JP2003508487A

JP2003508487A - Methods for treating cell proliferative disorders, including cancer

Info

Publication number: JP2003508487A
Application number: JP2001521315A
Authority: JP
Inventors: アンダルティナラシムハダス，
Original assignee: イーエフエイサイエンシーズエルエルシー．
Priority date: 1999-09-09
Filing date: 1999-09-20
Publication date: 2003-03-04
Also published as: EP1214067A1; WO2001017524A1; AU5928599A

Abstract

(57)【要約】癌の型を含む細胞増殖障害の処置方法は、少なくとも１つのポリ不飽和脂肪酸溶液の形態で、予め決められた量のポリ不飽和脂肪酸の混合物を、必要に応じて、予め決められた抗癌薬、サイトカイン、および油性リンパ管造影剤と共に投与することによって、癌性領域（例えば、腫瘍）への血液供給の阻害を引き起こす。好ましい形態において、混合物は、腫瘍に大部分の血液供給を提供する動脈（この動脈は、腫瘍に近接する）へ、カテーテルを介して動脈内注射される。 (57) [Summary] A method of treating a cell proliferative disorder, including a type of cancer, comprises administering a predetermined amount of a mixture of polyunsaturated fatty acids, optionally in the form of at least one polyunsaturated fatty acid solution, to a predetermined anticancer Administration with drugs, cytokines, and oleaginous lymphangiography causes an inhibition of blood supply to cancerous areas (eg, tumors). In a preferred form, the mixture is injected intra-arterially via a catheter into an artery that provides the majority of the blood supply to the tumor, which is adjacent to the tumor.

Description

Detailed Description of the Invention

【０００１】（発明の分野）本発明は、多数の型の癌を含む細胞増殖障害を処置するための方法に関する。[0001] (Field of the invention) The present invention relates to methods for treating cell proliferative disorders, including many types of cancer.

【０００２】（発明の背景）過去数年間にわたって、細胞増殖障害、より具体的には、神経膠腫を含む多数
の型の癌を処置する方法を発明する努力がなされてきた。BACKGROUND OF THE INVENTION Over the last few years, efforts have been made to invent methods of treating numerous types of cancer, including cell proliferative disorders, and more specifically glioma.

【０００３】（本発明において使用する略語）ＴＮＦ＝腫瘍壊死因子。ＩＦＮ＝インターフェロン。ＥＦＡ＝必須脂肪酸。ＰＵＦＡ＝ポリ不飽和脂肪酸。ＬＡ＝リノール酸。ＧＬＡ＝γ−リノレン酸。ＤＧＬＡ＝ジホモ（ｄｉｈｏｍｏ−）ＧＬＡ。ＡＡ＝アラキドン酸。ＡＬＡ＝α−リノレン酸。ＥＰＡ＝エイコサペンタエン酸。ＤＨＡ＝ドコサヘキサエン酸。ＣＴ＝コンピュータ連動断層撮影。ＭＲＩ＝磁気共鳴画像化。[0003] (Abbreviations used in the present invention) TNF = tumor necrosis factor. IFN = interferon. EFA = essential fatty acid. PUFA = polyunsaturated fatty acid. LA = linoleic acid. GLA = γ-linolenic acid. DGLA = dihomo-GLA. AA = arachidonic acid. ALA = α-linolenic acid. EPA = eicosapentaenoic acid. DHA = docosahexaenoic acid. CT = computed tomography. MRI = magnetic resonance imaging.

【０００４】標的組織に選択的に薬物を送達する方法を設計することは、医薬の分野におい
て確立された目的である。一般に、標的組織または器官に対する最終的な所望の
作用を損なうことなく、投薬量および結果として副作用が減少または予防され得
るように、薬物または薬物の組み合わせまたは薬物の誘導体または一群の薬物／
化合物を、その標的に選択的に送達することは、常に望ましい。このことは、抗
癌薬または抗癌剤の場合において、特に重要である。なぜなら、癌の処置のため
の治療用量またはそのために効果的な用量は、しばしば、抗癌剤または薬物の、
正常な健常な組織／器官に対する毒性の副作用によって、制限されるからである
。Designing methods for the selective delivery of drugs to target tissues is an established goal in the field of medicine. Generally, a drug or combination of drugs or derivative of a drug or group of drugs / groups of drugs / drugs, such that the dosage and consequently side effects may be reduced or prevented without compromising the ultimate desired effect on the target tissue or organ.
It is always desirable to selectively deliver a compound to its target. This is especially important in the case of anti-cancer drugs or anti-cancer drugs. Because, therapeutic doses or effective doses therefor for treating cancer often refer to anti-cancer agents or drugs
It is limited by the side effects of toxicity to normal healthy tissues / organs.

【０００５】抗癌薬または抗癌剤の毒性の副作用を克服するために採用され得る１つの方法
は、この方法とともにかこの方法と組み合わせてかのいずれかで、抗癌薬または
抗癌剤の副作用を防止し得る化合物または薬剤を投与することによるものである
。癌を処置するためのアプローチのこの方法は、抗癌薬または抗癌剤が、それ自
体で癌細胞を殺傷する有意な作用をまた有する化合物と組み合わせられ得るかま
たはその化合物と一緒にされる得る場合に、さらなる有意性を呈する。One method that may be employed to overcome the toxic side effects of an anti-cancer drug or anti-cancer agent is to prevent the side-effects of the anti-cancer drug or anti-cancer drug either with this method or in combination with it. By administering the resulting compound or agent. This method of approach to treating cancer provides that an anti-cancer drug or anti-cancer drug can be combined with or combined with a compound that also has a significant effect of killing cancer cells by itself. , Exhibits further significance.

【０００６】ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）は、インビトロで腫瘍細胞に対する細胞傷害性
特性を有することが公知であることが、入手可能な文献からわかる。しかし、腫
瘍細胞に対する、ＰＵＦＡの、単独でかまたは他の添加剤と組み合わせての作用
に影響を与える、インビトロの状況の間に存在する条件は、種々の理由により、
生存生物においては、再現され得ない。It is known from the available literature that polyunsaturated fatty acids (PUFAs) are known to have cytotoxic properties against tumor cells in vitro. However, the conditions that exist during in vitro situations that affect the action of PUFAs, either alone or in combination with other additives, on tumor cells are due to various reasons.
It cannot be reproduced in living organisms.

【０００７】必須脂肪酸（ＥＦＡ）は、ヒトの食物に存在するが体内で合成され得ない、天
然の化合物である。これらは体内では形成されず、正常な健康のために必須であ
るので、これらは、必須脂肪酸と呼ばれる。これらのＥＦＡは、ポリ不飽和脂肪
酸（ＰＵＦＡ）と呼ばれる脂肪酸のクラスに属する。ＰＵＦＡは、存在する炭素
原子の数（鎖長）、鎖内の二重結合の数、および末端メチル基に最も近い二重結
合の位置を指定する、手早い（ｓｈｏｒｔｈａｎｄ）命名法に従って、分類さ
れる。用語ｎ−ｘは、メチル基に最も近い二重結合の位置を記載するために、使
用される。合成の出発となる親脂肪酸に依存して、ＰＵＦＡの４つの独立したフ
ァミリーが存在する。これらは、以下である：ａ．リノール酸から誘導されるｎ−６系列（ＬＡ、１８：２）ｂ．α−リノレン酸から誘導されるｎ−３系列（ＡＬＡ、１８：３）ｃ．パルミトレイン酸から誘導されるｎ−７系列ｄ．オレイン酸から誘導されるｎ−９系列（ＯＡ、１８：１）。Essential fatty acids (EFAs) are natural compounds that are present in human food but cannot be synthesized in the body. They are called essential fatty acids because they are not formed in the body and are essential for normal health. These EFAs belong to the class of fatty acids called polyunsaturated fatty acids (PUFAs). PUFAs are classified according to the short hand nomenclature, which specifies the number of carbon atoms present (chain length), the number of double bonds in the chain, and the position of the double bond closest to the terminal methyl group. To be done. The term n-x is used to describe the position of the double bond closest to the methyl group. There are four independent families of PUFAs, depending on the parent fatty acid from which they are synthesized. These are: a. N-6 series derived from linoleic acid (LA, 18: 2) b. n-3 series derived from α-linolenic acid (ALA, 18: 3) c. N-7 series derived from palmitoleic acid d. N-9 series derived from oleic acid (OA, 18: 1).

【０００８】ｎ−３系列およびｎ−６系列の、本発明の脂肪酸は、哺乳動物によって合成さ
れ得ず、従って、これらは、食物中で摂取されなければならず、そしてこの理由
により、必須脂肪酸と呼ばれる。全てのＥＦＡはＰＵＦＡであるが、全てのＰＵ
ＦＡがＥＦＡであるわけではないことが、強調されるべきである。４つのＰＵＦ
Ａファミリーのうちで、ｎ−３およびｎ−６が、最も重要である。なぜなら、こ
れらおよびこれらの代謝産物は、多岐にわたる生物学的作用を有するからである
。The fatty acids of the invention of the n-3 series and the n-6 series of the invention cannot be synthesized by mammals and therefore they must be taken in food and for this reason essential fatty acids Called. All EFAs are PUFAs, but all PUs
It should be emphasized that FA is not an EFA. 4 PUF
Of the A family, n-3 and n-6 are the most important. Because these and their metabolites have a wide variety of biological effects.

【０００９】ＬＡとＡＬＡとの両方が、同じセットの酵素によって代謝されると考えられる
（図１を参照のこと）。ＬＡは、酵素δ−６−デサチュラーゼの作用によって、
ＧＬＡに転換され、ＧＬＡが次に、伸長されて、ジホモＧＬＡ（ＤＧＬＡ）を形
成し、これは、プロスタグランジンの１系列の前駆体である。ｄ−６−ｄ（δ−
６−デサチュラーゼ）により触媒される反応が、ＥＦＡの代謝における律速段階
である。ＤＧＬＡはまた、酵素δ−５−デサチュラーゼの作用によって、ＡＡに
転換され得る。ＡＡは、プロスタグランジンの２系列の前駆体、トロンボキサン
、および４系列のロイコトリエンを形成する。Both LA and ALA are thought to be metabolized by the same set of enzymes (see Figure 1). LA is, by the action of the enzyme δ-6-desaturase,
It is converted to GLA, which is then extended to form dihomo GLA (DGLA), which is a series of precursors for prostaglandins. d-6-d (δ-
The reaction catalyzed by 6-desaturase) is the rate-limiting step in the metabolism of EFA. DGLA can also be converted to AA by the action of the enzyme delta-5-desaturase. AA forms two series of precursors of prostaglandins, thromboxane, and four series of leukotrienes.

【００１０】ＡＬＡは、ｄ−６−ｄおよびｄ−５−ｄによって、ＥＰＡに転換される。ＥＰ
Ａは、３系列のプロスタグランジンおよび５系列のロイコトリエンの前駆体を形
成する。ｄ−６−ｄおよびｄ−５−ｄの活性は、遺伝的に決定される。ｄ−６−
ｄとｄ−５−ｄとの両方が、身体のほとんど全ての組織に存在する。ＥＦＡのプ
ロスタグランジンおよびトロンボキサンへの転換は、シクロオキシゲナーゼ経路
を介して起こり、一方でロイコトリエンの形成は、リポキシゲナーゼ経路によっ
て起こる。ここで、ＥＦＡおよびこれらの代謝物が、宿主に、非常に重要である
作用をもたらし得ること、ならびにこれらがＰＧ、ＴＸ（トロンボキサン）およ
びＬＴ（ロイコトリエン）（これらもまた、重要な生物学的作用を有する）の形
成のための前駆体を形成するにもかかわらず臨床的な重要性を有することが、公
知である。ＬＡ、ＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＡＬＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡは全て
、ポリ不飽和脂肪酸であり、そしてＬＡおよびＡＬＡのみが、必須脂肪酸（ＥＦ
Ａ）である。従って、用語ＥＦＡが使用される場合には、これはＬＡおよびＡＬ
Ａをいい、一方で用語ＰＵＦＡが使用される場合には、これはＬＡ、ＧＬＡ、Ｄ
ＧＬＡ、ＡＡ、ＡＬＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡをいう。ALA is converted to EPA by d-6-d and d-5-d. EP
A forms precursors of 3 series of prostaglandins and 5 series of leukotrienes. The activities of d-6-d and d-5-d are genetically determined. d-6-
Both d and d-5-d are present in almost all tissues of the body. Conversion of EFAs to prostaglandins and thromboxane occurs via the cyclooxygenase pathway, while leukotriene formation occurs via the lipoxygenase pathway. Here, EFAs and their metabolites may have a very important effect on the host, as well as the fact that PG, TX (thromboxane) and LT (leukotriene) (which are also important biological agents). It is known to have clinical significance despite forming a precursor for the formation of (having an effect). LA, GLA, DGLA, AA, ALA, EPA and DHA are all polyunsaturated fatty acids, and only LA and ALA are essential fatty acids (EF
A). Therefore, when the term EFA is used, this is LA and AL.
A, while when the term PUFA is used, this is LA, GLA, D
Refers to GLA, AA, ALA, EPA and DHA.

