JP2003503411A - グアニジニウムアルカロイドの改良された化学合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 シス−または−トランス−１−オキソ−および１−イミノヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジンユニットを有する化合物，例えば，抗真菌および／または抗ウイルスおよび／または抗腫瘍活性を有する治療剤として用いるための１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００，クラムベシジン８００およびプチロミカリンＡを含むグアニジニウムアルカロイド化合物の集中的なエナンチオ選択的全合成のための改良された方法が提供される。また，グアニジニウムアルカロイドおよび同族体のクラムベシジン／プチロミカリンファミリーを製造するための新規五環中間体を製造する方法も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本明細書の全体を通して，種々の刊行物が参照される。これらの刊行物の開示
は，本発明の属する技術分野の水準をより完全に記載するために，その全体を本
明細書の一部としてここに引用する。

【０００２】発明の分野 本発明は，グアニジニウムアルカロイドの改良された合成方法に関し，より詳
細には，グアニジニウムアルカロイドのクラムベシジン／プチロミカリンファミ
リーの総合的，集中的合成に関する。

【０００３】 本発明は，政府の支援によりなされたものであり，ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈから助成金番号ＮＩＨ ＮＨＬＢ
ＩＳ（ＨＬ−２５８５４）が付与されている。政府は本発明に対して一定の権利
を有する。

【０００４】発明の背景 地中海の岩場に沿った浅場で一般に見いだされる，鮮紅色の外殻を有する海綿
であるＣｒａｍｂｅ ｃｒａｍｂｅは，構造的に新規な，生物学的に活性のアル
カロイド⁽図¹⁾を豊富に含む起源である。コノウチ最モ顕著ナ海洋性グアニジン天然生成 物は，図１に示される，ω−ヒドロキシカルボン酸，エステルまたはポリアミン
アミドに連結した堅い五環グアニジンカルボン酸コアを有するアルカロイドのフ
ァミリーである。このファミリー，例えばプチロミカリンＡ（化合物１），クラ
ムベシジン（化合物２−６），セレロミカリンおよびフロミアミカリン（化合物
１０）は，長鎖ω−ヒドロキシカルボン酸スペーサーのテザーが付いたスペルミ
ジンまたはヒドロキシスペルミジン残基を有する，構造的に独特の五環グアニジ
ニウムコアにより特徴づけられる。

【０００５】 アルカロイドであるプチロミカリンＡは，Ｋａｓｈｍａｎ，Ｋａｋｉｓａｗａ
および共同研究者により，カリブ海および紅海で回収された海綿から報告されて
いる（Ｋａｓｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８
９，１１１：８９２５）。プチロミカリンＡは，Ｐ３８８（ＩＣ₅₀ ０．１μｇ
／ｍＬ），Ｌ１２１０（ＩＣ₅₀ ０．４μｇ／ｍＬ）およびＫＢ（ＩＣ₅₀ １．
３μｇ／ｍＬ）に対して細胞毒性を，Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ（ＭＩ
Ｃ ０．８μｇ／ｍＬ）に対して抗真菌活性を，ならびに単純ヘルペスウイルス
１型（ＨＳＶ−１）に対して０．２μｇ／ｍＬの濃度で顕著な抗ウイルス活性を
示す（Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．；ｅｔ ａｌ．（上掲））。最近，プチロミカ
リンＡは，骨格筋小胞体からの脳Ｎａ⁺，Ｋ⁺−ＡＴＰａｓｅおよびＣａ²⁺−ＡＴ
Ｐａｓｅを，それぞれ２μＭおよび１０μＭのＩＣ₅₀値で阻害することが示され
ている（Ｏｈｔａｎｉ，Ｉ．；ｅｔ ａｌ．．Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９
９６，３１０，９５）。

【０００６】 プチロミカリンＡの他に，ヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−カル
ボキシレート部分構造を有する多数の他の複雑な海洋性アルカロイドが単離され
ており，これには，Ｃｒａｍｂｅ ｃｒａｍｂｅからの１３，１４，１５−イソ
クラムベシジン８００，クラムベシジン８００およびクラムベシジン８１６が含
まれる（Ｊａｒｅｓ−Ｅｒｉｊｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
１９９１，５６：５７１２−５７１５；Ｊａｒｅｓ−Ｅｒｉｇｍａｎ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８：４８０５−４８０８；Ｔａｖａ
ｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｙｓｔ．Ｅｃｏｌ．，１９９４，２
２：６４５−６４６；Ｂｅｒｌｉｎｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ
．１９９３，５６，１００７−１００１５）。

【０００７】 プチロミカリンＡおよびいくつかのクラムベシジンは，実質的な抗腫瘍，抗ウ
イルスおよび抗真菌活性を示す。クラムベシジンアルカロイドは，カルシウムチ
ャネルの阻害（Ｊａｒｅｓ−Ｅｒｉｊｍａｎ， ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．１９９３，５８：４８０５）；Ｎａ⁺，Ｋ⁺およびＣａ²⁺−ＡＴＰａｓｅ
ｓの阻害（Ｏｈｉｚｕｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
，１９９６，３１０：９５）における使用が記載されている。バテラジンアルカ
ロイド，例えばバテラジンＢおよびＤ（図１，Ｐａｔｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：１１８２；Ｐａｔｉｌ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２：１８１４；およびＰａｔｉｌ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，１９９７，６０：７０４）は，免疫応答に
重要な蛋白質−蛋白質相互作用を調節することが報告されている（Ｐａｔｉｌ
ｅｔ ａｌ．，１９９５およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，（上掲））
。

【０００８】 量が少ないため，１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００は広くスクリ
ーニングされていないが，Ｌ−１２１０細胞に対して他のクラムベシジンより細
胞毒性が低いと報告されている（Ｊａｒｅｓ−Ｅｒｉｊｍａｎ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８：４８０５−４８０８，（上掲））。

【０００９】 クラムベシジンアルカロイドの明確な構造的特徴は，スペルミジンまたはヒド
ロキシスペルミジンユニットに直鎖ω−ヒドロキシカルボン酸が結合している五
環グアニジンユニットである。詳細なＮＭＲ研究は，クラムベシジン８００，ク
ラムベシジン８１６およびプチロミカリンＡの五環コアの相対的立体化学が同一
であるが（Ｊａｒｅｓ−Ｅｒｉｊｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（上掲）およびＴａｖ
ａｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，（上掲）），１３，１４，１５−イソクラムベシジン
８００はクラムベシジンファミリーの他のメンバーとはＣ１３，Ｃ１４およびＣ
１５においてエピマー性であることを示した（Ｊａｒｅｓ−Ｅｒｉｊｍａｎ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，（上掲），およびＢｅｒｌｉ
ｎｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，（上掲））。１３，１４，１
５−イソクラムベシジン８００およびクラムベシジン８１６のグアニジン成分の
絶対的コンフィギュレーションは，これらのアルカロイドのオキセペン環を酸化
的に分解して（Ｓ）−２−ヒドロキシブタン酸を生成することにより確立された
（Ｊａｒｅｓ−Ｅｒｉｊｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９
９３，（上掲））。一方，クラムベシジン８１６のヒドロキシスペルミジンユニ
ットの絶対的コンフィギュレーションはモシャ（Ｍｏｓｈｅｒ）法を用いて帰属
された（Ｂｅｒｌｉｎｃｋ ｅｔ ａｌ．，（上掲），およびＤａｌｅ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７３，９５：５１２−５１９）。
１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００のヒドロキシスペルミジンフラグ
メントにおける¹Ｈ ＮＭＲおよび¹³Ｃ ＮＭＲの化学シフトは２および３のも
のとほぼ同一であるため，Ｃ４３における立体化学はすべてのクラムベシジンに
ついて同じであると仮定されている（Ｂｅｒｌｉｎｃｋ ｅｔ ａｌ．，（上掲
））。

【００１０】 記載される（図１）アルカロイド化合物において明らかなことは，ピロリジン
窒素を挟む水素がｓｙｎまたはａｎｔｉの関係のいずれかであるヒドロピロロ［
１，２ｃ］ピリミジンユニットが存在することである。

【００１１】 １８９３年，Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉは，エチルアセトアセテート，芳香族アルデ
ヒドおよび尿素の縮合からのジヒドロピリミジンの合成を報告した（Ｂｉｇｉｎ
ｅｌｌｉ，Ｐ．，Ｇａｚｚ．Ｃｈｅｍ．Ｉｔａｌ．，１８９３，２３：３６０（
１８９３）。Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉの開示以来，３つの成分すべてにおける変形に
より一連の官能化ジヒドロピリミジンおよび類似体が合成された（Ｋａｐｐｅ，
Ｃ．Ｏ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９：６９３７（１９９３）。１９９３年
，我々は“テザー付きビジネリ”縮合の実行可能性を報告し，ノベナゲル（Ｋｎ
ｏｅｖｅｎａｇｅｌ）条件下で脱水素縮合を進めると，メチン水素のシス配向が
優先的に生じて，シス−１−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジ
ン生成物が生成することを確認した（Ｏｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８：３２３５−３２３７）。これらの反応は，立
体制御的有機合成におけるビジネリ反応の最初の利用である。テザー付きビジネ
リ縮合は，クラムベシジン（Ｏｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１９９５，１１７：２６５）およびバテラジンアルカロイド（Ｆ
ｒａｎｋｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６２：６
３７９）の構築において有力な反応であることがすでに証明されている。最近，
アルケンの代わりにアセタールを用いてビジネリ環化のアルデヒド成分を生成す
ることが報告された（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ，１９９９，Ｖ１Ｎ１３：２１６９−２１７２）。

【００１２】 １９９５年，（−）−プチロミカリンＡのエナンチオ選択的全合成が報告され
（Ｏｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１７：２
６５７（１９９５）），これはクラムベシジンアルカロイドファミリーのメンバ
ーの最初の全合成であった。

【００１３】 生物学的活性，例えば抗真菌，抗ウイルスおよび／または抗腫瘍活性を有する
アルカロイド化合物の総合的，集中的合成の改良された方法が求められている。

【００１４】発明の概要 したがって，本発明は，抗真菌，抗ウイルスおよび／または抗腫瘍活性を有す
る治療用薬剤として用いるための，グアニジニウムアルカロイド化合物，例えば
，１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００，クラムベシジン８００および
プチロミカリンＡ等の，シス−またはトランス−１−オキソ−および１−イミノ
ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジンユニットを有する化合物の集中的
，総合的エナンチオ選択的合成の改良された方法を提供する。

【００１５】 本発明の化合物は，以下の式により表すことができる： 化合物Ｉ−Ｖ

【化４７】 ［式中，Ｒは，Ｈ，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−ア
ルコキシカルボン酸エステルであり，Ｘは任意の薬学的に許容しうるカウンター
イオンである］。

【００１６】 化合物ＩＡ−ＶＡ

【化４８】 化合物ＶＩ−Ｘ

【化４９】 ［式中， Ｒ₁は，任意のアルキル，アリールまたは置換アルキル基であり，Ｒ₂は，Ｏ^-，
ＯＨ，ＯＧ₁，スペルミジン成分または置換スペルミジン成分であり，ここで，
Ｇ₁は，カルボン酸保護基であり，Ｘは任意の薬学的に許容しうるカウンターイ
オンである］。

【００１７】 本発明の方法は，本発明の化合物を得るために集中的戦略を用いる。

【００１８】発明の詳細な説明 本発明は，テザー付きビジネリ反応を用いて，グアニジニウムアルカロイドお
よび同族体を集中的様式でエナンチオ選択的に全合成する方法を提供する。本発
明は，クラムベシジン／プチロミカリンＡおよびイソクラムベシジンの五環コア
のすべての重い原子を鍵となる１工程において組み立てることを可能とする。製
造される化合物は，既知の方法を用いて薬理学的スクリーニングを行い，所望の
生物学的治療活性，例えば抗ウイルス剤，抗真菌剤および／または抗腫瘍剤とし
ての活性を有する化合物を同定するために用いることができる。

【００１９】 本発明の化合物を合成するために，テザー付きビジネリ縮合における立体選択
性を制御して，１−オキソおよび１−イミノヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］
ピリミジンのシスまたはトランス立体異性体のいずれかを合成する方法が開発さ
れた。

【００２０】 本発明はまた，五環の酸（例えば図１の化合物７），および海綿抽出物の分解
によっては入手できない類似体を製造することを可能とする前駆体アリルエステ
ル中間体（例えば図１の化合物８）を製造する方法を提供する（Ｋａｓｈｍａｎ
，Ｙ．；ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９，１１１，８９２
５；Ｏｈｔａｎｉ，Ｉ．；ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２
，１１４，８４７２；Ｊａｒｅｓ−Ｅｒｉｊｍａｎ，Ｅ．Ａ．；ｅｔ ａｌ．Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，５７１２）。類似体は，改良された薬理
学的特性を示すことが予測される。

【００２１】 本発明は，一般式：

【化５０】 ［式中，Ｒは，Ｈ，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−ア
ルコキシカルボン酸エステルであり，Ｘは任意の薬学的に許容しうるカウンター
イオンである］ の化合物に関する。

【００２２】 １つの態様においては，ＲはＨであり，ＸはＣｌ^-である。 別の態様においては，Ｒはアリルであり，ＸはＣｌ^-である。 別の態様においては，Ｒは（ＣＨ₂）₁₅ＣＯ₂Ｈであり，ＸはＣｌ^-である。

【００２３】 本発明は，該化合物を製造する方法を包含する。式：

【化５１】 ［式中，Ｒは，Ｈ，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−ア
ルコキシカルボン酸エステルであり，Ｘは任意の薬学的に許容しうるカウンター
イオンである］ を有する化合物Ｉを製造する方法においては，式：

【化５２】 ［式中，Ｇは，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−アルコ
キシカルボン酸エステルであり，Ｙはアルコール保護基である］ を有する化合物を，式：

【化５３】 ［式中，Ｘ₂は，Ｏまたはケトン保護基であり，Ｚは，アルケンまたはカルボニ
ル保護基であり，Ｐはアルコール保護基であり，そしてＱはアミノカルボニル基
である］ の化合物と反応させて，式：

【化５４】 ［式中，Ｘ₂は，Ｏまたはケトン保護基であり，Ｐはアルコール保護基であり，
Ｒはカルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−アルコキシカルボ
ン酸エステルである］ の化合物を製造し，次にこれを，脱保護，アンモニアの導入および環化により五
環化合物に変換する。

【００２４】 別の態様は，化合物Ｉの炭素−１４において立体中心をエピマー化することに
より，化合物ＩＩ：

【化５５】 ［式中，Ｒは，Ｈ，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−ア
ルコキシカルボン酸エステルであり，Ｘは任意の薬学的に許容しうるカウンター
イオンである］ を製造する方法である。

【００２５】 別の態様においては，化合物ＩＶおよびＶ：

【化５６】 ［式中，Ｒは，Ｈ，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−ア
ルコキシカルボン酸エステルであり，Ｘは任意の薬学的に許容しうるカウンター
イオンである］ を製造する方法が提供され，該方法は，化合物：

【化５７】 ［式中，Ｇは，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−アルコ
キシカルボン酸エステルであり，Ｙはアルコール保護基である］ を，化合物：

【化５８】 ［式中，Ｘ₂は，Ｏまたはケトン保護基であり，Ｚは，アルケンまたはカルボニ
ル保護基であり，Ｐはアルコール保護基であり，そしてＱはアミジニル基である
］ と反応させて，式：

【化５９】 ［式中，Ｘ₂は，Ｏまたはケトン保護基であり，Ｐはアルコール保護基であり，
Ｒはカルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−アルコキシカルボ
ン酸エステルである］ の化合物を製造し，次にこれを脱保護および環化によりＩＶおよびＶに変換する
工程を含む。

【００２６】 別の態様は，化合物ＩＶの炭素−１４および炭素−１５において立体中心をエ
ピマー化することにより，化合物ＩＩＩ：

【化６０】 ［式中，Ｒは，Ｈ，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−ア
ルコキシカルボン酸エステルであり，Ｘは任意の薬学的に許容しうるカウンター
イオンである］ を製造する方法である。

【００２７】 有機化合物の合成のための保護基および方法は，当該技術分野においてよく知
られている（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔ
ｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１
）。

【００２８】 カルボン酸保護基は，以下の基，例えば，限定されないが，エステルおよびア
ミドから選択することができる。

【００２９】 アルコール保護基は，以下の基，例えば，限定されないが，エーテル基，シリ
ル保護基，例えばＴＩＰＳ，ＴＢＤＭＳ，ＳＥＭ，ＴＨＰ，ＴＥＳ，ＴＭＳ，ま
たはエステル基，例えばアセテート，ベンゾエートおよびメシレートから選択す
ることができる。

【００３０】 カルボニル保護基は，以下の基，例えば，限定されないが，エーテル，環状ま
たは非環状アセタール，ケタール，チオケタールまたはチオアセタールから選択
することができる。

【００３１】 アミン保護基は，以下の基，例えば，限定されないが，Ｎ−アルキル，例えば
ベンジル，メチル，Ｎ−シリル基，Ｎ−アシル基，Ｎ−カルバメートから選択す
ることができる。

【００３２】 本発明はまた，一般式：

【化６１】 の化合物を提供する。

【００３３】 別の態様は，化合物Ｉ−ＡからＶ−Ａを製造する方法であり，これらはそれぞ
れ化合物ＩからＶを製造する方法にしたがい，カルボン酸保護基（Ｒ）を除去す
るかまたはカルボン酸を脱保護する追加の工程を行うことにより製造することが
できる。

【００３４】 さらに，本発明は，式：

【化６２】 ［式中， Ｒ₁は，任意のアルキル，アリールまたは置換アルキル基であり，Ｒ₂は，Ｏ^-，
ＯＨ，ＯＧ₁，スペルミジン成分または置換スペルミジン成分であり，ここでＧ₁ はカルボン酸保護基であり，Ｘは任意の薬学的に許容しうるカウンターイオンで
ある］ を有する化合物を提供する。

【００３５】 化合物ＶＩ−Ｘを製造する方法 化合物ＶＩは，以下の図：

【化６３】 ［式中，Ｒ₁は，任意のアルキル，アリールまたは置換アルキル基である］ に示されるように，Ｒがω−アルコキシカルボン酸である化合物Ｉについて記載
される工程，および上述の式の五環化合物を保護スペルミジンまたは保護置換ス
ペルミジンと反応させ，次に脱保護してＶＩを製造する追加の工程により製造す
る。

【００３６】 化合物ＶＩＩは，以下の図：

【化６４】 ［式中，Ｒ₁は，任意のアルキル，アリールまたは置換アルキル基である］ に示されるように，Ｒがω−アルコキシカルボン酸である化合物ＩＩについて記
載される工程，および上述の式の五環化合物を保護スペルミジンまたは保護置換
スペルミジンと反応させ，次に脱保護してＶＩＩを製造する追加の工程により製
造する。

【００３７】 化合物ＶＩＩＩは，以下の図：

【化６５】 ［式中，Ｒ₁は，任意のアルキル，アリールまたは置換アルキル基である］ に示されるように，Ｒがω−アルコキシカルボン酸である化合物ＩＩＩについて
記載される工程，および上述の式の五環化合物を保護スペルミジンまたは保護置
換スペルミジンと反応させ，次に脱保護してＶＩＩＩを製造する追加の工程によ
り製造する。

【００３８】 化合物ＩＸは，以下の図：

【化６６】 ［式中，Ｒ₁は，任意のアルキル，アリールまたは置換アルキル基である］ に示されるように，Ｒがω−アルコキシカルボン酸である化合物ＩＶについて記
載される工程，および上述の式の五環化合物を保護スペルミジンまたは保護置換
スペルミジンと反応させ，次に脱保護してＩＸを製造する追加の工程により製造
する。

【００３９】 化合物Ｘは，以下の図：

【化６７】 ［式中，Ｒ₁は，任意のアルキル，アリールまたは置換アルキル基である］ に示されるように，Ｒがω−アルコキシカルボン酸である化合物Ｖについて記載
される工程，および上述の式の五環化合物を保護スペルミジンまたは保護置換ス
ペルミジンと反応させ，次に脱保護してＸを製造する追加の工程により製造する
。本発明の化合物は，適用可能な場合には，化合物の幾何学的または光学的異性
体またはこれらのラセミ混合物を含む。

【００４０】 薬学的に許容しうるカウンターイオンは，以下から選択することができる：ア
セテート，アジペート，アルギネート，アルパルテート，ベンソエート，ベンゼ
ンスルホネート，ビサルフェート，ブチレート，シトレート，カンフォレート，
カンファースルホネート，シクロペンタンプロピオネート，ジグルコネート，ド
デシルサルフェート，エタンスルホネート，フマレート，グルコヘプタノエート
，グリセロホスフェート，ヘミサルフェート，ヘプタノエート，ヘキサノエート
，ヒドロクロリド，ヒドロブロミド，ヒドロヨード，２−ヒドロキシエタンスル
ホネート，ラクテート，マレエート，メタンスルホネート，２−ナフタレンスル
ホネート，ニコチネート，オキサレート，パモエート，ペクチネート，ペルサル
フェート，３−フェニルプロピネート，ピクレート，ピバレート，プロピオネー
ト，スクシネート，タートレート，チオシアネート，トシレート，およびウンデ
カノエート。

【００４１】 本発明の化合物は，抗ウイルス剤，抗真菌剤および／または抗腫瘍剤として治
療において用いることができる。そのような用途のためには，化合物を，静脈内
に，筋肉内に，局所に，皮膚パッチにより経皮的に，頬に，坐剤としてまたは経
口的に，ヒトまたは他の動物に投与する。組成物はヒトおよび動物に投与するた
めに種々の投与形態で提供することができ，これには，限定されないが，液体溶
液または懸濁液，錠剤，丸薬，粉剤，坐剤，ポリマー性マイクロカプセルまたは
マイクロベヒクル，リポソーム，および注射可能なまたは注入可能な溶液，顆粒
，無菌非経口溶液または懸濁液，経口溶液または懸濁液，適当な量の化合物を含
む水中油および油中水エマルジョン，坐剤および液体懸濁液または溶液が含まれ
る。好ましい形態は，投与のモードおよび治療用途に依存する。

【００４２】 経口投与のためには，固体または液体の単位用量形を製造することができる。
固体組成物，例えば錠剤を製造するためには，化合物を慣用的な成分，例えば，
タルク，ステアリン酸マグネシウム，リン酸二カルシウム，ケイ酸マグネシウム
アルミニウム，硫酸カルシウム，澱粉，ラクトース，アカシア，メチルセルロー
ス，および薬学的希釈剤または担体として機能的に類似の物質と混合することが
できる。カプセルは，化合物を不活性な薬学的希釈剤と混合し，混合物を適当な
サイズの硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造する。軟ゼラチンカプセ
ルは，化合物のスラリーを植物油，軽流動パラフィンまたは他の不活性油ととも
に機械的にカプセル化することにより製造する。

【００４３】 経口投与用の投与形には，シロップ，エリキシル剤および懸濁液が含まれる。
この投与形を糖，芳香風味剤および保存剤とともに水性ベヒクルに溶解して，シ
ロップを形成することができる。懸濁液は，水性ベヒクルを用いて，懸濁剤，例
えばアカシア，トラガガント，メチルセルロース等の助力により，製造すること
ができる。

【００４４】 非経口投与のためには，化合物および無菌のベヒクルを用いて液体の単位用量
形を製造することができる。溶液の製造においては，化合物を注射用ベヒクルに
溶解し，濾過滅菌した後，適当なバイアルまたはアンプルに充填し，密封するこ
とができる。アジュバント，例えば局所麻酔薬，保存剤および緩衝剤をベヒクル
中に溶解することができる。組成物は，バイアルに充填し，真空下で水を除去し
た後，凍結することができる。次に，凍結乾燥粉体をバイアル中に封入し，使用
前に再構築することができる。

【００４５】 本発明の分子の最も有効な投与モードおよび投与計画は，疾病の重篤度および
経過，患者の健康状態および治療に対する応答，および治療を行う医師の判断に
依存する。したがって，分子の投与量は，個々の患者について調節すべきである
。

【００４６】 用量投与計画および／または投与のモードを調節して，本発明の化合物の抗ウ
イルス剤，抗真菌剤または抗腫瘍剤としての有効性を最適化することができる。

【００４７】 本発明の化合物の治療における有効性は，既知の方法を用いて評価することが
できる。例えば，抗腫瘍剤としての化合物の有効性は，腫瘍生検または非侵襲的
な方法により腫瘍成長阻害を測定することにより評価することができる。同様に
，化合物の抗ウイルス剤または抗真菌剤としての有効性は，標準的な方法，例え
ばウイルス粒子または真菌の数，またはウイルスまたは真菌に感染した細胞の数
の減少を検出するアッセイを用いて決定することができる。

【００４８】 以下の実施例は，本発明を例示し，当業者が本発明を製造し使用することを助
けるために示される。これらの実施例は，いかなる意味においても，本発明の範
囲を限定することを意図するものではない。

【００４９】実施例Ｉ シス−またはトランス−１−オキソ−および１−イミノヘキサヒドロピロロ［１ ，２−ｃ］ピリミジンの合成 この実施例は，テザー付きビジネリ縮合の立体選択性を制御する方法を記載す
る。親電子反応成分の改変により，シスまたはトランスのいずれかの立体化学を
有するヘキサヒドロピロロピリミジン（図３の化合物１０）の入手が可能となる
。

【００５０】材料および方法 化合物１２−１８の合成の戦略は図４に，化合物２１−２４は図５に，および
化合物２５−２８は図６に示される。先に開示され当該技術分野において知られ
ている合成の方法（例えばＭｉｎｏｒ ａｎｄ Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２：６３７９（本明細書の一部としてここに引用する
）を用いた。

【００５１】（Ｒ）−ベンジルオキシ−７−メチルオクト−６−エン−３−オ−ル（化合物１ ２）の合成 （Ｒ）−メチル−３−ヒドロキシ−７−メチル−６−オクテノエート（Ｋｉｔ
ａｍｕｒａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，１９９２７１：１）（２
１．５ｇ，０．１１５ｍｏｌ）およびＥｔ₂Ｏ（１００ｍＬ）の溶液を，ＬｉＡ
ｌＨ₄（６．８ｇ，０．１８ｍｏｌ）およびＥｔ₂Ｏ（０．５Ｌ）の０℃の懸濁液
に滴加した。１時間後，Ｈ₂Ｏ（６．８ｍＬ），３Ｍ ＮａＯＨ（６．８ｍＬ）
，およびＨ₂Ｏ（２０．４ｍＬ）を順に加えた。得られた混合物をセライトのパ
ッドを通して濾過し，濾液を濃縮し，得られた油状物をシリカゲル（１：１ヘキ
サン−ＥｔＯＡｃ）で精製して，１３．８ｇ（７６％）の（Ｒ）−７−メチルオ
クト−６−エン−１，３−ジオールを無色油状物として得た：

【化６８】 68.31; H, 11.47, Found: C, 68.09; H, 11.54

【００５２】 （Ｒ）−７−メチルオクト−６−エン−１，３−ジオール（７．００ｇ，４４．
３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８０ｍＬ）の溶液を，ＮａＨ（３．２０ｇ，１３３
ｍｍｏｌ，ヘキサン３ｘ５０ｍＬであらかじめ洗浄）およびＤＭＦ（１３０ｍＬ
）の−４０℃の懸濁液に滴加した。１５分後，臭化ベンジル（５．３０ｍＬ，４
４．３ｍｍｏｌ）を加え，反応液を１時間かけて−１０℃に暖めた。反応液を飽
和水性ＮＨ₄Ｃｌ（３００ｍＬ）に注加することにより急冷し，得られた混合物
をＥｔ₂Ｏ（４ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し，乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濾過し，濾液を濃縮した。粗油状物をシ
リカゲル（９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃから４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精
製して，７．７４ｇ（７１％）の１２を無色油状物として得た：

【化６９】

【００５３】（Ｓ）−３−アミノ−ｌ−ベンジルオキシ−７−メチル−６−オクテン（化合物 １３）の合成 ジエチルアゾジカルボキシレート（４．１２ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）を，１３
（５．０５ｇ，２０．３ｍｍｏｌ），Ｐｈ₃Ｐ（６．２２ｇ，２３．７ｍｍｏｌ
），ＨＮ₃（１２ｍＬ，２．０Ｍ，トルエン中），およびトルエン（７５ｍＬ）
の溶液に０℃で滴加した。１５分後，ヘキサン（０．２Ｌ）を加え，得られた混
合物をシリカゲルのプラグを通して濾過し（プラグは３０ｍＬのヘキサンで洗浄
），溶出物を濃縮して，粗アジドをわずかに黄色の油状物として得，これをさら
に精製することなく用いた。

【００５４】 この粗アジドおよびＥｔ₂Ｏ（２０ｍＬ）の溶液を，ＬｉＡｌＨ₄（０．９１ｇ
，２４．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ₂Ｏ（１００ｍＬ）の０℃の撹拌懸濁液に滴加
し，１５分後，反応液を室温まで暖めた。１時間後，反応液を０℃に冷却し，Ｈ ₂ Ｏ（１ｍＬ），３Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ），およびＨ₂Ｏ（３ｍＬ）を順に加え
た。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し，濾液を濃縮して，４．
５３ｇ（９０％）のアミン１３を無色油状物として得，これをさらに精製するこ
となく用いた：

【化７０】

【００５５】（Ｓ）−ｌ−ベンジルオキシ−７−メチル−３−ウレイド−６−オクテン（化合 物１４ｂ）の合成 トリメチルシリルイソシアネート（０．９０ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）を，粗１
３（１．１５ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）およびｉ−ＰｒＯＨ（７ｍＬ）の溶液に室
温で加えた。４時間後，反応液を濃縮し，得られた油状物をシリカゲル（３：１
ヘキサン−ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ）で精製して，８７３ｍｇ（６５％）の１
４ｂを無色固体として得た：ｍｐ７９−８１℃；

【化７１】

【００５６】オゾンを用いる化合物１４ａの中間体ｌａへの変換 尿素１４ａ（１２０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ），ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ），およ
びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に−７８℃で，溶液が飽和するまでオゾンをバブリ
ングした（青色が現れ，１０分間持続する）。次に，窒素を溶液にバブリングし
て過剰のオゾンを除去し，Ｐｈ₃Ｐ−ポリスチレン（５５０ｍｇ，３ｍｍｏｌ
Ｐ／ｇ樹脂）を加え，反応液を室温まで暖めた。２時間後，反応混合物を濾過
し，酢酸モルホリン（１４０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を濾液に加え，得られた
溶液を濃縮して，無色油状物を得，これをさらに精製することなく用いた。

【００５７】ノベナゲル条件下でのビジネリ縮合の代表的方法 化合物ｌａの１７および１８ａへの変換 粗アミナール１ａ（０．６０ｍｍｏｌ），ベンジルアセトアセテート（０．１
６ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ），酢酸モルホリン（１４０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ
），および２，２，２−トリフルオロエタノール（０．６ｍＬ）の溶液を６０℃
で２日間保持した。室温に冷却した後，反応液をＥｔ₂Ｏ（２０ｍＬ）と５０％
水性ＮＨ₄Ｃｌ（５ｍＬ）との間に分配した。層を分離し，有機層を乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ₄），濾過し，濾液を濃縮した。得られた油状物をシリカゲル（２：１ヘ
キサン−ＥｔＯＡｃから１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して，１２６ｍｇ
（６４％）の１７ａおよび３２ｍｇ（１６％）の１８ａを得た。

【００５８】（４ａＲ，７Ｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−ｌ−オキソ− １，２，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−４ −カルボン酸ベンジルエステル（１７ａ）：

【化７２】

【００５９】（４ａＳ，７Ｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−オキソ− １，２，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−４ −カルボン酸ベンジルエステル（１８ａ）：

【化７３】

【００６０】ジヒドロキシル化および１，２−ジオール切断によりテザー付きビジネリ前駆体 を生成する代表的な方法 １４ｂの１５への変換 四酸化オスミウム（０．４ｍＬ，０．１Ｍ，ｔ−ＢｕＯＨ中）を，１４ｂ（１
２０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ），Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２３０ｍ
ｇ，１．９６ｍｍｏｌ），ピリジン（３０ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ），および１０
：１ＴＨＦ−Ｈ₂Ｏ（８ｍＬ）の溶液に加えた。３０分後，フロリシル（１ｇ）
，ＮａＨＳＯ₃（１ｇ），およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え，得られた混合
物を撹拌した。３０分後，反応混合物を濾過し，濾液を濃縮して，対応する１，
２−ジオールを無色油状物として得，これをさらに精製することなく用いた。

【００６１】 この粗ジオール，Ｐｂ（ＯＡｃ）₄（０．２１ｇ，０．４８ｍｍｏｌ），およ
びＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍＬ）の溶液を室温で３０分間保持した。次に反応混合物をセ
ライトのプラグを通して濾過し，酢酸モルホリン（９２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ
）を濾液に加え，この溶液を濃縮して，粗アミナール１５をわずかに黄色の油状
物として得た（Ｇａｒｉｇｉｐａｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，１９８５，１０７：７７９０）。

【００６２】ノベナゲルビジネリ条件下における化合物１５の１７ｂおよび１８ｂへの変換 ノベナゲル条件下におけるビジネリ縮合の代表的な方法にしたがい，粗アミナ
ール１５（０．４１ｍｍｏｌ）を１６と縮合させ，粗生成物をシリカゲル（２：
１ヘキサン−ＥｔＯＡｃから１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して，１４０
ｍｇ（８１％）の１７ｂおよび１８ｂの４：１混合物を得た。異性体は，中圧液
体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）によりシリカゲル（２：１ヘキサン−ＥｔＯ
Ａｃから１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で分離した。

