JP2003507322A - Ribavirin-PEGylated interferon-α-induced HCV combination therapy - Google Patents
Ribavirin-PEGylated interferon-α-induced HCV combination therapyInfo
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Abstract
(57)【要約】 有効量のリバビリンを有効量のＰＥＧ化インターフェロン−αと共に投与する工程を包含する方法によって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者、例えば、ＨＣＶ遺伝子型１、２または３を有する患者を処置して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための医薬組成物の製造のためのリバビリンおよびインターフェロン−αの使用であって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者が２つの処置期間：（ａ）検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを少なくとも実質的に低下させる、好ましくは根絶するために十分な、治療有効量のリバビリンおよび治療有効誘発用量のＰＥＧ化インターフェロン−α、例えばＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂを投与する少なくとも２０〜３０の第１の処置期間および（ｂ）第１の処置期間の終了後少なくとも２０〜３０週間検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがないことを維持するために、そして第２の処置期間の終了後少なくとも２４週間検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがないことを維持するために十分な、治療有効量のリバビリンおよび治療有効量のＰＥＧ化インターフェロン−αを投与する少なくとも２０〜３０週間の第２の処置期間に処置されることを特徴とする使用が開示される。 (57) [Summary] Treating and detecting patients with chronic hepatitis C infection, eg, patients with HCV genotype 1, 2, or 3, by a method comprising administering an effective amount of ribavirin with an effective amount of PEGylated interferon-α Use of ribavirin and interferon-α for the manufacture of a pharmaceutical composition to eradicate possible HCV-RNA, wherein a patient with chronic hepatitis C infection has two treatment periods: (a) detectable HCV At least 20 to administering a therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective inducing dose of PEGylated interferon-α, such as PEGylated interferon-α-2b, sufficient to at least substantially reduce, preferably eradicate RNA. 30 first treatment periods and (b) detectable for at least 20-30 weeks after the end of the first treatment period A therapeutically effective amount of ribavirin and therapeutic efficacy sufficient to maintain no HCV-RNA and to maintain no detectable HCV-RNA for at least 24 weeks after the end of the second treatment period Disclosed is a use characterized in that it is treated during a second treatment period of at least 20-30 weeks of administering an amount of PEGylated interferon-α.
Description
【０００１】
（背景技術）
本発明は、有効量のリバビリンを有効量のＰＥＧ化インターフェロン−αと共
に投与する工程を包含する方法によって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者を処置
して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための医薬組成物の製造のためのリバ
ビリン、ＰＥＧ化インターフェロン−αおよびその組合せの使用であって、検出
可能なＨＣＶ−ＲＮＡを実質的に低下させるために十分な第１の処置期間に、治
療有効誘発量のリバビリンおよび治療有効誘発量のＰＥＧ化インターフェロン−
αを投与し、続いて（２）少なくとも第２の処置期間の終了までに検出可能なＨ
ＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、そして第２の処置期間の終了後少なくとも２４
週間検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがないことを維持するために十分な第２の処置期
間に治療有効量のリバビリンおよび治療有効量のＰＥＧ化インターフェロン−α
を投与することを特徴とする使用に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention treats patients with chronic hepatitis C infection to detect detectable HCV by a method comprising the step of administering an effective amount of ribavirin together with an effective amount of PEGylated interferon-α. Use of ribavirin, pegylated interferon-α and combinations thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for eradicating RNA, the first of which is sufficient to substantially reduce detectable HCV-RNA. During the treatment period, a therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective amount of PEGylated interferon-
administration of α, followed by (2) detectable H by at least the end of the second treatment period
To eradicate CV-RNA and at least 24 after the end of the second treatment period
A therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective amount of PEGylated interferon-α for a second treatment period sufficient to maintain the absence of detectable HCV-RNA for weeks.
The use is characterized by the administration of
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスでの慢性感染は、クオリティ・オブ・ライフに重大な衝撃を
有する潜伏性の徐々に進行する疾患である。Ｃ型肝炎ウイルスでの慢性感染の結
果、最終的に、肝硬変、代償不全肝疾患および／または肝細胞ガンが生じる。Chronic infection with hepatitis C virus is a latent, progressive disease with a significant impact on quality of life. Chronic infection with hepatitis C virus eventually results in cirrhosis, decompensated liver disease and / or hepatocellular carcinoma.
【０００３】
国際公開ＷＯ９８／４８８４０はＣ型肝炎感染を処置するためのＰＥＧ化イン
ターフェロン−αの使用を開示している。International Publication WO 98/48840 discloses the use of pegylated interferon-α for treating hepatitis C infection.
【０００４】
Nieforth et al.（Clin. Pharmacol.Ther., 1996, 59:636-646）は健常ボラン
ティアにおけるRoferonRAおよびポリエチレングリコール修飾RoferonRAのインビ
ボ活性の比較を報告している。しかしその結果はコンジュゲートが１週間に２回
未満で投与され得ず、それゆえ非修飾対応物を上回る治療的利点をほとんど提供
しなかったことを示唆した。Nieforth et al. (Clin. Pharmacol. Ther., 1996, 59: 636-646) report a comparison of in vivo activity of Roferon R A and polyethylene glycol modified Roferon R A in healthy volunteers. However, the results suggested that the conjugate could not be administered less than twice a week and therefore offered little therapeutic benefit over its unmodified counterpart.
【０００５】
同時係属共有米国特許出願第０８／７４２，３０５号は、サイトカインでの処
置に感受性の個体にポリマー−サイトカインコンジュゲートを投与する方法を開
示しているが、本発明の方法は開示していない。Co-pending co-owned US patent application Ser. No. 08 / 742,305 discloses a method of administering a polymer-cytokine conjugate to an individual susceptible to treatment with a cytokine, but does disclose the method of the present invention. Not not.
【０００６】
他のタンパク質のポリエチレングリコール修飾はFuertges et al.（Journal o
f Controlled Release, 1990, Vol.11:139-48）によって報告されている。Polyethylene glycol modifications of other proteins have been reported by Fuertges et al. (Journal o
f Controlled Release, 1990, Vol. 11: 139-48).
【０００７】
慢性Ｃ型肝炎を処置するための２４週間のインターフェロン−α−２ｂおよび
リバビリンの併用治療はReichard et al.（Lancet 1998; 351;83-87）によって
開示されている。A 24-week combination therapy of interferon-α-2b and ribavirin to treat chronic hepatitis C is disclosed by Reichard et al. (Lancet 1998; 351; 83-87).
【０００８】
T. Poynard et al.（Lancet, 1998, Vol. 352, 1426-1432）は、インターフェ
ロンでもリバビリンでも処置されたことのない慢性Ｃ型肝炎患者の、４８週間の
１日あたり３ＭＩＵのインターフェロン−α−２ｂ ＴＩＷ＋１０００〜１２０
００ｍｇのリバビリンでの処置の結果、患者の４３％において処置後２４週間に
おいて持続したウイルス学的応答が生じたことを開示している。J. G. McHutchi
nson et al.（N. Engl. J. Med., 1998, 339;1485-1492）も参照のこと。G. L.
Davis et al.（N. Engl. J. Med., 1998, 339:1493-1499）は、インターフェロ
ンでの処置の後に再発した慢性Ｃ型肝炎患者の４８週間の１日あたり３ＭＩＵの
インターフェロン−α−２ｂ＋Ｔｉｍ＋１００〜１２０００ｍｇのリバビリンで
の処置の結果、インターフェロン単独での処置よりも持続したウイルス学的応答
の比率が高くなることを開示している。[0008] T. Poynard et al. (Lancet, 1998, Vol. 352, 1426-1432) describe 3 MIU / day of interferon in patients with chronic hepatitis C who have never been treated with interferon or ribavirin. -Α-2b TIW + 1000 to 120
It is disclosed that treatment with 00 mg ribavirin resulted in a sustained virologic response in 43% of patients at 24 weeks post treatment. JG McHutchi
See also nson et al. (N. Engl. J. Med., 1998, 339; 1485-1492). GL
Davis et al. (N. Engl. J. Med., 1998, 339: 1493-1499) reported 3 MIU of interferon-alpha-per day for 48 weeks in patients with chronic hepatitis C who relapsed after treatment with interferon. It is disclosed that treatment with 2b + Tim + 100-12000 mg ribavirin results in a higher proportion of sustained virologic response than treatment with interferon alone.
【０００９】
より多数の患者において処置後２４週間における持続したウイルス学的応答を
生じるように改良された慢性Ｃ型肝炎患者を処置するための治療を提供する必要
性が存在する。There is a need to provide a therapy for treating chronic hepatitis C patients that is modified to produce a sustained virological response at 24 weeks post treatment in a greater number of patients.
【００１０】
（発明の開示）
本発明は、有効量のリバビリンを有効量のＰＥＧ化インターフェロン−αと共
に投与する工程を包含する方法によって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者を処置
して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための医薬組成物の製造のためのリバ
ビリンの使用であって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者が２つの処置期間：（ａ
）検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡ血清レベルを実質的に低下させるために十分な期間
、治療有効量のリバビリンおよび治療有効誘発用量のＰＥＧ化インターフェロン
−αを投与する第１の処置期間および（ｂ）第１の処置期間の終了後少なくとも
２０〜３０週間検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、そして第２の処置
期間の終了後少なくとも２４週間検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがないことを維持す
るために十分な、治療有効量のリバビリンおよび治療有効量のＰＥＧ化インター
フェロン−αを投与する少なくとも２０〜３０週間の第２の処置期間に処置され
ることを特徴とする使用を提供する。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention is capable of treating and detecting patients with chronic hepatitis C infection by a method comprising administering an effective amount of ribavirin together with an effective amount of PEGylated interferon-α. Use of ribavirin for the manufacture of a pharmaceutical composition for eradicating HCV-RNA, wherein a patient with chronic hepatitis C infection has two treatment periods: (a
) A first treatment period of administering a therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective inducing dose of PEGylated interferon-α for a period of time sufficient to substantially reduce detectable HCV-RNA serum levels, and (b) a second To eradicate detectable HCV-RNA for at least 20-30 weeks after the end of one treatment period and to maintain the absence of detectable HCV-RNA for at least 24 weeks after the end of the second treatment period. Provided is a use characterized by being treated for a second treatment period of at least 20 to 30 weeks, wherein a therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective amount of pegylated interferon-α are administered.
【００１１】
本発明はまた、有効量のＰＥＧ化インターフェロン−αを有効量のリバビリン
と共に投与する工程を包含する方法によって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者を
処置して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための医薬組成物の製造のための
ＰＥＧ化インターフェロン−αの使用であって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者
が２つの処置期間：（ａ）検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡ血清レベルを実質的に低下
させるために十分な期間、治療有効量のリバビリンおよび治療有効誘発用量のＰ
ＥＧ化インターフェロン−αを投与する第１の処置期間および（ｂ）第１の処置
期間の終了後少なくとも２０〜３０週間検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するた
めに、そして第２の処置期間の終了後少なくとも２４週間検出可能なＨＣＶ−Ｒ
ＮＡがないことを維持するために十分な、治療有効量のリバビリンおよび治療有
効量のＰＥＧ化インターフェロン−αを投与する少なくとも２０〜３０週間の第
２の処置期間に処置されることを特徴とする使用を提供する。The present invention also treats patients with chronic hepatitis C infection with detectable HCV-RNA by a method comprising administering an effective amount of pegylated interferon-α together with an effective amount of ribavirin. Use of pegylated interferon-α for the manufacture of a pharmaceutical composition for eradication, wherein a patient with chronic hepatitis C infection has two treatment periods: (a) substantial detectable HCV-RNA serum levels. Therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective inducing dose of P for a sufficient period of time
To eradicate detectable HCV-RNA for at least 20-30 weeks after the end of the first treatment period of administering EGylated interferon-α and (b) the first treatment period, and the end of the second treatment period. HCV-R detectable for at least 24 weeks after
Characterized by being treated for a second treatment period of at least 20-30 weeks, administering a therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective amount of PEGylated interferon-α sufficient to maintain the absence of NA. Provide use.
【００１２】
本発明はまた、有効量のリバビリンを有効量のＰＥＧ化インターフェロン−α
と共に投与する工程を包含する方法によって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者を
処置して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための医薬組成物の製造のための
リバビリンおよびＰＥＧ化インターフェロン−αの両方の使用であって、慢性Ｃ
型肝炎感染を有する患者が２つの処置期間：（ａ）検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡ血
清レベルを実質的に低下させるために十分な期間、治療有効量のリバビリンおよ
び治療有効誘発用量のＰＥＧ化インターフェロン−αを投与する第１の処置期間
および（ｂ）第１の処置期間の終了後少なくとも２０〜３０週間検出可能なＨＣ
Ｖ−ＲＮＡを根絶するために、そして第２の処置期間の終了後少なくとも２４週
間検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがないことを維持するために十分な、治療有効量の
リバビリンおよび治療有効量のＰＥＧ化インターフェロン−αを投与する少なく
とも２０〜３０週間の第２の処置期間に処置されることを特徴とする使用を提供
する。The present invention also provides an effective amount of ribavirin with an effective amount of PEGylated interferon-α.
