【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、癌の予防・治療法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
化学発癌物質で誘導したラット神経芽腫から発見されたＮＥＵ癌遺伝子は、ＥＧＦ受容体ファミリーに属する蛋白質をコードしていることがわかり、ＥＧＦ受容体ファミリーとの関係が示された。その後、ＮＥＵヒトホモログが単離されＥＧＦ受容体（ＥＲＢＢ）との類似性からＥＲＢＢ２またはＨＥＲ２と名づけられた。ＨＥＲ２は、乳癌、前立腺癌、肺癌、胃癌などで発現していることが報告され、これらの癌の増殖に関与していると考えられている。
例えば、前立腺癌では、原発性の場合２５％程度がＨＥＲ２発現陽性とされているが、癌の進行に伴いその割合が増加することが報告されている（ジャーナルオブ ザ ナショナル キャンサー インスチチュート（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）， Ｖｏｌ． ９２， Ｎｏ． ２３， ｐｐ１９１８−１９２５（２０００））。
ＨＥＲ２は通常組織では、ほとんどその発現が認められないことから、ＨＥＲ２選択的な治療薬は癌選択的となり、毒性が軽減され極めて副作用の少ない治療薬となる。これは、これまで言われてきた癌化学療法剤とは大きく異なり、極めて安全で汎用性の高い治療方法を提供することになる。ＨＥＲ２選択的な治療薬は、例えばＨＥＲ２に選択性の高いチロシンキナーゼ（りん酸化酵素）の阻害薬などが挙げられる。
癌の治療にあたって、克服すべき課題点として、（１）癌組織の薬剤耐性の獲得による治療効果の減弱化、（２）癌転移が挙げられる。
（１）癌細胞の薬剤耐性獲得については諸説があり、例えばＰ糖蛋白などの関与が言われているが、最近ＥＧＦ受容体ファミリー（ＥＧＦ受容体、ＨＥＲ２，ＨＥＲ３など）が混在して発現することにより、薬剤耐性が促進されるとの報告がなされている（ビー、ビー、アール、シー、２０００年、２７７巻、ｐｐ７５７―７６３）。ＥＧＦ受容体ファミリーの阻害薬、例えばＨＥＲ２中和抗体はＨＥＲ２のみを抑制する場合には有効であるが、ファミリーが混在している場合には単独では有効な治療は期待できない。また、選択性の低いチロシンキナーゼ（りん酸化酵素）は、ＥＧＦファミリーを広範囲に阻害する可能性はあるものの、他のチロシンキナーゼ（りん酸化酵素）も阻害する可能性があり、必ずしも低毒性での使用は見込めない可能性が高い。
（２）癌転移についても多くの成書があり諸説報告されている。最近になり、ＥＧＦ受容体ファミリーのひとつであるＨＥＲ３の癌細胞での発現頻度と該癌細胞のリンパ節転移との間に相関が認められるとの報告がある（Ｅｕｒ． Ａｒｃｈ． Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ．， Ｖｏｌ． ２５０， ｐ ３９２（１９９３））。
ＨＥＲ２を含む受容体型チロシンキナーゼを阻害する化合物として、特開平１１−６０５７１号公報に式
【化１】
〔式中、Ｒは置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、ＹはＣＨまたはＮを示し、ｍは０〜１０の整数を示し、ｎは１〜５の整数を示し、環式基
【化２】
は置換されていてもよい芳香族アゾール基を示し、環Ａはさらに置換されていてもよい〕で表される化合物が記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
癌組織の薬剤耐性の獲得、癌転移などの副作用を軽減できる優れた癌の予防・治療法の開発が切望されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害し、上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することによって、予想外にも効率良く癌を予防・治療できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
〔１〕ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌の予防・治療方法（Ａ）、
〔２〕情報シグナルの遮断が、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）と上皮増殖因子受容体ファミリーとの多量体の形成阻害である第〔１〕項記載の方法、
〔３〕上皮増殖因子受容体ファミリーがＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）またはＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）である第〔１〕または〔２〕項記載の方法、
〔４〕上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体が▲１▼ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）と▲２▼ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）およびＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）から選ばれる上皮増殖因子受容体ファミリーとのヘテロ二量体である第〔１〕項記載の方法、
〔５〕癌がハーセプテストＴＭなどのＨＥＲ２診断法でＨＥＲ２陽性と判定される癌細胞を含む癌である第〔１〕項〜〔４〕項記載の方法、
〔６〕ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害する手段が、ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬を投与することである第〔１〕項〜〔５〕項記載の方法、
〔７〕ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害する手段が、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の細胞外部位の阻害薬を投与することである第〔１〕項〜〔５〕項記載の方法、
〔８〕ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害する手段が、ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬と抗ＨＥＲ２抗体とを併用して投与することである第〔１〕項〜〔５〕項記載の方法、
〔９〕抗ＨＥＲ２抗体がトラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）である第〔８〕項記載の方法、
〔１０〕薬剤耐性癌の予防・治療法である第〔１〕項〜〔８〕項記載の方法、
〔１１〕ホルモン非依存性癌の予防・治療法である第〔１〕項〜〔８〕項記載の方法、
〔１２〕アントラサイクリン系薬剤（ドキソルビシンなど）耐性癌の予防・治療法である第〔１〕項〜〔８〕項記載の方法、
〔１３〕タキソン系薬剤（タキソール、テキソテアなど）耐性癌の予防・治療法である第〔１〕項〜〔８〕項記載の方法、
〔１４〕白金錯体系薬剤（シスプラチン、カルボプラチンなど）耐性癌の予防・治療法である第〔１〕項〜〔８〕項記載の方法、
〔１５〕癌のホルモン非依存化を遅延または阻止する第〔１〕項〜〔８〕項記載の方法、
〔１６〕ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌の薬剤耐性獲得を阻害する方法（Ｂ）、
〔１７〕ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌の転移を阻害する方法（Ｃ１）、
〔１８〕ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌のリンパ節への転移を阻害する方法（Ｃ２）、
〔１９〕ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）のダウンレギュレーションを起こさず、かつ免疫機構を介さずに、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を阻害することを特徴とする癌の予防・治療方法（Ｄ）、
〔２０〕ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白のＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）への関与を阻止し、上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする癌を退縮する方法（Ｅ）、
〔２１〕ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を阻害することによって、対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白のＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）への関与を阻止し、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３二量体からの情報シグナルの発生を抑制する方法（Ｆ）、
〔２２〕ホルモン依存性癌の患者に対して、選択的ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）阻害剤を投与することを特徴とするホルモン非依存性癌への移行を遅延または阻止する方法（Ｇ）、および
〔２３〕ホルモン非依存性癌の患者に対して、選択的ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）阻害剤を投与し、癌細胞をホルモン依存性とした後、他の抗癌剤および／またはホルモン療法剤を当該患者に投与することを特徴とする癌の治療方法（Ｈ）などに関する。
【０００５】
さらに、本発明は、
〔２４〕ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬が、式
【化３】
〔式中、Ｒは置換されていてもよい芳香族複素環基を、Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を、ＹはＣＨまたはＮを、ｐは０〜１０の整数を、ｑは１〜５の整数を、式
【化４】
で表される基が置換されていてもよい芳香族アゾール基を、環Ａはさらに置換されていてもよい。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである第〔６〕項または〔８〕項記載の方法、
〔２５〕ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬が、式
【化５】
〔式中、ｍは１または２、Ｒ１はハロゲンまたはハロゲン化されていてもよいＣ１−２アルキル、Ｒ２およびＲ３の一方は水素原子、他方は式
【化６】
（式中、ｎは３または４、Ｒ４は１〜２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキル基を示す）で表される基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである第〔６〕項または〔８〕項記載の方法、
〔２６〕式
【化７】
で表される環式基が（ｉ）アルキル基、（ｉｉ）アルール基（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基、（ｉｖ）カルボキシル基、（ｖ）アルコキシカルボニル基および（ｖｉ）カルバモイル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基またはベンズイミダゾリル基である第〔２４〕項記載の方法、
〔２７〕ｐが３〜５の整数である第〔２４〕項記載の方法、
〔２８〕ｑが１である第〔２４〕項記載の方法、
〔２９〕Ｘが酸素原子である第〔２４〕項記載の方法、
〔３０〕Ｒが置換されていてもよいオキサゾリル基または置換されていてもよいチアゾリル基である第〔２４〕項記載の方法、
〔３１〕Ｒが（ｉ）ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子およびテトラゾリル基から選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてもよいアリール基、（ｉｉ）アルキル基、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基、（ｉｖ）アルコキシカルボニルアルキル基、（ｖ）１個または２個のアリール基で置換されたアルキル基、（ｖｉ）１個または２個のアリール基で置換されたアルケニル基、（ｖｉｉ）シクロアルキル基、（ｖｉｉｉ）部分飽和ナフチル基、（ｉｘ）ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シアノ基、アリル基およびハロゲン原子から選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてもよいチエニル基もしくはフリル基、（ｘ）ベンゾフラニル基および（ｘｉ）ベンゾチエニル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはチアゾリル基である第〔２４〕項記載の方法、
〔３２〕Ｒが（ｉ）ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子およびテトラゾリル基から選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてもよいアリール基、（ｉｉ）アルキル基、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基、（ｉｖ）アルコキシカルボニルアルキル基、（ｖ）１個または２個のアリール基で置換されたアルキル基、（ｖｉ）１個または２個のアリール基で置換されたアルケニル基、（ｖｉｉ）シクロアルキル基、（ｖｉｉｉ）部分飽和ナフチル基、（ｉｘ）ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シアノ基、アリル基およびハロゲン原子から選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてもよいチエニル基もしくはフリル基、（ｘ）ベンゾフラニル基および（ｘｉ）ベンゾチエニル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはチアゾリル基であり、
Ｘが酸素原子であり、
ｐが０〜６の整数であり、
ｑが１であり、
式
【化８】
で表される環式基が（ｉ）アルキル基、（ｉｉ）アリール基、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基、（ｉｖ）カルボキシル基、（ｖ）アルコキシカルボニル基および（ｖｉ）カルバモイル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基またはベンズイミダゾリル基である第〔２４〕項記載の方法、
【０００６】
〔３３〕Ｒがアリールアルケニルもしくはアリールアルコキシ−アリール基で置換されたオキサゾリル基であり、
Ｘが酸素原子であり、
ｐが３または４であり、
ｑが１であり、
式
【化９】
で表される環式基がイミダゾリル基またはトリアゾリル基であり、
式
【化１０】
で表される基が１，３−フェニレン基または１，４−フェニレン基である第〔２４〕項記載の方法、
〔３４〕Ｒがチエニル基で置換されたオキサゾリル基もしくはチアゾリル基であり、
Ｘが酸素原子であり、
ｐが３または４であり、
ｑが１であり、
式
【化１１】
で表される環式基がイミダゾリル基またはトリアゾリル基であり、
式
【化１２】
で表される基が１，３−フェニレン基または１，４−フェニレン基である第〔２４〕項記載の方法、
〔３５〕Ｒがチエニル基で置換されたベンゾオキサゾリル基であり、
Ｘが酸素原子であり、
ｐが３または４であり、
ｑが１であり、
式
【化１３】
で表される環式基がイミダゾリル基またはトリアゾリル基であり、
式
【化１４】
で表される基が１，３−フェニレン基または１，４−フェニレン基である第〔２４〕項記載の方法、
〔３６〕ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬が（ｉ）１−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−１，２，４−トリアゾール、（ｉｉ）４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール、（ｉｉｉ）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール、（ｉｖ）４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール、（ｖ）２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール、（ｖｉ）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）オキサゾール、（ｖｉｉ）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾール、（ｖｉｉｉ）２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）−プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール、（ｉｘ）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）チアゾール、（ｘ）５−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールもしくはその塩あるいはそのプロドラッグである第〔２４〕項記載の方法、
〔３７〕Ｒ１がフルオロまたはトリフルオロメチルである第〔２５〕項記載の方法、
〔３８〕Ｒ２が式
【化１５】
で表される基およびＲ３が水素原子、または
Ｒ２が水素原子およびＲ３が式
【化１６】
で表される基である第〔２５〕項記載の方法、
〔３９〕Ｒ２が式
【化１７】
で表される基およびＲ３が水素原子である第〔２５〕項記載の方法、
〔４０〕ｍが１、
Ｒ１が４−トリフルオロメチル、
Ｒ２が式
【化１８】
で表される基、および
Ｒ３が水素原子である第〔２５〕項記載の方法、および
〔４１〕ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬が（ｉ）１−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、（ｉｉ）１−（３−｛３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、（ｉｉｉ）３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオールもしくはその塩またはそのプロドラッグである第〔２５〕項記載の方法を提供する。
【０００７】
本発明の癌の予防・治療方法（Ａ）は、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することを特徴とする。
上皮増殖因子受容体ファミリーとしては、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）、ＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）が挙げられる。
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）と上皮増殖因子受容体ファミリーとの多量体としては、▲１▼ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）と▲２▼ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）およびＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）から選ばれる上皮増殖因子受容体ファミリーとのヘテロ二量体が好ましい。
情報シグナルの遮断としては、例えば、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）と上皮増殖因子受容体ファミリーとの多量体の形成阻害などが挙げられる。
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害する手段としては、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害できる方法であれば特に限定されないが、例えば、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）に特異的な抗体（ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体）、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の選択的阻害薬、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の発現抑制薬、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）遺伝子のプロモーター活性を阻害する物質などを用いるのがよい。
【０００８】
さらに好ましくは、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害する手段としては、
（１）ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬を投与すること、
（２）ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の細胞外部位の阻害薬を投与すること、
（３）ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬と抗ＨＥＲ２抗体とを併用して投与すること、などが挙げられる。
ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬としては、例えば、後述する化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが用いられる。
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の細胞外部位の阻害薬としては、ＨＥＲ２受容体アンタゴニスト、抗ＨＥＲ２抗体などが用いられる。
抗ＨＥＲ２抗体としては、例えば、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ；ハーセプチン（商標））などが用いられる。
【０００９】
本発明の予防・治療方法（Ａ）は、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することができるので、哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）の癌（例えば、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、結腸癌、大腸癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌、脳腫瘍、神経鞘腫、直腸癌、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病など）の予防・治療方法として有用である。
また、本発明の方法は、ＨＥＲ２を特異的に阻害することができるので、癌の薬剤耐性化やホルモン非依存化を遅延または阻止することができる。
さらに、本発明の予防・治療方法（Ａ）を実施することにより、
（１）癌の薬剤耐性獲得を阻害することができる（本発明の方法（Ｂ））、
（２）癌の転移を阻害することができる（本発明の方法（Ｃ１））、
（３）癌のリンパ節への転移を阻害することができる（本発明の方法（Ｃ２））。
【００１０】
本発明の方法（Ｄ）は、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）のダウンレギュレーションを起こさず、かつ免疫機構を介さずに、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を阻害することによって、癌を予防・治療する方法である。
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）のダウンレギュレーションとは、細胞膜上のＨＥＲ２分子にリガンドや抗体またはそれに類するものの結合など刺激や細胞のたん白質分解系の活性化などにより、ＨＥＲ２分子が細胞内に取込まれ細胞膜上のＨＥＲ２分子が減少することをいう。
免疫機構を介さずとは、生体内のあらゆる免疫応答反応を起こさないという意味である。
このようにＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）のダウンレギュレーションを起こさず、かつ免疫機構を介さない手段としては、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）のチロシンキナーゼ活性の阻害やＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）がそれ自身を含むＨＥＲファミリー蛋白質との二量体形成をリガンド結合阻害などにより阻害する方法などが挙げられる。
本発明の方法（Ｄ）によれば、効率良く、前記の癌を予防・治療することができる。
【００１１】
本発明の方法（Ｅ）は、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白のＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）への関与を阻止し、上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することによって、癌を退縮させる方法である。
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害する手段としては、本発明の予防・治療方法（Ａ）で説明したとおりであり、特に、後述する化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグを投与する方法などが用いられる。
対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白としては、Ｇｒｂ２、ｓｈｃ、ホスファチジルイノシトール３リン酸キナーゼ（ｐ８５）などが挙げられる。
対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白のＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）への関与としては、リン酸化チロシン部位への結合などが挙げられる。
このように、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより、対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白のＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）への結合が阻止され、上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルが遮断される。
上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルの遮断とは、前記の本発明の予防・治療方法（Ａ）で説明したとおりである。
本発明の方法（Ｅ）によれば、効率良く、癌を退縮させることができ、癌を効果的に治療することができる。
【００１２】
本発明の方法（Ｆ）は、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を阻害することによって、対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白のＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）への関与を阻止し、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３二量体からの情報シグナルの発生を抑制する方法である。
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を阻害する手段としては、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を阻害できる方法であれば特に限定されないが、例えば、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）に対する抗体（ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体）、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）阻害薬、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の発現抑制薬、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）遺伝子のプロモーター活性を阻害する物質などを用いるのがよい。
さらに好ましくは、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を阻害する手段としては、
（１）ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬を投与すること、
（２）ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の細胞外部位の阻害薬を投与すること、
（３）ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬と抗ＨＥＲ２抗体とを併用して投与すること、などが挙げられる。
ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬としては、例えば、後述する化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが用いられる。
対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白としては、前記と同様のものが挙げられる。
対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白のＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）への関与としては、ホスファチジルイノシトール３リン酸キナーゼ（ｐ８５）、ｓｈｃ、Ｇｒｂ７などが挙げられる。
このように、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を阻害することにより、対応するＡｄａｐｔｏｒ蛋白のＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ４）への関与が阻止され、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３二量体からの情報シグナルの発生が抑制される。
ＨＥＲ２−ＨＥＲ３二量体からの情報シグナルとしては、細胞増殖シグナル、細胞死抵抗シグナル（生存シグナル）、細胞遊走シグナル、血管新生誘導シグナルなどが挙げられる。
本発明の方法（Ｆ）によれば、効率良くＨＥＲ２−ＨＥＲ３二量体からの情報シグナルの発生を抑制することができるので、前記の癌を効果的に予防・治療することができる。
【００１３】
本発明の方法（Ｇ）は、ホルモン依存性癌の患者に対して、選択的ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）阻害剤を投与することを特徴とするホルモン非依存性癌への移行を遅延または阻止する方法である。
ホルモン依存性癌としては、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌などが挙げられる。
選択的ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）阻害剤としては、例えば、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）に特異的な抗体（ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体）、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の選択的阻害薬、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の発現抑制薬、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）遺伝子のプロモーター活性を阻害する物質などが用いられ、特に、後述する化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが好ましい。
本発明の方法（Ｇ）によれば、ホルモン依存性癌からホルモン非依存性癌への移行を遅延または阻止することができるので、前記のホルモン依存性癌を効果的に予防・治療することができる。
【００１４】
本発明の方法（Ｈ）は、ホルモン非依存性癌の患者に対して、選択的ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）阻害剤を投与し、癌細胞をホルモン依存性とした後、他の抗癌剤および／またはホルモン療法剤を当該患者に投与することを特徴とする癌の治療方法である。
ホルモン非依存性癌としては、前記と同様のものが挙げられる。
選択的ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）阻害剤としては、本発明の方法（Ｇ）と同様のものが用いられ、特に後述する化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが好ましい。
他の抗癌剤としては、選択的ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）阻害剤以外の種々の抗癌剤が用いられる。具体的には、後述する抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤）などが用いられる。
ホルモン療法剤としては、後述するホルモン療法剤などが用いられる。
抗癌剤の投与量は、後述する化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグの投与量と同様である。
本発明の方法（Ｈ）によれば、選択的ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）阻害剤の投与により、いったん癌細胞をホルモン依存性とすることができるので、その後、他の抗癌剤および／またはホルモン療法剤をさらに投与することにより、前記のホルモン非依存性癌を効果的に予防・治療することができる。
上皮増殖因子受容体ファミリーに属す受容体を測定する方法としては、例えば、遺伝子診断または抗体による診断などが用いられる。
遺伝子診断には、ＤＮＡ診断およびｍＲＮＡ診断があるが、いずれの場合も前記した上皮増殖因子受容体ファミリーに属す受容体をコードするＤＮＡまたはＲＮＡをプローブとして用いて行うことができる。
前記プローブとしては、ゲノムＤＮＡ、ゲノムＤＮＡライブラリー、各種細胞・組織由来のｃＤＮＡ、各種細胞・組織由来のｃＤＮＡライブラリー由来のＤＮＡまたはこれらより作成したＲＮＡ、また合成ＤＮＡや合成ＲＮＡのいずれでもよい。ライブラリーに使用するベクターは、バクテリオファージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであってもよい。また、細胞・組織よりｔｏｔａｌＲＮＡまたはｍＲＮＡ画分を調製したものを用いて直接Ｒｅｖｅｒｓｅ ＴｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅＰｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ（以下、ＲＴ−ＰＣＲ法と略称する）によって増幅することもできる。
前記上皮増殖因子受容体ファミリーに属す受容体のプローブとしては、具体的には、ＨＥＲ２をコードするＤＮＡ（ネイチャー，第３１９巻，２３０〜２３４頁（１９８６年））、ＨＥＲ３をコードするＤＮＡ（プロシージングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシイズ・オブ・ユーエスエー，第８６巻，９１９３〜９１９７頁（１９８９年））、
ＨＥＲ４をコードするＤＮＡ（プロシージングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシイズ・オブ・ユーエスエー，第９０巻，１７４６〜１７５０頁（１９９３年））などが用いられる。
上皮増殖因子受容体ファミリーに属す受容体のプローブは、癌細胞に発現している受容体をコードするＤＮＡまたはｍＲＮＡの異常（遺伝子異常）を検出することができるので、例えば、該ＤＮＡまたはｍＲＮＡの欠失、増幅、組換え（遺伝子融合）、損傷、突然変異あるいは発現低下や発現過多などの遺伝子診断を行うことができる。
遺伝子診断は、例えば、自体公知のサザンハイブリダイゼーション、ＦＩＳＨ（ｆｌｕｏｒｅｃｅｎｃｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）、ノーザンハイブリダイゼーション、ＰＣＲ−ＳＳＣＰ法（ゲノミックス（Ｇｅｎｏｍｉｃｓ），第５巻，８７４〜８７９頁（１９８９年）、プロシージングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシイズ・オブ・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ），第８６巻，２７６６〜２７７０頁（１９８９年））、ＤＮＡチップ法、ＤＮＡアレイ法などにより実施することができる。
抗体による診断は、前記の上皮増殖因子受容体に対する抗体を用いて行うことができる。当該抗体は、前記の上皮増殖因子受容体を認識し得る抗体であれば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体の何れであってもよい。抗体は、アミノ酸配列、タンパク修飾、立体構造など認識する事ができるので、例えば、リン酸化、アセチル化、糖鎖付加など該増殖因子受容体のタンパク修飾状態の変化、あるいはアミノ酸変異、立体構造など該増殖因子受容体のタンパク修飾を伴なわない構造変化を認識し得る抗体なども用いることができる。
当該抗体としては、公知の抗体（例えば、抗ＨＥＲ２抗体であるトラスツズマブ）を用いることもできるし、前記の上皮増殖因子受容体を抗原として用いて、自体公知の抗体または抗血清の製造法に従って製造することができる。
抗体による診断は、例えば、自体公知のウエスタンブロッティングや免疫組織学染色法、エライザ法などにより実施することができる。
〔モノクローナル抗体の作製〕
（ａ）モノクロナール抗体産生細胞の作製
増殖因子は、哺乳動物に対して投与により抗体産生が可能な部位にそれ自体あるいは担体、希釈剤とともに投与される。投与に際して抗体産生能を高めるため、完全フロイントアジュバントや不完全フロイントアジュバントを投与してもよい。投与は通常２〜６週毎に１回ずつ、計２〜１０回程度行なわれる。用いられる哺乳動物としては、例えば、サル、ウサギ、イヌ、モルモット、マウス、ラット、ヒツジ、ヤギが挙げられるが、マウスおよびラットが好ましく用いられる。
モノクローナル抗体産生細胞の作製に際しては、抗原を免疫された温血動物、例えば、マウスから抗体価の認められた個体を選択し最終免疫の２〜５日後に脾臓またはリンパ節を採取し、それらに含まれる抗体産生細胞を骨髄腫細胞と融合させることにより、モノクローナル抗体産生ハイブリドーマを調製することができる。抗血清中の抗体価の測定は、例えば、後記の標識化増殖因子と抗血清とを反応させたのち、抗体に結合した標識剤の活性を測定することにより行なうことができる。融合操作は既知の方法、例えば、ケーラーとミルスタインの方法〔ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２５６巻、４９５頁（１９７５年）〕に従い実施することができる。融合促進剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）やセンダイウィルスなどが挙げられるが、好ましくはＰＥＧが用いられる。
骨髄腫細胞としては、例えば、ＮＳ−１、Ｐ３Ｕ１、ＳＰ２／０などが挙げられるが、Ｐ３Ｕ１が好ましく用いられる。用いられる抗体産生細胞（脾臓細胞）数と骨髄腫細胞数との好ましい比率は１：１〜２０：１程度であり、ＰＥＧ（好ましくは、ＰＥＧ１０００〜ＰＥＧ６０００）が１０〜８０％程度の濃度で添加され、約２０〜４０℃、好ましくは約３０〜３７℃で約１〜１０分間インキュベートすることにより効率よく細胞融合を実施できる。
モノクローナル抗体産生ハイブリドーマのスクリーニングには種々の方法が使用できるが、例えば、増殖因子を直接あるいは担体とともに吸着させた固相（例、マイクロプレート）にハイブリドーマ培養上清を添加し、次に放射性物質や酵素などで標識した抗免疫グロブリン抗体（細胞融合に用いられる細胞がマウスの場合、抗マウス免疫グロブリン抗体が用いられる）またはプロテインＡを加え、固相に結合したモノクローナル抗体を検出する方法、抗免疫グロブリン抗体またはプロテインＡを吸着させた固相にハイブリドーマ培養上清を添加し、放射性物質や酵素などで標識した増殖因子を加え、固相に結合したモノクローナル抗体を検出する方法などが挙げられる。
モノクローナル抗体の選別は、自体公知あるいはそれに準じる方法に従って行なうことができるが、通常はＨＡＴ（ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン）を添加した動物細胞用培地などで行なうことができる。選別および育種用培地としては、ハイブリドーマが生育できるものならばどのような培地を用いても良い。例えば、１〜２０％、好ましくは１０〜２０％の牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地、１〜１０％の牛胎児血清を含むＧＩＴ培地（和光純薬工業（株））またはハイブリドーマ培養用無血清培地（ＳＦＭ−１０１、日水製薬（株））などを用いることができる。培養温度は、通常２０〜４０℃、好ましくは約３７℃である。培養時間は、通常５日〜３週間、好ましくは１週間〜２週間である。培養は、通常５％炭酸ガス下で行なうことができる。ハイブリドーマ培養上清の抗体価は、上記の抗血清中の抗体価の測定と同様にして測定できる。
（ｂ）モノクロナール抗体の精製
モノクローナル抗体の分離精製は、通常のポリクローナル抗体の分離精製と同様に免疫グロブリンの分離精製法〔例、塩析法、アルコール沈殿法、等電点沈殿法、電気泳動法、イオン交換体（例、ＤＥＡＥ）による吸脱着法、超遠心法、ゲルろ過法、抗原結合固相またはプロテインＡあるいはプロテインＧなどの活性吸着剤により抗体のみを採取し、結合を解離させて抗体を得る特異的精製法〕に従って行なうことができる。
〔ポリクローナル抗体の作製〕
本発明のポリクローナル抗体は、それ自体公知あるいはそれに準じる方法にしたがって製造することができる。例えば、免疫抗原（増殖因子）とキャリアー蛋白質との複合体をつくり、上記のモノクローナル抗体の製造法と同様に哺乳動物に免疫を行ない、該免疫動物から増殖因子に対する抗体含有物を採取して、抗体の分離精製を行なうことにより製造できる。
哺乳動物を免疫するために用いられる免疫抗原とキャリアー蛋白質との複合体に関し、キャリアー蛋白質の種類およびキャリアーとハプテンとの混合比は、キャリアーに架橋させて免疫したハプテンに対して抗体が効率良くできれば、どの様なものをどの様な比率で架橋させてもよいが、例えば、ウシ血清アルブミン、ウシサイログロブリン、キーホール・リンペット・ヘモシアニン等を重量比でハプテン１に対し、約０．１〜２０、好ましくは約１〜５の割合でカプルさせる方法が用いられる。
また、ハプテンとキャリアーのカプリングには、種々の縮合剤を用いることができるが、グルタルアルデヒドやカルボジイミド、マレイミド活性エステル、チオール基、ジチオビリジル基を含有する活性エステル試薬等が用いられる。
縮合生成物は、温血動物に対して、抗体産生が可能な部位にそれ自体あるいは担体、希釈剤とともに投与される。投与に際して抗体産生能を高めるため、完全フロイントアジュバントや不完全フロイントアジュバントを投与してもよい。投与は、通常約２〜６週毎に１回ずつ、計約３〜１０回程度行なうことができる。ポリクローナル抗体は、上記の方法で免疫された哺乳動物の血液、腹水など、好ましくは血液から採取することができる。
抗血清中のポリクローナル抗体価の測定は、上記の血清中の抗体価の測定と同様にして測定できる。ポリクローナル抗体の分離精製は、上記のモノクローナル抗体の分離精製と同様の免疫グロブリンの分離精製法に従って行なうことができる。
抗体は、前記増殖因子を特異的に認識することができるので、被検液中の増殖因子をサンドイッチ免疫測定法などによって定量することができる。例えば、
（ｉ）抗体と、被検液および標識化増殖因子とを競合的に反応させ、該抗体に結合した標識化増殖因子の割合を測定するか、または
（ｉｉ）被検液と担体上に不溶化した抗体および標識化された抗体とを同時あるいは連続的に反応させたのち、不溶化担体上の標識剤の活性を測定することによって、増殖因子の定量法を行う。
上記（ｉｉ）においては、一方の抗体が増殖因子のＮ端部を認識する抗体で、他方の抗体が増殖因子のＣ端部に反応する抗体であることが好ましい。
増殖因子に対するモノクローナル抗体（以下、モノクローナル抗体と称する場合がある）を用いて増殖因子の測定を行なえるほか、組織染色等による検出を行なうこともできる。これらの目的には、抗体分子そのものを用いてもよく、また、抗体分子のＦ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、あるいはＦａｂ画分を用いてもよい。増殖因子に対する抗体を用いる測定法は、特に制限されるべきものではなく、被測定液中の抗原量（例えば、増殖因子の蛋白質量）に対応した抗体、抗原もしくは抗体−抗原複合体の量を化学的または物理的手段により検出し、これを既知量の抗原を含む標準液を用いて作製した標準曲線より算出する測定法であれば、いずれの測定法を用いてもよい。例えば、ネフロメトリー、競合法、イムノメトリック法およびサンドイッチ法が好適に用いられるが、感度、特異性の点で、後に記載するサンドイッチ法を用いるのが特に好ましい。
標識物質を用いる測定法に用いられる標識剤としては、例えば、放射性同位元素、酵素、蛍光物質、発光物質などが用いられる。放射性同位元素としては、例えば、〔１２５Ｉ〕、〔１３１Ｉ〕、〔３Ｈ〕、〔１４Ｃ〕などが用いられる。上記酵素としては、安定で比活性の大きなものが好ましく、例えば、β−ガラクトシダーゼ、β−グルコシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、パーオキシダーゼ、リンゴ酸脱水素酵素などが用いられる。蛍光物質としては、例えば、フルオレスカミン、フルオレッセンイソチオシアネートなどが用いられる。発光物質としては、例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、ルシゲニンなどが用いられる。さらに、抗体あるいは抗原と標識剤との結合にビオチン−アビジン系を用いることもできる。
抗原あるいは抗体の不溶化に当っては、物理吸着を用いてもよく、また通常、蛋白質あるいは酵素等を不溶化、固定化するのに用いられる化学結合を用いる方法でもよい。担体としては、例えば、アガロース、デキストラン、セルロースなどの不溶性多糖類、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、シリコン等の合成樹脂、あるいはガラス等が用いられる。
サンドイッチ法においては不溶化したモノクローナル抗体に被検液を反応させ（１次反応）、さらに標識化したモノクローナル抗体を反応させ（２次反応）た後、不溶化担体上の標識剤の活性を測定することにより被検液中の増殖因子の蛋白質量を定量することができる。１次反応と２次反応は逆の順序に行なっても、また、同時に行なってもよいし時間をずらして行なってもよい。標識化剤および不溶化の方法は上記のそれらに準じることができる。
また、サンドイッチ法による免疫測定法において、固相用抗体あるいは標識用抗体に用いられる抗体は必ずしも１種類である必要はなく、測定感度を向上させる等の目的で２種類以上の抗体の混合物を用いてもよい。
サンドイッチ法による増殖因子の測定法においては、１次反応と２次反応に用いられるモノクローナル抗体は増殖因子の結合する部位が相異なる抗体が好ましく用いられる。すなわち、１次反応および２次反応に用いられる抗体は、例えば、２次反応で用いられる抗体が、増殖因子のＣ端部を認識する場合、１次反応で用いられる抗体は、好ましくはＣ端部以外、例えばＮ端部を認識する抗体が用いられる。
モノクローナル抗体をサンドイッチ法以外の測定システム、例えば、競合法、イムノメトリック法あるいはネフロメトリーなどに用いることができる。競合法では、被検液中の抗原と標識抗原とを抗体に対して競合的に反応させたのち、未反応の標識抗原と（Ｆ）と抗体と結合した標識抗原（Ｂ）とを分離し（Ｂ／Ｆ分離）、Ｂ，Ｆいずれかの標識量を測定し、被検液中の抗原量を定量する。本反応法には、抗体として可溶性抗体を用い、Ｂ／Ｆ分離をポリエチレングリコール、上記抗体に対する第２抗体などを用いる液相法、および、第１抗体として固相化抗体を用いるか、あるいは、第１抗体は可溶性のものを用い第２抗体として固相化抗体を用いる固相化法とが用いられる。
イムノメトリック法では、被検液中の抗原と固相化抗原とを一定量の標識化抗体に対して競合反応させた後固相と液相を分離するか、あるいは、被検液中の抗原と過剰量の標識化抗体とを反応させ、次に固相化抗原を加え未反応の標識化抗体を固相に結合させたのち、固相と液相を分離する。次に、いずれかの相の標識量を測定し被検液中の抗原量を定量する。
また、ネフロメトリーでは、ゲル内あるいは溶液中で抗原抗体反応の結果、生じた不溶性の沈降物の量を測定する。被検液中の抗原量が僅かであり、少量の沈降物しか得られない場合にもレーザーの散乱を利用するレーザーネフロメトリーなどが好適に用いられる。
これら個々の免疫学的測定法を本発明の測定方法に適用するにあたっては、特別の条件、操作等の設定は必要とされない。それぞれの方法における通常の条件、操作法に当業者の通常の技術的配慮を加えて上皮増殖因子の測定系を構築すればよい。これらの一般的な技術手段の詳細については、総説、成書などを参照することができる〔例えば、入江 寛編「ラジオイムノアッセイ〕（講談社、昭和４９年発行）、入江 寛編「続ラジオイムノアッセイ〕（講談社、昭和５４年発行）、石川栄治ら編「酵素免疫測定法」（医学書院、昭和５３年発行）、石川栄治ら編「酵素免疫測定法」（第２版）（医学書院、昭和５７年発行）、石川栄治ら編「酵素免疫測定法」（第３版）（医学書院、昭和６２年発行）、「メソッズ・イン・エンザイモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ）」 Ｖｏｌ． ７０（Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｐａｒｔ Ａ））、同書 Ｖｏｌ． ７３（Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｐａｒｔ Ｂ））、同書 Ｖｏｌ． ７４（Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｐａｒｔ Ｃ））、同書 Ｖｏｌ． ８４（Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｐａｒｔ Ｄ：Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ））、同書 Ｖｏｌ． ９２（Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｐａｒｔ Ｅ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｇｅｎｅｒａｌ ＩｍｍｕｎｏａｓｓａｙＭｅｔｈｏｄｓ））、同書 Ｖｏｌ． １２１（Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｐａｒｔ Ｉ：Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ））（以上、アカデミックプレス社発行）など参照」。
以上のように、抗体を用いることによって、上皮増殖因子を感度良く定量することができる。
【００１５】
ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬としては、式
【化１９】
〔式中、Ｒは置換されていてもよい芳香族複素環基を、Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を、ＹはＣＨまたはＮを、ｐは０〜１０の整数を、ｑは１〜５の整数を、式
【化２０】
で表される基が置換されていてもよい芳香族アゾール基を、環Ａはさらに置換されていてもよい。〕で表される化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグなどが用いられる。
【００１６】
上記式（Ｉ）中、Ｒで示される置換されていてもよい芳香族複素環基における複素環基としては、（１）環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜４個の原子を含む５員もしくは６員の芳香族単環式複素環基、および（２）（ｉ）環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜４個の原子を含む５員もしくは６員の芳香族単環式複素環と、（ｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に１もしくは２個と窒素原子を含む５員または６員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に１個硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。
このような芳香族複素環基の具体例としては、例えばピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル等の１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル等の１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル等の１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジニル）、ピロロピリジル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジニル）、ピロロピリダジニル（例、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル）、ピラゾルピリジル（例、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル）、イミダゾピリジル（例、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル）、イミダゾピリダジニル（例、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル）、イミダゾピリミジニル（例、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル）、フリル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル（例、ベンゾ〔ｂ〕チエニル）、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル等が挙げられ、好適な例としては、例えばオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどの５員の単環式芳香族アゾール基や、例えばベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどのベンゼン環と縮合した芳香族縮合アゾール基や、例えばピリジル、ピリミジルなどの６員の単環式芳香族複素環が挙げられる。芳香族複素環のさらに好適な例としては、例えばオキサゾリル基、チアゾリル基などの５員の単環式芳香族アゾール基が挙げられる。
【００１７】
Ｒで示される芳香族複素環基および式
【化２１】
で示される芳香族アゾール基としては、（１）環構成原子として炭素原子以外に１〜４個の窒素原子を含み、１個の酸素原子あるいは１個の硫黄原子を含んでいてもよい５員の芳香族単環式複素環基、および（２）（ｉ）環構成原子として炭素原子以外に１〜４個の窒素原子を含み、１個の酸素原子あるいは１個の硫黄原子を含んでいてもよい５員の芳香族単環式複素環と、（ｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に１もしくは２個と窒素原子を含む５員または６員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に１個硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。
このような芳香族アゾール基としては、例えばピロリル（例、１−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル）、ベンズイミダゾリル（ベンズイミダゾール−１−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−１−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−１−イル）、ピロロピリジル（例、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１−イル、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジン−１−イル）等の芳香族複素環基等が挙げられ、それらの基は環構成原子の一つとして含まれる窒素原子を介して−（ＣＨ２）ｍ−と結合する。芳香族アゾール基の好適な例としてはイミダゾリル基およびトリアゾリル基が挙げられる。
【００１８】
Ｒで示される芳香族複素環基および式
【化２２】
で示される芳香族アゾール基は、置換可能な位置に置換基を１〜３個（好ましくは１または２個）有していてもよい。該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。置換基としての脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、および芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基はそれぞれさらに置換されていてもよい。
環ＡはＸおよび（ＣＨ２）ｐの他に、さらに置換可能な位置に置換基を１〜４個（好ましくは１または２個）有していてもよい。該置換基としては、Ｒで示される芳香族複素環基上への置換基が有していてもよい置換基として例示したもの、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基等が挙げられる。置換基としての脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、および芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基はそれぞれさらに置換されていてもよい。
【００１９】
脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニル基、例えばビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられる。
アルキニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられ、さらに好適な例としては炭素数２〜６のアルキニル基が挙げられる。
【００２０】
脂環式炭化水素基としては、例えば炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基、部分不飽和縮合二環式炭化水素基等が挙げられる。
シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等、炭素数６〜１０のビシクロアルキル基、例えばビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル、ビシクロ〔２．２．２〕オクチル、ビシクロ〔３．２．１〕オクチル、ビシクロ〔３．２．２〕ノニル、ビシクロ〔３．３．１〕ノニル、ビシクロ〔４．２．１〕ノニル、ビシクロ〔４．３．１〕デシル等が挙げられる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数５〜１０のシクロアルカジエニル基、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
部分不飽和縮合二環式炭化水素基の好適な例としては、インダニル基、部分飽和ナフチル基（例、３，４−ジヒドロ−２−ナフチル等のジヒドロナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等のテトラヒドロナフチル等）等のベンゼン環と脂環式炭化水素が縮合して形成する炭素数９〜１２の基が挙げられる。
【００２１】
芳香族炭化水素基としては、単環式もしくは縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、好適な例としては炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、９−フルオレノン−２−イル等が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等の単環式もしくは縮合二環式芳香族炭化水素基が好ましい。
芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基としては、例えば１〜３個（好ましくは１または２個）の炭素数７〜２０の芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基が挙げられる。このような芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えば１〜３個のＣ６−１４アリール基で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１，２−ジフェニルエチル、２，２−ジフェニルエチル等の１〜３個のフェニル基で置換されたＣ１−６アルキル基、１〜３個のナフチル基で置換されたＣ１−６アルキル基、９−フルオレニル−Ｃ１−６アルキル等）、１〜３個のＣ６−１４アリール基で置換されたＣ２−６アルケニル基（例えば、（Ｅ）−２−フェニルエテニル、（Ｚ）−２−フェニルエテニル、２，２−ジフェニルエテニル、２−（２−ナフチル）エテニル、４−フェニル−１，３−ブタジエニル等の１〜３個のフェニル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、１〜３個のナフチル基で置換されたＣ２−６アルケニル、９−フルオレニリデンアルキル基）等が挙げられる。
脂環式炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基としては、１〜３個（好ましくは１または２個）の上記脂環式炭化水素基で置換された上記脂肪族炭化水素基が挙げられる。このような脂環式炭化水素で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル等の１〜３個のＣ３−１０シクロアルキル基で置換されたＣ１−６アルキル基、１〜３個のＣ３−１０シクロアルキル基で置換されたＣ２−６アルケニル基、１〜３個のＣ５−１０シクロアルケニル基で置換されたＣ１−６アルキル基、１〜３個のＣ５−１０シクロアルケニル基で置換されたＣ２−６アルケニル基等が挙げられる。
【００２２】
芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの環構成原子として炭素以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜４個の原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンズイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニルなどの、（ｉ）環構成原子として炭素以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜４個の原子を含む５員または６員の芳香族複素環と（ｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に１もしくは２個と窒素原子を含む５員または６員の芳香族あるいは非芳香族複素環、ベンゼン環または環構成原子として炭素原子以外に１個硫黄原子を含む５員の芳香族あるいは非芳香族複素環とが縮合して形成する芳香族縮合複素環基等が挙げられる。
【００２３】
非芳香族複素環基の好適な例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１もしくは２個の原子を含む３〜７員の非芳香族複素環基等が挙げられる。
【００２４】
芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基としては、１〜３個（好ましくは１または２個）の上記芳香族複素環基で置換された炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基（例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基等）が挙げられる。芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基の好適な例としては、例えば１〜３個の例えばフリル基、チエニル基、イミダゾリル基もしくはピリジル基で置換されたＣ１−６アルキル基（例、（２−フリル）メチル、チエニルメチル、２−（１−イミダゾリル）エチル等）、１〜３個のフリル基、チエニル基、イミダゾリル基もしくはピリジル基で置換されたＣ２−６アルケニル基（例、２−（２−フリル）エテニル、２−チエニルエテニル等）等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。
【００２５】
置換されていてもよいアミノ基としては、例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数１〜１０のアシル基または炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基によりモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等）、４〜６員環状アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニルなど）が挙げられる。
ここにおいて、４〜６員環状アミノ基は、▲１▼Ｃ１−６アルキル基、▲２▼ハロゲン，Ｃ１−６アルコキシ基またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、▲３▼環構成原子として炭素以外に１〜２個の窒素原子を含む５または６員複素環基（例、２−ピリジル、ピリミジニル）または▲４▼６員環状アミノ基（例えば、ピペリジノ、１−ピペラジニルなど）等によりさらに置換されていてもよい。
【００２６】
置換されていてもよいアシル基におけるアシル基としては、炭素数１〜１３のアシル基、具体的にはホルミルの他例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基（例、フェニル、ナフチル等）または芳香族複素環（例、ピリジル）とカルボニル基の結合したもの、例えばＣ２−７アルカノイル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル等）、Ｃ３−７アルケノイル基（例、クロトノイル等）、Ｃ５−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル等）、ベンゾイル基、ニコチノイル基等が挙げられる。
置換されていてもよいアシル基における置換基としては、例えば炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン（例、塩素、フッ素、臭素など）、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。置換基の数は、例えば１〜３個である。
置換されていてもよいヒドロキシル基としては、例えばヒドロキシル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基等が挙げられる。
【００２７】
アルコキシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ、ｔｅｒｔ．−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ等が挙げられる。
シクロアルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリル（ａｌｌｙｌ）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ等が挙げられる。
シクロアルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数５〜１０のシクロアルケニルオキシ基、例えば２−シクロペンテニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシ等が挙げられる。
アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、例えばＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルコキシ基、具体的にはフェニル−Ｃ１−６アルコオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等）、ナフチル−Ｃ１−６アルコキシ基等が挙げられる。
アリールオキシ基の好適な例としては、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、４−クロロフェノキシ等が挙げられる。
アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１５のアシルオキシ基、例えば炭素数２〜７のアルカノイルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等）等が挙げられる。
置換されていてもよいチオール基としては、例えばメルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルケニルチオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールアルキルチオ基、アシルチオ基等が挙げられる。
アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。
【００２８】
シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
アルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルチオ基、例えばアリル（ａｌｌｙｌ）チオ、クロチルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ等が挙げられる。
アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数７〜２０のアラルキルチオ基、例えばＣ６−１４アリールチオ基、具体的にはフェニル−Ｃ１−６アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ等）、ナフチル−Ｃ１−６アルキルチオ基等が挙げられる。
アリールチオ基の好適な例としては、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリールチオ基、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ、４−クロロフェニルチオ等が挙げられる。
ヘテロアリールチオ基としては、例えば上記した芳香族複素環基により置換されたメルカプト基が挙げられ、なかでもピリジルチオ（例、２−ピリジルチオ、３−ピリジルチオ等）、イミダゾリルチオ（２−イミダゾリルチオ等）、トリアゾイルチオ（１，２，４−トリアゾール−５−イルチオ等）等が好ましい。
ヘテロアリールアルキルチオ基としては、例えば上記した芳香族複素環基で置換された上記アルキルチオ基が挙げられる。ヘテロアリールチオ基も好適な例としては、ピリジル−Ｃ１−６アルキルチオ基（例、２−ピリジルメチルチオ、３−ピリジルメチルチオ等）が挙げられる。
アシルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜１５のアシルチオ基、例えば炭素数２〜７のアルカノイルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ（例、ベンゾイルチオ、ナフトイルチオ等）等が挙げられる。
エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基としては、カルボキシル基、エステル化されたカルボキシル基およびアミド化されたカルボキシル基が挙げられる。
エステル化されたカルボキシル基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
アルコキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等が挙げられる。
アラルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数８〜２１のアラルキルオキシカルボニル基、例えばフェニル−Ｃ２−７アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、ナフチル−Ｃ２−７アルコキシカルボニル等が挙げられる。
アリールオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で置換されていてもよい炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル、ｐ−トリールオキシカルボニル等が挙げられる。
【００２９】
ヘテロアリールアルキルオキシカルボニルとしては、例えば上記した芳香族複素環基により置換された上記アルコキシカルボニル基が挙げられる。ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、ピリジル−Ｃ２−７アルコキシカルボニル基（例、２−ピリジルメトキシカルボニル、３−ピリジルメトキシカルボニル等）等が挙げられる。
アミド化されたカルボキシル基としては、式：−ＣＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）
〔式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す〕で表される基が挙げられる。Ｒ１またはＲ２で示される置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としてはＲで示される芳香族複素環基への置換基として例示した脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。また、Ｒ１またはＲ２で示される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、Ｒで示される芳香族複素環への置換基として例示した芳香族複素環基が挙げられる。Ｒ１またはＲ２における炭化水素基または複素環基への置換基としては、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等）、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。
【００３０】
一般式（Ｉ）中、Ｒで示される芳香族複素環基、式
【化２３】
で示される芳香族アゾール基または環Ａへの置換基が脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基であるときは、該脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基中の芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳香族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基中の芳香族複素環基はさらにそれぞれ置換可能な位置に置換基を１〜３個（好ましくは１または２個）有していてもよく、このような置換基としては、例えば置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数５〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチル等）、芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル等）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル等）、炭素数７〜２０のアラルキル基（例、フェニル−Ｃ１−６アルキル基、ナフチル−Ｃ１−６アルキル基等）、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ基、炭素数２〜７のアシルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどのＣ２−７アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等）、アミジノ基、炭素数２〜７のアシル基（例、炭素数２〜７のアルカノイル基、ベンゾイル基等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ１−６）アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜２１のアラルキルオキシカルボニル基（例、フェニル−Ｃ２−７アルコキシカルボニル、ナフチル−Ｃ２−７アルコキシカルボニル等）、ヒドロシキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、炭素数５〜１０のシクロアルケニルオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基（例、フェニル−Ｃ１−６アルコキシ基、ナフチル−Ｃ１−６アルコキシ基等）、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ等）、メルカプト基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、炭素数７〜２０のアラルキルチオ基（例、フェニル−Ｃ１−６アルキル基、ナフチル−Ｃ１−６アルキルチオ基等）、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ基等）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられる。
