JP2003513921A - Protease inhibitor - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 本発明は、システインプロテア−ゼ、特にカテプシンＫの阻害剤であり、骨喪失または軟骨の分解を阻害することがファクタ−である疾患の治療に有用である、式（Ｉ）： 【化１】 （Ｉ）で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。 SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to a compound of the formula (I), which is an inhibitor of cysteine proteases, in particular cathepsin K, and is useful in the treatment of diseases in which inhibiting bone loss or cartilage degradation is a factor. ): It relates to the compound represented by (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は新規な重水素化４−アミノ−アゼパン−３−オンプロテア−ゼ阻害剤
に関する。この化合物は、特にシステインおよびセリンプロテア−ゼの阻害剤で
あり、さらに具体的にはシステインプロテア−ゼの阻害剤である。本発明の化合
物は、さらに具体的には、パパイン超科のシステインプロテア−ゼを阻害し、さ
らにその上具体的にはカテプシン科のシステインプロテア−ゼを阻害する。最も
好ましい具体的において、本発明はカテプシンＫを阻害する化合物に関する。か
かる化合物は、システインプロテア−ゼが関与する疾患、特に過度の骨または軟
骨の喪失する疾患、例えば、骨粗鬆症、歯周炎および関節炎の治療に特に有用で
ある。
【０００２】
（従来技術）
カテプシンＫはシステインプロテア−ゼのパパイン超科の一部である一連の酵
素の一つである。カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、ＮおよびＳは文献に記載されている。
最近、カテプシンＫポリペプチドおよびかかるポリペプチドをコ−ドするｃＤＮ
Ａが米国特許第５５０１９６９号に開示された（その明細書中ではカテプシンＯ
と称されている）。カテプシンＫは、最近になって、明らかにされ、精製され、
かつ特徴付けられた。Bossard,M.J.ら、（１９９６）J.Biol.Chem.２７１、１２
５１７−１２５２４；Drake,F.H.ら、（１９９６）J.Biol.Chem.２７１、１２５
１１−１２５１６；Bromme,D.ら、（１９９６）J.Biol.Chem.２７１、２１２６
−２１３２。
カテプシンＫは、文献中、カテプシンＯ、カテプシンＸまたはカテプシンＯ２
と種々命名されている。カテプシンＫなる名称がより適切な命名であると考えら
れる（Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry
and Molecular Biologyにより付与された名称）。
【０００３】
システインプロテア−ゼのパパイン超科のカテプシンは、ヒトを含む動物にお
いて、蛋白分解の正常な生理学的プロセス、例えば、結合組織の分解において機
能する。しかしながら、体内でこれらの酵素が高レベルであることは、疾患に至
る病理学的状況をもたらし得る。かくして、カテプシンはニュ−モシスチス・カ
リニ（pneumocystis carinii）、トリプサノ−マ・クル−ジ（trypsanoma cruzi
）、トリプサノ−マ・ブルセイ・ブルセイ（trypsanoma brucei brucei）および
クリチジア・フシクラタ（Crithidia fusiculata）による感染症、ならびに住血
吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィ−、筋萎縮症
などの種々の病態と関連付けられるが、これに限定されるものではない。国際公
開番号ＷＯ９４／０４１７２（１９９４年３月３日公開）およびその中に引用さ
れている文献を参照のこと。また、欧州特許出願ＥＰ０６０３８７３Ａ１および
その中に引用されている文献を参照のこと。ギンギパインと称されるピ−・ギン
ギバルリス（P.gingivallis）由来の２種の細菌性システインプロテア−ゼが歯
肉炎の病理発生と関係付けられている。Potempa,J.ら、(１９９４）Perspective
s in Drug Discovery and Design，２，４４５−４５８。
【０００４】
カテプシンＫは過度の骨または軟骨喪失の疾患の原因になると考えられる。骨
はヒドロキシアパタイトの軸状または板状結晶が組み込まれている蛋白マトリッ
クスから構成されている。Ｉ型コラ−ゲンは骨の主たる構造蛋白であり、その構
造蛋白の約９０％を占める。マトリックスの残りの１０％が、オステオカルチン
、プロテオグリカンス、オステオポンチン、オステオネクチン、トロンボスポン
ジン、フィブロネクチンおよび骨シアロ蛋白を含む、多くの非コラ−ゲン蛋白で
構成されている。骨格の骨は個々の病巣で生涯を通して改造作用を受ける。これ
らの病巣または改造単位は、骨吸収期、つづいて骨置換期からなるサイクルを受
ける。
骨吸収は造血系統の多核細胞である破骨細胞が行う。破骨細胞は骨表面に付着
し、気密帯を形成し、つづいてその先端面（すなわち、吸収面）に襞をとる広範
囲に及ぶ膜を形成する。これにより、骨表面上に密閉された細胞外区画が形成さ
れ、その細胞外区画は波うち膜中のプロトンポンプにより酸性化され、その中に
破骨細胞が蛋白分解酵素を分泌する。その区画の低ｐＨは骨表面でヒドロキシア
パタイト結晶を溶かし、一方で蛋白分解酵素が蛋白マトリックスを消化する。こ
のようにして、吸収窩または窪みが形成される。サイクルのこの期の終わりに、
骨芽細胞は、後に鉱質化される、新たな蛋白マトリックスを構築する。骨粗鬆症
およびパジェット病などの数種の病態においては、骨吸収と形成の正常な均衡が
崩れ、最終的に各サイクルで骨喪失が起こる。結局、これにより骨が弱くなり、
結果として小さな衝撃で骨折する危険性が増加する。
【０００５】
カテプシンＫが破骨細胞にて過剰に選択的に発現することは、この酵素が骨吸
収に不可欠であることを強く示唆する。かくして、カテプシンＫの選択的阻害は
、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周病などの歯肉疾患、パジェット病、悪性疾患の高
カルシウム血症、および代謝性骨疾患を包含するが、これに限定されない、過度
の骨喪失の疾患に対して効果的な治療を提供する可能性がある。カテプシンＫの
レベルはまた、変形性関節炎の滑膜の軟骨吸収細胞においても高いことが測定さ
れた。かくして、カテプシンＫの選択的阻害はまた、変形性関節炎および慢性関
節リウマチを包含するが、これに限定されない、過度の軟骨またはマトリックス
分解の疾患の治療に有用である可能性がある。転移性腫瘍細胞もまた、典型的に
は、周辺のマトリックスを分解する蛋白分解酵素を高レベルで発現する。かくし
て、カテプシンＫの選択的阻害はまた、ある種の腫瘍疾患の治療にも有用である
可能性がある。
【０００６】
この度、特定の新規な重水素化化合物がプロテア−ゼ阻害剤であり、最も具体
的にはカテプシンＫの阻害剤であり、この化合物が、骨粗鬆症、歯肉炎および歯
周病などの歯肉疾患のごとき骨喪失により、または変形性関節炎および慢性関節
リウマチなどの過度の軟骨またはマトリックス分解により特徴付けられる疾患の
治療に有用であることが見出された。
【０００７】
（発明の開示）
本発明の目的は、４−アミノ−アゼパン−３−オンプロテア−ゼ阻害剤、特に
システインおよびセリンプロテア−ゼの阻害剤を提供することである。さらに詳
しくは、本発明はシステインプロテア−ゼを阻害するそのような化合物、その上
さらに詳しくはパパイン超科のシステインプロテア−ゼに関する。本発明は、好
ましくは、カテプシン科のシステインプロテア−ゼを阻害する化合物に、最も好
ましくは、カテプシンＫを阻害する化合物に関する。本発明の化合物は、かかる
プロテア−ゼの活性を改変することで治療学的に修飾することのできる疾患の治
療に有用である。
【０００８】
したがって、一の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化４】
（Ｉ）
で示される化合物、チエノ[３，２−ｂ]チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−
３−メチル−１−[（２，２’，４−トリジュウテリオ）−３−オキソ−１−(１
−オキシ−ピリジン−２−スルホニル)−アゼパン−４−イルカルバモイル]−ブ
チル}アミドを提供する。
【０００９】
もう一つ別の態様において、本発明は式Ｉの化合物および医薬上許容される担
体を含む医薬組成物を提供する。
さらにもう一つ別の態様において、本発明はプロテア−ゼ、例えばシステイン
およびセリンプロテア−ゼを阻害することにより、病状を治療学的に修飾するこ
とのできる、疾患の治療法を提供する。特に、該方法はシステインプロテア−ゼ
、具体的にはパパイン超科のシステインプロテア−ゼを阻害することにより、疾
患を治療することを包含する。さらに詳細には、カテプシンＫなどのカテプシン
科のシステインプロテア−ゼを阻害することを記載する。
もう一つ別の態様において、本発明の化合物は、骨粗鬆症、歯肉疾患、例えば
歯肉炎および歯周病などの骨喪失により、または変形性関節炎および慢性関節リ
ウマチなどの過度の軟骨またはマトリックス分解により特徴付けられる疾患の治
療に特に有用である。
【００１０】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、式（Ｉ）：
【化５】
（Ｉ）
で示される化合物、チエノ[３，２−ｂ]チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−
３−メチル−１−[（２，２’，４−トリジュウテリオ）−３−オキソ−１−(１
−オキシ−ピリジン−２−スルホニル)−アゼパン−４−イルカルバモイル]−ブ
チル}アミドあるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を提供す
る。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての水和物、溶媒和物、複合体および多形
態およびプロドラッグを包含する。プロドラッグはインビボにて式（Ｉ）の活性
な親薬物を放出するいずれかの共有結合した化合物である。本発明の化合物のプ
ロドラッグはケトン誘導体、具体的にはケタ−ルまたはヘミケタ−ルを包含する
。エナンチオマ−およびジアステレオマ−を含め、本発明の化合物の中にキラル
中心があることにより得られるすべての形態の異性体は、本発明の範囲内に含ま
れることを意図とする。本発明の化合物はラセミ混合物、エナンチオマ−的に豊
富化された混合物として用いることができ、あるいはそのラセミ混合物を周知な
方法を用いて分離してもよく、個々のエナンチオマ−を単独で使用してもよい。
本発明の化合物がケト−エノ−ル互変異性体のような互変異性体の形態にて存
在する場合において、各互変異性体の形態が平衡にまたは一の形態が優勢に存在
するいずれの場合であっても本発明の範囲内に含まれると考えられる。
対応する５および６員の環化合物と比較した場合、炭素中心がケトンに対して
α−位にある本発明の７員の環化合物がより安定している。
【００１２】
定義
ペプチドおよび化学の分野において共通して使用される略号およびシンボルを
当該明細書にて用いて本発明の化合物を記載する。一般に、アミノ酸の略号は、
Ｅｕｒ.Ｊ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.、１５８、８（１９８４）に記載された生化学の命
名に対するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎに従うもので
ある。特に、本願を通して、ｍ−ＣＰＢＡはメタ−クロロ過酸化安息香酸を意味
し；ＥＤＣは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩を意味し；ＤＭＳＯはメチルスルホキシドを意味し；ＴＥＡトリエチルアミ
ンを意味する。
【００１３】
調製方法
式（Ｉ）の化合物は、一般に、スキ−ムＩに従って調製される。チエノ[３，
２−ｂ]チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−[（２，２’，
４−トリジュウテリオ）−３−オキソ−１−(１−オキシ−ピリジン−２−スル
ホニル)−アゼパン−４−イルカルバモイル]−ブチル}アミド（１０）および（
