JP2003512321A - ＰＫＣ−δ活性のモジュレーションによる好酸球関連疾病の治療 - Google Patents
ＰＫＣ−δ活性のモジュレーションによる好酸球関連疾病の治療Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明はＰＫＣδ活性をモジュレートする物質を投与することによって、過敏性の疾患または状態（例えば、喘息）のような好酸球と関連正のある疾患を治療する方法を提供する。
Description
【０００１】
発明の背景
プロテイン・キナーゼは細胞の発生、分化および形質転換に重要な役割を果た
す。非受容体セリン・トレオニン・プロテイン・キナーゼの最大の遺伝子ファミ
リーの1つがプロテイン・キナーゼC（PKC）である。10年以上前にPKCが発見され
て以来、多くの生理的シグナル・メカニズムが酵素の作用によると考えられてい
る。
す。非受容体セリン・トレオニン・プロテイン・キナーゼの最大の遺伝子ファミ
リーの1つがプロテイン・キナーゼC（PKC）である。10年以上前にPKCが発見され
て以来、多くの生理的シグナル・メカニズムが酵素の作用によると考えられてい
る。
【０００２】
PKC遺伝子ファミリーは現在のところ11の遺伝子から成り、4つの下位群に分類
される：1）古典的PKCα、β1、β2（β1およびβ2は同じ遺伝子の交互にスプラ
イスされた形態）およびγ；2）新規PKCδ、ε、η、およびθ；3）非定型PKCξ
、λ、ηおよびτ；および4）PKCμ。α、β1、β2およびγのイソ型はCa2+、リ
ン脂質およびジアシルグリセロール依存性であり、PKCの古典的イソ型を表すの
に対して、その他のイソ型はリン脂質およびジアシルグリセロールによって活性
化されるがCa2+に依存しない（House et al. Science, 238, 1726（1987））。
される：1）古典的PKCα、β1、β2（β1およびβ2は同じ遺伝子の交互にスプラ
イスされた形態）およびγ；2）新規PKCδ、ε、η、およびθ；3）非定型PKCξ
、λ、ηおよびτ；および4）PKCμ。α、β1、β2およびγのイソ型はCa2+、リ
ン脂質およびジアシルグリセロール依存性であり、PKCの古典的イソ型を表すの
に対して、その他のイソ型はリン脂質およびジアシルグリセロールによって活性
化されるがCa2+に依存しない（House et al. Science, 238, 1726（1987））。
【０００３】
米国特許第5,510,339号および第5,631,267号は気管支喘息などのような好酸球
に関連する過敏性疾患の治療を目的とする、局所麻酔剤、例えば、リドカインな
どの使用を開示している。また、米国特許第5,837,713号は好酸球に関連する疾
病の治療を目的とする、局所麻酔剤とグルココルチコイドの相乗的な組合わせ使
用を開示している。
に関連する過敏性疾患の治療を目的とする、局所麻酔剤、例えば、リドカインな
どの使用を開示している。また、米国特許第5,837,713号は好酸球に関連する疾
病の治療を目的とする、局所麻酔剤とグルココルチコイドの相乗的な組合わせ使
用を開示している。
【０００４】
米国特許出願第08/985,613号はIL-5によって仲介される疾患の治療を目的とす
る、スルフォニル尿素受容体（SUR）結合剤の使用を開示している。この出願は
また、必要に応じ、1種または2種以上の局所麻酔剤および/またはグルココルチ
コイドと組合わせてスルフォニル尿素受容体結合剤を使用して、サイトカインに
よって誘発される好酸球の生残または活性化を防止する方法を開示している。こ
の出願はさらに、IL-5によって仲介される疾病を、ATP-依存カリウム・チャネル
をモジュレート（例えば、ブロック）することができる物質で、またはATP-依存
カリウム・チャネルと相互作用するプロテイン（例えばSUR）で治療する方法を
も開示している。
る、スルフォニル尿素受容体（SUR）結合剤の使用を開示している。この出願は
また、必要に応じ、1種または2種以上の局所麻酔剤および/またはグルココルチ
コイドと組合わせてスルフォニル尿素受容体結合剤を使用して、サイトカインに
よって誘発される好酸球の生残または活性化を防止する方法を開示している。こ
