JP2003040882A - Method for producing 1,1-disubstituted phthalan compound - Google Patents
Method for producing 1,1-disubstituted phthalan compoundInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、１，１−ジ置換フ
タラン化合物の製造方法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing a 1,1-disubstituted phthalane compound.
【０００２】[0002]
【従来の技術】１，１−ジ置換フタラン（１，１−ジ置
換−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン）化合物は、医
薬品やその中間体として有用であり、例えば、１，１−
ジ置換フタラン化合物の１つである、１−（３−（ジメ
チルアミノ）プロピル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボ
ニトリルは、抗うつ剤として有用な化合物である。１−
（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４−フル
オロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−
５−カルボニトリルに代表される１，１−ジ置換フタラ
ン化合物の製造方法の１つとして、１−置換フタラン化
合物の１位にさらに置換基を導入する方法が挙げられ
る。この方法についてはこれまで種々提案されており、
例えば、１−置換フタラン化合物をアルカリ金属水素化
物やアルカリ金属アルキル化物など（好ましくは、アル
カリ金属水素化物）でアニオン化した後、有機ハライド
や有機スルホネートを作用させる方法が挙げられる。一
般的には、水素化ナトリウムの存在下、１−置換フタラ
ン化合物を、有機ハライドまたは有機スルホネートと反
応させることにより、１，１−ジ置換フラタン化合物を
得ることができる。BACKGROUND OF THE INVENTION 1,1-Disubstituted phthalane (1,1-disubstituted-1,3-dihydroisobenzofuran) compounds are useful as pharmaceuticals and intermediates thereof, for example, 1,1-
1- (3- (dimethylamino) propyl) -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile, which is one of the di-substituted phthalane compounds, is useful as an antidepressant. It is a compound. 1-
(3- (Dimethylamino) propyl) -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-
One of the methods for producing a 1,1-disubstituted phthalane compound represented by 5-carbonitrile is a method of further introducing a substituent into the 1-position of the 1-substituted phthalane compound. There have been various proposals for this method,
For example, there may be mentioned a method of anionizing a 1-substituted phthalane compound with an alkali metal hydride, an alkali metal alkylate or the like (preferably an alkali metal hydride) and then reacting with an organic halide or organic sulfonate. Generally, a 1-substituted phthalane compound can be obtained by reacting a 1-substituted phthalane compound with an organic halide or an organic sulfonate in the presence of sodium hydride.
【０００３】この水素化ナトリウムを用いた一般的な方
法は、特公昭６１−３５９８６号公報等で詳細に報告さ
れているが、具体的には、水素化ナトリウムと溶媒を全
量仕込み、これにアニオン化すべき化合物（１−置換フ
タラン化合物）を滴下し、アニオン化させた後、有機ハ
ライドまたは有機スルホネートを添加して反応させる。
この操作方法では、有機ハライドまたは有機スルホネー
トを滴下する前に、アニオン化した化合物としていない
化合物とが自己縮合する副反応が生じてしまい、結果と
して収率の低下を招くことになる。この問題を避けるた
めには、有機ハライドや有機スルホネートを予め反応系
に仕込むか、あるいはアニオン化すべき化合物と同時に
滴下することが考えられる。しかしながら、これらの改
良方法では過剰の水素化ナトリウムが有機ハライドや有
機スルホネートと反応するため、結果として収率の低下
を招くことになる。また、そもそも水素化ナトリウムを
予め大量に反応系に仕込んでおくことは暴走反応などが
起こったときに危険であり、工業規模となるとその危険
性は増大する。このため、反応速度がコントロール可能
であり、工業規模でも安全で、かつ収率が向上した、
１，１−ジ置換フタラン化合物の製造方法の開発が望ま
れている。A general method using this sodium hydride has been reported in detail in Japanese Patent Publication No. 61-35986 and the like. Specifically, the sodium hydride and the solvent are charged in the total amount and the anion is added. The compound to be converted (1-substituted phthalane compound) is added dropwise and anionized, and then an organic halide or organic sulfonate is added and reacted.
In this operating method, a side reaction occurs in which self-condensation occurs between the anionized compound and a compound that is not an anionized compound before the organic halide or organic sulfonate is added dropwise, resulting in a decrease in yield. In order to avoid this problem, it is conceivable to prepare an organic halide or organic sulfonate in the reaction system in advance, or to add it at the same time as the compound to be anionized. However, in these improved methods, excess sodium hydride reacts with organic halides and organic sulfonates, resulting in a decrease in yield. Further, in the first place, it is dangerous to preliminarily charge a large amount of sodium hydride into the reaction system when a runaway reaction or the like occurs, and the risk is increased when it becomes an industrial scale. Therefore, the reaction rate can be controlled, it is safe even on an industrial scale, and the yield is improved.
