JP2003527341A - Urotensin-II analog - Google Patents

Urotensin-II analog

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JP2003527341A JP2001539397A JP2001539397A JP2003527341A JP 2003527341 A JP2003527341 A JP 2003527341A JP 2001539397 A JP2001539397 A JP 2001539397A JP 2001539397 A JP2001539397 A JP 2001539397A JP 2003527341 A JP2003527341 A JP 2003527341A
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lys
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スティーブン・ディ・ナイト
グレゴリー・エル・ウォーレン
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SmithKline Beecham Corp
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、概して、ウロテンシン−ＩＩ類似体およびそれを含有する医薬組成物に関する。   (57) [Summary] The present invention generally relates to urotensin-II analogs and pharmaceutical compositions containing the same.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】 （技術分野） 本発明は、概して、ウロテンシン−ＩＩ類似体およびそれを含有する医薬組成
物に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates generally to urotensin-II analogs and pharmaceutical compositions containing them.

【０００２】 （背景技術） 心血管ホメオスタシスの統合した調節は、直接のニューロン調節および全身性
神経ホルモン活性化の両方の組み合わせによって達成される。その結果得られる
収縮性および弛緩性の両因子の放出は、通常、ストリンジェントな調節下にある
が、該現状における異常型は、病理学的結果を伴う心臓血流力学的機能不全をも
たらすことができる。 該神経液性軸、すなわち、アンギオテンシン−ＩＩ、エンドセリン−Ｉ、ノル
エピネフリンを含む主要な哺乳動物の血管作用因子は全て、特異的なＧ−プロテ
イン結合型受容体（ＧＰＣＲ）との相互作用を介して機能する。ウロテンシン−
ＩＩは、該神経液性軸の新規なメンバーを示す。BACKGROUND OF THE INVENTION Integrated regulation of cardiovascular homeostasis is achieved by a combination of both direct neuronal regulation and systemic neurohormone activation. The resulting release of both contractile and flaccid factors is usually under stringent regulation, but the aberrant form of the current state is that it leads to cardiac hemodynamic dysfunction with pathological consequences. You can The major mammalian vasoactive factors, including the neurohumoral axis, ie, angiotensin-II, endothelin-I, and norepinephrine, are all mediated through interactions with specific G-protein coupled receptors (GPCRs). Function. Urotensin-
II indicates a novel member of the neurohumoral axis.

【０００３】 魚類において、該ペプチドは、多様な終末器官系および組織において重要な血
流力学的および内分泌的作用を有する。 ・平滑筋収縮 胃腸管、呼吸および尿生殖路由来の平滑筋調製物を包含する血管および非血管
の両方に由来する平滑筋収縮。昇圧および減圧活性の両方が外来性ペプチドの全
身性投与において記載された。 ・浸透度調節： 上皮通過イオン（Ｎａ＋、Ｃｌ−）輸送の調節を包含する効果。利尿効果が記
載されたが、かかる効果は、直接的な腎血管性効果（上昇されたＧＦＲ）の二次
的なものであると仮定される。In fish, the peptides have important hemodynamic and endocrine effects in diverse end organ systems and tissues. -Smooth muscle contraction Smooth muscle contraction from both vascular and non-vascular, including smooth muscle preparations from the gastrointestinal tract, respiratory and genitourinary tract. Both pressor and vacuum activities have been described in systemic administration of exogenous peptides. · Osmoregulation: Epithelial passing ions (Na +, Cl -) transport regulate encompasses effects of. Although diuretic effects have been described, such effects are postulated to be secondary to the direct renovascular effect (elevated GFR).

【０００４】 ・代謝： ウロテンシン−ＩＩは、魚類においてプロラクチン分泌に影響を及ぼし、脂質
分解効果を示す（エステル化していない遊離脂肪酸の流動化をもたらすトリアシ
ルグリセロールリパーゼを活性化する）。 （Pearsonら、 Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 1980, 77, 5021; Conlonら
、 J. Exp. Zool. 1996, 275, 226） ヒトウロテンシン−ＩＩを用いる研究においてそれが： ・極度に強力かつ効力のある血管収縮神経薬であったこと、 ・洗浄に対して極度に耐性のある維持された収縮活性を示したこと、 ・心臓機能（心筋収縮性）に対する有害な影響を有したこと が見出された。Metabolism: Urotensin-II affects prolactin secretion in fish and exhibits a lipolytic effect (activating triacylglycerol lipase, which leads to the mobilization of unesterified free fatty acids). (Pearson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 1980, 77, 5021; Conlon et al., J. Exp. Zool. 1996, 275, 226) In studies with human urotensin-II: Was a potent and potent vasoconstrictor drug, showed an extremely contractile activity that was extremely resistant to washing, and had a detrimental effect on cardiac function (myocardial contractility) It was found.

【０００５】 ヒトウロテンシン−ＩＩは、ラットの単離大動脈における収縮活性について評
価され、今までに同定された最も強力な収縮性アゴニストであることが示された
。ヒトウロテンシン−ＩＩのイン・ビトロ薬理学およびイン・ビボ血流力学的プ
ロフィールに基づいて、それは、過剰または異常な血管収縮および心筋機能不全
によって特徴付けられる心血管疾患において病理学的役割を果たす（Amesら、Na
ture 1999, 401, 282）。 ウロテンシン−ＩＩ類似体は、ウロテンシンＩＩのアゴニストおよびアンタゴ
ニスト／インヒビターを同定するのに、およびヒトウロテンシンＩＩ平衡異常に
関連した状態を治療するのに有用である。例えば、Ｕ−ＩＩのアゴニスト活性を
その同種レセプターにおいて模倣することによって、またはＵ−ＩＩの取り込み
／代謝を減少させることによって、Ｕ−ＩＩ系の作用を促進する。Human urotensin-II has been evaluated for contractile activity in isolated rat aorta and shown to be the most potent contractile agonist identified to date. Based on the in vitro pharmacology and in vivo hemodynamic profile of human urotensin-II, it plays a pathological role in cardiovascular disease characterized by excessive or abnormal vasoconstriction and myocardial dysfunction (Ames et al., Na
ture 1999, 401, 282). Urotensin-II analogs are useful in identifying agonists and antagonists / inhibitors of urotensin II and in treating conditions associated with human urotensin II imbalance. For example, it enhances the action of the U-II system by mimicking the agonistic activity of U-II at its cognate receptor or by reducing U-II uptake / metabolism.

