JP2002544521A - 乳管からの物質の同定 - Google Patents
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- A61M2210/00—Anatomical parts of the body
- A61M2210/10—Trunk
- A61M2210/1007—Breast; mammary
Abstract
(57)【要約】
乳房から回収した乳管液中に同定しうる1つまたは複数のマーカーを用いて、乳房からの材料を同定するための方法およびシステムを提供する。
Description
【０００１】 関連出願に関する相互参照 本出願は、1999年5月17日に提出された米国特許出願第09/313,463号の一部継
続出願である、2000年2月10日に提出された米国特許出願第09/502,404号の一部
継続出願である。また本出願は、1999年12月28日に提出された米国特許出願第09
/473,510号の一部継続出願でもある。先行出願のそれぞれの詳細な開示は参照と
して本明細書に組み入れられる。
続出願である、2000年2月10日に提出された米国特許出願第09/502,404号の一部
継続出願である。また本出願は、1999年12月28日に提出された米国特許出願第09
/473,510号の一部継続出願でもある。先行出願のそれぞれの詳細な開示は参照と
して本明細書に組み入れられる。
【０００２】 発明の背景 1.発明の分野 本発明の分野は、ヒトにおける乳癌および乳房前癌を発見するための方法およ
びシステムである。
びシステムである。
【０００３】 2.背景技術の説明 乳癌研究に取り組んできた医学界のかなりの人々は数十年にわたり、乳管から
の乳頭分泌液から採取した細胞の細胞学的分析によって、乳癌のリスクがある患
者の同定につながる有益な情報が得られると考え、そのことを示してきた。実際
に、パパニコロー（Papanicolaou）は自ら、乳頭分泌液中に含まれる細胞の分析
による、乳癌に対する「Pap」塗沫標本のこのような可能性を生み出すことに貢
献した。パパニコロー（Papanicolaou）ら、「ヒト乳腺の剥離細胞診ならびに乳
房の癌および他の疾患の診断におけるその意義（Exfoliative Cytology of the
Human Mammary Gland and Its Value in the Diagnosis of Cancer and Other D
iseases of the Breast）」、Cancer（1958）March/April 377〜409を参照のこ
と。同じく、ペトラキス（Petrakis）、「乳頭吸引液の生理的、生化学的および
細胞学的様相（Physiological、biochemical and cytological aspects of nipp
le aspirate 液体）」、Breast Cancer Research and Treatment 1986；8：7〜1
9；ペトラキス（Petrakis）、「乳頭吸引液を用いた良性乳房疾患および乳癌の
疫学および自然史に関する研究（Studies on the epidemiology and natural hi
story of benign breast disease and breast cancer using nipple aspirate
液体）」、Cancer Epidemiology、Biomarkes and Prevention（Jan/Feb 1993）2
：3〜10；ペトラキス（Petrakis）、「乳房疾患の疫学的研究における乳頭吸引
液（Nipple Aspirate 液体 in epidemiological studies of breast disease）
」、Epidemiologic Reviews（1993）15：188〜195も参照されたい。より最近で
は、乳頭吸引液中にマーカーも検出されている。ソーター（Sauter）ら、「乳頭
吸引液：乳癌リスクの細胞マーカーを同定するための有望な非侵襲的方法（Nipp
le aspirate 液体：a promising non-invasive method to identify cellular m
arkers of breast cancer risk）」、British Journal of Cancer 76（4）：494
〜501（1997）を参照のこと。乳頭ブロット法によって得られた液体におけるCEA
の検出は、イマヤマ（Imayama）ら（1996）Cancer 78：1229〜1234に記載されて
いる。
の乳頭分泌液から採取した細胞の細胞学的分析によって、乳癌のリスクがある患
者の同定につながる有益な情報が得られると考え、そのことを示してきた。実際
に、パパニコロー（Papanicolaou）は自ら、乳頭分泌液中に含まれる細胞の分析
による、乳癌に対する「Pap」塗沫標本のこのような可能性を生み出すことに貢
献した。パパニコロー（Papanicolaou）ら、「ヒト乳腺の剥離細胞診ならびに乳
房の癌および他の疾患の診断におけるその意義（Exfoliative Cytology of the
Human Mammary Gland and Its Value in the Diagnosis of Cancer and Other D
iseases of the Breast）」、Cancer（1958）March/April 377〜409を参照のこ
と。同じく、ペトラキス（Petrakis）、「乳頭吸引液の生理的、生化学的および
細胞学的様相（Physiological、biochemical and cytological aspects of nipp
le aspirate 液体）」、Breast Cancer Research and Treatment 1986；8：7〜1
9；ペトラキス（Petrakis）、「乳頭吸引液を用いた良性乳房疾患および乳癌の
疫学および自然史に関する研究（Studies on the epidemiology and natural hi
story of benign breast disease and breast cancer using nipple aspirate
液体）」、Cancer Epidemiology、Biomarkes and Prevention（Jan/Feb 1993）2
：3〜10；ペトラキス（Petrakis）、「乳房疾患の疫学的研究における乳頭吸引
液（Nipple Aspirate 液体 in epidemiological studies of breast disease）
」、Epidemiologic Reviews（1993）15：188〜195も参照されたい。より最近で
は、乳頭吸引液中にマーカーも検出されている。ソーター（Sauter）ら、「乳頭
吸引液：乳癌リスクの細胞マーカーを同定するための有望な非侵襲的方法（Nipp
le aspirate 液体：a promising non-invasive method to identify cellular m
arkers of breast cancer risk）」、British Journal of Cancer 76（4）：494
〜501（1997）を参照のこと。乳頭ブロット法によって得られた液体におけるCEA
の検出は、イマヤマ（Imayama）ら（1996）Cancer 78：1229〜1234に記載されて
いる。
【０００４】 乳癌は乳房内の単一の乳管の内層で発生すると考えられており、さらにヒト乳
房はこのような管を6〜9つ含むと考えられている。サルトリアス（Sartorius）
、JAMA 224（6）：823〜827（1973）を参照。カースルズ（Cassels, D）、March
20th、1973、Medical Postの「新たな検査は乳癌の発見を早める可能性がある
（New tests may speed breast cancer detection）」と題する記事に記載され
た通り、サルトリアスは毛髪様シングルルーメンカテーテルを用い、手術用顕微
鏡を用いてこれを乳管内に挿入した上で、乳管に生理食塩液によるフラッシング
を行ったことを記載している。サルトリアス（Sartorius）ら、「良性および悪
性の乳房病変の認識および位置確認のためのコントラスト乳管造影法：改良法（
Contrast ductography for recognition and localization of benign and mali
gnant breast lesions：an improved technique）」、pp.281〜300、ローガン（
Logan WW）編、「乳癌（Breast Carcinoma）」New York、Wiley、1977。液体を
注入した後に、液体の採取には小さすぎるためにカテーテルを抜去し、乳房を圧
迫して乳頭表面に滲出した液体を毛細管によって表面から採取した。同様に、ラ
ブ（Love）およびバースキー（Barsky）、「乳房癌性疾患の病期を調べるための
乳管内視鏡（Breast-duct endoscopy to study stages of cancerous breast di
sease）」、Lancet 348（9033）：997〜999、1996は、シングルルーメンカテー
テルを乳管に挿入し、少量の生理食塩水を注入してカテーテルを抜去した上で、
圧迫後に乳頭表面に現れた液体を採取することを記載している。乳頭分泌液を用
いて女性の乳管内乳頭腫を同定するための1.2mm剛性管内鏡（ductscope）の使用
が、マキタ（Makita）ら（1991）Breast Cancer Res Treat 18：179〜188に記載
されている。乳管内から乳管液を採取するための方法および装置を開発すること
は有益と考えられる。
房はこのような管を6〜9つ含むと考えられている。サルトリアス（Sartorius）
、JAMA 224（6）：823〜827（1973）を参照。カースルズ（Cassels, D）、March
20th、1973、Medical Postの「新たな検査は乳癌の発見を早める可能性がある
（New tests may speed breast cancer detection）」と題する記事に記載され
た通り、サルトリアスは毛髪様シングルルーメンカテーテルを用い、手術用顕微
鏡を用いてこれを乳管内に挿入した上で、乳管に生理食塩液によるフラッシング
を行ったことを記載している。サルトリアス（Sartorius）ら、「良性および悪
性の乳房病変の認識および位置確認のためのコントラスト乳管造影法：改良法（
Contrast ductography for recognition and localization of benign and mali
gnant breast lesions：an improved technique）」、pp.281〜300、ローガン（
Logan WW）編、「乳癌（Breast Carcinoma）」New York、Wiley、1977。液体を
注入した後に、液体の採取には小さすぎるためにカテーテルを抜去し、乳房を圧
迫して乳頭表面に滲出した液体を毛細管によって表面から採取した。同様に、ラ
ブ（Love）およびバースキー（Barsky）、「乳房癌性疾患の病期を調べるための
乳管内視鏡（Breast-duct endoscopy to study stages of cancerous breast di
sease）」、Lancet 348（9033）：997〜999、1996は、シングルルーメンカテー
テルを乳管に挿入し、少量の生理食塩水を注入してカテーテルを抜去した上で、