Development of a method for producing a 1,1-di-substituted phthalane compound is desired.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、反応速度が
コントロール可能であり、工業規模でも安全で、かつ収
率が向上した、１，１−ジ置換フタラン化合物の製造方
法に関する。The present invention relates to a method for producing a 1,1-disubstituted phthalane compound which has a controllable reaction rate, is safe even on an industrial scale, and has an improved yield.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究した結果、下式（１）の１−置
換フタラン化合物、式（２）：Ｒ−Ｘの化合物および水
素化ナトリウムを特定の方法で添加することにより、反
応速度をコントロールすることができ、工業規模でも安
全で、かつ収率が向上することを見出し、本発明を完成
するに至った。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies for solving the above problems, the present inventors have found that a 1-substituted phthalane compound represented by the following formula (1), a compound represented by the formula (2): R—X and hydrogen. It was found that the reaction rate can be controlled by adding sodium iodide by a specific method, the reaction rate is safe even on an industrial scale, and the yield is improved, and the present invention has been completed.
【０００６】即ち、本発明は以下の通りである。 (1) 式（１）That is, the present invention is as follows. (1) Formula (1)
【０００７】[0007]
【化３】 [Chemical 3]
【０００８】（式中、Ｒ1は、置換基を有していてもよ
い炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜７のシクロ
アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、
置換基を有していてもよいアリール基または複素環残基
であり、Ｒ2は、ハロゲン原子、炭素数２〜６のアルコ
キシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基または炭素数２
〜６のアシル基である）で表される１−置換フタラン化
合物、式（２）：Ｒ−Ｘ（式中、Ｒは、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜１２のアルキル基または置換基を
有していてもよいアラルキル基であり、Ｘは、ハロゲン
原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニル
オキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基であ
る）で表される化合物および水素化ナトリウムを、連続
的または断続的に添加し、かつ水素化ナトリウムと式
（１）の１−置換フタラン化合物および式（２）の化合
物とを別々に添加することを特徴とする、式（３）(In the formula, R 1 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and an aralkyl group which may have a substituent. ,
It is an aryl group or a heterocyclic residue which may have a substituent, and R 2 is a halogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, a cyano group, a nitro group or 2 carbon atoms.
1-substituted phthalane compound represented by formula (6) to acyl group, Formula (2): R—X (wherein, R is a C 1-12 alkyl group which may have a substituent). Or an aralkyl group which may have a substituent, X is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group) and sodium hydride. Formula (3), characterized in that sodium hydride and the 1-substituted phthalane compound of formula (1) and the compound of formula (2) are added separately, continuously or intermittently.
【０００９】[0009]
【化４】 [Chemical 4]
【００１０】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲは、前記と同義
である）で表される１，１−ジ置換フタラン化合物の製
造方法。
(2) 式（１）の１−置換フタラン化合物と式（２）の
化合物とを混合後、得られた混合物と水素化ナトリウム
とを別々に添加することを特徴とする、上記(1)の製造
方法。
(3) 式（１）の１−置換フタラン化合物、式（２）の
化合物および水素化ナトリウムを、単位時間当たりの平
均添加量が反応に使用する全量の０．０３〜３重量％量
／分となるように添加することを特徴とする、上記(1)
の製造方法。
(4) 反応系中に、式（１）の１−置換フタラン化合
物、式（２）の化合物および水素化ナトリウムからなる
群より選ばれる少なくとも１つの化合物の一部をあらか
じめ仕込んでおくことを特徴とする、上記(1)または(2)
の製造方法。
(5) 式（２）の化合物の一部および水素化ナトリウム
の一部をあらかじめ仕込んでおくことを特徴とする、上
記(4)の製造方法。
(6) 式（１）の１−置換フタラン化合物の仕込量が、
反応に使用する全量の２〜３０重量％量であることを特
徴とする、上記(4)の製造方法。
(7) 式（２）の化合物の仕込量が、反応に使用する全
量の２〜３０重量％量であることを特徴とする、上記
(4)または(5)の製造方法。
(8) 水素化ナトリウムの仕込量が、反応に使用する全
量の０．５〜３０重量％量であることを特徴とする、上
記(4)または(5)の製造方法。A process for producing a 1,1-disubstituted phthalane compound represented by the formula (wherein R 1 , R 2 and R are as defined above). (2) The 1-substituted phthalane compound of the formula (1) and the compound of the formula (2) are mixed, and then the obtained mixture and sodium hydride are added separately, Production method. (3) The 1-substituted phthalane compound of the formula (1), the compound of the formula (2) and sodium hydride are added in an average amount of 0.03 to 3% by weight / min of the total amount used in the reaction. The above (1) is characterized in that it is added so that
Manufacturing method. (4) A part of at least one compound selected from the group consisting of 1-substituted phthalane compound of formula (1), compound of formula (2) and sodium hydride is charged in advance in the reaction system. And above (1) or (2)
Manufacturing method. (5) The production method according to (4) above, wherein a part of the compound of formula (2) and a part of sodium hydride are charged in advance. (6) The charged amount of the 1-substituted phthalane compound of the formula (1) is
The production method according to (4) above, wherein the amount is 2 to 30% by weight of the total amount used in the reaction. (7) The charged amount of the compound of the formula (2) is 2 to 30% by weight of the total amount used in the reaction,
The manufacturing method of (4) or (5). (8) The method according to (4) or (5) above, wherein the amount of sodium hydride charged is 0.5 to 30% by weight of the total amount used in the reaction.