【０００６】 これらの化合物は、その全てが異常な血管収縮および／または心筋機能不全に
よって特徴付けられる鬱血性心不全、発作、虚血性心疾患（アンギナ、心筋虚血
）、心不整脈、高血圧（特発性および肺性）、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、（Hay
DWP, Luttmann MA, Douglas SA: 2000, Br J Pharmacol: volume 131, pages 10
-12）神経性炎症および代謝性血管症の治療に有用でありうる。Ｕ−ＩＩおよび
ＧＰＲ１４はどちらも、哺乳動物のＣＮＳ内で発現するので（Amesら、Nature 1
999, 401, 282）、それらはまた、耽溺、精神分裂症、衝動、不安、ストレス、
鬱、および神経筋機能の治療に有用でありうる。機能的なＵ−ＩＩレセプターは
、黄紋筋肉腫細胞系において発現し、それにより、腫瘍学的徴候を有しうる。ウ
ロテンシンはまた、糖尿病などの種々の代謝疾患に関連しうる（Amesら、Nature
1999, 401, 282, Nothackerら、Nature Cell Biology 1: 383-385, 1999）。[0006] These compounds are all congestive heart failure characterized by abnormal vasoconstriction and / or myocardial dysfunction, stroke, ischemic heart disease (angina, myocardial ischemia), cardiac arrhythmia, hypertension (idiopathic). And pulmonary), COPD, restenosis, asthma, (Hay
DWP, Luttmann MA, Douglas SA: 2000, Br J Pharmacol: volume 131, pages 10
-12) May be useful in the treatment of neurogenic inflammation and metabolic vasculopathy. Both U-II and GPR14 are expressed in the mammalian CNS (Ames et al., Nature 1
999, 401, 282), which also include addiction, schizophrenia, impulses, anxiety, stress,
It may be useful in treating depression and neuromuscular function. Functional U-II receptors are expressed in rhabdomyosarcoma cell lines and may therefore have oncological manifestations. Urotensin may also be associated with various metabolic disorders such as diabetes (Ames et al., Nature.
1999, 401, 282, Nothacker et al., Nature Cell Biology 1: 383-385, 1999).

【０００７】 （発明の開示） 一の態様において、本発明は、ウロテンシンＩＩ類似体およびそれを含有する
医薬組成物を提供する。 第二の態様において、本発明は、ウロテンシンＩＩのアゴニスロおよびアンタ
ゴニストを同定するためのウロテンシン類似体の使用およびウロテンシンＩＩの
インヒビターとしての使用を提供する。 別の態様において、本発明は、ウロテンシンＩＩ平衡異常に関連した状態を治
療するためのウロテンシン類似体の使用を提供する。 また別の態様において、本発明は、鬱血性心不全、発作、虚血性心疾患（アン
ギナ、心筋虚血）、心不整脈、高血圧（特発性および肺性）、ＣＯＰＤ、再狭窄
、喘息、神経性炎症および代謝性血管症、耽溺、精神分裂症、衝動、不安、スト
レス、鬱、神経筋機能および糖尿病の治療のためのウロテンシン類似体の使用を
提供する。 本発明の他の態様および利益をさらに下記のその好ましい具体例の詳細な記載
に記載する。DISCLOSURE OF THE INVENTION In one aspect, the present invention provides urotensin II analogs and pharmaceutical compositions containing them. In a second aspect, the invention provides the use of urotensin analogs for identifying agonisulo and antagonists of urotensin II and the use of urotensin II as an inhibitor. In another aspect, the invention provides the use of urotensin analogs for treating conditions associated with urotensin II imbalance. In yet another aspect, the invention provides congestive heart failure, stroke, ischemic heart disease (angina, myocardial ischemia), cardiac arrhythmia, hypertension (idiopathic and pulmonary), COPD, restenosis, asthma, neurogenic inflammation. And the use of urotensin analogs for the treatment of metabolic angiopathy, addiction, schizophrenia, impulse, anxiety, stress, depression, neuromuscular function and diabetes. Other aspects and benefits of the present invention are described further below in the detailed description of its preferred embodiments.

