JP2003520815A - チオストレプトンの抗菌剤としての使用 - Google Patents
チオストレプトンの抗菌剤としての使用Info
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Abstract
(57)【要約】
マイコバクテリウム感染症を治療または予防するためにチオストレプトンを用いる方法を提供する。
Description
【0001】
本発明は、マイコバクテリウム感染症を治療および予防する方法に関する。
【0002】発明の背景
チオストレプトンは、土壌微生物ストレプトミセス・アウレウス(Streptomyc
es aureus)から単離された自然界に存在する抗菌剤である。チオストレプトン
は、1955年に初めて科学論文に記載され(パガノ(Pagano)ら、Antibiot. Ann.
1955〜56;554)、イギリスでは1958年に特許が認められ(英国特許第795,570
号)、アメリカにおいても1961年にオーリン・マチーソン(Olin Mathieson)に
よる特許が認められた(米国特許第2,982,689号および第2,982,698号)。チオス
トレプトンの調製もまた、1965年にオーリン・マチーソン(Olin Mathieson)に
よる特許が認められた(米国特許第3,181,995号)。チオストレプトンの作用機
序であるタンパク質合成の破壊は1971年に記載された(キャノン(Cannon)ら、
FEBS Letters 18;1)。メルクインデックスでは、チオストレプトンは動物用抗
菌剤として用いられていると報告している。チオストレプトンの構造を図1に示
す。
es aureus)から単離された自然界に存在する抗菌剤である。チオストレプトン
は、1955年に初めて科学論文に記載され(パガノ(Pagano)ら、Antibiot. Ann.
1955〜56;554)、イギリスでは1958年に特許が認められ(英国特許第795,570
号)、アメリカにおいても1961年にオーリン・マチーソン(Olin Mathieson)に
よる特許が認められた(米国特許第2,982,689号および第2,982,698号)。チオス
トレプトンの調製もまた、1965年にオーリン・マチーソン(Olin Mathieson)に
よる特許が認められた(米国特許第3,181,995号)。チオストレプトンの作用機
序であるタンパク質合成の破壊は1971年に記載された(キャノン(Cannon)ら、
FEBS Letters 18;1)。メルクインデックスでは、チオストレプトンは動物用抗
菌剤として用いられていると報告している。チオストレプトンの構造を図1に示
す。
【0003】発明の概要
発明者らは、チオストレプトンがマイコバクテリウムである結核菌(Mycobact
erium tuberculosis)増殖の強力な阻害物質であることを示した。
erium tuberculosis)増殖の強力な阻害物質であることを示した。
【0004】
したがって、本発明は、患者にチオストレプトンを投与することによって、患
者におけるマイコバクテリウム感染症(例えば結核)を治療または予防する方法
を提供する。チオストレプトンは、例えば75〜750、150〜500、または250〜400
mg/日の用量で投与することができ、非経口投与(例えば、静脈内、肺内、腹腔
内、もしくは皮下)、または粘膜内(例えば、経口)投与することができる。本
発明にはまた、上記のようにマイコバクテリウム感染症(例えば、結核)を治療
または予防するための薬物の調製にチオストレプトンを用いることも含まれる。
者におけるマイコバクテリウム感染症(例えば結核)を治療または予防する方法
を提供する。チオストレプトンは、例えば75〜750、150〜500、または250〜400
mg/日の用量で投与することができ、非経口投与(例えば、静脈内、肺内、腹腔
内、もしくは皮下)、または粘膜内(例えば、経口)投与することができる。本
発明にはまた、上記のようにマイコバクテリウム感染症(例えば、結核)を治療
または予防するための薬物の調製にチオストレプトンを用いることも含まれる。
【0005】
本発明のその他の特徴および長所は、以下の詳細な説明、図面、および請求の
