【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は注射用の安定なニカ
ルジピン水性製剤に係る。
【０００２】
【従来の技術】塩酸ニカルジピンには慢性脳循環障害に
よる諸症状の改善を適応症とする経口剤としての錠剤、
散剤、徐放剤と、手術時の異常高血圧の救急処理、高血
圧性緊急症及び急性心不全を適応症として注射剤が存在
する。塩酸ニカルジピンは弱酸性及び中性の液に難溶で
ある事（特開平０７−３３０６０６）、塩酸ニカルジピ
ンは高ｐＨでの溶解性が低い事（特開平０７−２２３９
５６）、またｐＨ５以上の弱酸性において白濁が生じる
事（医薬ジャーナルＶｏｌ．２５ Ｎｏ．７ １９８
９）等が知られて居り、この為に経口持続性製剤では種
々の方法で結晶を無晶化したり、高分子化合物、界面活
性剤等を用いて弱酸性からアルカリ性での溶解性を含む
安定性を改善させた技術が数多く出願されている。
【０００３】また注射剤においては、塩酸ニカルジピン
の溶解特性から、溶液のｐＨは３．０〜４．５に規定さ
れ、このｐＨ域以外の溶液は医薬品として認められてい
ない。そして注射剤における溶液の安定性（安定性に
は、化合物自体が加水分解又は酸化等で変化を受ける場
合と、溶解性に難点が有る化合物の液体中での結晶化が
含まれる）についての技術としては、多価アルコールを
使用し、好ましくは鉱酸を併用するもの（特開昭６０−
２４６３１３）、酸又は／及びアミノ酸を使用するもの
（特開平１１−１９３２３４）そして本発明者等の発明
になるｐＨ３．０〜４．５の緩衝剤と減少させた溶存酸
素を特徴とするもの（特開２０００−７２６７３）が開
示されている。
【０００４】また高ｐＨ域での安定性に難点を有する同
様な化合物を有機又は無機酸で改善する技術としては、
ニコランジル（特開昭６２−１０３０１８）、塩酸チザ
ニジン（特開平９−２４９５６２）、フマル酸ケトチフ
ェン（特開平８−２０５３８）等が開示されていて、高
ｐＨ域での安定性に欠陥を有する化合物の安定化に、酸
を加えてｐＨを調整して対処する事は、経口剤において
も注射剤においても当業界においては通常の技術となっ
ている事を示している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】前記の特開平１１−１
９３２３４は単一の酸での安定化について、塩酸ニカル
ジピン１００ｍｇ、リン酸８４．５ｍｇ及び塩化ナトリ
ウム５１０ｍｇを１００ｍｌの水に溶解した溶液１例の
みを開示し、６０℃２１日の残存率が９１．３％である
としているが、この開示された製剤は、試験例に開示し
たように、調製の段階で医薬品としての規格の範囲であ
るｐＨ３．５を大きく下回ってｐＨ２．５までも届か
ず、更に２０日を過ぎると明らかに残存率が低下する傾
向に有り、この公開特許で開示された酸のみを存在させ
た塩酸ニカルジピンの溶液は医薬品として適合する技術
ではない。鉱酸を用いる技術としては既に特開昭６０−
２４６３１３中で、塩酸を用いてｐＨを３．５に調整し
た溶液が対照として開示されており、実験においてこの
酸のみによる製剤は、第４週以降急激に残存率が低下す
る事が示されている。本発明者等の出願（特開２０００
−７２６７３）および今回の実験によっても、従来の技
術においては酸のみでの塩酸ニカルジピンの安定化が達
成されない事が確認できた。
【０００６】特開昭６０−２４６３１３に開示されてい
る多価アルコールを特定する方法は、ソルビトールを使
用して充分な安定化を達成して実際の製剤として実施さ
れているが、塩酸ニカルジピン２ｍｇに対して１００ｍ
ｇの、また１０ｍｇに対しては５００ｍｇの、更に、２
５ｍｇには１２５０ｍｇのソルビトールが使用され、医
薬品添加物としての１日量が１５００ｍｇと規定されて
いるソルビトールのこれ以上の使用は添加物の使用基準
からも好ましいものではない。
【０００７】塩酸ニカルジピンの注射剤については前記
の各出願が公知となっているが、手術時の異常高血圧の
救急処理、高血圧性緊急症及び急性心不全の治療時に、
６０乃至１２０ｍｇの塩酸ニカルジピンを点滴として静
脈内投与する用法が有り、補液に溶解して使用する為
の、より安全でありかつ少容量で多量の塩酸ニカルジピ
ンを含有する注射剤の開発が求められていた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、本発明者
等の出願になる前記の特開２０００−７２６７３の発明
を更に検討して、塩酸ニカルジピンを多量に含有しかつ
分解、晶出がなく安定である注射剤の開発を継続してい
たが、特開昭６０−２４６３１３での塩酸の使用及び特
開平１１−１９３２３４での大量のリン酸の使用を開示
した出願からは、想定が至らなかった酸のみでの安定化
について、興味ある知見を得た事を基礎として当該発明
を完成させた。本発明は用量を限定したごく少量のリン
酸を用いる塩酸ニカルジピンの安定化に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の要旨とするところは、塩
酸ニカルジピン１部に対してリン酸を０．０２乃至０．
０６部のみを使用することによって安定な溶液を製造す
ることにある。以下に本発明を実施例によって説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００１０】実施例 １
注射用水約８００ｍｌに、リン酸４０ｍｇを攪拌しなが
ら加えて溶解した液に、攪拌を継続しながら塩酸ニカル
ジピン１ｇを加えて溶解させた。溶解を確認の後、塩化
ナトリウム５．１ｇを加えて溶解させて後に、注射用水
を加えて正確に１０００ｍｌとして溶液を製造した。
【００１１】実施例 ２
塩化ナトリウムを加えないのみで、他は実施例１と同様
に操作して１０００ｍｌの溶液を製造した。
【００１２】実施例 ３
リン酸を６０ｍｇ使用した以外は実施例１と同様に操作
して１０００ｍｌの溶液を製造した。
【００１３】実施例 ４
リン酸を２０ｍｇ使用する以外は、実施例１と同様に操