Both ribavirin and pegylated interferon-alpha for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating patients with chronic hepatitis C infection and eradicating detectable HCV-RNA by a method comprising the step of Use of chronic C
Patients with hepatitis C infection have two treatment periods: (a) a period of time sufficient to substantially reduce detectable HCV-RNA serum levels, a therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective inducing dose of PEGylated interferon-. a first treatment period of administering α and (b) detectable HC for at least 20-30 weeks after the end of the first treatment period
A therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective amount of PEGylation sufficient to eradicate V-RNA and to maintain the absence of detectable HCV-RNA for at least 24 weeks after the end of the second treatment period. There is provided a use characterized by being treated during a second treatment period of at least 20-30 weeks of administering interferon-α.
【００１３】
本発明はまた、有効量のリバビリンを有効量のＰＥＧ化インターフェロン−α
と共に投与する工程を包含する方法によって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者を
処置して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための医薬組成物の製造のための
リバビリンの使用であって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者が２つの処置期間：
（ａ）検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために十分な期間、治療有効量のリ
バビリンおよび治療有効誘発用量のＰＥＧ化インターフェロン−αを投与する第
１の処置期間および（ｂ）第１の処置期間の終了後少なくとも２０〜３０週間検
出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがないことを維持するために、そして第２の処置期間の
終了後少なくとも２４週間検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがないことを維持するため
に十分な、治療有効量のリバビリンおよび治療有効量のＰＥＧ化インターフェロ
ン−αを投与する少なくとも２０〜３０週間の第２の処置期間に処置されること
を特徴とする使用を提供する。The present invention also provides an effective amount of ribavirin with an effective amount of PEGylated interferon-α.
The use of ribavirin for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating a patient having a chronic hepatitis C infection and eradicating detectable HCV-RNA by a method comprising the step of: Patients with hepatitis C infection have two treatment periods:
(A) a first treatment period of administering a therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective dose of PEGylated interferon-α for a period sufficient to eradicate detectable HCV-RNA; and (b) a first treatment. To maintain no detectable HCV-RNA for at least 20-30 weeks after the end of the period, and to maintain no detectable HCV-RNA for at least 24 weeks after the end of the second treatment period Provided is a use characterized by being treated for a second treatment period of at least 20 to 30 weeks, wherein a therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective amount of pegylated interferon-α are administered.
【００１４】
本発明はまた、有効量のＰＥＧ化インターフェロン−αを有効量のリバビリン
と共に投与する工程を包含する方法によって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者を
処置して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための医薬組成物の製造のための
ＰＥＧ化インターフェロン−αの使用であって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者
が２つの処置期間：（ａ）検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために十分な期
間、治療有効量のリバビリンおよび治療有効誘発用量のＰＥＧ化インターフェロ
ン−αを投与する第１の処置期間および（ｂ）第１の処置期間の終了後少なくと
も２０〜３０週間検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがないことを維持するために、そし
て第２の処置期間の終了後少なくとも２４週間検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがない
ことを維持するために十分な、治療有効量のリバビリンおよび治療有効量のＰＥ
Ｇ化インターフェロン−αを投与する少なくとも２０〜３０週間の第２の処置期
間に処置されることを特徴とする使用を提供する。The present invention also treats patients with chronic hepatitis C infection with detectable HCV-RNA by a method comprising the step of administering an effective amount of pegylated interferon-α together with an effective amount of ribavirin. Use of PEGylated interferon-α for the manufacture of a pharmaceutical composition for eradication, wherein a patient with chronic hepatitis C infection has two treatment periods: (a) to eradicate detectable HCV-RNA. For a sufficient period of time, a therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective inducing dose of PEGylated interferon-α for a first treatment period and (b) detectable HCV for at least 20-30 weeks after the end of the first treatment period. To maintain the absence of RNA, and to maintain the absence of detectable HCV-RNA for at least 24 weeks after the end of the second treatment period Therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective amount of PE to
Provided is a use characterized by being treated for a second treatment period of at least 20-30 weeks of administering G-interferon-α.
【００１５】
本発明はまた、有効量のリバビリンを有効量のＰＥＧ化インターフェロン−α
と共に投与する工程を包含する方法によって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者を
処置して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための医薬組成物の製造のための
リバビリンおよびＰＥＧ化インターフェロン−αの両方の使用であって、慢性Ｃ
型肝炎感染を有する患者が２つの処置期間：（ａ）検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを
根絶するために十分な期間、治療有効量のリバビリンおよび治療有効誘発用量の
ＰＥＧ化インターフェロン−αを投与する第１の処置期間および（ｂ）第１の処
置期間の終了後少なくとも２０〜３０週間検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがないこと
を維持するために、そして第２の処置期間の終了後少なくとも２４週間検出可能
なＨＣＶ−ＲＮＡがないことを維持するために十分な、治療有効量のリバビリン
および治療有効量のＰＥＧ化インターフェロン−αを投与する少なくとも２０〜
３０週間の第２の処置期間に処置されることを特徴とする使用を提供する。The present invention also provides an effective amount of ribavirin with an effective amount of PEGylated interferon-α.
Both ribavirin and pegylated interferon-alpha for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating patients with chronic hepatitis C infection and eradicating detectable HCV-RNA by a method comprising the step of Use of chronic C
Patients with hepatitis C infection receive two treatment periods: (a) administering a therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective inducing dose of PEGylated interferon-α for a period sufficient to eradicate detectable HCV-RNA. One treatment period and (b) detectable for at least 20-30 weeks after the end of the first treatment period to maintain no detectable HCV-RNA and at least 24 weeks after the end of the second treatment period At least 20 to administer a therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective amount of PEGylated interferon-α sufficient to maintain the absence of a significant HCV-RNA.
Use is characterized by being treated for a second treatment period of 30 weeks.
【００１６】
本発明はまた、有効量のリバビリンを有効量のＰＥＧ化インターフェロン−α
と共に投与する工程を包含する方法によって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者を
処置して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための医薬組成物の製造のための
リバビリンおよびＰＥＧ化インターフェロン−αの両方の使用であって、慢性Ｃ
型肝炎感染を有する患者が２つの処置期間：（１）約４００〜１２００ｍｇ／日
、好ましくは約８００〜１２００ｍｇ／日のリバビリンおよび約１．５μｇ／ｋ
ｇのＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂを１週間に２回投与する少なくとも約
４週間の第１の処置期間および（２）約８００〜１２００ｍｇ／日のリバビリン
および約１．０〜１．５μｇ／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂを１
週間に１回投与する約４４週間までの第２の処置期間に処置されることを特徴と
する使用を提供する。The present invention also provides an effective amount of ribavirin with an effective amount of PEGylated interferon-α.
Both ribavirin and pegylated interferon-alpha for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating patients with chronic hepatitis C infection and eradicating detectable HCV-RNA by a method comprising the step of Use of chronic C
Patients with hepatitis C infection have two treatment periods: (1) about 400-1200 mg / day, preferably about 800-1200 mg / day ribavirin and about 1.5 μg / k.
g of PEGylated interferon-α-2b twice a week for a first treatment period of at least about 4 weeks and (2) about 800-1200 mg / day ribavirin and about 1.0-1.5 μg / kg. PEGylated interferon-α-2b of 1
There is provided a use characterized by being treated once a week for a second treatment period of up to about 44 weeks.
【００１７】
本発明はまた、有効量のリバビリンを有効量のＰＥＧ化インターフェロン−α
と共に投与する工程を包含する方法によって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者を
処置して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための医薬組成物の製造のための
リバビリンおよびＰＥＧ化インターフェロン−αの両方の使用であって、慢性Ｃ
型肝炎感染を有する患者が２つの処置期間：（１）約４００〜１２００ｍｇ／日
、好ましくは約８００〜１２００ｍｇ／日のリバビリンおよび約１．５μｇ／ｋ
ｇのＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂを１週間に２回投与する少なくとも約
４週間から約１２週間までの第１の処置期間および（２）約８００〜１２００ｍ
ｇ／日のリバビリンおよび約０．５〜１．５μｇ／ｋｇ１週間に１回、好ましく
は約１．０〜１．５μｇ／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂを１週間
に１回投与する約３６週間から約４４週間までの第２の処置期間に処置されるこ
とを特徴とする使用を提供する。The present invention also provides an effective amount of ribavirin with an effective amount of PEGylated interferon-α.
Both ribavirin and pegylated interferon-alpha for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating patients with chronic hepatitis C infection and eradicating detectable HCV-RNA by a method comprising the step of Use of chronic C
Patients with hepatitis C infection have two treatment periods: (1) about 400-1200 mg / day, preferably about 800-1200 mg / day ribavirin and about 1.5 μg / k.
g of PEGylated interferon-α-2b twice a week for a first treatment period of at least about 4 weeks to about 12 weeks and (2) about 800-1200 m.
g / day ribavirin and about 0.5 to 1.5 μg / kg once a week, preferably about 1.0 to 1.5 μg / kg PEGylated interferon-α-2b once a week. Uses characterized in that they are treated for a second treatment period of 36 weeks to about 44 weeks.
【００１８】
（詳細な説明）
本発明の慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者の処置方法は、２つの処置期間を含む
。第１の処置期間において、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡ血清レベルを実質的に低
下させる、好ましくは開始ＨＣＶ−ＲＮＡ血清レベルより１０の１乗、より好ま
しくは少なくとも１０の２乗、すなわち少なくとも１０２低下させるために十分
な第１の処置期間に、治療有効誘発用量のリバビリンおよび治療有効誘発用量の
ＰＥＧ化インターフェロン−αを投与する。本発明の好ましい実施態様において
、第１の処置期間の間にＨＣＶ−ＲＮＡを根絶する（すなわち、１００コピー／
ｍＬ未満に低下させる）。第２の処置期間において、方法は、少なくとも第２の
処置期間の終了までに検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、そして第２
の処置期間の終了後少なくとも２４週間検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがないことを
維持するために十分に長く、治療有効量のリバビリンおよび治療有効量のＰＥＧ
化インターフェロン−αを投与することを必要とする。本発明の好ましい実施態
様において、第２の処置期間の間に、より好ましくは第１の処置期間の終了まで
にＨＣＶ−ＲＮＡを根絶する（すなわち、１００コピー／ｍＬ未満に低下させる
）；この好ましい実施態様において、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがないレベルは
、第２の処置期間の間維持される。第１および第２の処置期間の合計は約４０〜
５０週間、好ましくは４８時間である。DETAILED DESCRIPTION The method of treatment of patients with chronic hepatitis C infection of the present invention comprises two treatment periods. Substantially lowering detectable HCV-RNA serum levels during the first treatment period, preferably by a factor of 1 0, more preferably by at least 10 2 or at least 10 2 lower than the starting HCV-RNA serum level. A therapeutically effective inducing dose of ribavirin and a therapeutically effective inducing dose of PEGylated interferon-α are administered for a first treatment period sufficient to effect. In a preferred embodiment of the invention, HCV-RNA is eradicated during the first treatment period (ie 100 copies /
Reduce to less than mL). In the second treatment period, the method is for eradicating detectable HCV-RNA by at least the end of the second treatment period, and
Therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective amount of PEG long enough to maintain the absence of detectable HCV-RNA for at least 24 weeks after the end of the treatment period of
It is necessary to administer activated interferon-α. In a preferred embodiment of the invention, the HCV-RNA is eradicated (ie reduced to less than 100 copies / mL) during the second treatment period, more preferably by the end of the first treatment period. In an embodiment, the level of no detectable HCV-RNA is maintained during the second treatment period. The sum of the first and second treatment periods is about 40-
It is 50 weeks, preferably 48 hours.
【００１９】
第１の処置期間に投与されるリバビリンの量は４００〜１６００ｍｇ／日、好
ましくは６００〜１２００ｍｇ／日、または８００〜１２００ｍｇ／日、より好
ましくは１日に約１０００〜１２００ｍｇ／ｋｇである。第２の処置期間に投与
されるリバビリンの量は約８００〜１２００ｍｇ／日、好ましくは約１０００〜
１２００ｍｇ／日の範囲である。The amount of ribavirin administered during the first treatment period is 400-1600 mg / day, preferably 600-1200 mg / day, or 800-1200 mg / day, more preferably about 1000-1200 mg / kg per day. is there. The amount of ribavirin administered during the second treatment period is about 800-1200 mg / day, preferably about 1000-.