範囲から明らかとなると思われる。
範囲から明らかとなると思われる。
【0006】詳細な説明
本発明は、チオストレプトンを患者に投与することによって、患者におけるマ
イコバクテリウム感染症、例えば結核を治療する方法を提供する。化合物は、い
くつかの標準的な経路のいずれかによって、例えば、粘膜内(例えば、経口)ま
たは非経口(例えば、静脈内、肺内、腹腔内、もしくは皮下)投与によって患者
に輸送することができる。化合物は、例えば、感染症の重症度または治療が予防
のために行われているのか否か(例えば、結核菌(M. tuberculosis)のような
マイコバクテリウムに曝される危険がある被験者において)に基づいて、当業者
によって適当であると決定された用量および措置で投与することができる。この
ように、化合物は、例えば感染症の症状の重症度が減少するまで、感染症が消失
するまで、患者の再発の危険がなくなるまで、または予防の場合には、被験者が
マイコバクテリウムに曝される危険がなくなるまで、75〜750 mg/日、例えば150
〜500 mg/日、または250〜400 mg/日の用量で6ヶ月まで投与することができる
(例えば1週間〜3週間、または2週間〜1ヶ月)。化合物は、典型的に薬学的
に許容される処方、生理食塩液または滅菌水において投与され、例えばそれぞれ
が5%グルコースを含んでいてもよい。用いることができるさらなる製剤は、当
技術分野で周知である(例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharma
ceutical Sciences)」、第18版、ゲナロ(A. Genaro)編、1990、マックパブリ
ッシングカンパニー、イーストン、ペンシルバニア州)。チオストレプトンは、
例えば、カルビオケム社、フルカ社、ICN社、またはシグマ社のような多くのい
かなる販売元からも購入することができ、その構造を図1に示す。
イコバクテリウム感染症、例えば結核を治療する方法を提供する。化合物は、い
くつかの標準的な経路のいずれかによって、例えば、粘膜内(例えば、経口)ま
たは非経口(例えば、静脈内、肺内、腹腔内、もしくは皮下)投与によって患者
に輸送することができる。化合物は、例えば、感染症の重症度または治療が予防
のために行われているのか否か(例えば、結核菌(M. tuberculosis)のような
マイコバクテリウムに曝される危険がある被験者において)に基づいて、当業者
によって適当であると決定された用量および措置で投与することができる。この
ように、化合物は、例えば感染症の症状の重症度が減少するまで、感染症が消失
するまで、患者の再発の危険がなくなるまで、または予防の場合には、被験者が
マイコバクテリウムに曝される危険がなくなるまで、75〜750 mg/日、例えば150
〜500 mg/日、または250〜400 mg/日の用量で6ヶ月まで投与することができる
(例えば1週間〜3週間、または2週間〜1ヶ月)。化合物は、典型的に薬学的
に許容される処方、生理食塩液または滅菌水において投与され、例えばそれぞれ
が5%グルコースを含んでいてもよい。用いることができるさらなる製剤は、当
技術分野で周知である(例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharma
ceutical Sciences)」、第18版、ゲナロ(A. Genaro)編、1990、マックパブリ
ッシングカンパニー、イーストン、ペンシルバニア州)。チオストレプトンは、
例えば、カルビオケム社、フルカ社、ICN社、またはシグマ社のような多くのい
かなる販売元からも購入することができ、その構造を図1に示す。
【0007】
本発明に従ってマイコバクテリウム感染症を治療するためにチオストレプトン
を用いることは、以下の方法を用いて得られた実験結果に基づいている。
を用いることは、以下の方法を用いて得られた実験結果に基づいている。
【0008】チオストレプトンの新規用途の発見
結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(Ra株)のブロス培養の増殖を阻害す
る天然物のスクリーニングの際に、発明者らは、チオストレプトンがそのような