【０００８】 発明の詳細な記載 本発明は、下記のウロテンシンＩＩ類似体： Ｈ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−
Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号１） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＨ（環状ジ
スルフィド）；（配列番号２） Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２（環状ジスル
フィド）；（配列番号３） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−
ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号４） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｈａ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号５） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｈａ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号６） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号７） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号８） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号９） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号１０） Ｈ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号１１） Ｈ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号１２） Ｈ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号１３） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−（α−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−
Ｖａｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号１４） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−
Ｖａｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号１５） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−（α−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−（α−Ｍｅ）Ｐｈ
ｅ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号１６） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−（α−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−
Ｖａｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号１７） Ｈ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙ
ｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号１８） Ｈ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅ
ｕ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａ
ｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号１９） Ｈ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅ
ｕ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａ
ｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号２０） Ｈ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅ
ｒ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙ
ｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号２１） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号２２） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号２３） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号２４） Ｈ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｐｒ
ｏ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号：２５）および Ｈ−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ Ｃｙｓ−Ｐｈ
ｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（
配列番号：２６）またはその医薬上許容される塩 およびそれを含有する医薬組成物を提供する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides the following urotensin II analogs: H-Glu-Thr-Pro-Asp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-.
Tyr-Cys-Val-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 1) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 2) Ac-Cys-Phe- Trp-Lys-Tyr-Cys- NH 2 ( cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 3) H-Asp-Cys- Phe-D-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-
OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 4) H-Asp-Cys-Cha-Trp-Lys-Cha-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 5) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Cha-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 6) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Phe-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 7) H-Asp-Cys-Cha-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 8) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Arg-Tyr-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 9) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Orn-Tyr-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 10) H-Ala-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH.
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 11) H-Asn-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH.
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 12) H-Gly-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH.
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 13) H-Asp-Cys- (α-Me) Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-.
Val-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 14) H-Asp-Cys- (N-Me) Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-.
Val-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 15) H-Asp-Cys- (α-Me) Phe-Trp-Lys- (α-Me) Ph.
e-Cys-Val-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 16) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys- (α-Me) Phe-Cys-.
Val-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 17) H-Glu-Thr-Pro-Asp-Cys-Ala-Trp-Lys-Ty.
r-Cys-Val-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 18) H-Leu-Ser-Leu-Ser-Gln-Ser-Lys-Val-Le.
u-Pro-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Va
1-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 19) H-Leu-Ser-Leu-Ser-Gln-Ser-Lys-Val-Le.
u-Pro-Asn-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Va
1-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 20) H-Arg-Arg-Arg-Leu-Ser-Leu-Ser-Gln-Se.
r-Lys-Val-Leu-Pro-Asn-Cys-Phe-Trp-Ly
s-Tyr-Cys-Val-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 21) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Lys-OH.
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 22) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Asp-OH.
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 23) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Asn-OH.
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 24) H-Gln-Arg-Lys-Gln-His-Gly-Thr-Ala-Pr.
o-Glu-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 25) and H-Gln-His-Gly-Thr-Ala-Pro-Glu Cys-Ph.
e-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH (cyclic disulfide); (
SEQ ID NO: 26) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical composition containing the same are provided.

【０００９】 好ましい化合物は： Ｈ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−
Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号１） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号７） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｈａ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号６） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号９） Ｈ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号１１）および Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−
Ｖａｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号１５） である。Preferred compounds are: H-Glu-Thr-Pro-Asp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-
Tyr-Cys-Val-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 1) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Phe-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 7) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Cha-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 6) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Arg-Tyr-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 9) H-Ala-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 11) and H-Asp-Cys- (N-Me) Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-.
Val-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 15).

【００１０】 本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ化合
物および光学活性形態において存在していてもよい。これらの化合物の全ておよ
びそれらのジアステレオマーは、本発明の範囲内にあるとされる。The compounds of the present invention may contain one or more asymmetric carbon atoms and may exist in racemic and optically active forms. All of these compounds and their diastereomers are considered to be within the scope of the present invention.

【００１１】 調製例 ペプチドをｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン（Ｓ−ｐ−メトキ
シベンジル）−Ｏ−樹脂上で合成した（負荷＝０．８４モル当量／ｇ）。ペプチ
ドの調製は、合成サイクル、フッ化水素酸切断、環化および精製よりなった。全
てのアミノ酸は、アルファｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体として用いた。
側鎖保護基は下記のとおりであった。 トリプトファン なし チロシン Ｂｒ−Ｚ リジン ２−ＣＩＺ システイン ｐ−メトキシベンジル アスパラギン酸 シクロヘキシルPreparative Example Peptides were synthesized on tert-butoxycarbonyl-L-cysteine (Sp-methoxybenzyl) -O-resin (load = 0.84 molar equivalent / g). Peptide preparation consisted of a synthetic cycle, hydrofluoric acid cleavage, cyclization and purification. All amino acids were used as alpha tert-butoxycarbonyl derivatives.
The side chain protecting groups were as follows. Tryptophan None Tyrosine Br-Z Lysine 2-CIZ Cysteine p-Methoxybenzyl Aspartate Cyclohexyl

【００１２】 実験例 各合成サイクルは下記の工程よりなった。 ａ）トリフルオロ酢酸脱ブロック 樹脂を塩化メチレン中における５０％ＴＦＡで処理し（樹脂容量の２〜３倍）
、室温で３０分間攪拌し、排水した。樹脂を等量のイソプロパノールで１分間、
１回洗浄し、次いで、等量のメタノールで１分間、２回洗浄した。Experimental Example Each synthesis cycle consisted of the following steps. a) Trifluoroacetic acid deblocking The resin is treated with 50% TFA in methylene chloride (2-3 times the resin volume).
The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and drained. The resin with an equal volume of isopropanol for 1 minute,
It was washed once and then twice with an equal volume of methanol for 1 minute.

【００１３】 ｂ）カップリング 上記（ａ）由来の樹脂を等量の塩化メチレン中における１０％トリエチルアミ
ンで１分間、２回洗浄し、次いで、等量のメタノールで１分間、２回洗浄し、最
後に、等量の塩化メチレンで１分間、２回洗浄した。樹脂に３当量のｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ酸（塩化メチレンまたは塩化メチレン／Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド混合液中に溶解された）、３当量の１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中における１Ｍ溶液）を加え、
得られた懸濁液を１分間攪拌した。混合液に３当量のジシクロヘキシルカルボジ
イミド（塩化メチレン中における１Ｍ溶液）を加え、反応物を６０−１２０分間
攪拌した。次いで、樹脂を等量のメタノールで２回洗浄し、等量の塩化メチレン
で２回洗浄した。少量の試料をニンヒドリン試験のために採取し、不完全なカッ
プリングについて、サブサイクルｂ）を繰り返し、完全なカップリングについて
、サブサイクルｃ）を用いて合成を続けた。B) Coupling The resin from (a) above was washed twice with an equal volume of 10% triethylamine in methylene chloride for 1 minute, then with an equal volume of methanol for 1 minute, twice, and finally Then, it was washed twice with an equal volume of methylene chloride for 1 minute. 3 equivalents of tert- to the resin
Butoxycarbonyl amino acid (dissolved in methylene chloride or methylene chloride / N, N-dimethylformamide mixture), 3 equivalents of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (1M solution in N, N-dimethylformamide) was added. ,
The resulting suspension was stirred for 1 minute. To the mixture was added 3 equivalents of dicyclohexylcarbodiimide (1M solution in methylene chloride) and the reaction was stirred for 60-120 minutes. The resin was then washed twice with an equal volume of methanol and twice with an equal volume of methylene chloride. A small sample was taken for the ninhydrin test and for incomplete coupling, subcycle b) was repeated and for complete coupling, subcycle c) was used to continue the synthesis.

