acetone - Recrystallization from hexane to give the title compound (393 mg) as pale yellow needles.
H−NMR (CDCl )δ: 1.56−1.74 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.8Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.02(2H, d, J = 1.2 Hz), 6.81 (1H, d, J= 1.6 Hz), 6.90−6.95 (4H, m), 7.02 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.52−7.69 (6H,m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.56-1.74 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5 .4 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.8Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.02 (2H, d, J = 1.2 Hz ), 6.81 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.90-6.95 (4H, m), 7.02 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.52 -7.69 (6H, m).
IR (KBr): 1512, 1323, 1244. IR (KBr): 1512, 1323, 1244. 1175, 1132, 1113, 1067, 1055 cm −1 1175, 1132, 1113, 1067, 1055 cm -1.
【0136】 [0136]
参考例B18 Reference Example B18
2−[1−[3−[4−[2−[(E)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エテニル]オキサゾール−4−イル]メトキシフェニル]プロピル]−1H−イミダゾール−2−イル]−1−エタノール65%水素化ナトリウム(40.6mg)、4−[3−[2−(ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]プロピル]フェノール(246mg)および[2−[(E)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エテニル]オキサゾール−4−イル]メチルクロライド(316mg)を用いて、参考例B17と同様の反応を行い、標題化合物(330mg)を無色針状結晶として得た。 2- [1- [3- [4- [2 - [(E) -2- (4- trifluoromethylphenyl) ethenyl] oxazol-4-yl] methoxyphenyl] propyl]-1H-imidazol-2-yl ] -1-ethanol 65% sodium hydride (40.6mg), 4- [3- [2- (hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl] propyl] phenol (246 mg) and [2 - [(E ) -2- (4-trifluoromethylphenyl) ethenyl] oxazol-4-yl] with methyl chloride (316 mg), and in the same manner as in reference example B17, the title compound (330 mg) as colorless needle crystals Obtained.
H−NMR (CDCl ) δ: 2.01−2.08 (2H, m),2.60 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.74 (2H,t, J = 5.8 Hz), 3.83 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.03 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.96−7.12 (6H, m), 7.52−7.70 (6H, m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.01-2.08 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.74 (2H, t, J = 5 .8 Hz), 3.83 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.03 (2H, s), 6.84 ( 1H, d, J = 1.2 Hz), 6.96-7.12 (6H, m), 7.52-7.70 (6H, m).
IR (KBr): 1512, 1327, 1246, 1173, 1125, 1069, 1017, 826 cm −1 IR (KBr): 1512, 1327 , 1246, 1173, 1125, 1069, 1017, 826 cm -1.
【0137】 [0137]
参考例B19 Reference Example B19
2−[1−[4−[4−[[2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシ]フェニル]ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル]−1−エタノール4−[4−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル]フェノール(260mg)のDMF(4mL)溶液に氷冷下、60%油性水素化ナトリウム(44mg)を加えた。 2- [1- [4- [4 - [[2 - [(E) -2- (2,4- difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl] - 1H- imidazol-2-yl] -1-ethanol 4- [4- [2- (2-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl] butyl] ice cooling DMF (4 mL) solution of phenol (260 mg) lower, was added 60% oily sodium hydride (44 mg). 室温で30分間攪拌後、氷冷下、(E)−4−クロロメチル−2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]オキサゾール(281mg)を加えた。 After stirring at room temperature for 30 minutes under ice-cooling, (E)-4-chloromethyl-2- [2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] oxazole (281 mg) was added. 室温で3日間攪拌後、氷冷下、水を加えた。 After stirring 3 days at room temperature, under ice-cooling, water was added. 析出物をろ取し、水洗した。 The precipitate was collected by filtration, and washed with water. 酢酸エチル−THF混液に溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。 Dissolved in ethyl acetate -THF mixture, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物(275mg)を淡黄色結晶として得た。 The residue from ethyl acetate - was recrystallized from hexane to give the title compound (275 mg) as pale yellow crystals.
mp 93−95 ℃. mp 93-95 ℃.
H−NMR(CDCl3)δ : 1.55−1.85 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.4Hz), 5.01 (2H, s), 6.8−7.0 (6H, m), 6.98 (1H, d, J = 16.3Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.5−7.6 (1H, m), 7.59 (1H, d, J =16.3Hz), 7.67 (1H, s). 1 H-NMR (CDCl3) δ : 1.55-1.85 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.4Hz ), 3.82 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.4Hz), 5.01 (2H, s), 6.8-7.0 (6H , m), 6.98 (1H, d, J = 16.3Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.5-7.6 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 16.3Hz), 7.67 (1H, s).
IR (KBr) : 1611, 1508, 1277, 1231, 1140, 1103, 1063, 970, 860cm −1 IR (KBr): 1611, 1508 , 1277, 1231, 1140, 1103, 1063, 970, 860cm -1.
Anal. Anal. Calcd for C 2727・0.1 O: C, 67.38; H, 5.70; N, 8.73. Calcd for C 27 H 27 F 2 N 3 O 3 · 0.1 2 O: C, 67.38; H, 5.70; N, 8.73.
Found :C, 67.24; H, 5.74; N, 8.55. Found: C, 67.24; H, 5.74; N, 8.55.
【0138】 [0138]
参考例B20 Reference Example B20
2−[1−[3−[4−[[2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシ]フェニル]プロピル]−1H−イミダゾール−2−イル]−1−エタノール4−[4−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−1−イル]プロピル]フェノール(246mg)のDMF(4mL)溶液に氷冷下、60%油性水素化ナトリウム(44mg)を加えた。 2- [1- [3- [4 - [[2 - [(E) -2- (2,4- difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] propyl] - 1H- imidazol-2-yl] -1-ethanol 4- [4- [2- (2-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl] propyl] ice cooling DMF (4 mL) solution of phenol (246 mg) lower, was added 60% oily sodium hydride (44 mg). 室温で30分間攪拌後、氷冷下、(E)−4−クロロメチル−2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]オキサゾール(281mg)を加えた。 After stirring at room temperature for 30 minutes under ice-cooling, (E)-4-chloromethyl-2- [2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] oxazole (281 mg) was added. 室温で一晩攪拌後、氷冷下で水を加えた。 After stirring overnight at room temperature, water was added under ice-cooling. 析出物をろ取し、水洗した。 The precipitate was collected by filtration, and washed with water. 酢酸エチルに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。 Dissolved in ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 残留物を酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物(272mg)を無色結晶として得た。 The residue was dissolved in ethyl acetate - diethyl ether - was recrystallized from hexane to give the title compound (272 mg) as colorless crystals.
mp 94−96 ℃. mp 94-96 ℃.
H−NMR(CDCl )δ: 1.95−2.15 (2H, m), 2.5−2.65 (2H, m), 2.65−2.8 (2H, m), 3.75−3.9 (2H,m), 3.95−4.1 (2H, m), 5.02 (2H, s), 6.8−7.15 (9H, m), 7.45−7.7 (3H, m). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.95-2.15 (2H, m), 2.5-2.65 (2H, m), 2.65-2.8 (2H, m), 3 .75-3.9 (2H, m), 3.95-4.1 (2H, m), 5.02 (2H, s), 6.8-7.15 (9H, m), 7.45 -7.7 (3H, m).
IR(KBr) : 1609, 1512, 1277, 1231, 1140, 1061, 1020, 974, 860cm −1 IR (KBr): 1609, 1512 , 1277, 1231, 1140, 1061, 1020, 974, 860cm -1.
Anal. Anal. Calcd for C 2625・0.4H O:C, 66.06; H, 5.50; N, 8.89. Calcd for C 26 H 25 F 2 N 3 O 3 · 0.4H 2 O: C, 66.06; H, 5.50; N, 8.89.
Found : C, 66.13; H, 5.38; N, 8.55. Found: C, 66.13; H, 5.38; N, 8.55.
【0139】 [0139]
参考例B21 Reference Example B21
2−[1−[3−[4−[[2−[(E)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシ]フェニル]プロピル]−1H−イミダゾール−2−イル]−1−エタノール2−(2−ヒドロキシエチル)−1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]イミダゾール(260mg)、60%油性水素化ナトリウム(41mg)および(E)−4−クロロメチル−2−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)エテニル]オキサゾール(281mg)を用いて、参考例B19と同様の反応を行い、標題化合物(359mg)を無色結晶として得た。 2- [1- [3- [4 - [[2 - [(E) -2- (2,6- difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] propyl] - 1H- imidazol-2-yl] -1-ethanol 2- (2-hydroxyethyl) -1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] imidazole (260 mg), 60% oily sodium hydride (41 mg) and ( E) -4- chloromethyl-2- [2- (2,6-difluorophenyl) ethenyl] using oxazole (281 mg), and in the same manner as in reference example B19, the title compound (359 mg) as colorless crystals Obtained.
mp 106−107 ℃. mp 106-107 ℃.
H−NMR(CDCl )δ: 1.5−1.8 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.78 (2H, t, J= 5.6Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.6Hz), 5.02 (2H, s), 6.8−7.0 (6H, m), 7.07 (2H, d, J =8.4Hz), 7.2−7.35 (2H, m), 7.61 (1H,d, J = 16.8Hz), 7.68 (1H, s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.5-1.8 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.78 (2H, t, J = 5. 6Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.6Hz), 5.02 (2H, s), 6.8-7.0 ( 6H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.2-7.35 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 16.8Hz), 7. 68 (1H, s).
IR (KBr) : 1618, 1516, 1472, 1456, 1246, 1065, 1001, 974, 789cm −1 IR (KBr): 1618, 1516 , 1472, 1456, 1246, 1065, 1001, 974, 789cm -1.
Anal. Anal. Calcd for C 2727 : C, 67.63; H, 5.68; N, 8.761 Calcd for C 27 H 27 F 2 N 3 O 3: C, 67.63; H, 5.68; N, 8.761
Found : C, 67.78; H, 5.57; N, 9.01. Found: C, 67.78; H, 5.57; N, 9.01.