増殖の強力な阻害剤であり、IC99が30〜100 nMであることを発見した。発明者ら
はまた、マウス肺胞マクロファージ様細胞株MH-S(下記参照)を感染させること
を含む発明者らのバクテック(bactec)に基づいた結核菌(M. tuberculosis)
アッセイ法において、チオストレプトンが有効であり、IC50は30 nMであること
を認めた。
る天然物のスクリーニングの際に、発明者らは、チオストレプトンがそのような
増殖の強力な阻害剤であり、IC99が30〜100 nMであることを発見した。発明者ら
はまた、マウス肺胞マクロファージ様細胞株MH-S(下記参照)を感染させること
を含む発明者らのバクテック(bactec)に基づいた結核菌(M. tuberculosis)
アッセイ法において、チオストレプトンが有効であり、IC50は30 nMであること
を認めた。
【0009】
マイコバクテリウムの増殖は非常に遅いため、発明者らは、従来の比濁法(ブ
ロスに基づく)、またはコロニー計数(プレートに基づく)の微生物学的方法よ
りも迅速なアッセイ法を用いた。発明者らは、マイコバクテリウムの増殖速度の
決定を2〜3倍速めるために特殊な装置(バクテック460;ベクトンディッキン
ソン社)を利用した。エネルギー源として14C-パルミテートを含む特殊な培地中
でマイコバクテリウムを培養するという原理である。微生物が増殖すると、それ
らはパルミテートを14CO2に変換する。培養上部の空気を毎日採取すると、14CO2 濃度の定量が容易となり、マイコバクテリウムが増殖しつつあるか死につつある
かが示される。多数の読みとり値を合わせて、増殖曲線を作製することができる
。
ロスに基づく)、またはコロニー計数(プレートに基づく)の微生物学的方法よ
りも迅速なアッセイ法を用いた。発明者らは、マイコバクテリウムの増殖速度の
決定を2〜3倍速めるために特殊な装置(バクテック460;ベクトンディッキン
ソン社)を利用した。エネルギー源として14C-パルミテートを含む特殊な培地中
でマイコバクテリウムを培養するという原理である。微生物が増殖すると、それ
らはパルミテートを14CO2に変換する。培養上部の空気を毎日採取すると、14CO2 濃度の定量が容易となり、マイコバクテリウムが増殖しつつあるか死につつある
かが示される。多数の読みとり値を合わせて、増殖曲線を作製することができる
。
【0010】マイコバクテリウム増殖の検出と定量
滅菌バクテック培地バイアルをまず、バイアル内のCO2に富む大気を確立して
、培地のいかなる汚染も検出するために、バクテック460においてモニターした
。20またはそれ以上の初回増殖指数(GI;範囲1〜999)を示すバイアルは、汚
染されているとみなし、廃棄する。次に、一つのバイアルに、ミドルブルック7H
9マイコバクテリウム培地において増殖させた培養物からH37Ra 0.1 mlを接種し
て、37±1℃でインキュベートする。測定値はGIが≧999となるまで毎日得る。
次に、このバイアルを実験の標準接種源とする。使用前に、少量の接種物のアリ
コートをグラム染色によって顕微鏡下で調べて汚染がないことを確認する。ツベ
ルクリンシリンジを用いて、バクテック培地バイアルのそれぞれに細菌浮遊液0.
1 mlを接種すると、最終濃度は104〜105コロニー形成単位(CFU)/mlとなった。
次に、バイアルを37±1℃でインキュベートする。測定値は、バクテックにおい
て毎日得て、時間の関数としてグラフを作製すると増殖速度が示される。
、培地のいかなる汚染も検出するために、バクテック460においてモニターした
。20またはそれ以上の初回増殖指数(GI;範囲1〜999)を示すバイアルは、汚
染されているとみなし、廃棄する。次に、一つのバイアルに、ミドルブルック7H
9マイコバクテリウム培地において増殖させた培養物からH37Ra 0.1 mlを接種し
て、37±1℃でインキュベートする。測定値はGIが≧999となるまで毎日得る。
次に、このバイアルを実験の標準接種源とする。使用前に、少量の接種物のアリ
コートをグラム染色によって顕微鏡下で調べて汚染がないことを確認する。ツベ
ルクリンシリンジを用いて、バクテック培地バイアルのそれぞれに細菌浮遊液0.
