JP2003535893A - Transparent aqueous anesthetic composition - Google Patents

Transparent aqueous anesthetic composition

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Abstract

(57)【要約】 非経口投与に好適なプロポフォール（２,６-ジイソプロピルフェノール）の無菌医薬品の安定なオートクレーブ処理された透明水性組成物について記述する。本組成物は、基本的に１：３０〜１：６０の質量比のプロポフォールと２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの複合体から成る。このプロポフォールと２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの複合体は、オートクレーブ処理に安定な透明水性組成物を生成する。本組成物は麻酔薬として有効である。これら相乗的組成物の製造方法を記述した。   (57) [Summary] A stable, autoclaved, clear aqueous composition of a sterile medicament of propofol (2,6-diisopropylphenol) suitable for parenteral administration is described. The composition consists essentially of a complex of propofol and 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin in a weight ratio of 1:30 to 1:60. This complex of propofol and 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin produces a clear aqueous composition that is stable to autoclaving. The composition is effective as an anesthetic. Methods for making these synergistic compositions have been described.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】 発明の分野 この発明は、非経口投与用のプロポフォール、(２,６-ジイソプロピルフェノ
ール)の医薬品組成物に関する。この発明は、特にプロポフォールが２-ヒドロキ
シプロピル-β-シクロデキストリン（以後“ＨＰＢＣＤ”と呼ぶ）と複合された
組成物に関する。この発明は、さらに詳細にはオートクレーブ処理に安定なプロ
ポフォールＨＰＢＣＤ複合体の透明水性組成物及びその製造方法に関する。[0001] Field of the Invention The present invention, propofol for parenteral administration, relates to a pharmaceutical composition of (2,6-diisopropylphenol). The invention relates in particular to compositions in which propofol is complexed with 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (hereinafter “HPBCD”). The present invention more particularly relates to a transparent aqueous composition of propofol HPBCD complex that is stable to autoclave treatment and a method for producing the same.

【０００２】 発明の背景 プロポフォールは、短い回復時間を特徴とする静脈内麻酔薬である。それは、
静脈内投与後に麻酔効果の迅速な発現とオフセット及び長期間投与による最小の
蓄積という望ましい特性を有する。 プロポフォールは好ましい麻酔薬であるが、その水不溶性のため、その発明以
来調合者に大きな挑戦を与えてきた。プロポフォールは、最初可溶化剤として非
イオン性界面活性剤Cremophor ELを含有する１％水溶液として調製された。しか
し、Cremophor ELは、静脈内投与時に、アナフィラキシー様反応を含めいくつか
の副作用に関係している。 BACKGROUND propofol of the invention is an intravenous anesthetic agent characterized by a short recovery time. that is,
It has the desirable properties of rapid onset and offset of anesthetic effects after intravenous administration and minimal accumulation with long-term administration. Although propofol is the preferred anesthetic, its water insolubility has posed great challenges to formulators since its invention. Propofol was first prepared as a 1% aqueous solution containing the nonionic surfactant Cremophor EL as a solubilizer. However, Cremophor EL has been associated with several side effects when administered intravenously, including anaphylactoid reactions.

【０００３】 その後、この麻酔薬は、１０％w/v大豆油及び1.2％w/v精製卵ホスファチドを
有する１％w/vプロポフォールを含有する水中油エマルジョンとして調製された
。脂質ベースのエマルジョンは、不十分な物理的安定性、塞栓形成の可能性、注
射時の痛み及び脂肪荷重の増加のようないくつかの制限を受ける。さらに、抗菌
保存剤を含まず、それゆえに微生物の急速な成長を補助しうるので、これら製剤
を取り扱うときは厳密な無菌テクニックを維持しなければならない。 G.Trapaniら（J.P.S. 1998年4月,87(4),514-518）は、プロポフォールと２-ヒ
ドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの１：１モル／モル（１：８質量／質
量）化学量論の凍結乾燥包接複合体の物理化学的及び麻酔薬特性について研究し
た。この方法では、複合体形成は５日間の連続的な撹拌後に達成された。This anesthetic was then prepared as an oil-in-water emulsion containing 10% w / v soybean oil and 1% w / v propofol with 1.2% w / v purified egg phosphatide. Lipid-based emulsions suffer from some limitations such as poor physical stability, potential for embolization, pain on injection and increased fat load. Furthermore, strict aseptic technique must be maintained when handling these formulations as they do not contain antimicrobial preservatives and therefore can support the rapid growth of microorganisms. G. Trapani et al. (JPS April 1998, 87 (4), 514-518) showed that 1: 1 mol / mol (1: 8 mass / mass) stoichiometry of propofol and 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin. The physicochemical and anesthetic properties of the lyophilized inclusion complex were studied. In this way, complex formation was achieved after 5 days of continuous stirring.

【０００４】 プロポフォールと２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの包接複合
体を含む医薬品組成物は、WO96/32135に記述されている。プロポフォールの２-
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンに対する比が１：1.5〜１：＜２モ
ル／モル（１：11.79〜１：＜15.72質量／質量）で透明無色溶液を調製するため
には、さらに共溶媒が必要だった。１：２〜１：2.5モル／モル化学量論（１：1
5.72〜１：19.65質量／質量）で溶液は透明だった。しかし、このような溶液は
オートクレーブ処理に不安定であることが分かる。 薬局方で規定される滅菌法の好ましい方法は、製品を最終容器内でオートクレ
ーブ処理することである。さらに、プロポフォールは通常静脈内経路で投与され
、一般的な麻酔を誘発かつ維持するので、最終滅菌法は、高信頼の無菌コンプラ
イアンスを提供する好ましい代替案だけである。 従って、この発明の我々の主目的は、オートクレーブ処理に安定であり、その
ため人類及び他の動物で非経口投与に好適な、ＨＰＢＣＤと複合されたプロポフ
ォールの透明水性組成物を開発することである。A pharmaceutical composition comprising an inclusion complex of propofol and 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin is described in WO96 / 32135. Propofol 2-
Further co-solvents are required to prepare a clear colorless solution with a ratio to hydroxypropyl-β-cyclodextrin of 1: 1.5 to 1: <2 mol / mol (1: 11.79 to 1: <15.72 wt / mass) was. 1: 2 to 1: 2.5 mol / mol stoichiometry (1: 1
The solution was clear at 5.72-1: 19.65 wt / wt). However, it turns out that such a solution is unstable to autoclave treatment. The preferred method of sterilization as defined by the Pharmacopoeia is to autoclave the product in the final container. Moreover, since propofol is usually administered by the intravenous route and induces and maintains general anesthesia, terminal sterilization is the only preferred alternative that provides reliable sterile compliance. Therefore, our main objective of this invention is to develop a clear aqueous composition of HPBCD-complexed propofol that is stable to autoclaving and therefore suitable for parenteral administration in humans and other animals.

