JP2003277357A - New derivative having inhibitory activity against voltage-dependent sodium channel and medicine composition comprising the same as active ingredient - Google Patents
New derivative having inhibitory activity against voltage-dependent sodium channel and medicine composition comprising the same as active ingredientInfo
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Abstract
Description
【0001】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、電位依存性ナトリ
ウムチャネル阻害活性を有する新規誘導体およびそれを
有効成分として含有する医薬組成物に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel derivative having a voltage-gated sodium channel inhibitory activity and a pharmaceutical composition containing the derivative as an active ingredient.
【0002】[0002]
【従来の技術】電位依存性ナトリウムチャネルは、神
経、骨格筋、心筋細胞に広く分布している複合タンパク
であり、活動電位の発生および伝導における主要な役割
を果たしている。チャネルはポアを形成する260kD
aのαサブユニット、開閉などを制御する33〜36k
Daのβ1およびβ2サブユニットから構成され(J.Bio
l.Chem.、259巻、1667−1675頁、1984
年)、また近年にはβ3サブユニットも報告されている
(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A., 97巻、2308−2
313頁、2000年)。また、サブタイプとして神経
型、筋肉型などが存在していることが知られている。BACKGROUND OF THE INVENTION Voltage-gated sodium channels are complex proteins widely distributed in nerves, skeletal muscles, and cardiomyocytes, and play a major role in the generation and conduction of action potentials. The channel forms a pore 260 kD
33-36k that controls α subunit of a, opening and closing, etc.
It is composed of β 1 and β 2 subunits of Da (J. Bio
l. Chem., 259, pp. 1667-1675, 1984.
, And recently β 3 subunit (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 97, 2308-2).
313, 2000). Further, it is known that subtypes include nerve type and muscle type.
【0003】従来知られているテトロドトキシン、バト
ラコトキシンなどの神経毒が、このチャネルに作用する
ことにより致死性の効果を示すことからも電位依存性ナ
トリウムチャネルの重要性は明らかであり、さらにこの
チャネルの異常は神経細胞の異常興奮を引き起こし、て
んかんなどの様々な疾病の原因ともなることが知られて
いる。The importance of voltage-gated sodium channels is clear from the fact that conventionally known neurotoxins such as tetrodotoxin and batrachotoxin exert a lethal effect by acting on this channel. Abnormality of channels causes abnormal excitation of nerve cells and is known to cause various diseases such as epilepsy.
【0004】プロカイン、フェニトインなどの電位依存
性ナトリウムチャネル阻害剤は、経験的に局所麻酔薬、
抗てんかん薬として使用されており、その作用機作は1
980年代になって明らかにされた。現在でも電位依存
性ナトリウムチャネル阻害剤は局所麻酔薬、抗不整脈
薬、抗てんかん薬として臨床で用いられている。しかし
ながら、有効性、安全性において満足できるものではな
く、例えば、抗てんかん薬ではカルバマゼピン、フェニ
トインは大多数の患者のてんかん発作は良好にコントロ
ール可能であるが、20〜40%のてんかんはこれらの
薬剤ではいまだに難治性であり、また、認知機能の低
下、肝障害、血液障害など多くの副作用を伴う。従っ
て、副作用がなく、適用範囲の広い電位依存性ナトリウ
ムチャネル阻害剤が求められている。Voltage-gated sodium channel inhibitors such as procaine and phenytoin are empirically used as local anesthetics,
It is used as an antiepileptic drug and its mechanism of action is 1
It was revealed in the 980s. Voltage-gated sodium channel inhibitors are still clinically used as local anesthetics, antiarrhythmic drugs, and antiepileptic drugs. However, the efficacy and safety are not satisfactory. For example, among the antiepileptic drugs, carbamazepine and phenytoin can control epileptic seizures in the majority of patients well, but 20 to 40% of these drugs have epilepsy. However, it is still intractable, and is accompanied by many side effects such as cognitive decline, liver damage, and blood damage. Therefore, there is a need for a voltage-gated sodium channel inhibitor that has no side effects and has a wide range of applications.
【0005】近年では、電位依存性ナトリウムチャネル
阻害活性を有する薬剤は、上記した局所麻酔薬、抗不整
脈薬、抗てんかん薬のほかに疼痛治療薬、神経保護薬、
向精神薬としても有効性が期待されることからこれらを
適応症とした開発も進められている。In recent years, drugs having a voltage-gated sodium channel inhibitory activity include, in addition to the above-mentioned local anesthetics, antiarrhythmic drugs and antiepileptic drugs, pain therapeutic drugs, neuroprotective drugs,
Since it is expected to be effective as a psychotropic drug, the development of these as indications is also in progress.
【0006】[0006]
【発明が解決しようとする課題】現在、多くの電位依存
性ナトリウムチャネル阻害薬が局所麻酔薬、抗不整脈
薬、抗てんかん薬として臨床で使用されているが、有効
性、安全性において満足されているものはまだない。さ
らに、疼痛治療薬、神経保護薬、向精神薬としても電位
依存性ナトリウムチャネル阻害剤が開発されてきている
が、臨床使用に至るものは少ない。このような現状を踏
まえ、本発明は電位依存性ナトリウムチャネル阻害活性
を有する化合物、およびこれらを有効成分として含有す
る医薬組成物を提供することを目的とする。At present, many voltage-gated sodium channel inhibitors are clinically used as local anesthetics, antiarrhythmic drugs, and antiepileptic drugs, but their efficacy and safety have been satisfied. There is nothing yet. Furthermore, although voltage-gated sodium channel inhibitors have been developed as pain therapeutic agents, neuroprotective agents, and psychotropic agents, their clinical use is rare. In view of such circumstances, an object of the present invention is to provide a compound having a voltage-gated sodium channel inhibitory activity and a pharmaceutical composition containing these as an active ingredient.
【0007】[0007]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、より有効
でかつ安全性の高い電位依存性ナトリウムチャネル阻害
活性物質を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、アスペル
ギウス属の生産する抗真菌活性物質として報告(J.Anti
biotics、41巻、1774−1779頁、1988
年、 J. Antibiotics 、42巻、1184−1185
頁、1989年 )されているプレウシン(preussin)
が電位依存性ナトリウムチャネル阻害活性を有すること
を見出した。さらにプレウシンの3位水酸基に種々の化
学修飾を施したプレウシン誘導体が電位依存性ナトリウ
ムチャネル阻害活性を有することを見出し本発明を完成
させた。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies to find a more effective and safer voltage-gated sodium channel inhibitory active substance, the present inventors have found that an antifungal active substance produced by the genus Aspergius. Reported as (J.Anti
biotics, 41, 1774-1779, 1988.
Year, J. Antibiotics, 42, 1184-1185.
P., 1989) preusin
Was found to have voltage-gated sodium channel inhibitory activity. Furthermore, they have found that a plasmin derivative having various chemical modifications at the 3-position hydroxyl group of plasmin has a voltage-gated sodium channel inhibitory activity and completed the present invention.