作して、１０００ｍｌの溶液を製造した。
【００１４】対照例１
注射用水８０ｍｌにリン酸８４．５ｍｇを溶解の後、塩
酸ニカルジピン１００ｍｇを加えて攪拌して溶解し、溶
解を確認の後塩化ナトリウム５１０ｍｇを加え、これに
注射用水を加えて、全量を１００ｍｌとした溶液を得
た。
【００１５】対照例２
塩化ナトリウムを加えない以外は対照例１と同様に操作
して１００ｍｌの溶液を得た。
【００１６】対照例３ ペルジピン
ペルジピン注射液１０ｍｇ（山之内製薬社製・Ｌｏｔ．
Ｎｏ．：Ｈ０５３Ｙ０１）添加剤としてソルビトール５
００ｍｇを含有する。
【００１７】試験例
１）試験条件
実施例及び対象例の溶液を６０℃の恒温槽に保存し、２
週間目、４週間目及び８週目に溶液中の塩酸ニカルジピ
ンの残存率及び溶液のｐＨを測定した。
【００１８】塩酸ニカルジピンの定量は、高速液体クロ
マトグラフィーにより以下の条件で行った。
カラム：ヌクレオシル３００−５Ｃ１８（２５０×直径
４ｍｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：メタノール：０．０１ｍｏｌ／Ｌ−リン酸二水
素カリウム溶液＝１８：７
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
ｐＨ測定器：ｐＨ ＭＥＴＥＲ Ｆ−１４ ＨＯＲＩＢ
Ａ
【００１９】
ｐＨ
第２週目 第４週目 第８週目
実施例１の溶液 ３．６７ ３．８２ ４．０５
実施例２の溶液 ３．６９ ３．８２ ４．０６
対照例１の溶液 ２．３５ ２．３５ ２．４０
対照例２の溶液 ２．３７ ２．３７ ２．４１
対照例３の溶液 ３．５７ ３．６６ ３．７９
【００２０】
残存率
第２週目 第４週目 第８週目
実施例１の溶液 ９８．０５ ９３．３１ ８１．０６
実施例２の溶液 ９６．７７ ９３．６０ ８２．２３
対照例１の溶液 ９２．３３ ８０．８５ ５８．１１
対照例２の溶液 ９４．４４ ７０．８３ ５３．０２
対照例２の溶液 ９４．４４ ７０．８３ ５３．０２
対照例３の溶液 ９７．３１ ９２．７９ ８６．００
【００２１】
【発明の効果】本発明によれば、少量のリン酸を含有さ
せることによってｐＨ及び残存率に優れ、安定な塩酸ニ
カルジピン溶液を製造することができる。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a stable aqueous nicardipine aqueous preparation for injection. 2. Description of the Related Art Nicardipine hydrochloride is a tablet as an oral preparation for improving various symptoms caused by chronic cerebral circulation disorder,
There are powders, sustained-release drugs, and injectables for emergency treatment of abnormal hypertension during surgery, urgent hypertension and acute heart failure. Nicardipine hydrochloride is poorly soluble in weakly acidic and neutral liquids (JP-A-07-330606), and nicardipine hydrochloride has low solubility at high pH (JP-A-07-2239).
56), and the occurrence of white turbidity in weakly acidic pH 5 or more (Pharmaceutical Journal Vol. 25 No. 7 198)
9) etc. are known. For this reason, in oral sustained-release preparations, crystals can be made amorphous by various methods, or stable, including solubility from weakly acidic to alkaline, using polymer compounds and surfactants. Many technologies with improved properties have been filed. [0003] In the case of injections, the pH of the solution is regulated to 3.0 to 4.5 from the dissolution characteristics of nicardipine hydrochloride, and solutions outside this pH range are not recognized as pharmaceuticals. Techniques for the stability of solutions in injections (stability includes cases where the compound itself undergoes changes due to hydrolysis or oxidation, and crystallization of compounds that have difficulties in solubility in liquids) Is preferably used in combination with a polyhydric alcohol, preferably in combination with a mineral acid (JP-A-60-1985).