の出願はさらに、IL-5によって仲介される疾病を、ATP-依存カリウム・チャネル
をモジュレート（例えば、ブロック）することができる物質で、またはATP-依存
カリウム・チャネルと相互作用するプロテイン（例えばSUR）で治療する方法を
も開示している。
【０００５】
上記開示にもかかわらず、好酸球活性化と関連する疾病の治療法に対する需要
は依然として存在する。具体的には、過敏症または過敏状態（例えば、喘息）の
ような好酸球関連疾病を、新規の経路を利用して治療する方法が必要とされてい
る。
は依然として存在する。具体的には、過敏症または過敏状態（例えば、喘息）の
ような好酸球関連疾病を、新規の経路を利用して治療する方法が必要とされてい
る。
【０００６】
発明の概要
出願人は過敏症または過敏状態（例えば、喘息）のような好酸球活性化と関連
する疾病を治療するのに、PKCδの活性を抑制する化合物が有用であることを発
見した。従って、本発明は哺乳類におけるPKCδの活性をモジュレートすること
によって前記哺乳類における好酸球関連疾病を治療する方法を提供する。好まし
くは、PKCδをモジュレートするのに、上記米国特許第5,510,339号、第5,631,26
7号および第5,837,713号に記載されているようなリドカインなどの局所麻酔剤を
使用しない。
する疾病を治療するのに、PKCδの活性を抑制する化合物が有用であることを発
見した。従って、本発明は哺乳類におけるPKCδの活性をモジュレートすること
によって前記哺乳類における好酸球関連疾病を治療する方法を提供する。好まし
くは、PKCδをモジュレートするのに、上記米国特許第5,510,339号、第5,631,26
7号および第5,837,713号に記載されているようなリドカインなどの局所麻酔剤を
使用しない。
【０００７】
発明の詳細な説明
喘息に限らず、高レベルの好酸球活性化および蓄積と関連する過敏症や過敏状
態も本発明の療法になじむ。これらの状態の具体例としては、鼻炎、結膜炎、慢
性好酸球性肺炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻炎、アレルギー性胃腸病
、好酸球性胃腸炎、アトピー性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、好酸球と関連する偶発
性皮膚脈管炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、春季カタル、巨大乳頭状結膜炎、
アレルギー性結膜炎などが挙げられる。
態も本発明の療法になじむ。これらの状態の具体例としては、鼻炎、結膜炎、慢
性好酸球性肺炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻炎、アレルギー性胃腸病
、好酸球性胃腸炎、アトピー性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、好酸球と関連する偶発
性皮膚脈管炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、春季カタル、巨大乳頭状結膜炎、
アレルギー性結膜炎などが挙げられる。
【０００８】
本発明では、公知の適当な態様で哺乳類におけるPCKδ活性をモジュレート（
即ち、干渉しなければ前記哺乳類において発生したであろうレベルに対して増減
）することができる。例えば、マロトキシンの名で知られるPKCδイソ酵素に対
する特異な抑制剤であるロットレリン（CAS登録第82-08-6号のような、PKCδに
作用する有効量の化学物質（例えば、抑制剤）を投与することによってPCKδ活
性をモジュレートすることができる。
即ち、干渉しなければ前記哺乳類において発生したであろうレベルに対して増減
）することができる。例えば、マロトキシンの名で知られるPKCδイソ酵素に対
する特異な抑制剤であるロットレリン（CAS登録第82-08-6号のような、PKCδに
作用する有効量の化学物質（例えば、抑制剤）を投与することによってPCKδ活
性をモジュレートすることができる。
【０００９】
ロットレリンR.B.I（米国マサチューセッツ州ナチック）やCalbiochem（米国
カリフォルニア州）などから市販されている。他の適当な化学物質としては、細