【００３１】
上記置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基および置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基における置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。
置換された炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。
置換された炭素数１〜６のアルキル基としては、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリクロロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２，２−ジメトキシエチル等が挙げられる。
【００３２】
一般式（Ｉ）中、Ｒで示される芳香族複素環基、式
【化２４】
で示される芳香族アゾール基または環Ａへの置換基が脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基であるときは、該脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基中の脂肪族炭化水素基、または芳香族複素環基で置換された脂肪族炭化水素基中の脂肪族炭化水素基はさらにそれぞれ置換可能な位置に置換基を１〜３個（好ましくは１または２個）有していてもよく、このような置換基としては、例えば非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル等）、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ基、炭素数２〜７のアシルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどのＣ２−８アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等）、アミジノ基、炭素数２〜７のアシル基（例、炭素数２〜７のアルカノイル基、ベンゾイル基等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ１−６）アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜２１のアラルキルオキシカルボニル基（例、フェニル−Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ナフチル−Ｃ２−７アルコキシカルボニル基等）、ヒドロシキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルケニルオキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、炭素数５〜１０のシクロアルケニルオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基（例、フェニル−Ｃ１−６アルコキシ基、ナフチル−Ｃ１−６アルコキシ基等）、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ等）、メルカプト基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、炭素数７〜２０のアラルキルチオ基（例、フェニル−Ｃ１−６アルキル基、ナフチル−Ｃ１−６アルキルチオ基等）、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ基等）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられる。
【００３３】
上記置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基における置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルコキシ基等から選ばれる１〜３個の置換基が挙げられる。
上記置換された炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。
【００３４】
Ｒとしては（ｉ）ヒドロキシル基、アルコキシ基（例、Ｃ１−６アルコキシ基）、アリールアルコキシ基（例、フェニル−Ｃ１−６アルコキシ基）、アルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）、シアノ基、ハロゲン原子およびテトラゾリル基から選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてもよいアリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、（ｉｉ）アルキル基（例、Ｃ１−１０アルキル基）、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基（例、ヒドロキシ−Ｃ１−１０アルキル基）、（ｉｖ）アルコキシカルボニルアルキル基（例、Ｃ２−７アルコキシカルボニル−Ｃ１−１０アルキル基）、（ｖ）１個または２個のアリール基で置換されたアルキル基（例、１個または２個のフェニル基で置換されたＣ１−６アルキル基）、（ｖｉ）１個または２個のアリール基で置換されたアルケニル基（例、１個または２個のフェニル基で置換されたＣ２−６アルケニル基）、（ｖｉｉ）シクロアルキル基（例、Ｃ３−１０シクロアルキル基）、（ｖｉｉｉ）部分飽和ナフチル基（例、ジヒドロナフチル基）、（ｉｘ）ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アルキル基、シアノ基、アリル基およびハロゲン原子から選ばれる１個または２個の置換基で置換されていてもよいチエニル基もしくはフリル基、（ｘ）ベンゾフラニル基および（ｘｉ）ベンゾチエニル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはチアゾリル基が好ましく、アリールアルケニル基（例、フェニル−Ｃ２−６アルケニル基）で置換されたオキサゾリル基およびアリールアルコキシ−アリール基（例、フェニル−Ｃ１−６アルコキシ−フェニル基）で置換されたオキサゾリル基がさらに好ましい。
【００３５】
式
【化２５】
で示される芳香族アゾール基としては、（ｉ）アルキル基（例、Ｃ１−１０アルキル基）、（ｉｉ）アリール基（例、フェニル基）、（ｉｉｉ）ヒドロキシアルキル基（例、ヒドロキシ−Ｃ１−１０アルキル基）、（ｉｖ）カルボキシル基、（ｖ）アルコキシカルボニル基（例、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基）および（ｖｉ）カルバモイル基から選ばれる１個もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基またはベンズイミダゾリル基が好ましく、イミダゾリル基およびトリアゾリル基がさらに好ましい。
環ＡはＹの種類（ＣＨまたはＮ）により、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環を形成し、好適な例としては置換されていてもよいベンゼン環が挙げられ、さらに好適な例としては１もしくは２個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環が挙げられる。
【００３６】
式
【化２６】
で表される基の好適な例としては、式
【化２７】
で表される基が挙げられ、最も好適な例としては、１，３−フェニレン基または１，４−フェニレン基が挙げられる。
Ｘは酸素原子（Ｏ）、酸化されていてもよい硫黄原子〔Ｓ（Ｏ）ｋ（ｋは０〜２の整数を示す〕、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、好適な例としては酸素原子等が挙げられる。
ｐは０〜１０の整数を示し、好適な例としては０〜６の整数が挙げられ、より好適な例としては３〜５の整数が挙げられる。
ｑは１〜５の整数を示し、好適な例としては１が挙げられる。
【００３７】
化合物（Ｉ）の具体例としては、特開平１１−６０５７１号公報の実施例で製造されている化合物が用いられるが、なかでも（ｉ）１−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］ブチル］−１，２，４−トリアゾール、（ｉｉ）４−［４−［４−（１−イミダゾリル）ブチル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール、（ｉｉｉ）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール、（ｉｖ）４−［３−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール、（ｖ）２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール、（ｖｉ）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）オキサゾール、（ｖｉｉ）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾール、（ｖｉｉｉ）２−（５−クロロ−２−チエニル）−４−［４−［３−（１−イミダゾリル）−プロピル］フェノキシメチル］オキサゾール、（ｉｘ）４−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）チアゾール、（ｘ）５−［４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］フェノキシメチル］−２−（２−チエニル）ベンゾオキサゾールなどが好ましい。
【００３８】
また、上記化合物（Ｉ）としては、例えば、式
【化２８】
〔式中、ｍは１または２、Ｒ１はハロゲンまたはハロゲン化されていてもよいＣ１−２アルキル、Ｒ２およびＲ３の一方は水素原子、他方は式
【化２９】
（式中、ｎは３または４、Ｒ４は１〜２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキル基を示す）で表される基を示す。〕で表される化合物（ＩＩ）などが好ましい。
【００３９】
上記式（Ｉ’）中、Ｒ１で示される「ハロゲン」としては、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。このうちフルオロが好ましい。
Ｒ１で示される「ハロゲン化されていてもよいＣ１−２アルキル」の「ハロゲン」としては、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。このうちフルオロが好ましい。
Ｒ１で示される「ハロゲン化されていてもよいＣ１−２アルキル」の「Ｃ１−２アルキル」としては、メチル、エチルが挙げられ、メチルが好ましい。
該「Ｃ１−２アルキル」は、上記ハロゲンを、置換可能な位置に１〜３個、好ましくは２〜３個有していてもよく、該ハロゲンの数が２個以上の場合、各ハロゲンは同一または異なっていてもよい。
該「ハロゲン化されていてもよいＣ１−２アルキル」の具体例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
Ｒ１としては、ハロゲンまたはハロゲン化されたＣ１−２アルキルが好ましく、フルオロおよびトリフルオロメチルがさらに好ましい。
ｍが２の場合、各Ｒ１は異なっていてもよい。
【００４０】
Ｒ２またはＲ３で示される式
【化３０】
〔式中、Ｒ４は上記と同意義を示す〕で表される基は、好ましくは式
【化３１】
〔式中、Ｒ４は上記と同意義を示す〕で表される基である。
【００４１】
Ｒ４で示される「１〜２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキル基」の「Ｃ１−４アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。中でもエチル、プロピルなどが好ましい。
該「１〜２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキル基」の具体例としては、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピルなどが挙げられる。中でも好ましくは２，３−ジヒドロキシプロピルである。
【００４２】
上記式中、Ｒ２が式
【化３２】
で表される基およびＲ３が水素原子である場合が好ましい。
Ｒ２が水素原子およびＲ３が式
【化３３】
で表される基である場合も好ましい。
Ｒ２が式
【化３４】
〔式中、ｎは上記と同意義を示す〕で表される基およびＲ３が水素原子である場合も好ましく、さらに好ましくはｎが４である。
【００４３】
化合物（Ｉ’）の好ましい例としては、式
【化３５】
〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）中、ｍが１、Ｒ１が４−トリフルオロメチル、Ｒ２が式
【化３６】
で表される基、およびＲ３が水素原子である化合物またはその塩が好ましい。
【００４４】
化合物（Ｉ’）の具体例としては、
▲１▼１−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
▲２▼１−（３−｛３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、
▲３▼３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオールなどが挙げられる。
【００４５】
化合物（Ｉ）の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）には、（Ｚ）−エテニル体および（Ｅ）−エテニル体の２種が存在し、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物（Ｉ）が不斉炭素を有する場合、光学異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
【００４６】
化合物（Ｉ）またはその塩は、自体公知の方法、例えば特開平１１−６０５７１号公報に記載の方法に準じた方法などにより得られる。
特に、化合物（Ｉ’）またはその塩は、例えば以下の反応式Ａ〜Ｈで示される方法等により得られる。
以下の反応式の略図中の化合物の各記号は上記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含む。
【００４７】
【化３７】
【００４８】
Ｘ１で示される「脱離基」としては、例えばハロゲン（例、クロロ、ブロモなど）または式：−ＯＳＯ２Ｒ５〔式中、Ｒ５はアルキルまたは置換基を有していてもよいアリールを示す〕で表される基などが挙げられる。
Ｒ５で示される「アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−６アルキルなどが挙げられる。
Ｒ５で示される「置換基を有していてもよいアリール」の「アリール」としては、例えば、フェニルなどのＣ６−１４アリールが挙げられる。
Ｒ５で示される「置換基を有していてもよいアリール」の「置換基」としては、メチル、エチル、プロピルなどのＣ１−６アルキルなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよいアリール」の具体例としては、Ｃ１−６アルキルを有していてもよいフェニル（例、ｐ−トリルなど）などが挙げられる。
【００４９】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させ、化合物（Ｉ’）を得る。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを縮合させる。
該「塩基」としては、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アミン類（例、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）などが挙げられる。
「塩基」の好ましい使用量は、化合物（ＩＩ）に対して約１〜５モル当量である。
「化合物（ＩＩＩ）」の好ましい使用量は、化合物（ＩＩ）に対して約０．５〜５モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００５０】
化合物（ＩＩ）は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、Ｘがクロロである化合物（ＩＩａ）は、以下の反応式Ｂで示される方法等により製造できる。
【化３８】
【００５１】
化合物（ＩＶ）と１，３−ジクロロアセトンとを縮合・脱水反応に付して化合物（ＩＩａ）を得る。
化合物（ＩＶ）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
「１，３−ジクロロアセトン」の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、約１当量〜大過剰（溶媒量）である。
本反応は、無溶媒または反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常５０〜１５０℃、好ましくは約６０〜１２０℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。
【００５２】
化合物（ＩＩＩ）うち、Ｒ３が水素原子である化合物（ＩＩＩａ）は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式Ｃで示される方法により製造できる。
【化３９】
【００５３】
上記式中、Ｐａは水素原子または保護基、Ｘａは脱離基を示す。
Ｐａで示される「保護基」としては、例えばアルキル（例、メチル、エチルなどのＣ１−６アルキルなど）、フェニル−Ｃ１−６アルキル（例、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、アルキル置換シリル（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなど）などが挙げられる。
Ｘａで示される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ１で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。
【００５４】
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを縮合させて化合物（ＶＩＩＩ）を得、必要に応じ、次いで脱保護反応に付すことにより、化合物（ＩＩＩａ）を得る。
化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）および化合物（ＶＩＩ）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
該「縮合反応」は、通常、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
該「塩基」としては、上記反応式Ａで詳述した塩基が用いられる。
「塩基」の好ましい使用量は、化合物（Ｖ）に対して約１〜５モル当量である。
「化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）」の好ましい使用量は、化合物（Ｖ）に対して約０．５〜５モル当量である。
該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は約０．５〜４８時間である。
得られた化合物（ＶＩＩＩ）は反応液のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。
【００５５】
該「脱保護反応」は、常法の中から適宜選択することができる。
例えばＰａがアルキルの場合、化合物（ＶＩＩＩ）を酸（例、臭化水素酸などの鉱酸、四塩化チタンなどのルイス酸など）処理に付す。
例えばＰａがフェニル−Ｃ１−６アルキルの場合、化合物（ＶＩＩＩ）を水素添加反応に付す。
例えばＰａがアルキル置換シリルの場合、化合物（ＶＩＩＩ）とフッ化物（例、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど）とを反応させる。
得られた化合物（ＩＩＩａ）は反応液のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。
【００５６】
化合物（ＩＩＩ）うち、Ｒ２が水素原子である化合物（ＩＩＩｂ）は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式Ｄで示される方法により製造できる。
【化４０】
【００５７】
上記式中、Ｐｂは水素原子または保護基、Ｘｂは脱離基を示す
Ｐｂで示される「保護基」としては、上記Ｐａで示される「保護基」と同様のものが挙げられる。
Ｘｂで示される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ１で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。
上記反応式Ｃに記載の方法と同様の方法により、化合物（ＩＸ）と化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを縮合させて化合物（Ｘ）を得、必要に応じ、次いで脱保護反応に付すことにより、化合物（ＩＩＩｂ）を得る。
化合物（ＩＸ）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
【００５８】
化合物（Ｉ’）のうち、Ｒ３が水素原子である化合物（Ｉ’ａ）は、以下の反応式Ｅに記載の方法に従っても製造できる。
【化４１】
上記式中、Ｘｃは脱離基を示す。
ＸＣで示される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ１で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。
【００５９】
化合物（ＸＩ）と化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを反応させ、化合物（Ｉａ）を得る。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＸＩ）と化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを縮合させる。
該「塩基」としては、上記反応式Ａで詳述した塩基が用いられる。
「塩基」の好ましい使用量は、化合物（ＸＩ）に対して約１〜５モル当量である。
「化合物（ＶＩ）」および「化合物（ＶＩＩ）」の好ましい使用量は、化合物（ＸＩ）に対して、それぞれ約０．５〜５モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常−２０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００６０】
化合物（ＸＩ）は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式Ｆで示される方法により製造できる。
【化４２】
【００６１】
上記式中、Ｘｄは脱離基を示す。
Ｘｄで示される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ１で示される「脱離基」と同様のものが挙げられ、好ましくは、Ｘ１よりも反応性の低い脱離基である。
上記反応式Ａに記載の方法と同様の方法により、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＩＩ）とを反応させて化合物（ＸＩ）を得る。
化合物（ＸＩＩ）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
【００６２】
化合物（Ｉ’）のうち、Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉ’ｂ）は、以下の反応式Ｇに記載の方法に従っても製造できる。
【化４３】
【００６３】
上記式中、Ｘｅは脱離基を示す。
Ｘｅで示される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ１で示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。
上記反応式Ｅに記載の方法と同様の方法により、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを反応させ、化合物（Ｉ’ｂ）を得る。
【００６４】
化合物（ＸＩＩＩ）は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式Ｈで示される方法により製造できる。
【化４４】
【００６５】
上記式中、Ｘｆは脱離基を示す。
Ｘｆで示される「脱離基」としては、例えば上記Ｘ１で示される「脱離基」と同様のものが挙げられ、好ましくは、Ｘ１よりも反応性の低い脱離基である。
上記反応式Ａに記載の方法と同様の方法により、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＩＶ）とを反応させて化合物（ＸＩＩＩ）を得る。
化合物（ＸＩＶ）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
【００６６】
上記「芳香族炭化水素類」としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどが用いられる。
上記「エーテル類」としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどが用いられる。
上記「ケトン類」としては、例えばアセトン、２−ブタノンなどが用いられる。
上記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタンなどが用いられる。
上記「アミド類」としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。
上記「スルホキシド類」としては、例えばジメチルスルホキシドなどが用いられる。
【００６７】
上記の各反応において、生成物が遊離体で得られた場合はその塩に、また、塩で得られた場合は遊離体にそれぞれ常法に従って変換することができる。
上記の反応において、置換基中にアミノ（ＮＨ２）、ヒドロキシ（ＯＨ）、カルボキシル（ＣＯＯＨ）等が含まれる場合には、これらの基が保護されたものを原料として用い、反応後に自体公知の方法により保護基を除去して目的物を製造してもよい。アミノの保護基としては、例えばアシル（例、アセチル等のＣ１−６アルキル−カルボニル；ベンジルオキシカルボニル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシ−カルボニル；フタロイル；ホルミル等）などが挙げられる。ヒドロキシの保護基としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル等）、フェニル−Ｃ１−６アルキル（例、ベンジル等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル等）、ベンゾイル、アルキル置換シリル（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）などが挙げられる。カルボキシルの保護基としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル等）、フェニル−Ｃ１−６アルキル（例、ベンジル等）などが挙げられる。
【００６８】
かくして得られた化合物（Ｉ’）〔（Ｉ’ａ）および（Ｉ’ｂ）を含む〕は、自体公知の分離手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離、精製することができる。
化合物（Ｉ’）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする（Ｒ）体または（Ｓ）体に分離することができる。化合物（Ｉ）は同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ等）などで標識されていてもよい。
【００６９】
化合物（Ｉ）またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記する）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）（プロドラックも含む）は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体などと混合して哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。
医薬組成物の中に化合物（Ｉ）とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤など）などを含有させてもよい。
【００７０】
化合物（Ｉ）を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤などとして経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレットなどとして非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与あるいは直接病巣への投与を含む。
化合物（Ｉ）の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０ないし８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば１日０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２〜３回に分けて投与することができる。
【００７１】
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００７２】
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、化合物（Ｉ）を製剤全量に対して通常０．１〜９５％（ｗ／ｗ）含有させることにより、常法に従って製造することができる。
また、（１）化合物（Ｉ）の有効量を投与することと、（２）▲１▼他の抗癌剤の有効量を投与すること、▲２▼ホルモン療法剤の有効量を投与すること、および▲３▼非薬剤療法から成る群から選ばれる１〜３種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防・治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法などが挙げられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。
例えば、化合物（Ｉ）は、他のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤）など（以下、併用薬物と略記する）とを併用して使用することができる。
化合物（Ｉ）は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに上記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強させることができる。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェンなど）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリドなど）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロンなど）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾールなど）などが挙げられ、なかでもＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）が好ましい。
【００７３】
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤などが挙げられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンなどが挙げられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフールなど）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチンなどが挙げられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンなどが挙げられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン、カンプトテシン、塩酸イリノテカンなどが挙げられる。
【００７４】
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾールなどが挙げられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）など〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２など〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０など〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒβ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）など〕などがあげられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体、 ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２などがあげられる。
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標）；抗ＨＥＲ２抗体）、ＺＤ１８３９（イレッサ）、グリーベック（ＧＬＥＥＶＥＣ）などがあげられる。
前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカンなど）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサンなど）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類など）、血管新生阻害薬、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシンなど）なども用いることができる。
上記した中でも、併用薬としては、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）、トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２抗体）などが好ましい。
【００７５】
化合物（Ｉ）と併用薬物との併用に際しては、化合物（Ｉ）と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物（Ｉ）と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
化合物（Ｉ）と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（Ｉ）と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）化合物（Ｉ）と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（Ｉ）→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【００７６】
また、前記のように本願発明方法を、例えば（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩなどを用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）免疫療法、（５）温熱療法、（６）凍結療法、（７）レーザー焼灼法、（８）放射線療法などの非薬剤療法と組み合わせることもできる。
例えば、本願発明方法を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｆｒｅｅ Ｓｕｒｖｉｖａｌ）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命などの効果が得られる。
また、本願発明方法による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリンＴＭなどのβ−ラクタム系、クラリスロマイシンＴＭなどのマクロライド系など）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱などのような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与など〕を組み合わせることもできる。
前記の処置を施す前または施した後に、本願発明方法を実施するのが好ましい。
手術等の前に本願発明方法実施する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分〜２４時間前に１回実施することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月〜６ヶ月前に１〜３サイクルに分けて実施することもできる。このように、手術等の前に本願発明方法を実施することにより、例えば癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。
手術等の後に本願発明方法を実施する場合の時期としては、手術等の約３０分〜２４時間後に、例えば数週間〜３ヶ月単位で反復実施することができる。このように、手術等の後に本願発明方法を実施することにより、手術等の効果を高めることができる。
ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）の細胞外部位の阻害薬（特に、トラスツズマブ）の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０ないし８０ｋｇ）に抗癌剤として静脈内投与する場合、例えば１週０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１週１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１週１〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００７７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
参考例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ， 薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣの観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ２５４プレートを使用し、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは、同じくメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ２５４（７０〜２３０メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いてＶＡＲＩＡＮ Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ型スペクトロメーター）で測定し、δ値をｐｐｍで表した。
参考例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｓ ：シングレット
ｂｒ ：ブロード（幅広い）
ｄ ：ダブレット
ｔ ：トリプレット
ｑ ：クワルテット
ｄｄ ：ダブルダブレット
ｄｔ ：ダブルトリプレット
ｍ ：マルチプレット
Ｊ ：カップリング定数
Ｈｚ ：ヘルツ
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００７８】
参考例Ａ１
４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
（ｉ）（Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペナミド
４−メチル桂皮酸（１５．１９ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＤＭＦ（５滴）を加え、氷冷下、塩化オキサリル（９．６ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。塩化オキサリル（４．０ｍＬ）を追加し、さらに室温で１時間攪拌後、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下２５％アンモニア水（５０ｍＬ）−酢酸エチル（２０ｍＬ）混液に滴下した。水層を塩析し、有機層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。析出物をヘキサンおよびジエチルエ−テルで洗浄し、標題化合物（１１．６３ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７ （３Ｈ，ｓ）， ５．５６（２Ｈ，ｂｒｓ）， ６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８）， ７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）， ７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）， ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８）．
ＩＲ （ＫＢｒ） ： １６７１， １６０１， １５１８， １３９７， １２５４， １１２３， ９９０， ８１６ｃｍ−１．
（ｉｉ）４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
（Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペナミド（８．０６ｇ）および１，３−ジクロロアセトン（６．９８ｇ）をトルエン（５０ｍＬ）中３時間還流した。冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）に付して精製し、標題化合物（８．４４ｇ）を白色粉末晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８ （３Ｈ，ｓ）， ４．５４（２Ｈ，ｓ）， ６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２）， ７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）， ７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）， ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２）， ７．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：１６４２， １６０７， １５９１， １５３７， １３４５， １２６７， ９７６， ９４３， ８１０ｃｍ−１．
【００７９】
参考例Ａ２
４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
４−フルオロ桂皮酸（２５ｇ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に懸濁し、氷冷・撹拌下、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ついで塩化オキサリル（１５．３６ｍＬ）を滴下し、３時間同温度を保ち、徐々に室温に戻した。減圧下、溶媒を留去して残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。本溶液を、氷冷した２５％アンモニア水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（５２．５ｍＬ）の混合溶液に滴下した。反応液を酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、析出結晶を濾取・乾燥し、（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペナミド（２４．４ｇ）を得た。
得られた（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペナミド（１７．５５ｇ）および１，３−ジクロロアセトン（１２．８５ｇ）を１３０℃で溶融し、１．５時間かきまぜた。室温に戻して酢酸エチルで抽出し、氷水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：９→３：１７）に付して精製し、標題化合物（１０．５ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５４（２Ｈ，ｓ）， ６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）， ７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４７−７．５５（３Ｈ，ｍ）， ７．６３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３１７３， ３１３３， ３０６３， ３０４０， １６４５， １６０１， １５９１， １５３７， １５０８， １４３５， １４１６， １３５０， １２７５， １２３３， １１６７， １１０１， ９９９ｃｍ−１．
【００８０】
参考例Ａ３
４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
（ｉ）（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロペナミド４−トリフルオロメチル桂皮酸（１９．４ｇ）、ＤＭＦ（６滴）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に０℃で塩化オキサリル（１１．７ｍＬ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、２５％アンモニア水−酢酸エチル（５：１、１２０ｍＬ）に注いだ。水層を塩析後、酢酸エチル−ＴＨＦ（１２：１）混液（６５０ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、標題化合物（１８．０ｇ）を無色板状結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ： ５．５８ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ）， ７．６３−７．７２（５Ｈ， ｍ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３２６， ３１６７， １６８６， １６３６， １６１７， １４０４， １１９０ ｃｍ−１．
【００８１】
（ｉｉ）４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロペナミド（１７．９ｇ）、１，３−ジクロロアセトン（１４．８ｇ）のトルエン溶液（８３ｍＬ）溶液をディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を用いて９時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸メチル＝６：１→５：１）で精製し、標題化合物（１５．１ｇ）を無色針状結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ：４．５５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ）， ７．６４−７．６８ （５Ｈ， ｍ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： １３５０， １３２５， １１７０， １１３６， １１１３， １０７１， ９５９， ８２６， ７２７， ７０８ ｃｍ−１．
【００８２】
参考例Ａ４
４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペナミド（９．１６ｇ）、１，３−ジクロロアセトン（７．６２ｇ）を用いて参考例Ａ１−（ｉｉ）と同様の反応を行い、標題化合物（６．３１ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ： ４．５５ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−７．０ （２Ｈ， ｍ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．８）， ７．４５−７．７ （３Ｈ， ｍ）．
【００８３】
参考例Ａ５
４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
（Ｅ）−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−プロペナミド（９．０ｇ）および１，３−ジクロロアセトン（７．４９ｇ）を用いて参考例Ａ１−（ｉｉ）と同様の反応を行い、標題化合物（７．１８ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ： ４．５５ （２Ｈ， ｓ）， ６．８５−７．０ （２Ｈ， ｍ）， ７．２−７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．７ （１Ｈ， ｍ）， ７．６６ （１Ｈ， ｓ）．
【００８４】
参考例Ａ６
３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール
３，４−ジヒドロキシブチロニトリル（３０．３３ｇ）を無水メタノール（１２．２ｍＬ）に溶解し、氷冷・撹拌下、５．１２規定塩化水素エーテル溶液（６２ｍＬ）を５℃以下で加えた。同温度で３５時間撹拌すると二層の溶液が得られた。上層を除き、下層を無水メタノール（４５ｍＬ）に溶解した。アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（３１．５ｇ）の無水メタノール（４５ｍＬ）溶液を氷冷・撹拌下、２０℃以下で加え、２７時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残留物に水（５７ｍＬ）と濃塩酸（１４２ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残留物に炭酸カリウム水溶液を加えｐＨ１０に調整後、再度溶媒を留去した。残渣をエタノール（５００ｍＬ）で抽出し、濃縮乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、イオン交換樹脂（アンバーリスト１５）で脱塩処理し、標題化合物（１３．１６ｇ）を淡褐色結晶として得た。
ｍｐ ９８−１００ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１４．８Ｈｚ）， ２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１４．８Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１０．２Ｈｚ）， ３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１０．２Ｈｚ）， ３．７２−３．８５（１Ｈ，ｍ）， ６．８８（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３１６７， ３０９４， ２９２８， ２６５６， １５５９， １４５６， １４１６， １３７９， １３２７， １２９１， １２７５， １２４２， １２０２， １１５２， １１１１， １０９２， １０４４ ｃｍ−１．
【００８５】
参考例Ａ７
（２Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール
（ｉ）（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロパノール
１−トリチルイミダゾール（３．１０ｇ）のＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）にアルゴン雰囲気中、氷冷下、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、６．９ｍｌ）を滴下した。同温度で３０分間攪拌後、（Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラン（１．５２ｍＬ）を加えた。氷冷下で１．５時間、室温で１時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付して精製し、標題化合物（１．４０２ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２．０６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８Ｈｚ， １８．０Ｈｚ）， ３．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４Ｈｚ， ９．８Ｈｚ）， ３．２１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４Ｈｚ， ９．８Ｈｚ）， ３．５５−３．７ （１Ｈ， ｍ）， ４．３６ （２Ｈ， ｓ）， ６．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．４Ｈｚ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．４Ｈｚ）， ７．０−７．４ （２０Ｈ， ｍ）．
【００８６】
（ｉｉ）（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロパノール
（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロパノール（１．４０ｇ）のアセトン（８ｍＬ）溶液に１規定塩酸（８ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。１規定塩酸（８ｍＬ）追加し、さらに５０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮して水を加え、ジエチルエ−テルで２回洗浄した。水層を重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液；酢酸エチル：メタノ−ル＝１０：１）に付して精製し、標題化合物（４２４ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： ２．８５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ， １５．６Ｈｚ）， ２．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６Ｈｚ， １５．６Ｈｚ）， ３．３９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ， ９．５Ｈｚ）， ３．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４Ｈｚ， ９．５Ｈｚ）， ４．１−４．３ （１Ｈ， ｍ）， ４．５５ （２Ｈ， ｓ）， ６．９４ （２Ｈ， ｓ）， ７．３−７．４５ （５Ｈ， ｍ）．
【００８７】
（ｉｉｉ）（２Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール
（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロパノール（４２４ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、８５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、５０−６０℃で２日間攪拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮し、標題化合物（２５４ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： ２．５８ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ， １４．６Ｈｚ）， ２．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝５．２Ｈｚ， １４．６Ｈｚ）， ３．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ３．２−３．３ （１Ｈ， ｍ）， ３．７−３．８５ （１Ｈ， ｍ）， ４．６−４．７ （１Ｈ， ｍ）， ４．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ６．７６ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ６．９５ （１Ｈ， ｂｒｓ）．
［α］Ｄ ２２＝ ＋ ２．５°（ｃ ＝ １．０，メタノール−
【００８８】
参考例Ａ８
（２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール
（ｉ）（３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（トリメチルシリルオキシ）ブチロニトリル
（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラン（６．５７ｇ）とトリメチルシランカルボニトリル（５．０ｇ）の混合液にシアン化カリウム（２６ｍｇ）と１８−クラウン−６（１０６ｍｇ）を加えてアルゴン雰囲気下、１３５℃で７５分間還流した。冷後、減圧蒸留に付し、標題化合物（７．４２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ： ０．１５（９Ｈ，ｓ）， ２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１６．６Ｈｚ）， ２．６５（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， １６．６Ｈｚ）， ３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ）， ３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ）， ４．０１−４．１４（１Ｈ，ｍ）， ４．５２（２Ｈ，ｓ）， ７．２６−７．４４（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ （ｎｅａｔ）：３０６５， ３０３２， ２９５７， ２９０３， ２８６５， ２２５１， １６０７， １５８８， １４９７， １４５４， １４１６， １３６６， １２５４， １２０９， １１１７， １００１ ｃｍ−１．
【００８９】
（ｉｉ）（３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシブチロニトリル（３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチロニトリル（７．４１ｇ）をテトラヒドロフラン（２８．２ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（２８．２ｍＬ）を加えて１．５時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をエーテルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物（４．５８ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１６．８Ｈｚ）， ２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１６．８Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，９．８Ｈｚ）， ３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，９．８Ｈｚ）， ３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ）， ５．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ （ｎｅａｔ）：３６００−３２００， ３０６５， ３０３２， ２８６７， ２２５３， １６０５， １５８６， １４９７， １４５４， １４１６， １３６４， １３０８， １２５４， １２０８， １１０１， １０７８ ｃｍ−１．
【００９０】
（ｉｉｉ）（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロパノール
（３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシブチロニトリル（６．５１ｇ）、５．１２規定塩化水素エーテル溶液（７．０ｍＬ）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（３．５８ｇ）を用いて参考例６と同様の反応を行い、標題化合物（２．２２ｇ）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１５．４Ｈｚ）， ２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１５．４Ｈｚ）， ３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９．４Ｈｚ）， ３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，９．４Ｈｚ）， ４．１１−４．２３（１Ｈ，ｍ）， ４．５４（２Ｈ，ｓ）， ６．９１（２Ｈ，ｓ）， ７．２７（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ （ｎｅａｔ）：３４００−３１４０， ３０６５， ３０３２， ２９０３， ２８６５， １６０１， １５５７， １４９５， １４５４， １４２７， １３６６， １３１２， １２０６， １１０１， １０２８ ｃｍ−１．
［α］Ｄ ２２＝ − ２．３°（ｃ ＝ １．０４，メタノール−
【００９１】
（ｉｖ）（２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール
（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロパノール（１．７２５ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１．０４ｇ）を加え、６０℃、５気圧の水素雰囲気下、２４時間激しく撹拌した。触媒を濾去し、溶媒留去後の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると標題化合物（０．９４５ｇ）が得られた。
本品のスペクトルデータ（１Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ）は参考例６の化合物と一致した。
【００９２】
参考例Ａ９
（ｉ）４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ブテン−１−オール
アルゴン雰囲気下、３−ヒドロキシプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．０２ｇ）を脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁し、６０％油性水素化ナトリウム（０．４ｇ）を加えて、３時間還流した。反応液に４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（２．１２ｇ）の脱水ＴＨＦ溶液（７ｍＬ）を滴下し、６７時間還流した。冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）に付して精製し、題記化合物（１．７６ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２．４６（０．８Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，６．２Ｈｚ）， ２．６１（１．２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．４Ｈｚ）， ３．７１−３．７８（２Ｈ，ｍ）， ５．０６（１．２Ｈ，ｓ）， ５．０７（１．８Ｈ，ｓ）， ５．５９（０．６Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１１．６Ｈｚ）， ６．０７（０．４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１５．８Ｈｚ），６．４５（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）， ６．５２（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）， ６．８９−６．９８（２Ｈ，ｍ）， ７．２２−７．４６（７Ｈ，ｍ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３２７９， ３０６３， ３０３６， ３０１１， ２９１１， ２８６７， １６０７， １５７４， １５１０， １４７０， １４５４， １３８３， １３０２， １２５０， １１７７， １１１７， １０５３， １０１７ ｃｍ−１．
【００９３】
（ｉｉ）４−（４−ヒドロキシブチル）フェノール
４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ブテン−１−オール（１．７０ｇ）をメタノール−ＴＨＦ混液（１：１，２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（０．１７ｇ）を添加後、水素雰囲気下、１．５時間激しくかきまぜた。触媒をろ去して、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（１．１ｇ）を無色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．５０−１．７６（４Ｈ，ｍ）， ２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３５００−３１００， ３０２５， ２９４０， ２８５９， １６１５， １５９７， １５１４， １４５６， １３６２， １２４０， １１７３， １１０７， １０５５， １０２４ ｃｍ−１．
【００９４】
（ｉｉｉ）４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−ブタノール
アルゴン雰囲気下、４−（４−ヒドロキシブチル）フェノール（９．４３ｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２．４ｇ）に乾燥ＤＭＦ（１１５ｍＬ）を加え１５分間かきまぜた。次いで氷冷撹拌下、ベンジルブロミド（９．８７ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２９．５ｍＬ）溶液を滴下し同温度で２時間かきまぜた。反応液に、氷水および１規定硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１０．６７ｇ）を無色結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １．３４−１．６４（４Ｈ，ｍ）， ２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．３９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６．４Ｈｚ）， ４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ５．０５（２Ｈ，ｓ）， ６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．２８−７．４７（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： ３５００−３２００， ３０４８， ３０３６， ２９２８， ２９０７， ２８６１， ２８４０， １６１５， １５８２， １５１４， １４７２， １４５４， １３７９， １３６０， １２９８， １２８５， １２５０， １１７５， １１１９， １０６３， １０１２ ｃｍ−１．
【００９５】
（ｉｖ）４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ブチル メタンスルホナート
４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブタノール（１０ｇ）の酢酸エチル（３９０ｍＬ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（８．１６ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（４．５３ｍＬ）を滴下した。同温度で３０分、室温で１時間撹拌した後、氷水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去すると標題化合物（１４ｇ）が油状物として得られた。本品は精製する事なく次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．８６（４Ｈ，ｍ）， ２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ２．９８（３Ｈ，ｓ）， ４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ５．０５（２Ｈ，ｓ）， ６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．３２−７．４８（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ （ｎｅａｔ）：３０６３， ３０３１， ２９４０， ２８６５， １６１１， １５８４， １５１２， １４５６， １３５４， １３３７， １２４０， １１７５， １１１５， １０１５ ｃｍ−１．
【００９６】
（ｖ）ベンジル ４−（４−ヨードブチル）フェニル エーテル
ヨウ化ナトリウム（２９．２５ｇ）をアセトン（１９５ｍＬ）に溶解し、４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ブチルメタンスルホナート（１３ｇ）を加えて、８０℃で１．５時間還流した。冷後、溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル（７５０ｍＬ）を加え、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去すると標題化合物（１４．２９ｇ）が油状物として得られた。本品は精製する事なく次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．９３（４Ｈ，ｍ）， ２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ５．０４（２Ｈ，ｓ）， ６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．３０−７．４７（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ （ｎｅａｔ）：３０６３， ３０３１， ２９３２， ２８５７， １６１１， １５８２， １５１０， １４５４， １３８１， １２９８， １２３８， １１７５， １１２１， １０２６ ｃｍ−１．
【００９７】
（ｖｉ）１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
ベンジル ４−（４−ヨードブチル）フェニル エーテル（１．１ｇ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．３１ｇ）、炭酸カリウム（０．６２２ｇ）をＤＭＦ（７．５ｍＬ）に懸濁して、７０℃で２６．５時間かきまぜた。冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：３）に付し、標題化合物（０．３９１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ： １．６１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， １．９３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ５．０４（２Ｈ，ｓ）， ６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．３０−７．４８（５Ｈ，ｍ）， ７．４９（１Ｈ，ｓ）， ７．６９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３１０６， ３０３４， ２９４０， ２８６１， １６１１， １５８２， １５１２， １４５４， １３８７， １２９８， １２４４， １１７７， １１１３， １０８０， １０４０， １０２８ ｃｍ−１．
【００９８】
（ｖｉｉ）４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェノール
１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．３８ｇ）をメタノール（７．６ｍＬ）に溶解して、１０％−パラジウム炭素（０．１ｇ）を添加し、水素雰囲気下、１４時間激しくかきまぜた。触媒を濾去して、濾液を減圧下、濃縮乾固し、標題化合物（０．２６８ｇ）を結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ：１．６０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．９３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．５１（１Ｈ，ｓ）， ７．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３１４８， ３１２９， ３０１７， ２９４６， ２８６１， ２８１４， １６１５， １５９３， １５１４， １４６２， １３８１， １２６９， １２４２， １２２５， １１２３， １０７８ ｃｍ−１．
【００９９】
参考例Ａ１０
４−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェノール
ベンジル ４−（３−ヨードプロピル）フェニル エーテル（２．４７ｇ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６２９ｍｇｌ）、炭酸カリウム（１．２６ｇｌ）をＤＭＦ（１７．５ｍＬ）に懸濁して、７０℃で１８．５時間かきまぜた。室温に戻し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：３）に付して精製を行い１−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ：２．２３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ５．０５（２Ｈ，ｓ）， ６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．３０−７．４８（５Ｈ，ｍ）， ７．５２（１Ｈ，ｓ）， ７．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３１００， ３０３０， ２９６０， ２９２６， ２８６０， １６１３， １５８５， １５１４， １４５４， １３８３， １２９８， １２５０， １２１５， １１７７， １１１５， １０８２， １０４４， １０２８， １０１９ ｃｍ−１．
【０１００】
１−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８５０ｍｇ）をメタノール（２９ｍＬ）に溶解して、１０％−パラジウム炭素（０．１ｇ）を添加し、水素雰囲気下、１３時間激しくかきまぜた。触媒を濾去して、濾液を減圧下、濃縮乾固し、標題化合物（６００ｍｇ）を結晶性粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．５５（１Ｈ，ｓ）， ７．７４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３１２７， ３１００， ３０１５， ２９３２， １６１５， １５９５， １５１６， １４５６， １３７３， １２４４， １２２３， １１７５， １１２１， １０８０， １０３８ ｃｍ−１．
【０１０１】
参考例Ａ１１
３−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェノール
（ｉ）３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−プロパノール