The range is 1200 mg / day.
【００２０】 以下、ＰＥＧ化インターフェロン−α投与の好ましい実施態様を示す。[0020] Hereinafter, preferred embodiments of administration of PEGylated interferon-α will be shown.
【００２１】
投与するＰＥＧ化インターフェロン−αがＰＥＧ化インターフェロン−α−２
ｂである場合、第１の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ
の誘発用量は少なくとも４週間から１２週間までで１週間に２回（ＢＩＷ）０．
５〜１．５μｇ／ｋｇの範囲であり、第２の処置期間に投与するＰＥＧ化インタ
ーフェロン−α−２ｂの量は３６週間から４４週間までで１週間に１回（ＱＷ）
０．５〜１．５μｇ／ｋｇの範囲である。The PEGylated interferon-α to be administered is PEGylated interferon-α-2
b, pegylated interferon-α-2b administered during the first treatment period
Induction dose of at least 4 to 12 weeks and twice a week (BIW).
5 to 1.5 μg / kg, and the amount of PEGylated interferon-α-2b administered during the second treatment period is 36 to 44 weeks, once a week (QW).
It is in the range of 0.5 to 1.5 μg / kg.
【００２２】
投与するＰＥＧ化インターフェロン−αがＰＥＧ化インターフェロン−α−２
ｂである場合、第１の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ
の誘発用量は１２週間で１週間に２回（ＢＩＷ）０．５〜１．５μｇ／ｋｇの範
囲であり、第２の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂの量
は３６週間で１週間に１回（ＱＷ）０．５〜１．５μｇ／ｋｇの範囲である。The PEGylated interferon-α to be administered is PEGylated interferon-α-2
b, pegylated interferon-α-2b administered during the first treatment period
The induction dose was 0.5 to 1.5 μg / kg twice a week (BIW) for 12 weeks and the amount of PEGylated interferon-α-2b administered during the second treatment period was 36 weeks. Once a week (QW) The range is 0.5 to 1.5 μg / kg.
【００２３】
投与するＰＥＧ化インターフェロン−αがＰＥＧ化インターフェロン−α−２
ｂである場合、５週間の第１の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェロン−
α−２ｂの誘発用量は１週間で０．５〜１．５μｇ／ｋｇ ＢＩＷ（好ましくは
１．５μｇ／ｋｇ ＢＩＷ）、続いて４週間で０．５〜１．０μｇ／ｋｇ ＢＩ
Ｗ（好ましくは１．０μｇ／ｋｇ ＢＩＷ）の範囲であり、４３週間の第２の処
置期間に投与するＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂの量は１週間に１回０．
５〜１．５μｇ／ｋｇ、好ましくは１週間に１回０．５〜１．０μｇ／ｋｇの範
囲である。The PEGylated interferon-α to be administered is PEGylated interferon-α-2
b, pegylated interferon administered during the first treatment period of 5 weeks
The induction dose of α-2b is 0.5 to 1.5 μg / kg BIW (preferably 1.5 μg / kg BIW) for 1 week, followed by 0.5 to 1.0 μg / kg BI for 4 weeks.
W (preferably 1.0 μg / kg BIW), and the amount of pegylated interferon-α-2b administered during the second treatment period of 43 weeks was 0.2 times per week.
The range is 5 to 1.5 μg / kg, preferably 0.5 to 1.0 μg / kg once a week.
【００２４】
投与するＰＥＧ化インターフェロン−αがＰＥＧ化インターフェロン−α−２
ｂである場合、第１の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ
の誘発用量は４週間で１．５μｇ／ｋｇ ＢＩＷの範囲であり、第２の処置期間
に投与するＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂの量は４４週間で１週間に１回
０．５μｇ／ｋｇの範囲である。The PEGylated interferon-α to be administered is PEGylated interferon-α-2
b, pegylated interferon-α-2b administered during the first treatment period
Was induced in the range of 1.5 μg / kg BIW for 4 weeks and the amount of PEGylated interferon-α-2b administered during the second treatment period was 0.5 μg / kg once a week for 44 weeks. It is a range.
【００２５】
投与するＰＥＧ化インターフェロン−αがＰＥＧ化インターフェロン−α−２
ｂである場合、５週間の第１の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェロン−
α−２ｂの誘発用量は１週間で１．５μｇ／ｋｇ ＢＩＷ、続いて４週間で１．
０μｇ／ｋｇ ＢＩＷの範囲であり、３６〜４４週間の第２の処置期間に投与す
るＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂの量は１週間に１回０．５〜１．０μｇ
／ｋｇの範囲である。The PEGylated interferon-α to be administered is PEGylated interferon-α-2
b, pegylated interferon administered during the first treatment period of 5 weeks
The induction dose of α-2b was 1.5 μg / kg BIW in one week, followed by 1.
The amount of PEGylated interferon-α-2b administered in the second treatment period of 36-44 weeks is 0.5-1.0 μg once a week in the range of 0 μg / kg BIW.
/ Kg range.
【００２６】
投与するＰＥＧ化インターフェロン−αがＰＥＧ化インターフェロン−α−２
ｂである場合、第１の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ
の誘発用量は１２週間で１．５μｇ／ｋｇ ＢＩＷであり、第２の処置期間に投
与するＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂの量は３６週間で１週間に１回１．
０μｇ／ｋｇの範囲である。The PEGylated interferon-α to be administered is PEGylated interferon-α-2
b, pegylated interferon-α-2b administered during the first treatment period
Was 1.5 μg / kg BIW for 12 weeks, and the amount of PEGylated interferon-α-2b administered during the second treatment period was 36 weeks, once a week.
It is in the range of 0 μg / kg.
【００２７】
投与するＰＥＧ化インターフェロン−αがＰＥＧ化インターフェロン−α−２
ａである場合、第１の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ
の誘発用量は少なくとも４週間で２０〜２５０μｇ ＢＩＷ、好ましくは９０〜
１８０μｇ ＢＩＷの範囲であり、第２の処置期間に投与するＰＥＧ化インター
フェロン−α−２ａの量は４４週間までで１週間に１回（ＱＷ）２０〜２５０μ
ｇ、好ましくは９０〜１８０μｇ ＱＷの範囲である。The PEGylated interferon-α to be administered is PEGylated interferon-α-2
a, pegylated interferon-α-2a administered during the first treatment period
Induced dose of 20-250 μg BIW, preferably 90-
180 μg BIW range and the amount of PEGylated interferon-α-2a administered during the second treatment period is up to 44 weeks once a week (QW) 20-250 μW.
g, preferably in the range of 90 to 180 μg QW.
【００２８】
投与するＰＥＧ化インターフェロン−αがＰＥＧ化インターフェロン−α−２
ａである場合、第１の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ
の誘発用量は４〜１２週間で２０〜２５０μｇ ＢＩＷ、好ましくは９０〜１８
０μｇ ＢＩＷの範囲であり、第２の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェ
ロン−α−２ａの量は３６〜４４週間で１週間に１回２０〜２５０μｇ、好まし
くは９０〜１８０μｇ ＱＷの範囲である。The PEGylated interferon-α to be administered is PEGylated interferon-α-2
a, pegylated interferon-α-2a administered during the first treatment period
Induced dose of 20-250 μg BIW in 4-12 weeks, preferably 90-18
The range of 0 μg BIW and the amount of PEGylated interferon-α-2a administered during the second treatment period is in the range of 20 to 250 μg once a week for 36 to 44 weeks, preferably 90 to 180 μg QW.
【００２９】
投与するＰＥＧ化インターフェロン−αがＰＥＧ化インターフェロン−α−２
ａである場合、第１の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ
の誘発用量は１週間で２０〜２５０μｇ ＢＩＷ、好ましくは１週間で９０〜１
８０μｇ ＢＩＷ、続いて４週間で２０〜２００μｇ ＢＩＷ、好ましくは４週
間で９０〜１８０μｇ ＢＩＷの範囲であり、第２の処置期間に投与するＰＥＧ
化インターフェロン−α−２ａの量は４３週間で１週間に１回（ＱＷ）２０〜２
５０μｇ、好ましくは９０〜１８０μｇ ＱＷの範囲である。The PEGylated interferon-α to be administered is PEGylated interferon-α-2
a, pegylated interferon-α-2a administered during the first treatment period
Induction dose of 20-250 μg BIW per week, preferably 90-1 per week
PEG administered in the second treatment period of 80 μg BIW followed by 20-200 μg BIW in 4 weeks, preferably 90-180 μg BIW in 4 weeks.
The amount of denatured interferon-α-2a is 43 weeks, once a week (QW) 20 to 2
It is in the range of 50 μg, preferably 90 to 180 μg QW.
【００３０】
投与するＰＥＧ化インターフェロン−αがＰＥＧ化インターフェロン−α−２
ａである場合、第１の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ
の誘発用量は１２週間で２０〜２５０μｇ ＢＩＷ、好ましくは９０〜１８０μ
ｇ ＢＩＷの範囲であり、第２の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェロン
−α−２ａの量は３６週間で１週間に１回（ＱＷ）２０〜２５０μｇ／週、好ま
しくは９０〜１８０μｇ ＱＷの範囲である。The PEGylated interferon-α to be administered is PEGylated interferon-α-2
a, pegylated interferon-α-2a administered during the first treatment period
Induced dose of 20-250 μg BIW in 12 weeks, preferably 90-180 μg
g BIW and the amount of PEGylated interferon-α-2a administered during the second treatment period is 36 weeks once a week (QW) 20-250 μg / week, preferably 90-180 μg QW. Is.
【００３１】
本明細書において用いる用語「ＰＥＧ化インターフェロン−α」は、インター
フェロン−α、好ましくはインターフェロン−α−２ａおよび−２ｂのポリエチ
レングリコール修飾コンジュゲートを意味する。好ましいポリエチレングリコー
ル−インターフェロン−α−２ｂコンジュゲートはＰＥＧ１２０００−インター
フェロン−α−２ｂである。本明細書において用いる用語「分子量１２，０００
のポリエチレングリコール結合インターフェロン−α」および「ＰＥＧ１２００ ０
−ＩＦＮα」は、国際出願ＷＯ９５／１３０９０の方法に従って製造されるよ
うなコンジュゲートであって、インターフェロン−α−２ａまたは−２ｂのアミ
ノ基と、１２０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールとの間にウレ
タン結合を含むコンジュゲートを意味する。As used herein, the term “PEGylated interferon-α” means a polyethylene glycol modified conjugate of interferon-α, preferably interferon-α-2a and -2b. A preferred polyethylene glycol-interferon-α-2b conjugate is PEG 12000 -interferon-α-2b. As used herein, the term "molecular weight 12,000
Polyethylene glycol-bound interferon-α "and" PEG 1200 0- IFNα "are conjugates such as those produced according to the method of International Application WO 95/13090, which comprises an amino group of interferon-α-2a or -2b, It means a conjugate containing a urethane bond with polyethylene glycol having an average molecular weight of 12000.
【００３２】
好ましいＰＥＧ１２０００−インターフェロン−α−２ｂは、ＰＥＧポリマー
をＩＦＮα−２ｂ分子のリジン残基のεアミノ基に結合させることにより製造さ
れる。単一のＰＥＧ１２０００分子をＩＦＮα−２ｂ分子の遊離アミノ基にウレ
タン結合を介して結合させる。このコンジュゲートは結合したＰＥＧ１２０００
の分子量によって特徴づけられる。ＰＥＧ１２０００−ＩＦＮα−２ｂコンジュ
ゲートを注射用凍結乾燥粉末として処方する。ＩＦＮαとＰＥＧとの結合の目的
は、その血漿半減期を有意に延長することによりタンパク質の送達を改善し、そ
れによってＩＮＦαの活性を延長させることである。The preferred PEG 12000 -interferon-α-2b is prepared by attaching a PEG polymer to the ε-amino group of the lysine residue of the IFNα-2b molecule. A single PEG 12000 molecule is attached to the free amino group of the IFNα-2b molecule via a urethane bond. This conjugate is characterized by the molecular weight of PEG 12000 attached. The PEG 12000- IFNα-2b conjugate is formulated as a lyophilized powder for injection. The purpose of the coupling of IFNα and PEG is to improve the delivery of the protein by significantly extending its plasma half-life, thereby prolonging the activity of INFα.