１１）の個々のジアステレオマ−はスキ−ム１の概略に従って調製することがで
きる。アリル−カルバミン酸ベンジルエステル（１）を水素化ナトリウムなどの
塩基の存在下で５−ブロモ−１−ペンテンを用いてアルキル化し、ジエン（２）
を得る。ジエン（２）をグルブス（Grubbs）により開発されたビス(トリクロロ
ヘキシルホスフィン)ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリドと反応させて
２,３,４,７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３
）を得る。アゼピン（３）のエポキシド化をｍ−ＣＰＢＡなどの当該分野に共通
の標準的な酸化剤を用いて行い、エポキシド（４）を得ることができる。ナトリ
ウムアジドなどの試薬を用いて（４）を求核性エポキシドの開環反応に付し、ア
ジドアルコ−ル（スキ−ム中に示さず）を得る。その中間体のアジドアルコ−ル
を、メタノ−ル中の１,３−プロパンジチオ−ルおよびトリエチルアミンまたは
テトラヒドロフランおよび水中のトリフェニルホスフィンなどの当該分野にて共
通の条件下で、アミノアルコ−ル（５）に還元する。ＥＤＣなどのカップリング
剤の存在下、酸、例えばＮ−Ｂｏｃ−ロイシンを用いて（５）をアシル化するこ
とができる。ベンジルオキシカルボニル保護基を１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素
気体を用いて除去し、アミン（６）を得る。アミン（６）を飽和炭酸水素ナトリ
ウムおよびジクロロメタンの存在下で２−ピリジンスルホニルクロリド−Ｎ−オ
キシドと反応させ、つづいて酸性条件下でtert−ブトキシカルボニル保護基を除
去し、（７）を得る。（７）をチエノ[３，２−ｂ]チオフェン−２−カルボン酸
とＥＤＣなどのカップリング剤を用いてカップリングさせ、中間体のアルコ−ル
（８）を得ることができる。アルコ−ル（８）を酸化剤、例えばＤＭＳＯおよび
トリエチルアミン中の三酸化硫黄・ピリジン複合体で酸化し、ジアステレオマ−
の混合物としてケトン（９）を得ることができる。ケトン（９）とトリエチルア
ミンとを、還流でＣＤ３ＯＤ：Ｄ２Ｏ中で処理し、ジアステレオマ−の混合物と
して重水素化類似物を得、これをＨＰＬＣにより分離して重水素化化合物（１０
）および（１１）を得ることができる。
【００１４】
【化６】
スキ−ム１ 【００１５】
試薬および条件：ａ）ＮａＨ、５−ブロモ−１−ペンテン、ＤＭＦ；ｂ）ビス(
トリクロロヘキシルホスフィン)ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド、
ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｄ）ＮａＮ３、ＣＨ３ＯＨ、
Ｈ２Ｏ、ＮＨ４Ｃｌ；ｅ）１,３−プロパンジチオ−ル、ＴＥＡ、メタノ−ル；
ｆ）Ｎ−Ｂｏｃ−ロイシン、ＥＤＣ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｇ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２
；ｈ）２−ピリジンスルホニルクロリド−Ｎ−オキシド、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２；ｉ）４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン、メタノ−ル；ｊ）チエノ[３，２−
ｂ]チオフェン−２−カルボン酸、ＥＤＣ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｋ）ピリジン・三酸
化硫黄複合体、ＤＭＳＯ、ＴＥＡ；ｌ）ＣＤ３ＯＤ；Ｄ２Ｏ（１０：１）、ＴＥ
Ａ；ｍ）ＨＰＬＣ分離
【００１６】
本発明に使用する出発物質は市販されているか、あるいは当業者によく知られ
た常套的方法により製造され、COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol
. I−VI（Wiley−Interscience出版）などの標準的な参考書中に見ることができ
る。
本発明におけるアミド結合形成のためのカップリング方法は当該分野において
一般によく知られている。一般には、Bodanskyら、THE PRACTICE OF PEPTIDE SY
NTHESIS、Springer−Verlag、Berlin（１９８４）；E.GrossおよびJ.Meienhofer
、THE PEPTIDES、Vol.1、1−284（１９７９）；およびJ.M.StewartおよびJ.D.Yo
ung、SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS、２版、Pierce Chemical Co.、Rockfield
, III.（１９８４）により一般に開示されるペプチド合成法は典型的方法であり
、出典明示により本明細書の一部とする。
【００１７】
本発明の化合物の製造において有用な合成方法は、反応性官能基を遮蔽するた
め、あるいは望ましくない副反応を最小限にするために保護基を使用することが
多い。一般的には、かかる保護基は、Green,T.W.、PROTECTIVE GROUPS IN ORGAN
IC SYNTHESIS、John Wiley & Sons、New York（１９８１）に記載されている。
「アミノ保護基」なる語は、一般に、当該分野において知られているＢｏｃ、ア
セチル、ベンゾイル、ＦｍｏｃおよびＣｂｚ基をいう。保護および脱保護方法な
らびにアミノ保護基を別の基と置換する方法はよく知られている。
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中において親化合物および塩酸、
臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン
酸、コハク酸またはメタンスルホン酸などの過剰量の酸から標準的方法で製造さ
れる。
【００１８】
新規な中間体
本発明はまた、スキ−ム１による式（Ｉ）の化合物の合成に有用な、式（ＩＩ
）：
【化７】
（ＩＩ）
で示される、新規な中間体、チエノ[３，２−ｂ]チオフェン−２−カルボン酸｛
（Ｓ）−３−メチル−１−[（２，２’，４−トリジュウテリオ）−３−ヒドロ
キシ−１−(１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル)−アゼパン−４−イルカル
バモイル]−ブチル}アミド（８−スキ−ム−１）を提供する。
【００１９】
本発明の化合物の合成方法
上記したスキ−ム１に関して、本発明は、式（ＩＩ）の適当な化合物を酸化剤
を用いて酸化し、ジアステレオマ−の混合物としての式（Ｉ）の化合物を得るこ
とを含む、式（Ｉ）の化合物の合成方法を提供する。好ましくは、酸化剤は三酸
化硫黄・ピリジンの複合体／ＤＭＳＯおよびトリエチルアミンである。
スキ−ム１を参照すると、本発明はまた、式（Ｉ）で示される重水素化化合物
の合成方法を提供する。得に、重水素化異性体を望む場合、酸化工程につづくジ
アステレオマ−の混合物として式（Ｉ）で示される重水素化化合物を提供する、
ジュウテリオ化剤でのプロトン化異性体のジュウテリオ化の付加的な工程を合成
に加える。好ましくは、ジュウテリオ化剤は、トリエチルアミン中のＣＤ３ＯＤ
：Ｄ２Ｏ（１０：１）である。
該方法はさらに式（Ｉ）のジアステレオマ−を分離手段、好ましくは高圧液体
クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）により分離する工程を含む。
【００２０】
本発明の有用性
本化合物は、プロトン化異性体と比較して優れたキラル安定性を示す。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体、賦形体または
希釈体を含む医薬組成物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物を医薬の製
造に使用してもよい。上記のごとく製造される式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を
、非経口用に溶液または凍結乾燥粉末として処方してもよい。使用前に適当な希
釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより粉末を復元させても
よい。液体処方は緩衝化された等張水溶液であってもよい。適当な希釈剤の例は
標準等張セイライン溶液、標準水中５％デキストロ−スまたは緩衝化酢酸ナトリ
ウムまたは酢酸アンモニウム溶液である。かかる処方は非経口投与に特に適する
が、経口投与に使用してもよく、吸入用の計量吸入器または霧化器に入れてもよ
い。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロ−ス、アカシア、ポリ
エチレングリコ−ル、マンニト−ル、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム
のような賦形体を添加することが望ましい。
【００２１】
別法として、経口投与用にこの化合物をカプセル封入、錠剤化してもよく、あ
るいはエマルジョンまたはシロップとして調製してもよい。医薬上許容される固
体または液体担体を添加して組成物を強化または安定化させてもよく、あるいは
組成物の製造を容易ならしめてもよい。固体担体は、澱粉、ラクト−ス、硫酸カ
ルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タル
ク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体は、シロッ
プ、ピ−ナッツ油、オリ−ブ油、セイラインおよび水を包含する。担体はモノス
テアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル（単独またはワックスと
共に）などの徐放性物質を包含しうる。固体担体量は種々であるが、好ましくは
、剤形当たり約２０ｍｇないし約１ｇの間であろう。錠剤形態の場合には、粉砕
し、混合し、顆粒化し、要すれば打錠することを含む慣用的な製薬方法に従って
医薬調合品を製造し、硬ゼラチンカプセル形態の場合には、粉砕し、混合し、充
填することを含む慣用的な製薬方法に従って医薬調合品を製造する。液体担体を
用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性もしくは
非水性懸濁液の形態であろう。かかる液体処方を直接経口投与してもよく、ある
いは軟ゼラチンカプセル中に充填してもよい。
【００２２】
直腸投与には、本発明の化合物をカカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリ
エチレングリコ−ルのごとき賦形剤と混合し、坐薬に成形してもよい。
式（Ｉ）の化合物はプロテア−ゼ阻害剤、詳細には、システインおよびセリン
プロテア−ゼの阻害剤、より詳細には、システインプロテア−ゼの阻害剤、さら
により詳細にはパパイン超科のシステインプロテア−ゼの阻害剤、さらにより詳
細には、カテプシン科のシステインプロテア−ゼの阻害剤、最も詳細には、カテ
プシンＫの阻害剤として有用である。本発明はまた、本発明の化合物の医薬組成
物および処方を含む、本発明の化合物の有用な組成物および処方を提供する。
本発明の化合物は、ニュ−モシスチス・カリニ、トリプサノ−マ・クルジ、ト
リプサノ−マ・ブルセイ、およびクリチジア・フシクラタによる感染症；ならび
に住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィ−、筋
萎縮症、特にカテプシンＫが関与する疾患、最も詳細には、骨粗鬆症、歯肉炎お
よび歯周炎を包含する歯周病、関節炎を含め、過度の骨または軟骨を損失する疾
患、より具体的には変形性関節炎および慢性関節リウマチ、パジェット病、悪性
の高カルシウム血症、ならびに代謝性の骨の疾患を含む、システインプロテア−
ゼが関与している疾患の治療に有用である。
【００２３】
典型的には、転移性腫瘍細胞もまた、周囲のマトリックスを分解する蛋白分解
酵素を高レベルで発現し、ある種の腫瘍および転移性腫瘍は本発明の化合物を用
いて効果的に治療されうる。
本発明はまた、病理学的レベルのプロテア−ゼ、詳細には、システインおよび
セリンプロテア−ゼ、より詳細には、システインプロテア−ゼ、さらにより詳細
には、パパイン超科のシステインプロテア−ゼ、さらにより詳細には、カテプシ
ン科のシステインプロテア−ゼにより引き起こされる疾患の治療方法であって、
治療を要する動物、詳細には哺乳動物、最も詳細にはヒトに本発明の化合物を投
与することを含む方法を提供する。本発明は、とりわけ、病理学的レベルのカテ