246313), those using an acid or / and an amino acid (JP-A-11-193234) and those characterized by a buffer of pH 3.0 to 4.5 and reduced dissolved oxygen according to the invention of the present inventors ( Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-72673) is disclosed. As a technique for improving a similar compound having difficulty in stability in a high pH range with an organic or inorganic acid,
There are disclosed nicorandil (JP-A-62-103018), tizanidine hydrochloride (JP-A-9-249562), ketotifen fumarate (JP-A-8-20538), and the like. Adjusting the pH by adding an acid to the stabilization shows that it is a common technique in the art for both oral preparations and injections. [0005] The above-mentioned JP-A-11-1
93234 discloses only one solution in which 100 mg of nicardipine hydrochloride, 84.5 mg of phosphoric acid and 510 mg of sodium chloride are dissolved in 100 ml of water for stabilization with a single acid. However, as disclosed in the test examples, the disclosed formulation did not reach pH 2.5, which was much lower than the range of the pharmaceutical specification of pH 3.5 at the preparation stage, After 20 days, the residual rate tends to decrease obviously, and the solution of nicardipine hydrochloride in which only the acid disclosed in this patent is present is not a technology suitable as a pharmaceutical. As a technique using a mineral acid, Japanese Patent Application Laid-Open
In 246313, a solution in which the pH was adjusted to 3.5 using hydrochloric acid was disclosed as a control, and it was shown in the experiment that the preparation containing only this acid showed a sharp decrease in the residual ratio after the fourth week. I have. Application by the present inventors (Japanese Patent Application Laid-Open
-72673) and this experiment also confirmed that the conventional technique did not achieve stabilization of nicardipine hydrochloride using only an acid. The method for specifying polyhydric alcohols disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-246313 has been practiced as an actual preparation by achieving sufficient stabilization using sorbitol. 100m for
g, and for 10 mg, 500 mg, and 2
For 5 mg, 1250 mg of sorbitol is used, and further usage of sorbitol, which is specified as a daily dose of 1500 mg as a pharmaceutical additive, is not preferable from the viewpoint of the use of the additive. [0007] Each of the above-mentioned applications is known for the injection of nicardipine hydrochloride, but it is used for emergency treatment of abnormal hypertension at the time of surgery, treatment of hypertensive emergency and acute heart failure.