【００６３】（４ａＲ，７Ｓ）−７−（２−ベンジルオキシエチル）−３−メチル−ｌ−オキ ソ−１，２，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［ｌ，２−ｃ］ピリミジン −４−カルボン酸ベンジルエステル（１７ｂ）：

【化７４】 6.71; N, 6.66. Found: C, 71.31; H, 6.80; N, 6.69

【００６４】（４ａＳ，７Ｓ）−７−（２−ベンジルオキシエチル）−３−メチル−ｌ−オキ ソ−１，２，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン −４−カルボン酸ベンジルエステル（１８ｂ）：

【化７５】

【００６５】ＰＰＥの存在下におけるビジネリ縮合の代表的な方法 化合物１４ｂの１７ｂおよび１８ｂへの変換 一般的なオレフィンジヒドロキシル化および１，２−ジオール切断方法にした
がい，尿素１４ｂ（１１５ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）を１５に変換した。得ら
れた粗アミナール１５，ベンジルアセトアセテート（１１０ｍｇ，０．５９ｍｍ
ｏｌ），ポリリン酸エステル（０．２ｍＬ），およびＣＨ₂Ｃｌ₂（０．２ｍＬ）
の溶液を室温で２日間保持した。次にＥｔ₂Ｏ（２０ｍＬ）および５０％水性Ｎ
ａＨＣＯ₃（５ｍＬ）を加えることにより反応を急冷した。層を分離し，有機層
を乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濾過し，濾液を濃縮した。得られた油状物をシリカゲ
ル（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃから１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して
，１０１ｍｇ（６０％）の１８ｂおよび１７ｂの４：１混合物を得た。

【００６６】（４ａＳ，７Ｓ）−７−（２−ヒドロキシエチル）−ｌ−イミノ−３−メチル− １，２，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［ｌ，２−ｃ］ピリミジン−４ −カルボン酸ベンジルエステルヒドロホルメート（化合物２３） Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７：２４９７）の一般的方法にしたがい，（Ｓ）−
３−アミノ−７−メチル−６−オクテノール（Ｏｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．１９９５，１１７：２６５７）（０．９５ｇ，６．０ｍｍ
ｏｌ），１Ｈ−ピラゾール−ｌ−カルボキシアミジン塩酸（０．９５ｇ，６．１
ｍｍｏｌ），ｉ−Ｐｒ₂ＥｔＮ（１．１ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ），およびＤＭＦ
（２．７ｍＬ）の溶液を６０℃に加熱した。４時間後，反応混合物を濃縮し，得
られた粗２１（無色油状物）をさらに精製することなく用いた。

【００６７】 オゾンを，粗２１のこの試料およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の溶液に−７８℃で
溶液が飽和するまでバブリングした。次に窒素を溶液にバブリングして過剰のオ
ゾンを除去し，Ｍｅ₂Ｓ（１ｍＬ）を加え，反応液を室温まで暖めた。１時間後
，反応混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濾過し，濾液を濃縮して，２２を黄色油
状物として得，これをさらに精製することなく用いた。

【００６８】 ノベナゲル条件下におけるビジネリ縮合の代表的な方法にしたがって，アミナ
ール２２を化合物１６と縮合させ，粗生成物をシリカゲル（１００％ＣＨＣｌ₃
から１０：１ＣＨＣｌ₃−ｉ−ＰｒＯＨから１０：１：０．１ＣＨＣｌ₃−ｉ−Ｐ
ｒＯＨ−ＨＣＯ₂Ｈ）で精製して，０．９５ｇ（４２％）のトランス−ビジネリ
生成物２３を無色油状物として得た：

【化７６】

【００６９】（４ａＳ，７Ｓ）−ｌ−（４−ブロモベンゾイルイミノ）−７−［２−（４−ブ ロモベンゾイルオキシ）エチル］−３−メチル−１，２，４ａ，５，６，７−ヘ キサヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−カルボン酸ベンジルエステル （２４） 塩化４−ブロモベンゾイル（４００ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を，０℃で２３
（２２０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ），Ｅｔ₃Ｎ（０．５０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ
），ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ），および結晶４−（ジメチルアミノ）ピリジンの溶
液に加えた。１時間後，反応をＥｔ₂Ｏ（５０ｍＬ）と飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（１０
ｍＬ）との間に分配した。層を分離し，有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し
，乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濾過し，濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル（４：１
ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して，１５０ｍｇ（３６％）の２４を無色固体と
して得た：ｍｐ１７５−１７６℃：

【化７７】

【化７８】

【００７０】（Ｓ）−Ｎ−［（アミノメチレン）−４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベ ンゼンスルホンアミド］−３−アミノ−７−メチル−６−オクテノール（２５ａ ） （Ｓ）−３−アミノ−７−メチル−６−オクテノール（Ｏｖｅｒｍａｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５．１１７：２６５７）（１９，
１．００ｇ，６．３６ｍｍｏｌ），Ｓ，Ｓ，−ジメチルＮ−（４−メトキシ−２
，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−カーボンイミドジチオエート（１
．７８ｇ，５．３４ｍｍｏｌ），およびベンゼン（６ｍＬ）の溶液を２時間還流
させた。Ｅｔ₂Ｏ（５０ｍＬ）および０．１ＭＨＣｌ（５ｍＬ）を加えることに
より反応を急冷した。層を分離し，有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濾過し，濾
液を濃縮した。得られた粗油状物をＭＰＬＣ（１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に
より精製して，１．８１ｇ（７７％）の対応するシュードチオウレアを無色油状
物として得た：

【化７９】

【００７１】 硝化銀（２６ｍＬ，０．２Ｍ，ＭｅＣＮ中）を，このシュードチオウレアの１
．５９ｇ（３．６０ｍｍｏｌ）の部分およびＮＨ₃で飽和したＭｅＣＮ（７５ｍ
Ｌ）の０℃の溶液に滴加した（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ Ｃ
ｈｅｍ．１９９４，５９：２１７９）。反応混合物を室温まで暖め，１８時間後
，ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え，得られた混合物をセライトのプラグを通し
て濾過した。溶出物を濃縮して，１．４６ｇ（９９％）の２５ａを無色固体とし
て得た：ｍｐ１０７−１０９℃：¹ H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 6.51 (s, 2H)

【化８０】

【００７２】（Ｓ）−Ｎ−［（アミノメチレン）−４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベ ンゼンスルホンアミド］−３−アミノ−ｌ−ベンジルオキシ−７−メチル−６− オクテン（２５ｂ） ２５ａの製造について記載した方法にしたがって，１３（０．８０７ｇ，３．
２６２ｍｍｏｌ）を８０％の総収率で２５ｂの無色油状物に変換した；

【化８１】

【００７３】ノベナゲルビジネリ条件下における２５ａの２７ｃおよび２８ｃへの変換 代表的なオレフィンジヒドロキシル化および１，２−ジオール切断方法にした
がい，２５ａ（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を２６ａに変換した。次に，ノ
ベナゲル条件下におけるビジネリ縮合の代表的な方法にしたがい，アミナール２
６ａを１６と縮合させた。ただし，２，２，２−トリフルオロエタノール中の２
６ａの濃度は０．５Ｍであった。粗生成物をシリカゲル（１：１ヘキサン−Ｅｔ
ＯＡｃ）で精製して，８０ｍｇ（６１％）の２７ａおよび２８ａの６：１混合物
を得た。

【００７４】 ２４の製造について記載した方法にしたがい，匹敵する生成物の１２０ｍｇ（
０．２２ｍｍｏｌ）の試料を，塩化４−ブロモベンゾイル（１６０ｍｇ，０．７
２ｍｍｏｌ）を用いてエステル化して粗残渣を得，これをシリカゲル（３：１ヘ
キサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して，１６０ｍｇ（１００％）の２７ｃおよび２８
ｃの６：１混合物を得た。これらの異性体を，ＨＰＬＣ（６：１ヘキサン−Ｅｔ
ＯＡｃ；２０ｍＬ／分，３００ｘ２２ｍｍ１０μｍシリカＡｌｌｔｅｃｈカラム
）により分離して，２７ｃ（ｔ_R＝６２分間）および２８ｃ（ｔ_R＝５３分間）の
純粋な試料を得た。

【００７５】（４ａＲ，７Ｓ）−７−［２−（４−ブロモベンゾイルオキシ）エチル］−１− （４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニルイミノ）−３−メ チル−１，２，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジ ン−４−カルボン酸ベンジルエステル（２７ｃ）：

【化８２】

【００７６】（４ａＳ，７Ｓ）−７−［２−（４−ブロモベンゾイルオキシ）エチル］−ｌ− （４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニルイミノ）−３−メ チル−１，２，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［ｌ，２−ｃ］ピリミジ ン−４−カルボン酸ベンジルエステル（２８ｃ）：

【化８３】

【００７７】ノベナゲルビジネリ条件下における化合物２５ｂの２７ｂおよび２８ｂへの変換 代表的なオレフィンジヒドロキシル化および１，２−ジオール切断方法にした
がい，２５ｂ（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を２６ｂに変換し，ノベナゲル
条件下におけるビジネリ縮合の代表的な方法にしたがい，この粗物質を１６と縮
合させた。ただし，２，２，２−トリフルオロエタノール中の２６ｂの濃度は０
．５Ｍであった。粗生成物をシリカゲル（４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃから２：
１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して，１０６ｍｇ（８４％）の２７ｂおよび２
８ｂの７：１混合物を得た。主要生成物（４ａＲ，７Ｓ）−７−（２−ベンジル
オキシエチル）−１−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホ
ニルイミノ３−メチル−１，２，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロピロロ［１，
２−ｃ］ピリミジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（２７ｂ）の，この混合
物から決定された特性データは以下のとおりである：

【化８４】

【００７８】ＰＰＥの存在下におけるビジネリ縮合による，化合物２５ｂの（４ａＳ，７Ｓ） −７−（２−ベンジルオキシエチル）−１−（４−メトキシ−２，３，６−トリ メチルベンゼンスルホニルイミノ）−３−メチル−１，２，４ａ，５，６，７− ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−４−カルボン酸ベンジルエステ ル（２８ｂ）への変換 オレフィンジヒドロキシル化および１，２−ジオール切断の代表的な方法にし
たがい，２５ｂ（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を２６ｂに変換した。次に，
ＰＰＥの存在下におけるビジネリ縮合の代表的な方法にしたがい，粗アミナール
２６ｂを１６と縮合させて，シリカゲル（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃから１：
１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製した後に，７７ｍｇ（６１％）の２８ｂを得た
。これは，痕跡量の２７ｂ（３％）が夾雑していた。２８ｂ：

【化８５】

【化８６】

【００７９】化合物２８ｃの化合物２４への変換 ２８ｃ（１５ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を室温で１
時間保持した。反応液を濃縮し，得られた粗油状物をさらに精製することなく用
いた。塩化４−ブロモベンゾイル（２２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を，この粗グ
アニジン，Ｅｔ₃Ｎ（０．１５ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ），ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ
）および結晶４−（ジメチルアミノ）−ピリジンの０℃の溶液に加えた。１時間
後，反応をＥｔ₂Ｏ（１０ｍＬ）および飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（２ｍＬ）で急冷した
。層を分離し，有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濾過し，濾液を濃縮した。残渣
をシリカゲル（４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して，４ｍｇ（２９％）の
２４を無色固体として得た。

【００８０】Ｓ，Ｓ−ジメチルＮ−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホ ニル）カーボンイミドジチオエートグアニル化剤（図６） アンモニアを，塩化４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニ
ル（Ｆｕｊｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８
１，２９：２８２５）（１０．３ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１
００ｍＬ）の溶液に０℃でバブリングした。３０分後，アセトン（０．５Ｌ）を
加え，反応混合物をシリカゲルのプラグを通して濾過し，濃縮した。得られた固
体をＥｔ₂Ｏ中で砕いて，９．１８ｇ（９２％）の４−メトキシ−２，３，６−
トリメチルベンゼンスルホンアミドを無色固体として得た：ｍｐ１７５−１７６
℃；

【化８７】

【００８１】 ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（９．１５ｇ
，３９．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液を，ＮａＨ（４．１１ｇ
，９８．６ｍｍｏｌ，ヘキサンで３回洗浄）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物
に０℃で加えた。反応を室温まで暖め，１０分間激しく撹拌した後，ＣＳ₂（６
．９ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１０分後，ＭｅＩ（７．８５ｍＬ，
１２６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１５分後，反応液を飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（２
００ｍＬ）に注加し，ＣＨＣｌ₃（３ｘ０．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層
を乾燥し（ＭｇＳＯ₄），シリカゲルのプラグを通して濾過し，濃縮した。粗固
体をＭｅＯＨ中で砕いて，１１．１ｇ（８４％）のＳ，Ｓ−ジメチルＮ−（４−
メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）カーボンイミドジチオ
エートを無色固体として得た：ｍｐ１７５−１７６℃；

【化８８】

【００８２】結果 テザー付きウレイドアルデヒドのビジネリ縮合 中間体化合物１の遊離のヒドロキシル基が立体選択性に影響を与えるか否かを
明らかにするために，この中間体とベンジルエーテル誘導体１５とのビジネリ縮
合を調べた（図４）。化合物１と同様に，ベンジルエーテル同族体は，（Ｒ）−
メチル−３−ヒドロキシ−７−メチル−６−オクテノエート（１１）から入手し
た（Ｋｉｔａｍｕｒａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，１９９２，７
１：１）。化合物１１をＬｉＡｌＨ₄で還元し，得られたジオールをＤＭＦ中で
−４０から−１０℃で過剰のＮａＨおよび臭化ベンジルと反応させることにより
選択的にモノベンジル化して，化合物１２を得た。アルコール１２をＨＮ₃でミ
ツノブ反転させ（Ｌｏｉｂｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ
ａ，１９７６，５９：２１００），得られたアジドを還元し，次に得られた一級
アミンをトリメチルシリルイソシアネートと反応させることにより，尿素化合物
１４ｂを化合物１１から３２％の総収率で得た。

【００８３】 先の研究においては，化合物１４ａの二重結合をオゾンで切断し，ジメチルス
ルフィド後処理を用いて，化合物１を生成した（Ｏｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．
，（上掲））。より再現性の高い方法は，オゾニドの還元的後処理の後，濃縮の
前に，１．５当量の酢酸モルホリンを粗反応混合物に加えることであった。ジメ
チルスルフィドをポリマー結合トリフェニルホスフィンで置き換えることにより
，ＤＭＳＯの夾雑を排除した。このようにして生成した化合物１ａの質量スペク
トルデータは，モルホリンの導入（Ｈ₂Ｏを失う）を示し，高分子量オリゴマー
が事実上存在しないことを示した。

【００８４】 あるいは，化合物１５は，対応するアルケン前駆体をジヒドロキシル化し，誘
導された１，２−ジオールをＰｂ−（Ｏａｃ）₄で切断することにより生成した
（Ｚｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１：５０
３２）。アミナール１ａおよび１５は水性の後処理または精製を行わず，酢酸モ
ルホリンを加えた後に濾過することによりホスフィンポリマーまたは鉛塩のいず
れかを除去し，濾液を濃縮した後，直接用いた。これらの中間体は，¹Ｈおよび^{1 3} Ｃ ＮＭＲデータで判定して，立体異性体の単純な混合物ではなく，少なくと
も３種類の成分であった。¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルにおいては多くの炭素原子に
ついて多重シグナルが観察され，¹Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいては幅広いピー
クが見られ，アルデヒドシグナルは明らかではなかった。

【００８５】 粗化合物１５または１ａ（１当量の化合物１４ａまたは１４ｂから生成）のビ
ジネリ縮合は，６０^oＣで２，２，２−トリフルオロエタノール中で１．５当量
のβ−ケトエステル１６および１．５当量の酢酸モルホリンと反応させることに
より，同一の条件下で行った。これらの条件により，シス−およびトランス−１
−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン１７ａおよび１８ａが４
：１の比率で得られ（８０％収率），および対応するベンジルエーテル類似体１
７ｂおよび１８ｂが同一の４：１の比率で得られた（８１％収率）。側鎖のβ−
酸素置換基は明らかに有意な役割を果たしていない。トリフルオロエタノールを
反応溶媒として用いた。これは，関連する中間体を用いた先の研究により，この
非常に極性の高い溶媒中ではノベナゲル条件下でシス立体選択が最適となること
が示されているためである。例えば，エタノールを用いた場合には，１と１６と
の縮合における立体選択性は２：１であった。生成物１７ａおよび１８ａは，再
度反応条件下に供したとき，互いに変換可能ではなかった。核間メチン水素Ｈ４
ａおよびＨ７の特徴的な¹Ｈ ＮＭＲシグナルにしたがってヘキサヒドロピロロ
［１，２−ｃ］ピリミジン生成物を立体化学的に帰属させた：１７ａ（４．２５
および４．１１ｐｐｍ）および１７ｂ（４．２９および４．００ｐｐｍ）（Ｏｖ
ｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９
９３，５８：３２３５）。

【００８６】 最近の研究において，Ｋａｐｐｅは，穏和な脱水素剤であるポリリン酸エステ
ル（ＰＰＥ）（Ｃａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，
３４：２６６５）が伝統的三成分ビジネリ縮合の優れた推進剤であることを報告
した（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２：７２０１）。室温で，ＰＰＥ
とＣＨ₂Ｃｌ₂との１：１混合物中で１５をβ−ケトエステル１６と縮合させると
，ビジネリ生成物１７ｂおよび１８ｂが６０％の収率で得られ，このときトラン
ス異性体１８ｂは４：１で優位であった。ノベナゲル条件下において観察された
ものと同じく，化合物１７ｂおよび１８ｂは，再びＰＰＥ反応条件に４８時間供
したとき，変化せずに回収された。

【００８７】テザー付きグアニルアルデヒドのビジネリ縮合 グアニジン，アルデヒド，およびβ−ケトエステルの三成分縮合は知られてい
るが，ビジネリ縮合のこの改変は広く探究されていない（Ｋａｐｐｅ，Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９：６９３７）。テザー付き変法を調べるため，
１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン塩酸（２０）との縮合により，（Ｓ
）−アミノアルコール１９から不飽和グアニジニウムアルコール２１を生成した
（Ｏｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９５，
１１７：２６５７）（図５，Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７：２４９７）。２１をオゾン分解し，次にジメ
チルスルフィドで後処理し，濃縮すると２２が得られ，これはその尿素対応物と
同様に，数成分の混合物であった。２２を１．５当量の酢酸モルホリンとともに
濃縮したとき，ＦＡＢ質量スペクトルデータは，Ｈ₂Ｏが失われてモルホリンが
導入されていることを示した。２２（Ｘ＝ＯＨ）またはそのモルホリン付加物の
いずれについてもより高い分子量のオリゴマーは認められなかった。いずれの中
間体もビジネリ縮合においては同一に振る舞った。２２は精製せずに，一連の尿
素において用いた条件と同一のノベナゲル条件を用いてβ−ケトエステル１６と
縮合させて，単一のビジネリ付加物２３を１９から４２％の総収率で得た。ジベ
ンゾイル誘導体２４の単結晶Ｘ線分析により厳密に確立されているように，（化
合物２４の座標はＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ Ｄ
ａｔａ Ｃｅｎｔｒｅ，１２ Ｕｎｉｏｎ Ｒｏａｄ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｃ
Ｂ２１ＥＺ，Ｕ．Ｋ．に寄託されている），この生成物はトランス立体化学を有
していた。

【００８８】 一連の尿素およびグアニジンにおける立体化学的反転の原因を明らかにするた
めに，テザー付きＮ−スルホニルグアニジンアルデヒド２６のビジネリ縮合を図
６に示されるように調べた。Ｎ−スルホニルグアニジニウム塩のｐＫａは典型的
には約１であるため，スルホニルグアニジン置換基は電子的にはグアニジンより
尿素に似ている（Ｔａｔｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒ
ｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２，１９８６，１７６５；Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ
．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｇｕａｎｉｄｉ
ｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｙａｍａｍｏｔｏ ａｎｄ Ｋｏｊｉｍａ，Ｅ
ｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１（Ｖｏｌ．２，ｐｐ４８５−５
２６）。ＳＯ₂ＮＨ₂置換基を有する一置換グアニジニウム塩の統計学的に補正し
たｐＫａは水中で１．８３であると測定されている。Ｔａｔｌｏｒ ｅｔ ａｌ
．，（上掲）により開発された直線的自由エネルギー相関を用いると，対応する
ＳＯ₂Ｍｅ−置換グアニジニウム塩についての値は０．２である。アミノアルコ
ール１９または対応するアミノエーテル１３をＳ，Ｓ−ジメチルＮ−（４−メト
キシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−カーボンイミドジチオエ
ートで処理し，次にＮＨ₃およびＡｇＮＯ₃によりアミノ分解すると，Ｍｔｒ−保
護グアニジン２５が良好な収率で得られた（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９：２１７９）。これらの中間体のジヒド
ロキシル化，続いてジオール切断により，２６ａおよび２６ｂを得た。これらの
中間体もまた，立体異性体の単純な混合物ではなかった。¹³Ｃスペクトルにおい
ては多くの炭素原子について多重シグナルが観察されたが，¹Ｈスペクトルは幅
広いピークを示し，明らかなアルデヒドシグナルを示さなかった。

【００８９】 粗２６ｂとβ−ケトエステル１６とのビジネリ縮合は，他の物質において用い
たものと同一のノベナゲル条件下で進行して，８４％の収率でシス−およびトラ
ンス−１−イミノヘキサヒドロピロロピリミジン２７ｂおよび２８ｂが７：１の
比率で得られた。一連のヒドロキシエチルにおいては，ほぼ同一の立体選択性が
認められた。これとは非常に対称的に，ＰＰＥを用いて２６ｂと１６とを縮合さ
せたとき，トランス−１−イミノヘキサヒドロピロロピリミジン２７ｂが２０：
１の程度で優位であった。スルホニルグアニジン生成物２７ｂおよび２８ｂは，
ノベナゲルまたはＰＰＥ反応条件のいずれかに再び４８時間供したとき，変化せ
ずに回収された。

【００９０】 立体化学的帰属は，２８ａと２４との化学的相関により行った。２６ａと１６
とのノベナゲル条件でのビジネリ縮合から得た粗生成物の混合物を塩化４−ブロ
モベンゾイルでアシル化し，次にＨＰＬＣで異性体を分離することにより，２７
ｃおよび２８ｃの純粋な試料を得た。副生成物２８ｃを室温でＴＦＡに暴露して
Ｍｔｒ基を除去し，得られた遊離グアニジンを塩化４−ブロモベンゾイルでアシ
ル化して，２４を得た。

【００９１】 これらの結果は，１−オキソ−および１−イミノヘキサヒドロピロロ［１，２
−ｃ］ピリミジンを形成するテザー付きビジネリ縮合における立体選択性は，反
応条件および基Ｘの性質により実質的に様々であることを示す（図３）。尿素お
よびＮ−スルホニルグアニジン官能基を有する基質を用いたとき，ノベナゲル条
件下で縮合を行うとシス立体選択性（４−７：１）が観察されるが，ポリリン酸
エステル（ＰＰＥ）の存在下で縮合を行うとトランス立体選択性（４−２０：１
）が観察される。いずれの条件下においても，立体選択性は一連のＮ−スルホニ
ルグアニジンを用いたときに最も高かった。塩基性グアニジンユニットを有する
基質を用いた場合には，ノベナゲル条件下でトランス生成物のみが形成された。
ノベナゲル条件は非常に穏和であるため（ＣＦ₃ＣＨ₂ＯＨ中酢酸モルホリン，６
０^oＣ），トランス−１−イミノヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン
へのこの後者のグアニルアルデヒド経路は，ピロリジン窒素を挟む水素がａｎｔ
ｉの関係を有するクラムベシジンおよびバテラジンアルカロイドの合成において
特に有用であろう。以下の実施例においては，この方法を用いるイソクラムベシ
ジン８００の最初の全合成が記載される。

【００９２】 立体選択性の原因は不明である。いかなる理論にも拘束されることを望むもの
ではないが，以下の仮説が提唱される（図７）。ノベナゲル条件下においては，
ウレイドまたはＮ−スルホニルイミノアルデヒド中間体２９の縮合における立体
化学決定工程は，ノベナゲル付加物３１を環化して３３を生成する工程でありう
る。この反応が遅い遷移状態を有する場合，シス−２，５−二置換ピロリジンが
優先的に形成されるはずである（モデルであるＮ−アシルアミノ−２，５−二置
換ピロリジン３６の分子力学的計算は，シス異性体がトランス異性体より１．９
ｋｃａｌ／ｍｏｌ安定であることを示す。計算は，ＭＭ２分子力場およびＭａｃ
ｒｏＭｏｄｅｌ Ｖ３．５Ｘのモンテカルロ検索ルーティンを用いて行った。こ
れに対し，一連のグアニルアルデヒドにおいては，イミニウムイオン３０中の窒
素置換基は電子を弱く脱離させるアミジン基であるため，２９からＨＹが失われ
て対応するイミニウムイオン３０が形成されることが特に優位であるはずである
。１６のエノール（またはエナミン）誘導体の付加が主として側鎖との相互作用
を不安定化させることにより制御されているのであれば，立体化学決定工程であ
りうる工程においてトランス付加物３２が優先的に生成するはずである。あるい
は，立体化学決定工程は，側鎖と反対側の面からのエノール（またはエナミン）
または３０の［４＋２］−シクロ付加，および続く水（またはモルホリン）の喪
失でありうる。三成分ビジネリ反応のメカニズムについてのＫａｐｐｅによる最
近の研究にしたがえば，伝統的な酸性条件（Ｋａｐｐｅ ｅｔ ａｌ．，（上掲
））下において，ポリリン酸エステル（ＰＰＥ）の存在下でのウレイドまたはＮ
−スルホニルイミノアルデヒド中間体２９の縮合もまた，イミニウムイオン経路
で進行し，主としてトランス−１−オキソ−および１−イミノヘキサヒドロピロ
ロ［１，２−ｃ］ピリミジンが得られるであろう。

【００９３】 これらの結果は，図３に示されるテザー付きビジネリ縮合における立体選択性
を調節して，シスまたはトランス生成物のいずれかを得ることができることを示
す。最適条件下では，トランス異性体は高い立体選択性（＞２０：１）で得られ
，シス異性体は中程度の選択性（４−７：１）で得られる。テザー付きビジネリ
縮合は，ビジネリ生成物を生成するグアニルアルデヒド基質を含むように拡張す
ることができ，これは複雑なグアニジン類を製造するために特に有用であること
がわかる。

【００９４】実施例ＩＩ プチロミカリンＡ，クラムベシジン８００および選択された同族体のエナンチオ 選択的全合成 合成計画 プチロミカリンＡ／クラムベシジンコアのメチルエステルの分子構造モデルは
，図２に示される。これらのアルカロイドのトリアザアセナフタレン環系はほぼ
平面状であり，７員環および６員環エーテルが一方の面に向いている。２つのＣ
−Ｏ結合は軸結合（Ｃ１０およびＣ１３核間水素に対してシス）であるため，中
心トリアザアセナフタレンユニットのシス立体化学が正しく配置されれば，Ｃ８
およびＣ１５のスピロ中心は必要な立体化学で組み立てられることが推測された
。Ｃ１０およびＣ１３の核間水素をシスの立体関係に配置すること，およびこの
ユニットのキラリティーをオキセペンおよびヒドロピラン環のＣ３およびＣ１９
立体中心に関連づけることは，この種類のグアニジンアルカロイドを製造するた
めの立体制御的戦略を展開する上での重要な要素であることが判明した。

【００９５】 図８に図示されるように，Ｃ８アミナールを切断し，３６のＣ１５−Ｏ結合を
逆合成により切断して，１−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジ
ン（Ｘ＝Ｏ）および１−イミノヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン中
間体（Ｘ＝ＮＨ₂）３７を得た。３７の４−アルコキシカルボニル−３，４−ジ
ヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの部分構造は，尿素およびアルデヒド成分
を３８に示されるように結合させる三成分ビジネリ縮合の新規な改変により，こ
の必須の二環中間体を製造しうることを示唆した。

【００９６】 ３６の左側の３つの環は非環状フラグメント３８から誘導し，右側の２つの環
およびエステル側鎖は，単純なβ−ケトエステルユニット３９として導入するた
め，この分析は高い集中度という魅力を有する。

【００９７】プチロミカリンＡのエナンチオ選択的全合成 １のエステル側鎖を除去する分解実験の間に経験した困難性に鑑みて，最初か
ら１６−ヒドロキシヘキサデカン酸フラグメントを導入した（図９）。メチルア
セトアセテート（４４）のジアニオンをエナンチオ純粋な（Ｒ）−シロキシヨウ
化物４５を用いてアルキル化して（Ｈｕｃｋｉｎ ａｎｄ Ｗｅｉｌｅｒ，Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７４，９６：１０８２），４６を７３％の収率
で得た。ヨウ化物４５はメチル（Ｒ）−２−ヒドロキシブタノエートから高収率
で容易に入手可能である（Ｋｉｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔ
ｈ．，１９９２，７１：１）。β−ケトエステル官能基を，触媒としてＤＭＡＰ
（４−ジメチルアミノピリジン）を用いてアリル１６−ヒドロキシヘキサデカノ
エートで選択的にトランスエステル化して（Ｔａｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５ ５０：３６１８），４７を４４から６４％の総収
率で得た。

【００９８】 テザー付きビジネリ縮合が確認されたばかりであったため，この第一世代の方
法においては，合成の工程のできるだけ早い時期にこの重要な反応を選択した。
この理由のため，Ｃ１−Ｃ７フラグメントを欠失させることによりビジネリ縮合
の親電子成分を単純化した，あまり集中的でない戦略を用いた。この中間体の前
駆体である尿素５０は，エナンチオ純粋なメチル（Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−
メチルオクト−６−エノエート（４８）から３工程で製造し（Ｋｉｔａｍｕｒａ
ｅｔ ａｌ．，（上掲）），その概要は図１０に示される。４８をヒドラゾン
酸でミツノブ置換し，次に粗β−アジドエステルをＬｉＡｌＨ₄で還元して，Ｓ
アミノアルコール４９を７２％の収率，＞９８％ｅｅで得た。エナンチオマーの
過剰は，対応する（Ｒ）−および（Ｓ）−モシャアミドの¹⁹Ｆ ＮＭＲスペクト
ルを評価することにより決定した。他の窒素求核基，例えばフタルイミドをミツ
ノブ反応において用いると，対応するα，β−不飽和エステルが大量に生成した
。

【００９９】 ４９をシアン酸カリウムおよびＨＣｌで標準的な条件下で縮合させ，再結晶し
た後に，不飽和尿素５０を８２％の収率で得た。５０をＭｅＯＨ中で−７８℃で
オゾン分解し，中間体のヒドロペルオキシドをＭｅ₂Ｓで還元し，濃縮して，粘
稠な黄色油状物を得た。この生成物を０．１Ｔｏｒｒで５０℃で５日間さらに濃
縮して残留Ｍｅ₂ＳＯを除去して，ほぼ無色のアモルファス粉体を得た。この中
間体は，式５１が暗示するよりも複雑である。¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルにおいて
は多くの炭素原子について多重シグナルが認められ，¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは
幅広く，アルデヒドシグナルは明らかではなかった。質量分析データは，オリゴ
マーと一致することを示した。クロマトグラフィーにより５１の純度を高めるた
めのすべての試みは成功しなかった。

【０１００】 我々の先のモデル研究において開発された条件（Ｏｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ
．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８：３２３５−３２３７）下におけ
る粗５１と４７とのビジネリ縮合は，低収率で進行した。多くの反応パラメータ
を調べ，極性溶媒中で反応効率が改良された。最良の結果は，粗５１，１．５当
量のβ−ケトエステル４７，１当量の酢酸モルホリン，触媒量の酢酸および過剰
のＮａ₂ＳＯ₄の混合物をＥｔＯＨ中で７０^oＣで加熱することにより得られた。
得られた生成物をシリカゲルで精製して，シス付加物５２を６１％の収率で，ト
ランス付加物５３を８％の収率で得た。ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリ
ミジン生成物の立体化学的帰属は，これらの核間メチン水素シグナルと４１およ
びそのトランスエピマーとの類似性にしたがった（５２：４．２５および４．１
１ｐｐｍ，５３：４．４４および４．０９ｐｐｍ）。この後者は単結晶Ｘ線分析
により先に分析されている（Ｏｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，１９９３，５８：３２３５−３２３７）。関連するビジネリ縮合におけ
る最近の立体選択性の詳細な研究（ＭｃＤｏｎａｌｄ ａｎｄ Ｏｖｅｒｍａｎ
，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４：１５２０−１５２８）においては
，親電子反応成分を生成し，ビジネリ縮合を行う再現性のある方法が開発された
。これらの条件においては，シス付加物が６０−６５％の収率で確実に得られる
。