プシンＫにより引き起こされる疾患の治療方法であって、治療を要する動物、詳
細には哺乳動物、最も詳細にはヒトに、本発明の化合物を含む、カテプシンＫの
阻害剤を投与することを含む方法を提供する。本発明は、とりわけ、ニュ−モシ
スチス・カリニ、トリプサノ−マ・クルジ、トリプサノ−マ・ブルセイ、および
クリチジア・フシクラタによる感染症；ならびに住血吸虫症、マラリア、腫瘍転
移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィ−、筋萎縮症、特にカテプシンＫが関与
する疾患、最も詳細には、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎を包含する歯周病、関
節炎を含む、過度の骨または軟骨を損失する疾患、より具体的には変形性関節炎
および慢性関節リウマチ、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、ならびに代
謝性の骨の疾患を含む、システインプロテア−ゼが関与している疾患の治療方法
を提供する。
【００２４】
本発明はさらに、有効量の式（Ｉ）の化合物を単独で、あるいはビスホスホン
酸（すなわち、アレンドロネ−ト）、ホルモン代替療法、抗エストロゲンまたは
カルシトニンなどの他の骨吸収阻害剤と組み合わせて患者に内部投与することを
含む、骨粗鬆症の治療方法または骨の損失の阻害方法を提供する。加えて、本発
明の化合物および骨形態形成蛋白、イプロフラボンなどの同化剤での治療を用い
て処理し、骨の損失を防止してもよく、あるいは骨量を増加させてもよい。
【００２５】
本発明によれば、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与して個々の病態または疾患
に関与するプロテア−ゼを阻害する。もちろん、この投与量は化合物を投与する
型に従って修飾することができる。例えば、急性疾患の治療には、式（Ｉ）の化
合物を非経口投与することが好ましい。水中５％デキストロ−スまたは標準セイ
ライン中の本発明の化合物、あるいは適当な賦形体を伴った同様の処方を静脈内
注入することが最も効果的であるが、筋肉内ボ−ラス注射も有用である。典型的
には、非経口用量は、カテプシンＫを阻害するのに効果的な血漿中薬剤濃度を維
持する方法において約０.０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１ない
し２０ｍｇ／ｋｇであろう。１日の全用量が約０.４ないし約４００ｍｇ／ｋｇ
／日となるようなレベルで本発明の化合物を１日１ないし４回投与する。治療上
有効な本発明の化合物の正確な量、ならびにかかる化合物が最もうまく投与され
る経路は、薬剤の血中レベルと治療効果を得るに必要な濃度とを比較することに
より、当業者により容易に決定される。
【００２６】
本発明の化合物のプロドラッグはいずれか適当な方法で調製することができる
。プロドラッグの部分がケトン官能基部分、具体的にはケタ−ルおよび／または
ヘミアセタ−ルである場合、その変形は常套手段により行うことができる。
薬剤濃度が骨吸収を阻害するに十分であるか、あるいは本願明細書に開示の他
の治療効果が達成するに十分であるような方法で、患者に本発明の化合物を経口
投与してもよい。典型的には、本発明の化合物を含有する医薬組成物を、患者の
病態と矛盾しない方法で、約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇの間の経口用量で投
与する。好ましくは、経口用量は約０.５ないし約２０ｍｇ／ｋｇであろう。
本発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的効果は
考えられない。
【００２７】
生物学的アッセイ
いくつかの生物学的アッセイの１つにおいて本発明の化合物を試験して、所定
の薬理学的効果を発揮するに必要な化合物の濃度を決定してもよい。
【００２８】
カテプシンＫ蛋白分解触媒活性の測定
カテプシンＫに関するすべてのアッセイを、ヒト組換え酵素を用いて行った。
速度定数の決定のための標準的アッセイ条件には蛍光発生ペプチド基質、典型的
には、Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣを用い、２０ｍＭシステインおよび５ｍ
Ｍ ＥＤＴＡを含有する１００ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５.５）中で速度定数を
測定した。アッセイにおいて２０μＭの最終基質濃度で用いる、ＤＭＳＯ中１０
または２０ｍＭの濃度としてストック基質溶液を調製した。すべてのアッセイは
１０％ＤＭＳＯを含有した。独立した実験により、このレベルのＤＭＳＯは酵素
活性または速度定数に影響しないことがわかった。すべてのアッセイを外界温度
において行った。生成物の蛍光（３６０ｎｍで励起；４６０ｎｍで発光）をPerc
eptive Biosystems Cytofluor II蛍光プレ−トリ−ダ−でモニタ−観察した。Ａ
ＭＣ生成物の生成後２０ないし３０分にわたり生成物の生成進行曲線を得た。
【００２９】
阻害実験
反応進行曲線法を用いて、可能性のある阻害剤を評価した。種々の濃度の試験
化合物の存在下でアッセイを行った。酵素を阻害剤および基質の緩衝化溶液に添
加することにより反応を開始させた。阻害の存在下における反応進行曲線の形態
に応じて、２つの方法のうちの１つによりデ−タ分析を行った。反応進行曲線が
直線である化合物については、等式１（Brandtら、Biochemistry、１９８９、２
８、１４０）：
ｖ＝ＶｍＡ／[Ｋａ（１＋Ｉ／Ｋｉ，ａｐｐ）＋Ａ] （１）
［式中、ｖは反応速度、Ｖｍは最大反応速度、Ａは基質濃度、Ｋａはミカエリス
定数、Ｉは阻害剤濃度である］により見かけの阻害定数（Ｋｉ，ａｐｐ）を計算
した。
【００３０】
反応進行曲線が経時的阻害の特徴である下方曲率を示す化合物については、等
式２：
[ＡＭＣ]＝ｖｓｓｔ＋（ｖ０−ｖｓｓ）[１−ｅｘｐ（−ｋｏｂｓｔ）]／ｋ ｏｂｓ
（２）
［式中、［ＡＭＣ］は時間ｔ経過後に形成された生成物濃度、ｖ０は初速度、ｖ ｓｓ
は最終定常状態の速度である］に従って、個々のセットからのデ−タを分析
してｋｏｂｓを得た。ついで、ｋｏｂｓに関する値を阻害剤濃度の線形関数とし
て分析して、見かけ上の２次反応速度定数（ｋｏｂｓ／阻害剤濃度またはｋｏｂ ｓ
／［Ｉ］）を得て、経時的阻害を説明した。この速度論的処理についての完全
な説明は、Morrisonら、Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.、１９８８、６１
、２０１に十分に記載されている。
【００３１】
当業者は５０マイクロモラ−未満のＫｉを有する化合物はリ−ド化合物の可能
性があると考えるであろう。好ましくは、本発明の方法において使用される化合
物は１マイクロモラ−未満のＫｉ値を有する。最も好ましくは、該化合物は１０
０ナノモラ−未満のＫｉ値を有する。
【００３２】
ヒト破骨細胞吸収アッセイ
破骨細胞腫由来細胞の懸濁液のアリコ−トを液体窒素貯蔵液から取り出し、３
７℃で速やかに暖め、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）によりＲＰＭＩ
−１６４０培地中で１回洗浄した。培地を吸引し、ＲＰＭＩ−１６４０培地中１
：３希釈したネズミ抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体と置換し、氷上で３０分インキュベ−ト
した。細胞懸濁液を頻繁に混合した。
遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）により冷ＲＰＭＩ−１６４０培地で
細胞を２回洗浄し、滅菌した１５ｍｌの遠心管に移した。改良型Neubauer計数チ
ャンバで単核細胞数を計数した。
ヤギ抗マウスＩｇＧで被覆した十分量の磁気ビ−ズ（５個／単核細胞）を貯蔵
ビンから取り出し、５ｍｌの新鮮培地中に入れた（これにより毒性のアジド保存
料を洗い去る）。ビ−ズを磁石上に固定することにより培地を除去し、新鮮培地
と置換した。
【００３３】
ビ−ズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分インキュベ−トした。懸濁液を
頻繁に混合した。ビ−ズ被覆細胞を磁石上に固定し、残った細胞（破骨細胞に富
むフラクション）をデカンテ−ションにより滅菌した５０ｍｌ遠心管に入れた。
新鮮培地をビ−ズ被覆細胞に添加して、トラップされている破骨細胞を除去した
。この洗浄操作を１０回繰り返した。ビ−ズ被覆細胞を捨てた。
孔の大きな使い捨てプラスチック製パスツ−ルピペットを用いて試料をチャン
バに入れ、破骨細胞を計数チャンバで計数した。遠心分離により細胞をペレット
化させ、破骨細胞密度を１０％ウシ胎児血清および１.７ｇ／リットルの炭酸水
素ナトリウムを補足したＥＭＥＭ培地中１.５ｘ１０４個／ｍｌに調整した。細
胞懸濁液のうち３ｍｌアリコ−ト（１回の処理につき）をデカンテ−ションによ
り１５ｍｌの遠心管に入れた。これらの細胞遠心分離によりペレット化させた。
各遠心管に適当な処理液３ｍｌ（ＥＭＥＭ培地中５０μＭに希釈されている）を
添加した。適当なビヒクル対照、陽性対照（１００μｇ／ｍｌに希釈した８７Ｍ
ＥＭ１）およびイソタイプ対照（１００μｇ／ｍｌに希釈したＩｇＧ２ａ）もイ
ンキュベ−トした。遠心管を３７℃で３０分インキュベ−トした。
【００３４】
４８ウェルプレ−トにある滅菌した歯スライス上に０.５ｍｌアリコ−トの細
胞を撒き、３７℃で２時間インキュベ−トした。各処理を４重反復操作でスクリ
−ニングした。温ＰＢＳ（６ウェルプレ−トにおいて１０ｍｌ／ウェル）を６回
交換してスライスを洗浄し、ついで新鮮処理液または対照溶液中に入れ、３７℃
で４８時間インキュベ−トした。ついで、スライスをリン酸塩緩衝化セイライン
で洗浄し、２％グルタルアルデヒド（０.２Ｍカコジル酸ナトリウム中）で５分
間固定し、その後でスライスを水洗いし、バッファ−中、３７℃で５分インキュ
ベ−トした。ついで、スライスを冷水で洗浄し、冷酢酸バッファ−／ファストレ
ッドガ−ネット中、４℃で５分インキュベ−トした。過剰のバッファ−を吸引し
、スライスを風乾し、ついで水洗いした。
ＴＲＡＰ陽性破骨細胞を明視野顕微鏡により計数し、ついで超音波処理により
歯の表面から除去した。Nikon／Lasertec製ILM21W共焦点顕微鏡を用いてピット
体積を測定した。
【００３５】
実施例
以下の合成例において、特記しない限り、出発物質はすべて市販品より入手し
た。さらに工夫することなく、当業者であれば、上記した記載に従って、本発明
を最大限利用することができる。これらの実施例は本発明を説明するために挙げ
られているのであって、本発明の範囲を限定するものではない。出願人にとって
保持すべき事項は請求の範囲において言及する。
【００３６】
実施例１
チエノ[３，２−ｂ]チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−[
（２，２’，４−トリジュウテリオ）−３−オキソ−１−(１−オキシ−ピリジ
ン−２−スルホニル)−アゼパン−４−イルカルバモイル]−ブチル}アミドの調
製
ａ）アリル−ペント−４−エニル−カルバミン酸ベンジルエステル
ＮａＨ（１.８３ｇ、９０％ＮａＨの７６.３３ミリモル）のＤＭＦ中懸濁液に
、アリル−カルバミン酸ベンジルエステル（７.３ｇ、３８.２ミリモル）を滴下
方式にて加えた。混合物を室温で焼く１０分間攪拌し、その後で５−ブロモ−１
−ペンテン（６.７８ｍＬ、５７.２４ミリモル）を滴下方式にて添加した。反応
物を約４時間４０℃に加熱し、その後で反応物をジクロロメタンと水の間に分配
した。有機層を水で２回、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し
て濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（１０％酢酸エチル：ヘキサン）
に付して油状物として標記化合物（１０．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ）２６０（
Ｍ＋Ｈ＋）。
【００３７】
ｂ）２,３,４,７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１ａの化合物（５０ｇ）のジクロロメタン中溶液に、ビス(トリシクロ
ヘキシルホスフィン)ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（５.０ｇ）を
添加した。ＴＬＣ分析により測定した場合に、反応が完了するまでそれを加熱還
流した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（５０％
ジクロロメタン：ヘキサン）に付し、標記化合物（３５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ
）２３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００３８】
ｃ）８−オキサ−３−アザ−ビシクロ[５.１.０]オクタン−３−カルボン酸ベン
ジルエステル
実施例１ｂの化合物（３５ｇ、１.５モル）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、ｍ−Ｃ
ＰＢＡ（７８ｇ、０.４５モル）を添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、つい
で、その固体を濾過して除去した。濾液を水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で数回
洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して３５ｇの標記化
合物を得、その十分に純度の高い化合物を次の工程に用いた：ＭＳ（ＥＩ）２４
８（Ｍ＋Ｈ＋）、２７０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【００３９】
ｄ）４−アジド−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１ｃのエポキシド（２.０ｇ、８.１ミリモル）のメタノ−ル：水（８：
１溶液）中溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１.２９ｇ、２４.３ミリモル）およびナトリウ
ムアジド（１.５８ｇ、２４.３０ミリモル）を添加した。ＴＬＣ分析により出発
物質のエポキシドの完全な消費が観察されるまで、反応物を６５−７５℃に加熱
した。大部分の溶媒を減圧下で除去し、残りの溶液を酢酸エチルとｐＨ４の緩衝
液の間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（
２０％酢酸エチル：ヘキサン）に付し、１.３ｇの標記化合物を得た：ＭＳ（Ｅ
Ｉ）２９１（Ｍ＋Ｈ＋）。さらに０.１４ｇのトランス−４−ヒドロキシ−３−
アジド−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンを得た。
【００４０】
ｅ）４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１ｄのアジドアルコ−ル（１.１ｇ、３.７９ミリモル）のメタノ−ル中
溶液に、トリエチルアミン（１.５ｍＬ、１１.３７ミリモル）および１,３−プ
ロパンジチオ−ル（１.１ｍＬ、１１.３７ミリモル）を加えた。ＴＬＣ分析によ
って出発物質の完全な消費が観察されるまで、反応液を攪拌し、つづいて反応物
を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（２０％メタノ−ル：ジ
クロロメタン）に付し、０.７２ｇの標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）２６５（
Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４１】
ｆ）４−((Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノ
イルアミノ)−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１ｅのアミノアルコ−ル（７２０ｍｇ、２.７２ミリモル）のＣＨ２Ｃ
ｌ２中溶液に、ＥＤＣ（５２１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３６８ｍｇ）およびＮ−Ｂｏ
ｃ−ロイシン（６３０ｍｇ）を加えた。ＴＬＣ分析によって出発物質の完全な消
費が観察されるまで、反応物を室温に維持した。反応物を酢酸エチルで希釈し、
１Ｎ ＨＣｌ、飽和Ｋ２ＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４
）させ、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（３％メタノ−ル
：ジクロロメタン）に付し、１.０ｇの標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）４７８
（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４２】
ｇ）[(Ｓ)−１−(３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル)−３−メ
チル−ブチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例１ｆの化合物（１.０ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）の酢酸エチ
ル：メタノ−ル（２：１溶液）中溶液に、水素バル−ンを取りつけた。ＴＬＣ分
析によって出発物質の完全な消費が観察されるまで、反応物を攪拌した。反応物
を濾過し、触媒を除去し、濾液を濃縮して０.８２ｇの標記化合物を得た：ＭＳ
（ＥＩ）３４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４３】
ｈ）{(Ｓ)−１−[３−ヒドロキシ−１−(１−オキシ−ピリジン−２−スルホニ
ル)−アゼパン−４−イルカルバモイル]−３−メチル−ブチル}−カルバミン酸t
ert−ブチルエステル
２−ピリジンスルホニルクロリド−Ｎ−オキシドの形成：２−メルカプトピリ
ジン−Ｎ−オキシド（２.２３ｇ、１７.５５ミリモル）の９Ｍ ＨＣｌ（３３ｍ
Ｌ）中０℃での溶液に、塩素気体を約９０分間にわたって通気した。溶解した塩
素を０℃、減圧下で除去した。
実施例１ｇの[(Ｓ)−１−(３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル
)−３−メチル−ブチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２.５ｇ、７.２
８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍ
Ｌ）中溶液に、２−ピリジンスルホニルクロリド−Ｎ−オキシド（２７ｍＬ、１
０２ｍｇ／ｍＬ）の溶液を少しずつ滴下した。添加が進行するにつれて、ｐＨを
約８−９に維持するのにさらに飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。スルホニルクロリ
ドを完全に添加した後、反応物をさらに１時間攪拌し、ついで有機層を取り出し
てブラインで洗浄した。その有機層を蒸発させて残渣をクロマトグラフィ−（５
％メタノ−ル：ジクロロメタン）に付し、２.５ｇの標記化合物を得た：ＭＳ（
ＥＩ）５００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４４】
ｉ）(Ｓ)−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸−[３−ヒドロキシ−１−(１−
オキシ−ピリジン−２−スルホニル)−アゼパン−４−イル]−アミド
実施例１ｈの{(Ｓ)−１−[３−ヒドロキシ−１−(１−オキシ−ピリジン−２
−スルホニル)−アゼパン−４−イルカルバモイル]−３−メチル−ブチル}−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル（２.０ｇ）のメタノ−ル（２０ｍＬ）中溶液
に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１．５
時間攪拌し、ついでそれを濃縮して１.８ｇの標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）
４００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４５】
ｊ）チエノ[３，２−ｂ]チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１
−[３−ヒドロキシ−１−(１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル)−アゼパン
−４−イルカルバモイル]−ブチル}アミド
実施例１ｉの化合物（３２０ｍｇ、０.７３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液
に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１.０９ミリモル）、ＥＤＣ（１４０ｍ
ｇ、０.７３ミリモル）、ＨＯＢｔ（９９ｍｇ、０.７３ミリモル）およびチエノ
[３，２−ｂ]チオフェン−２−カルボン酸（１３４ｍｇ、０.７３ミリモル）を
添加した。ＴＬＣ分析によって反応が完了するまで、反応物を攪拌した。残渣の
後処理を行い、カラムクロマトグラフィ−に付して２４３ｍｇの標記化合物を得
た：ＭＳ（ＥＩ）５６６（Ｍ＋）。
【００４６】
ｋ）チエノ[３，２−ｂ]チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１
−[３−オキソ−１−(１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル)−アゼパン−４
−イルカルバモイル]−ブチル}アミド
実施例１ｊのアルコ−ル（０.２４ｇ、０.４２ミリモル）のＤＭＳＯ中溶液に
、ＴＥＡ（０.３５ｍＬ、２．５６ミリモル）およびピリジン−三酸化硫黄の複
合体（２０２ｍｇ、１．２７ミリモル）を添加した。反応物を室温で約２時間攪
拌し、ついでその反応物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層をブラインで
洗浄し、乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（１０
％ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）に付して３００ｍｇの標記化合物をジアステレオ
マ−の混合物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０（ｍ，６Ｈ）
，１．５−２．１（ｍ，５Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），３
．８（ｑ，１Ｈ）．４．０（ｍ，１Ｈ），４，５（ｔ，１Ｈ），４．７（ｍ，１
Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，６Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ）
，８．０−８．２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）：５６４（Ｍ＋，１００％）。
【００４７】
ｌ）チエノ[３，２−ｂ]チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１
−[（２，２’，４−トリジュウテリオ）−３−オキソ−１−（１−オキシ−ピ
リジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル]ブチル｝アミド
Ｄ２Ｏ：ＣＤ３ＯＤ（０．４：４ｍＬ）中の実施例１ｋの化合物（０．０３ｇ
）の溶液にトリエチルアミン（０．０４ｍＬ）を加えた。反応を２時間加熱還流
し、これを濃縮し、濃縮して減圧下で乾燥した。ついで残渣を同様の混合物に溶
解させ一晩加熱還流した。反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ−に
より精製し標記化合物を得た。ジアステレオマ−をＨＰＬＣで分割した。
【００４８】
上記した明細書および実施例は本発明の化合物の製法および使用法を十二分に
開示する。しかしながら、本発明は上記した特定の具体例に限定されるものでは
なく、上記した請求の範囲にあるすべての修飾を含む。本明細書に引用される雑
誌、特許および他の刊行物に至る種々の文献は現状を構成するものであり、出典
を明示することで本発明の一部とする。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0001]
(Field of the Invention)
The present invention relates to novel deuterated 4-amino-azepan-3-one protease inhibitors
About. This compound is particularly an inhibitor of cysteine and serine proteases.