圧迫後に乳頭表面に現れた液体を採取することを記載している。乳頭分泌液を用
いて女性の乳管内乳頭腫を同定するための1.2mm剛性管内鏡（ductscope）の使用
が、マキタ（Makita）ら（1991）Breast Cancer Res Treat 18：179〜188に記載
されている。乳管内から乳管液を採取するための方法および装置を開発すること
は有益と考えられる。
【０００５】 乳管造影（galactography）またはコントラスト乳管造影法では長年にわたっ
て、乳頭自発分泌に基づいて乳管の位置を確認し、乳管に造影剤溶液を注入し（
この目的用のカニューレを用いて）、乳管内の分泌物の発生源を決定するために
X線像を撮影してきた。概説については、「乳房：良性および悪性の乳房疾患の
総合的管理（Breast：Comprehensive Management of Benign and Malignant Bre
ast Diseases）」、ブランド（Bland）およびコープランド（Copeland）編、W.B
. Saunders Co. Philadelphia PA 1991、61〜67を参照されたい。
て、乳頭自発分泌に基づいて乳管の位置を確認し、乳管に造影剤溶液を注入し（
この目的用のカニューレを用いて）、乳管内の分泌物の発生源を決定するために
X線像を撮影してきた。概説については、「乳房：良性および悪性の乳房疾患の
総合的管理（Breast：Comprehensive Management of Benign and Malignant Bre
ast Diseases）」、ブランド（Bland）およびコープランド（Copeland）編、W.B
. Saunders Co. Philadelphia PA 1991、61〜67を参照されたい。
【０００６】 核マトリックスタンパク質は膀胱癌、大腸癌、前立腺癌、乳癌および他の癌へ
の関与が指摘されており、体液を用いる膀胱癌の検査用キットの一部としてマト
リテック社（Matritech, Inc.）（Newton、MA 02460）が計画を進めている。乳
癌の検査に関しては、核マトリックスタンパク質に対する抗体を用いる血液検査
薬が開発されている（Matritech社のウェブサイト、http://www.matritech.com
を参照のこと）。血液および体液の検査薬は、同定しようとする癌の早期発見が
可能なことから推進されている。さらに、いくつかの異なる癌については、核マ
トリックスタンパク質の発現プロファイルおよび差異を伴う発現パターンが検出
されている（FeyおよびPenman 1986、Stuurman 1990およびGetzenberg 1990）。
の関与が指摘されており、体液を用いる膀胱癌の検査用キットの一部としてマト
リテック社（Matritech, Inc.）（Newton、MA 02460）が計画を進めている。乳
癌の検査に関しては、核マトリックスタンパク質に対する抗体を用いる血液検査
薬が開発されている（Matritech社のウェブサイト、http://www.matritech.com
を参照のこと）。血液および体液の検査薬は、同定しようとする癌の早期発見が
可能なことから推進されている。さらに、いくつかの異なる癌については、核マ
トリックスタンパク質の発現プロファイルおよび差異を伴う発現パターンが検出
されている（FeyおよびPenman 1986、Stuurman 1990およびGetzenberg 1990）。
【０００７】 マトリテック社（Matritech, Inc.）は、米国特許第5,965,376号、第5,914,23
8号、第5,882,876号、第5,858,683号、第5,840,503号、第5,830,677号、第5,783
,403号、第5,780,596号、第5,698,439号、第5686,562号および第5,547,928号に
おいて、核マトリックスタンパク質のタンパク質および核酸の種々の様相に対す
る特許、さらには癌の発見を目的としてその存在を調べるためのキットに対する
特許を取得している。具体的には、マトリテック（Matritech）社は、患者から
採取した組織または体液における乳癌関連タンパク質の存在を検出することを含
む、患者における乳癌を診断するための方法に対する米国特許第5,914,238号に
おける特許請求の範囲に対して特許を取得している。この乳癌関連タンパク質の
分子量は約32,500または33,000ダルトン、等電点は約6.82であり、出願中に開示
されたいくつかのアミノ酸配列に由来する連続したアミノ酸配列を含む。核マト
リックスタンパク質はポリクローンもしくはモノクローン抗体によって、または
標的遺伝子の発現産物のPCR増幅によって検出される。実施例における患者試料
は乳房組織試料であるが、血液または体液を調べる可能性も本明細書において請
求され、記載される。乳管液の検査は記載されない。
8号、第5,882,876号、第5,858,683号、第5,840,503号、第5,830,677号、第5,783
,403号、第5,780,596号、第5,698,439号、第5686,562号および第5,547,928号に
おいて、核マトリックスタンパク質のタンパク質および核酸の種々の様相に対す
る特許、さらには癌の発見を目的としてその存在を調べるためのキットに対する
特許を取得している。具体的には、マトリテック（Matritech）社は、患者から
採取した組織または体液における乳癌関連タンパク質の存在を検出することを含
む、患者における乳癌を診断するための方法に対する米国特許第5,914,238号に
おける特許請求の範囲に対して特許を取得している。この乳癌関連タンパク質の
分子量は約32,500または33,000ダルトン、等電点は約6.82であり、出願中に開示
されたいくつかのアミノ酸配列に由来する連続したアミノ酸配列を含む。核マト
リックスタンパク質はポリクローンもしくはモノクローン抗体によって、または
標的遺伝子の発現産物のPCR増幅によって検出される。実施例における患者試料
は乳房組織試料であるが、血液または体液を調べる可能性も本明細書において請
求され、記載される。乳管液の検査は記載されない。
【０００８】 発明の概要 本発明の目的は、乳癌または乳房前癌（breast precancer）を有する患者を同
定することである。この目的に基づき、患者の乳房の1つの乳管から、乳房の他
の乳管からの乳管液が混合していない液体である乳管液を提供する段階、ならび
にタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、核酸、ポリヌクレオチド、mRNA、有機
低分子、脂質、脂肪、糖タンパク質、糖ペプチド、糖質、オリゴ糖、染色体異常
、マーカー分子を有する細胞全体、粒子、分泌分子、細胞内分子および複数の分
子の複合体を含むマーカーの存在を判定するために乳管液試料を調べる段階を含
む方法が提供される。また、この目的に基づき、RNA型、DNA型、タンパク質型、
ポリペプチド型またはペプチド型のマーカーを含むマーカーの存在を判定するた
めに乳管液試料を調べることによって、乳癌または乳房前癌を有する患者を同定
しうるマーカーを判定するための方法も提供される。また、本発明は、乳癌また
は乳房前癌を有する患者を同定する方法であって、患者の乳房の1つの乳管から
、乳房の任意の他の乳管からの乳管液が混合していない液体である乳管液の試料
を提供する段階、ならびにタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、核酸、ポリヌ
クレオチド、mRNA、有機低分子、脂質、脂肪、糖タンパク質、糖ペプチド、糖質
、オリゴ糖、染色体異常、マーカー分子を有する細胞全体、粒子、分泌分子、細
胞内分子および多数の分子の複合体を含むマーカーであって、正常、異常、過形
成、非定型性、乳管癌、非湿潤性乳管癌（DCIS）、非湿潤性乳管癌‐低程度（DC
IS-LG）、非湿潤性乳管癌‐高程度（DCIS-HG）、浸潤癌、非定型性軽度変化、非
定型性著明変化、非定型性乳管過形成（ADH）、不十分な診断用細胞材料、およ
び十分な診断用細胞材料からなる細胞学的カテゴリーの任意の2つを区別する能
力を持つマーカーの存在を判定するために乳管液試料を調べる段階からなる方法
も含む。
定することである。この目的に基づき、患者の乳房の1つの乳管から、乳房の他
の乳管からの乳管液が混合していない液体である乳管液を提供する段階、ならび
にタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、核酸、ポリヌクレオチド、mRNA、有機
低分子、脂質、脂肪、糖タンパク質、糖ペプチド、糖質、オリゴ糖、染色体異常
、マーカー分子を有する細胞全体、粒子、分泌分子、細胞内分子および複数の分
子の複合体を含むマーカーの存在を判定するために乳管液試料を調べる段階を含
む方法が提供される。また、この目的に基づき、RNA型、DNA型、タンパク質型、
ポリペプチド型またはペプチド型のマーカーを含むマーカーの存在を判定するた
めに乳管液試料を調べることによって、乳癌または乳房前癌を有する患者を同定
しうるマーカーを判定するための方法も提供される。また、本発明は、乳癌また
は乳房前癌を有する患者を同定する方法であって、患者の乳房の1つの乳管から
、乳房の任意の他の乳管からの乳管液が混合していない液体である乳管液の試料
を提供する段階、ならびにタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、核酸、ポリヌ
クレオチド、mRNA、有機低分子、脂質、脂肪、糖タンパク質、糖ペプチド、糖質
、オリゴ糖、染色体異常、マーカー分子を有する細胞全体、粒子、分泌分子、細
胞内分子および多数の分子の複合体を含むマーカーであって、正常、異常、過形
成、非定型性、乳管癌、非湿潤性乳管癌（DCIS）、非湿潤性乳管癌‐低程度（DC
IS-LG）、非湿潤性乳管癌‐高程度（DCIS-HG）、浸潤癌、非定型性軽度変化、非
定型性著明変化、非定型性乳管過形成（ADH）、不十分な診断用細胞材料、およ
び十分な診断用細胞材料からなる細胞学的カテゴリーの任意の2つを区別する能
力を持つマーカーの存在を判定するために乳管液試料を調べる段階からなる方法
も含む。
【０００９】 任意の本方法が、細胞学的異常に関して乳管液を分析する段階をさらに含みう
る。任意の本方法が、乳管内に乳管アクセス用ツールを配置し、ツールを通して
乳管内に液体を注入して、アクセスした乳管からツールを通して、乳管液が混合
した注入液の一部を回収することによって、乳管液を回収することを含みうる。
本方法を1つの乳房の複数の乳管に対して繰り返すことができ、例えば本方法は
、1つの乳房の多数の乳管を含めて実施することができる。
る。任意の本方法が、乳管内に乳管アクセス用ツールを配置し、ツールを通して
乳管内に液体を注入して、アクセスした乳管からツールを通して、乳管液が混合
した注入液の一部を回収することによって、乳管液を回収することを含みうる。
本方法を1つの乳房の複数の乳管に対して繰り返すことができ、例えば本方法は
、1つの乳房の多数の乳管を含めて実施することができる。
【００１０】 本発明はさらに、患者の乳房の少なくとも1つの乳管からの乳管液試料を提供
する段階、および核マトリックスタンパク質をコードする遺伝子の発現産物を含
むマーカーの存在を判定するために乳管液試料を調べる段階を含む、乳癌または
乳房前癌を有する患者を同定するための方法を提供する。発現産物には核酸また
はポリペプチドが含まれうる。発現産物にはRNAまたはタンパク質もしくはタン
パク質の一部が含まれうる。核マトリックスタンパク質はラミンA、ラミンB、ラ