【００３３】
本明細書において用いる用語「インターフェロン−α」は、ウイルス複製およ
び細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する、非常に相同な種特異的タンパク質の
ファミリーを意味する。代表的な適切なインターフェロン−αは、限定するもの
ではないが、以下を包含する：Schering Corporation, Kenilworth, N.J.から入
手可能なIntron-Aインターフェロンのような組換えインターフェロン−α−２ｂ
、Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J.から入手可能なRoferonインターフェロンの
ような組換えインターフェロン−α−２ａ、Boehringer Ingelheim Pharmaceuti
cal, Inc., Ridgefield, CT.から入手可能なBerofor alpha 2インターフェロン
のような組換えインターフェロン−α−２ｃ、Sumitomo, Japanから入手可能なS
umiferonのような天然αインターフェロンの精製混合物であるインターフェロン
−α−ｎ１、またはGlaxo-Wellcome Ltd., London, Great Britainから入手可能
なWellferonインターフェロン−α−ｎ１（ＩＮＳ）、あるいは米国特許第４，
８９７，４７１号および同第４，６９５，６２３号（特にその実施例７、８また
は９）に記載されるようなコンセンサスαインターフェロン、およびAmgen, Inc
., Newbury Park, CAから入手可能な特定の製品、またはInterferon Sciencesに
より製造されPurdue Frederick Co., Norwalk, CTから商品名Alferonのもとに入
手可能な天然αインターフェロン混合物であるインターフェロン−α−ｎ３。イ
ンターフェロン−α−２ａまたはα−２ｂの使用が好ましい。全てのインターフ
ェロンの中で、インターフェロン−α−２ｂが慢性Ｃ型肝炎感染の処置に関して
世界中で最も広く承認されているので、それが最も好ましい。インターフェロン
−α−２ｂの製造は米国特許第４，５３０，９０１号に記載されている。As used herein, the term “interferon-α” refers to a family of highly homologous species-specific proteins that inhibit viral replication and cell proliferation and regulate immune responses. Representative suitable interferon-α include, but are not limited to, recombinant interferon-α-2b, such as Intron-A interferon available from Schering Corporation, Kenilworth, NJ.
Boehringer Ingelheim Pharmaceuti, a recombinant interferon-α-2a such as Roferon interferon available from Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ.
Recombinant interferon-α-2c, such as Bero for alpha 2 interferon available from Cal, Inc., Ridgefield, CT., S available from Sumitomo, Japan
interferon-α-n1 which is a purified mixture of natural α-interferon such as umiferon, or Wellferon interferon-α-n1 (INS) available from Glaxo-Wellcome Ltd., London, Great Britain, or US Pat.
897,471 and 4,695,623 (especially Examples 7, 8 or 9 thereof), and Amgen, Inc.
., Newbury Park, CA, or interferon-α-n3, a natural alpha interferon mixture manufactured by Interferon Sciences and available under the trade name Alferon from Purdue Frederick Co., Norwalk, CT. . The use of interferon-α-2a or α-2b is preferred. Of all interferons, it is most preferred as interferon-α-2b is the most widely approved in the world for the treatment of chronic hepatitis C infection. The manufacture of interferon-α-2b is described in US Pat. No. 4,530,901.
【００３４】
インターフェロン−αを水溶性ポリマーとカップリングさせることによって他
のインターフェロン−αコンジュゲートを製造することができる。そのようなポ
リマーの非限定的なリストは、ポリプロピレングリコールのような他のポリアル
キレンオキシドホモポリマー、ポリオキシエチレン化ポリオール、それらのコポ
リマーならびにそれらのブロックコポリマーを包含する。ポリアルキレンオキシ
ドをベースにしたポリマーの代替物として、デキストラン、ポリビニルピロリド
ン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物をベースにしたポリ
マー等のような有効に非抗原性の材料を使用することができる。そのようなイン
ターフェロン−α−ポリマーコンジュゲートは米国特許第４，７６６，１０６号
、米国特許第４，９１７，８８８号、欧州特許出願第０ ２３６ ９８７号、欧
州特許出願第０５１０ ３５６号、同第０ ５９３ ８６８号および同第０ ８
０９ ９９６号（ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ）ならびに国際公開ＷＯ
９５／１３０９０に記載されている。Other interferon-α conjugates can be prepared by coupling interferon-α with a water-soluble polymer. A non-limiting list of such polymers includes other polyalkylene oxide homopolymers such as polypropylene glycol, polyoxyethylenated polyols, their copolymers as well as their block copolymers. As an alternative to polyalkylene oxide-based polymers, effectively non-antigenic materials such as dextran, polyvinylpyrrolidone, polyacrylamide, polyvinyl alcohol, carbohydrate-based polymers and the like can be used. Such interferon-α-polymer conjugates are described in U.S. Pat. No. 4,766,106, U.S. Pat. No. 4,917,888, European Patent Application 0 236 987, European Patent Application 0510 356, ibid. 0 593 868 and 0 8
09 996 (PEGylated interferon-α-2a) and International Publication WO
95/13090.
【００３５】
非経口投与に適切なＰＥＧ化インターフェロン−αの医薬組成物を、注射用滅
菌水中、適切な緩衝液、例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸またはリン酸緩衝液（
例えば、二塩基リン酸ナトリウム／一塩基リン酸ナトリウム緩衝液）、および医
薬上許容される賦形剤（例えば、スクロース）、担体（例えば、ヒト血清アルブ
ミン）、張性剤（例えば、ＮａＣｌ）、保存料（例えば、チメロサール、クレゾ
ールまたはベンジルアルコール）、および界面活性剤（例えば、ツイーンまたは
ポリソルベート）と共に処方してもよい。ＰＥＧ化インターフェロン−αを凍結
乾燥粉末として２〜８℃で冷蔵して貯蔵してもよい。再構成された水溶液は２〜
８℃で貯蔵した場合安定であり、再構成の２４時間以内に使用する。例えば、米
国特許第４，４９２，５３７号；同第５，７６２，９２３号および同第５，７６
６，５８２号参照。A pharmaceutical composition of PEGylated interferon-α suitable for parenteral administration is prepared in sterile water for injection, in a suitable buffer such as Tris-HCl, acetic acid or phosphate buffer (
For example, dibasic sodium phosphate / monobasic sodium phosphate buffer), and pharmaceutically acceptable excipients (eg sucrose), carriers (eg human serum albumin), tonicity agents (eg NaCl), preservatives. (Eg, thimerosal, cresol or benzyl alcohol), and a surfactant (eg, tween or polysorbate). PEGylated interferon-α may be refrigerated and stored at 2-8 ° C as a lyophilized powder. The reconstituted aqueous solution is 2
Stable when stored at 8 ° C and used within 24 hours of reconstitution. For example, US Pat. Nos. 4,492,537; 5,762,923 and 5,76.
See 6,582.
【００３６】
本明細書において用いる用語「慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者」は、慢性Ｃ型
肝炎を有するいずれかの患者を意味し、処置ナイーブの患者、再発者および無応
答者を包含する。As used herein, the term “patient with chronic hepatitis C infection” means any patient with chronic hepatitis C and includes treated naive patients, relapsers and non-responders.
【００３７】
慢性Ｃ型肝炎を有するこれらの患者は、１型を含む複数のＨＣＶ遺伝子型に感
染した患者ならびにとりわけＨＣＶ遺伝子型２ ２および／または３、およびＨ
ＣＶ遺伝子型２、３、４、５および／または６、および他の可能なＨＣＶ遺伝子
型に感染した患者を包含する。These patients with chronic hepatitis C include those infected with multiple HCV genotypes including type 1 and especially HCV genotypes 22 and / or 3 and H.
Includes patients infected with CV genotypes 2, 3, 4, 5 and / or 6 and other possible HCV genotypes.
【００３８】
本明細書において用いる用語「処置ナイーブの患者」は、リバビリンでもいず
れものインターフェロン（限定するものではないが、インターフェロン−α、ま
たはＰＥＧ化インターフェロン−αを包含する）でも処置されたことのない慢性
Ｃ型肝炎患者を意味する。As used herein, the term “treated naive patient” refers to being treated with ribavirin or any interferon, including but not limited to interferon-α, or pegylated interferon-α. It means no chronic hepatitis C patient.
【００３９】
本明細書において用いる用語「再発者」は、以前のインターフェロン単独での
またはリバビリンとの組み合わせでの処置に対する初期応答の後に再発した慢性
Ｃ型肝炎患者を意味する。As used herein, the term “relapsed person” refers to a chronic hepatitis C patient who has recurred after an initial response to previous treatment with interferon alone or in combination with ribavirin.
【００４０】
本明細書において用いる用語「無応答者」は、以前のいずれかのインターフェ
ロン単独でのまたはリバビリンとの組み合わせでの処置に対して応答しなかった
慢性Ｃ型肝炎患者を意味する。The term “non-responder” as used herein refers to a chronic hepatitis C patient who has not responded to any previous treatment with interferon alone or in combination with ribavirin.
【００４１】
慢性Ｃ型肝炎感染を患う人は以下の徴候または症状の１つ以上を示す可能性が
ある：
（ａ）ＡＬＴ上昇、
（ｂ）抗ＨＣＶ抗体試験陽性、
（ｃ）血清中ＨＣＶ−ＲＮＡ存在試験陽性によって実証されるＨＣＶの存在、
（ｄ）慢性肝臓疾患の臨床的標候、
（ｅ）肝細胞損傷。A person suffering from chronic hepatitis C infection may exhibit one or more of the following signs or symptoms: (a) elevated ALT, (b) positive anti-HCV antibody test, (c) serum HCV- The presence of HCV as evidenced by a positive RNA presence test, (d) clinical signs of chronic liver disease, (e) hepatocyte damage.
【００４２】
本発明を実施するために、ＰＥＧ化インターフェロン−αおよびリバビリンの
併用治療を上記の徴候または症状の１つ以上を示す患者に、第１および第２の処
置期間に、１つ以上の徴候または症状を排除するかまたは少なくとも軽減するた
めに十分な量で投与する。To practice the present invention, a combination therapy of PEGylated interferon-α and ribavirin is administered to a patient who exhibits one or more of the above signs or symptoms during one or more of the first and second treatment periods. It is administered in an amount sufficient to eliminate or at least reduce signs or symptoms.
【００４３】
リバビリンをＰＥＧ化インターフェロン−αと共に患者に投与する。すなわち
、ＰＥＧ化インターフェロン−α用量を、患者がリバビリンの用量を受けるのと
同じ期間の間に投与する。ＰＥＧ化インターフェロン−α処方物は経口投与する
と有効でない。それで、好ましいＰＥＧ化インターフェロン−αの投与方法は非
経口、好ましくは皮下、ＩＶまたはＩＭ注射である。リバビリンを、ＰＥＧ化イ
ンターフェロン−αの非経口投与と共に、カプセルまたは錠剤の形態で経口投与
してもよい。もちろん、鼻腔スプレー、経皮、坐薬、除放性剤形および肺吸入の
ような、利用可能になる、両方の医薬の他の型の投与が意図される。有効成分を
破壊することなく適正な投与量が送達される限り、いずれもの投与形態が作動す
る。Ribavirin is administered to a patient with PEGylated interferon-α. That is, the PEGylated interferon-α dose is administered during the same period that the patient receives the dose of ribavirin. PEGylated interferon-α formulations are not effective when administered orally. Thus, the preferred method of administering PEGylated interferon-α is parenteral, preferably subcutaneous, IV or IM injection. Ribavirin may be administered orally in the form of capsules or tablets with the parenteral administration of PEGylated interferon-α. Of course, other types of administration of both medications that become available are contemplated, such as nasal spray, transdermal, suppositories, sustained release dosage forms and pulmonary inhalation. Any dosage form will work so long as the proper dosage is delivered without destroying the active ingredient.
【００４４】
本発明に関連して用語「検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがないこと」は、定量的な
、多サイクル逆転写酵素ＰＣＲ法によって測定した場合に、患者の血清１ｍｌあ
たり１００コピーより少ないＨＣＶ−ＲＮＡが存在することを意味する。好まし
くは、本発明において、ＨＣＶ−ＲＮＡを下記の方法によって測定する。本明細
書において、この方法をＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲという。ＨＣＶ−ＲＮＡの検
出下限は１００コピー／ｍＬである。In the context of the present invention, the term “no detectable HCV-RNA” means less than 100 copies of HCV / ml of patient serum as determined by quantitative, multicycle reverse transcriptase PCR. -Means that RNA is present. Preferably, in the present invention, HCV-RNA is measured by the following method. In this specification, this method is referred to as HCV-RNA / qPCR. The lower limit of detection of HCV-RNA is 100 copies / mL.