【００１１】Ｈｏｒｒｏｂｉｎに対する米国特許第５，７６３，４８４号（１９９８年６月
９日発行）は、リノール酸の１つ以上の代謝産物、およびα−リノレン酸の１つ
以上の代謝産物（エステル、塩、アミドまたは体内で転換可能な他の誘導体の形
態で投与される）を使用して、癌を処置する方法を教示する。Ｈｏｒｒｏｂｉｎ
の特許はまた、アトピー（異常な免疫応答により引き起こされる状態）を患う人
間が、リノール酸をγ−リノレン酸に転換する能力に欠損を有し得ることを記載
する。US Pat. No. 5,763,484 to Horrobin (issued June 9, 1998) discloses one or more metabolites of linoleic acid and one or more metabolites of α-linolenic acid (esters, Are administered in the form of salts, amides or other derivatives that are convertible in the body) and are used to teach cancer. Horrobin
The patent also states that a human suffering from atopy, a condition caused by an abnormal immune response, may have a deficiency in the ability to convert linoleic acid to γ-linolenic acid.

【００１２】Ｈｏｒｒｏｂｉｎらに対する米国特許第５，２４６，７２６号（１９９３年９
月２１日発行）は、鉄化合物および必須脂肪酸（特に、γ−リノレン酸、ジホモ
−γ−リノレン酸またはエイコサペンタエン酸）を、１日に１ｍｇ〜１００ｇｍ
の量で使用して、癌を処置する方法を教示する。Ｈｏｒｒｏｂｉｎらに対する米
国特許第５，６０３，９５９号（１９９７年２月１８日発行）は、慢性関節リウ
マチ、変形性関節症、およびアルツハイマー病を含む他の障害を、必須脂肪酸を
使用して処置する方法を教示する。特に、このＨｏｒｒｏｂｉｎらの特許におい
て、必須脂肪酸に化学的に連結された非ステロイド系抗炎症性薬剤（ＮＳＡＩＤ
）が、処置のために使用される。US Pat. No. 5,246,726 to Horrobin et al. (September 1993)
Issued on 21st March), iron compounds and essential fatty acids (especially γ-linolenic acid, dihomo-γ-linolenic acid or eicosapentaenoic acid) are added in an amount of 1 mg to 100 gm per day.
Used to treat cancer. US Pat. No. 5,603,959 to Horrobin et al., Issued February 18, 1997, treats rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and other disorders including Alzheimer's disease using essential fatty acids. Teach the method. In particular, in this patent to Horrobin et al., A nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) chemically linked to an essential fatty acid.
) Is used for treatment.

【００１３】Ｓｈａｓｈｏｕａらに対する米国特許第５，７９５，９０９号（１９９８年８
月１８日発行）は、シス−ドコサヘキサエン酸およびタキサン（ｔａｘａｎｅ）
の、細胞増殖障害の処置における使用を教示する。US Pat. No. 5,795,909 to Shashoua et al.
Issued on May 18) is cis-docosahexaenoic acid and taxane.
For the use in the treatment of cell proliferative disorders.

【００１４】ＨａｙａｓｈｉＹ．らによる、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈにおける、
「Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒｅｆｆｅｃｔｓｏｆｆｒｅｅｐｏｌｙｕｎｓａ
ｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓｉｎａｎｏｉｌｙｌｙｍｐｈ
ｏｇｒａｐｈｉｃａｇｅｎｔｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉ
ｃａｒｔｅｒｉａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｔｏａｒａｂｂｉ
ｔｂｅａｒｉｎｇＶＸ−２ｔｕｍｏｒ」の表題の、１９９２年１月１５日
の刊行物は、３つの遊離ポリ不飽和脂肪酸（リノール酸、α−リノレン酸および
γ−リノレン酸）の、抗肝臓癌効果を教示する。この刊行物は、遊離脂肪酸を含
むＬｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）の肝動脈内投与が、これら３つの脂肪酸を抗癌
剤として送達する効果的な方法であることを記載する。Hayashi Y. By Cancer et al. In Cancer Research,
"Anticer effects of free polyunsa
toured fatty acids in an oily lymph
graphical agent following intrahepati
c artial administration to a rabbi
The publication of January 15, 1992, entitled "t bearing VX-2 tumor", describes the anti-hepatic cancer effect of three free polyunsaturated fatty acids (linoleic acid, α-linolenic acid and γ-linolenic acid). Teach. This publication describes that intrahepatic administration of Lipiodol® containing free fatty acids is an effective way to deliver these three fatty acids as anti-cancer agents.

【００１５】ＣｈｅｍＰｈａｒｍＢｕｌｌｅｔｉｎ３８（１０）：２８７４−６にお
ける、ＨａｙａｓｈｉＹ．ら著の、１９９０年１０月の刊行物は、油性リンパ
管造影剤からの遊離ポリ不飽和脂肪酸の放出特性を教示する。選択的抗癌効果の
ための必要条件としての、Ｌｉｐｉｏｄｏｌからのα−リノレン酸の放出の延長
が、この刊行物において議論されている。Chem Pharm Bulletin 38 (10): 2874-6 in Hayashi Y. et al. Et al., October 1990 publication, teaches the release characteristics of free polyunsaturated fatty acids from oily lymphatic contrast media. Prolonged release of α-linolenic acid from Lipiodol as a prerequisite for selective anti-cancer effects is discussed in this publication.

【００１６】Ｋｉｎｏｓｈｉｔａらによる、ＩｎＶｉｖｏ８（３）：３７１−４におけ
る、１９９４年５月〜６月の刊行物は、精製したリノール酸（ＬＡ）、エイコサ
ペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の、マウスに移植
した乳房腫瘍に対する効果を調査する。著者Ｋｉｎｏｓｈｉｔａらによりまた、
肺転移の数が調査された。ＨａｙａｓｈｉＹ．らによるＪＰｈａｒｍａｃｏ
ｂｉｏｄｙｎ１３（１１）：７０５−１１における１９９０年１１月の刊行物
は、ラットヘパトーム細胞に対するγ−リノレン酸のインビトロ細胞傷害性を試
験する。γ−リノレン酸の細胞傷害性は、結合していない（遊離の）γ−リノレ
ン酸の濃度に密に相関することが、報告された。脂質の過酸化は、血清アルブミ
ンによって阻害されることが観察された。この刊行物は、アルブミンの存在が、
投与された遊離脂肪酸の細胞傷害性を抑制することを記載する。[0016] Kinoshita et al., In Vivo 8 (3): 371-4, May-June 1994, discloses purified linoleic acid (LA), eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA). The effect of) on breast tumors implanted in mice. Also by the author Kinoshita et al.
The number of lung metastases was investigated. Hayashi Y. J Pharmaco by et al.
Biodyn 13 (11): 705-11, November 1990 publication, examines the in vitro cytotoxicity of γ-linolenic acid on rat hepatoma cells. It was reported that the cytotoxicity of γ-linolenic acid closely correlates with the concentration of unbound (free) γ-linolenic acid. It was observed that lipid peroxidation was inhibited by serum albumin. This publication shows that the presence of albumin
It is described that the cytotoxicity of the administered free fatty acid is suppressed.

【００１７】１９９２年９月〜１０月の刊行物；ＲａｍｅｓｈＧらによるＮｕｔｒｉｔｉ
ｏｎ８（５）：３４３−３４７は、ＧＬＡ（これは、メマツヨイグサ油に存在
する）の細胞傷害性が、アルブミン、および腹水腫瘍を有する動物の腹水（ａｓ
ｃｉｔｉｃｆｌｕｉｄ）に存在する他のタンパク質によって予防されることを
実証した。アルブミンは、ＧＬＡに結合し得、従って、その腫瘍細胞に対する能
力を防止し得る。このことは、ＧＬＡおよび他の脂肪酸が経口的にかまたは非経
口的にかで投与される場合にはいつでも、血漿のアルブミンに結合し得、これが
次に、腫瘍細胞に対する脂肪酸の細胞傷害性を抑制することを示した。Publications September-October 1992; Nutriti by Ramesh G et al.
on 8 (5): 343-347 is the cytotoxicity of GLA, which is present in evening primrose oil, albumin, and ascites (as) in animals with ascites tumors.
It was demonstrated to be protected by other proteins present in the citric fluid). Albumin may bind to GLA and thus prevent its ability on tumor cells. This can bind to plasma albumin whenever GLA and other fatty acids are administered orally or parenterally, which in turn causes fatty acid cytotoxicity to tumor cells. It was shown to suppress.

【００１８】Ｄｒ．Ｕ．Ｎ．Ｄａｓによる、ＮｕｔｒｉｔｉｏｎＶｏｌ６，Ｎｏ．６
Ｎｏｖｅｍｂｅｒ／Ｄｅｃｅｍｂｅｒ１９９０、４２９頁における１９９０年
の刊行物は、リンホカイン、抗癌薬およびｃ−ＵＦＡの細胞傷害作用を記載した
。この刊行物は、以下を含む、大部分の腫瘍細胞における異常な代謝事象を列挙
する：（ｉ）抗酸化剤の能力の相対的増加に関連する、フリーラジカル生成の減少、（ｉｉ）ヒト好中球および腫瘍細胞における酸化的代謝を誘発するために必要
な、ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）の含有量の減少、（ｉｉｉ）ポリアミンの増加、ならびに（ｉｖ）部分的には宿主細胞の増殖、侵入および代謝、ならびに抗癌薬に対す
る抵抗性の発生の原因であり得る、遺伝的異常。Dr. U. N. According to Das, Nutrition Vol 6, No. 6
The 1990 / December 1990, page 429 publication of 1990 describes the cytotoxic effects of lymphokines, anticancer drugs and c-UFA. This publication lists aberrant metabolic events in most tumor cells, including: (i) a reduction in free radical production associated with a relative increase in the capacity of antioxidants; (ii) human preference. Reduced content of polyunsaturated fatty acids (PUFAs) required to induce oxidative metabolism in neutrophils and tumor cells, (iii) increased polyamines, and (iv) partially host cell proliferation, Genetic abnormalities that may be responsible for invasion and metabolism, and development of resistance to anti-cancer drugs.

【００１９】この刊行物は、リンホカイン（例えば、インターフェロンおよび腫瘍壊死因子
の形態で）が、細胞膜脂質プールからｃ−ＵＦＡを放出し、引き続いてフリーラ
ジカル生成を誘導することによって、抗腫瘍性であるようであることを観察した
。また、ビンクリスチンのような薬物は、フリーラジカルの生成および脂質の過
酸化を増加させる。This publication shows that lymphokines (eg, in the form of interferon and tumor necrosis factor) are antitumor by releasing c-UFA from cell membrane lipid pools and subsequently inducing free radical production. It was observed. Also, drugs such as vincristine increase free radical production and lipid peroxidation.

【００２０】Ｍ．Ｒ．Ｃ．Ｎａｉｄｕ、Ｕ．Ｎ．ＤａｓおよびＡ．Ｋｉｓｈａｎによる、「
ＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓａｎｄＥｓｓｅ
ｎｔｉａｌＦａｔｔｙＡｃｉｄｓ」：１９９２４５，（１８１−１８４）
における１９９１年の刊行物は、腫瘍細胞へのγ−リノレン酸（ＧＬＡ）の選択
的送達、および神経膠腫の管理におけるＧＬＡの腫瘍内注射を議論する。M. R. C. Naidu, U .; N. Das and A. According to Kishan,
Prostaglandins Leukotrienes and Esse
"Natural Fatty Acids": 1992 45, (181-184).
1991 publication discusses selective delivery of γ-linolenic acid (GLA) to tumor cells and intratumoral injection of GLA in the management of glioma.

【００２１】ＳａｎｇｅｅｔｈａＳａｇａｒおよびＵ．Ｎ．Ｄａｓによる、Ｍｅｄ．Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ１９９３；２１：４５７−４５９における１９
９３年の刊行物は、抗癌薬とｃＵＦＡとの両方が、フリーラジカルの生成および
脂質の過酸化を増加させ得ることを示唆する。Sangeetha Sagar and U.S.A. N. Das, Med. Sc
ience. Research 1993; 21: 457-459, 19.
The 1993 publication suggests that both anticancer drugs and cUFA can increase free radical production and lipid peroxidation.

【００２２】Ｄｒ．Ｕ．Ｎ．Ｄａｓによる、ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔｅｒｓ，５６（１９９
１）２３５−２４３（ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｕｂｌｉｓ
ｈｅｒｓ，ＩｒｅｌａｎｄＬｔｄ）における１９９１年の刊行物は、ビタミン
Ｅ、尿酸、グルタチオンペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼおよ
びアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）はＧＬＡの殺腫瘍性活性をブロックし得、一方
で鉄および銅は、この活性を増強し得ることを記載する。Dr. U. N. Das, Cancer Letters, 56 (199).
1) 235-243 (Elsevier Scientific Publics)
Hers, Ireland Ltd) published 1991 that vitamin E, uric acid, glutathione peroxidase, superoxide dismutase and adenosine triphosphate (ATP) may block the tumoricidal activity of GLA, while iron and copper , That this activity can be enhanced.