【００１４】 ｃ）キャッピング 上記（ｂ）由来の樹脂に等量の無水酢酸（塩化メチレン中における２０％）を
加え、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、樹脂を等量のメタノールで２回
洗浄し、等量の塩化メチレンで２回洗浄した。 ＨＦ切断： テフロン（登録商標）反応容器中において、上記（ｃ）由来の樹脂１．０ｇに
１ｍｌの無水アニソールを加えた。容器を液体窒素で冷却し、１０ｍｌのフッ化
水素酸（無水、蒸留）で満たした。氷水を用いて温度を０℃に上げ、反応物を１
時間攪拌した。フッ化水素酸を０℃で留去し、残渣を無水エーテルで洗浄し、１
：１アセトニトリル／水で抽出し、凍結乾燥して切断された直線状ペプチドを得
た。C) Capping An equal amount of acetic anhydride (20% in methylene chloride) was added to the resin from (b) above and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The resin was then washed twice with an equal volume of methanol and twice with an equal volume of methylene chloride. HF Cleavage: In a Teflon reaction vessel, 1 ml of anhydrous anisole was added to 1.0 g of the resin derived from (c) above. The vessel was cooled with liquid nitrogen and filled with 10 ml hydrofluoric acid (anhydrous, distilled). The temperature was raised to 0 ° C. with ice water and the reaction mass was adjusted to 1
Stir for hours. The hydrofluoric acid was distilled off at 0 ° C. and the residue was washed with anhydrous ether, 1
Extraction with 1: 1 acetonitrile / water and lyophilization gave the cleaved linear peptide.

【００１５】 環化： その後、粗直線状ペプチドを切断した樹脂から抽出し、それを水で約１ｇ／Ｌ
に希釈した。水酸化アンモニウムを用いてｐＨを７．５−８．０に調整した。Ｈ
ＰＬＣによってもはやシフトが検出されなくなるまで、および／またはエルマン
（Ellman）試験によって混合物が弱い／陰性になるまで（２−３日）、濁った反
応混合物を攪拌した。混合物をｐＨ４．０に酸性化し、ろ過して、粗環状ジスル
フィドペプチドを得た。 精製： ＨＰＬＣ：カラムＶｙｄａｃ Ｃ−１８ＲＰシリカ、１５−２０μＭ、２”直
径 粗ペプチドを逆相ＨＰＬＣカラム上に負荷した。直線勾配を３０分にわたって
用いた（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１００％水〜０．１％トリフルオ
ロ酢酸を含有する８０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含有する
２０％水）。９５％純度より高い純度を示すフラクションをプールし、凍結乾燥
して所望のペプチドを得た。 質量分析およびアミノ酸分析を用いてペプチド配列を確認した。Cyclization: Then, the crude linear peptide was extracted from the cleaved resin and it was extracted with water to about 1 g / L.
Diluted to. The pH was adjusted to 7.5-8.0 with ammonium hydroxide. H
The cloudy reaction mixture was stirred until no more shifts were detected by PLC and / or the mixture was weak / negative by Ellman's test (2-3 days). The mixture was acidified to pH 4.0 and filtered to give crude cyclic disulfide peptide. Purification: HPLC: Column Vydac C-18RP silica, 15-20 μM, 2 ″ diameter Crude peptide was loaded onto a reverse phase HPLC column. A linear gradient was used over 30 minutes (100 containing 0.1% trifluoroacetic acid. % Water to 80% acetonitrile containing 0.1% trifluoroacetic acid / 20% water containing 0.1% trifluoroacetic acid) Fractions showing greater than 95% purity are pooled and lyophilized to the desired fraction. The peptide sequence was confirmed using mass spectrometry and amino acid analysis.

【００１６】 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳動物の
治療に用いるために、それは通常、標準的な製薬実施にしたがって医薬組成物と
して処方される。 式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、示された疾患の治療
のための標準的な方法、例えば、経口的に、非経口的に、舌下的に、経皮的に、
直腸に、吸入によって、またはバッカル投与によって投与されうる。In order to use a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment of humans and other mammals, it is usually formulated as a pharmaceutical composition in accordance with standard pharmaceutical practice. The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are administered by standard methods for the treatment of the indicated diseases, eg orally, parenterally, sublingually, transdermally. To
It may be administered rectally, by inhalation, or by buccal administration.

【００１７】 経口投与する場合に活性な式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される
塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。シロップ処
方は、一般に、液体担体、例えば、香料または着色料を含有するエタノール、落
花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水中における化合物または塩の懸濁液ま
たは溶液よりなる。組成物が錠剤の形態である場合、固体処方を調製するのに慣
用的に使用されるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例は、ステア
リン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム
、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースを包含する。組成
物がカプセルの形態である場合、いずれの慣用的なカプセル被包も適当であり、
例えば、上記の担体をハードゼラチンカプセル外皮中において用いる。組成物が
ソフトゼラチン外皮カプセルの形態である場合、分散液または懸濁液を調製する
のに慣用的に使用されるいずれの医薬担体も考慮でき、例えば、水性ゴム、セル
ロース、珪酸塩または油をソフトゼラチンカプセル外皮中に組み込む。The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts which are active when administered orally can be formulated as syrups, tablets, capsules and lozenges. A syrup formulation will generally consist of a suspension or solution of the compound or salt in a liquid carrier, for example, ethanol, peanut oil, olive oil, glycerine or water containing a flavoring or coloring agent. When the composition is in the form of a tablet, any pharmaceutical carrier conventionally used to prepare solid formulations may be used. Examples of such carriers include magnesium stearate, terra alba, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, stearic acid, starch, lactose and sucrose. When the composition is in the form of capsules, any conventional capsule encapsulation is suitable,
For example, the carriers described above are used in the outer shell of hard gelatin capsules. When the composition is in the form of a soft gelatin crust capsule, any pharmaceutical carrier conventionally used to prepare dispersions or suspensions may be considered, such as aqueous gums, celluloses, silicates or oils. Incorporated into the outer shell of soft gelatin capsule.