胞中でのPKCδ発現に作用するとされるデキスニグルジピン・ハイドロクロライ
ド（DEX）が挙げられる（Meet. Am. Assoc. Cancer Res. 36, A2598（1995））
。エストロゲンやエリスロポイエチン（EPO）もPKCδの発現をモジュレートする
と報告されている（Shanmugam et al., Mol. Cell. Endocrinology, 148, 109-1
18（1999）およびCooper et al., Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res., 38, A2506（1997））。
カリフォルニア州）などから市販されている。他の適当な化学物質としては、細
胞中でのPKCδ発現に作用するとされるデキスニグルジピン・ハイドロクロライ
ド（DEX）が挙げられる（Meet. Am. Assoc. Cancer Res. 36, A2598（1995））
。エストロゲンやエリスロポイエチン（EPO）もPKCδの発現をモジュレートする
と報告されている（Shanmugam et al., Mol. Cell. Endocrinology, 148, 109-1
18（1999）およびCooper et al., Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res., 38, A2506（1997））。
【００１０】
PKCδの細胞発現を抑制するのに、遺伝子治療のような他の方法を使用するこ
ともできる。PKCδの配列を符号化する完全なヌクレオチドが利用できる（GenBa
nk Accession No.：5453969を参照）。ヒト組換えPKCδプロテインも市販されて
いる（BioMol Cat. No. SE-147）。PKCδを符号化するDNAを使用して細胞内のPK
Cδ量を変化させることができる。また、PKCδと相互作用してその活性をモジュ
レートする（例えば、その活性を抑制または増大させる）プロテインを符号化す
るDNAも考えられる。
ともできる。PKCδの配列を符号化する完全なヌクレオチドが利用できる（GenBa
nk Accession No.：5453969を参照）。ヒト組換えPKCδプロテインも市販されて
いる（BioMol Cat. No. SE-147）。PKCδを符号化するDNAを使用して細胞内のPK
Cδ量を変化させることができる。また、PKCδと相互作用してその活性をモジュ
レートする（例えば、その活性を抑制または増大させる）プロテインを符号化す
るDNAも考えられる。
【００１１】
PKCδを符号化するDNA，PKCδをモジュレートするプロテイン、またはこれらP
KCδを符号化するDNAまたはPKCδをモジュレートするプロテインと相補関係にあ
るDNAを組入れることによって、PKCδを符号化するDNAまたはPKCδをモジュレー
トするプロテインを宿主細胞（例えば、哺乳類、細菌、イーストまたは昆虫の細
胞）に容易に導入できる。この操作を特定細胞への導入に有用な任意の方法（例
えば、物理的または生物学的方法）で行うことにより、組換えDNAを安定的にゲ
ノムに一体化された形質転換細胞が得られ、その結果、Sambrook et al., Molec
ular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor，ニュウヨーク（198
9）に記載されているように、本発明のDNA分子、配列、またはセグメントが宿主
細胞によって発現される。
KCδを符号化するDNAまたはPKCδをモジュレートするプロテインと相補関係にあ
るDNAを組入れることによって、PKCδを符号化するDNAまたはPKCδをモジュレー
トするプロテインを宿主細胞（例えば、哺乳類、細菌、イーストまたは昆虫の細
胞）に容易に導入できる。この操作を特定細胞への導入に有用な任意の方法（例
えば、物理的または生物学的方法）で行うことにより、組換えDNAを安定的にゲ
ノムに一体化された形質転換細胞が得られ、その結果、Sambrook et al., Molec
ular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor，ニュウヨーク（198