【００２３】Ｕ．Ｎ．Ｄａｓら著の、ＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓＬｅｕｋｏｔｒｉｅ
ｎｓａｎｄＥｓｓｅｎｔｉａｌＦａｔｔｙＡｃｉｄｓ１９９８，５８
（１）３９−５４における１９９８年の刊行物は、サイクリンと呼ばれる細胞周
期タンパク質が、細胞増殖を制御する際に重大な役割を有することを記載する。
この刊行物はまた、実験が示すように、ビンクリスチン抵抗性細胞を、投与量の
シス−不飽和脂肪酸とともに予備インキュベーションすることによって、ビンク
リスチンの細胞傷害性作用が増強されることを教示する。U. N. Das et al., Prostaglandins Leukotrie.
ns and Essential Fatty Acids 1998,58
(1) The 1998 publication in 39-54 describes that a cell cycle protein called cyclin plays a crucial role in controlling cell growth.
This publication also teaches that, as the experiments show, preincubation of vincristine-resistant cells with a dose of cis-unsaturated fatty acids enhances the cytotoxic effects of vincristine.

【００２４】（発明の要旨）本発明は、１つの局面において、腫瘍領域への血液供給を中断して、非常に所
望の結果で壊死を引き起こす方法を教示する。本発明はまた、腫瘍領域において
抗脈管形成作用を引き起こす方法を提供し、この作用の結果として、新たな血管
および側副枝が形成されず、本発明によって処置された腫瘍領域において腫瘍を
維持しない。本発明は、別の局面において、標的組織への薬物送達の問題に取り
組み、そして選択されたＰＵＦＡの混合物を、本明細書中以下に記載されるよう
な他のエレメントとともに投与する、最も効力のある方法を提供する。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention, in one aspect, teaches a method of interrupting blood supply to a tumor area to cause necrosis with highly desirable results. The present invention also provides a method of inducing an anti-angiogenic effect in a tumor area, the result of which no new blood vessels and collaterals are formed and tumor maintenance in the tumor area treated according to the present invention. do not do. The present invention, in another aspect, addresses the problem of drug delivery to target tissues and administers a mixture of selected PUFAs with other elements as described herein below. Provide a way.

【００２５】腫瘍細胞は、ホスホリパーゼＡ２（細胞膜脂質からの種々のＰＵＦＡの放出の
ために必要な酵素）が欠けており、この結果として、抗腫瘍性ＰＧ（例えば、Ｐ
ＧＤ２）の産生が洗練されない。さらに、腫瘍細胞は、過剰のＰＧＥ２（免疫抑
制性かつ突然変異促進性の物質）を分泌する。さらに、腫瘍細胞は、δ−６−デ
サチュラーゼの低い活性に起因して、ＧＬＡ、ＡＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡのよう
なＰＵＦＡを欠く。これらの代謝の変化の結果として、腫瘍細胞は、身体の防御
および生存を効果的に阻止し得る。本発明は、腫瘍細胞の既知の生存パターンに
かかわらず、腫瘍細胞の壊死を引き起こす方法を提供する。Tumor cells lack phospholipase A2, an enzyme required for the release of various PUFAs from cell membrane lipids, which results in anti-tumor PGs (eg P
The production of GD2) is not refined. Moreover, tumor cells secrete excess PGE2, an immunosuppressive and mutagenic substance. Furthermore, tumor cells lack PUFAs such as GLA, AA, EPA and DHA due to the low activity of delta-6-desaturase. As a result of these metabolic changes, tumor cells can effectively block the body's defenses and survival. The present invention provides a method of causing tumor cell necrosis regardless of the known survival pattern of the tumor cells.

【００２６】（ＰＵＦＡの抗癌作用：）腫瘍細胞は、ＰＵＦＡにおいて不十分であるだけでなく、脂質過酸化の低い速
度を有し、比較的大量の抗酸化剤（例えば、ビタミンＥおよびスーパーオキシド
ジスムターゼ（ＳＯＤ））を含む。また、この細胞における脂質過酸化の低い速
度および結果的に生じる低量の脂質過酸化物が、究極的には細胞増殖における増
加を導く有糸分裂プロセスにおける増加に寄与し得るとも考えられる。従って、
この腫瘍細胞におけるＰＵＦＡの欠乏、多量の抗酸化剤、および低量の脂質過酸
化物の存在が、腫瘍細胞の増殖に寄与し得る。このことは、本発明者らの研究に
よって支持され、ここでＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡのような
ＰＵＦＡが、腫瘍細胞の増殖を減少し得ることが注目される。さらに、適切な量
のＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡが、アメリカンタイプカルチャ
ーコレクションから得られる腫瘍細胞および正常な細胞に加えられる場合、イン
ビトロでの正常な細胞の生存に対していかなる有意な作用も有することなく、腫
瘍細胞のみが殺されることもまた観察された。正常な細胞および腫瘍細胞の両方
が一緒に増殖される混合培養実験において、ＧＬＡは、ＡＡ、ＥＰＡおよびＤＨ
Ａと比較してより選択的な殺腫瘍性作用を示すが、これらの後者の脂肪酸はまた
、ある程度有効である。このことは、ＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＥＰＡおよびＤ
ＨＡの腫瘍細胞への選択的な送達が、癌の処置における新しい治療的アプローチ
を提供し得ることを示す。Anti-cancer effect of PUFAs: Tumor cells are not only poor in PUFAs, but also have a low rate of lipid peroxidation and relatively high amounts of antioxidants such as vitamin E and superoxide. Dismutase (SOD)). It is also believed that the low rate of lipid peroxidation in this cell and the resulting low amount of lipid peroxide may contribute to an increase in the mitotic process that ultimately leads to an increase in cell proliferation. Therefore,
The lack of PUFAs in this tumor cell, the presence of high amounts of antioxidants, and low amounts of lipid peroxide may contribute to the growth of tumor cells. This is supported by our studies, where it is noted that PUFAs such as GLA, DGLA, AA, EPA and DHA can reduce tumor cell proliferation. Moreover, when appropriate amounts of GLA, DGLA, AA, EPA and DHA were added to tumor cells and normal cells obtained from the American Type Culture Collection, any significant effect on normal cell survival in vitro was observed. It was also observed that only tumor cells were killed, even without. In mixed culture experiments in which both normal and tumor cells were grown together, GLA was added to AA, EPA and DH.
Although showing a more selective tumoricidal effect compared to A, these latter fatty acids are also somewhat effective. This means that GLA, DGLA, AA, EPA and D
We show that the selective delivery of HA to tumor cells could provide a new therapeutic approach in the treatment of cancer.

【００２７】これらのインビトロの結果は、動物の腫瘍モデルにおいて行われたインビボ研
究によって支持される。例えば、純粋な脂肪酸の形態単独または脂肪酸リッチな
油の形態のいずれかで使用される場合、ＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＥＰＡおよび
ＤＨＡは、マウスにおける皮膚乳頭腫の増殖、ラットにおけるヘパトームおよび
実験動物の腹膜における腹水腫瘍細胞の形成および増殖を阻害し得ることが注目
される。これらの結果は、これらの脂肪酸が、インビボでさえも種々の腫瘍の増
殖を阻害し得ることを示す。さらなる研究において、これらの脂肪酸が、腫瘍細
胞において選択的にフリーラジカルの生成および脂肪過酸化のプロセスを増大し
得るが、正常な細胞においてはそれほどでもなく、そして従って、これらの脂肪
酸がその癌死滅作用をもたらし得ることが注目された。These in vitro results are supported by in vivo studies conducted in animal tumor models. For example, GLA, DGLA, AA, EPA and DHA, when used either in the pure fatty acid form alone or in the fatty acid-rich oil form, induce skin dermal papilloma growth in mice, hepatoma in rats and experimental animals. It is noted that it may inhibit the formation and growth of ascites tumor cells in the peritoneum. These results indicate that these fatty acids can inhibit the growth of various tumors even in vivo. In further studies, these fatty acids could selectively enhance the processes of free radical production and fat peroxidation in tumor cells, but not in normal cells, and therefore these fatty acids were found to kill the cancer. It was noted that it could have an effect.

【００２８】腫瘍細胞においてフリーラジカルの生成および脂質過酸化を増強するＰＵＦＡ
のこの能力は、α種およびβ種の両方の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインター
フェロン（ＩＦＮ）のようなリンホカインの抗腫瘍作用に類似している。これら
のリンホカイン（サイトカインともまたいわれる）は、細胞膜脂質プールからの
ＰＵＦＡの放出を誘導し得、そしてこの細胞におけるフリーラジカルの生成を増
大する。同様に、いくつかの抗癌剤（ドキソルビシンおよびビンクリスチンが挙
げられるがこれらに限定されない）は、フリーラジカルの生成を増強する能力お
よび脂質過酸化を促進する能力を有する。さらに、ＰＵＦＡおよびその産物は、
免疫応答を調節し得、好中球の呼吸バーストおよびマクロファージによるフリー
ラジカルの生成を増強し得る。この証拠は、エスキモー人における癌の発生率が
、彼らの伝統的な食事（これは、ＥＰＡおよびＤＨＡが豊富である）による影響
のために低いという観察によってさらに証明される。本発明者らの研究は、ＰＵ
ＦＡが、単独で、またはリンホカインおよび伝統的な抗癌薬との組み合わせのい
ずれかで、可能な抗癌剤として開発され得ることを示した。PUFA enhances free radical production and lipid peroxidation in tumor cells
This ability of lysine is similar to the antitumor effects of lymphokines such as tumor necrosis factor (TNF) and interferon (IFN) of both α and β species. These lymphokines, also called cytokines, can induce the release of PUFAs from cell membrane lipid pools and increase the production of free radicals in this cell. Similarly, some anti-cancer agents, including but not limited to doxorubicin and vincristine, have the ability to enhance the production of free radicals and promote lipid peroxidation. Furthermore, PUFA and its products are
It can modulate the immune response and enhance the respiratory burst of neutrophils and the production of free radicals by macrophages. This evidence is further substantiated by the observation that the incidence of cancer in Eskimos is low due to the effects of their traditional diet, which is rich in EPA and DHA. Our research is based on PU
It has been shown that FA can be developed as a potential anti-cancer agent, either alone or in combination with lymphokines and traditional anti-cancer agents.

【００２９】本発明者による一連の研究において、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよび
シス−プラチンのような抗癌薬の細胞傷害作用は、ＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、Ｅ
ＰＡおよびＤＨＡのような種々のＰＵＦＡによって増強され得ることがまた観察
された。さらに、これらの脂肪酸はまた、腫瘍細胞によるこれらの抗癌薬の細胞
取り込みを増大し得、そして従って、これらの脂肪酸は、これらの薬物の抗癌作
用を増強し得る。本発明者による別の同様の実験において、ＧＬＡ、ＤＧＬＡ、
ＡＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡは、インビトロでＴＮＦ耐性Ｌ−９２９腫瘍細胞を殺
し得ることがまた観察された。さらに、これらのＴＮＦ耐性腫瘍細胞は、ＧＬＡ
、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡによるこれらのＬ−９２９細胞の前処理
によって、ＴＮＦ感受性にされた。これらの結果は、ＰＵＦＡが、それら自身に
よって腫瘍細胞を殺し得るだけでなく、種々の抗癌薬、リンホカイン（例えば、
ＴＮＦおよびＩＦＮ）の細胞致死効果を増強し得、そしてまた、抗癌薬およびＴ
ＮＦに耐性の腫瘍細胞を、種々の抗癌薬およびリンホカインの細胞傷害作用に感
受性にし得ることを示す。In a series of studies by the inventor, the cytotoxic effects of anti-cancer drugs such as doxorubicin, vincristine and cis-platin have been shown to be GLA, DGLA, AA, E.
It was also observed that it could be enhanced by various PUFAs such as PA and DHA. Furthermore, these fatty acids may also increase the cellular uptake of these anti-cancer drugs by tumor cells, and thus these fatty acids may enhance the anti-cancer effects of these drugs. In another similar experiment by the inventor, GLA, DGLA,
It was also observed that AA, EPA and DHA can kill TNF resistant L-929 tumor cells in vitro. Furthermore, these TNF resistant tumor cells were
Pretreatment of these L-929 cells with A., DGLA, AA, EPA and DHA sensitized them to TNF. These results indicate that not only are PUFAs able to kill tumor cells by themselves, but also various anticancer drugs, lymphokines (eg,
TNF and IFN) can enhance the cell killing effect, and also anticancer drugs and T
We show that tumor cells resistant to NF can be sensitized to the cytotoxic effects of various anticancer drugs and lymphokines.