【００１８】 典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油を含有していてもよい滅菌
水性または非水性担体、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリド
ン、レシチン、落花生油または胡麻油中における化合物または塩の溶液または懸
濁液よりなる。 吸入用の典型的な組成物は、乾燥粉末として投与されてもよい溶液、懸濁液ま
たはエマルジョンの形態、またはジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフ
ルオロメタンのような通常のプロペラントを用いるエーロゾルの形態である。A typical parenteral composition is in a sterile aqueous or non-aqueous carrier that may contain a parenterally acceptable oil, such as polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, lecithin, peanut oil or sesame oil. It consists of a solution or suspension of the compound or salt. Typical compositions for inhalation are in the form of solutions, suspensions or emulsions, which may be administered as a dry powder, or in the form of an aerosol with the usual propellants such as dichlorodifluoromethane or trichlorofluoromethane. .

【００１９】 典型的な座剤処方は、この方法で投与した場合に活性な式（Ｉ）の化合物また
はその医薬上許容される塩を結合剤および／または滑沢剤、例えば、高分子グリ
コール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ワックスもしくは脂肪ある
いはそれらの合成類似物と一緒に含んでなる。 典型的な経皮的処方は、通常の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム
、軟膏、ローションまたはペーストを含んでなり、または薬物を含ませた膏薬、
パッチまたは膜の形態である。A typical suppository formulation is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is active when administered in this way, and a binder and / or lubricant such as polymeric glycols, It comprises gelatin, cocoa butter or other low melting vegetable waxes or fats or their synthetic analogues. A typical transdermal formulation comprises a conventional aqueous or non-aqueous vehicle, such as a cream, ointment, lotion or paste, or a drug-containing plaster,
It is in the form of a patch or membrane.

【００２０】 好ましくは、組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたは計量さ
れたエーロゾル投与量であり、その結果、患者自身で単一投与量を投与しうる。 本発明の化合物を本発明にしたがって投与した場合、許容できない毒物学的効
果は予測されない。 これらのウロテンシン類似体は、鬱血性心不全、発作、虚血性心疾患（アンギ
ナ、心筋虚血）、心不整脈、高血圧（特発性および肺性）、ＣＯＰＤ、再狭窄、
喘息、神経性炎症および代謝性血管症、耽溺、神経分裂症、衝動、不安、ストレ
ス、鬱、神経筋機能および糖尿病の治療に使用されうる。 式（Ｉ）の化合物の生物学的活性は下記の試験によって明らかにされる。Preferably, the composition is in unit dose form, for example a tablet, capsule or metered aerosol dose, so that the patient may administer a single dose himself. No unacceptable toxicological effects are expected when the compounds of this invention are administered in accordance with this invention. These urotensin analogs induce congestive heart failure, stroke, ischemic heart disease (angina, myocardial ischemia), cardiac arrhythmia, hypertension (idiopathic and pulmonary), COPD, restenosis,
It can be used to treat asthma, neuroinflammation and metabolic angiopathy, addiction, schizophrenia, urge, anxiety, stress, depression, neuromuscular function and diabetes. The biological activity of the compounds of formula (I) is demonstrated by the following tests.

【００２１】 放射性リガンド結合： 安定なクローン化ヒトおよびラットＧＰＲ−１４（２０μｇ／アッセイ）を含
有するＨＥＫ−２９３細胞膜を、ＤＭＳＯ（０．１ｎＭ〜１０μＭ）中における
増加濃度の試験化合物の存在下、２００μｌの最終インキュベーション容量（２
０ｍＭトリス−ＨＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２）において、２００ｐＭ［１２５Ｉ
］ｈ−Ｕ−ＩＩ（２００Ｃｉ／ミリモル−１）と一緒にインキュベートした。イ
ンキュベーションを室温で３０分間行った後、Ｂｒａｎｄｅｌセルハーベスター
を用いてＧＦ／Ｂフィルターでろ過した。１２５Ｉで標識したＵ−ＩＩ結合をガ
ンマカウンティングによって定量した。非特異的結合を１００ｎＭの非標識化ヒ
トＵ−ＩＩの存在下での１２５Ｉ Ｕ−ＩＩ結合によって定義付けた。データの
分析を非線状最小二乗適合法によって行った。Radioligand binding: HEK-293 cell membranes containing stable cloned human and rat GPR-14 (20 μg / assay) were added to DMSO (0.1 nM-10 μM) in the presence of increasing concentrations of test compound. 200 μl final incubation volume (2
0mM Tris-HCl, in 5mM MgCl 2), 200pM [125I
] H-U-II (200 Ci / mmol- 1 ) was incubated. After incubation for 30 minutes at room temperature, it was filtered with a GF / B filter using a Brandel cell harvester. U-II binding labeled with 125 I was quantified by gamma counting. Non-specific binding was defined by 125 I U-II binding in the presence of 100 nM unlabeled human U-II. Analysis of the data was performed by a non-linear least squares fit method.