ミンC、周辺マトリックスタンパク質、核紡錘体装置タンパク質（NuMA）、トポ
イソメラーゼIIまたは内部（internal）核マトリックスタンパク質であってよい
。発現産物はポリペプチドであってよく、検査にはポリペプチドマーカーをポリ
ペプチドの一部と特異的に結合する抗体と接触させる段階が含まれうる。発現産
物は核酸であってよく、検査には核酸の存在を検出することが含まれうる。核酸
の存在の検出には、核酸を増幅する段階が含まれうる。乳管液試料の提供には、
乳房から試料を入手する段階が含まれうる。乳管液試料の提供には、以前に入手
した試料を回収する段階が含まれうる。液体は乳管の乳頭吸引によって入手され
うる。液体試料を、管腔を洗浄し、管腔から液体および細胞を回収することによ
って入手することができる。採取する液体は単一の乳管からのものであってよい
。液体を複数の乳管から採取することもできる。
する段階、および核マトリックスタンパク質をコードする遺伝子の発現産物を含
むマーカーの存在を判定するために乳管液試料を調べる段階を含む、乳癌または
乳房前癌を有する患者を同定するための方法を提供する。発現産物には核酸また
はポリペプチドが含まれうる。発現産物にはRNAまたはタンパク質もしくはタン
パク質の一部が含まれうる。核マトリックスタンパク質はラミンA、ラミンB、ラ
ミンC、周辺マトリックスタンパク質、核紡錘体装置タンパク質（NuMA）、トポ
イソメラーゼIIまたは内部（internal）核マトリックスタンパク質であってよい
。発現産物はポリペプチドであってよく、検査にはポリペプチドマーカーをポリ
ペプチドの一部と特異的に結合する抗体と接触させる段階が含まれうる。発現産
物は核酸であってよく、検査には核酸の存在を検出することが含まれうる。核酸
の存在の検出には、核酸を増幅する段階が含まれうる。乳管液試料の提供には、
乳房から試料を入手する段階が含まれうる。乳管液試料の提供には、以前に入手
した試料を回収する段階が含まれうる。液体は乳管の乳頭吸引によって入手され
うる。液体試料を、管腔を洗浄し、管腔から液体および細胞を回収することによ
って入手することができる。採取する液体は単一の乳管からのものであってよい
。液体を複数の乳管から採取することもできる。
【００１１】 また、本発明は、乳管から乳管液を回収するためのツール、およびマーカーの
存在の判定に用いるための指示書を含む、乳癌または乳房前癌を診断するための
システムも提供する。
存在の判定に用いるための指示書を含む、乳癌または乳房前癌を診断するための
システムも提供する。
【００１２】 発明の好ましい態様の詳細な説明 以下の好ましい態様および実施例は例示のために提供するものであり、制限
を目的としたものではない。
を目的としたものではない。
【００１３】 本発明の方法は、乳癌または乳房前癌に関して女性をスクリーニングする方法
であって、患者の乳房の少なくとも1つの乳管から乳管液試料を提供する段階、
およびマーカーのレベルの上昇を検出する段階を含み、1つまたは複数のマーカ
ーのレベルの上昇によって乳癌または乳房前癌に対するリスクの高さが示される
ような方法を提供する。
であって、患者の乳房の少なくとも1つの乳管から乳管液試料を提供する段階、
およびマーカーのレベルの上昇を検出する段階を含み、1つまたは複数のマーカ
ーのレベルの上昇によって乳癌または乳房前癌に対するリスクの高さが示される
ような方法を提供する。
【００１４】 本方法は、患者の乳房の少なくとも1つの乳管からの乳管液試料を提供するこ
とによって行われる。乳管液試料の提供には、乳房から試料を入手する段階が含
まれうる。乳管液試料の提供には、以前に入手した試料を受け取る段階も含まれ
うる。例えば、実験室は患者または開業医から乳管液試料を受け取ることができ
、実験室では試料の分析をすることができる。液体を乳房から入手する場合には
、液体試料は例えば、乳管の乳頭吸引によって、または少なくとも1つの乳管の
管腔洗浄によって入手しうる。液体を乳頭吸引または管腔洗浄によって入手する
場合、液体を単一の乳管から採取することができる。例えば、液体の分析が1つ
の乳管を追跡できるように、乳管および採取チューブに印をつけることができる
。
とによって行われる。乳管液試料の提供には、乳房から試料を入手する段階が含
まれうる。乳管液試料の提供には、以前に入手した試料を受け取る段階も含まれ
うる。例えば、実験室は患者または開業医から乳管液試料を受け取ることができ
、実験室では試料の分析をすることができる。液体を乳房から入手する場合には
、液体試料は例えば、乳管の乳頭吸引によって、または少なくとも1つの乳管の
管腔洗浄によって入手しうる。液体を乳頭吸引または管腔洗浄によって入手する
場合、液体を単一の乳管から採取することができる。例えば、液体の分析が1つ
の乳管を追跡できるように、乳管および採取チューブに印をつけることができる
。
【００１５】 管腔洗浄の手順により、管腔壁の内面を覆う乳管上皮細胞は乳管から洗い流さ
れる。洗浄液（lavage）又は洗浄液（wash fluid）を乳管内に注入し、乳管液が
混合した洗浄液を採取する。洗浄は第09/067,661号、第09/301,058号、PCT US第
99/09141号、第60/122,076号、第09/313,463号、第60/143,359号および米国特許
出願第09/473,510号を含む同時係属出願および共有出願に記載されており、これ
らはすべてその全体が参照として本明細書に組み入れられる。場合によっては、
最大量の細胞および/または液体を回収するために、管腔にアクセスするツール
に吸引を加えることもできる。洗浄液を管内に注入して採取することもできる。
最大量の細胞および/または液体を回収するために管腔にアクセスするツールに
吸引を加えることができる。
れる。洗浄液（lavage）又は洗浄液（wash fluid）を乳管内に注入し、乳管液が
混合した洗浄液を採取する。洗浄は第09/067,661号、第09/301,058号、PCT US第
99/09141号、第60/122,076号、第09/313,463号、第60/143,359号および米国特許
出願第09/473,510号を含む同時係属出願および共有出願に記載されており、これ
らはすべてその全体が参照として本明細書に組み入れられる。場合によっては、
最大量の細胞および/または液体を回収するために、管腔にアクセスするツール
に吸引を加えることもできる。洗浄液を管内に注入して採取することもできる。
最大量の細胞および/または液体を回収するために管腔にアクセスするツールに
吸引を加えることができる。
【００１６】 例えば、ラブ（Love）およびバースキー（Barsky）（1996）Lancet 348：997
〜999、マキタ（Makita）ら（1991）Breast Cancer Res Treat 18：179〜188、
またはオカザキ（Okazaki）ら（1991）Jpn J. Clin. Oncol. 21：188〜193に記
載された通りに、容易に乳管へのアクセスをすることができる。または、洗浄液
と乳管液の混合物を回収するための洗浄液を注入するために乳管内に配置された
カテーテルまたはカニューレなどの医用ツールによって乳管液を回収することも
できる。乳管からの液体は、前癌段階または癌段階にあると考えられる細胞を含
む乳管上皮細胞を含みうる。
〜999、マキタ（Makita）ら（1991）Breast Cancer Res Treat 18：179〜188、
またはオカザキ（Okazaki）ら（1991）Jpn J. Clin. Oncol. 21：188〜193に記
載された通りに、容易に乳管へのアクセスをすることができる。または、洗浄液
と乳管液の混合物を回収するための洗浄液を注入するために乳管内に配置された
カテーテルまたはカニューレなどの医用ツールによって乳管液を回収することも
できる。乳管からの液体は、前癌段階または癌段階にあると考えられる細胞を含
む乳管上皮細胞を含みうる。
【００１７】 乳管液の乳頭吸引は、吸引圧を用いることによって行われる。乳頭吸引法は同
時係属出願および共有出願である米国特許出願第09/438,219号にも記載および主
張されており、これはその全体が参照として本明細書に組み入れられる。乳頭吸
引液の回収は、例えば、グッドソン（Goodson WH）およびキング（King EB）、
第4章：「乳頭の分泌物および分泌（Discharges and Secretions of the Nipple
）」、「乳房：良性および悪性の乳房疾患の総合的管理（Breast：Comprehensiv
e Management of Benign and Malignant Breast Diseases）」（1998）第2版、
第2巻、ブランド（Bland）およびカービー（Kirby）編、W.B. Saunders Co、Phi
ladelphia、PA pp. 51〜74；レンチ（Wrensch）ら（1992）American Journal of
Epidemiology 135（2）：130〜41；およびソーター（Sauter）ら（1997）Briti
sh Journal of Cancer 76（4）：494〜501に記載された通りに行うことができる
。管腔洗浄は、1998年4月28日に出願された同時係属中の米国特許出願第09/067,
661号に記載されている。例えばペトラキス（Petrakis）（1993）Cancer Epidem
. Biomarker Prev. 2：3〜10、ペトラキス（Petrakis）（1986）Breast Cancer
Res. Treat 8：7〜19、レンチ（Wrensch）ら（1992）Am. J. Epidem. 135：130
〜141、レンチ（Wrensch）ら（1990）Breast Cancer Res Treat 15：39〜21およ
びレンチ（Wrensch）ら（1989）Cancer Res. 49：2168〜2174に記載された通り
に、乳頭吸引液を入手するために乳頭吸引を行って、これらの細胞の一部を含む
乳管液を採取することによって病変部の細胞が回収されうる。また、乳頭からの
液体性分泌物が乳頭表面に自発的に出現したときに採取することもできる。他の
乳管からの乳管液が混合していない液体を採取するためには、開業医は液体の様
子を注意深く観察し、他の開口部からの液体が混合する機会が生じる前に開口部
付近の乳頭表面から液体を回収するようにする。
時係属出願および共有出願である米国特許出願第09/438,219号にも記載および主
張されており、これはその全体が参照として本明細書に組み入れられる。乳頭吸
引液の回収は、例えば、グッドソン（Goodson WH）およびキング（King EB）、
第4章：「乳頭の分泌物および分泌（Discharges and Secretions of the Nipple
）」、「乳房：良性および悪性の乳房疾患の総合的管理（Breast：Comprehensiv
e Management of Benign and Malignant Breast Diseases）」（1998）第2版、
第2巻、ブランド（Bland）およびカービー（Kirby）編、W.B. Saunders Co、Phi
ladelphia、PA pp. 51〜74；レンチ（Wrensch）ら（1992）American Journal of
Epidemiology 135（2）：130〜41；およびソーター（Sauter）ら（1997）Briti
sh Journal of Cancer 76（4）：494〜501に記載された通りに行うことができる
。管腔洗浄は、1998年4月28日に出願された同時係属中の米国特許出願第09/067,