9）に記載されているように、本発明のDNA分子、配列、またはセグメントが宿主
細胞によって発現される。
【００１２】
所定のDNAを宿主細胞に導入する物理的方法としては、リン酸カルシウム沈殿
、リポフェクション、粒子照射、微量注入、電気穿孔などがある。宿主細胞に問
題のDNAを導入する生物学的方法をしては、DNAおよびRNAウィルス・ベクターの
利用が挙げられる。物理的方法の主な利点は、ウィルスの病理的または腫瘍形成
プロセスと結びつかないことにある。
、リポフェクション、粒子照射、微量注入、電気穿孔などがある。宿主細胞に問
題のDNAを導入する生物学的方法をしては、DNAおよびRNAウィルス・ベクターの
利用が挙げられる。物理的方法の主な利点は、ウィルスの病理的または腫瘍形成
プロセスと結びつかないことにある。
【００１３】
但し、正確さに欠け、複数のコピー挿入、ランダム組込み、異質且つ内在性遺
伝子の破壊、予想外の発現を伴うことが多い。哺乳類の遺伝子治療には、宿主ゲ
ノムに単一にコピー遺伝子を正確に挿入する有効な手段を用いる必要がある。ウ
ィルス・ベクター、特にレトロウィルス・ベクターは、ヒト細胞のような哺乳類
細胞への遺伝子挿入に最も広く採用されている方法である。ポックスウィルス、
単純ヘルペス・ウィルスI，アデノウィルス、アデノ関連ウィルスなどからもウ
ィルス・ベクターを得ることができる。
伝子の破壊、予想外の発現を伴うことが多い。哺乳類の遺伝子治療には、宿主ゲ
ノムに単一にコピー遺伝子を正確に挿入する有効な手段を用いる必要がある。ウ
ィルス・ベクター、特にレトロウィルス・ベクターは、ヒト細胞のような哺乳類
細胞への遺伝子挿入に最も広く採用されている方法である。ポックスウィルス、
単純ヘルペス・ウィルスI，アデノウィルス、アデノ関連ウィルスなどからもウ
ィルス・ベクターを得ることができる。
【００１４】
哺乳類におけるPKCδの発現を変化させるためには、例えば、宿主細胞中の発
現カセットから発現する際にPKCδ発現を変化させることができる有効量の“ア
ンチセンス”mRNA転写物またはアンチセンス・オリゴヌクレオチドを哺乳類に投
与するアンチセンス技術を利用することも可能である。ここに使用する語“アン
チセンス”PKCδに相当するRNAまたはDNA分子の少なくとも一部の逆補体である
核酸配列を意味する。生体外または生体内細胞にPKCδセンスまたはアンチセン
ス核酸を導入すると、PKCδの発現制御を目的とする分子遺伝学的療法が達成さ
れる。
現カセットから発現する際にPKCδ発現を変化させることができる有効量の“ア
ンチセンス”mRNA転写物またはアンチセンス・オリゴヌクレオチドを哺乳類に投
与するアンチセンス技術を利用することも可能である。ここに使用する語“アン
チセンス”PKCδに相当するRNAまたはDNA分子の少なくとも一部の逆補体である
核酸配列を意味する。生体外または生体内細胞にPKCδセンスまたはアンチセン
ス核酸を導入すると、PKCδの発現制御を目的とする分子遺伝学的療法が達成さ
れる。
【００１５】
即ち、好酸球に関連する徴候を有する哺乳類におけるPKCδの発現をモジュレ
ートする上で、導入された核酸が有効に作用する可能性がある。例えば、PKCδ
ペプチドを符号化する発現ベクターを投与することでPKCδ活性を増大させ、PKC
δレベルの低下を特徴とする疾病に効果を発揮する可能性がある。同様に、アン
チセンスPKCδ配列から成る発現ベクターを投与することで、PKCδ増大に起因す
る疾病を防止または治療する可能性がある。
ートする上で、導入された核酸が有効に作用する可能性がある。例えば、PKCδ
ペプチドを符号化する発現ベクターを投与することでPKCδ活性を増大させ、PKC
δレベルの低下を特徴とする疾病に効果を発揮する可能性がある。同様に、アン
チセンスPKCδ配列から成る発現ベクターを投与することで、PKCδ増大に起因す
る疾病を防止または治療する可能性がある。
【００１６】
さらにまた、PKCδの優性ではない変異体を投与することによってPKCδ発現を
特異的に抑制することも可能である。（Jain et al., J. Biol. Chem., 274, 24
392-24400（1999））。PKCδと特異的に反応する抗体を投与することによってPK