【００２２】 Ｃａ２＋−流動化 ミクロタイタープレートを基礎とするＣａ２＋流動化ＦＬＩＰＲアッセイ（Mo
lecular Devices, Sunnyvale, CA）を（安定な）組換えＧＰＲ−１４を発現して
いるリガンド活性化ＨＥＫ−２９３細胞の機能的同定に用いた。トランスフェク
ションの次の日、細胞をポリ−Ｄ−リジンで被覆した９６ウェル黒／透明プレー
と中に播種した。１８−２４時間後、培地を吸引し、Ｆｌｕｏ ３ＡＭ−負荷細
胞を種々の濃度（１０ｎＭ〜３０μＭ）の試験化合物、次いでｈ−Ｕ−ＩＩに曝
露した。アッセイの開始後、１分間、１秒毎に蛍光を読取り、次いで、次の１分
間、３秒毎に読取った。５０％の阻害濃度（ＩＣ５０）を種々の試験化合物につ
いて算出した。Ca 2 + -fluidization A microtiter plate-based Ca 2 + -fluidization FLIPR assay (Mo
lecular Devices, Sunnyvale, CA) was used for functional identification of ligand-activated HEK-293 cells expressing (stable) recombinant GPR-14. The day after transfection, cells were seeded in poly-D-lysine coated 96 well black / clear plates. After 18-24 hours, medium was aspirated and Fluo 3 AM-loaded cells were exposed to varying concentrations (10 nM-30 μM) of test compound followed by h-U-II. Fluorescence was read every 1 second for 1 minute and then every 3 seconds for the next 1 minute after the start of the assay. An inhibitory concentration of 50% (IC50) was calculated for various test compounds.

【００２３】 リン酸イノシトールアッセイ Ｔ１５０フラスコ中におけるＨＥＫ−２９３−ＧＰＲ１４細胞を１ｍｌのイノ
シトール不含ダルベッコ修飾イーグル培地あたり１μＣｉｍｙｏ−［３Ｈ］イノ
シトールで一晩、前標識した。標識後、細胞をダルベッコリン酸緩衝化セーライ
ン（ＤＰＢＳ）で２回洗浄し、次いで、１０ｍＭ ＬｉＣｌを含有するＤＰＢＳ
中、３７℃で１０分間インキュベートした。実験は、試験化合物の不在下および
３種類の濃度（０．３、１および１０μＭ）の試験化合物の存在下で増加濃度の
ｈ−Ｕ−ＩＩ（１ｐＭ〜１μＭ）の添加によって開始し、インキュベーションを
３７℃でさらに５分間持続し、次いで、反応を１０％（最終濃度）のトリクロロ
酢酸の添加および遠心分離によって停止した。上清を１００μｌの１Ｍ Ｔｒｉ
ｚｍａ塩基で中和し、リン酸イノシトールをギ酸塩相中におけるＡＧ １−Ｘ８
カラム（０．８ｍｌパック、１００−２００メッシュ）上で分離した。一リン酸
イノシトールを８ｍｌの２００ｍＭギ酸アンモニウムで溶出した。合わせた二リ
ン酸および三リン酸イノシトールを４ｍｌの１Ｍギ酸アンモニウム／０．１Ｍギ
酸で溶出した。溶出したフラクションをベータシンチレーションカウンターにお
いてカウントした。対照曲線からのシフトに基づいてＫＢを算出した。Inositol Phosphate Assay HEK-293-GPR14 cells in T150 flasks were pre-labeled with 1 μCimyo- [ 3 H] inositol per ml of inositol-free Dulbecco's modified Eagle medium overnight. After labeling, cells are washed twice with Dulbecco's Phosphate Buffered Saline (DPBS), then DPBS containing 10 mM LiCl.
Incubated at 37 ° C. for 10 minutes. The experiment is initiated by the addition of increasing concentrations of hU-II (1 pM to 1 μM) in the absence of test compound and in the presence of 3 concentrations (0.3, 1 and 10 μM) of test compound. It was maintained at 37 ° C. for a further 5 minutes, then the reaction was stopped by addition of 10% (final concentration) trichloroacetic acid and centrifugation. Add 100 μl of 1 M Tri supernatant
Neutralized with zma base and added inositol phosphate to AG 1-X8 in the formate phase.
Separation on a column (0.8 ml pack, 100-200 mesh). The inositol monophosphate was eluted with 8 ml of 200 mM ammonium formate. The combined diphosphate and inositol triphosphate were eluted with 4 ml of 1M ammonium formate / 0.1M formic acid. Eluted fractions were counted on a beta scintillation counter. The K B was calculated based on the shift from the control curve.

【００２４】 神経内分泌因子の調節 成体スプレーグ・ドーリー（Sprague Dawley）ラットを、側脳室に向けたガイ
ドカニューレを用いて外科的に準備する（アンギオテンシンＩＩ；１００ｎｇ脳
室内投与に対する強度の飲料摂取応答によって証明される）。２週間の回復期間
後、ラットにヒトウロテンシン−ＩＩ、推定アゴニストリガンド（１−１０μｇ
、脳室内投与）またはビヒクル（０．９％セーライン溶液）を数分にわたって（
拡散に９０秒見込んで）投与して、いずれかの神経分泌性血漿変化を検出する。
別法では、ヒトウロテンシン−ＩＩ、推定アゴニストリガンド（１００μｇ、静
脈内ボーラス）またはビヒクル（０．９％セーライン溶液）の、左大腿動脈また
は頚静脈に配置した静脈内カニューレを介する急性全身性曝露のために、麻酔し
たラットを準備する。２０分の期間後、適当な放射性イムノアッセイを用いる神
経内分泌マーカーの次のアッセイのために血液を集める。神経内分泌マーカーは
限定するものではないが： 前葉（例えば、ＡＤＨ、ＯＣＴ、ＡＣＴＨ）および後葉（例えば、ＧＨ、ＴＳＨ
、ＬＨ、ＧＳＨ、プロラクチン）の両方の下垂体ホルモン、 視床下部因子（ＳＳＴ、ＧＨＲＨ、ＴＲＨ、ＣＲＨ）、 甲状腺／上皮小体ホルモン（Ｔ４、Ｔ３、ｒＴ３、カルシトニン、ＰＴＨ）、 インスリン、レプチン、グルコース、 脂質、 性ホルモン（放出ホルモンを包含する）、 血管作用神経ホルモン（ＥＴ、アンギオテンシンＩＩ、アルドステロン、ＮＥ）
を包含する。Regulation of Neuroendocrine Factors Adult Sprague Dawley rats are surgically prepared using a guide ventricle directed to the lateral ventricle (Angiotensin II; depending on the strong ingestion response to 100 ng intracerebroventricular administration). Proved). After a recovery period of 2 weeks, the rat was tested for human urotensin-II, a putative agonist ligand (1-10 μg
, Intracerebroventricular injection) or vehicle (0.9% saline solution) over several minutes (
Dosing is allowed 90 seconds for diffusion) to detect any neurosecretory plasma changes.
Alternatively, acute systemic exposure of human urotensin-II, a putative agonist ligand (100 μg, iv bolus) or vehicle (0.9% saline solution) via an intravenous cannula placed in the left femoral artery or jugular vein. For preparation of anesthetized rats. After a 20 minute period, blood is collected for subsequent assay of neuroendocrine markers using the appropriate radioimmunoassay. Neuroendocrine markers include, but are not limited to: anterior lobe (eg, ADH, OCT, ACTH) and posterior lobe (eg, GH, TSH).
, LH, GSH, prolactin), hypothalamic factors (SST, GHRH, TRH, CRH), thyroid / parathyroid hormone (T4, T3, rT3, calcitonin, PTH), insulin, leptin, glucose , Lipids, sex hormones (including release hormones), vasoactive neurohormones (ET, angiotensin II, aldosterone, NE)
Includes.