【０００５】 発明の概要 従って、本発明は、非経口投与に好適なプロポフォールのオートクレーブ処理
安定性の透明水性医薬品組成物であって、プロポフォール：ＨＰＢＣＤの質量比
約１：３０〜約１：６０のプロポフォールと２-ヒドロキシプロピル-β-シクロ
デキストリン（ＨＰＢＣＤ）を含む組成物に関する。 さらに、本発明は、非経口投与に好適なプロポフォールのオートクレーブ安定
性の透明水性医薬品組成物の製造方法であって、以下の工程、 ｉ）プロポフォール自体又は溶液状態のプロポフォールを、水又は他の溶媒中の
どちらかの２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）の溶
液に、約１：３０〜約１：６０のプロポフォール：ＨＰＢＣＤの質量比で撹拌下
添加する工程； ii）前記プロポフォールとＨＰＢＣＤの溶液を、プロポフォールとＨＰＢＣＤの
複合体生成が完了して透明なバルク溶液が得られるまで緊密な接触下維持する工
程； iii）前記溶媒が水以外の場合、該溶媒を除去し、かつ水を添加する工程； iv）前記工程（iii）で最後に得られた組成物中のプロポフォールの必要濃度ま
で、水で体積を補う工程； ｖ）前記工程（iv）で最後に得られた組成物を、２μ〜0.2μのフィルタでろ過
する工程； vi）前記工程（ｖ）で最後に得られたろ液を、バイアル、アンプルのような容器
に充填し、次いで該充填容器を窒素パージし、密封する工程； vii）前記ろ液で充填された密封容器をオートクレーブ処理する工程 を含む方法に関する。[0005] SUMMARY OF THE INVENTION Accordingly, the present invention provides a autoclaved stable clear aqueous pharmaceutical composition suitable propofol for parenteral administration, propofol: HPBCD weight ratio of about 1: 30 to about one sixty of It relates to a composition comprising propofol and 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD). Furthermore, the present invention provides a method for producing an autoclave-stable transparent aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration, which comprises the steps of: i) propofol itself or solution of propofol in water or another solvent. In a solution of 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD) in either of the above in a mass ratio of about 1:30 to about 1:60 of propofol: HPBCD with stirring; ii) the propofol and HPBCD Maintaining the solution under intimate contact until the complex formation of propofol and HPBCD is completed and a clear bulk solution is obtained; iii) If the solvent is other than water, remove the solvent and remove the water. Iv) adding volume to the required concentration of propofol in the composition finally obtained in step (iii) with water; v A step of filtering the composition finally obtained in the step (iv) with a filter of 2μ to 0.2μ; vi) adding the filtrate finally obtained in the step (v) to a container such as a vial or an ampoule. Filling and then purging the filling vessel with nitrogen and sealing; vii) autoclaving the sealed vessel filled with the filtrate.

【０００６】 本発明は、上述したように非経口投与に適し、かつ上述したように本発明の方
法で製造された、プロポフォールのオートクレーブ安定性の透明水性医薬品組成
物にも関する。The invention also relates to a propofol autoclave-stable clear aqueous pharmaceutical composition suitable for parenteral administration as described above and prepared by the method of the invention as described above.

【０００７】 発明の実施形態の詳細な説明： 以下に述べる本発明の種々の実施形態は、本製品の製造方法に本製品を適用で
き、また本方法で製造された製品に適用できる。この方法発明の組成物のプロポ
フォール含量は、約１mg/ml〜約２０mg/ml、好ましくは約２mg/ml〜約１０mg/ml
、さらに好ましくは約１０mg/ml及び約２mg/mlである。１０mg/ml組成物は、大
量瞬時投与として好適であり、連続注入に使用する場合希釈する必要がある。し
かし、２mg/ml組成物は連続注入に好適であり、投与前に希釈する必要がない。 プロポフォールのＨＰＢＣＤに対する好ましい質量／質量比は、約１：３０〜
約１：４５である。さらに好ましい質量／質量比は約１：３０である。 この発明の方法で使用可能な慣習的な添加剤は、抗結晶化剤、抗酸化剤、緩衝
液及び等張性希釈液のような一般的に使用される添加剤を含み、通常量の添加で
は、該組成物の透明度及び安定性に影響しない。 Detailed Description of Embodiments of the Invention: The various embodiments of the present invention described below are applicable to the method of manufacturing the product and to the products manufactured by the method. The propofol content of the composition of this method invention is from about 1 mg / ml to about 20 mg / ml, preferably from about 2 mg / ml to about 10 mg / ml.
, More preferably about 10 mg / ml and about 2 mg / ml. The 10 mg / ml composition is suitable for bolus injection and needs to be diluted when used for continuous infusion. However, the 2 mg / ml composition is suitable for continuous infusion and does not require dilution prior to administration. The preferred mass / mass ratio of propofol to HPBCD is from about 1:30.
It is about 1:45. A more preferred mass / mass ratio is about 1:30. Conventional additives that can be used in the method of this invention include commonly used additives such as anti-crystallization agents, antioxidants, buffers and isotonic diluents, in conventional amounts. Does not affect the transparency and stability of the composition.

【０００８】 抗結晶化剤は、グリセリン、プロピレングリコール、低分子量シリーズのポリ
エチレングリコールのような製薬的に許容性の化合物の群から選択される。好ま
しくは、使用する抗結晶化剤はグリセリンである。 抗酸化剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、
アセチルシステイン、アスコルビン酸のような製薬的に許容性の化合物の群から
選択される。好ましくは、使用する抗酸化剤はエデト酸二ナトリウムである。The anti-crystallising agent is selected from the group of pharmaceutically acceptable compounds such as glycerin, propylene glycol, low molecular weight series polyethylene glycol. Preferably, the anti-crystallising agent used is glycerin. Antioxidants include ethylenediaminetetraacetic acid and its salts, sodium metabisulfite,
It is selected from the group of pharmaceutically acceptable compounds such as acetyl cysteine, ascorbic acid. Preferably, the antioxidant used is disodium edetate.

【０００９】 緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、グリシン、リ
ン酸、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、
リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、塩酸のような通常使用される化合物又は化合物の混合物
のいずれかを含有するリン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、グリシン緩衝剤のよ
うな製薬的に許容性の緩衝剤系の群から選択される。 等張性希釈剤は、ブドウ糖溶液及び塩化ナトリウム溶液のような製薬的に許容
性の希釈剤の群から選択される。好ましくは、使用する等張性希釈剤は、ブドウ
糖溶液である。Buffering agents include citric acid, sodium citrate, potassium citrate, glycine, phosphoric acid, sodium phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate,
Phosphate buffer containing any of the commonly used compounds or mixtures of compounds, such as potassium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrochloric acid, citrate. It is selected from the group of pharmaceutically acceptable buffer systems such as acid salt buffers, glycine buffers. Isotonic diluents are selected from the group of pharmaceutically acceptable diluents such as dextrose solution and sodium chloride solution. Preferably, the isotonic diluent used is glucose solution.

【００１０】 この方法発明では、プロポフォールは、ＨＰＢＣＤ溶液との複合体生成のため
、それ自体で添加され、又は製薬的に許容性の有機溶媒中の溶液として添加され
、該溶媒は、複合体生成完了後に系から除去される。有機溶媒は、エタノール、
メタノール及びイソプロピルアルコール又はその混合物のような溶媒の群から選
択される。好ましくは、使用する有機溶媒はエタノールである。 ＨＰＢＣＤは、プロポフォールと複合体生成するため水に溶解される。代わり
に、ＨＰＢＣＤは製薬的に許容性の有機溶媒に溶解され、複合体生成後に該溶媒
は系から除去される。使用する有機溶媒は、エタノール、メタノール又はその混
合物である。好ましくは、使用する有機溶媒はエタノールである。In this method invention, propofol is added by itself or as a solution in a pharmaceutically acceptable organic solvent for complex formation with the HPBCD solution, which solvent is complexed. Removed from system after completion. The organic solvent is ethanol,
It is selected from the group of solvents such as methanol and isopropyl alcohol or mixtures thereof. Preferably the organic solvent used is ethanol. HPBCD is dissolved in water to form a complex with propofol. Alternatively, HPBCD is dissolved in a pharmaceutically acceptable organic solvent and the solvent is removed from the system after complex formation. The organic solvent used is ethanol, methanol or a mixture thereof. Preferably the organic solvent used is ethanol.