【００１１】[0011]
【発明の実施の形態】以下に、本明細書における各記号
の定義について説明する。ハロゲン原子としては、塩素
原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好ま
しくは塩素原子、フッ素原子、特に好ましくは塩素原子
である。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The definition of each symbol in the present specification will be described below. The halogen atom is a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a chlorine atom or a fluorine atom, and particularly preferably a chlorine atom.
【００１２】アルキル基は、直鎖状または分岐鎖状であ
り、炭素数は１〜１２、好ましくは１〜４のアルキル基
であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基などが挙
げられる。当該アルキル基は置換基を有していてもよ
く、ここでいう置換基としては、例えば、ジアルキルア
ミノ基（アルキル部が炭素数１〜３の直鎖状または分岐
鎖状アルキル基であり、好ましくはジメチルアミノ基、
ジエチルアミノ基等）などが挙げられ、好ましくはジメ
チルアミノ基である。当該置換基の置換位置および数は
特に限定はない。Ｒとしては３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル基が好ましく、Ｒ1としてはメチル基が好まし
い。The alkyl group is linear or branched and is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an isopropyl group. , Butyl group, isobutyl group and the like. The alkyl group may have a substituent, and the substituent here is, for example, a dialkylamino group (wherein the alkyl portion is a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, preferably Is a dimethylamino group,
Diethylamino group, etc.) are preferred, and a dimethylamino group is preferred. The substitution position and number of the substituent are not particularly limited. A 3- (dimethylamino) propyl group is preferred as R, and a methyl group is preferred as R 1 .
【００１３】アルコキシカルボニル基は、アルコキシ部
が直鎖状または分岐鎖状である炭素数２〜６のアルコキ
シカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられ、好ましく
はメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソ
プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル基である。The alkoxycarbonyl group is a C2-C6 alkoxycarbonyl group having a linear or branched alkoxy part, and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group,
Isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group,
A tert-butoxycarbonyl group is mentioned, and a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group are preferable.
【００１４】アシル基は、炭素数２〜６、好ましくは２
〜５のアシル基であり、例えば、アセチル基、プロパノ
イル基、イソプロパノイル基、ピバロイル基などが挙げ
られ、好ましくはアセチル基である。The acyl group has 2 to 6 carbon atoms, preferably 2 carbon atoms.
To 5 acyl groups, and examples thereof include an acetyl group, a propanoyl group, an isopropanoyl group and a pivaloyl group, and an acetyl group is preferable.
【００１５】シクロアルキル基は、炭素数３〜７、好ま
しくは５または６のシクロアルキル基であり、例えば、
シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられ、好ま
しくはシクロヘキシル基である。The cycloalkyl group is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, preferably 5 or 6 carbon atoms, for example,
Examples thereof include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group, preferably a cyclohexyl group.
【００１６】アラルキル基は、アリール部がフェニル
基、ナフチル基などであり、かつアルキル部が炭素数１
〜６、好ましくは１〜３の直鎖状または分岐鎖状アルキ
ル基であるアラルキル基である。アラルキル基は置換基
を有していてもよく、例えば、ハロゲン原子（前記と同
義、好ましくはフッ素原子）、シアノ基、ニトロ基など
が挙げられる。アラルキル基の具体例としては、例え
ば、ベンジル基、フェニルエチル基、フルオロフェニル
エチル基などが挙げられる。Ｒ1としては、好ましくは
フェニルエチル基であり、Ｒとしては、好ましくはベン
ジル基である。The aralkyl group has an aryl part such as a phenyl group and a naphthyl group, and an alkyl part having 1 carbon atom.
-6, preferably 1-3, aralkyl groups which are linear or branched alkyl groups. The aralkyl group may have a substituent, and examples thereof include a halogen atom (as defined above, preferably a fluorine atom), a cyano group and a nitro group. Specific examples of the aralkyl group include a benzyl group, a phenylethyl group, a fluorophenylethyl group and the like. R 1 is preferably a phenylethyl group, and R is preferably a benzyl group.
【００１７】複素環残基は、環を構成する原子として、
炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの
ヘテロ原子を少なくとも１以上、好ましくは１〜３含ん
でおり、例えば、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル
基、フラニル基、チエニル基などが挙げられ、好ましく
はピリジル基、フラニル基、チエニル基である。The heterocyclic residue is a ring-constituting atom,
In addition to carbon atoms, it contains at least one or more heteroatoms such as nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, preferably 1 to 3, and examples thereof include pyridyl group, pyrimidyl group, pyrazyl group, furanyl group and thienyl group. And preferably a pyridyl group, a furanyl group and a thienyl group.
【００１８】アリール基としては、例えば、フェニル
基、ナフチル基などが挙げられ、アリール基は置換基を
有していてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン
原子（例えば、フッ素原子、塩素原子等）、シアノ基、
ニトロ基などが挙げられ、好ましくはフッ素原子であ
る。置換基の置換位置および数は特に限定はない。好ま
しくはフルオロフェニル基である。Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group, and the aryl group may have a substituent. As the substituent, for example, a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, etc.), a cyano group,
Examples thereof include a nitro group, and a fluorine atom is preferable. The substitution position and number of the substituents are not particularly limited. Preferred is a fluorophenyl group.