アルゴン気流下、３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（２１．３ｇ）とジエチルホスホノ酢酸エチル（２３．６ｇ）を乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）に懸濁させた。氷冷・撹拌下、６５％油性水素化ナトリウム（３．８８ｇ）を少量ずつ添加し、添加終了後、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去すると（Ｅ）−３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−プロペン酸エチルの粗生成物３３．１５ｇが油状物として得られた。本品をエタノール（４０６ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミンで処理した５％パラジウム炭素［Ｐｄ−Ｃ（ｅｎ），２．７ｇ］を加え、水素雰囲気下、激しく撹拌した。水素（１．７５Ｌ）を消費させて水素添加を終了し、触媒を濾去した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を脱水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解した。本溶液を氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（４．６１ｇ）を懸濁させた脱水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）混液に滴下した。氷冷下で１．５時間、さらに室温で１時間撹拌した。反応液を氷水に加え、酸性に調整後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１４．３９ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ：１．８０−１．９６（２Ｈ，ｍ）， ２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ５．０５（２Ｈ，ｓ）， ６．７７−６．８７（３Ｈ，ｍ）， ７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．２８−７．４８（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ （ｎｅａｔ）：３３３０， ３０６３， ３０３２， ２９４０， ２８６７， １５９９， １５８２， １４８７， １４５３， １３８１， １３１４， １２５８， １１５５， １０２６ ｃｍ−１．
【０１０２】
（ｉｉ）３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピル メタンスルホナート
３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロパノール（１３．５ｇ）、トリエチルアミン（８．１６ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（４．５３ｍＬ）を用いて、参考例Ａ９−（ｉｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（１９．７ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ：２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ）， ２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ２．９８（３Ｈ，ｓ）， ４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ５．０６（２Ｈ，ｓ）， ６．７７−６．８８（３Ｈ，ｍ）， ７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．３１−７．４８（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ （ｎｅａｔ）：３０３２， ２９４０， ２８７０， １５９９， １５８４， １４８７， １４５３， １３８１， １３５４， １２６０， １１７５， １０２６ ｃｍ−１．
【０１０３】
（ｉｉｉ）ベンジル ３−（３−ヨードプロピル）フェニル エーテル
３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピルメタンスルホナート（１９．７ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２９．２５ｇ）を用いて参考例Ａ９−（ｖ）と同様の反応を行い標題化合物（１８．４ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ５．０６（２Ｈ，ｓ）， ６．７８−６．８７（３Ｈ，ｍ）， ７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．３２−７．４８（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ （ｎｅａｔ）：３０６３， ３０３１， ２９３４， ２８６１， １５９９， １５８２， １４８７， １４５１， １３８１， １３１６， １２５８， １２１３， １１５５， １０８０， １０２８ ｃｍ−１．
【０１０４】
（ｉｖ）１−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
アルゴン雰囲気下、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．９ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、６５％油性水素化ナトリウム（０．４８ｇ）を添加した。３０分撹拌後、ベンジル ３−（３−ヨードプロピル）フェニル エーテル（３．５３ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物（１．１ｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ ７４−７５ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ：２．２５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ５．０５（２Ｈ，ｓ）， ６．７５−６．８８（３Ｈ，ｍ）， ７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．３１−７．４７（５Ｈ，ｍ）， ７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）， ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３１２５， ３０６３， ３０３２， ２９４４， ２８６７， １５９９， １５８４， １４８７， １４５３， １３８１， １３１６， １２６０， １２１５， １１５７， １１１３， １０７４， １０２８ ｃｍ−１．
【０１０５】
（ｖ）３−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェノール
１−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．９３７ｇ）のメタノール溶液（３２ｍＬ）に１０％−パラジウム炭素（０．１ｇ）を添加し、水素雰囲気下、室温で８時間激しくかきまぜた。触媒をろ去して、ろ液を減圧下濃縮乾固し、標題化合物（０．５９３ｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ ８５−８６ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ：２．２４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ６．６８−６．７９（３Ｈ，ｍ）， ６．９６（１Ｈ，ｓ）， ７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）， ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３１２９， ３０７７， ３０５４， ２９４９， ２８６３， ２７２２， ２６１４， １５９９， １５８８， １４８３， １４５８， １３６２， １３３７， １２８１， １２２１， １１５７， １１２１， １０８０， １０３８ ｃｍ−１．
【０１０６】
参考例Ａ１２
４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝フェノール
（ｉ）２−（１−｛４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エタノール
ベンジル ４−（４−ヨードブチル）フェニル エーテル（１４．２９ｇ）、２−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール（１３．１ｇ）、炭酸カリウム（５．３９ｇ）をＤＭＦ（３９０ｍＬ）中、６０℃で１６時間かきまぜた。冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下、溶媒を留去し残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：メタノール＝１９：１→９：１）に付して精製した。溶出物を酢酸エチル−メタノールから再結晶し、標題化合物（１０．９９ｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ ７５−７７ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−１．８２（４Ｈ，ｍ）， ２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ５．０４（２Ｈ，ｓ）， ６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．３４−７．４７（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３１４４， ３０３２， ２９３４， ２８５９， １６１１， １５８２， １５１４， １４９５， １４５６， １４３１， １３８１， １２９８， １２７３， １２４４， １１７５， １１５０， １１２１， １１０９， １０５１， １０２６ ｃｍ−１．
【０１０７】
（ｉｉ）４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝フェノール
２−（１−｛４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エタノール（１０．６７ｇ）および１０％パラジウム炭素（１．６ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（５．３ｇ）を得た。
ｍｐ １１８−１１９ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．８０（４Ｈ，ｍ）， ２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）， ３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）， ３．８５−４．４０（１Ｈ，ｂｒ）， ６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ６．８０（１Ｈ，ｓ）， ６．９４（１Ｈ，ｓ）， ６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３６００−２４００， １６１５， １５９３， １５１６， １４８９， １４５６， １３７３， １２５２， １１７１， １１５０， １１２５， １１０３， １０５５ ｃｍ−１．
【０１０８】
参考例Ａ１３
（ｉ）２−（１−｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エタノール
ベンジル ４−（３−ヨードプロピル）フェニルエーテル（５．２８ｇ）、２−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール（５．０５ｇ）および炭酸カリウム（２．０７ｇ）を用いて、参考例Ａ１２−（ｉ）と同様の反応を行い、標題化合物（２．７８ｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ ８０−８２ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ５．０５（２Ｈ，ｓ）， ６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ，ｓ）， ７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．３２−７．４７（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３１００， ３１１０， ３０６３， ３０３２， ２９３４， ２８６５， １６１１， １５８４， １５１２， １４９５， １４５４， １３８１， １２９８， １２４０， １１７７， １１５２， １１２１， １０５７， １０２４ ｃｍ−１．
【０１０９】
（ｉｉ）４−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピル｝フェノール
２−（１−｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エタノール（２．５３ｇ）および１０％パラジウム炭素（０．３８ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（１．８５ｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ １１６−１１７ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：２．０３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．７５（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．８４（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３１００， ３１１９， ２９３４， ２８６１， １６１５， １５９３， １５１６， １４９５， １４５４， １３７３， １２５２， １１７３， １１５２， １１２３， １０５３ ｃｍ−１．
【０１１０】
参考例Ａ１４
３−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピル｝フェノール
（ｉ）２−（１−｛３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エタノール
ベンジル ３−（３−ヨードプロピル）フェニル エーテル（３．５３ｇ）、２−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール（１．４６ｇ）および６５％油性水素化ナトリウム（０．４８ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｉｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（２．６６ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ５．０６（２Ｈ，ｓ）， ６．７３−６．８８（３Ｈ，ｍ）， ６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．３１−７．４８（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ （ｎｅａｔ）：３５００−３１００， ３０６７， ３０３４， ２９３８， ２８６７， １５９９， １５８４， １５２４， １４９１， １４５３， １３８１， １３１６， １２６０， １１５５， １１１９， １０５３， １０２６ ｃｍ−１．
【０１１１】
（ｉｉ）３−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピル｝フェノール
２−（１−｛３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エタノール（２．４２ｇ）および１０％パラジウム炭素（０．２４ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（１．６９ｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ １１１−１１３ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）， ３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）， ６．５５−６．７６（３Ｈ，ｍ）， ６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３１００， ３０４６， ２９４０， ２８６５， ２７１２， ２６０４， １５９９， １５８８， １５２８， １４８３， １４５６， １３７２， １２７９， １２５０， １１５５， １１２３， １０５７ ｃｍ−１．
【０１１２】
参考例Ａ１５
３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール
（ｉ）３−｛１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール
ベンジル ４−（４−ヨードブチル）フェニル エーテル（２．０５ｇ）、２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミダゾール（１．０ｇ）および６５％油性水素化ナトリウム（０．２５９ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｉｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（１．２３ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．８３（４Ｈ，ｍ）， ２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ２．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）， ３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）， ３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ４．１２−４．２３（１Ｈ，ｍ）， ５．０４（２Ｈ，ｓ）， ６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．３０−７．４７（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３０６５， ３０３０， ２９３２， ２８６１， １６１１， １５８２， １５１０， １４９５， １４５４， １３７９， １２９６， １２７５， １２４０， １１７７， １１５０， １１２３， １０８０， １０２６ ｃｍ−１．
【０１１３】
（ｉｉ）３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール
３−｛１−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール（１．２２ｇ）および１０％パラジウム炭素（０．１８ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（０．９１８ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５０−１．８０（４Ｈ，ｍ）， ２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）， ３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１１．６Ｈｚ）， ３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．６Ｈｚ）， ３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．９７−４．０８（１Ｈ，ｍ）， ６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３１００， ３０１１， ２９３６， ２８５９， １６１３， １５９５， １５１６， １４８９， １４５６， １３７２， １３６０， １２５２， １１７１， １１５０， １１２５， １１０１， １０３０ ｃｍ−１．
【０１１４】
参考例Ａ１６
（ｉ）３−｛１−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール
ベンジル ３−（３−ヨードプロピル）フェニル エーテル（１．９８ｇ）、２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミダゾール（１．０ｇ）および６５％油性水素化ナトリウム（０．２５９ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｉｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（１．３１ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）， ３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）， ３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ４．１２−４．２３（１Ｈ，ｍ）， ５．０６（２Ｈ，ｓ）， ６．７３−６．８８（３Ｈ，ｍ）， ６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．３１−７．４８（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ （ｎｅａｔ）：３５００−３２００， ３０６３， ３０３２， ２９３４， ２８６５， １５９９， １５８４， １５２６， １４８９， １４５４， １３８１， １３１６， １２６０， １１５５， １１２３， １０８２， １０２８ ｃｍ−１．
【０１１５】
（ｉｉ）３−｛１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール
３−｛１−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール（１．３０ｇ）および１０％パラジウム炭素（０．１９５ｇ）を用いて、参考例Ａ１１−（ｖ）と同様の反応を行い、標題化合物（０．９７９ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：２．０７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）， ３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ３．９８−４．１０（１Ｈ，ｍ）， ６．６０−６．７４（３Ｈ，ｍ）， ６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＩＲ （ｎｅａｔ）：３５００−３１００， ３０４０， ２９４２， ２８６３， １５９９， １５８８， １５３０， １４８３， １４５６， １３６０， １２７９， １２５４， １１５５， １１２５， １０８８， １０３０ ｃｍ−１．
【０１１６】
参考例Ａ１７
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−４−［［４−（４−ヨードブチル）フェノキシ］メチル］−１，３−オキサゾール
（ｉ）４−［４−［２−（Ｅ）−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシフェニル］−１−ブタノール
４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ブタノール（１．９９ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下６０％油性水素化ナトリウム（５２８ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］オキサゾール（３．３７ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水、１規定塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（３．７１ｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ ７５−７６ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．５−１．７ （４Ｈ， ｍ）， ２．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ）， ３．６６ （２Ｈ， ｔ，Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ）， ５．０２ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−６．９ （１Ｈ， ｍ）， ６．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １７．０Ｈｚ）， ７．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．５−７．６ （１Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １７．０Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： １６１３， １５１４， １４９３， １４３１， １２７９， １２４６， １１４０， ９６８， ８５６ｃｍ−１．
【０１１７】
（ｉｉ）２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−４−［［４−（４−ヨードブチル）フェノキシ］メチル］−１，３−オキサゾール４−［４−［２−（Ｅ）−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシフェニル］−１−ブタノール（３．４７ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．３７ｍＬ）を加え、氷冷下、塩化メタンスルホニル（０．７７ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物にアセトン（１００ｍＬ）、ヨウ化ナトリウム（６．７５ｇ）を加え、４０−５０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮して水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液をチオ硫酸ナトリウム水、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出物をろ取し、ジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄し、標題化合物（３．５５ｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： １．６−１．９ （４Ｈ， ｍ）， ２．５−２．７ （２Ｈ， ｍ）， ３．１−３．３ （２Ｈ， ｍ）， ５．０２（２Ｈ， ｓ）， ６．８−７．２ （６Ｈ， ｍ）， ７．５−７．７５ （４Ｈ， ｍ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： １６１５， １５１４， １４９３， １４３１， １２７９， １２４６， １１４０， ９６６， ８５６ｃｍ−１．
【０１１８】
参考例Ａ１８
２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）エテニル］−４−［［４−（４−ヨードブチル）フェノキシ］メチル］−１，３−オキサゾール
４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ブタノール（４．９９ｇ）および（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（４−ブロモフェニル）エテニル］オキサゾール（７．４３ｇ）を用いて、参考例Ａ１７−（ｉ）と同様の反応を行い、４−［４−［２−（Ｅ）−［２−（４−ブロモフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシフェニル］−１−ブタノール（９．７０ｇ）を得た。得られた化合物（４．２８ｇ）を用いて、参考例Ａ１７−（ｉｉ）と同様の反応を行い、標題化合物（４．４７ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．９５（４Ｈ，ｍ）， ２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ）， ６．９２（１ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．６６（１Ｈ，ｓ）．
【０１１９】
参考例Ｂ１
［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェノール（１７４ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（３５ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（４−メチルフェニル）エテニル］オキサゾール（２０６ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、水洗した。ろ取物をＴＨＦ−酢酸エチル混液に溶かし、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（２８１ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ １５４−１５５ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０５（２Ｈ， ｍ）， ２．３８ （３Ｈ， ｓ）， ２．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ），５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ６．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ）， ６．９−７．０ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．１９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．５−７．７ （４Ｈ，ｍ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： １６４０， １６０７， １５３０， １５１４， １４６４， １３３９， １２５６， １２１１， １０５３， ９７４， ８１０ｃｍ−１．
Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ２： Ｃ， ７２．４４； Ｈ， ６．３２； Ｎ， １３．５２５
Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ７２．３６； Ｈ， ６．４９； Ｎ， １３．７０．
【０１２０】
参考例Ｂ２
１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
アルゴン雰囲気下、４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェノール（２１８ｍｇ）および６５％油性水素化ナトリウム（３９ｍｇ）に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えて溶解した。氷冷撹拌下、４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（２５０ｍｇ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：エタノール＝２４：１）に付して精製した後、酢酸エチルから再結晶を行い、標題化合物（３６８ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ １２４−１２５ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．９４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ５．０１（２Ｈ，ｓ）， ６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）， ６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．４６−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ）， ７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３４２０， ３１６０， ３１２０， ２９４０， ２９２４， ２８６５， １６４４， １５９９， １５８４， １５３２， １５１２， １４６６， １４３５， １４００， １３３７， １３０２， １２４８， １２２９， １２１１， １１７７， １１６１， １１１３， １０７６， １０４９， １０３０ ｃｍ−１．
Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３Ｎ４Ｏ２Ｆ： Ｃ，６８．８８；Ｈ，５．５５；Ｎ，１３．３９．
Ｆｏｕｎｄ： Ｃ，６８．７０；Ｈ，５．５５；Ｎ，１３．４９．
【０１２１】
参考例Ｂ３
１−｛３−［３−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
３−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェノール（２０８ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（３９ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（２５０ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（３６６ｍｇ）を得た。
ｍｐ １０５−１０６ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ５．０３（２Ｈ，ｓ）， ６．７８−６．８９（３Ｈ，ｍ）， ６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．４７−７．５４（３Ｈ，ｍ）， ７．６８（１Ｈ，ｓ）， ７．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３１１０， ３０５０， ２９５５， ２８７０， １６４２， １６０１， １５８６， １５３２， １５０７， １４８９， １４６０， １４５３， １３３７， １３１０， １２７３， １２４０， １２１３， １１７７， １１５９， １１１３， １０９７， １０８０， １０６５ ｃｍ−１．
Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｆ：Ｃ，６８．３０；Ｈ，５．２３；Ｎ，１３．８５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．２２；Ｈ，５．０４；Ｎ，１４．００．
【０１２２】
参考例Ｂ４
１−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェノール（１５２ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール（２１２ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（２９０ｍｇ）を得た。
ｍｐ １６０−１６１ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．９４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ５．０２（２Ｈ，ｓ）， ６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）， ７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．５０（１Ｈ，ｓ）， ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）， ７．６４（４Ｈ，ｓ）， ７．６９（１Ｈ，ｓ）， ７．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３１２０， ２９３６， １６１５， １５８４， １５１２， １４６４， １４１４， １３２７， １２４８， １１５９， １１２５， １０６９ ｃｍ−１．
Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２３Ｎ４Ｏ２Ｆ３：Ｃ，６４．１０；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．９６．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．１８；Ｈ，５．１２；Ｎ，１１．９８．
【０１２３】
参考例Ｂ５
１−（３−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
４−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェノール（１４３ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール（２１２ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（２３２ｍｇ）を得た。
ｍｐ １５７−１５８ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ５．０３（２Ｈ，ｓ）， ６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．５２（１Ｈ，ｓ）， ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．６４（４Ｈ，ｓ）， ７．６９（１Ｈ，ｓ）， ７．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３１２９， ３１００， ２９３４， １６１３， １５８４， １５４７， １５１０， １４４９， １４１６， １３３７， １３２９， １２９１， １２３８， １１７９， １１４０， １１０９， １０７１， １００９ ｃｍ−１．
Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｆ３：Ｃ，６３．４３；Ｈ，４．６６；Ｎ，１２．３３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．２１；Ｈ，４．７３；Ｎ，１２．２６．
【０１２４】
参考例Ｂ６
１−（３−｛３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
３−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェノール（１２３ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２４ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール（１８３ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（２４８ｍｇ）を得た。
ｍｐ １１５−１１６ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ５．０４（２Ｈ，ｓ）， ６．７７−６．９１（３Ｈ，ｍ）， ７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）， ７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．５２（１Ｈ，ｓ）， ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）， ７．６４（４Ｈ，ｓ）， ７．７１（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３１４０， ３０５０， ２９４０， ２８６０， １６１０， １５９９， １５８６， １４８７， １４５１， １４１５， １３２７， １２６２， １１６９， １１２５， １１１３， １０６９， １０１７ ｃｍ−１．
Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｆ３：Ｃ，６３．４３；Ｈ，４．６６；Ｎ，１２．３３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．３６；Ｈ，４．７３；Ｎ，１２．２６．
【０１２５】
参考例Ｂ７
１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェノール（１５２ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（１８８ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（２５４ｍｇ）を得た。
ｍｐ １１５−１１７ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．９４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ５．０１（２Ｈ，ｓ）， ６．８１−６．９８（２Ｈ，ｍ）， ６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ）， ７．５０（１Ｈ，ｓ）， ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．６７（１Ｈ，ｓ）， ７．７０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３１３３， ２９３２， ２８６３， １６４４， １６１５， １５９０， １５３２， １５１４， １４９３， １４６８， １４３１， １３４５， １２９８， １２７９， １２４６， １２１５， １１７９， １１４０， １０８６， １０４９， １０３２ ｃｍ−１．
Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｆ２：Ｃ，６６．０５；Ｈ，５．０８；Ｎ，１２．８４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．０３；Ｈ，５．００；Ｎ，１３．０３．
【０１２６】
参考例Ｂ８
１−｛３−［３−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
３−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェノール（１４３ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（１８８ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（２５７ｍｇ）を得た。
ｍｐ ８９−９０ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ５．０３（２Ｈ，ｓ）， ６．７７−６．９８（５Ｈ，ｍ）， ６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．４７−７．６０（１Ｈ，ｍ）， ７．５２（１Ｈ，ｓ）， ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ７．６８（１Ｈ，ｓ）， ７．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３１２７， ３０７１， ２９３４， ２８６８， １６４４， １６１５， １５９９， １５３４， １４９５， １４５３， １４３３， １３５４， １２７３， １２１５， １１５９， １１４２， １０９０， １０２８ ｃｍ−１．
Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｆ２：Ｃ，６５．３９；Ｈ，４．７７；Ｎ，１３．２６．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．３２；Ｈ，４．５６；Ｎ，１３．３４．
【０１２７】
参考例Ｂ９
［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェノール（２１７ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６５％油性水素化ナトリウム（４１ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、氷冷下、４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（２８１ｍｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。氷冷下、水を加えて析出物をろ取し、水洗後、ＴＨＦ−酢酸エチルに溶解させた。水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（３４８ｍｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．５−１．７ （２Ｈ， ｍ）， １．８５−２．０５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ）， ４．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ）， ５．０２ （２Ｈ， ｓ）， ６．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １７．４Ｈｚ）， ６．８５−７．３５ （３Ｈ， ｍ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １７．４Ｈｚ）， ７．４５−７．７ （３Ｈ， ｍ）．
ＩＲ （ＫＢｒ） ： １６２０， １５８６， １５１４， １４６４， １２４４， １０２４， ９９９， ９６８， ７８３ｃｍ−１．
Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ２： Ｃ， ６６．０５； Ｈ， ５．０８； Ｎ， １２．８４．４
Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ６５．８３； Ｈ， ５．０６； Ｎ， １２．９３．
【０１２８】
参考例Ｂ１０
２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（２６０ｍｇ）と（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（４−メチルフェニル）エテニル］オキサゾール（２５７ｍｇ）を参考例Ｂ１と同様の反応を行い、標題化合物（３３１ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ １０８−１０９ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．５−１．８ （４Ｈ， ｍ）， ２．３８ （３Ｈ， ｓ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ２．７９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−６．８５ （２Ｈ， ｍ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．６Ｈｚ）， ６．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．１９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．６Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： １５１０， １２４０， １０５５， ８０６ｃｍ−１．Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ３： Ｃ， ７３．５０； Ｈ， ６．８３； Ｎ， ９．１８．６
Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ７３．３６； Ｈ， ６．６６； Ｎ， ９．１２．
【０１２９】
参考例Ｂ１１
２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（３−メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（２６０ｍｇ）と（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（３−メチルフェニル）エテニル］オキサゾール（２５７ｍｇ）を用いて参考例Ｂ１と同様の反応を行い、標題化合物（２９０ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ １０９−１１１ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．５５−１．８ （４Ｈ， ｍ）， ２．３８ （３Ｈ， ｓ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ），２．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ６．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．４Ｈｚ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．６Ｈｚ）， ６．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １．４Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．１−７．２ （１Ｈ， ｍ）， ７．２−７．４ （３Ｈ， ｍ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．６Ｈｚ）， ７．６５ （１Ｈ， ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ） ： １５１４， １４６０， １２５０， １０５１， ９７６， ８２８， ７８９ｃｍ−１．
Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏ ： Ｃ， ７２．９２； Ｈ， ６．８６； Ｎ， ９．１１．
Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ７２．７１； Ｈ， ６．７４； Ｎ， ８．９７．
【０１３０】
参考例Ｂ１２
２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２−メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（１５３ｍｇ）と（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（２−メチルフェニル）エテニル］オキサゾール（１５１ｍｇ）を用いて参考例Ｂ１と同様の反応を行い、標題化合物（１６７ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ ９１−９３ ℃（酢酸エチル−ヘキサン）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．５−１．８ （４Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ２．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ２．７９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ５．０２ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−６．９ （３Ｈ， ｍ）， ６．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．２−７．３ （３Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．６５ （１Ｈ， ｍ）， ７．６６ （１Ｈ， ｓ）， ７．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．２Ｈｚ）．
ＩＲ （ＫＢｒ） ： １５０８， １４６４， １２３１， １０６１， １００９， ８６２， ７５２ｃｍ−１．
Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏ ： Ｃ， ７２．９２； Ｈ， ６．８６； Ｎ， ９．１１．
Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ７２．９８； Ｈ， ６．７０； Ｎ， ９．２３．
【０１３１】
参考例Ｂ１３
２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−エチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（２６０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（４４ｍｇ）加えた。室温で３０分間攪拌後、氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（４−エチルフェニル）エテニル］オキサゾール（２７２ｍｇ）を加えた。室温で一晩攪拌後、氷冷下、水を加えた。析出物をろ取し、水洗した。酢酸エチルに溶かし、乾燥後（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（２９７ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ ９４−９５ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．２５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ）， １．５−１．８５ （４Ｈ， ｍ）， ２．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ２．６７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ），２．７９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．０４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−７．０ （３Ｈ， ｍ）， ６．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．２−７．３ （２Ｈ， ｍ）， ７．４−７．５（２Ｈ， ｍ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １７．２Ｈｚ）， ７．６５ （１Ｈ， ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ） ： １５０８， １４６２， １２３１， １１８１， １０６１， １００７， ８６４， ８３３ｃｍ−１．
Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ３：Ｃ， ７３．８６；Ｈ， ７．０５； Ｎ， ８．９１．
Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ７３．７３； Ｈ， ６．７９； Ｎ， ８．７６．
【０１３２】
参考例Ｂ１４
２−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エタノール
４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（３９１ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（６０ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（３７５ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（５８３ｍｇ）を得た。
ｍｐ １３０−１３２ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６−１．８４（４Ｈ，ｍ）， ２．１０−２．９０（１Ｈ，ｂｒ）， ２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ５．０１（２Ｈ，ｓ）， ６．８０−６．９４（５Ｈ，ｍ）， ７．０４−７．１３（４Ｈ，ｍ）， ７．４６−７．５５（３Ｈ，ｍ）， ７．６５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３１５０， ３１１３， ３０４８， ２９３６， ２８６１， １６４２， １５９９， １５８２， １５３２， １５１２， １４６４， １４２２， １３９９， １３７５， １３３７， １３０２， １２７７， １２４６， １２２９， １２０９， １１７７， １１５９， １１４８， １１０５， １０５１， １００１ ｃｍ−１．
Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ３Ｏ３Ｆ：Ｃ，７０．２６；Ｈ，６．１１；Ｎ，９．１０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．１５；Ｈ，６．０６；Ｎ，９．３５．
【０１３３】
参考例Ｂ１５
２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（１３０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（２２ｍｇ）加えた。室温で３０分間攪拌後、氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（４−クロロフェニル）エテニル］オキサゾール（１４０ｍｇ）を加えた。０℃で１時間、室温で一晩攪拌後、氷冷下、水を加えた。析出物をろ取、水洗し、ＴＨＦ−酢酸エチル混液に溶かした。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をメタノ−ル−酢酸エチル−ジエチルエ−テルより再結晶し、標題化合物（１６８ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ １２７−１２８ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．５−１．８ （４Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ２．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．４Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４Ｈｚ）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−７．０ （５Ｈ， ｍ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝８．８Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．４−７．５５ （１Ｈ，ｍ）， ７．６６ （１Ｈ， ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ） ： １５１４， １４７４， １３４１， １２６４， １２４６， １０７６， ９６６， ８１４ｃｍ−１．
Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３： Ｃ， ６７．８５； Ｈ， ５．９０； Ｎ， ８．７９．２
Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ６７．８５； Ｈ， ５．７２； Ｎ， ９．０９．
【０１３４】
参考例Ｂ１６
２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノール（４４９ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（１７６ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、氷冷下、４−［［４−（４−ヨードブチル）フェノキシ）メチル］−２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（２．１５ｇ）を加えた。室温で一晩攪拌後、氷冷下、水を加えた。酢酸エチル−ＴＨＦ混液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（２．０９ｇ）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ １４９−１５０ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．５５−１．８ （４Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ２．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ），４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ６．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．３Ｈｚ）， ６．８−７．０ （２Ｈ， ｍ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．３Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ） ： １５１４， １４８７， １２５４， １０５５， ９７２， ８２６， ８１４ｃｍ−１．
Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ３： Ｃ， ６２．０７； Ｈ， ５．４０； Ｎ， ８．０４
Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ６１．８２； Ｈ， ５．２６； Ｎ， ７．９０．
【０１３５】
参考例Ｂ１７
２−［１−［４−［４−［２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］オキサゾール−４−イル］メトキシフェニル］ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
アルゴン雰囲気下、６５％水素化ナトリウム（４０．６ｍｇ）および４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（２６０ｍｇ）に０℃でＤＭＦ（４ｍＬ）を加えた。室温で３０分攪拌後、０℃で［２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］オキサゾール−４−イル］メチルクロライド（３１６ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し、水、イソプロピルエーテルで洗浄後、アセトン−ヘキサンより再結晶を行い、標題化合物（３９３ｍｇ）を淡黄色針状結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ： １．５６−１．７４ （４Ｈ， ｍ）， ２．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ５．０２（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ６．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １．６ Ｈｚ）， ６．９０−６．９５ （４Ｈ， ｍ）， ７．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ）， ７．５２−７．６９ （６Ｈ，ｍ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： １５１２， １３２３， １２４４． １１７５， １１３２， １１１３， １０６７， １０５５ ｃｍ−１．
【０１３６】
参考例Ｂ１８
２−［１−［３−［４−［２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］オキサゾール−４−イル］メトキシフェニル］プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
６５％水素化ナトリウム（４０．６ｍｇ）、４−［３−［２−（ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピル］フェノール（２４６ｍｇ）および［２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］オキサゾール−４−イル］メチルクロライド（３１６ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ１７と同様の反応を行い、標題化合物（３３０ｍｇ）を無色針状結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２．０１−２．０８ （２Ｈ， ｍ），２．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ２．７４ （２Ｈ，ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ３．８３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ５．０３ （２Ｈ， ｓ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ６．９６−７．１２ （６Ｈ， ｍ）， ７．５２−７．７０ （６Ｈ， ｍ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： １５１２， １３２７， １２４６， １１７３， １１２５， １０６９， １０１７， ８２６ ｃｍ−１．
【０１３７】
参考例Ｂ１９
２−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］フェノール（２６０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（４４ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］オキサゾール（２８１ｍｇ）を加えた。室温で３日間攪拌後、氷冷下、水を加えた。析出物をろ取し、水洗した。酢酸エチル−ＴＨＦ混液に溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（２７５ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ ９３−９５ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ： １．５５−１．８５ （４Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ２．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４Ｈｚ）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−７．０ （６Ｈ， ｍ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．３Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．５−７．６ （１Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝１６．３Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ） ： １６１１， １５０８， １２７７， １２３１， １１４０， １１０３， １０６３， ９７０， ８６０ｃｍ−１．
Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ３・０．１２Ｏ： Ｃ， ６７．３８； Ｈ， ５．７０； Ｎ， ８．７３．
Ｆｏｕｎｄ ：Ｃ， ６７．２４； Ｈ， ５．７４； Ｎ， ８．５５．
【０１３８】
参考例Ｂ２０
２−［１−［３−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピル］フェノール（２４６ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（４４ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、氷冷下、（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］オキサゾール（２８１ｍｇ）を加えた。室温で一晩攪拌後、氷冷下で水を加えた。析出物をろ取し、水洗した。酢酸エチルに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（２７２ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ ９４−９６ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．９５−２．１５ （２Ｈ， ｍ）， ２．５−２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．８ （２Ｈ， ｍ）， ３．７５−３．９ （２Ｈ，ｍ）， ３．９５−４．１ （２Ｈ， ｍ）， ５．０２ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−７．１５ （９Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．７ （３Ｈ， ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ） ： １６０９， １５１２， １２７７， １２３１， １１４０， １０６１， １０２０， ９７４， ８６０ｃｍ−１．
Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３・０．４Ｈ２Ｏ：Ｃ， ６６．０６； Ｈ， ５．５０； Ｎ， ８．８９．
Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ６６．１３； Ｈ， ５．３８； Ｎ， ８．５５．
【０１３９】
参考例Ｂ２１
２−［１−［３−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−エタノール
２−（２−ヒドロキシエチル）−１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］イミダゾール（２６０ｍｇ）、６０％油性水素化ナトリウム（４１ｍｇ）および（Ｅ）−４−クロロメチル−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテニル］オキサゾール（２８１ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ１９と同様の反応を行い、標題化合物（３５９ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ １０６−１０７ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．５−１．８ （４Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ２．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．６Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ）， ５．０２ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−７．０ （６Ｈ， ｍ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝８．４Ｈｚ）， ７．２−７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．６１ （１Ｈ，ｄ， Ｊ ＝ １６．８Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ） ： １６１８， １５１６， １４７２， １４５６， １２４６， １０６５， １００１， ９７４， ７８９ｃｍ−１．
Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ３： Ｃ， ６７．６３； Ｈ， ５．６８； Ｎ， ８．７６１
Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ６７．７８； Ｈ， ５．５７； Ｎ， ９．０１．
【０１４０】
参考例Ｂ２２
３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（３−メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール
３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール（１５４ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２１ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（３−メチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（１３１ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（１５６ｍｇ）を得た。
ｍｐ １０２−１０４ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．８２（４Ｈ，ｍ）， ２．３９（３Ｈ，ｓ）， ２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）， ３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）， ３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ４．１２−４．２４（１Ｈ，ｍ）， ５．０２（２Ｈ，ｓ）， ６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．１３−７．３９（４Ｈ，ｍ）， ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）， ７．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３１１２， ３０２９， ２９３４， ２８６５， １６４５， １６０９， １５８４， １５１０， １４９１， １４６２， １３７９， １３５０， １２４２， １１７７， １１５０， １１２３， １１００， １０２６ ｃｍ−１．
Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７０．１４；Ｈ，６．９０；Ｎ，８．４６．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．３９；Ｈ，６．６３；Ｎ，８．５１．
【０１４１】
参考例Ｂ２３
３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール
３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール（２９１ｍｇ）、６５％油性−水素化ナトリウム（３９ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（２５０ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（３４７ｍｇ）を得た。
ｍｐ １１４−１１６ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．８３（４Ｈ，ｍ）， ２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．１２−４．２４（１Ｈ，ｍ）， ５．０１（２Ｈ，ｓ）， ６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．４６−７．５６（３Ｈ，ｍ）， ７．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３１５２， ３１０４， ３０４４， ２９４０， ２８６５， １６４４， １５９９， １５８４， １５３２， １５１２， １４９５， １４６２， １４２２， １４００， １３３９， １３００， １２４６， １１７７， １１５９， １０９８， １０４７ｃｍ−１．
Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ３Ｏ４Ｆ：Ｃ，６８．４２；Ｈ，６．１５；Ｎ，８．５５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．１６；Ｈ，５．９８；Ｎ，８．４６
