JP2003528084A5

JP2003528084A5 -

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Publication number: JP2003528084A5
Application number: JP2001568907A
Authority: JP
Filing date: 2001-03-22
Publication date: 2008-05-08

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】以下の式を有する化合物、またはその互変異性体あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩であって：
【化１】

ここで、Ｑ_１およびＱ_２の各々は、５〜６員の芳香族炭素環式もしくはヘテロ環式環系、または８〜１０員の二環式環系から独立して選択され、該二環式環系は、芳香族炭素環式環、芳香族へテロ環式環または芳香族炭素環式環および芳香族へテロ環式環の組み合わせを含み；
ここで、Ｑ_１を形成する環は、１〜４の置換基によって任意に置換され、該置換基の各々は、Ｊ；ハロ；ＮＲ’_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’もしくはＣＯＮＲ’_２によって任意に置換されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル；Ａ、Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＰＯ_３Ｈ_２、ＮＲ’_２、ＮＲ’_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’もしくはＣＯＮＲ’_２によって任意に置換されるＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル；ＮＲ’_２；ＯＣＦ_３；ＣＦ_３；ＮＯ_２；ＣＯ_２Ｒ’；ＣＯＮＲ’；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ_２）Ｎ（Ｒ’）_２；ＳＣＦ_３；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ^４；Ｎ（Ｒ^４）_２；ＯＲ^４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４；ＯＰ（Ｏ）_３Ｈ_２；またはＮ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）_２から独立して選択され；ここで、
Ｑ_２を形成する環は、Ｊによって置換され、そして、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４直鎖アルキルもしくは分枝アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、またはアミノによって任意に置換され；
Ｊは、Ａ、−Ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−ＯＰＯ_３Ｈ_２から選択される１〜３の置換基によって置換されるＣ_１〜Ｃ_４直鎖アルキル誘導体または分枝アルキル誘導体であって；
Ａは、以下の群より選択され：
【化２】

Ｔは、ＯまたはＮＨのいずれかであり；
Ｇは、ＮＨ_２またはＯＨのいずれかであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮのいずれかであり；
Ｒ’は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）−アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_３）−アルキニル、フェニルまたはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されるフェニル、あるいはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される１〜３個の置換基によって任意に置換される５〜６員のヘテロ環式環系から選択され；
Ｒ^３は、５〜６員の芳香族炭素環式またはへテロ環式環系から選択され；
Ｒ^４は、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２もしくはＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２によって任意に置換される（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル；（Ｃ_１〜Ｃ_４）分枝または直鎖アルキル基、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２もしくはＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２によって任意に置換される５〜６員の炭素環式またはへテロ環式環系；あるいは（Ｃ_１〜Ｃ_４）分枝または直鎖アルキル基、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２もしくはＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２によって任意に置換される５〜６員の炭素環式またはへテロ環式環系によって任意に置換される（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルであって；
Ｒ^２は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキル、または（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルケニルから選択され；各々が−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ_２）−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’もしくはＲ^３によって任意に置換され；そして
Ｗは、Ｈ；Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^２）_２；Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）；Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２；Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２；Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）（Ｒ^３）；Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２；Ｎ（Ｒ^２）_２；Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２；ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^２；Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２）_２；Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２；あるいはＡ、Ｔ−（ＣＯ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２、Ｒ^３もしくはＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２によって任意に置換される（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖または分枝アルキル；あるいはＮ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）_２もしくはＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２によって任意に置換される５〜６員の炭素環式またはへテロ環式環系から選択される、
化合物。
【請求項２】請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｑ_１は、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、ＮＨ_２、３，４−メチレンジオキシ、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−４−ピリジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−モルフォリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−ピロリジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−モルフォリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２または−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１〜３個の置換基を含むフェニルあるいはピリジルから選択され、そしてここで、該置換基の少なくとも１つがオルト位にある、化合物。
【請求項３】Ｑ_１が、少なくとも２つの置換基を含み、該置換基の両方がオルト位にある、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】請求項２に記載の化合物であって、ここで、Ｑ_１は、以下：
【化３】