【００１９】式（１）の１−置換フタラン化合物の好ま
しい態様としては、Ｒ1が置換基を有していてもよいア
リール基であり、かつＲ2がシアノ基である化合物が挙
げられる。A preferable embodiment of the 1-substituted phthalane compound of the formula (1) is a compound in which R 1 is an aryl group which may have a substituent and R 2 is a cyano group.
【００２０】式（２）の化合物の好ましい態様として
は、Ｒが置換基を有していてもよいアルキル基であり、
Ｘがハロゲン原子である化合物が挙げられる。In a preferred embodiment of the compound of formula (2), R is an alkyl group which may have a substituent,
Examples include compounds in which X is a halogen atom.
【００２１】本発明は、水素化ナトリウムの存在下、式
（１）の１−置換フタラン化合物と式（２）の化合物と
を反応させて式（３）の１，１−ジ置換フタラン化合物
を得る方法において、式（１）の１−置換フタラン化合
物、式（２）の化合物および水素化ナトリウムを以下の
特定の方法によって添加することを特徴としており、こ
れにより、反応速度がコントロールでき、工業規模でも
安全に行え、かつ式（３）の１，１−ジ置換フタラン化
合物の収率が向上する。In the present invention, a 1,1-disubstituted phthalane compound of formula (3) is obtained by reacting a 1-substituted phthalane compound of formula (1) with a compound of formula (2) in the presence of sodium hydride. In the method for obtaining, the 1-substituted phthalane compound of the formula (1), the compound of the formula (2) and sodium hydride are added by the following specific method, whereby the reaction rate can be controlled and It can be safely performed on a scale, and the yield of the 1,1-disubstituted phthalane compound of the formula (3) is improved.
【００２２】本発明においては、条件（Ａ）連続的また
は断続的に添加し、かつ条件（Ｂ）水素化ナトリウムと
式（１）の１−置換フタラン化合物および式（２）の化
合物とを別々に添加することが必須である。以下に、こ
の必須条件について詳細に説明する。In the present invention, condition (A) is added continuously or intermittently, and condition (B) sodium hydride and the 1-substituted phthalane compound of formula (1) and the compound of formula (2) are separated. Must be added to. The essential condition will be described in detail below.
【００２３】条件（Ａ）：添加方法としては連続添加と
断続添加が挙げられ、式（１）の１−置換フタラン化合
物、式（２）の化合物および水素化ナトリウムの添加方
法は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。例
えば、式（１）の１−置換フタラン化合物と式（２）の
化合物とは連続添加し、水素化ナトリウムは断続添加し
てもよい。Condition (A): Examples of the addition method include continuous addition and intermittent addition. The addition method of the 1-substituted phthalane compound of the formula (1), the compound of the formula (2) and sodium hydride is the same. It may or may not be. For example, the 1-substituted phthalane compound of formula (1) and the compound of formula (2) may be added continuously, and sodium hydride may be added intermittently.
【００２４】条件（Ｂ）：水素化ナトリウムの注ぎ口
が、式（１）の１−置換フタラン化合物と式（２）の化
合物の注ぎ口から独立していることは必須である。式
（１）の１−置換フタラン化合物と式（２）の化合物の
注ぎ口が独立していることは必須ではなく、これらの化
合物は独立した注ぎ口から添加しても、同一の注ぎ口か
ら添加してもどちらでもよい。同一の注ぎ口から添加す
る場合には、式（１）の１−置換フタラン化合物と式
（２）の化合物とを予め混合しておいても、混合しなく
てもどちらでもよいが、操作性の観点から予め混合して
混合物として添加するのが好ましい。もちろん、当該混
合物は水素化ナトリウムとは別の注ぎ口から添加するこ
とが必要である。Condition (B): It is essential that the sodium hydride spout is independent of the spouts for the 1-substituted phthalane compound of formula (1) and the compound of formula (2). It is not essential that the spouts of the 1-substituted phthalane compound of formula (1) and the compound of formula (2) be independent, and even if these compounds are added from independent spouts, Either may be added. In the case of adding from the same spout, the 1-substituted phthalane compound of the formula (1) and the compound of the formula (2) may or may not be mixed in advance. From the viewpoint of, it is preferable to pre-mix and add as a mixture. Of course, it is necessary to add the mixture from a spout separate from sodium hydride.
【００２５】添加中の反応系内に存在する式（１）の１
−置換フタラン化合物、式（２）の化合物および水素化
ナトリウムの割合が、反応に使用する式（１）の１−置
換フタラン化合物、式（２）の化合物および水素化ナト
リウムの割合とほぼ同じにできるという点からは、単位
時間当たりの平均添加量が反応に使用する全量の０．０
３〜３重量％量／分、好ましくは０．０５〜２重量％量
／分、より好ましくは０．１〜０．５重量％量／分とな
るように添加することが好ましい。1 of formula (1) present in the reaction system during addition
The proportions of the substituted phthalane compound, the compound of formula (2) and sodium hydride are approximately the same as the proportions of the 1-substituted phthalane compound of formula (1), the compound of formula (2) and sodium hydride used in the reaction. From the point that it is possible, the average addition amount per unit time is 0.0 of the total amount used in the reaction.
The amount is preferably 3 to 3% by weight / minute, preferably 0.05 to 2% by weight / minute, and more preferably 0.1 to 0.5% by weight / minute.