【０１４２】
参考例Ｂ２４
３−［１−（４−｛４−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２−プロパンジオール
３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール（２０４ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール（２１２ｍｇ）を用いて参考例Ｂ２と同様の反応を行い標題化合物（２８５ｍｇ）を得た。
ｍｐ １４２−１４３ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−１．８２（４Ｈ，ｍ）， ２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．１２−４．２４（１Ｈ，ｍ）， ５．０２（２Ｈ，ｓ）， ６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．６４（４Ｈ，ｓ）， ７．７０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３１４８， ３０７１， ２９３６， ２８６７， １６４２， １６１５， １５８２， １５１０， １４９１， １４６６， １４１６， １３９７， １３２３， １２４６， １１７３， １１３８， １１１７， １０６７， １０４６， １０１７ ｃｍ−１．Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ３Ｏ４Ｆ３：Ｃ，６４．３２；Ｈ，５．５８；Ｎ，７．７６．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．２６；Ｈ，５．７０；Ｎ，７．６２．
【０１４３】
参考例Ｂ２５
３−［１−（３−｛３−［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２−プロパンジオール
３−｛１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール（１９４ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝−１，３−オキサゾール（２１２ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２の反応と同様にして、標題化合物（２５５ｍｇ）を得た。
ｍｐ １０２−１０４ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．１３−４．２４（１Ｈ，ｍ）， ５．０３（２Ｈ，ｓ）， ６．７７−６．９１（３Ｈ，ｍ）， ６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．６４（４Ｈ，ｓ）， ７．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３１０８， ３０５６， ２９３２， ２８６７， １６１３， １５９９， １５８６， １５３４， １４８９， １４５１， １４１６， １３２５， １２６０， １１６７， １１２５， １０６９， １０３０， １０１７ ｃｍ−１．
Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ３Ｏ４Ｆ３：Ｃ，６３．７５；Ｈ，５．３５；Ｎ，７．９７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．６０；Ｈ，５．３２；Ｎ，７．８８．
【０１４４】
参考例Ｂ２６
３−（１−｛４−［４−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール
３−｛１−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール（２０４ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２８ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（１８８ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（２２３ｍｇ）を得た。
ｍｐ １２６−１２８ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．８１（４Ｈ，ｍ）， ２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）， ３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ４．１０−４．２４（１Ｈ，ｍ）， ５．０１（２Ｈ，ｓ）， ６．７６−７．０２（７Ｈ，ｍ）， ７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．４８−７．５１（１Ｈ，ｍ）， ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）， ７．６７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３１０６， ３０７３， ３０３２， ２９３４， ２８６５， １６４４， １６１３， １５９３， １５３２， １５１２， １４９５， １４６２， １４３１， １３５４， １２９８， １２７５， １２４４， １１７７， １１４２， １０９０， １０２８ｃｍ−１．
Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｆ２：Ｃ，６６．００；Ｈ，５．７４；Ｎ，８．２５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．８９；Ｈ，５．９４；Ｎ，８．３７．
【０１４５】
参考例Ｂ２７
３−（１−｛３−［３−（｛２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール
３−｛１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール（２０３ｍｇ）、６５％油性水素化ナトリウム（２９ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（１９７ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（２２０ｍｇ）を得た。ｍｐ ９２−９４ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）， ３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）， ３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ４．１４−４．２４（１Ｈ，ｍ）， ５．０２（２Ｈ，ｓ）， ６．７６−６．９８（５Ｈ，ｍ）， ６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ７．４８−７．６１（１Ｈ，ｍ）， ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）， ７．６９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：３５００−３２００， ３１０６， ３０６７， ３０４２， ２９３８， ２８７２， １６４４， １６１３， １５９９， １５３４， １４９５， １４５３， １４３１， １３７９， １３５４， １２７５， １１５５， １１４２， １１２３， １０９０， １０２８ ｃｍ−１．Ａｎａｌ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｆ２：Ｃ，６５．４４；Ｈ，５．４９；Ｎ，８．４８．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．３９；Ｈ，５．３２；Ｎ，８．６２．
【０１４６】
参考例Ｂ２８
３−［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２−プロパンジオール
３−｛１−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１，２−プロパンジオール（１４２ｍｇ）、６０％油性水素化ナトリウム（４０ｍｇ）および４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（４９５ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２と同様の反応を行い、標題化合物（３９５ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ １２３−１２５ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．５−１．８ （４Ｈ， ｍ）， ２．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０）， ２．７−２．８ （２Ｈ， ｍ），３．６−３．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．１−４．２５ （１Ｈ， ｍ）， ５．０３ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−７．０ （４Ｈ， ｍ）， ６．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．２−７．３ （１Ｈ， ｍ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．８Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．８Ｈｚ）， ７．６９（１Ｈ， ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）： １６２０， １５０８， １４５８， １２３６， １０５１， １００１， ７８９ｃｍ−１．
Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ４： Ｃ， ６６．００； Ｈ， ５．７４； Ｎ， ８．２５１
Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ６５．７１； Ｈ， ５．７８； Ｎ， ８．０９．
【０１４７】
参考例Ｂ２９
（２Ｒ）−３−［［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２−プロパンジオール
（２Ｒ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール（１２７ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（３７ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、氷冷下、４−［［４−（４−ヨードブチル）フェノキシ］メチル］−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（４８５ｍｇ）を加えた。室温で３時間攪拌後、氷冷下、水を加えた。ＴＨＦ−酢酸エチル混液で抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液；酢酸エチル：メタノ−ル＝１０：１）により精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（２６２ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ １０４−１０６ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．５−１．８ （４Ｈ， ｍ）， ２．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， ２．７−２．８ （２Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．７９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．１−４．２ （１Ｈ， ｍ）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ６．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ），７．５−７．６ （１Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．２Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｓ）．
ＩＲ （ＫＢｒ）：１５０７， １４７２， １２７３， １２３５， １１４０， １０９２， ９６６， ８５８ｃｍ−１．
Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ４： Ｃ， ６６．００； Ｈ， ５．７４； Ｎ， ８．２５．
Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ６５．６９； Ｈ， ５．８２； Ｎ， ８．０６．
［α］Ｄ ２２＝ ＋ ４．２° （ｃ ＝ １．０， メタノール）．
【０１４８】
参考例Ｂ３０
（２Ｓ）−３−［［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２−プロパンジオール
（２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２−プロパンジオール、６０％油性水素化ナトリウム（５０ｍｇ）および４−［［４−（４−ヨードブチル）フェノキシ］メチル］−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール（４１５ｍｇ）を用いて、参考例Ｂ２９と同様の反応を行い、標題化合物（２１９ｍｇ）を無色結晶として得た。
ｍｐ １０６−１０８ ℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ： １．５−１．８ （４Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ）， ２．７−２．８ （２Ｈ， ｍ）， ３．６−３．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．１−４．２ （１Ｈ， ｍ）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−７．１ （５Ｈ， ｍ）， ６．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ），７．５−７．６ （１Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．４Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ） ： １６１５， １５１２， １４９７， １２７３， １２４６， １２２９， １１４０， １０９４， １０４６， ９６６， ８４７ｃｍ−１．
Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ４： Ｃ， ６６．００； Ｈ， ５．７４； Ｎ， ８．２５． Ｆｏｕｎｄ ： Ｃ， ６５．７５； Ｈ， ５．６０； Ｎ， ８．１２．，
［α］Ｄ ２２＝ − ３．５° （ｃ ＝ １．０， メタノール ８
【０１４９】
参考例Ｃ１．ヒト乳癌細胞の受容体のチロシンのリン酸化の抑制
ヒト乳癌細胞ＭＣＦ−７のを細胞懸濁液５００μｌ（３００，０００細胞／０．５ｍＬに懸濁し）を２４穴プレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中、３７℃下で培養した。翌日、４倍段階希釈した被検化合物溶液２５０μｌを添加し、２時間後、最終濃度が０．８μｇ／ｍｌとなるよう調製したハレグリン溶液２５０μｌを加え、５分後、抽出液溶解用緩衝液を加えて反応を停止させるとともに細胞溶解液タンパク質を抽出し得た。この細胞溶解液タンパク質をＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法により分画分離した後、電気泳動ゲル内のタンパク質をナイロンフィルターにブロットした。このフィルターと抗リン酸化チロシン特異抗体とを反応させ、ＥＣＬ法によりフィルター上のリン酸化チロシンを含む部分を発光させ、Ｘ線用感光フィルムを感光させた。フィルムの感光量を画像解析装置により定量した。ハレグリンを加えた群のＨＥＲ２のチロシンのリン酸化量を１００％として、各濃度の被検化合物溶液を加えた群の細胞のＨＥＲ２のチロシンのリン酸化量の割合を求め、被検化合物がＨＥＲ２チロシンのリン酸化量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
結果を表１に示す。
これより、化合物（Ｉ）は、ヒト乳癌細胞が増殖因子ハレグリンにより刺激を受けた時の、増殖因子刺激に伴う受容体チロシンキナーゼの活性化によって引き起こされる、受容体タンパク質のチロシン残基のリン酸化反応を強く阻害することが示された。
【０１５０】
【表１】
【０１５１】
参考例Ｃ２． ｉｎ ｖｉｔｒｏ での乳癌細胞ＢＴ−４７４増殖抑制作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４の細胞懸濁液１００μｌ（１，０００細胞／１００μｌ）を９６穴マイクロプレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中、３７℃下で培養した。翌日、最終濃度が０．０４μｇ／ｍｌとなるよう調製したハレグリン溶液で２倍段階希釈した各被検化合物溶液１００μｌを添加し、培養を５日間行った。被検化合物を含む培養液を除き、細胞を洗浄した後、５％トリクロロ酢酸溶液で固定後、０．４％（Ｗ／Ｖ）ＳＲＢ溶液（１％酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を固定するとともに染色した（スケハンら、ジャーナル オブナショナル キャンサー インスティチュート ８２巻１１０７−１１１２ページ、１９９０年）。色素溶液を除き、１％酢酸溶液にて洗浄した後、１００μｌの抽出液（１０ｍＭトリス緩衝溶液）を加えて色素を抽出溶解し、吸収波長５５０ｎｍの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。被検化合物溶液を加えていない対照群の吸光度を１００％としたときの各処理群の吸光度の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ５０）値を算出した。
結果を表２に示す。
これより、化合物（Ｉ）は、ヒト乳癌細胞株ＢＴ−４７４の増殖を強く抑制することが示された。
【０１５２】
【表２】
【０１５３】
参考例Ｃ３． ｉｎ ｖｉｖｏ での乳癌細胞増殖抑制作用（ｉｎ ｖｉｖｏ）
５００万個のヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４を、マトリゲル溶液に懸濁してＢＡＬＢ／ｃ系雌ヌードマウス（６週齢）の胸部皮下に移植した（フリードマンら プロシーデイング オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス ＵＳＡ ８７巻６６９８−６７０２ページ、１９９０年）。移植直後ならびに移植後７日目に、腫瘍の生着率を高める目的で、ジプロピオン酸エストラジオール（５ｍｇ／ｍＬ溶液）５０μＬを、後足に筋肉内投与した。移植後１４日目に腫瘍径を測定し腫瘍サイズを揃えたマウスを一群当たり５匹実験に使用した。本発明の化合物の５％アラビアゴム懸濁液（生理的食塩水溶液）を３０ｍｇ／ｋｇの用量で一日二回、１０日間経口投与を行った。投与開始日および投与終了翌日に腫瘍径を測定し、
式：腫瘍体積＝長径×短径×短径×（１／２）
により腫瘍体積を算出した。アラビアゴム溶液投与の対照群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値と、薬物投与群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率として求めた。
結果を表３に示す。
化合物（Ｉ）は、ヌードマウスに移植されたヒト乳癌細胞の成長を抑制した。また、試験期間にわたりマウス体重を測定したが、化合物（Ｉ）の投与による体重減少は認められなかった。
【０１５４】
【表３】
【０１５５】
参考例Ｃ４．化合物 Ｂ４ のチロシンキナーゼ阻害活性の酵素選択性
受容体型チロシンキナーゼに対する作用検討のため、Ａ−４３１細胞、又はＮＩＨ３Ｔ３細胞を２４穴マルチウェルプレートに播種（２ ｘ １０５細胞／ウェル）し、炭酸ガスインキュベーター（５％ ＣＯ２、３７℃）中で一夜培養した。培地を無血清培地に交換し、さらに１日培養を続けた細胞に化合物Ｂ４（参考例番号（化合物番号）Ｂ４の化合物；以下同じ）を所定の濃度になるように添加し、２時間後にＡ−４３１細胞はＥＧＦ（２０ ｎｇ／ｍＬ）で、ＮＩＨ３Ｔ３細胞はＰＤＧＦ（２０ ｎｇ／ｍＬ）又はＦＧＦ（２０ ｎｇ／ｍＬ）で刺激し、５分後に培養液を除いた後、ＳＤＳサンプルバッファーを添加して細胞溶解液を得た（２００μＬ）。非受容体型チロシンキナーゼに対する作用検討のため、Ａ４３１（Ｊａｋ１）、Ｊｕｒｋａｔ（Ｓｒｃ）又はＮａｍａｌｗａ細胞（Ｂｌｋ）を６穴マルチウェルプレートに播種（５ ｘ １０５細胞／ウェル）し、炭酸ガスインキュベーター（５％ ＣＯ２、３７℃）中で一夜培養した。化合物Ｂ４を所定の濃度になるように添加し、２時間後に培養液を除いた後、ＳＤＳサンプルバッファーを添加して細胞溶解液を得た（２００μＬ）。細胞溶解液（８μＬ）をＳＤＳ−ＰＡＧＥ（７．５％−１５％）にて分離、ウェスタンブロッティング後にＥＣＬＴＭシステム（ａｍｅｒｓｈａｍ社）で、それぞれのリン酸化チロシンキナーゼを検出し、画像解析によりリン酸化量を定量した。化合物Ｂ４無処理のリン酸化量を１００％とし、各点のリン酸化量を百分率に変換後に５０％阻害が得られる化合物Ｂ４濃度を算出、ＩＣ５０値とした。その結果を下記表４に示す。
化合物Ｂ４のＨＥＲ２以外のチロシンキナーゼ活性に対するＩＣ５０値はいずれも２５μｍｏｌ／Ｌより高値であった。
化合物Ｂ４のチロシンキナーゼ阻害活性はＨＥＲ２選択的であった。
【０１５６】
【表４】
【０１５７】
参考例Ｃ５．化合物 Ｂ４ の ＨＥＲ２ 発現細胞又は ＨＥＲ２ 非発現細胞株選択性（細胞内シグナル伝達）
ＨＥＲ２発現ヒト癌細胞株（ＢＴ−４７４）を２４穴マルチウェルプレートに播種（ＢＴ−４７４：１．２ ｘ １０５細胞／ウェル）し、炭酸ガスインキュベーター（５％ ＣＯ２、３７℃）中で一夜培養した。化合物Ｂ４を添加し、２時間後に培養液を除き、ＳＤＳサンプルバッファー（２００μＬ）で細胞を溶解した。細胞溶解液（８μＬ）をＳＤＳ−ＰＡＧＥ（７．５−１５％）にて分離、ウェスタンブロッティング後にＥＣＬＴＭシステムで、ＨＥＲ２リン酸化及びリン酸化Ａｋｔを検出し、画像解析により定量した。その結果を図１に示す。
ＨＥＲ２のリン酸化は、過剰発現細胞株（ＢＴ−４７４細胞）では顕著であり、化合物Ｂ４による抑制が認められた（ＩＣ５０値：４．０ ｎｍｏｌ／Ｌ）。化合物Ｂ４は、ＨＥＲ２発現細胞においてＡｋｔの活性化を阻害した（ＩＣ５０値：１．９ ｎｍｏｌ／Ｌ）。
化合物Ｂ４は、癌細胞の情報伝達系においてＨＥＲ２の下流に位置する抗アポトーシス因子Ａｋｔの活性化を抑制した。
【０１５８】
参考例Ｃ６．化合物 Ｂ４ の細胞内シグナル伝達阻害による細胞死誘導活性
ＨＥＲ２発現ヒト癌細胞株を１０ ｃｍ培養皿に播種（ＢＴ−４７４：１ ｘ １０６細胞／皿）し、炭酸ガスインキュベーター（５％ ＣＯ２、３７℃）中で一夜培養する。化合物Ｂ４（１μｍｏｌ／Ｌ）を添加し、さらに５日間培養した。培養後、培養液を除き、トリプシン処理により細胞懸濁液を調製、７０％エタノールを用いて細胞を固定した。細胞のＤＮＡをヨウ化プロピジウムで染色し、フローサイトメーターでＤＮＡ量を測定した。その結果を図２に示す。ＤＮＡ量が減少している細胞がアポトーシス（細胞死）を起こした細胞となる。
化合物Ｂ４はＨＥＲ２高発現ヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４に細胞死を誘導した。これは化合物Ｂ４のＨＥＲ２チロシンリン酸化酵素阻害、またそれに伴なう細胞内シグナル伝達（Ａｋｔ活性化）阻害によるものと思われる。化合物Ｂ４は、癌細胞の情報伝達系においてＨＥＲ２を阻害し、ＨＥＲ２の下流に位置する抗アポトーシス因子Ａｋｔの活性化を抑制する。これにより、癌細胞はＧ１停止を起こし細胞死が誘導される。
化合物Ｂ４はＨＥＲ２阻害を通じて癌細胞に細胞死を誘導する活性を持つ有用な化合物である。
【０１５９】
参考例Ｃ７．化合物 Ｂ４ の腫瘍内 ＨＥＲ２ リン酸化阻害
乳癌細胞株ＢＴ−４７４胆癌ヌードマウス、各群６匹に化合物Ｂ４（２０ ｍｇ／ｋｇ／日、一日二分割）を、連続１４日間経口投与し、投与前の腫瘍体積と最終投与翌日の腫瘍体積を測定し、抗腫瘍効果を確認した。その後、化合物Ｂ４（１０ ｍｇ／ｋｇ、二分割一回量）を投薬し、４時間後に腫瘍を採取、腫瘍ホモゲネートを作成した。腫瘍ホモゲネートはＳＤＳ−ＰＡＧＥ（７．５−１５％）にて分離、ウェスタンブロッティング後にＥＣＬＴＭシステムにより、ＨＥＲ２及びリン酸化ＨＥＲ２を検出し、画像解析により定量した。その結果を図３に示す。
この時化合物Ｂ４投与群の腫瘍内ＨＥＲ２リン酸化（腫瘍重量当たり）は対照群の１３％（８７％阻害）まで阻害された。
化合物Ｂ４投与により、その標的分子であるＨＥＲ２が腫瘍内でも阻害されることが明らかである。
【０１６０】
参考例Ｃ８．化合物 Ｂ４ の抗腫瘍効果（併用）
ＨＥＲ２高発現ヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４担癌ヌードマウスに対し、化合物Ｂ４を１４日間経口投与（２０ ｍｇ／ｋｇ／日、一日二分割）、またはトラスツヅマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ； Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商品名）） （１０ ｍｇ／ｋｇ、週２回）を２週間腹腔内投与（計４回）、もしくは化合物Ｂ４、トラスツヅマブ双方を同時に投与し、投与前の腫瘍体積から最終投与翌日までの腫瘍体積増加量を対照群と比較し、抗腫瘍効果を検討した。また腫瘍体積は次式により求めた。
式：腫瘍体積＝長径×短径×短径×（１／２）
対照群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値と、薬物投与群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率（Ｔ／Ｃ （％））として求めた。その結果を図４に示す。
投与前の腫瘍体積から最終投与翌日までの腫瘍体積増加量について対照群に対する投与群の比（Ｔ／Ｃ （％））を求めた結果、化合物Ｂ４単独群（Ｔ／Ｃ ＝ −１８％）、トラスツヅマブ単独群（Ｔ／Ｃ ＝ −１７％）併用群（Ｔ／Ｃ ＝ −４６％）いずれも腫瘍増殖を有意に抑制した。化合物Ｂ４単独群、併用群においては有意な腫瘍体積の減少（５例中５例）を認めた（化合物Ｂ４単独群：１３ − ３０％縮小、併用群：５１ − ６７％縮小）。化合物Ｂ４の作用機序はトラスツヅマブとは異なる。化合物Ｂ４と異なる作用機序をもつ抗癌薬との併用は、単独投与に比べ、より強い抗腫瘍活性を示す。
このように化合物Ｂ４とトラスツヅマブの併用は抗腫瘍剤として非常に有用である。
【０１６１】
参考例Ｃ９． ＨＥＲ２ 発現細胞に対する化合物 Ｂ４ の細胞増殖阻害作用（細胞パネル）
１）細胞増殖阻害作用；各細胞株を２４穴マルチウェルプレートに播種（５ ｘ １０４から２ ｘ １０５細胞／ウェル）し、炭酸ガスインキュベーター（５％ ＣＯ２、３７℃）中で一夜培養した。化合物Ｂ４を添加し、さらに３−５日間、炭酸ガスインキュベーター中で培養後、細胞数の測定を行った。２）ＨＥＲ２発現のスコア化；細胞増殖各細胞株をマルチチャンバー・スライドに播種し（５ ｘ １０３細胞／チャンバー）、炭酸ガスインキュベーター（５％ ＣＯ２、３７℃）中で一夜培養後、ホルマリン固定し、ＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔＴＭ添付のマニュアルにしたがって染色、顕微鏡下でＨＥＲ２発現程度をスコア化した。その結果を表５に示す。なお、スコア０はＨＥＲ２非発現、１＋以上はＨＥＲ２陽性であり３＋が最も発現量が高い。
化合物Ｂ４は、検討したすべての癌腫（乳癌、肺癌、膵癌、腎癌、卵巣癌、大腸癌）で細胞増殖阻害活性を示した。またウィルムス腫瘍、奇形腫など小児癌に対しても細胞増殖阻害活性を示した。化合物Ｂ４はＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔＴＭスコア１＋以上のＨＥＲ２陽性細胞株に対し、細胞増殖阻害活性を示し、この活性は特定の癌腫に限定されなかった。しかし、ＨＥＲ２非発現株の増殖に影響を与えなかった。
化合物Ｂ４は、乳癌を含む多くの悪性固形腫瘍の中でも予後不良とされるＨＥＲ２陽性腫瘍に対し効果がある。
【０１６２】
【表５】
【０１６３】
参考例Ｃ１０． ＨＥＲ２ 発現腫瘍に対する化合物 Ｂ４ の抗腫瘍効果（肺癌・乳癌・胃癌）
１０００万個のＨＥＲ２高発現ヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４を、マトリゲル溶液に懸濁してＢＡＬＢ／ｃ系雌ヌードマウス（６週齢）の胸部皮下に移植した。移植直後ならびに移植後７日目に、腫瘍の生着率を高める目的で、ジプロピオン酸エストラジオール（５ ｍｇ／ｋｇ溶液）５０μＬを、後足に筋肉内投与した。ＨＥＲ２発現ヒト非小細胞性肺癌Ａ５４９細胞はマトリゲル溶液に懸濁し、５００万個をＢＡＬＢ／ｃ系雌ヌードマウス（６週齢）の胸部皮下に移植した。ＨＥＲ２発現ヒト腎癌ＡＣＨＮ細胞は２００万個をヌードマウスの胸部皮下に移植した。ＨＥＲ２高発現ヒト胃癌細胞４−１ＳＴはｉｎ ｖｉｖｏ継代腫瘍であり、種腫瘍片（約５０ ｍｍ３）をヌードマウス皮下に移植した。移植後に腫瘍径を測定（ＢＴ−４７４：２９日目、Ａ５４９、ＡＣＨＮ：１０日目、４−１ＳＴ：７０日目、）し腫瘍サイズを揃えたマウスを一群当たり４ないし６匹（腫瘍系により異なる）実験に使用した。
化合物Ｂ４は１４日間経口投与し（１５ないし２０ ｍｇ／ｋｇ／日、一日二分割）、またはＡ−５４９に対してのみトラスツヅマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ； Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商品名））（１０ ｍｇ／ｋｇ、週２回）を２週間腹腔内投与し、投与前の腫瘍体積から最終投与翌日までの腫瘍体積増加量を対照群と比較し、抗腫瘍効果を検討した。また腫瘍体積は次式により求めた。
式：腫瘍体積＝長径×短径×短径×（１／２）
対照群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値と、薬物投与群での投与終了翌日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率（Ｔ／Ｃ （％））として求めた。その結果を表６に示す（一部データは他図よりの引用（ＢＴ−４７４， Ａ５４９））。
化合物Ｂ４はＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔＴＭスコア３＋の乳癌細胞株と胃癌、またトラスツズマブが作用を示すことのできないスコア１＋の肺癌、腎癌株に対しても抗腫瘍活性を示した。化合物Ｂ４はＨＥＲ２非発現腫瘍に対しては抗腫瘍活性を示さなかった。
化合物Ｂ４の抗腫瘍活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖阻害活性とよく一致して、非小細胞肺癌などの難治性の癌を含む多くの悪性固形腫瘍患者の中でも予後不良とされるＨＥＲ２陽性例に対して有効である。
【０１６４】
【表６】
【０１６５】
参考例Ｃ１１．化合物 Ｂ４ の ＨＥＲ２ 発現細胞選択性（ ＥＧＦ 受容体共発現細胞における増殖阻害作用）
１）細胞増殖阻害作用；各細胞株を２４穴マルチウェルプレートに播種（５ ｘ １０４細胞／ウェル）し、炭酸ガスインキュベーター（５％ ＣＯ２、３７℃）中で一夜培養した。化合物Ｂ４を添加し、さらに３日間、炭酸ガスインキュベーター中で培養後、細胞数の測定を行った。２）受容体発現量；各細胞株を２４穴マルチウェルプレートに播種し、炭酸ガスインキュベーター（５％ ＣＯ２、３７℃）中で一夜培養した。その後、培養液を除き、ＳＤＳサンプルバッファー（２００μＬ）で細胞を溶解した。細胞溶解液（８μＬ）をＳＤＳ−ＰＡＧＥ（７．５−１５％）にて分離、ウェスタンブロッティング後にＥＣＬＴＭシステムで、ＨＥＲ２及びＥＧＦ受容体を検出し、画像解析した。その結果を図５に示す。
化合物Ｂ４はＨＥＲ２発現細胞（Ｍａ−４６）、ＨＥＲ２／ＥＧＦ−Ｒ共発現細胞（Ａ５４９）に対して、強い細胞増殖阻害作用を示した。化合物Ｂ４はＨＥＲ２非発現細胞（Ｍａ−１）に対して細胞増殖阻害作用を示さなかった。ＥＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害薬（ＺＤ−１８３９）はＥＧＦ−Ｒ高発現細胞に対し、細胞増殖阻害作用を持つが、ＨＥＲ２／ＥＧＦ−Ｒ共発現細胞（Ａ５４９）に対する細胞増殖阻害作用（ＩＣ５０）は３μｍｏｌ／Ｌと比較的弱い（Ｒａｂｅｎ Ｄ ｅｔａｌ． １１ｔｈ ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ−ＡＡＣＲ ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ， ＬＢ４ ２０００）。
ＨＥＲ２／ＥＧＦ−Ｒヘテロ２量体は癌細胞の増殖に重要な役割を果たしている事、またＨＥＲ２／ＥＧＦ−Ｒヘテロ２量体の活性発現には、ＥＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ活性ではなくＨＥＲ２チロシンキナーゼ活性が必要な事が報告されている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｖｏｌ． ２７６， Ｎｏ． １８， ｐｐ． １５５５４ − １５５６０， ２００１）。ＨＥＲ２阻害薬は、ＨＥＲ２／ＥＧＦ−Ｒ共発現細胞においてＥＧＦ−Ｒ阻害薬よりも有効である。
【０１６６】
参考製剤例１ （一錠当たりの用量）
（１）参考例Ｂ４で得られた化合物 １０．０ｍｇ
（２）乳糖 ６０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ ３５．０ｍｇ
（４）ゼラチン ３．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
参考例Ｂ４で得られた化合物１０．０ｍｇと乳糖６０．０ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液０．０３ｍｌ（ゼラチンとして３．０ｍｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化したのち、４０℃で乾燥し再び濾過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し圧縮する。得られる中心錠をしょ糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの懸濁液による糖衣でコーテイングを施し、ミツロウで艶出して糖衣錠を得る。
【０１６７】
参考製剤例２ （一錠当たりの用量）
（１）参考例Ｂ４で得られた化合物 １０．０ｍｇ
（２）乳糖 ７０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ ５０．０ｍｇ
（４）可溶化デンプン ７．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
参考例Ｂ４で得られた化合物１０．０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇを可溶化デンプンの水溶液０．０７ｍｌ（可溶化デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化後、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５０．０ｍｇを混合する。混合物を圧縮し錠剤を得る。
【０１６８】
【発明の効果】
本発明の方法は、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）を選択的に阻害することにより上皮増殖因子受容体ファミリーの多量体の情報シグナルを遮断することができるので、癌の予防・治療方法、癌細胞の薬剤耐性獲得を阻害する方法、癌細胞のリンパ節への転移を阻害する方法などとして有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＨＥＲ２を過剰発現するＢＴ−４７４細胞株における化合物Ｂ４の用量依存的リン酸化抑制作用を示した図である。上段がリン酸化ＨＥＲ２量を示し、下段がリン酸化Ａｋｔ量を示す。
【図２】化合物Ｂ４の細胞内シク゛ナル伝達阻害による細胞死誘導活性を示したグラフである。縦軸は細胞死した細胞の割合を示す（％）。
【図３】化合物Ｂ４の腫瘍内のＨＥＲ２のリン酸化阻害作用を示した図である。
【図４】化合物Ｂ４の抗腫瘍効果を示したグラフである。縦軸は相対腫瘍体積を示す。
【図５】化合物Ｂ４のＨＥＲ２発現細胞の選択性を示す図である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for preventing and treating cancer.
[0002]
[Prior art]
The NEU oncogene found in rat neuroblastoma induced by a chemical carcinogen was found to encode a protein belonging to the EGF receptor family, indicating a relationship with the EGF receptor family. Subsequently, the NEU human homolog was isolated and named ERBB2 or HER2 for similarity to the EGF receptor (ERBB). HER2 has been reported to be expressed in breast cancer, prostate cancer, lung cancer, gastric cancer and the like, and is considered to be involved in the growth of these cancers.
For example, in the case of prostate cancer, about 25% of primary cases have HER2 expression positive, but it has been reported that the proportion increases as the cancer progresses (Journal of the National Cancer Institute Institute (Journal). of the National Cancer Institute, Vol. 92, No. 23, pp 1918-1925 (2000)).
Since HER2 is rarely expressed in normal tissues, HER2-selective therapeutic agents become cancer-selective, have reduced toxicity, and have extremely few side effects. This is significantly different from the cancer chemotherapeutic agents that have been described so far, and provides an extremely safe and versatile treatment method. HER2-selective therapeutic agents include, for example, inhibitors of tyrosine kinase (phosphorylation enzyme) with high selectivity for HER2.
Problems to be overcome in treating cancer include (1) attenuating the therapeutic effect by acquiring drug resistance of cancer tissue, and (2) cancer metastasis.
(1) There are various theories regarding the acquisition of drug resistance of cancer cells, for example, it is said that P-glycoprotein is involved, but recently the EGF receptor family (EGF receptor, HER2, HER3, etc.) is mixedly expressed. Thus, it has been reported that drug resistance is promoted (B, B, R, C, 2000, 277, pp 757-763). Inhibitors of the EGF receptor family, such as HER2 neutralizing antibodies, are effective when inhibiting only HER2, but when the families are mixed, effective treatment alone cannot be expected. In addition, tyrosine kinases with low selectivity (phosphorase) may inhibit the EGF family in a wide range, but may also inhibit other tyrosine kinases (phosphorase), and thus may not necessarily have low toxicity. Use is unlikely to be expected.
(2) There are many books on cancer metastasis and various theories have been reported. Recently, it has been reported that there is a correlation between the expression frequency of HER3, which is one of the EGF receptor family, in cancer cells and lymph node metastasis of the cancer cells (Eur. @ Arch. @ Otorhinolaryngol., @ Vol.). $ 250, $ p 392 (1993)).
As a compound that inhibits a receptor tyrosine kinase containing HER2, a compound represented by the formula
Embedded image
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[0003]
[Problems to be solved by the invention]
There is an urgent need to develop excellent cancer prevention / treatment methods that can reduce side effects such as the acquisition of drug resistance in cancer tissues and cancer metastasis.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have made intensive studies to solve the above-described problems, and as a result, have found that they selectively inhibit ErbB-2 (HER2) and block information signals of multimers of the epidermal growth factor receptor family. As a result, the present inventors have found that cancer can be prevented and treated unexpectedly and efficiently, and have completed the present invention.
That is, the present invention
[1] a method for preventing and treating cancer characterized by selectively blocking ErbB-2 (HER2) to block an information signal of a multimer of the epidermal growth factor receptor family (A);
[2] the method of [1], wherein the blocking of the information signal is inhibition of formation of a multimer of ErbB-2 (HER2) and the epidermal growth factor receptor family;
[3] the method of [1] or [2], wherein the epidermal growth factor receptor family is EGFR (HER1), ErbB-2 (HER2), ErbB-3 (HER3) or ErbB-4 (HER4);
[4] an epidermal growth factor receptor family multimer selected from (1) ErbB-2 (HER2) and (2) EGFR (HER1), ErbB-3 (HER3) and ErbB-4 (HER4) The method according to [1], which is a heterodimer with the receptor family,
[5] Cancer is Hercept TestTMThe method according to any one of [1] to [4], which is a cancer containing a cancer cell determined to be HER2 positive by a HER2 diagnostic method such as
[6] the method of any of [1] to [5], wherein the means for selectively inhibiting ErbB-2 (HER2) is to administer a HER2 tyrosine kinase inhibitor;
[7] The method according to any one of [1] to [5], wherein the means for selectively inhibiting ErbB-2 (HER2) is to administer an inhibitor of an extracellular site of ErbB-2 (HER2). ,
[8] The method of any one of [1] to [5], wherein the means for selectively inhibiting ErbB-2 (HER2) is to administer a HER2 tyrosine kinase inhibitor and an anti-HER2 antibody in combination. ,
[9] the method of [8], wherein the anti-HER2 antibody is trastuzumab;
[10] The method according to any one of [1] to [8], which is a method for preventing or treating drug-resistant cancer,
[11] The method according to any one of [1] to [8], which is a method for preventing or treating hormone-independent cancer,
[12] The method according to any one of [1] to [8], which is a method for preventing or treating anthracycline drug (such as doxorubicin) -resistant cancer.
[13] The method according to any one of [1] to [8], which is a method for preventing or treating cancer resistant to taxon drugs (such as taxol and texotea).
[14] the method of any one of [1] to [8], which is a method for preventing or treating cancers resistant to platinum complex drugs (such as cisplatin and carboplatin);
[15] the method of any one of [1] to [8], which delays or prevents hormone independence of cancer;
[16] a method for selectively inhibiting ErbB-2 (HER2) to block an information signal of a multimer of the epidermal growth factor receptor family, thereby inhibiting the acquisition of drug resistance in cancer (B);
[17] a method for inhibiting cancer metastasis, which comprises selectively blocking ErbB-2 (HER2) to block an epidermal growth factor receptor family multimeric information signal (C1);
[18] A method for inhibiting metastasis to lymph nodes of a cancer characterized by selectively blocking ErbB-2 (HER2) to block the information signal of a multimer of the epidermal growth factor receptor family (C2 ),
[19] a method for preventing / treating cancer characterized by inhibiting ErbB-2 (HER2) without causing down-regulation of ErbB-2 (HER2) and not via an immune mechanism (D);
[20] selective inhibition of ErbB-2 (HER2), thereby preventing the corresponding Adaptor protein from participating in ErbB-2 (HER2), and blocking information signals of multimers of the epidermal growth factor receptor family A method of regressing cancer (E),
[21] A method of inhibiting ErbB-2 (HER2), thereby preventing the corresponding Adapter protein from participating in ErbB-3 (HER3) and suppressing the generation of an information signal from a HER2-HER3 dimer ( F),
[22] a method (G) of administering or inhibiting a selective ErbB-2 (HER2) inhibitor to a hormone-dependent cancer patient, which delays or prevents the transition to a hormone-independent cancer, and
[23] To a patient with hormone-independent cancer, a selective ErbB-2 (HER2) inhibitor is administered to make the cancer cells hormone-dependent, and then another anticancer agent and / or hormonal therapy is administered to the patient. And a method for treating cancer (H) characterized by administering to a subject.
[0005]
Further, the present invention provides
[24] a HER2 tyrosine kinase inhibitor having the formula
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[Wherein, R represents an aromatic heterocyclic group which may be substituted, X represents an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, -C (= O)-or -CH (OH)-, Is CH or N; p is an integer of 0 to 10; q is an integer of 1 to 5;
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The ring A may be further substituted with an aromatic azole group in which the group represented by may be substituted. The method according to item [6] or [8], which is a compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof:
[25] a HER2 tyrosine kinase inhibitor having the formula
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[Wherein, m is 1 or 2, R1Is halogen or optionally halogenated C1-2Alkyl, R2And R3Is a hydrogen atom and the other is a formula
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(Where n is 3 or 4, R4Is C substituted with 1 to 2 hydroxy groups1-4An alkyl group). The method according to item [6] or [8], which is a compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof:
[26] Expression
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Is selected from (i) an alkyl group, (ii) an aryl group, (iii) a hydroxyalkyl group, (iv) a carboxyl group, (v) an alkoxycarbonyl group, and (vi) a carbamoyl group. The method according to [24], which is a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group or a benzimidazolyl group, each of which may be substituted with two substituents,
[27] the method of [24], wherein p is an integer of 3 to 5,
[28] the method of [24], wherein q is 1;
[29] The method according to [24], wherein X is an oxygen atom,
[30] The method according to [24], wherein R is an optionally substituted oxazolyl group or an optionally substituted thiazolyl group,
[31] R is (i) an aryl group optionally substituted with one or two substituents selected from a hydroxyl group, an alkoxy group, an arylalkoxy group, an alkyl group, a cyano group, a halogen atom and a tetrazolyl group; (Ii) an alkyl group, (iii) a hydroxyalkyl group, (iv) an alkoxycarbonylalkyl group, (v) an alkyl group substituted with one or two aryl groups, (vi) one or two aryl groups And (vii) a cycloalkyl group, (viii) a partially saturated naphthyl group, (ix) a hydroxy group, an alkoxy group, an arylalkoxy group, an alkyl group, a cyano group, an allyl group, and a halogen atom. A thienyl group or a furyl group which may be substituted by one or two substituents, (x) benzofura One or two optionally substituted oxazolyl group optionally substituted respectively with a group, the method of the [24], wherein a benzoxazolyl group or a thiazolyl group selected from Le group and (xi) a benzothienyl group,
[32] R is (i) an aryl group optionally substituted with one or two substituents selected from a hydroxyl group, an alkoxy group, an arylalkoxy group, an alkyl group, a cyano group, a halogen atom and a tetrazolyl group; (Ii) an alkyl group, (iii) a hydroxyalkyl group, (iv) an alkoxycarbonylalkyl group, (v) an alkyl group substituted with one or two aryl groups, (vi) one or two aryl groups And (vii) a cycloalkyl group, (viii) a partially saturated naphthyl group, (ix) a hydroxy group, an alkoxy group, an arylalkoxy group, an alkyl group, a cyano group, an allyl group, and a halogen atom. A thienyl group or a furyl group which may be substituted by one or two substituents, (x) benzofura Le group and (xi) 1 or 2 substituents which may oxazolyl group optionally substituted respectively by a group selected from a benzothienyl group, a benzoxazolyl group or a thiazolyl group,
X is an oxygen atom,
p is an integer of 0 to 6,
q is 1;
formula
Embedded image
Is one selected from the group consisting of (i) an alkyl group, (ii) an aryl group, (iii) a hydroxyalkyl group, (iv) a carboxyl group, (v) an alkoxycarbonyl group, and (vi) a carbamoyl group. Or a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group or a benzimidazolyl group, each of which may be substituted with two substituents,
[0006]
[33] R is an oxazolyl group substituted with an arylalkenyl or arylalkoxy-aryl group,
X is an oxygen atom,
p is 3 or 4,
q is 1;
formula
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The cyclic group represented by is an imidazolyl group or a triazolyl group,
formula
Embedded image
The method according to [24], wherein the group represented by is a 1,3-phenylene group or a 1,4-phenylene group,
[34] R is an oxazolyl group or a thiazolyl group substituted with a thienyl group,
X is an oxygen atom,
p is 3 or 4,
q is 1;
formula
Embedded image
The cyclic group represented by is an imidazolyl group or a triazolyl group,
formula
Embedded image
The method according to [24], wherein the group represented by is a 1,3-phenylene group or a 1,4-phenylene group,
[35] R is a benzoxazolyl group substituted with a thienyl group,
X is an oxygen atom,
p is 3 or 4,
q is 1;
formula
Embedded image
The cyclic group represented by is an imidazolyl group or a triazolyl group,
formula
Embedded image
The method according to [24], wherein the group represented by is a 1,3-phenylene group or a 1,4-phenylene group,
[36] HER2 tyrosine kinase inhibitor is (i) 1- [4- [4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl] -1,2 , 4-triazole, (ii) 4- [4- [4- (1-imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole, (iii) 4- [4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole, (iv) 4- [3- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole, (v) 2- (4-benzyloxyphenyl) -4- [4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] Oxazo (Vi) 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) oxazole, (vii) 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl ] Phenoxymethyl] -2- (5-methyl-2-thienyl) oxazole, (viii) 2- (5-chloro-2-thienyl) -4- [4- [3- (1-imidazolyl) -propyl] phenoxy Methyl] oxazole, (ix) 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) thiazole, (x) 5- [4- [3- (1-imidazolyl) )) Propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) benzoxazole or a salt thereof or a prodrug thereof;
[37] R1Wherein the is fluoro or trifluoromethyl;
[38] R2Is the expression
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And a group represented by R3Is a hydrogen atom, or
R2Is a hydrogen atom and R3Is the expression
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The method according to item (25), which is a group represented by:
[39] R2Is the expression
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And a group represented by R3Is the hydrogen atom, [25].
[40] m is 1,
R1Is 4-trifluoromethyl,
R2Is the expression
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A group represented by
R3Is a hydrogen atom, the method according to item [25], and
[41] HER2 tyrosine kinase inhibitor is (i) 1- (4- {4-[(2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazole- 4-yl) methoxy] phenyl} butyl) -1H-1,2,3-triazole, (ii) 1- (3- {3-[(2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) ) Phenyl] ethenyl {-1,3-oxazol-4-yl) methoxy] phenyl} propyl) -1H-1,2,3-triazole, (iii) 3- (1- {4- [4-({2 -[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl {methoxy) phenyl] butyl} -1H-imidazol-2-yl) -1,2-propane Diol or its salt or its prodora A method of the [25], wherein a grayed.
[0007]
The method for preventing and treating cancer (A) of the present invention is characterized by selectively blocking ErbB-2 (HER2) to block the information signal of the epidermal growth factor receptor family multimer.
The epidermal growth factor receptor family includes EGFR (HER1), ErbB-2 (HER2), ErbB-3 (HER3), ErbB-4 (HER4).
Multimers of ErbB-2 (HER2) and the epidermal growth factor receptor family include (1) ErbB-2 (HER2) and (2) EGFR (HER1), ErbB-3 (HER3) and ErbB-4 (HER4). ), A heterodimer with the epidermal growth factor receptor family selected from
The blocking of the information signal includes, for example, inhibition of the formation of a multimer of ErbB-2 (HER2) and the epidermal growth factor receptor family.
Means for selectively inhibiting ErbB-2 (HER2) is not particularly limited as long as it is a method capable of selectively inhibiting ErbB-2 (HER2). For example, an antibody specific to ErbB-2 (HER2) (Polyclonal antibody, monoclonal antibody), a selective inhibitor of ErbB-2 (HER2), an inhibitor of ErbB-2 (HER2) expression, an antisense oligonucleotide against ErbB-2 (HER2) gene, ErbB-2 (HER2) It is preferable to use a substance that inhibits the promoter activity of the gene.
[0008]
More preferably, the means for selectively inhibiting ErbB-2 (HER2) includes:
(1) administering a HER2 tyrosine kinase inhibitor;
(2) administering an inhibitor of an extracellular site of ErbB-2 (HER2),
(3) Administering a HER2 tyrosine kinase inhibitor and an anti-HER2 antibody in combination.
As the HER2 tyrosine kinase inhibitor, for example, compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof described below is used.
As an inhibitor of the extracellular site of ErbB-2 (HER2), a HER2 receptor antagonist, an anti-HER2 antibody and the like are used.
As the anti-HER2 antibody, for example, trastuzumab (Herceptin (trademark)) or the like is used.
[0009]
The prophylactic / therapeutic method (A) of the present invention can block the information signal of the epidermal growth factor receptor family multimer by selectively inhibiting ErbB-2 (HER2), , Human, horse, cow, dog, cat, rat, mouse, rabbit, pig, monkey, etc.) (for example, breast cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, lung cancer, colon cancer, colon cancer, esophageal cancer, duodenal cancer, Tongue cancer, pharyngeal cancer, brain tumor, schwannoma, rectal cancer, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, liver cancer, kidney cancer, bile duct cancer, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, bladder cancer, skin cancer , Hemangiomas, malignant lymphomas, malignant melanomas, thyroid cancer, bone tumors, hemangiomas, hemangiofibromas, retinal sarcomas, penile cancers, pediatric solid carcinomas, Kaposi's sarcoma, Kaposi's sarcoma due to AIDS, maxillary sinus tumor, fibrous Histiocytoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, leukemia, etc.) It is useful as a prophylactic or therapeutic method.
In addition, the method of the present invention can specifically inhibit HER2, and thus can delay or prevent cancer drug resistance and hormone independence.
Furthermore, by performing the prophylactic / therapeutic method (A) of the present invention,
(1) it can inhibit the acquisition of cancer drug resistance (the method (B) of the present invention);
(2) It can inhibit cancer metastasis (the method (C1) of the present invention),
(3) It can inhibit cancer metastasis to lymph nodes (the method (C2) of the present invention).
[0010]
The method (D) of the present invention is a method for preventing and treating cancer by inhibiting ErbB-2 (HER2) without causing down-regulation of ErbB-2 (HER2) and without involving an immune mechanism. is there.