【００３０】別のセットの実験において、ビンクリスチン耐性腫瘍細胞、ＫＢ−^chR８−５
（これからはＫＢ−８−５細胞という）は、ＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＥＰＡお
よびＤＨＡによってビンクリスチンの細胞傷害作用に対して感受性にされ得るこ
とがまた注目された。さらに、これらのビンクリスチン耐性細胞に最適用量以下
（ｓｕｂ−ｏｐｔｉｍａｌｄｏｓｅ）のビンクリスチンおよび脂肪酸が一緒に
加えられる場合、最適（すなわち、有意な）細胞致死作用が生成される。このこ
とは、ビンクリスチンおよび他の抗癌化合物ならびにＰＵＦＡは、癌細胞に一緒
に加えられる場合、互いの細胞傷害作用を増強することを示唆する。ビンクリス
チン感受性（ＫＢ−３−１）の細胞およびビンクリスチン耐性（ＫＢ−８−５）
の細胞の両方の脂肪酸分析は、この耐性細胞が、ビンクリスチン感受性腫瘍細胞
と比較して低量のＧＬＡ、ＡＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡを有することを明らかにし
、このことは、これらの脂肪酸の欠乏が、抗癌薬の細胞傷害作用に対するその耐
性の原因であり得ることを示す。ビンクリスチン感受性腫瘍細胞およびビンクリ
スチン耐性腫瘍細胞の両方が、種々のＰＵＦＡによってインビトロで容易に（そ
してある程度まで）殺されるので、これは、薬物耐性腫瘍細胞でさえ、これらの
脂肪酸によって殺され得ることを示唆する。In another set of experiments, vincristine-resistant tumor cells, KB- ^chR 8-5
It was also noted that (from now on KB-8-5 cells) can be sensitized to the cytotoxic effect of vincristine by GLA, DGLA, AA, EPA and DHA. Furthermore, when sub-optimal doses of vincristine and fatty acids are added together to these vincristine resistant cells, an optimal (ie significant) cell killing effect is produced. This suggests that vincristine and other anti-cancer compounds and PUFA enhance the cytotoxic effects of each other when added together to cancer cells. Vincristine-sensitive (KB-3-1) cells and vincristine-resistant (KB-8-5)
Fatty acid analysis of both cells of E. coli revealed that these resistant cells had low amounts of GLA, AA, EPA and DHA compared to vincristine-sensitive tumor cells, which indicates that deficiency of these fatty acids We show that it may be responsible for its resistance to the cytotoxic effects of anti-cancer drugs. This suggests that even drug resistant tumor cells can be killed by these fatty acids, since both vincristine sensitive and vincristine resistant tumor cells are easily (and to some extent) killed in vitro by various PUFAs. To do.

【００３１】なお別のセットの実験において、本発明者はまた、腫瘍壊死因子の細胞傷害作
用に耐性であるＬ−９２９細胞（ＴＮＦ耐性Ｌ−９２９細胞といわれる）はまた
、これらの細胞を種々のＰＵＦＡで前処理することによって、ＴＮＦの細胞傷害
作用に対して感受性にされ得ることに注目した。言い換えると、ＴＮＦの細胞傷
害作用に対して耐性であるＬ−９２９細胞は、ＰＵＦＡによってＴＮＦの細胞傷
害作用に対して感作され得る。このことは、ＰＵＦＡが、腫瘍細胞を殺し得るだ
けでなく、種々の抗癌薬およびリンホカイン（サイトカイン）（例えば、腫瘍壊
死因子）の細胞傷害作用に応答性の種々の腫瘍細胞を与える感作剤として役立ち
得ることをさらに示す。In yet another set of experiments, we also found that L-929 cells (referred to as TNF-resistant L-929 cells), which are resistant to the cytotoxic effects of tumor necrosis factor, also differentiated these cells. It was noted that pre-treatment with PUFAs could sensitize to the cytotoxic effects of TNF. In other words, L-929 cells that are resistant to the cytotoxic effect of TNF can be sensitized to the cytotoxic effect of TNF by PUFA. This means that PUFAs can not only kill tumor cells, but also give different tumor cells that are responsive to the cytotoxic effects of various anti-cancer drugs and lymphokines (cytokines) (eg tumor necrosis factor). Further show that it can serve as.

【００３２】（ヒトの研究：）多くのインビトロ研究および動物研究は、腫瘍細胞を殺し得る種々の化合物を
示唆するが、常にこれらの結果をヒトの状況に推定（ｅｘｔｒａｐｏｌａｔｅ）
し得るというわけではない。研究室において優れた癌死滅効果を示す多くの化合
物は、これらがヒトに使用される場合、いかなる約束も保持し得ない。ヒトにお
ける種々のＰＵＦＡの可能な用途を確認するために、本発明者は、ホジキンリン
パ腫および非ホジキンリンパ腫、ヒト脳神経膠腫、原発性へパトーム（肝癌）な
らびに骨の巨細胞腫瘍を有する患者における臨床試験を行った。これら全ての研
究において、これらのＰＵＦＡ（特に、ＧＬＡ）は、腫瘍の増殖を阻止し得るだ
けでなく、有意な程度まで腫瘍のサイズを退行させることが観察された。ホジキ
ン癌および非ホジキン癌の場合において、ＰＵＦＡ、ＧＬＡは経口的に与えられ
、一方、ヒト脳神経膠腫（悪性神経膠腫および脳の他の悪性腫瘍）の場合におい
て、ＧＬＡは、腫瘍床への腫瘍内注射として与えられる。ヘパトームおよび骨の
巨細胞腫瘍の場合において、本発明者の研究では、ＧＬＡは、エマルジョンとし
て油状のリンパ管造影剤と組み合わせて、選択的動脈内カテーテル法によって与
えられる。これら全ての研究において、注意される有意な副作用はなく、そして
この全ての患者はこの処置に応答した。この状況において、ＰＵＦＡは、アルブ
ミンおよび他のタンパク質に結合し得、そのため、静脈内に与えられる場合、Ｐ
ＵＦＡは腫瘍細胞による利用のためには利用可能ではなく、そして結果的にその
細胞致死効果を腫瘍細胞にもたらし得ないという事実が重要である。このことを
考慮すると、ＰＵＦＡ（ＧＬＡを含む）が、腫瘍（腫瘍細胞）に容易に利用可能
である様式で患者に送達されるべきであり、かつ腫瘍細胞に選択的に送達される
ことが必須である。ＰＵＦＡ（ＧＬＡを含む）が、ヒト神経膠腫の場合において
実験的になされる場合には腫瘍内に与えられ、またはヘパトームおよび骨の巨細
胞腫瘍の場合において実験的になされる場合には、選択的動脈内注入によって動
脈内に与えられることが非常に所望される。しかし、ホジキンリンパ腫および非
ホジキンリンパ腫のような癌（ここで、この腫瘍細胞はＰＵＦＡの細胞傷害作用
に極度に感受性である）のいくつかの場合においては、経口投与でさえ、特定の
患者において観察されるように十分であり得ることもまた、可能である。ＰＵＦ
Ａが抗癌薬およびリンホカインの細胞致死効果を増強し得るので、ＰＵＦＡ、抗
癌薬、リンホカインの組み合わせ（例えば、ＴＮＦおよびインターフェロンまた
はそれらの組み合わせ）を、その状況が示すようにキャリア剤（例えば、油状の
リンパ管造影剤）を用いてかまたは用いずに投与することが望ましい。さらなる
研究はまた、ＰＵＦＡ（例えば、ＧＬＡ、ＤＧＬＡおよびＥＰＡ）が、マウスの
骨髄細胞に対する抗癌剤（例えば、γ線およびシス−プラチン）の副作用を予防
または寛解し得ることを明らかにした。従って、ＰＵＦＡおよび従来の抗癌薬／
抗癌剤が一緒に与えられる場合、これらは、腫瘍細胞に対する各々の細胞傷害作
用を増強する（従って、腫瘍細胞を除去するその能力において相乗的かつ／また
はさらなる作用を生じる）だけでなく、従来の抗癌剤の副作用の除去、減少また
は寛解を導くことがわかった。ＰＵＦＡは、従来の抗癌剤およびリンホカインの
細胞傷害作用を増強し得るので、究極的な利点（すなわち、腫瘍細胞または腫瘍
の除去）を損なうことなく、これらの後者の薬剤の用量における有意な減少を導
くこともまた可能である。Human Studies: Many in vitro and animal studies suggest various compounds that can kill tumor cells, but these results are always extrapolated to the human context.
It is not possible. Many compounds that show excellent cancer killing effects in the laboratory cannot hold any promise when they are used in humans. To ascertain the possible uses of various PUFAs in humans, the present inventor has shown that clinical studies in patients with Hodgkin and non-Hodgkin's lymphoma, human cerebral glioma, primary hepatoma (hepatic cancer) and giant cell tumor of bone. The test was conducted. In all of these studies, it was observed that these PUFAs (especially GLA) could not only prevent tumor growth, but also regress tumor size to a significant extent. In the case of Hodgkin's and non-Hodgkin's cancers, PUFA, GLA are given orally, whereas in the case of human cerebral gliomas (malignant gliomas and other malignant tumors of the brain), GLA Given as an intratumoral injection. In the case of hepatoma and giant cell tumors of bone, in our study GLA was given by selective intra-arterial catheterization in combination with an oily lymphatic contrast agent as an emulsion. There were no significant side effects noted in all these studies, and all this patient responded to this treatment. In this situation, PUFAs may bind albumin and other proteins, so that when given intravenously, PFA
Important is the fact that UFAs are not available for use by tumor cells and as a result cannot exert their cytotoxic effect on tumor cells. In view of this, PUFAs (including GLA) should be delivered to patients in a manner that is readily available to tumors (tumor cells), and it is essential that they be selectively delivered to tumor cells. Is. Select if PUFAs (including GLA) are given intratumorally when made experimentally in the case of human gliomas or experimentally in the case of hepatoma and giant cell tumors of bone It is highly desirable to be delivered intra-arterially by selective intra-arterial infusion. However, in some cases of cancers such as Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma, where these tumor cells are extremely sensitive to the cytotoxic effects of PUFAs, even oral administration is observed in certain patients. It is also possible that it may be sufficient to be done. PUF
Since A can enhance the cell killing effect of anti-cancer drugs and lymphokines, a combination of PUFAs, anti-cancer drugs, lymphokines (eg, TNF and interferons or combinations thereof) can be used as a carrier agent (eg, It is desirable to administer with or without an oily lymphatic contrast agent. Further studies also revealed that PUFAs (eg GLA, DGLA and EPA) may prevent or ameliorate the side effects of anti-cancer agents (eg γ-rays and cis-platin) on bone marrow cells of mice. Therefore, PUFAs and conventional anti-cancer drugs /
When the anti-cancer agents are given together, they not only enhance their respective cytotoxic effects on tumor cells (thus producing a synergistic and / or additional effect on their ability to eliminate tumor cells), but also conventional anti-cancer agents. It has been found to lead to the elimination, reduction or amelioration of the side effects of. PUFAs can enhance the cytotoxic effects of conventional anti-cancer agents and lymphokines, leading to a significant reduction in the dose of these latter agents without compromising their ultimate advantage (ie, elimination of tumor cells or tumors). It is also possible.

【００３３】インビトロの結果と比較した場合、インビボのＰＵＦＡおよび従来の抗癌薬／
抗癌剤の細胞傷害作用の効力を減少させる現象のいくつかとしては、以下が挙げ
られる：ａ．ＰＵＦＡは、経口的または静脈内に投与される場合、生きている生物にお
けるアルブミンおよび他のタンパク質に結合し得、そして腫瘍細胞による利用の
ためには利用可能ではないかもしれない。In vivo PUFAs and conventional anticancer drugs / compared to in vitro results
Some of the phenomena that reduce the cytotoxic effects of anti-cancer agents include the following: a. PUFAs, when administered orally or intravenously, may bind albumin and other proteins in living organisms and may not be available for use by tumor cells.

【００３４】ｂ．ＰＵＦＡの細胞傷害作用は、腫瘍細胞のみにおけるフリーラジカル生成お
よび脂質過酸化の増大（正常細胞においては増大されない）によって生じる。細
胞傷害作用の強度は、標的領域へのこの脂肪酸の非効率的な輸送の理由で、実際
の臨床的な試みにおいて不利に減少される。B. The cytotoxic effect of PUFAs results from increased free radical production and lipid peroxidation in tumor cells only, but not in normal cells. The intensity of cytotoxicity is disadvantageously reduced in actual clinical trials because of the inefficient transport of this fatty acid to the target area.

【００３５】ｃ．増殖性細胞障害を有する組織への連続した血液の供給は、特に、悪性細胞
が破壊されるよりも速く増加する場合、有意な量の壊死をもたらすための助けに
はならない。C. A continuous blood supply to tissues with proliferative cell damage does not help to produce a significant amount of necrosis, especially if malignant cells increase faster than they are destroyed.

【００３６】ｄ．Ｎ．ＭａｄｈａｖｉおよびＵ．Ｎ．Ｄａｓによって著された刊行物「Ｃａ
ｎｃｅｒｌｅｔｔｅｒｓ」（１９９４年６月）において報告される研究から、
ビタミンＥおよびスーパーオキシド陰イオン交換体、スーパーオキシドジスムタ
ーゼ（ＳＯＤ）のような抗酸化剤が、ＧＬＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡのようなＰＵ
ＦＡによって生じるラジカル生成および脂質過酸化を完全に阻害し得ることが見
出された。標的組織への選択的な薬物送達は、ＰＵＦＡの有益な作用の効力の助
けになることがわかった。D. N. Madhavi and U. N. Published by Das "Ca
from a study reported in "Necker Letters" (June 1994)
Antioxidants such as vitamin E and superoxide anion exchanger, superoxide dismutase (SOD), PUs such as GLA, EPA and DHA
It has been found that radical generation and lipid peroxidation caused by FA can be completely inhibited. It was found that selective drug delivery to target tissues helps the efficacy of the beneficial effects of PUFAs.