【００２６】式（１）の１−置換フタラン化合物、式
（２）の化合物および水素化ナトリウムを全て断続的に
添加する場合は、反応系内に存在する式（１）の１−置
換フタラン化合物、式（２）の化合物および水素化ナト
リウムの割合が、反応に使用する式（１）の１−置換フ
タラン化合物、式（２）の化合物および水素化ナトリウ
ムの割合とほぼ同じにできる点から、式（１）の１−置
換フタラン化合物の分割数、式（２）の化合物の分割数
および水素化ナトリウムの分割数が同じであることが好
ましい。当該分割数は、反応スケールにもよるが、反応
熱が除熱され、後述の反応温度範囲内に保つことができ
る限り特に制限はなく、反応スケールが０．５ｍ3〜２
０ｍ3の場合、通常は使用する全量の４分割以上、好ま
しくは５分割〜１２分割、より好ましくは６分割〜９分
割である。When the 1-substituted phthalane compound of the formula (1), the compound of the formula (2) and sodium hydride are all intermittently added, the 1-substituted phthalane compound of the formula (1) present in the reaction system. Since the proportions of the compound of formula (2) and sodium hydride can be made substantially the same as the proportions of the 1-substituted phthalane compound of formula (1), the compound of formula (2) and sodium hydride used in the reaction, It is preferable that the 1-substituted phthalane compound of the formula (1) has the same number of divisions, the compound of the formula (2) has the same number of divisions, and the sodium hydride has the same number of divisions. The number of divisions depends on the reaction scale, but is not particularly limited as long as the reaction heat is removed and the temperature can be maintained within the reaction temperature range described later, and the reaction scale is 0.5 m 3 to 2
In the case of 0 m 3 , it is usually 4 divisions or more of the total amount used, preferably 5 divisions to 12 divisions, more preferably 6 divisions to 9 divisions.
【００２７】本発明においては、滴下、流入のどちらの
添加方法でもかまわない。また、添加に要する時間は、
反応スケールにもよるが、反応熱が除熱され、後述の温
度範囲内に保つことができる限り特に制限はない。In the present invention, either a dropping method or an inflow method may be used. The time required for addition is
Although it depends on the reaction scale, the heat of reaction is removed and there is no particular limitation as long as it can be maintained within the temperature range described below.
【００２８】本発明においては、式（２）の化合物の使
用量は、式（１）の１−置換フタラン化合物１モルに対
して、通常１〜２モル量、好ましくは１．１〜１．５モ
ル量である。In the present invention, the amount of the compound of the formula (2) used is usually 1 to 2 mols, preferably 1.1 to 1.1 mol, relative to 1 mol of the 1-substituted phthalane compound of the formula (1). 5 molar amount.
【００２９】本発明においては、水素化ナトリウムの使
用量は、式（１）の１−置換フタラン化合物１モルに対
して、通常０．５〜２モル量、好ましくは１〜１．５モ
ル量である。In the present invention, the amount of sodium hydride used is usually 0.5 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the 1-substituted phthalane compound of the formula (1). Is.
【００３０】また、本発明においては、反応系中に、式
（１）の１−置換フタラン化合物、式（２）の化合物お
よび水素化ナトリウムからなる群より選ばれる少なくと
も１つの化合物の一部をあらかじめ仕込んでおいてもよ
い。例えば、水素化ナトリウムの一部および式（２）の
化合物の一部；水素化ナトリウムの一部；式（２）の化
合物の一部；式（１）の１−置換フタラン化合物の一部
および式（２）の化合物の一部；水素化ナトリウムの一
部、式（１）の１−置換フタラン化合物の一部および式
（２）の化合物の一部などの組み合わせで仕込むことが
でき、このうち、式（２）の化合物の一部と水素化ナト
リウムの一部とをあらかじめ仕込んでおくのが、反応に
伴う不純物の生成を抑制することができるため好まし
い。Further, in the present invention, a part of at least one compound selected from the group consisting of 1-substituted phthalane compound of formula (1), compound of formula (2) and sodium hydride is added to the reaction system. You may prepare it in advance. For example, part of sodium hydride and part of the compound of formula (2); part of sodium hydride; part of the compound of formula (2); part of the 1-substituted phthalane compound of formula (1) and A part of the compound of the formula (2); a part of sodium hydride, a part of the 1-substituted phthalane compound of the formula (1) and a part of the compound of the formula (2) can be charged in combination, and Among them, it is preferable to preliminarily charge a part of the compound of the formula (2) and a part of sodium hydride because the generation of impurities accompanying the reaction can be suppressed.
【００３１】式（１）の１−置換フタラン化合物の仕込
量は反応に使用する全量の２〜３０重量％量、好ましく
は１０〜２５重量％量、式（２）の化合物の仕込量は反
応に使用する全量の２〜３０重量％量、好ましくは１０
〜２５重量％量、水素化ナトリウムの仕込量は反応に使
用する全量の０．５〜３０重量％量、好ましくは１〜２
０重量％量である。水素化ナトリウムの仕込み量が０．
５重量％量未満であると反応系中の水分が除去されにく
く、水による副反応が生じ易くなって、結果として収率
の低下を招く恐れがある。The amount of the 1-substituted phthalane compound of the formula (1) charged is 2 to 30% by weight, preferably 10 to 25% by weight of the total amount used in the reaction, and the amount of the compound of the formula (2) charged is the reaction amount. 2 to 30% by weight of the total amount used for, preferably 10
The amount of sodium hydride added is 0.5 to 30% by weight, preferably 1 to 2% by weight, based on the total amount used in the reaction.
