JP2003513957A5 - - Google Patents

Description

［式中、

は、単結合又は二重結合であり、
Ｒ¹は、水素、−ＣＯ₂Ｒ³又は−ＣＨ₂ＯＲ⁴であり；
Ｒ³は、水素又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ⁴は、水素又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；
環Ａは、２−ピロリニル、３−ピロリニル又はピロリジニルであり；
Ｒ²は、場合により置換されたフェニルで置換されたフェニル又は場合により置換されたヘテロアリールで置換されたフェニルであって、
ここで、ヘテロアリールは、ピラジニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリルおよびイソチアゾリルから成る群から選択され、
「場合により置換された」という用語は、Ｒ²がさらに水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロ、オキソ、Ｙ¹Ｙ²Ｎ−およびＹ¹Ｙ²Ｎ−１〜４個の炭素原子を有するアルキレン（式中、Ｙ¹およびＹ²は独立して水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）から成る群から選択される基によって置換されることができることを意味し、そして、
Ｚ¹はフェニルであって、少なくとも１個の式
【化２】

のアミジノ基によって置換されているか、または、
Ｚ¹はフェニルであって、Ｚ¹が分子の残りの部分に結合している位置に対し、Ｚ¹の環系のメタ位において少なくとも１個のアミジノ基によって置換されており、そしてＺ¹はさらに前記アミジノ基のパラ位においてヒドロキシル基によって置換されていてもよい］の化合物、その医薬上許容しうる塩、そのＮ−オキサイド、又はその溶媒和物。
【請求項２】 ２−[１−（ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−２−[１−（４−ピリジン−３−イルベンゾイル）−ピロリジン−２−イル]プロピオン酸メチルエステルジトリフルオロアセテート、
２−[１−（３−アミノメチルビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルジトリフルオロアセテート、
３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−２−｛１−[４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−イル｝−プロピオン酸メチルエステルジトリフルオロアセテート、
３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−２−｛１−[４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−イル｝−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
２−[１−ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
３−(Ｒ)−（３−カルバムイミドイルフェニル）−２−(Ｒ)−｛１−[４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−イル｝−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
３−(Ｒ)−（５−カルバムイミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−２−(Ｒ)−｛１−[４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−イル｝−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
２−(Ｒ)−[１−（ビフェニル−４−カルボニル）−（Ｒ)−ピロリジン−２−イル]−３−(Ｒ)−（３−カルバムイミドイル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル−トリフルオロアセテート、
３−（２−｛１−[４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−（Ｒ,Ｓ）−イル｝−エチル）−ベンズアミジン−トリフルオロアセテート、
４−ヒドロキシ−３−（２−｛１−[４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−(Ｒ)−イル｝ビニル）−ベンズアミジントリフルオロアセテート、
４−ヒドロキシ−３−（２−｛１−[４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−(Ｒ)−イル｝−エチル）−ベンズアミジントリフルオロアセテート、又は
３(Ｒ)−（３−カルバムイミドイル−フェニル）−２(Ｒ)−｛１−[４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−イル｝−プロピオン酸−トリフルオロアセテート
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】 請求項１記載の化合物の医薬上有効量及び医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項４】 急性心筋梗塞症、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法及び経皮経管冠動脈形成術と関連する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、発作、間欠性跛行、並び
に冠状動脈又は末梢の動脈のバイパス移植術を処置するための医薬、又は、経皮経管冠動脈形成術または間欠性跛行、並びに冠状動脈又は末梢の動脈のバイパス移植術の後の再狭窄を予防するための医薬の製造のための請求項１記載の式１の化合物の使用。 [Claims]
1. Formula (I)
Embedded image