【００４５】
ＲＮＡをグアニジウムチオシアネート−フェノール−クロロホルム混合物を使
用して患者血清から抽出し、続いてエタノール−酢酸アンモニウム沈殿する。沈
殿させたＲＮＡを遠心分離し、生じたペレットをCentrivapコンソール（Labconc
o, Kansas City, Mo.）中で乾燥させる。次いで、乾燥ペレットを３０μｌのRna
sin（Promega Corp., Madison, WI）、ジチオトレイトールおよびジエチルピロ
カーボネート処理水混合物中に再懸濁する。ＲＮＡ逆転写（ＲＴ）およびＰＣＲ
までサンプルを−２０℃以下（好ましくは−７０℃以下）で維持する。RNA is extracted from patient serum using a guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform mixture, followed by ethanol-ammonium acetate precipitation. The precipitated RNA was centrifuged and the resulting pellet was sent to the Centrivap console (Labconc
o, Kansas City, Mo.). Then dry pellet 30 μl of Rna
Resuspend in sin (Promega Corp., Madison, WI), dithiothreitol and diethylpyrocarbonate treated water mixture. RNA reverse transcription (RT) and PCR
The sample is kept at -20 ° C or lower (preferably -70 ° C or lower) until.
【００４６】
ＲＴ反応において全体のＲＮＡ配列をｃＤＮＡに変換するために、ランダムヘ
キサデオキシリボヌクレオチド（Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ）をファ
ーストストランドｃＤＮＡ合成用プライマーとして使用する。２アリコートの再
懸濁サンプル３μｌを１００ｎｇ／μｌランダムプライマー３μｌに添加し、７
０℃で変性させ、次いで４０℃で１時間、Ｍ−ＭＬＶ逆転写酵素（USB, Clevela
nd, OH）を使用して、５ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有する標準緩衝液中で逆転写する
。最終ＲＴ反応容量は２６μｌである。逆転写直後にＰＣＲを開始する。Random hexadeoxyribonucleotides (Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) are used as primers for first strand cDNA synthesis in order to convert the entire RNA sequence to cDNA in the RT reaction. Two aliquots of 3 μl of resuspended sample were added to 3 μl of 100 ng / μl random primer,
Denaturate at 0 ° C., then at 40 ° C. for 1 hour, M-MLV reverse transcriptase (USB, Clevela
nd, OH) is used for reverse transcription in standard buffer containing 5 mM MgCl 2 . The final RT reaction volume is 26 μl. PCR is started immediately after reverse transcription.
【００４７】
改変型のＰＣＲ法を、ｃＤＮＡを増幅するために熱安定Ｔａｑポリメラーゼを
使用して実施する。７５μｌのＰＣＲミックスをＲＴ反応容量全体（２６μｌ）
に添加して、１０１μｌの総容量中で最終ＭｇＣｌ２濃度を１．５ｍＭとする。
次いで、各々１０１μｌのサンプルを５０．５μｌに分割し、蒸発を防止するた
めに鉱油層を上に置く。A modified PCR method is performed using thermostable Taq polymerase to amplify the cDNA. 75 μl PCR mix for the entire RT reaction volume (26 μl)
To give a final MgCl 2 concentration of 1.5 mM in a total volume of 101 μl.
Each 101 μl sample is then divided into 50.5 μl with a mineral oil layer on top to prevent evaporation.
【００４８】
ＰＣＲサイクルはアニーリング９０秒、伸長９０秒および変性９０℃、それぞ
れ５５℃、７４℃および９４℃からなる。熱サイクルするサンプルを最終の７４
℃での伸長に１０分間供する。４つの異なるサイクルセットを使用する。サンプ
ルを２連で負荷し、これらのサンプルをＲＴ後に均等に分割することによって、
１個のサンプルから４個のチューブができる。４個のチューブの各々に異なるサ
イクル数を与え、定量プロセスにおける感度および正確性を増強する。温度サイ
クル効率を、６０個のチューブの各セットに含まれるコピー数既知のＲＮＡ標準
品の満足な増幅によって評価する。２個のプライマーセットを増幅用に使用し、
その両方はＨＣＶゲノムの５’非翻訳領域に由来する。これらのプライマーセッ
トの両方は高度に保存されており、全ての既知のＨＣＶサブタイプを検出する。
プライマーセット１：上流5'-GTG GTC TGC GGA ACC GGT GAG T-3'、下流5'-TGC
ACG GTC TAC GAG ACC TC-3'（これは１９０ｂｐの産物を生じる）。プライマー
セット２：上流5'-CTG TGA GGA ACT ACT GTC TTC-3'、下流5'-CCC TAT CAG GCA
GTA CCA CAA-3'（これは２５６ｂｐの産物を生じる）。The PCR cycle consists of annealing 90 seconds, extension 90 seconds and denaturation 90 ° C., 55 ° C., 74 ° C. and 94 ° C., respectively. Heat cycle sample to final 74
Subject to extension at 0 ° C. for 10 minutes. Four different cycle sets are used. By loading the samples in duplicate and evenly dividing these samples after RT,
One sample produces four tubes. Each of the four tubes is given a different number of cycles to enhance sensitivity and accuracy in the quantitation process. Temperature cycling efficiency is assessed by satisfactory amplification of RNA standards of known copy number contained in each set of 60 tubes. Using two primer sets for amplification,
Both are from the 5'untranslated region of the HCV genome. Both of these primer sets are highly conserved and detect all known HCV subtypes.
Primer set 1: upstream 5'-GTG GTC TGC GGA ACC GGT GAG T-3 ', downstream 5'-TGC
ACG GTC TAC GAG ACC TC-3 ', which yields a 190 bp product. Primer set 2: upstream 5'-CTG TGA GGA ACT ACT GTC TTC-3 ', downstream 5'-CCC TAT CAG GCA
GTA CCA CAA-3 ', which yields a 256 bp product.
【００４９】
次いで、増幅したｃＤＮＡを３％アガロースゲルで電気泳動し、ナイロン膜に
移す。非放射性ジゴキシゲニン標識ＤＮＡプローブを使用して、標的ＤＮＡをサ
ザンブロッティングおよび免疫染色によって検出する。これらの手順を、ＰＣＲ
熱サイクル、アガロースゲル電気泳動、バキュームトランスファーサザンブロッ
ト、ハイブリダイゼーションおよび免疫染色用の自動化装置を使用して実施する
。各膜はコピー数既知の段階希釈した標準品を含み、これを使用して、検体バン
ドの定量的測定用標準曲線を構築する。もとの標準曲線を慎重に希釈した転写ク
ローン由来のＨＣＶ−ＲＮＡから作成する。放射能取り込み研究、ゲル電気泳動
およびＯＤ ２６０を転写物に対して実施して、それらが予想の長さのものであ
ることを決定する。ＲＮＡ転写物定量クローン標準品の生成後に、「プール」し
た標準品を生成する。これは天然感染において遭遇するＨＣＶの不均質な性質を
より良く表す。これらのプールを、既知の感染個体由来の多量の血清または血漿
を合することによって作製する。血清／血漿プールをＰＣＲを用いてクローン転
写物に対して較正し、次いで既知のＰＣＲ陰性液体中で希釈する。最後に、プー
ルのより高いコピー数のサンプルをChiron Inc.（Emeryville, CA）のcDNA Quan
tiplex核酸検出システムに対してチェックする。これらの「二重定量」したプー
ルを小分けにし、−７０℃で貯蔵する。５，０００，０００、１，０００，００
０、５００，０００、１００，０００、１０，０００および１０００コピー／ｍ
ｌの希釈液を各実験において使用する。Next, the amplified cDNA is electrophoresed on a 3% agarose gel and transferred to a nylon membrane. Target DNA is detected by Southern blotting and immunostaining using a non-radioactive digoxigenin labeled DNA probe. PCR these procedures
It is carried out using automated equipment for thermocycling, agarose gel electrophoresis, vacuum transfer Southern blotting, hybridization and immunostaining. Each membrane contains a serially diluted standard of known copy number, which is used to construct a standard curve for quantitative determination of analyte bands. The original standard curve is generated from HCV-RNA from carefully diluted transcription clones. Radioactive uptake studies, gel electrophoresis and OD 260 are performed on the transcripts to determine that they are of the expected length. After generation of RNA transcript quantitative clone standards, "pooled" standards are generated. This better represents the heterogeneous nature of HCV encountered in natural infections. These pools are created by combining large amounts of serum or plasma from known infected individuals. Serum / plasma pools are calibrated to clonal transcripts using PCR and then diluted in known PCR negative fluids. Finally, a higher copy number sample of the pool was taken from the Chiron Inc. (Emeryville, CA) cDNA Quan.
Check against the tiplex nucleic acid detection system. These "double quantified" pools are aliquoted and stored at -70 ° C. 5,000,000, 1,000,000
0,500,000, 100,000, 10,000 and 1000 copies / m
l of diluent is used in each experiment.
【００５０】
各サザンブロット膜を、現像の間間隔をおいて自動化スキャナー／デンシトメ
ーターを使用してコンピューターにスキャンして、標準曲線が最も直線的である
時を決定する。次いで、得られた電子画像をバンド面積および平均バンド密度に
ついて測定する。全ての読み取りを、積分したバンド密度に対して標準化し、標
準曲線に対して比較して、各バンドについてのウイルスコピー数の数値を得る。Each Southern blot membrane is scanned into a computer using an automated scanner / densitometer at intervals during development to determine when the standard curve is the most linear. The resulting electronic image is then measured for band area and average band density. All readings are normalized to the integrated band density and compared against a standard curve to obtain a viral copy number value for each band.
【００５１】
本発明に関連して用いる用語「持続したウイルス学的応答」は、併用治療処置
の終了後少なくとも２４時間、本発明に従って処置した患者において検出可能な
ＨＣＶ−ＲＮＡが存在しないことを意味する。好ましくは、持続したウイルス学
的応答の期間は、処置の終了後少なくとも１年 − またはそれ以上 −である
。ＨＣＶ遺伝子型決定のためには、INNO-L PA HCV（Innogenetics, Zeijmaurde,
Belgium）第２世代アッセイを使用してもよい。The term “sustained virological response” as used in the context of the present invention means that there is no detectable HCV-RNA in patients treated according to the present invention for at least 24 hours after the end of the combination therapy treatment. To do. Preferably, the period of sustained virologic response is at least 1 year-or more-after the end of treatment. For HCV genotyping, INNO-L PA HCV (Innogenetics, Zeijmaurde,
Belgium) Second Generation Assays may be used.
【００５２】 以下の臨床プロトコルを本発明の併用治療の投与に使用してもよい。[0052] The following clinical protocols may be used to administer the combination therapies of the invention.
【００５３】研究の全体的な設計および計画
前向き多施設無作為化二重盲検平行群（prospective, multicenter, randomiz
ed, double-blind, parallel-group）を使用する。各々２つの処置養生法を用い
る２つの研究を使用する。研究番号１は、ＰＥＧ化Intron A、１．５μｇ／ｋｇ
ＳＣ、１週間に１回（ＱＷ）、１０００〜１２００ｍｇ／日 ＰＯのリバビリ
ンとの組合せ、４週間、続いてＰＥＧ化Intron A、０．５μｇ／ｋｇ ＳＣ、１
週間に１回、１０００〜１２００ｍｇ／日 ＰＯのリバビリンとの組合せ、４４
週間の処置を、ＰＥＧ化Intron A、１．５μｇ／ｋｇ ＳＣ、１週間に１回、１
０００〜１２００ｍｇ／日 ＰＯのリバビリンとの組合せ、４８週間の処置に対
して比較する。研究番号２は、ＰＥＧ化Intron A、１．５μｇ／ｋｇ ＳＣ Ｂ
ＩＷ、１０００〜１２００ｍｇ／日 ＰＯのリバビリンとの組合せ、４週間、続
いてＰＥＧ化INTRON A、１．５μｇ／ｋｇ ＳＣ ＱＷ、１０００〜１２００ｍ
ｇ／日 ＰＯのリバビリンとの組合せ、４４週間の処置を、REBETRON併用治療（
Combination Therapy）（Intron A、３ＭＩＵ ＳＣ ＴＩＷ、１０００〜１２
００ｍｇ／日 ＰＯのリバビリンとの組合せ、４８週間の処置に対して、補償さ
れた慢性Ｃ型肝炎を有する患者において比較する。適格の患者は、血清ＨＣＶ−
ＲＮＡ陽性、肝臓生検および試験室試験によって確認された慢性Ｃ型肝炎を有す
るはずである１８〜６５才の男性および女性対象である。 Overall Design and Planning of Study Prospective, multicenter, randomiz
ed, double-blind, parallel-group). Two studies are used, each with two treatment regimens. Study number 1 is PEGylated Intron A, 1.5 μg / kg
SC, once a week (QW), 1000-1200 mg / day PO combination with ribavirin for 4 weeks, followed by PEGylated Intron A, 0.5 μg / kg SC, 1
Once a week 1000-1200 mg / day PO combination with ribavirin, 44
Weekly treatment was PEGylated Intron A, 1.5 μg / kg SC, once a week, 1
000-1200 mg / day PO in combination with ribavirin, compared to 48 weeks of treatment. Study number 2 is PEGylated Intron A, 1.5 μg / kg SC B
IW, 1000-1200 mg / day PO combination with ribavirin for 4 weeks, followed by PEGylated INTRON A, 1.5 μg / kg SC QW, 1000-1200 m
g / day PO combination with ribavirin, treatment for 44 weeks, REBETRON combination therapy (
Combination Therapy) (Intron A, 3MIU SC TIW, 1000-12
00 mg / day PO in combination with ribavirin, for 48 weeks of treatment is compared in patients with compensated chronic hepatitis C. Eligible patients have serum HCV-
Male and female subjects, aged 18-65, who should have chronic hepatitis C confirmed by RNA positivity, liver biopsy and laboratory tests.