【０１０１】 ５２は，わずかに過剰のｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）に暴露する
ことにより１工程でスピロ三環中間体５４に変換することができたが，この反応
は，ＴＢＤＭＳ基を最初にＭｅＯＨ中でｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（
ＰＰＴＳ）で切断し，得られたアルコールをＣＨＣｌ₃中で室温で触媒量のｐ−
ＴｓＯＨを用いて環化（図１１）すると，大スケールで反応の再現性がより高か
った。この工程順は，１つの三環生成物５４をほぼ定量的な収率で与えた。この
化合物がＣ１４においてプチロミカリンＡに対してエピマー性であることは，Ｃ
１４メチン水素のジアクシャルカップリング定数が１１．５Ｈｚであることによ
り示された（ここではクラムベシジンの番号付けシステムを用いる）。

【０１０２】 スピロヒドロピランの形成において高いジアステレオマー選択性を実現するこ
とは，我々の以前のモデル実験により確立され，図１２に概略が示されるように
合理的に解釈することができる。ビニル性カルバメート５７をプロトン化して５
８を生成し，次に凸面のβ面からスピロ環化することにより，軸結合で配置され
た酸素を有するスピロアミナールが得られる。スピロ環化の前または後に環外ケ
テンヘミアセタールを軸結合プロトン化して，５４が得られる。

【０１０３】 この時点で，５５の軸結合エステルに対するエピマー化が可能であったが，こ
の基について推定される熱力学的優先性が天然の生成物において軸結合であるこ
との利点を利用するために，この調整は合成の最終段階に繰り延べた。グアニジ
ンコアの残りの炭素の付加の準備をするために，５４をスウォーン（Ｓｗｅｒｎ
）試薬（Ｍａｎｃｕｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，
４３：２４８０）で酸化して５５を得た。この尿素成分を保護し，続くグアニジ
ン形成のためにＯ−メチル化により活性化した。このメチル化を注意深く最適化
された穏和な条件下で行い，シュードウレア５６をＥｔ₃Ｎ処理シリカゲルで迅
速に精製することが重要であった。さもなくば，Ｃ１０における有意のエピマー
化が生ずる。

【０１０４】 この時点において，五環グアニジンユニットの残りのＣ１−Ｃ７炭素を結合さ
せる必要があった。この合成は非常に困難であることが判明した。以前の研究に
おいて，臭化物６１から誘導したリチウム，セリウム，チタン，またはジルコニ
ウム試薬を５６のベンジルエステル同族体に効率よくカップリングさせることに
は成功しなかった（図１３）。複雑な問題点は，ルイス酸試薬の存在下で５６が
Ｃ１０で迅速にエピマー化することであった。６１から誘導したグリニヤール試
薬を−７８^oＣで５６に付加して，許容しうる収率が得られた。この反応を低温
で酢酸モルホリンで急冷し，ただちに濾過してマグネシウム塩を除去して，対応
する付加物をアルコールエピマーの混合物として得た。この中間体をスウォーン
条件下で（Ｍａｎｃｕｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８
，４３：２４８０）直接酸化して，６２を５６から５８％の収率で得た。６１の
少量のエナンチオマーに起因する約５％のジアステレオマーはこの時点で除去し
た。臭化物６１は，元々，イノン前駆体の非対称的還元により８６％ｅｅで製造
された（Ｏｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９
９５，１１７：２６５７−２６５８）。この工程順は，非常に感受性であり，グ
リニヤール工程から生ずるマグネシウム塩を速やかにかつ完全に除去しなければ
，収率は非常に低下した。

【０１０５】 ６２のシリル保護基をＴＢＡＦ含有アルコール６３で切断し，次にこれを，Ｓ
ｎｉｄｅｒ（Ｓｎｉｄｅｒ ａｎｄ Ｓｈｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
１９９４，１１６：５４９−５５７）により報告された条件と類似する条件下で
アンモニアおよび酢酸アンモニウムで処理した。シリカゲルでギ酸を含有する溶
出液を用いて粗生成物を精製した後，６４を６０％の収率でそのギ酸塩として単
離した（¹Ｈ ＮＭＲδ８．２３，¹³Ｃ ＮＭＲδ１６５．８）。１つの五環グ
アニジンのみが検出され，ここでも軸結合Ｃ−Ｏ結合形成によるスピロアミナー
ルの形成が優先的に生じた。五環グアニジンのほぼ直接の前駆体である四環カチ
オン６９のモデルが図１４に示される。この分子構造モデルの作成においては，
Ｃ１−Ｃ７側鎖をメチル基で置き換えた。この図においては，電子不足炭素への
軸結合付加についてのねじれた優先性が明らかであり，高い選択性が得られたこ
との原因であろう。

【０１０６】 プチロミカリンＡの全合成は，６４から容易に完成した。この中間体のアリル
エステルをパラジウム（０）触媒を用いて完全に切断し（Ｄｅｚｉｅｌ，Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８：４３７１），得られた酸をビ
ス−ＢＯＣ−保護スペルミジン６５とカップリングさせて（Ｃｏｈｅｎ， ｅｔ
ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９２，２９８
），アミド６６を得た（図１３）。次に，過剰のＥｔ₃Ｎの存在下でＭｅＯＨ中
で加熱することによりエステルをエピマー化したが，このエピマー化の平衡は２
−３：１の程度でβエピマーに優位であった。その結果，α−エステル６７を５
０％の収率で得るのに３回の再利用が必要であた。６７の赤道結合Ｃ１４メチン
水素は，δ２．９３で特徴的な二重項（Ｊ＝４．８Ｈｚ）を示した。最後に，Ｂ
ＯＣ保護基をＨＣＯ₂Ｈで切断し，濃縮し，水性ＮａＯＨ−ＮａＣｌで洗浄して
，（−）−プチロミカリンＡ三塩酸（１）を高収率で得た。合成化合物１は，（
−）−プチロミカリンＡについて報告されているものと一致する¹Ｈおよび¹³Ｃ
ＮＭＲスペクトルを示し（Ｋａｓｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１９８９，１１１：８９２５−８９２６；Ｏｈｔａｎｉ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９２，１１４：８４７２−８４７
９），三種類の吸着剤でのＴＬＣ比較により，真性サンプルと区別できなかった
。合成の１を誘導体化合物６８に変換し，これもまた報告されているものと区別
できない¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルを示した（Ｏｈｔａｎｉ ｅｔ ａ
ｌ．，（上掲））。合成化合物６８は，［α］²³ _D−１５．９（ｃ０．８，ＣＨ
Ｃｌ₃）を示し，これは，天然の産物のこのよく特徴決定された誘導体について
報告されている旋光度［α］²³ _D−１５．８（ｃ０．７，ＣＨＣｌ₃）とほぼ同一
であった（Ｏｈｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（上掲））。

【０１０７】第二世代合成計画 プチロミカリンＡ／クラムベシジンアルカロイドの第二世代の合成は，２つの
特定の目標を考えて行った；（１）元々図８に示される高レベルの集中性を達成
する，ここで，五環化合物３６のすべての炭素骨格は，完全に作り上げた親電子
成分（３８）とβ−ケトエステルユニット３９との間のビジネリ縮合から誘導す
る；および（２）共通の前駆体からシスまたはトランスのいずれかの３７を入手
し，このことにより，共通の中間体からクラムベシジンおよびイソクラムベシジ
ンコアの両方への便利な経路を提供する。１３，１４，１５−イソクラムベシジ
ン８００（６）の全合成の詳細は，以下の実施例に記載される。これらの合成の
いずれにも重要なことは，共通のＣ１−Ｃ１３フラグメント（尿素３８のアミン
前駆体）の迅速かつ立体選択的な構築である。この目標は，ビジネリ縮合の前に
Ｃ１−Ｃ７フラグメント５６をＣ８−Ｃ１３フラグメント４８と組み合わせるこ
とにより達成することができた。

【０１０８】実施例ＩＩＩ クラムベシジン８００（化合物２） の合成 Ｃ１−Ｃ１３フラグメントの合成は，３−ブチノール（化合物７０）をｐ−メ
トキシベンジル（ＰＭＢ）エーテル７１に変換することにより開始した（図１５
）。７１のアルキンをｎ−ブチルリチウムで−４０^oＣで脱プロトン化し，得ら
れたアセチリドを無水ＤＭＦで処理し，中間体α−アミノアルコキシドを水性リ
ン酸緩衝液中で急冷した後に，イナール７２を９０％の収率で得た（Ｊｏｕｒｎ
ｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８８，３９：
６４２７）。Ｃ３立体中心は，ＷｅｂｅｒおよびＳｅｅｂａｃｈの方法（Ｓｉｎ
ｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９８７，１０９：６１８
７）にしたがい，イナール７２を（−）−ＴＡＤＤＯＬ（２０ｍｏｌ％）および
Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）₄の存在下でＥｔ₂Ｚｎと縮合させることにより導入して，（
Ｓ）−７３を９４％の収率，＞９８％ｅｅで得た。この非対称的変換は，４５ｇ
のスケールで信頼性をもって行った。プロパルギルアルコール７３はトリイソプ
ロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテルとして保護し，アルキンをリンドラー触媒で
部分水素化してシスアルケン７４を得た。ＰＭＢ保護基をＤＤＱで酸化的に除去
し，得られたアルコールをヨウ化物７５に変換した。７３からの総収率は８９％
であった。

【０１０９】 エナンチオ純粋なメチル（Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチルオクト−６−エ
ノエート（化合物４８）（Ｋｉｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔ
ｈ．，１９９２，７１：１）を，Ｗｅｉｎｒｅｂ（Ｇａｒｉｇｉｐａｔｉ ｅｔ
ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８５，１０７：７７９０）の方法
にしたがい，Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸との反応により，８８％
の収率でアミドに変換し，次に二級アルコールをトリエチルシリル（ＴＥＳ）エ
ーテルとして保護した（図１６）。ヨウ化物７５を対応するリチウム試薬に変換
し，７６とカップリングさせてジエノン７７を６０−７０％の収率で得た。β−
アミノ官能基を導入するために用いたミツノブ条件下で生じる脱水を防止するた
め，７７のＣ８カルボニルをケタールとしてマスクする必要があった。しかし，
β−ヒドロキシ基を保護したときケタール化はあまり進まず，したがって，ＴＥ
Ｓ基を切断し，中間体β−ヒドロキシケトンのβ−ヒドロキシ脱離を促進せず，
ケタール化を促進する最適反応条件を見いだした。開発された新規なケタール化
条件は，Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５の存在下で７７をオルトエステル７８（Ｒｏ
ｕｓｈ ａｎｄ Ｇｉｌｌｉｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，４５：４
２８３−４２８７；Ｂａｇａｎｚ ａｎｄ Ｄｏｍａｓｃｈｋｅ，Ｃｈｅｍ．Ｂ
ｅｒ．，１９５８，９１：６５０−６５３），および１，３−プロパンジオール
で処理することを含み，ケタール７９を８０％の収率で得た。二級アルコールを
アジドでミツノブ置換し，次にアミンに還元して，化合物８０を化合物７９から
７７％の収率で得た。市販の３−ブチノールから１１工程で約３０％の総収率で
合成したアミン８０を，クラムベシジンおよびイソクラムベシジンの両方の合成
のための共通のＣ１−Ｃ１３フラグメントとして用いた（図１６を参照）。

【０１１０】 アミン８０をＴＭＳＮＣＯと縮合させて尿素８１を８９％の収率で得た（図１
７）。８１の三置換二重結合を選択的にジヒドロキシル化し（Ｓｈａｒｐｌｅｓ
ｓ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７
５，３０４５−３０４６），ビシナルジオールをトルエン中でＰｂ（ＯＡｃ）₄
で切断し，酢酸モルホリンを付加して，中間体８２を得，これをさらに精製する
ことなく用いた。粗８２を最適ノベナゲル条件（ＭｃＤｏｎａｌｄ ａｎｄ Ｏ
ｖｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４：１５２０−１５２８
）下でβ−ケトエステル４７とビジネリ縮合させて，所望のシス付加物８３と望
ましくないトランス付加物８４との分離できない６−７：１混合物を，尿素８１
から６１％の総収率で得た。これらのＨ１３核間メチン水素シグナル（８３：４
．２２ｐｐｍおよび８４：４．４４ｐｐｍ）と４１およびそのトランスエピマー
および５２および５３（図１７）のシグナルとの類似性にしたがって，ヘキサヒ
ドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン生成物の立体化学的帰属を決定した。

【０１１１】 次に，８３のシリル保護基をＴＢＡＦで除去して，対応する尿素ジオールを得
た（図１８）。この粗ジオールをｐ−ＴｓＯＨに短時間暴露するとスピロヒドロ
ピランの形成およびケタールの脱保護が誘導され，８５を７１％の２工程収率で
得た。８５の二級アルコールをクロル酢酸として保護した後，少量のトランス異
性体（約１２％）を所望のシス異性体８６から容易に分離し，これを８６％の収
率で単離した。尿素官能基のメチル化の間にメチルエーテルが形成されることを
防止するために，８５のＣ３アルコールを保護する必要があった。尿素８６を立
体障害ピリジン塩基の存在下で過剰のＭｅＯＴｆに暴露すると，対応するメチル
シュードウレアがきれいに得られ，これを中間のシリカゲル精製なしに直接グア
ニジンに変換した。典型的な精製条件下ではＣ１０における分解およびエピマー
化が生ずるため，メチルシュードウレアをシリカゲルクロマトグラフィーに供し
ないことが重要であった。中間体シュードウレアの操作なしに尿素官能基をグア
ニジンに変換することが可能であることは，第二世代合成の第一世代と比較した
主要な利点である。我々は，多くの実験の後，最適なグアニル化／環化条件，す
なわちＮＨ₄Ｃｌで緩衝化したアリルアルコール中の飽和ＮＨ₃，６０^oＣ，１日
を見いだし，五環化合物８７および８８をＣ１４における１．５：１のジアステ
レオマー混合物として，８６から８１％の収率できれいに得た。純粋な化合物８
８を反応条件に供すると，熱力学的平衡としてこの比率が確立された（図１８）
。

【０１１２】 これらの反応条件は，収率が劇的に改良され，Ｃ３保護基が脱保護され，かつ
Ｃ１４の熱力学的比率での所望のエピマー化が生じたため，第一世代合成におい
て用いられた条件からの著しい改良である。塩素カウンターイオンもまた不利益
な水性洗浄を行わずに直接得られた。単純なアセチル保護基を用いるとＣ３アル
コールの不完全な脱保護が生じるが，クロルアセチル保護基はグアニル化／五環
化反応条件下で定量的に除去されることに注目すべきである。溶媒としてアリル
アルコールを用いることにより，エタノールまたはメタノールを用いたときに生
ずるアリルエステルのトランスエステル化を回避した。さらに，Ｃ１４エステル
側鎖の熱力学的平衡を達成するために，反応溶液を加熱する前に０^oＣでＮＨ₃で
飽和させることが必要であることが見いだされた。残念なことに，１．５：１の
熱力学的比率は望ましくないβ−エピマー（Ｈ１４：Ｊ＝１１．５Ｈｚ）に優位
であった。五環化合物８７および８８を中圧シリカゲル液体クロマトグラフィー
により分離し，グアニル化／環化条件でβ−エピマーを２回再利用して，主要な
α−エステル五環化合物８８を三環尿素８６から５２％の総収率で得た。

【０１１３】 クラムベシジン８００（化合物２）の合成は以下のように完了した（図１９）
。８８のアリル保護基をＰｄ（ＰＰｈ₃）₄およびモルホリンにより除去した後（
Ｄｅｚｉｅｌ，（上掲）），ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（Ｃａｓｔｒ
ｏ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７５１２１９−１２
２２）を用いて，酸８９を（Ｓ）−７−ヒドロキシスペルミジン９０とカップリ
ングさせて，対応するアミド９１を８２％の収率で得た。ＢＯＣ基を酢酸エチル
中の３ＭＨＣｌで除去し（Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
，１９７８，４３：２２８５−２２８６），粗生成物を逆相ＨＰＬＣを用いて精
製して，クラムベシジン８００（２）の三塩酸塩を７５％の収率で得た。合成の
２の三塩酸塩のデータは，天然の化合物２について報告されている¹Ｈおよび¹³
Ｃ ＮＭＲデータと一致した（Ｊａｒｅｓ−Ｅｒｉｊｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６：５７１２−５７１５；Ｂｅｒｌｉｎｃ
ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，１９９３，５６：１００７−１０
１５）。また，合成の２を三酢酸誘導体９２に変換した。合成の９２のデータも
また，天然の２から製造した９２について報告されている¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭ
Ｒデータと一致した（Ｉｄ．）。（４３Ｓ）−および（４３Ｒ）−クラムベシジ
ン８００（９３）のモシャ誘導体を作成し，約１５０μｇの天然の化合物２から
製造した対応するモシャ誘導体と比較した。天然の２および合成の２から製造し
たモシャ誘導体について¹⁹Ｆ ＮＭＲデータは同一であった。このことにより，
クラムベシジン８００のＣ４３立体化学がＳであることが始めて明白に確立され
た（図１９）。

【０１１４】結論 市販の出発物質から最も長い線状の工程順による集中的様式で，２５工程で３
．０％の総収率で，クラムベシジン８００（２）の最初の全合成が達成された。
この合成は，アルデヒド−尿素フラグメントが左の３つの環のすべての原子（Ｃ
１−Ｃ１３）を含むことができる適切な穏和な条件下でテザー付きビジネリ縮合
を達成することができ，このことにより，クラムベシジン／プチロミカリンＡア
ルカロイドの合成において，高い集中性および効率が可能となることを最初に示
したものである。これらの研究により，２の立体化学的帰属が確認され，そのヒ
ドロキシスペルミジン側鎖の絶対的コンフィギュレーションがＳであることが厳
密に確立された。

【０１１５】実験の部 一般 Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した乾燥ＴＨＦ，Ｅｔ₂Ｏ，およびＣＨ₂Ｃｌ₂は，
Ａｌ₂Ｏ₃を充填したカラム（溶媒精製システム）を通して濾過した。トリエチル
アミン（Ｅｔ₃Ｎ），ピリジン，ジイソプロピルエチルアミン（ｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ
），ジイソプロピルアミン，およびアセトニトリルは，ＣａＨ₂から大気圧で蒸
留した。Ｍｅｒｃｋ社のシリカゲル（０．０４０−０．０６３）をフラッシュク
ロマトグラフィーに用いた。ＮＭＲスペクトルは，Ｂｒｕｋｅｒ装置（５００Ｍ
Ｈｚおよび４００ＭＨｚ）で記録した。ＩＲスペクトルは，Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌ
ｍｅｒ Ｓｅｒｉｅｓ１６００ ＦＴＩＲで測定し，旋光度はＪａｓｃｏ ＤＩ
Ｐ−３６０旋光計で測定した。質量スペクトルは，Ｍｉｃｒｏ Ｍａｓｓ Ａｎ
ａｌｙｔｉｃａｌ ７０７０Ｅ（ＣＩ−イソブタン）またはＭｉｃｒｏ Ｍａｓ
ｓ Ａｕｔｏ ＳｐｅｃＥ（ＦＡＢ）分光光度計で測定した。赤外線スペクトル
は，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ １６００ＦＴＩＲ分光光度計を用いて記録した
。微量分析は，Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂｓ，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ
により行った。他の一般的実験の詳細は記載されている（Ｍｅｔａｉｓ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２：９２１０（本明細書の一部と
してここに引用する））。

【０１１６】１−（４−メトキシベンジルオキシ）−３−ブチン（７１）の合成 確立された方法（Ｔａｋａｋｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ．，１９８３，２４：５３６３；Ｎａｋａｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８８，２９：４１３９，（いずれも本明細
書の一部としてここに引用する）にしたがい，ＴｆＯＨ（１．６ｍＬ，１８ｍｍ
ｏｌ）を，ＰＭＢＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ₃（１６９．３ｇ，０．６ｍｏｌ），３
−ブチン−１−オ−ル（７０）（６７ｇ，０．６６ｍｏｌ）および乾燥Ｅｔ₂Ｏ
（６００ｍＬ）の０^oＣの溶液に滴加した。３０分後，飽和水性ＮａＨＣＯ₃（１
００ｍＬ）を加えることにより反応混合物を急冷した。相を分離し，水性相をＥ
ｔ₂Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄
し，乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濾過し，濃縮した。得られた残渣をヘキサン（３０
０ｍＬ）で希釈し，シリカゲルのプラグを通して濾過し，濃縮し，真空下で（０
．１ｍｍＨｇ）５０^oＣで１２時間撹拌して，１１４ｇ（約１００％）の７１を
得，これをさらに精製することなく用いた：

【化８９】

【０１１７】５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ペンチナール（７２）の合成 確立された方法（Ｊｏｕｒｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，（上掲））にしたがい，ｎ−
ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，３２ｍＬ）のヘキサン溶液を，乾燥ＴＨＦ（０．２Ｌ）中
の７１（１４．４５ｇ，７６．２２ｍｍｏｌ）の−４０^oＣの溶液に滴加した。
反応温度は−３５℃を越えないようにした。１０分後，無水ＤＭＦ（１１．８ｍ
Ｌ，１５３ｍｍｏｌ）を一度に加え，冷浴を除いた。３０分後，反応混合物を，
激しく撹拌した１０％水性ＫＨ₂ＰＯ₄（０．４Ｌ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチ
ルエーテル（ＭＴＢＥ）（０．３８Ｌ）の冷（約５^oＣ）溶液に注加することに
より急冷した。２０分後，層を分離し，有機層をＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した
。合わせた水性層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で逆抽出し，合わせた有機抽出物を
ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濾過し，濾液を濃縮し
た。残渣をシリカゲル（１０：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ；６：１ヘキサン−Ｅｔ
ＯＡｃ）で精製して，１４．９７ｇ（９０％）の７２をわずかに黄色の油状物と
して得た：

【化９０】

【０１１８】（５Ｓ）−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジルオキシ）−３−ヘプチン（ ７３）の合成 Ｓｅｅｂａｃｈ（Ｗｅｂｂｅｒ ａｎｄ Ｓｅｅｂａｃｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ １９９４，５０：７４７３−７４８４）（本明細書の一部としてここに引
用する）の一般的方法にしたがい，Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）₄（１２．２ｍＬ，４１
．０ｍｍｏｌ）を，（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−α，α，α’α’−テ
トラ（ナフト−２−イル）−１，３−ジオキソラン−４，５−ジメタノール（２
７．３ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）および乾燥トルエン（３４０ｍＬ）の２３^oＣの
溶液に加えた。３時間後，溶媒を減圧下で（０．１ｍｍ）除去した。得られた残
渣を乾燥Ｅｔ₂Ｏ（５６０ｍＬ）に溶解し，反応容器を−５０^oＣに冷却し，ここ
にＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）₄（７０ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）および７２（４４．７
ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。次にジエチル亜鉛（２４３ｍＬ，２６７ｍｍ
ｏｌ，１．１Ｍ溶液，トルエン中）を１時間かけてゆっくり加えた。次に反応容
器を−２７^oＣに暖めた。１８時間後，反応混合物を飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（１００
ｍＬ）で急冷した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄），セライト（登録商標）を通
して濾過し，濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（２０：１ヘキサン−ＥｔＯ
Ａｃ；５．６：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ；１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により
精製して，４７．６ｇ（９４％）の７３を無色油状物として得た：

【化９１】

【０１１９】 Ｗａｒｄ（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１
９９１，３２：７１６５−７１６６）（本明細書の一部としてここに引用する）
の一般的方法にしたがって，７３（２３ｍｇ）を塩化（Ｒ）−α−メトキシ−α
−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸［（Ｒ）−ＭＴＰＡＣｌ］で処理して，
対応する（Ｒ）−ＭＴＰＡエステルを得た。キャピラリーＧＣ分析［１５０℃−
２００^oＣ／２．０^oＣｍｉｎ^-1，ｔ_R７３−（Ｒ）−ＭＴＰＡ＝３Ｄ２１．１３
分，ｔ_Rｅｎｔ−５０−（Ｒ）−ＭＴＰＡ＝２０．６９分］は，９９．７：０．
３の比率の７３−（Ｒ）−ＭＴＰＡおよびｅｎｔ−７３−（Ｒ）−ＭＴＰＡを示
した。

【０１２０】（Ｓ）−（Ｚ）−１−（４−メチルオキシベンジルオキシ）−５−トリイソプロ ピルシロキシ−３−ヘプテン（７４）の合成 トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（１９．１ｍＬ，７１．
１ｍｍｏｌ）を，２，６−ルチジン（１０．３ｍＬ，８８．４ｍｍｏｌ），７３
（１４．６ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍＬ）の０^o
Ｃの溶液に１５分間かけて滴加した。１時間後，溶液をＥｔ₂Ｏ（４００ｍＬ）
に注加し，１ＮＨＣｌ（３ｘ５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した
。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濾過し，濾液を濃縮した。粗油状物を真空下
（０．１ｍｍ）に一夜放置して，２４．０ｇ（約１００％）の（Ｓ）−１−（４
−メトキシベンジルオキシ）−５−トリイソプロピルシロキシ−３−ヘプチンを
わずかに黄色の油状物として得，これをさらに精製することなく用いた：

【化９２】

【０１２１】 粗（Ｓ）−１−（４−メトキシベンジルオキシ）−５−トリイソプロピルシロ
キシ−３−ヘプチン（２４．０ｇ，５８．６ｍｍｏｌ），新たに蒸留したキノリ
ン（０．１４ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ），リンドラー触媒（Ｐｄ／ＣａＣＯ₃，
ＰｂＯで減弱化，１．５１ｇ）および乾燥３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３６０
ｍＬ）の混合物を，２３^oＣで１気圧のＨ₂下に１７時間保持した。次にこの混合
物をセライトのプラグを通して濾過し，溶出物を濃縮して，２４．０ｇ（約１０
０％）の７４を得，これをさらに精製することなく用いた：

【化９３】

【化９４】

【０１２２】（Ｓ）−（Ｚ）−１−ヨード−５−トリイソプロピルシロキシ−３−ヘプテン（ ７５）の合成 粗７４（２４．０ｇ，５８．６ｍｍｏｌ），ＤＤＱ（１７．３ｇ，７６．２ｍｍ
ｏｌ）および２０：１ＣＨ₂Ｃｌ₂−Ｈ₂Ｏ（２１０ｍＬ）の溶液を２３^oＣで１時
間保持した。反応混合物をＥｔ₂Ｏ（６００ｍＬ）に注加することにより急冷し
，１Ｎ ＮａＯＨ（２ｘ２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した
。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濾過し，濃縮した。ｐ−メトキシベンズアル
デヒドをｐ−メトキシベンジルアルコールに還元することによりクロマトグラフ
ィー分離を容易にした。このために，得られた残渣，ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）お
よびＮａＢＨ₄（２．９ｇ，７７ｍｍｏｌ）の溶液を２３^oＣで１時間保持した。
反応混合物をＥｔ₂Ｏ（３００ｍＬ）に注加することにより急冷し，１ＮＨＣｌ
（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ₄），濾過し，濾液を濃縮した。得られた油状物をシリカゲル（２０：１ヘキ
サン−ＥｔＯＡｃ；１５：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ；１０：１ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ）で精製して，１６．０ｇ（９５％）の（Ｓ）−（Ｚ）−５−トリイソプロ
ピルシロキシ−３−ヘプタノールを無色油状物として得た：

【化９５】

【０１２３】 Ｃｏｒｅｙ（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，（上掲），（本明細書の一部としてこ
こに引用する））の一般的方法にしたがって，ヨウ素（５．０３ｇ，１９．８ｍ
ｍｏｌ）を，１５分間かけて少しずつ，（Ｓ）−（Ｚ）−５−トリイソプロピル
シロキシ−３−ヘプタノール（５．１７ｇ，１８．０ｍｍｏｌ），ＰＰｈ₃（５
．１９ｇ，１９．８ｍｍｏｌ），イミダゾール（１．３５ｇ，１９．８ｍｍｏｌ
）およびＥｔ₂Ｏ−ＭｅＣＮ（３：１，１３５ｍＬ）の０^oＣの溶液に加え，次に
２３^oＣまで暖めた。１時間後，溶液をＨ₂Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔ₂Ｏ（１５０
ｍＬ）との間に分配した。水性相をＥｔ₂Ｏ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。次
に合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₃（１５０ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１５０ｍＬ）
で洗浄し，乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濾過した。粗生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（９５：５ヘキサン−Ｅｔ₂Ｏ）により精製して，６．６７ｇ（９４％
）のヨウ化物７５を無色油状物として得た：

【化９６】

【０１２４】（Ｒ）−トリエチルシロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−７−メチル−６−オ クテンアミド（化合物７６）の合成 乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の既知の（Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７，１０９，５８６８）β−ヒドロキシエステル
（１０．０ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）の０°Ｃの溶液に，Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロ
キシルアミン塩酸（１４ｇ，６４．２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を，続いてトルエ
ン（６０ｍＬ，２．３ｅｑ）中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液を加えた（
カニューレを通して滴加）。混合物を室温まで暖め，この温度で３時間保持した
。次に，混合物を酒石酸（５００ｍＬ）の冷（０°Ｃ）２Ｍ溶液に（注意深く）
注加した。得られた混合物を５時間撹拌し，その後，層を分離し，水性層をＥｔ
ＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）
，濃縮した。残渣をシリカゲルにより精製して，１０．２ｇ（８８％）のウェイ
ンレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドを得た。ウェインレブアミド（１０．２ｇ，４
７．５ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍＬ）に溶解し，ヒューニック（Ｈｕｎ
ｉｇ’ｓ）塩基（２５ｍＬ，３ｅｑ）で処理した。次に，ＴＥＳＣｌ（８．６ｇ
，９．７ｍＬ，１．２ｅｑ）を混合物に滴加した。反応の進行はＴＬＣ（ヘキサ
ン，ＥｔＯＡｃ，３：１）によりモニターし，完了したとき，混合物を水で希釈
し，層を分離し，水性層をＥｔ₂Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層を０．５ＮＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）および水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し
，乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ
，３：１）により精製して，１２．９ｇ（８２％）の７６を青白い黄色油状物と
して得た。

【化９７】

【化９８】

【０１２５】（６Ｒ，１１Ｚ，１３Ｓ）−２−メチル−６−トリエチルシリルオキシ−１３− トリソプロピルシロキシペンタデカ−２，１１−ジエン−８−オン（７７）の合 成 ｔ−Ｂｕｌｉ（２３．５ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ，１．７Ｍ）を，ヨウ化物７５
（６．６７ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ₂Ｏ−ヘキサン（１：１，１００
ｍＬ）の−７８^oＣの溶液に加えた。溶液を−７８^oＣで３０分間保持し，次にア
ミド７６（６．１０ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ₂Ｏ−ヘキサン（１：１
，４０ｍＬ）の溶液を加えた。得られた溶液を−７８°Ｃで３０分間保持し，次
に０°Ｃまで暖め，２時間保持した。次に溶液を飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（１５０ｍ
Ｌ）に加えた。相を分離し，水性相をＥｔ₂Ｏ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濾過し，濃縮した。粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（９８：２ヘキサン−Ｅｔ₂Ｏ）により精製して，
５．９３ｇ（６５％）の７７を無色油状物として得た。生成物は約９５％純粋で
あり，さらに精製することなく用いた。少量の試料をフラッシュクロマトグラフ
ィー（９８：２ヘキサン−Ｅｔ₂Ｏ）によりさらに精製して，以下のデータを得
た：

【化９９】

【０１２６】（６Ｒ，１１Ｚ，１３Ｓ）−８−（１’，３’−ジオキサン−２’−イル）−６ −ヒドロキシ−２−メチル−１３−トリイソプロピルシロキシペンタデカ−２， １１−ジエン（７９）の合成 ケトン７７（３．７４ｇ，６．９４ｍｍｏｌ），オルトエステル７８（４．１０
ｇ，３４．７ｍｍｏｌ），１，３−プロパンジオール（１２．６ｍＬ，１７４ｍ
ｍｏｌ），Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５樹脂（２７８ｍｇ）およびＣＨ₃ＣＮ（７
０ｍＬ）の溶液を室温で７時間保持した。次に混合物をセライトを通して濾過し
，濾液をＥｔ₂Ｏ（１５０ｍＬ）とＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）との間に分配した。相を分
離し，有機相をＨ₂Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濾過し，
濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５ヘキサン−Ｅ
ｔ₂Ｏ）により精製して，２．６８ｇ（８０％）のケタール７９を透明油状物と
して得た：

【化１００】

【０１２７】（６Ｓ，１１Ｚ，１３Ｓ）−６−アミノ−８−（１’，３’−ジオキサン−２’ −イル）−２−メチル−１３−トリイソプロピルシロキシペンタデカ−２，１１ −ジエン（８０）の合成 トリフェニルホスフィン（２．８９ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）およびアジ化水素酸
（５．８２ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ，２．０８Ｍ，トルエン中）を，アルコール
７９（２．６５ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５５ｍＬ）の０℃の溶液
に加え，次にジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（２．６０ｍＬ，１
６．５ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加した。溶液を０℃で１．５時間保持し，
次に溶媒の約半分を真空下で除去した。得られた溶液をヘキサン（３０ｍＬ）で
希釈し，９７：３ヘキサン−Ｅｔ₂Ｏを溶出液として用いてシリカゲルのプラグ
を通して濾過した。濾液を濃縮し，粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（
９７：３ヘキサン−Ｅｔ₂Ｏ）により精製して，２．４５ｇ（８８％）のアジド
を透明油状物として得た：