And more specifically inhibitors of cysteine protease. Compound of the present invention
The product more specifically inhibits the cysteine protease of the papain superfamily,
Furthermore, they specifically inhibit cysteine proteases of the cathepsin family. most
In a preferred embodiment, the invention relates to compounds that inhibit cathepsin K. Or
Such compounds may be useful in diseases involving cysteine proteases, especially excessive bone or softness.
Particularly useful in the treatment of bone loss diseases such as osteoporosis, periodontitis and arthritis
is there.
[0002]
(Prior art)
Cathepsin K is a series of enzymes that are part of the papain superfamily of cysteine proteases.
One of the prime. Cathepsins B, H, L, N and S have been described in the literature.
Recently, cathepsin K polypeptides and cDN encoding such polypeptides
A was disclosed in U.S. Pat. No. 5,501,969, in which cathepsin O
Is called). Cathepsin K has recently been identified and purified,
And characterized. Bossard, M.J. et al. (1996) J. Biol. Chem. 271, 12
517-12524; Drake, F.H., et al. (1996) J. Biol. Chem. 271, 125.
11-12516; Bromme, D. et al. (1996) J. Biol. Chem. 271, 2126.
-2132.
Cathepsin K is described in the literature as cathepsin O, cathepsin X or cathepsin O2.
And various names. Cathepsin K appears to be more appropriate
(Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry
and the name given by Molecular Biology).
[0003]
Catapsin, a cysteine protease papain superfamily, is found in animals, including humans.
In the normal physiological processes of proteolysis, such as the breakdown of connective tissue.
Works. However, high levels of these enzymes in the body can lead to disease.
Pathological situation. Thus, cathepsins are pneumocystis
Lini (pneumocystis carinii), trypsanoma cruzi
), Trypsanoma brucei brucei and
Infections caused by Crithidia fusiculata, and schisitism
Fluke, malaria, tumor metastasis, metachromatic leukodystrophy, muscular dystrophy, muscular atrophy
Are associated with, but not limited to, various disease states. International public
WO 94/04172 (published March 3, 1994) and references therein
See published literature. In addition, European Patent Application EP0603873A1 and
See the references cited therein. Pee Gin called Gingipine
Two bacterial cysteine proteases from P. gingivallis
It has been linked to the pathogenesis of sarcoma. Potempa, J. et al. (1994) Perspective
s in Drug Discovery and Design, 2,445-458.
[0004]
Cathepsin K is thought to cause a disease of excessive bone or cartilage loss. Bone
Is a protein matrix that incorporates hydroxyapatite axial or plate-like crystals.
It is composed of boxes. Type I collagen is the main structural protein of bone and its structure
It accounts for about 90% of the protein. The remaining 10% of the matrix is osteocalcin
, Proteoglycans, osteopontin, osteonectin, thrombospon
Many non-collagen proteins, including gin, fibronectin and bone sialoprotein
It is configured. Skeletal bone undergoes life-long remodeling at individual lesions. this
These lesions or remodeled units undergo a cycle consisting of a bone resorption phase followed by a bone replacement phase.
I can.
Bone resorption is performed by osteoclasts, which are multinucleated cells of the hematopoietic lineage. Osteoclasts attach to bone surface
A wide band that forms an airtight zone and then folds its tip (ie, the absorbent surface)
A film is formed over the surroundings. This forms a closed extracellular compartment on the bone surface.
The extracellular compartment is acidified by a wave-like proton pump in the membrane.
Osteoclasts secrete proteolytic enzymes. The low pH of the compartment is
The patite crystals dissolve, while proteolytic enzymes digest the protein matrix. This
Thus, a cavity or depression is formed. At the end of this phase of the cycle,
Osteoblasts build a new protein matrix that is later mineralized. osteoporosis
In some conditions, such as and Paget's disease, there is a normal balance between bone resorption and formation.
Collapse and ultimately bone loss in each cycle. In the end, this weakens the bones,
As a result, the risk of fracture with a small impact is increased.
[0005]
The over-selective expression of cathepsin K in osteoclasts indicates that this enzyme
It strongly suggests that it is essential for yield. Thus, the selective inhibition of cathepsin K
Gingival diseases such as osteoporosis, gingivitis and periodontal disease, Paget's disease and malignant disease
Excessive, including, but not limited to, calcemia, and metabolic bone disease
May provide an effective treatment for diseases of bone loss. Cathepsin K
Levels were also measured to be high in cartilage resorbing cells of the synovium of osteoarthritis.
Was. Thus, selective inhibition of cathepsin K is also associated with osteoarthritis and chronic involvement.
Excessive cartilage or matrix, including but not limited to rheumatoid arthritis
It may be useful in treating degradation disorders. Metastatic tumor cells also typically
Express high levels of proteolytic enzymes that degrade the surrounding matrix. Hide
Thus, selective inhibition of cathepsin K is also useful for treating certain tumor diseases
there is a possibility.
[0006]
Now, certain novel deuterated compounds are protease inhibitors, most specifically
Is an inhibitor of cathepsin K, which is useful in osteoporosis, gingivitis and tooth
Bone loss such as gum disease such as periodontal disease, or osteoarthritis and chronic joints
For diseases characterized by excessive cartilage or matrix degradation, such as rheumatism
It has been found useful in therapy.
[0007]
(Disclosure of the Invention)
It is an object of the present invention to provide 4-amino-azepan-3-one protease inhibitors, especially
It is to provide an inhibitor of cysteine and serine protease. Further details
Alternatively, the present invention relates to such compounds that inhibit cysteine protease,
More particularly, it relates to a cysteine protease of the papain superfamily. The present invention
Preferably, compounds that inhibit cysteine proteases of the cathepsin family are the most preferred.
More particularly, it relates to compounds that inhibit cathepsin K. The compounds of the present invention
Treatment of diseases that can be modified therapeutically by altering the activity of proteases
It is useful for medical treatment.
[0008]
Thus, in one aspect, the present invention provides a compound of formula I:
Embedded image
(I)
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S)-
3-methyl-1-[(2,2 ', 4-trideuterio) -3-oxo-1- (1
-Oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -bu
Provide tyl} amide.
[0009]
In another embodiment, the present invention relates to compounds of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier.
A pharmaceutical composition comprising the body is provided.
In yet another embodiment, the invention relates to a protease, such as cysteine.
And therapeutic modification of disease states by inhibiting serine proteases
And a method for treating a disease. In particular, the method comprises a cysteine protease.
Specifically, by inhibiting cysteine proteases of the papain superfamily,
Treating the condition. More specifically, cathepsins such as cathepsin K
Inhibiting cysteine proteases of the family.
In another embodiment, the compounds of the present invention are used for treating osteoporosis, gingival disease, e.g.
Bone loss, such as gingivitis and periodontal disease, or osteoarthritis and chronic joint disease
Cures for diseases characterized by excessive cartilage or matrix degradation, such as equine
It is especially useful for treatment.
[0010]
(Best Mode for Carrying Out the Invention)
The present invention provides a compound of formula (I):
Embedded image
(I)
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S)-
3-methyl-1-[(2,2 ', 4-trideuterio) -3-oxo-1- (1
-Oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -bu
Tyl} amide or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof
You.
[0011]
The present invention relates to all hydrates, solvates, complexes and polymorphs of the compounds of formula (I)
And prodrugs. Prodrugs have the activity of formula (I) in vivo
Any covalently bonded compound that releases the parent drug. Compounds of the invention
Lodrugs include ketone derivatives, specifically ketal or hemi-ketal.
. Chiral compounds in the compounds of the present invention, including enantiomers and diastereomers,
All forms of the isomer obtained by having a center are included within the scope of the present invention.
It is intended to be The compounds of the present invention are racemic mixtures, enantiomerically enriched.
It can be used as an enriched mixture or a racemic mixture
Separation may be achieved using methods or individual enantiomers may be used alone.
The compounds of the present invention may exist in the form of tautomers such as keto-enol tautomers.
When present, each tautomeric form is in equilibrium or one form predominates
Any of these cases are considered to be within the scope of the present invention.
When compared to the corresponding 5- and 6-membered ring compounds, the carbon center is
The 7-membered ring compounds of the present invention in the α-position are more stable.
[0012]
Definition
Abbreviations and symbols commonly used in the field of peptides and chemistry
As used herein, the compounds of the present invention are described. Generally, abbreviations for amino acids are
Biochemical life described in Eur. J. Biochem., 158, 8 (1984).
According to IUPAC-IUB Joint Commission on Names
is there. In particular, throughout this application, m-CPBA means meta-chloroperoxybenzoic acid
EDC is 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide salt
DMSO means methylsulfoxide; TEA triethylamido
Means
[0013]
Preparation method
Compounds of formula (I) are generally prepared according to Scheme I. Chieno [3,
2-b] thiophen-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1-[(2,2 ',
4-trideuterio) -3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sul
(Honyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide (10) and (
The individual diastereomers of 11) can be prepared according to the outline of scheme 1.
Wear. Allyl-carbamic acid benzyl ester (1)
Alkylation with 5-bromo-1-pentene in the presence of a base gives the diene (2)
Get. Diene (2) is a bis (trichloro) compound developed by Grubbs.
Hexylphosphine) benzilidine reacting with ruthenium (IV) dichloride
2,3,4,7-tetrahydro-azepine-1-carboxylic acid benzyl ester (3
Get) Epoxidation of azepine (3) is common to the field such as m-CPBA
The epoxide (4) can be obtained by using the standard oxidizing agent. Natori
(4) is subjected to a ring-opening reaction of a nucleophilic epoxide using a reagent such as
Zid alcohol (not shown in the scheme) is obtained. Azide alcohol as its intermediate
With 1,3-propanedithiol and triethylamine in methanol
Common in the art, such as tetrahydrofuran and triphenylphosphine in water
It is reduced to the amino alcohol (5) under normal conditions. Coupling such as EDC
(5) is acylated with an acid such as N-Boc-leucine in the presence of an agent.