【0008】すなわち、本発明は以下の構成からなるも
のである。
1. 下記一般式( I )That is, the present invention has the following configurations. 1. The following general formula (I)
【化5】
[ 式中、Rは水素原子、置換基を有していてもよい直鎖
もしくは分岐したC1〜C5のアルコキシ基、置換基を有し
ていてもよい直鎖もしくは分岐したC1〜C7のアルキルス
ルホニルオキシ基、置換基を有していてもよいC6〜C18
のアリールスルホニルオキシ基、置換基を有していても
よい直鎖もしくは分岐したC1〜C5のアシルオキシ基、ハ
ロゲン原子を表す。] で表される化合物、または薬学的
に許容されるその塩。
2. 下記の式( II )で表される化合物、または薬学的
に許容されるその塩。[Chemical 5] [Wherein R is a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 5 alkoxy group which may have a substituent, a linear or branched C 1 -C which may have a substituent. 7 alkylsulfonyloxy group, optionally substituted C 6 to C 18
Represents an arylsulfonyloxy group, a linear or branched C 1 -C 5 acyloxy group which may have a substituent, and a halogen atom. ] The compound represented by these, or its pharmaceutically acceptable salt. 2. A compound represented by the following formula (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【化6】
3. 下記の式( III )で表される化合物、または薬学的
に許容されるその塩。[Chemical 6] 3. A compound represented by the following formula (III), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【化7】
4. 下記の式( IV )で表される化合物、または薬学的
に許容されるその塩。[Chemical 7] 4. A compound represented by the following formula (IV), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【化8】
5.上記1〜4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学
的に許容されるその塩の少なくとも1つを有効成分とし
て含有する医薬組成物。
6. 局所麻酔薬、抗不整脈薬、抗てんかん薬、疼痛治療
薬、神経保護薬、向精神薬である上記5に記載の医薬組
成物。
7.上記1〜4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学
的に許容されるその塩の少なくとも1つを有効成分とし
て含有する電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤。[Chemical 8] 5. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of 1 to 4 above or at least one of pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient. 6. The pharmaceutical composition according to the above 5, which is a local anesthetic, antiarrhythmic drug, antiepileptic drug, pain therapeutic drug, neuroprotective drug, and psychotropic drug. 7. A voltage-gated sodium channel inhibitor containing as an active ingredient at least one of the compound according to any one of 1 to 4 above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0009】[0009]
【発明の実施の形態】本発明において、低級アルキルと
は例えばメチル基、エチル基などで代表される炭素数1
〜6の直鎖のアルキル、およびイソプロピル、イソブチ
ル、t-ブチルなどの分岐鎖アルキルなどを意味する。ア
ルコキシ基とは例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ぺンチ
ルオキシなどのC1〜C5のアルコキシ基を示し、好ましく
はメトキシ基を表す。アルキルスルホニルオキシ基とは
例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオ
キシなどを示し、好ましくはメタンスルホニルオキシ基
を表す。アリールスルホニルオキシ基とは、フェニルス
ルホニルオキシ、トリルスルホニルオキシ、キシリルス
ルホニルオキシ、ビフェニルスルホニルオキシなどを示
し、好ましくはp-トルエンスルホニルオキシ基を表す。
アシルオキシ基とは例えば、ホルミルオキシ、アセトキ
シなどを示し、好ましくはホルミルオキシ基を表す。本
発明において、ある官能基について「置換基を有してい
てもよい」という場合には、その官能基が1または2以上
の任意の置換基を有していてもよいことを意味する。2
以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異な
っていてもよい。その置換基の例としては、直鎖もしく
は分岐したC1〜C5アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ホルミル基、アミド基
などが挙げられる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the present invention, lower alkyl means, for example, a methyl group, an ethyl group and the like having 1 carbon atom.
~ 6 straight chain alkyl and branched chain alkyl such as isopropyl, isobutyl, t-butyl, and the like. The alkoxy group is, for example, a C 1 to C 5 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy and the like, preferably a methoxy group. The alkylsulfonyloxy group represents, for example, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy or the like, and preferably represents a methanesulfonyloxy group. The arylsulfonyloxy group includes phenylsulfonyloxy, tolylsulfonyloxy, xylylsulfonyloxy, biphenylsulfonyloxy and the like, and preferably p-toluenesulfonyloxy group.
The acyloxy group represents, for example, formyloxy, acetoxy and the like, preferably formyloxy group. In the present invention, the phrase “may have a substituent” with respect to a certain functional group means that the functional group may have one or two or more arbitrary substituents. 2
When they have the above substituents, they may be the same or different. Examples of the substituent include a linear or branched C 1 to C 5 alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a formyl group, an amide group and the like.
【0010】本発明で提供される一般式( I )の化合
物は、塩として存在することができる。その塩として
は、例えば薬学的に許容される塩が挙げられる。とりう
る塩の形態としては、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化
水素酸のようなハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
燐酸塩、過塩素酸塩、炭酸塩のような無機酸塩、酢酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、
乳酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、マンデ
ル酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、蟻酸、リンゴ
酸のようなカルボン酸塩、アルギニン酸、アスパラギン
酸、グルタミン酸のようなアミノ酸塩、メタンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸のようなスルホン酸塩などが
挙げられる。The compounds of general formula (I) provided in the present invention can exist as salts. Examples of the salt include pharmaceutically acceptable salts. Examples of possible salt forms include hydrohalic acid salts such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid and hydrobromic acid, sulfates, nitrates,
Inorganic acid salts such as phosphates, perchlorates, carbonates, acetic acid,
Trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, hydroxyacetic acid,
Carboxylic acid salts such as lactic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid, benzoic acid, mandelic acid, butyric acid, maleic acid, propionic acid, formic acid, malic acid, amino acid salts such as alginic acid, aspartic acid, glutamic acid, methanesulfone Examples thereof include acids and sulfonates such as p-toluenesulfonic acid.
【0011】式( II )、式( III )および式( IV
)の化合物もまた一般式( I )の化合物と同様に、塩
として存在することができ、そのとりうる塩の形態の具
体例も一般式( I )と同様であってよい。Formula (II), Formula (III) and Formula (IV
Like the compound of the general formula (I), the compound of the above) can be present as a salt, and the specific examples of the possible salt form thereof may be the same as those of the general formula (I).
【0012】一般式( I )、式( II )、式( III )
および式( IV )の化合物は電位依存性ナトリウムチャ
ネル阻害活性を有する。したがって、ヒトを含む動物に
医薬として投与することができる。具体的には、局所麻
酔薬、抗不整脈薬、抗てんかん薬、疼痛治療薬、神経保
護薬、向精神薬などとして有用である。General formula (I), formula (II), formula (III)
And the compound of formula (IV) has voltage-gated sodium channel inhibitory activity. Therefore, it can be administered as a medicine to animals including humans. Specifically, it is useful as a local anesthetic, antiarrhythmic drug, antiepileptic drug, pain therapeutic drug, neuroprotective drug, psychotropic drug, and the like.