から選択される、化合物。
【請求項５】請求項４に記載の化合物であって、ここで、Ｑ_１は、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル；２，６−ジフルオロフェニル；２，６−ジクロロフェニル；２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル；２−クロロ−４−アミノフェニル；２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル；２，６−ジクロロ−３−アミノフェニル；２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル；２−メトキシ−３，５−ジクロロ−４−ピリジル；２−クロロ−４，５−メチレンジオキシフェニルまたは２−クロロ−４−（Ｎ−２−モルフォリノ−アセトアミド）フェニルから選択される、化合物。
【請求項６】請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｑ_２は、フェニルまたはピリジルから選択され、該フェニルまたは該ピリジルは、置換基Ｊおよび０〜３個の他の置換基を含み、ここで、該他の置換基の各々は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ピロリジンおよび−ＣＨ_２ＯＨから独立して選択される、化合物。
【請求項７】前記化合物が、化合物１５
【化４】

である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】前記化合物が、化合物１６
【化５】

である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
【化６】

である、化合物。
【請求項１０】請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
【化７】

である、化合物。
【請求項１１】請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
【請求項１２】患者における炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、神経変性疾患、アレルギー、発作の再灌流／虚血、心臓発作、脈管形成障害、器官低酸素症、血管過形成、心臓肥大、トロンビン誘導血小板凝集またはプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２関連状態を処置または予防するための組成物であって、該組成物が、ｐ３８を阻害するのに有効である、組成物。
【請求項１３】前記組成物が、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、または成人性呼吸窮迫症候群から選択される炎症性疾患を処置または予防するために使用される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】前記組成物が、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、または対宿主性移植片病から選択される自己免疫性疾患を処置または予防するために使用される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】前記組成物が、変形性関節症、骨粗鬆症または多発性骨髄腫関連骨障害から選択される破壊性骨障害を処置または予防するために使用される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】前記組成物が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、または多発性骨髄腫から選択される増殖性疾患を処置または予防するために使用される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】前記組成物が、敗血症、敗血性ショック、または細菌性赤痢から選択される感染性疾患を処置または予防するために使用される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】前記組成物が、急性肝炎感染、ＨＩＶ感染またはＣＭＶ網膜炎から選択されるウイルス性疾患を処置または予防するために使用される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】前記組成物が、アルツハイマー病、パーキンソン病、大脳虚血から選択される神経変性疾患または外傷性損傷により引き起こされる神経変性疾患を処置または予防するために使用される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２０】前記組成物が、発作の虚血／再灌流または心筋虚血、腎性虚血、心臓発作、器官低酸素症またはトロンビン誘導血小板凝集を処置または予防するために使用される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２１】前記組成物が、浮腫、発熱、無痛覚症または疼痛から選択されるプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２と関連した状態を処置または予防するために使用される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２２】前記疼痛が、神経筋痛、頭痛、癌痛、歯痛または関節炎痛から選択される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】前記組成物が、固形腫瘍、眼性新生血管形成、または乳児血管腫から選択される脈管形成障害を処置または予防するために使用される、請求項１２に記載の組成物。 [Claims]
1. A compound having the formula: or a tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof,
Embedded image

Wherein each of Q ₁ and Q ₂ is independently selected from a 5- to 6-membered aromatic carbocyclic or heterocyclic ring system, or an 8- to 10-membered bicyclic ring system; The formula ring system comprises an aromatic carbocyclic ring, an aromatic heterocyclic ring or a combination of an aromatic carbocyclic ring and an aromatic heterocyclic ring;
Here, the ring forming Q ₁ is optionally substituted with 1 to 4 substituents, each of which is substituted by J; halo; NR ′ ₂ , OR ′, CO ₂ R ′ or CONR ′ ₂ _C 1 -C ₄ alkyl optionally substituted; a, T-C (O ) R ', OPO 3 H 2, NR' 2, NR '2, oR', CO 2 R ' or CONR' arbitrarily by ₂ Substituted O- (C ₁ -C ₄ ) -alkyl; NR ′ ₂ ; OCF ₃ ; CF ₃ ; NO ₂ ; CO ₂ R ′; CONR ′; SR ′; S (O ₂ ) N (R ′) ₂ N (R ′) C (O) R ⁴ ; N (R ′) C (O) OR ⁴ ; N (R ′) C (O) C (O) R ⁴ ; N (R ′); SCF ₃ ; CN; _{^{) S (O 2) R 4}} ; N (R ') R 4; N (R 4) 2; oR 4; OC (O) R 4; OP (O) 3 H 2; or N = C-N (R _{') 2} or Independently selected; wherein
Ring to form a Q ₂ are substituted by J, and, substituted halo, C ₁ -C ₄ linear alkyl or branched alkyl, hydroxy, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, optionally cyano or by an amino, Done;
J is a in A, -T-C (O) R ' or _C 1 -C ₄ straight chain alkyl derivatives or branched alkyl derivative substituted by 1 to 3 substituents selected from -OPO ₃ H ₂ hand;
A is selected from the following groups:
Embedded image