Can be. The benzyloxycarbonyl protecting group is hydrogenated in the presence of 10% Pd / C
Removal with gas gives amine (6). Amine (6) with saturated sodium bicarbonate
2-pyridinesulfonyl chloride-N-O in the presence of
And then remove the tert-butoxycarbonyl protecting group under acidic conditions.
To obtain (7). (7) thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid
And a coupling agent such as EDC to form an intermediate alcohol
(8) can be obtained. The alcohol (8) is converted to an oxidizing agent such as DMSO and
Oxidized with sulfur trioxide-pyridine complex in triethylamine to give diastereomer
The ketone (9) can be obtained as a mixture of Ketone (9) and triethyl alcohol
Min and CD at reflux3OD: D2O and treated with a mixture of diastereomers
To give a deuterated analog, which is separated by HPLC to give the deuterated compound (10
) And (11) can be obtained.
[0014]
Embedded image
Scheme 1 [0015]
Reagents and conditions: a) NaH, 5-bromo-1-pentene, DMF; b) bis (
Trichlorohexylphosphine) benzylidine ruthenium (IV) dichloride,
CH2Cl2C) m-CPBA, CH2Cl2D) NaN3, CH3OH,
H2O, NH4Cl; e) 1,3-propanedithiol, TEA, methanol;
f) N-Boc-leucine, EDC, CH2Cl2G) 10% Pd / C, H2
H) 2-pyridinesulfonyl chloride-N-oxide, saturated NaHCO;3, C
H2Cl2I) 4N HCl / dioxane, methanol; j) thieno [3,2-
b] thiophene-2-carboxylic acid, EDC, CH2Cl2; K) pyridine triacid
Sulfur complex, DMSO, TEA; l) CD3OD; D2O (10: 1), TE
A; m) HPLC separation
[0016]
Starting materials used in the present invention are either commercially available or are well known to those skilled in the art.
Manufactured by the conventional method, COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol.
It can be found in standard reference books such as I-VI (published by Wiley-Interscience).
You.
The coupling method for forming an amide bond in the present invention is known in the art.
Generally well known. In general, Bodansky et al., THE PRACTICE OF PEPTIDE SY
NTHESIS, Springer-Verlag, Berlin (1984); E. Gross and J. Meienhofer
, THE PEPTIDES, Vol. 1, 1-284 (1979); and J.M.Stewart and J.D.Yo.
ung, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2nd edition, Pierce Chemical Co., Rockfield
, III. (1984) is a typical method for peptide synthesis.
, Incorporated herein by reference.
[0017]
Synthetic methods useful in the preparation of the compounds of the present invention are useful for masking reactive functional groups.
Or use of protecting groups to minimize unwanted side reactions.
Many. Generally, such protecting groups are described in Green, T.W., PROTECTIVE GROUPS IN ORGAN
IC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York (1981).
The term "amino protecting group" generally refers to Boc, A, as known in the art.
Refers to cetyl, benzoyl, Fmoc and Cbz groups. Protection and deprotection methods
In addition, methods for substituting an amino protecting group with another group are well known.
The acid addition salt of the compound of formula (I) may be prepared by adding the parent compound and hydrochloric acid in a suitable solvent,
Hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic
Manufactured by standard methods from excess acid, such as acid, succinic acid or methanesulfonic acid.
It is.
[0018]
New intermediate
The present invention also provides compounds of formula (II) useful for the synthesis of compounds of formula (I) according to scheme 1.
):
Embedded image
(II)
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid}
(S) -3-methyl-1-[(2,2 ', 4-trideuterio) -3-hydro
Xy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcar
Bamoyl] -butyl} amide (8-scheme-1).
[0019]
Method for synthesizing compounds of the present invention
With respect to scheme 1 described above, the present invention provides a method for preparing a suitable compound of formula (II)
To give the compound of formula (I) as a mixture of diastereomers.
And a method for synthesizing a compound of formula (I), comprising: Preferably, the oxidizing agent is a triacid
Complex of sulfur halide / pyridine / DMSO and triethylamine.
Referring to scheme 1, the present invention also provides a deuterated compound of formula (I)
Is provided. In particular, if the deuterated isomer is desired, the
Providing the deuterated compound of formula (I) as a mixture of astereomers;
Synthesizing an Additional Step of Deuteration of Protonated Isomers with Deuterating Agents
Add to Preferably, the deuterating agent is a CD in triethylamine.3OD
: D2O (10: 1).
The process may further comprise separating the diastereomer of formula (I), preferably a high pressure liquid.
And a step of separating by chromatography (HPLC).
[0020]
Utility of the present invention
The compounds show superior chiral stability as compared to the protonated isomer.
The invention also relates to a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or
A pharmaceutical composition comprising a diluent is provided. Therefore, the compounds of formula (I) can be
It may be used for construction. A pharmaceutical composition of a compound of formula (I) prepared as described above
May be formulated as a solution or lyophilized powder for parenteral use. Before use
The powder can be reconstituted by the addition of excipients or other pharmaceutically acceptable carriers.
Good. The liquid formulation may be a buffered isotonic aqueous solution. Examples of suitable diluents are
Standard isotonic saline solution, 5% dextrose in standard water or buffered sodium acetate
Or ammonium acetate solution. Such a formulation is particularly suitable for parenteral administration
May be used for oral administration or in a metered dose inhaler or nebulizer for inhalation.
No. Polyvinylpyrrolidone, gelatin, hydroxycellulose, acacia, poly
Ethylene glycol, mannitol, sodium chloride or sodium citrate
It is desirable to add an excipient such as
[0021]
Alternatively, the compound may be encapsulated and tableted for oral administration.
Alternatively, they may be prepared as emulsions or syrups. Pharmaceutically acceptable solid
A body or liquid carrier may be added to enhance or stabilize the composition, or
Preparation of the composition may be facilitated. Solid carriers include starch, lactose,
Lucium dihydrate, clay, magnesium or stearic acid, tar
And pectin, acacia, agar or gelatin. The liquid carrier is
Oil, olive oil, saline and water. Carrier is monos
Glyceryl theate or glyceryl distearate (alone or with wax
Or both). The amount of solid carrier varies, but is preferably
Would be between about 20 mg to about 1 g per dosage form. For tablet form, crushed
According to conventional pharmaceutical methods, including mixing, granulating and, if necessary, tableting.
Pharmaceutical preparations are manufactured and, if in the form of hard gelatin capsules, ground, mixed and filled
The pharmaceutical preparation is prepared according to conventional pharmaceutical methods, including filling. Liquid carrier
When used, preparations may be syrups, elixirs, emulsions or aqueous or
It may be in the form of a non-aqueous suspension. Such liquid formulations may be administered orally directly,
Or it may be filled in a soft gelatin capsule.
[0022]
For rectal administration, the compounds of the present invention can be incorporated with cocoa butter, glycerin, gelatin or
It may be mixed with excipients such as ethylene glycol and formed into a suppository.
The compounds of the formula (I) are protease inhibitors, in particular cysteine and serine.
Inhibitors of proteases, more particularly inhibitors of cysteine proteases,
More particularly, inhibitors of cysteine proteases of the papain superfamily, and even more
Specifically, inhibitors of the cysteine proteases of the cathepsin family, most particularly
Useful as an inhibitor of Psin K. The present invention also provides a pharmaceutical composition of a compound of the present invention.
Provided are useful compositions and formulations of the compounds of the present invention, including articles and formulations.
The compounds of the present invention can be used in the form of Pneumocystis carini, Trypsanoma cruzi,
Infection by Lipsano-ma bursei and Crisidian fushiclata; and
Schistosomiasis, malaria, tumor metastasis, metachromatic leukodystrophy, muscular dystrophy, muscle
Atrophy, especially diseases involving cathepsin K, most particularly osteoporosis, gingivitis and
Diseases that cause excessive bone or cartilage loss, including periodontal disease, including periodontitis, and arthritis.
Disease, more specifically osteoarthritis and rheumatoid arthritis, Paget's disease, malignancy
Cysteine proteases, including hypercalcemia and metabolic bone disease
It is useful for the treatment of diseases involving zeolites.
[0023]
Typically, metastatic tumor cells also have proteolysis, which breaks down the surrounding matrix.
Expresses enzymes at high levels, and certain tumors and metastatic tumors use the compounds of the invention.
And can be treated effectively.
The present invention also relates to proteases at the pathological level, in particular cysteine and
Serine proteases, more particularly cysteine proteases, even more details
Cysteine proteases from the papain superfamily, and even more particularly, cathepsin
A method for treating a disease caused by a cysteine protease of the family
The compounds of the invention may be administered to animals in need of treatment, particularly mammals, most particularly humans.
Providing a method comprising providing The present invention relates, inter alia, to pathological level
A method for treating a disease caused by Psin K, wherein the animal requires treatment,
Specifically, in mammals, and most particularly in humans, cathepsin K containing a compound of the present invention.
There is provided a method comprising administering an inhibitor. The present invention is, inter alia,
Stis Carini, Trypsano-Ma Cluj, Trypsano-Ma Brusei, and
Infections caused by Criticia fusicata; schistosomiasis, malaria, tumor turnover
Transfer, metachromatic leukodystrophy, muscular dystrophy, muscular atrophy, especially cathepsin K involved
Diseases, most particularly periodontal diseases, including osteoporosis, gingivitis and periodontitis;
Diseases that cause excessive bone or cartilage loss, including arthritis, and more specifically osteoarthritis
And rheumatoid arthritis, Paget's disease, malignant hypercalcemia, and
Methods for treating diseases involving cysteine proteases, including boring bone diseases
I will provide a.
[0024]
The invention further provides an effective amount of a compound of formula (I) alone or with a bisphosphonate.
Acid (ie alendronate), hormone replacement therapy, antiestrogen or
Intravenous administration to patients in combination with other bone resorption inhibitors such as calcitonin
A method for treating osteoporosis or inhibiting bone loss. In addition,
Using treatment with light-emitting compounds and anabolic agents such as bone morphogenetic protein and iproflavone
To prevent bone loss or increase bone mass.
[0025]
According to the present invention, an effective amount of a compound of formula (I) is administered to produce a particular condition or disease.
Inhibits proteases involved in Of course, this dose will administer the compound
Can be modified according to type. For example, for the treatment of acute illness, the formula (I)
It is preferred to administer the compound parenterally. 5% dextrose in water or standard dye
Intravenous injection of a compound of the invention in the line, or a similar formulation with appropriate excipients
While infusion is most effective, intramuscular bolus injections are also useful. Typical
In some cases, parenteral doses maintain effective drug concentrations in plasma to inhibit cathepsin K.
About 0.01 to about 100 mg / kg, preferably less than 0.1
Would be 20 mg / kg. Total daily dose of about 0.4 to about 400 mg / kg
Per day, the compound of the present invention is administered one to four times a day. Therapeutic
The exact amount of the compound of the invention that is effective, as well as the
Is to compare the blood levels of the drug with the concentrations needed to achieve a therapeutic effect.