The down-regulation of ErbB-2 (HER2) refers to the uptake of HER2 molecules into cells by stimulation of the HER2 molecules on the cell membrane, such as binding of a ligand or an antibody or the like, activation of the cell protein degradation system, and the like. It refers to a decrease in HER2 molecules on the cell membrane.
By non-mediated by the immune mechanism is meant not to cause any immune response in vivo.
As a means that does not cause down-regulation of ErbB-2 (HER2) and does not involve the immune mechanism, inhibition of the tyrosine kinase activity of ErbB-2 (HER2) and ErbB-2 (HER2) include themselves. Examples include a method of inhibiting dimer formation with a HER family protein by inhibiting ligand binding.
According to the method (D) of the present invention, the above-mentioned cancer can be efficiently prevented and treated.
[0011]
The method (E) of the present invention selectively inhibits ErbB-2 (HER2) to thereby block the involvement of the corresponding Adapter protein in ErbB-2 (HER2), thereby obtaining a multimer of the epidermal growth factor receptor family. This is a method of regressing cancer by blocking the information signal of the cancer.
The means for selectively inhibiting ErbB-2 (HER2) is as described in the preventive / therapeutic method (A) of the present invention, and particularly, administration of the compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof described below. And the like.
Corresponding Adapter proteins include Grb2, shc, phosphatidylinositol triphosphate kinase (p85) and the like.
The involvement of the corresponding Adapter protein in ErbB-2 (HER2) includes binding to a phosphorylated tyrosine site.
Thus, by selectively inhibiting ErbB-2 (HER2), the binding of the corresponding Adaptor protein to ErbB-2 (HER2) is prevented, and the information signal of the epidermal growth factor receptor family multimer is blocked. Will be shut off.
The blocking of the information signal of the epidermal growth factor receptor family multimer is as described in the above-mentioned prevention / treatment method (A) of the present invention.
According to the method (E) of the present invention, cancer can be efficiently regressed, and cancer can be effectively treated.
[0012]
The method (F) of the present invention inhibits ErbB-2 (HER2), thereby preventing the corresponding Adapter protein from participating in ErbB-3 (HER3), and inhibiting the information signal from the HER2-HER3 dimer. This is a method of suppressing occurrence.
The means for inhibiting ErbB-2 (HER2) is not particularly limited as long as it can inhibit ErbB-2 (HER2). For example, antibodies (polyclonal antibodies, monoclonal antibodies) against ErbB-2 (HER2), ErbB -2 (HER2) inhibitor, ErbB-2 (HER2) expression inhibitor, antisense oligonucleotide to ErbB-2 (HER2) gene, substance that inhibits promoter activity of ErbB-2 (HER2) gene, etc. Is good.
More preferably, the means for inhibiting ErbB-2 (HER2) includes:
(1) administering a HER2 tyrosine kinase inhibitor;
(2) administering an inhibitor of an extracellular site of ErbB-2 (HER2),
(3) Administering a HER2 tyrosine kinase inhibitor and an anti-HER2 antibody in combination.
As the HER2 tyrosine kinase inhibitor, for example, compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof described below is used.
Corresponding Adapter proteins include those described above.
Involvement of the corresponding Adapter proteins in ErbB-3 (HER3) includes phosphatidylinositol triphosphate kinase (p85), shc, Grb7, and the like.
As described above, by inhibiting ErbB-2 (HER2), the involvement of the corresponding Adapter protein in ErbB-3 (HER4) is prevented, and the generation of an information signal from the HER2-HER3 dimer is suppressed. .
Information signals from the HER2-HER3 dimer include cell proliferation signals, cell death resistance signals (survival signals), cell migration signals, and angiogenesis induction signals.
According to the method (F) of the present invention, since the generation of an information signal from the HER2-HER3 dimer can be suppressed efficiently, the above-mentioned cancer can be effectively prevented and treated.
[0013]
The method (G) of the present invention delays or prevents the transition to a hormone-independent cancer, which comprises administering a selective ErbB-2 (HER2) inhibitor to a patient having a hormone-dependent cancer. Is the way.
Hormone-dependent cancers include breast cancer, prostate cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, cervical cancer and the like.
As the selective ErbB-2 (HER2) inhibitor, for example, an antibody (polyclonal antibody, monoclonal antibody) specific to ErbB-2 (HER2), a selective inhibitor of ErbB-2 (HER2), ErbB-2 (HERB) HER2) expression inhibitors, antisense oligonucleotides against the ErbB-2 (HER2) gene, substances that inhibit the promoter activity of the ErbB-2 (HER2) gene, and the like are used. In particular, compound (I) described below or a salt thereof Or a prodrug thereof is preferred.
According to the method (G) of the present invention, the transition from a hormone-dependent cancer to a hormone-independent cancer can be delayed or prevented, so that the hormone-dependent cancer can be effectively prevented and treated. it can.
[0014]
The method (H) of the present invention comprises administering a selective ErbB-2 (HER2) inhibitor to a patient having a hormone-independent cancer, rendering the cancer cells hormone-dependent, and then administering another anticancer agent and / or A method for treating cancer, which comprises administering a hormonal therapeutic agent to the patient.
Examples of the hormone-independent cancer include those described above.
As the selective ErbB-2 (HER2) inhibitor, those similar to the method (G) of the present invention are used, and particularly preferred is the compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof described below.
As other anticancer agents, various anticancer agents other than the selective ErbB-2 (HER2) inhibitor are used. Specifically, the following anticancer agents (for example, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, or agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors) and the like are used.
As the hormone therapy agent, a hormone therapy agent described later or the like is used.
The dose of the anticancer agent is the same as the dose of compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof described below.
According to the method (H) of the present invention, once the cancer cells can be made hormone-dependent by the administration of the selective ErbB-2 (HER2) inhibitor, the other anticancer agent and / or hormonal therapeutic agent can be used thereafter. Can further effectively prevent and treat the hormone-independent cancer described above.
As a method for measuring a receptor belonging to the epidermal growth factor receptor family, for example, genetic diagnosis or diagnosis using an antibody is used.
Genetic diagnosis includes DNA diagnosis and mRNA diagnosis, and in each case, DNA or RNA encoding a receptor belonging to the epidermal growth factor receptor family described above can be used as a probe.
The probe may be any of genomic DNA, genomic DNA library, cDNA derived from various cells / tissues, DNA derived from cDNA library derived from various cells / tissues, RNA prepared from these, and synthetic DNA or synthetic RNA. . The vector used for the library may be any of bacteriophage, plasmid, cosmid, phagemid and the like. Alternatively, amplification can be directly performed by using Reverse RNA Transcriptase Polymerase Chain Reaction (hereinafter abbreviated as RT-PCR method) using a total RNA or mRNA fraction prepared from cells or tissues.
Specific examples of the probe for the receptor belonging to the epidermal growth factor receptor family include a DNA encoding HER2 (Nature, Vol. 319, pp. 230-234 (1986)) and a DNA encoding HER3 (pro Searings of the National Academy of Sciences of USA, 86, 9193-9197 (1989)),
DNA encoding HER4 (Procedures of the National Academy of Sciences of USA, Vol. 90, pp. 1746-1750 (1993)) and the like are used.
Probes of receptors belonging to the epidermal growth factor receptor family can detect abnormalities (genetic abnormalities) in the DNA or mRNA encoding the receptor expressed in cancer cells. Gene diagnosis such as deletion, amplification, recombination (gene fusion), damage, mutation or decreased expression or overexpression can be performed.
Genetic diagnosis can be performed, for example, by Southern hybridization, FISH (fluorescence in situ hybridization), Northern hybridization, PCR-SSCP method (Genomics), Vol. 5, pp. 874-879 (1989), known per se, for example. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United United States of America, Vol. 86, pp. 2766-2770 (DNA), Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. And a DNA array method.
Diagnosis using an antibody can be performed using an antibody against the epidermal growth factor receptor. The antibody may be any of a polyclonal antibody and a monoclonal antibody as long as it can recognize the epidermal growth factor receptor. Since antibodies can recognize amino acid sequences, protein modifications, three-dimensional structures, etc., for example, changes in the protein modification state of the growth factor receptor such as phosphorylation, acetylation, addition of sugar chains, or amino acid mutations, three-dimensional structures, etc. An antibody capable of recognizing a structural change not accompanied by protein modification of the growth factor receptor can also be used.
As the antibody, a known antibody (for example, trastuzumab which is an anti-HER2 antibody) can be used, or the antibody can be produced using the epidermal growth factor receptor as an antigen according to a known method for producing an antibody or antiserum. can do.
Diagnosis using an antibody can be performed by, for example, Western blotting, immunohistological staining, and ELISA known in the art.
[Preparation of monoclonal antibody]
(A) Preparation of monoclonal antibody-producing cells
The growth factor is administered to a mammal at a site capable of producing an antibody by administration, itself or together with a carrier or diluent. Complete Freund's adjuvant or incomplete Freund's adjuvant may be administered in order to enhance the antibody-producing ability upon administration. Administration is usually performed once every 2 to 6 weeks, for a total of about 2 to 10 times. Examples of mammals to be used include monkeys, rabbits, dogs, guinea pigs, mice, rats, sheep and goats, and mice and rats are preferably used.
When producing monoclonal antibody-producing cells, a warm-blooded animal immunized with the antigen, for example, an individual having an antibody titer was selected from a mouse, and the spleen or lymph node was collected 2 to 5 days after the final immunization. By fusing the contained antibody-producing cells with myeloma cells, a monoclonal antibody-producing hybridoma can be prepared. The antibody titer in the antiserum can be measured, for example, by reacting the labeled growth factor described below with the antiserum, and then measuring the activity of the labeling agent bound to the antibody. The fusion operation can be performed according to a known method, for example, the method of Kohler and Milstein [Nature, 256, 495 (1975)]. Examples of the fusion promoter include polyethylene glycol (PEG) and Sendai virus, but PEG is preferably used.
Examples of myeloma cells include NS-1, P3U1, SP2 / 0 and the like, and P3U1 is preferably used. The preferred ratio between the number of antibody-producing cells (spleen cells) and the number of myeloma cells used is about 1: 1 to 20: 1, and PEG (preferably PEG1000 to PEG6000) is added at a concentration of about 10 to 80%. Incubation at about 20 to 40 ° C., preferably about 30 to 37 ° C. for about 1 to 10 minutes allows efficient cell fusion.
Various methods can be used to screen for monoclonal antibody-producing hybridomas. For example, a hybridoma culture supernatant is added to a solid phase (eg, a microplate) having growth factors adsorbed directly or together with a carrier, and then radioactive substances or A method for detecting a monoclonal antibody bound to a solid phase by adding an anti-immunoglobulin antibody labeled with an enzyme or the like (an anti-mouse immunoglobulin antibody is used when cells used for cell fusion are mice) or protein A; A method in which a hybridoma culture supernatant is added to a solid phase to which globulin antibodies or protein A is adsorbed, a growth factor labeled with a radioactive substance, an enzyme, or the like is added, and a monoclonal antibody bound to the solid phase is detected.
The selection of the monoclonal antibody can be carried out according to a method known per se or a method analogous thereto. Usually, it can be carried out in a medium for animal cells to which HAT (hypoxanthine, aminopterin, thymidine) is added. As a selection and breeding medium, any medium can be used as long as a hybridoma can grow. For example, an RPMI 1640 medium containing 1 to 20%, preferably 10 to 20% fetal bovine serum, a GIT medium (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) containing 1 to 10% fetal bovine serum, or a serum-free medium for hybridoma culture (SFM-101, Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) or the like can be used. The culturing temperature is usually 20 to 40 ° C, preferably about 37 ° C. The culture time is usually 5 days to 3 weeks, preferably 1 week to 2 weeks. The culture can be usually performed under 5% carbon dioxide gas. The antibody titer of the hybridoma culture supernatant can be measured in the same manner as the measurement of the antibody titer in the antiserum described above.
(B) Purification of monoclonal antibodies
Monoclonal antibodies can be separated and purified by immunoglobulin separation and purification methods [eg, salting out, alcohol precipitation, isoelectric precipitation, electrophoresis, ion exchangers (eg, DEAE) adsorption / desorption method, ultracentrifugation method, gel filtration method, specific purification method in which an antibody alone is collected using an antigen-binding solid phase or an active adsorbent such as protein A or protein G, and the bond is dissociated to obtain the antibody. Can be performed according to
(Preparation of polyclonal antibody)
The polyclonal antibody of the present invention can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. For example, a complex of an immunizing antigen (growth factor) and a carrier protein is formed, a mammal is immunized in the same manner as in the above-described method for producing a monoclonal antibody, and an antibody-containing substance for a growth factor is collected from the immunized animal. It can be produced by separating and purifying the antibody.
Regarding a complex of an immunizing antigen and a carrier protein used to immunize a mammal, the type of the carrier protein and the mixing ratio of the carrier and the hapten should be such that the antibody can be efficiently produced against the hapten immunized by crosslinking the carrier. Any kind may be cross-linked at any ratio. For example, bovine serum albumin, bovine thyroglobulin, keyhole limpet hemocyanin, etc. may be used in a weight ratio of about 0.1 to 20 with respect to 1 hapten. Preferably, a method of coupling at a ratio of about 1 to 5 is used.
Various coupling agents can be used for coupling the hapten and the carrier, and glutaraldehyde, carbodiimide, a maleimide active ester, an active ester reagent containing a thiol group or a dithioviridyl group, or the like is used.
The condensation product is administered to a warm-blooded animal itself or together with a carrier or diluent at a site where antibody production is possible. Complete Freund's adjuvant or incomplete Freund's adjuvant may be administered in order to enhance the antibody-producing ability upon administration. The administration can usually be performed once every about 2 to 6 weeks, for a total of about 3 to 10 times. The polyclonal antibody can be collected from the blood, ascites, etc., preferably from the blood of the mammal immunized by the above method.
The measurement of the polyclonal antibody titer in the antiserum can be performed in the same manner as the measurement of the antibody titer in the serum described above. The separation and purification of the polyclonal antibody can be performed according to the same immunoglobulin separation and purification method as the above-mentioned separation and purification of the monoclonal antibody.
Since the antibody can specifically recognize the growth factor, the growth factor in the test solution can be quantified by a sandwich immunoassay or the like. For example,
(I) reacting the antibody with the test solution and the labeled growth factor competitively, and measuring the ratio of the labeled growth factor bound to the antibody; or
(Ii) A method for quantifying a growth factor by reacting a test solution with an antibody insolubilized on a carrier and a labeled antibody simultaneously or continuously, and then measuring the activity of a labeling agent on the insolubilized carrier. I do.
In the above (ii), it is preferable that one antibody is an antibody that recognizes the N-terminal of the growth factor and the other antibody is an antibody that reacts with the C-terminal of the growth factor.
In addition to measuring a growth factor using a monoclonal antibody against the growth factor (hereinafter sometimes referred to as a monoclonal antibody), detection by tissue staining or the like can also be performed. For these purposes, the antibody molecule itself may be used, and the F (ab ')2, Fab ′ or Fab fraction may be used. The measurement method using an antibody against a growth factor is not particularly limited, and the amount of an antibody, an antigen, or an antibody-antigen complex corresponding to the amount of an antigen (for example, the protein content of a growth factor) in a test solution is determined. Any measurement method may be used as long as it is detected by chemical or physical means and calculated from a standard curve prepared using a standard solution containing a known amount of antigen. For example, nephelometry, competition method, immunometric method and sandwich method are preferably used, but it is particularly preferable to use the sandwich method described later in terms of sensitivity and specificity.
As a labeling agent used in a measuring method using a labeling substance, for example, a radioisotope, an enzyme, a fluorescent substance, a luminescent substance and the like are used. As the radioisotope, for example, [125I], [131I], [3H], [14C] is used. As the above-mentioned enzyme, a stable enzyme having a large specific activity is preferable. For example, β-galactosidase, β-glucosidase, alkaline phosphatase, peroxidase, malate dehydrogenase and the like are used. As the fluorescent substance, for example, fluorescamine, fluorescein isothiocyanate and the like are used. As the luminescent substance, for example, luminol, a luminol derivative, luciferin, lucigenin and the like are used. Further, a biotin-avidin system can be used for binding the antibody or antigen to the labeling agent.
For the insolubilization of the antigen or antibody, physical adsorption may be used, or a method using a chemical bond usually used for insolubilizing and immobilizing proteins or enzymes may be used. As the carrier, for example, insoluble polysaccharides such as agarose, dextran, and cellulose, synthetic resins such as polystyrene, polyacrylamide, and silicon, and glass are used.
In the sandwich method, a test solution is reacted with an insolubilized monoclonal antibody (primary reaction), and further reacted with a labeled monoclonal antibody (secondary reaction), and then the activity of the labeling agent on the insolubilized carrier is measured. Thus, the amount of the growth factor protein in the test solution can be determined. The primary reaction and the secondary reaction may be performed in the reverse order, may be performed simultaneously, or may be performed at staggered times. The labeling agent and the method of insolubilization can be based on those described above.
In addition, in the immunoassay by the sandwich method, the antibody used for the solid phase antibody or the labeling antibody is not necessarily one kind, and a mixture of two or more kinds of antibodies is used for the purpose of improving measurement sensitivity and the like. You may.
In the method of measuring growth factors by the sandwich method, monoclonal antibodies used in the primary reaction and the secondary reaction preferably have different growth factor binding sites. That is, the antibody used in the primary reaction and the secondary reaction is preferably, for example, when the antibody used in the secondary reaction recognizes the C-terminal of the growth factor, the antibody used in the primary reaction is preferably the C-terminal. For example, an antibody recognizing an N-terminal portion is used.
The monoclonal antibody can be used in a measurement system other than the sandwich method, for example, a competitive method, an immunometric method, or a nephrometry. In the competition method, after the antigen in the test solution and the labeled antigen are allowed to react competitively with the antibody, the unreacted labeled antigen, (F) and the labeled antigen (B) bound to the antibody are separated. (B / F separation), the amount of any of B and F is measured, and the amount of antigen in the test solution is quantified. In this reaction method, a soluble antibody is used as the antibody, a B / F separation is performed using polyethylene glycol, a liquid phase method using a second antibody against the above antibody, or a solid-phased antibody is used as the first antibody. A solid-phase method using a soluble antibody as the first antibody and using a solid-phased antibody as the second antibody is used.
In the immunometric method, the antigen in the test solution and the immobilized antigen are subjected to a competitive reaction with a fixed amount of the labeled antibody, and then the solid phase and the liquid phase are separated. And an excess amount of the labeled antibody, and then immobilized antigen is added to bind unreacted labeled antibody to the solid phase, and then the solid phase and the liquid phase are separated. Next, the amount of label in any phase is measured to determine the amount of antigen in the test solution.
In nephelometry, the amount of insoluble precipitate generated as a result of an antigen-antibody reaction in a gel or in a solution is measured. Even when the amount of antigen in the test solution is small and only a small amount of sediment is obtained, laser nephrometry utilizing laser scattering is preferably used.
In applying these individual immunological measurement methods to the measurement method of the present invention, no special conditions, operations, and the like need to be set. The measurement system for epidermal growth factor may be constructed by adding ordinary technical considerations of those skilled in the art to ordinary conditions and operation methods in each method. For details of these general technical means, it is possible to refer to reviews, books, and the like [for example, "Radio Immunoassay" edited by Hiroshi Irie (published in Kodansha, 1974), "Radio Immunoassay" edited by Hiroshi Irie. (Kodansha, published in 1979), "Enzyme Immunoassay" edited by Eiji Ishikawa et al. (Medical Publishing, published in 1978), "Enzyme Immunoassay" edited by Eiji Ishikawa et al. (2nd edition) (Medical Publishing, Showa 57) Ed., Eiji Ishikawa et al., “Enzyme Immunoassay” (3rd edition) (Medical Publishing, published in 1987), “Methods in Enzymology”, Vol. 70 (Immunochemical Techniques (Part A)), ibid. Vol. # 73 (Immunochemical @ Techniques (Part @ B)), ibid., Vol. $ 74 (Immunochemical @ Techniques (Part @ C)), ibid., Vol. 84 (Immunochemical Techniques (Part D: Selected Immunoassays)), ibid. No. 92 (Immunochemical Technologies) (Part E: Monoclonal Antibodies and General Immunoassay Methods), ibid. Vol. No. 121 (Immunochemical Techniques (Part I: Hybridoma Technology and Monoclonal Antibodies)) (see Academic Press).
As described above, epithelial growth factor can be quantified with high sensitivity by using an antibody.
[0015]
HER2 tyrosine kinase inhibitors include those of the formula
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[Wherein, R represents an aromatic heterocyclic group which may be substituted, X represents an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized, -C (= O)-or -CH (OH)-, Is CH or N; p is an integer of 0 to 10; q is an integer of 1 to 5;
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The ring A may be further substituted with an aromatic azole group in which the group represented by may be substituted. Or a salt thereof, a prodrug thereof, or the like.
[0016]
In the above formula (I), the heterocyclic group in the optionally substituted aromatic heterocyclic group represented by R includes (1) a ring-constituting atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom. A 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms, and (2) (i) a ring-constituting atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom other than a carbon atom A 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 atoms, and (ii) a 5- or 6-membered aromatic containing 1 or 2 and a nitrogen atom other than a carbon atom as a ring-constituting atom. Aromatic or non-aromatic heterocyclic ring, benzene ring or aromatic condensed heterocyclic group formed by condensing with a 5-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing one sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, etc. Is mentioned.
Specific examples of such an aromatic heterocyclic group include, for example, pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (Eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl) 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), isoxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), oxazolyl (eg, 2-oxazolyl) , 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), oxadiazolyl (examples) 1,2,4-oxadiazolyl such as 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl), thiadiazolyl (eg, 1,2,3- Thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl), triazolyl (e.g., 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-5-yl and like 1,2) 1,2,3-triazolyl such as 2,4-triazolyl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl ), Tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl, tetrazol-5-yl), benzimidazolyl (eg, benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl), indolyl Indole-1-yl, indol-3-yl), indazolyl (eg, 1H-indazol-1-yl, 1H-indazol-3-yl), pyrrolopyrazinyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazinyl) , Pyrrolopyridyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridyl), imidazopyridyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyridyl, 1H-imidazo [4,5-c] pyridyl), imidazopi Radinyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyrazinyl), pyrrolopyridazinyl (eg, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl), pyrazolpyridyl (eg, pyrazolo [1,5-a] pyridyl) ), Imidazopyridyl (eg, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl), imidazopyridazinyl (eg, imidazo [1,2-b] pyridyl) Ridazinyl), imidazopyrimidinyl (eg, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl), furyl, thienyl, benzofuranyl, benzothienyl (eg, benzo [b] thienyl), benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, etc. Preferable examples thereof include, for example, 5-membered monocyclic aromatic azole groups such as oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl, and benzene such as benzoxazolyl and benzothiazolyl. Examples include an aromatic condensed azole group condensed with a ring and a 6-membered monocyclic aromatic heterocycle such as pyridyl and pyrimidyl. More preferred examples of the aromatic heterocycle include a 5-membered monocyclic aromatic azole group such as an oxazolyl group and a thiazolyl group.
[0017]
An aromatic heterocyclic group represented by R and a formula
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The aromatic azole group represented by (1) is a 5-membered member which may contain 1 to 4 nitrogen atoms other than carbon atoms as ring constituent atoms, and may contain one oxygen atom or one sulfur atom. And (2) (i) containing 1 to 4 nitrogen atoms other than carbon atoms as a ring-constituting atom, containing 1 oxygen atom or 1 sulfur atom. A 5-membered aromatic monocyclic heterocyclic ring, and (ii) a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing one or two nitrogen atoms other than carbon atoms as ring-constituting atoms, benzene As a ring or a ring-constituting atom, an aromatic condensed heterocyclic group formed by condensing a 5-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing one sulfur atom in addition to a carbon atom, and the like can be mentioned.
Examples of such an aromatic azole group include pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazole-). 1-yl, 1,2,3-triazol-1-yl), tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl), benzimidazolyl (benzimidazol-1-yl), indolyl (eg, indol-1-yl), Indazolyl (eg, 1H-indazol-1-yl), pyrrolopyrazinyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-1-yl), pyrrolopyridyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine- 1-yl, imidazopyridyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-1-yl), imidazopyrazinyl (eg, 1H-imida And an aromatic heterocyclic group such as [4,5-b] pyrazin-1-yl). These groups are connected to-(CH2) m- via a nitrogen atom contained as one of the ring-constituting atoms. Suitable examples of the aromatic azole group include an imidazolyl group and a triazolyl group.
[0018]
An aromatic heterocyclic group represented by R and a formula
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The aromatic azole group represented by may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions. Examples of the substituent include an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, an aliphatic hydrocarbon group substituted with an aromatic hydrocarbon group, and an aliphatic hydrocarbon group substituted with an alicyclic hydrocarbon group. Aliphatic hydrocarbons, aromatic heterocyclic groups, non-aromatic heterocyclic groups, aliphatic hydrocarbon groups substituted with aromatic heterocyclic groups, halogen atoms, nitro groups, cyano groups, optionally substituted amino Groups, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, and an optionally esterified or amidated carboxyl group. Aliphatic hydrocarbon group as substituent, alicyclic hydrocarbon group, aromatic hydrocarbon group, aliphatic hydrocarbon group substituted with aromatic hydrocarbon group, aliphatic substituted with alicyclic hydrocarbon group The hydrocarbon, aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, and aliphatic hydrocarbon group substituted with an aromatic heterocyclic group may be further substituted.
Ring A is X and (CH2) In addition to p, it may have 1 to 4 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions. Examples of the substituent include those exemplified as the substituent which the substituent on the aromatic heterocyclic group represented by R may have, for example, an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, and an aromatic hydrocarbon group. Hydrocarbon group, aliphatic hydrocarbon group substituted with aromatic hydrocarbon group, aliphatic hydrocarbon substituted with alicyclic hydrocarbon group, aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group Aliphatic group substituted with a ring group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted hydroxyl group, And a carboxyl group which may be esterified or amidated. Aliphatic hydrocarbon group as substituent, alicyclic hydrocarbon group, aromatic hydrocarbon group, aliphatic hydrocarbon group substituted with aromatic hydrocarbon group, aliphatic substituted with alicyclic hydrocarbon group The hydrocarbon, aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, and aliphatic hydrocarbon group substituted with an aromatic heterocyclic group may be further substituted.
[0019]
Examples of the aliphatic hydrocarbon group include a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms, such as an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
Preferable examples of the alkyl group include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl. , Isohexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, and the like. And 6 alkyl groups.
Preferable examples of the alkenyl group include alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms such as vinyl (ethenyl), allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, -Butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl , 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl and the like, and more preferable examples include alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms.
Preferred examples of the alkynyl group include alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, -Pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like, and more preferable examples include an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms.
[0020]
Examples of the alicyclic hydrocarbon group include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group having 3 to 12 carbon atoms, such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkadienyl group, and a partially unsaturated condensed bicyclic group. And a hydrocarbon group.
Preferable examples of the cycloalkyl group include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, for example, a cycloalkyl group having 6 to 10 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. 2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [ 4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl and the like.
Preferable examples of the cycloalkenyl group include a cycloalkenyl group having 5 to 10 carbon atoms, for example, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1 -Yl and the like.
Preferable examples of the cycloalkadienyl group include a cycloalkadienyl group having 5 to 10 carbon atoms, for example, 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5 -Cyclohexadien-1-yl and the like.
Preferred examples of the partially unsaturated fused bicyclic hydrocarbon group include an indanyl group, a partially saturated naphthyl group (eg, a dihydronaphthyl group such as 3,4-dihydro-2-naphthyl, 1,2,3,4- And a benzene ring such as tetrahydronaphthyl such as tetrahydronaphthyl) and a group having 9 to 12 carbon atoms formed by condensation of an alicyclic hydrocarbon.
[0021]
Examples of the aromatic hydrocarbon group include a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, and preferred examples thereof include an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, Examples include 9-fluorenone-2-yl and the like, and among them, monocyclic or condensed bicyclic aromatic hydrocarbon groups such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl are preferable.
Examples of the aliphatic hydrocarbon group substituted with an aromatic hydrocarbon group include aliphatic hydrocarbons substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2) aromatic hydrocarbon groups having 7 to 20 carbon atoms. Groups. Preferable examples of such an aliphatic hydrocarbon group substituted with an aromatic hydrocarbon group include, for example, 1 to 3 carbon atoms.6-14C substituted with an aryl group1-6An alkyl group (e.g., C-substituted with 1 to 3 phenyl groups such as benzyl, 2-phenylethyl, 1,2-diphenylethyl, 2,2-diphenylethyl, etc.)1-6C substituted with an alkyl group or 1 to 3 naphthyl groups1-6Alkyl group, 9-fluorenyl-C1-6Alkyl), 1-3 C6-14C substituted with an aryl group2-6Alkenyl groups (for example, (E) -2-phenylethenyl, (Z) -2-phenylethenyl, 2,2-diphenylethenyl, 2- (2-naphthyl) ethenyl, 4-phenyl-1,3- C substituted with 1 to 3 phenyl groups such as butadienyl2-6Alkenyl group, C substituted with 1 to 3 naphthyl groups2-6Alkenyl, 9-fluorenylidenealkyl group) and the like.
Examples of the aliphatic hydrocarbon group substituted with an alicyclic hydrocarbon group include the above aliphatic hydrocarbon group substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2) the alicyclic hydrocarbon groups. Can be Preferred examples of such an aliphatic hydrocarbon group substituted with an alicyclic hydrocarbon include, for example, cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentenylmethyl, 3-cyclopentenyl 1 to 3 carbon atoms such as methyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, 3-cyclohexenylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylmethyl, cycloheptylethyl, etc.3-10C substituted with a cycloalkyl group1-6Alkyl group, 1-3 C3-10C substituted with a cycloalkyl group2-6Alkenyl group, 1-3 C5-10C substituted with a cycloalkenyl group1-6Alkyl group, 1-3 C5-10C substituted with a cycloalkenyl group2-6An alkenyl group and the like can be mentioned.
[0022]
Preferred examples of the aromatic heterocyclic group include, for example, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3 1,4-oxadiazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl , Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc., a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur other than carbon as ring-constituting atoms Benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, in Ryl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, Quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiadinil, phenazinyl, phenoxathynyl, thianthro nyl, phenatronidinyl, phenatronidinyl, phenatropinyl 1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imida [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl (I) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in addition to carbon as the ring-constituting atoms; and (ii) a ring-constituting atom. 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocycle containing one or two and a nitrogen atom other than a carbon atom, a benzene ring or a 5-membered aromatic containing one sulfur atom other than a carbon atom as a ring-constituting atom Alternatively, an aromatic condensed heterocyclic group formed by condensing with a non-aromatic heterocyclic ring and the like can be mentioned.
[0023]
Preferred examples of the non-aromatic heterocyclic group include, for example, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, etc. Examples thereof include a 3- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group containing one or two atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
[0024]
Examples of the aliphatic hydrocarbon group substituted with an aromatic heterocyclic group include aliphatic hydrocarbons having 1 to 6 carbon atoms and substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2) aromatic heterocyclic groups. Groups (eg, C1-6Alkyl group, C2-6Alkenyl group). Preferred examples of the aliphatic hydrocarbon group substituted with an aromatic heterocyclic group include, for example, 1 to 3 carbon atoms substituted with a furyl group, a thienyl group, an imidazolyl group or a pyridyl group.1-6C substituted with an alkyl group (eg, (2-furyl) methyl, thienylmethyl, 2- (1-imidazolyl) ethyl, etc.), 1 to 3 furyl, thienyl, imidazolyl or pyridyl groups2-6Alkenyl groups (eg, 2- (2-furyl) ethenyl, 2-thienylethenyl and the like) and the like.
Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and fluorine and chlorine are particularly preferable.
[0025]
Examples of the amino group which may be substituted include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 5 to 10 carbon atoms, An amino group which may be mono- or di-substituted by an acyl group having 1 to 10 carbon atoms or an aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms (eg, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, dibutylamino , Diallylamino, cyclohexylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, phenylamino, N-methyl-N-phenylamino and the like; 4- to 6-membered cyclic amino group (for example, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, Morpholino, 1-piperazinyl and the like).
Here, the 4- to 6-membered cyclic amino group is represented by (1) C1-6Alkyl group, (2) halogen, C1-6C optionally substituted with an alkoxy group or trifluoromethyl6-14Aryl group (eg, phenyl, naphthyl, etc.), (3) 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1-2 nitrogen atoms in addition to carbon as a ring-constituting atom (eg, 2-pyridyl, pyrimidinyl) or (4) It may be further substituted by a 6-membered cyclic amino group (eg, piperidino, 1-piperazinyl, etc.).
[0026]
Examples of the acyl group in the optionally substituted acyl group include an acyl group having 1 to 13 carbon atoms, specifically formyl, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, An alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 5 to 10 carbon atoms, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl, etc.) or an aromatic heterocyclic ring (eg, pyridyl) and carbonyl Group attached, for example C2-7Alkanoyl group (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, etc.), C3-10A cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl, etc.), C3-7Alkenoyl group (eg, crotonoyl, etc.), C5-10Examples thereof include a cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), a benzoyl group, and a nicotinoyl group.
Examples of the substituent in the optionally substituted acyl group include an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a halogen (eg, chlorine, fluorine, bromine, etc.), a nitro group, and a hydroxyl group. And an amino group. The number of substituents is, for example, 1 to 3.
Examples of the optionally substituted hydroxyl group include a hydroxyl group, an alkoxy group, a cycloalkyloxy group, an alkenyloxy group, a cycloalkenyloxy group, an aralkyloxy group, an aryloxy group, and an acyloxy group.
[0027]
Preferable examples of the alkoxy group include an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec. -Butoxy, tert. -Butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy and the like.
Preferable examples of the cycloalkyloxy group include a cycloalkyloxy group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
Preferable examples of the alkenyloxy group include an alkenyloxy group having 2 to 10 carbon atoms, for example, allyloxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy and the like.
Preferable examples of the cycloalkenyloxy group include a cycloalkenyloxy group having 5 to 10 carbon atoms, for example, 2-cyclopentenyloxy, 2-cyclohexenyloxy and the like.
Preferred examples of the aralkyloxy group include aralkyloxy groups having 7 to 20 carbon atoms, such as C6-14Aryl-C1-6An alkoxy group, specifically phenyl-C1-6Alkoxy group (eg, benzyloxy, phenethyloxy, etc.), naphthyl-C1-6And an alkoxy group.
Preferable examples of the aryloxy group include an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, 6 to 14 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group or an amino group. Aryloxy group, for example, phenoxy, 4-chlorophenoxy and the like.
Preferable examples of the acyloxy group include an acyloxy group having 2 to 15 carbon atoms, for example, an alkanoyloxy group having 2 to 7 carbon atoms (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.), C6-14Aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy, naphthoyloxy, etc.) and the like.
Examples of the thiol group which may be substituted include a mercapto group, an alkylthio group, a cycloalkylthio group, an alkenylthio group, an aralkylthio group, an arylthio group, a heteroarylthio group, a heteroarylalkylthio group, an acylthio group, and the like.
Preferred examples of the alkylthio group include alkylthio groups having 1 to 10 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, and neopentylthio. , Hexylthio, heptylthio, nonylthio and the like.
[0028]
Preferable examples of the cycloalkylthio group include a cycloalkylthio group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio and the like.
Preferable examples of the alkenylthio group include an alkenylthio group having 2 to 10 carbon atoms, such as allylthio, crotylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio and the like.
Preferred examples of the aralkylthio group include aralkylthio groups having 7 to 20 carbon atoms, such as C6-14An arylthio group, specifically phenyl-C1-6Alkylthio (eg, benzylthio, phenethylthio, etc.), naphthyl-C1-6And an alkylthio group.
Preferred examples of the arylthio group include an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a halogen, a nitro group, a 6 to 14 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group or an amino group. Arylthio groups such as phenylthio, naphthylthio, 4-chlorophenylthio and the like.
Examples of the heteroarylthio group include a mercapto group substituted by the above-described aromatic heterocyclic group, among which pyridylthio (eg, 2-pyridylthio, 3-pyridylthio, etc.), imidazolylthio (2-imidazolylthio, etc.) And triazoylthio (1,2,4-triazol-5-ylthio and the like) and the like.
Examples of the heteroarylalkylthio group include the above-described alkylthio groups substituted with the above-described aromatic heterocyclic groups. Preferred examples of the heteroarylthio group include pyridyl-C1-6Examples thereof include an alkylthio group (eg, 2-pyridylmethylthio, 3-pyridylmethylthio, etc.).
Preferred examples of the acylthio group include an acylthio group having 2 to 15 carbon atoms, such as an alkanoylthio group having 2 to 7 carbon atoms (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, etc.), C6-14Aryl-carbonylthio (eg, benzoylthio, naphthoylthio, etc.) and the like.
Examples of the carboxyl group which may be esterified or amidated include a carboxyl group, an esterified carboxyl group and an amidated carboxyl group.
Examples of the esterified carboxyl group include an alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, and a heteroarylalkyloxycarbonyl group.
Preferable examples of the alkoxycarbonyl group include an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl and the like.
Preferred examples of the aralkyloxycarbonyl group include an aralkyloxycarbonyl group having 8 to 21 carbon atoms, for example, phenyl-C2-7Alkoxycarbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, etc.), naphthyl-C2-7Alkoxycarbonyl and the like.
Preferred examples of the aryloxycarbonyl group include an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a halogen atom having 7 to 7 carbon atoms which may be substituted with a nitro group, a hydroxyl group or an amino group. 15 aryloxycarbonyl groups, for example, phenoxycarbonyl, p-tolyloxycarbonyl and the like.
[0029]
Examples of the heteroarylalkyloxycarbonyl include the above-mentioned alkoxycarbonyl group substituted by the above-mentioned aromatic heterocyclic group. Preferred examples of the heteroarylalkyloxycarbonyl group include pyridyl-C2-7And alkoxycarbonyl groups (eg, 2-pyridylmethoxycarbonyl, 3-pyridylmethoxycarbonyl, etc.).
The amidated carboxyl group includes a compound represented by the formula: -CON (R1) (R2)
[Wherein, R1And R2Represents the same or different and represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted, or a heterocyclic group which may be substituted]]. R1Or R2The hydrocarbon group in the optionally substituted hydrocarbon group represented by R is an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, or an aromatic hydrocarbon exemplified as a substituent on the aromatic heterocyclic group represented by R. And a hydrogen group. Also, R1Or R2Examples of the heterocyclic group in the optionally substituted heterocyclic group represented by R include the aromatic heterocyclic groups exemplified as substituents on the aromatic heterocyclic ring represented by R. R1Or R2The substituent on the hydrocarbon group or heterocyclic group in the above is selected from a halogen atom (eg, chlorine, fluorine, bromine, iodine, etc.), an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and the like. 1 to 3 substituents.
[0030]
In the general formula (I), an aromatic heterocyclic group represented by R;
Embedded image
And the substituent on the aromatic azole group or the ring A represented by alicyclic hydrocarbon group, aromatic hydrocarbon group, aliphatic hydrocarbon group substituted with aromatic hydrocarbon group, aromatic heterocyclic group, When the compound is an aromatic heterocyclic group or an aliphatic hydrocarbon group substituted with an aromatic heterocyclic group, the alicyclic hydrocarbon group, the aromatic hydrocarbon group, or the aliphatic substituted with the aromatic hydrocarbon group. The aromatic hydrocarbon group in the aromatic hydrocarbon group, the aromatic heterocyclic group, the non-aromatic hydrocarbon group, or the aromatic heterocyclic group in the aliphatic hydrocarbon group substituted with the aromatic heterocyclic group is further respectively It may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions, and examples of such a substituent include an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, 3 carbon atoms 10 cycloalkyl groups, C 5-10 cycloalkenyl groups, C 6-14 aryl groups (eg, phenyl, naphthyl, etc.), aromatic heterocyclic groups (eg, thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl) , Tetrazolyl, etc.), non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl, morpholinyl, piperidyl, pyrrolidyl, piperazinyl, etc.), aralkyl groups having 7 to 20 carbon atoms (eg, phenyl-C)1-6Alkyl group, naphthyl-C1-6Alkyl group), amino group, N-mono (C1-6) Alkylamino group, N, N-di (C1-6) Alkylamino group, acylamino group having 2 to 7 carbon atoms (eg, acetylamino, propionylamino, etc.2-7Alkanoylamino group, benzoylamino group, etc.), amidino group, C2-7 acyl group (eg, C2-7 alkanoyl group, benzoyl group, etc.), carbamoyl group, N-mono (C1-6) Alkylcarbamoyl group, N, N-di (C1-6) Alkylcarbamoyl, sulfamoyl, N-mono (C1-6) Alkylsulfamoyl group, N, N-di (C1-6) Alkylsulfamoyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aralkyloxycarbonyl group having 8 to 21 carbon atoms (eg, phenyl-C2-7Alkoxycarbonyl, naphthyl-C2-7Alkoxycarbonyl), a hydroxy group, an optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyloxy group having 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyloxy group having 3 to 10 carbon atoms, Cycloalkenyloxy group, aralkyloxy group having 7 to 20 carbon atoms (eg, phenyl-C1-6Alkoxy group, naphthyl-C1-6C6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthyloxy, etc.), mercapto group, C1-6 alkylthio group, C3-10 cycloalkylthio group, C7-7 20 aralkylthio groups (eg, phenyl-C1-6Alkyl group, naphthyl-C1-6Alkylthio group, etc.), arylthio group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenylthio, naphthylthio group, etc.), sulfo group, cyano group, azide group, nitro group, nitroso group, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) Etc.).
[0031]
Examples of the substituent in the optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and the optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like). ), A hydroxyl group, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
Examples of the substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include trifluoromethoxy, difluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1-difluoroethoxy and the like.
Examples of the substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include trifluoromethyl, difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, trichloromethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl, , 2-dimethoxyethyl and the like.