【化１０１】

【化１０２】

【０１２８】 上述のアジド（２．４５ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）およびＥｔ₂Ｏ（１８ｍＬ）の
溶液を，ＬｉＡｌＨ₄（１２．１ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ，Ｅｔ₂Ｏ中１．０Ｍ）
およびＥｔ₂Ｏ（１８ｍＬ）の０^oＣの溶液に加えた。氷浴を除き，溶液を室温ま
で暖めた。１時間後，Ｈ₂Ｏ（６００μＬ），ＮａＯＨ（６００μＬ，３Ｎ）お
よびＨ₂Ｏ（１．８ｍＬ）を順に加えることにより反応を急冷した。得られた混
合物を１時間撹拌し，次にＭｇＳＯ₄を加えた。混合物をセライトを通して濾過
し，濃縮して，茶色油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（
１０：１：０．１ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ｃｏｎｃ．ＮＨ₄ＯＨ）により精製して
，２．０５ｇ（８８％）のアミン８０を淡黄色油状物として得た：

【化１０３】

【０１２９】（６Ｓ，１１Ｚ，１３Ｓ）−８−（１’，３’−ジオキサン−２’−イル）−２ −メチル−１３−トリイソプロピルシロキシ−６−ウレイドペンタデカ−２，１ １−ジエン（８１）の合成 トリメチルシリルイソシアネート（０．５５ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を，８０（
１．６１ｇ，３．３５ｍｍｏｌ），ＣＨ₂Ｃｌ₂（６．８ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯ
Ｈ（０．３１ｍＬ）の室温の溶液に加えた。１５時間後，ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ
）を加え，溶液を１時間保持し，次に濃縮した。得られた油状物をシリカゲル（
１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して，１．５７ｇ（８９％）の８１を無色油状
物として得た：

【化１０４】

【化１０５】

【０１３０】（４ａＲ，７Ｓ）−４−［１５−（アリルオキシカルボニル）ペンタデシルオキ シカルボニル］−１，２，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−３−［（４Ｓ）− ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシペンチル）］−７−［（７Ｓ，Ｚ）−２−（ １’，３’−ジオキサン−２’−イル）−７−トリイソプロピルシロキシノン− ５−エニル）］−１−オキソ−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン（８３）の合成 四酸化オスミウム（０．７５ｍＬ，０．１Ｍ，ｔ−ＢｕＯＨ中）を，８１（５２
４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ），ＮＭＯ（４０６ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ），およ
び１０：１ＴＨＦ−Ｈ₂Ｏ（２５ｍＬ）の溶液に加えた。１．５時間後，フロリ
シル（３ｇ），ＮａＨＳＯ₃（３ｇ），およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え，
反応混合物を激しく撹拌した。３０分後，反応混合物を濾過し，濾液を濃縮して
，無色油状物を得，これをさらに精製することなく用いた。

【０１３１】 この粗ジオール，Ｐｂ（ＯＡｃ）₄（５３２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ），およ
びトルエン（６０ｍＬ）の溶液を室温に維持した。反応混合物をセライト（登録
商標）のプラグを通して濾過し，酢酸モルホリン（３００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ
）を加え，溶液を濃縮して，粗アミナール８２をわずかに黄色の油状物として得
た。

【０１３２】 この粗アミナール４７（１．９５ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）および２，２，２−
トリフルオロエタノール（１．０ｍＬ）の溶液を６０^oＣで２日間保持した。Ｅ
ｔ₂Ｏ（２０ｍＬ）および５０％水性ＮＨ₄Ｃｌ（５ｍＬ）を加えることにより反
応を急冷した。層を分離し，有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濃縮し，得られた
油状物をシリカゲル（１０：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ；７：１ヘキサン−ＥｔＯ
Ａｃ；３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して，１．５ｇの２４および６
３８ｍｇ（６１％）の８３と８４との約６．５：１混合物を得，これを分離する
ことなく用いた。特性決定のためには，この混合物の５０ｍｇの試料をＨＰＬＣ
（７：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ；Ａｌｔｉｍａ５−シリカ）により精製した。６
０：

【化１０６】

【化１０７】

【０１３３】（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，６’Ｒ，７Ｓ）−４−［１５−（アリルオキシカルボニ ル）ペンタデシルオキシカルボニル］−１，２，４ａ，５，６，７−ヘキサヒド ロ−１−オキソ−７−［（７Ｓ，５Ｚ）−７−ヒドロキシ−２−オキソ−５−ノ ネニル］−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−スピロ−６’−（２’−メチ ル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８５） ８３（１．３０ｇ，１．２４ｍｍｏｌ），ＴＢＡＦ（６．２２ｍＬ，１．０Ｍ溶
液，Ｅｔ₂Ｏ中），およびＤＭＦ（３１ｍＬ）の溶液を室温で５時間保持した。
溶液をＥｔ₂Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し，Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（２
５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濾過し，濾液を濃縮し
た。得られた残渣をさらに精製することなく用いた。

【０１３４】 この粗ジオール，ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏ（２３６ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ），およ
びＣＨＣｌ₃（１８０ｍＬ）の溶液を６０°Ｃで１５分間保持した。飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ₃（２０ｍＬ）を加えることにより反応を急冷した。層を分離し，有機
層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，次に有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濃縮
し，得られた油状物をシリカゲル（１：３ヘキサン−ＥｔＯＡｃ；１００％Ｅｔ
ＯＡｃ）により精製して，６３０ｍｇ（７１％）の約６．５：１混合物の異性体
を得た。６２：

【化１０８】

【化１０９】

【０１３５】（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，６’Ｒ，７Ｓ）−４−［１５−（アリルオキシカルボニ ル）ペンタデシルオキシカルボニル］−１，２，４ａ，５，６，７−ヘキサヒド ロ−１−オキソ−７−［（７Ｓ，５Ｚ）−７−クロロアセトキシ−２−オキソ− ５−ノネニル］−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−スピロ−６’−（２’ −メチル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８６）の 合成 塩化クロロアセチル（０．３４ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を，８５（０．６３ｇ
，０．８８ｍｍｏｌ），ピリジン（１．４２ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ），および
ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）の０^oＣの溶液に滴加した。溶液を直ちに室温まで暖め
た。１時間後，Ｅｔ₂Ｏ（２００ｍＬ）を加えることにより溶液を急冷し，１Ｎ
ＮａＯＨ（２５ｍＬ），ＣｕＳＯ₄（２２５ｍＬ），およびブライン（２５ｍＬ
）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濾過し，濾液を濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲル（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ；１：１ヘキサン−ＥｔＯ
Ａｃ；１：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して，６００ｍｇ（８６％）の
所望のシス異性体８６を無色油状物として，および約８５ｍｇ（約１２％）の８
４に由来する望ましくないトランス異性体を得た。８６：

【化１１０】

【０１３６】五環化合物８７および８８の合成 ８６（３２７ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ），ＭｅＯＴｆ（１．２９ｍＬ，８．２
１ｍｍｏｌ），２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン（０．４６ｍＬ，２．１ｍｍｏ
ｌ），およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）の溶液を室温で８時間保持した。次に溶液
をＥｔ₂Ｏ（１００ｍＬ）に注加し，１ＮＮａＯＨ（２ｘ１０ｍＬ）およびブラ
イン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濾過し，濾液を
濃縮した。得られた残渣をさらに精製することなく用いた。

【０１３７】 上述の粗シュードウレア，ＮＨ₄Ｃｌ（５０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ），およ
びアリルアルコール（５ｍＬ）の室温の溶液にアンモニアを２０分間バブリング
した（飽和溶液）。反応容器を密封し，６０^oＣに２８時間加熱した。次に，反
応混合物を室温に冷却し，濃縮し，得られた油状物をシリカゲルＭＰＬＣ（１０
０：０．６ＣＨＣｌ₃−ｉ−ＰｒＯＨ）により精製して，１４７ｍｇの８７およ
び９８ｍｇの８８を得た。８７は，２回回収して上述のグアニル化反応条件を繰
り返し，追加の６０ｍｇの８８（合計収率５２％）を得た。８７：

【化１１１】

【化１１２】

【０１３８】カルボン酸８９の合成 ８８（２７ｍｇ，３７μｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（２１ｍｇ，１８μｍｏｌ
），モルホリン（１３μＬ，０．１５ｍｍｏｌ），およびＭｅＣＮ（１．０ｍＬ
）の溶液を室温で５時間保持した。溶液をＥｔ₂Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し，０．
１ＮＨＣｌ（２５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し
（ＭｇＳＯ₄），濾過し，濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（１００
：１ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ；３３：１ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ）により精製して，２
４ｍｇ（９４％）の所望の生成物８９を無色油状物として得た：

【化１１３】

【０１３９】４１，４５−ビス−ｔ−ブトキシカルボニルクラムベシジン８００（９１）の合 成 ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート（２２ｍｇ，５０μｍｏｌ）を，カルボン酸８９（２
３ｍｇ，３３μｍｏｌ），アミン９０（１８ｍｇ，５０μｍｏｌ），Ｅｔ₂Ｎ（
０．１５ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ），およびＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）の室温の溶液に
加えた。４時間後，反応液をＥｔ₂Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し，飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ
（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄
），濾過し，濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（５０：１ＣＨＣｌ₃
−ＭｅＯＨ）により精製して，２８ｍｇ（８２％）の所望の生成物９１を無色油
状物として得た：

【化１１４】

【０１４０】クラムベシジン８００三塩酸（２）の合成 ９１（１３ｍｇ，１３μｍｏｌ）およびＨＣｌのＥｔＯＡｃ中３．０Ｍ溶液１．
３ｍＬの溶液を室温で２０分間保持し，次に濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（４
：１ＭｅＯＨ−０．１ＭＮａＣｌ，Ａｌｔｉｍａ Ｃ１８，５カラム）により精
製して，約１１．８ｍｇ（７５％）のクラムベシジン８００をその三塩酸塩（淡
黄色油状物）として得た。この試料のデータは，天然の２について公表されてい
るデータと一致した。合成２のデータ：

【化１１５】

【化１１６】

【０１４１】ペルアセチルクラムベシジン８００（９２）の合成 クラムベシジン８００（２）（５．０ｍｇ，５．５(ｇ），Ａｃ₂Ｏ（０．５ｍＬ
），およびピリジン（１ｍＬ）の溶液を室温で２３時間保持し，次に真空下で（
０．９ｍｍＨｇ，２３^oＣ）濃縮し，ＣＨＣｌ₃（２０ｍＬ）で希釈し，０．１Ｍ
ＨＣｌ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ₄），濾過し，濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（２０：１ＣＨ
Ｃｌ₃−ＭｅＯＨ；１０：１ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ）により精製して，２ｍｇ（３
５％）のペルアセチルクラムベシジン８００（９２）を白色ワックスとして得た
。この試料のデータは，天然に由来するペルアセチルクラムベシジン８００につ
いて公表されているデータと一致した。合成９２のデータ：

【化１１７】

【化１１８】

【０１４２】 これらの結果は，市販の出発物質から最も長い線状の工程順による集中的様式
で，２５工程で３．０％の総収率で，クラムベシジン８００（２）が最初に全合
成されたことを示す。これらの実験により，クラムベシジン８００（化合物２）
の立体化学的帰属が確認され，そのヒドロキシスペルミジン側鎖の絶対的コンフ
ィギュレーションがＳであることが厳密に確立された。

【０１４３】実施例ＩＶ １３，１４，１５−イソクラムベシジン８００のエナンチオ選択的全合成の最初 の方法 合成計画 １３，１４，１５−イソクラムベシジン８００およびプチロミカリンＡ／クラ
ムベシジンのメチルエステルの分子構造モデルを図２０に示す。これらのモデル
は，２つの構造の間の構造的相違および類似性を明確に表す。例えば，Ｃ１０お
よびＣ１３の核間水素は，イソクラムベシジンコアにおいてはトランスであり，
プチロミカリンＡ／クラムベシジンコアにおいてはシスであるが，Ｃ１３，Ｃ１
４およびＣ１５の置換基間の関係はいずれの構造においても同じである。また，
Ｃ−Ｏ結合はいずれの構造においても軸結合である。すなわち，我々は，プチロ
ミカリンＡ合成における場合と同様に，中心のトリアザアセナフタレン環系の必
要なトランス立体化学が適切であれば，所望の立体化学を有するＣ８およびＣ１
５スピロ中心を構築することができると推測した。この戦略には，Ｃ１０および
Ｃ１３の核間水素をトランスの関係に配置し，このキラリティーをオキソペンお
よびヒドロピラン環のＣ３およびＣ１９立体中心と関連づけることが必要である
。

【０１４４】 合成の最初の難題は，所望のトランス立体化学を有するトリアザアセナフタレ
ン環系の構築であった。（−）−プチロミカリンＡ合成においては，必要なシス
立体化学は，ウレイドアルデヒドおよびβ−ケトエステルの“テザー付きビジネ
リ”縮合を介して確立した（Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．；Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ
，Ｍ．Ｈ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，３２３５−３２３７；Ｏｖ
ｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．；Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ，Ｍ．Ｈ．；Ｒｅｎｈｏｗｅ Ｐ
．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，２６５７−２６５８お
よびＫａｐｐｅ，Ｃ．Ｏ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９３，４９，６９３７−
６９６３を参照）。

【０１４５】 我々の研究室でさらに研究したところ，テザー付きグアニルアルデヒドとβ−
ケトエステルとのビジネリ縮合により，ピロリジン環に関してトランスの関係の
１−イミノヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン中間体が得られること
が明らかになり（図３０）（ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ａ．Ｉ．；Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ
．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１５２０−１５２８），したが
ってイソクラムベシジンコアを構築する戦略が提供される。

【０１４６】 イソクラムベシジンコアの逆合成分析は図２１に示される。９４のＣ８および
Ｃ１５アミナールの切断により，１−イミノヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］
ピリミジン中間体，例えば９５が得られる。我々は，代わりにグアニジンユニッ
トを用いることにより，中間体，例えば９５から直接五環コアの最終的な３つの
環を形成することを構想した。我々はまた，グアニルアルデヒド９６とβ−ケト
エステル，例えば９７とのビジネリ縮合により９５を形成することを構想した。
（−）−プチロミカリンＡ合成におけるように，この戦略は高度に集中的である
ため，魅力的である。しかし，この集中的様式でこの合成を完成するためには，
グアニジンユニットを合成の非常に初期の段階で導入しなければならない。グア
ニジンを初期に導入することは，後の段階でグアニジンを導入するための追加の
操作を回避することができる点において魅力的である。しかし，我々はグアニジ
ンを保護することを望まなかったため，数段階の合成においてこの非常に極性の
高い官能基を取り扱わざるをえなかった（図２１）。

【０１４７】結果および考察 １３，１４，１５−イソクラムベシジン８００の合成 合成は（−）−プチロミカリンＡの合成およびのクラムベシジン８００合成の
第二世代においても用いたアミン９８から開始した（図２２を参照）。９８を１
−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン塩酸（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７：２４９７−２５０２）お
よびヒューニック塩基で６０℃で処理してグアニジン９９（約９９％の収率）を
得，これを精製することなく用いた（図２２）。鍵となるビジネリ縮合を調べる
前に，三置換オレフィンを選択的に酸化しなければならなかった。結局，９９を
触媒の四酸化オスミウム（ＯｓＯ₄）で処理して，三置換二重結合を選択的にジ
ヒドロキシル化した（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）。対応するジオールを酢酸モルホリンの存在下
でＰｂ（ＯＡｃ）₄で切断して，アミナール１００を得た。ジオールの切断後，
我々は，１００を濾過し，直ちにビジネリ縮合において用いて，水性の後処理に
暴露しないことが最適であることを見いだした。さらに，¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭ
Ｒにより判定して，１００は実際にはいくつかの成分の混合物である。¹³Ｃ Ｎ
ＭＲスペクトルにおいては多くの炭素原子について多重シグナルが観察されたが
，¹Ｈ ＮＭＲスペクトルでは幅広いピークが見られ，アルデヒドシグナルは明
確ではない（図２２）。

【０１４８】 ＥｔＯＨ中での１００とβ−ケトエステル１０１とのビジネリ縮合（Ｏｖｅｒ
ｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９５，１１７：２
６５７−２６５８）は，中程度の選択性で進行する（３：１トランス：シス）。
幸いにも，我々は，１００（１当量）および１０１（１．５当量）を２，２，２
−トリフルオロエタノール中で６０℃で２０時間加熱し，ｐＨ７．０緩衝液で不
活性化したシリカゲルで精製すると，ジアステレオマー選択性が７：１トランス
：シスに改良されることを見いだした。不活性化シリカは，Ｍｅｒｃｋシリカゲ
ル（０．０４０−０．０６３）に１０％（重量）のｐＨ７．０緩衝液を加え，均
一となるまで混合することにより調製した。所望のトランス付加物１０２は４９
％の収率で単離され，シス付加物１０３は約５％の収率で単離された。シス付加
物１０３はシリカゲル上でトランス付加物１０２よりゆっくり移動した。したが
って，トランス付加物１０２の一部がカラムで跡を引くため，純粋な１０３を単
離することはやや困難であった。トランス付加物１０２の立体化学は，最初は先
のモデル研究の結果に基づいて帰属させた（ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ１９９９，６４，１５２０−１５２８）。この帰属は，合成
において後に製造される五環中間体（１０５ａおよび１０５ｂを参照）を用いて
より厳密に確立された。１０２をＤＭＦ中でＴＢＡＦで３６時間脱保護して，ジ
オール１０４を８０％の収率で得た（図２３）。しばしば，この反応は完全には
進行せず，部分的に脱保護された中間体（Ｒ²＝ＴＢＳ，Ｒ³＝Ｈ）が１０−１５
％の収率で単離された。反応混合物を６０℃で加熱すると，完全に脱保護された
１０４が確実に得られるが，他の生成物が形成され，１０４の単離収率はより低
かった。

【０１４９】Ａ．五環化合物１０５ａの最初の立体化学的帰属 この時点で，ジオール１０４は，イソクラムベシジン五環コアに変換するため
に適当なように官能化されていた。結局，１０４をＣＨＣｌ₃中でｐ−トルエン
スルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）（３当量）に２４時間暴露した。次に，反応混合物
を水性ＨＣＯ₂Ｎａで洗浄して，所望の五環化合物１０５ａおよび異性体化され
た五環化合物１０６の約１：１混合物（五環化合物２０はジアステレオマーの約
１：１混合物であり，構造は¹Ｈ ＮＭＲ ＣＯＳＹ実験に基づいて帰属させた
）を約５０％の収率で得た（図２３）。トシレートカウンターイオンはゆっくり
と相互変換するために，ギ酸塩のみを得るためには数回の洗浄が必要であり，多
数の洗浄のためにこの変換の収率が低くなることを懸念した。ギ酸塩を製造して
，五環化合物１０７（図２４）（（−）−プチロミカリンＡの第一世代合成にお
ける中間体（Ｏｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９
９５，１１７，２６５７−２６５８））と直接比較した。¹Ｈ ＮＭＲ ＮＯＥ
実験により，１０５ａがＣ１３，Ｃ１４およびＣ１５において１０７とエピマー
性であることが確認された。すなわち，１０４から１０５ａへの変換の間に，側
鎖アルコールを二重結合にトランスジアキシャル付加して，イソクラムベシジン
コア中のヒドロピランをプチロミカリンＡ／クラムベシジンコアにおけるように
配向させた。さらに，１０５ａがＣ１４において１３，１４，１５−イソクラム
ベシジン８００とエピマー性であることは，Ｃ１４メチン水素のカップリング定
数が１１．８Ｈｚであることにより示された（ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ１９９９，６４，１５２０−１５２８）（図２３および２
４［スキーム３，図３］を参照）。

【０１５０】 さらに研究すると，化合物１０５ａと１０６との比率は反応時間およびｐ−Ｔ
ｓＯＨの当量を変化させることにより制御しうることが明らかになった。より多
くの量のｐ−ＴｓＯＨおよびより長い反応時間により，１０６の形成が優位とな
った。我々はまた，純粋な１０５ａをｐ−ＴｓＯＨで処理しても１０６が得られ
ることを見いだした。１０５ａと１０６との５：１混合物を得る条件が見いださ
れた（２当量ｐ−ＴｓＯＨ，ＣＨＣｌ₃，７時間）。残念なことに，我々はｐ−
ＴｓＯＨを用いて１０５ａのみを与える条件を見いだすことができず，１０５ａ
および１０６は分離がやや困難であったため，１０５ａの単離収率は４５−５０
％を越えることはなかった。したがって，１０５ａを製造するより優れた方法が
必要であった。

【０１５１】 １０４をｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（２当量）で６０
℃でＣＨＣｌ₃中で５時間処理し，次にＨＣＯ₂Ｎａで洗浄して，所望の１０５ａ
と四環化合物１０８ａの１：５混合物を得た（図２５）。しかし，反応条件をわ
ずかに変更して（２当量ＰＰＴＳ，ＣＨＣｌ₃，９０℃，密封管中，２４時間）
，１０５ａと１０８ａとの２：１混合物を得た（図２５）。残念なことに，我々
は，ＰＰＴＳを用いて１０４を１０５ａに完全に変換する条件を見いだすことが
できなかったが，１０５ａと１０８ａとはカラムクロマトグラフィーにより分離
することができた。分離後，１０８ａを再び反応条件に供して，１０５ａと１０
８ａとの２：１混合物を得た。所望の１０５ａは，１回の再利用の後，７５％の
合計収率で単離することができた。最初は，比較の目的のために，クロマトグラ
フィーの前に，１０５ａおよび１０８ａをギ酸塩に変換し，９５：５：０．１Ｅ
ｔＯＡｃ−イソプロパノール−ギ酸を用いて分離した。しかし，我々は後に，塩
酸塩１０５ｂおよび１０８ｂは，対応するギ酸塩（１０５ａおよび１０８ａ）よ
り分離が容易であることを見いだした。塩酸塩は，反応混合物を０．１ＮＨＣｌ
または飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し，シリカゲルで９９：１ＣＨＣｌ₃−Ｍ
ｅＯＨ(９５：５ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨを用いて分離することにより製造した。前
の場合と同様に，トシレート塩を塩酸塩に完全に変換するためには，数回の洗浄
が必要であった。ギ酸塩および塩酸塩は事実上同一の収率で得ることができたた
め，分離が容易であることから，塩酸塩を用いることが最適である（図２５）。
用いた試薬は，ＰＰＴＳ，ＨＣｌ₃，９０℃２４時間；ＨＣＯ₂Ｎａ洗浄または０
．１ＮＨＣｌ洗浄（“ａ”）であった。

【０１５２】 五環化合物１０５ａおよび１０５ｂは，合成的に有用な収率で製造することが
できたが，工程順がやや面倒であった。理想的には，異性体化生成物，例えば１
０６の形成を促進しないが１０５ａまたは１０５ｂへの完全な変換を与える条件
を見いだす必要があった。この目的のために，我々は，１０４をＥｔＯＡｃ中の
ＨＣｌ（３当量）で処理することにより１０５ｂのみが７８％の収率で得られる
ことを見いだした。反応の間に塩酸塩が形成するため，やや面倒なカウンターイ
オン交換が回避された（図２６）。

【０１５３】 Ｃ１４における軸結合エステルへのエピマー化は，末端エステルのアリル基を
除去した後，最もよく達成することができた。この目的のため，１０５ｂのアリ
ル基を（Ｐｈ₃Ｐ）₄Ｐｄおよびモルホリンにより除去した（図２６）。次に，Ｍ
ｅＯＨ中のＥｔ₃Ｎで６０℃でＣ１４エステルをエピマー化して，所望のβ−エ
ピマー１０９と，出発α−エピマーおよびＣ１５における酸素の脱離により生ず
る１０８ａに類似する生成物の混合物との２−３：１混合物を得た。フラッシュ
クロマトグラフィーにより精製した後，１０９を５０−６０％の２工程収率で単
離した。１０９のＣ１４メチン水素については特徴的な３．０Ｈｚカップリング
定数が認められた。（−）−プチロミカリンＡおよびクラムベシジン８００の前
駆体とは対称的に，一連のイソクラムベシジンにおける平衡においては，軸結合
エステルが優位である。

【０１５４】 １３，１４，１５−イソクラムベシジン８００は，１０９から容易に合成した
（図２６）。（Ｒ）−エピクロロヒドリンから（Ｓ）−７−ヒドロキシスペルミ
ジンフラグメント１１０を製造し，ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を用い
て五環化合物１０９とカップリングさせて（Ｃａｓｔｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７５，１２１９−２２），１１１を７１％の
収率で得た。酢酸エチル中の２ＭＨＣｌでＢＯＣを除去し（Ｓｔａｈｌ ｅｔ
ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２２８５−２２８６），粗生成
物を逆相ＨＰＬＣにより精製して，１３，１４，１５−イソクラムベシジン８０
０（１０）の三塩酸塩（［α］_D ²³−６７．７（ｃ０．７ＭｅＯＨ））を７０％
の収率で得た。合成の１０の三塩酸塩のデータは，天然の１０について報告され
ている¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲデータと一致した。合成のｄｌ三塩酸の¹Ｈ ＮＭ
Ｒスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）は，参考文献３ｂのｔｈｅ Ｓｕｐ
ｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（スペクトルＳ−３）において公表
されている天然の１０のスペクトルと同一であった。スペクトルＳ−３もまた三
カチオン塩のもののようである。表のデータとスペクトルＳ−３との間に不一致
があるため，参考文献３ｂの表１のデータには間違いがある。合成の１０三塩酸
の¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルもまた，参考文献３ｂのｔｈｅ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎ
ｔａｒｙ Ｍａｔｅｒｉａｌ（スペクトルＳ−８ａ）において公表されている天
然の１０のスペクトルと同一である。ここでもまた，表のデータとスペクトルＳ
−８ａとの間に不一致があるため，参考文献３ｂの表１のデータには間違いがあ
る。また，合成の１０を三酢酸誘導体１１２に変換した。合成１１２のデータも
また，天然の１０からの１１２について報告されている¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲ
データと一致した（Ｊａｒｅｓ−Ｅｒｉｊｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．１９９３５８：４８０５）。

【０１５５】 ＢＯＣ基の除去後に塩基性の後処理を行わなかったため，１０の三塩酸塩が得
られたと考えられた（１１１(１０）。しかし，天然の１０は，遊離塩基として
アミンを有すると報告されているが，合成の１０と天然の１０との¹Ｈおよび¹³
Ｃ ＮＭＲスペクトルは区別できなかった。合成の１０をＮａＣｌで飽和した０
．１ＮＮａＯＨで処理すると，Ｃ４１およびＣ４５プロトンが下にシフトした。
これをさらに調べるために，酸１１３から１１４を製造して，１３，１４，１５
−イソクラムベシジン８００のヒドロキシスペルミジン領域のモデルとした（図
２７）。１１４をＥｔＯＡｃ中の２．０ＭＨＣｌで脱保護して，１１５を９５％
の収率で得た。Ｃ３７−Ｃ４５プロトンの化学シフトは，１１５と１０とで同一
であった［Ｃ４１，２．９９−２．８４ｐｐｍ（ｍ），Ｃ４５，３．１４−３．
０８ｐｐｍ（ｍ）］（表１）。しかし，グアニジンユニットが存在しないため，
１１５のスペクトル分析はやや容易であった。１１５を０．１ＮＮａＯＨで処理
して，１１６を遊離塩基として得た。１１６においてはＣ４１およびＣ４５プロ
トンが有意に上にシフトした［Ｃ４１，２．６６−２．５８ｐｐｍ（ｍ），Ｃ４
５，２．８６−２．７８ｐｐｍ（ｍ）］。この上へのシフトは，塩酸塩の遊離塩
基への変換と一致する。したがって，このことは，天然の１３，１４，１５−イ
ソクラムベシジン８００が実際に三塩酸塩として単離されたという結論を支持す
る（図２７）。

【０１５６】

【表１】 化合物１１５および１１６のＣ４１およびＣ４５プロトンの化学シフトの比較 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，５００ＭＨｚ），（δｐｐｍ），ｍｕｌｔ 位置 １１５ １１６ ４１ ２．９９−２．８４，ｍ ２．６−２．５８，ｍ ４５ ３．１４−３．０８，ｍ ２．８６−２．７８，ｍ

【０１５７】１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００のＣ４３立体中心の帰属 クラムベシジン８１６（化合物３）との類似性に基づき，１３，１４，１５−
イソクラムベシジン８００のＣ４３立体中心はＳであると帰属された。化合物１
０の我々の完全な全合成は，この帰属を確認するように見えたが，Ｃ４３立体中
心は他の立体中心と遠く離れているため，（４３Ｓ）−１３，１４，１５−イソ
クラムベシジン８００が分光的に（４３Ｒ）−１３，１４，１５−イソクラムベ
シジン８００と区別できるか否かは確かではなかった。このため，１０９および
ｅｎｔ−１１０から（４３Ｒ）−１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００
（１１７）を製造した。Ｅｎｔ１１０は，（Ｓ）−エピクロロヒドリンから製造
した（図２８）。予測されたように，１１７は，¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲおよび
ＨＰＬＣにより，合成の１０および天然の１０と区別できなかった。

【０１５８】 我々は，この立体化学的帰属を明白にするために，天然の１０の誘導体を合成
の１０の誘導体および１１７と比較しなければならないと予測した。合成の１０
，１１７および天然の１０のモシャ誘導体を製造し，次に¹⁹Ｆ ＮＭＲにより分
析することは興味ある選択であった。モシャ誘導体１１８（４３Ｓ）および１１
８（４３Ｒ）を，Ｗａｒｄにより開発された方法にしたがって製造した（図２９
）。次に，天然の１０の対応するモシャ誘導体を製造し，１１８および１１９と
比較した。¹⁹Ｆ ＮＭＲデータは，天然の１０および合成の１０から製造された
モシャ誘導体について同一である。Ｃ３８アミドのまわりの回転異性体のため， ¹⁹ Ｆ ＮＭＲスペクトルには６つのピークが存在する（図２７を参照）。このこ
とは，１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００のＣ４３における立体化学
がＳであることを明白に確立する。

【０１５９】 市販の出発物質から最も長い線状の工程順により集中的様式で，２１工程で，
１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００（１０）の最初の全合成が達成さ
れた。これらの研究により，１０の立体化学的帰属が確認され，そのヒドロキシ
スペルミジン側鎖の絶対的コンフィギュレーションがＳであることが厳密に確立
された。この合成は，現在の形で，薬理学的評価のために実質的な量の１０およ
び同族体を与えることができる。このエナンチオ選択的全合成は，（ａ）テザー
付きビジネリ戦略をグアニジン中間体に拡張しうること，（ｂ）鍵となるビジネ
リ縮合を，クラムベシジンコアの完全な官能基を含有するフラグメントを用いる
ことができる十分に穏和な条件下で達成することができること，および（ｃ）一
連のイソクラムベシジン中のスピロアミナールユニットを，高度な立体化学的忠
実度をもって組み立てることができることを最初に示した。

【０１６０】実験の部 一般 Ａｌｄｒｉｃｈからの乾燥ＴＨＦ，Ｅｔ₂Ｏ，およびＣＨ₂Ｃｌ₂は，Ａｌ₂Ｏ₃
を充填したカラム（溶媒精製システム）を通して濾過した。トリエチルアミン（
Ｅｔ₃Ｎ），ピリジン，ジイソプロピルエチルアミン，ジイソプロピルアミン，
およびアセトニトリルはＣａＨ₂から大気圧で蒸留した。Ｍｅｒｃｋからのシリ
カゲル（０．０４０−０．０６３）をフラッシュクロマトグラフィーに用いた。
逆相ＨＰＬＣ分離は，Ｗａｔｅｒｓ ５９０ポンプおよびＷａｔｅｒｓ ４８６
ＵＶ検出器から構成されるＨＰＬＣシステムを用いて行った。ＮＭＲスペクトル
は，Ｂｒｕｋｅｒ装置を用いて記録した（５００ＭＨｚおよび４００ＭＨｚ）。
ＩＲスペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｅｒｉｅｓ １６００ＦＴＩＲ
で測定し，旋光度はＪａｓｃｏ ＤＩＰ−３６０旋光計で測定した。質量スペク
トルは，Ｍｉｃｒｏ Ｍａｓｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ７０７０Ｅ（ＣＩ−イ
ソブタン）またはＭｉｃｒｏ Ｍａｓｓ Ａｕｔｏ ＳｐｅｃＥ（ＦＡＢ）分光
光度計で測定した。微量分析は，Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂｓ，Ａｔ
ｌａｎｔａ，ＧＡにより行った。他の一般的実験の詳細は先に記載されている（
Ｍｅｔａｉｓ，Ｅ． ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，９
２１０−９２１６）。

【０１６１】（６Ｓ，１１Ｚ，１３Ｓ）−６−アミノ−Ｎ−カルボキシアミジン−８−（１’ ，３’−ジオキサン−２’−イル）−２−メチル−１３−トリソプロピルシロキ シペンタデカ−２，１１−ジエン（９９） アミン９８（２．９５ｇ，６．１２ｍｍｏｌ），１−Ｈ−ピラゾール−１−カル
ボキシアミジン塩酸（２．７０ｇ，１８．４ｍｍｏｌ），ヒューニック塩基（４
．３７ｍＬ，２４．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６．０ｍＬ）の溶液を室温で１
６時間保持し，次に６０⁰Ｃまで暖め，４時間保持した。溶液を冷却し，ＣＨＣ
ｌ₃（３００ｍＬ）と０．１ＮＨＣｌ（７５ｍＬ）との間に分配した。有機相を
０．１ＮＨＣｌ（７５ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（７５ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄），濾過し，濃縮して，グアニジン９９とアミン９８との２：１混合物を
得た。この混合物をＤＭＦ（６．０ｍＬ）に溶解し，１−Ｈ−ピラゾール−１−
カルボキシアミジン塩酸（１．３５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）およびヒューニック塩
基（２．１９ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１６時間保持
し，次に６０⁰Ｃまで暖め，４時間保持した。反応液を上述のように後処理して
，真空ポンプ（０．１ｍｍＨｇ）下に置いて残留ＤＭＦを除去した。これにより
，３．２０ｇ（９９％）のグアニジン９９を淡黄色油状物として得，これをさら
に精製することなく用いた：