【００３７】１つの局面において、本発明は腫瘍への血液供給を阻害する方法に属し、この
方法は以下の工程を包含する：主要な血液供給を腫瘍に運ぶ動脈（この動脈は腫
瘍に近接している動脈である）を突き止める工程、およびこの突き止めた動脈に
、所定量のポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を、ＬＡ、ＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、
ＡＬＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡから選択される少なくとも１つのＰＵＦＡの溶液の
形態で動脈内注射する工程。In one aspect, the invention pertains to a method of inhibiting blood supply to a tumor, the method comprising the steps of: an artery that carries the major blood supply to the tumor, which artery is adjacent to the tumor. The arteries which are present), and a predetermined amount of polyunsaturated fatty acid (PUFA) LA, GLA, DGLA, AA,
Intraarterial injection in the form of a solution of at least one PUFA selected from ALA, EPA and DHA.

【００３８】別の局面において、本発明は腫瘍の処置および処置に応答性の腫瘍の緩解の可
視化を容易にするための方法に属し、この方法は、以下の工程を包含する：（ａ）腫瘍に血液供給の大部分を輸送し、かつこの腫瘍に近接する動脈を突き
止める工程；（ｂ）この腫瘍領域の最初のＸ線撮影画像を得る工程；（ｃ）（ｉ）油状のリンパ管造影剤、（ｉｉ）ＬＡ、ＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ
、ＡＬＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡから選択される少なくとも１つのＰＵＦＡのリチ
ウム塩溶液、の混合物をこの動脈に注射する工程；（ｄ）所定の時間の経過後に、この腫瘍領域の第２および引き続くＸ線撮影画
像を得る工程；およびこの最初のＸ線撮影画像と第２および引き続くＸ線撮影画
像とを比較して、この腫瘍の緩解の程度を評価する工程。In another aspect, the invention pertains to a method for facilitating visualization of tumor treatment and tumor response in response to treatment, the method comprising the steps of: (a) tumor Transporting most of the blood supply to and locating the artery in proximity to the tumor; (b) obtaining an initial radiographic image of the tumor area; (c) (i) an oily lymphatic contrast agent. , (Ii) LA, GLA, DGLA, AA
, ALA, EPA, and a mixture of at least one PUFA lithium salt solution selected from DHA, into the artery; (d) a second and subsequent radiograph of the tumor area after a predetermined time. Obtaining an image; and comparing the first and second and subsequent radiographic images to assess the extent of regression of the tumor.

【００３９】別の局面において、本発明は、腫瘍への血液供給を阻害することによって癌性
腫瘍における壊死を引き起こす方法に属し、この方法は、以下の工程を包含する
：（ａ）腫瘍に近接する動脈（これは、この腫瘍に主要な血液供給を輸送する）
を突き止める工程；（ｂ）（ｉ）油状のリンパ管造影剤；（ｉｉ）ＬＡ、ＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ
、ＡＬＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡから選択される少なくとも１つの必須の脂肪酸の
リチウム塩溶液、の混合物を、突き止めた動脈に注射する工程；（ｃ）所定の時間だけ待ち、そしてＸ線撮影調査または他の手段による試験に
よって、この腫瘍における壊死の程度を評価する工程；ならびに（ｄ）壊死を増加するために、必要な場合工程（ｂ）を繰り返す工程。In another aspect, the invention pertains to a method of causing necrosis in a cancerous tumor by inhibiting blood supply to the tumor, the method comprising the steps of: (a) proximity to the tumor Arteries that carry the major blood supply to this tumor
(B) (i) oily lymphatic contrast agent; (ii) LA, GLA, DGLA, AA
Injecting a mixture of at least one essential fatty acid lithium salt solution selected from ALA, EPA and DHA into the located artery; (c) waiting for a predetermined time, and performing a radiographic study or other Assessing the extent of necrosis in this tumor by testing by means; and (d) repeating step (b) if necessary to increase necrosis.

【００４０】なお別の局面において、本発明は、神経膠腫の処置およびこれが処置に応答す
る場合に神経膠腫の緩解を可視化する方法に属し、この方法は以下を包含する：（ａ）神経膠腫を含む領域の最初のＸ線撮影画像を得る工程；（ｂ）（ｉ）ＬＡ、ＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＡＬＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡか
ら選択される少なくとも１つのポリ不飽和脂肪酸の、ナトリウム塩溶液または任
意の他の適切な塩溶液、あるいはそれら組み合わせの混合物を、この神経膠腫領
域に注射する工程；（ｃ）所定の時間の経過後に、この神経膠腫領域の第２および引き続くＸ線撮
影画像を得る工程；ならびにこの神経膠腫を示す最初のＸ線撮影写真を、この神
経膠腫領域の第２および引き続くＸ線撮影画像と比較して、この神経膠腫の緩解
の程度を可視化および評価する工程。In yet another aspect, the invention pertains to the treatment of glioma and a method of visualizing glioma regression when it responds to treatment, which method comprises: (a) a nerve Obtaining a first radiographic image of a region containing glioma; (b) (i) a sodium salt of at least one polyunsaturated fatty acid selected from LA, GLA, DGLA, AA, ALA, EPA and DHA. Injecting a solution or any other suitable salt solution, or a mixture of combinations thereof, into the glioma area; (c) a second and subsequent X-ray of the glioma area after a predetermined period of time. Obtaining a radiographic image; and comparing the first radiograph showing the glioma with the second and subsequent radiographs of the glioma area to determine the extent of remission of the glioma. Visualization and evaluation process.

【００４１】なお別の局面においては、本発明は、非経口的に投与されるＰＵＦＡのリチウ
ム塩またはＰＵＦＡと所定の抗癌薬との組み合わせの乳剤を用いて、哺乳動物の
細胞増殖性障害を処置する方法に属する。好ましくは、ＰＵＦＡ（単数または複
数）を含む混合物の動脈内投与がカテーテルを介してなされる。また、主要な血
液供給を腫瘍へ運ぶ動脈は、本明細書中では、腫瘍給送血管（ｔｕｍｏｒｆｅ
ｅｄｉｎｇｖｅｓｓｅｌ）を供給する動脈と同義であるとして理解されるべき
である。血液供給を阻害することの結果である現象のために、本発明は、新しい
血管の形成（すなわち、新脈管形成）を招かない。In yet another aspect, the present invention uses a parenterally administered lithium salt of PUFA or an emulsion of a combination of PUFA and a given anti-cancer drug to treat a cell proliferative disorder in a mammal. Belongs to the method of treatment. Preferably, the intraarterial administration of the mixture containing PUFA (s) is via a catheter. Also, the arteries that carry the major blood supply to the tumor are referred to herein as the tumor feeding vessels.
It should be understood as synonymous with the artery supplying the eding vessel). The present invention does not lead to the formation of new blood vessels (ie, angiogenesis) due to the phenomenon that is the result of impairing blood supply.

【００４２】本発明のより詳細な理解は、例として与えられる以下の好ましい実施形態の説
明より得られ得、そして添付の図解／図面とともに理解されるべきである。A more detailed understanding of the present invention can be obtained from the following description of the preferred embodiments, given by way of example, and should be understood in conjunction with the accompanying drawings / drawings.

【００４３】（実施形態の詳細な説明）図１は、従来技術において知られるような、必須脂肪酸の代表的な公知の代謝
パターンを示す。必須脂肪酸はエイコサノイドの前駆体であり、そして細胞膜の
重要な構造的成分である。必須脂肪酸はまた、細胞増殖に対する阻害作用を有す
る脂質過酸化生成物の生成のための基質を提供する。腫瘍細胞は、低いδ−６−
デサチュラーゼ活性を有することが知られており、δ−６−デサチュラーゼは、
食事性リノール酸（ＬＡ、１８：２、ｎ−６）およびα−リノレン酸（ＡＬＡ、
１８：３、ｎ−３）をそれらのそれぞれの生成物に不飽和化するために必要な酵
素である。先の研究においては、本発明者は、肝癌誘発物質、ジエチルニトロソ
アミン（ＤＥＮ）および２−アセチルアミノフルオレン（２−ａｃｅｔｙｌａｍ
ｉｎｏｆｌｕｏｒｉｎｅ）（２−ＡＡＦ）は、腫瘍細胞においてδ−６−デサチ
ュラーゼおよびδ−５−デサチュラーゼの活性を抑制し、低レベルのγ−リノレ
ン酸（ＧＬＡ、１８：３、ｎ−６）およびアラキドン酸（ＡＡ、２０：４、ｎ−
６）およびエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、２０：５、ｎ−３）およびドコサヘ
キサエン酸（ＤＨＡ、２２：６、ｎ−３）を生じ得ることを示した。これらの結
果は、本発明者および他者を、インビトロでの腫瘍細胞の生存に対する種々の脂
肪酸の効果の研究へ導いた。ＥＦＡ（ＬＡおよびＡＬＡ）および他のＰＵＦＡ（
例えば、ＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡ）をインビトロで種々の
腫瘍細胞に加えることは、正常な細胞を害することなく、腫瘍細胞のみがこれら
の脂肪酸によって死滅することを示した。脂肪酸のこの選択的な殺腫瘍性作用は
、フリーラジカルおよび脂質過酸化物によって媒介されるようである。これらの
脂肪酸と同様に、照射、いくつかの抗癌薬およびサイトカイン（リンホカイン）
はまた、腫瘍細胞においてフリーラジカルを生じる能力を有し、従ってそれらの
殺腫瘍性作用をもたらすようである。Detailed Description of Embodiments Figure 1 shows a representative known metabolic pattern of essential fatty acids, as known in the art. Essential fatty acids are precursors of eicosanoids and are important structural components of cell membranes. Essential fatty acids also provide a substrate for the production of lipid peroxidation products, which have an inhibitory effect on cell proliferation. Tumor cells have low δ-6-
It is known to have a desaturase activity, and δ-6-desaturase is
Dietary linoleic acid (LA, 18: 2, n-6) and α-linolenic acid (ALA,
18: 3, n-3) are enzymes required to desaturate their respective products. In a previous study, the inventor found that the liver cancer inducer, diethylnitrosamine (DEN) and 2-acetylaminofluorene (2-acetylam).
(2-AAF) suppresses the activities of δ-6-desaturase and δ-5-desaturase in tumor cells, resulting in low levels of γ-linolenic acid (GLA, 18: 3, n-6) and arachidonic acid. (AA, 20: 4, n-
6) and eicosapentaenoic acid (EPA, 20: 5, n-3) and docosahexaenoic acid (DHA, 22: 6, n-3). These results led the inventors and others to study the effects of various fatty acids on tumor cell survival in vitro. EFA (LA and ALA) and other PUFA (
For example, the addition of GLA, DGLA, AA, EPA and DHA) to various tumor cells in vitro showed that only the tumor cells were killed by these fatty acids without harming normal cells. This selective tumoricidal effect of fatty acids appears to be mediated by free radicals and lipid peroxides. Radiation, some anticancer drugs and cytokines (lymphokines) as well as these fatty acids
Also appear to have the ability to generate free radicals in tumor cells, thus leading to their tumoricidal effect.

【００４４】薬物耐性は、癌の臨床的処置における主要な障害であり、そしてＰＵＦＡは選
択的な殺腫瘍性作用を有するので、本発明者は、薬物耐性腫瘍細胞に対するＰＵ
ＦＡの効果および抗癌薬の作用に対するそれらの調節の影響を研究した。Since drug resistance is a major obstacle in the clinical treatment of cancer, and PUFA has a selective tumoricidal effect, the inventors have determined that PU against drug resistant tumor cells.
The effect of FA and the effect of their regulation on the action of anti-cancer drugs was studied.

【００４５】上記の状況において、ポリ不飽和脂肪酸の投与による腫瘍細胞薬物耐性の逆転
を生じることに加えて、本発明においては、癌組織を標的とする様式は、壊死が
起こり得る効果および速度に対して非常に臨界的であることがわかる。より詳細
には、本発明を通して、所定のポリ不飽和脂肪酸の塩と所定の抗癌剤との選択さ
れた混合物を、最も腫瘍部位に近い動脈を用いることにより腫瘍部位へ動脈内送
達することによって、腫瘍部位への血液供給を阻害するという点で非常に有益か
つこれまで知られていない効果が達成されることが認識される。In the above situation, in addition to causing tumor cell drug resistance reversal by administration of polyunsaturated fatty acids, in the present invention, the mode of targeting cancerous tissue depends on the effect and rate at which necrosis can occur. It turns out that it is very critical. More specifically, throughout the present invention, tumors are delivered to a tumor site by intra-arterial delivery of a selected mixture of a salt of a given polyunsaturated fatty acid and a given anti-cancer agent to the tumor site by using the artery closest to the tumor site. It will be appreciated that a very beneficial and hitherto unknown effect is achieved in that it impairs the blood supply to the site.

【００４６】本発明者によって行われた臨床研究において、この血液供給の阻害は、腫瘍部
位への血液供給を、時間のずれがほとんどなく遮断させるに十分であると断言さ
れた。他の場合においては、腫瘍領域への血液供給の間違いのない抑制が観察さ
れたが、比較的漸進的であった。In a clinical study conducted by the present inventor, it was asserted that this inhibition of blood supply was sufficient to block the blood supply to the tumor site with little time lag. In other cases, a consistent suppression of blood supply to the tumor area was observed, but relatively gradual.