1 mlを接種すると、最終濃度は104〜105コロニー形成単位(CFU)/mlとなった。
次に、バイアルを37±1℃でインキュベートする。測定値は、バクテックにおい
て毎日得て、時間の関数としてグラフを作製すると増殖速度が示される。
【0011】マイコバクテリウムの増殖に及ぼす化合物の影響
マイコバクテリウムの増殖に及ぼす化合物の影響を評価するために、上記のア
ッセイ法をわずかに改変する。多数のバイアルに微生物を接種する直前に、試験
化合物をバイアルに加える。同型対照バイアルには薬物を加えず、微生物は1%
に過ぎない(すなわち滅菌バクテック希釈液による接種原液の100倍希釈液とし
て調製した、約102〜103 CFU/ml)。上記のように、バイアルは37±1℃でイン
キュベートして、測定はバクテック上で24±2時間間隔で、1%対照バイアルの
GI値が≧30となるまで行う。チオストレプトンは、この方法を用いて抗マイコバ
クテリウム活性を有すると同定された。
ッセイ法をわずかに改変する。多数のバイアルに微生物を接種する直前に、試験
化合物をバイアルに加える。同型対照バイアルには薬物を加えず、微生物は1%
に過ぎない(すなわち滅菌バクテック希釈液による接種原液の100倍希釈液とし
て調製した、約102〜103 CFU/ml)。上記のように、バイアルは37±1℃でイン
キュベートして、測定はバクテック上で24±2時間間隔で、1%対照バイアルの
GI値が≧30となるまで行う。チオストレプトンは、この方法を用いて抗マイコバ
クテリウム活性を有すると同定された。
【0012】細胞内アッセイ法
疾患を引き起こすマイコバクテリウムは典型的に、通常、細菌のような外来物
質を認識して取込み、破壊するように機能する細胞型であるマクロファージ内部
で生存する。このように、結核患者に関して、成功する薬剤は、この宿主細胞内
に存在する微生物を阻害しなければならず、これはほとんどの抗生物質に現存す
る状況よりも難しい状況である。発明者らは、マクロファージ内でのマイコバク
テリウムの増殖を阻害する物質のスクリーニングを可能にするアッセイ法を開発
した。このアッセイ法をさらに以下のように説明する。
質を認識して取込み、破壊するように機能する細胞型であるマクロファージ内部
で生存する。このように、結核患者に関して、成功する薬剤は、この宿主細胞内
に存在する微生物を阻害しなければならず、これはほとんどの抗生物質に現存す
る状況よりも難しい状況である。発明者らは、マクロファージ内でのマイコバク
テリウムの増殖を阻害する物質のスクリーニングを可能にするアッセイ法を開発
した。このアッセイ法をさらに以下のように説明する。
【0013】マクロファージ
マウス肺胞(肺)マクロファージ細胞株MH-Sは、アメリカンタイプカルチャー
コレクションから得た。これらの接着細胞は、10%ウシ胎児血清(FBS)を加え
た標準的なRPMI 1640培地において維持し、EDTA-トリプシンによって剥離した後
、継代する。アッセイ法に関して、10%FBSを含むRPMI 1640に浮遊させた細胞5
×105個/ウェルを96ウェルプレートに播種して、37℃で一晩接着させる。
コレクションから得た。これらの接着細胞は、10%ウシ胎児血清(FBS)を加え
た標準的なRPMI 1640培地において維持し、EDTA-トリプシンによって剥離した後
、継代する。アッセイ法に関して、10%FBSを含むRPMI 1640に浮遊させた細胞5
×105個/ウェルを96ウェルプレートに播種して、37℃で一晩接着させる。
【0014】マイコバクテリウム
結核菌(M. tuberculosis)H37Raの対数増殖期培養物から、マイコバクテリウ
ムをマクロファージ1個に対してマイコバクテリウム10個の割合で、播種したMH
-S細胞に加える。2時間感染させた後、HBSSで2回洗浄することで未結合のマイ
コバクテリウムを除去する。培養物を顕微鏡で調べて、洗浄が十分であることを
確認する。
ムをマクロファージ1個に対してマイコバクテリウム10個の割合で、播種したMH
-S細胞に加える。2時間感染させた後、HBSSで2回洗浄することで未結合のマイ
コバクテリウムを除去する。培養物を顕微鏡で調べて、洗浄が十分であることを
確認する。
【0015】化合物
次に、感染細胞の2つ組のウェルに試験化合物を加え、インキュベーションを
24時間行い、その後0.05%サポニンを加えることによってMH-S細胞を溶解するが
、これはマイコバクテリウムの生存またはその後の細胞外増殖には影響を及ぼさ
ない。バクテックボトル2つ組にこの材料0.1 mlを接種し、37℃で数日間インキ
ュベートして、バクテック培地中の[14C]パルミテートの代謝によりマイコバク
テリウム培養物上部の空気中に放出された14CO2を測定することによって、バク
テック増殖指数の読みとり値を毎日得る。これらの培養物の増殖速度を、阻害化
合物を加えないことのほかは同一に処置した対照培養の増殖速度と対比させる。
無処置MH-S細胞における結核菌(M. tuberculosis)の標準的な接種物の増殖を
、試験化合物に曝露した細胞における増殖と比較することによって、IC50を決定
する。
24時間行い、その後0.05%サポニンを加えることによってMH-S細胞を溶解するが
、これはマイコバクテリウムの生存またはその後の細胞外増殖には影響を及ぼさ
ない。バクテックボトル2つ組にこの材料0.1 mlを接種し、37℃で数日間インキ
ュベートして、バクテック培地中の[14C]パルミテートの代謝によりマイコバク
テリウム培養物上部の空気中に放出された14CO2を測定することによって、バク
テック増殖指数の読みとり値を毎日得る。これらの培養物の増殖速度を、阻害化
合物を加えないことのほかは同一に処置した対照培養の増殖速度と対比させる。
無処置MH-S細胞における結核菌(M. tuberculosis)の標準的な接種物の増殖を
、試験化合物に曝露した細胞における増殖と比較することによって、IC50を決定
する。
【図1】 チオストレプトンの化学構造の図である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF
,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,
ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G
M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ
,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,
MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,
AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B
Z,CA,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK
,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,
GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,J
P,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR
,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,
MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,R
O,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ
,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,
VN,YU,ZA,ZW
Claims (8)
- 【請求項1】 方法が患者にチオストレプトンを投与することを含む、患者
におけるマイコバクテリウム感染症を治療または予防する方法。 - 【請求項2】 マイコバクテリウム感染症が結核である、請求項1記載の方
法。 - 【請求項3】 75〜750、150〜500、または250〜400 mg/日のチオストレプ
トンを上記の患者に投与する、請求項1記載の方法。 - 【請求項4】 チオストレプトンが、患者に非経口投与、静脈内、肺内、粘
膜内、または経口投与される、請求項1記載の方法。 - 【請求項5】 患者におけるマイコバクテリウム感染症を治療または予防す
る薬物を調製するためのチオストレプトンの使用。 - 【請求項6】 マイコバクテリウム感染症が結核である、請求項5記載の使
用。 - 【請求項7】 患者に75〜750、150〜500、または250〜400 mg/日のチオス
トレプトンを投与するために、薬物が処方される、請求項5記載の使用。 - 【請求項8】 薬物が、患者に非経口投与、静脈内、肺内、粘膜内、または
経口投与される、請求項5記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17920300P | 2000-01-31 | 2000-01-31 | |
US60/179,203 | 2000-01-31 | ||
PCT/US2001/003136 WO2001054693A1 (en) | 2000-01-31 | 2001-01-31 | Use of thiostrepton as an anti-mycobacterial agent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003520815A true JP2003520815A (ja) | 2003-07-08 |
Family
ID=22655649
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001554677A Pending JP2003520815A (ja) | 2000-01-31 | 2001-01-31 | チオストレプトンの抗菌剤としての使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040254100A1 (ja) |
EP (1) | EP1255548A4 (ja) |
JP (1) | JP2003520815A (ja) |
AU (1) | AU2001239736A1 (ja) |
WO (1) | WO2001054693A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013532722A (ja) * | 2010-08-05 | 2013-08-19 | ピラマル エンタープライジーズ リミテッド | 感染症治療用抗感染性分子の経肺薬物送達用微粒子製剤 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106636167A (zh) * | 2016-10-17 | 2017-05-10 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一种硫链丝菌素‑庆大霉素抗性基因体系及还有其的抗性表达盒和重组质粒 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2982689A (en) * | 1955-03-01 | 1961-05-02 | Olin Mathieson | Thiostrepton, its salts, and production |
GB790521A (en) * | 1955-11-15 | 1958-02-12 | Bristol Lab Inc | Improvements in or relating to antibiotics |
US3082153A (en) * | 1960-11-10 | 1963-03-19 | Shionogi & Co | Antibiotic siomycin and a method of producing same |
-
2001
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