Cδ活性をモジュレートすることも考えられる。抗PKCδ抗体はBioMol（Cat. No. SA-148）から市販されている。 以下に本発明の実施例を説明する。
特異的に抑制することも可能である。（Jain et al., J. Biol. Chem., 274, 24
392-24400（1999））。PKCδと特異的に反応する抗体を投与することによってPK
Cδ活性をモジュレートすることも考えられる。抗PKCδ抗体はBioMol（Cat. No. SA-148）から市販されている。 以下に本発明の実施例を説明する。
【００１７】例1
．
下記の方法によりリドカインのPKCδとの結合能力を評価した。
材料と方法。結合能力が高く、第1級アミン結合を介して固定を可能にする、
用途が広く、可撓性でしかも堅牢な表面を提供する点に着目して、センサー・チ
ップCM5（BIACORE AB，ウプサラ、スウェーデン）を選択した。この表面をBLACO
RE（商標）2000（BLACORE AB，ウプサラ、スウェーデン）と併用すれば、フロー
・セルと呼称される4つの独立センサー面の多チャネル分析が可能になる。 HBS-N（0.01M HEPES pH7.4, 0.15M NaCl）バッファを使用に先立って脱ガスし
、これらの実験を通して終始バッファとして使用した。このバッファは結合相互
作用に対する洗剤の影響を避けるのがその使用目的であった。
用途が広く、可撓性でしかも堅牢な表面を提供する点に着目して、センサー・チ
ップCM5（BIACORE AB，ウプサラ、スウェーデン）を選択した。この表面をBLACO
RE（商標）2000（BLACORE AB，ウプサラ、スウェーデン）と併用すれば、フロー
・セルと呼称される4つの独立センサー面の多チャネル分析が可能になる。 HBS-N（0.01M HEPES pH7.4, 0.15M NaCl）バッファを使用に先立って脱ガスし
、これらの実験を通して終始バッファとして使用した。このバッファは結合相互
作用に対する洗剤の影響を避けるのがその使用目的であった。
【００１８】
実験はいずれも25℃で行い、試薬はすべて入手したままの状態で使用した。
表面作成。標準的なアミン結合法を利用して、10mM酢酸ナトリウム、pH4.5中2
0μg/mlにPKCδを希釈した。7分間に亙って1：1EDC/NHS混合物を注入することに
よって表面を誘導体化し、次いで、活性化されたままのカルボキシル基を1Mエタ
ノールアミン、pH8.5でブロックした。流量は終始10μl/minであった。PKCδ注
入量を制御することにより、低密度および高密度表面を作成した（それぞれ6176
.0 R.U―sおよび15968.0 R.U―s）。対照表面は別のフロー・セルを活性化およ
びブロッキング処理することによって作成した。
0μg/mlにPKCδを希釈した。7分間に亙って1：1EDC/NHS混合物を注入することに
よって表面を誘導体化し、次いで、活性化されたままのカルボキシル基を1Mエタ
ノールアミン、pH8.5でブロックした。流量は終始10μl/minであった。PKCδ注
入量を制御することにより、低密度および高密度表面を作成した（それぞれ6176
.0 R.U―sおよび15968.0 R.U―s）。対照表面は別のフロー・セルを活性化およ
びブロッキング処理することによって作成した。
【００１９】
結合相互作用。塩酸リドカインをバッファ（HBS-N）に溶かし、この原液を濃
度5μg/ml、10μg/ml、25μg/mlおよび40μg/mlに希釈した。これらの溶液を2分
間に亙り20μl/minの流量で、作成された表面に注入した（図1）。
度5μg/ml、10μg/ml、25μg/mlおよび40μg/mlに希釈した。これらの溶液を2分
間に亙り20μl/minの流量で、作成された表面に注入した（図1）。
【００２０】
結果
センサー表面と結合したPKCδは、固定処理後もリドカインの結合に積極的で
あった。表面密度の異なるPKCδを使用してPKCδに対するリドカインの結合が特
異であることを立証した。対照表面との比較においても、全体的な屈折率変化お
よび特異結合相互作用に差のあることが識別された。
あった。表面密度の異なるPKCδを使用してPKCδに対するリドカインの結合が特
異であることを立証した。対照表面との比較においても、全体的な屈折率変化お