【0140】 [0140]
参考例B22 Reference Example B22
3−(1−{4−[4−({2−[(E)−2−(3−メチルフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メトキシ)フェニル]ブチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−1,2−プロパンジオール3−{1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−1,2−プロパンジオール(154mg)、65%油性水素化ナトリウム(21mg)および4−(クロロメチル)−2−[(E)−2−(3−メチルフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール(131mg)を用いて、参考例B2と同様の反応を行い、標題化合物(156mg)を得た。 3- (1- {4- [4 - ({2 - [(E) -2- (3- methylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) phenyl] butyl}-1H- imidazol-2-yl) -1,2-propanediol 3- {1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl]-1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol (154 mg), 65 % oily sodium hydride (21 mg) and 4- (chloromethyl) -2 - using [(E)-2-(3- methylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (131 mg), and reference example B2 the same reaction, to give the title compound (156 mg).
mp 102−104 ℃. mp 102-104 ℃.
H−NMR(CDCl )δ:1.52−1.82(4H,m), 2.39(3H,s), 2.59(2H,t,J=7.0Hz), 2.77(1H,d,J=5.0Hz), 2.78(1H,d,J=6.8Hz), 3.64(1H,dd,J=4.8Hz,11.2Hz), 3.76(1H,dd,J=4.2Hz,11.2Hz), 3.82(2H,t,J=7.0Hz), 4.12−4.24(1H,m), 5.02(2H,s), 6.80(1H,d,J=1.4Hz), 6.92(1H,d,J=1.4Hz), 6.93(1H,d,J=16.2Hz), 6.93(1H,d,J=8.8Hz), 7.08(2H,d,J=8.8Hz), 7.13−7.39(4H,m), 7.52(1H,d,J=16.2 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.52-1.82 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.77 (1H, d, J = 5.0Hz), 2.78 (1H, d, J = 6.8Hz), 3.64 (1H, dd, J = 4.8Hz, 11.2Hz), 3.76 ( 1H, dd, J = 4.2Hz, 11.2Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.12-4.24 (1H, m), 5.02 (2H, s ), 6.80 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.93 (1H, d, J = 16.2Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.13-7.39 (4H, m), 7.52 (1H, d, J = 16.2 z), 7.66(1H,s). z), 7.66 (1H, s).
IR (KBr):3500−3200, 3112, 3029, 2934, 2865, 1645, 1609, 1584, 1510, 1491, 1462, 1379, 1350, 1242, 1177, 1150, 1123, 1100, 1026 cm −1 IR (KBr): 3500-3200, 3112 , 3029, 2934, 2865, 1645, 1609, 1584, 1510, 1491, 1462, 1379, 1350, 1242, 1177, 1150, 1123, 1100, 1026 cm -1.
Anal calcd for C 2933・0.5H O:C,70.14;H,6.90;N,8.46. Anal calcd for C 29 H 33 N 3 O 4 · 0.5H 2 O: C, 70.14; H, 6.90; N, 8.46.
Found:C,70.39;H,6.63;N,8.51. Found: C, 70.39; H, 6.63; N, 8.51.
【0141】 [0141]
参考例B23 Reference Example B23
3−(1−{4−[4−({2−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メトキシ)フェニル]ブチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−1,2−プロパンジオール3−{1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−1,2−プロパンジオール(291mg)、65%油性−水素化ナトリウム(39mg)および4−(クロロメチル)−2−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール(250mg)を用いて、参考例B2と同様の反応を行い、標題化合物(347mg)を得た。 3- (1- {4- [4 - ({2 - [(E) -2- (4- fluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) phenyl] butyl}-1H- imidazol-2-yl) -1,2-propanediol 3- {1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl]-1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol (291 mg), 65 % oily - sodium hydride (39 mg) and 4- (chloromethyl) -2 - using [(E)-2-(4-fluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (250 mg), example B2 and in the same manner as to give the title compound (347 mg).
mp 114−116 ℃. mp 114-116 ℃.
H−NMR(CDCl )δ:1.52−1.83(4H,m), 2.59(2H,t,J=7.2Hz), 2.76(1H,d,J=5.2Hz), 2.77(1H,d,J=7.0Hz), 3.64(1H,dd,J=4.8Hz,11.4Hz), 3.76(1H,dd,J=4.2Hz,11.4Hz), 3.82(2H,t,J=6.8Hz), 4.12−4.24(1H,m), 5.01(2H,s), 6.80(1H,d,J=1.4Hz),6.86(1H,d,J=16.8Hz), 6.92(1H,d,J=1.4Hz), 6.93(2H,d,J=8.8Hz), 7.07(2H,d,J=8.8Hz), 7.09(2H,d,J=8.7Hz), 7.46−7.56(3H,m), 7.66(1H, 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.52-1.83 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.76 (1H, d, J = 5. 2Hz), 2.77 (1H, d, J = 7.0Hz), 3.64 (1H, dd, J = 4.8Hz, 11.4Hz), 3.76 (1H, dd, J = 4.2Hz , 11.4Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.8Hz), 4.12-4.24 (1H, m), 5.01 (2H, s), 6.80 (1H, d , J = 1.4Hz), 6.86 (1H, d, J = 16.8Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.93 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.46-7.56 (3H, m), 7.66 ( 1H, ). ).
IR (KBr):3500−3200, 3152, 3104, 3044, 2940, 2865, 1644, 1599, 1584, 1532, 1512, 1495, 1462, 1422, 1400, 1339, 1300, 1246, 1177, 1159, 1098, 1047cm −1 IR (KBr): 3500-3200, 3152, 3104, 3044, 2940, 2865, 1644, 1599, 1584, 1532, 1512, 1495, 1462, 1422, 1400, 1339, 1300, 1246, 1177, 1159, 1098, 1047cm -1.
Anal calcd for C 2830 F:C,68.42;H,6.15;N,8.55. Anal calcd for C 28 H 30 N 3 O 4 F: C, 68.42; H, 6.15; N, 8.55.
Found:C,68.16;H,5.98;N,8.46 Found: C, 68.16; H, 5.98; N, 8.46
【0142】 [0142]
参考例B24 Reference Example B24
3−[1−(4−{4−[(2−{(E)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メトキシ]フェニル}ブチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,2−プロパンジオール3−{1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−1,2−プロパンジオール(204mg)、65%油性水素化ナトリウム(28mg)および4−(クロロメチル)−2−{(E)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}−1,3−オキサゾール(212mg)を用いて参考例B2と同様の反応を行い標題化合物(285mg)を得た。 3- [1- (4- {4 - [(2 - {(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] phenyl} butyl )-1H-imidazol-2-yl] -1,2-propanediol 3- {1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl]-1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol ( 204 mg), 65% oily sodium hydride (28 mg) and 4- (chloromethyl) -2 - {(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazole (212 mg) to give the title compound and in the same manner as in reference example B2 (285 mg) with.
mp 142−143 ℃. mp 142-143 ℃.
H−NMR(CDCl )δ:1.53−1.82(4H,m), 2.59(2H,t,J=7.1Hz), 2.76(1H,d,J=5.0Hz), 2.77(1H,d,J=7.0Hz), 3.64(1H,dd,J=4.8Hz,11.4Hz), 3.76(1H,dd,J=4.2Hz,11.4Hz), 3.83(2H,t,J=6.8Hz), 4.12−4.24(1H,m), 5.02(2H,s), 6.81(1H,d,J=1.4Hz),6.92(1H,d,J=1.4Hz), 6.93(2H,d,J=8.8Hz), 6.95(1H,d,J=16.4Hz),7.08(2H,d,J=8.8Hz), 7.56(1H,d,J=16.4Hz), 7.64(4H,s), 7.70(1H,s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.53-1.82 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.1Hz), 2.76 (1H, d, J = 5. 0Hz), 2.77 (1H, d, J = 7.0Hz), 3.64 (1H, dd, J = 4.8Hz, 11.4Hz), 3.76 (1H, dd, J = 4.2Hz , 11.4Hz), 3.83 (2H, t, J = 6.8Hz), 4.12-4.24 (1H, m), 5.02 (2H, s), 6.81 (1H, d , J = 1.4Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.95 (1H, d, J = 16. 4Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.56 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.64 (4H, s), 7.70 (1H, s) .
IR (KBr):3500−3200, 3148, 3071, 2936, 2867, 1642, 1615, 1582, 1510, 1491, 1466, 1416, 1397, 1323, 1246, 1173, 1138, 1117, 1067, 1046, 1017 cm −1 IR (KBr): 3500-3200, 3148 , 3071, 2936, 2867, 1642, 1615, 1582, 1510, 1491, 1466, 1416, 1397, 1323, 1246, 1173, 1138, 1117, 1067, 1046, 1017 cm - 1. Anal calcd for C 2930 :C,64.32;H,5.58;N,7.76. Anal calcd for C 29 H 30 N 3 O 4 F 3: C, 64.32; H, 5.58; N, 7.76.
Found:C,64.26;H,5.70;N,7.62. Found: C, 64.26; H, 5.70; N, 7.62.
【0143】 [0143]
参考例B25 Reference Example B25
3−[1−(3−{3−[(2−{(E)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}−1,3−オキサゾール−4−イル)メトキシ]フェニル}プロピル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,2−プロパンジオール3−{1−[3−(3−ヒドロキシフェニル)プロピル]−1H−イミダゾール−2−イル}−1,2−プロパンジオール(194mg)、65%油性水素化ナトリウム(28mg)および4−(クロロメチル)−2−{(E)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}−1,3−オキサゾール(212mg)を用いて、参考例B2の反応と同様にして、標題化合物(255mg)を得た。 3- [1- (3- {3 - [(2 - {(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] phenyl} propyl )-1H-imidazol-2-yl] -1,2-propanediol 3- {1- [3- (3-hydroxyphenyl) propyl]-1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol ( 194 mg), 65% oily sodium hydride (28 mg) and 4- (chloromethyl) -2 - {(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazole (212 mg) using, in the same manner as the reaction of reference example B2, to give the title compound (255 mg).
mp 102−104 ℃. mp 102-104 ℃.