[0032]
In the general formula (I), an aromatic heterocyclic group represented by R;
Embedded image
And the substituent on the aromatic azole group or the ring A is an aliphatic hydrocarbon group, an aliphatic hydrocarbon group substituted with an aromatic hydrocarbon group, or an aliphatic hydrocarbon substituted with an aromatic heterocyclic group. When it is a group, the aliphatic hydrocarbon group, an aliphatic hydrocarbon group in an aliphatic hydrocarbon group substituted with an aromatic hydrocarbon group, or an aliphatic hydrocarbon group substituted with an aromatic heterocyclic group The aliphatic hydrocarbon group therein may further have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions, and examples of such substituents include non-aromatic heterocyclic groups. Ring group (eg, tetrahydrofuryl, morpholinyl, piperidyl, pyrrolidyl, piperazinyl, etc.), amino group, N-mono (C1-6) Alkylamino group, N, N-di (C1-6) Alkylamino group, acylamino group having 2 to 7 carbon atoms (eg, C2-8 alkanoylamino group such as acetylamino, propionylamino, benzoylamino group, etc.), amidino group, acyl group having 2 to 7 carbon atoms (eg, An alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, a benzoyl group, etc.), a carbamoyl group, an N-mono (C1-6) Alkylcarbamoyl group, N, N-di (C1-6) Alkylcarbamoyl, sulfamoyl, N-mono (C1-6) Alkylsulfamoyl group, N, N-di (C1-6) Alkylsulfamoyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, aralkyloxycarbonyl group having 8 to 21 carbon atoms (eg, phenyl-C2-7Alkoxycarbonyl group, naphthyl-C2-7Alkoxycarbonyl group, etc.), a hydroxy group, an optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyloxy group having 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyloxy group having 3 to 10 carbon atoms, 5 to 10 carbon atoms And an aralkyloxy group having 7 to 20 carbon atoms (eg, phenyl-C1-6Alkoxy group, naphthyl-C1-6C6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthyloxy, etc.), mercapto group, C1-6 alkylthio group, C3-10 cycloalkylthio group, C7-7 20 aralkylthio groups (eg, phenyl-C1-6Alkyl group, naphthyl-C1-6Alkylthio group, etc.), arylthio group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenylthio, naphthylthio group, etc.), sulfo group, cyano group, azide group, nitro group, nitroso group, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) Etc.).
[0033]
Examples of the substituent in the optionally substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a hydroxyl group, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. There may be mentioned 1 to 3 substituents selected.
Examples of the substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include trifluoromethoxy, difluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1-difluoroethoxy and the like.
[0034]
R represents (i) a hydroxyl group or an alkoxy group (eg, C1-6Alkoxy group), arylalkoxy group (eg, phenyl-C1-6Alkoxy group), alkyl group (eg, C1-6An alkyl group), an aryl group (eg, a phenyl group, a naphthyl group) which may be substituted with one or two substituents selected from a cyano group, a halogen atom and a tetrazolyl group, (ii) an alkyl group (eg, C1-10Alkyl group), (iii) hydroxyalkyl group (eg, hydroxy-C1-10Alkyl group), (iv) alkoxycarbonylalkyl group (eg, C2-7Alkoxycarbonyl-C1-10An alkyl group), (v) an alkyl group substituted with one or two aryl groups (eg, C 1 -C 2 substituted with one or two phenyl groups)1-6An alkyl group), (vi) an alkenyl group substituted by one or two aryl groups (eg, a C.sub.1 group substituted by one or two phenyl groups)2-6Alkenyl group), (vii) cycloalkyl group (eg, C3-10A cycloalkyl group), (viii) a partially saturated naphthyl group (eg, dihydronaphthyl group), (ix) a hydroxy group, an alkoxy group, an arylalkoxy group, an alkyl group, a cyano group, an allyl group, and a halogen atom. Oxazolyl optionally substituted by one or two substituents selected from a thienyl group or furyl group optionally substituted by two substituents, (x) benzofuranyl group and (xi) benzothienyl group Group, a benzoxazolyl group or a thiazolyl group is preferred, and an arylalkenyl group (eg, phenyl-C2-6An oxazolyl group and an arylalkoxy-aryl group (eg, phenyl-C)1-6An oxazolyl group substituted with an (alkoxy-phenyl group) is more preferred.
[0035]
formula
Embedded image
Examples of the aromatic azole group represented by (i) include an alkyl group (eg, C1-10Alkyl group), (ii) aryl group (eg, phenyl group), (iii) hydroxyalkyl group (eg, hydroxy-C1-10Alkyl group), (iv) carboxyl group, (v) alkoxycarbonyl group (eg, C2-7An alkoxycarbonyl group) and (vi) a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group or a benzimidazolyl group, each of which may be substituted with one or two substituents selected from carbamoyl groups. Imidazolyl and triazolyl groups are more preferred.
The ring A forms an optionally substituted benzene ring or an optionally substituted pyridine ring depending on the type of Y (CH or N), and preferred examples include an optionally substituted benzene ring. More preferably, one or two C1-6A benzene ring or a pyridine ring which may be substituted with an alkoxy group is exemplified.
[0036]
formula
Embedded image
Preferred examples of the group represented by the formula:
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The most preferable example is a 1,3-phenylene group or a 1,4-phenylene group.
X represents an oxygen atom (O), a sulfur atom which may be oxidized [S (O) k (k represents an integer of 0 to 2)], -C (= O)-or -CH (OH)- Preferred examples include an oxygen atom.
p represents an integer of 0 to 10, and a preferable example is an integer of 0 to 6, and a more preferable example is an integer of 3 to 5.
q shows the integer of 1-5, and 1 is mentioned as a suitable example.
[0037]
As a specific example of the compound (I), the compounds produced in Examples of JP-A-11-60571 are used, and among them, (i) 1- [4- [4- [2-[(E ) -2-Phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] butyl] -1,2,4-triazole, (ii) 4- [4- [4- (1-imidazolyl) butyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole, (iii) 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl ] Oxazole, (iv) 4- [3- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2-[(E) -2-phenylethenyl] oxazole, (v) 2- (4-benzyloxy Phenyl) -4- [ -[4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] oxazole, (vi) 4- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) oxazole, (Vii) 4- [4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (5-methyl-2-thienyl) oxazole, (viii) 2- (5-chloro-2-thienyl)- 4- [4- [3- (1-Imidazolyl) -propyl] phenoxymethyl] oxazole, (ix) 4- [4- [3- (1-Imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) Thiazole, (x) 5- [4- [3- (1-imidazolyl) propyl] phenoxymethyl] -2- (2-thienyl) benzoxazole and the like are preferable.
[0038]
Further, as the compound (I), for example,
Embedded image
[Wherein, m is 1 or 2, R1Is halogen or optionally halogenated C1-2Alkyl, R2And R3Is a hydrogen atom and the other is a formula
Embedded image
(Where n is 3 or 4, R4Is C substituted with 1 to 2 hydroxy groups1-4An alkyl group). And the like.
[0039]
In the above formula (I '), R1Examples of "halogen" represented by are, for example, fluoro, chloro, bromo, iodo and the like. Of these, fluoro is preferred.
R1"Optionally halogenated C1-2As the "halogen" of "alkyl", for example, fluoro, chloro, bromo, iodo and the like can be mentioned. Of these, fluoro is preferred.
R1"Optionally halogenated C1-2Alkyl ”1-2Examples of "alkyl" include methyl and ethyl, with methyl being preferred.
The "C1-2"Alkyl" may have 1 to 3, preferably 2 to 3 of the above halogens at substitutable positions. When the number of the halogens is 2 or more, each halogen may be the same or different. Is also good.
The "optionally halogenated C"1-2Specific examples of "alkyl" include methyl, ethyl, trifluoromethyl and the like.
R1Is a halogen or halogenated C1-2Alkyl is preferred, and fluoro and trifluoromethyl are more preferred.
When m is 2, each R1May be different.
[0040]
R2Or R3Expression shown by
Embedded image
[Wherein, R4Is as defined above), is preferably a group represented by the formula
Embedded image
[Wherein, R4Is as defined above].
[0041]
R4"C substituted with one or two hydroxy groups1-4Alkyl group "1-4Examples of the “alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like. Among them, ethyl, propyl and the like are preferable.
The "C substituted with one or two hydroxy groups"1-4Specific examples of the “alkyl group” include 2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 1,3-dihydroxypropyl and the like. Among them, 2,3-dihydroxypropyl is preferable.
[0042]
In the above formula, R2Is the expression
Embedded image
And a group represented by R3Is preferably a hydrogen atom.
R2Is a hydrogen atom and R3Is the expression
Embedded image
It is also preferred that the group is represented by
R2Is the expression
Embedded image
Wherein n is as defined above, and R3Is preferably a hydrogen atom, and more preferably n is 4.
[0043]
Preferred examples of the compound (I ′) include compounds of the formula
Embedded image
Wherein each symbol is as defined above, or a salt thereof.
In the compound (I), m is 1, R1Is 4-trifluoromethyl, R2Is the expression
Embedded image
And a group represented by R3Is a hydrogen atom or a salt thereof.
[0044]
Specific examples of compound (I ') include
{Circle around (1)} 1- (4- {4-[(2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] phenyl} butyl ) -1H-1,2,3-triazole,
{Circle around (2)} 1- (3- {3-[(2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] phenyl} propyl ) -1H-1,2,3-triazole,
(3) 3- (1- {4- [4-({2-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) phenyl] Butyl {-1H-imidazol-2-yl) -1,2-propanediol.
[0045]
The salt of compound (I) is preferably a pharmaceutically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a basic or acidic amino acid. And the like. Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt and the like. Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, and the like. Preferable examples of the salt with an inorganic acid include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Suitable examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine, and preferable examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, and the like. Can be
The compound (I) includes two types, a (Z) -ethenyl form and a (E) -ethenyl form, and the present invention includes both isomers alone and mixtures thereof.
When the compound (I) has an asymmetric carbon, an optical isomer is generated, and the present invention includes a case where the isomer is used alone and a case where a mixture thereof is used.
[0046]
Compound (I) or a salt thereof can be obtained by a method known per se, for example, a method according to the method described in JP-A-11-60571.
In particular, the compound (I ') or a salt thereof is obtained, for example, by a method represented by the following reaction formulas A to H.
Each symbol of the compounds in the schematic diagrams of the following reaction formulas has the same meaning as described above. The compounds in the reaction formulas also include cases where salts are formed.
[0047]
Embedded image
[0048]
X1As the “leaving group” represented by, for example, halogen (eg, chloro, bromo, etc.) or a formula: —OSO2R5[Wherein, R5Represents an alkyl or an aryl which may have a substituent]].
R5The "alkyl" represented by is, for example, C, such as methyl, ethyl, propyl, etc.1-6Alkyl and the like.
R5As the “aryl” of the “aryl which may have a substituent” represented by6-14Aryl.
R5As the "substituent" of the "aryl which may have a substituent" represented by1-6Alkyl and the like.
Specific examples of the “aryl which may have a substituent” include C1-6And phenyl which may have alkyl (eg, p-tolyl and the like).
[0049]
The compound (II) is reacted with the compound (III) to obtain a compound (I ').
In this reaction, compound (II) and compound (III) are generally condensed in the presence of a base.
Examples of the "base" include hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), carbonates of alkali metals or alkaline earth metals (eg, sodium hydrogen carbonate, carbonate Sodium, potassium carbonate, etc., amines (eg, pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, etc.), alkali metal or alkaline earth metal hydrides (eg, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.) ), Lower alkoxides of alkali metals or alkaline earth metals (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc.).
The preferred amount of the "base" to be used is about 1 to 5 molar equivalents relative to compound (II).
The preferred use amount of "compound (III)" is about 0.5 to 5 molar equivalents relative to compound (II).
This reaction is advantageously performed in the presence of a solvent that does not affect the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aromatic hydrocarbons, ethers, ketones, halogenated hydrocarbons, amides, sulfoxides, or a mixture of two or more thereof are used.
The reaction temperature is usually -50 to + 150C, preferably about -10 to + 100C. The reaction time is usually 0.5 to 48 hours.
[0050]
Compound (II) can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. For example, compound (IIa) wherein X is chloro can be produced by a method represented by the following reaction formula B or the like.
Embedded image
[0051]
Compound (IV) and 1,3-dichloroacetone are subjected to a condensation / dehydration reaction to obtain compound (IIa).
When the compound (IV) is commercially available, a commercially available product may be used as it is, or may be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
The amount of “1,3-dichloroacetone” to be used is about 1 equivalent to a large excess (solvent amount) with respect to compound (IV).
This reaction is advantageously performed without a solvent or in the presence of a solvent that does not affect the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aromatic hydrocarbons, ethers, ketones, halogenated hydrocarbons, or a mixture of two or more thereof are used.
The reaction temperature is usually 50 to 150 ° C, preferably about 60 to 120 ° C. The reaction time is usually 0.5 to 48 hours.
The product can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method.
[0052]
Compound (III)3Is a hydrogen atom, and can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, for example, a method represented by the following reaction formula C.
Embedded image
[0053]
In the above formula, PaIs a hydrogen atom or a protecting group, XaRepresents a leaving group.
PaAs the “protecting group” represented by, for example, alkyl (eg, C, such as methyl and ethyl)1-6Alkyl, etc.), phenyl-C1-6Alkyl (eg, benzyl, etc.), C1-6Examples include alkyl-carbonyl, alkyl-substituted silyl (eg, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, and the like).
XaAs the "leaving group" represented by1And the same as the "leaving group" represented by.
[0054]
The compound (V) is condensed with the compound (VI) or the compound (VII) to obtain a compound (VIII) and, if necessary, then subjected to a deprotection reaction to obtain a compound (IIIa).
When the compound (V), the compound (VI) and the compound (VII) are commercially available, a commercially available product may be used as it is, or may be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, or the like. Is also good.
The "condensation reaction" is usually performed in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction.
As the “base”, the base described in detail in the above Reaction Formula A is used.
The preferred amount of the "base" to be used is about 1 to 5 molar equivalents relative to compound (V).
The preferred use amount of “compound (VI) or compound (VII)” is about 0.5 to 5 molar equivalents relative to compound (V).
The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aromatic hydrocarbons, ethers, ketones, halogenated hydrocarbons, amides, sulfoxides, or a mixture of two or more thereof are used.
The reaction temperature is usually -50 to + 150C, preferably about -10 to + 100C. The reaction time is about 0.5 to 48 hours.
The obtained compound (VIII) can be used in the next reaction as it is as a reaction solution or as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method.
[0055]
The “deprotection reaction” can be appropriately selected from conventional methods.
For example, PaWhen is an alkyl, the compound (VIII) is subjected to an acid (eg, a mineral acid such as hydrobromic acid, a Lewis acid such as titanium tetrachloride).
For example, PaIs phenyl-C1-6In the case of alkyl, compound (VIII) is subjected to a hydrogenation reaction.
For example, PaIs an alkyl-substituted silyl, the compound (VIII) is reacted with a fluoride (eg, tetrabutylammonium fluoride and the like).
The obtained compound (IIIa) can be used in the next reaction as it is as a reaction solution or as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method.
[0056]
Compound (III)2Is a hydrogen atom, and can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, for example, a method represented by the following reaction formula D.
Embedded image
[0057]
In the above formula, PbIs a hydrogen atom or a protecting group, XbRepresents a leaving group
PbThe “protecting group” represented byaAnd the same as the "protecting group" represented by.
XbAs the "leaving group" represented by1And the same as the "leaving group" represented by.
Compound (IX) is condensed with compound (VI) or compound (VII) by a method similar to the method described in the above reaction formula C to obtain compound (X), and if necessary, subjected to a deprotection reaction Thereby, compound (IIIb) is obtained.
When the compound (IX) is commercially available, a commercially available product may be used as it is, or it may be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
[0058]
In the compound (I ′), R3Is a hydrogen atom (I'a) can also be produced according to the method described in the following reaction formula E.
Embedded image
In the above formula, XcRepresents a leaving group.
XCAs the "leaving group" represented by1And the same as the "leaving group" represented by.
[0059]
Reaction of compound (XI) with compound (VI) or compound (VII) gives compound (Ia).
In this reaction, compound (XI) is condensed with compound (VI) or compound (VII) in the presence of a base.
As the “base”, the base described in detail in the above Reaction Formula A is used.
The preferred amount of the "base" to be used is about 1 to 5 molar equivalents relative to compound (XI).
The preferred amounts of “Compound (VI)” and “Compound (VII)” are each about 0.5 to 5 molar equivalents relative to Compound (XI).
This reaction is advantageously performed in the presence of a solvent that does not affect the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aromatic hydrocarbons, ethers, ketones, halogenated hydrocarbons, amides, sulfoxides, or a mixture of two or more thereof are used.
The reaction temperature is usually -20 to + 150C, preferably about -10 to + 100C. The reaction time is usually 0.5 to 48 hours.
[0060]
Compound (XI) can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, for example, a method represented by the following reaction formula F.
Embedded image
[0061]
In the above formula, XdRepresents a leaving group.
XdAs the "leaving group" represented by1And the same as the "leaving group" represented by1Leaving groups that are less reactive than
The compound (II) is reacted with the compound (XII) by a method similar to the method described in the above Reaction Formula A to obtain a compound (XI).
When the compound (XII) is commercially available, a commercially available product may be used as it is, or may be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
[0062]
In the compound (I ′), R2Is a hydrogen atom (I'b) can also be produced according to the method described in the following reaction formula G.
Embedded image
[0063]
In the above formula, XeRepresents a leaving group.
XeAs the "leaving group" represented by1And the same as the "leaving group" represented by.
The compound (XIII) is reacted with the compound (VI) or the compound (VII) by a method similar to the method described in the above Reaction Formula E to obtain a compound (I'b).
[0064]
Compound (XIII) can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, for example, a method represented by the following reaction formula H.
Embedded image
[0065]
In the above formula, XfRepresents a leaving group.
XfAs the "leaving group" represented by1And the same as the "leaving group" represented by1Leaving groups that are less reactive than
Compound (XIII) is obtained by reacting compound (II) with compound (XIV) by a method similar to the method described in the above Reaction Formula A.
When the compound (XIV) is commercially available, a commercially available product may be used as it is, or it may be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
[0066]
As the above "aromatic hydrocarbons", for example, benzene, toluene, xylene and the like are used.
As the above “ethers”, for example, tetrahydrofuran, dioxane and the like are used.
As the above “ketones”, for example, acetone, 2-butanone and the like are used.
As the “halogenated hydrocarbons”, for example, chloroform, dichloromethane and the like are used.
As the above-mentioned "amides", for example, N, N-dimethylformamide and the like are used.
As the “sulfoxides”, for example, dimethyl sulfoxide and the like are used.
[0067]
In each of the above reactions, when the product is obtained as a free form, it can be converted into a salt thereof, and when the product is obtained as a salt, it can be converted into the free form according to a conventional method.
In the above reaction, amino (NH2), Hydroxy (OH), carboxyl (COOH), etc. are used as starting materials, and after the reaction, the protecting groups are removed by a method known per se to produce the desired product. You may. Examples of the amino-protecting group include, for example, acyl (eg, C1-6C such as alkyl-carbonyl; benzyloxycarbonyl; tert-butoxycarbonyl;1-6Alkoxy-carbonyl; phthaloyl; formyl, etc.). Hydroxy protecting groups include, for example, C1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), phenyl-C1-6Alkyl (eg, benzyl, etc.), C1-6Examples include alkyl-carbonyl (eg, acetyl, etc.), benzoyl, alkyl-substituted silyl (eg, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, etc.). Carboxyl protecting groups include, for example, C1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), phenyl-C1-6Alkyl (eg, benzyl and the like) and the like.
[0068]
Compound (I ′) (including (I′a) and (I′b)) thus obtained can be obtained by a known separation means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, It can be isolated and purified by chromatography and the like.
When the compound (I ′) is obtained in a free form, it can be converted to a target salt by a method known per se or a method analogous thereto. The compound can be converted into a free form or another desired salt by a method or a method analogous thereto.
Compound (I) may be a hydrate or a non-hydrate.
When the compound (I) is obtained as a mixture of optically active substances, it can be separated into the desired (R) -form or (S) -form by a known optical resolution means. Compound (I) is an isotope (eg,3H,14C etc.).
[0069]
A prodrug of compound (I) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (I)) is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme or gastric acid under physiological conditions in a living body, that is, A compound which changes to compound (I) by causing oxidation, reduction, hydrolysis or the like, or a compound which changes to compound (I) by causing hydrolysis or the like by gastric acid or the like. Examples of the prodrug of compound (I) include compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, and borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, Pivaloylation, succinylation, fumarylation, alanylation, dimethylaminomethylcarbonylated compound, etc.). These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
The prodrug of compound (I) changes into compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, "Development of Pharmaceuticals," Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. There may be.
Compound (I) (including prodrug) has low toxicity and is used as a pharmaceutical as it is or as a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier known per se, for mammals (eg, human, horse, cow, dog, cat) , Rats, mice, rabbits, pigs, monkeys, etc.) as pharmaceutical compositions.
Compound (I) together with other active ingredients in a pharmaceutical composition, such as the following hormonal therapeutic agents, anticancer agents (eg, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, or cell growth factors and agents that inhibit the action of its receptor, etc.) ) May be contained.
[0070]
When the compound (I) is administered as a medicine to a mammal such as a human, the administration method is usually, for example, orally as tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), powders, granules, etc. It can be administered parenterally as agents, pellets and the like. "Parenteral" means intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, rectal, vaginal and intraperitoneal, intratumoral, proximal to tumor, or Including administration directly to the lesion.
The dose of compound (I) varies depending on the administration route, symptoms and the like. For example, when orally administered as an anticancer agent to a patient (body weight: 40 to 80 kg) having breast cancer or prostate cancer, for example, 0.5 to 100 mg / kg per day The body weight is preferably 1 to 50 mg / kg body weight per day, and more preferably 1 to 25 mg / kg body weight per day. This amount can be administered once or in two or three portions a day.
[0071]
Compound (I) is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and administered orally or parenterally as a solid preparation such as tablets, capsules, granules and powders; or as a liquid preparation such as syrups and injections. be able to.
As the pharmaceutically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, and disintegrants in solid preparations; It is formulated as an auxiliary, suspending agent, tonicity agent, buffer, soothing agent and the like. If necessary, formulation additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used.
Preferred examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, and the like.
Preferred examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Preferable examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and the like.
Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch and the like.
Preferable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
Preferable examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
Preferred examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; Examples include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
Preferable examples of the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Preferred examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
Preferred examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
Suitable examples of preservatives include, for example, p-hydroxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Suitable examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.
[0072]
The pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, administration method, carrier and the like, but is usually produced by containing compound (I) in an amount of 0.1 to 95% (w / w) based on the total amount of the preparation, according to a conventional method. Can be.
(1) administering an effective amount of compound (I), (2) administering an effective amount of another anticancer agent, (2) administering an effective amount of a hormone therapy agent, and {Circle around (3)} By combining with one to three kinds selected from the group consisting of non-drug therapies, cancer can be more effectively prevented and treated. The non-drug therapy includes, for example, surgery, radiation therapy, gene therapy, hyperthermia, cryotherapy, laser burn, and the like, and two or more of these can be combined.
For example, compound (I) may be used in combination with other hormonal therapeutic agents, anticancer agents (for example, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, or agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors) (hereinafter abbreviated as concomitant drugs). ) Can be used in combination.
Compound (I) exhibits excellent anticancer activity even when used as a single agent, but its effect can be further enhanced by concomitant use with one or several of the above concomitant drugs (multiple drug use). it can.
Examples of the `` hormone therapeutic agent '' include, for example, phosphestrol, diethylstilbestrol, chlorotrianiserin, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, allylestrenol, guestrinone, Mepaltricin, raloxifene, olmeloxifene, revolmeloxifene, antiestrogen (eg, tamoxifen citrate, toremifene citrate, etc.), pill preparation, mepithiostan, testolactone, aminoglutethimide, LH-RH agonist (eg, goserelin acetate, Buserelin, leuprorelin, etc.), droloxifene, epithiostanol, ethinyl estradiol sulfonate, aromatase inhibitors (eg, fadrozole hydrochloride, anastrozole) Letrozole, exemestane, borozol, formestane, etc.), anti-androgens (eg, flutamide, bicalutamide, nilutamide, etc.), 5α-reductase inhibitors (eg, finasteride, epristeride, etc.), corticosteroids (eg, dexamethasone, prednisolone) , Betamethasone, triamcinolone, etc.), androgen synthesis inhibitors (eg, abiraterone, etc.), retinoids and drugs which delay the metabolism of retinoids (eg, rialozole, etc.), among which LH-RH agonists (eg, goserelin acetate, buserelin acetate) , Leuprorelin and the like).
[0073]
Examples of the “chemotherapeutic agent” include an alkylating agent, an antimetabolite, an anticancer antibiotic, and a plant-derived anticancer agent.
Examples of the "alkylating agent" include, for example, nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbone, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitobronitol, mercuron Phalan, dacarbazine, ranimustine, sodium estramustine phosphate, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, pipobroman, etogluside, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambamustine, dibrospidium hydrochloride, fotemus Prednismin, bumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulfan, trofosfamide, Roh statins scan Chima Lamar, carboquone, adozelesin, system scan Chin, Bizereshin and the like.
Examples of “antimetabolites” include, for example, mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, enocitabine, cytarabine, cytarabine octophosphate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, UFT, Doxyfluridine, carmofur, galocitabine, mititefur), aminopterin, leucovorin calcium, tabloid, butosin, folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, emitefur, fludarabine, gemcitabine, hydroxycarbamide, pentostatin, pyritreximite, idoxiurizin, idoxiurizine, idoxiurizine, idoxiuridine And ambamustine.
Examples of the "anticancer antibiotic" include, for example, actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, pepromycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride , Neocarzinostatin, mithramycin, sarcomycin, carcinophilin, mitotane, sorbicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride and the like.
Examples of the “plant-derived anticancer agent” include etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, camptothecin, irinotecan hydrochloride and the like.
[0074]
Examples of the "immunotherapeutic agent (BRM)" include, for example, picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, coryne Bacterium parvum, levamisole, polysaccharide K, procodazole and the like.
The “cell growth factor” in the “drug that inhibits the action of cell growth factor and its receptor” may be any substance that promotes cell growth, and usually has a molecular weight of 20,000. Among the following peptides, there are mentioned factors whose effects are exerted at a low concentration by binding to a receptor, and specifically, (1) EGF (epidermal growth factor) or a substance having substantially the same activity as that of an EGF (example) , EGF, hallegulin (HER2 ligand), etc.], (2) insulin or a substance having substantially the same activity as it [eg, insulin, IGF (insulin-like @ growthfactor) -1, IGF-2, etc.), (3) FGF (fibroblast @ growth factor) or substantially the same A substance having one activity (eg, acidic FGF, basic FGF, KGF (keratinocyte growth factor), FGF-10, etc.), (4) other cell growth factors (eg, CSF (colony stimulating factor), EPO (erythropoietin) ), IL-2 (interleukin-2), NGF (neighbor growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGFβ (transformation growth factorfactor), HGF (hepatocyte biofactor gastrochemical reactor) And so on.
The “cell growth factor receptor” may be any receptor as long as it has the ability to bind to the above-mentioned cell growth factor, and specifically, EGF receptor, hallegulin receptor (HER2) , Insulin receptor, ΔIGF receptor, FGF receptor-1 or FGF receptor-2.
Examples of the "agent that inhibits the action of cell growth factor" include trastuzumab (Herceptin (trademark); anti-HER2 antibody), ZD1839 (Iressa), Gleevec (GLEVEC) and the like.
In addition to the above-mentioned drugs, L-asparaginase, acegraton, procarbazine hydrochloride, protoporphyrin-cobalt complex salt, mercury hematoporphyrin sodium, topoisomerase I inhibitor (eg, irinotecan, topotecan, etc.), topoisomerase II inhibitor (eg, sobuzoxane, etc.) ), Differentiation inducers (eg, retinoids, vitamins D, etc.), angiogenesis inhibitors, α-blockers (eg, tamsulosin hydrochloride, etc.) and the like can also be used.
Among the above, LH-RH agonists (eg, goserelin acetate, buserelin, leuprorelin, etc.), trastuzumab (anti-HER2 antibody) and the like are preferable as the concomitant drug.
[0075]
When the compound (I) and the concomitant drug are used in combination, the administration timing of the compound (I) and the concomitant drug is not limited, and the compound (I) and the concomitant drug may be simultaneously administered to the administration subject. It may be administered with a time lag. The dose of the concomitant drug may be in accordance with the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination, and the like.
The administration form of the compound (I) and the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound (I) and the concomitant drug are combined at the time of administration. Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously preparing compound (I) and a concomitant drug, and (2) preparation of compound (I) and a concomitant drug separately. (3) Simultaneous administration of the two preparations obtained in the same administration route, and (3) the time difference of the two preparations obtained by separately preparing the compound (I) and the concomitant drug by the same administration route (4) Simultaneous administration of two types of preparations obtained by separately formulating compound (I) and a concomitant drug by different administration routes, (5) Separate preparation of compound (I) and a concomitant drug And administration of the two preparations obtained in different times with different administration routes (for example, administration in the order of compound (I) → concomitant drug or administration in the reverse order) and the like.
[0076]
In addition, as described above, the method of the present invention is applied to, for example, (1) surgery, (2) vasopressor chemotherapy using angiotensin II, (3) gene therapy, (4) immunotherapy, (5) hyperthermia, (6) It can also be combined with non-drug therapies such as cryotherapy, (7) laser ablation, (8) radiation therapy.
For example, by using the method of the present invention before or after surgery or the like, or before or after treatment combining these two or three types, inhibition of resistance development, prolongation of disease-free (Disease-Free @ Survival), cancer metastasis or Effects such as suppression of recurrence and prolonged life are obtained.
In addition, treatment according to the method of the present invention and supportive treatment [(i) antibiotics against concurrent infectious diseases (for example, pansporin)TMΒ-lactams such as clarithromycinTM(Ii) administration of high-calorie infusion for improving nutritional disorders, administration of amino acid preparations, multivitamin preparations, (iii) administration of morphine for pain relief, (iv) nausea, vomiting, To administer drugs that improve side effects such as anorexia, diarrhea, leukopenia, thrombocytopenia, decreased hemoglobin concentration, hair loss, liver damage, kidney damage, DIC, fever, and (v) to suppress cancer multidrug resistance And the like).
It is preferable to carry out the method of the present invention before or after performing the above treatment.
The time when the method of the present invention is performed before the operation or the like can be performed once, for example, about 30 minutes to 24 hours before the operation, or about 3 to 6 months before the operation or the like. It can also be implemented in one to three cycles. As described above, by performing the method of the present invention before an operation or the like, for example, a cancer tissue can be reduced, so that the operation or the like can be easily performed.
The time when the method of the present invention is carried out after an operation or the like may be repeated about 30 minutes to 24 hours after the operation or the like, for example, every several weeks to three months. As described above, by performing the method of the present invention after the operation or the like, the effect of the operation or the like can be enhanced.
The dose of an inhibitor of the extracellular site of ErbB-2 (HER2) (particularly trastuzumab) varies depending on the administration route, symptoms and the like. When administered internally, the dose is, for example, 0.5 to 100 mg / kg body weight per week, preferably 1 to 10 mg / kg body weight per week, and more preferably 1 to 5 mg / kg body weight per week.
[0077]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail, but the present invention is not limited thereto.
【Example】
Elution in column chromatography of the reference example was carried out under observation by TLC (Thin Layer Chromatography, thin layer chromatography). In the observation of TLC, Kieselgel 60F manufactured by Merck was used as a TLC plate.254A plate was used, and a developing solvent used was a solvent used as an elution solvent in column chromatography, and a UV detector was used as a detection method. Silica gel for column is Kieselgel 60F, also manufactured by Merck254(70-230 mesh) was used. The NMR spectrum shows proton NMR, which was measured with a VARIAN @ Gemini-200 (200 MHz spectrometer) using tetramethylsilane as an internal standard, and the δ value was expressed in ppm.
The abbreviations used in the reference examples have the following meanings.
s: Singlet
br: Broad (wide)
d: Doublet
t: triplet
q: Quartet
dd: Double doublet
dt: Double triplet
m: Multiplet
J: Coupling constant
Hz: Hertz
DMF: N, N-dimethylformamide
THF: tetrahydrofuran
[0078]
Reference example A1
4-chloromethyl-2-[(E) -2- (4-methylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazole
(I) (E) -3- (4-methylphenyl) -2-propenamide
To a solution of 4-methylcinnamic acid (15.19 g) in THF (100 mL) was added DMF (5 drops), oxalyl chloride (9.6 mL) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Oxalyl chloride (4.0 mL) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour and concentrated to dryness. The residue was dissolved in ethyl acetate (50 mL) and added dropwise to a mixture of 25% aqueous ammonia (50 mL) and ethyl acetate (20 mL) under ice-cooling. The aqueous layer was salted out, and the organic layer was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The precipitate was washed with hexane and diethyl ether to give the title compound (11.63 g) as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 2.37 (3H, s), 5.56 (2H, brs), 6.41 (1H, d, J = 15.8), 7.18 (2H, d, J = 8.0). , $ 7.42 (2H, d, J = 8.0), $ 7.62 (1H, d, J = 15.8).
IR (KBr): {1671, 1601, 1518, 1397, 1254, 1123, 990, 816 cm-1.
(Ii) 4-chloromethyl-2-[(E) -2- (4-methylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazole
(E) -3- (4-Methylphenyl) -2-propenamide (8.06 g) and 1,3-dichloroacetone (6.98 g) were refluxed in toluene (50 mL) for 3 hours. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: hexane = 1: 4) to give the title compound (8.44 g) as white powdery crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 2.38 (3H, s), （4.54 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 16.2), 7.20 (2H, d, J = 8.2) , 7.43 (2H, d, J = 8.2), 7.52 (1H, d, J = 16.2), 7.62 (1H, s).
IR (KBr): 1642, $ 1607, $ 1591, $ 1537, $ 1345, $ 1267, $ 976, $ 943, $ 810cm-1.
[0079]
Reference example A2
4-chloromethyl-2-[(E) -2- (4-fluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole
4-fluorocinnamic acid (25 g) was suspended in dichloromethane (300 mL), and DMF (0.5 mL) and then oxalyl chloride (15.36 mL) were added dropwise with ice cooling and stirring, and the same temperature was maintained for 3 hours. To room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate (100 mL). This solution was added dropwise to an ice-cooled mixed solution of 25% aqueous ammonia (250 mL) and ethyl acetate (52.5 mL). The reaction solution was extracted with ethyl acetate (400 mL × 2), washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain (E) -3- (4-fluorophenyl) -2-propenamide (24.4 g).
The obtained (E) -3- (4-fluorophenyl) -2-propenamide (17.55 g) and 1,3-dichloroacetone (12.85 g) were melted at 130 ° C. and stirred for 1.5 hours. After returning to room temperature, the mixture was extracted with ethyl acetate, and washed with ice water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by column chromatography (eluent; diethyl ether: hexane = 1: 9 → 3: 17) to give the title compound (10.5 g). Was obtained as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 4.54 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.09 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.47-7.55 ( 3H, m), {7.63 (1H, s).
IR (KBr): 3173, 3133, 3063, 1640, 1601, 1591, 1537, 1508, 1435, 1416, 1350, 1275, 1233, 1167, 1101, 999 cm-1.
[0080]
Reference example A3
4-chloromethyl-2-[(E) -2- (4-trifluoromethylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazole
(I) (E) -3- (4-Trifluoromethylphenyl) -2-propenamide 4-trifluoromethylcinnamic acid (19.4 g), a suspension of DMF (6 drops) in THF (100 mL) at 0 ° C. Then, oxalyl chloride (11.7 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate (60 mL) and poured into 25% aqueous ammonia-ethyl acetate (5: 1, 120 mL). After salting out the aqueous layer, the mixture was extracted with a mixed solution of ethyl acetate-THF (12: 1) (650 mL) and ethyl acetate (100 mL × 2), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the title compound (18.0 g) as colorless plate crystals.
1H-NMR (CDCl3) {Δ}: {5.58} (2H, {br} s), {6.53} (1H, {d, {J} = {15.8} Hz), {7.63-7.72 (5H, #m).
IR (KBr): 3326, 3167, 1686, 1636, 1617, 1404, 1190 cm-1.
[0081]
(Ii) 4-chloromethyl-2-[(E) -2- (4-trifluoromethylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazole
(E) -3- (4-Trifluoromethylphenyl) -2-propenamide (17.9 g) and a solution of 1,3-dichloroacetone (14.8 g) in toluene (83 mL) were mixed with Dean-Stark. ) The mixture was heated under reflux for 9 hours. After cooling, water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: methyl acetate = 6: 1 → 5: 1) to obtain the title compound (15.1 g) as colorless needle crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 4.55 (2H, d, J = 0.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 16.2 Hz) , {7.64-7.68} (5H, Δm).
IR (KBr): 1350, 1325, 1170, 1136, 1113, 1071, 959, 826, 727, 708 cm-1.
[0082]
Reference example A4
4-chloromethyl-2-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole
Using (E) -3- (2,4-difluorophenyl) -2-propenamide (9.16 g) and 1,3-dichloroacetone (7.62 g), a reaction similar to that of Reference Example A1- (ii) was performed. This gave the title compound (6.31 g) as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: {4.55} (2H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 16.8), 7.45-7.7 (3H, m).
[0083]
Reference example A5
4-chloromethyl-2-[(E) -2- (2,6-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole
The same reaction as in Reference Example A1- (ii) was carried out using (E)-(2,6-difluorophenyl) -2-propenamide (9.0 g) and 1,3-dichloroacetone (7.49 g), The title compound (7.18 g) was obtained as a pale yellow solid.
1H-NMR (CDCl3) {Δ}: {4.55} (2H, Δs), {6.85-7.0} (2H, Δm), {7.2-7.35} (2H, Δm), {7.55-7.7} (1H, Δm) , {7.66} (1H, Δs).
[0084]
Reference example A6
3- (1H-imidazol-2-yl) -1,2-propanediol
3,4-Dihydroxybutyronitrile (30.33 g) was dissolved in anhydrous methanol (12.2 mL), and a 5.12 N hydrogen chloride ether solution (62 mL) was added at 5 ° C. or lower under ice-cooling and stirring. After stirring at the same temperature for 35 hours, a two-layer solution was obtained. The upper layer was removed, and the lower layer was dissolved in anhydrous methanol (45 mL). A solution of aminoacetaldehyde dimethyl acetal (31.5 g) in anhydrous methanol (45 mL) was added at 20 ° C. or lower under ice-cooling and stirring, followed by stirring for 27 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and water (57 mL) and concentrated hydrochloric acid (142 mL) were added to the residue, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, an aqueous potassium carbonate solution was added to the residue to adjust the pH to 10, and then the solvent was distilled off again. The residue was extracted with ethanol (500 mL) and concentrated to dryness. After purification by silica gel column chromatography, desalting treatment was performed with an ion exchange resin (Amberlyst 15) to obtain the title compound (13.16 g) as pale brown crystals.
mp {98-100} C.
1H-NMR (DMSO-d6) Δ: 2.60 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 14.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 14.8 Hz), 3.28 (1H, dd, J) = 5.6 Hz, 10.2 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 10.2 Hz), 3.72-3.85 (1H, m), 6.88 (2H, s) .
IR (KBr): 3167, 3094, 2928, 2656, 1559, 1456, 1416, 1379, 1327, 1291, 1275, 1242, 1202, 1152, 1111, 1092, 1044 cm-1.
[0085]
Reference example A7
(2R) -3- (1H-Imidazol-2-yl) -1,2-propanediol
(I) (2R) -1- (benzyloxy) -3- (1-trityl-1H-imidazol-2-yl) -2-propanol
N-Butyllithium (1.6 M hexane solution, 6.9 ml) was added dropwise to a THF solution (80 mL) of 1-trityl imidazole (3.10 g) in an argon atmosphere under ice cooling. After stirring at the same temperature for 30 minutes, (R) -2-[(benzyloxy) methyl] oxirane (1.52 mL) was added. After stirring under ice cooling for 1.5 hours and at room temperature for 1 hour, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent; ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give the title compound (1.402 g) as a pale-yellow oil.
1H-NMR (CDCl3) Δ: {2.06} (2H, dd, J = 2.8 Hz, 18.0 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 9.8 Hz), 3.21 (1H, dd, J). = {5.4 Hz, {9.8 Hz), {3.55-3.7} (1H, $ m), {4.36} (2H, $ s), {6.73} (1H, $ d, $ J = = 1.4 Hz), $ 6.93. (1H, {d, {J} = {1.4 Hz), {7.0-7.4} (20H, @m).
[0086]
(Ii) (2R) -1- (benzyloxy) -3- (1H-imidazol-2-yl) -2-propanol
To a solution of (2R) -1- (benzyloxy) -3- (1-trityl-1H-imidazol-2-yl) -2-propanol (1.40 g) in acetone (8 mL) was added 1N hydrochloric acid (8 mL). And stirred at 50 ° C. for 1 hour. 1N hydrochloric acid (8 mL) was added, and the mixture was further stirred at 50 ° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated, water was added, and the mixture was washed twice with diethyl ether. The aqueous layer was neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: methanol = 10: 1) to give the title compound (424 mg) as a colorless oil.
1H-NMR (CDCl3) Δ: {2.85} (1H, dd, J = 7.8 Hz, 15.6 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 15.6 Hz), 3.39 (1H, dd, J) = {7.0 Hz, {9.5 Hz), {3.52} (1H, {dd, {J} = {4.4 Hz, {9.5 Hz), {4.1-4.3} (1H, @m), {4.55} (2H, @s) , {6.94} (2H, s), {7.3-7.45} (5H, m).
[0087]
(Iii) (2R) -3- (1H-imidazol-2-yl) -1,2-propanediol
To a solution of (2R) -1- (benzyloxy) -3- (1H-imidazol-2-yl) -2-propanol (424 mg) in methanol (10 mL) was added 10% palladium carbon (50% water content, 85 mg), The mixture was stirred at 50-60 ° C for 2 days under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to give the title compound (254 mg) as a white solid.
1H-NMR (CDCl3) Δ: {2.58} (1H, dd, J = 7.6 Hz, 14.6 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 5.2 Hz, 14.6 Hz), 3.17 (1H, d, J) = 5.2 Hz), {3.2-3.3} (1H, Δm), {3.7-3.85} (1H, Δm), {4.6-4.7} (1H, Δm), {4.86} (1H , D, J = 4.8 Hz), 6.76 (1H, brs), 6.95 (1H, brs).