661号に記載されている。例えばペトラキス（Petrakis）（1993）Cancer Epidem
. Biomarker Prev. 2：3〜10、ペトラキス（Petrakis）（1986）Breast Cancer
Res. Treat 8：7〜19、レンチ（Wrensch）ら（1992）Am. J. Epidem. 135：130
〜141、レンチ（Wrensch）ら（1990）Breast Cancer Res Treat 15：39〜21およ
びレンチ（Wrensch）ら（1989）Cancer Res. 49：2168〜2174に記載された通り
に、乳頭吸引液を入手するために乳頭吸引を行って、これらの細胞の一部を含む
乳管液を採取することによって病変部の細胞が回収されうる。また、乳頭からの
液体性分泌物が乳頭表面に自発的に出現したときに採取することもできる。他の
乳管からの乳管液が混合していない液体を採取するためには、開業医は液体の様
子を注意深く観察し、他の開口部からの液体が混合する機会が生じる前に開口部
付近の乳頭表面から液体を回収するようにする。
【００１８】 例えば、特定のマーカーを乳管内に導入することができ、乳房内部から同定で
きる場合には、乳管液を非湿潤性で、すなわち乳房内および乳管内で分析しても
よい。乳管内の非湿潤性検査は乳管上皮細胞を調べる非侵襲的手段とも考えられ
る。本発明の方法によって検査される乳管上皮細胞を非湿潤性で調べることもで
き（すなわち乳管内；例えば、乳管内で細胞または細胞の成分とマーカーが結合
可能であって、マーカーに付着したタグによって乳房内部から同定されうる場合
）、例えば上述したような非侵襲的手段によって、患者の乳房から乳管上皮細胞
を採取した後に調べることもできる。非湿潤性分析の方法には、例えば、米国特
許第5,169,774号、米国特許第5,720,937号、米国特許第5,677,171号、米国特許
第5,720,954号、米国特許第5,725,856号、米国特許第5,770,195号および米国特
許第5,772,997号に記載されたような分子生物学のツール、方法および材料の使
用が含まれうる。本明細書およびその他に記載された乳癌および乳房前癌に対す
るマーカーを乳管の非湿潤性分析のために用いてもよい。
きる場合には、乳管液を非湿潤性で、すなわち乳房内および乳管内で分析しても
よい。乳管内の非湿潤性検査は乳管上皮細胞を調べる非侵襲的手段とも考えられ
る。本発明の方法によって検査される乳管上皮細胞を非湿潤性で調べることもで
き（すなわち乳管内；例えば、乳管内で細胞または細胞の成分とマーカーが結合
可能であって、マーカーに付着したタグによって乳房内部から同定されうる場合
）、例えば上述したような非侵襲的手段によって、患者の乳房から乳管上皮細胞
を採取した後に調べることもできる。非湿潤性分析の方法には、例えば、米国特
許第5,169,774号、米国特許第5,720,937号、米国特許第5,677,171号、米国特許
第5,720,954号、米国特許第5,725,856号、米国特許第5,770,195号および米国特
許第5,772,997号に記載されたような分子生物学のツール、方法および材料の使
用が含まれうる。本明細書およびその他に記載された乳癌および乳房前癌に対す
るマーカーを乳管の非湿潤性分析のために用いてもよい。
【００１９】 乳管液は、前癌性または癌性の乳管上皮細胞の存在を検出するために検査され
る。液体試料（乳管上皮細胞を含む）は、例えば、回収または同定された細胞の
細胞学的分析を含む、乳房前癌または癌を同定するための任意の有効な手段によ
って分析されうる。乳管上皮細胞の検査を、有用な指標、例えば細胞形態または
細胞内容物などを調べることによって行うことができる。細胞内容物には、例え
ば、タンパク質、核酸、粒子、複合体または細胞内の他の生化学的マーカーもし
くは分子マーカーが含まれうる。細胞形態は、乳管上皮細胞が正常（すなわち、
前癌性または癌性でなく、別の非癌性異常もない）、前癌性（すなわち、過形成
、非定型性乳管過形成（ADH）または低程度非湿潤性乳管癌（LG-DCIS）を含む）
または癌性（すなわち、高程度非湿潤性乳管癌（HG-DCIS）または浸潤癌を含む
）のいずれであるかを確認するのに役立つと考えられる。
る。液体試料（乳管上皮細胞を含む）は、例えば、回収または同定された細胞の
細胞学的分析を含む、乳房前癌または癌を同定するための任意の有効な手段によ
って分析されうる。乳管上皮細胞の検査を、有用な指標、例えば細胞形態または
細胞内容物などを調べることによって行うことができる。細胞内容物には、例え
ば、タンパク質、核酸、粒子、複合体または細胞内の他の生化学的マーカーもし
くは分子マーカーが含まれうる。細胞形態は、乳管上皮細胞が正常（すなわち、
前癌性または癌性でなく、別の非癌性異常もない）、前癌性（すなわち、過形成
、非定型性乳管過形成（ADH）または低程度非湿潤性乳管癌（LG-DCIS）を含む）
または癌性（すなわち、高程度非湿潤性乳管癌（HG-DCIS）または浸潤癌を含む
）のいずれであるかを確認するのに役立つと考えられる。
【００２０】 細胞含有物の分析は、形態学によって確認されるのと類似した段階を確認し、
一般には細胞における前癌性または癌性状態の進行を捉えるのに役立ちうる。こ
のため、乳管上皮細胞を他のマーカー、例えばタンパク質マーカー、核酸マーカ
ー、粒子、複合体、または細胞内もしくは細胞表面、もしくは細胞によって分泌
される他の生化学的もしくは分子的マーカーなどの他のマーカー、または新生物
の証拠となる任意のマーカーに関して分析することもできる。乳管上皮細胞は、
乳管の任意の部分、例えば管腔および/または終末乳管小葉単位（TDLU）に由来
するものでありうる。TDLUに由来する細胞も、TDLU由来ではない他の管腔乳管上
皮細胞に認められるものと類似した病期分類、例えば過形成、非定型性、非浸潤
癌および浸潤癌などを有すると考えられる。
一般には細胞における前癌性または癌性状態の進行を捉えるのに役立ちうる。こ
のため、乳管上皮細胞を他のマーカー、例えばタンパク質マーカー、核酸マーカ
ー、粒子、複合体、または細胞内もしくは細胞表面、もしくは細胞によって分泌
される他の生化学的もしくは分子的マーカーなどの他のマーカー、または新生物
の証拠となる任意のマーカーに関して分析することもできる。乳管上皮細胞は、
乳管の任意の部分、例えば管腔および/または終末乳管小葉単位（TDLU）に由来
するものでありうる。TDLUに由来する細胞も、TDLU由来ではない他の管腔乳管上
皮細胞に認められるものと類似した病期分類、例えば過形成、非定型性、非浸潤
癌および浸潤癌などを有すると考えられる。
【００２１】 ひとたび洗浄液を乳管内に注入し、洗浄液および乳管液を乳管から採取すれば
、細胞材料の分離および検査が可能である。細胞材料には、例えば、細胞全体、
細胞残渣、タンパク質、核酸、ポリペプチド、糖タンパク質、脂質、脂肪、糖タ
ンパク質、有機低分子、代謝産物および巨大分子からなる群より選択される物質
が含まれうる。細胞学または細胞の状態を分析するための任意の他の適した方法
によって細胞全体の検査が可能である。細胞材料、一般には乳管液、または乳管
から入手した他の材料に存在する他のマーカーは、例えば結合アッセイ法、免疫
組織化学、または生体物質から入手した生体分子を区別および同定するための他
の分析技術を用いることを含む、探索しようとするマーカーに適した形で分析す
ることができる。
、細胞材料の分離および検査が可能である。細胞材料には、例えば、細胞全体、
細胞残渣、タンパク質、核酸、ポリペプチド、糖タンパク質、脂質、脂肪、糖タ
ンパク質、有機低分子、代謝産物および巨大分子からなる群より選択される物質
が含まれうる。細胞学または細胞の状態を分析するための任意の他の適した方法
によって細胞全体の検査が可能である。細胞材料、一般には乳管液、または乳管
から入手した他の材料に存在する他のマーカーは、例えば結合アッセイ法、免疫
組織化学、または生体物質から入手した生体分子を区別および同定するための他
の分析技術を用いることを含む、探索しようとするマーカーに適した形で分析す
ることができる。
【００２２】 乳癌または乳房前癌を有する患者の同定を、患者から乳管液を採取し、乳管内
容物を含む液体を、乳房内の癌性または前癌性状態を示すと思われるマーカーに
関して分析することによって行うことができる。患者の乳房の1つの乳管からの
乳管液試料の提供には、その液体に乳房の他の乳管からの乳管液が混合していな
いことが含まれる。本方法は、患者の乳房の少なくとも1つの乳管から乳管液試
料を提供することによって行われる。乳管液試料の提供には、乳房から試料を入
手する段階が含まれうる。また乳管液試料の提供には、以前に入手した試料を受
け取る段階も含まれうる。例えば、実験室は患者または開業医から乳管液試料を
受け取ることができ、実験室では試料の分析をすることができる。液体を乳房か
ら入手する場合には、液体試料を、例えば乳管の乳頭吸引によってまたは少なく
とも1つの乳管の管腔洗浄によって入手することができる。乳頭吸引または管腔
洗浄によって液体を入手する場合、液体は単一の乳管から採取されうる。例えば
、液体の分析が1つの乳管を追跡できるように、乳管および採取チューブに印を
つけることができる。
容物を含む液体を、乳房内の癌性または前癌性状態を示すと思われるマーカーに
関して分析することによって行うことができる。患者の乳房の1つの乳管からの
乳管液試料の提供には、その液体に乳房の他の乳管からの乳管液が混合していな
いことが含まれる。本方法は、患者の乳房の少なくとも1つの乳管から乳管液試
料を提供することによって行われる。乳管液試料の提供には、乳房から試料を入
手する段階が含まれうる。また乳管液試料の提供には、以前に入手した試料を受
け取る段階も含まれうる。例えば、実験室は患者または開業医から乳管液試料を
受け取ることができ、実験室では試料の分析をすることができる。液体を乳房か
ら入手する場合には、液体試料を、例えば乳管の乳頭吸引によってまたは少なく
とも1つの乳管の管腔洗浄によって入手することができる。乳頭吸引または管腔
洗浄によって液体を入手する場合、液体は単一の乳管から採取されうる。例えば
、液体の分析が1つの乳管を追跡できるように、乳管および採取チューブに印を
つけることができる。
【００２３】 乳管内に乳管アクセス用ツールを配置し、ツールを通して乳管内に液体を注入
して、乳管液が混合した注入液の一部を、アクセスした乳管からツールを通して
回収することによって乳管液を回収することができる。本方法は1つの乳房の複
数の乳管に対して繰り返すことができ、および/または本方法は1つの乳房の多数
の乳管に対して繰り返すことができる。乳房における逐次的または同時乳管アク
セスのいずれかが用いられうる。
して、乳管液が混合した注入液の一部を、アクセスした乳管からツールを通して
回収することによって乳管液を回収することができる。本方法は1つの乳房の複
数の乳管に対して繰り返すことができ、および/または本方法は1つの乳房の多数
の乳管に対して繰り返すことができる。乳房における逐次的または同時乳管アク
セスのいずれかが用いられうる。
【００２４】 液体を回収した後の本方法における次の段階は、タンパク質、ポリペプチド、
ペプチド、核酸、ポリヌクレオチド、mRNA、有機低分子、脂質、脂肪、糖タンパ
ク質、糖ペプチド、糖質、オリゴ糖、染色体異常、マーカー分子を有する細胞全
体、粒子、分泌分子、細胞内分子および複数の分子の複合体を含む、マーカーの
存在を判定するために乳管液試料を調べることである。
ペプチド、核酸、ポリヌクレオチド、mRNA、有機低分子、脂質、脂肪、糖タンパ