【0013】本発明によって提供される一般式( I
)、式( II )、式( III )および式( IV )の化合
物は、下記のプレウシン(一般式( I )においてRが
水酸基である化合物)およびその誘導体を出発原料とし
て製造することができる。The general formula (I
), The formula (II), the formula (III) and the formula (IV) can be produced by using the following pleucine (a compound in which R is a hydroxyl group in the general formula (I)) and a derivative thereof as starting materials.
【0014】[0014]
【化9】 [Chemical 9]
【0015】出発原料であるプレウシンは、例えば特開
平1−299268、J. Antibiotics 、41巻、17
74−1779頁、1988年、 J. Antibiotics、4
2巻、1184−1185頁、1989年 に記載の方
法で製造できる。The starting material, pleucine, is, for example, JP-A-1-299268, J. Antibiotics, Volume 41, 17
74-1779, 1988, J. Antibiotics, 4
Volume 2, pages 1184 to 1185, 1989.
【0016】一般式( I )でRがアルコキシ基である
化合物は、一般式( I )でRが水酸基であるプレウシ
ンの水酸基をアルキル化することで得ることができる。
より具体的には、溶媒(例えばジメチルホルムアミド)
中で、1〜30当量の塩基(例えば水素化ナトリウム)の
存在下、1〜20当量のアルキル化剤(例えばヨウ化メ
チル)を加え、冷却下、30分〜10時間反応させるこ
とによって目的化合物を得ることができる。The compound in which R is an alkoxy group in the general formula (I) can be obtained by alkylating the hydroxyl group of pleucine in which R is a hydroxyl group in the general formula (I).
More specifically, a solvent (eg dimethylformamide)
In the presence of 1 to 30 equivalents of a base (eg, sodium hydride), 1 to 20 equivalents of an alkylating agent (eg, methyl iodide) is added, and the mixture is reacted for 30 minutes to 10 hours under cooling to obtain the target compound. Can be obtained.
【0017】一般式( I )でRがアルキルスルホニル
オキシ基あるいはアリールスルホニルオキシ基である化
合物は、プレウシンに、溶媒(例えばジクロロメタン、
ピリジン)中、1〜10当量の塩基(例えばトリエチルア
ミン、ピリジン)存在下、メタンスルホニルクロライド
あるいはp-トルエンスルホニルクロライドなどのスルホ
ニル化剤を1〜20当量加え、室温もしくは冷却下、3
0分〜5時間反応させることによって得ることができ
る。The compound of the general formula (I) in which R is an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group can be prepared by adding a solvent (for example, dichloromethane,
Pyridine) in the presence of 1 to 10 equivalents of a base (eg, triethylamine, pyridine), 1 to 20 equivalents of a sulfonylating agent such as methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride, and at room temperature or under cooling.
It can be obtained by reacting for 0 minutes to 5 hours.
【0018】一般式( I )でRがアシルオキシ基であ
る化合物は、プレウシンを出発原料とし、Mitsunobu反
応(Synthesis、1−28頁、1981年)を行うこと
により得ることができる。より具体的にはプレウシン
に、溶媒(例えばジクロロメタン、クロロホルム)中、1
〜20当量のトリフェニルホスフィン、1〜20当量の
アゾジカルボン酸ジエチルエステル、および1〜20当
量のアルキルカルボン酸(例えばぎ酸、酢酸)を加え、
冷却化、30分〜5時間反応させることにより得ること
ができる。The compound of the general formula (I) in which R is an acyloxy group can be obtained by carrying out the Mitsunobu reaction (Synthesis, page 1-28, 1981) using pleucine as a starting material. More specifically, in pleucine, in a solvent (eg, dichloromethane, chloroform), 1
~ 20 equivalents of triphenylphosphine, 1-20 equivalents of azodicarboxylic acid diethyl ester, and 1-20 equivalents of alkylcarboxylic acid (e.g. formic acid, acetic acid) are added,
It can be obtained by cooling and reacting for 30 minutes to 5 hours.
【0019】一般式( I )でRがハロゲンである化合
物は、プレウシンをハロゲン供与溶媒中(例えば四塩化
炭素、四臭化炭素)、1〜10当量のトリフェニルホス
フィンと室温〜加熱還流下、1〜10時間反応させるこ
とにより製造される。The compound of the general formula (I) in which R is halogen is prepared by adding pleucine in a halogen donating solvent (for example, carbon tetrachloride or carbon tetrabromide) with 1 to 10 equivalents of triphenylphosphine at room temperature to under heating under reflux. It is produced by reacting for 1 to 10 hours.
【0020】式( II )の化合物は、一般式( I )でR
がアルキルスルホニルオキシ基あるいはアリールスルホ
ニルオキシ基である化合物を出発原料とし、この化合物
の溶液(例えばジメチルスルホキシド-水混液)に、1〜
20当量の塩基(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム)を加え、60〜100℃で5〜24時間反応させ
ることにより得ることができる。もしくは一般式( I )
で、Rがハロゲンである化合物を出発原料とし、この化
合物の溶液(例えばジメチルスルホキシド)に、1〜2
0当量に相当する飽和水酸化ナトリウム水溶液などのア
ルカリ溶液を加え、60〜100℃で、5〜24時間反
応させることにより得ることができる。The compound of the formula (II) has the general formula (I)
Is a compound having an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group as a starting material, and a solution of this compound (for example, dimethylsulfoxide-water mixture) is added with 1 to
It can be obtained by adding 20 equivalents of a base (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide) and reacting at 60 to 100 ° C. for 5 to 24 hours. Or the general formula (I)
Then, a compound in which R is a halogen is used as a starting material, and a solution of this compound (for example, dimethyl sulfoxide) is added with 1 to 2
It can be obtained by adding an alkaline solution such as a saturated sodium hydroxide aqueous solution corresponding to 0 equivalent and reacting at 60 to 100 ° C. for 5 to 24 hours.
【0021】一般式( I )でRが水素である化合物
は、式( II )で表される化合物を出発原料として還元反
応を行うことにより製造することができる。より具体的
には、式( II )で表される化合物に、溶媒中(例えばメ
タノール、エタノール)、水素雰囲気下、金属触媒(例
えばパラジウム炭素)を加え、室温で10分〜5時間反
応させることにより得ることができる。The compound of the general formula (I) in which R is hydrogen can be produced by carrying out a reduction reaction using the compound of the formula (II) as a starting material. More specifically, a metal catalyst (eg, palladium carbon) is added to a compound represented by the formula (II) in a solvent (eg, methanol, ethanol) under a hydrogen atmosphere, and the reaction is performed at room temperature for 10 minutes to 5 hours. Can be obtained by
【0022】式( III )の化合物は、プレウシンに、
溶媒(例えば四塩化炭素)中、冷却下、1〜10当量の
トリフェニルホスフィン、および1〜10当量のアゾジ
カルボン酸ジエチルエステルを加え、室温で1〜10時
間反応させることにより得ることができる。The compound of formula (III) is
It can be obtained by adding 1 to 10 equivalents of triphenylphosphine and 1 to 10 equivalents of diethyl azodicarboxylic acid in a solvent (for example, carbon tetrachloride) under cooling and reacting at room temperature for 1 to 10 hours.