【００５４】
処置群割り当ては中央無作為化施設（Central Randomization Center）によっ
てなされるべきである。部位内および部位を横断しての、処置前肝臓生検におけ
る硬変の有無、血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲレベルおよびＨＣＶ遺伝子型に関
して処置群を平均化することを試みるために無作為化手順を設計するべきである
。Treatment group assignments should be made by the Central Randomization Center. Designing a randomized procedure to attempt to average treatment groups for intra-site and across site pre-treatment liver biopsies for cirrhosis, serum HCV-RNA / qPCR levels and HCV genotypes. Should do.
【００５５】
処置および処置後追跡調査の間、生化学（ＡＬＴ）、ウイルス学（ＨＣＶ−Ｒ
ＮＡ）および組織学（肝臓生検）検査を使用して研究処置に対する応答の性質お
よび持続を評価する。一次効力変数は治療の終了後２４週で測定した血清ＨＣＶ
−ＲＮＡ／ｑＰＣＲの消失（＜１００コピー／ｍＬ）として定義される全体の応
答である。さらに、肝臓炎症の減少、Knodell組織学活性指数（Histology Activ
ity index）（ＨＡＩ）によって測定される処置後肝臓生検における改善、およ
びＡＬＴの正常化もまた二次効力終点として検討する。研究処置の安全性を、選
択した試験室パラメーターをモニターすることによって、そしてまたいずれもの
有害事象の発生を記録および評価することによって評価する。During treatment and post-treatment follow-up, biochemistry (ALT), virology (HCV-R
NA) and histology (liver biopsy) tests are used to assess the nature and duration of response to study treatment. Primary efficacy variable is serum HCV measured 24 weeks after the end of treatment
-Overall response defined as loss of RNA / qPCR (<100 copies / mL). In addition, reduced liver inflammation, Knodell Histology Activ
Improvement in post-treatment liver biopsy, as measured by the City Index (HAI), and normalization of ALT are also considered as secondary efficacy endpoints. The safety of study treatment will be assessed by monitoring selected laboratory parameters and also by recording and assessing the occurrence of any adverse events.
【００５６】
処置養生法
各々２つの処置養生法を用いる２つの研究が存在する：
研究番号１
１．（ａ）ＰＥＧ化INTRONR A、１．５μｇ／Ｋｇ ＳＣ、１週間に１回（ＱＷ
）＋１０００〜１２００ｍｇ／Ｋｇ／日 ＰＯのリバビリン、２つの分割用量を
４週間；続いて
（ｂ）ＰＥＧ化INTRONR A、０．５μｇ／Ｋｇ ＳＣ、１週間に１回（ＱＷ
）＋１０００〜１２００ｍｇ／Ｋｇ／日 ＰＯのリバビリン、２つの分割用量を
４４週間。
２．（ａ）ＰＥＧ化INTRONR A、１．５μｇ／Ｋｇ、１週間に１回（ＱＷ）＋１
０００〜１２００ｍｇ／Ｋｇ／日 ＰＯ、リバビリンとの組合せ、２つの分割用
量を４４週間。
研究番号２
３．（ａ）ＰＥＧ化INTRONR A、１．５μｇ／Ｋｇ １週間に２回（ＢＩＷ）＋
１０００〜１２００ｍｇ／Ｋｇ／日 ＰＯのリバビリン、２つの分割用量を４週
間；続いて
（ｂ）ＰＥＧ化INTRONR A、１．５μｇ／Ｋｇ １週間に１回（ＱＷ）＋１
０００〜１２００ｍｇ／Ｋｇ／日 ＰＯのリバビリン、２つの分割用量を４４週
間。
４．（ａ）INTRONR A、３ＭＩＵ ＳＣ １週間に３回（ＴＩＷ）＋１０００〜
１２００ｍｇ／Ｋｇ／日 ＰＯのリバビリン、２つの分割用量を４８週間。
処置１および２ならびに３および４を含む研究番号１および２を４８週間投与
するべきである。 Treatment regimen There are two studies using two treatment regimens each: Study No. 1. (A) PEG of INTRON R A, 1.5μg / Kg SC , 1 once a week (QW
) + 1000~1200mg / Kg / day ribavirin PO, 4 weeks two divided doses; followed by (b) PEG reduction INTRON R A, 0.5μg / Kg SC , 1 time per week (QW
) + 1000-1200 mg / Kg / day PO ribavirin, 2 divided doses for 44 weeks. 2. (A) PEG of INTRON R A, 1.5μg / Kg, 1 once a week (QW) +1
000-1200 mg / Kg / day PO, in combination with ribavirin, two divided doses for 44 weeks. Study number 2 3. (A) PEG of INTRON R A, 1.5μg / Kg 1 week 2 times (BIW) +
Ribavirin 1000~1200mg / Kg / day PO, 4 weeks two divided doses; followed by (b) PEG reduction INTRON R A, 1 once 1.5 [mu] g / Kg 1 week (QW) +1
000-1200 mg / Kg / day PO ribavirin, 2 divided doses for 44 weeks. 4. (A) INTRON R A, 3 times to 3MIU SC 1 week (TIW) + 1000~
1200 mg / Kg / day PO ribavirin, 2 divided doses for 48 weeks. Study numbers 1 and 2 including treatments 1 and 2 and 3 and 4 should be administered for 48 weeks.
【００５７】
排除基準：本発明に従って処置から排除すべき慢性Ｃ型肝炎を有する患者は、
とりわけ、以下を包含する：妊娠または授乳中の女性；ＰＥＧ化インターフェロ
ン−αまたはリバビリンに対する過敏症の疑いのある者；スクリーニングまたは
参加往診において正常ＡＬＴを有する者、ならびに、担当医の見解でプロトコル
における対象の関与およびプロトコルの完了を妨害するいずれかの既知の既存症
状（例えば、既存の精神医学症状、特に重篤うつ病または重篤精神医学障害の病
歴）を有する者。 Exclusion Criteria : Patients with chronic hepatitis C that should be excluded from treatment according to the present invention include:
Among others include: pregnant or lactating women; suspected hypersensitivity to PEGylated interferon-alpha or ribavirin; those with normal ALT at screening or attending visits, and in the opinion of the attending physician in the protocol. A person with any known pre-existing condition that interferes with the subject's involvement and protocol completion (eg, a pre-existing psychiatric condition, particularly a history of severe depression or severe psychiatric disorder).
【００５８】
無作為化手順を、以下のベースライン特性に関して群を平均化するように設計
してもよい：
・処置前肝臓組織学（硬変または硬変なし）；
・血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ状態（ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ ≦２，００
０，０００またはＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ ＞２，０００，０００コピー／ｍ
Ｌ）；および
・ＨＣＶ遺伝子型（１またはその他）。混合した遺伝子型（１型を含む）を有す
る患者を平均化の目的のために１型として分類する。Randomized procedures may be designed to average groups for the following baseline characteristics: Pretreatment liver histology (cirrhosis or no cirrhosis); Serum HCV-RNA / qPCR Status (HCV-RNA / qPCR ≤ 2.00
10,000 or HCV-RNA / qPCR> 2,000,000 copies / m
L); and HCV genotype (1 or other). Patients with mixed genotypes (including type 1) are classified as type 1 for purposes of averaging.
【００５９】
効力
一次効力目標は、治療終了後２４週において測定した（検出可能な）血清ＨＣ
Ｖ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲの検出不能レベルまたは＜１００コピー／ｍＬのレベルま
での消失として定義される持続したウイルス学的応答率である。以下の二次効力
終点も検討する：
二次効力終点：
・追跡調査２４週におけるＡＬＴ正常化患者の割合；
・生検改善患者の割合（カテゴリーＩ＋ＩＩ＋ＩＩＩの合したスコア）；
・生検スコアのベースラインからの変化（カテゴリーＩ＋ＩＩ＋ＩＩＩの合した
スコア）；
・ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲに基いた処置の終点における応答率；
・処置の終点におけるＡＬＴ正常化患者の割合。
・ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲに基いた追跡調査２４週における応答率。 Efficacy Primary efficacy goals are (detectable) serum HC measured 24 weeks after the end of treatment.
Persistent virologic response rate defined as undetectable levels of V-RNA / qPCR or loss to levels of <100 copies / mL. The following secondary efficacy endpoints will also be considered: Secondary efficacy endpoints: -Proportion of ALT-normalized patients at 24 weeks of follow-up; -Proportion of biopsy-improved patients (Category I + II + III combined score); Change from line (combined scores of category I + II + III);-Response rate at HCV-RNA / qPCR-based treatment endpoints; -Percentage of ALT-normalized patients at treatment endpoints. Response rate at 24 weeks of follow-up based on HCV-RNA / qPCR.
【００６０】
ウイルス学：参加状態および参加からの変化
血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ試験および遺伝子型試験は中央試験室によって
実施される。陽性のＨＣＶ−ＲＮＡアッセイの結果がベースラインにおいて必要
とされる；ＨＣＶ−ＲＮＡについて陽性の患者のみが関与に適格である。反復ア
ッセイを４、１２、２４、３６および４８週に予定するべきである。すべての患
者は追跡調査１２および２４週に予定された反復アッセイを有するべきである。 Virology: Participation Status and Changes from Participation Serum HCV-RNA / qPCR tests and genotype tests are performed by the central laboratory. Results of a positive HCV-RNA assay are required at baseline; only patients positive for HCV-RNA are eligible for involvement. Repeated assays should be scheduled for weeks 4, 12, 24, 36 and 48. All patients should have a repeat assay scheduled for follow-up 12 and 24 weeks.
【００６１】
応答は以下に定義するように評価される：
所定の時点においてＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲが陰性の場合（＜１００コピー
／ｍＬ）、患者はその時点において持続した応答者として分類される。
患者が追跡調査２４週において応答者である場合、その患者は持続した応答者
として分類される。
これらの基準を満たさない患者（必要とされるＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ評価
が得られる前に中断した患者を含む）は非応答者として分類されることに留意の
こと。
血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲおよびKnodell ＨＡＩ炎症スコアによって評
価した肝臓組織学の変化の両方に基く。患者が持続した応答者であり、そして処
置前スコアに比較して患者の処置後Knodell ＨＡＩ炎症スコア（カテゴリーＩ
＋ＩＩ＋ＩＩＩの合計）が２単位以上改善された場合、患者は処置に対する全体
的な応答者として分類される。Responses are assessed as defined below: If HCV-RNA / qPCR is negative (<100 copies / mL) at a given time point, the patient is classified as a persistent responder at that time point. If a patient is a responder at Week 24 of follow-up, the patient is classified as a persistent responder. Note that patients who do not meet these criteria, including those who discontinue before the required HCV-RNA / qPCR evaluation is obtained, are classified as non-responders. Based on both serum HCV-RNA / qPCR and changes in liver histology assessed by Knodell HAI inflammation score. The patient is a persistent responder and the patient's post-treatment Knodell HAI inflammation score (category I compared to the pre-treatment score).
+ II + III) improved by more than 2 units, the patient is classified as an overall responder to treatment.
【００６２】
肝臓組織学
患者登録前６ヶ月以内および追跡調査２４週において全ての患者について肝臓
生検が必要とされる。生検の評価を単一の病理学者がKnodell組織学活性スコア
（Histology Activity Score）を使用して実施する。中央病理学者は、患者同定
、処置群、および生検が得られた処置に対しての時期（処置前または処置後）に
関して隠される。研究処置の効力を、ベースラインに観察される炎症活性の程度
を追跡調査２４週においてにおいて存在する炎症活性の程度と比較することによ
って評価する。 Liver Histology Liver biopsy is required for all patients within 6 months prior to patient enrollment and at 24 weeks follow-up. Evaluation of biopsies is performed by a single pathologist using the Knodell Histology Activity Score. Central pathologists are hidden in terms of patient identification, treatment group, and timing (pre-treatment or post-treatment) for treatment for which biopsies were obtained. The efficacy of study treatment is assessed by comparing the degree of inflammatory activity observed at baseline with the degree of inflammatory activity present at 24 weeks of follow-up.