H−NMR(CDCl )δ:2.08(2H,quintet,J=7.0Hz), 2.62(2H,t,J=7.4Hz), 2.72(1H,d,J=4.8Hz), 2.73(1H,d,J=7.6Hz), 3.63(1H,dd,J=4.8Hz,11.4Hz), 3.74(1H,dd,J=4.2Hz,11.4Hz), 3.83(2H,t,J=7.2Hz), 4.13−4.24(1H,m), 5.03(2H,s), 6.77−6.91(3H,m), 6.84(1H,d,J=1.4Hz), 6.94(1H,d,J=1.4Hz), 7.02(1H,d,J=16.4Hz), 7.25(1H,t,J=7.8Hz), 7.57(1H,d,J=16.4Hz),7.64(4H,s), 7.71(1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.08 (2H, quintet, J = 7.0Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.72 (1H, d, J = 4.8Hz), 2.73 (1H, d, J = 7.6Hz), 3.63 (1H, dd, J = 4.8Hz, 11.4Hz), 3.74 (1H, dd, J = 4 .2Hz, 11.4Hz), 3.83 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.13-4.24 (1H, m), 5.03 (2H, s), 6.77-6 .91 (3H, m), 6.84 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.02 (1H, d, J = 16. 4Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.57 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.64 (4H, s), 7.71 (1 ,s). , S).
IR (KBr):3500−3200, 3108, 3056, 2932, 2867, 1613, 1599, 1586, 1534, 1489, 1451, 1416, 1325, 1260, 1167, 1125, 1069, 1030, 1017 cm −1 IR (KBr): 3500-3200, 3108 , 3056, 2932, 2867, 1613, 1599, 1586, 1534, 1489, 1451, 1416, 1325, 1260, 1167, 1125, 1069, 1030, 1017 cm -1.
Anal calcd for C 2828 :C,63.75;H,5.35;N,7.97. Anal calcd for C 28 H 28 N 3 O 4 F 3: C, 63.75; H, 5.35; N, 7.97.
Found:C,63.60;H,5.32;N,7.88. Found: C, 63.60; H, 5.32; N, 7.88.
【0144】 [0144]
参考例B26 Reference Example B26
3−(1−{4−[4−({2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メトキシ)フェニル]ブチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−1,2−プロパンジオール3−{1−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−1,2−プロパンジオール(204mg)、65%油性水素化ナトリウム(28mg)および4−(クロロメチル)−2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール(188mg)を用いて、参考例B2と同様の反応を行い、標題化合物(223mg)を得た。 3- (1- {4- [4 - ({2 - [(E) -2- (2,4- difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) phenyl] butyl} - 1H- imidazol-2-yl) -1,2-propanediol 3- {1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl]-1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol (204 mg) , 65% oily sodium hydride (28 mg) and 4- (chloromethyl) -2 - using [(E)-2-(2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (188 mg), and in the same manner as in reference example B2, to give the title compound (223 mg).
mp 126−128 ℃. mp 126-128 ℃.
H−NMR(CDCl )δ:1.52−1.81(4H,m), 2.58(2H,t,J=6.9Hz), 2.77(2H,d,J=5.4Hz), 3.63(1H,dd,J=4.8Hz,11.4Hz), 3.75(1H,dd,J=4.2Hz,11.4Hz), 3.82(2H,t,J=7.0Hz), 4.10−4.24(1H,m), 5.01(2H,s), 6.76−7.02(7H,m), 7.07(2H,d,J=8.6Hz), 7.48−7.51(1H,m), 7.59(1H,d,J=16.6Hz), 7.67(1H,s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.52-1.81 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.77 (2H, d, J = 5. 4Hz), 3.63 (1H, dd, J = 4.8Hz, 11.4Hz), 3.75 (1H, dd, J = 4.2Hz, 11.4Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.10-4.24 (1H, m), 5.01 (2H, s), 6.76-7.02 (7H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 16.6Hz), 7.67 (1H, s).
IR (KBr):3500−3200, 3106, 3073, 3032, 2934, 2865, 1644, 1613, 1593, 1532, 1512, 1495, 1462, 1431, 1354, 1298, 1275, 1244, 1177, 1142, 1090, 1028cm −1 IR (KBr): 3500-3200, 3106, 3073, 3032, 2934, 2865, 1644, 1613, 1593, 1532, 1512, 1495, 1462, 1431, 1354, 1298, 1275, 1244, 1177, 1142, 1090, 1028cm -1.
Anal calcd for C 2829 :C,66.00;H,5.74;N,8.25. Anal calcd for C 28 H 29 N 3 O 4 F 2: C, 66.00; H, 5.74; N, 8.25.
Found:C,65.89;H,5.94;N,8.37. Found: C, 65.89; H, 5.94; N, 8.37.
【0145】 [0145]
参考例B27 Reference Example B27
3−(1−{3−[3−({2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル}メトキシ)フェニル]プロピル}−1H−イミダゾール−2−イル)−1,2−プロパンジオール3−{1−[3−(3−ヒドロキシフェニル)プロピル]−1H−イミダゾール−2−イル}−1,2−プロパンジオール(203mg)、65%油性水素化ナトリウム(29mg)および4−(クロロメチル)−2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール(197mg)を用いて、参考例B2と同様の反応を行い、標題化合物(220mg)を得た。 3- (1- {3- [3 - ({2 - [(E) -2- (2,4- difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) phenyl] propyl} - 1H- imidazol-2-yl) -1,2-propanediol 3- {1- [3- (3-hydroxyphenyl) propyl]-1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol (203 mg) , 65% oily sodium hydride (29 mg) and 4- (chloromethyl) -2 - using [(E)-2-(2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (197 mg), and in the same manner as in reference example B2, to give the title compound (220 mg). mp 92−94 ℃. mp 92-94 ℃.
H−NMR(CDCl )δ:2.08(2H,quintet,J=7.2Hz), 2.62(2H,t,J=7.3Hz), 2.73(1H,d,J=5.0Hz), 2.74(1H,d,J=7.0Hz), 3.63(1H,dd,J=4.8Hz,11.2Hz), 3.74(1H,dd,J=4.2Hz,11.2Hz), 3.83(2H,t,J=7.4Hz), 4.14−4.24(1H,m), 5.02(2H,s), 6.76−6.98(5H,m), 6.84(1H,d,J=1.4Hz), 6.93(1H,d,J=1.4Hz), 6.98(1H,d,J=16.4Hz), 7.25(1H,t,J=7.9Hz), 7.48−7.61(1H,m), 7.60(1H,d,J=16.4Hz), 7 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.08 (2H, quintet, J = 7.2Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.73 (1H, d, J = 5.0Hz), 2.74 (1H, d, J = 7.0Hz), 3.63 (1H, dd, J = 4.8Hz, 11.2Hz), 3.74 (1H, dd, J = 4 .2Hz, 11.2Hz), 3.83 (2H, t, J = 7.4Hz), 4.14-4.24 (1H, m), 5.02 (2H, s), 6.76-6 .98 (5H, m), 6.84 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.98 (1H, d, J = 16. 4Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.48-7.61 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 16.4Hz), 7 69(1H,s). 69 (1H, s).
IR (KBr):3500−3200, 3106, 3067, 3042, 2938, 2872, 1644, 1613, 1599, 1534, 1495, 1453, 1431, 1379, 1354, 1275, 1155, 1142, 1123, 1090, 1028 cm −1 IR (KBr): 3500-3200, 3106 , 3067, 3042, 2938, 2872, 1644, 1613, 1599, 1534, 1495, 1453, 1431, 1379, 1354, 1275, 1155, 1142, 1123, 1090, 1028 cm - 1. Anal calcd for C 2727 :C,65.44;H,5.49;N,8.48. Anal calcd for C 27 H 27 N 3 O 4 F 2: C, 65.44; H, 5.49; N, 8.48.
Found:C,65.39;H,5.32;N,8.62. Found: C, 65.39; H, 5.32; N, 8.62.
【0146】 [0146]
参考例B28 Reference Example B28
3−[1−[4−[4−[[2−[(E)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシ]フェニル]ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル]−1,2−プロパンジオール3−{1−[3−(3−ヒドロキシフェニル)プロピル]−1H−イミダゾール−2−イル}−1,2−プロパンジオール(142mg)、60%油性水素化ナトリウム(40mg)および4−(クロロメチル)−2−[(E)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール(495mg)を用いて、参考例B2と同様の反応を行い、標題化合物(395mg)を無色結晶として得た。 3- [1- [4- [4 - [[2 - [(E) -2- (2,6- difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl] - 1H- imidazol-2-yl] -1,2-propanediol 3- {1- [3- (3-hydroxyphenyl) propyl]-1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol (142 mg) , 60% oily sodium hydride (40 mg) and 4- (chloromethyl) -2 - using [(E)-2-(2,6-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (495 mg), and in the same manner as in reference example B2, to give the title compound (395 mg) as colorless crystals.
mp 123−125 ℃. mp 123-125 ℃.
H−NMR(CDCl )δ: 1.5−1.8 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.0), 2.7−2.8 (2H, m),3.6−3.75 (2H, m), 3.83 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.1−4.25 (1H, m), 5.03 (2H, s), 6.8−7.0 (4H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.2−7.3 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 16.8Hz), 7.61 (1H, d, J = 16.8Hz), 7.69(1H, s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.5-1.8 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.0), 2.7-2.8 (2H, m) , 3.6-3.75 (2H, m), 3.83 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.1-4.25 (1H, m), 5.03 (2H, s) , 6.8-7.0 (4H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.2-7. 3 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 16.8Hz), 7.61 (1H, d, J = 16.8Hz), 7.69 (1H, s).
IR (KBr): 1620, 1508, 1458, 1236, 1051, 1001, 789cm −1 IR (KBr): 1620, 1508 , 1458, 1236, 1051, 1001, 789cm -1.
Anal. Anal. Calcd for C 2829 : C, 66.00; H, 5.74; N, 8.251 Calcd for C 28 H 29 F 2 N 3 O 4: C, 66.00; H, 5.74; N, 8.251
Found : C, 65.71; H, 5.78; N, 8.09. Found: C, 65.71; H, 5.78; N, 8.09.