[Where,

Is a single bond or a double bond,
R ¹ is hydrogen, —CO ₂ R ³ or —CH ₂ OR ⁴ ;
R ³ is hydrogen or alkyl having 1-4 carbon atoms;
R ⁴ is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms;
Ring A is 2-pyrolinyl, 3-pyrolinyl or pyrrolidinyl;
R ² is phenyl substituted with optionally substituted phenyl or phenyl substituted with optionally substituted heteroaryl,
Wherein the heteroaryl is selected from the group consisting of pyrazinyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, isoxazolyl and isothiazolyl;
The term “optionally substituted” means that R ² is further hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, halo, oxo, Y ¹ Y ² N— and alkylene (wherein, Y ¹ and Y ² is alkyl having independently hydrogen or 1 to 4 carbon atoms) having Y ¹ Y ² N-1 to 4 carbon atoms selected from the group consisting of And can be substituted by
Z ¹ is phenyl and has at least one of the formulas

Is substituted by an amidino group of, or
Z ¹ is phenyl, to a position where Z ¹ is attached to the remainder of the molecule has been substituted by at least one amidino group in the meta position of the ring system Z ^1, and Z ¹ is May be substituted by a hydroxyl group at the para-position of the amidino group], a pharmaceutically acceptable salt thereof, an N-oxide thereof, or a solvate thereof.
2. 2- [1- (biphenyl-4-carbonyl) -pyrrolidin-2-yl] -3- (3-carbamimidoylphenyl) -propionic acid methyl ester trifluoroacetate,
3- (3-carbamimidoylphenyl) -2- [1- (4-pyridin-3-ylbenzoyl) -pyrrolidin-2-yl] propionic acid methyl ester ditrifluoroacetate;
2- [1- (3-aminomethylbiphenyl-4-carbonyl) -pyrrolidin-2-yl] -3- (3-carbamimidoylphenyl) -propionic acid methyl ester ditrifluoroacetate,
3- (3-carbamimidoylphenyl) -2- {1- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -benzoyl] -pyrrolidin-2-yl} -propionic acid methyl ester ditrifluoroacetate;
3- (3-carbamimidoylphenyl) -2- {1- [4- (6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl) -benzoyl] -pyrrolidin-2-yl} -propionic acid methyl ester Trifluoroacetate,
2- [1-biphenyl-4-carbonyl) -pyrrolidin-2-yl] -3- (3-carbamimidoylphenyl) -propionic acid methyl ester trifluoroacetate,
3- (R)-(3-carbamimidoylphenyl) -2- (R)-{1- [4- (6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl) -benzoyl] -pyrrolidine-2 -Yl｝ -propionic acid methyl ester trifluoroacetate,
3- (R)-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl) -2- (R)-{1- [4- (6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl) -benzoyl] -Pyrrolidin-2-yl} -propionic acid methyl ester trifluoroacetate,
2- (R)-[1- (biphenyl-4-carbonyl)-(R) -pyrrolidin-2-yl] -3- (R)-(3-carbamimidoyl-phenyl) -propionic acid methyl ester- Trifluoroacetate,
3- (2- {1- [4- (6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-yl) -benzoyl] -pyrrolidin-2- (R, S) -yl} -ethyl) -benzamidine- Trifluoroacetate,
4-hydroxy-3- (2- {1- [4- (6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-yl) -benzoyl] -pyrrolidin-2- (R) -yl} vinyl) -benz Amidine trifluoroacetate,
4-hydroxy-3- (2- {1- [4- (6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-yl) -benzoyl] -pyrrolidin-2- (R) -yl} -ethyl)- Benzamidine trifluoroacetate or 3 (R)-(3-carbamimidoyl-phenyl) -2 (R)-{1- [4- (6-oxo-1,6-dihydro-pyridin-3-yl) 2. The compound according to claim 1, which is) -benzoyl] -pyrrolidin-2-yl} -propionic acid-trifluoroacetate.
3. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of the compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.
4. Acute myocardial infarction, unstable angina, thromboembolism, acute vascular closure associated with thrombolytic therapy and percutaneous transluminal coronary angioplasty, transient cerebral ischemic attack, stroke, intermittent Medication for treating claudication and coronary or peripheral artery bypass grafting, or restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty or intermittent claudication and coronary or peripheral artery bypass grafting Use of a compound of formula 1 according to claim 1 for the manufacture of a medicament for preventing thyroid.