T is either O or NH;
G is either NH ₂ or OH;
Z is either CH or N;
R ′ is hydrogen, (C ₁ -C ₃ ) -alkyl, (C ₂ -C ₃ ) -alkenyl or (C ₂ -C ₃ ) -alkynyl, phenyl or halo, methoxy, cyano, nitro, amino, hydroxy, Phenyl substituted by 1 to 3 substituents independently selected from methyl or ethyl, or 1 to 3 independently selected from halo, methoxy, cyano, nitro, amino, hydroxy, methyl or ethyl Selected from a 5-6 membered heterocyclic ring system optionally substituted by a substituent of
R ³ is selected from a 5-6 membered aromatic carbocyclic or heterocyclic ring system;
R ⁴ is (C ₁ -C ₄ ) -alkyl optionally substituted by N (R ′) ₂ , OR ′, CO ₂ R ′, CON (R ′) ₂ or SO ₂ N (R ² ) ₂ ; (C ₁ -C ₄ ) branched or linear alkyl group, optionally substituted by N (R ′) ₂ , OR ′, CO ₂ R ′, CON (R ′) ₂ or SO ₂ N (R ² ) ₂ that 5-6 carbocyclic or heterocyclic ring system of members; or _(C 1 _~C ₄₎ branched or straight chain alkyl _{groups, N (R ') 2,} oR', CO 2 R ', CON ( R ′) with (C ₁ -C ₄ ) -alkyl optionally substituted by a 5-6 membered carbocyclic or heterocyclic ring system optionally substituted by ₂ or SO ₂ N (R ² ) ₂ There;
R ² is _{hydrogen, (C} 1 _~C ₃₎ - alkyl, or _(C 1 _~C ₃₎ - is selected from alkenyl; each _{-N (R ') 2, -OR} ', SR ', - C ( _{O) -N (R ') 2} , -S (O 2) -N (R' being optionally substituted _{by) 2, -C (O) -OR} ' , or ^{R 3;} and W is, H; N (R ^{_{^{_{2) SO 2 -N (R 2}}}} ) 2; N (R 2) SO 2 -N (R 2) (R 3); N (R 2) C (O) -OR 2; N (R 2) C ( ^{_{^{^{O) -N (R 2) 2}}}} ; N (R 2) C (O) -N (R 2) (R 3); N (R 2) C (O) -R 2; N (R 2) 2; ^{^{C (O) -R 2; CH}} (OH) -R 2; C (O) -N (R 2) 2; C (O) -OR 2; or A, T- (CO) R ' , N (R _{') 2, OR', CO} 2 R ', CON (R') 2, R 3 if It is optionally substituted by _{^{_{SO 2 N (R 2) 2}}} (C 1 ~C 4) straight or branched alkyl; or _{N (R ') 2, OR} ', CO 2 R ', CON (R') Selected from 5 or 6 membered carbocyclic or heterocyclic ring systems optionally substituted by ₂ or SO ₂ N (R ² ) ₂ ;
Compound.
2. The compound according to claim 1, wherein Q ₁ is chloro, fluoro, bromo, —CH ₃ , —OCH ₃ , —OH, —CF ₃ , —OCF ₃ , —O _{_{_{_{(CH 2) 2 CH 3,}}}} NH 2, 3,4- _{_{methylenedioxy, -N (CH 3) 2,}} -NH-S (O) 2 - phenyl, -NH-C (O) O -CH 2 - 4-pyridine, -NH-C (O) CH 2 - _{_{morpholine, -NH-C (O) CH}} 2 -N (CH 3) 2, -NH-C (O) CH 2 - piperazine, -NH-C (O) CH ₂ - pyrrolidine, -NH-C (O) C (O) - morpholine, -NH-C (O) C (O) - piperazine, -NH-C (O) C (O) - pyrrolidine _{, -O-C (O) CH} 2 -N (CH 3) 2 or _{_{-O- (CH 2) 2 -N (}} CH 3) ₂ Is selected from phenyl or pyridyl containing 1 to 3 substituents stand to be selected, and wherein, in at least one ortho position of the substituent, compound.
3. The compound of claim 2, wherein Q ₁ contains at least two substituents, both of which are in the ortho position.
4. The compound of claim 2, wherein Q ₁ is:
Embedded image