[Α]D 22= + 2.5 ° (c = 1.0, methanol-
[0088]
Reference example A8
(2S) -3- (1H-Imidazol-2-yl) -1,2-propanediol
(I) (3S) -4- (benzyloxy) -3- (trimethylsilyloxy) butyronitrile
Potassium cyanide (26 mg) and 18-crown-6 (106 mg) were added to a mixture of (2S) -2-[(benzyloxy) methyl] oxirane (6.57 g) and trimethylsilanecarbonitrile (5.0 g), and argon was added. The mixture was refluxed at 135 ° C. for 75 minutes under an atmosphere. After cooling, the residue was subjected to distillation under reduced pressure to obtain the title compound (7.42 g).
1H-NMR (CDCl3) Δ: 0.15 (9H, s), 2.52 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 16.6 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 4.6 Hz, 16.6 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 6.8 Hz, 9.6 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 9.6 Hz), 4.01-4.14 (1H, m) , {4.52 (2H, s), {7.26-7.44 (5H, m).
IR (neat): 3065, 3032, 2957, 2903, 2865, 2251, 1607, 1588, 1497, 1454, 1416, 1366, 1254, 1209, 1117, 1001 cm-1.
[0089]
(Ii) (3S) -4- (benzyloxy) -3-hydroxybutyronitrile (3S) -4- (benzyloxy) -3-[(trimethylsilyl) oxy] butyronitrile (7.41 g) was added to tetrahydrofuran (28. 2M), and added with a 1M-tetrabutylammonium fluoride THF solution (28.2 mL) under ice-cooling and stirring, followed by stirring for 1.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ether, and washed with water and saturated saline. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (4.58 g) as a colorless oil.
1H-NMR (DMSO-d6) Δ: 2.56 (1H, dd, J = 6.4 Hz, 16.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 4.6 Hz, 16.8 Hz), 3.34 (1H, dd, J) = 6.2 Hz, 9.8 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 9.8 Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 5.52 (2H, d, J = 5.2 Hz), {7.25-7.40 (5H, m).
IR (neat): 3600-3200, 3065, 3032, 2867, 2253, 1605, 1586, 1497, 1454, 1416, 1364, 1308, 1254, 1208, 1101, 1078 cm-1.
[0090]
(Iii) (2S) -1- (benzyloxy) -3- (1H-imidazol-2-yl) -2-propanol
Referenced using (3S) -4- (benzyloxy) -3-hydroxybutyronitrile (6.51 g), 5.12 N hydrogen chloride ether solution (7.0 mL), and aminoacetaldehyde dimethyl acetal (3.58 g). The same reaction as in Example 6 was carried out to obtain the title compound (2.22 g) as a pale brown oil.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 2.84 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 15.4 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 15.4 Hz), 3.41 (1H, dd, J) = 6.8 Hz, 9.4 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 4.4 Hz, 9.4 Hz), 4.11 to 4.23 (1H, m), 4.54 (2H, s) , $ 6.91 (2H, s), $ 7.27 (5H, m).
IR (neat): 3400-3140, 3065, 3032, 2903, 2865, 1601, 1557, 1495, 1454, 1427, 1366, 1312, 1206, 1101, 1028 cm-1.
[Α]D 22=-2.3 ° (c = 1.04, methanol-
[0091]
(Iv) (2S) -3- (1H-imidazol-2-yl) -1,2-propanediol
(2S) -1- (benzyloxy) -3- (1H-imidazol-2-yl) -2-propanol (1.725 g) was dissolved in ethanol (30 mL), and 10% palladium carbon (1.04 g) was added. In addition, the mixture was vigorously stirred at 60 ° C. under a hydrogen atmosphere of 5 atm for 24 hours. The catalyst was removed by filtration, and the residue after evaporation of the solvent was purified by silica gel flash column chromatography to obtain the title compound (0.945 g).
This product's spectrum data (11 H-NMR and IR) were consistent with the compound of Reference Example 6.
[0092]
Reference example A9
(I) 4- (4-benzyloxyphenyl) -3-buten-1-ol
Under an argon atmosphere, 3-hydroxypropyltriphenylphosphonium bromide (4.02 g) was suspended in dehydrated THF (30 mL), 60% oily sodium hydride (0.4 g) was added, and the mixture was refluxed for 3 hours. A solution of 4-benzyloxybenzaldehyde (2.12 g) in dehydrated THF (7 mL) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was refluxed for 67 hours. After cooling, insoluble materials were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 9: 1 → 4: 1) to give the title compound (1.76 g) as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 2.46 (0.8 H, dq, J = 1.4 Hz, 6.2 Hz), 2.61 (1.2 H, dq, J = 1.6 Hz, 6.4 Hz), 3.71-3 .78 (2H, m), 5.06 (1.2H, s), 5.07 (1.8H, s), 5.59 (0.6H, dt, J = 7.2Hz, 11.6Hz) , 6.07 (0.4 H, dt, J = 7.2 Hz, 15.8 Hz), 6.45 (0.4 H, d, J = 15.8 Hz), 6.52 (0.6 H, d, J = 11.6 Hz), 6.89-6.98 (2H, m), 7.22-7.46 (7H, m).
IR (KBr): 3279, 3063, 3036, 3011, 2911, 2867, 1607, 1574, 1510, 1470, 1454, 1383, 1302, 1250, 1177, 1117, 1053, 1017 cm-1.
[0093]
(Ii) 4- (4-hydroxybutyl) phenol
4- (4-Benzyloxyphenyl) -3-buten-1-ol (1.70 g) is dissolved in a methanol-THF mixed solution (1: 1, 20 mL), and 10% palladium on carbon (0.17 g) is added. The mixture was vigorously stirred for 1.5 hours under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.1 g) as a colorless crystalline powder.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.50-1.76 (4H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.74 ( 2H, d, J = 8.4 Hz), {7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 3500-3100, 3025, 2940, 2859, 1615, 1597, 1514, 1456, 1362, 1240, 1173, 1107, 1055, 1024 cm-1.
[0094]
(Iii) 4- [4- (benzyloxy) phenyl] -1-butanol
Under an argon atmosphere, dry DMF (115 mL) was added to 4- (4-hydroxybutyl) phenol (9.43 g) and 65% oily sodium hydride (2.4 g), and the mixture was stirred for 15 minutes. Then, a solution of benzyl bromide (9.87 g) in dry dimethylformamide (29.5 mL) was added dropwise under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Ice water and a 1N aqueous solution of potassium hydrogen sulfate were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (10.67 g) as a colorless crystalline powder.
1H-NMR (DMSO-d6) Δ: 1.34-1.64 (4H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.39 (2H, dt, J = 5.2 Hz, 6.4 Hz), 4.34 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.05 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8) .6 Hz), {7.28-7.47 (5H, m).
IR (KBr): 3500-3200, 3048, 3036, 2928, 2907, 2861, 2840, 1615, 1582, 1514, 1472, 1454, 1379, 1360, 1298, 1285, 1250, 1175, 1119, 1063, 1012 cm.-1.
[0095]
(Iv) 4- [4- (benzyloxy) phenyl] butyl} methanesulfonate
Triethylamine (8.16 mL) and methanesulfonyl chloride (4.53 mL) were added dropwise to a solution of 4- (4-benzyloxyphenyl) butanol (10 g) in ethyl acetate (390 mL) under ice-cooling. After stirring at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 1 hour, the mixture was washed with ice water and saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (14 g) as an oil. This product was used for the next step without purification.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.64-1.86 (4H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.98 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.05 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7. 48 (5H, m).
IR (neat): 3063, 3031, 2940, 2865, 1611, 1584, 1512, 1456, 1354, 1337, 1240, 1175, 1115, 1015 cm-1.
[0096]
(V) benzyl {4- (4-iodobutyl) phenyl} ether
Sodium iodide (29.25 g) was dissolved in acetone (195 mL), 4- [4- (benzyloxy) phenyl] butylmethanesulfonate (13 g) was added, and the mixture was refluxed at 80 ° C. for 1.5 hours. After cooling, the solvent was distilled off, ethyl acetate (750 mL) was added to the residue, and the mixture was washed sequentially with water, an aqueous solution of sodium thiosulfate and brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (14.29 g) as an oil. This product was used for the next step without purification.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.63-1.93 (4H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.19 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.04 ( 2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30-7.47 (5H, m).
IR (neat): 3063, 3031, 2932, 2857, 1611, 1582, 1510, 1454, 1381, 1298, 1238, 1175, 1121, 1026 cm-1.
[0097]
(Vi) 1- [4- (4-benzyloxyphenyl) butyl] -1H-1,2,3-triazole
Benzyl {4- (4-iodobutyl) phenyl} ether (1.1 g), 1H-1,2,3-triazole (0.31 g) and potassium carbonate (0.622 g) were suspended in DMF (7.5 mL). The mixture was stirred at 70 ° C. for 26.5 hours. After cooling, the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and washed with water and saturated saline. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 2: 3) to obtain the title compound (0.391 g).
1H-NMR (CDCl3) {Δ}: {1.61 (2H, quintet, J = 7.8 Hz), {1.93 (2H, quintet, J = 7.8 Hz), {2.59 (2H, t, J = 7.6 Hz),} 4. 39 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5.04 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz) ), {7.30-7.48 (5H, m), $ 7.49 (1H, s), $ 7.69 (1H, s).
IR (KBr): 3106, 3034, 2940, 2861, 1611, 1582, 1512, 1454, 1387, 1298, 1244, 1177, 1113, 1080, 1040, 1028 cm-1.
[0098]
(Vii) 4- [4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) butyl] phenol
1- [4- (4-Benzyloxyphenyl) butyl] -1H-1,2,3-triazole (0.38 g) was dissolved in methanol (7.6 mL), and 10% -palladium carbon (0.1 g) was dissolved. ) And stirred vigorously under a hydrogen atmosphere for 14 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound (0.268 g) as a crystalline powder.
1H-NMR (CDCl3) {Δ}: 1.60 (2H, quintet, J = 7.0 Hz), {1.93 (2H, quintet, J = 7.4 Hz), {2.57 (2H, t, J = 7.5 Hz), {4. 40 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, s ), {7.71 (1H, s).
IR (KBr): 3148, 3129, 3017, 2946, 2861, 2814, 1615, 1593, 1514, 1462, 1381, 1269, 1242, 1225, 1123, 1078 cm-1.
[0099]
Reference example A10
4- [3- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) propyl] phenol
Benzyl {4- (3-iodopropyl) phenyl} ether (2.47 g), 1H-1,2,3-triazole (629 mgl), and potassium carbonate (1.26 gl) were suspended in DMF (17.5 mL), Stir at 18.5 ° C. for 18.5 hours. The mixture was returned to room temperature, extracted with ethyl acetate, and washed with water and saturated saline. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent, hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 2: 3) to give 1- [3- (4-benzyloxyphenyl). ) Propyl] -1H-1,2,3-triazole (856 mg) was obtained.
1H-NMR (CDCl3) {Δ}: 2.23 (2H, quintet, J = 7.2 Hz), {2.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), {4.38 (2H, t, J = 7.1 Hz),} 5. 05 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30-7.48 (5H, m), 7.52 (1H, s), {7.72 (1H, s).
IR (KBr): 3100, 3030, 2960, 2926, 2860, 1613, 1585, 1514, 1454, 1383, 1298, 1250, 1215, 1177, 1115, 1082, 1044, 1028, 1019 cm-1.
[0100]
1- [3- (4-Benzyloxyphenyl) propyl] -1H-1,2,3-triazole (850 mg) was dissolved in methanol (29 mL), and 10% -palladium carbon (0.1 g) was added. The mixture was vigorously stirred for 13 hours under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound (600 mg) as a crystalline powder.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 2.22 (2H, quintet, J = 7.0 Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.38 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6. 87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, s), 7.74 (1H, s).
IR (KBr): 3127, 3100, 3015, 2953, 1615, 1595, 1516, 1456, 1373, 1244, 1223, 1175, 1121, 1080, 1038 cm-1.
[0101]
Reference example A11
3- [3- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) propyl] phenol
(I) 3- [3- (benzyloxy) phenyl] -1-propanol
Under an argon stream, 3-benzyloxybenzaldehyde (21.3 g) and ethyl diethylphosphonoacetate (23.6 g) were suspended in dry DMF (250 mL). Under ice cooling and stirring, 65% oily sodium hydride (3.88 g) was added little by little, and after the addition was completed, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After evaporating the solvent, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 33.15 g of a crude product of ethyl (E) -3- [3- (benzyloxy) phenyl] -2-propenoate as an oil. This product was dissolved in ethanol (406 mL), 5% palladium carbon [Pd-C (en), 2.7 g] treated with ethylenediamine was added, and the mixture was vigorously stirred under a hydrogen atmosphere. The hydrogenation was terminated by consuming hydrogen (1.75 L) and the catalyst was filtered off. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in dehydrated THF (120 mL). This solution was added dropwise to a mixed solution of dehydrated THF (120 mL) in which lithium aluminum hydride (4.61 g) was suspended under ice cooling. The mixture was stirred under ice cooling for 1.5 hours and further at room temperature for 1 hour. The reaction solution was added to ice water, adjusted to be acidic, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (14.39 g) as a colorless oil.
1H-NMR (CDCl3) {Δ}: 1.80-1.96 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.05 ( 2H, s), 6.77-6.87 (3H, m), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.28-7.48 (5H, m).
IR (neat): 3330, 3063, 3032, 2940, 2867, 1599, 1582, 1487, 1453, 1381, 1314, 1258, 1155, 1026 cm-1.
[0102]
(Ii) 3- [3- (benzyloxy) phenyl] propyl} methanesulfonate
The same reaction as in Reference Example A9- (iv) was carried out using 3- (3-benzyloxyphenyl) propanol (13.5 g), triethylamine (8.16 mL) and methanesulfonyl chloride (4.53 mL), and the title was obtained. The compound (19.7 g) was obtained as an oil.
1H-NMR (CDCl3) {Δ}: 2.00-2.15 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.06 (2H, s), 6.77-6.88 (3H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.31-7.48 ( 5H, m).
IR (neat): 3032, 2940, 2870, 1599, 1584, 1487, 1453, 1381, 1354, 1260, 1175, 1026 cm-1.
[0103]
(Iii) benzyl {3- (3-iodopropyl) phenyl} ether
The same reaction as in Reference Example A9- (v) was carried out using 3- [3- (benzyloxy) phenyl] propylmethanesulfonate (19.7 g) and sodium iodide (29.25 g) to give the title compound (18. 4g) was obtained as an oil.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 2.11 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.16 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5. 06 (2H, s), 6.78-6.87 (3H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.32-7.48 (5H, m).
IR (neat): 3063, 3031, 2934, 2861, 1599, 1582, 1487, 1451, 1381, 1136, 1258, 1213, 1155, 1080, 1028 cm-1.
[0104]
(Iv) 1- [3- (3-benzyloxyphenyl) propyl] -1H-1,2,3-triazole
Under an argon atmosphere, 1H-1,2,3-triazole (0.9 g) was dissolved in DMF (20 mL), and 65% oily sodium hydride (0.48 g) was added. After stirring for 30 minutes, a solution of benzyl {3- (3-iodopropyl) phenyl} ether (3.53 g) in DMF (5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated saline. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography to obtain the title compound (1.1 g) as colorless crystals.
mp {74-75} C.
1H-NMR (CDCl3) {Δ}: 2.25 (2H, quintet, J = 7.2 Hz), {2.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.37 (2H, t, J = 7.1 Hz), {5. 05 (2H, s), 6.75-6.88 (3H, m), 7.23 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.31-7.47 (5H, m), 7. 49 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.0 Hz).
IR (KBr): 3125, 3063, 3032, 2944, 2867, 1599, 1584, 1487, 1453, 1381, 1316, 1260, 1125, 1157, 1113, 1074, 1028 cm-1.
[0105]
(V) 3- [3- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) propyl] phenol
10% -palladium carbon (0.1 g) was added to a methanol solution (32 mL) of 1- [3- (3-benzyloxyphenyl) propyl] -1H-1,2,3-triazole (0.937 g), The mixture was vigorously stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 8 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the title compound (0.593 g) as colorless crystals.
mp {85-86} C.
1H-NMR (CDCl3) {Δ}: 2.24 (2H, quintet, J = 7.1 Hz), {2.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), {4.38 (2H, t, J = 7.1 Hz),} 6. 68-6.79 (3H, m), 6.96 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.0 Hz).
IR (KBr): 3129, 3077, 3054, 2949, 2863, 2722, 2614, 1599, 1588, 1483, 1458, 1362, 1337, 1281, 1221, 1157, 1121, 1080, 1038 cm-1.
[0106]
Reference example A12
4- {4- [2- (2-hydroxyethyl) -1H-imidazol-1-yl] butyl} phenol
(I) 2- (1- {4- [4- (benzyloxy) phenyl] butyl} -1H-imidazol-2-yl) -1-ethanol
Benzyl {4- (4-iodobutyl) phenyl} ether (14.29 g), 2- (2-hydroxyethyl) imidazole (13.1 g) and potassium carbonate (5.39 g) were placed in DMF (390 mL) at 60 ° C. for 16 hours. I mixed. After cooling, insoluble materials were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water and saturated saline. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (eluent, ethyl acetate: methanol = 19: 1 → 9: 1). The eluate was recrystallized from ethyl acetate-methanol to give the title compound (10.99 g) as colorless crystals.
mp {75-77 ° C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.53-1.82 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.81 ( 2H, t, J = 6.9 Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.04 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34-7 .47 (5H, m).
IR (KBr): 3144, 3032, 2934, 2859, 1611, 1582, 1514, 1495, 1456, 1431, 1381, 1298, 1273, 1244, 1175, 1150, 1121, 1109, 1051, 1026 cm-1.
[0107]
(Ii) 4- {4- [2- (2-hydroxyethyl) -1H-imidazol-1-yl] butyl} phenol
Using 2- (1- {4- [4- (benzyloxy) phenyl] butyl} -1H-imidazol-2-yl) -1-ethanol (10.67 g) and 10% palladium on carbon (1.6 g). The same reaction as in Reference Example A11- (v) was carried out to obtain the title compound (5.3 g).
mp {118-119} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.50-1.80 (4H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.79 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.82 ( 2H, t, J = 7.0 Hz), 3.97 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.85-4.40 (1H, br), 6.77 (2H, d, J = 8 .4 Hz), 6.80 (1H, s), 6.94 (1H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 3600-2400, 1615, 1593, 1516, 1489, 1456, 1373, 1252, 1171, 1150, 1125, 1103, 1055 cm-1.
[0108]
Reference example A13
(I) 2- (1- {3- [4- (benzyloxy) phenyl] propyl} -1H-imidazol-2-yl) -1-ethanol
Reference Example A12- (i) using benzyl @ 4- (3-iodopropyl) phenyl ether (5.28 g), 2- (2-hydroxyethyl) imidazole (5.05 g) and potassium carbonate (2.07 g). The title compound (2.78 g) was obtained as colorless crystals.
mp {80-82} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 2.03 (2H, quintet, J = 7.4 Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.74 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3. 82 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.01 (2H, t, J = 5.6 Hz), 5.05 (2H, s), 6.83 (1H, s), 6.92 ( 2H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.47 (5H, m).
IR (KBr): 3500-3100, 3110, 3063, 3032, 2934, 2865, 1611, 1584, 1512, 1495, 1454, 1381, 1298, 1240, 1177, 1152, 1121, 1057, 1024 cm-1.
[0109]
(Ii) 4- {3- [2- (2-hydroxyethyl) -1H-imidazol-1-yl] propyl} phenol
Using 2- (1- {3- [4- (benzyloxy) phenyl] propyl} -1H-imidazol-2-yl) -1-ethanol (2.53 g) and 10% palladium on carbon (0.38 g). The same reaction as in Reference Example A11- (v) was performed to give the title compound (1.85 g) as colorless crystals.
mp {116-117} C.
1H-NMR (CDCl3+ CD3OD) δ: 2.03 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.55 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3 .83 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz).
IR (KBr): 3500-3100, 3119, 2934, 2861, 1615, 1593, 1516, 1495, 1454, 1373, 1252, 1173, 1152, 1123, 1053 cm-1.
[0110]
Reference example A14
3- {3- [2- (2-hydroxyethyl) -1H-imidazol-1-yl] propyl} phenol
(I) 2- (1- {3- [3- (benzyloxy) phenyl] propyl} -1H-imidazol-2-yl) -1-ethanol
Reference Example A11 using benzyl {3- (3-iodopropyl) phenyl} ether (3.53 g), 2- (2-hydroxyethyl) imidazole (1.46 g) and 65% oily sodium hydride (0.48 g). The same reaction as in-(iv) was performed to give the title compound (2.66 g) as a colorless oil.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 2.05 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.73 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3. 81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.02 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.06 (2H, s), 6.73-6.88 (3H, m), 6.82 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.31-7 .48 (5H, m).
IR (neat): 3500-3100, $ 3067, $ 3034, $ 2938, $ 2867, $ 1599, $ 1584, $ 1524, $ 1491, $ 1453, $ 1381, $ 1316, $ 1260, $ 1155, $ 1119, $ 1053, $ 1026 cm-1.
[0111]
(Ii) 3- {3- [2- (2-hydroxyethyl) -1H-imidazol-1-yl] propyl} phenol
Using 2- (1- {3- [3- (benzyloxy) phenyl] propyl} -1H-imidazol-2-yl) -1-ethanol (2.42 g) and 10% palladium on carbon (0.24 g). The same reaction as in Reference Example A11- (v) was carried out to obtain the title compound (1.69 g) as colorless crystals.
mp {111-113} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 2.07 (2H, quintet, J = 6.9 Hz), 2.55 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.73 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3. 80 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.55-6.76 (3H, m), 6.86 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz).
IR (KBr): 3500-3100, 3046, 2940, 2865, 2712, 2604, 1599, 1588, 1528, 1483, 1456, 1372, 1279, 1250, 1115, 1123, 1057 cm-1.
[0112]
Reference example A15
3- {1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] -1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol
(I) 3- {1- [4- (4-benzyloxyphenyl) butyl] -1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol
Reference Example using benzyl {4- (4-iodobutyl) phenyl} ether (2.05 g), 2- (2,3-dihydroxypropyl) imidazole (1.0 g) and 65% oily sodium hydride (0.259 g). The same reaction as in A11- (iv) was carried out to obtain the title compound (1.23 g) as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.52-1.83 (4H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.78 (2H, d, J = 5.2 Hz), 2.79 ( 1H, d, J = 6.8 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 11.2 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 11.2 Hz), 3 .82 (2H, t, J = 7.1 Hz), $ 4.12-4.23 (1H, m), $ 5.04 (2H, s), $ 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), $ 6.91 (1H, d, J = 1.4 Hz), $ 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), $ 7.30- 7.47 (5H, m).
IR (KBr): 3500-3200, 3065, 3030, 2932, 2861, 1611, 1582, 1510, 1495, 1454, 1379, 1296, 1275, 1240, 1177, 1150, 1123, 1080, 1026 cm-1.
[0113]
(Ii) 3- {1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] -1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol
Using 3- {1- [4- (4-benzyloxyphenyl) butyl] -1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol (1.22 g) and 10% palladium on carbon (0.18 g) Then, the same reaction as in Reference Example A11- (v) was performed to give the title compound (0.918 g) as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3+ CD3OD) δ: 1.50-1.80 (4H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.75 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.76 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 11.6 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 11.6 Hz), 3.84 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.97-4.08 (1H, m), ７５6.75 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.80 (1H, d) , J = 1.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz).
IR (KBr): 3500-3100, 3011, 2936, 2859, 1613, 1595, 1516, 1489, 1456, 1372, 1360, 1252, 1171, 1150, 1125, 1101, 1030 cm-1.
[0114]
Reference example A16
(I) 3- {1- [3- (3-benzyloxyphenyl) propyl] -1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol
Using benzyl {3- (3-iodopropyl) phenyl} ether (1.98 g), 2- (2,3-dihydroxypropyl) imidazole (1.0 g) and 65% oily sodium hydride (0.259 g) for reference The same reaction as in Example A11- (iv) was carried out to give the title compound (1.31 g) as a colorless oil.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 2.05 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.73 (1H, d, J = 4.8 Hz), 2. 74 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 11.2 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 11.2 Hz) , 3.82 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.12-4.23 (1H, m), 5.06 (2H, s), 6.73-6.88 (3H, m) , 6.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.31- 7.48 (5H, m).
IR (neat): 3500-3200, 3063, 3032, 2934, 2865, 1599, 1584, 1526, 1489, 1454, 1381, 1316, 1260, 1115, 1123, 1082, 1028 cm-1.
[0115]
(Ii) 3- {1- [3- (3-hydroxyphenyl) propyl] -1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol
Using 3- {1- [3- (3-benzyloxyphenyl) propyl] -1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol (1.30 g) and 10% palladium on carbon (0.195 g) The same reaction as in Reference Example A11- (v) was carried out to obtain the title compound (0.979 g) as a colorless oil.
1H-NMR (CDCl3+ CD3OD) δ: 2.07 (2H, quintet, J = 7.4 Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.72 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2 0.72 (1H, d, J = 5.8 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 11.4 Hz), 3.61 (1H, d, J = 4.2 Hz, 11.4 Hz) ), 3.85 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.98-4.10 (1H, m), 6.60-6.74 (3H, m), 6.86 (1H, d , J = 1.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.8 Hz).
IR (neat): 3500-3100, 3040, 2942, 2863, 1599, 1588, 1530, 1483, 1456, 1360, 1279, 1254, 1115, 1125, 1088, 1030 cm-1.
[0116]
Reference example A17
2-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -4-[[4- (4-iodobutyl) phenoxy] methyl] -1,3-oxazole
(I) 4- [4- [2- (E)-[2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxyphenyl] -1-butanol
To a solution of 4- (4-hydroxyphenyl) -1-butanol (1.99 g) in DMF (20 mL) was added 60% oily sodium hydride (528 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Under ice cooling, (E) -4-chloromethyl-2- [2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] oxazole (3.37 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water and 1N hydrochloric acid were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-diethyl ether-hexane to give the title compound (3.71 g) as colorless crystals.
mp {75-76} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: {1.5-1.7} (4H, m), 2.60 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.02 2H, s), {6.8-6.9} (1H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (1H, d, J == 17.0 Hz), 7. 11 {(2H, {d, {J} = {8.4 Hz), {7.5-7.6} (1H, {m), {7.59} (1H, {d, {J} = {17.0 Hz), {7.66} (1H, {s).
IR (KBr): $ 1613, $ 1514, $ 1493, $ 1431, $ 1279, $ 1246, $ 1140, $ 968, $ 856cm-1.
[0117]
(Ii) 2-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -4-[[4- (4-iodobutyl) phenoxy] methyl] -1,3-oxazole 4- [4- [ Triethylamine was added to a solution of 2- (E)-[2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxyphenyl] -1-butanol (3.47 g) in THF (50 mL). (1.37 mL), methanesulfonyl chloride (0.77 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and acetone (100 mL) and sodium iodide (6.75 g) were added to the residue, followed by stirring at 40-50 ° C for 2 hours. The reaction solution was concentrated, water was added, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with aqueous sodium thiosulfate and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether-hexane to give the title compound (3.55 g) as a pale-yellow powder.
1H-NMR (CDCl3) Δ: {1.6-1.9} (4H, m), {2.5-2.7} (2H, m), {3.1-3.3} (2H, m), 5.02 (2H, s) , {6.8-7.2} (6H, Δm), {7.5-7.75} (4H, Δm).
IR (KBr): 1615, 1514, 1493, 1431, 1279, 1246, 1140, 966, 856cm-1.
[0118]
Reference Example A18
2-[(E) -2- (4-bromophenyl) ethenyl] -4-[[4- (4-iodobutyl) phenoxy] methyl] -1,3-oxazole
Using 4- (4-hydroxyphenyl) -1-butanol (4.99 g) and (E) -4-chloromethyl-2- [2- (4-bromophenyl) ethenyl] oxazole (7.43 g), The same reaction as in Reference Example A17- (i) was carried out, and 4- [4- [2- (E)-[2- (4-bromophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxyphenyl was used. ] -1-butanol (9.70 g) was obtained. The same reaction as in Reference Example A17- (ii) was carried out using the obtained compound (4.28 g) to give the title compound (4.47 g) as a white powder.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.65-1.95 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.20 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.02 ( 2H, s), 6.92 (1 h, d, J = 16.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, s).
[0119]
Reference Example B1
[1- [4- [4-[[2-[(E) -2- (4-methylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl] -1H-1, 2,3-triazole
To a solution of 4- [4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) butyl] phenol (174 mg) in DMF (4 mL) was added 60% oily sodium hydride (35 mg) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature. For 30 minutes. Under ice-cooling, (E) -4-chloromethyl-2- [2- (4-methylphenyl) ethenyl] oxazole (206 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration and washed with water. The filtrate was dissolved in a THF-ethyl acetate mixed solution, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (281 mg) as colorless crystals.
mp {154-155} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.5-1.7 (2H, m), 1.85-2.05 (2H, Δm), {2.38} (3H, Δs), {2.60} (2H, Δt, ΔJ = 7. 5 Hz), {4.39} (2H, {t, {J} = {7.0 Hz), 5.01} (2H, {s}), {6.87} (2H, {d, {J} = {8.6 Hz), {6.9-7.0} ( 1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.5-7.7 (4H, m).
IR (KBr): 1640, 1607, 1530, 1514, 1464, 1339, 1256, 1211, 1053, 974, 810cm-1.
Anal. Calcd for C25H26N4O2: C, 72.44; H, 6.32; N, 13.525
Found: {C, 72.36; H, 6.49; N, 13.70.
[0120]
Reference Example B2
1- {4- [4-({2-[(E) -2- (4-fluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) phenyl] butyl} -1H-1,2 , 3-triazole
Under an argon atmosphere, DMF (5 mL) was added to and dissolved in 4- [4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) butyl] phenol (218 mg) and 65% oily sodium hydride (39 mg). did. Under ice-cooling and stirring, 4- (chloromethyl) -2-[(E) -2- (4-fluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (250 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: ethanol = 24: 1), and recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (368 mg) as colorless crystals.
mp {124-125} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.62 (2H, quintet, J = 7.0 Hz), 1.94 (2H, quintet, J = 7.5 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4. 40 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.01 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz) ), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.46-7.57 (4H, m), 7.66 (1H) , S), {7.70 (1H, d, J = 1.0 Hz).
IR (KBr): 3420, 3160, 3120, 2940, 2924, 2865, 1644, 1599, 1584, 1532, 1512, 1466, 1435, 1400, 1337, 1302, 1248, 1229, 1211, 1177, 1161, 1113, 1076. , {1049, {1030} cm-1.
Anal calcd for C24H23N4O2F: @C, 68.88; H, 5.55; N, 13.39.
Found: @C, 68.70; H, 5.55; N, 13.49.
[0121]
Reference Example B3
1- {3- [3-({2-[(E) -2- (4-fluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) phenyl] propyl} -1H-1,2 , 3-triazole
3- [3- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) propyl] phenol (208 mg), 65% oily sodium hydride (39 mg) and 4- (chloromethyl) -2-[(E) The same reaction as in Reference Example B2 was carried out using -2- (4-fluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (250 mg) to obtain the title compound (366 mg).
mp {105-106} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 2.26 (2H, quintet, J = 7.2 Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5. 03 (2H, s), 6.78-6.89 (3H, m), 6.86 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.09 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.47-7.54 (3H, m), 7.68 (1H, s ), {7.72 (1H, s).
IR (KBr): 3110, 3050, 2955, 2870, 1642, 1601, 1586, 1532, 1507, 1489, 1460, 1453, 1337, 1310, 1273, 1240, 1213, 1177, 1159, 1113, 1097, 1080, 1065 cm-1.
Anal calcd for C23H21N4O2F: C, 68.30; H, 5.23; N, 13.85.
Found: C, 68.22; H, 5.04; N, 14.00.
[0122]
Reference example B4
1- (4- {4-[(2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] phenyl} butyl) -1H -1,2,3-triazole
4- [4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) butyl] phenol (152 mg), 65% oily sodium hydride (28 mg) and 4- (chloromethyl) -2-{(E) The same reaction as in Reference Example B2 was performed using -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazole (212 mg) to obtain the title compound (290 mg).
mp {160-161} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.62 (2H, quintet, J = 7.0 Hz), 1.94 (2H, quintet, J = 7.6 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4. 40 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.02 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 16.6 Hz) ), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.64 (4H, s), 7.69 (1H, s), {7.71 (1H, s).
IR (KBr): 3120, 2936, 1615, 1584, 1512, 1464, 1414, 1327, 1248, 1159, 1125, 1069 cm-1.
Anal calcd for C25H23N4O2F3: C, 64.10; H, 4.95; N, 11.96.
Found: C, 64.18; H, 5.12; N, 11.98.
[0123]
Reference Example B5
1- (3- {4-[(2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] phenyl} propyl) -1H -1,2,3-triazole
4- [3- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) propyl] phenol (143 mg), 65% oily sodium hydride (28 mg) and 4- (chloromethyl) -2-{(E) The same reaction as in Reference Example B2 was carried out using -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazole (212 mg) to obtain the title compound (232 mg).
mp {157-158} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 2.24 (2H, quintet, J = 7.2 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5. 03 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz) ), 7.52 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.64 (4H, s), 7.69 (1H, s), 7.72 (1H, s).
IR (KBr): 3129, 3100, 2934, 1613, 1584, 1547, 1510, 1449, 1416, 1337, 1329, 1291, 1238, 1179, 1140, 1109, 1071, 1001 cm-1.
Anal calcd for C24H21N4O2F3: C, 63.43; H, 4.66; N, 12.33.
Found: C, 63.21; H, 4.73; N, 12.26.
[0124]
Reference Example B6
1- (3- {3-[(2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] phenyl} propyl) -1H -1,2,3-triazole
3- [3- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) propyl] phenol (123 mg), 65% oily sodium hydride (24 mg) and 4- (chloromethyl) -2-{(E) The same reaction as in Reference Example B2 was carried out using -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazole (183 mg) to obtain the title compound (248 mg).
mp {115-116} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 2.26 (2H, quintet, J = 7.2 Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5. 04 (2H, s), 6.77-6.91 (3H, m), 7.01 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.64 (4H, s), 7.71 (2H, s).
IR (KBr): 3140, 3050, 2940, 2860, 1610, 1599, 1586, 1487, 1451, 1415, 1327, 1262, 1169, 1125, 1113, 1069, 1017 cm-1.
Anal calcd for C24H21N4O2F3: C, 63.43; H, 4.66; N, 12.33.
Found: C, 63.36; H, 4.73; N, 12.26.
[0125]
Reference Example B7
1- {4- [4-({2-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) phenyl] butyl} -1H-1 , 2,3-triazole
4- [4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) butyl] phenol (152 mg), 65% oily sodium hydride (28 mg) and 4- (chloromethyl) -2-[(E) The same reaction as in Reference Example B2 was carried out using -2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (188 mg) to obtain the title compound (254 mg).
mp {115-117} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.62 (2H, quintet, J = 7.2 Hz), 1.94 (2H, quintet, J = 7.5 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4. 39 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5.01 (2H, s), 6.81-6.98 (2H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.53 (1H, m), 7.50 (1H, s) ), 7.59 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.67 (1H, s), 7.70 (1H, s).
IR (KBr): 3133, 2932, 2863, 1644, 1615, 1590, 1532, 1514, 1493, 1468, 1431, 1345, 1298, 1279, 1246, 1215, 1179, 1140, 1086, 1049, 1032 cm-1.
Anal calcd for C24H22N4O2F2: C, 66.05; H, 5.08; N, 12.84.
Found: C, 66.03; H, 5.00; N, 13.03.
[0126]
Reference Example B8
1- {3- [3-({2-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) phenyl] propyl} -1H-1 , 2,3-triazole
3- [3- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) propyl] phenol (143 mg), 65% oily sodium hydride (28 mg) and 4- (chloromethyl) -2-[(E) The same reaction as in Reference Example B2 was carried out using -2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (188 mg) to obtain the title compound (257 mg).
mp {89-90} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 2.26 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5. 03 (2H, s), 6.77-6.98 (5H, m), 6.98 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.47-7.60 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.71 ( 1H, s).
IR (KBr): 3127, 3071, 2934, 2868, 1644, 1615, 1599, 1534, 1495, 1453, 1433, 1354, 1273, 1215, 1159, 1142, 1090, 1028 cm-1.
Anal calcd for C23H20N4O2F2: C, 65.39; H, 4.77; N, 13.26.
Found: C, 65.32; H, 4.56; N, 13.34.
[0127]
Reference Example B9
[1- [4- [4-[[2-[(E) -2- (2,6-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl] -1H- 1,2,3-triazole
To a solution of 4- [4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) butyl] phenol (217 mg) in DMF (4 mL) was added 65% oily sodium hydride (41 mg) under ice-cooling. After stirring at room temperature for 30 minutes, 4- (chloromethyl) -2-[(E) -2- (2,6-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (281 mg) was added under ice cooling. And stirred overnight. Under ice-cooling, water was added, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, and dissolved in THF-ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (348 mg) as colorless crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: {1.5-1.7} (2H, m), {1.85-2.05} (2H, m), {2.60} (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.39 (2H, m) t, {J} = {7.2 Hz), {5.02} (2H, {s), {6.92} (2H, {d, {J} = {8.8 Hz), {6.94} (1H, {d, {J} = {17.4 Hz),} 6. 85-7.35} (3H, m), {7.07} (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 17.4 Hz), 7.45-7.7 (3H) , M).
IR (KBr): 1620, 1586, 1514, 1464, 1244, 1024, 999, 968, 783 cm-1.
Anal. Calcd for C24H22F2N4O2: C, 66.05; H, 5.08; N, 12.84.4.
Found: $ C, $ 65.83; $ H, $ 5.06; $ N, $ 12.93.
[0128]
Reference Example B10
2- [1- [4- [4-[[2-[(E) -2- (4-methylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl] -1H- Imidazol-2-yl] -1-ethanol
4- [4- [2- (2-hydroxyethyl) -1H-imidazol-1-yl] butyl] phenol (260 mg) and (E) -4-chloromethyl-2- [2- (4-methylphenyl) [Ethenyl] oxazole (257 mg) was subjected to a reaction similar to that of Reference Example B1 to give the title compound (331 mg) as colorless crystals.
mp {108-109} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: {1.5-1.8} (4H, m), {2.38} (3H, s), {2.58} (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.79 (2H, t, J = 5.6 Hz), {3.82} (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.03 (2H, t, J） = 5.6 Hz), 5.01 (2H, s), 6.8-6. 85} (2H, m), {6.89} (1H, d, J = 16.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), ), {7.19} (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.64. (1H, s).
IR (KBr): 1510, 1240, 1055, 806cm-1. Anal. Calcd for C28H31N3O3: C, 73.50; H, 6.83; N, 9.18.6
Found: $ C, $ 73.36; $ H, $ 6.66; $ N, $ 9.12.
[0129]
Reference Example B11
2- [1- [4- [4-[[2-[(E) -2- (3-methylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl] -1H- Imidazol-2-yl] -1-ethanol
4- [4- [2- (2-hydroxyethyl) -1H-imidazol-1-yl] butyl] phenol (260 mg) and (E) -4-chloromethyl-2- [2- (3-methylphenyl) The same reaction as in Reference Example B1 was carried out using [ethenyl] oxazole (257 mg) to give the title compound (290 mg) as colorless crystals.
mp {109-111} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: {1.55-1.8} (4H, m), {2.38} (3H, s), {2.58} (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.78 (2H, t, J = (5.6 Hz), {3.82} (2H, {t, {J} = {7.0 Hz), {4.03} (2H, {t, {J} = {5.6 Hz), {5.01} (2H, {s), {6.80} (1H, d, {J} = {1.4 Hz), {6.92} (1H, {d, {J} = 16.6 Hz), {6.92} (2H, {d, {J} = {8.8 Hz), {6.93} (1H, Δd, ΔJ = 1) .4 Hz), {7.07} (2H, {d, {J} = {8.8 Hz), {7.1-7.2} (1H, Δm), {7.2-7.4} (3H, Δm), {7.51} (1H , {D, {J} = {16.6 Hz) 7.65 (1H, s).
IR (KBr): 1514, 1460, 1250, 1051, 976, 828, 789 cm-1.
Anal. Calcd for C28H31N3O3・ 0.2H2O: C, 72.92; H, 6.86;
Found: $ C, $ 72.71; $ H, $ 6.74; $ N, $ 8.97.
[0130]
Reference Example B12
2- [1- [4- [4-[[2-[(E) -2- (2-methylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl] -1H- Imidazol-2-yl] -1-ethanol
4- [4- [2- (2-hydroxyethyl) -1H-imidazol-1-yl] butyl] phenol (153 mg) and (E) -4-chloromethyl-2- [2- (2-methylphenyl) The same reaction as in Reference Example B1 was carried out using [ethenyl] oxazole (151 mg) to give the title compound (167 mg) as colorless crystals.
mp {91-93} C (ethyl acetate-hexane).
1H-NMR (CDCl3) Δ: {1.5-1.8} (4H, m), {2.46} (3H, s), {2.59} (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.79 (2H, t, J = 5.6 Hz), {3.82} (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.6 Hz), 5.02 (2H, s), 6.8-6. 9 {(3H, m), 6.92２ (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), {7.2-7.3} (3H, m), 7.55-7.65 (1H, m), {7.66} (1H, s), {7.79} (1H, d, J = 16.2 Hz).
IR (KBr): 1508, 1464, 1231, 1061, 1009, 862, 752 cm-1.
Anal. Calcd for C28H31N3O3・ 0.2H2O: C, 72.92; H, 6.86;
Found: $ C, $ 72.98; $ H, $ 6.70; $ N, $ 9.23.
[0131]
Reference Example B13
2- [1- [4- [4-[[2-[(E) -2- (4-ethylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl] -1H- Imidazol-2-yl] -1-ethanol
A solution of 4- [4- [2- (2-hydroxyethyl) -1H-imidazol-1-yl] butyl] phenol (260 mg) in DMF (4 mL) was added with 60% oily sodium hydride (44 mg) under ice-cooling. Was. After stirring at room temperature for 30 minutes, (E) -4-chloromethyl-2- [2- (4-ethylphenyl) ethenyl] oxazole (272 mg) was added under ice cooling. After stirring at room temperature overnight, water was added under ice cooling. The precipitate was collected by filtration and washed with water. It was dissolved in ethyl acetate, dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (297 mg) as colorless crystals.
mp {94-95} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: {1.25} (3H, {t, {J} = {7.4 Hz), {1.5-1.85} (4H, Δm), {2.59} (2H, {t, {J} = {7.0 Hz), {2.67} ( 2H, q, J = Ｈｚ7.4 Hz), 2.79 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.04 (2H, t, J) = {5.4), {5.01} (2H, s), {6.8-7.0} (3H, m), {6.92} (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d) , J = 8.4 Hz), {7.2-7.3} (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7 .65 (1H, s).