【００１１】 本発明の方法では、プロポフォールとＨＰＢＣＤの複合体生成は、これら２成
分の緊密な接触によってもたらされる。プロポフォールとＨＰＢＣＤの複合体生
成は、約１０℃〜約５０℃の温度、好ましくは周囲温度で遂行される。 本発明の方法では、以下の４態様のＨＰＢＣＤ溶液にプロポフォールを添加す
る工程がある。 プロポフォール ＨＰＢＣＤ １） それ自体で 水中溶液 ２） 有機溶媒中溶液 水中溶液 ３） それ自体で 有機溶媒中溶液 ４） 有機溶媒中溶液 有機溶媒中溶液In the method of the invention, the complex formation of propofol and HPBCD is brought about by the intimate contact of these two components. The complex formation of propofol and HPBCD is performed at a temperature of about 10 ° C to about 50 ° C, preferably at ambient temperature. The method of the present invention includes the step of adding propofol to the HPBCD solution of the following four aspects. Propofol HPBCD 1) Solution in water by itself 2) Solution in organic solvent Solution in water 3) Solution in organic solvent by itself 4) Solution in organic solvent Solution in organic solvent

【００１２】 第１態様の添加では、プロポフォールが水に溶けないので、緊密な接触は慣習
的なスターラーを用いるミキシングによってもたらされる。緊密な接触をもたら
すために高剪断ミキサー、コロイドミル又は高圧ホモジナイザーを使用した場合
、より速い複合体生成が達成される。 第２、第３及び第４態様の添加において、有機溶媒は、全体的に真空下好まし
くは５０℃未満の温度で除去される。 第３及び第４態様の添加では、有機溶媒の全除去後に得られた残留物が水又は
添加剤含有水に溶解される。In the addition of the first aspect, intimate contact is brought about by mixing with a conventional stirrer, since propofol is not soluble in water. Faster complex formation is achieved when a high shear mixer, colloid mill or high pressure homogenizer is used to provide intimate contact. In the additions of the second, third and fourth aspects, the organic solvent is removed entirely under vacuum, preferably at a temperature below 50 ° C. In the additions of the third and fourth aspects, the residue obtained after total removal of the organic solvent is dissolved in water or additive-containing water.

【００１３】 本発明の方法で調製される組成物は、具体的には非経口剤形で要求されるよう
な制御された条件下で調製される透明水性溶液である。 本発明の方法は、プロポフォールの透明水性組成物を与え、脂肪負荷が加えら
れず、塞栓という副作用がなく、注射時の痛みがなく、安定性が向上し、かつそ
の透明度ゆえに投与前の目視検査の余地という点で有利である。 本発明の方法は、薬局方で規定されている好ましい方法である最終容器内にお
ける最終滅菌という利点をも提供する。さらに、本発明の方法は、通常静脈内経
路で投与されるプロポフォールの組成物を与えるので、無菌性コンプライアンス
のより高い信頼性を提供する唯一の好ましい代替案である。最終滅菌法は、さら
にパラメトリック放出、すなわち試料品目を無菌検査に委ねることに基づくので
はなく、プロセスデータに基づいた無菌製品のバッチの放出という利点を提供す
る。 本発明の方法は、即座に販売可能な製品として好適な組成物を与える。１８カ
月間２℃〜８℃で新たに調製した製品と一緒に貯蔵後の試料について行われたマ
ウスの急性毒性試験は、急性毒性パターンの変化を示さなかった。The composition prepared by the method of the present invention is a clear aqueous solution prepared under controlled conditions, as specifically required for parenteral dosage forms. The method of the present invention provides a transparent aqueous composition of propofol, has no fat load, has no side effect of embolism, has no pain during injection, has improved stability, and its transparency allows visual inspection before administration. It is advantageous in that there is room for The method of the present invention also provides the advantage of terminal sterilization in a final container, which is the preferred method defined by the Pharmacopoeia. Moreover, the method of the present invention provides a composition of propofol, which is usually administered by the intravenous route, and is thus the only preferred alternative that provides greater reliability of sterility compliance. The terminal sterilization method further offers the advantage of parametric release, ie the release of batches of sterile product based on process data rather than relying on sterility testing of sample items. The method of the present invention provides a composition suitable for ready-for-sale product. Acute toxicity studies in mice performed on samples after storage with freshly prepared product at 2-8 ° C for 18 months showed no change in acute toxicity pattern.

【００１４】 実施例 ここで、本発明を例として説明する。実施例は、例証としてだけであり、決し
て本発明の範囲を制限しない。 この実施例で用いたすべての原材料は、製薬グレードのものだった。使用した
装置は、従来の性質のものである。全体的な加工は、制御された環境の領域内で
為された。 Examples The invention will now be described by way of example. The examples are illustrative only and in no way limit the scope of the invention. All raw materials used in this example were of pharmaceutical grade. The equipment used is of conventional nature. The overall processing was done within the confines of a controlled environment.

【００１５】 実施例Ｉ この実施例では、方法実験Ａ及びＢで２組成物を調製した。方法実験Ｂは対照
であり、本発明のものでない。この実施例では、以下の成分を使用した。 成分 Ａ Ｂ ａ） プロポフォール 1ｇ 1ｇ ｂ） ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 30ｇ 20ｇ ｃ） グリセリン 2.25ｇ 2.25ｇ ｄ） エデト酸二ナトリウム 0.005ｇ 0.005ｇ ｅ） 水（右の体積にするための適量） 100ml 100ml Example I In this example, two compositions were prepared in Method Experiments A and B. Method experiment B is a control and not of the invention. The following ingredients were used in this example: Ingredients A B a) Propofol 1g 1g b) 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 30g 20g c) Glycerin 2.25g 2.25g d) Disodium edetate 0.005g 0.005g e) Water (appropriate amount for right volume) ) 100ml 100ml

【００１６】 方法： ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを５５mlの水に２５℃〜３０
℃で溶解した。２５℃〜３０℃で激しく撹拌下ＨＰＢＣＤ溶液にプロポフォール
をゆっくり添加した。この溶液を適度の速度で３時間、２５℃〜３０℃の温度に
維持しながら撹拌した。 適度な撹拌下上記溶液に、グリセリンと0.5mlのエデト酸二ナトリウム１％w/v
溶液を添加した。水を加えて体積を１００mlにした。得られた透明溶液を0.2μ
フィルタでろ過し、窒素下ガラスバイアル中に充填し、密封かつオートクレーブ
処理した。 Method: 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin in 55 ml of water at 25 ° C-30.
Melted at ° C. Propofol was slowly added to the HPBCD solution under vigorous stirring at 25 ° C to 30 ° C. The solution was stirred at a moderate speed for 3 hours while maintaining a temperature of 25 ° C to 30 ° C. Glycerin and 0.5 ml disodium edetate 1% w / v in the above solution under moderate agitation.
The solution was added. Water was added to bring the volume to 100 ml. 0.2 μ of the obtained transparent solution
Filtered, filled into glass vials under nitrogen, sealed and autoclaved.

【００１７】 オートクレーブ処理時、組成物Ａは透明のままだったが、組成物Ｂは濁ってき
た。この実施例は、プロポフォールのＨＰＢＣＤに対する割合が、オートクレー
ブ処理に安定な組成物を与えるために重要であることを示している。 組成物のプロポフォール含量は、ＨＰＬＣ法により、２７０nm検出器及びパッ
キングＬ１を含有する4.6mm×２５cmカラムを用いて決定した。流速は、毎分1.5
mlに調整した。使用した移動相は、体積比３０：５０：２０の水、アセトニトリ
ル及びメタノールで構成された。 １０mg/mlのプロポフォール含量を有する組成物を与える方法実験Ａは、より
大きなバッチで繰り返し、安定性研究に使用した。安定性研究の結果は、表Ｉに
示される。During autoclaving, composition A remained transparent, while composition B became cloudy. This example shows that the ratio of propofol to HPBCD is important to provide a stable composition for autoclaving. The propofol content of the composition was determined by HPLC method using a 4.6 mm x 25 cm column containing a 270 nm detector and packing L1. Flow rate is 1.5 per minute
Adjusted to ml. The mobile phase used consisted of 30:50:20 volume ratio of water, acetonitrile and methanol. Method Experiment A, which gave a composition with a propofol content of 10 mg / ml, was repeated in a larger batch and used for stability studies. The results of the stability studies are shown in Table I.