【0147】 [0147]
参考例B29 Reference Example B29
(2R)−3−[[1−[4−[4−[[2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシ]フェニル]ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル]−1,2−プロパンジオール(2R)−3−(1H−イミダゾール−2−イル)−1,2−プロパンジオール(127mg)のDMF(4mL)溶液に氷冷下、60%油性水素化ナトリウム(37mg)を加えた。 (2R) -3 - [[1- [4- [4 - [[2 - [(E) -2- (2,4- difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl]-1H-imidazol-2-yl] -1,2-DMF propanediol (2R) -3- (1H- imidazol-2-yl) -1,2-propanediol (127 mg) (4 mL) under ice-cooling solution was added 60% oily sodium hydride (37 mg). 室温で30分間攪拌後、氷冷下、4−[[4−(4−ヨードブチル)フェノキシ]メチル]−2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール(485mg)を加えた。 After stirring 30 minutes at room temperature, under ice-cooling, 4 - [[4- (4-iodobutyl) phenoxy] methyl] -2 - [(E)-2-(2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3 - it was added to the oxazole (485mg). 室温で3時間攪拌後、氷冷下、水を加えた。 After stirring at room temperature for 3 hours under ice-cooling, water was added. THF−酢酸エチル混液で抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。 And extracted with THF- ethyl acetate mixture, washed with water, brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出液;酢酸エチル:メタノ−ル=10:1)により精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物(262mg)を無色結晶として得た。 The residue was purified by silica gel column chromatography - (eluent; ethyl acetate: methanol - le 10: 1) and recrystallized by ethyl acetate - was recrystallized from hexane to give the title compound (262 mg) as colorless crystals.
mp 104−106 ℃. mp 104-106 ℃.
H−NMR(CDCl )δ: 1.5−1.8 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.7−2.8 (2H, m), 3.55−3.75 (2H, m), 3.79 (2H, t, J= 7.0Hz), 4.1−4.2 (1H, m), 5.01 (2H, s), 6.8−7.1 (5H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4Hz),7.5−7.6 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 16.2Hz), 7.67 (1H, s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.5-1.8 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.7-2.8 (2H, m) , 3.55-3.75 (2H, m), 3.79 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.1-4.2 (1H, m), 5.01 (2H, s) , 6.8-7.1 (5H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.5-7. 6 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 16.2Hz), 7.67 (1H, s).
IR (KBr):1507, 1472, 1273, 1235, 1140, 1092, 966, 858cm −1 IR (KBr): 1507, 1472 , 1273, 1235, 1140, 1092, 966, 858cm -1.
Anal. Anal. Calcd for C 2829 : C, 66.00; H, 5.74; N, 8.25. Calcd for C 28 H 29 F 2 N 3 O 4: C, 66.00; H, 5.74; N, 8.25.
Found : C, 65.69; H, 5.82; N, 8.06. Found: C, 65.69; H, 5.82; N, 8.06.
[α] 22 = + 4.2° (c = 1.0, メタノール). [Α] D 22 = + 4.2 ° (c = 1.0, methanol).
【0148】 [0148]
参考例B30 Reference Example B30
(2S)−3−[[1−[4−[4−[[2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール−4−イル]メトキシ]フェニル]ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル]−1,2−プロパンジオール(2S)−3−(1H−イミダゾール−2−イル)−1,2−プロパンジオール、60%油性水素化ナトリウム(50mg)および4−[[4−(4−ヨードブチル)フェノキシ]メチル]−2−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)エテニル]−1,3−オキサゾール(415mg)を用いて、参考例B29と同様の反応を行い、標題化合物(219mg)を無色結晶として得た。 (2S) -3 - [[1- [4- [4 - [[2 - [(E) -2- (2,4- difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl]-1H-imidazol-2-yl] -1,2-propanediol (2S)-3-(1H-imidazol-2-yl) -1,2-propanediol, 60% oily sodium hydride ( 50mg) and 4 - [[4- (4-iodobutyl) phenoxy] methyl] -2 - using [(E)-2-(2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (415 mg) , and in the same manner as in reference example B29, to give the title compound (219 mg) as colorless crystals.
mp 106−108 ℃. mp 106-108 ℃.
H−NMR(CDCl )δ : 1.5−1.8 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 6.8Hz), 2.7−2.8 (2H, m), 3.6−3.75 (2H, m), 3.82 (2H, t, J= 7.0Hz), 4.1−4.2 (1H, m), 5.01 (2H, s), 6.8−7.1 (5H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4Hz),7.5−7.6 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.67 (1H, s). 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.5-1.8 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 6.8Hz), 2.7-2.8 (2H, m) , 3.6-3.75 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.1-4.2 (1H, m), 5.01 (2H, s) , 6.8-7.1 (5H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.5-7. 6 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 16.4Hz), 7.67 (1H, s).
IR(KBr) : 1615, 1512, 1497, 1273, 1246, 1229, 1140, 1094, 1046, 966, 847cm −1 IR (KBr): 1615, 1512 , 1497, 1273, 1246, 1229, 1140, 1094, 1046, 966, 847cm -1.
Anal. Anal. Calcd for C 2829 : C, 66.00; H, 5.74; N, 8.25. Calcd for C 28 H 29 F 2 N 3 O 4: C, 66.00; H, 5.74; N, 8.25. Found : C, 65.75; H, 5.60; N, 8.12. Found: C, 65.75; H, 5.60; N, 8.12. ,
[α] 22 = − 3.5° (c = 1.0, メタノール 8 [Α] D 22 = - 3.5 ° (c = 1.0, methanol 8
【0149】 [0149]
参考例C1. Reference Example C1. ヒト乳癌細胞の受容体のチロシンのリン酸化の抑制 Inhibition of phosphorylation of tyrosine receptor of human breast cancer cells
ヒト乳癌細胞MCF−7のを細胞懸濁液500μl(300,000細胞/0.5mLに懸濁し)を24穴プレートに播き、5%炭酸ガスインキュベーター中、37℃下で培養した。 Human breast cancer cells MCF-7 for the seeded cell suspension 500μl a (suspended in 300,000 cells /0.5ML) in 24-well plates in 5% carbon dioxide incubator, and cultured under 37 ° C.. 翌日、4倍段階希釈した被検化合物溶液250μlを添加し、2時間後、最終濃度が0.8μg/mlとなるよう調製したハレグリン溶液250μlを加え、5分後、抽出液溶解用緩衝液を加えて反応を停止させるとともに細胞溶解液タンパク質を抽出し得た。 The next day, the addition of test compound solution 250μl diluted 4-fold serial, after 2 hours, the final concentration added heregulin solution 250μl which was prepared so as to be 0.8 [mu] g / ml, after 5 minutes, the extract lysis buffer in addition the reaction was able to extract the cell lysate protein with stops. この細胞溶解液タンパク質をSDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法により分画分離した後、電気泳動ゲル内のタンパク質をナイロンフィルターにブロットした。 After fractionation separates the cell lysate protein by SDS- polyacrylamide gel electrophoresis, proteins were blotted in the electrophoresis gel to a nylon filter. このフィルターと抗リン酸化チロシン特異抗体とを反応させ、ECL法によりフィルター上のリン酸化チロシンを含む部分を発光させ、X線用感光フィルムを感光させた。 The filter and the anti-phosphotyrosine specific antibody is reacted, by ECL method to emit the portion including the phosphotyrosine on the filter was exposed photosensitive film for X-ray. フィルムの感光量を画像解析装置により定量した。 The photosensitive amount of the film was determined by an image analyzer. ハレグリンを加えた群のHER2のチロシンのリン酸化量を100%として、各濃度の被検化合物溶液を加えた群の細胞のHER2のチロシンのリン酸化量の割合を求め、被検化合物がHER2チロシンのリン酸化量を対照の50%に抑制するのに必要な化合物濃度(IC 50値)を算出した。 Phosphorylation of tyrosine of HER2 in the group plus the heregulin 100% to obtain the percentage of phosphorylation of tyrosine of HER2 cells group plus test compound solution at each concentration, the test compound HER2 tyrosine compound concentration required to inhibition of phosphorylation volume to 50% of the control (IC 50 value) was calculated.
結果を表1に示す。 The results are shown in Table 1.
これより、化合物(I)は、ヒト乳癌細胞が増殖因子ハレグリンにより刺激を受けた時の、増殖因子刺激に伴う受容体チロシンキナーゼの活性化によって引き起こされる、受容体タンパク質のチロシン残基のリン酸化反応を強く阻害することが示された。 From this, the compound (I), when human breast cancer cells stimulated by growth factor heregulin, caused by activation of the receptor tyrosine kinase due to growth factor stimulation, phosphorylation of tyrosine residues of the receptor protein it has been shown to strongly inhibit the reaction.
【0150】 [0150]
【表1】 [Table 1]
【0151】 [0151]
参考例C2. Reference Example C2. in vitro での乳癌細胞BT−474増殖抑制作用(in vitro) breast cancer cell BT-474 anti-proliferative activity in the in vitro (in vitro)
ヒト乳癌細胞BT−474の細胞懸濁液100μl(1,000細胞/100μl)を96穴マイクロプレートに播き、5%炭酸ガスインキュベーター中、37℃下で培養した。 Human breast cancer cell BT-474 cell suspension 100 [mu] l of (1,000 cells / 100 [mu] l) were seeded in 96-well microtiter plates, in a 5% carbon dioxide incubator, and cultured under 37 ° C.. 翌日、最終濃度が0.04μg/mlとなるよう調製したハレグリン溶液で2倍段階希釈した各被検化合物溶液100μlを添加し、培養を5日間行った。 The next day, the final concentration was added each test compound solution 100μl which was 2-fold serial dilution with heregulin solution prepared so as to be 0.04 [mu] g / ml, were cultured for 5 days. 被検化合物を含む培養液を除き、細胞を洗浄した後、5%トリクロロ酢酸溶液で固定後、0.4%(W/V)SRB溶液(1%酢酸に溶解)を加え細胞タンパク質を固定するとともに染色した(スケハンら、ジャーナル オブナショナル キャンサー インスティチュート 82巻1107−1112ページ、1990年)。 Except culture medium containing the test compound, after which the cells were washed, fixed with 5% trichloroacetic acid solution, to secure the 0.4% (W / V) SRB solution (dissolved in 1% acetic acid) was added to cell protein were stained with (Sukehan et al., journal of the National Cancer Institute 82 Volume 1107-1112 pages, 1990). 色素溶液を除き、1%酢酸溶液にて洗浄した後、100μlの抽出液(10mMトリス緩衝溶液)を加えて色素を抽出溶解し、吸収波長550nmの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。 Except for dye solution was washed with 1% acetic acid solution, in addition extract of 100μl of (10 mM Tris buffer solution) to extract dissolved dye, and measuring the absorbance of the absorption wavelength of 550 nm, measuring cell amounts as protein content did. 被検化合物溶液を加えていない対照群の吸光度を100%としたときの各処理群の吸光度の割合を求め、残存細胞量を対照の50%に抑制するのに必要な化合物濃度(IC 50 )値を算出した。 The concentration of compound required to inhibit 50% of the calculated percentage of absorbance of each treatment group when the control group absorbance with no added test compound solution was 100%, control the residual cell mass (IC 50) value was calculated.