There is a method of intravenously administering 60 to 120 mg of nicardipine hydrochloride as an intravenous drip, and there is a need for the development of a safer, smaller-volume, injection containing a large amount of nicardipine hydrochloride for use by dissolving in a replacement fluid. Was. The present inventors further studied the invention of Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-72673, which was filed by the present inventors, and found that a large amount of nicardipine hydrochloride was contained and decomposed. Although the development of stable injections without crystallization was continued, from the application which disclosed the use of hydrochloric acid in JP-A-60-246313 and the use of a large amount of phosphoric acid in JP-A-11-193234, The present invention has been completed based on the fact that an interesting finding was obtained with respect to stabilization using only an acid that was not assumed. The present invention relates to the stabilization of nicardipine hydrochloride using a limited amount of phosphoric acid in a limited amount. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The gist of the present invention is that phosphoric acid is used in an amount of 0.02 to 0.1 per part of nicardipine hydrochloride.
The aim is to produce a stable solution by using only 06 parts. Hereinafter, the present invention will be described with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. EXAMPLE 1 1 g of nicardipine hydrochloride was added to and dissolved in about 800 ml of water for injection by adding and stirring 40 mg of phosphoric acid while stirring. After confirming dissolution, 5.1 g of sodium chloride was added for dissolution, and then water for injection was added to make exactly 1000 ml to prepare a solution. Example 2 The procedure of Example 1 was repeated, except that sodium chloride was not added, to prepare a 1,000 ml solution. Example 3 A 1000 ml solution was prepared in the same manner as in Example 1 except that 60 mg of phosphoric acid was used. Example 4 The procedure of Example 1 was repeated, except that 20 mg of phosphoric acid was used, to prepare a 1000 ml solution. Control Example 1 After dissolving 84.5 mg of phosphoric acid in 80 ml of water for injection, 100 mg of nicardipine hydrochloride was added and dissolved by stirring. After confirming dissolution, 510 mg of sodium chloride was added, and water for injection was added thereto. A solution having a total volume of 100 ml was obtained. Comparative Example 2 A 100 ml solution was obtained in the same manner as in Control Example 1 except that sodium chloride was not added. Control Example 3 Perdipine Perdipine Injection 10 mg (Lot.
No. : H053Y01) Sorbitol 5 as an additive
Contains 00mg. Test Example 1) Test Conditions The solutions of the examples and the target examples were stored in a thermostat at 60 ° C.
At week 4, week 4 and week 8, the residual ratio of nicardipine hydrochloride in the solution and the pH of the solution were measured. The quantitative determination of nicardipine hydrochloride was performed by high performance liquid chromatography under the following conditions. Column: Nucleosyl 300-5C18 (250 × 4 mm diameter) Column temperature: 40 ° C. Mobile phase: methanol: 0.01 mol / L-potassium dihydrogen phosphate solution = 18: 7 Detection wavelength: UV 254 nm pH meter: pH METER F- 14 HORIB
A pH 2nd week 4th week 8th week Solution of Example 1 3.67 3.82 4.05 Solution of Example 2 3.69 3.82 4.06 Solution of Control Example 1 2.35 2.35 2.40 Solution of Control Example 2 2.37 2.37 2.41 Solution of Control Example 3 3.57 3.66 3.79 Residual rate Second week Fourth week Week 8 Solution of Example 1 98.05 93.31 81.06 Solution of Example 2 96.77 93.60 82.23 Solution of Control Example 1 92.33 80.85 58.11 Solution of Control Example 2 Solution 94.44 70.83 53.02 Solution of Control Example 2 94.44 70.83 53.02 Solution of Control Example 3 97.31 92.79 86.00 According to the present invention, If a small amount of phosphoric acid is contained, Excellent, it is possible to produce stable nicardipine hydrochloride solution.