More easily determined by those skilled in the art.
[0026]
Prodrugs of the compounds of the present invention can be prepared by any suitable method.
. The prodrug moiety is a ketone functional moiety, specifically ketal and / or
In the case of hemiacetal, its deformation can be effected by conventional means.
If the drug concentration is sufficient to inhibit bone resorption, or
Orally administer a compound of the present invention to a patient in such a manner that the therapeutic effect of
It may be administered. Typically, a pharmaceutical composition containing a compound of the invention is administered to a patient.
Administer an oral dose between about 0.1 and about 50 mg / kg in a manner consistent with the condition.
Give. Preferably, the oral dose will be from about 0.5 to about 20 mg / kg.
When a compound of the present invention is administered in accordance with the present invention, unacceptable toxicological effects are
Unthinkable.
[0027]
Biological assays
The compounds of the invention are tested in one of several biological assays and
The concentration of the compound required to exert the pharmacological effect of the compound may be determined.
[0028]
Measurement of cathepsin K proteolytic catalytic activity
All assays for cathepsin K were performed using human recombinant enzymes.
Standard assay conditions for determination of rate constants include fluorogenic peptide substrates, typically
For Cbz-Phe-Arg-AMC, 20 mM cysteine and 5 m
Rate constant in 100 mM sodium acetate (pH 5.5) containing M EDTA
It was measured. 10 mM in DMSO, used at a final substrate concentration of 20 μM in the assay
Alternatively, a stock substrate solution was prepared at a concentration of 20 mM. All assays are
Contains 10% DMSO. Independent experiments have shown that this level of DMSO
It was found to have no effect on activity or rate constants. Ambient temperature for all assays
It went in. Product fluorescence (excitation at 360 nm; emission at 460 nm)
The cells were monitored with an eptive Biosystems Cytofluor II fluorescent pre-reader. A
Product formation progress curves were obtained over 20 to 30 minutes after MC product formation.
[0029]
Inhibition experiment
Potential inhibitors were evaluated using the reaction progress curve method. Testing of different concentrations
Assays were performed in the presence of compound. Add enzyme to buffered solution of inhibitor and substrate
The reaction was started by addition. Morphology of the reaction progress curve in the presence of inhibition
Data analysis was performed by one of two methods, depending on The reaction progress curve
For compounds that are linear, Equation 1 (Brandt et al., Biochemistry, 1989, 2).
8, 140):
v = VmA / [Ka(1 + I / Ki, app) + A] (1)
[Wherein v is the reaction rate, VmIs the maximum reaction rate, A is the substrate concentration, KaIs Michaelis
Constant, where I is the inhibitor concentration] by the apparent inhibition constant (Ki, app)
did.
[0030]
For compounds whose reaction progress curves show a downward curvature that is characteristic of temporal inhibition,
Equation 2:
[AMC] = vsst + (v0-Vss) [1-exp (-kobst)] / k obs
(2)
[Where [AMC] is the concentration of the product formed after the passage of time t, v0Is the initial speed, v ss
Is the final steady state velocity] and analyze the data from the individual sets
Then kobsI got Then kobsAs a linear function of inhibitor concentration.
Analysis to determine the apparent second order rate constant (kobs/ Inhibitor concentration or kob s
/ [I]) to explain the inhibition over time. Complete about this kinetic process
A detailed description can be found in Morrison et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988, 61.
, 201.
[0031]
One skilled in the art will appreciate that K less than 50 micromolesiIs a lead compound
I think that there is. Preferably, the compound used in the method of the invention
The material has a K of less than 1 micromoliHas a value. Most preferably, the compound is 10
K less than 0 nanomolariHas a value.
[0032]
Human osteoclast resorption assay
An aliquot of the suspension of osteoclastoma-derived cells was removed from the liquid nitrogen stock and 3
Warm immediately at 7 ° C and centrifuge (1000 rpm, 5 minutes, 4 ° C) to RPMI
Washed once in -1640 medium. The medium is aspirated and 1 in RPMI-1640 medium
: Substitute with 3 diluted mouse anti-HLA-DR antibody and incubate on ice for 30 minutes
did. The cell suspension was mixed frequently.
Centrifugation (1000 rpm, 5 minutes, 4 ° C.) with cold RPMI-1640 medium
Cells were washed twice and transferred to a sterile 15 ml centrifuge tube. Improved Neubauer counting chip
The number of mononuclear cells was counted in the chamber.
Store enough magnetic beads (5 per mononuclear cell) coated with goat anti-mouse IgG
Removed from bottle and placed in 5 ml fresh medium (this preserves toxic azide
Wash away the ingredients). The medium was removed by fixing the beads on a magnet,
Was replaced with
[0033]
The beads were mixed with the cells and the suspension was incubated on ice for 30 minutes. Suspension
Mix frequently. The bead-coated cells were fixed on a magnet, and the remaining cells (rich in osteoclasts)
Fraction) was placed in a 50 ml centrifuge tube sterilized by decantation.
Fresh medium was added to the bead-coated cells to remove trapped osteoclasts
. This washing operation was repeated 10 times. The bead-coated cells were discarded.
Change the sample using a large-hole disposable plastic pastel pipette.
The osteoclasts were counted in a counting chamber. Pellet cells by centrifugation
Osteoclast density of 10% fetal calf serum and 1.7 g / l carbonated water
1.5x10 in EMEM medium supplemented with sodium hydrogen4It adjusted to the number / ml. Fine
A 3 ml aliquot (per treatment) of the cell suspension was decanted.
And placed in a 15 ml centrifuge tube. These cells were pelleted by centrifugation.
Dispense 3 ml of the appropriate treatment solution (diluted to 50 μM in EMEM medium) into each centrifuge tube.
Was added. Appropriate vehicle control, positive control (87M diluted to 100 μg / ml)
EM1) and isotype control (IgG2a diluted to 100 μg / ml).
Incubated. The centrifuge tube was incubated at 37 ° C for 30 minutes.
[0034]
Aliquot 0.5 ml aliquots on sterile tooth slices on a 48 well plate.
The cells were seeded and incubated at 37 ° C. for 2 hours. Each processing is screened by quadruple repetition operation
-I did it. Six times with warm PBS (10 ml / well in a 6-well plate)
Replace and wash slices, then place in fresh processing or control solution at 37 ° C
For 48 hours. The slice is then phosphate buffered saline
And 5 minutes with 2% glutaraldehyde (in 0.2 M sodium cacodylate)
The slices are then washed with water and incubated in buffer at 37 ° C for 5 minutes.
I got a bait. The slices are then washed with cold water and cold acetate buffer / fast
Incubation was performed at 4 ° C for 5 minutes in a dog garnet. Aspirate excess buffer
The slices were air-dried and then washed with water.
TRAP-positive osteoclasts were counted by brightfield microscopy and then sonicated.
Removed from the tooth surface. Pit using Nikon / Lasertec ILM21W confocal microscope
The volume was measured.
[0035]
Example
In the following synthesis examples, all starting materials were obtained from commercial products unless otherwise specified.
Was. Without further elaboration, those skilled in the art will recognize, in accordance with the above description, the present invention.
Can be used to the fullest. These examples are provided to illustrate the invention.
And does not limit the scope of the invention. For the applicant
Matters to be retained are mentioned in the claims.
[0036]
Example 1
Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [
(2,2 ', 4-trideuterio) -3-oxo-1- (1-oxy-pyridi
2-Sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Made
a) Allyl-pent-4-enyl-carbamic acid benzyl ester
To a suspension of NaH (1.83 g, 76.33 mmol of 90% NaH) in DMF
, Allyl-carbamic acid benzyl ester (7.3 g, 38.2 mmol) was added dropwise.
Added by method. The mixture is stirred at room temperature for 10 minutes and then 5-bromo-1
-Pentene (6.78 mL, 57.24 mmol) was added dropwise. reaction
Heat the material to 40 ° C. for about 4 hours, then partition the reaction between dichloromethane and water
did. The organic layer was washed twice with water, brine and dried (MgSO 4).4) And filter
And concentrated. Column chromatography of the residue (10% ethyl acetate: hexane)
To give the title compound (10.3 g) as an oil. MS (EI) 260 (
M + H+).
[0037]
b) 2,3,4,7-tetrahydro-azepine-1-carboxylic acid benzyl ester
Bis (tricyclohexane) was added to a solution of the compound of Example 1a (50 g) in dichloromethane.
Hexylphosphine) benzylidine ruthenium (IV) dichloride (5.0 g)
Was added. Heat it back until the reaction is complete, as determined by TLC analysis
Shed. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (50%
(Dichloromethane: hexane) to give the title compound (35 g). MS (EI
) 232 (M + H+).
[0038]
c) Benzene 8-oxa-3-aza-bicyclo [5.1.0] octane-3-carboxylate
Jill ester
CH of the compound of Example 1b (35 g, 1.5 mol)2Cl2M-C in the medium solution
PBA (78 g, 0.45 mol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, then
The solid was filtered off. Wash the filtrate with water and several times with saturated NaHCO3
Washed. The organic layer was dried (MgSO4), filtered and concentrated to 35 g of title
The compound was obtained and its sufficiently pure compound was used for the next step: MS (EI) 24
8 (M + H+), 270 (M + Na+).
[0039]
d) 4-azido-3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
The epoxide of Example 1c (2.0 g, 8.1 mmol) in methanol: water (8:
1 solution) in the solution4Cl (1.29 g, 24.3 mmol) and sodium
Muazide (1.58 g, 24.30 mmol) was added. Starting by TLC analysis
Heat reaction to 65-75 ° C. until complete consumption of epoxide of material is observed
did. Most of the solvent is removed under reduced pressure and the remaining solution is diluted with ethyl acetate and pH 4 buffer.
Partitioned between liquids. Wash the organic layer with saturated NaHCO3, water and brine, dry
Dry (MgSO4), Filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (
20% ethyl acetate: hexane to give 1.3 g of the title compound: MS (E
I) 291 (M + H+). An additional 0.14 g of trans-4-hydroxy-3-
Azide-hexahydro-1H-azepine was obtained.
[0040]
e) 4-amino-3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
Azide alcohol of Example 1d (1.1 g, 3.79 mmol) in methanol
To the solution was added triethylamine (1.5 mL, 11.37 mmol) and 1,3-butane.
Lopandithiol (1.1 mL, 11.37 mmol) was added. By TLC analysis
The reaction is stirred until complete consumption of the starting material is observed
Was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (20% methanol:
Chloromethane) to give 0.72 g of the title compound: MS (EI) 265 (
M + H+).