【００１８】 実施例II この実施例では、方法実験Ｃ及びＤで２組成物を調製した。 方法実験Ｄは対照であり、本発明のものでない。この実施例では、以下の成分を
使用した。 成分 Ａ Ｂ ａ） プロポフォール 1ｇ 1ｇ ｂ） ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 30ｇ 20ｇ ｃ） グリセリン 2.25ｇ 2.25ｇ ｄ） エデト酸二ナトリウム 0.005ｇ 0.005ｇ ｅ） 水（右の体積にするための適量） 100ml 100ml ｆ） ブドウ糖溶液５％（右の体積にするための適量） 500ml 500ml Example II In this example, two compositions were prepared in Method Experiments C and D. Method experiment D is a control and not of the invention. The following ingredients were used in this example: Ingredients A B a) Propofol 1g 1g b) 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 30g 20g c) Glycerin 2.25g 2.25g d) Disodium edetate 0.005g 0.005g e) Water (appropriate amount for right volume) ) 100ml 100ml f) Glucose solution 5% (Appropriate amount for right volume) 500ml 500ml

【００１９】 方法： 実施例Ｉと同一手順に従った。しかし、水を加えて１００mlにした後、さらに
５％ブドウ糖溶液で５００mlに希釈してプロポフォール濃度を２mg/mlに導いた
。そして、実施例Ｉの手順の通りに0.2μフィルタでろ過し、窒素下ガラスバイ
アル中に充填し、密封かつオートクレーブ処理した。オートクレーブ処理時、組
成物(Ｃ)は透明のままだったが、組成物(Ｄ)は濁ってきた。 組成物のプロポフォール含量は、実施例Ｉで特定した方法によって決定した。 プロポフォール含量２mg/mlを有する組成物を与える方法実験Ｃは、より大き
なバッチで繰り返し、安定性研究に使用した。安定性研究の結果は、表Ｉに示さ
れる。 実施例II（Ｃ）の組成物は動物研究で使用し、結果は表IIに示される。 Method: The same procedure as in Example I was followed. However, after adding water to 100 ml, it was further diluted with 5% glucose solution to 500 ml to bring the concentration of propofol to 2 mg / ml. It was then filtered through a 0.2μ filter as per the procedure of Example I, filled into a glass vial under nitrogen, sealed and autoclaved. Upon autoclaving, composition (C) remained transparent, while composition (D) became cloudy. The propofol content of the composition was determined by the method specified in Example I. Method Experiment C, which gives a composition with a propofol content of 2 mg / ml, was repeated in a larger batch and used for stability studies. The results of the stability studies are shown in Table I. The composition of Example II (C) was used in animal studies and the results are shown in Table II.

【００２０】 実施例III この実施例では、方法実験Ｅ及びＦで２組成物を調製した。方法実験Ｆは対照
であり、本発明のものでない。この実施例では、以下の成分を使用した。 成分 Ａ Ｂ ａ） プロポフォール 0.2ｇ 0.2ｇ ｂ） ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 6ｇ 4ｇ ｃ） グリセリン 0.45ｇ 0.45ｇ ｄ） エデト酸二ナトリウム 0.001ｇ 0.001ｇ ｅ） ブドウ糖 5ｇ 5ｇ ｆ） 水（右の体積にするための適量） 100ml 100ml Example III In this example, two compositions were prepared in Method Experiments E and F. Method experiment F is a control and is not of the invention. The following ingredients were used in this example: Ingredients A B a) Propofol 0.2g 0.2g b) 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 6g 4g c) Glycerin 0.45g 0.45g d) Disodium edetate 0.001g 0.001g e) Glucose 5g 5g f) Water (right) Suitable amount to make the volume of) 100ml 100ml

【００２１】 方法： ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを５５mlの水に２５℃〜３０
℃で溶解した。２５℃〜３０℃で激しく撹拌下ＨＰＢＣＤ溶液にプロポフォール
をゆっくり添加した。 この溶液を適度の速度で３時間、２５℃〜３０℃の温度に維持しながら撹拌し
た。 適度な撹拌下上記溶液に、グリセリンと0.1mlのエデト酸二ナトリウム１％w/v
溶液を添加した。２０mlの水にブドウ糖を溶解し、適度な撹拌下上記溶液に添加
した。水を加えて体積を１００mlにした。得られた透明溶液を0.2μフィルタで
ろ過し、窒素下ガラスバイアル中に充填し、密封かつオートクレーブ処理した。
オートクレーブ処理時、組成物Ｅは透明のままだったが、組成物Ｆは濁ってきた
。 この実施例は、プロポフォールのＨＰＢＣＤに対する割合が、オートクレーブ
処理に安定な組成物を与えるために重要であることを示している。 Method: 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin in 55 ml of water at 25 ° C to 30 ° C.
Melted at ° C. Propofol was slowly added to the HPBCD solution under vigorous stirring at 25 ° C to 30 ° C. The solution was stirred at a moderate speed for 3 hours while maintaining a temperature of 25 ° C to 30 ° C. Add glycerin and 0.1 ml disodium edetate 1% w / v to the above solution under moderate agitation.
The solution was added. Glucose was dissolved in 20 ml of water and added to the above solution with moderate stirring. Water was added to bring the volume to 100 ml. The resulting clear solution was filtered through a 0.2μ filter, filled into a glass vial under nitrogen, sealed and autoclaved.
During autoclaving, Composition E remained transparent, while Composition F became cloudy. This example shows that the ratio of propofol to HPBCD is important to provide a stable composition for autoclaving.

【００２２】 実施例IV この実施例では、以下の成分を使用した。 ａ） プロポフォール 1ｇ ｂ） ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 30ｇ ｃ） グリセリン 2.25ｇ ｄ） エデト酸二ナトリウム 0.005ｇ ｅ） 無水アルコール（エタノール）62ml ｆ） 100mlにするための水 適量 Example IV In this example the following ingredients were used: a) Propofol 1g b) 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 30g c) Glycerin 2.25g d) Disodium edetate 0.005g e) Absolute alcohol (ethanol) 62ml f) Water suitable for 100ml

【００２３】 方法： ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを６０mlのエタノールに２５
℃〜３０℃で溶解した。エタノールの残存量にプロポフォールを溶解し、２５℃
〜３０℃で激しく撹拌下ＨＰＢＣＤ溶液にゆっくり添加した。この溶液を適度の
速度で１５分間、２５℃〜３０℃の温度に維持しながら撹拌した。このアルコー
ル性溶液を真空下、４０℃で回転エバポレートして完全に乾燥した。 得られた固形複合体を５５mlの水に完全に溶解して透明の水性溶液を得た。 適度な撹拌下上記溶液に、グリセリンと0.5mlのエデト酸二ナトリウム１％w/v
溶液を添加した。水を加えて体積を１００mlにした。 得られた透明溶液を0.2μフィルタでろ過し、窒素下ガラスバイアル中に充填
し、密封かつオートクレーブ処理した。 この組成物は、オートクレーブ処理時に透明のままだった。 Method: 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin in 60 ml of ethanol 25
Melted at -30 ° C. Dissolve propofol in the remaining amount of ethanol and
Slowly added to the HPBCD solution with vigorous stirring at -30 ° C. The solution was stirred at moderate speed for 15 minutes while maintaining a temperature of 25 ° C to 30 ° C. The alcoholic solution was rotary evaporated under vacuum at 40 ° C. to dryness. The resulting solid composite was completely dissolved in 55 ml of water to obtain a clear aqueous solution. Glycerin and 0.5 ml disodium edetate 1% w / v in the above solution under moderate agitation.
The solution was added. Water was added to bring the volume to 100 ml. The resulting clear solution was filtered through a 0.2μ filter, filled into a glass vial under nitrogen, sealed and autoclaved. This composition remained transparent upon autoclaving.