ク質、糖ペプチド、糖質、オリゴ糖、染色体異常、マーカー分子を有する細胞全
体、粒子、分泌分子、細胞内分子および複数の分子の複合体を含む、マーカーの
存在を判定するために乳管液試料を調べることである。
【００２５】 乳管液試料の検査には、受容体、リガンド、タンパク質因子、抗原、抗体、酵
素、可溶性タンパク質、サイトゾルタンパク質、細胞質タンパク質、腫瘍抑制因
子、細胞表面抗原、リン脂質、リポタンパク質、ホルモン応答性タンパク質、分
化関連抗原、増殖関連抗原、転移関連抗原、内在性膜タンパク質、アポトーシス
経路に関与するタンパク質、転写活性化経路に関与するタンパク質、細胞接着分
子、細胞外マトリックスタンパク質、プロテオリピド、サイトカイン、基底膜タ
ンパク質、ムチン型糖タンパク質、ヒストン、リボ核タンパク質、シアル酸、骨
基質タンパク質、糖鎖抗原、核タンパク質、核リンタンパク質、プロトオンコジ
ーン、癌遺伝子、アポリポタンパク質、セリンプロテアーゼ、腫瘍拒絶抗原、サ
ーファクタントタンパク質、細胞死タンパク質、ジンクエンドプロテアーゼおよ
びトレフォイル遺伝子からなる群より選択されるRNA型、DNA型、タンパク質型、
ポリペプチド型またはペプチド型のマーカーを含むマーカーの存在を判定するこ
とが含まれうる。
素、可溶性タンパク質、サイトゾルタンパク質、細胞質タンパク質、腫瘍抑制因
子、細胞表面抗原、リン脂質、リポタンパク質、ホルモン応答性タンパク質、分
化関連抗原、増殖関連抗原、転移関連抗原、内在性膜タンパク質、アポトーシス
経路に関与するタンパク質、転写活性化経路に関与するタンパク質、細胞接着分
子、細胞外マトリックスタンパク質、プロテオリピド、サイトカイン、基底膜タ
ンパク質、ムチン型糖タンパク質、ヒストン、リボ核タンパク質、シアル酸、骨
基質タンパク質、糖鎖抗原、核タンパク質、核リンタンパク質、プロトオンコジ
ーン、癌遺伝子、アポリポタンパク質、セリンプロテアーゼ、腫瘍拒絶抗原、サ
ーファクタントタンパク質、細胞死タンパク質、ジンクエンドプロテアーゼおよ
びトレフォイル遺伝子からなる群より選択されるRNA型、DNA型、タンパク質型、
ポリペプチド型またはペプチド型のマーカーを含むマーカーの存在を判定するこ
とが含まれうる。
【００２６】 乳管液試料の検査には、ケモカイン、レクチン、インテグリン、セレクチン、
ケラチン、インターロイキン、タキシン、フェリチン、リポカリン、ラミニン、
サイクリン、リラキシン、ヌクレイン、カスパーゼ、メラノーマ関連抗原、マク
ロファージ炎症性タンパク質、ギャップ結合タンパク質、カルシウム結合タンパ
ク質、アクチン結合タンパク質、リン脂質結合タンパク質、熱ショックタンパク
質、細胞周期タンパク質、チロシンおよびトリプトファンヒドロキシラーゼの活
性化因子、腫瘍壊死因子ファミリータンパク質のメンバー、トランスフォーミン
グ成長因子αファミリータンパク質のメンバー、トランスフォーミング成長因子
βファミリータンパク質のメンバー、Bcl2ファミリータンパク質のメンバー、Bc
l2相互作用タンパク質、Bcl2関連タンパク質、バソプレッシン/オキシトシンフ
ァミリータンパク質のメンバーならびにCCAAT/エンハンサー結合タンパク質ファ
ミリーのタンパク質のメンバーからなる群より選択されるRNA型、DNA型、タンパ
ク質型、ポリペプチド型またはペプチド型のマーカーを含むマーカーの存在の判
定が含まれうる。
ケラチン、インターロイキン、タキシン、フェリチン、リポカリン、ラミニン、
サイクリン、リラキシン、ヌクレイン、カスパーゼ、メラノーマ関連抗原、マク
ロファージ炎症性タンパク質、ギャップ結合タンパク質、カルシウム結合タンパ
ク質、アクチン結合タンパク質、リン脂質結合タンパク質、熱ショックタンパク
質、細胞周期タンパク質、チロシンおよびトリプトファンヒドロキシラーゼの活
性化因子、腫瘍壊死因子ファミリータンパク質のメンバー、トランスフォーミン
グ成長因子αファミリータンパク質のメンバー、トランスフォーミング成長因子
βファミリータンパク質のメンバー、Bcl2ファミリータンパク質のメンバー、Bc
l2相互作用タンパク質、Bcl2関連タンパク質、バソプレッシン/オキシトシンフ
ァミリータンパク質のメンバーならびにCCAAT/エンハンサー結合タンパク質ファ
ミリーのタンパク質のメンバーからなる群より選択されるRNA型、DNA型、タンパ
ク質型、ポリペプチド型またはペプチド型のマーカーを含むマーカーの存在の判
定が含まれうる。
【００２７】 乳管液試料の検査には、マーカーが酵素であって、酵素がホスホリラーゼ、ホ
スファターゼ、デカルボキシラーゼ、イソ酵素、キナーゼ、プロテアーゼ、ヌク
レアーゼ、ペプチダーゼ、プロテアーゼ、DNase、RNase、アミノペプチダーゼ、
トポイソメラーゼ、ホスホジエステラーゼ、アロマターゼ、シクロオキシゲナー
ゼ、ヒドロキシラーゼ、デヒドロゲナーゼ、メタロプロテイナーゼ、テロメラー
ゼ、レダクターゼ、シンターゼ、エラスターゼ、チロシナーゼ、トランスフェラ
ーゼおよびシクラーゼからなる群より選択されるRNA型、DNA型、タンパク質型、
ポリペプチド型またはペプチド型の酵素を含むような、マーカーの存在の判定が
含まれうる。
スファターゼ、デカルボキシラーゼ、イソ酵素、キナーゼ、プロテアーゼ、ヌク
レアーゼ、ペプチダーゼ、プロテアーゼ、DNase、RNase、アミノペプチダーゼ、
トポイソメラーゼ、ホスホジエステラーゼ、アロマターゼ、シクロオキシゲナー
ゼ、ヒドロキシラーゼ、デヒドロゲナーゼ、メタロプロテイナーゼ、テロメラー
ゼ、レダクターゼ、シンターゼ、エラスターゼ、チロシナーゼ、トランスフェラ
ーゼおよびシクラーゼからなる群より選択されるRNA型、DNA型、タンパク質型、
ポリペプチド型またはペプチド型の酵素を含むような、マーカーの存在の判定が
含まれうる。
【００２８】 乳管液試料の検査には、マーカーが受容体であって、受容体がステロイドホル
モン受容体、増殖因子受容体、キナーゼ受容体、G-タンパク質結合受容体、TNF
ファミリー受容体、チロシンキナーゼ受容体、バソプレッシン受容体、オキシト
シン受容体およびセリンプロテアーゼ受容体からなる群より選択されるRNA型、D
NA型、タンパク質型、ポリペプチド型またはペプチド型の受容体を含むような、
マーカーの存在の判定が含まれうる。
モン受容体、増殖因子受容体、キナーゼ受容体、G-タンパク質結合受容体、TNF
ファミリー受容体、チロシンキナーゼ受容体、バソプレッシン受容体、オキシト
シン受容体およびセリンプロテアーゼ受容体からなる群より選択されるRNA型、D
NA型、タンパク質型、ポリペプチド型またはペプチド型の受容体を含むような、
マーカーの存在の判定が含まれうる。
【００２９】 乳管液試料の検査には、マーカーがタンパク質因子であって、因子が増殖因子
、タンパク質分解因子、間質細胞因子、上皮細胞因子、血管新生 因子、上皮細
胞因子、血管形成因子およびコロニー刺激因子から選択されるRNA型、DNA型、タ
ンパク質型、ポリペプチド型またはペプチド型の因子を含むような、マーカーの
存在の判定が含まれうる。
、タンパク質分解因子、間質細胞因子、上皮細胞因子、血管新生 因子、上皮細
胞因子、血管形成因子およびコロニー刺激因子から選択されるRNA型、DNA型、タ
ンパク質型、ポリペプチド型またはペプチド型の因子を含むような、マーカーの
存在の判定が含まれうる。
【００３０】 乳管液試料の検査には、マーカーが阻害物質であって、阻害物質がサイクリン
の阻害物質、サイクリン複合体の阻害物質、セルピン、タンパク質分解の阻害物
質、メタロプロテアーゼの組織阻害物質および血管新生阻害物質からなる群より
選択されるRNA型、DNA型、タンパク質型、ポリペプチド型またはペプチド型の阻
害物質を含むような、マーカーの存在の判定が含まれうる。
の阻害物質、サイクリン複合体の阻害物質、セルピン、タンパク質分解の阻害物
質、メタロプロテアーゼの組織阻害物質および血管新生阻害物質からなる群より
選択されるRNA型、DNA型、タンパク質型、ポリペプチド型またはペプチド型の阻
害物質を含むような、マーカーの存在の判定が含まれうる。
【００３１】 乳管液の試験には、核マトリックスタンパク質をコードする遺伝子の発現産物
を含む少なくとも1つのマーカーのレベルまたは質を同定することが含まれうる
。
を含む少なくとも1つのマーカーのレベルまたは質を同定することが含まれうる
。
【００３２】 マーカーのレベルとは、任意のマーカーの正常対照と対比して存在することで
あってもよく、正常対照と対比して存在しないことであってもよい。正常対照を
、個々の患者と、または患者集団と対比して決定することができる。
あってもよく、正常対照と対比して存在しないことであってもよい。正常対照を
、個々の患者と、または患者集団と対比して決定することができる。
【００３３】 さらに、マーカーの質を評価することもできる。マーカーの質とは、DNA変異
、または変異の量、染色体の質もしくは量の低下、タンパク質の分解、または核
酸もしくは染色体の量の変化などの変化でありうる。質とは、正常な質と比較し
た分子、粒子、分子またはオルガネラの劣化であってもよい。
、または変異の量、染色体の質もしくは量の低下、タンパク質の分解、または核
酸もしくは染色体の量の変化などの変化でありうる。質とは、正常な質と比較し
た分子、粒子、分子またはオルガネラの劣化であってもよい。
【００３４】 洗浄液を乳管内に注入し、洗浄液および乳管液を乳管から採取したら、細胞材
料の分離および検査が可能である。細胞材料には、例えば、細胞全体、細胞残渣
、タンパク質、核酸、ポリペプチド、糖タンパク質、脂質、脂肪、糖タンパク質
、有機低分子、代謝産物および巨大分子からなる群より選択される物質が含まれ
うる。タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、核酸、ポリヌクレオチド、mRNA、
有機低分子、脂質、脂肪、糖タンパク質、糖ペプチド、糖質、オリゴ糖、染色体
異常、マーカー分子を有する細胞全体、粒子、分泌分子、細胞内分子および複数
の分子の複合体を含むマーカーの存在を判定するために乳管液試料を調べること
。これらの種類のマーカーの検出および分析は、例えばサムブルック（Sambrook
）ら、「分子クローニング：実験室マニュアル（Molecular Cloning：A Laborat
ory Manual）」、第2版（Cold Spring Harbor Press、Cold Spring Harbor、NY
1989）に記載されたものなどの、列挙されたマーカーの存在またはマーカーの分
類を判定するための標準的なアッセイ法を用いて、以下のように行うことができ
る。
料の分離および検査が可能である。細胞材料には、例えば、細胞全体、細胞残渣
、タンパク質、核酸、ポリペプチド、糖タンパク質、脂質、脂肪、糖タンパク質
、有機低分子、代謝産物および巨大分子からなる群より選択される物質が含まれ
うる。タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、核酸、ポリヌクレオチド、mRNA、
有機低分子、脂質、脂肪、糖タンパク質、糖ペプチド、糖質、オリゴ糖、染色体
異常、マーカー分子を有する細胞全体、粒子、分泌分子、細胞内分子および複数
の分子の複合体を含むマーカーの存在を判定するために乳管液試料を調べること
。これらの種類のマーカーの検出および分析は、例えばサムブルック（Sambrook
）ら、「分子クローニング：実験室マニュアル（Molecular Cloning：A Laborat
ory Manual）」、第2版（Cold Spring Harbor Press、Cold Spring Harbor、NY