【００２５】 実施例 実施例１−２６は、適当な出発材料を用いて、上記に概説した一般的な手法に
したがって調製された。Examples Examples 1-26 were prepared according to the general procedure outlined above using the appropriate starting materials.

【表１】 [Table 1]

【００２６】[0026]

【表２】 [Table 2]

【００２７】[0027]

【表３】 [Table 3]

【００２８】 実施例２７ 本発明の化合物を配合する医薬的使用のための処方は、種々の形態において、
多数の賦形剤を用いて調製できる。かかる処方の例を下記する。 吸入処方 式Ｉの化合物（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を投与量の計量器付きの吸入器からエー
ロゾルにして散布して、使用につき所望の量の薬剤をデリバリーする。Example 27 Formulations for pharmaceutical use incorporating the compounds of the present invention, in various forms,
It can be prepared using a number of excipients. An example of such a formulation is given below. Inhalation Formulation A compound of formula I (1 mg to 100 mg) is aerosolized from a metered dose inhaler to deliver the desired amount of drug for use.

【００２９】 錠剤／材料 １錠あたり １．活性材料 ４０ｍｇ （式Ｉの化合物） ２．コーンスターチ ２０ｍｇ ３．アルギン酸 ２０ｍｇ ４．アルギン酸ナトリウム ２０ｍｇ ５．ステアリン酸Ｍｇ １．３ｍｇ ２．３ｍｇ[0029] The tablet / material per tablet 1. 40 mg of active material (compound of formula I) 2. Corn starch 20mg 3. Alginic acid 20 mg 4. Sodium alginate 20 mg 5. Stearic acid Mg 1.3 mg 2.3 mg

【００３０】 錠剤の手法 工程１：１、２、３、および４番の材料を適当なミキサー／ブレンダー中でブ
レンドする。 工程２：工程１の混合物に、各添加後に注意深く混合しながら、十分量の水を
分割して加える。塊がその湿潤顆粒への転換を可能にするような粘度になるまで
、かかる水の添加および混合を続ける。 工程３：Ｎｏ．８メッシュ（２．３８ｍｍ）スクリーンを用いる振動造粒機に
湿潤塊を通過させることによって、湿潤塊を顆粒に転換する。 工程４：次いで、湿潤顆粒を１４０°Ｆ（６０℃）のオーブンで乾燥するまで
乾燥させる。 工程５：５番の材料を用いて乾燥顆粒を滑らかにする。 工程６：滑沢剤を加えた顆粒を適当な打錠機で圧縮する。Tablet Procedure The ingredients of Steps 1: 1, 2, 3, and 4 are blended in a suitable mixer / blender. Step 2: Add sufficient water to the mixture of Step 1 in portions with careful mixing after each addition. Continue to add and mix such water until the mass has a viscosity that allows it to be converted into wet granules. Step 3: No. The wet mass is converted to granules by passing the wet mass through an oscillating granulator using an 8 mesh (2.38 mm) screen. Step 4: The wet granules are then dried in a 140 ° F. (60 ° C.) oven until dry. Step 5: Lubricate the dried granules with # 5 material. Step 6: Compress the granules with the lubricant in a suitable tablet machine.

【００３１】 上記の詳述および実施例は十分に、本発明の化合物の製造法および使用法を開
示する。しかしながら、本発明は、本明細書に上記する特定の具体例に限定され
るものではなく、上記の特許請求の範囲の範囲内のその全ての修飾型を包含する
。本明細書に挙げられる定期刊行物、特許および他の出版物の種々の引用は、当
該分野の現状を含み、出典明示により、あたかも完全に示されるかのごとく本明
細書の一部とされる。The above specification and examples fully disclose how to make and use the compounds of the invention. However, the invention is not limited to the particular embodiments described herein above, but encompasses all modifications thereof within the scope of the appended claims. Various citations of periodicals, patents and other publications mentioned herein, including the state of the art, are incorporated herein by reference, as if fully set forth. .