【００４７】肝細胞癌、肩甲骨の巨細胞腫瘍および大腿骨の巨細胞腫瘍を有する患者の処置
に関する観察および臨床研究の以下の説明において、腫瘍領域の近くの動脈へ注
射されたＰＵＦＡ塩を含む混合物の動脈内注射によって引き起こされた、腫瘍領
域への血液供給の阻害、および腫瘍へのその主要な血液供給の正常な供給の阻害
の、予想外の有益な効果が明らかにされ得る。In the following description of the observations and clinical studies on the treatment of patients with hepatocellular carcinoma, giant cell tumors of the scapula and giant cell tumors of the femur, PUFA salt was injected into arteries near the tumor area. The unexpected beneficial effects of inhibition of the blood supply to the tumor area and inhibition of the normal supply of its major blood supply to the tumor caused by intra-arterial injection of the mixture may be revealed.

【００４８】図２は、ヒト患者の肩甲骨の巨細胞腫瘍の実際のＸ線撮影画像を示す。腫瘍は
、図２の２１で示される。腫瘍への血液供給の主要な部分は、２２で示される鎖
骨下動脈を介して起こる。鎖骨下動脈は腋窩動脈として続き、その後、腋窩動脈
は上腕動脈として続いて、上腕に血液を供給する。この場合において、鎖骨下動
脈２２は腫瘍２１への血液供給の主要な供給者となるので、選択されたＰＵＦＡ
塩と油状のリンパ管造影剤との混合物の動脈内注射は、カテーテル２３を介して
鎖骨下動脈２へなされた。図３は、ほんのわずかな時間の経過後の、図２で示さ
れる腫瘍の実際のＸ線撮影画像を示し、ここで血液供給の阻害が観察され得る。
実際に、本発明者は、臨床研究において、動脈内注射後の迅速な応答のため、血
液経路が迅速に遮断されるので、この混合物のさらなる投与は容易に可能ではな
いかまたは必要ではないことに気付いた。FIG. 2 shows an actual radiographic image of a giant cell tumor of the scapula of a human patient. The tumor is shown at 21 in FIG. The major part of the blood supply to the tumor occurs via the subclavian artery, indicated at 22. The subclavian artery continues as the axillary artery, then the axillary artery as the brachial artery, which supplies the brachial blood. In this case, the subclavian artery 22 will be the major supplier of blood supply to the tumor 21 and will therefore be the selected PUFA.
An intraarterial injection of a mixture of salt and an oily lymphatic contrast agent was made into the subclavian artery 2 via a catheter 23. FIG. 3 shows the actual radiographic image of the tumor shown in FIG. 2 after only a short time, where an inhibition of the blood supply can be observed.
In fact, the present inventor has shown that further administration of this mixture is not readily possible or necessary in clinical studies, because of the rapid response after intra-arterial injection the blood pathways are rapidly blocked. I noticed.

【００４９】図４は、肝臓の腫瘍である肝細胞癌のＸ線撮影画像を示す。リンパ管造影剤と
選択されたＰＵＦＡ塩との混合物の動脈内投与は、罹患した領域への主要な血液
供給の供給者であると決定された腹腔動脈（ｃｏｅｌｉａｃａｘｉｓ）を介し
て肝臓の動脈４２に挿入されたカテーテルの使用によりなされた。腹腔動脈は、
知られるように、肝臓に供給するための肝臓の動脈を含む主要な血管がそこから
発する、腹大動脈の主要な接合部である。図５のＸ線撮影画像は、４週間の時間
経過後に撮影された。図５の画像から、分配されたリンパ管造影剤は、腫瘍の領
域において目に見え、腫瘍領域への血液供給が減少されていることが理解され得
る。先に記載されるように、健康な細胞および組織のＰＵＦＡまたは任意の形態
のその塩誘導体への曝露は、健康な組織の状態または完全性に悪影響を与えない
。血液供給は、未知の理由のために、油状のリンパ管造影剤中の選択されたＰＵ
ＦＡ塩と任意の所定の抗癌薬との混合物の動脈内投与後に、完全に遮断されてい
る点まで漸進的に減少する。実際に、実験は、任意の抗癌薬の追加を伴わずに、
ＰＵＦＡのみの動脈内投与を用いて血液供給が遮断されたことを明らかにした。
キャリアとしての油状のリンパ管造影剤の存在は、リンパ管造影剤の分配および
保持を可視化し、このことはＰＵＦＡ塩および抗癌薬が実際にこのキャリを介し
て標的組織に到着したことを示す。腫瘍領域における細胞の大量の壊死を達成す
るための望ましくない代替法は、手術による悪性の肝臓の除去であり、これは、
非常に困難かつ危険であり、そしてこれらの腫瘍は、通常、非常に血管性である
ので、しばしば、手術中または手術後の急激な出血を生じ得、このことは最終的
には患者の死を引き起こす。FIG. 4 shows an X-ray image of hepatocellular carcinoma, which is a tumor of the liver. Intra-arterial administration of a mixture of a lymphatic contrast agent and a selected PUFA salt results in hepatic artery 42 via the celiac artery (coeliac axis), which was determined to be the major supplier of blood supply to the affected area. It was done by using a catheter inserted into the. Celiac artery
As is known, it is the major junction of the abdominal aorta from which the major blood vessels, including the arteries of the liver for supplying the liver, originate. The radiographic image of FIG. 5 was taken after 4 weeks. From the image of FIG. 5 it can be seen that the dispensed lymphatic contrast agent is visible in the area of the tumor and the blood supply to the tumor area is reduced. As previously described, exposure of healthy cells and tissues to PUFA or any form of its salt derivative does not adversely affect the condition or integrity of healthy tissues. The blood supply is due to unknown reasons, selected PU in oily lymphatic contrast media.
After intraarterial administration of a mixture of FA salt and any given anti-cancer drug, there is a gradual decrease to the point of complete block. In fact, the experiment, without the addition of any anti-cancer drug,
It was revealed that the blood supply was cut off using intra-arterial administration of PUFA alone.
The presence of an oily lymphatic contrast agent as a carrier visualizes the distribution and retention of the lymphatic contrast agent, indicating that PUFA salts and anticancer drugs actually arrived at the target tissue via this carrier. . An undesirable alternative for achieving massive necrosis of cells in the tumor area is surgical removal of the malignant liver, which
Very difficult and dangerous, and because these tumors are usually very vascular, they can often result in rapid bleeding during or after surgery, which ultimately leads to patient death. cause.

【００５０】図６および７は、膝関節の領域（膝窩として知られる）近くのヒト大腿におけ
る骨の巨細胞腫瘍６１のＸ線撮影画像を示す。膝窩動脈６２、静脈（示さず）、
および神経（示さず）は、膝窩領域を横断する。膝窩領域における骨の腫瘍が、
切除によって物理的に除去された場合、これは患者にとって不具にする（ｍｕｔ
ｉｌａｔｉｎｇ）手術である。本発明の好ましい実施形態の方法を使用すること
により、膝窩領域への血液供給は腫瘍細胞を死滅させるところまで阻害され、そ
の結果、骨は、再成長する機会を有する。図６および７に示される場合において
、本発明の方法の好ましい実施形態を使用して、腫瘍領域への血液供給を阻害し
、そして腫瘍領域における大量の壊死をもたらし、健康な骨が成長して回復する
ための機会を与えた。6 and 7 show radiographic images of a giant cell tumor 61 of bone in a human femur near the area of the knee joint (known as the popliteal fossa). Popliteal artery 62, vein (not shown),
And nerves (not shown) cross the popliteal area. Bone tumors in the popliteal area
If physically removed by ablation, this mutates the patient (mut
Ilating) surgery. By using the method of the preferred embodiment of the present invention, blood supply to the popliteal area is inhibited to the point of killing tumor cells, so that bone has the opportunity to regrow. In the cases shown in Figures 6 and 7, the preferred embodiment of the method of the present invention was used to inhibit blood supply to the tumor area and result in massive necrosis in the tumor area resulting in healthy bone growth. Gave an opportunity to recover.

【００５１】図８〜１３は、本発明を用いる処置の過程の間の肝細胞癌を示す、コントラス
トなしでの患者の腹部の経時的なコンピューター断層撮影スキャンのＸ線撮影画
像を示す。8-13 show radiographic images of a computed tomography scan over time of the abdomen of a patient without contrast, showing hepatocellular carcinoma during the course of treatment with the invention.

【００５２】図８は、本発明の好ましい実施形態に従って調製された混合物を投与する前に
マークした、罹患した領域（すなわち、肝臓）を示す。以下の表は、その後にい
くつかの図の画像が撮影された時間の経過を示す：図８−混合物の投与の１日前図９−混合物の注射の１日後図１０−混合物の注射の２日後図１１−混合物の注射の４日後図１２−混合物の注射の３．５週間後図１３−混合物の注射の４．５週間後。FIG. 8 shows the diseased area (ie liver) marked prior to administration of the mixture prepared according to a preferred embodiment of the present invention. The table below shows the time course after which the images of several figures were taken: Figure 8-One day before administration of the mixture Figure 9-One day after injection of the mixture Figure 10-Two days after injection of the mixture Figure 11-Four days after injection of the mixture Figure 12-3.5 weeks after injection of the mixture Figure 13-4.5 weeks after injection of the mixture.

【００５３】図９は、混合物の投与のほぼ直後のＣＡＴスキャン画像を示す。図１０は、図
８および９の画像の１日未満の後に撮影したＣＡＴスキャン画像を示す。図１０
より、油状のリンパ管造影剤が可視的に分配され、そして白っぽい物質として見
られることがわかる。図１１においては、処置に対する応答が観察され得る。図
１２および１３においては、この画像は、処置の開始の約２７日後における、肝
臓組織の寛解および正常への回復を示す。一般的に、リンパ管造影剤／キャリア
と組み合わされた所定のＰＵＦＡの塩の混合物（選択された抗癌剤／薬ありまた
はなしで）の動脈内注射に関する図２〜１３における図解と組み合わせて記載さ
れて、患者の処置の例が上記で与えられるが、本発明者は、混合物が経口的な様
式（例えば、カプセルとして）摂取された状況においてさえ、有望な結果を見出
した。本明細書中以下により詳細に記載されるように、混合物を摂取する２つ以
上の方法（すなわち、経口および非経口）の組み合わせは、非常に心強い結果を
示した。FIG. 9 shows a CAT scan image almost immediately after administration of the mixture. FIG. 10 shows a CAT scan image taken less than one day after the images of FIGS. 8 and 9. Figure 10
It can be seen that the oily lymphatic contrast agent is visibly distributed and is seen as a whitish substance. In Figure 11, a response to treatment can be observed. In Figures 12 and 13, this image shows remission of liver tissue and recovery to normal approximately 27 days after the start of treatment. Generally described in combination with the illustrations in Figures 2-13 for intraarterial injection of a mixture of salts of a given PUFA (with or without a selected anti-cancer agent / drug) in combination with a lymphatic contrast agent / carrier. Although examples of patient treatments are given above, the inventor has found promising results even in situations where the mixture was taken in an oral manner (eg, as a capsule). As described in more detail herein below, the combination of two or more methods of ingesting a mixture (ie oral and parenteral) has shown very encouraging results.