【００６３】
全ての患者についての患者の体重およびそのベースライン疾患特性（ＨＣＶ遺
伝子型および開始ウイルス負荷）を、研究の開始前に測定する。ＨＣＶ遺伝子型
決定をＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ試験に供した患者血清サンプルに対して行うべ
きである。Patient weight and its baseline disease characteristics (HCV genotype and starting viral load) for all patients will be measured prior to the start of the study. HCV genotyping should be performed on patient serum samples subjected to the HCV-RNA / qPCR test.
【００６４】 この効力の増強は疾患の全ての局面を含み、その結果以下が生じる： ・検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡの持続した根絶； ・肝臓炎症の改善； ・ＡＬＴの正常化； ・ＨＱＬの改善。[0064] This enhanced potency includes all aspects of the disease, resulting in the following: • Sustained eradication of detectable HCV-RNA; -Improvement of liver inflammation; ・ Normalization of ALT; ・ Improvement of HQL.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ジャニス・ケイ・アルブレヒト アメリカ合衆国32789フロリダ州ウィンタ ー・パーク、テンプル・グローブ・コート 1308番 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 DA22 MA02 NA05 ZB03 ZB33 4C086 AA01 EA11 MA02 MA04 NA05 ZB03 ZB33 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I T, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ , CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, K E, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW ), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, C R, CZ, DE, DK, DM, EE, ES, FI, GB , GD, GE, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, L U, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MX, NO , NZ, PL, PT, RO, RU, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, U Z, VN, YU, ZA (72) Inventor Janis Kay Albrecht 32789 Winter Florida, United States Park, Temple Grove Court No. 1308 F term (reference) 4C084 AA02 DA22 MA02 NA05 ZB03 ZB33 4C086 AA01 EA11 MA02 MA04 NA05 ZB03 ZB33
Claims (25)
αと共に投与する工程を包含する方法によって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者
を処置して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための医薬組成物の製造のため
のリバビリンの使用であって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者が２つの処置期間
：（ａ）検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡ血清レベルを実質的に低下させるために十分
な期間、治療有効量のリバビリンおよび治療有効誘発用量のＰＥＧ化インターフ
ェロン−αを投与する第１の処置期間および（ｂ）第１の処置期間の終了後少な
くとも２０〜３０週間検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、そして第２
の処置期間の終了後少なくとも２４週間検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがないことを
維持するために十分な、治療有効量のリバビリンおよび治療有効量のＰＥＧ化イ
ンターフェロン−αを投与する少なくとも２０〜３０週間の第２の処置期間に処
置されることを特徴とする使用。1. An effective amount of ribavirin and an effective amount of pegylated interferon-
Use of ribavirin for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating a patient having a chronic hepatitis C infection and eradicating detectable HCV-RNA by a method comprising the step of administering with α, comprising: Patients with hepatitis C infection have two treatment periods: (a) a period of time sufficient to substantially reduce detectable HCV-RNA serum levels, a therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective inducing dose of PEGylated interferon. -For eradicating detectable HCV-RNA for a first treatment period of administering α and (b) at least 20-30 weeks after the end of the first treatment period, and a second
Of a therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective amount of pegylated interferon-α for at least 24 weeks after the end of the treatment period of at least 20-30 weeks. Use characterized by being treated for a second treatment period.
ンと共に投与する工程を包含する方法によって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者
を処置して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための医薬組成物の製造のため
のＰＥＧ化インターフェロン−αの使用であって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患
者が２つの処置期間：（ａ）検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡ血清レベルを実質的に低
下させるために十分な期間、治療有効量のリバビリンおよび治療有効誘発用量の
ＰＥＧ化インターフェロン−αを投与する第１の処置期間および（ｂ）第１の処
置期間の終了後少なくとも２０〜３０週間検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶する
ために、そして第２の処置期間の終了後少なくとも２４週間検出可能なＨＣＶ−
ＲＮＡがないことを維持するために十分な、治療有効量のリバビリンおよび治療
有効量のＰＥＧ化インターフェロン−αを投与する少なくとも２０〜３０週間の
第２の処置期間に処置されることを特徴とする使用。2. To treat a patient with chronic hepatitis C infection and eradicate detectable HCV-RNA by a method comprising the step of administering an effective amount of pegylated interferon-α together with an effective amount of ribavirin. Use of PEGylated interferon-α for the manufacture of a pharmaceutical composition of claim 1, wherein a patient with chronic hepatitis C infection has two treatment periods: (a) substantially reduces detectable HCV-RNA serum levels. For a sufficient period of time to administer a therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective inducing dose of PEGylated interferon-alpha, and (b) detectable for at least 20-30 weeks after the end of the first treatment period HCV-detectable for eradication of specific HCV-RNA and for at least 24 weeks after the end of the second treatment period.
Characterized by being treated for a second treatment period of at least 20-30 weeks, administering a therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective amount of PEGylated interferon-α sufficient to maintain the absence of RNA. use.
αと共に投与する工程を包含する方法によって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者
を処置して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための医薬組成物の製造のため
のリバビリンおよびＰＥＧ化インターフェロン−αの両方の使用であって、慢性
Ｃ型肝炎感染を有する患者が２つの処置期間：（ａ）検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡ
血清レベルを実質的に低下させるために十分な期間、治療有効量のリバビリンお
よび治療有効誘発用量のＰＥＧ化インターフェロン−αを投与する第１の処置期
間および（ｂ）第１の処置期間の終了後少なくとも２０〜３０週間検出可能なＨ
ＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、そして第２の処置期間の終了後少なくとも２４
週間検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがないことを維持するために十分な、治療有効量
のリバビリンおよび治療有効量のＰＥＧ化インターフェロン−αを投与する少な
くとも２０〜３０週間の第２の処置期間に処置されることを特徴とする使用。3. An effective amount of ribavirin and an effective amount of PEGylated interferon-
Ribavirin and pegylated interferon-α for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating patients with chronic hepatitis C infection and eradicating detectable HCV-RNA by a method comprising the step of administering with α. For both uses, patients with chronic hepatitis C infection have two treatment periods: (a) detectable HCV-RNA
After a first treatment period of administering a therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective inducing dose of PEGylated interferon-α for a period of time sufficient to substantially reduce serum levels, and H detectable for at least 20-30 weeks
To eradicate CV-RNA and at least 24 after the end of the second treatment period
Treated with a second treatment period of at least 20-30 weeks, administering a therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective amount of PEGylated interferon-α sufficient to maintain the absence of detectable HCV-RNA for a week. Use characterized by that.
αと共に投与する工程を包含する方法によって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者
を処置して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための医薬組成物の製造のため
のリバビリンの使用であって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者が２つの処置期間
：（ａ）検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために十分な期間、治療有効量の
リバビリンおよび治療有効誘発用量のＰＥＧ化インターフェロン−αを投与する
第１の処置期間および（ｂ）第１の処置期間の終了後少なくとも２０〜３０週間
検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがないことを維持するために、そして第２の処置期間
の終了後少なくとも２４週間検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがないことを維持するた
めに十分な、治療有効量のリバビリンおよび治療有効量のＰＥＧ化インターフェ
ロン−αを投与する少なくとも２０〜３０週間の第２の処置期間に処置されるこ
とを特徴とする使用。4. An effective amount of ribavirin and an effective amount of PEGylated interferon-
Use of ribavirin for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating a patient having a chronic hepatitis C infection and eradicating detectable HCV-RNA by a method comprising the step of administering with α, comprising: Patients with hepatitis C infection receive two treatment periods: (a) a therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective inducing dose of PEGylated interferon-α for a period sufficient to eradicate detectable HCV-RNA. To maintain the absence of detectable HCV-RNA for at least 20-30 weeks after the end of the first treatment period and (b) and for at least 24 weeks after the end of the second treatment period. Administering a therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective amount of pegylated interferon-α sufficient to maintain the absence of possible HCV-RNA. Use characterized in that it is treated in the second treatment period Kutomo 20-30 weeks.
ンと共に投与する工程を包含する方法によって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者
を処置して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための医薬組成物の製造のため
のＰＥＧ化インターフェロン−αの使用であって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患
者が２つの処置期間：（ａ）検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために十分な
期間、治療有効量のリバビリンおよび治療有効誘発用量のＰＥＧ化インターフェ
ロン−αを投与する第１の処置期間および（ｂ）第１の処置期間の終了後少なく
とも２０〜３０週間検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがないことを維持するために、そ
して第２の処置期間の終了後少なくとも２４週間検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがな
いことを維持するために十分な、治療有効量のリバビリンおよび治療有効量のＰ
ＥＧ化インターフェロン−αを投与する少なくとも２０〜３０週間の第２の処置
期間に処置されることを特徴とする使用。5. To treat a patient with chronic hepatitis C infection and eradicate detectable HCV-RNA by a method comprising administering an effective amount of PEGylated interferon-α together with an effective amount of ribavirin. Use of PEGylated interferon-α for the manufacture of a pharmaceutical composition of claim 1, wherein a patient with chronic hepatitis C infection has two treatment periods: (a) sufficient to eradicate detectable HCV-RNA. The first treatment period of administering a therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective inducing dose of PEGylated interferon-α and (b) at least 20-30 weeks after the end of the first treatment period, the detectable HCV-RNA Sufficient to maintain absence of detectable HCV-RNA for at least 24 weeks after the end of the second treatment period A therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective amount of P
Use characterized by being treated for a second treatment period of at least 20-30 weeks of administering EGylated interferon-α.
αと共に投与する工程を包含する方法によって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者
を処置して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための医薬組成物の製造のため
のリバビリンおよびＰＥＧ化インターフェロン−αの両方の使用であって、慢性
Ｃ型肝炎感染を有する患者が２つの処置期間：（ａ）検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡ
を根絶するために十分な期間、治療有効量のリバビリンおよび治療有効誘発用量
のＰＥＧ化インターフェロン−αを投与する第１の処置期間および（ｂ）第１の
処置期間の終了後少なくとも２０〜３０週間検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがないこ
とを維持するために、そして第２の処置期間の終了後少なくとも２４週間検出可
能なＨＣＶ−ＲＮＡがないことを維持するために十分な、治療有効量のリバビリ
ンおよび治療有効量のＰＥＧ化インターフェロン−αを投与する少なくとも２０
〜３０週間の第２の処置期間に処置されることを特徴とする使用。6. An effective amount of ribavirin and an effective amount of pegylated interferon-
Ribavirin and pegylated interferon-α for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating patients with chronic hepatitis C infection and eradicating detectable HCV-RNA by a method comprising the step of administering with α. For both uses, patients with chronic hepatitis C infection have two treatment periods: (a) detectable HCV-RNA
A therapeutically effective amount of ribavirin and a therapeutically effective inducing dose of PEGylated interferon-α for a sufficient period of time to eradicate the first treatment period and (b) at least 20-30 weeks after the end of the first treatment period. A therapeutically effective amount of ribavirin and sufficient to maintain the absence of detectable HCV-RNA and to maintain the absence of detectable HCV-RNA for at least 24 weeks after the end of the second treatment period. At least 20 administering a therapeutically effective amount of PEGylated interferon-α
Use characterized by being treated for a second treatment period of -30 weeks.
００〜１６００ｍｇ／日、好ましくは６００〜１６００ｍｇ／日、または８００
〜１２００ｍｇ／日、より好ましくは１０００〜１２００ｍｇ／日である、請求
項１〜６のいずれか１項記載の使用。7. The amount of ribavirin administered during the first and second treatment periods is four.
00 to 1600 mg / day, preferably 600 to 1600 mg / day, or 800
Use according to any one of claims 1 to 6, which is ~ 1200 mg / day, more preferably 1000-1200 mg / day.
フェロン−α−２ａまたはＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂである、請求項
１〜７のいずれか１項記載の使用。8. The use according to any one of claims 1 to 7, wherein the PEGylated interferon-α administered is PEGylated interferon-α-2a or PEGylated interferon-α-2b.
フェロン−α−２ｂであり、第１の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェロ
ン−α−２ｂの誘発用量が少なくとも４週間で０．５〜１．５μｇ／ｋｇ ＢＩ
Ｗの範囲であり、第２の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェロン−α−２
ｂの量が４４週間までで１週間に１回０．５〜１．５μｇ／ｋｇ／週の範囲であ
る、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用。9. The pegylated interferon-α administered is pegylated interferon-α-2b, and the inducing dose of pegylated interferon-α-2b administered during the first treatment period is at least 0.5 for at least 4 weeks. 1.5 μg / kg BI
W range, PEGylated interferon-α-2 administered during the second treatment period
Use according to any one of claims 1 to 8, wherein the amount of b is in the range of 0.5 to 1.5 μg / kg / week once per week for up to 44 weeks.