よび特異結合相互作用に差のあることが識別された。
【００２１】例2
．
下記の分析では、PKCδのHEPESを加えたHBSSバッファ中において超酸化物検定
を行った。公知の細胞外超酸化物形成の検出（Bankers-Fulbright et al., J. I
mmunol., 160, 5546-5553（1998）にシトクロムCを使用した。特に指摘しない限
り、刺激の直前に抑制剤を添加した。DMSOまたはBtOHの最終濃度が0.5％以下と
なるように、ロットレリン原液（Calbiochem）をHBSSで希釈した。好酸球超酸化
物生成率は、超酸化物生成曲線の直線部分（通常はIL-5刺激後20-50min）を利用
して計算し、nM/min単位で示す（図2）。超酸化物検定で得られた上澄みを-20℃
で保存し、公知のRIA（Abu-Ghazaleh et al., J. Immunol., 142, 2393-2400（1
989））によって脱顆粒度（EDN放出）を測定した。
を行った。公知の細胞外超酸化物形成の検出（Bankers-Fulbright et al., J. I
mmunol., 160, 5546-5553（1998）にシトクロムCを使用した。特に指摘しない限
り、刺激の直前に抑制剤を添加した。DMSOまたはBtOHの最終濃度が0.5％以下と
なるように、ロットレリン原液（Calbiochem）をHBSSで希釈した。好酸球超酸化
物生成率は、超酸化物生成曲線の直線部分（通常はIL-5刺激後20-50min）を利用
して計算し、nM/min単位で示す（図2）。超酸化物検定で得られた上澄みを-20℃
で保存し、公知のRIA（Abu-Ghazaleh et al., J. Immunol., 142, 2393-2400（1
989））によって脱顆粒度（EDN放出）を測定した。
【００２２】結果
PKCδに対して特異な遮断剤ロットレリンは超酸化物生成率および脱顆粒度を
抑制し、ロットレリンのIC50値（それぞれ0.7μMおよび0.6μM）はPKCδ触媒作
用（3-6μM）の抑制と一致した。従って、PKCδは好酸球におけるNADPHオキシダ
ーゼ活性および脱顆粒の制御に重要な役割を果たすと考えられる。即ち、出願人
はPKCδの活性をモジュレートする物質は、好酸球の活性化が関与する疾病（例
えば、喘息のような過敏性疾患）の治療に有用であることを発見した。
抑制し、ロットレリンのIC50値（それぞれ0.7μMおよび0.6μM）はPKCδ触媒作
用（3-6μM）の抑制と一致した。従って、PKCδは好酸球におけるNADPHオキシダ
ーゼ活性および脱顆粒の制御に重要な役割を果たすと考えられる。即ち、出願人
はPKCδの活性をモジュレートする物質は、好酸球の活性化が関与する疾病（例
えば、喘息のような過敏性疾患）の治療に有用であることを発見した。
【００２３】
すべての刊行物および特許文献をそれぞれ個別に、参考のため本願明細書中に
引用した。なお、特定の好ましい実施例および技術について本発明を説明した。
但し、本発明の思想と範囲を逸脱することなく、他にも多様な実施態様が可能で
ある。
引用した。なお、特定の好ましい実施例および技術について本発明を説明した。
但し、本発明の思想と範囲を逸脱することなく、他にも多様な実施態様が可能で
ある。
【図１】
図1は高密度および低密度PKCδ表面と種々の濃度のリドカインとの特異結合を
示す。
示す。
【図２】
図2はPKCδを選択的に遮断するロットレリンによる好酸球超酸化物生成の抑制
を示す。
を示す。
【図３】
図3はロットレリンによる好酸球脱顆粒の抑制を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 39/395 Ａ６１Ｋ 39/395
45/00 45/00
48/00 48/00
Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04
11/02 11/02
11/06 11/06
17/00 17/00
27/14 27/14
37/08 37/08
43/00 １１１ 43/00 １１１
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 グレイチ，ジェラルド ジェイ．