【００５４】本発明の１つの局面は、癌の処置の組み合わせ／組成物の調製に存し、ここで
ＬＡ、ＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＡＬＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡのうちの１つ以上
が、ＴＮＦおよびインターフェロンのようなリンホカインを含む従来の抗癌剤／
薬と共に、油状のリンパ管造影剤もしくはこれらの化合物の送達のために適切な
薬剤中、またはこれらのリンパ管造影剤もしくは他の薬剤なしで投与され；必要
に応じて照射が含まれ得る。ＰＵＦＡは、０．５ｍｇ〜５０ｇの１日量で、適切
な用量の従来の抗癌薬（例えば、ビンクリスチン、ドキソルビシン、Ｌ−アスパ
ラギナーゼ、ｃｉｓ−プラチン、ブスルファンなど）とともに、その疾患の必要
量および段階に依存して１ｍｇ〜５０ｇの１日／１週／１月量で、そして１日当
たり１μｇ〜１００ｍｇ（ＴＮＦの場合、１０００単位〜１０００万単位であり
得る）の用量のリンホカイン（例えば、ＴＮＦ（αまたはγの種類）および／ま
たはインターフェロン（αまたはγ型））の追加ありまたはなしで、時々決定さ
れ得るように、提供され得る。ＰＵＦＡ、従来の抗癌薬、リンホカインおよび油
状のリンパ管造影剤の組み合わせは、任意の１つまたは異なる経路により、同時
にまたは異なる時間および間隔で、各投与または組み合わせについて適切な経路
（例えば、経口、非経口（動脈内注入、局所、坐剤として肛門内、膣内経路で、
または適切な装置の誘導（例えば、Ｘ線撮影誘導（Ｘ線）、ＣＴ誘導またはＭＲ
Ｉ誘導があるがこれらに限定されない）のもとで、または定位的誘導による腫瘍
床への直接的局所注射））を選択することによって、投与され得る。これらの化
合物の１日量は、１日、１週、１月、または必要性に依存して時々決定されるよ
うな幾らかの他の適切な時間間隔において１回以上の、長時間作用性の調製物ま
たは蓄積調製物（ｄｅｐｏｔｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）の投与を排除し得ない
。脂肪酸（ＰＵＦＡ）は、任意の生理学的に受容可能な形態（グリセリド、エス
テル、遊離酸、アミン、リン脂質または塩を含むが、これらに限定されない）で
存在し得る。従来の抗癌薬は、それ自体で、またはＰＵＦＡ（単独または組み合
わせで（例えば、ＧＬＡ単独またはＧＬＡとＡＡ、ＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＬＡ、Ｅ
ＰＡもしくはＤＨＡとで））と共に投与され得る。同様に、ＴＮＦおよびＩＦＮ
のようなリンホカインは、それら自体で、またはＰＵＦＡと共に与えられ得る。
ＬＡ、ＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＡＬＡ、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの動脈内
注入または投与については、これらはこれら自体で、あるいは油状のリンパ管造
影剤もしくは非経口的に与えられ得る他の適切な溶液（しかし、これらに限定さ
れない）と組み合わせて、またはこれらのリンパ管造影剤もしくは溶液中に溶解
して、またはこれらのリンパ管造影剤もしくは溶液とともに、与えられ得る。こ
れらのＰＵＦＡ、従来の抗癌薬、リンホカインおよびリンパ管造影剤のすべては
、各々単独で、またはそれらの組み合わせで、または同時にもしくは同じ日／週
／月のいずれかにおける異なる時間間隔ですべて一緒にもしくは別々に、同じ経
路または状況が要求する場合は異なる経路で、与えられ得る。One aspect of the present invention resides in the preparation of a combination / composition for the treatment of cancer, wherein one or more of LA, GLA, DGLA, AA, ALA, EPA and DHA comprises TNF and Conventional anti-cancer drug containing lymphokines such as interferon /
It is administered with the drug in a suitable agent for the delivery of oily lymphatic contrast agents or these compounds, or in the absence of these lymphatic contrast agents or other agents; irradiation may be included if desired. PUFA is a daily dose of 0.5 mg to 50 g, along with appropriate doses of conventional anti-cancer drugs (eg, vincristine, doxorubicin, L-asparaginase, cis-platin, busulfan, etc.) and the required dose and stage of the disease. Depending on the daily dose of 1 mg to 50 g / week / month, and dose of 1 μg to 100 mg per day (which can be 1000 units to 10 million units for TNF) of lymphokines (e.g., TNF (α Or γ type) and / or with or without the addition of interferons (alpha or γ type), as may be sometimes determined. The combination of PUFA, conventional anti-cancer drug, lymphokine and oily lymphatic contrast agent may be administered by any one or different route, at the same time or at different times and intervals for each administration or combination (eg oral, Parenteral (intra-arterial injection, topical, intra-anal as suppository, intra-vaginal route,
Or the guidance of a suitable device (eg radiographic guidance (X-ray), CT guidance or MR)
I induction, but is not limited to these), or by selecting local injection directly into the tumor bed by stereotactic induction))). The daily dose of these compounds may be one or more long-acting, daily, weekly, monthly, or some other suitable time interval as is sometimes determined depending on need. The administration of a preparation or a depot preparation cannot be excluded. Fatty acids (PUFAs) can be present in any physiologically acceptable form, including but not limited to glycerides, esters, free acids, amines, phospholipids or salts. Traditional anti-cancer drugs may be used by themselves or in PUFA (alone or in combination (eg GLA alone or GLA and AA, LA, DGLA, ALA, E.
PA or DHA))). Similarly, TNF and IFN
Lymphokines such as can be given on their own or with PUFAs.
For intra-arterial infusion or administration of LA, GLA, DGLA, AA, ALA, EPA and / or DHA, these may be as such or as oily lymphatic contrast agents or other suitable solutions which may be given parenterally. May be given in combination with (but not limited to), or dissolved in these lymphatic contrast agents or solutions, or with these lymphatic contrast agents or solutions. All of these PUFAs, conventional anti-cancer agents, lymphokines and lymphatic contrast agents, either individually or in combination, or all at the same time or at different time intervals on either the same day / week / month, are all taken together. Alternatively, they may be given separately, with the same route or different routes if the situation requires.

【００５５】（実施例）１．受け入れられた基準または形態、あるいは方法によって作製された硬質（
ここで、ＰＵＦＡは、マイクロカプセル化されている）または軟質のゼラチンカ
プセル（ここで、脂肪酸は、油の形態で存在する）であり、そしてこれは、上記
の用量で、従来の抗癌薬またはリンホカインと組み合わせて、癌を患う人に投与
される。(Example) 1. Rigid made by accepted standards or morphologies or methods (
Here, PUFAs are microencapsulated) or soft gelatin capsules (where the fatty acids are present in the form of oils), which at the above-mentioned doses are conventional anti-cancer drugs or It is given to people with cancer in combination with lymphokines.

【００５６】２．従来の方法によって作製された硬質または軟質のゼラチンカプセルであっ
て、ここで、脂肪酸および抗癌薬は、同じカプセルに一緒に取り込まれ、そして
癌を患う人に投与される。2. Hard or soft gelatin capsules made by conventional methods, wherein the fatty acid and the anti-cancer drug are incorporated together in the same capsule and administered to a person with cancer.

【００５７】３．特に、ヒト脳神経膠腫または可撓性の光ファイバースコープ（例えば、気
管支鏡、尿道鏡、子宮鏡など）の使用によって任意の経路によってアクセス可能
な任意のほかの腫瘍（例えば、膀胱癌、食道癌、肺癌、乳癌など）の処置のため
の、独立でか、またはそれらの組み合わせのいずれかの、適切な用量（０．５ｍ
ｇ／日〜５０ｍｇ／日）の、純粋なＬＡ、ＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＡＬＡ、Ｅ
ＰＡ、およびＤＨＡの腫瘍内調製物として。頭部および頸部の癌の場合は、脂肪
酸が、直接的動脈内経路によってか、または腫瘍の給送血管の選択的なカテーテ
ル処置（大腿、気道または頚動脈経路のいずれかによる）によってかのいずれか
で投与される。ＰＵＦＡは、これらの患者に、毎日、毎週、または毎月、あるい
は、処置に対する必要性および患者の反応に依存して、必要のため、および必要
な場合に与えられる。3. In particular, human brain glioma or any other tumor (eg, bladder cancer, esophageal cancer, etc.) accessible by any route by use of a flexible fiber optic scope (eg, bronchoscope, urethroscope, hysteroscope, etc.). Appropriate dose (0.5 m), either alone or in combination, for the treatment of lung cancer, breast cancer, etc.
g / day to 50 mg / day) pure LA, GLA, DGLA, AA, ALA, E
As an intratumoral preparation of PA and DHA. In the case of head and neck cancer, the fatty acids are either by direct intra-arterial route or by selective catheterization of tumor-delivering vessels (either by the femoral, respiratory or carotid route). Is administered in. PUFAs are given to these patients daily, weekly, or monthly, or for and when needed, depending on the need for the treatment and the patient's response.

【００５８】４．ＰＵＦＡが、単独でかまたは抗癌薬／リンホカインと組み合わせて、油性
のリンパ管造影剤または任意の他の適切な薬剤を全て混合物、または結合された
形態で一緒に、あるいは伴わずに、選択的な動脈内注入あるいは腫瘍給送血管へ
の大腿、気道または頚動脈経路または任意のほかの適切な経路、あるいはそれら
の組み合わせによる注射として投与される（例えば、ＧＬＡ＋任意の従来の抗癌
薬または薬物＋リンホカイン（例えば、ＴＮＦおよび／またはインターフェロン
）、ＬＡ／ＧＬＡ／ＤＧＬＡ／ＡＡ／ＡＬＡ／ＥＰＡ／ＤＨＡの全て単独、また
はそれらの組み合わせ＋従来の抗癌薬＋リンホカイン（例えば、ＴＮＦおよび／
またはＩＦＮ）＋リンパ管造影剤、油性リンパ管造影剤と組み合わせて、または
結合して、あるいは乳化もしくは混合された、ＬＡ／ＧＬＡ／ＤＧＬＡ／ＡＡ／
ＡＬＡ／ＥＰＡ／ＤＨＡ、ＬＡ／ＧＬＡ／ＤＧＬＡ／ＡＡ／ＡＬＡ／ＥＰＡ／Ｄ
ＨＡ単独、もしくは、油性リンパ管造影剤のそれらの組み合わせ（混合物または
エマルジョンとして、あるいは結合体および他のそれらの組み合わせとして）。
この調製物は、毎日、毎週、または毎月、あるいは他の適切な時間間隔で投与さ
れ得る。4. The PUFAs, either alone or in combination with an anti-cancer drug / lymphokine, selectively select the oily lymphangiographic agent or any other suitable agent, all in admixture, in combined form, or in a combined form. Intraarterial infusion or injection into the tumor-delivering vessel by the femoral, respiratory or carotid route or any other suitable route, or a combination thereof (eg, GLA + any conventional anticancer drug or drug + Lymphokines (eg, TNF and / or interferons), LA / GLA / DGLA / AA / ALA / EPA / DHA all alone or in combination + conventional anticancer drugs + lymphokines (eg, TNF and / or
Or IFN) + lymphatic contrast agent, oily lymphatic contrast agent in combination, or in combination, or emulsified or mixed, LA / GLA / DGLA / AA /
ALA / EPA / DHA, LA / GLA / DGLA / AA / ALA / EPA / D
HA alone or their combination of oily lymphatic contrast agents (as a mixture or emulsion, or as a conjugate and other combinations thereof).
The preparation can be administered daily, weekly, or monthly, or at other suitable time intervals.

【００５９】５．ＰＵＦＡの、単独かその組み合わせかのいずれかでの、従来の抗癌薬ある
いはリンホカイン（例えば、ＴＮＦ／ＩＦＮまたは他の適切なリンホカイン）と
の、適切なビヒクル中の、局部の調製物であり、ここで、毎日の用量（０．５ｕ
ｇ〜１００ｍｇの範囲）が、カポージ肉腫を含む原発性皮膚癌に局所的に適用さ
れ、ならびに／もしくは、従来の抗癌薬および／またはリンホカインが、経口か
非経口かのいずれかで与えられる。5. A topical preparation of PUFA, either alone or in combination, with a conventional anticancer drug or lymphokine (eg, TNF / IFN or other suitable lymphokine) in a suitable vehicle, Where the daily dose (0.5u
g-100 mg) is applied topically to primary skin cancers including Kaposi's sarcoma, and / or conventional anti-cancer drugs and / or lymphokines are given either orally or parenterally.

【００６０】上記の本発明の方法の異なる実施形態によって、（ｉ）ＰＵＦＡまたはシス−ＥＦＡ（本明細書中で記載される必須脂肪酸はま
た、シス配置にある場合、シス−ＥＦＡといわれるので、これらの構造のために
、シス−脂肪酸といわれる）が、患者に動脈内投与されるか、またなお、さもな
くば、動脈内および経口投与の組み合わせで投与される場合、アルブミンおよび
他のタンパク質がこの脂肪酸に結合する機会はより少ない。結果的に、本発明を
使用してこのように投与されたＰＵＦＡは、腫瘍細胞に取り込まれるためにより
利用可能となる。According to different embodiments of the methods of the invention described above, (i) PUFA or cis-EFA (the essential fatty acids described herein are also referred to as cis-EFA when in the cis configuration; Because of these structures, referred to as cis-fatty acids), albumin and other proteins are administered when administered intra-arterially to a patient, or else in a combination of intra-arterial and oral administration. There is less chance of binding to this fatty acid. Consequently, PUFAs so administered using the present invention are more available for uptake by tumor cells.

【００６１】（ｉｉ）本明細書中で前述されるように、腫瘍部位へのＰＵＦＡの効果的な運
搬に起因して、ＰＵＦＡおよび投与された抗癌剤（薬物もしくはサイトカイン、
またはそれらの組み合わせ）の細胞傷害作用の強度が増加する。従って、本発明
を用いて、腫瘍細胞において、フリーラジカルの生成および脂質の過酸化が比較
的よりよく増強され、それによって、より大きい程度の壊死が促進される。(Ii) Due to the effective delivery of PUFAs to the tumor site, as previously described herein, PUFAs and administered anti-cancer agents (drugs or cytokines,
Or a combination thereof) increases the intensity of cytotoxic action. Thus, the present invention is used to relatively better enhance free radical production and lipid peroxidation in tumor cells, thereby promoting a greater degree of necrosis.

【００６２】（ｉｉｉ）本発明の方法による腫瘍領域への血液供給の阻害は、腫瘍領域での
細胞増殖を妨げ、次いで、健康な組織が元の位置に増殖することを可能とする。(Iii) Inhibition of blood supply to the tumor area by the method of the present invention prevents cell growth in the tumor area, which in turn allows healthy tissue to grow in situ.