【0023】式( IV )の化合物は、プレウシンに、溶
媒中(例えばピリジン)、塩化チオニルを少量加え、室温
で1〜10時間反応させることにより製造される。The compound of the formula (IV) is produced by adding a small amount of thionyl chloride to pleucine in a solvent (for example, pyridine) and reacting at room temperature for 1 to 10 hours.
【0024】本発明で提供される一般式( I )、式(
II )、( III )および( IV )の化合物は電位依存性
ナトリウムチャンネル阻害活性を有する。従って、ヒト
およびヒト以外の動物に対して電位依存性ナトリウムチ
ャンネルが関与する疾患の治療薬および予防薬として用
いることができる。具体的には局所麻酔薬、抗不整脈
薬、抗てんかん薬、疼痛治療薬、神経保護薬、向精神薬
などとして有用である。The general formula (I), the formula (
The compounds II), (III) and (IV) have voltage-gated sodium channel inhibitory activity. Therefore, it can be used as a therapeutic or prophylactic agent for diseases involving voltage-gated sodium channels in humans and non-human animals. Specifically, it is useful as a local anesthetic, antiarrhythmic drug, antiepileptic drug, pain treatment drug, neuroprotective drug, psychotropic drug, and the like.
【0025】本発明による化合物を有効成分として含有
する医薬組成物は、経口および非経口(例えば、静注、
筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与など)のいずれか
の投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与するこ
とができる。The pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient can be administered orally or parenterally (for example, by intravenous injection,
Intramuscular injection, subcutaneous administration, rectal administration, transdermal administration, etc.) can be used for administration to humans and non-human animals.
【0026】従って、本発明による化合物を有効成分と
して含有する医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤
形とされ、具体的には主として静注、筋注などの注射
剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、
トローチ錠などの経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水
性座剤などに調製することができる。これらの各種製剤
は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化
剤、崩壊剤、表面活性剤、潤沢剤、分散剤、緩衝剤、保
存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安
定化剤などを用いて製造することができる。使用可能な
無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブド
ウ糖、でんぷん、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケ
イ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースま
たはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、
シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、ポロエ
チレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硝酸
ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient is made into a suitable dosage form depending on the administration route, and specifically, mainly injections such as intravenous injection and intramuscular injection, capsules, Tablets, granules, powders, pills, fine granules,
It can be prepared into oral preparations such as troches, rectal preparations, oily suppositories, aqueous suppositories and the like. These various formulations include commonly used excipients, fillers, binders, wetting agents, disintegrating agents, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, solubilizing agents, preservatives, It can be produced by using a flavoring agent, a soothing agent, a stabilizer and the like. Examples of non-toxic additives that can be used include lactose, fructose, glucose, starch, gelatin, magnesium carbonate, synthetic magnesium silicate, talc, magnesium stearate, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose or salts thereof, gum arabic, polyethylene glycol. ,
Examples include syrup, petrolatum, glycerin, ethanol, poloethylene glycol, citric acid, sodium chloride, sodium nitrite, sodium phosphate and the like.
【0027】医薬としての投与量は、年齢、体重、疾病
の種類や程度、投与経路により異なるが、ヒトに経口投
与する場合には、成人一人当たり1日に0.02〜20
0mg/kg、静脈内投与の場合には同じく0.01〜1
00mg/kgの範囲内で、これを1日1回または数回
に分けて投与する。The dose as a medicine varies depending on the age, body weight, type and degree of illness and administration route, but when administered orally to humans, it is 0.02 to 20 per day per adult.
0 mg / kg, 0.01 to 1 for intravenous administration
This is administered within the range of 00 mg / kg once a day or divided into several times.
【0028】[0028]
【実施例】本発明を以下の実施例により更に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。The present invention will be further described with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples.
【0029】実施例1. 1-メチル-3-メトキシ-5-ノニル
-2-フェニルメチル-ピロリジン(化合物1)
アルゴン雰囲気下、0℃にてプレウシン( 50.0 mg )のジ
メチルホルムアミド溶液 ( 0.5 ml )に、ヨウ化メチル
( 16.0μl )および60%水素化ナトリウム ( 121 mg )を
加え4時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出後、有機層を5%硫酸水素カリウム液で洗浄
し、減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィ
ー(展開溶媒 クロロホルム / メタノール= 10 / 1)
で精製し化合物1 ( 23.9 mg )を得た。1
H-NMR ( CDCl3) δ ( ppm) :0.89 ( 3H, t,J= 3.6 Hz
), 1.28, ( 14H, m ),1.46 ( 1H, m ), 1.75 ( 2H, br
-s ), 2.03 ( 2H, m ), 2.32 ( 1H, m ), 2.33( 3H, s
), 2.79 ( 1H, br-d,J= 12.7 Hz ), 3.02 ( 1H, br-d
d,J= 10.0, 12.9 Hz ), 3.19 ( 3H, s ), 3.31 ( 1H,
br-s ), 7.19-7.29 ( 5H, m )
FAB-MS(m/z ) : 332 ( M+H )+ Example 1. 1-Methyl-3-methoxy-5-nonyl
-2- Phenylmethyl -pyrrolidine (Compound 1) Methyl iodide was added to a solution of preusin (50.0 mg) in dimethylformamide (0.5 ml) at 0 ° C under an argon atmosphere.
(16.0 μl) and 60% sodium hydride (121 mg) were added, and the mixture was stirred for 4 hours. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with 5% potassium hydrogen sulfate solution, and evaporated under reduced pressure. Preparative thin layer chromatography of the residue (developing solvent chloroform / methanol = 10/1)
Compound 1 (23.9 mg) was obtained after purification. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 0.89 (3H, t, J = 3.6 Hz
), 1.28, (14H, m), 1.46 (1H, m), 1.75 (2H, br
-s), 2.03 (2H, m), 2.32 (1H, m), 2.33 (3H, s
), 2.79 (1H, br-d, J = 12.7 Hz), 3.02 (1H, br-d
d, J = 10.0, 12.9 Hz), 3.19 (3H, s), 3.31 (1H,
br-s), 7.19-7.29 (5H, m) FAB-MS (m / z): 332 (M + H) +
【0030】実施例2. 1-メチル-5-ノニル-2-フェニ
ルメチル-ピロリジン-3-イル メタンスルホネート(化
合物2)
プレウシン ( 222 mg )のジクロロメタン溶液 ( 1ml )
にトリエチルアミン ( 245μl )、メタンスルホニルク
ロライド ( 135μl )を加え、室温で45分間撹拌した。
反応混合物を5%硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、クロ
ロホルムで抽出後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用
薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム / ア
セトン= 5 / 1)で精製し化合物2 (276 mg )を得た。1
H-NMR ( CDCl3) δ ( ppm) :0.89 ( 3H, t,J= 6.8 H
z ), 1.28-1.41 ( 15H,m ), 1.77 ( 1H, m ), 1.90 ( 1
H, ddd,J= 2.4, 7.8, 10.0 Hz ), 2.23 (1H, m), 2.35
(3H, s ), 2.42 (1H, m ), 2.70 ( 1H, m ), 2.80 ( 3
H, s ), 2.95 (1H, d,J= 9.5 Hz ), 3.02 (1H, dd,J=
4.6, 14.1 Hz ), 4.91 ( 1H, m ), 7.20-7.33 ( 5H, m
)
FAB-MS(m/z ) : 396 ( M+H )+ Example 2. 1-Methyl-5-nonyl-2- phenyl
Lumethyl-pyrrolidin-3-yl methanesulfonate
Compound 2) Pleucine (222 mg) in dichloromethane (1 ml)
To the mixture were added triethylamine (245 μl) and methanesulfonyl chloride (135 μl), and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes.