結果を表2に示す。 The results are shown in Table 2.
これより、化合物(I)は、ヒト乳癌細胞株BT−474の増殖を強く抑制することが示された。 From this, the compound (I) has been shown to inhibit strongly the growth of human breast cancer cell line BT-474.
【0152】 [0152]
【表2】 [Table 2]
【0153】 [0153]
参考例C3. Reference Example C3. in vivo での乳癌細胞増殖抑制作用(in vivo) breast cancer cell growth inhibitory action in in vivo (in vivo)
500万個のヒト乳癌細胞BT−474を、マトリゲル溶液に懸濁してBALB/c系雌ヌードマウス(6週齢)の胸部皮下に移植した(フリードマンら プロシーデイング オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス USA 87巻6698−6702ページ、1990年)。 500 million human breast cancer cell BT-474, was implanted in the chest skin of BALB / c strain female nude mice (6 weeks old) were suspended in Matrigel solution (Friedman et al. Proceedings Day ring of the National Academy of Sciences USA 87 Volume 6698 -6702 page, 1990). 移植直後ならびに移植後7日目に、腫瘍の生着率を高める目的で、ジプロピオン酸エストラジオール(5mg/mL溶液)50μLを、後足に筋肉内投与した。 Immediately after and 7 days after transplantation transplantation, for the purpose of enhancing the engraftment rate of the tumor, the estradiol dipropionate (5 mg / mL solution) 50 [mu] L, were administered intramuscularly in the hind. 移植後14日目に腫瘍径を測定し腫瘍サイズを揃えたマウスを一群当たり5匹実験に使用した。 Mouse stocked with the measured tumor size tumor size on day 14 after transplantation was used in five experiments per group. 本発明の化合物の5%アラビアゴム懸濁液(生理的食塩水溶液)を30mg/kgの用量で一日二回、10日間経口投与を行った。 Twice daily 5% gum arabic suspension of the compound of the present invention (saline solution) at a dose of 30 mg / kg, was orally administered for 10 days. 投与開始日および投与終了翌日に腫瘍径を測定し、 The tumor diameter was measured on the start date and the end of the administration next day administration,
式:腫瘍体積=長径×短径×短径×(1/2) Formula: Tumor volume = long diameter × short diameter × short diameter × (1/2)
により腫瘍体積を算出した。 It was calculated tumor volume by. アラビアゴム溶液投与の対照群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値と、薬物投与群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率として求めた。 Gum arabic solution and a value obtained by subtracting the tumor volume of day 1 of administration of the tumor volume of administration day following the end of the control group of administration, the value obtained by subtracting the tumor volume of day 1 of administration of the tumor volume of administration day following the end of drug administration group the ratio of the calculated as a growth rate.
結果を表3に示す。 The results are shown in Table 3.
化合物(I)は、ヌードマウスに移植されたヒト乳癌細胞の成長を抑制した。 Compound (I) inhibited the growth of human breast cancer cells implanted in nude mice. また、試験期間にわたりマウス体重を測定したが、化合物(I)の投与による体重減少は認められなかった。 Although measured mouse weight over the test period, the weight loss by administration of Compound (I) was not observed.
【0154】 [0154]
【表3】 [Table 3]
【0155】 [0155]
参考例C4. Reference Example C4. 化合物 B4 のチロシンキナーゼ阻害活性の酵素選択性 Enzyme selectivity of the tyrosine kinase inhibitory activity of compounds B4
受容体型チロシンキナーゼに対する作用検討のため、A−431細胞、又はNIH3T3細胞を24穴マルチウェルプレートに播種(2 x 10 細胞/ウェル)し、炭酸ガスインキュベーター(5% CO 、37℃)中で一夜培養した。 Due to the action Study on receptor tyrosine kinase, A-431 cells, or NIH3T3 cells were seeded into 24-well multiwell plates (2 x 10 5 cells / well), a carbon dioxide gas incubator (5% CO 2, 37 ℃ ) in It was cultured overnight in. 培地を無血清培地に交換し、さらに1日培養を続けた細胞に化合物B4(参考例番号(化合物番号)B4の化合物;以下同じ)を所定の濃度になるように添加し、2時間後にA−431細胞はEGF(20 ng/mL)で、NIH3T3細胞はPDGF(20 ng/mL)又はFGF(20 ng/mL)で刺激し、5分後に培養液を除いた後、SDSサンプルバッファーを添加して細胞溶解液を得た(200μL)。 Medium was replaced with serum-free medium, additional day compound to cells and the incubation was continued B4; was added to the (compound of Reference Example No. (Compound No.) B4 hereinafter the same) becomes a predetermined concentration, A after 2 hours in -431 cells EGF (20 ng / mL), NIH3T3 cells were stimulated with PDGF (20 ng / mL) or FGF (20 ng / mL), after removing the culture broth after 5 minutes, the addition of SDS sample buffer to obtain a cell lysate with (200 [mu] L). 非受容体型チロシンキナーゼに対する作用検討のため、A431(Jak1)、Jurkat(Src)又はNamalwa細胞(Blk)を6穴マルチウェルプレートに播種(5 x 10 細胞/ウェル)し、炭酸ガスインキュベーター(5% CO 、37℃)中で一夜培養した。 Due to the action Study on non-receptor tyrosine kinases, A431 (Jak1), Jurkat (Src) or Namalwa cells (Blk) the seeded in 6-well multiwell plates (5 x 10 5 cells / well), and carbon dioxide incubator (5 and cultured overnight at% CO 2, 37 ℃) therein. 化合物B4を所定の濃度になるように添加し、2時間後に培養液を除いた後、SDSサンプルバッファーを添加して細胞溶解液を得た(200μL)。 Compound B4 was added to a predetermined concentration, after removal of the culture solution after 2 hours to obtain a cell lysate was added to SDS sample buffer (200 [mu] L). 細胞溶解液(8μL)をSDS−PAGE(7.5%−15%)にて分離、ウェスタンブロッティング後にECL TMシステム(amersham社)で、それぞれのリン酸化チロシンキナーゼを検出し、画像解析によりリン酸化量を定量した。 Separating cell lysate (8 [mu] L) in SDS-PAGE (7.5% -15% ), with ECL TM system after western blotting (amersham Co.), to detect the respective phosphorylated tyrosine kinases, phosphorylation by image analysis the amount was quantified. 化合物B4無処理のリン酸化量を100%とし、各点のリン酸化量を百分率に変換後に50%阻害が得られる化合物B4濃度を算出、IC 50値とした。 Compound B4 phosphorylation of untreated as 100%, the compound B4 concentration at which 50% inhibition of phosphorylation amount after conversion to a percentage is obtained for each point calculated, was an IC 50 value. その結果を下記表4に示す。 The results are shown in Table 4.
化合物B4のHER2以外のチロシンキナーゼ活性に対するIC 50値はいずれも25μmol/Lより高値であった。 The IC 50 values for the tyrosine kinase activity other than HER2 compounds B4 were higher than either 25 [mu] mol / L.
化合物B4のチロシンキナーゼ阻害活性はHER2選択的であった。 Tyrosine kinase inhibitory activity of compounds B4 were HER2 selective.
【0156】 [0156]
【表4】 [Table 4]
【0157】 [0157]
参考例C5. Reference Example C5. 化合物 B4 HER2 発現細胞又は HER2 非発現細胞株選択性(細胞内シグナル伝達) HER2 expressing cells or HER2 non-expressing cell lines selectivity of compound B4 (intracellular signaling)
HER2発現ヒト癌細胞株(BT−474)を24穴マルチウェルプレートに播種(BT−474:1.2 x 10 細胞/ウェル)し、炭酸ガスインキュベーター(5% CO 、37℃)中で一夜培養した。 HER2 expressing human cancer cell lines (BT-474) and plated in 24-well multiwell plates (BT-474: 1.2 x 10 5 cells / well) were, in a carbon dioxide gas incubator (5% CO 2, 37 ℃ ) and cultured overnight. 化合物B4を添加し、2時間後に培養液を除き、SDSサンプルバッファー(200μL)で細胞を溶解した。 Compound B4 was added, after 2 hours the culture medium was removed, cells were lysed in SDS sample buffer (200 [mu] L). 細胞溶解液(8μL)をSDS−PAGE(7.5−15%)にて分離、ウェスタンブロッティング後にECL TMシステムで、HER2リン酸化及びリン酸化Aktを検出し、画像解析により定量した。 Separating cell lysate (8 [mu] L) in SDS-PAGE (7.5-15%), with ECL TM system after Western blotting, to detect the HER2 phosphorylation and phosphorylation Akt, and quantified by image analysis. その結果を図1に示す。 The results are shown in Figure 1.
HER2のリン酸化は、過剰発現細胞株(BT−474細胞)では顕著であり、化合物B4による抑制が認められた(IC 50値:4.0 nmol/L)。 Phosphorylation of HER2 overexpression cell line (BT-474 cells), the pronounced inhibition by Compound B4 was observed (IC 50 value: 4.0 nmol / L). 化合物B4は、HER2発現細胞においてAktの活性化を阻害した(IC 50値:1.9 nmol/L)。 Compound B4 was inhibited activation of Akt in HER2-expressing cells (IC 50 value: 1.9 nmol / L).
化合物B4は、癌細胞の情報伝達系においてHER2の下流に位置する抗アポトーシス因子Aktの活性化を抑制した。 Compound B4 was inhibited activation of anti-apoptotic factors Akt located downstream of HER2 in the information transmission system of the cancer cells.