[0041]
f) 4-((S) -2-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-pentano
(Ilamino) -3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
Amino alcohol of Example 1e (720 mg, 2.72 mmol) in CH2C
l2EDC (521 mg), HOBt (368 mg) and N-Bo
c-Leucine (630 mg) was added. Complete disappearance of starting material by TLC analysis
The reaction was kept at room temperature until expense was observed. Dilute the reaction with ethyl acetate,
1N HCl, saturated K2CO3Washed with water, brine and dried (MgSO 4)4
), Filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (3% methanol).
: Dichloromethane) to give 1.0 g of the title compound: MS (EI) 478
(M + H+).
[0042]
g) [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-me
Tert-butyl] -carbamic acid tert-butyl ester
Compound of Example 1f (1.0 g) and 10% Pd / C (catalytic amount) in ethyl acetate
Hydrogen balloon was attached to the solution in toluene: methanol (2: 1 solution). TLC minutes
The reaction was stirred until complete consumption of the starting material was observed by precipitation. Reactant
Was filtered to remove the catalyst and the filtrate was concentrated to give 0.82 g of the title compound: MS
(EI) 344 (M + H+).
[0043]
h) {(S) -1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfoni)
L) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid
ert-butyl ester
Formation of 2-pyridinesulfonyl chloride-N-oxide: 2-mercaptopyri
Gin-N-oxide (2.23 g, 17.55 mmol) in 9 M HCl (33 m
L) The solution at 0 ° C. was bubbled with chlorine gas for about 90 minutes. Dissolved salt
The element was removed at 0 ° C. under reduced pressure.
Example 1g of [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl
) -3-Methyl-butyl] -carbamic acid tert-butyl ester (2.5 g, 7.2
8 mmol) CH2Cl2(100 mL) and saturated NaHCO3 (400 m
L) in a solution of 2-pyridinesulfonyl chloride-N-oxide (27 mL, 1 mL).
02 mg / mL) was added dropwise. As the addition proceeds, the pH is increased
More saturated NaHCO to maintain about 8-93Was added. Sulfonyl chloride
After complete addition of the solvent, the reaction was stirred for an additional hour and then the organic layer was removed.
And washed with brine. The organic layer is evaporated and the residue is chromatographed (5
% Methanol: dichloromethane) to give 2.5 g of the title compound: MS (MS
EI) 500 (M + H+).
[0044]
i) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid- [3-hydroxy-1- (1-
Oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
Example 1h {(S) -1- [3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2)
-Sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -ca
A solution of rubamic acid tert-butyl ester (2.0 g) in methanol (20 mL)
To the was added 4M HCl in dioxane (20 mL). The reaction was left at room temperature for 1.5
Stir for an hour and then concentrate it to give 1.8 g of the title compound: MS (EI)
400 (M + H+).
[0045]
j) Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1
-[3-hydroxy-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan
-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
CH of the compound of Example 1i (320 mg, 0.73 mmol)2Cl2Medium solution
Into, triethylamine (0.15 mL, 1.09 mmol), EDC (140 m
g, 0.73 mmol), HOBt (99 mg, 0.73 mmol) and thieno
[3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid (134 mg, 0.73 mmol)
Was added. The reaction was stirred until the reaction was complete by TLC analysis. Residue
Work-up and column chromatography gave 243 mg of the title compound.
: MS (EI) 566 (M+).
[0046]
k) Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1
-[3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4
-Ylcarbamoyl] -butyl} amide
To a solution of the alcohol of Example 1j (0.24 g, 0.42 mmol) in DMSO
, TEA (0.35 mL, 2.56 mmol) and pyridine-sulfur trioxide
The coalescence (202 mg, 1.27 mmol) was added. The reaction is stirred at room temperature for about 2 hours.
After stirring, the reaction was partitioned between ethyl acetate and water. Organic layer with brine
Washed, dried, filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (10
% CH3OH: CH2Cl2) To give 300 mg of the title compound
Obtained as a mixture of mer:1H NMR (CDCl3): Δ1.0 (m, 6H)
, 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3
. 8 (q, 1H). 4.0 (m, 1H), 4, 5 (t, 1H), 4.7 (m, 1
H), 5.0 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 6H), 7.7 (d, 1H).
, 8.0-8.2 (m, 2H). MS (EI): 564 (M+, 100%).
[0047]
l) Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1
-[(2,2 ', 4-trideuterio) -3-oxo-1- (1-oxy-pi
Lysine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] butyl diamide
D2O: CD3Example 1k compound (0.03 g) in OD (0.4: 4 mL)
) Was added to triethylamine (0.04 mL). Heat the reaction to reflux for 2 hours
It was concentrated, concentrated and dried under reduced pressure. The residue is then dissolved in a similar mixture.
The mixture was dissolved and heated under reflux overnight. The reaction is concentrated and the residue is subjected to column chromatography.
Further purification yielded the title compound. Diastereomers were separated by HPLC.
[0048]
The above specification and examples more fully describe the preparation and use of the compounds of the present invention.
Disclose. However, the invention is not limited to the specific embodiments described above.
And includes all modifications that fall within the scope of the following claims. Miscellaneous quoted in this specification
The various literature, including journals, patents and other publications, constitute the status quo and
Is a part of the present invention.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 29/00 １０１ 29/00 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 ダニエル・フランク・ベーバー アメリカ合衆国19002ペンシルベニア州ア ンブラー、ベイトルソン・ロード290番 Ｆターム(参考） 4C071 AA01 BB01 CC22 DD04 EE13 FF23 HH28 JJ05 JJ08 KK14 KK16 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CA04 MA01 MA04 NA14 ZA67 ZA96 ZA97 ZB15 ZC02 ZC20 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 19/10 A61P 19/10 29/00 101 29/00 101 43/00 111 43/00 111 (72) Inventor Daniel Frank Baber United States 19002 Ambler, PA, Ambler, PA 290F F-term (Reference) 4C071 AA01 BB01 CC22 DD04 EE13 FF23 HH28 JJ05 JJ08 KK14 KK16 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 Z04A01 Z04A01 ZC02 ZC20
Claims (1)
３−メチル−１−[（２，２’，４−トリジュウテリオ）−３−オキソ−１−(１
−オキシ−ピリジン−２−スルホニル)−アゼパン−４−イルカルバモイル]−ブ
チル}アミドとして知られている、式（Ｉ）： 【化１】 （Ｉ） で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。 【請求項２】 請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体、賦形
体または希釈体を含む医薬組成物。 【請求項３】 有効量の請求項１に記載の化合物をプロテア−ゼの阻害を必
要とする患者に投与することを含む、システインプロテア−ゼおよびセリンプロ
テア−ゼからなる群より選択されるプロテア−ゼを阻害するための方法。 【請求項４】 プロテア−ゼがシステインプロテア−ゼである、請求項３記
載の方法。 【請求項５】 システインプロテア−ゼがカテプシンＫである、請求項４記
載の方法。 【請求項７】 有効量の請求項１に記載の化合物を骨喪失の阻害を必要とす
る患者に投与することによりその骨喪失を阻害することを含む骨喪失により特徴
付けられる疾患の治療法。 【請求項８】 疾患が骨粗鬆症である、請求項７記載の方法。 【請求項９】 疾患が歯周炎である、請求項７記載の方法。 【請求項１０】 疾患が歯肉炎である、請求項７記載の方法。 【請求項１１】 有効量の請求項１に記載の化合物を過度の軟骨またはマト
リックス分解の阻害を必要とする患者に投与することによりその過度の軟骨また
はマトリックス分解を阻害することを含む過度の軟骨またはマトリックス分解に
より特徴付けられる疾患の治療法。 【請求項１２】 疾患が変形性関節症である、請求項１１記載の方法。 【請求項１３】 疾患が慢性関節リウマチである、請求項１１記載の方法。 【請求項１４】 式（Ｉ）： 【化２】 （Ｉ） で示される化合物の合成方法であって； ａ）式（ＩＩ）： 【化３】 （ＩＩ） で示される化合物を酸化剤を用いて酸化し、式（Ｉ）で示される化合物をジアス
テレオマ−の混合物として得る： ｂ）重水素化材を用いてプロトン化異性体を重水素化し、式（Ｉ）で示されるジ
アステレオマ−の混合物として得る： 工程を特徴とする方法。 【請求項１５】 酸化剤がＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中の三酸化硫黄
・ピリジン複合体である、請求項１４記載の方法。 【請求項１６】 重水素化剤がトリエチルアミン中のＣＤ３ＯＤ：Ｄ２Ｏ（
１０：１）である請求項１４記載の方法。 【請求項１７】 さらに、ジアステレオマ−を分離手段により分離する工程
を含む、請求項１４記載の方法。 【請求項１８】 分離手段が高圧液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）であ
る、請求項１７記載の方法。Claims: 1. Thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid {(S)-
3-methyl-1-[(2,2 ′, 4-trideuterio) -3-oxo-1- (1
-Oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide, of the formula (I): Or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. 2. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent. 3. A protein selected from the group consisting of cysteine and serine proteases, which comprises administering an effective amount of a compound according to claim 1 to a patient in need of protease inhibition. -A method for inhibiting zeolites. 4. The method of claim 3, wherein the protease is a cysteine protease. 5. The method according to claim 4, wherein the cysteine protease is cathepsin K. 7. A method of treating a disease characterized by bone loss comprising inhibiting a bone loss by administering an effective amount of a compound of claim 1 to a patient in need thereof. 8. The method according to claim 7, wherein the disease is osteoporosis. 9. The method according to claim 7, wherein the disease is periodontitis. 10. The method according to claim 7, wherein the disease is gingivitis. 11. Excessive cartilage comprising inhibiting an excessive cartilage or matrix degradation by administering an effective amount of a compound of claim 1 to a patient in need thereof. Or a method of treating a disease characterized by matrix degradation. 12. The method according to claim 11, wherein the disease is osteoarthritis. 13. The method of claim 11, wherein the disease is rheumatoid arthritis. 14. A compound of formula (I): A method for synthesizing a compound represented by the formula (I): a) Formula (II): Oxidizing the compound of formula (II) with an oxidizing agent to obtain the compound of formula (I) as a mixture of diastereomers: b) deuterating the protonated isomer with a deuterating material; Obtained as a mixture of diastereomers of the formula (I): 15. The method of claim 14, wherein the oxidizing agent is a sulfur trioxide-pyridine complex in DMSO and triethylamine. 16. The method according to claim 16, wherein the deuterating agent is CD 3 OD: D 2 O (
The method according to claim 14, wherein the ratio is 10: 1). 17. The method according to claim 14, further comprising a step of separating diastereomers by separation means. 18. The method according to claim 17, wherein the separation means is high pressure liquid chromatography (HPLC).
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