The amount is 0% by weight. The amount of sodium hydride charged was 0.
If the amount is less than 5% by weight, the water content in the reaction system is difficult to be removed, and a side reaction due to water is likely to occur, which may result in a decrease in yield.
【００３２】反応系中に、水素化ナトリウム、式（１）
の１−置換フタラン化合物および式（２）の化合物から
なる群より選ばれる少なくとも１つの化合物の一部をあ
らかじめ仕込んでおく場合には、上記した「単位時間当
たりの平均添加量」および「分割数」は、その基準を
「使用する全量」から「（使用する全量）−（仕込み
量）」としたものとなる。In the reaction system, sodium hydride, formula (1)
When a part of at least one compound selected from the group consisting of the 1-substituted phthalane compound and the compound of formula (2) is charged in advance, the above-mentioned "average addition amount per unit time" and "division number""Is the standard from" total amount used "to" (total amount used)-(prepared amount) ".
【００３３】本発明における式（１）の１−置換フタラ
ン化合物と式（２）の化合物との反応に用いることがで
きる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，
３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジオキ
ソラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン等、および
これらの溶媒と炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、キ
シレン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘキ
サン、ヘプタン等）との混合溶媒が挙げられ、１，３−
ジメチル−２−イミダゾリジノンとトルエンとの混合溶
媒が好ましい。溶媒の使用量は、撹拌が可能である限り
特に制限はないが、通常は式（１）の１−置換フタラン
化合物に対して２〜２０重量倍量使用され、好ましくは
４〜１０重量倍量である。Examples of the solvent that can be used in the reaction of the 1-substituted phthalane compound of the formula (1) with the compound of the formula (2) in the present invention include, for example, tetrahydrofuran, 1,
3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1,3-dioxolane, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, sulfolane, etc., and these solvents and hydrocarbon solvents (eg, toluene, xylene). , Cyclohexane, methylcyclohexane, hexane, heptane, etc.), and 1,3-
A mixed solvent of dimethyl-2-imidazolidinone and toluene is preferable. The amount of the solvent used is not particularly limited as long as it can be stirred, but is usually used in an amount of 2 to 20 times by weight, preferably 4 to 10 times by weight, of the 1-substituted phthalane compound of the formula (1). Is.
【００３４】本発明は、通常０℃〜１００℃、好ましく
は４５℃〜７０℃の範囲内で、式（１）の１−置換フタ
ラン化合物、式（２）の化合物および水素化ナトリウム
を添加しながら撹拌する。添加終了後、反応が完結して
いるかどうかは、発生する水素ガスの量で確認すること
ができ、反応が完結していない場合には、水素化ナトリ
ウムまたは式（２）の化合物のいずれかを追加する。In the present invention, the 1-substituted phthalane compound of the formula (1), the compound of the formula (2) and sodium hydride are added usually within the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 45 ° C to 70 ° C. While stirring. After completion of the addition, whether or not the reaction is completed can be confirmed by the amount of hydrogen gas generated. When the reaction is not completed, either sodium hydride or the compound of the formula (2) is added. to add.
【００３５】式（３）の１，１−ジ置換フタラン化合物
の単離および精製は、常法によって行うことができる。Isolation and purification of the 1,1-disubstituted phthalane compound of formula (3) can be carried out by a conventional method.
【００３６】本発明で用いる式（１）の１−置換フタラ
ン化合物は、例えば特公昭６１−３５９８６号公報に記
載の方法によって製造することができる。また、本発明
で用いる式（２）の化合物は、市販のものや、公知の方
法で製造したものを用いることができ、例えば３−（ジ
メチルアミノ）プロピルクロリドは塩酸塩が市販されて
いる。The 1-substituted phthalane compound of the formula (1) used in the present invention can be produced, for example, by the method described in JP-B-61-35986. Further, as the compound of the formula (2) used in the present invention, a commercially available compound or a compound produced by a known method can be used, and for example, a hydrochloride of 3- (dimethylamino) propyl chloride is commercially available.
【００３７】[0037]
【実施例】以下、本発明を実施例を挙げて具体的に説明
するが、本発明はこの実施例に限定されるものではな
い。
実施例１
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１８．４ｋ
ｇ）に、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド（９
００ｇ）のトルエン溶液（２．８９ｋｇ）を加えた。こ
れに、６２．８％ パラフィン懸濁水素化ナトリウム
（１４ｇ）を窒素雰囲気下で加え、１２〜１３℃で３０
分撹拌した。さらに、６２．８％ パラフィン懸濁水素
化ナトリウム（１４ｇ）を加え、６０〜６３℃まで昇温
した。EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. Example 1 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinone (18.4k
g), 3- (dimethylamino) propyl chloride (9
A solution of 00 g in toluene (2.89 kg) was added. To this, 62.8% paraffin suspension sodium hydride (14 g) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at 12 to 13 ° C. for 30 minutes.