The reaction mixture was poured into a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, extracted with chloroform, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (developing solvent chloroform / acetone = 5/1) to obtain compound 2 (276 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 0.89 (3H, t, J = 6.8 H
z), 1.28-1.41 (15H, m), 1.77 (1H, m), 1.90 (1
H, ddd, J = 2.4, 7.8, 10.0 Hz), 2.23 (1H, m), 2.35
(3H, s), 2.42 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.80 (3
H, s), 2.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.02 (1H, dd, J =
4.6, 14.1 Hz), 4.91 (1H, m), 7.20-7.33 (5H, m
) FAB-MS (m / z): 396 (M + H) +
【0031】実施例3. 1-メチル-5-ノニル-2-フェニル
メチル-ピロリジン-3-イル p-トルエンスルホネート
(化合物3)
プレウシン ( 51 mg )のピリジン溶液 ( 1 ml )にp-ト
ルエンスルホニルクロライド ( 63 mg )を加え、0℃で4
5分間撹拌した。反応混合物を5%硫酸水素カリウム水溶
液に注ぎ、クロロホルムで抽出を行い、溶媒を減圧留去
した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン
/ 酢酸エチル= 2 / 1)で精製し、化合物3 ( 13.7 mg
)を得た。1
H-NMR ( CDCl3) δ ( ppm) :0.90 ( 3H, t,J= 6.6 Hz
), 1.15-1.32 ( 15H, m), 1.66 ( 2H, m ), 2.11-2.20
( 2H, m ), 2.27 ( 3H, s ), 2.45 ( 3H, s ),2.54 (
1H, ddd, J= 5.8, 8.0, 10.5 Hz ), 2.84 ( 1H, s ),
2.86 ( 1H, d,J= 2.4 Hz ), 4.83 ( 1H, m ), 7.12-7.
31 ( 7H, m ), 7.73 ( 2H, d,J= 8.3Hz )
FAB-MS(m/z ) : 472 ( M+H )+ Example 3. 1-Methyl-5-nonyl-2-phenyl
Methyl-pyrrolidin-3-yl p-toluenesulfonate
(Compound 3) p-toluenesulfonyl chloride (63 mg) was added to a solution of pleucine (51 mg) in pyridine (1 ml), and the mixture was mixed at 0 ° C for 4
Stir for 5 minutes. The reaction mixture was poured into 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, extracted with chloroform, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Preparative thin layer chromatography (hexane)
/ Ethyl acetate = 2/1) and purified by compound 3 (13.7 mg
) Got. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 0.90 (3H, t, J = 6.6 Hz
), 1.15-1.32 (15H, m), 1.66 (2H, m), 2.11-2.20
(2H, m), 2.27 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.54 (
1H, ddd, J = 5.8, 8.0, 10.5 Hz), 2.84 (1H, s),
2.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.83 (1H, m), 7.12-7.
31 (7H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.3Hz) FAB-MS (m / z): 472 (M + H) +
【0032】実施例4. 1-メチル-5-ノニル-2-フェニ
ルメチル-ピロリジン-3-イル ホルメイト(化合物4)
プレウシン ( 188.2 mg )のジクロロメタン溶液 ( 3 ml
)に、0℃でトリフェニルホスフィン ( 1.56 g )、40%
アゾジカルボン酸ジエチルエステル-トルエン溶液 ( 2.
6 ml )、ぎ酸 ( 225μl )を加え、50分間撹拌した。反
応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出後、溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展
開溶媒 ヘキサン、1%-、3%-、5%-、10%-アセトン-ヘキ
サン、目的化合物は3%-アセトン-ヘキサンで溶出され
る)で精製し、化合物4 ( 99.3 mg )を得た。1
H-NMR ( CDCl3) δ ( ppm) :0.89 ( 3H, t,J= 6.6 Hz
), 1.15-1.33 ( 16H, m), 1.63 ( 1H, m ), 1.68 ( 1
H, m ), 1.80 ( 1H, dd,J= 6.1, 12.2 Hz ), 2.33 ( 3
H, s ), 2.45 ( 1H, m ), 2.68 ( 1H, m ), 2.95 ( 1H,
dd,J= 8.3, 16.8 Hz ), 4.98 ( 1H, br-d,J= 7.1 Hz
), 7.18-7.30 ( 5H, m ), 7.77 ( 1H, s)
FAB-MS(m/z ) : 346 ( M+H )+ Example 4 1-Methyl-5-nonyl-2- phenyl
Lumethyl-pyrrolidin-3-yl formate (Compound 4) Preucine (188.2 mg) in dichloromethane (3 ml
), Triphenylphosphine (1.56 g) at 0 ° C, 40%
Azodicarboxylic acid diethyl ester-toluene solution (2.
6 ml) and formic acid (225 μl) were added, and the mixture was stirred for 50 minutes. The reaction mixture was poured into water, extracted with chloroform, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent hexane, 1%-, 3%-, 5%-, 10% -acetone-hexane, the target compound was eluted with 3% -acetone-hexane) to give compound 4 ( 99.3 mg) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 0.89 (3H, t, J = 6.6 Hz
), 1.15-1.33 (16H, m), 1.63 (1H, m), 1.68 (1
H, m), 1.80 (1H, dd, J = 6.1, 12.2 Hz), 2.33 (3
H, s), 2.45 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.95 (1H,
dd, J = 8.3, 16.8 Hz), 4.98 (1H, br-d, J = 7.1 Hz
), 7.18-7.30 (5H, m), 7.77 (1H, s) FAB-MS (m / z): 346 (M + H) +
【0033】実施例5. 3-クロロ-1-メチル-5-ノニル-
2-フェニルメチル-ピロリジン(化合物5)
プレウシン ( 53.7 mg )の四塩化炭素溶液 ( 1 ml )に
トリフェニルホスフィン( 133.5 mg )を加え、60℃で3
時間45分撹拌した。反応混合物より溶媒を減圧留去した
残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(展開溶媒 クロ
ロホルム / アセトン=50 / 1)により精製し、化合物
5 (47.4 mg )を得た。1
H-NMR ( CDCl3) δ ( ppm) :0.89 ( 3H, t,J= 6.6 Hz
), 1.15-1.35 ( 15H, m), 1.65 ( 1H, m ), 1.84 ( 1
H, ddd,J= 7.6, 9.3, 16.8 Hz ), 2.07 ( 1H, ddd,J=
3.4, 6.5, 13.6 Hz ), 2.34 ( 3H, s ), 2.63 ( 1H, m
), 2.76 ( 1H, dd,J= 8.1, 15.3 Hz ), 2.86 ( 1H,
d,J= 5.1 Hz ), 2.89 ( 1H, dd,J= 3.4,3.4 Hz ), 3.