【0158】 [0158]
参考例C6. Reference Example C6. 化合物 B4 の細胞内シグナル伝達阻害による細胞死誘導活性 Cell death-inducing activity by intracellular signaling inhibitors of Compound B4
HER2発現ヒト癌細胞株を10 cm培養皿に播種(BT−474:1 x 10 細胞/皿)し、炭酸ガスインキュベーター(5% CO 、37℃)中で一夜培養する。 Seeded HER2 expressing human cancer cell lines in 10 cm culture dishes (BT-474: 1 x 10 6 cells / dish) and cultured overnight in a carbon dioxide incubator (5% CO 2, 37 ℃ ). 化合物B4(1μmol/L)を添加し、さらに5日間培養した。 It was added Compound B4 (1μmol / L), and cultured further 5 days. 培養後、培養液を除き、トリプシン処理により細胞懸濁液を調製、70%エタノールを用いて細胞を固定した。 After culturing, the culture medium was removed, cell suspensions prepared, the cells were fixed with 70% ethanol by trypsinization. 細胞のDNAをヨウ化プロピジウムで染色し、フローサイトメーターでDNA量を測定した。 The DNA of the cells were stained with propidium iodide was determined DNA content by flow cytometer. その結果を図2に示す。 The results are shown in Figure 2. DNA量が減少している細胞がアポトーシス(細胞死)を起こした細胞となる。 The cells Cells weight DNA is reduced apoptotic (cell death).
化合物B4はHER2高発現ヒト乳癌細胞BT−474に細胞死を誘導した。 Compound B4 was induced cell death HER2 highly expressing human breast cancer cell BT-474. これは化合物B4のHER2チロシンリン酸化酵素阻害、またそれに伴なう細胞内シグナル伝達(Akt活性化)阻害によるものと思われる。 This HER2 tyrosine kinase inhibitor compound B4, also be due to accompanying intracellular signaling (Akt activation) inhibits it. 化合物B4は、癌細胞の情報伝達系においてHER2を阻害し、HER2の下流に位置する抗アポトーシス因子Aktの活性化を抑制する。 Compound B4 inhibit HER2 in the information transmission system of the cancer cells, inhibits activation of anti-apoptotic factor Akt located downstream of HER2. これにより、癌細胞はG1停止を起こし細胞死が誘導される。 Accordingly, the cancer cells are induced cell death cause stop G1.
化合物B4はHER2阻害を通じて癌細胞に細胞死を誘導する活性を持つ有用な化合物である。 Compound B4 is a useful compound having an activity to induce cell death in cancer cells through HER2 inhibitor.
【0159】 [0159]
参考例C7. Reference Example C7. 化合物 B4 の腫瘍内 HER2 リン酸化阻害 Inhibition intratumoral HER2 phosphorylation of Compound B4
乳癌細胞株BT−474胆癌ヌードマウス、各群6匹に化合物B4(20 mg/kg/日、一日二分割)を、連続14日間経口投与し、投与前の腫瘍体積と最終投与翌日の腫瘍体積を測定し、抗腫瘍効果を確認した。 Breast cancer cell line BT-474 Tangan nude mice, each group 6 animals Compound B4 (20 mg / kg / day, day bisected) was orally administered for 14 consecutive days, the tumor volume and final dose of the day before administration the tumor volume was measured, it was confirmed the anti-tumor effect. その後、化合物B4(10 mg/kg、二分割一回量)を投薬し、4時間後に腫瘍を採取、腫瘍ホモゲネートを作成した。 Thereafter, Compound B4 (10 mg / kg, bisected single dose) was dosed, harvested tumor after 4 hours to prepare a tumor homogenate. 腫瘍ホモゲネートはSDS−PAGE(7.5−15%)にて分離、ウェスタンブロッティング後にECL TMシステムにより、HER2及びリン酸化HER2を検出し、画像解析により定量した。 Tumor homogenates are separated by SDS-PAGE (7.5-15%), the ECL TM system after Western blotting, to detect the HER2 and phosphorylated HER2, and quantified by image analysis. その結果を図3に示す。 The results are shown in Figure 3.
この時化合物B4投与群の腫瘍内HER2リン酸化(腫瘍重量当たり)は対照群の13%(87%阻害)まで阻害された。 Intratumoral HER2 phosphorylation of this time Compound B4 administration group (tumor weight per) was inhibited up to 13% of the control group (87% inhibition).
化合物B4投与により、その標的分子であるHER2が腫瘍内でも阻害されることが明らかである。 The compounds B4 administration, it is clear that HER2 is the target molecule is inhibited in the tumor.
【0160】 [0160]
参考例C8. Reference Example C8. 化合物 B4 の抗腫瘍効果(併用) Antitumor effect of compounds B4 (combined)
HER2高発現ヒト乳癌細胞BT−474担癌ヌードマウスに対し、化合物B4を14日間経口投与(20 mg/kg/日、一日二分割)、またはトラスツヅマブ(trastuzumab; Herceptin(商品名)) (10 mg/kg、週2回)を2週間腹腔内投与(計4回)、もしくは化合物B4、トラスツヅマブ双方を同時に投与し、投与前の腫瘍体積から最終投与翌日までの腫瘍体積増加量を対照群と比較し、抗腫瘍効果を検討した。 HER2 to high expressing human breast cancer cell BT-474 tumor-bearing nude mice, Compound B4 a 14-day oral administration (20 mg / kg / day, day bisection), or Trastuzumab (trastuzumab; Herceptin (trade name)) (10 mg / kg, twice weekly) for two weeks i.p. (four times), or a compound B4, administered trastuzumab both simultaneously, the control group the tumor volume increase in the next day final administration from the tumor volume before administration comparison, was examined anti-tumor effect. また腫瘍体積は次式により求めた。 The tumor volume was calculated by the following equation.
式:腫瘍体積=長径×短径×短径×(1/2) Formula: Tumor volume = long diameter × short diameter × short diameter × (1/2)
対照群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値と、薬物投与群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率(T/C (%))として求めた。 Proliferation and the value obtained by subtracting the tumor volume of day 1 of administration of the tumor volume of administration day following the end of the control group, the ratio of the value obtained by subtracting the tumor volume of day 1 of administration of the tumor volume of administration day following the end of drug administration group It was determined as a percentage (T / C (%)). その結果を図4に示す。 The results are shown in FIG.
投与前の腫瘍体積から最終投与翌日までの腫瘍体積増加量について対照群に対する投与群の比(T/C (%))を求めた結果、化合物B4単独群(T/C = −18%)、トラスツヅマブ単独群(T/C = −17%)併用群(T/C = −46%)いずれも腫瘍増殖を有意に抑制した。 The ratio of the treated group versus control group for tumor volume increase from the tumor volume before the administration until the next day the final dose (T / C (%)) result of obtaining compound B4 alone group (T / C = -18%), both trastuzumab alone group (T / C = -17%) combination group (T / C = -46%) significantly inhibited tumor growth. 化合物B4単独群、併用群においては有意な腫瘍体積の減少(5例中5例)を認めた(化合物B4単独群:13 − 30%縮小、併用群:51 − 67%縮小)。 Compound B4 alone group, significant reduction in tumor volume in combination group (5 of 5 patients) was observed (Compound B4 alone group: 13 - 30% reduction, combination group: 51 - 67% reduction). 化合物B4の作用機序はトラスツヅマブとは異なる。 The mechanism of action of Compound B4 is different from trastuzumab. 化合物B4と異なる作用機序をもつ抗癌薬との併用は、単独投与に比べ、より強い抗腫瘍活性を示す。 Compound B4 in combination with anti-cancer drugs with different mechanisms of action, compared with the single administration, show stronger anti-tumor activity.
このように化合物B4とトラスツヅマブの併用は抗腫瘍剤として非常に有用である。 Thus compounds B4 and Trastuzumab combination is very useful as an antitumor agent.
【0161】 [0161]
参考例C9. Reference Example C9. HER2 発現細胞に対する化合物 B4 の細胞増殖阻害作用(細胞パネル) Cell growth inhibitory effects of Compound B4 to HER2 expressing cells (cell panel)
1)細胞増殖阻害作用;各細胞株を24穴マルチウェルプレートに播種(5 x 10 から2 x 10 細胞/ウェル)し、炭酸ガスインキュベーター(5% CO 、37℃)中で一夜培養した。 1) cell growth inhibitory activity; seeded with each cell line in 24-well multiwell plates (5 x 10 4 from 2 x 10 5 cells / well), incubated overnight in a carbon dioxide incubator (5% CO 2, 37 ℃ ) did. 化合物B4を添加し、さらに3−5日間、炭酸ガスインキュベーター中で培養後、細胞数の測定を行った。 Was added Compound B4, between further 3-5 days, after culturing in a carbon dioxide incubator, it was measured in cell number. 2)HER2発現のスコア化;細胞増殖各細胞株をマルチチャンバー・スライドに播種し(5 x 10 細胞/チャンバー)、炭酸ガスインキュベーター(5% CO 、37℃)中で一夜培養後、ホルマリン固定し、HercepTest TM添付のマニュアルにしたがって染色、顕微鏡下でHER2発現程度をスコア化した。 2) scoring of HER2 expression; After overnight incubation in seeding cell proliferation of each cell line in a multi-chamber slides (5 x 10 3 cells / chamber), a carbon dioxide gas incubator (5% CO 2, 37 ℃ ), formalin fixed, stained according HercepTest TM attached manual, and scored the degree of HER2 expression under a microscope. その結果を表5に示す。 The results are shown in Table 5. なお、スコア0はHER2非発現、1+以上はHER2陽性であり3+が最も発現量が高い。 Incidentally, score 0 HER2 non-expressing, 1 + or is a HER2 positive 3+ highest expression level is high.
化合物B4は、検討したすべての癌腫(乳癌、肺癌、膵癌、腎癌、卵巣癌、大腸癌)で細胞増殖阻害活性を示した。 Compound B4 are all carcinomas studied showed (breast, lung, pancreatic, renal cancer, ovarian cancer, colon cancer) cell growth inhibitory activity. またウィルムス腫瘍、奇形腫など小児癌に対しても細胞増殖阻害活性を示した。 The Wilms' tumor, even for pediatric cancer such as teratomas exhibited cell proliferation inhibitory activity. 化合物B4はHercepTest TMスコア1+以上のHER2陽性細胞株に対し、細胞増殖阻害活性を示し、この活性は特定の癌腫に限定されなかった。 Compound B4 whereas HercepTest TM Score 1+ or more HER2 positive cell lines showed cell growth inhibitory activity, the activity was not limited to a specific carcinomas. しかし、HER2非発現株の増殖に影響を与えなかった。 However, it did not affect the growth of HER2 non-expressing strain.
化合物B4は、乳癌を含む多くの悪性固形腫瘍の中でも予後不良とされるHER2陽性腫瘍に対し効果がある。 Compound B4 is effective against HER2-positive tumors are also poor prognosis in many malignant solid tumors, including breast cancer.