ーフェロン−α−２ｂであり、第１の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェ
ロン−α−２ｂの誘発用量が４〜１２週間で０．５〜１．５μｇ／ｋｇ ＢＩＷ
の範囲であり、第２の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ
の量が３６〜４４週間で１週間に１回０．５〜１．５μｇ／ｋｇ／週の範囲であ
る、請求項１〜９のいずれか１項記載の使用。10. The PEGylated interferon-α administered is PEGylated interferon-α-2b and the PEGylated interferon-α-2b administered in the first treatment period has an inducing dose of 0.5 at 4-12 weeks. ~ 1.5μg / kg BIW
PEGylated interferon-α-2b administered during the second treatment period.
The use according to any one of claims 1 to 9, wherein the amount is in the range of 0.5 to 1.5 µg / kg / week once a week for 36 to 44 weeks.
ーフェロン−α−２ｂであり、５週間の第１の処置期間に投与するＰＥＧ化イン
ターフェロン−α−２ｂの誘発用量が１週間で０．５〜１．５μｇ／ｋｇ ＢＩ
Ｗ、続いて４週間で０．５〜１．０μｇ／ｋｇ ＢＩＷの範囲であり、４３週間
の第２の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂの量が１週間
に１回０．５〜１．５μｇ／ｋｇ／週の範囲である、請求項１〜１０のいずれか
１項記載の使用。11. The PEGylated interferon-α administered is PEGylated interferon-α-2b, and the inducing dose of PEGylated interferon-α-2b administered during the first treatment period of 5 weeks is 0. 5-1.5 μg / kg BI
W, followed by a range of 0.5-1.0 μg / kg BIW for 4 weeks, and the amount of pegylated interferon-α-2b administered during the second treatment period of 43 weeks was 0.2 times per week. Use according to any one of claims 1 to 10, which is in the range 5 to 1.5 μg / kg / week.
ーフェロン−α−２ｂであり、第１の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェ
ロン−α−２ｂの誘発用量が１２週間で０．５〜１．５μｇ／ｋｇ ＢＩＷの範
囲であり、第２の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂの量
が３６週間で１週間に１回０．５〜１．５μｇ／ｋｇ／週の範囲である、請求項
１〜１１のいずれか１項記載の使用。12. The pegylated interferon-α administered is pegylated interferon-α-2b, and the induction dose of pegylated interferon-α-2b administered during the first treatment period is 0.5-1 at 12 weeks. 0.5 μg / kg BIW in the range of 0.5-1.5 μg / kg / week once per week for 36 weeks in the second treatment period. The use according to any one of claims 1 to 11.
ーフェロン−α−２ｂであり、５週間の第１の処置期間に投与するＰＥＧ化イン
ターフェロン−α−２ｂの誘発用量が１週間で０．５〜１．５μｇ／ｋｇ ＢＩ
Ｗ、続いて４週間で１．０μｇ／ｋｇ ＢＩＷの範囲であり、４３週間の第２の
処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂの量が１週間に１回０
．５〜１．０μｇ／ｋｇ／週の範囲である、請求項１〜１２のいずれか１項記載
の使用。13. The PEGylated interferon-α administered is PEGylated interferon-α-2b, and the inducing dose of PEGylated interferon-α-2b administered during the first treatment period of 5 weeks is 0. 5-1.5 μg / kg BI
W, followed by a range of 1.0 μg / kg BIW for 4 weeks, and the amount of pegylated interferon-α-2b administered during the second treatment period of 43 weeks was 0 per week.
． Use according to any one of claims 1 to 12, in the range of 5 to 1.0 μg / kg / week.
ーフェロン−α−２ｂであり、第１の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェ
ロン−α−２ｂの誘発用量が１２週間で１．５μｇ／ｋｇ ＢＩＷであり、第２
の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂの量が３６週間で１
週間に１回１．５μｇ／ｋｇ／週である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の
使用。14. The pegylated interferon-α administered is pegylated interferon-α-2b, and the induction dose of pegylated interferon-α-2b administered during the first treatment period is 1.5 μg / kg for 12 weeks. BIW, second
The amount of PEGylated interferon-α-2b administered during the treatment period of
The use according to any one of claims 1 to 13, which is 1.5 µg / kg / week once a week.
ーフェロン−α−２ａであり、投与するＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａの
誘発用量が少なくとも４週間で２０〜２５０μｇ ＢＩＷ、好ましくは９０〜１
８０μｇ ＢＩＷの範囲であり、第２の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフ
ェロン−α−２ａの量が４４週間までで１週間に１回（ＱＷ）２０〜２５０μｇ
／週、９０〜１８０μｇ ＱＷの範囲である、請求項１〜１４のいずれか１項記
載の使用。15. The pegylated interferon-α administered is pegylated interferon-α-2a, and the inducing dose of pegylated interferon-α-2a administered is 20-250 μg BIW, preferably 90-1 for at least 4 weeks.
80 μg BIW, and the amount of PEGylated interferon-α-2a administered during the second treatment period is up to 44 weeks once a week (QW) 20-250 μg.
Use according to any one of claims 1 to 14, which is in the range of 90 to 180 μg QW / week.
ーフェロン−α−２ａであり、第１の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェ
ロン−α−２ａの誘発用量が４〜１２週間で２０〜２５０μｇ ＢＩＷ、好まし
くは９０〜１８０μｇ ＢＩＷの範囲であり、第２の処置期間に投与するＰＥＧ
化インターフェロン−α−２ａの量が３６〜４４週間で１週間に１回（ＱＷ）２
０〜２５０μｇ／週、好ましくは９０〜１８０μｇ ＱＷの範囲である、請求項
１〜１５のいずれか１項記載の使用。16. The PEGylated interferon-α administered is PEGylated interferon-α-2a, and the induction dose of PEGylated interferon-α-2a administered during the first treatment period is 20-250 μg in 4-12 weeks. BIW, preferably in the range 90-180 μg BIW, PEG administered during the second treatment period
The amount of denatured interferon-α-2a is 36 to 44 weeks and once a week (QW) 2
Use according to any one of claims 1 to 15, in the range of 0 to 250 μg / week, preferably 90 to 180 μg QW.
ーフェロン−α−２ａであり、第１の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェ
ロン−α−２ａの誘発用量が１週間で２０〜２５０μｇ ＢＩＷ、好ましくは１
週間で９０〜１８０μｇ ＢＩＷ、続いて４週間で２０〜２００μｇ ＢＩＷ、
好ましくは１２０〜１８０μｇ ＢＩＷの範囲であり、第２の処置期間に投与す
るＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａの量が４３週間で１週間に１回（ＱＷ）
２０〜２５０μｇ／週、好ましくは９０〜１８０μｇ ＱＷの範囲である、請求
項１〜１６のいずれか１項記載の使用。17. The PEGylated interferon-α administered is PEGylated interferon-α-2a, and the induction dose of PEGylated interferon-α-2a administered during the first treatment period is 20-250 μg BIW per week. Preferably 1
90-180 μg BIW weekly, followed by 20-200 μg BIW for 4 weeks,
It is preferably in the range of 120 to 180 μg BIW and the amount of PEGylated interferon-α-2a administered during the second treatment period is 43 weeks, once a week (QW).
Use according to any one of claims 1 to 16, in the range of 20-250 μg / week, preferably 90-180 μg QW.
ーフェロン−α−２ａであり、第１の処置期間に投与するＰＥＧ化インターフェ
ロン−α−２ａの誘発用量が１２週間で２０〜２５０μｇ ＢＩＷ、好ましくは
９０〜１８０μｇ ＢＩＷの範囲であり、第２の処置期間に投与するＰＥＧ化イ
ンターフェロン−α−２ａの量が３６週間で１週間に１回（ＱＷ）２０〜２５０
μｇ／週、好ましくは９０〜１８０μｇ ＱＷの範囲である、請求項１〜１７の
いずれか１項記載の使用。18. The pegylated interferon-α administered is pegylated interferon-α-2a, and the induction dose of pegylated interferon-α-2a administered during the first treatment period is 20-250 μg BIW in 12 weeks. It is preferably in the range of 90-180 μg BIW and the amount of PEGylated interferon-α-2a administered during the second treatment period is 36-weekly once a week (QW) 20-250.
Use according to any one of claims 1 to 17, which is in the range of μg / week, preferably 90-180 μg QW.
子型に感染している、請求項１〜１８のいずれか１項記載の使用。19. Use according to any one of claims 1-18, wherein the patient with chronic hepatitis C is infected with multiple HCV genotypes including type 1.
／または３に感染している、請求項１〜１９のいずれか１項記載の使用。20. Use according to any one of claims 1 to 19, wherein the patient with chronic hepatitis C infection is infected with HCV genotype 2 and / or 3.
れか１項記載の使用。21. The use according to any one of claims 1 to 20, wherein the patient is a treatment naive patient.
−αと共に投与する工程を包含する方法によって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患
者を処置して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための医薬組成物の製造のた
めのリバビリンおよびＰＥＧ化インターフェロン−αの両方の使用であって、慢
性Ｃ型肝炎感染を有する患者が２つの処置期間：（１）約４００〜１２００ｍｇ
／日、好ましくは約８００〜１２００ｍｇ／日のリバビリンおよび約１．５μｇ
／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂを１週間に２回投与する少なくと
も約４週間の第１の処置期間および（２）約８００〜１２００ｍｇ／日のリバビ
リンおよび約１．０〜１．５μｇ／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ
を１週間に１回投与する約４４週間までの第２の処置期間に処置されることを特
徴とする使用。22. To treat a patient with chronic hepatitis C infection and eradicate detectable HCV-RNA by a method comprising administering an effective amount of ribavirin together with an effective amount of PEGylated interferon-α. The use of both ribavirin and pegylated interferon-α for the manufacture of a pharmaceutical composition of claim 1, wherein a patient with chronic hepatitis C infection has two treatment periods: (1) about 400-1200 mg.
/ Day, preferably about 800-1200 mg / day of ribavirin and about 1.5 μg
/ Kg PEGylated interferon-α-2b twice a week for a first treatment period of at least about 4 weeks and (2) about 800-1200 mg / day ribavirin and about 1.0-1.5 μg / day. kg PEGylated interferon-α-2b
The use characterized in that is treated for a second treatment period of up to about 44 weeks, wherein is administered once a week.
−αと共に投与する工程を包含する方法によって、慢性Ｃ型肝炎感染を有する患
者を処置して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための医薬組成物の製造のた
めのリバビリンおよびＰＥＧ化インターフェロン−αの両方の使用であって、慢
性Ｃ型肝炎感染を有する患者が２つの処置期間：（１）約４００〜１２００ｍｇ
／日、好ましくは約８００〜１２００ｍｇ／日のリバビリンおよび約１．５μｇ
／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂを１週間に２回投与する少なくと
も約４週間から約１２週間までの第１の処置期間および（２）約８００〜１２０
０ｍｇ／日のリバビリンおよび約０．５〜１．５μｇ／ｋｇ、好ましくは約１．
０〜１．５μｇ／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂを１週間に１回投
与する約３６週間から約４４週間までの第２の処置期間に処置されることを特徴
とする使用。23. To treat a patient having chronic hepatitis C infection and eradicate detectable HCV-RNA by a method comprising administering an effective amount of ribavirin together with an effective amount of PEGylated interferon-α. The use of both ribavirin and pegylated interferon-α for the manufacture of a pharmaceutical composition of claim 1, wherein a patient with chronic hepatitis C infection has two treatment periods: (1) about 400-1200 mg.
/ Day, preferably about 800-1200 mg / day of ribavirin and about 1.5 μg
/ Kg PEGylated interferon-alpha-2b twice a week for a first treatment period of at least about 4 weeks to about 12 weeks and (2) about 800-120.
0 mg / day ribavirin and about 0.5-1.5 μg / kg, preferably about 1.
Use, characterized by being treated for a second treatment period of about 36 to about 44 weeks with 0-1.5 μg / kg PEGylated interferon-α-2b administered once a week.
たは３を有する処置ナイーブの患者である、請求項２２または２３記載の使用。24. Use according to claim 22 or 23, wherein the patient with chronic hepatitis C infection is a treatment naive patient with HCV genotype 1, 2 or 3.
２ｂの誘発用量が１．５μｇ／ｋｇである、請求項２２または２３記載の使用。25. PEGylated interferon α-administered during the second treatment period.
24. The use according to claim 22 or 23, wherein the induction dose of 2b is 1.5 μg / kg.
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