1989）に記載されたものなどの、列挙されたマーカーの存在またはマーカーの分
類を判定するための標準的なアッセイ法を用いて、以下のように行うことができ
る。
【００３５】 細胞学または細胞の状態を分析するための任意の他の適した方法によって、細
胞全体を試験することができる。細胞材料、一般には乳管液、または乳管から入
手した他の材料に存在する他のマーカーを、例えば結合アッセイ法、免疫組織化
学、または生体物質から入手した生体分子を区別および同定するための他の分析
技術を用いることを含む、探索しようとするマーカーに適した形で分析すること
ができる。
胞全体を試験することができる。細胞材料、一般には乳管液、または乳管から入
手した他の材料に存在する他のマーカーを、例えば結合アッセイ法、免疫組織化
学、または生体物質から入手した生体分子を区別および同定するための他の分析
技術を用いることを含む、探索しようとするマーカーに適した形で分析すること
ができる。
【００３６】 また、乳管液中に認められる、分泌型または非分泌型の細胞内成分を同様に調
べることができる。例えば、タンパク質、DNAおよびRNAを含む輪状粒子は、米国
特許第5,635,605および米国特許第5,459,035号ならびに欧州特許第465,715号に
記載された通りに、（記載された通りの）特定の特徴（輪状粒子の場合にはジヌ
クレオチド折りたたみ構造）を備えたタンパク質に対して特異的なアフィニティ
ークロマトグラフィー媒体および記載された通りの標準的なイムノアッセイ手順
を含む、アッセイおよび/または結合免疫原を用いて同定することができる。さ
らに、タンパク質または他の分子の複合体を同定することもできる。例えば、乳
癌マーカーと考えられる複合体を同定することを目的に、細胞外マトリックス複
合体などの複合体を結合させるための抗体を用いてもよい。このような複合体の
同定の方法は国際公開公報96/12192号に記載されている。
べることができる。例えば、タンパク質、DNAおよびRNAを含む輪状粒子は、米国
特許第5,635,605および米国特許第5,459,035号ならびに欧州特許第465,715号に
記載された通りに、（記載された通りの）特定の特徴（輪状粒子の場合にはジヌ
クレオチド折りたたみ構造）を備えたタンパク質に対して特異的なアフィニティ
ークロマトグラフィー媒体および記載された通りの標準的なイムノアッセイ手順
を含む、アッセイおよび/または結合免疫原を用いて同定することができる。さ
らに、タンパク質または他の分子の複合体を同定することもできる。例えば、乳
癌マーカーと考えられる複合体を同定することを目的に、細胞外マトリックス複
合体などの複合体を結合させるための抗体を用いてもよい。このような複合体の
同定の方法は国際公開公報96/12192号に記載されている。
【００３７】 マーカーの例は、マスード（Masood S.）（「進行乳癌の再発予測 従来およ
び最新の異常マーカーおよび分子マーカー（Prediction of recurrence for adv
anced breast cancer. Traditional and contemporary pathologic and molecul
ar marker）」）Surgical Oncology Clinics of North America. 4（4）：601〜
32、1995；ロペス-ゲレロ（Lopez-Guerrero）ら（1999）J Hematother 8（1）：
53〜61；マージムダー（Marjumdar）およびディアマンディス（Diamandis）（19
99）Br J Cancer 79（9〜10）：1594〜602；バレイン（Balleine）ら（1999）Br
J Cancer 79（9〜l0）：1564〜71；ヒューストン（Houston）ら（1999）Br J C
ancer 79（7〜8）：1220〜6；ニコリック-ブコサブリジェビク（Nikolic-Vukosa
vljevic）ら（1998）Tumori 84（6）：691〜4；マグワイア（Maguire）ら（1998
）Int J Biol Markers 13（3）：139〜44；ストリーム（Steams）ら（1998）Bre
ast Cancer Res Treat 52（1〜3）：239〜59；エリクスドッティル（Eiriksdott
ir）ら（1998）Eur J Cancer 34（13）：2076〜81ならびに米国特許第5,169,774
号に記載されている。多くの既知の乳癌マーカーは、容易に入手されうる乳癌に
関する医学教科書において考察および記載されている。さらに、同一試料におい
ていくつかのマーカーの同定および分析を行うこともでき、例えばファビアン（
Fabian）ら 1993 J. Cellular Biochemistry 17G：153〜16およびファビアン（F
abian）ら 1994 Breast Cancer Res Treat 30（3）：263〜74は、エストロゲン
受容体（ER）、表皮増殖因子受容体（EGFR）、変異型p53、HER-2を、免疫組織化
学および細針吸引標本の画像解析による異数性の点から観察している。そこに記
載された方法は、乳管液内容物の分析、特に乳頭吸引および/または管腔洗浄法
によって回収した乳管上皮細胞の分析にも同様に適用されうる。
び最新の異常マーカーおよび分子マーカー（Prediction of recurrence for adv
anced breast cancer. Traditional and contemporary pathologic and molecul
ar marker）」）Surgical Oncology Clinics of North America. 4（4）：601〜
32、1995；ロペス-ゲレロ（Lopez-Guerrero）ら（1999）J Hematother 8（1）：
53〜61；マージムダー（Marjumdar）およびディアマンディス（Diamandis）（19
99）Br J Cancer 79（9〜10）：1594〜602；バレイン（Balleine）ら（1999）Br
J Cancer 79（9〜l0）：1564〜71；ヒューストン（Houston）ら（1999）Br J C
ancer 79（7〜8）：1220〜6；ニコリック-ブコサブリジェビク（Nikolic-Vukosa
vljevic）ら（1998）Tumori 84（6）：691〜4；マグワイア（Maguire）ら（1998
）Int J Biol Markers 13（3）：139〜44；ストリーム（Steams）ら（1998）Bre
ast Cancer Res Treat 52（1〜3）：239〜59；エリクスドッティル（Eiriksdott
ir）ら（1998）Eur J Cancer 34（13）：2076〜81ならびに米国特許第5,169,774
号に記載されている。多くの既知の乳癌マーカーは、容易に入手されうる乳癌に
関する医学教科書において考察および記載されている。さらに、同一試料におい
ていくつかのマーカーの同定および分析を行うこともでき、例えばファビアン（
Fabian）ら 1993 J. Cellular Biochemistry 17G：153〜16およびファビアン（F
abian）ら 1994 Breast Cancer Res Treat 30（3）：263〜74は、エストロゲン
受容体（ER）、表皮増殖因子受容体（EGFR）、変異型p53、HER-2を、免疫組織化
学および細針吸引標本の画像解析による異数性の点から観察している。そこに記
載された方法は、乳管液内容物の分析、特に乳頭吸引および/または管腔洗浄法
によって回収した乳管上皮細胞の分析にも同様に適用されうる。
【００３８】 乳管上皮細胞における染色体異常からも情報を得ることができ、マーク（Mark
）ら（1999）Cancer Genet Cytogenet 108：26〜31；ルンドリン（Lundlin）お
よびメルテンス（Mertens）（1998）Breast Cancer Res Treat 51：1〜15；ニュ
ーシャム（Newsham）（1998）Am J Pathol 153：5〜9；ラーソネタル（Larsonet
al）（1998）Am J Pathol 152：1591〜8；アデレード（Adelaide）ら（1998）Ge
nes Chromosomes Cancer 22：186〜99；フェイゾ（Fejzo）ら（1998）Gene Chro
mosome Cancer 22：105〜113；ディートリヒ（Dietrich）ら（1998）Hum Pathol
12：1379〜82；カバリ（Cavalli）ら（1997）Hereditas 126：261〜8；アデイ
ンカ（Adeyinka）ら（1997）Cancer Genet Cytogenet 97：119〜21；アフィフィ
（Afify）およびマーク（Mark）（1997）Cancer Genet Cytogenet 97：101〜5；
ブレンナー（Brenner）およびアルダツ（Aldaz）（1997）Prog Clin Biol Res 3
96：63〜82；マーク（Mark）ら（1997）Ann Clin Lab Sci 27：47〜56；および
ファビアン（Fabian）ら 1993 J. Cellular Biochemistry 17G：153〜16に記載
されたように、これらは癌または前癌を同定するためのマーカーとしての役割を
果たしうる。
）ら（1999）Cancer Genet Cytogenet 108：26〜31；ルンドリン（Lundlin）お
よびメルテンス（Mertens）（1998）Breast Cancer Res Treat 51：1〜15；ニュ
ーシャム（Newsham）（1998）Am J Pathol 153：5〜9；ラーソネタル（Larsonet
al）（1998）Am J Pathol 152：1591〜8；アデレード（Adelaide）ら（1998）Ge
nes Chromosomes Cancer 22：186〜99；フェイゾ（Fejzo）ら（1998）Gene Chro
mosome Cancer 22：105〜113；ディートリヒ（Dietrich）ら（1998）Hum Pathol
12：1379〜82；カバリ（Cavalli）ら（1997）Hereditas 126：261〜8；アデイ
ンカ（Adeyinka）ら（1997）Cancer Genet Cytogenet 97：119〜21；アフィフィ
（Afify）およびマーク（Mark）（1997）Cancer Genet Cytogenet 97：101〜5；
ブレンナー（Brenner）およびアルダツ（Aldaz）（1997）Prog Clin Biol Res 3
96：63〜82；マーク（Mark）ら（1997）Ann Clin Lab Sci 27：47〜56；および
ファビアン（Fabian）ら 1993 J. Cellular Biochemistry 17G：153〜16に記載
されたように、これらは癌または前癌を同定するためのマーカーとしての役割を
果たしうる。
【００３９】 スプリンガー（Springer, G.F.）ら、ダオ（Dao）ら編、「腫瘍マーカーおよ
び乳癌の管理におけるその意義（Tumor Markers and Their Significance in th
e Management of Breast Cancer）」、pp.47〜70、New York；A.R. Liss、1986
に記載されたように、他の乳癌マーカーもまた検出されうる。考察されたいくつ
かのマーカー、ならびに/または、ポーター-ジョーダン（Porter-Jordan）およ