【００２４】 実施例Ｖ この実施例では、以下の成分を使用した。 ａ） プロポフォール 0.2ｇ ｂ） ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 6ｇ ｃ） 無水アルコール（エタノール）13ml ｄ） グリセリン 0.45ｇ ｅ） エデト酸二ナトリウム 0.001ｇ ｆ） ブドウ糖 5ｇ ｇ） 100mlにするための水 適量 Example V In this example the following ingredients were used: a) propofol 0.2g b) 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin 6g c) anhydrous alcohol (ethanol) 13ml d) glycerin 0.45g e) edetate disodium 0.001g f) glucose 5g g) water to make 100ml Appropriate amount

【００２５】 方法： ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを１２mlのエタノールに２５
℃〜３０℃で溶解した。エタノールの残存量にプロポフォールを溶解し、２５℃
〜３０℃で激しく撹拌下ＨＰＢＣＤ溶液にゆっくり添加した。この溶液を適度の
速度で１５分間、２５℃〜３０℃の温度に維持しながら撹拌した。このアルコー
ル性溶液を真空下、４０℃で回転エバポレートして完全に乾燥した。 得られた固形複合体を５５mlの水に完全に溶解して透明の水性溶液を得た。 適度な撹拌下上記溶液に、グリセリンと0.1mlのエデト酸二ナトリウム１％w/v
溶液を添加した。 所要量のブドウ糖を３０mlの水に溶解した。適度な撹拌下上記溶液にブドウ糖
溶液を添加し、水で１００mlにした。得られた透明溶液を0.2μフィルタでろ過
し、窒素下ガラスバイアル中に充填し、密封かつオートクレーブ処理した。 この組成物は、オートクレーブ処理時に透明のままだった。 Method: 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin in 12 ml of ethanol 25
Melted at -30 ° C. Dissolve propofol in the remaining amount of ethanol and
Slowly added to the HPBCD solution with vigorous stirring at -30 ° C. The solution was stirred at moderate speed for 15 minutes while maintaining a temperature of 25 ° C to 30 ° C. The alcoholic solution was rotary evaporated under vacuum at 40 ° C. to dryness. The resulting solid composite was completely dissolved in 55 ml of water to obtain a clear aqueous solution. Add glycerin and 0.1 ml disodium edetate 1% w / v to the above solution under moderate agitation.
The solution was added. The required amount of glucose was dissolved in 30 ml of water. The glucose solution was added to the above solution under moderate stirring and the volume was adjusted to 100 ml with water. The resulting clear solution was filtered through a 0.2μ filter, filled in a glass vial under nitrogen, sealed and autoclaved. This composition remained transparent upon autoclaving.

【００２６】 実施例VI この実施例では、方法実験Ｇ、Ｈ及びＩで３組成物を調製した。方法実験Ｈは
対照であり、本発明のものでない。この実施例では、以下の成分を使用した。 成分 Ｇ Ｈ Ｉ ａ） プロポフォール 1ｇ 1ｇ 1ｇ ｂ） ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 30ｇ 20ｇ 60ｇ ｃ） 水（右の体積にするための適量） 100ml 100ml 100ml Example VI In this example, three compositions were prepared in Method Experiments G, H and I. Method experiment H is a control, not of the invention. The following ingredients were used in this example: Ingredients G H I a) Propofol 1g 1g 1g b) 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 30g 20g 60g c) Water (suitable amount for right volume) 100ml 100ml 100ml

【００２７】 方法： ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを５５mlの水に２５℃〜３０
℃で溶解した。２５℃〜３０℃で激しく撹拌下ＨＰＢＣＤ溶液にプロポフォール
をゆっくり添加した。この溶液を適度の速度で３時間、２５℃〜３０℃の温度に
維持しながら撹拌した。 得られた透明溶液を0.2μフィルタでろ過し、窒素下ガラスバイアル中に充填
し、密封かつオートクレーブ処理した。 オートクレーブ処理時、組成物Ｇ及びＩは透明のままだったが、組成物Ｈは濁
ってきた。 この実施例は、プロポフォールのＨＰＢＣＤに対する割合が、オートクレーブ
処理に安定な組成物を与えるために重要であることを示している。 Method: 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin in 55 ml of water at 25 ° C-30.
Melted at ° C. Propofol was slowly added to the HPBCD solution under vigorous stirring at 25 ° C to 30 ° C. The solution was stirred at a moderate speed for 3 hours while maintaining a temperature of 25 ° C to 30 ° C. The resulting clear solution was filtered through a 0.2μ filter, filled into a glass vial under nitrogen, sealed and autoclaved. Upon autoclaving, Compositions G and I remained transparent, while Composition H became cloudy. This example shows that the ratio of propofol to HPBCD is important to provide a stable composition for autoclaving.

【００２８】 実施例VII この実施例では、以下の成分を使用した。 ａ） プロポフォール 1ｇ ｂ） ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 30ｇ ｃ） リン酸二水素カリウム 0.476ｇ ｄ） 水酸化ナトリウム 0.028ｇ ｅ） 100mlにするための水 適量 Example VII In this example the following ingredients were used: a) Propofol 1g b) 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 30g c) Potassium dihydrogen phosphate 0.476g d) Sodium hydroxide 0.028g e) Water suitable for 100ml

【００２９】 方法： リン酸二水素カリウムと水酸化ナトリウムを５５mlの水に溶解して緩衝溶液を
調製した。 ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを上記緩衝溶液に２５℃〜３
０℃で溶解した。２５℃〜３０℃で激しく撹拌下ＨＰＢＣＤ溶液にゆっくりプロ
ポフォールを添加した。この溶液を適度の速度で３時間、２５℃〜３０℃の温度
に維持しながら撹拌した。水を加えて体積を１００mlにした。 得られた透明溶液を0.2μフィルタでろ過し、窒素下ガラスバイアル中に充填
し、密封かつオートクレーブ処理した。 この組成物は、オートクレーブ処理時に透明のままだった。 Method: A buffer solution was prepared by dissolving potassium dihydrogen phosphate and sodium hydroxide in 55 ml of water. 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin was added to the above buffer solution at 25 ° C to 3 ° C.
Melted at 0 ° C. Propofol was slowly added to the HPBCD solution at 25 ° C to 30 ° C with vigorous stirring. The solution was stirred at a moderate speed for 3 hours while maintaining a temperature of 25 ° C to 30 ° C. Water was added to bring the volume to 100 ml. The resulting clear solution was filtered through a 0.2μ filter, filled into a glass vial under nitrogen, sealed and autoclaved. This composition remained transparent upon autoclaving.

【００３０】 実施例VIII この実施例では、以下の成分を使用した。 ａ） プロポフォール 1ｇ ｂ） ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 30ｇ ｃ） 無水アルコール（エタノール）60ml ｄ） 100mlにするための水 適量 Example VIII In this example the following components were used: a) Propofol 1g b) 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 30g c) Dehydrated alcohol (ethanol) 60ml d) Water to make 100ml

【００３１】 方法： ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを６０mlのエタノールに２５
℃〜３０℃で溶解した。２５℃〜３０℃で激しく撹拌下ＨＰＢＣＤ溶液にゆっく
りプロポフォールを添加した。この溶液を適度の速度で１５分間、２５℃〜３０
℃の温度に維持しながら撹拌した。このアルコール性溶液を真空下、４０℃で回
転エバポレートして完全に乾燥した。 得られた固形複合体を５５mlの水に完全に溶解して透明の水性溶液を得た。水
を加えて体積を１００mlにした。 得られた透明溶液を0.2μフィルタでろ過し、窒素下ガラスバイアル中に充填
し、密封かつオートクレーブ処理した。 この組成物は、オートクレーブ処理時に透明のままだった。 Method: 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin in 25 ml of 60 ml ethanol.
Melted at -30 ° C. Propofol was slowly added to the HPBCD solution at 25 ° C to 30 ° C with vigorous stirring. Add this solution at a moderate speed for 15 minutes at 25 ° C to 30 ° C.
The mixture was stirred while maintaining the temperature of ° C. The alcoholic solution was rotary evaporated under vacuum at 40 ° C. to dryness. The resulting solid composite was completely dissolved in 55 ml of water to obtain a clear aqueous solution. Water was added to bring the volume to 100 ml. The resulting clear solution was filtered through a 0.2μ filter, filled into a glass vial under nitrogen, sealed and autoclaved. This composition remained transparent upon autoclaving.