Stir for minutes. Further, 62.8% paraffin suspension sodium hydride (14 g) was added, and the temperature was raised to 60 to 63 ° C.
【００３８】別途、１−（４−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリ
ル（８．５９ｋｇ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノン（２３．０５ｋｇ）溶液に、３−（ジメチルア
ミノ）プロピルクロリド（５．１６ｋｇ）のトルエン溶
液（１６．５９ｋｇ）を加えた溶液（Ａ）を調製した。Separately, 1- (4-fluorophenyl)-
A solution of 1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile (8.59 kg) in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (23.05 kg) was added to 3- (dimethylamino) propyl chloride (5.16 kg). A toluene solution (16.59 kg) was added to prepare a solution (A).
【００３９】先に調製・加温した溶液に、溶液（Ａ）
（２．５ｋｇ）と６２．８％ パラフィン懸濁水素化ナ
トリウム（３５ｇ）とを、それぞれ、別々の注ぎ口から
６０〜７０℃で添加した（但し、溶液（Ａ）は流入（流
入時間：約５分）、パラフィン懸濁水素化ナトリウムは
一括添加）。３０分間撹拌後、６２．８％ パラフィン
懸濁水素化ナトリウム（３５ｇ）を一括添加して３０分
間撹拌した。次に、６２．８％ パラフィン懸濁水素化
ナトリウム（１４２ｇ）を一括添加後、溶液（Ａ）
（２．５ｋｇ）を滴下し（滴下時間：３０分）、２時間
保温撹拌した。理論水素発生量が約４５Ｌであり、添加
量に応じた水素発生が確認できた。その後、５５〜６５
℃で溶液（Ａ）の残りを１３時間５０分かけて滴下する
間、６２．８％パラフィン懸濁水素化ナトリウム（１．
４６ｋｇ）を１０回に均等に分割して断続的に添加し
た。Solution (A) was added to the previously prepared and heated solution.
(2.5 kg) and 62.8% paraffin suspension sodium hydride (35 g) were respectively added at 60 to 70 ° C. from separate spouts (however, the solution (A) was inflow (inflow time: approximately 5 minutes), and paraffin suspension sodium hydride was added all at once). After stirring for 30 minutes, 62.8% paraffin suspension sodium hydride (35 g) was added all at once and stirred for 30 minutes. Next, after adding 62.8% paraffin suspension sodium hydride (142 g) all at once, the solution (A) was added.
(2.5 kg) was added dropwise (dripping time: 30 minutes), and the mixture was heated and stirred for 2 hours. The theoretical hydrogen generation amount was about 45 L, and hydrogen generation according to the added amount could be confirmed. Then 55-65
While the rest of solution (A) was added dropwise at 13 ° C over 13 hours and 50 ° C, 62.8% paraffin suspension in sodium hydride (1.
46 kg) was evenly divided into 10 portions and added intermittently.
【００４０】トルエン（３．８ｋｇ）で溶液（Ａ）の容
器を洗浄し、その洗液を反応液に加え、６０〜６５℃で
４時間撹拌した。ＨＰＬＣで確認すると、原料である１
−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリルの残存量は０．１モル
％であった。反応液を２０〜３０℃に冷却し、５．２％
塩酸水溶液（５１．９ｋｇ）中に、１０〜３０℃で滴下
した。トルエン（７．７ｋｇ）で反応容器を洗浄し、洗
液を水解液に加えた。３０〜５０℃で有機層を分液し、
水層にトルエン（３８．４ｋｇ）を流入した。２５％苛
性ソーダ水溶液（１１．８ｋｇ）を滴下し、３０〜４０
℃で抽出した。水層をさらにトルエン（３８．４ｋｇ）
で抽出し、有機層を合一した。The vessel of the solution (A) was washed with toluene (3.8 kg), the washing solution was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 60 to 65 ° C. for 4 hours. When confirmed by HPLC, it is the raw material 1
The residual amount of-(4-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile was 0.1 mol%. The reaction solution is cooled to 20 to 30 ° C. and is 5.2%
It was added dropwise to a hydrochloric acid aqueous solution (51.9 kg) at 10 to 30 ° C. The reaction vessel was washed with toluene (7.7 kg), and the washing solution was added to the hydrolyzate. The organic layer is separated at 30 to 50 ° C,
Toluene (38.4 kg) was flown into the aqueous layer. 25% caustic soda aqueous solution (11.8 kg) was added dropwise to 30-40
Extracted at ° C. The water layer was further added with toluene (38.4 kg)
And the organic layers were combined.
【００４１】有機層は水（４４．２ｋｇ）で２回洗浄
し、撹拌下、粉末無水炭酸カリウム（３．５ｋｇ）、次
いでシリカゲル（メルク９３８５、１．３ｋｇ）を加え
た。濾過後、トルエン（７．７ｋｇ）で濾過物を洗浄
し、得られた濾液を減圧濃縮した。分析した結果、濃縮
残渣には１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１
−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリルが１０．１９ｋｇ含ま
れていた（収率８７．５％）。The organic layer was washed twice with water (44.2 kg) and, under stirring, powdered anhydrous potassium carbonate (3.5 kg) and then silica gel (Merck 9385, 1.3 kg) were added. After filtration, the filtrate was washed with toluene (7.7 kg), and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. As a result of analysis, 1- (3- (dimethylamino) propyl) -1 was found in the concentrated residue.