IR (KBr): 1508, 1462, 1231, 1181, 1061, 1007, 864, 833 cm-1.
Anal. Calcd for C29H33N3O3: C, $ 73.86; H, $ 7.05; @N, $ 8.91.
Found: $ C, $ 73.73; $ H, $ 6.79; $ N, $ 8.76.
[0132]
Reference Example B14
2- (1- {4- [4-({2-[(E) -2- (4-fluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) phenyl] butyl} -1H- Imidazol-2-yl) -1-ethanol
4- [4- [2- (2-hydroxyethyl) -1H-imidazol-1-yl] butyl] phenol (391 mg), 65% oily sodium hydride (60 mg) and 4- (chloromethyl) -2- [ The same reaction as in Reference Example B2 was carried out using (E) -2- (4-fluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (375 mg) to obtain the title compound (583 mg).
mp {130-132} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.56-1.84 (4H, m), 2.10-2.90 (1H, br), 2.58 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.5 Hz), 5.01 (2H, s), 6. 80-6.94 (5H, m), {7.04-7.13 (4H, m), $ 7.46-7.55 (3H, m), $ 7.65 (1H, s).
IR (KBr): 3150, $ 3113, $ 3048, $ 2936, $ 2861, $ 1642, $ 1599, $ 1582, $ 1532, $ 1512, $ 1464, $ 1422, $ 1399, $ 1375, $ 1337, $ 1302, $ 1277, $ 1246, $ 1229, $ 1209, $ 1177, $ 1159, $ 1148 , 1105, 1051, 1001 cm-1.
Anal calcd for C27H28N3O3F: C, 70.26; H, 6.11; N, 9.10.
Found: C, 70.15; H, 6.06; N, 9.35.
[0133]
Reference Example B15
2- [1- [4- [4-[[2-[(E) -2- (4-chlorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl] -1H-imidazole -2-yl] -1-ethanol
A 60% oily sodium hydride (22 mg) was added to a solution of 4- [4- [2- (2-hydroxyethyl) -1H-imidazol-1-yl] butyl] phenol (130 mg) in DMF (4 mL) under ice-cooling. Was. After stirring at room temperature for 30 minutes, (E) -4-chloromethyl-2- [2- (4-chlorophenyl) ethenyl] oxazole (140 mg) was added under ice cooling. After stirring at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature overnight, water was added under ice cooling. The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dissolved in a mixed solution of THF and ethyl acetate. The solution was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from methanol-ethyl acetate-diethyl ether to give the title compound (168 mg) as colorless crystals.
mp {127-128} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: {1.5-1.8} (4H, m), {2.58} (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.82 ( 2H, t, J = Ｈｚ7.0 Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.01 (2H, s), 6.8-7.0 (5H, m), 7. 07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.4-7.55 (1H, m), {7.66} (1H, Δs).
IR (KBr): 1514, 1474, 1341, 1264, 1246, 1076, 966, 814cm-1.
Anal. Calcd for C27H28ClN3O3: C, 67.85; H, 5.90; N, 8.79.2.
Found: $ C, $ 67.85; $ H, $ 5.72; $ N, $ 9.09.
[0134]
Reference Example B16
2- [1- [4- [4-[[2-[(E) -2- (4-bromophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl] -1H- Imidazol-2-yl] -1-ethanol
To a solution of 2- (1H-imidazol-2-yl) -ethanol (449 mg) in DMF (10 mL) was added 60% oily sodium hydride (176 mg) under ice-cooling. After stirring at room temperature for 30 minutes, 4-[[4- (4-iodobutyl) phenoxy) methyl] -2-[(E) -2- (4-bromophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole under ice-cooling. (2.15 g) was added. After stirring at room temperature overnight, water was added under ice cooling. The mixture was extracted with an ethyl acetate-THF mixture, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (2.09 g) as pale-yellow crystals.
mp {149-150} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: {1.55-1.8} (4H, m), {2.58} (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.82 ( 2H, t, J = Ｈｚ7.0 Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.6 Hz), 5.01 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 {(1H, {d, {J} = {16.3 Hz), {6.8-7.0} (2H, @m), {7.07} (2H, {d, {J} = {8.8 Hz), {7.38} (2H, @d , {J} = {8.6 Hz), {7.47} (1H, {d, {J} = 16.3 Hz), {7.52} (2H, {d, {J} = {8.6 Hz), {7.66} (1H, {s).
IR (KBr): 1514, 1487, 1254, 1055, 972, 826, 814 cm-1.
Anal. Calcd for C27H28BrN3O3: C, 62.07; H, 5.40; N, 8.04
Found: $ C, $ 61.82; $ H, $ 5.26; $ N, $ 7.90.
[0135]
Reference Example B17
2- [1- [4- [4- [2-[(E) -2- (4-trifluoromethylphenyl) ethenyl] oxazol-4-yl] methoxyphenyl] butyl-1H-imidazol-2-yl] -1-ethanol
Under an argon atmosphere, 65% sodium hydride (40.6 mg) and 4- [4- [2- (2-hydroxyethyl) -1H-imidazol-1-yl] butyl] phenol (260 mg) were added to DMF (260 mg) at 0 ° C. 4 mL) was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, [2-[(E) -2- (4-trifluoromethylphenyl) ethenyl] oxazol-4-yl] methyl chloride (316 mg) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. . Water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and isopropyl ether, and recrystallized from acetone-hexane to give the title compound (393 mg) as pale yellow needles.
1H-NMR (CDCl3) Δ: {1.56-1.74} (4H, m), {2.59} (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3. 82 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.02 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.81 (1H) , D, J = 1.6 Hz), 6.90-6.95 (4H, m), 7.02 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.52-7.69 (6H, m).
IR (KBr): $ 1512, $ 1323, $ 1244. $ 1175, $ 1132, $ 1113, $ 1067, $ 1055 cm-1.
[0136]
Reference Example B18
2- [1- [3- [4- [2-[(E) -2- (4-trifluoromethylphenyl) ethenyl] oxazol-4-yl] methoxyphenyl] propyl] -1H-imidazol-2-yl ] -1-Ethanol
65% sodium hydride (40.6 mg), 4- [3- [2- (hydroxyethyl) -1H-imidazol-1-yl] propyl] phenol (246 mg) and [2-[(E) -2- ( The same reaction as in Reference Example B17 was carried out using 4-trifluoromethylphenyl) ethenyl] oxazol-4-yl] methyl chloride (316 mg) to obtain the title compound (330 mg) as colorless needle crystals.
1H-NMR (CDCl3) Δ: {2.01-2.08} (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.74 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3. 83 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.03 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 1) .2 Hz), {6.96-7.12} (6H, m), {7.52-7.70} (6H, m).
IR (KBr): 1512, 1327, 1246, 1173, 1125, 1069, 1017, 826 cm-1.
[0137]
Reference Example B19
2- [1- [4- [4-[[2-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl]- 1H-Imidazol-2-yl] -1-ethanol
A 60% oily sodium hydride (44 mg) was added to a solution of 4- [4- [2- (2-hydroxyethyl) -1H-imidazol-1-yl] butyl] phenol (260 mg) in DMF (4 mL) under ice-cooling. added. After stirring at room temperature for 30 minutes, (E) -4-chloromethyl-2- [2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] oxazole (281 mg) was added under ice-cooling. After stirring at room temperature for 3 days, water was added under ice cooling. The precipitate was collected by filtration and washed with water. It was dissolved in a mixed solution of ethyl acetate-THF, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (275 mg) as pale-yellow crystals.
mp {93-95} C.
1H-NMR (CDCl3) δ}: {1.55-1.85} (4H, m), {2.58} (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.4 Hz) , {3.82} (2H, {t, {J} = {7.0 Hz), {4.03} (2H, {t, {J} = {5.4 Hz), {5.01} (2H, {s), {6.8-7.0} (6H, m), {6.98} (1H, {d, {J} = {16.3Hz), {7.07} (2H, {d, {J} = {8.8Hz), {7.5-7.6} (1H, {m), {7.59}) 1H, {d, {J} = 16.3 Hz), {7.67} (1H, {s).
IR (KBr): 1611, 1508, 1277, 1231, 1140, 1103, 1063, 970, 860 cm-1.
Anal. Calcd for C27H27F2N3O3・ 0.12O: C, 67.38; H, 5.70; N, 8.73.
Found: C, $ 67.24; H, 5.5.7; N, 8.55.
[0138]
Reference Example B20
2- [1- [3- [4-[[2-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] propyl]- 1H-Imidazol-2-yl] -1-ethanol
A 60% oily sodium hydride (44 mg) was added to a solution of 4- [4- [2- (2-hydroxyethyl) -1H-imidazol-1-yl] propyl] phenol (246 mg) in DMF (4 mL) under ice-cooling. added. After stirring at room temperature for 30 minutes, (E) -4-chloromethyl-2- [2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] oxazole (281 mg) was added under ice-cooling. After stirring at room temperature overnight, water was added under ice cooling. The precipitate was collected by filtration and washed with water. It was dissolved in ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-diethyl ether-hexane to give the title compound (272 mg) as colorless crystals.
mp {94-96} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: {1.95-2.15} (2H, m), {2.5-2.65} (2H, m), {2.65-2.8} (2H, m), {3.75-3.9} ( 2H, m), {3.95-4.1} (2H, m), {5.02} (2H, s), {6.8-7.15} (9H, m), {7.45-7.7} (3H, m).
IR (KBr): 1609, 1512, 1277, 1231, 1140, 1061, 1020, 974, 860 cm-1.
Anal. Calcd for C26H25F2N3O3・ 0.4H2O: C, $ 66.06; @H, $ 5.50; @N, $ 8.89.
Found: $ C, $ 66.13; $ H, $ 5.38; $ N, $ 8.55.
[0139]
Reference Example B21
2- [1- [3- [4-[[2-[(E) -2- (2,6-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] propyl]- 1H-Imidazol-2-yl] -1-ethanol
2- (2-hydroxyethyl) -1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] imidazole (260 mg), 60% oily sodium hydride (41 mg) and (E) -4-chloromethyl-2- [2 The same reaction as in Reference Example B19 was carried out using-(2,6-difluorophenyl) ethenyl] oxazole (281 mg) to give the title compound (359 mg) as colorless crystals.
mp {106-107} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: {1.5-1.8} (4H, m), {2.58} (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.82 ( 2H, t, J = Ｈｚ7.0 Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.6 Hz), 5.02 (2H, s), 6.8-7.0 (6H, m), 7. 07 {(2H, {d, {J} = 8.4 Hz), {7.2-7.35} (2H, {m), {7.61} (1H, d, {J} = {16.8 Hz), {7.68} (1H, {s).
IR (KBr): 1618, 1516, 1472, 1456, 1246, 1065, 1001, 974, 789 cm-1.
Anal. Calcd for C27H27F2N3O3: C, 67.63; H, 5.68; N, 8.761
Found: C, 67.78; H, 5.57; N, 9.01.
[0140]
Reference Example B22
3- (1- {4- [4-({2-[(E) -2- (3-methylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) phenyl] butyl} -1H- Imidazol-2-yl) -1,2-propanediol
3- {1- [4- (4-Hydroxyphenyl) butyl] -1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol (154 mg), 65% oily sodium hydride (21 mg) and 4- (chloro The same reaction as in Reference Example B2 was carried out using methyl) -2-[(E) -2- (3-methylphenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (131 mg) to obtain the title compound (156 mg). Was.
mp {102-104} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.52-1.82 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.77 (1H, d, J = 5.0 Hz), 2.78 (1H, d, J = 6.8 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 11.2 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 4) .2 Hz, 11.2 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.14-4.24 (1H, m), 5.02 (2H, s), 6.80 (1H , D, J = 1.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13-7.39 (4H, m), 7.52 (1H, d, J = 16.2 Hz) , 7.66 (1H, s).
IR (KBr): 3500-3200, 3112, 3029, 2934, 2865, 1645, 1609, 1584, 1510, 1491, 1462, 1379, 1350, 1242, 1177, 1150, 1123, 1100, 1026 cm-1.
Anal calcd for C29H33N3O4・ 0.5H2O: C, 70.14; H, 6.90; N, 8.46.
Found: C, 70.39; H, 6.63; N, 8.51.
[0141]
Reference Example B23
3- (1- {4- [4-({2-[(E) -2- (4-fluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) phenyl] butyl} -1H- Imidazol-2-yl) -1,2-propanediol
3- {1- [4- (4-hydroxyphenyl) butyl] -1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol (291 mg), 65% oily sodium hydride (39 mg) and 4- ( The same reaction as in Reference Example B2 was carried out using chloromethyl) -2-[(E) -2- (4-fluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (250 mg) to give the title compound (347 mg). Obtained.
mp {114-116} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.52-1.83 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.76 (1H, d, J = 5.2 Hz), 2.77 ( 1H, d, J = 7.0 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 11.4 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 11.4 Hz), 3 .82 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.12-4.24 (1H, m), 5.01 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 6.86 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 to 7.56 (3H, m), 7.66 (1H, s).
IR (KBr): 3500-3200, 3115, 3104, 3044, 2940, 2865, 1644, 1599, 1584, 1532, 1512, 1495, 1462, 1422, 1400, 1339, 1300, 1246, 1177, 1159, 1098, 1047 cm-1.
Anal calcd for C28H30N3O4F: C, 68.42; H, 6.15; N, 8.55.
Found: C, 68.16; H, 5.98; N, 8.46.
[0142]
Reference Example B24
3- [1- (4- {4-[(2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] phenyl} butyl ) -1H-Imidazol-2-yl] -1,2-propanediol
3- {1- [4- (4-Hydroxyphenyl) butyl] -1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol (204 mg), 65% oily sodium hydride (28 mg) and 4- (chloro Methyl) -2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazole (212 mg) was reacted in the same manner as in Reference Example B2 to give the title compound (285 mg). Got.
mp {142-143} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.53-1.82 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.76 (1H, d, J = 5.0 Hz), 2.77 ( 1H, d, J = 7.0 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 11.4 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 11.4 Hz), 3 .83 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.12-4.24 (1H, m), 5.02 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 6.92 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.08 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.64 (4H, s), 7.70 (1H, s).
IR (KBr): 3500-3200, 3148, 3071, 2936, 2867, 1642, 1615, 1582, 1510, 1491, 1466, 1416, 1397, 1323, 1246, 1173, 1138, 1117, 1067, 1046, 1017 cm.-1. Anal calcd for C29H30N3O4F3: C, 64.32; H, 5.58; N, 7.76.
Found: C, 64.26; H, 5.70; N, 7.62.
[0143]
Reference Example B25
3- [1- (3- {3-[(2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazol-4-yl) methoxy] phenyl} propyl ) -1H-Imidazol-2-yl] -1,2-propanediol
3- {1- [3- (3-Hydroxyphenyl) propyl] -1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol (194 mg), 65% oily sodium hydride (28 mg) and 4- (chloro The title compound (methyl) -2-{(E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethenyl} -1,3-oxazole (212 mg) was prepared in the same manner as in the reaction of Reference Example B2, using the title compound ( 255 mg).
mp {102-104} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 2.08 (2H, quintet, J = 7.0 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.72 (1H, d, J = 4.8 Hz), 2. 73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 11.4 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 11.4 Hz) , 3.83 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.13-4.24 (1H, m), 5.03 (2H, s), 6.77-6.91 (3H, m) , 6.84 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.25 ( 1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.64 (4H, s), 7.71 (1H, s) .
IR (KBr): 3500-3200, 3108, 3056, 2932, 2867, 1613, 1599, 1586, 1534, 1489, 1451, 1416, 1325, 1260, 1167, 1125, 1069, 1030, 1017 cm-1.
Anal calcd for C28H28N3O4F3: C, 63.75; H, 5.35; N, 7.97.
Found: C, 63.60; H, 5.32; N, 7.88.
[0144]
Reference Example B26
3- (1- {4- [4-({2-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) phenyl] butyl}- 1H-imidazol-2-yl) -1,2-propanediol
3- {1- [4- (4-Hydroxyphenyl) butyl] -1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol (204 mg), 65% oily sodium hydride (28 mg) and 4- (chloro The same reaction as in Reference Example B2 was carried out using methyl) -2-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (188 mg) to give the title compound (223 mg) Got.
mp {126-128} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 1.52-1.81 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.77 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.63 ( 1H, dd, J = 4.8 Hz, 11.4 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 11.4 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4 .10-4.24 (1H, m), 5.01 (2H, s), ７６6.76-7.02 (7H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7 .48-7.51 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.67 (1H, s).
IR (KBr): 3500-3200, 3106, 3073, 3032, 2934, 2865, 1644, 1613, 1593, 1532, 1512, 1495, 1462, 1431, 1354, 1298, 1275, 1244, 1177, 1142, 1090, 1028 cm-1.
Anal calcd for C28H29N3O4F2: C, 66.00; H, 5.74; N, 8.25.
Found: C, 65.89; H, 5.94; N, 8.37.
[0145]
Reference Example B27
3- (1- {3- [3-({2-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl} methoxy) phenyl] propyl}- 1H-imidazol-2-yl) -1,2-propanediol
3- {1- [3- (3-hydroxyphenyl) propyl] -1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol (203 mg), 65% oily sodium hydride (29 mg) and 4- (chloro The same reaction as in Reference Example B2 was carried out using methyl) -2-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (197 mg) to give the title compound (220 mg) Got. mp {92-94} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: 2.08 (2H, quintet, J = 7.2 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.73 (1H, d, J = 5.0 Hz), 2. 74 (1H, d, J = 7.0 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 11.2 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 11.2 Hz) , 3.83 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.14-4.24 (1H, m), 5.02 (2H, s), 6.76-6.98 (5H, m) , 6.84 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.25 ( 1H, t, J = 7.9 Hz), 7.48-7.61 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.6 (1H, s).
IR (KBr): 3500-3200, 3106, 3067, 3042, 2938, 2872, 1644, 1613, 1599, 1534, 1495, 1453, 1431, 1379, 1354, 1275, 1115, 1142, 1123, 1090, 1028 cm-1. Anal calcd for C27H27N3O4F2: C, 65.44; H, 5.49; N, 8.48.
Found: C, 65.39; H, 5.32; N, 8.62.
[0146]
Reference Example B28
3- [1- [4- [4-[[2-[(E) -2- (2,6-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] phenyl] butyl]- 1H-Imidazol-2-yl] -1,2-propanediol
3- {1- [3- (3-hydroxyphenyl) propyl] -1H-imidazol-2-yl} -1,2-propanediol (142 mg), 60% oily sodium hydride (40 mg) and 4- (chloro The same reaction as in Reference Example B2 was carried out using methyl) -2-[(E) -2- (2,6-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (495 mg) to give the title compound (395 mg) Was obtained as colorless crystals.
mp {123-125} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: {1.5-1.8} (4H, m), {2.59} (2H, t, J = 7.0), 2.7-2.8 (2H, m), 3.6-3. 75 {(2H, m), 3.83 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.1-4.25 (1H, m), 5.03 (2H, s), 6.8-7. 0 (4H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.29} (1H, {d, {J} = {16.8Hz), {7.61} (1H, {d, {J} = {16.8Hz),} 7.69 (1H, {s).
IR (KBr): 1620, 1508, 1458, 1236, 1051, 1001, 789cm-1.
Anal. Calcd for C28H29F2N3O4: C, 66.00; H, 5.74; N, 8.251
Found: $ C, $ 65.71; $ H, $ 5.78; $ N, $ 8.09.
[0147]
Reference Example B29
(2R) -3-[[1- [4- [4-[[2-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] Phenyl] butyl] -1H-imidazol-2-yl] -1,2-propanediol
To a solution of (2R) -3- (1H-imidazol-2-yl) -1,2-propanediol (127 mg) in DMF (4 mL) was added 60% oily sodium hydride (37 mg) under ice-cooling. After stirring at room temperature for 30 minutes, 4-[[4- (4-iodobutyl) phenoxy] methyl] -2-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3 under ice-cooling. -Oxazole (485 mg) was added. After stirring at room temperature for 3 hours, water was added under ice cooling. The mixture was extracted with a mixture of THF and ethyl acetate, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: methanol = 10: 1) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (262 mg) as colorless crystals.
mp {104-106} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ: {1.5-1.8} (4H, m), {2.59} (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.7-2.8 (2H, m), 3.55-3. 75} (2H,） m), 3.79 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.1-4.2 (1H, m), 5.01 (2H, s), 6.8-7. 1 (5H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.5-7.6 (1H, m), 7.59 (1H, {d, {J} = {16.2 Hz), {7.67} (1H, {s).
IR (KBr): 1507, 1472, 1273, 1235, 1140, 1092, 966, 858 cm-1.
Anal. Calcd for C28H29F2N3O4: C, 66.00; H, 5.74; N, 8.25.
Found: $ C, $ 65.69; $ H, $ 5.82; $ N, $ 8.06.
[Α]D 22= + {4.2 °} (c = 1.0, methanol).
[0148]
Reference Example B30
(2S) -3-[[1- [4- [4-[[2-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazol-4-yl] methoxy] Phenyl] butyl] -1H-imidazol-2-yl] -1,2-propanediol
(2S) -3- (1H-Imidazol-2-yl) -1,2-propanediol, 60% oily sodium hydride (50 mg) and 4-[[4- (4-iodobutyl) phenoxy] methyl] -2. The same reaction as in Reference Example B29 was carried out using-[(E) -2- (2,4-difluorophenyl) ethenyl] -1,3-oxazole (415 mg) to give the title compound (219 mg) as colorless crystals. Obtained.
mp {106-108} C.
1H-NMR (CDCl3) Δ}: {1.5-1.8} (4H,） m), {2.58} (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.7-2.8 (2H, m), 3.6-3. 75} (2H, m), 3.82２ (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.1-4.2 (1H, m), 5.01 (2H, s), 6.8-7. 1 (5H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.5-7.6 (1H, m), 7.59 (1H, {d, {J} = {16.4 Hz), {7.67} (1H, {s).
IR (KBr): 1615, 1512, 1497, 1273, 1246, 1229, 1140, 1094, 1046, 966, 847 cm-1.
Anal. Calcd for C28H29F2N3O4: C, 66.00; H, 5.74; N, 8.25. {Found}: {C, $ 65.75; {H, $ 5.60; {N, $ 8.12. ,
[Α]D 22= {-3.5 °} (c} = {1.0, {methanol} 8
[0149]
Reference example C1. Inhibition of tyrosine phosphorylation of human breast cancer cell receptors
500 μl of a human breast cancer cell MCF-7 (suspended in 300,000 cells / 0.5 mL) was seeded in a 24-well plate, and cultured at 37 ° C. in a 5% carbon dioxide gas incubator. On the next day, 250 μl of a test compound solution that was serially diluted 4-fold was added, and 2 hours later, 250 μl of a Hallegulin solution prepared to have a final concentration of 0.8 μg / ml was added. After 5 minutes, a buffer solution for dissolving the extract was added. In addition, the reaction was stopped and the cell lysate protein could be extracted. The proteins in the cell lysate were fractionated and separated by SDS-polyacrylamide gel electrophoresis, and the proteins in the electrophoresis gel were blotted to a nylon filter. The filter was reacted with an anti-phosphorylated tyrosine-specific antibody, and a portion containing phosphorylated tyrosine on the filter was allowed to emit light by the ECL method to expose the X-ray photosensitive film. The light exposure of the film was quantified by an image analyzer. Assuming that the amount of phosphorylation of tyrosine of HER2 in the group to which hallegulin was added was 100%, the ratio of the amount of phosphorylation of tyrosine of HER2 in the cells to which the test compound solution of each concentration was added was determined, and the test compound was HER2 tyrosine. Concentration of compound necessary to suppress the phosphorylation level of the compound to 50% of the control (IC50Value) was calculated.
Table 1 shows the results.
Thus, Compound (I) shows that phosphorylation of tyrosine residues of receptor protein caused by activation of receptor tyrosine kinase following growth factor stimulation when human breast cancer cells are stimulated by growth factor halegulin It was shown to strongly inhibit the reaction.
[0150]
[Table 1]
[0151]
Reference example C2. in vitro Cancer cell BT-474 growth inhibitory effect (in vitro)
100 μl (1,000 cells / 100 μl) of a cell suspension of human breast cancer cells BT-474 was seeded on a 96-well microplate, and cultured at 37 ° C. in a 5% carbon dioxide gas incubator. On the next day, 100 μl of each test compound solution that had been serially diluted 2-fold with a hallegulin solution prepared to have a final concentration of 0.04 μg / ml was added, and culturing was performed for 5 days. After removing the culture solution containing the test compound, washing the cells, fixing the cells with a 5% trichloroacetic acid solution, and adding a 0.4% (W / V) SRB solution (dissolved in 1% acetic acid) to fix the cell proteins. (Skehan et al., Journal of National Cancer Institute, Vol. 82, pp. 1107-1112, 1990). After removing the dye solution and washing with a 1% acetic acid solution, 100 μl of an extract (10 mM Tris buffer solution) was added to extract and dissolve the dye, and the absorbance at an absorption wavelength of 550 nm was measured, and the cell amount was measured as the protein amount. did. The ratio of the absorbance of each treatment group to the absorbance of the control group to which the test compound solution was not added was taken as 100%, and the compound concentration required to suppress the amount of residual cells to 50% of the control (IC50) Values were calculated.
Table 2 shows the results.
This indicated that compound (I) strongly suppressed the growth of human breast cancer cell line BT-474.
[0152]
[Table 2]
[0153]
Reference example C3. in vivo Inhibition of breast cancer cell proliferation by Vivo)
Five million human breast cancer cells BT-474 were suspended in Matrigel solution and transplanted subcutaneously into the breast of BALB / c female nude mice (6 weeks old) (Friedman et al., Proceeding of National Academy of Sciences, USA 87: 6698). -6702, 1990). Immediately after the transplantation and on the 7th day after the transplantation, 50 μL of estradiol dipropionate (5 mg / mL solution) was intramuscularly administered to the hind paws for the purpose of increasing the tumor survival rate. On the 14th day after the transplantation, the diameter of the tumor was measured and the mice having the same tumor size were used for the experiment of 5 mice per group. A 5% gum arabic suspension (physiological saline solution) of the compound of the present invention was orally administered at a dose of 30 mg / kg twice a day for 10 days. On the first day of administration and the day after the end of administration, the tumor diameter was
Formula: tumor volume = major axis x minor axis x minor axis x (1/2)
Was used to calculate the tumor volume. The value obtained by subtracting the tumor volume on the first day of administration from the tumor volume on the day after the end of administration in the control group of gum arabic solution administration, and the value obtained by subtracting the tumor volume on the first day of administration from the tumor volume on the day after the end of administration in the drug administration group Was determined as the growth rate.
Table 3 shows the results.
Compound (I) inhibited the growth of human breast cancer cells transplanted into nude mice. Further, the body weight of the mouse was measured over the test period, but no decrease in body weight was observed by administration of the compound (I).
[0154]
[Table 3]
[0155]
Reference example C4. Compound B4 Selectivity of Tyrosine Kinase Inhibitory Activity of Rice
For studying the effect on receptor tyrosine kinase, A-431 cells or NIH3T3 cells were seeded in a 24-well multiwell plate (2 x 10).5Cells / well) and carbon dioxide incubator (5% CO2)2, 37 ° C) overnight. The medium was replaced with a serum-free medium, and compound B4 (compound of Reference Example No. (compound No.) B4; the same applies hereinafter) was added to the cells cultured for one day to a predetermined concentration. -431 cells were stimulated with EGF (20 ng / mL) and NIH3T3 cells were stimulated with PDGF (20 ng / mL) or FGF (20 ng / mL). After 5 minutes, the culture medium was removed and SDS sample buffer was added. As a result, a cell lysate was obtained (200 μL). To examine the effect on non-receptor tyrosine kinase, A431 (Jak1), Jurkat (Src) or Namalwa cells (Blk) were seeded in a 6-well multiwell plate (5 x 10).5Cells / well) and carbon dioxide incubator (5% CO2)2, 37 ° C) overnight. Compound B4 was added to a predetermined concentration, and after 2 hours, the culture solution was removed. Then, SDS sample buffer was added to obtain a cell lysate (200 μL). The cell lysate (8 μL) was separated by SDS-PAGE (7.5% to 15%), and after ECL after Western blotting.TMEach phosphorylated tyrosine kinase was detected by a system (Amersham), and the amount of phosphorylation was quantified by image analysis. With the amount of phosphorylation without treatment of compound B4 as 100%, the concentration of compound B4 at which 50% inhibition was obtained after converting the amount of phosphorylation at each point to a percentage was calculated.50Value. The results are shown in Table 4 below.
IC of compound B4 for tyrosine kinase activity other than HER250Each value was higher than 25 μmol / L.
The tyrosine kinase inhibitory activity of compound B4 was HER2 selective.
[0156]
[Table 4]
[0157]
Reference example C5. Compound B4 of HER2 Expression cells or HER2 Non-expressing cell line selectivity (intracellular signaling)
HER2-expressing human cancer cell line (BT-474) was seeded in a 24-well multiwell plate (BT-474: 1.2 x 10)5Cells / well) and carbon dioxide incubator (5% CO2)2, 37 ° C) overnight. Compound B4 was added, and after 2 hours, the culture solution was removed, and the cells were lysed with SDS sample buffer (200 μL). The cell lysate (8 μL) was separated by SDS-PAGE (7.5 to 15%), and after ECL after Western blotting,TMThe system detected HER2 phosphorylation and phosphorylated Akt and quantified by image analysis. The result is shown in FIG.
HER2 phosphorylation was remarkable in the overexpressing cell line (BT-474 cells), and inhibition by compound B4 was observed (IC50Value: 4.0 nmol / L). Compound B4 inhibited Akt activation in HER2-expressing cells (IC50Value: 1.9 nmol / L).
Compound B4 suppressed the activation of the anti-apoptotic factor Akt located downstream of HER2 in the signaling system of cancer cells.
[0158]
Reference example C6. Compound B4 Induces cell death by inhibiting intracellular signal transduction
HER2-expressing human cancer cell line was seeded on a 10 cm culture dish (BT-474: 1 x 106Cells / dish) and carbon dioxide incubator (5% CO22, 37 ° C) overnight. Compound B4 (1 μmol / L) was added, and the cells were further cultured for 5 days. After the culture, the culture solution was removed, a cell suspension was prepared by trypsin treatment, and the cells were fixed using 70% ethanol. Cell DNA was stained with propidium iodide and the amount of DNA was measured with a flow cytometer. The result is shown in FIG. Cells in which the amount of DNA is reduced are cells that have undergone apoptosis (cell death).
Compound B4 induced cell death in HER2-high expressing human breast cancer cells BT-474. This is presumably due to the inhibition of HER2 tyrosine kinase by compound B4 and the accompanying inhibition of intracellular signaling (Akt activation). Compound B4 inhibits HER2 in the signaling system of cancer cells and suppresses the activation of anti-apoptotic factor Akt located downstream of HER2. As a result, cancer cells undergo G1 arrest and cell death is induced.
Compound B4 is a useful compound having an activity of inducing cell death in cancer cells through HER2 inhibition.
[0159]
Reference example C7. Compound B4 In the tumor HER2 Phosphorylation inhibition
Compound B4 (20 mg / kg / day, divided into two parts per day) was orally administered to six breast cancer cell line BT-474 bile cancer nude mice in each group for 14 consecutive days, and the tumor volume before administration and the day after the final administration were determined. The tumor volume was measured to confirm the antitumor effect. Thereafter, Compound B4 (10 mg / kg, once divided into two doses) was administered, and a tumor was collected 4 hours later to prepare a tumor homogenate. Tumor homogenates were separated by SDS-PAGE (7.5-15%) and after ECL after Western blottingTMHER2 and phosphorylated HER2 were detected by the system and quantified by image analysis. The result is shown in FIG.
At this time, phosphorylation of HER2 in the tumor (per tumor weight) of the compound B4 administration group was inhibited to 13% (87% inhibition) of the control group.
It is clear that administration of Compound B4 inhibits its target molecule, HER2, also in tumors.
[0160]
Reference example C8. Compound B4 Anti-tumor effect (combination)
Compound B4 was orally administered (20 mg / kg / day, twice daily) to nude mice bearing HER2-high-expressing human breast cancer cells BT-474, or trastuzumab (Herceptin (trade name)) (10). mg / kg, twice a week) for 2 weeks, intraperitoneal administration (total 4 times), or both compound B4 and trastuzumab at the same time, and increase the tumor volume from the tumor volume before administration to the day after the last administration with the control group. For comparison, the antitumor effect was examined. The tumor volume was determined by the following equation.
Formula: tumor volume = major axis x minor axis x minor axis x (1/2)
The ratio of the value obtained by subtracting the tumor volume on the first day of administration from the tumor volume on the day following the end of administration in the control group to the value obtained by subtracting the tumor volume on the first day of administration from the tumor volume on the day following the end of administration in the drug administration group is increased Rate (T / C (%)). The result is shown in FIG.
The ratio (T / C (%)) of the control group to the control group for the tumor volume increase from the tumor volume before the administration to the day after the final administration was determined. Both the trastuzumab alone group (T / C = −17%) and the combination group (T / C = −46%) significantly suppressed tumor growth. In the compound B4 alone group and the combination group, a significant decrease in tumor volume (5 out of 5 cases) was observed (compound B4 alone group: 13% to 30% reduction, combination group: 51% to 67% reduction). The mechanism of action of compound B4 is different from trastuzumab. Compound B4, when used in combination with an anticancer drug having a different mechanism of action, shows stronger antitumor activity than single administration.
Thus, the combined use of compound B4 and trastuzumab is very useful as an antitumor agent.
[0161]
Reference example C9. HER2 Compounds for expressing cells B4 Cell growth inhibitory effect (cell panel)
1) Cell proliferation inhibitory action; seeding each cell line in a 24-well multiwell plate (5 x 10)4From 2 x 105Cells / well) and carbon dioxide incubator (5% CO2)2, 37 ° C) overnight. Compound B4 was added, and the cells were further cultured in a carbon dioxide gas incubator for 3-5 days, and then the number of cells was measured. 2) Scoring of HER2 expression; cell proliferation Each cell line was seeded on a multi-chamber slide (5 x 10).3Cells / chamber), CO2 incubator (5% CO2)2, 37 ° C) overnight, formalin-fixed, and HercepTestTMAccording to the attached manual, the degree of HER2 expression was scored under a microscope under a microscope. Table 5 shows the results. Note that a score of 0 is HER2 non-expression, 1+ or more is HER2 positive, and 3+ has the highest expression level.
Compound B4 showed cell growth inhibitory activity in all the carcinomas examined (breast cancer, lung cancer, pancreatic cancer, kidney cancer, ovarian cancer, colorectal cancer). It also exhibited cell growth inhibitory activity against childhood cancers such as Wilms tumor and teratoma. Compound B4 is HerceptTestTMHER2 positive cell lines with a score of 1+ or more exhibited cell growth inhibitory activity, and this activity was not limited to a specific carcinoma. However, it did not affect the growth of the HER2 non-expressing strain.
Compound B4 is effective for HER2-positive tumors, which have a poor prognosis among many malignant solid tumors including breast cancer.
[0162]
[Table 5]
[0163]
Reference example C10. HER2 Compounds against expressed tumors B4 Anti-tumor effect (lung cancer, breast cancer, stomach cancer)
Ten million HER2-high-expressing human breast cancer cells BT-474 were suspended in Matrigel solution and implanted subcutaneously in the breast of BALB / c female nude mice (6 weeks old). Immediately after the transplantation and on the 7th day after the transplantation, 50 μL of estradiol dipropionate (5 mg / kg solution) was intramuscularly administered to the hindpaws for the purpose of increasing the survival rate of the tumor. HER2-expressing human non-small cell lung cancer A549 cells were suspended in Matrigel solution, and 5 million cells were transplanted subcutaneously into the breast of BALB / c female nude mice (6 weeks old). Two million HER2-expressing human renal cancer ACHN cells were transplanted subcutaneously into the breast of nude mice. HER2 high-expressing human gastric cancer cell 4-1ST is an in vivo passage tumor, and a seed tumor piece (about 50 mm3) Was implanted subcutaneously in nude mice. After the transplantation, the tumor size was measured (BT-474: day 29, A549, ACHN: day 10, 4-1ST: day 70), and 4 to 6 mice of the same tumor size per group (depending on the tumor system) Different) experiments.
Compound B4 was orally administered for 14 days (15-20 mg / kg / day, divided into two daily doses), or only for A-549, trastuzumab (Herceptin (trade name)) (10 mg / kg, 2 weeks). ) Was administered intraperitoneally for 2 weeks, and the amount of increase in tumor volume from the tumor volume before administration to the day after the last administration was compared with that of the control group to examine the antitumor effect. The tumor volume was determined by the following equation.
Formula: tumor volume = major axis x minor axis x minor axis x (1/2)
The ratio of the value obtained by subtracting the tumor volume on the first day of administration from the tumor volume on the day following the end of administration in the control group to the value obtained by subtracting the tumor volume on the first day of administration from the tumor volume on the day following the end of administration in the drug administration group is increased Rate (T / C (%)). The results are shown in Table 6 (some data are quoted from other figures (BT-474, $ A549)).
Compound B4 is HerceptTestTMIt also showed antitumor activity against breast cancer cell lines and gastric cancer with a score of 3+, and lung and kidney cancer lines with a score of 1+ where trastuzumab could not show any effect. Compound B4 did not show antitumor activity against HER2 non-expressing tumors.
The antitumor activity of compound B4 is in good agreement with the in vitro cell growth inhibitory activity, and is comparable to that of HER2-positive patients, which have a poor prognosis among many malignant solid tumor patients including refractory cancers such as non-small cell lung cancer. Effective.
[0164]
[Table 6]
[0165]
Reference example C11. Compound B4 of HER2 Expression cell selectivity ( EGF Growth inhibitory effect on receptor co-expressing cells)
1) Cell proliferation inhibitory action; seeding each cell line in a 24-well multiwell plate (5 x 10)4Cells / well) and carbon dioxide incubator (5% CO2)2, 37 ° C) overnight. Compound B4 was added, and the cells were further cultured in a carbon dioxide incubator for 3 days, and then the number of cells was measured. 2) Receptor expression level; each cell line was seeded in a 24-well multiwell plate, and placed in a carbon dioxide incubator (5% CO2, 37 ° C) overnight. Thereafter, the culture solution was removed, and the cells were lysed with SDS sample buffer (200 μL). The cell lysate (8 μL) was separated by SDS-PAGE (7.5 to 15%), and after ECL after Western blotting,TMThe system detected HER2 and EGF receptors and analyzed the images. The result is shown in FIG.
Compound B4 showed a strong cell growth inhibitory effect on HER2-expressing cells (Ma-46) and HER2 / EGF-R co-expressing cells (A549). Compound B4 did not show a cell growth inhibitory effect on HER2-nonexpressing cells (Ma-1). The EGF-R tyrosine kinase inhibitor (ZD-1839) has a cell growth inhibitory action on EGF-R high-expressing cells, but has a cell growth inhibitory action (IC on HER2 / EGF-R co-expressing cells (A549)).50) Is relatively weak at 3 μmol / L (Raben D et al. 11th NCI-EORTC-AACR symposium on new drug in cancer therapy, LB4 2000).
The HER2 / EGF-R heterodimer plays an important role in the growth of cancer cells, and the expression of the activity of the HER2 / EGF-R heterodimer requires HER2 tyrosine kinase rather than EGF-R tyrosine kinase activity. It is reported that the activity is required (Journal of Biological Chemistry, vol. 276, No. 18, pp. 15554-15560, 2001). HER2 inhibitors are more effective than EGF-R inhibitors in HER2 / EGF-R co-expressing cells.
[0166]
Reference Formulation Example 1 (dose per tablet)
(1) Compound obtained in Reference Example B4 10.0 mg
(2) Lactose 60.0mg
(3) Corn starch 35.0mg
(4) Gelatin $ 3.0mg
(5) Magnesium stearate 2.0mg
A mixture of 10.0 mg of the compound obtained in Reference Example B4, 60.0 mg of lactose, and 35.0 mg of corn starch was granulated through a 1 mm mesh sieve using 0.03 ml of a 10% by weight aqueous gelatin solution (3.0 mg as gelatin). Thereafter, it is dried at 40 ° C. and filtered again. The granules obtained are mixed with 2.0 mg of magnesium stearate and compressed. The resulting core tablets are coated with a sugar coating of a suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic, and polished with beeswax to give sugar-coated tablets.
[0167]
Reference formulation example 2 (dose per tablet)
(1) Compound obtained in Reference Example B4 10.0 mg
(2) Lactose 70.0mg
(3) Corn starch ¥ 50.0mg
(4) Solubilized starch 7.0mg
(5) Magnesium stearate 3.0mg
10.0 mg of the compound obtained in Reference Example B4 and 3.0 mg of magnesium stearate were granulated with 0.07 ml of an aqueous solution of solubilized starch (7.0 mg as solubilized starch), dried, and dried with 70.0 mg of lactose and corn starch. Mix 50.0 mg. Compress the mixture to obtain tablets.
[0168]
【The invention's effect】
INDUSTRIAL APPLICABILITY The method of the present invention can block the information signals of multimers of the epidermal growth factor receptor family by selectively inhibiting ErbB-2 (HER2). It is useful as a method for inhibiting the acquisition of drug resistance, a method for inhibiting metastasis of cancer cells to lymph nodes, and the like.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows the dose-dependent phosphorylation-suppressing effect of compound B4 in a BT-474 cell line overexpressing HER2. The upper row shows the amount of phosphorylated HER2, and the lower row shows the amount of phosphorylated Akt.
FIG. 2 is a graph showing the cell death-inducing activity of compound B4 by inhibiting intracellular signal transmission. The vertical axis indicates the percentage of cells that died (%).
FIG. 3 shows the inhibitory effect of compound B4 on phosphorylation of HER2 in tumors.
FIG. 4 is a graph showing the antitumor effect of compound B4. The vertical axis indicates the relative tumor volume.
FIG. 5 is a graph showing the selectivity of compound B4 for HER2-expressing cells.