【００３２】 実施例IX この実施例では、以下の成分を使用した。 ａ） プロポフォール 1ｇ ｂ） ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 30ｇ ｃ） 無水アルコール（エタノール）2ml ｄ） 100mlにするための水 適量 Example IX In this example the following ingredients were used: a) propofol 1g b) 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin 30g c) anhydrous alcohol (ethanol) 2ml d) water to make 100ml

【００３３】 方法： ２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを５５mlの水に２５℃〜３０
℃で溶解した。 プロポフォールを２mlのエタノールに溶解し、２５℃〜３０℃で激しく撹拌下
ＨＰＢＣＤ溶液にゆっくり添加した。この溶液を適度の速度で６０分間、２５℃
〜３０℃の温度に維持しながら撹拌した。この溶液を真空下、４０℃で回転エバ
ポレートしてアルコールを完全に除去した。水を加えて体積を１００mlにした。 得られた透明溶液を0.2μフィルタでろ過し、窒素下ガラスバイアル中に充填
し、密封かつオートクレーブ処理した。 この組成物は、オートクレーブ処理時に透明のままだった。 Method: 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin in 55 ml of water at 25 ° C to 30 ° C.
Melted at ° C. Propofol was dissolved in 2 ml of ethanol and slowly added to the HPBCD solution with vigorous stirring at 25-30 ° C. This solution at a moderate speed for 60 minutes at 25 ° C
Stirring while maintaining a temperature of ~ 30 ° C. The solution was rotary evaporated under vacuum at 40 ° C. to completely remove the alcohol. Water was added to bring the volume to 100 ml. The resulting clear solution was filtered through a 0.2μ filter, filled into a glass vial under nitrogen, sealed and autoclaved. This composition remained transparent upon autoclaving.

【００３４】 すべての上記実施例は、１：３０〜１：６０質量／質量比のプロポフォールと
２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの複合体生成が、その生成物を
オートクレーブ処理安定性にすることを明白に示している。All of the above examples show that the formation of a complex of propofol and 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin at a ratio of 1:30 to 1:60 mass / mass makes the product autoclave stable. Is clearly shown.

【００３５】 表−Ｉ ２℃〜８℃の推奨貯蔵温度におけるプロポフォール透明溶液の安定性データ Table-I Stability data for clear propofol solutions at recommended storage temperatures of 2 ° C to 8 ° C

【００３６】 表−II 腹腔内経路によるマウスにおける麻酔の発現及び持続時間についての プロポフォール透明溶液(ＰＣＳ)*と プロポフォールエマルジョン(ＰＥ)の比較研究 * 実施例II試料Ｃ** 作用の発現なし プロポフォールエマルジョン(ＰＥ)−大豆油及び卵ホスファチドを含有する先
行技術のとおりに調製した。Table II Comparative Study of Propofol Clear Solution (PCS) * and Propofol Emulsion (PE) on the Occurrence and Duration of Anesthesia in Mice by Intraperitoneal Route * Example II Sample C ** No onset of action Propofol emulsion (PE) -prepared as in the prior art containing soybean oil and egg phosphatide.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 47/18 47/18 47/20 47/20 47/22 47/22 47/26 47/26 47/34 47/34 47/40 47/40 Ａ６１Ｐ 23/00 Ａ６１Ｐ 23/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ， ＫＥ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＡ，ＭＤ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リヴァンカー サンギータ インド セイン 400604 ワグル エステ イト ロード ナンバー 27 ブハラット セルムズ アンド ヴァクシンズ リミ テッド (72)発明者 コチャレカー シルパ インド セイン 400604 ワグル エステ イト ロード ナンバー 27 ブハラット セルムズ アンド ヴァクシンズ リミ テッド Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB11 CC01 DD23D DD24 DD26Z DD38 DD43Z DD49 DD51 DD51Z DD59 DD67D EE23 EE39A FF14 FF15 FF36 FF51 FF61 GG41 GG43 GG45 GG46 4C206 AA01 CA16 MA03 MA05 MA36 MA75 NA02 NA03 ZA04 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued Front Page (51) Int.Cl. 7 Identification Code FI Theme Coat (Reference) A61K 47/12 A61K 47/12 47/18 47/18 47/20 47/20 47/22 47/22 47 / 26 47/26 47/34 47/34 47/40 47/40 A61P 23/00 A61P 23/00 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, K E, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM ), AE, AL, AM, AT, AU, BB, G, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GH, GM, HR, HU, ID, IL, JP, KE , KP, KR, KZ, LK, LU, MA, MD, M K, MN, MX, MZ, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Revanker Sanghita Indothein 400604 Waggle Estée Road No. 27 Bucharat Serms and Vaxins Limited (72) Inventor Kochaleker Sirpa Indothein 400604 Waggle Esteit Road No. 27 Bucharat Serms and Vaxins Limited F-Term (Reference) 4C076 AA12 BB11 CC01 DD23D DD24 DD26Z DD38 DD43Z DD49 DD51 DD51Z DD59 D D67D EE23 EE39A FF14 FF15 FF36 FF51 FF61 GG41 GG43 GG45 GG46 4C206 AA01 CA16 MA03 MA05 MA36 MA75 NA02 NA03 ZA04