びリップマン（Lippman）、「乳癌の生物学的マーカーの概要（Overview of the
biological marker of breast cancer）」、Hematology/Oncology Clinics of
North America vol. 8（1）：73〜100、1994）を含む、乳癌および乳房前癌マー
カーに関して引用された論文もしくは書籍において列挙されたマーカーに加えて
、本明細書では以下のマーカーが例示的に列挙され、これらは乳管内容物（液体
および細胞を含む）の分析を含む、乳管の状態を分析するための他のマーカーと
同様に用いられうる。抗体または他の結合パートナー、標識、染色、パターン分
析（細胞および細胞成分に関するもの）および一般には任意の他の化学的または
視覚的な同定法を含む、マーカーを同定するための標準的なアッセイ方法を用い
ることができる。
び乳癌の管理におけるその意義（Tumor Markers and Their Significance in th
e Management of Breast Cancer）」、pp.47〜70、New York；A.R. Liss、1986
に記載されたように、他の乳癌マーカーもまた検出されうる。考察されたいくつ
かのマーカー、ならびに/または、ポーター-ジョーダン（Porter-Jordan）およ
びリップマン（Lippman）、「乳癌の生物学的マーカーの概要（Overview of the
biological marker of breast cancer）」、Hematology/Oncology Clinics of
North America vol. 8（1）：73〜100、1994）を含む、乳癌および乳房前癌マー
カーに関して引用された論文もしくは書籍において列挙されたマーカーに加えて
、本明細書では以下のマーカーが例示的に列挙され、これらは乳管内容物（液体
および細胞を含む）の分析を含む、乳管の状態を分析するための他のマーカーと
同様に用いられうる。抗体または他の結合パートナー、標識、染色、パターン分
析（細胞および細胞成分に関するもの）および一般には任意の他の化学的または
視覚的な同定法を含む、マーカーを同定するための標準的なアッセイ方法を用い
ることができる。
【００４０】 乳癌の研究に取り組んでいる研究者が現在研究しているマーカーの例には、例
えば、癌胎児抗原（CEA）、前立腺特異抗原（PSA）Erb B2抗原、肉眼的嚢胞性疾
患（gross cystic disease）液体タンパク質 -15（GCDFP-15）およびラクトース
デヒドロゲナーゼ（LDH）が含まれる。CEAについては、イマヤマ（Imayama）ら
、Cancer 1996、78（6）：1229〜34；イナジ（Inaji）ら、Cancer 1987、60（12
）：3008〜13；モリ（Mori）、Int Conger Seer 1989、807：211〜8；イナジ（I
naji）ら、An To Kagaku Ryoho 1991、18（2）：313〜7；ヤヨイ（Yayoi）ら、G
an To Kagaku Ryoho 1994、21 Suppl 2：133〜9；Moriら、Jpn J Clin Oncol 19
89、19（4）：373〜9；フォレトバ（Foretova）ら、Proc Annu Meet Am Soc Cli
n Oncol 1995、14：A101；およびニシグチ（Nishiguchi）ら、Rinsho Byori 199
2、40（1）：67〜72を参照されたい。PSAについては、フォレトバ（Foretova）
およびガーバー（Garber）、Lancet 1996、347（9015）：1631；ソーター（Saut
er）ら、Cancer Epidemiology、BioMarkers & Prevention 5（12）：967〜70、1
996；ソーター（Sauter）およびデーリー（Daly）（1996）Proc Annu Meet Am A
ssoc Cancer Res 37：A1458；ならびにフォレトバ（Foretova）およびガーバー
（Garber）（1996）Proc Annu Meet Am Assoc Cancer Res 37：A1446を参照され
たい。Erb B2については、モトムラ（Motomura）（1995）Breast Cancer Res an
d Treat 33：89〜92；およびイナジ（Inaji）ら（1993）Tumour Biol 14：271〜
8を参照のこと。GCDFP-15については、ペトラキス（Petrakis）ら（1994）Proc
Annu Meet Am Assoc Cancer Res 35：A1698を参照のこと。LDHについては、マン
ネロ（Mannello）ら（1995）Cancer 76：152〜4；およびカワモト（Kawamoto）
（1994）Cancer 73：1836〜41を参照されたい。
えば、癌胎児抗原（CEA）、前立腺特異抗原（PSA）Erb B2抗原、肉眼的嚢胞性疾
患（gross cystic disease）液体タンパク質 -15（GCDFP-15）およびラクトース
デヒドロゲナーゼ（LDH）が含まれる。CEAについては、イマヤマ（Imayama）ら
、Cancer 1996、78（6）：1229〜34；イナジ（Inaji）ら、Cancer 1987、60（12
）：3008〜13；モリ（Mori）、Int Conger Seer 1989、807：211〜8；イナジ（I
naji）ら、An To Kagaku Ryoho 1991、18（2）：313〜7；ヤヨイ（Yayoi）ら、G
an To Kagaku Ryoho 1994、21 Suppl 2：133〜9；Moriら、Jpn J Clin Oncol 19
89、19（4）：373〜9；フォレトバ（Foretova）ら、Proc Annu Meet Am Soc Cli
n Oncol 1995、14：A101；およびニシグチ（Nishiguchi）ら、Rinsho Byori 199
2、40（1）：67〜72を参照されたい。PSAについては、フォレトバ（Foretova）
およびガーバー（Garber）、Lancet 1996、347（9015）：1631；ソーター（Saut
er）ら、Cancer Epidemiology、BioMarkers & Prevention 5（12）：967〜70、1
996；ソーター（Sauter）およびデーリー（Daly）（1996）Proc Annu Meet Am A
ssoc Cancer Res 37：A1458；ならびにフォレトバ（Foretova）およびガーバー
（Garber）（1996）Proc Annu Meet Am Assoc Cancer Res 37：A1446を参照され
たい。Erb B2については、モトムラ（Motomura）（1995）Breast Cancer Res an
d Treat 33：89〜92；およびイナジ（Inaji）ら（1993）Tumour Biol 14：271〜
8を参照のこと。GCDFP-15については、ペトラキス（Petrakis）ら（1994）Proc
Annu Meet Am Assoc Cancer Res 35：A1698を参照のこと。LDHについては、マン
ネロ（Mannello）ら（1995）Cancer 76：152〜4；およびカワモト（Kawamoto）
（1994）Cancer 73：1836〜41を参照されたい。
【００４１】 マーカーは一般に、例えばタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、核酸、ポリ
ヌクレオチド、mRNA、有機低分子、脂質、脂肪、糖タンパク質、糖ペプチド、糖
質、オリゴ糖、染色体異常、マーカー分子を有する細胞全体、粒子、分泌分子、
細胞内分子および複数の分子の複合体でありうる。これらのマーカーは、例えば
、ケモカイン、レクチン、インテグリン、セレクチン、ケラチン、インターロイ
キン、タキシン、フェリチン、リポカリン、ラミニン、サイクリン、リラキシン
、ヌクレイン、カスパーゼ、メラノーマ関連抗原、マクロファージ炎症性タンパ
ク質、ギャップ結合タンパク質、カルシウム結合タンパク質、アクチン結合タン
パク質、リン脂質結合タンパク質、熱ショックタンパク質、細胞周期タンパク質
、チロシンおよびトリプトファンヒドロキシラーゼの活性化因子、腫瘍壊死因子
ファミリータンパク質のメンバー、トランスフォーミング成長因子αファミリー
タンパク質のメンバー、トランスフォーミング成長因子βファミリータンパク質
のメンバー、Bcl2ファミリータンパク質のメンバー、Bcl2相互作用タンパク質、
Bcl2関連タンパク質、バソプレッシン/オキシトシンファミリータンパク質のメ
ンバーならびにCCAAT/エンハンサー結合タンパク質ファミリーのタンパク質のメ
ンバーからなる群より選択される、RNA型、DNA型、タンパク質型、ポリペプチド
型またはペプチド型のマーカーを検出することによって検出されうる。ペプチド
マーカーの一例はフィブリノーゲン分解ペプチドであり、これは国際公開公報第
98/55872号に記載されたようにアッセイされうる。
ヌクレオチド、mRNA、有機低分子、脂質、脂肪、糖タンパク質、糖ペプチド、糖
質、オリゴ糖、染色体異常、マーカー分子を有する細胞全体、粒子、分泌分子、
細胞内分子および複数の分子の複合体でありうる。これらのマーカーは、例えば
、ケモカイン、レクチン、インテグリン、セレクチン、ケラチン、インターロイ
キン、タキシン、フェリチン、リポカリン、ラミニン、サイクリン、リラキシン
、ヌクレイン、カスパーゼ、メラノーマ関連抗原、マクロファージ炎症性タンパ
ク質、ギャップ結合タンパク質、カルシウム結合タンパク質、アクチン結合タン
パク質、リン脂質結合タンパク質、熱ショックタンパク質、細胞周期タンパク質
、チロシンおよびトリプトファンヒドロキシラーゼの活性化因子、腫瘍壊死因子
ファミリータンパク質のメンバー、トランスフォーミング成長因子αファミリー
タンパク質のメンバー、トランスフォーミング成長因子βファミリータンパク質
のメンバー、Bcl2ファミリータンパク質のメンバー、Bcl2相互作用タンパク質、
Bcl2関連タンパク質、バソプレッシン/オキシトシンファミリータンパク質のメ
ンバーならびにCCAAT/エンハンサー結合タンパク質ファミリーのタンパク質のメ
ンバーからなる群より選択される、RNA型、DNA型、タンパク質型、ポリペプチド
型またはペプチド型のマーカーを検出することによって検出されうる。ペプチド
マーカーの一例はフィブリノーゲン分解ペプチドであり、これは国際公開公報第
98/55872号に記載されたようにアッセイされうる。
【００４２】 マーカーは同時にまたは代替的に酵素であってもよく、酵素には、例えばホス
ホリラーゼ、ホスファターゼ、デカルボキシラーゼ、イソ酵素、キナーゼ、プロ
テアーゼ、ヌクレアーゼ、ペプチダーゼ、プロテアーゼ、DNase、RNase、アミノ
ペプチダーゼ、トポイソメラーゼ、ホスホジエステラーゼ、アロマターゼ、シク
ロオキシゲナーゼ、ヒドロキシラーゼ、デヒドロゲナーゼ、メタロプロテイナー
ゼ、テロメラーゼ、レダクターゼ、シンターゼ、エラスターゼ、チロシナーゼ、
トランスフェラーゼまたはシクラーゼなどのRNA型、DNA型、タンパク質型、ポリ
ペプチド型またはペプチド型の酵素が含まれうる。
ホリラーゼ、ホスファターゼ、デカルボキシラーゼ、イソ酵素、キナーゼ、プロ
テアーゼ、ヌクレアーゼ、ペプチダーゼ、プロテアーゼ、DNase、RNase、アミノ
ペプチダーゼ、トポイソメラーゼ、ホスホジエステラーゼ、アロマターゼ、シク