【００６３】（ｉｖ）さもなくば、ビタミンＥおよびスーパージスムターゼによって引き起
こされる、ラジカルの生成およびＰＵＦＡによって生成する脂質の過酸化に対す
る阻害が、近位の動脈を介する、腫瘍部位へのＰＵＦＡの動脈内運搬方法に起因
して、本発明の方法によって減少する。(Iv) Otherwise, inhibition of radical production and peroxidation of PUFA-generated lipids caused by vitamin E and superdismutase results in intra-arterial PUFA delivery to the tumor site via the proximal artery. Due to the method of transport, it is reduced by the method of the invention.

【００６４】上記のように、ＰＵＦＡ、抗癌薬、および選択されたサイトカインの混合物の
予め決められた用量のＰＵＦＡの経口投与と同時の動脈内投与もまた、本発明の
範囲内である。このような変化は全て、本発明の範囲内であると考えられる。As mentioned above, intraarterial administration concurrently with oral administration of a predetermined dose of PUFA of a mixture of PUFA, anticancer drug, and selected cytokines is also within the scope of the invention. All such changes are considered to be within the scope of the invention.

【００６５】哺乳動物への適用：上記の実施例はヒトに関するが、本発明の血液供給を阻害
する方法および混合物は、他の哺乳動物にも等しく適用可能であると考えられる
。Mammalian Application: Although the above examples relate to humans, it is believed that the methods and mixtures of inhibiting blood supply of the present invention are equally applicable to other mammals.

【００６６】（等価物）本発明は、本発明の好ましい実施形態を参照して特別に示され、記載されたが
、形式および細部において、種々の変化が、添付される特許請求の範囲によって
規定される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明でなされ得る
ことは、当業者に理解される。例えば、ナトリウム塩およびカルシウム塩は、お
互いに等価なものとみなされる。本明細書中で言及される画像処理技術は、ＣＡ
Ｔ、ＭＲＩ、Ｘ線および他の可能な画像処理方法を含むことが意図される。当業
者は、慣用的な実験のみを使用して、本明細書中で特別に記載される、本発明の
特定の実施形態と等価の多くの物を認識するかまたは確認し得る。このような等
価物は、添付される特許請求の範囲内に包含されることが意図される。Equivalents The present invention has been particularly shown and described with reference to preferred embodiments of the invention, but various changes in form and detail are defined by the appended claims. It will be understood by those skilled in the art that the present invention can be made without departing from the spirit and scope of the present invention. For example, sodium and calcium salts are considered equivalent to each other. The image processing technology referred to herein is based on CA
It is intended to include T, MRI, X-ray and other possible image processing methods. One of ordinary skill in the art would be able to recognize or ascertain many equivalents to the particular embodiments of the invention specifically described herein using only routine experimentation. Such equivalents are intended to be included within the scope of the appended claims.

[Brief description of drawings]

【図１】図１は、必須脂肪酸の構造的な代謝を示す。[Figure 1] FIG. 1 shows the structural metabolism of essential fatty acids.

【図２】図２は、本発明の好ましい方法により処置を受ける前のヒト肩甲骨の巨細胞腫
瘍のＸ線撮影画像を示す。FIG. 2 shows a radiographic image of a giant cell tumor of the human scapula before being treated by the preferred method of the present invention.

【図３】図３は、本発明の好ましい方法により処置を受けた後のヒト肩甲骨の巨細胞腫
瘍のＸ線撮影画像を示す。FIG. 3 shows a radiographic image of a giant cell tumor of human scapula after being treated by the preferred method of the present invention.

【図４】図４は、本発明の好ましい方法により処置を受ける前のヒト患者の肝細胞癌の
Ｘ線撮影画像を示す。FIG. 4 shows a radiographic image of hepatocellular carcinoma in a human patient prior to being treated by the preferred method of the present invention.

【図５】図５は、本発明の好ましい方法により処置を受けた後のヒト患者の肝細胞癌の
Ｘ線撮影画像を示す。FIG. 5 shows a radiographic image of hepatocellular carcinoma in a human patient after having been treated by the preferred method of the present invention.

【図６】図６は、本発明を用いる処置の前の大腿骨の下端部（膝関節領域の近く）の巨
細胞腫瘍のＸ線撮影画像を示す。FIG. 6 shows a radiographic image of a giant cell tumor in the lower end of the femur (near the knee joint region) prior to treatment with the present invention.

【図７】図７は、本発明を用いる処置の後の大腿骨の下端部（膝関節領域の近く）の巨
細胞腫瘍のＸ線撮影画像を示す。FIG. 7 shows a radiographic image of a giant cell tumor in the lower end of the femur (near the knee joint region) after treatment with the present invention.

【図８】図８〜１３は、本発明を用いる処置の過程における、肝細胞癌を有するヒト患
者の腹部の経時的なＣＡＴスキャン画像を示す。8 to 13 show CAT scan images of the abdomen of a human patient with hepatocellular carcinoma over time during the course of treatment with the present invention.

【図９】図８〜１３は、本発明を用いる処置の過程における、肝細胞癌を有するヒト患
者の腹部の経時的なＣＡＴスキャン画像を示す。FIGS. 8-13 show CAT scan images of the abdomen of a human patient with hepatocellular carcinoma over time during the course of treatment with the present invention.

【図１０】図８〜１３は、本発明を用いる処置の過程における、肝細胞癌を有するヒト患
者の腹部の経時的なＣＡＴスキャン画像を示す。FIGS. 8-13 show CAT scan images of the abdomen of a human patient with hepatocellular carcinoma over time during the course of treatment with the present invention.

【図１１】図８〜１３は、本発明を用いる処置の過程における、肝細胞癌を有するヒト患
者の腹部の経時的なＣＡＴスキャン画像を示す。8 to 13 show CAT scan images of the abdomen of a human patient with hepatocellular carcinoma over time during the course of treatment with the present invention.

【図１２】図８〜１３は、本発明を用いる処置の過程における、肝細胞癌を有するヒト患
者の腹部の経時的なＣＡＴスキャン画像を示す。FIGS. 8-13 show CAT scan images of the abdomen of a human patient with hepatocellular carcinoma over time during the course of treatment with the present invention.

【図１３】図８〜１３は、本発明を用いる処置の過程における、肝細胞癌を有するヒト患
者の腹部の経時的なＣＡＴスキャン画像を示す。FIGS. 8 to 13 show CAT scan images of the abdomen of a human patient with hepatocellular carcinoma over time during the course of treatment with the present invention.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/555 Ａ６１Ｋ 31/555 31/704 31/704 38/00 47/46 38/21 47/48 47/46 Ａ６１Ｐ 35/00 47/48 Ａ６１Ｋ 37/02 Ａ６１Ｐ 35/00 37/66 Ｇ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷＦターム(参考） 4C076 AA01 AA11 AA17 AA55 AA66 BB01 BB11 BB14 BB29 BB30 CC27 EE56N EE59 FF34 FF68 4C084 AA02 AA03 AA17 BA37 DA01 DA22 DA24 DA25 DC01 MA17 MA22 MA23 MA31 MA37 MA52 MA56 MA60 MA66 NA13 NA14 ZB262 ZC782 4C086 AA01 AA02 CB20 DA32 EA10 MA02 MA03 MA05 MA17 MA22 MA23 MA31 MA37 MA52 MA56 MA60 MA66 NA13 NA14 ZB26 4C206 AA01 AA02 DA04 DA05 JA06 MA02 MA03 MA05 MA17 MA28 MA37 MA42 MA43 MA57 MA72 MA76 MA80 MA86 NA13 NA14 ZB26 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI theme code (reference) A61K 31/555 A61K 31/555 31/704 31/704 38/00 47/46 38/21 47/48 47 / 46 A61P 35/00 47/48 A61K 37/02 A61P 35/00 37/66 G (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, B, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, C Z, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS , JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW F terms (reference) 4C076 AA01 AA11 AA17 AA55 AA66 BB01 BB11 BB14 BB29 BB30 CC27 EE56N EE59 FF34 FF68 4C084 AA02 AA03 AA17 BA37 DA01 DA22 DA24 DA25 DC01 MA17 MA22 MA23 MA31 MA37 MA52 MA56 MA60 MA66 NA13 NA14 ZB262 ZC782 4C086 MA37 MA22 MA22 MA60 MA14 MA17 MA22 MA23 MA17 MA17 MA22 MA22 MA03 MA22 MA03 ZB26 4C206 AA01 AA02 DA04 DA05 JA06 MA02 MA03 MA05 MA17 MA28 MA37 MA42 MA43 MA57 MA72 MA76 MA80 MA86 NA13 NA14 ZB26

Claims

[Claims]

1. Use of a solution of at least one polyunsaturated fatty acid in the preparation of a medicament for selectively reducing the blood supply to at least part of a tumor, said selective reduction comprising: Locate a proximal artery that carries blood to at least a portion of the tumor, and administer a therapeutically effective amount of the solution to the artery by intraarterial injection; and a lymphangiographic agent by intraarterial injection A use, wherein the arterial and blood supply can be visualized by an angiogram, and thereby the blood supply is selectively reduced.

2. Use of a lymphatic contrast agent in the preparation of a medicament for selectively reducing the blood supply to at least a portion of a tumor, said selective reduction comprising: at least a portion of said tumor. The proximal artery carrying blood to the and administering a therapeutically effective amount of a polyunsaturated fatty acid solution to the artery by intra-arterial injection; and administering the lymphatic contrast agent to the artery by intra-arterial injection Use, wherein the arteries and the blood supply can be visualized by an angiogram, and thereby the blood supply is selectively reduced.

3. Use of a solution of at least one polyunsaturated fatty acid and a lymphatic contrast agent in the preparation of a medicament for selectively reducing blood supply to at least a portion of a tumor, said selective lymphatic contrast agent. The reduction is as follows: locating the proximal artery that carries blood to at least a portion of the tumor; and selecting by administering a therapeutically effective amount of the solution and lymphatic contrast agent to the artery by intraarterial injection. Use, wherein the arteries and the blood supply can be visualized by an angiogram, and thereby the blood supply is selectively reduced.

4. Use according to claim 2 or 3, wherein the lymphatic contrast agent is conjugated to the polyunsaturated fatty acid.

5. The treatment comprises the steps of: observing the passage of the lymphatic contrast agent into the proximal artery and the tumor by an angiogram; by at least partial vessel occlusion in the tumor. 4. The use of any of claims 2 or 3, further comprising: determining when the blood supply is reduced; and stopping the injection.

6. The method of claim 5, wherein the therapeutically effective amount is an amount effective to cause at least partial occlusion of blood vessels within the tumor as determined by the angiogram. Use as stated.

7. The therapeutically effective amount is during the perfusion of the artery with the solution.
Use according to claim 5, which is sufficient to cause an occlusion of the artery.

8. The therapeutically effective amount is between 0.5 mg and 50 gm,
Use according to claim 5.

9. The use according to any one of claims 1 to 8, wherein the polyunsaturated fatty acid is an essential fatty acid.

10. The essential fatty acid is selected from the group consisting of γ-linolenic acid, arachidonic acid, docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid, di-homo-γ-linolenic acid, α-linolenic acid, and linoleic acid. Use according to claim 9.

11. The polyunsaturated fatty acid is administered in the form of a salt selected from the group consisting of lithium salt, sodium salt, and calcium salt.
8. Use according to any one of 8.

12. The method according to claim 1, wherein the polyunsaturated fatty acid is in the form of a fatty acid derivative selected from the group consisting of glycerides, esters, free acids, amides, phospholipids and salts. Use as stated.

13. The tumor according to claim 1, wherein the tumor is a cancerous tumor.
Use as described in section.

14. The use according to claim 13, wherein the tumor is a glioma.

15. The tumor is a hepatoma, lung cancer, colon cancer, breast cancer, ovarian cancer,
The use according to claim 13, which is selected from the group consisting of kidney cancer, skin cancer, Kaposi's sarcoma, esophageal cancer, gastric cancer, leukemia, and lymphoma.

16. The method of claim 1 wherein the tumor is caused by a cell proliferation disorder.
The use according to any one of 1.

17. The method further comprising injecting a therapeutically effective amount of a compound selected from the group consisting of tumor necrosis factor, anticancer drug, and lymphokine, together with or separately from the polyunsaturated fatty acid. Item 9. The use according to any one of items 1 to 8.

18. The use according to claim 17, wherein the lymphokine is selected from the group consisting of alpha interferon and gamma interferon.

19. The polyunsaturated fatty acid shared with a pharmaceutical agent selected from the group consisting of vincristine, adriamycin, doxorubicin, cyclophosphamide, cis-platinum, L-asparaginase, procarbazine, camptothecin, taxol and busulfan. It couple | bonds, The any one of Claim 1-8
Use as described in section.

20. PUFA or PUF in combination with a lymphatic contrast agent
A pharmaceutical composition comprising salt A.

21. The pharmaceutical composition of claim 20, wherein the lymphatic contrast agent is covalently attached to the PUFA.

22. A group consisting of tumor necrosis factor, anticancer drug, lymphokine, α interferon, γ interferon, vincristine, adriamycin, doxorubicin, cyclophosphamide, cis-platinum, L-asparaginase, procarbazine, camptothecin, taxol and busulfan. 21. The pharmaceutical composition according to claim 20, further comprising a compound selected from