【化１１９】

【０１６２】（４ａＳ，７Ｓ）−４−［１５−（アリルオキシカルボニル）ペンタデシルオキ シカルボニル］−３−［（４Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシペンチル］ −７−［（５Ｚ，７Ｓ）−２−（１’，３’−ジオキサン−２’−イル）−７− トリイソプロピル−シロキシ−５−ノネニル］−１，２，４ａ，５，６，７−ヘ キサヒドロ−１−イミノ−ピロロ［１，２，ｃ］−ピリミジン塩酸（１０２） ４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２．１６ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）および
ＯｓＯ₄（３．１ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ，ｔ−ブタノール中２％）を，グアニ
ジン９９（３．２ｇ，〜６．１ｍｍｏｌ），ＴＨＦ（１０５ｍＬ）およびＨ₂Ｏ
（１５ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を８時間撹拌し，フロリシル（１．５ｇ）
およびＮａＨＳＯ₃（１．５ｇ）を加え，得られた混合物をさらに１０時間撹拌
した。セライトおよびＭｇＳＯ₄を加え，混合物を濾過し，溶出物を濃縮して，
茶色油状物を得た。この油状物をトルエン（１２０ｍＬ）に溶解し，酢酸モルホ
リン（３．６ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）およびＰｂ（ＯＡｃ）₄（３．３ｇ，７．
３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４５分間保持し，次にセライトを加えた。混合物
をセライトのプラグを通して濾過し，溶出物をトルエン（２００ｍＬ）で希釈し
，この溶液を濃縮して，茶色油状物を得た。油状物をトルエン（２００ｍＬ）と
共沸乾固させ，残渣をβ−ケトエステル１５（５．３ｇ，９．２ｍｍｏｌ）およ
び２，２，２−トリフルオロエタノール（９．０ｍＬ）と合わせた。この溶液を
６０⁰Ｃで２０時間保持し，次にＣＨＣｌ₃（２５０ｍＬ）と０．１ＮＨＣｌ（５
０ｍＬ）との間に分配した。有機相を０．１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライ
ン（５０ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し，濃縮した。¹Ｈ Ｎ
ＭＲ分析は，トランス：シスビジネリ付加物が７：１の比率であることを明らか
にした。粗混合物をｐＨ７．０緩衝液で不活性化したシリカゲルを用いてフラッ
シュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃→９９：１ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ→９８：２
ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ）により精製して，３．２２ｇ（４９％）の所望のトラン
ス付加物１０２を淡茶色油状物として，および３３１ｍｇ（５％）のシス付加物
１０３を得た。１０２のデータ：

【化１２０】

【０１６３】（４ａＳ，７Ｓ）−４−［１５−（アリルオキシカルボニル）ペンタデシルオキ シカルボニル］−７−［（５Ｚ，７Ｓ）−２−（１’，３’−ジオキサン−２’ −イル）−７−ヒドロキシ−５−ノネニル］−１，２，４ａ，５，６，７−ヘキ サヒドロ−３−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシペンチル］−１−イミノ−ピロロ［ １，２，ｃ］−ピリミジン塩酸（１０４） １０２（２．８０ｇ，２．５９ｍｍｏｌ），ＴＢＡＦ（１３．０ｍＬ，１３．０
ｍｍｏｌ，１．０Ｍ）およびＤＭＦ（２６ｍＬ）の溶液を室温で２４時間保持し
，次にさらにＴＢＡＦ（６．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ，１．０Ｍ）を加えた。溶
液を６時間保持し，次にＣＨＣｌ₃（２００ｍＬ）と０．１ＮＨＣｌ（７５ｍＬ
）との間に分配した。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ₂（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し
，乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し，濃縮した。粗生成物をｐＨ７．０緩衝液で不
活性化したシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（９５：５：０．
１ＥｔＯＡｃ−イソプロパノール：ギ酸→９０：１０：０．１ＥｔＯＡｃ−イソ
プロパノール：ギ酸→８５：１５：０．１ＥｔＯＡｃ−イソプロパノール：ギ酸
）により精製して，ジオールのギ酸塩１．６８ｇ（８０％）を淡茶色油状物とし
て得た。ギ酸塩はより容易に精製しうるが，塩化塩はより安定であった。したが
って，精製後，ギ酸塩をＣＨＣｌ₃（１５０ｍＬ）と０．１ＮＨＣｌ（２５ｍＬ
）との間に分配し，０．１ＮＨＣｌ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で
洗浄することにより，ギ酸塩を定量的に塩素塩１０４に変換した。有機相を乾燥
し（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し，濃縮して，ジオール１０４を得た：¹ H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 8.63 (s, 1

【化１２１】

【０１６４】五環化合物１０５ｂ 塩化アセチル（３２０μＬ，４．５ｍｍｏｌ）を，ＭｅＯＨ（２００μＬ，５．
０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の０⁰Ｃの溶液に加えて，ＥｔＯＡ
ｃ中ＨＣｌの０．１５Ｍ溶液を得た。次に，ジオール１０４（１．１０ｇ，１．
３６ｍｍｏｌ）を２７ｍＬのこの溶液（４．１ｍｍｏｌのＨＣｌ）に溶解した。
溶液を室温で６時間保持し，次にＣＨＣｌ₃（２５０ｍＬ）とブライン（５０ｍ
Ｌ）との間に分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し，濃縮した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃→９９：１ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ
→９８：２ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ）により精製して，７８０ｍｇ（７８％）の五
環化合物１０５ｂを淡黄色油状物として得た。場合によっては，五環化合物１０
５ｂには約５％の未同定不純物が夾雑していた。この不純物は，逆相ＨＰＬＣに
よりさらに精製することにより除去することができたが，所望の五環化合物１０
５ｂの回収率は低かった。したがって，五環化合物１０５ｂはさらに精製せず，
未知の不純物は次の変換後に除去した。 純粋な１０５ｂのデータ：

【化１２２】

【化１２３】

【０１６５】カルボン酸１０９ 五環化合物１０５ｂ（５０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ），モルホリン（２４(Ｌ
，０．２７ｍｍｏｌ），（Ｐｈ₃Ｐ）₄Ｐｄ（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）お
よびＣＨ₃ＣＮ（５ｍＬ）の溶液を２時間保持した。さらにモルホリン（１２μ
Ｌ，０．１３ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ₃Ｐ）₄Ｐｄ（８ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ
）を加え，溶液を２時間保持した。次に溶液をＣＨＣｌ₃（５０ｍＬ）と０．１
ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）との間に分配した。有機相を０．１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）
で洗浄し，乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し，濃縮して，茶色油状物を得た。茶色
油状物をシリカゲルのプラグを通して濾過し（９９：１ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ→
９８：２ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ），濃縮し，Ｅｔ₃Ｎ（９５μＬ，０．６８ｍｍｏ
ｌ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を６０⁰Ｃで３６時間
保持し，次にＣＨＣｌ₃（５０ｍＬ）と０．１ＮＨＣｌ（８ｍＬ）との間に分配
した。有機相を０．１ＮＨＣｌ（８ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾
過し，濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９９：１ＣＨＣｌ ₃ ：ＭｅＯＨ→９８：２ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ→９５：５ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ）
により精製して，２８ｍｇ（６０％）の１０９を淡黄色油状物として得た：

【化１２４】

【化１２５】

【０１６６】４１，４５−ビス−ｔ−ブトキシカルボニル−１３，１４，１５−イソクラムベ シジン８００（１１１） ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート（２８ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を，カルボン酸１
０９（３０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ），アミン１１０（２３ｍｇ，０．０６４
ｍｍｏｌ），Ｅｔ₃Ｎ（２９μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２．
０ｍＬ）の溶液に加えた。溶液を１時間保持し，次にＥｔ₂Ｏ（４０ｍＬ）と０
．１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（２ｘ１０ｍＬ
）で洗浄し，乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濾過し，濃縮して，粗油状物を得た。この
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９９：１ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ→９７：
３ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ）により精製して，３２ｍｇ（７１％）の１１１を無色
泡状物として得た：

【化１２６】 （Ｃ３８アミドは回転異性体の約１：１の混合物として存在）。Ｃ３８に非常に
近い炭素，例えばヒドロキシペルミジンユニットの炭素のシグナルのいくつかは
二重項である。これらのシグナルはかっこ内に示される：

【化１２７】

【０１６７】１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００三塩酸（１０） １１１（３０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの２．０
Ｍ溶液２．９ｍＬの溶液を室温で３０分間保持し，次に濃縮した。残渣を逆相Ｈ
ＰＬＣ（３．５：１ＭｅＯＨ−０．１ＭＮａＣｌ，ＡｌｔｉｍａＣ１８，５，μ
カラム）により精製して，１８ｍｇ（７０％）の１３，１４，１５−イソクラム
ベシジン８００をその三塩酸塩として得た（淡黄色油状物）。この試料のデータ
は，天然の１０について公表されているデータと一致した。

【０１６８】 合成の１０のデータ：

【化１２８】 （Ｃ３８アミドは回転異性体の約３：１の混合物として存在）。Ｃ３８に非常に
近い炭素，例えばヒドロキシスペルミジンユニットのいくつかの炭素のみが，少
量の回転異性体に起因するシグナルを示す。回転異性体の炭素シグナルはかっこ
内に示され，最初が主要な回転異性体のシグナルである。

【化１２９】

【０１６９】ペルアセチル−１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００塩酸（１１２） １３，１４，１５−イソクラムベシジン８００（１），無水酢酸（１．２ｍＬ）
およびピリジン（２．４ｍＬ）の溶液を室温で２０時間保持し，次に真空ポンプ
を用いて濃縮した。得られた残渣をＣＨＣｌ₃（４０ｍＬ）に溶解し，ブライン
（１０ｍＬ），０．１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で順に
洗浄した。溶液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し，濃縮した。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（９５：５ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ）により精製して，８ｍｇ
（７０％）のペルアセチルイソクラムベシジン８００（１１２）を得た。合成１
１２の¹Ｈ ＮＭＲおよび¹³Ｃ ＮＭＲデータは，天然の１３，１４，１５−イ
ソクラムベシジン８００から製造したペルアセチルイソクラムベシジン８００に
ついて報告されているデータと一致した。合成１１２のデータ：

【化１３０】

【化１３１】

【０１７０】実施例Ｖ 合成計画 ２つのクラムベシジンファミリーの構造的相違および類似性は，１３，１４，１
５−イソクラムベシジンおよびクラムベシジン／プチロミカリンＡ五環グアニジ
ン成分のメチルエステルの分子構造モデルにおいて明らかである（図２０）。Ｍ
ａｃｒｏｍｏｄｅｌ ｖｅｒｓｉｏｎ５．５およびＯＰＬＳ分子力場を用いるモ
ンテカルロ検索から見いだされた最低エネルギーコンフォメーションが示されて
いる（Ｃｈａｎｇ，Ｇ．；Ｇｕｉｄａ，Ｗ．Ｃ．，Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９，１１１，４３７９−４３８６）。１万種類の
出発コンフォメーションを調べた。すべての場合において，メチルエステルフラ
グメントの空間的配向においてのみ異なるいくつかのコンフォメーションは，数
ｋｃａｌの大域最小の範囲内であった。例えば，Ｃ１０およびＣ１３の核間水素
は，イソクラムベシジンコアにおいてはトランスであり，対応するクラムベシジ
ン／プチロミカリンＡユニットにおいてはシスであるが，Ｃ１３，Ｃ１４および
Ｃ１５における置換基間の立体化学的関係はいずれの構造においても同一である
。いずれのアルカロイドファミリーについても，ヒドロピランおよびオキセペン
ユニットのＣ−Ｏ結合は軸結合である。すなわち，一連のクラムベシジン／プチ
ロミカリンＡにおけるものと同様に（Ｓｎｉｄｅｒ，Ｂ．Ｂ．；Ｓｈｉ，Ｚ．Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，２０９９−２１０２；Ｓｎ
ｉｄｅｒ，Ｂ．Ｂ．；Ｓｈｉ，Ｚ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１
１６，５４９−５５７；Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．；Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ，Ｍ
．Ｈ．；ＲｅｎｈｏｗｅＰ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１
７，２６５７−２６５８；），中心のトリアザアセナフタレン環系が正しいトラ
ンス立体化学で構築されれば，イソクラムベシジンのＣ８およびＣ１５スピロ中
心は所望の立体化学で展開するであろうことが予測された。

【０１７１】 数年前に導入された由緒あるビジネリ縮合の分子内変形（Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ
．Ｅ．；Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ，Ｍ．Ｈ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５
８，３２３５−３２３７）は，複雑なグアニジンアルカロイドの合成のための簡
潔な戦略の設計において非常に有用であることが証明された。実施例Ｉに詳細に
示されるように，ウレイドアルデヒドとβ−ケトエステルとのテザー付きビジネ
リ縮合を用いて，クラムベシジン／プチロミカリンＡ五環コアのすべての炭素を
組み合わせ，Ｈ１０とＨ１３水素とを枢要のシス関係に配置させることができる
（Ｋａｐｐｅ，Ｃ．Ｏ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９３，４９，６９３７−
６９６３）。テザー付きビジネリ縮合における立体選択性の最近の予備的研究は
，イソクラムベシジンアルカロイドをいかにして合成するかの計画に重要であっ
た（ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ａ．Ｉ．；Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．１９９９，６４，１５２０−１５２８）。これらの研究は，尿素成分を塩
基性グアニジンで置き換えれば，テザー付きビジネリ縮合の立体化学的な結果を
逆転させることができることを明らかにした。すなわち，グアニジンアルデヒド
（またはアミナール）１２２をベンジルアセトアセテートとビジネリ縮合させる
と，トランス−１−イミノヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン１２３
が高い選択性で得られた（図３２）（ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ａ．Ｉ．；Ｏｖｅｒｍ
ａｎ，Ｌ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１５２０−１５２８）
。

【０１７２】 これらの予備的研究および一連のクラムベシジン／プチロミカリンＡにおける
経験に基づいて，１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００（１０）を製造
するための集中的計画が容易に明らかになった（図３３）。グアニジンアルデヒ
ド１２６とβ−ケトエステル１２７とのテザー付きビジネリ縮合を用いて，重要
なトランスＣ１０−Ｃ１３立体的関係を配置し，五環グアニジン成分のすべての
重い原子を化合させることができるであろう。酸により１２５の脱水が進行し，
次に１２４の残りの３つの複素環が１工程で生成することが期待された。この戦
略により提起された１つの難題，すなわち，合成の初期にグアニジン官能基を導
入することの結果に注目すべきである。保護および脱保護工程を加えない限り，
この非常に極性の官能基のため，合成の数段階を成し遂げなければならないであ
ろう。

【０１７３】結果および考察 トランス−１−イミノヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン１３４の合 成 １０および１０ａの全合成はジエンアミン１２８から出発し，これは（−）−
クラムベシジン８００の合成においても用いられた（図３４）。１２８を１−Ｈ
−ピラゾール−１−カルボキシアミジン塩酸（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｍ．Ｓ
．；Ｗｕ，Ｙ．；Ｍａｔｓｕｅｄａ，Ｇ．Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２
，５７，２４９７−２５０２）およびジイソプロピルエチルアミンで６０°Ｃで
処理して，グアニジン１２９を得，これを精製せずに直接用いた。次に，この中
間体の三置換二重結合を切断して，ビジネリ縮合の親電子成分を遊離させなけれ
ばならなかった。幸いにも，関連する一連の尿素においてこの分解を行うために
用いた酸化戦略は，グアニジン官能基と適合性であった。すなわち，１２９の三
置換二重結合を触媒である四酸化オスミウム（ＯｓＯ₄）およびＮ−メチルモル
ホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．；Ｗｉｌｌｉ
ａｍｓ，Ｄ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７５，３０４５−３
０４６）で選択的にジヒドロキシル化し，得られたジオールを酢酸モルホリンの
存在下でＰｂ（ＯＡｃ）₄で切断して，１３０を得た。この中間体を濾過によっ
てのみ精製してＰｂＯ₂を除去した。¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲ分析により判定して
，これはいくつかの成分の混合物であった。１３０の¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルに
おいては多くの炭素原子について多重シグナルが観察され，¹Ｈ ＮＭＲスペク
トルは，いくつかの幅広いピークを示した。アルデヒドシグナルは明らかではな
かった。

【０１７４】 粗１３０とβ−ケトエステル１３１とのビジネリ縮合は，ＥｔＯＨ中で６０°
Ｃで中程度のトランス選択性（３：１）で進行した。幸いにも，１３０を１．５
当量の１３１とともに２，２，２−トリフルオロエタノール中で６０°Ｃで２０
時間加熱すると，ジアステレオマー選択性が７：１に改良されることが見いださ
れた。粗生成物をｐＨ７．０緩衝液で不活性化したシリカゲル（不活性化シリカ
は，１０％（重量）のｐＨ７．０リン酸緩衝液をＭｅｒｃｋシリカゲル０．０４
０−０．０６３μに加え，均一となるまで混合することにより調製した）で精製
した後，所望のトランス付加物１３２を４８％の収率で，シス付加物１３３を約
５％の収率で得た（シス付加物１３３はシリカゲル上で１３２よりゆっくり移動
するため，純粋な１３３を単離することは困難であった）。１３２の立体化学は
，以前の予備的な研究に基づいて先に帰属されている（ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ａ．
Ｉ．；Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１５
２０−１５２８）。すぐに示されるように，この帰属は，後の段階で厳密に確認
することができた。１３２をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のフッ
化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）で室温で３６時間脱保護して，
ジオール１３４を８０％の収率で得た。場合によっては，この反応は完了まで進
行せず，ＴＩＰＳ基のみが除去されている中間体が１０−１５％の収率で単離さ
れた。反応混合物を６０°Ｃで加熱することによりこの複雑化を回避することが
できるが，他の未同定生成物が形成され，１３４の単離収率は改良されなかった
。

【０１７５】環化による五環化合物１３５の形成 最初に，グアニジンジオール１３４を，ＣＨＣｌ₃中で３当量のｐ−トルエン
スルホン酸一水和物（ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏ）に室温で２４時間暴露した（図３
５）。反応混合物を水性ＨＣＯ₂Ｎａで洗浄した後，五環生成物（後に１３５ａ
であることが示された）およびテトラヒドロフリル異性体１３６ａの１：１混合
物を約５０％の収率で単離した（トシレートカウンターイオンのギ酸への交換は
，水性ギ酸ナトリウムによる数回の洗浄を必要とし，これが収率にやや影響した
）。

【０１７６】 これらの五環生成物の構成は以下のように確認した。五環化合物１３６ａ（１
−ブテニル側鎖を有する中心における立体異性体の約１：１混合物）の概略的構
造は，¹Ｈ ＮＭＲ ＣＯＳＹおよび¹³Ｃ ＮＭＲ実験により得た。１３６ａの
Ｃ１５（合成中間体の議論においてはクラムベシジンの番号付けを用いる。正し
いＩＵＰＡＣ名および番号付けは実験の部において見いだすことができる）にお
ける立体化学は，Ｃ１４メチン水素（δ２．８８）の化学シフトにしたがった。
（１３５のＣ１４メチン水素は，δ２．９１に認められ，一方１３９のこの水素
はδ２．３０に生じた。）これらの生成物のＣ１５立体化学を厳密に決定したが
（下記を参照），Ｃ８の立体化学は決定せず，類似性にのみ基づいて帰属させた
。五環グアニジン１３５ａおよび１３６ａは，そのギ酸塩として単離したため，
五環化合物１３７（（−）−プチロミカリンＡの元の合成における中間体（実施
例ＩＩおよびＯｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．；Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ，Ｍ．Ｈ．；Ｒ
ｅｎｈｏｗｅＰ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，２６５
７−２６５８））との直接的比較が可能であった。この１３５ａがＣ１３におい
て１３７のエピマーであることは，１３５ａのＨ１０とＨ１３との間に¹Ｈ Ｎ
ＭＲ ＮＯＥが存在しないことにより示されたが，１３５３ａのＣ１４メチン水
素の１１．７Ｈｚのカップリング定数は，エステル側鎖が赤道結合であることを
示した。

【０１７７】 この研究の間に製造した五環グアニジン中間体または生成物のいずれも結晶で
はなかったため，立体化学の帰属においては¹Ｈ ＮＭＲ ＮＯＥ実験が不可欠
であることが判明した。１３５ａのグアニジン成分の分子構造モデル（１３−エ
ピクラムベシジンコアを有する中間体）は，重要なＮＯＥ強化の分析の助けとな
ったものであり，図３１に示されている（Ｍａｃｒｏｍｏｄｅｌ ｖｅｒｓｉｏ
ｎ５．５およびＯＰＬＳ分子力場を用いるモンテカルロ検索から見いだされた最
低エネルギーコンフォメーションが示されている。一万種類の出発コンフォメー
ションを調べた。すべての場合について，メチルエステルフラグメントの空間的
配向のみにおいて異なるいくつかのコンフォメーションは，数ｋｃａｌの大域最
小の範囲内であった。以下で議論するように，図３１に示される１３，１５−イ
ソクラムベシジンコアのコンフォメーションは，確実に，最低エネルギーのコン
フォメーションではない。）図３１にはまた，参考のために，クラムベシジン／
プチロミカリンＡ五環グアニジン成分のモデルである，２つの追加のグアニジン
五環（１３，１４，１５−イソクラムベシジンおよび１３，１５−エピクラムベ
シジン環系）のモデルが示されている。

【０１７８】 さらに研究することにより，１３４からのテトラヒドロフラン異性体１３６ａ
の形成は，反応時間およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏの当量を変化させることにより
制御しうることが明らかとなった。より多くの量の酸およびより長い反応時間に
より，１３６ａの形成が優位となった。１３５ａを室温で長時間ｐ−ＴｓＯＨ・
Ｈ₂Ｏに暴露することによっても１３６ａが得られた。１３５ａを生成するのに
最良であることが見いだされた条件は，１３４をＣＨＣｌ₃中で２当量のｐ−Ｔ
ｓＯＨ・Ｈ₂Ｏに室温で７時間暴露することを含み，１３５ａと１３６ａとの５
：１混合物が生成した。これらの異性体は分離することが困難であったため，こ
のようにして製造した１３５ａの単離収率は５０％を越えることがなかった。

【０１７９】 ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）を，１３４の１，３−ジオ
キサン保護基の切断および得られたケトグアニジンジオールの環化について調べ
た。このより弱い酸を用いると，より高い反応温度が必要であり，１３５ａ，四
環ビニル性カルバメート１３８ａおよびいくつかの未同定少量副生成物の混合物
が生成した（図３６）。１３４をＣＨＣｌ₃中で２当量のＰＰＴＳとともに６０
°Ｃで５時間加熱し，粗生成物を水性ＨＣＯ₂Ｎａで洗浄すると，１３５ａおよ
び１３８ａが１：５の比率で生成した。反応温度を９０°Ｃ（密封管）に上昇さ
せて２４時間反応させると，１３５ａおよび１３８ａが２：１の比率で得られた
（１３８ａに対して約１０％の少量の１３９のギ酸類似体もまた生成した。１３
８ａをＰＰＴＳとともに９０°Ｃで加熱すると，１３５ａおよび１３８ａが約２
：１の比率で形成された）。これらの生成物をシリカゲルで分離し，次に１３８
ａを９０°ＣでＰＰＴＳに再び供することにより，１３５ａを７５％の合計収率
で得た。

【０１８０】 最初に，１３５ａおよび１３８ａをクロマトグラフィーの前にそのギ酸塩に変
換し，不活性化シリカゲルから９５：５：０．１ＥｔＯＡｃ−イソプロパノール
−ギ酸を用いて溶出した。塩酸塩（１３５ｂおよび１３８ｂ）は，シリカゲルで
より容易に分離しうることが後に明らかになった。これらの塩は，反応混合物を
０．１ＭＨＣｌまたは飽和水性塩化ナトリウムで洗浄することにより製造した。
トシレートカウンターイオンを完全に交換するには，数回の洗浄が必要であった
。

【０１８１】 １３５ｂの¹Ｈ ＮＭＲスペクトルでは両方のＮＨ水素が容易に明らかであっ
たため，広範なＮＭＲ実験（¹Ｈ ＣＯＳＹ，ＨＭＱＣ，ＨＭＢＣおよびＮＯＥ
ＳＹ）を行い，最終的に１３５ｂが１３−エピクラムベシジン立体化学を有する
ことが明らかになった（すなわち，スピロヒドロピランおよびエステル側鎖は両
方とも１０および１０ａに対してエピマー性である）。鍵となる知見は，Ｎ２Ｈ
とＨ１９，Ｎ２ＨとＨ１７（軸結合），およびＨ１３とＨ１６（軸結合）の間で
観察された特徴的¹Ｈ ＮＭＲ ＮＯＥである（図３１の１３−エピクラムベシ
ジンコアのモデルを参照）。以下の議論において示されるように，スピロヒドロ
ピランおよびエステル側鎖の両方の立体化学を容易に反転させることができるた
め，１３５ｂは，イソクラムベシジン１０および１０ａを入手するための実行可
能な中間体である。

【０１８２】 上述した方法は五環グアニジン塩１３５を合成的に有用な収率で与えるが，こ
れらの工程順は面倒である。理想的には，Ｃ３アルコールのアリルの再配置を促
進しないが四環ビニル性カルバメート中間体１３８を五環グアニジン異性体に不
可逆的に変換する，１３４を環化する酸性条件を見いだすことが必要である。１
３４をＥｔＯＡｃ中の３当量のＨＣｌで室温で処理すると，１３５ｂが７８％の
収率で得られることが最終的に発見された（図３７）。粗環化生成物を逆相ＨＰ
ＬＣ（９：１ＭｅＯＨ−０．１ＭＮａＣｌ）により注意深く精製して，１３５ｂ
の他に，５−７％の五環グアニジン１３９を得た。

【０１８３】 １３９がイソクラムベシジンに対してＣ１４（エステル側鎖）においてのみエ
ピマー性であることは，¹Ｈ ＮＭＲ ＣＯＳＹ，ＨＭＱＣ，ＨＭＢＣおよびＮ
ＯＥＳＹ実験から明らかであった。Ｃ１５における立体化学は，Ｎ２ＨとＨ１７
（軸結合）およびＮ２ＨとＨ２０との間で観察される特徴的な¹Ｈ ＮＭＲ Ｎ
ＯＥ，およびＮ２ＨとＨ１９との間にＮＯＥがないことから直接得られた。この
ＮＯＥデータは，１３９のヒドロピラン環が優先的にメチル置換基が軸結合であ
るイス型コンフォメーション（図３８，コンフォメーションＡ）をとることと一
致する。このコンフォメーションの優位性は，明らかに２つの因子に起因する：
（１）代わりのヒドロピランのイス型コンフォーマーにおいては，ヒドロピラン
環のＣ１７およびＣ１９とエステル基のカルボニル炭素との間にｓｙｎペンタン
相互作用の不安定化が存在する（このコンフォメーションの２つの視点の図につ
いては図３８を参照，コンフォメーションＢおよび１３，１５−エピクラムベシ
ジンコアのモデルについては図３１を参照）；（２）コンフォーマーＡは，ヒド
ロピラン酸素とＣ１５−Ｎ２結合との間のアノマー性相互作用により安定化され
るであろう（Ｋｉｒｂｙ，Ａ．Ｊ．Ｓｔｅｒｅｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｆｆ
ｅｃｔｓ；Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，
１９９５；ｐｐ３−２４；Ｋｉｒｂｙ，Ａ．Ｊ．Ｔｈｅ Ａｎｏｍｅｒｉｃ Ｅ
ｆｆｅｃｔ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｓｔｅｒｅｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅ
ｆｆｅｃｔｓ ａｔ Ｏｘｙｇｅｎ；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ：Ｂｅｒｌｉｎ，１９８
３；Ｄｅｓｌｏｎｇｃｈａｍｐｓ，Ｐ．Ｓｔｅｒｅｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅ
ｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ
：Ｏｘｆｏｒｄ，１９８３）。

【０１８４】 ヒドロピラン形成のメカニズムをさらに洞察するために，純粋な１３５ｂを環
化条件（ＥｔＯＡｃ中３当量のＨＣｌ，室温）に再び供して，１３５ｂと１３９
との約８−９：１の混合物を得た（図３７）。これがこれらの条件下におけるＣ
１５エピマーの平衡比を表すことは，（ａ）１３５ｂと１３９との８−９：１混
合物を再び反応条件にさらに２４時間供したときに変化がないことを示すことに
より，および（ｂ）純粋な１３９をＥｔＯＡｃ中の３当量のＨＣｌに２４時間暴
露したとき，同一の比率のエピマーが得られることを示すことにより，確立する
ことができる。１３４のＨＣｌ促進性環化またはスピロヒドロピランエピマーの
ＨＣｌ促進性平衡においては，β面にエステル側鎖を有する中間体または副生成
物は検出されなかった。１３５ｂと１３９との平衡には四環中間体，例えば１３
８が関与しなかったことが推測された。この仮説と一致して，１３９をＥｔＯＡ
ｃ中でＤＣｌに暴露すると，１３５ｂおよび１３９の約８−９：１の混合物が得
られ，重水素は１３５ｂ中には取り込まれなかった（図３９）。イミニウムカチ
オン１４０は，スピロヒドロピランエピマーの平衡状態にある中間体でありそう
である（厳密に除外したわけではないが，Ｎ２−Ｃ１５結合の切断によりＣ１５
におけるエピマー化が生じて，６員のオキソカルベニウムイオン中間体が形成さ
れる別の可能性はあまりない）。これらの実験から，１３４のＨＣｌ促進性環化
から１３５ｂが主要な生成物として形成されることは，１３４のビニル性カルバ
メートユニットが速度論的に制御された軸結合プロトン化されて，プロトン当量
の１４０が生成し，熱力学的に制御されたスピロ環化が進行して，１３５ｂが優
先的に生成したためであることが結論づけられた（我々のプチロミカリンＡおよ
びクラムベシジン８００の合成においては，関連するビニル性カルバメートの酸
促進性環化から形成されたスピロヒドロフラン生成物のみが，軸結合酸素を有す
る。これらの場合，図３９に示される経路に関連する経路によるヒドロピランエ
ピマーの平衡は，より安定性の低いＮ−アシルイミニウムカチオンが関与するた
め，より遅い速度で生ずるであろう）。

【０１８５】１３５ｂのＣ１４およびＣ１５におけるエピマー化による五環グアニジン酸１４ １の生成，および１３，１４，１５−イソクラムベシジン６５７（１０ａ）の全 合成 １３５ａが最初に製造されてからまもまく，この中間体を熱メタノール中でＥ
ｔ₃Ｎに暴露すると，１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００（１０）と
同一の立体化学の五環グアニジンが得られることが確立された。この事実は最初
は評価されなかったが，Ｃ１４およびＣ１５におけるエピマー化は対になった事
象である。この再構成は，ヘキサデカノエートエステルのアリル基を除去した後
に最もよく達成された。この目的のため，１３４のＨＣｌ促進環化から得られた
１３５ｂおよび１３９の８−９：１混合物を（Ｐｈ₃Ｐ）₄Ｐｄおよびモルホリン
で脱保護した（図４０）。次に得られた酸の混合物を，１０当量のＥｔ₃Ｎの存
在下でＭｅＯＨ中で６０°Ｃで加熱することによりエピマー化した。この生成物
を０．１ＭＨＣｌで酸性化して，五環グアニジン酸１４１および１４２および四
環グアニジン１４３の混合物を約１０−１４：１：１の比率で得た（１４１対（
１４２および１４３）の比率は粗生成物混合物から５００ＭＨｚでの¹Ｈ ＮＭ
Ｒ分析により決定した）。このスペクトルの複雑性および少量の不純物の存在の
ため，この比率は±２０％の正確さしかないと見積もられた。１４２：１４３の
比率を確かめることはより困難であったが，これらの生成物は同様の量で形成さ
れるようであった。この混合物をＨＰＬＣにより分離する試みは成功しなかった
）。１３９の脱アリル化により得られる五環グアニジン酸は検出されなかった。
シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後，赤道結合Ｃ１４
メチン水素について特徴的な３．３Ｈｚのカップリング定数を示す１４１を，５
０−６０％の２工程収率で単離した。１３５ｂまたは１３９の純粋な試料を別々
に脱アリル化し，ＭｅＯＨ中でＥｔ₃Ｎとともに加熱した場合にも，同様の生成
物の混合物を得た。（−）−プチロミカリンＡ（１）およびクラムベシジン８０
０（２）の前駆体（Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．；Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ，Ｍ．Ｈ
．；Ｒｅｎｈｏｗｅ Ｐ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７
，２６５７−２６５８）とは異なり，一連のイソクラムベシジンにおいては，軸
結合エステルが非常に優位である。