【0162】 [0162]
【表5】 [Table 5]
【0163】 [0163]
参考例C10. Reference Example C10. HER2 発現腫瘍に対する化合物 B4 の抗腫瘍効果(肺癌・乳癌・胃癌) Antitumor effect of compounds B4 to HER2 expressing tumors (lung, breast cancer and gastric cancer)
1000万個のHER2高発現ヒト乳癌細胞BT−474を、マトリゲル溶液に懸濁してBALB/c系雌ヌードマウス(6週齢)の胸部皮下に移植した。 Ten million HER2 highly expressing human breast cancer cell BT-474, was implanted in the chest skin of BALB / c strain female nude mice (6 weeks old) were suspended in Matrigel solution. 移植直後ならびに移植後7日目に、腫瘍の生着率を高める目的で、ジプロピオン酸エストラジオール(5 mg/kg溶液)50μLを、後足に筋肉内投与した。 Immediately after and 7 days after transplantation transplantation, for the purpose of enhancing the engraftment rate of the tumor, the estradiol dipropionate (5 mg / kg solution) 50 [mu] L, were administered intramuscularly in the hind. HER2発現ヒト非小細胞性肺癌A549細胞はマトリゲル溶液に懸濁し、500万個をBALB/c系雌ヌードマウス(6週齢)の胸部皮下に移植した。 HER2 Expression Human non-small cell lung cancer A549 cells were suspended in Matrigel solution and transplanted 5 million pieces of the chest subcutaneously BALB / c strain female nude mice (6 weeks old). HER2発現ヒト腎癌ACHN細胞は200万個をヌードマウスの胸部皮下に移植した。 The HER2 expression human renal cancer ACHN cells were implanted 2 million to the chest skin of nude mice. HER2高発現ヒト胃癌細胞4−1STはin vivo継代腫瘍であり、種腫瘍片(約50 mm )をヌードマウス皮下に移植した。 HER2 high expressing human gastric cancer cell 4-1ST are in vivo passaged tumor was implanted seeds tumor pieces (approximately 50 mm 3) in nude mice subcutaneously. 移植後に腫瘍径を測定(BT−474:29日目、A549、ACHN:10日目、4−1ST:70日目、)し腫瘍サイズを揃えたマウスを一群当たり4ないし6匹(腫瘍系により異なる)実験に使用した。 Measuring tumor size after transplantation (BT-474: 29 days, A549, ACHN: 10 Day, 4-1ST: 70 days) 4-6 mice per group mice aligned Tumor size was (by tumor lines different) were used in the experiment.
化合物B4は14日間経口投与し(15ないし20 mg/kg/日、一日二分割)、またはA−549に対してのみトラスツヅマブ(trastuzumab; Herceptin(商品名))(10 mg/kg、週2回)を2週間腹腔内投与し、投与前の腫瘍体積から最終投与翌日までの腫瘍体積増加量を対照群と比較し、抗腫瘍効果を検討した。 Compound B4 was orally administered for 14 days (15 to 20 mg / kg / day, day bisected) Trastuzumab only for or A-549, (trastuzumab; Herceptin (trade name)) (10 mg / kg, twice a week times) was administered in 2 weeks intraperitoneally, the tumor volume increase in the next day final administration from the tumor volume before administration compared to the control group, was examined the antitumor effect. また腫瘍体積は次式により求めた。 The tumor volume was calculated by the following equation.
式:腫瘍体積=長径×短径×短径×(1/2) Formula: Tumor volume = long diameter × short diameter × short diameter × (1/2)
対照群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値と、薬物投与群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率(T/C (%))として求めた。 Proliferation and the value obtained by subtracting the tumor volume of day 1 of administration of the tumor volume of administration day following the end of the control group, the ratio of the value obtained by subtracting the tumor volume of day 1 of administration of the tumor volume of administration day following the end of drug administration group It was determined as a percentage (T / C (%)). その結果を表6に示す(一部データは他図よりの引用(BT−474, A549))。 The results shown in Table 6 (part data citations from other drawings (BT-474, A549)).
化合物B4はHercepTest TMスコア3+の乳癌細胞株と胃癌、またトラスツズマブが作用を示すことのできないスコア1+の肺癌、腎癌株に対しても抗腫瘍活性を示した。 Compound B4 showed HercepTest TM score 3+ breast cancer cell lines and gastric cancer, and lung cancer scoring trastuzumab can not be shown the effect 1+, anti-tumor activity against Jingankabu. 化合物B4はHER2非発現腫瘍に対しては抗腫瘍活性を示さなかった。 Compound B4 showed no anti-tumor activity against HER2 non-expressing tumors.
化合物B4の抗腫瘍活性は、in vitro細胞増殖阻害活性とよく一致して、非小細胞肺癌などの難治性の癌を含む多くの悪性固形腫瘍患者の中でも予後不良とされるHER2陽性例に対して有効である。 Antitumor activity of Compound B4 is in good agreement with the in vitro cell growth inhibitory activity against HER2 positive cases that are also poor prognosis in many malignant solid tumor patients including refractory cancers, such as non-small cell lung cancer Te is valid.
【0164】 [0164]
【表6】 [Table 6]
【0165】 [0165]
参考例C11. Reference Example C11. 化合物 B4 HER2 発現細胞選択性( EGF 受容体共発現細胞における増殖阻害作用) HER2 expressing cell selectivity of compound B4 (growth inhibitory action on EGF receptor co-expressing cells)
1)細胞増殖阻害作用;各細胞株を24穴マルチウェルプレートに播種(5 x 10 細胞/ウェル)し、炭酸ガスインキュベーター(5% CO 、37℃)中で一夜培養した。 1) cell growth inhibitory activity; were seeded in 24-well multiwell plates each cell line (5 x 10 4 cells / well) were incubated overnight in a carbon dioxide incubator (5% CO 2, 37 ℃ ). 化合物B4を添加し、さらに3日間、炭酸ガスインキュベーター中で培養後、細胞数の測定を行った。 Was added Compound B4, 3 days, after culturing in a carbon dioxide incubator, it was measured in cell number. 2)受容体発現量;各細胞株を24穴マルチウェルプレートに播種し、炭酸ガスインキュベーター(5% CO 、37℃)中で一夜培養した。 2) Receptor expression levels; seeded with each cell line in 24-well multi-well plate, and cultured overnight in a carbon dioxide incubator (5% CO 2, 37 ℃ ). その後、培養液を除き、SDSサンプルバッファー(200μL)で細胞を溶解した。 Thereafter, the culture medium was removed, cells were lysed in SDS sample buffer (200 [mu] L). 細胞溶解液(8μL)をSDS−PAGE(7.5−15%)にて分離、ウェスタンブロッティング後にECL TMシステムで、HER2及びEGF受容体を検出し、画像解析した。 Cell lysates (8 [mu] L) separated by SDS-PAGE (7.5-15%), with ECL TM system after Western blotting, to detect the HER2 and EGF receptor were image analysis. その結果を図5に示す。 The results are shown in FIG.
化合物B4はHER2発現細胞(Ma−46)、HER2/EGF−R共発現細胞(A549)に対して、強い細胞増殖阻害作用を示した。 Compound B4 is HER2-expressing cells (Ma-46), against the HER2 / EGF-R co-expressing cells (A549), it showed strong cell growth inhibitory action. 化合物B4はHER2非発現細胞(Ma−1)に対して細胞増殖阻害作用を示さなかった。 Compound B4 showed no cell growth inhibitory effect on HER2 non-expressing cells (Ma-1). EGF−Rチロシンキナーゼ阻害薬(ZD−1839)はEGF−R高発現細胞に対し、細胞増殖阻害作用を持つが、HER2/EGF−R共発現細胞(A549)に対する細胞増殖阻害作用(IC 50 )は3μmol/Lと比較的弱い(Raben D etal. 11th NCI−EORTC−AACR symposium on new drug in cancer therapy, LB4 2000)。 EGF-R tyrosine kinase inhibitor to (ZD-1839) is EGF-R-overexpressing cells, but with a cell growth inhibitory action, cell growth inhibitory effect on HER2 / EGF-R co-expressing cells (A549) (IC 50) It is relatively weak and 3μmol / L (Raben D etal. 11th NCI-EORTC-AACR symposium on new drug in cancer therapy, LB4 2000).
HER2/EGF−Rヘテロ2量体は癌細胞の増殖に重要な役割を果たしている事、またHER2/EGF−Rヘテロ2量体の活性発現には、EGF−Rチロシンキナーゼ活性ではなくHER2チロシンキナーゼ活性が必要な事が報告されている(Journal of Biological Chemistry, vol. 276, No. 18, pp. 15554 − 15560, 2001)。 HER2 / EGF-R heterodimer is that play an important role in the proliferation of cancer cells, also HER2 / EGF-R in the active expression of heterodimer, HER2 tyrosine kinase rather than EGF-R tyrosine kinase activity activity that has been reported required (Journal of Biological Chemistry, vol 276, No. 18, pp 15554 -.. 15560, 2001). HER2阻害薬は、HER2/EGF−R共発現細胞においてEGF−R阻害薬よりも有効である。 HER2 inhibitor is more effective than EGF-R inhibitors in HER2 / EGF-R co-expressing cells.
【0166】 [0166]
参考製剤例1 (一錠当たりの用量) Reference Formulation Example 1 (dose per tablet)
(1)参考例B4で得られた化合物 10.0mg (1) Compound obtained in Reference Example B4 10.0 mg
(2)乳糖 60.0mg (2) Lactose 60.0mg
(3)コーンスターチ 35.0mg (3) cornstarch 35.0mg
(4)ゼラチン 3.0mg (4) gelatin 3.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg (5) Magnesium stearate 2.0mg
参考例B4で得られた化合物10.0mgと乳糖60.0mgおよびコーンスターチ35.0mgの混合物を10重量%ゼラチン水溶液0.03ml(ゼラチンとして3.0mg)を用い、1mmメッシュの篩を通して顆粒化したのち、40℃で乾燥し再び濾過する。 With a mixture of 10 wt% aqueous gelatin solution 0.03ml of compound 10.0mg lactose 60.0mg and corn starch 35.0mg obtained in Reference Example B4 (3.0 mg as gelatin) and granulated through a sieve of 1mm mesh later, again filtered and dried at 40 ° C.. 得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム2.0mgと混合し圧縮する。 The resulting granules are mixed with magnesium stearate 2.0mg compression. 得られる中心錠をしょ糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの懸濁液による糖衣でコーテイングを施し、ミツロウで艶出して糖衣錠を得る。 Resulting core tablets sucrose, titanium dioxide, subjecting the coating with a sugar by a suspension of talc and gum arabic to obtain a sugar-coated polished with beeswax.