A compound selected from:
5. The compound according to claim 4, wherein Q ₁ is 2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl; 2,6-difluorophenyl; 2,6-dichlorophenyl; 2-chloro 2-hydroxy-4-aminophenyl; 2,6-dichloro-4-aminophenyl; 2,6-dichloro-3-aminophenyl; 2,6-dimethyl-4-hydroxyphenyl; 2- Methoxy-3,5-dichloro-4-pyridyl; a compound selected from 2-chloro-4,5-methylenedioxyphenyl or 2-chloro-4- (N-2-morpholino-acetamido) phenyl.
6. The compound according to claim 1, wherein Q ₂ is selected from phenyl or pyridyl, said phenyl or pyridyl being substituted J and 0 to 3 other substituents. include, where each of the other substituents are chloro, fluoro, bromo, methyl, ethyl, _{_{_{isopropyl, -OCH 3, -OH, -NH 2}}} , -CF 3, -OCF 3, -SCH 3, _{_{-OCH 3, -C (O) OH}} , -C (O) OCH 3, -CH 2 NH 2, -N (CH 3) 2, -CH 2 - are independently selected from pyrrolidine and _-CH 2 OH ,Compound.
7. The compound according to claim 7, wherein the compound is Compound 15.
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The compound of claim 1, wherein
8. The compound according to claim 8, wherein the compound is
Embedded image

The compound of claim 1, wherein
9. The compound according to claim 1, wherein the compound is:
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A compound.
10. The compound according to claim 1, wherein the compound is:
Embedded image

A compound.
11. A composition comprising the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.
12. An inflammatory disease, autoimmune disease, destructive bone disorder, proliferative disorder, infectious disease, neurodegenerative disease, allergy, stroke reperfusion / ischemia, heart attack, angiogenesis disorder in a patient. A composition for treating or preventing organ hypoxia, vascular hyperplasia, cardiac hypertrophy, thrombin-induced platelet aggregation or prostaglandin endoperoxidase synthase-2-related condition, wherein the composition inhibits p38 effective der to Ru, composition.
13. The method of claim 12, wherein the composition is used to treat or prevent an inflammatory disease selected from acute pancreatitis, chronic pancreatitis, asthma, allergy, or adult respiratory distress syndrome. Composition .
14. The composition according to claim 1, wherein said composition is glomerulonephritis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, chronic thyroiditis, Graves' disease, autoimmune gastritis, diabetes, autoimmune hemolytic anemia, autoimmunity. Neutropenia, thrombocytopenia, atopic dermatitis, chronic active hepatitis, myasthenia gravis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, psoriasis, or graft versus host 13. The composition according to claim 12, which is used for treating or preventing an autoimmune disease selected from diseases.
15. The composition of claim 12, wherein the composition is used to treat or prevent a destructive bone disorder selected from osteoarthritis, osteoporosis or multiple myeloma-related bone disorder. Thing .
16. The composition is used to treat or prevent a proliferative disease selected from acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, metastatic melanoma, Kaposi's sarcoma, or multiple myeloma. A composition according to claim 12.
17. The composition, sepsis, are used to septic shock treatment or prevention or infectious disease selected from shigellosis, The composition of claim 12.
18. The composition is, acute hepatitis infection, it is used to treat or prevent viral disease selected from HIV infection or CMV retinitis, composition according to claim 12.
19. The composition of claim 12, wherein the composition is used to treat or prevent a neurodegenerative disease selected from Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cerebral ischemia or a neurodegenerative disease caused by traumatic injury. A composition according to claim 1 .
20. The composition is used to treat or prevent stroke ischemia / reperfusion or myocardial ischemia, renal ischemia, heart attack, organ hypoxia or thrombin-induced platelet aggregation. The composition according to claim 12.
21. The composition of claim 12, wherein the composition is used to treat or prevent a condition associated with prostaglandin endoperoxide synthase-2 selected from edema, fever, analgesia or pain. A composition as described.
22. The composition according to claim 21, wherein said pain is selected from neuromuscular pain, headache, cancer pain, toothache or arthritis pain.
23. The composition according to claim 12, wherein the composition is used to treat or prevent an angiogenic disorder selected from solid tumors, ocular neovascularization, or infantile hemangiomas . .