92 ( 1H, ddd,J= 3.7, 3.7, 7.6 Hz ), 7.20-7.31 ( 5
H, m )
FAB-MS(m/z ) : 336 ( M+H )+ Example 5. 3-Chloro-1-methyl-5-nonyl-
2- Phenylmethyl- pyrrolidine (Compound 5) Triphenylphosphine (133.5 mg) was added to carbon tetrachloride solution (1 ml) of pleucine (53.7 mg) and the mixture was mixed at 60 ° C for 3
The mixture was stirred for 45 minutes. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, and the residue was purified by preparative thin layer chromatography (developing solvent chloroform / acetone = 50/1) to obtain Compound 5 (47.4 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 0.89 (3H, t, J = 6.6 Hz
), 1.15-1.35 (15H, m), 1.65 (1H, m), 1.84 (1
H, ddd, J = 7.6, 9.3, 16.8 Hz), 2.07 (1H, ddd, J =
3.4, 6.5, 13.6 Hz), 2.34 (3H, s), 2.63 (1H, m
), 2.76 (1H, dd, J = 8.1, 15.3 Hz), 2.86 (1H,
d, J = 5.1 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 3.4,3.4 Hz), 3.
92 (1H, ddd, J = 3.7, 3.7, 7.6 Hz), 7.20-7.31 (5
H, m) FAB-MS (m / z): 336 (M + H) +
【0034】実施例6. 1-メチル-5-ノニル-2-フェニ
ルメチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール(化合物6)
上記実施例2で得られた化合物2 ( 266.6 mg )のジメ
チルスルホキシド溶液 (0.6 ml )に水0.1 ml、水酸化ナ
トリウム ( 261.6 mg )を加え、60℃で8時間40分撹拌し
た。反応混合物を5%硫酸水素カリウム水溶液に注ぎク
ロロホルムで抽出後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取
用薄層クロマトグラフィー(展開溶媒クロロホルム /
アセトン=3 / 1)で精製し、化合物6 ( 40.9 mg )を
得た。1
H-NMR ( CDCl3) δ ( ppm) :0.89 ( 3H, t,J= 6.8 Hz
), 1.22-1.40 ( 15H, m), 1.53 ( 1H, m ), 2.42 ( 3
H, s ), 2.58 ( 1H, dd,J= 8.8, 12.9 Hz ), 2.91 ( 1
H, dd,J= 4.9, 12.9 Hz ), 3.29 ( 1H, m ), 3.49 ( 1
H, m ), 5.59 ( 1H, d,J= 6.1 Hz ), 5.67 ( 1H, d,J
= 6.1 Hz ), 7.18-7.31 ( 5H, m )
FAB-MS( m/z ) : 300 ( M+H )+ Example 6. 1-Methyl-5-nonyl-2- phenyl
Rumethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole (Compound 6) 0.1 ml of water and sodium hydroxide (261.6 mg) were added to a dimethylsulfoxide solution (0.6 ml) of the compound 2 (266.6 mg) obtained in Example 2 above. In addition, the mixture was stirred at 60 ° C. for 8 hours and 40 minutes. The reaction mixture was poured into 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, extracted with chloroform, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Preparative thin layer chromatography (developing solvent chloroform /
Acetone = 3/1) for purification to obtain Compound 6 (40.9 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz
), 1.22-1.40 (15H, m), 1.53 (1H, m), 2.42 (3
H, s), 2.58 (1H, dd, J = 8.8, 12.9 Hz), 2.91 (1
H, dd, J = 4.9, 12.9 Hz), 3.29 (1H, m), 3.49 (1
H, m), 5.59 (1H, d, J = 6.1 Hz), 5.67 (1H, d, J
= 6.1 Hz), 7.18-7.31 (5H, m) FAB-MS (m / z): 300 (M + H) +
【0035】実施例7. 1-メチル-5-ノニル-2-フェニ
ルメチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール(化合物6)
上記実施例5で得られた化合物5 ( 328.6 mg )のジメ
チルスルホキシド溶液 (5 ml )に26.7N水酸化ナトリウ
ム水溶液 ( 400μl )を加え、75℃で17時間撹拌した。
次いで、反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出
後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグ
ラフィー(展開溶媒 クロロホルム / アセトン=10 /
1)で精製し、化合物6 ( 181.9 mg )を得た。Example 7. 1-Methyl-5-nonyl-2- phenyl
Rumethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole (compound 6) To the dimethyl sulfoxide solution (5 ml) of the compound 5 (328.6 mg) obtained in Example 5 above was added 26.7N sodium hydroxide aqueous solution (400 μl), The mixture was stirred at 75 ° C for 17 hours.
Then, the reaction mixture was poured into water, extracted with chloroform, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Preparative thin layer chromatography of the residue (developing solvent chloroform / acetone = 10 /
Purification in 1) provided compound 6 (181.9 mg).
【0036】実施例8. 1-メチル-5-ノニル-2-フェニ
ルメチル-ピロリジン(化合物7)
上記実施例6または7で得られた化合物6 ( 28.1 mg )
のメタノール溶液 ( 1 ml )に10%パラジウムカーボン
を加え、水素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。反応混
合物をろ過し、ろ液を減圧留去した残渣を分取用薄層ク
ロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム / アセトン
=3 / 1)で精製し、化合物7 ( 15.2 mg)を得た。1
H-NMR ( CDCl3) δ ( ppm) :0.89 ( 3H, t,J= 6.8 Hz
), 1.21-1.39 ( 16H, m), 1.46 ( 1H, m ), 1.63 ( 1
H, m ), 1.70 ( 1H, m ), 1.79 ( 1H, m ), 2.12( 1H,
m ), 2.36 ( 3H, s ), 2.40 ( 1H, m ), 2.45 ( 1H, m
), 3.08 ( 1H, dd,J= 3.2, 12.4 Hz ), 7.18-7.30 (
5H, m )
TSP-MS(m/z ) : 302 ( M+H )+ Example 8. 1-Methyl-5-nonyl-2- phenyl
Lumethyl-pyrrolidine (Compound 7) Compound 6 (28.1 mg) obtained in Example 6 or 7 above.