10.19 kg of-(4-fluorophenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile was contained (yield 87.5%).
【００４２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）
δ：１．２６−１．５２（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．
２６（４Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），５．１５
（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１３
Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），
７．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（１Ｈ，
ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz)
δ: 1.26-1.52 (2H, m), 2.11-2.
26 (4H, m), 2.13 (6H, s), 5.15
(D, J = 13 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 13
Hz, 1H), 7.00 (t, J = 9Hz, 2H),
7.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (dd,
J = 9Hz, J = 5Hz, 2H), 7.50 (1H,
s), 7.59 (1H, d, J = 8Hz) ppm
【００４３】[0043]
【発明の効果】本発明の１，１−ジ置換フタラン化合物
の製造方法は、反応速度がコントロール可能であり、工
業規模でも安全で、かつ収率が向上する。INDUSTRIAL APPLICABILITY The method for producing a 1,1-disubstituted phthalane compound of the present invention has a controllable reaction rate, is safe even on an industrial scale, and improves the yield.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 伊木 正己 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page (72) Inventor Masaki Iki 3-1-2 Utashima, Nishiyodogawa-ku, Osaka Finechem Co., Ltd.
Claims (8)
１２のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、
置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有し
ていてもよいアリール基または複素環残基であり、Ｒ2
は、ハロゲン原子、炭素数２〜６のアルコキシカルボニ
ル基、シアノ基、ニトロ基または炭素数２〜６のアシル
基である）で表される１−置換フタラン化合物、式
（２）：Ｒ−Ｘ（式中、Ｒは、置換基を有していてもよ
い炭素数１〜１２のアルキル基または置換基を有してい
てもよいアラルキル基であり、Ｘは、ハロゲン原子、メ
タンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基
またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基である）で表さ
れる化合物および水素化ナトリウムを、連続的または断
続的に添加し、かつ水素化ナトリウムと式（１）の１−
置換フタラン化合物および式（２）の化合物とを別々に
添加することを特徴とする、式（３） 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲは、前記と同義である）で表
される１，１−ジ置換フタラン化合物の製造方法。1. Formula (1): (In the formula, R 1 has a carbon number of 1 to 1 which may have a substituent.
12 alkyl groups, cycloalkyl groups having 3 to 7 carbon atoms,
An aralkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent or a heterocyclic residue, R 2
Is a halogen atom, an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, a cyano group, a nitro group or an acyl group having 2 to 6 carbon atoms), a formula (2): R-X. (In the formula, R is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent or an aralkyl group which may have a substituent, X is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, A compound represented by a benzenesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group) and sodium hydride are added continuously or intermittently, and sodium hydride and 1-of the formula (1) are added.
Wherein the substituted phthalane compound and the compound of formula (2) are added separately. (Wherein R 1 , R 2 and R have the same meanings as defined above), and a method for producing a 1,1-di-substituted phthalane compound.
（２）の化合物とを混合後、得られた混合物と水素化ナ
トリウムとを別々に添加することを特徴とする、請求項
１記載の製造方法。2. The 1-substituted phthalane compound of formula (1) and the compound of formula (2) are mixed, and then the resulting mixture and sodium hydride are added separately. The manufacturing method described.
（２）の化合物および水素化ナトリウムを、単位時間当
たりの平均添加量が反応に使用する全量の０．０３〜３
重量％量／分となるように添加することを特徴とする、
請求項１記載の製造方法。3. A 1-substituted phthalane compound of the formula (1), a compound of the formula (2) and sodium hydride are added in an average addition amount per unit time of 0.03 to 3 of the total amount used in the reaction.
Characterized in that it is added so as to be a weight% amount / minute,
The manufacturing method according to claim 1.
ン化合物、式（２）の化合物および水素化ナトリウムか
らなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物の一部を
あらかじめ仕込んでおくことを特徴とする、請求項１ま
たは２に記載の製造方法。4. The reaction system is preliminarily charged with a part of at least one compound selected from the group consisting of 1-substituted phthalane compounds of formula (1), compounds of formula (2) and sodium hydride. The manufacturing method according to claim 1 or 2, characterized in that.
トリウムの一部をあらかじめ仕込んでおくことを特徴と
する、請求項４記載の製造方法。5. The production method according to claim 4, wherein a part of the compound of formula (2) and a part of sodium hydride are charged in advance.
込量が、反応に使用する全量の２〜３０重量％量である
ことを特徴とする、請求項４記載の製造方法。6. The method according to claim 4, wherein the charged amount of the 1-substituted phthalane compound of the formula (1) is 2 to 30% by weight based on the total amount used in the reaction.
用する全量の２〜３０重量％量であることを特徴とす
る、請求項４または５記載の製造方法。7. The production method according to claim 4, wherein the amount of the compound of the formula (2) charged is 2 to 30% by weight of the total amount used in the reaction.
用する全量の０．５〜３０重量％量であることを特徴と
する、請求項４または５記載の製造方法。8. The production method according to claim 4, wherein the amount of sodium hydride charged is 0.5 to 30% by weight of the total amount used in the reaction.
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