【配列表】[Sequence list]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/00 9/04 9/04 9/06 9/06 9/10 9/10 9/12 9/12 11/00 11/00 11/06 11/06 13/00 13/00 15/00 15/00 21/00 21/00 25/00 25/00 25/08 25/08 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/26 25/26 25/30 25/30 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １０１ 43/00 １０１ １１１ １１１ １１６ １１６ Ｃ０７Ｋ 7/08 Ｃ０７Ｋ 7/08 14/47 14/47 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 スティーブン・ディ・ナイト アメリカ合衆国19380ペンシルベニア州ウ エスト・チェスター、クロムウェル・レイ ン115番 (72)発明者 グレゴリー・エル・ウォーレン アメリカ合衆国19457ペンシルベニア州パ ーカーフォード、オールド・スカイルキ ル・ロード1478番 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA08 BA17 BA18 BA26 CA45 DB03 DB12 NA14 ZA021 ZA051 ZA121 ZA181 ZA361 ZA401 ZA421 ZA591 ZA661 ZA811 ZA941 ZB111 ZB261 ZC081 ZC171 ZC211 ZC351 ZC391 ZC412 4H045 AA10 AA30 BA14 BA15 BA16 BA17 BA32 CA40 EA23 FA33 FA44 GA25 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI theme code (reference) A61P 5/00 A61P 9/00 9/00 9/04 9/04 9/06 9/06 9/10 9 / 10 9/12 9/12 11/00 11/00 11/06 11/06 13/00 13/00 15/00 15/00 21/00 21/00 25/00 25/00 25/08 25/08 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/26 25/26 25/30 25/30 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 101 43/00 101 111 111 111 116 116 C07K 7/08 C07K 7/08 14/47 14/47 A61K 37/02 (72) Inventor Steven De Knight USA 19380 Cromwell Rain, 115, West Chester, PA, USA (72) Inventor Gregory El Warren United States 19457 Old Skyekill Road, Parkerford, PA 19457 1478 No. F term (reference) 4C084 AA02 AA07 BA01 BA08 BA17 BA18 BA26 CA45 DB03 DB12 NA14 ZA021 ZA051 ZA121 ZA181 ZA361 ZA401 ZA421 ZA591 ZA661 ZA811 ZA941 ZB111 BA23A4BA44A32 BA4A16A4BA4A4BA4A4A4BA4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4B4A4A4A4B4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A2A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A4A2A4A4A4A2A4A4A4A4A4A4A4A4A1 GA25

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 Ｈ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配
列番号１） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＯＨ（環状ジ
スルフィド）；（配列番号２） Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２（環状ジスル
フィド）；（配列番号３） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−
ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号４） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｈａ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号５） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｈａ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号６） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号７） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号８） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号９） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号１０） Ｈ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号１１） Ｈ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号１２） Ｈ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号１３） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−（α−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−
Ｖａｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号１４） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−
Ｖａｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号１５） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−（α−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−（α−Ｍｅ）Ｐｈ
ｅ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号１６） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−（α−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−
Ｖａｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号１７） Ｈ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙ
ｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号１８） Ｈ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅ
ｕ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａ
ｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号１９） Ｈ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅ
ｕ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａ
ｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号２０） Ｈ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅ
ｒ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙ
ｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号２１） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号２２） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｐ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号２３） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号２４） Ｈ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｐｒ
ｏ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号：２５）および Ｈ−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ Ｃｙｓ−Ｐｈ
ｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（
配列番号：２６） から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。1. H-Glu-Thr-Pro-Asp-Cys-Phe-D
-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 1) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 2) Ac -Cys-Phe-Trp-Lys- Tyr-Cys-NH 2 ( cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 3) H-Asp-Cys- Phe-D-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-
OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 4) H-Asp-Cys-Cha-Trp-Lys-Cha-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 5) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Cha-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 6) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Phe-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 7) H-Asp-Cys-Cha-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 8) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Arg-Tyr-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 9) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Orn-Tyr-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 10) H-Ala-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH.
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 11) H-Asn-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH.
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 12) H-Gly-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH.
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 13) H-Asp-Cys- (α-Me) Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-.
Val-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 14) H-Asp-Cys- (N-Me) Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-.
Val-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 15) H-Asp-Cys- (α-Me) Phe-Trp-Lys- (α-Me) Ph.
e-Cys-Val-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 16) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys- (α-Me) Phe-Cys-.
Val-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 17) H-Glu-Thr-Pro-Asp-Cys-Ala-Trp-Lys-Ty.
r-Cys-Val-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 18) H-Leu-Ser-Leu-Ser-Gln-Ser-Lys-Val-Le.
u-Pro-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Va
1-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 19) H-Leu-Ser-Leu-Ser-Gln-Ser-Lys-Val-Le.
u-Pro-Asn-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Va
1-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 20) H-Arg-Arg-Arg-Leu-Ser-Leu-Ser-Gln-Se.
r-Lys-Val-Leu-Pro-Asn-Cys-Phe-Trp-Ly
s-Tyr-Cys-Val-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 21) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Lys-OH.
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 22) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Asp-OH.
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 23) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Asn-OH.
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 24) H-Gln-Arg-Lys-Gln-His-Gly-Thr-Ala-Pr.
o-Glu-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 25) and H-Gln-His-Gly-Thr-Ala-Pro-Glu Cys-Ph.
e-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH (cyclic disulfide); (
A compound selected from SEQ ID NO: 26) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】 Ｈ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配
列番号１） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号７） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｈａ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号６） Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号９） Ｈ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−ＯＨ
（環状ジスルフィド）；（配列番号１１）および Ｈ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−
Ｖａｌ−ＯＨ（環状ジスルフィド）；（配列番号１５） から選択される請求項１記載の化合物。2. H-Glu-Thr-Pro-Asp-Cys-Phe-D
-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 1) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Phe-Cys-Val-OH.
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 7) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Lys-Cha-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 6) H-Asp-Cys-Phe-Trp-Arg-Tyr-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 9) H-Ala-Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-Val-OH
(Cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 11) and H-Asp-Cys- (N-Me) Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys-.
The compound according to claim 1, which is selected from Val-OH (cyclic disulfide); (SEQ ID NO: 15). 【請求項３】 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含んで
なる医薬組成物。3. A pharmaceutical composition comprising a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 【請求項４】 ヒトウロテンシンＩＩ平衡異常に関連した状態を治療する必
要のある対象に有効量の請求項１記載の化合物を投与することによるヒトウロテ
ンシンＩＩ平衡異常に関連した状態を治療する方法。4. Treating a human urotensin II imbalance-related condition by administering an effective amount of a compound of claim 1 to a subject in need of treating the human urotensin II imbalance-related condition. Method. 【請求項５】 発作の治療を必要とする対象に有効量の請求項１記載の化合
物を投与することによる発作の治療方法。5. A method of treating seizures by administering to a subject in need of such treatment an effective amount of a compound of claim 1.
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