10% Palladium carbon was added to the methanol solution (1 ml) of and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes in a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative thin layer chromatography (developing solvent chloroform / acetone = 3/1) to obtain compound 7 (15.2 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz
), 1.21-1.39 (16H, m), 1.46 (1H, m), 1.63 (1
H, m), 1.70 (1H, m), 1.79 (1H, m), 2.12 (1H,
m), 2.36 (3H, s), 2.40 (1H, m), 2.45 (1H, m
), 3.08 (1H, dd, J = 3.2, 12.4 Hz), 7.18-7.30 (
5H, m) TSP-MS (m / z): 302 (M + H) +
【0037】実施例9. 3-N-[N,N’-ジ(エトキシカルボ
ニル)ヒドラジノ]-1-メチル-5-ノニル-2-フェニルメチ
ル-ピロリジン(化合物8)
プレウシン ( 17.3 mg )の四塩化炭素溶液 ( 0.5 ml )
に0℃でトリフェニルホスフィン ( 72.2 mg )、40%ア
ゾジカルボン酸ジエチルエステル-トルエン溶液( 120μ
l )を加え、徐々に室温に戻し3時間撹拌した。反応混合
物を5%硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、クロロホルム
で抽出後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロ
マトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム / アセトン=
5 / 1)により精製し、化合物8 ( 18.1 mg )を得た。1
H-NMR ( CDCl3) δ ( ppm) :0.88 ( 3H, t,J= 6.6 Hz
), 1.15-1.30 ( 16H, m), 1.33 ( 6H, t, J= 7.3 Hz
), 1.62 ( 1H, br-s ), 1.80 ( 1H, br-s ), 1.96 ( 1
H, br-s ), 2.30 ( 3H, br-s ), 2.42 ( 1H, br-s ),
2.60 ( 1H, br-s ), 3.04 ( 1H, br-s ), 4.14 ( 1H, b
r-s ), 4.32 ( 4H, q,J= 7.1 Hz ), 7.18-7.28 ( 5H,
m )
FAB-MS( m/z ) : 476 ( M+H )+ Example 9. 3-N- [N, N'-di (ethoxycarbo)
Nyl) hydrazino] -1-methyl-5-nonyl-2-phenylmethyl
Le-pyrrolidine (Compound 8) Preucine (17.3 mg) in carbon tetrachloride (0.5 ml)
Triphenylphosphine (72.2 mg), 40% azodicarboxylic acid diethyl ester-toluene solution (120 μ
l) was added, and the mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. The reaction mixture was poured into a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, extracted with chloroform, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Preparative thin layer chromatography of the residue (developing solvent chloroform / acetone =
5/1) to obtain the compound 8 (18.1 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz
), 1.15-1.30 (16H, m), 1.33 (6H, t, J = 7.3 Hz
), 1.62 (1H, br-s), 1.80 (1H, br-s), 1.96 (1
H, br-s), 2.30 (3H, br-s), 2.42 (1H, br-s),
2.60 (1H, br-s), 3.04 (1H, br-s), 4.14 (1H, b
rs), 4.32 (4H, q, J = 7.1 Hz), 7.18-7.28 (5H,
m) FAB-MS (m / z): 476 (M + H) +
【0038】実施例10. ビス(1-メチル-5-ノニル-2
-フェニルメチル-ピロリジン-3-イル)スルファイト(化
合物9)
プレウシン ( 18.1 mg )のピリジン溶液 ( 0.5 ml )に
塩化チオニル0.1 mlを加え室温で2時間撹拌した。反応
混合物を5%硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、クロロホ
ルムで抽出後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層
クロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム / アセト
ン=10 / 1)で精製し化合物9 ( 19.6 mg )を得た。1
H-NMR ( CDCl3) δ ( ppm) :0.89 ( 6H, t,J= 6.6 Hz
), 1.20-1.35 ( 30H, m), 1.67-1.75 ( 4H, m ), 2.11
( 2H, m ), 2.22 ( 3H, s ), 2.24 ( 3H, s ),2.27-2.
36 ( 2H, m ), 2.50-2.57 ( 2H, m ), 2.77-2.91 ( 3H,
m ), 2.98 ( 1H, dd,J= 8.3, 14.1 Hz ), 4.64 ( 1H,
m ), 4.71 ( 1H, m ), 7.18-7.31 ( 10H, m )
FAB -MS( m/z ) : 681 ( M+H )+ Example 10. Bis (1-methyl-5-nonyl-2)
-Phenylmethyl-pyrrolidin-3-yl) sulfite
Compound 9) 0.1 ml of thionyl chloride was added to a pyridine solution (0.5 ml) of preucine (18.1 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, extracted with chloroform, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (developing solvent chloroform / acetone = 10/1) to obtain Compound 9 (19.6 mg). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 0.89 (6H, t, J = 6.6 Hz
), 1.20-1.35 (30H, m), 1.67-1.75 (4H, m), 2.11
(2H, m), 2.22 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.27-2.
36 (2H, m), 2.50-2.57 (2H, m), 2.77-2.91 (3H,
m), 2.98 (1H, dd, J = 8.3, 14.1 Hz), 4.64 (1H,
m), 4.71 (1H, m), 7.18-7.31 (10H, m) FAB -MS (m / z): 681 (M + H) +
【0039】試験例 バトラコトキシン結合阻害活性
電位依存性ナトリウムチャネル阻害活性は、以下に示す
ようにバトラコトキシンのチャネルに対する結合阻害活
性として測定した。Test Example Batrachotoxin Binding Inhibitory Activity The voltage-dependent sodium channel inhibitory activity was measured as the binding inhibition activity of batrachotoxin to the channel as shown below.
【0040】ラット前脳を10倍量の0.32 Mシュークロー
ス液中でテフロン(登録商標)-ガラスホモジナイザー
を用いてホモジナイズし、得られたホモジネートを1000
x gで10分間遠心分離した。上清を39000 x gで20分間
遠心分離し、沈渣を得た。この沈渣をアッセイ緩衝液
( 50 mM ヘペス / トリス( pH 7.4 ), 130 mM 塩化コ
リン, 5.5 mM グルコース, 0.8 mM 硫酸マグネシウム,
5.4 mM 塩化カリウム)にて遠心洗浄した。この操作を2
回行い、最終的に得られた膜画分を電位依存性ナトリウ
ムチャネル膜画分とした。Rat forebrain was homogenized in a 10-fold volume of 0.32 M sucrose solution using a Teflon (registered trademark) -glass homogenizer, and the resulting homogenate was diluted to 1000
Centrifuge at xg for 10 minutes. The supernatant was centrifuged at 39000 xg for 20 minutes to obtain a precipitate. The precipitate is added to the assay buffer (50 mM Hepes / Tris (pH 7.4), 130 mM choline chloride, 5.5 mM glucose, 0.8 mM magnesium sulfate,
It was washed by centrifugation with 5.4 mM potassium chloride). Do this operation 2
The membrane fraction finally obtained was used as a voltage-gated sodium channel membrane fraction.