【０１８６】 １４１の構造は，広範な¹Ｈ ＮＭＲ ＣＯＳＹ，ＨＭＱＣ，ＨＭＢＣおよび
ＮＯＥＳＹ実験により確認した。１４１のＣ１５における立体化学は，Ｈ１９と
Ｈ１４との間，およびＨ１９とＨ１３との間（より弱い）に特徴的な¹Ｈ ＮＭ
Ｒ ＮＯＥが観察され，Ｎ２ＨとＨ１９の間にはＮＯＥが存在しないことにより
求めた（図２の１３，１４，１５−イソクラムベシジンコアの三次元モデルを参
照）。カルボン酸１４１は，希ＮａＯＨで洗浄することにより，対応する内部塩
に定量的に変換した。この生成物は，１３，１４，１５−イソクラムベシジン６
５７（１０ａ）について報告されているデータと完全に一致する¹Ｈおよび¹³Ｃ
ＮＭＲデータを示した（Ｋａｓｈｍａｎ，Ｙ．；Ｈｉｒｓｈ，Ｓ．；ＭｃＣｏ
ｎｎｅｌｌ，Ｏ．Ｊ．；Ｏｈｔａｎｉ，Ｉ．；Ｋｕｓｕｍｉ，Ｔ；Ｋａｋｉｓａ
ｗａ，Ｈ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９，１１１，８９２５−８９２
６）。合成の１０ａの比旋光度は，［α］²³ _D−３５．４（ｃ０．８ＭｅＯＨ）
であり，これは天然の１３，１４，１５−イソクラムベシジン６５７（１０ａ）
について報告されている比旋光度［α］²³ _D−３２．７（ｃ０．３ＭｅＯＨ）と
よく一致する（Ｋａｓｈｍａｎ，Ｙ．；Ｈｉｒｓｈ，Ｓ．；ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ
，Ｏ．Ｊ．；Ｏｈｔａｎｉ，Ｉ．；Ｋｕｓｕｍｉ，Ｔ；Ｋａｋｉｓａｗａ，Ｈ．
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９，１１１，８９２５−８９２６）。１０
ａおよび１４１の¹Ｈおよび¹³Ｃ化学シフトの完全な帰属が提供される。

【０１８７】 １３４のＰＰＴＳによる環化についての我々の先の研究から１３８ｂの純粋な
試料が入手可能であったため，この四環グアニジンを脱アリル化して１４３を形
成した（図４１）。１４３をＥｔ₃ＮおよびＭｅＯＨに６０°Ｃで暴露して，１
４１，１４２および１４３を約１２：１：１の比率で含む生成物の混合物を得た
。１３５ｂおよび１３９の関連する変換と同様に，１３９の酸同族体は検出され
なかった。図４１にまとめられている実験は，１４３を経由して１３５ｂがＣ１
４およびＣ１５においてエピマー化されて１４１が得られることを説明する証拠
を提供する。

【０１８８】１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００（１０）の全合成 （Ｒ）−エピクロロヒドリン（Ｃｏｆｆｅｙ，Ｄ．Ｓ．；ＭｃＤｏｎａｌｄ，
Ａ．Ｉ．；Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，
８７４１−８７４２）として入手可能な（Ｓ）−７−ヒドロキシスペルミジンフ
ラグメント１４４を，ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルア
ミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（Ｃａｓｔｒｏ，Ｂ
．；Ｄｏｒｍｏｙ，Ｊ．Ｒ．；Ｅｖｉｎ，Ｇ．；Ｓｅｌｖｅ，Ｃ．Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７５，１２１９−１２２２）を用いて五環の酸１４
１にカップリングさせて，１４５を収率７１％で得た。酢酸エチル中２ＭＨＣｌ
でＢＯＣ保護基を除去し（Ｓｔａｈｌ，Ｇ．Ｌ．；Ｗａｌｔｅｒ，Ｒ．；Ｓｍｉ
ｔｈ，Ｃ．Ｗ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２２８５−２２８６）
，粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して，１３，１４，１５−イソクラムベシ
ジン８００（１０）の三塩酸塩を収率７０％で得た。［α］_D ²³−６７．７（ｃ
０．７ＭｅＯＨ）。天然の１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００（１０
）については，［α］²³ _D−４８（ｃ０．５ＭｅＯＨ）の比旋光度が報告されて
いる（Ｊａｒｅｓ−Ｅｒｉｊｍａｎ，Ｅ．Ａ．；Ｉｎｇｒｕｍ，Ａ．Ｌ．；Ｃａ
ｒｎｅｙ，Ｊ．Ｒ．；Ｒｉｎｅｈａｒｔ，Ｋ．Ｌ．；Ｓａｋａｉ，Ｒ．Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，４８０５−４８０８）。天然の１０のカウンタ
ーイオンは記載されていないため，回転の程度におけるこの不一致の意義は，も
しあるとしても不明である。合成１０の三塩酸塩のＮＭＲデータは，天然の１０
について報告されているデータとよく一致した（Ｊａｒｅｓ−Ｅｒｉｊｍａｎ，
Ｅ．Ａ．；Ｉｎｇｒｕｍ，Ａ．Ｌ．；Ｃａｒｎｅｙ，Ｊ．Ｒ．；Ｒｉｎｅｈａｒ
ｔ，Ｋ．Ｌ．；Ｓａｋａｉ，Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，４８
０５−４８０８）。ＢＯＣ基を除去した後に塩基性の後処理を行わなかったため
，１０の三塩酸塩が得られた。しかし，天然の１０は遊離塩基形のスペルミジン
窒素で表されているが（Ｂｅｒｌｉｎｃｋ，Ｒ．Ｇ．Ｓ．；Ｂｒａｅｋｍａｎ，
Ｊ．Ｃ．；Ｄａｌｏｚｅ，Ｄ．；Ｂｒｕｎｏ，Ｉ．；Ｒｉｃｃｉｏ，Ｒ．；Ｆｅ
ｒｒｉ，Ｓ．；Ｓｐａｍｐｉｎａｔｏ，Ｓ．；Ｓｐｅｒｏｎｉ，Ｅ．Ｊ．Ｎａｔ
．Ｐｒｏｄ．１９９３，５６，１００７−１０１５；Ｊａｒｅｓ−Ｅｒｉｊｍａ
ｎ，Ｅ．Ａ．；Ｉｎｇｒｕｍ，Ａ．Ｌ．；Ｃａｒｎｅｙ，Ｊ．Ｒ．；Ｒｉｎｅｈ
ａｒｔ，Ｋ．Ｌ．；Ｓａｋａｉ，Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，
４８０５−４８０８），合成の１０および天然の１０の¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲ
スペクトルは区別できなかった。合成の１０をＮａＣｌで飽和した０．１ＭＮａ
ＯＨで処理すると，Ｃ４１およびＣ４５水素が下にシフトした。この問題をさら
に調べるために，ｉを製造して１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００の
ヒドロキシスペルミジンユニットのモデルとした。ｉおよび合成の１０のヒドロ
キシスペルミジンユニットの水素の化学シフトはほぼ同一であった。グアニジン
ユニットが存在しないため，ｉは簡単に帰属させることができた。ｉを０．１Ｍ
ＮａＯＨで処理して，ｉｉを遊離塩基として得た。以下の表にまとめられている
ように，ｉｉを脱プロトン化すると，Ｃ４１およびＣ４５水素が有意に上にシフ
トした。この研究および合成の１０を用いる関連する実験により，天然の１３，
１４，１５−イソクラムベシジン８００（１０）が三塩酸塩として単離されたこ
とが確認された。３種類の溶出物を用いるＨＰＬＣ比較によって，合成の１０は
天然の１０の試料と区別できなかった。

【化１３２】

【０１８９】 もう１つの比較点を提供するために，合成の１０をトリアセチル化誘導体１４
６に変換した。この生成物のデータは，天然の１０のこの誘導体について報告さ
れている¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲデータと完全に一致した（Ｂｅｒｌｉｎｃｋ，
Ｒ．Ｇ．Ｓ．；Ｂｒａｅｋｍａｎ，Ｊ．Ｃ．；Ｄａｌｏｚｅ，Ｄ．；Ｂｒｕｎｏ
，Ｉ．；Ｒｉｃｃｉｏ，Ｒ．；Ｆｅｒｒｉ，Ｓ．；Ｓｐａｍｐｉｎａｔｏ，Ｓ．
；Ｓｐｅｒｏｎｉ，Ｅ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．１９９３，５６，１００７−１
０１５）。

【０１９０】１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００（１０）のＣ４３立体中心がＳで あることの証明 上述したように，１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００（１０）のＣ
４３立体中心のＳコンフィギュレーションは，もっぱらクラムベシジン８１６と
の類似性により提唱された（Ｂｅｒｌｉｎｃｋ，Ｒ．Ｇ．Ｓ．；Ｂｒａｅｋｍａ
ｎ，Ｊ．Ｃ．；Ｄａｌｏｚｅ，Ｄ．；Ｂｒｕｎｏ，Ｉ．；Ｒｉｃｃｉｏ，Ｒ．；
Ｆｅｒｒｉ，Ｓ．；Ｓｐａｍｐｉｎａｔｏ，Ｓ．；Ｓｐｅｒｏｎｉ，Ｅ．Ｊ．Ｎ
ａｔ．Ｐｒｏｄ．１９９３，５６，１００７−１０１５；Ｊａｒｅｓ−Ｅｒｉｊ
ｍａｎ，Ｅ．Ａ．；Ｉｎｇｒｕｍ，Ａ．Ｌ．；Ｃａｒｎｅｙ，Ｊ．Ｒ．；Ｒｉｎ
ｅｈａｒｔ，Ｋ．Ｌ．；Ｓａｋａｉ，Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５
８，４８０５−４８０８）。外観上は，我々の１０の全合成は，この帰属を確認
するように見えた。しかし，Ｃ４３立体中心は五環グアニジン成分の立体中心か
ら遠く離れているため，この立体中心におけるエピマーが容易に区別しうるか否
かは確実ではなかった。この問題をさらに追求するために，（４３Ｒ）−１３，
１４，１５−イソクラムベシジン８００（１４７）を１４１およびｅｎｔ−１４
４から製造した（図４３）（ヒドロキシスペルミジン誘導体ｅｎｔ−１４４は（
Ｓ）−エピクロロヒドリンから製造した（Ｃｏｆｆｅｙ，Ｄ．Ｓ．；ＭｃＤｏｎ
ａｌｄ，Ａ．Ｉ．；Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９
，６４，８７４１−８７４２））。１４７は，¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲ比較，な
らびにＨＰＬＣ分析によっては，合成の１０および天然の１０から区別すること
ができなかった。

【０１９１】 １３，１４，１５−イソクラムベシジン８００のＣ４３エピマーを明白に区別
するために，天然の１０，合成の１０および１４７の共通の誘導体を製造した。
２００μｇの天然の１０しか入手可能ではなかったため，モシャ誘導体を用い， ¹⁹ Ｆ ＮＭＲ分光分析により分析することを選択した（Ｄａｌｅ，Ｊ．Ａ．；Ｍ
ｏｓｈｅｒ，Ｈ．Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７３，９５，５１２−
５１９）。トリスモシャ誘導体１４８（４３Ｓ）および１４９（４３Ｒ）を，（
Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチル）フェニル酢酸（ＭＴＰ
Ａ），合成の１０および１４７から，Ｗａｒｄにより開発された方法にしたがっ
て製造し（Ｗａｒｄ，Ｄ．Ｅ．；Ｒｈｅｅ，Ｃ．Ｋ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，７１６５−７１６６），その¹⁹Ｆ ＮＭＲスペクト
ルを測定した。これらの生成物は２つの回転異性体の混合物であったため，ＮＭ
Ｒの時間スケールでは６種類の¹⁹Ｆシグナルが観察された。シグナルのいくつか
は，ジアステレオマー１４８および１４９とは実質的に異なっていた（図４４）
。天然および合成の１０の（Ｓ）−ＭＰＴＡ誘導体は同一であり，したがって，
Ｃ４３における１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００（１０）の立体化
学がＳであることが明白に確立された。

【０１９２】五環グアニジン立体異性体の相対的エネルギー プチロミカリンＡ／クラムベシジン化合物を用いる研究とは異なり，イソクラ
ムベシジン化合物を用いる研究は，いくつかの五環グアニジン立体異性体の入手
可能性を提供した。１３９と１３５とは室温でＨＣｌの存在下で平衡するため，
１３，１５−エピクラムベシジンと１３−エピクラムベシジンの五環グアニジン
成分の相対的エネルギーは容易に識別される（図３７）。同様に明らかな平衡が
ないため，１３，１４，１５−イソクラムベシジン環系の相対エネルギーを精密
に特定することはできない。それにもかかわらず，１３，１４，１５−イソクラ
ムベシジン環系が１３−エピクラムベシジングアニジン成分よりかなり安定であ
ることは，この研究の初期において，１３−エピクラムベシジンエステル１３５
ａを熱メタノール中でＥｔ₃Ｎで処理すると，良好な収率で１３，１４，１５−
イソクラムベシジン酸１４１のアリルエステル類似体に変換されることが認めら
れたときに，明らかになった。さらに，１４２，１４３，または１３９からの酸
誘導体をメタノール性Ｅｔ₃Ｎに６０°Ｃで暴露すると，１３，１４，１５−イ
ソクラムベシジン酸１４１および１３−エピクラムベシジン酸１４２が約１２：
１の比率で得られた（図４０）。この反応混合物の複雑性，１４２を純粋な形で
単離することができなかったこと，および分析の困難性のため，この１４１と１
４２との比率が６０°Ｃにおける熱力学的平衡を正確に表すか否かは明確ではな
かったが，この比率は合理的な見積である。この見積を用いて，図４５に示され
る，１３−エピクラムベシジン，１３，１５−エピクラムベシジンおよび１３，
１４，１５−イソクラムベシジン五環グアニジン環系のエネルギーの順序を得た
。

【０１９３】 １３，１５−エピクラムベシジングアニジン成分のＣ１４におけるエピマー化
が非常に優位であることは，図３１および３８に示される分子モデルにおいて明
らかである。１３，１５−エピクラムベシジン環系の一方のヒドロピランイス型
コンフォーマーにおいては，エステル置換基はヒドロピラン環の前方にあり（図
３８のコンフォーマーＢおよび図３１に示される別の視点の図），他方のイス型
コンフォーマー（この相互作用が軽減されている）においては，メチル基は軸結
合である（図３８のコンフォーマーＡ）。１３，１４，１５−イソクラムベシジ
ン環系においては，このような不安定化相互作用は存在しない。

【０１９４】結論 １３，１４，１５−イソクラムベシジン８００（１０）および１３，１４，１
５−イソクラムベシジン６５７（１０ａ）の最初の全合成が，集中的様式で達成
された。１０の合成は，５つの単離された中間体を含む工程順により，アミン１
２８から１１％の総収率で達成された。先に詳細に説明したように，１２８は，
市販の３−ブチン−１−オールから，９つの単離され精製された中間体を経て，
３０％の総収率で得られた。すなわち，本明細書に記載されるイソクラムベシジ
ンの合成方法は，これらのグアニジンアルカロイドを意味のあるスケールで与え
ることができる。

【０１９５】 本明細書に詳細に説明される全合成により，１０および１０ａの立体化学的帰
属が確認され，１０のヒドロキシスペルミジン側鎖の絶対的コンフィギュレーシ
ョンがＳであることが厳密に確立された。さらに，この実施例は，クラムベシジ
ンアルカロイドを製造するためのテザー付きビジネリ戦略をグアニジン中間体に
拡張し，クラムベシジンコアの完全な官能性を含むフラグメントを用いることが
できる十分に穏和な条件下で，鍵となるビジネリ縮合を行うことができることを
最初に示したものである。

【０１９６】実験の部（実験の詳細は，上述の実施例において記載されたものと同じである） （６Ｓ，１１Ｚ，１３Ｓ）−６−アミノ−Ｎ−カルボキシアミジン−８−（１’ ，３’−ジオキサン−２’−イル）−２−メチル−１３−トリイソプロピルシロ キシペンタデカ−２，１１−ジエン（１２９） アミン１２８（２．９５ｇ，６．１２ｍｍｏｌ），１−Ｈ−ピラゾール−１−カ
ルボキシアミジン塩酸（２．７０ｇ，１８．４ｍｍｏｌ），ｉ−Ｐｒ₂ＥｔＮ（
４．４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）の溶液を室温で１６時間，
次に６０°Ｃで４時間保持した。溶液を室温に冷却し，ＣＨＣｌ₃（３００ｍＬ
）と０．１ＭＨＣｌ（７５ｍＬ）との間に分配した。有機相を０．１ＭＨＣｌ（
７５ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（７５ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し
，濃縮して，グアニジン１２９とアミン１２８の２：１混合物を得た。この混合
物をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し，再び１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミ
ジン塩酸（１．３５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ₂ＥｔＮ塩基（２．２
ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）と反応させた（室温で１６時間，６０°Ｃで４時間）。反
応液を上述したように後処理し，残留ＤＭＦを０．１ｍｍで数時間蒸発させて除
去して，３．２０ｇ（〜９９％）の粗グアニジン１２９を淡黄色油状物として得
た。この中間体をさらに精製することなく用いた：

【化１３３】

【０１９７】（４ａＳ，７Ｓ）−４−［１５−（アリルオキシカルボニル）ペンタデシルオキ シカルボニル］−３−［（４Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシペンチル］ −７−［（５Ｚ，７Ｓ）−２−（１’，３’−ジオキサン−２’−イル）−７− トリイソプロピルシロキシ−５−ノネニル］−１，２，４ａ，５，６，７−ヘキ サヒドロ−１−イミノ−ピロロ［１，２−ｃ］−ピリミジン塩酸（１３２） Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２．１６ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）および
ＯｓＯ₄（３．１ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ，ｔｅｒｔ−ブタノール中２％）を，
グアニジン１２９（３．２ｇ，〜６．１ｍｍｏｌ），ＴＨＦ（１０５ｍＬ）およ
びＨ₂Ｏ（１５ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を室温で８時間撹拌し，フロリシ
ル（１．５ｇ）およびＮａＨＳＯ₃（１．５ｇ）を加え，得られた混合物をさら
に１０時間撹拌した。次にセライトおよびＭｇＳＯ₄を加え，混合物を濾過し，
溶出物を濃縮して，対応する粗ジオールを茶色油状物として得た。この油状物を
トルエン（１２０ｍＬ）に溶解し，酢酸モルホリン（３．６ｇ，２４ｍｍｏｌ）
およびＰｂ（ＯＡｃ）₄（３．３ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合
物を室温で４５分間保持し，セライトを加えた。この混合物をセライトのプラグ
を通して濾過し，溶出物をトルエン（２００ｍＬ）で希釈し，溶液を濃縮して，
茶色油状物を得た。この油状物をトルエン（２００ｍＬ）と共沸乾固させ，残渣
をβ−ケトエステル１３１（５．３ｇ，９．２ｍｍｏｌ）および２，２，２−ト
リフルオロエタノール（９ｍＬ）と合わせた。得られた溶液を６０°Ｃで２０時
間保持し，次にＣＨＣｌ₃（２５０ｍＬ）と０．１ＭＨＣｌ（５０ｍＬ）との間
に分配した。有機相を０．１ＭＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）
で洗浄し，乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し，濃縮した。¹Ｈ ＮＭＲによる分析
は，７：１の比率のトランス：シスビジネリ付加物を明らかにした。粗混合物を
ｐＨ７．０緩衝液で不活性化したシリカゲル（ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ａ．Ｉ．；Ｏ
ｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１５２０−１
５２８）でフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃→９９：１ＣＨＣｌ₃−Ｍ
ｅＯＨ→９８：２ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ）により精製して，３．２２ｇ（１２８
から４８％）の所望のａｎｔｉ付加物１３２を淡茶色油状物として，および３３
１ｍｇ（１２８から５％）のｓｙｎ付加物１３３を得た。１３２のデータ：

【化１３４】

【０１９８】（４ａＳ，７Ｓ）−４−［１５−（アリルオキシカルボニル）ペンタデシルオキ シカルボニル］−７−［（５Ｚ，７Ｓ）−２−（１’，３’−ジオキサン−２’ −イル）−７−ヒドロキシ−５−ノネニル］−１，２，４ａ，５，６，７−ヘキ サヒドロ−３−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシペンチル］−１−イミノピロロ［１ ，２−ｃ］ピリミジン塩酸（１３４） １３２（２．８０ｇ，２．５９ｍｍｏｌ），フッ化テトラブチルアンモニウム（
ＴＢＡＦ，１３ｍＬ，１３ｍｍｏｌ，１．０Ｍ）およびＤＭＦ（２６ｍＬ）の溶
液を室温で２４時間保持し，次にさらにＴＢＡＦ（６ｍＬ，６ｍｍｏｌ，１．０
Ｍ）を加えた。溶液を６時間保持し，次にＣＨＣｌ₃（２００ｍＬ）と０．１Ｍ
ＨＣｌ（７５ｍＬ）との間に分配した。有機相を飽和水性ＨＣＯ₂Ｎａ（２ｘ５
０ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し，濾液を濃縮した。粗生成物
をｐＨ７．０緩衝液で不活性化したシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー
（９５：５：０．１ＥｔＯＡｃ−イソプロパノール−ギ酸→９０：１０：０．１
ＥｔＯＡｃ−イソプロパノール−ギ酸→８５：１５：０．１ＥｔＯＡｃ−イソプ
ロパノール−ギ酸）により精製して，ジオールのギ酸塩１．６８ｇ（８０％）を
淡茶色油状物として得た。

【０１９９】 ギ酸塩はより容易に精製することができるが，塩素塩はより安定であった。し
たがって，精製後，ギ酸塩を定量的に塩素塩１３４に変換した。ギ酸塩をＣＨＣ
ｌ₃（１５０ｍＬ）と０．１ＭＨＣｌ（２５ｍＬ）との間に分配し，有機層を０
．１ＭＨＣｌ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し，有機相を乾燥
し（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し，濃縮して，ジオール１３４を得た：

【化１３５】

【化１３６】

【０２００】メタノール性ＨＣｌとの反応による１８から五環化合物１９ｂの形成 塩化アセチル（３２０μＬ，４．５ｍｍｏｌ）を，ＭｅＯＨ（２００μＬ，５．
０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の０°Ｃの溶液に加えて，ＥｔＯＡ
ｃ中ＨＣｌの０．１５Ｍ溶液を得た。次に，ジオール１３４（１．１０ｇ，１．
３６ｍｍｏｌ）を２７ｍＬのこの溶液に溶解した。この溶液（４．１ｍｍｏｌの
ＨＣｌを含有）を室温で６時間保持し，次にＣＨＣｌ₃（２５０ｍＬ）とブライ
ン（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し，濃
縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃→９９：１ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ→９８：２ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ）により精製して，７８０ｍｇ（７
８％）の五環化合物１３５ｂと１３９との約８−９：１混合物を黄色油状物とし
て得た（¹Ｈ ＮＭＲスペクトルの多くのピークが重複していたため，１３５ｂ
と１３９との比率を正確に測定することは困難であった）。この混合物をさらに
精製することなく次の工程において用いた。

【０２０１】 特性決定の目的のために，この混合物の試料を逆相ＨＰＬＣ（９：１ＭｅＯＨ
−０．１ＭＮａＣｌ）により精製した。１３５ｂおよび１３９のカウンターイオ
ンが塩素のみであることを確実にするために，１３５ｂおよび１３９の純粋な試
料をＣＨＣｌ₃（５０ｍＬ）に溶解し，０．１ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し，
有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し，濃縮した（０．１ＭＨＣｌによる洗浄
の前後で１３５ｂ，１３９および１０ａの¹Ｈ ＮＭＲおよび¹³Ｃ ＮＭＲスペ
クトルにはほとんど差異がない）。実施例ＩＶにおいては，１３５ｂおよび１０
ａは精製後０．１ＭＨＣｌで洗浄しなかった。 １３５ｂのデータ：

【化１３７】

【化１３８】 少量の五環化合物１３９のデータ：

【化１３９】

【０２０２】カルボン酸２５および１３，１４，１５−イソクラムベシジン６５７（１０ａ） １３５ｂおよび１３９の８−９：１混合物（５０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ），
モルホリン（２４μＬ，０．２７ｍｍｏｌ），（Ｐｈ₃Ｐ）₄Ｐｄ（１６ｍｇ，０
．０１４ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）の溶液を室温で２時間保持した。
追加のモルホリン（１２μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ₃Ｐ）₄Ｐｄ（８
ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）を加え，溶液を室温でさらに２時間保持した。次に
溶液をＣＨＣｌ₃（５０ｍＬ）と０．１ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）との間に分配した
。有機相を０．１ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過
し，濃縮して，茶色油状物を得た。茶色油状物をシリカゲルのプラグ（９９：１
ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ→９８：２ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ）を通して濾過し，濃縮し
，残渣をＥｔ₃Ｎ（９５μＬ，０．６８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）に
溶解した。得られた溶液を６０°Ｃで３６時間保持し，次にＣＨＣｌ₃（５０ｍ
Ｌ）と０．１ＭＨＣｌ（８ｍＬ）との間に分配した。有機相を０．１ＭＨＣｌ（
８ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し，濃縮した。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（９９：１ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ→９８：２ＣＨＣｌ₃−Ｍ
ｅＯＨ→９５：５ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ）により精製して，２８ｍｇ（６０％）
の１４１を淡黄色油状物として得た。カウンターイオンが塩素のみであることを
確実にするために，１４１をＣＨＣｌ₃（５０ｍＬ）に溶解し，０．１ＭＨＣｌ
（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し，濃縮した。
１４１のデータ：

【化１４０】

【０２０３】 酸（５ｍｇ）のＣＨＣｌ₃（５ｍＬ）溶液を１ＭＮａＯＨ（１ｍＬ）およびブ
ライン（１ｍＬ）で洗浄することにより，カルボン酸１４１を定量的にカルボン
酸分子内塩に変換した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），次に濃縮して１０ａを
無色油状物として得た：［α］²⁵ _D−３５．４（ｃ０．８，ＭｅＯＨ）。この試
料の分光光度および質量分析データは，天然の１０ａについて公表されているデ
ータと一致した。

【０２０４】４１，４５−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１３，１４，１５−イソクラ ムベシジン８００（１４５） カルボン酸１４１（３０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ），ベンゾトリアゾール−１
−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（２８ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ），（Ｓ）−ヒドロキシスペルミジン誘導体
１４４（２３ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ），Ｅｔ₃Ｎ（２９μＬ，０．２２ｍｍ
ｏｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２．０ｍＬ）の溶液を室温で１時間保持し，次にＥｔ ₂ Ｏ（４０ｍＬ）と０．１ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブ
ライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濾過し，濃縮した。
この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９９：１ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ→９
７：３ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ）により精製して，３２ｍｇ（７１％）の１４５を
無色泡状物として得た：

【化１４１】 （Ｃ３８アミドは，ＮＭＲの時間スケールでは回転異性体の約１：１混合物とし
て存在する。Ｃ３８の近傍の炭素，例えばヒドロキシスペルミジンユニットの炭
素のシグナルのいくつかは，二重項である。回転異性体を区別することができる
場合には，これらのシグナルはかっこ内に示されている）

【化１４２】

【０２０５】１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００三塩酸（１０） １４５（３０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中２．０ＭＨＣｌの
溶液２．９ｍＬの溶液を室温で３０分間保持し，次に濃縮した。残渣を逆相ＨＰ
ＬＣ（３．５：１ＭｅＯＨ−０．１Ｍ ＮａＣｌ，５μ Ａｌｔｉｍａ Ｃ１８
カラム）により精製して，１８ｍｇ（７０％）の１３，１４，１５−イソクラム
ベシジン８００（１０）（淡黄色油状物）をその三塩酸塩として得た：［α］²² _D −６７．７，［α］²² ₅₇₇−７０．９，［α］²² ₅₄₆−８０．６（ｃ０．７３，
ＭｅＯＨ）。この試料のＮＭＲデータは，天然の１０について公表されているデ
ータと一致し，３種類の溶出物を用いるＨＰＬＣ比較によって，合成の１０は天
然の１０の試料と区別できなかった。

【０２０６】ペルアセチル−１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００塩酸（１４６）の 製造 １３，１４，１５−イソクラムベシジン８００（１０），無水酢酸（１．２ｍＬ
）およびピリジン（２．４ｍＬ）の溶液を室温で２０時間保持し，次に真空ポン
プを用いて濃縮した。残渣をＣＨＣｌ₃（４０ｍＬ）に溶解し，ブライン（１０
ｍＬ），０．１ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で順に洗浄し
た。溶液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し，濃縮した。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（９５：５ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ）により精製して，８ｍｇ（７０
％）のペルアセチルイソクラムベシジン８００（１４６）を得た。合成１４６の ¹ Ｈ ＮＭＲおよび¹³Ｃ ＮＭＲデータは，天然の１３，１４，１５−イソクラ
ムベシジン８００のこの誘導体について報告されているデータ（Ｂｅｒｌｉｎｃ
ｋ，Ｒ．Ｇ．Ｓ．；Ｂｒａｅｋｍａｎ，Ｊ．Ｃ．；Ｄａｌｏｚｅ，Ｄ．；Ｂｒｕ
ｎｏ，Ｉ．；Ｒｉｃｃｉｏ，Ｒ．；Ｆｅｒｒｉ，Ｓ．；Ｓｐａｍｐｉｎａｔｏ，
Ｓ．；Ｓｐｅｒｏｎｉ，Ｅ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．１９９３，５６，１００７
−１０１５）と完全に一致した。

【０２０７】（４ａＲ，７Ｓ）−４−［１５−（アリルオキシカルボニル）ペンタデシルオキ シカルボニル］−３−［（４Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシペンチル］ −７−［（５Ｚ，７Ｓ）−２−（１’，３’−ジオキサン−２’−イル）−７− トリイソプロピル−シロキシ−５−ノネニル］−１，２，４ａ，５，６，７−ヘ キサヒドロ−１−イミノピロロ［１，２，ｃ］−ピリミジン塩酸（１３３）

【化１４３】

【０２０８】四環グアニジン１３８ｂ

【化１４４】

【化１４５】

【０２０９】Ｎ−アシル化ヒドロキシスペルミジン塩酸塩ｉ

【化１４６】 （ＮＭＲの時間スケールではアミドは回転異性体の約３：１混合物として存在す
る。アミドに非常に近い炭素，例えばヒドロキシスペルミジンユニットのいくつ
かの炭素は２つのシグナルを示す。２つの回転異性体が観察された場合には，回
転異性体の炭素シグナルはかっこ内に示され，主要な回転異性体が最初に示され
ている）。 δ(177.5, 176.4), 173.0, (68.6, 69.4), 65.7, (54.8, 53.2), (4
3.9, 47.8), 38.5, (38.2, 38.3), 34.2, 34.0, (32.9, 33.0), 30.75, 30.72,
30.67, 30.61, 30.5, 30.3, 29.7, 27.0, (26.61, 27.8), (26.54, 26.59), 20.
8 ppm.