アメリカ合衆国，ユタ 84124−4029，ソ
ルト レイク シティ，サウス ザナヘム
ラ ドライブ 4313
(72)発明者 バンカーズーフルブライト，ジェニファー
エル．
アメリカ合衆国，ミネソタ 55901，ロチ
ェスター，フォーティーファースト スト
リート ノースウエスト−1898
(72)発明者 オーグラディー，スコット
アメリカ合衆国，ミネソタ 55110，ホワ
イトベア レイク，ガーデン レーン
1715
Ｆターム(参考） 4C084 AA13 AA18 MA02 NA14 ZA33
ZA34 ZA59 ZA66 ZA89
4C085 AA13 EE03
4C086 AA01 AA02 BA08 EA16 ZA33
ZA34 ZA59 ZA66 ZA68 ZA89
4C206 AA01 AA02 GA19 GA31 MA02
NA14 ZA33 ZA34 ZA59 ZA66
ZA68 ZA89
Claims (20)
- 【請求項１】 哺乳類における過敏性の疾患または状態を治療するための医
薬を調製することを目的とする、PKCδ活性を変性する、リドカインまたはその
他の局所麻酔剤以外の化学物質の使用。 - 【請求項２】 前記物質がPKCδ活性を抑制する請求項1に記載の使用。
- 【請求項３】 前記物質がロットレリン、アンチセンスmRNA，アンチセンス
・オリゴヌクレオチド、または抗体である、請求項1に記載の使用。 - 【請求項４】 前記物質がDNAである、請求項1に記載の使用。
- 【請求項５】 前記物質がロットレリンではない、請求項1に記載の使用。
- 【請求項６】 前記物質がロットレリンである、請求項1に記載の使用。
- 【請求項７】 前記物質がアンチセンスmRNAである、請求項1に記載の使用
。 - 【請求項８】 前記物質がアンチセンス・オリゴヌクレオチドである、請求
項1に記載の使用。 - 【請求項９】 前記物質が抗体である、請求項1に記載の使用。
- 【請求項１０】 過敏性疾病または状態が喘息である、請求項1に記載の使
用。 - 【請求項１１】 哺乳類におけるPKCδを、リドカインまたはその他の局所
麻酔剤を使用することなくモジュレートすることによって哺乳類の過敏性疾患ま
たは状態を治療する方法。 - 【請求項１２】 有効量の化学物質を投与することによってPKCδ活性をモ
ジュレートする、請求項11に記載の方法。 - 【請求項１３】 PKCδ活性を抑制する、請求項12に記載の方法。
- 【請求項１４】 化学物質がロットレリンである、請求項12に記載の方法。
- 【請求項１５】 化学物質がロットレリンではない、請求項11または12に記
載の方法。 - 【請求項１６】 PKCδ活性を遺伝子治療によってモジュレートする、請求
項11に記載の方法。 - 【請求項１７】 PKCδと特異的に結合するアンチセンスmRNA，またはその
フラグメントを投与することによってPKCδをモジュレートする、請求項11に記
載の方法。 - 【請求項１８】 PKCδと特異的に結合するアンチセンス・オリゴヌクレオ
チドまたはそのフラグメントを投与することによってPKCδ活性をモジュレート
する、請求項11に記載の方法。 - 【請求項１９】 PKCδと特異的に反応する抗体を投与することによってPKC
δ活性をモジュレートする、請求項11に記載の方法。 - 【請求項２０】 過敏性疾患または状態が喘息である、請求項11-19に記載
の方法。
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| PCT/US2000/027277 WO2001028543A1 (en) | 1999-10-15 | 2000-10-03 | TREATMENT OF EOSINOPHIL ASSOCIATED PATHOLOGIES BY MODULATING PKC-δ ACTIVITY |
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JP2003512321A (ja) |
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-
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