【0167】 [0167]
参考製剤例2 (一錠当たりの用量) Reference Formulation Example 2 (dose per tablet)
(1)参考例B4で得られた化合物 10.0mg (1) Compound obtained in Reference Example B4 10.0 mg
(2)乳糖 70.0mg (2) Lactose 70.0mg
(3)コーンスターチ 50.0mg (3) cornstarch 50.0mg
(4)可溶化デンプン 7.0mg (4) solubilized starch 7.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0mg (5) Magnesium stearate 3.0mg
参考例B4で得られた化合物10.0mgとステアリン酸マグネシウム3.0mgを可溶化デンプンの水溶液0.07ml(可溶化デンプンとして7.0mg)で顆粒化後、乾燥し、乳糖70.0mgおよびコーンスターチ50.0mgを混合する。 After granulating at compound 10.0mg of magnesium stearate 3.0mg obtained in Reference Example B4 solubilized aqueous solution of a starch 0.07 ml (7.0 mg as solubilized starch), dried, lactose 70.0mg and corn starch mixing the 50.0mg. 混合物を圧縮し錠剤を得る。 The mixture was compressed to yield tablets.
【0168】 [0168]
【発明の効果】 【Effect of the invention】
本発明の方法は、ErbB−2(HER2)を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することができるので、癌の予防・治療方法、癌細胞の薬剤耐性獲得を阻害する方法、癌細胞のリンパ節への転移を阻害する方法などとして有用である。 The method of the present invention is capable of blocking the information signal multimers of epidermal growth factor receptor family by selective inhibition of ErbB-2 (HER2), preventive and therapeutic method for cancer, the cancer cells method of inhibiting the acquisition of drug resistance, a method of inhibiting metastasis to lymph node of cancer cells is useful as.
【図面の簡単な説明】 BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
【図1】HER2を過剰発現するBT−474細胞株における化合物B4の用量依存的リン酸化抑制作用を示した図である。 1 is a diagram showing the dose-dependent phosphorylation inhibitory effect of compound B4 in BT-474 cell line overexpressing HER2. 上段がリン酸化HER2量を示し、下段がリン酸化Akt量を示す。 Upper row shows the phosphorylation HER2 amount, the lower part shows the phosphorylated Akt amount.
【図2】化合物B4の細胞内シク゛ナル伝達阻害による細胞死誘導活性を示したグラフである。 Figure 2 is a graph showing the intracellular signal transduction inhibition by cell death-inducing activity of the compound B4. 縦軸は細胞死した細胞の割合を示す(%)。 The vertical axis shows the proportion of cells cell death (%).
【図3】化合物B4の腫瘍内のHER2のリン酸化阻害作用を示した図である。 3 is a diagram showing the phosphorylation inhibitory effect of HER2 in tumor compound B4.
【図4】化合物B4の抗腫瘍効果を示したグラフである。 4 is a graph showing the antitumor effects of compound B4. 縦軸は相対腫瘍体積を示す。 The vertical axis shows the relative tumor volume.
【図5】化合物B4のHER2発現細胞の選択性を示す図である。 5 is a view showing a selection of HER2-expressing cells of the compound B4.

Claims (23)

  1. ErbB−2(HER2)を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌の予防・治療方法。 Prevention and treatment method for cancer characterized by blocking the information signal of the epidermal growth factor receptor multimeric family by selectively inhibiting ErbB-2 and (HER2).
  2. 情報シグナルの遮断が、ErbB−2(HER2)と上皮増殖因子受容体ファミリーとの多量体の形成阻害である請求項1記載の方法。 Information blocking of signals, ErbB-2 (HER2) and process according to claim 1, wherein the formation inhibition of the multimers of the epidermal growth factor receptor family.
  3. 上皮増殖因子受容体ファミリーがEGFR(HER1)、ErbB−2(HER2)、ErbB−3(HER3)またはErbB−4(HER4)である請求項1または2記載の方法。 Epidermal growth factor receptor family is EGFR (HER1), ErbB-2 (HER2), ErbB-3 (HER3), or ErbB-4 (HER4) a is method of claim 1 or 2.
  4. 上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体が▲1▼ErbB−2(HER2)と▲2▼EGFR(HER1)、ErbB−3(HER3)およびErbB−4(HER4)から選ばれる上皮増殖因子受容体ファミリーとのヘテロ二量体である請求項1記載の方法。 Epidermal growth multimers factor receptor family ▲ 1 ▼ ErbB-2 and (HER2) ▲ 2 ▼ EGFR (HER1), ErbB-3 (HER3) and ErbB-4 epidermal growth factor receptor family selected from (HER4) the method of claim 1, wherein a heterodimer of.
  5. 癌がHER2診断法でHER2陽性と判定される癌細胞を含む癌である請求項1〜4記載の方法。 The method of claim 1, wherein the cancer comprises cancer cells that cancer is determined HER2 positive by HER2 diagnostic methods.
  6. ErbB−2(HER2)を選択的に阻害する手段が、HER2チロシンキナーゼ阻害薬を投与することである請求項1〜5記載の方法。 ErbB-2 is means for selectively inhibiting (HER2), The method of claims 1 to 5, wherein is the administration of HER2 tyrosine kinase inhibitor.
  7. ErbB−2(HER2)を選択的に阻害する手段が、ErbB−2(HER2)の細胞外部位の阻害薬を投与することである請求項1〜5記載の方法。 Means for selectively inhibit ErbB-2 (HER2) is, ErbB-2 method of claims 1 to 5, wherein the extracellular site of inhibitor is to administer the (HER2).
  8. ErbB−2(HER2)を選択的に阻害する手段が、HER2チロシンキナーゼ阻害薬と抗HER2抗体とを併用して投与することである請求項1〜5記載の方法。 ErbB-2 is means for selectively inhibiting (HER2), The method of claims 1 to 5, wherein is that combined administration and HER2 tyrosine kinase inhibitor and an anti-HER2 antibody.
  9. 抗HER2抗体がトラスツズマブ(Trastuzumab)である請求項8記載の方法。 The method of claim 8, wherein the anti-HER2 antibody is trastuzumab (Trastuzumab).
  10. 薬剤耐性癌の予防・治療法である請求項1〜8記載の方法。 The method of claims 1-8, wherein the prevention and treatment of drug-resistant cancers.
  11. ホルモン非依存性癌の予防・治療法である請求項1〜8記載の方法。 The method of claims 1-8 wherein the hormone is an independent prevention and treatment of cancer.
  12. アントラサイクリン系薬剤耐性癌の予防・治療法である請求項1〜8記載の方法。 Anthracycline-resistant method according to claim 8 wherein the prophylaxis and treatment of cancer.
  13. タキソン系薬剤耐性癌の予防・治療法である請求項1〜8記載の方法。 The method of claims 1-8 wherein the taxane-based drug resistance prevention and treatment of cancer.
  14. 白金錯体系薬剤耐性癌の予防・治療法である請求項1〜8記載の方法。 The method of claims 1-8 wherein the prophylaxis and treatment of platinum-based complex drug-resistant cancers.
  15. 癌のホルモン非依存化を遅延または阻止する請求項1〜8記載の方法。 The method of claims 1-8 wherein the delay or inhibit hormone-independent of cancer.
  16. ErbB−2(HER2)を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌の薬剤耐性獲得を阻害する方法。 Method of inhibiting the acquisition of drug resistance of cancer characterized by blocking the information signal of the epidermal growth factor receptor multimeric family by selectively inhibiting ErbB-2 and (HER2).
  17. ErbB−2(HER2)を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌の転移を阻害する方法。 Method of inhibiting metastasis of cancer characterized by blocking the information signal multimers of epidermal growth factor receptor family by selective inhibition of ErbB-2 (HER2).
  18. ErbB−2(HER2)を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌のリンパ節への転移を阻害する方法。 Method of inhibiting metastasis to lymph nodes of a cancer characterized by blocking the information signal multimers of epidermal growth factor receptor family by selective inhibition of ErbB-2 (HER2).
  19. ErbB−2(HER2)のダウンレギュレーションを起こさず、かつ免疫機構を介さずに、ErbB−2(HER2)を阻害することを特徴とする癌の予防・治療方法。 Without causing downregulation of ErbB-2 (HER2), and not through the immune system, ErbB-2 (HER2) prophylaxis or treatment methods for cancer, which comprises inhibiting.
  20. ErbB−2(HER2)を選択的に阻害することにより対応するAdaptor蛋白のErbB−2(HER2)への関与を阻止し、上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌を退縮する方法。 Characterized in that to prevent the involvement of the ErbB-2 corresponding Adaptor protein (HER2) by selectively inhibiting ErbB-2 and (HER2), to block the information signal multimers of epidermal growth factor receptor family how to regression of cancer to be.
  21. ErbB−2(HER2)を阻害することによって、対応するAdaptor蛋白のErbB−3(HER3)への関与を阻止し、HER2−HER3二量体からの情報シグナルの発生を抑制する方法。 By inhibiting ErbB-2 (HER2), corresponding to block the participation of the ErbB-3 of Adaptor protein (HER3), a method of suppressing the generation of information signals from HER2-HER3 dimers.
  22. ホルモン依存性癌の患者に対して、選択的ErbB−2(HER2)阻害剤を投与することを特徴とするホルモン非依存性癌への移行を遅延または阻止する方法。 For patients with hormone-dependent cancers, selective ErbB-2 (HER2) method that delaying or preventing the transition to hormone-independent cancer characterized in administering an inhibitor.
  23. ホルモン非依存性癌の患者に対して、選択的ErbB−2(HER2)阻害剤を投与し、癌細胞をホルモン依存性とした後、他の抗癌剤および/またはホルモン療法剤を当該患者に投与することを特徴とする癌の治療方法。 Against hormone-independent cancer patients, administration of selective ErbB-2 (HER2) inhibitors, administering cancer cells after the hormone dependent, and other anticancer agents and / or hormonal therapy to the patient method for treating cancer, characterized in that.
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