【０２１０】Ｎ−アシル化ヒドロキシスペルミジン遊離塩基ｉｉ

【化１４７】

【０２１１】実施例ＶＩ この実施例は，クラムベシジン／プチロミカリンファミリーのグアニジニウム
アルカロイドおよび同族体を製造するための新規五環中間体を製造する方法を記
載する。この実施例はさらに，クラムベシジン／プチロミカリンファミリーのグ
アニジニウムアルカロイドおよび同族体を製造するための五環中間体の改良され
た化学合成に関する。

【０２１２】合成 テザー付きビジネリ縮合 Ｃ（２２）カルボン酸を保護するためにアリルエステルを選択した。これは，
この保護基がグアニジニウム塩の存在下で除去することができるためである（Ｏ
ｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．；ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５
，１１７，２６５７）。先に記載された条件（Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．；ｅｔ
ａｌ．１９９５，（上掲））を用いて，化合物１５１（Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．
Ｅ．；ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，２６５７
）と１５２（Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．；ｅｔ ａｌ．１９９５，（上掲））を
ビジネリ縮合させると，わずか３０−４０％の化合物１５３が生成し，ジアステ
レオマー選択性は低かった（２：１）。

【０２１３】 次に，化合物１５２（図４８）の完全性に着目した。尿素１５５（図４８）は
，前駆体アミン１５４（Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．；ｅｔ ａｌ．１９９５，（
上掲））をトリメチルシリルイソチオシアネートと反応させることにより，改良
された収率で合成された（Ｖｉｓｈｎｙａｋｏｖａ，Ｔ．Ｐ．；ｅｔ ａｌ．Ｒ
ｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８５，５４，２４９）（図４８）。化合物１５
５のオゾン分解をＨ₂および１０％Ｐｄ／Ｃで急冷し，次に濾過および濃縮し，
減圧下で（０．１ｍｍ）２３℃で１時間放置した後に，固体生成物が得られた。
この物質は，ビジネリ縮合において優れた収率を与えた（６０％）。しかし，ジ
アステレオマー選択性は，依然として低かった（ｄｓ＝２：１）。反応条件を広
範囲に最適化することにより，非典型的な溶媒であるトリフルオロエタノール中
において，ビジネリ縮合が良好なジアステレオマー選択性で進行することが示さ
れた（ｄｓ＝６．５：１（〜５０％）０．５Ｍ，ｄｓ＝４：１（８０％）１．７
Ｍ）。ビジネリ縮合における効率および立体選択性を改良するためにこの溶媒を
使用することは最近報告されている（ＭｃＤｏｎａｌｄ ａｎｄ Ｏｖｅｒｍａ
ｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，６４：１５２０−１５２８）
。

【０２１４】 酢酸モルホリンをビジネリ反応の触媒として選択した（Ｒｅｎｈｏｗｅ，Ｐ．
Ａ．Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎ
ｉａ，Ｉｒｖｉｎｅ．１９９５）。ビジネリ反応の最適化の間に，酢酸モルホリ
ンの使用に関する重要な発見がなされた。化合物１５２のオゾン分解生成物の還
元的水素化の後，濾過および濃縮の前に，化合物１５２のメタノール性溶液に酢
酸モルホリンを加えた。次に溶液を濃縮して粘稠な油状化合物１５６を得，これ
をＨＲＭＳ分析により特性決定した。この油状物をビジネリ縮合させると，化合
物１５３がはるかに改良された収率８０％で得られた。さらに，この改変により
，反応時間が半分の１．５日間になった。

【０２１５】エナンチオ純粋なヨウ化化合物１６６の合成 これまでの合成は，イノン前駆体のエナンチオ選択的還元によりヨウ化物１６
６（Ｃ（１）−Ｃ（７）フラグメント）を中程度のエナンチオマー純度（８６％
ｅｅ）で生成している（Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．；ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，２６５７；Ｒｅｎｈｏｗｅ，Ｐ．Ａ．Ｐｈ
．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｉ
ｒｖｉｎｅ．１９９５）。この中間体をエナンチオマー的に純粋に与えるより短
い合成はスキームＶＩＩＩ（図３４）にまとめられている。ＴＡＤＤＯＬａｔｅ
触媒の存在下でアルデヒド１５９または１６０（それぞれ化合物１５７および１
５８から合成）にジエチル亜鉛を付加すると（Ｗｅｂｅｒ，Ｂ．；Ｓｅｅｂａｃ
ｈ，Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０，７４７３−７４８４），キ
ラルアルコール１６１および１６２が良好な収率で得られ，誘導したモシャエス
テルのＧＬＣ分析により決定して＞９９％ｅｅであった（Ｓｅｅｂａｃｈ，Ｄ．
；ｅｔ ａｌ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９８７，７０，９５４；Ｓｅ
ｅｂａｃｈ，Ｄ．；ｅｔ ａｌ．Ｃｈｉｍｉａ １９９１，２３８；Ｓｅｅｂａ
ｃｈ，Ｄ．；ｅｔ ａｌ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９９２，７５，４
３８；Ｓｅｅｂａｃｈ，Ｄ．；ｅｔ ａｌ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １
９９２，７５，２１７１；Ｓｅｅｂａｃｈ，Ｄ．；ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ １９９４，５０，４３６３；Ｗｅｂｅｒ，Ｂ．；Ｓｅｅｂａｃｈ，Ｄ
．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４，５０，７４７３）。アルコール１６１は
，旋光度を除き，我々の元の合成において用いた中間体と同一であった（Ｏｖｅ
ｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．；ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１
１７，２６５７）。エナンチオ純粋な１６３を（Ｓ）−（Ｚ）−１−ヨード−５
−トリイソプロピルシロキシ−３−ヘプテン（Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．；ｅｔ
ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，２６５７）に変換し
た。この時点において，ＴＩＰＳ保護基は必要以上に強壮であると考えられたた
め，これをＴＢＤＭＳに置き換えた。一級アルコールのＰＭＢ保護により二級ア
ルコールのＴＢＤＭＳ保護が得られ，したがって，一級ヨウ化物１６６が誘導さ
れる。これは図４９にまとめられている。有機リチウム１６７は，−７８°Ｃに
おけるリチウム−ヨウ化物交換（Ｄａｌｅ，Ｊ．Ａ．；ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．１９６９，３４，２５４３；Ｄａｌｅ，Ｊ．Ａ．；Ｍｏｓｈｅｒ，
Ｈ．Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７３，９５，５１２；Ｗａｒｄ，Ｄ
．Ｅ．；Ｒｈｅｅ，Ｃ．Ｋ．Ｔｅｔｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９１，
３２，７１６５）により１６６から生成した。

【０２１６】Ｃ（１）−Ｃ（７）フラグメントと三環中間体とのカップリング 合成のこの段階は，１６９に関連するアルデヒドの不安定性のため，これまで
の合成においては最も不十分なものであった（Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．；ｅｔ
ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，２６５７；Ｒｅｎｈ
ｏｗｅ，Ｐ．Ａ．Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａ
ｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｉｒｖｉｎｅ．１９９５）。現在の一連のアリルにおいては
，化合物１６８をスウォーン試薬で酸化すると，Ｃ（８）において実質的なエピ
マー化が生じた。デスマーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルイオジナン酸化
（図５０）ではエピマー化は生じなかった。得られたアルデヒド１６９を，確立
されたプロトコルにしたがってＯ−メチル化した（Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．；
ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，２６５７；Ｒｅ
ｎｈｏｗｅ，Ｐ．Ａ．Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ
Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｉｒｖｉｎｅ．１９９５）。しかし，化合物１６７をア
ルデヒド１７０に付加し，次に粗エピマー性アルコールを酸化すると，ケトン１
７１が低収率で得られた（２０−３０％）。純粋な化合物１７０または１７１を
，市販のまたは不活性化シリカゲルのいずれかに約１時間暴露すると，有意な量
の喪失（約３０％）が認められた。この知見は，これらの２工程の低収率を部分
的に説明する。この困難性を克服するために，別の一連の工程順を開発した（図
５１）。

【０２１７】 ２．２当量の化合物１６７をアルデヒド１６９に付加し，続いて酸化して，ケ
トン１７２を，最適化していない収率３０−４０％で得た（消費された化合物１
６９に基づいて４６−５１％）。ケトン１７２をＯ−メチル化し，グアニル化し
，脱保護し，環化して，五環アリルエステル８（中間体は精製せず）を，最適化
していない総収率２５−３０％で得た。この工程順を最適化し，シリカゲルクロ
マトグラフィーの際の物質の喪失を最小化すべきである。

【０２１８】五環の酸７の合成 Ｐｄ（０）／ジメドンを用いる標準的な条件下でアリルエステルを除去するこ
とに成功し，五環の酸７を得た（図５１）。

【０２１９】 以下の実施例は本発明を例示し，当業者が本発明を製造し使用することを助け
るために提供される。実施例は，いかなる意味においても，本発明の範囲を制限
することを意図するものではない。

【０２２０】実験の一般的詳細： すべての反応は，大気圧のＡｒまたはＮ₂下で実施し，濃縮はＢＵｃｈｉロー
タリーエバポレータを用いて減圧下で行った。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），
Ｅｔ₂ＯおよびＣＨ₂Ｃｌ₂はＡｒで脱気し，次に無水中性Ａ−２アルミナの４ｘ
３６インチのカラム（８ｘ１４メッシュ；ＬａＲｏｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
；Ａｒ流下で３５０℃で３時間活性化）に２回通して，水を除去した。トルエン
は，Ａｒで脱気し，次にＱ−５反応物の４ｘ３６インチのカラム（Ｅｎｇｌｅｈ
ａｒｄ；５％Ｈ₂／Ｎ₂流下で２５０℃で３時間活性化）に１回通してＯ₂を除去
し，次に無水中性Ａ−２アルミナの４ｘ３６インチのカラム（８ｘ１４メッシュ
；ＬａＲｏｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；Ａｒ流下で３５０℃で３時間活性化）
に１回通して水を除去した。トリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ），ピリジン，ジイソ
プロピルエチルアミン（ｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ），ジイソプロピルアミン，およびア
セトニトリルは，ＣａＨ₂から大気圧下で蒸留した。有機リチウム試薬の示され
るモル濃度は，メントール／フルオレンで滴定することにより確立した（Ｐｏｓ
ｎｅｒ，Ｇ．Ｈ．；Ｌｅｎｔｚ，Ｃ．Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７
９，１０１，９３４）。装置およびクロマトグラフィー：３００ＭＨｚ ¹Ｈお
よび７５ＭＨｚ ¹³Ｃスペクトルは，ＢｒＵｋｅｒ ＱＥ３００ＦＴ ＮＭＲに
より得た；５００ＭＨｚ ¹Ｈおよび１２５ＭＨｚ ¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルは
，ＢｒＵｋｅｒ ＧＮ５００ＦＴ ＮＭＲまたはＢｒＵｋｅｒ Ω５００ＦＴ
ＮＭＲにより得た。¹Ｈ ＮＭＲ化学シフトは，δ値としてｐｐｍで示される。
カップリング定数はＨｚで示され，見かけの多重度を表す。

【０２２１】 多重度は以下のように示される：ｓ（一重項）；ｄ（二重項）；ｔ（三重項）
；ｍ（多重項）；ａｐｐｔ（見かけのｔ）；ｄｄ（二重項の二重項）等。質量ス
ペクトルは，ＭｉｃｒｏＭａｓｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ７０７０Ｅ（ＣＩ−
イソブタン）またはＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＡｕｔｏＳｐｅｃ Ｅ（ＦＡＢ）分光
光度計で測定した。赤外線スペクトルは，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ １６００
ＦＴＩＲ分光光度計を用いて測定した。微量分析は，Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃ
ｒｏｌａｂｓ，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡにより行った。旋光度は，ＪＡＳＣＯ Ｄ
ＩＰ−３６０デジタル旋光計を用いて測定した。ＴＬＣおよびカラムクロマトグ
ラフィーは，約３０：１ ＳｉＯ₂：基質を充填したＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル
（４３−６０μｍ）を用いて行った。

【０２２２】

【化１４８】 （Ｒ）−アリル−７−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−オキソオクタノエ ート（化合物１５１） 新たに蒸留したアリルアセトアセテート（５．０ｍＬ，３７ｍｍｏｌ）を，ヘキ
サン洗浄ＮａＨ（１．７３ｇ，４３ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）の
０°Ｃの混合物に滴加した。１０分後，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．７
Ｍ溶液を１４．９ｍＬ）を滴加し，得られた赤色溶液を０°Ｃでさらに１０分間
保持した。次に，化合物１５０（４．５３ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）および乾燥Ｔ
ＨＦ（２０ｍＬ）を滴加した。０°Ｃで２０分後，反応混合物を飽和水性ＮＨ₄
Ｃｌ（２０ｍＬ）で急冷した。層を分離し，Ｈ₂Ｏ層をＥｔ₂Ｏ（２ｘ１５ｍＬ）
で抽出し，合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（ＭｇＳＯ ₄ ），濃縮した。残渣をシリカゲル（２０：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製し
て，２．８４ｇ（６０％）の化合物１５１を無色油状物として得た（¹Ｈ ＮＭ
Ｒ分析により，ケト体およびエノール体の９：１混合物）：

【化１４９】

【０２２３】

【化１５０】 （４ａＲ，７Ｓ）−４−（アリルオキシカルボニル）−１，２，４ａ，５，６， ７−ヘキサヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−３−［（４Ｓ）−４−（ｔ −ブチルジメチルシロキシペンチル）］−１−オキソピロロ［１，２−ｃ］ピリ ミジン（１５３ａ）および（４ａＳ，７Ｓ）−４−（アリルオキシカルボニル） −１，２，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）− ３−［（４Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシペンチル）］−１−オキソ ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン（化合物１５３ｂ） 粗（Ｓ）−１５６（２．３ｇ，９ｍｍｏｌ），１５１（２．２ｇ，６．７ｍｍｏ
ｌ）およびトリフルオロエタノール（４ｍＬ）の溶液を６０°Ｃで２日間加熱し
た。反応混合物をＥｔ₂Ｏ（５０ｍＬ）に注加することにより急冷し，飽和水性
ＮＨ₄Ｃｌ（２ｘ１０ｍＬ），およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層
を乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濃縮し，シリカゲル（１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）
で精製して，２．０１ｇ（６４％）の所望のシス−ビジネリ生成物１５３ａおよ
び０．５１ｇ（１６％）のトランス−ビジネリ生成物１５３ｂを得た。

【０２２４】化合物１５３ａ：

【化１５１】

【化１５２】 化合物１５３ｂ：

【化１５３】

【０２２５】

【化１５４】 化合物（１５６） 化合物１５５（１．７４ｇ，９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に
，オゾンを−７８°Ｃで，溶液が飽和するまで（青色が現れ，約１０分間持続す
る）バブリングした。次に，窒素を溶液にバブリングして，過剰のオゾンを除去
した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）を無色溶液に加え，反応混合物を−７８°Ｃ
で１気圧のＨ₂中で保持した。３０分後，冷浴を除き，酢酸モルホリン（２．０
ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加え，反応混合物を２３°Ｃまで暖めた。４時間後，反応
混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濾過し，濾液を濃縮した。得られた残渣をトリ
フルオロエタノール（３０ｍＬ）で希釈し，濃縮して，黄色油状物を得，これを
さらに精製することなく用いた：ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ計算値Ｃ₁₁Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃２４
３．１５８３，実測値２４３．１５８８（Ｍ）．

【０２２６】

【化１５５】 １−（４−メトキシベンジルオキシ）−３−ブチン（化合物１５８） 確立された方法（Ｔａｋａｋｕ，Ｈ． ｅｔ ａｌ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．１９８３，２４，５３６３；Ｎａｋａｊｉｍａ，Ｎ．；ｅｔ ａｌ
．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８８，２９，４１３９）にしたがい
，ＴｆＯＨ（１．６ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を，ＰＭＢＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ₃（
１６９．３ｇ，０．６ｍｏｌ），３−ブチン−１−オール（６７ｇ，０．６６ｍ
ｏｌ），乾燥Ｅｔ₂Ｏ（６００ｍＬ）の０°Ｃの溶液に滴加した。３０分後，飽
和水性ＮａＨＣＯ₃（１００ｍＬ）を加えることにより反応混合物を急冷し，層
を分離し，水性層をＥｔ₂Ｏ（５０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機層をブライン
（５０ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濃縮した。得られた残渣をヘキ
サン（３００ｍＬ）で希釈し，シリカゲルのプラグを通して濾過し，濃縮し，真
空下で（０．１ｍｍＨｇ）５０°Ｃで１２時間撹拌して，１５８（〜１００％）
を得，これをさらに精製することなく用いた

【化１５６】

【化１５７】

【０２２７】

【化１５８】

【０２２８】５−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−ペンチナル（化合物１５９） ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，４．８ｍＬ）のヘキサン溶液を，乾燥ＴＨＦ（２０ｍ
Ｌ）中の化合物１５７（２．０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の−７８°Ｃの溶液に加
えた。１０分後，反応混合物を氷浴中に置き，ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の乾燥ＤＭ
Ｆ（５ｍＬ）を加えた。０°Ｃで３０分後，反応混合物を激しく撹拌している５
％Ｈ₂ＳＯ₄（２０ｍＬ）溶液に注加することにより急冷した。１時間後，層を分
離し，Ｈ₂Ｏ層をＥｔ₂Ｏ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し，合わせた有機層を飽和水性
ＮａＨＣＯ₃（１ｘ１５ｍＬ）およびブライン（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し，乾燥
し（ＭｇＳＯ₄），濃縮した。残渣をシリカゲル（４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ
）で精製して，０．９２１ｇ（５５％）の化合物１５９をわずかに黄色の油状物
として得た：

【化１５９】

【０２２９】

【化１６０】

【０２３０】５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ペンチナル（化合物１６０） ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，９．３４ｍＬｍＬ）のヘキサン溶液を，乾燥ＴＨＦ（
１００ｍＬ）中の化合物１５８（４．０４ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）の−７８°Ｃ
の溶液に加えた。１０分後，反応混合物を氷浴中に置き，ＴＨＦ（１００ｍＬ）
中の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。０°Ｃで３０分後，反応混合物を激しく
撹拌している５％水性Ｈ₂ＳＯ₄（１００ｍＬ）溶液に注加することにより急冷し
た。１時間後，層を分離し，Ｈ₂Ｏ層をＥｔ₂Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し，合わ
せた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ₃（１ｘ３０ｍＬ）およびブライン（１ｘ３０
ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濃縮した。残渣をシリカゲル（４：１
ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して，２．５５ｇ（５５％）の化合物１６０をわ
ずかに黄色の油状物として得た：

【化１６１】

【０２３１】

【化１６２】

【０２３２】（５Ｓ）−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジルオキシ）−３−ヘプチン（ 化合物１６２） Ｓｅｅｂａｃｈの一般的方法にしたがって，Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）₄（０．５０ｍ
Ｌ，１．６８ｍｍｏｌ）を，（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−α，α，α’
，α’−テトラ（ナフト−２−イル）−１，３−ジオキソラン−４，５−ジメタ
ノール（１．１２ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）および乾燥トルエン（１５ｍＬ）の２
３°Ｃの溶液に加えた。３時間後，溶媒を減圧下で（０．１ｍｍ）除去した。得
られた残渣を乾燥Ｅｔ₂Ｏ（３３ｍＬ）に溶解し，反応容器を−２６°Ｃに冷却
し，ここにＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）₄（３．０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ），化合物１６０
（１．８３ｇ，８．３７ｍｍｏｌ），およびＥｔ₂Ｚｎ（トルエン中１．１Ｍ溶
液を９．１ｍＬ）を加えた。−２６°Ｃで１８時間後，反応混合物を飽和水性Ｎ
Ｈ₄Ｃｌ（１ｍＬ）で急冷し，乾燥し（ＭｇＳＯ₄），セライト（登録商標）を通
して濾過し，濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（４：１ヘキサン−ＥｔＯＡ
ｃ）で精製して，１．８３３ｇ（８８％）の化合物１６２を無色油状物として得
た：

【化１６３】

【０２３３】 Ｗａｒｄの一般的方法にしたがい（Ｗａｒｄ，Ｄ．Ｅ．；Ｒｈｅｅ，Ｃ．Ｋ．
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，７１６５），化合物１６
２（２３ｍｇ）を塩化（Ｒ−α−メトキシ−α−トリフルオロメチル）フェニル
酢酸［（Ｒ）−ＭＴＰＡＣｌ］で処理して，対応する（Ｒ）−ＭＴＰＡエステル
を得た。キャピラリーＧＣ分析［１５０°Ｃ−２００°Ｃ／２．０°Ｃｍｉｎ^-1 ，ｔ_R１６２−（Ｒ）−ＭＴＰＡ＝２１．１３分，ｔ_Rｅｎｔ−１６２−（Ｒ）−
ＭＴＰＡ＝２０．６９分］は，９９．７：０．３の比率の１６２−（Ｒ）−ＭＴ
ＰＡおよびｅｎｔ−１６２−（Ｒ）−ＭＴＰＡを示した。

【０２３４】

【化１６４】 （５Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシロキシル）−１−（４−メトキシベンジルオ キシ）−３−ヘプチン ＴＢＳＣｌ（１．０８ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を，イミダゾール（０．５３ｇ，７
．８ｍｍｏｌ），化合物１６２（１．４８ｇ，６ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（
５ｍＬ）の２３°Ｃの溶液に１５分間かけて少しずつ加えた。２３°Ｃで２時間
放置した後，溶液を２０ｍＬのＨ₂Ｏに注加し，Ｅｔ₂Ｏ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（ＭｇＳＯ₄）
，濃縮した。粗油状物を真空下に（０．１ｍｍ）一夜放置して，２．１６ｇ（１
００％）の所望の生成物を無色油状物として得，これをさらに精製することなく
用いた：

【化１６５】

【０２３５】

【化１６６】

【０２３６】（Ｓ）−（５）−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−へプチノール （５Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシロキシル）−１−（４−メトキシベンジルオ
キシ）−３−ヘプチン（０．１７ｇ，０．４６ｍｍｏｌ），ＤＤＱ（０．１６ｇ
，０．６８ｍｍｏｌ），および２０：１ＣＨ₂Ｃｌ₂−Ｈ₂Ｏ（３ｍＬ）の溶液を
２３°Ｃで２時間保持した。反応混合物をＥｔ₂Ｏ（２５ｍＬ）に注加すること
により急冷し，飽和水性ＮａＨＣＯ₃（２ｘ５ｍＬ）で，次にブライン（５ｍＬ
）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濃縮し，得られた残渣をシリカ
ゲル（４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して，８８ｍｇ（８０％）の所望の
生成物を無色油状物として得た：

【化１６７】

【化１６８】

【０２３７】

【化１６９】

【０２３８】（３Ｚ，５Ｓ）−１−（４−メチルオキシベンジルオキシ）−３−ヘプテン−５ −オール（化合物１６３） 化合物１６２（１３．８ｇ，５５．６ｍｍｏｌ），新たに蒸留したキノリン（１
３８ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ），リンドラー触媒（Ｐｄ／ＣａＣＯ₃，ＰｂＯで
減弱化，１．２９ｇ）および乾燥３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１３８ｍＬ）の
混合物を２３°Ｃで１気圧のＨ₂下で３日間保持した。次に，この混合物をセラ
イトのプラグを通して濾過し，プラグを３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４００ｍ
Ｌ）で洗浄し，溶出液を濃縮して，１３．９ｇ（１００％）の化合物１６３を得
，これをさらに精製することなく用いた：

【化１７０】

【０２３９】

【化１７１】

【０２４０】（３Ｚ，５Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−（４−メトキシベ ンジルオキシ）−３−ヘプテン（化合物１６４） ＴＢＳＣｌ（０．５１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を，イミダゾール（０．４８ｇ，７
．０ｍｍｏｌ），化合物１６３（０．７ｇ，２．８ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ
（１．４ｍＬ）の溶液に，２３°Ｃで１５分間かけて少しずつ加えた。２３°Ｃ
で２時間撹拌した後，溶液を２０ｍＬのＨ₂Ｏに注加し，Ｅｔ₂Ｏ（４ｘ２０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ₄），濃縮した。粗油状物を真空下に（０．１ｍｍＨｇ）一夜放置して，１
．０２ｇ（１００％）の１６４を無色油状物として得た：

【化１７２】

【０２４１】

【化１７３】

【０２４２】（Ｓ）−（Ｚ）−５−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−ヘプタノール（化 合物１６５） 化合物１６４（０．１７ｇ，０．４７ｍｍｏｌ），ＤＤＱ（０．１６ｇ，０．６
８ｍｍｏｌ），および２０：１ＣＨ₂Ｃｌ₂−Ｈ₂Ｏ（３ｍＬ）の溶液を２３°Ｃ
で２時間保持した。反応混合物をＥｔ₂Ｏ（２５ｍＬ）に注加することにより急
冷し，飽和水性ＮａＨＣＯ₃（２ｘ５ｍＬ）で，次にブライン（５ｍＬ）で洗浄
した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（
４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して，９２ｍｇ（８０％）の所望の生成物
を無色油状物として得た：

【化１７４】

【化１７５】

【０２４３】

【化１７６】

【０２４４】（Ｓ）−（Ｚ）−１−ヨード−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３ −ヘプテン（化合物１６６） Ｃｏｒｅｙ（Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｎ．；ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．１９８７，１０９，６１８７；Ｇａｒｅｇｇ，Ｐ．Ｊ．；Ｓａｍｕｅｌｓｓｏ
ｎ，Ｂ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１１９８０，２
８６６）の一般的方法にしたがって，ヨウ素（２．０９ｇ，８．２４ｍｍｏｌ）
を，化合物１６５（１．８３ｇ，７．４９ｍｍｏｌ），ＰＰｈ₃（２．０３ｇ，
９．０ｍｍｏｌ），イミダゾール（０．６１ｇ，８．９９ｍｍｏｌ）およびＥｔ ₂ Ｏ−ＭｅＣＮ（３：１，４０ｍＬ）の０°Ｃの溶液に１５分間かけて少しずつ
加え，次に２３°Ｃまで暖めた。１．５時間後，溶液を１：１ヘキサン−ＥｔＯ
Ａｃ（２００ｍＬ）で希釈し，次に塩基性アルミナ（活性−ＩＶ）を通して濾過
し，濃縮した。得られた混合物をシリカゲルのプラグ（９：１ヘキサン−Ｅｔ₂
Ｏ）を通してフラッシュして，２．５ｇ（９４％）の所望の生成物を無色油状物
として得，これをさらに精製することなく用いた：

【化１７７】

【０２４５】

【化１７８】

【０２４６】（Ｓ）−（Ｚ）−１−ヨード−５−（トリイソプロピルシロキシ）−３−ヘプテ ン Ｃｏｒｅｙ（Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｎ．；ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．１９８７，１０９，６１８７；Ｇａｒｅｇｇ，Ｐ．Ｊ．；Ｓａｍｕｅｌｓｓｏ
ｎ，Ｂ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１１９８０，２
８６６）の一般的方法にしたがって，ヨウ素（０．８０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を
，（Ｓ）−（Ｚ）−５−（トリイソプロピルシロキシ）−３−ヘプタノール（０
．９００ｇ，３．１４ｍｍｏｌ），ＰＰｈ₃（０．７８ｇ，３．５ｍｍｏｌ），
イミダゾール（０．２４ｇ，３．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ₂Ｏ−ＭｅＣＮ（３：
１，５ｍＬ）の０°Ｃの溶液に１５分間かけて少しずつ加え，次に２３°Ｃまで
暖めた。１．５時間後，溶液を１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈
し，次に塩基性アルミナ（活性−ＩＶ）を通して濾過し，濃縮した。得られた混
合物をシリカゲルのプラグ（９：１ヘキサン−Ｅｔ₂Ｏ）でフラッシュして，１
．２９ｇ（９７％）の所望の生成物を無色油状物として得，これをさらに精製す
ることなく用いた：

【化１７９】

【０２４７】

【化１８０】

【０２４８】（４ａＲ，７Ｓ）−４−（アリルオキシカルボニル）−１，２，４ａ，５，６， ７−ヘキサヒドロ−３−［（４Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシペンチ ル）］−１−オキソ−７−（２−オキシエチル）ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジ ン デスマーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルイオジナン（Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．
；Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８４１５５）
（０．５０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を，化合物１５３ａ（０．４６ｇ，１ｍｍｏｌ
）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）の２３°Ｃの溶液に加えた。１時間後，反応混
合物をＥｔ₂Ｏ（５０ｍＬ）に注加し，飽和水性Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（２ｘ１０ｍＬ），
１ＮＮａＯＨ（２ｘ１０ｍＬ），およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機
層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濃縮し，シリカゲル（１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ
）で精製して，０．４０４ｇ（８１％）の所望の生成物を無色油状物として得た
：

【化１８１】

【０２４９】

【化１８２】

【０２５０】（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，６’Ｒ，７Ｓ）−４−（アリルオキシカルボニル）−１ ，２，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−１− オキソピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−スピロ−６’−（２’−メチル） −３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（化合物１６８） 化合物１５３ａ（０．４８６ｇ，１．０４ｍｍｏｌ），ＰＰＴＳ（０．２６２ｇ
，１．０４ｍｍｏｌ），およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液を，５０°Ｃで５時
間加熱した。得られた溶液を濃縮し，シリカゲルのプラグ（２０：１ＥｔＯＡｃ
−ＭｅＯＨ）を通してフラッシュし，濃縮した。得られた残渣をＣＨＣｌ₃およ
びｐ−ＴｓＯＨ（４５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に溶解し，２３°Ｃで１
時間保持し，次にＥｔ₂Ｏ（６０ｍＬ）に注加した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ₃ （２ｘ１０ｍＬ），ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濃
縮して，０．３４５ｇの１６８（９４％）をわずかに黄色の油状物として得，こ
れをさらに精製することなく用いた：

【化１８３】

【０２５１】

【化１８４】

【０２５２】（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，６’Ｒ，７Ｓ）−４−（アリルオキシカルボニル）−１ ，２，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−オキソ−７−（２−オキシエチル ）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−スピロ−６’−（２’−メチル）− ３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（化合物１６９） デスマーチンペリオジナン（Ｄｅｓｓ，Ｄ．ｂ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，４１５５）（０．７２ｇ，１．７ｍｍｏｌ
）を，化合物１６８（０．５００ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（３
５ｍＬ）の２３°Ｃの溶液に加えた。１時間後，反応混合物をＥｔ₂Ｏ（１００
ｍＬ）に注加し，飽和水性Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（２ｘ１０ｍＬ），１ＮＮａＯＨ（２ｘ
２０ｍＬ），ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）
，濃縮し，シリカゲル（ＥｔＯＡｃ；２０：１ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）で精製し
て，０．４０４ｇ（８１％）の化合物１６９を無色油状物として得た：

【化１８５】

【０２５３】

【化１８６】

【０２５４】（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，６’Ｒ，７Ｓ）−４−（アリルオキシカルボニル）−３ ，４，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−メトキシ−７−（２−オキシエチ ル）−ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−スピロ−６’−（２’−メチル） −３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（化合物１７０） 化合物１６９（０．２８５ｇ，０．８１３ｍｍｏｌ），ＭｅＯＴｆ（０．３６８
ｍＬ，３．２６ｍｍｏｌ），２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（０
．２５ｇ，１．２２ｍｍｏｌ），および乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）の溶液を２３
°Ｃで５時間保持した。次に溶液をＥｔ₂Ｏ（４０ｍＬ）に注加し，１ＮＮａＯ
Ｈ（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ），濾過し，濃縮した。得られた残渣を１０％，ｐＨ７，リン酸緩衝化シリカゲ
ル（４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ；３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して，
２００ｍｇ（６８％）の化合物１７０を無色油状物として得た：¹ H

【化１８７】

【０２５５】

【化１８８】

【０２５６】（３Ｒ，４Ｒ，４ａＲ，６’Ｒ，７Ｓ）−４−（アリルオキシカルボニル）−１ ，２，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−オキソ−７−［（７Ｓ）−（Ｚ） −２−オキソ−７−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−ノネニル］−ピロロ ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−スピロ−６’−（２’−メチル）−３’，４’ ，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（化合物１７２） ｔ−ＢｕＬｉ（１．８３ｍＬ，ヘキサン中１．４４Ｍ）を，化合物１６６（４３
９ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ），Ｅｔ₂Ｏ（５ｍＬ），およびヘキサン（７．５ｍ
Ｌ）の−７８°Ｃの溶液に加えた。２０分後，溶液を，化合物１６９（０．２０
ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の−７８°Ｃの溶液にカニュ
ーレにより加えた。５分後，反応混合物を飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（１０ｍｌ）で急
冷した。層を分離し，水性層をＥｔ₂Ｏ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濃縮して，わずかに
黄色の油状物を得，これをさらに精製することなく用いた。

【０２５７】 粗油状物，デスマーチンペルイオジナン（４８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ），お
よびＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）を２３°Ｃで４５分間保持した。反応混合物を飽和
水性Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（１０ｍＬ），飽和水性ＮａＨＣＯ₃（１０ｍＬ）およびＥｔ₂
Ｏ（３０ｍＬ）で急冷した。層を分離し，有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し
，乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濃縮してわずかに黄色の油状物を得，これをシリカゲ
ル（１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して，９９ｍｇ（３０％）の所望の生
成物を無色油状物として得た：

【化１８９】

【０２５８】

【化１９０】

【０２５９】アリルエステル化合物８ 化合物１７２（１１０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ），ＭｅＯＴｆ（０．３７μＬ，
３．３ｍｍｏｌ），２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１０ｍｇ，
０．０５ｍｍｏｌ），および乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍＬ）の溶液を２３°Ｃで１２
時間維持した。次に，溶液をＥｔ₂Ｏ（３０ｍＬ）に注加し，１ＮＮａＯＨ（２
ｘ５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し
，濃縮した。得られた残渣はさらに精製することなく用いた。

【０２６０】 無水ＮＨ₃を，再密封可能な管の中で，粗残渣およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の
０°Ｃの溶液にバブリングした。１５分後，管を密封し，５０°Ｃに加熱した。
２日後，溶液を濃縮し，粗残渣をさらに精製することなく用いた。

【０２６１】 粗残渣，ＴｓＯＨ（９５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ），およびＣＨＣｌ₃（１０
ｍＬ）を２３°Ｃに維持した。８時間後，反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ₃（
２ｍＬ）で急冷した。層を分離し，水性層をＥｔ₂Ｏ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濃縮して，わずかに黄色の油状物を
得，これをシリカゲル（１０：１：０．１ＣＨＣｌ₃：ｉ−ＰｒＯＨ：ＨＣＯ₂Ｈ
）で精製して，２３ｍｇ（２５％）の所望の生成物をわずかに黄色の油状物とし
て得た。

【０２６２】

【化１９１】 五環の酸化合物７ 化合物８（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ₃）（４ｍｇ，３μｍ
ｏｌ），ジメドン（３５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ），およびＴＨＦ（１ｍＬ）の
溶液を２３°Ｃに保持した。１０分後，反応混合物を濃縮し，シリカゲル（１０
：１：０．１ＣＨＣｌ₃：ｉ−ＰｒＯＨ：ＨＣＯ₂Ｈ−４：１ＣＨＣｌ₃：ＨＣＯ₂ Ｈ）で精製して，３ｍｇ（１３％）の所望の生成物をわずかに黄色の油状物とし
て得た：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４０４．２５４９，計算値Ｃ₂₂Ｈ₃₄Ｏ₄Ｎ₃，
実測値４０４．２５４１。

【０２６３】実施例ＶＩＩ 五環の酸の改良された合成 この実施例は，五環の酸化合物を合成する改良された方法を提供する。化学合
成方法は，実施例ＶＩについて上述したとおりである。グアニジニウムアルカロ
イドの集中的合成戦略は図４６に示される。

【０２６４】 図５２は，五環の酸化合物を製造する新規な方法の合成戦略および製造される
化合物，例えば化合物１７３を出発物質として用いたときの化合物１７６および
１７７を示す。化合物６１は，図５３，５４および５５に示される尿素化合物で
あり，以下のようにして得られる。３−ブチノール（化合物１７８）をｐ−メト
キシベンジル（ＰＭＢ）エーテル１７９に変換する（図５３）。化合物１７９の
アルキンをｎ−ブチルリチウムで−４０°Ｃで脱保護し，得られたアセチリドを
無水ＤＭＦを処理し，中間体−アミノアルコキシドを水性リン酸緩衝液中に加え
て急冷した後，イナール１８０を９０％の収率で得た（Ｊｏｕｒｎｅｔ ｅｔ
ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８８，３９：６４２７）。
ＷｅｂｅｒおよびＳｅｅｂａｃｈの方法（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，１０９：６１８７）により，イナール１８０
を（−）−ＴＡＤＤＯＬ（２０ｍｏｌ％）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）₄の存在下
でＥｔ₂Ｚｎと縮合させることにより，Ｃ３立体中心を導入して，（Ｓ）−１８
１を９４％の収率および＞９８％ｅｅで得た。この非対称的トランスフォーメー
ションは，４５ｇのスケールで確実に行われた。プロパルギル酸アルコール１８
１をトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテルとして保護し，アルキンをリ
ンドラー触媒で部分的に水素化して，シスアルケン１８２を得た。ＰＭＢ保護基
をＤＤＺで酸化的に除去し，得られたアルコールをヨウ化物１８３に変換した（
Ｋｉｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，１９９２，７１：１
）。１８１からの総収率は８９％であった。