Claims (34)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 プロポフォールと２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキス
トリン（ＨＰＢＣＤ）を、約１：３０〜約１：６０のプロポフォール：ＨＰＢＣ
Ｄの質量比で含む、非経口投与に好適なプロポフォールのオートクレーブ処理安
定性の透明水性医薬品組成物。1. Propofol and 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD) at about 1:30 to about 1:60 propofol: HPBC.
An autoclave-stable transparent aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration in a mass ratio of D. 【請求項２】 前記組成物が、さらに非経口剤形で必要とされるような他の
慣習的な添加剤を含む、請求項１に記載の非経口投与に好適なプロポフォールの
オートクレーブ処理安定性の透明水性医薬品組成物。2. The autoclaved stability of propofol suitable for parenteral administration according to claim 1, wherein said composition further comprises other conventional additives as required in parenteral dosage forms. Transparent aqueous pharmaceutical composition of. 【請求項３】 プロポフォールの含量が約１mg/ml〜約２０mg/mlである、請
求項１又は２に記載の非経口投与に好適なプロポフォールのオートクレーブ処理
安定性の透明水性医薬品組成物。3. An autoclave-stable clear aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration according to claim 1, wherein the content of propofol is about 1 mg / ml to about 20 mg / ml. 【請求項４】 プロポフォールの含量が約１０mg/mlである、請求項１〜３
のいずれか１項に記載の非経口投与に好適なプロポフォールのオートクレーブ処
理安定性の透明水性医薬品組成物。4. A propofol content of about 10 mg / ml.
An autoclave-stable transparent aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration according to any one of 1. 【請求項５】 プロポフォールの含量が約２mg/mlである、請求項１〜４の
いずれか１項に記載の非経口投与に好適なプロポフォールのオートクレーブ処理
安定性の透明水性医薬品組成物。5. An autoclave-stable transparent aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration according to any one of claims 1 to 4, wherein the content of propofol is about 2 mg / ml. 【請求項６】 プロポフォールのＨＰＢＣＤに対する質量／質量比が約１：
３０である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の非経口投与に好適なプロポフ
ォールのオートクレーブ処理安定性の透明水性医薬品組成物。6. A mass / mass ratio of propofol to HPBCD of about 1:
An autoclave-stable transparent aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration according to any one of claims 1 to 5, which is 30. 【請求項７】 前記非経口剤形で必要な他の慣習的な添加剤が、抗結晶化剤
、抗酸化剤、緩衝剤及び等張性希釈剤のような製薬的に許容性の添加剤の群から
選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の非経口投与に好適なプロポフ
ォールのオートクレーブ処理安定性の透明水性医薬品組成物。7. Other conventional additives required in the parenteral dosage form are pharmaceutically acceptable additives such as anti-crystallization agents, antioxidants, buffers and isotonic diluents. An autoclave-stable clear aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration according to any one of claims 1 to 6, which is selected from the group consisting of: 【請求項８】 前記抗結晶化剤が、グリセリン、ポリエチレングリコール、
プロピレングリコール又はその混合物のような製薬的に許容性の化合物の群から
選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の非経口投与に好適なプロポフ
ォールのオートクレーブ処理安定性の透明水性医薬品組成物。8. The anti-crystallization agent is glycerin, polyethylene glycol,
Autoclave-stable clear aqueous solution of propofol suitable for parenteral administration according to any one of claims 1 to 7, selected from the group of pharmaceutically acceptable compounds such as propylene glycol or mixtures thereof. Pharmaceutical composition. 【請求項９】 前記抗酸化剤が、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、メタ
重亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、アスコルビン酸又はその混合物のよ
うな製薬的に許容性の化合物の群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項
に記載の非経口投与に好適なプロポフォールのオートクレーブ処理安定性の透明
水性医薬品組成物。9. The antioxidant is selected from the group of pharmaceutically acceptable compounds such as ethylenediaminetetraacetic acid and its salts, sodium metabisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid or mixtures thereof. 9. A transparent aqueous pharmaceutical composition of propofol, which is suitable for parenteral administration and is stable in autoclave treatment according to any one of 1 to 8. 【請求項１０】 使用する前記緩衝剤が、リン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝
剤、グリシン緩衝剤のような製薬的に許容性の緩衝剤の群から選択される、請求
項１〜９のいずれか１項に記載の非経口投与に好適なプロポフォールのオートク
レーブ処理安定性の透明水性医薬品組成物。10. The buffer used is selected from the group of pharmaceutically acceptable buffers such as phosphate buffers, citrate buffers, glycine buffers. An autoclave-stable transparent aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration according to any one of 1. 【請求項１１】 使用する前記等張性希釈剤が、ブドウ糖溶液又は塩化ナト
リウム溶液である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の非経口投与に好適な
プロポフォールのオートクレーブ処理安定性の透明水性医薬品組成物。11. The autoclave-stabilized propofol suitable for parenteral administration according to claim 1, wherein the isotonic diluent used is a glucose solution or a sodium chloride solution. Transparent aqueous pharmaceutical composition. 【請求項１２】 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の非経口投与に好適
なプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製
造方法であって、以下の工程、 （ｉ）プロポフォール自体又は溶媒に溶解したプロポフォールを、水又は他の溶
媒中のどちらかの２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ
）の溶液に、プロポフォール：ＨＰＢＣＤの質量比１：３０〜１：６０で撹拌下
添加する工程； （ii）前記プロポフォールとＨＰＢＣＤの溶液を、プロポフォールとＨＰＢＣＤ
の複合体生成が完了して透明なバルク溶液が得られるまで緊密な接触下維持する
工程； （iii）前記溶媒が水以外の場合、該溶媒を除去し、かつ水を添加する工程； （iv）前記組成物中のプロポフォールの必要濃度まで、水で体積を補う工程； （ｖ）前記工程（iv）で最後に得られた組成物を、２μ〜0.2μのフィルタでろ
過する工程； （vi）前記工程（ｖ）で最後に得られたろ液を、バイアル、アンプルのような容
器に充填し、次いで該充填容器を窒素パージし、密封する工程； （vii）前記ろ液で充填された密封容器をオートクレーブ処理する工程、 を含む方法。12. A method for producing a stable autoclaved transparent aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration according to any one of claims 1 to 11, comprising the steps of: (i) ) Propofol itself or dissolved in a solvent is used as a solution of 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD) in either water or another solvent.
(2) a solution of propofol: HPBCD at a mass ratio of 1:30 to 1:60 with stirring; (ii) the solution of propofol and HPBCD, and propofol and HPBCD;
Maintaining under intimate contact until the complex formation of (1) is completed and a transparent bulk solution is obtained; (iii) if the solvent is other than water, removing the solvent and adding water; (iv) ) Compensating the volume with water to the required concentration of propofol in the composition; (v) filtering the composition finally obtained in step (iv) with a 2μ-0.2μ filter; (vi) ) Filling a container such as a vial or ampoule with the filtrate finally obtained in the step (v), and then purging the filled container with nitrogen and sealing the container; (vii) Sealing filled with the filtrate Autoclaving the container. 【請求項１３】 さらに、ろ過工程前に、非経口剤形で必要とされるような
他の慣習的な添加剤の添加工程を含む、請求項１２に記載の非経口投与に好適な
プロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造
方法。13. Propofol suitable for parenteral administration according to claim 12, further comprising the step of adding other conventional additives as required in parenteral dosage forms prior to the filtering step. A method for producing a stable autoclaved transparent aqueous pharmaceutical composition. 【請求項１４】 プロポフォールの含量が約１mg/ml〜約２０mg/mlである、
請求項１２又は１３に記載の非経口投与に好適なプロポフォールの安定なオート
クレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。14. The content of propofol is about 1 mg / ml to about 20 mg / ml.
A method for producing a stable autoclaved clear aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration according to claim 12 or 13. 【請求項１５】 プロポフォールの含量が約１０mg/mlである、請求項１２
〜１４のいずれか１項に記載の非経口投与に好適なプロポフォールの安定なオー
トクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。15. The propofol content of about 10 mg / ml.
15. A method for producing a stable aqueous autoclaved transparent aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration according to any one of claims 1 to 14. 【請求項１６】 プロポフォールの含量が約２mg/mlである、請求項１２〜
１５のいずれか１項に記載の非経口投与に好適なプロポフォールの安定なオート
クレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。16. The method according to claim 12, wherein the content of propofol is about 2 mg / ml.
16. A method for producing a stable autoclaved transparent aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration according to any one of 15 above. 【請求項１７】 使用するプロポフォールのＨＰＢＣＤに対する質量／質量
比が約１：３０である、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の非経口投与に
好適なプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物
の製造方法。17. A stable autoclaved propofol suitable for parenteral administration according to any of claims 12 to 16, wherein the mass / mass ratio of propofol used to HPBCD is about 1:30. A method for producing a transparent aqueous pharmaceutical composition. 【請求項１８】 請求項１２の工程（ｉ）で、水に溶解したＨＰＢＣＤにプ