【0041】結合阻害実験は、得られた膜画分と放射性
リガンド [3H]-バトラコトキシニンA 20-α-ベンゾエイ
ト、[ ベンゾイル-2,5-3H ]- ( 49.0 Ci/mmol )を用い
て行った。被検化合物存在下、1 mg/ml 牛血清アルブミ
ン、1μM テトロドトキシン、0.03 mg/ml サソリ毒を含
むアッセイ緩衝液 100μl 中に膜画分( タンパク量50
μg )と終濃度10 nM の [3H]-バトラコトキシニン A 2
0-α-ベンゾエイト、[ベンゾイル-2,5-3H]- を加えて、
37℃で90分間インキュベートした。ユニフィルター GF/
Bフィルター(パッカード社製)で濾過し、200μlのア
ッセイ緩衝液で3回洗浄した。50℃で1時間乾燥後、シン
チレーターとしてマイクロシンチ 20(パッカード社
製)を30μlを添加し、放射活性をトップカウント(パ
ッカード社製)を用いて計測した。非特異的結合は大過
剰のベラトリジン(終濃度0.3 mM )を加えることによ
り決定した。被検化合物存在下でのバトラコトキシンの
結合阻害率は以下の式によって算出した。The binding inhibition experiment was carried out by using the obtained membrane fraction and the radioligand [ 3 H] -batracotoxinin A 20-α-benzoate, [benzoyl-2,5- 3 H]-(49.0 Ci / mmol). It was done using. In the presence of the test compound, 100 μl of assay buffer containing 1 mg / ml bovine serum albumin, 1 μM tetrodotoxin, and 0.03 mg / ml scorpion venom contained the membrane fraction (protein amount 50
μg) and a final concentration of 10 nM [ 3 H] -batracotoxinin A 2
Add 0-α-benzoate, [benzoyl-2,5- 3 H]-,
Incubated at 37 ° C for 90 minutes. Unifilter GF /
It was filtered with a B filter (manufactured by Packard) and washed 3 times with 200 μl of assay buffer. After drying at 50 ° C. for 1 hour, 30 μl of Microscint 20 (manufactured by Packard) was added as a scintillator, and the radioactivity was measured using Top Count (manufactured by Packard). Non-specific binding was determined by adding a large excess of veratridine (final concentration 0.3 mM). The binding inhibition rate of batrachotoxin in the presence of the test compound was calculated by the following formula.
【式1】 [Formula 1]
【0042】上記の方法により、被検化合物のバトラコ
トキシン結合阻害率を測定し、50%阻害する濃度( IC
50 )をバトラコトキシン結合阻害活性とした。結果を
表1に示す。The batrachotoxin binding inhibition rate of the test compound was measured by the above method, and the concentration at which it inhibited 50% (IC
50 ) was defined as batrachotoxin binding inhibitory activity. The results are shown in Table 1.
【表1】 【table 1】
【0043】本発明の化合物は、表1に示したように電
位依存性ナトリウムチャネル阻害活性を示した。The compounds of the present invention showed voltage-gated sodium channel inhibitory activity as shown in Table 1.
【0044】[0044]
【発明の効果】本発明の新規誘導体は、試験例に示した
ように電位依存性ナトリウムチャネル阻害活性を有して
おり、これらを有効成分として含有する医薬組成物は電
位依存性ナトリウムチャネルが関与する各種疾患に有効
であり、局所麻酔薬、抗不整脈薬、抗てんかん薬、疼痛
治療薬、神経保護薬、向精神薬などとして有用である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The novel derivative of the present invention has a voltage-gated sodium channel inhibitory activity as shown in Test Examples, and a pharmaceutical composition containing these as an active ingredient is associated with voltage-gated sodium channel. It is effective against various diseases, such as local anesthetics, antiarrhythmic drugs, antiepileptic drugs, pain treatment drugs, neuroprotective drugs, and psychotropic drugs.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 25/08 A61P 25/08 25/18 25/18 29/00 29/00 43/00 111 43/00 111 C07D 207/10 C07D 207/10 207/12 207/12 207/14 207/14 207/20 207/20 Fターム(参考) 4C069 AA12 AB03 BB02 BB08 BC05 BC19 BC34 4C086 AA01 AA02 AA03 BC06 BC07 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA06 ZA08 ZA18 ZA36 ZC02 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI theme code (reference) A61P 25/08 A61P 25/08 25/18 25/18 29/00 29/00 43/00 111 43/00 111 C07D 207/10 C07D 207/10 207/12 207/12 207/14 207/14 207/20 207/20 F term (reference) 4C069 AA12 AB03 BB02 BB08 BC05 BC19 BC34 4C086 AA01 AA02 AA03 BC06 BC07 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA06 ZA08 ZA18 ZA36 ZC02
Claims (7)
もしくは分岐したC1〜C5のアルコキシ基、置換基を有し
ていてもよい直鎖もしくは分岐したC1〜C7のアルキルス
ルホニルオキシ基、置換基を有していてもよいC6〜C18
のアリールスルホニルオキシ基、置換基を有していても
よい直鎖もしくは分岐したC1〜C5のアシルオキシ基、ハ
ロゲン原子を表す。] で表される化合物、または薬学的
に許容されるその塩。1. The following general formula (I): [Wherein R is a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 5 alkoxy group which may have a substituent, a linear or branched C 1 -C which may have a substituent. 7 alkylsulfonyloxy group, optionally substituted C 6 to C 18
Represents an arylsulfonyloxy group, a linear or branched C 1 -C 5 acyloxy group which may have a substituent, and a halogen atom. ] The compound represented by these, or its pharmaceutically acceptable salt.
たは薬学的に許容されるその塩。 【化2】 2. A compound represented by the following formula (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [Chemical 2]
または薬学的に許容されるその塩。 【化3】 3. A compound represented by the following formula (III):
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [Chemical 3]
たは薬学的に許容されるその塩。 【化4】 4. A compound represented by the following formula (IV), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [Chemical 4]
物、または薬学的に許容されるその塩の少なくとも1つ
を有効成分として含有する医薬組成物。5. A pharmaceutical composition containing as an active ingredient at least one of the compound according to any one of claims 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
薬、疼痛治療薬、神経保護薬、向精神薬である請求項5
に記載の医薬組成物。6. A local anesthetic, an antiarrhythmic drug, an antiepileptic drug, a pain therapeutic drug, a neuroprotective drug, and a psychotropic drug.
The pharmaceutical composition according to.
物、または薬学的に許容されるその塩の少なくとも1つ
を有効成分として含有する電位依存性ナトリウムチャネ
ル阻害剤。7. A voltage-gated sodium channel inhibitor containing as an active ingredient at least one of the compound according to any one of claims 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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JP2009278870A (en) * | 2008-05-19 | 2009-12-03 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | Sodium channel inhibitory peptide |
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2002
- 2002-03-26 JP JP2002085136A patent/JP2003277357A/en active Pending
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