【０２６５】 エナンチオ純粋なメチルＲ−３−ヒドロキシ−７−メチルオクト−６−エノエ
ート（Ｋｉｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，１９９２，７
１：１）を，Ｗｅｉｎｒｅｂ（Ｇａｒｉｇｉｐａｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８５，１０７：７７９０）の方法にしたがってＮ，
Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸と反応させ，次に二級アルコールをトリエ
チルシリル（ＴＥＳ）エーテルとして保護することにより，８８％の収率でアミ
ド１８５に変換した（図５４）。ヨウ化物１８３を，対応するリチウム試薬に変
換し，１８５とカップリングさせて，ジエノン１８６を６０−７０％の収率で生
成した。β−アミノ官能基を導入するために用いたミツノブ条件下で生ずるβ−
ヒドロキシ脱離を防止するために，１８６のＣ８カルボニルをケタールとしてマ
スクすることが必要であった。しかし，β−ヒドロキシ基を保護したときケター
ル化は進行しなかったため，ＴＥＳ基を切断し，中間体β−ヒドロキシケトンの
β−ヒドロキシ脱離を促進せず，ケタール化を促進する最適化した反応条件を見
いだした。最適化したケタール化条件は，１８６をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５の
存在下でオルトエステル１８７（Ｒｏｕｓｈ ａｎｄ Ｇｉｌｌｉｓ，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，４５：４２８３−４２８７；Ｂａｇａｎｚ ａｎｄ
Ｄｏｍａｓｃｋｅ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９５８，９１：６５０−６５３）
および１，３−プロパンジオールで処理して，ケタール１８８を８０％の収率で
得ることを含む。二級アルコールのアジドによるミツノブ置換，続くアミンへの
還元により，化合物１８９を化合物１８８から７７％の収率で得た。

【０２６６】 アミン１８９をＴＭＳＮＣＯと縮合させて，尿素１９０を８９％の収率で得た
（図５５）。アミン１８９を用いて，図５２に示されるように五環化合物１７７
を製造した。

【０２６７】 これらの結果は，五環化合物７および１７７の両方の製造を可能とする方法を
示す。両方のタイプの化合物を入手することができるため，五環化合物のエステ
ルのエピマー化の前および後のいずれにおいても，側鎖を結合させることが可能
である。

【０２６８】実施例ＶＩＩＩ この実施例は，本発明の化合物：プチロミカリンＡ，イソクラムベシジン８０
０三塩酸，塩化トリアセチルクラムベシジン８００，クラムベシジン６５７塩酸
，クラムベシジン８００三塩酸，塩化トリアセチルイソクラムベシジン８００，
および１３−エピプチロミカリンＡについて，６０種類の腫瘍細胞のインビトロ
スクリーニングを行い，抗腫瘍活性を測定することを記載する。

【０２６９】 スクリーニング方法は，Ｍｏｎｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ’ｌ．Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８３：７５７−７６６（１９９１）；およびＢｏｙｄ，"Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
，Ｖｏｌ．２；Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ａｎｄ Ａｐｐｒｏｖａ
ｌ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，１９９７，ｐｐ２３−４３に記載されるＮａｔ
ｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）のＤＴＰヒト腫瘍細
胞株スクリーニングプロトコルを用いた。用いた細胞株の起源および処理は，Ａ
ｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９８８，４８：５８９−
６０１；Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．
Ｒｅｓ．，１９８８，２７６：２６５−２８６；およびＳｔｉｎｓｏｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９８９，３
０：６１３に記載されるとおりである。

【０２７０】 簡単には，スクリーニングプロトコルにおいては，細胞懸濁液を細胞の種類お
よび予測される標的細胞密度に応じて希釈し，９６ウエルマイクロタイタープレ
ート中に入れた（ウエルあたり約５０００−４０，０００個の細胞）。接種物を
３７℃で２４時間プレインキュベートして安定化させた。目的とする試験濃度の
２倍希釈を時間０において１００μｌのアリコートでマイクロタイタープレート
のウエルに加えた。試験化合物は，５種類の１０倍希釈で評価した。通常の試験
濃度は１０Ｅ−４Ｍの最高ウエル濃度であったが，標準試薬については用いた最
高ウエル濃度は用いた試薬により異なった。５％ＣＯ₂雰囲気下および１００％
湿度で４８時間インキュベートした。細胞はＲｕｂｅｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ
．，ＪＮＣＩ，１９９０，８２：１１１３−１１１８およびＳｋｅｈａｎ ｅｔ
ａｌ．，ＪＮＣＩ，１９９０，８２：１１０７−１１１２に記載されるスルホ
ローダミンＢアッセイによりアッセイした。プレートリーダーを用いて光学密度
を読み，マイクロコンピュータでデータ処理して，特定の濃度パラメータを求め
た。

【０２７１】 ＮＣＩは，ＩＣ５０値（５０％の成長阻害を引き起こす濃度）を“ＧＩ５０”
値と改名して，時間０における細胞計数についての補正を強調した。すなわち，
ＧＩ５０は，１００Ｘ（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−ＴＯ）＝５０となる試験薬剤の濃度
である（Ｂｏｙｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ
Ｄｒｕｇｓ：Ｍｏｄｅｌｓ ａｎｄ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｖｌｅｒｉｏｔｅ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ，Ｈｉｎｇｈａｍ，Ｍ
Ａ，１９９２，ｐｐ１１−３４；およびＭｏｎｋｓ ｅｔ ａｌ．，ＪＮＣＩ，
１９９１，８３，７５７−７６６）。試験化合物に４８時間暴露した後の試験ウ
エルの光学密度が“Ｔ”であり，時間０における光学密度がＴＯであり，対照光
学密度が“Ｃ”である。“５０”は，ＧＩ５０ＰＲＣＮＴと称される，Ｔ／Ｃと
同様のパラメーターであり，＋１００から−１００の値をとりうる。ＧＩ５０は
また，試験化合物の成長阻害力の尺度である。ＴＧＩは１００Ｘ（Ｔ−Ｔ０）／
（Ｃ−Ｔ０）＝０となる試験薬剤の濃度である。すなわち，ＴＧＩは細胞成長抑
制効果を表す。細胞毒性効果を表すＬＣ５０は，１００Ｘ（Ｔ−Ｔ０）／Ｔ０＝
−５０となる試験化合物の濃度である。ＬＣ５０の計算には対照光学密度を用い
ない。

【０２７２】 これらの濃度パラメータは内挿値である。参照値（例えばＧ１５０について５
０）より高いまたは低いＧ１５０ＰＲＣＮＴ値を与える濃度を用いて，濃度軸上
の内挿を作成する。現在，データベース中の約４５％のＧ１５０値の記録値は“
近似値”である。記録値の４２％においては，所定の細胞株についてのＧ１５０
ＰＲＣＮＴは５０以下にはならない。平均グラフの目的のためには，そのような
場合においてＧ１５０について仮定される値は，試験した最高濃度である（ＨＩ
ＣＯＮＣ）。Ｇ１５０ＰＲＣＮＴが５０またはそれより高くならないためにＧ１
５０を計算することができない場合（全体の３％）には，同様の近似を行う。こ
の場合，試験した最低濃度をＧ１５０用に用いる。ＴＧＩおよびＬＣ５０につい
ても対応する近似を用いる。

【０２７３】 腫瘍細胞スクリーニングの結果は図５６−６２の平均グラフに示される。

【０２７４】 平均グラフは，種々のヒト腫瘍細胞株に対する試験化合物の影響の差異を強調
するためにＮＣＩにより開発されたインビトロ腫瘍細胞スクリーニングの結果を
示す（Ｂｏｙｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＤｅＶｉｔａ ｅｔ ａｌ．，
Ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１９８９
，Ｖｏｌ．３，ｐｐ．１−１２；Ｐａｕｌｌ ｅｔ ａｌ．，ＪＮＣＩ，１９８
９，８１：１０８８−１０９２；およびＰａｕｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．
Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９８８，２９：４８８）。平均
グラフの棒グラフは，１組のＧ１５０，ＴＧＩまたはＬＣ５０値から得られるポ
ジティブおよびネガティブの値をプロットすることにより作成されるパターンを
示す。ポジティブおよびネガティブの値を，パネル中のすべての細胞株の試験化
合物に対する平均応答を示す縦線に対してプロットする。ポジティブの値は，縦
線の右に突き出し，これは試験薬剤に対する平均を越える細胞の感受性を表す。
ネガティブの値は左に突き出し，これは試験化合物に対する平均値より低い細胞
の感受性を表す。ポジティブおよびネガティブの値（“デルタ”と称される）は
，Ｇ１５０データ（またはＴＧＩまたはＬＣ４０データ）から３段階の計算によ
り得られる。試験化合物に対して試験した各細胞株についてのＧ１５０値を，そ
のｌｏｇ１０Ｇ１５０値に変換する。ｌｏｇ₁₀Ｇ１５０値を平均する。各ｌｏｇ ₁₀ Ｇ１５０値を平均から差し引いて，デルタを求める。すなわち，右に３ユニッ
ト突き出ている棒は，その細胞株についてのＧ１５０（またはＴＧＩまたはＬＣ
５０）が，実験に用いられたすべての細胞株について要求される平均濃度より１
０００倍低い濃度で生ずることを表す。すなわち，その細胞株は通常はその化合
物に対して感受性である。特定の化合物および細胞株について，内挿により所望
の応答パラメータを決定することができない場合には，棒の長さは試験した最高
濃度（応答パラメータの表示されるｌｏｇ₁₀の前に"＞"が付けられる）または試
験した最低濃度（表示されるｌｏｇ₁₀の前に"＜"が付けられる）のいずれかによ
り示される。いずれかの限界（＞または＜）における値はまた，平均グラフに用
いられた平均において計算される。したがって，平均グラフにおいて用いられる
平均は，例えばＧ１５０の実際の平均ではないかもしれない。この理由のため，
この値はＭｇＭＩＤ（平均グラフ中点）と称される。

【０２７５】 これらの結果は，ある種の癌細胞株がプチロミカリンＡ，塩化トリアセチルク
ラムベシジン８００，クラムベシジン６５７塩酸，クラムベシジン８００三塩酸
，および１３−エピプチロミカリンＡに感受性であることを示す。イソクラムベ
シジン８００三塩酸および塩化トリアセチルイソクラムベシジン８００は，試験
した細胞株に対してより低い効果を示す。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は，海洋性生物から得られる五環海洋性グアニジンアルカロ
イドを示す。

【図２】 図２は，プチロミカリンＡ／クラムベシジンコアの分子構造モデ
ルを示す。

【図３】 図３は，本発明の方法により製造される，トランス立体化学を有
するヘキサヒドロピロロピリミジン（化合物Ｂ）を示す。

【図４】 図４は，実施例Ｉに記載される，本発明の方法を用いるテザー付
きウレイドアルデヒドのビジネリ縮合を示す。

【図５】 図５は，実施例Ｉに記載される，化合物２３−２４を製造する合
成スキームである。

【図６】 図６は，実施例Ｉに記載される，化合物２５−２８を製造する合
成スキームである。

【図７】 図７は，ノベナゲル条件下（Ｙ＝ＯＨまたはＮＲ₂）でのテザー
付きビジネリ縮合の２つの仮説を示す。

【図８】 図８は，実施例ＩＩに記載される，化合物３７−４３の合成を示
す。

【図９】 図９は，実施例ＩＩに記載される，プチロミカリンＡ（化合物４
６および４７）の合成の反応を示す。

【図１０】 図１０は，実施例ＩＩに記載される，化合物４９−５３の合成
を示す。

【図１１】 図１１は，実施例ＩＩに記載される，化合物５４−５６の合成
を示す。

【図１２】 図１２は，実施例ＩＩに記載される，化合物５７および５９か
らの化合物５８および５４の合成を示す。

【図１３】 図１３は，実施例ＩＩに記載される，化合物６１−６８および
プチロミカリンＡの合成を示す。

【図１４】 図１４は，実施例ＩＩに記載される，オキセペン環の形成にお
ける，軸結合付加について予測される優先性を示すモデルである。

【図１５】 図１５は，実施例ＩＩＩに記載される，クラムベシジン８００
（化合物２）および化合物７１−７５の合成を示す。

【図１６】 図１６は，実施例ＩＩＩに記載される，化合物７６−８０の合
成を示す。

【図１７】 図１７は，実施例ＩＩＩに記載される，化合物８１−８４の合
成を示す。

【図１８】 図１８は，実施例ＩＩＩに記載される，化合物８５−８８の合
成を示す。

【図１９】 図１９は，実施例ＩＩＩに記載される，化合物８９−９３，お
よび化合物２（クラムベシジン８００）の合成を示す。

【図２０】 図２０は，実施例ＩＶに記載される，１３，１４，１５−イソ
クラムベシジン８００コアおよびプチロミカリンＡ／クラムベシジンコアの分子
構造モデルである。

【図２１】 図２１は，実施例ＩＶに記載される，イソクラムベシジンコア
の逆合成分析である。

【図２２】 図２２は，実施例ＩＶに記載される，化合物９９−１０３の合
成を示す。

【図２３】 図２３は，実施例ＩＶに記載される，化合物１０５ａ−１０６
の合成を示す。

【図２４】 図２４は，実施例ＩＶに記載される，（−）−プチロミカリン
Ａ合成における五環中間体を示す。

【図２５】 図２５は，実施例ＩＶに記載される，化合物１０５ａおよび１
０５ｂ−１０８ａおよび１０８ｂの合成を示す。

【図２６】 図２６は，実施例ＩＶに記載される，イソクラムベシジン８０
０（化合物２）の合成を示す。

【図２７】 図２７は，実施例ＩＶに記載される，化合物１１４−１１６の
製造を示す。

【図２８】 図２８は，実施例ＩＶに記載される，化合物１１７の合成を示
す。

【図２９】 図２９は，実施例ＩＶに記載される，化合物１０および１１７
のモシャ誘導体のデータを示す。

【図３０】 図３０は，テザー付きグアニルアルデヒドとβ−ケトエステル
とのビジネリ縮合により，ピロリジン環に関してトランスの関係にある１−イミ
ノヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン中間体を得ることを示すスキー
ムであり，イソクラムベシジンコアの構築の戦略を提供する。

【図３１】 図３１は，実施例Ｖに記載される，４つの五環グアニジンユニ
ットのメチルエステル類似体の３次元モデルである。重い原子のみを示すモデル
は，線画と同一の方向である。水素原子をも示すモデルは，グアニジンユニット
が後ろに突き出た方向である。

【図３２】 図３２は，グアニルアルデヒド（またはアミナール）とβ−ケ
トエステルとのビジネリ縮合により，ピロリジン環に関してトランスの関係にあ
る１−イミノヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン中間体を得ることを
示すスキームであり，イソクラムベシジンコアを構築する戦略を提供する。

【図３３】 図３３は，実施例Ｖに記載される，イソクラムベシジン８００
（化合物１０）の五環コアの逆合成を示す。

【図３４】 図３４は，実施例Ｖに記載される，化合物１３４の合成を示す
。

【図３５】 図３５は，実施例Ｖに記載される，五環化合物１３５の形成を
示す。

【図３６】 図３６は，実施例Ｖに記載される，ｐ−トルエンスルホン酸
ピリジニウムを用いる五環化合物１３５の形成を示す。

【図３７】 図３７は，実施例Ｖに記載される，ＨＣｌを用いる五環化合物
１３５の形成を示す。

【図３８】 図３８は，ヒドロピラン環の２つのイス型コンフォメーション
を示す，１３９のメチルエステル類似体のモデルを示す。コンフォメーションＡ
においては，メチル基は軸結合であり，コンフォメーションＢにおいては，赤道
結合である。

【図３９】 図３９は，実施例Ｖに記載される，ＤＣｌを用いる五環化合物
１３５ｂの形成を示す。

【図４０】 図４０は，実施例Ｖに記載される，化合物１４１−１４３の形
成を示す。

【図４１】 図４１は，実施例Ｖに記載される，化合物１３８からの化合物
１４１−１４３の形成を示す。

【図４２】 図４２は，実施例Ｖに記載される，化合物１４５−１４６の形
成を示す。

【図４３】 図４３は，実施例Ｖに記載される，化合物１４１−１４７の形
成を示す。

【図４４】 図４４は，実施例Ｖに記載される，化合物１０および１４７の
モシャ誘導体についてのＦ−１９ＮＭＲデータを示す。

【図４５】 図４５は，実施例Ｖに記載される，五環グアニジン異性体の相
対的エネルギーを示す。

【図４６】 図４６は，改変されたエナンチオ選択的全合成法の概略図であ
る。

【図４７】 図４７は，テザー付きビジネリ縮合の概略図である。

【図４８】 図４８は，化合物１５２の改良された合成法である。

【図４９】 図４９は，実施例ＶＩに記載される，エナンチオ純粋なヨウ素
化合物１６６の製造の概略図である。

【図５０】 図５０は，実施例ＶＩに記載される，Ｃ（１）−Ｃ（７）フラ
グメントと三環中間体とのカップリングの概略図である。

【図５１】 図５１は，実施例ＶＩに記載される，五環の酸の製造の概略図
である。

【図５２】 図５２は，実施例ＶＩＩに記載される，五環の酸を製造する改
良法の概略図である。

【図５３】 図５３は，実施例ＶＩＩに記載される，化合物１８０−１８３
の合成を示す図である。

【図５４】 図５４は，実施例ＶＩＩに記載される，化合物１８５−１８９
の合成を示す。

【図５５】 図５５は，実施例ＶＩＩに記載される，化合物１９４の合成を
示す。

【図５６】 図５６は，実施例ＶＩＩＩに記載される，プチロミカリンＡの
平均グラフ応答である。

【図５７】 図５７は，実施例ＶＩＩＩに記載される，イソクラムベシジン
８００三塩酸の平均グラフ応答である。

【図５８】 図５８は，実施例ＶＩＩＩに記載される，塩化トリアセチルク
ラムベシジン８００の平均グラフ応答である。

【図５９】 図５９は，実施例ＶＩＩＩに記載される，クラムベシジン６５
７塩酸の平均グラフ応答である。

【図６０】 図６０は，実施例ＶＩＩＩに記載される，クラムベシジン８０
０三塩酸の平均グラフ応答である。

【図６１】 図６１は，実施例ＶＩＩＩに記載される，塩化トリアセチルイ
ソクラムベシジン８００の平均グラフ応答である。

【図６２】 図６２は，実施例ＶＩＩＩに記載される，１３−エピプチロミ
カリンＡの平均グラフ応答である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スタッペンベック，フランク アメリカ合衆国カリフォルニア州94122 サンフランシスコ，カークハム ストリー ト 4350 (72)発明者 マクドナルド，アンドリュー・アイ アメリカ合衆国カリフォルニア州92612 アーバイン，ビソン アベニュー 4100 Ｆターム(参考） 4C050 AA04 BB04 CC08 DD02 EE03 FF03 GG01 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB22 GA16 GA17 MA01 MA04 NA01 NA14 ZB26 ZB33 ZB35

Claims (46)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中， Ｒは，Ｈ，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−アルコキシ
   カルボン酸エステルであり，および Ｘは，薬学的に許容しうるカウンターイオンである］ の化合物。
2. 【請求項２】 式： 【化２】 ［式中， Ｒは，Ｈ，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−アルコキシ
   カルボン酸エステルであり，および Ｘは薬学的に許容しうるカウンターイオンである］ の化合物。
3. 【請求項３】 式： 【化３】 ［式中， Ｒは，Ｈ，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−アルコキシ
   カルボン酸エステルであり，および Ｘは，薬学的に許容しうるカウンターイオンである］ の化合物。
4. 【請求項４】 式： 【化４】 ［式中， Ｒは，Ｈ，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−アルコキシ
   カルボン酸エステルであり，および Ｘは，薬学的に許容しうるカウンターイオンである］ の化合物。
5. 【請求項５】 式： 【化５】 ［式中， Ｒは，Ｈ，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−アルコキシ
   カルボン酸エステルであり，および Ｘは，薬学的に許容しうるカウンターイオンである］ の化合物。
6. 【請求項６】 式： 【化６】 の化合物。
7. 【請求項７】 式： 【化７】 の化合物。
8. 【請求項８】 式： 【化８】 の化合物。
9. 【請求項９】 式： 【化９】 の化合物。
10. 【請求項１０】 式： 【化１０】 の化合物。
11. 【請求項１１】 式： 【化１１】 ［式中， Ｒは，Ｈ，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−アルコキシ
    カルボン酸エステルであり，および Ｘは，薬学的に許容しうるカウンターイオンである］ の五環化合物を合成する方法であって， 式： 【化１２】 ［式中， Ｇは，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−アルコキシカル
    ボン酸エステルであり，および Ｙは，アルコール保護基である］ の化合物を，式： 【化１３】 ［式中， Ｘ₂は，Ｏまたはケトン保護基であり， Ｚは，アルケンまたはカルボニル保護基であり， Ｐは，アルコール保護基であり，および Ｑは，アミノカルボニル基である］ の化合物と反応させて，式： 【化１４】 ［式中， Ｘ₂は，Ｏまたはケトン保護基であり， Ｐは，アルコール保護基であり，および Ｒは，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−アルコキシカル
    ボン酸エステルである］ の化合物を製造し，次にこの化合物を，脱保護，アンモニアの導入，および環化
    により五環化合物に変換することを含む方法。
12. 【請求項１２】 Ｒがカルボン酸保護基であるとき，該方法が，請求項１１
    記載の五環化合物を脱保護する工程をさらに含む，請求項１１記載の方法。
13. 【請求項１３】 式： 【化１５】 ［式中， Ｒは，Ｈ，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−アルコキシ
    カルボン酸エステルであり，および Ｘは，薬学的に許容しうるカウンターイオンである］ の五環化合物を合成する方法であって，式： 【化１６】 の化合物の炭素−１４において立体中心をエピマー化することを含む方法。
14. 【請求項１４】 Ｒがカルボン酸保護基であるとき，該方法が，請求項１３
    記載の五環化合物を脱保護する工程をさらに含む，請求項１３記載の方法。
15. 【請求項１５】 式： 【化１７】 ［式中， Ｒは，Ｈ，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−アルコキシ
    カルボン酸エステルであり，および Ｘは，薬学的に許容しうるカウンターイオンである］ の五環化合物ＢおよびＣを合成する方法であって，式： 【化１８】 ［式中， Ｇは，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−アルコキシカル
    ボン酸エステルであり，および Ｙは，アルコール保護基である］ の化合物を，式： 【化１９】 ［式中， Ｘ₂は，Ｏまたはケトン保護基であり， Ｚは，アルケンまたはカルボニル保護基であり， Ｐは，アルコール保護基であり，および Ｑは，アミジニル基である］ の化合物と反応させて，式： 【化２０】 ［式中， Ｘ₂は，Ｏまたはケトン保護基であり， Ｐは，アルコール保護基であり，および Ｒは，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−アルコキシカル
    ボン酸エステルである］ の化合物を製造し，次にこれを脱保護および環化により五環化合物に変換するこ
    とを含む方法。
16. 【請求項１６】 Ｒがカルボン酸保護基であるとき，該方法が，請求項１５
    記載の五環化合物Ｂを脱保護する工程をさらに含む，請求項１５記載の方法。
17. 【請求項１７】 Ｒがカルボン酸保護基であるとき，該方法が，請求項１５
    記載の五環化合物Ｃを脱保護する工程を含む，請求項１５記載の方法。
18. 【請求項１８】 式： 【化２１】 ［式中， Ｒは，Ｈ，カルボン酸保護基，ω−アルコキシカルボン酸またはω−アルコキシ
    カルボン酸エステルであり，および Ｘは，薬学的に許容しうるカウンターイオンである］ の五環化合物を合成する方法であって，式： 【化２２】 の化合物の炭素−１４および炭素−１５において立体中心をエピマー化すること
    を含む方法。
19. 【請求項１９】 Ｒがカルボン酸保護基であるとき，該方法が，請求項１８
    記載の五環化合物を脱保護する工程をさらに含む，請求項１８記載の方法。
20. 【請求項２０】 Ｒがアリルであり，およびＸがＣｌ^-である，請求項１，
    ２，３，４，または５記載の化合物。
21. 【請求項２１】 ＲがＨであり，ＸがＣｌ^-である，請求項１，２，３，４
    ，または５記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｒが（ＣＨ₂）₁₅ＣＯ₂Ｇであり，ここで，Ｇは，Ｈ，カル
    ボン酸塩のカウンターイオン，またはカルボン酸保護基であり，およびＸは，Ｃ
    ｌ^-である，請求項１，２，３，４，または５記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｒが（ＣＨ₂）₁₅ＣＯ₂Ｈであり，ＸがＣｌ^-である，請求
    項１記載の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｒが（ＣＨ₂）₁₅ＣＯ₂ＨでありＸがＣｌ^-である，請求項
    ２記載の化合物。
25. 【請求項２５】 Ｒが（ＣＨ₂）₁₅ＣＯ₂Ｈであり，ＸがＣｌ^-である，請求
    項３記載の化合物。
26. 【請求項２６】 Ｒが（ＣＨ₂）₁₅ＣＯ₂Ｈであり，ＸがＣｌ^-である，請求
    項４記載の化合物。
27. 【請求項２７】 Ｒが（ＣＨ₂）₁₅ＣＯ₂Ｈであり，ＸがＣｌ^-である，請求
    項５記載の化合物。
28. 【請求項２８】 式： 【化２３】 ［式中， Ｒ₁は，アルキル，アリールまたは置換アルキル基であり， Ｒ₂は，Ｏ^-，ＯＨ，ＯＧ₁，スペルミジン成分または置換スペルミジン成分であ
    り，ここで，Ｇ₁は，カルボン酸保護基であり，および Ｘは，薬学的に許容しうるカウンターイオンである］ の化合物。
29. 【請求項２９】 式： 【化２４】 ［式中， Ｒ₁は，アルキル，アリールまたは置換アルキル基であり， Ｒ₂は，Ｏ^-，ＯＨ，ＯＧ₁，スペルミジン成分または置換スペルミジン成分であ
    り，ここで，Ｇ₁はカルボン酸保護基であり，および Ｘは，薬学的に許容しうるカウンターイオンである］ の化合物。
30. 【請求項３０】 式： 【化２５】 ［式中， Ｒ₁は，アルキル，アリールまたは置換アルキル基であり， Ｒ₂は，Ｏ^-，ＯＨ，ＯＧ₁，スペルミジン成分または置換スペルミジン成分であ
    り，ここで，Ｇ₁は，カルボン酸保護基であり，および Ｘは，薬学的に許容しうるカウンターイオンである］ の化合物。
31. 【請求項３１】 式： 【化２６】 ［式中， Ｒ₁は，アルキル，アリールまたは置換アルキル基であり， Ｒ₂は，Ｏ^-，ＯＨ，ＯＧ₁，スペルミジン成分または置換スペルミジン成分であ
    り，ここで，Ｇ₁は，カルボン酸保護基であり，および Ｘは，薬学的に許容しうるカウンターイオンである］ の化合物。
32. 【請求項３２】 式： 【化２７】 ［式中， Ｒ₁は，アルキル，アリールまたは置換アルキル基であり， Ｒ₂は，Ｏ^-，ＯＨ，ＯＧ₁，スペルミジン成分または置換スペルミジン成分であ
    り，ここで，Ｇ₁は，カルボン酸保護基であり，および Ｘは，薬学的に許容しうるカウンターイオンである］ の化合物。
33. 【請求項３３】 Ｒがω−アルコキシカルボン酸であるとき，該方法が，式
    ： 【化２８】 ［式中，Ｒ₁は，アルキル，アリールまたは置換アルキル基である］ の五環化合物を，保護スペルミジンまたは保護置換スペルミジンと反応させ，そ
    して次に脱保護して，式： 【化２９】 ［式中， Ｒ₁は，アルキル，アリールまたは置換アルキル基であり， Ｒ₂は，スペルミジン成分または置換スペルミジン成分であり，および Ｘは，薬学的に許容しうるカウンターイオンである］ の化合物を製造する工程をさらに含む，請求項１１記載の方法。
34. 【請求項３４】 Ｒがω−アルコキシカルボン酸であるとき，該方法が，式
    ： 【化３０】 の五環化合物を，保護スペルミジンまたは保護置換スペルミジンと反応させ，そ
    して次に脱保護して，式： 【化３１】 ［式中， Ｒ₁は，アルキル，アリールまたは置換アルキル基であり， Ｒ₂は，スペルミジン成分または置換スペルミジン成分であり，および Ｘは，薬学的に許容しうるカウンターイオンである］ の化合物を製造する工程をさらに含む，請求項１３記載の方法。
35. 【請求項３５】 Ｒがω−アルコキシカルボン酸であるとき，該方法が，式
    ： 【化３２】 ［式中，Ｒ₁は，アルキル，アリールまたは置換アルキル基である］ の五環化合物を，保護スペルミジンまたは保護置換スペルミジンと反応させ，そ
    して次に脱保護して，式： 【化３３】 ［式中， Ｒ₁は，アルキル，アリールまたは置換アルキル基であり， Ｒ₂は，スペルミジン成分または置換スペルミジン成分であり，および Ｘは薬学的に許容しうるカウンターイオンである］ の化合物を製造する工程をさらに含む，請求項１５記載の方法。
36. 【請求項３６】 Ｒがω−アルコキシカルボン酸であるとき，該方法が，式
    ： 【化３４】 ［式中，Ｒ₁は，アルキル，アリールまたは置換アルキル基である］ の五環化合物を，保護スペルミジンまたは保護置換スペルミジンと反応させ，そ
    して次に脱保護して，式： 【化３５】 ［式中， Ｒ₁は，アルキル，アリールまたは置換アルキル基であり， Ｒ₂は，スペルミジン成分または置換スペルミジン成分であり，および Ｘは，薬学的に許容しうるカウンターイオンである］ の化合物を製造する工程をさらに含む，請求項１５記載の方法。
37. 【請求項３７】 Ｒがω−アルコキシカルボン酸であるとき，該方法が，式
    ： 【化３６】 ［式中，Ｒ₁は，アルキル，アリールまたは置換アルキル基である］ の五環化合物を，保護されたスペルミジンまたは保護された置換スペルミジンと
    反応させ，そして次に脱保護して 式： 【化３７】 ［式中， Ｒ₁は，アルキル，アリールまたは置換アルキル基であり， Ｒ₂は，スペルミジン成分または置換スペルミジン成分であり，および Ｘは，薬学的に許容しうるカウンターイオンである］ の化合物を製造する工程をさらに含む，請求項１８記載の方法。
38. 【請求項３８】 式： 【化３８】 のプチロミカリンを合成する方法であって，請求項２２記載の五環化合物を式： 【化３９】 ［式中，Ｒ₂はアミン保護基である］ の化合物と反応させて，式： 【化４０】 の化合物を製造し，次にこれを脱保護して，プチロミカリンＡを製造することを
    含む方法。
39. 【請求項３９】 式： 【化４１】 のクラムベシジン８００を合成する方法であって，請求項２２記載の五環化合物
    を式： 【化４２】 ［式中，Ｒ₂はアミン保護基である］ の化合物と反応させて，式： 【化４３】 の化合物を製造し，次にこれを脱保護して，クラムベシジン８００を製造するこ
    とを含む方法。
40. 【請求項４０】 式： 【化４４】 の１３，１４，１５−イソクラムベシジン８００を合成する方法であって， 請求項２４記載の五環化合物を式： 【化４５】 ［式中，Ｒ₂はアミン保護基である］ の化合物と反応させて，式： 【化４６】 の化合物を製造し，次にこれを脱保護して，１３，１４，１５−イソクラムベシ
    ジン８００を製造することを含む方法。
41. 【請求項４１】 請求項１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０記
    載の化合物を薬学的に許容しうる担体との混合物中に含む抗腫瘍組成物。
42. 【請求項４２】 請求項１，２，３，４，５，６，７，８，９，または１０
    記載の化合物を薬学的に許容しうる担体との混合物中に含む抗ウイルス組成物。
43. 【請求項４３】 請求項１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０記
    載の化合物を薬学的に許容しうる担体との混合物中に含む抗真菌剤組成物。
44. 【請求項４４】 腫瘍を治療する方法であって，前記治療を必要とする患者
    に，有効量の請求項１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０記載の化合
    物を投与することを含む方法。
45. 【請求項４５】 ウイルス感染を治療する方法であって，前記治療を必要と
    する患者に，有効量の請求項１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０記
    載の化合物を投与することを含む方法。
46. 【請求項４６】 真菌感染を治療する方法であって，前記治療を必要とする
    患者に，有効量の請求項１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０記載の
    化合物を投与することを含む方法。