ロポフォール自体が添加される、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の非経
口投与に好適なプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬
品組成物の製造方法。18. Stabilization of propofol suitable for parenteral administration according to any one of claims 12 to 17, wherein in step (i) of claim 12, propofol itself is added to HPBCD dissolved in water. Of a transparent autoclaved transparent aqueous pharmaceutical composition. 【請求項１９】 請求項１２の工程（ｉ）で、水に溶解したＨＰＢＣＤにプ
ロポフォール自体が添加され、かつ請求項１２の工程（ii）のとおりの緊密な接
触が、高剪断ミキサー、コロイドミル又は高圧ホモジナイザーを用いてもたらさ
れる、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の非経口投与に好適なプロポフォ
ールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。19. In step (i) of claim 12, propofol itself is added to the HPBCD dissolved in water, and intimate contact as in step (ii) of claim 12, high shear mixer, colloid mill. Alternatively, a method for producing a stable autoclaved clear aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration according to any one of claims 12 to 18, which is brought about by using a high-pressure homogenizer. 【請求項２０】 請求項１２の工程（ｉ）で、ＨＰＢＣＤとの複合体生成の
ため、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール又はその混合物のよう
な製薬的に許容性の有機溶媒に溶解したプロポフォールが、水中のＨＰＢＣＤ溶
液に添加される、請求項１２〜１９のいずれか１項に記載の非経口投与に好適な
プロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造
方法。20. In step (i) of claim 12, propofol dissolved in a pharmaceutically acceptable organic solvent, such as ethanol, methanol, isopropyl alcohol or a mixture thereof, for complexing with HPBCD, 20. A method for producing a stable autoclaved clear aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration according to any one of claims 12 to 19, which is added to a solution of HPBCD in water. 【請求項２１】 請求項１２の工程（ｉ）で、エタノール中のプロポフォー
ル溶液がＨＰＢＣＤ溶液に添加される、請求項１２〜２０のいずれか１項に記載
の非経口投与に好適なプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水
性医薬品組成物の製造方法。21. Stabilization of propofol suitable for parenteral administration according to any one of claims 12 to 20, wherein in step (i) of claim 12 the solution of propofol in ethanol is added to the solution of HPBCD. Of a transparent autoclaved transparent aqueous pharmaceutical composition. 【請求項２２】 請求項１２の工程（ｉ）で、プロポフォール自体が、エタ
ノール、メタノール又はその混合物のような製薬的に許容性の有機溶媒に溶解し
たＨＰＢＣＤに添加される、請求項１２〜２１のいずれか１項に記載の非経口投
与に好適なプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組
成物の製造方法。22. In step (i) of claim 12, propofol itself is added to HPBCD dissolved in a pharmaceutically acceptable organic solvent such as ethanol, methanol or mixtures thereof. 13. A method for producing a stable autoclaved transparent aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration according to any one of 1. 【請求項２３】 請求項１２の工程（ｉ）で、プロポフォール自体が、エタ
ノールに溶解したＨＰＢＣＤに添加される、請求項１２〜２２のいずれか１項に
記載の非経口投与に好適なプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透
明水性医薬品組成物の製造方法。23. A propofol suitable for parenteral administration according to any one of claims 12 to 22, wherein in step (i) of claim 12, propofol itself is added to HPBCD dissolved in ethanol. A method for producing a stable autoclaved transparent aqueous pharmaceutical composition. 【請求項２４】 請求項１２の工程（ｉ）で、ＨＰＢＣＤとの複合体生成の
ため、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール又はその混合物のよう
な製薬的に許容性の有機溶媒中に溶解したプロポフォールが、エタノール、メタ
ノール又はその混合物のような製薬的に許容性の有機溶媒中のＨＰＢＣＤ溶液に
添加される、請求項１２〜２３のいずれか１項に記載の非経口投与に好適なプロ
ポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法
。24. In step (i) of claim 12, propofol dissolved in a pharmaceutically acceptable organic solvent such as ethanol, methanol, isopropyl alcohol or a mixture thereof is prepared for complexing with HPBCD. Stable propofol suitable for parenteral administration according to any one of claims 12 to 23, which is added to a solution of HPBCD in a pharmaceutically acceptable organic solvent such as ethanol, ethanol, methanol or a mixture thereof. A method for producing an autoclaved transparent aqueous pharmaceutical composition. 【請求項２５】 請求項１２の工程（ｉ）で、エタノール中溶液としてのプ
ロポフォールが、エタノール中のＨＰＢＣＤ溶液に添加される、請求項１２〜２
４のいずれか１項に記載の非経口投与に好適なプロポフォールの安定なオートク
レーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。25. In step (i) of claim 12, propofol as a solution in ethanol is added to a solution of HPBCD in ethanol.
5. The method for producing a stable autoclaved transparent aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration according to any one of 4 above. 【請求項２６】 非経口剤形で必要な添加剤が、抗酸化剤、抗結晶化剤、緩
衝剤及び等張性希釈剤のような製薬的に許容性の添加剤の群から選択される、請
求項１２〜２５のいずれか１項に記載の非経口投与に好適なプロポフォールの安
定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。26. The additive required for parenteral dosage form is selected from the group of pharmaceutically acceptable additives such as antioxidants, anti-crystallization agents, buffers and isotonic diluents. A method for producing a stable autoclaved transparent aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration according to any one of claims 12 to 25. 【請求項２７】 抗結晶化剤が、グリセリン、ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコール又はその混合物のような製薬的に許容性の化合物の群から選
択される、請求項１２〜２６のいずれか１項に記載の非経口投与に好適なプロポ
フォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。27. The method according to any one of claims 12 to 26, wherein the anti-crystallising agent is selected from the group of pharmaceutically acceptable compounds such as glycerin, polyethylene glycol, propylene glycol or mixtures thereof. A method for producing a stable aqueous autoclaved clear aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration. 【請求項２８】 抗酸化剤が、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、メタ重
亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、アスコルビン酸又はその混合物のよう
な製薬的に許容性の化合物の群から選択される、請求項１２〜２７のいずれか１
項に記載の非経口投与に好適なプロポフォールの安定なオートクレーブ処理され
た透明水性医薬品組成物の製造方法。28. The antioxidant is selected from the group of pharmaceutically acceptable compounds such as ethylenediaminetetraacetic acid and salts thereof, sodium metabisulfite, acetylcysteine, ascorbic acid or mixtures thereof. Any one of ~ 27
A method for producing a stable autoclaved clear aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration according to the item. 【請求項２９】 使用する緩衝剤が、リン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、
グリシン緩衝剤のような製薬的に許容性の緩衝剤の群から選択される、請求項１
２〜２８のいずれか１項に記載の非経口投与に好適なプロポフォールの安定なオ
ートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方法。29. The buffer used is a phosphate buffer, a citrate buffer,
2. A selected from the group of pharmaceutically acceptable buffers such as glycine buffers.
29. A method for producing a stable autoclaved transparent aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration according to any one of 2 to 28. 【請求項３０】 使用する等張性希釈剤が、ブドウ糖溶液又は塩化ナトリウ
ム溶液である、請求項１２〜２９のいずれか１項に記載の非経口投与に好適なプ
ロポフォールの安定なオートクレーブ処理された透明水性医薬品組成物の製造方
法。30. A stable autoclaved propofol suitable for parenteral administration according to any of claims 12 to 29, wherein the isotonic diluent used is a glucose solution or a sodium chloride solution. A method for producing a transparent aqueous pharmaceutical composition. 【請求項３１】 請求項１２〜３０のいずれか１項に記載の方法で製造され
た、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の非経口投与に好適なプロポフォール
のオートクレーブ処理安定性の透明水性医薬品組成物。31. Autoclaving stability of propofol suitable for parenteral administration according to any one of claims 1 to 11, prepared by the method according to any one of claims 12 to 30. Transparent aqueous pharmaceutical composition. 【請求項３２】 実質的に本明細書で本発明の本文及び実施例に記載される
とおりの非経口投与に好適なプロポフォールのオートクレーブ処理安定性の透明
水性医薬品組成物。32. An autoclave-stable clear aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration substantially as described herein and in the text of the invention and examples. 【請求項３３】 実質的に本明細書で本発明の本文及び実施例に記載される
とおりの非経口投与に好適なプロポフォールの安定なオートクレーブ処理された
透明水性医薬品組成物の製造方法。33. A method of making a stable autoclaved clear aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration substantially as described herein and in the text and examples of the present invention. 【請求項３４】 実質的に本明細書で本発明の本文及び実施例に記載される
とおりの方法で製造された、非経口投与に好適なプロポフォールのオートクレー
ブ処理安定性の透明水性医薬品組成物。34. An autoclave-stable clear aqueous pharmaceutical composition of propofol suitable for parenteral administration, prepared by a method substantially as described herein and in the text of the invention and examples.
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