ロオキシゲナーゼ、ヒドロキシラーゼ、デヒドロゲナーゼ、メタロプロテイナー
ゼ、テロメラーゼ、レダクターゼ、シンターゼ、エラスターゼ、チロシナーゼ、
トランスフェラーゼまたはシクラーゼなどのRNA型、DNA型、タンパク質型、ポリ
ペプチド型またはペプチド型の酵素が含まれうる。
【００４３】 マーカーは同時にまたは代替的に受容体であってもよく、受容体には、例えば
ステロイドホルモン受容体、増殖因子受容体、キナーゼ受容体、Gタンパク質共
役受容体、TNFファミリー受容体、チロシンキナーゼ受容体、バソプレッシン受
容体、オキシトシン受容体およびセリンプロテアーゼ受容体などのRNA型、DNA型
、タンパク質型、ポリペプチド型またはペプチド型の受容体が含まれうる。
ステロイドホルモン受容体、増殖因子受容体、キナーゼ受容体、Gタンパク質共
役受容体、TNFファミリー受容体、チロシンキナーゼ受容体、バソプレッシン受
容体、オキシトシン受容体およびセリンプロテアーゼ受容体などのRNA型、DNA型
、タンパク質型、ポリペプチド型またはペプチド型の受容体が含まれうる。
【００４４】 マーカーは同時にまたは代替的にタンパク質因子であってもよく、タンパク質
因子には、例えば増殖因子、タンパク質分解因子、間質細胞因子、上皮細胞因子
、血管新生因子、上皮細胞因子、血管形成因子またはコロニー刺激因子などのRN
A型、DNA型、タンパク質型、ポリペプチド型またはペプチド型のタンパク質因子
が含まれうる。
因子には、例えば増殖因子、タンパク質分解因子、間質細胞因子、上皮細胞因子
、血管新生因子、上皮細胞因子、血管形成因子またはコロニー刺激因子などのRN
A型、DNA型、タンパク質型、ポリペプチド型またはペプチド型のタンパク質因子
が含まれうる。
【００４５】 マーカーは同時にまたは代替的に阻害物質であってもよく、阻害物質には、例
えばサイクリンの阻害物質、サイクリン複合体の阻害物質、セルピン、タンパク
質分解の阻害物質、メタロプロテアーゼの組織阻害物質および血管新生阻害物質
からなる群より選択されるRNA型、DNA型、タンパク質型、ポリペプチド型または
ペプチド型の阻害物質が含まれうる。
えばサイクリンの阻害物質、サイクリン複合体の阻害物質、セルピン、タンパク
質分解の阻害物質、メタロプロテアーゼの組織阻害物質および血管新生阻害物質
からなる群より選択されるRNA型、DNA型、タンパク質型、ポリペプチド型または
ペプチド型の阻害物質が含まれうる。
【００４６】 異なるカテゴリーのマーカーには、そのカテゴリー、およびおそらくは細胞内
のマーカーの位置（例えば、細胞表面タンパク質は細胞質タンパク質または核タ
ンパク質とは異なる形で検出されると考えられる）に応じて異なる検査がなされ
る。一般的には、結合、呈色、沈殿、アフィニティーカラム選択、非湿潤性結合
、溶相結合、核酸プローブ標識、タンパク質プローブ標識、ポリペプチドプロー
ブ標識、ペプチドプローブ標識、および/またはこれらの方法の組み合わせもし
くは変形のうち1つまたは複数を含むアッセイ法を用いることができる。このよ
うなアッセイ法（例えば、ELISA、RNAプローブハイブリダイゼーションまたはDN
Aプローブハイブリダイゼーションおよび他の結合アッセイ法または他の検出ア
ッセイ法）を行うための標準的な手順は、一般的にサムブルック（Sambrook）ら
、「分子クローニング：実験室マニュアル（Molecular Cloning：A Laboratory
Manual）」、第2版（Cold Spring Harbor Press、Cold Spring Harbor、NY 1989
）に記載されている。
のマーカーの位置（例えば、細胞表面タンパク質は細胞質タンパク質または核タ
ンパク質とは異なる形で検出されると考えられる）に応じて異なる検査がなされ
る。一般的には、結合、呈色、沈殿、アフィニティーカラム選択、非湿潤性結合
、溶相結合、核酸プローブ標識、タンパク質プローブ標識、ポリペプチドプロー
ブ標識、ペプチドプローブ標識、および/またはこれらの方法の組み合わせもし
くは変形のうち1つまたは複数を含むアッセイ法を用いることができる。このよ
うなアッセイ法（例えば、ELISA、RNAプローブハイブリダイゼーションまたはDN
Aプローブハイブリダイゼーションおよび他の結合アッセイ法または他の検出ア
ッセイ法）を行うための標準的な手順は、一般的にサムブルック（Sambrook）ら
、「分子クローニング：実験室マニュアル（Molecular Cloning：A Laboratory
Manual）」、第2版（Cold Spring Harbor Press、Cold Spring Harbor、NY 1989
）に記載されている。
【００４７】 より具体的には、マーカーの例を列挙し、該マーカーが検出された参考文献を
引用した後述の表1に、特定のマーカーまたはマーカー群の検出の例を記載して
いる。具体的に列挙されていないマーカーに関しては、同一または類似のカテゴ
リーに属する特異的マーカーと同じ様式で、例えばタンパク質、脂質、RNA転写
物、糖タンパク質および他のカテゴリーなどの広範なカテゴリーを、他の特異的
マーカーについて検出することができる。より広範なカテゴリーに属するこれら
の特異的マーカーのいくつかを表1に列挙する。
引用した後述の表1に、特定のマーカーまたはマーカー群の検出の例を記載して
いる。具体的に列挙されていないマーカーに関しては、同一または類似のカテゴ
リーに属する特異的マーカーと同じ様式で、例えばタンパク質、脂質、RNA転写
物、糖タンパク質および他のカテゴリーなどの広範なカテゴリーを、他の特異的
マーカーについて検出することができる。より広範なカテゴリーに属するこれら
の特異的マーカーのいくつかを表1に列挙する。
【００４８】 考察されたいくつかのマーカー、ならびに/または、乳癌および乳房前癌マー
カーに関して引用された論文もしくは書籍に加えて、本明細書では以下の癌マー
カーを例として挙げるが、これらは乳管の状態を分析するための他のマーカーと
同様に用いられうる。抗体または他の結合パートナー、標識、染色、パターン分
析（細胞および細胞成分に関するもの）および一般には任意の他の化学的または
視覚的な同定法を含む、マーカーを同定するための標準的なアッセイ法を用いる
ことができる。
カーに関して引用された論文もしくは書籍に加えて、本明細書では以下の癌マー
カーを例として挙げるが、これらは乳管の状態を分析するための他のマーカーと
同様に用いられうる。抗体または他の結合パートナー、標識、染色、パターン分
析（細胞および細胞成分に関するもの）および一般には任意の他の化学的または
視覚的な同定法を含む、マーカーを同定するための標準的なアッセイ法を用いる
ことができる。
【００４９】 以下のものは、このような同定および分析に対して有望なマーカーの例である
：カテプシン（カテプシンDを含む）；マスピン（maspin）、fas、fasリガンド
、マトリックスメタロプロテイナーゼ-1（TIMP-1）の組織阻害物質；ケモカイン
（C-C型ケモカインおよびC-X-C型ケモカインの両方）；コラゲナーゼ、メタロプ
ロテイナーゼ、TIMP、カテプシン、破壊された基底膜エピトープ、ストロメライ
シン-3；サイトケラチン（例えば、ケラチン14、B1、KA1、KA4および312C8-1）
；エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体（または任意のアンドロゲン
受容体もしくは他のステロイド受容体）；FGF1-18、血管内皮増殖因子（VEGF）
、インスリン様増殖因子-1（IGF-I）、IGF-II、血小板由来増殖因子（PDGF）、
ケラチノサイト増殖因子（KGF）および上皮増殖因子（EGF）を含む線維芽細胞増
殖因子ファミリー（FGF）のメンバーに対する増殖因子受容体；胎盤増殖因子（P
LGF）、肝細胞増殖因子（HGF）、腫瘍壊死因子（TNF）、α型およびβ型トラン
スフォーミング成長因子（TGF）、例えばアンジオポエチン；熱ショックタンパ
ク質（HSP）（例えばHSP27）27（HSP27）；ErB 1型チロシンキナーゼ受容体（例
えば、Her2（EGF受容体の1つ）またはErbBファミリーのリガンドおよび受容体の
任意のリガンドもしくは受容体）；インテグリン、セレクチン、カドヘリン、例
えば（すなわちαおよびβ3インテグリン）；ケラチン-14；例えばKi-67、Ki-S1
、p53、nm23、bcl-2、p21 ras、サイクリンおよびp52を含む既知の癌抗原；トロ
ンビン受容体活性化ペプチド；ウロキナーゼ、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン
アクチベーター（UPA）、プラスミンアンチプラスミン；UPA受容体（UPALR）、
フィブリノーゲン、プラスミンアクチベーター阻害物質-1およびプラスミンアク
チベーター阻害物質-2（PAI-1およびPAI-2）；テロメラーゼ；腫瘍関連抗原-72
（TAG-72）に対する抗体（例えば、B72.3、B6.2およびTKH2）；癌胎児性抗原（C
EA）（例えば欧州特許第319,686号を参照のこと）；前立腺特異抗原（PSA）；肉
眼的嚢胞性疾患液体タンパク質-15（GCDFP-15）；ラクトースデヒドロゲナーゼ
（LDH）；染色体異常（例えば異数性または他の異常）；S1タンパク質；アルカ
リホスファターゼ；ミオシン；シアリルTn（STn）糖ペプチド（例えばTAG-72）
；Tn糖ペプチド；ならびに（その全体が参照として本明細書に組み入れられてい
る、99年11月17日に出願されたドケット番号PDH 99-029の特許仮出願に記載され
たような）核マトリックスタンパク質。
：カテプシン（カテプシンDを含む）；マスピン（maspin）、fas、fasリガンド
、マトリックスメタロプロテイナーゼ-1（TIMP-1）の組織阻害物質；ケモカイン
（C-C型ケモカインおよびC-X-C型ケモカインの両方）；コラゲナーゼ、メタロプ
ロテイナーゼ、TIMP、カテプシン、破壊された基底膜エピトープ、ストロメライ
シン-3；サイトケラチン（例えば、ケラチン14、B1、KA1、KA4および312C8-1）
；エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体（または任意のアンドロゲン
受容体もしくは他のステロイド受容体）；FGF1-18、血管内皮増殖因子（VEGF）
、インスリン様増殖因子-1（IGF-I）、IGF-II、血小板由来増殖因子（PDGF）、
ケラチノサイト増殖因子（KGF）および上皮増殖因子（EGF）を含む線維芽細胞増
殖因子ファミリー（FGF）のメンバーに対する増殖因子受容体；胎盤増殖因子（P
LGF）、肝細胞増殖因子（HGF）、腫瘍壊死因子（TNF）、α型およびβ型トラン
スフォーミング成長因子（TGF）、例えばアンジオポエチン；熱ショックタンパ
ク質（HSP）（例えばHSP27）27（HSP27）；ErB 1型チロシンキナーゼ受容体（例
えば、Her2（EGF受容体の1つ）またはErbBファミリーのリガンドおよび受容体の
任意のリガンドもしくは受容体）；インテグリン、セレクチン、カドヘリン、例
えば（すなわちαおよびβ3インテグリン）；ケラチン-14；例えばKi-67、Ki-S1
、p53、nm23、bcl-2、p21 ras、サイクリンおよびp52を含む既知の癌抗原；トロ
ンビン受容体活性化ペプチド；ウロキナーゼ、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン
アクチベーター（UPA）、プラスミンアンチプラスミン；UPA受容体（UPALR）、
フィブリノーゲン、プラスミンアクチベーター阻害物質-1およびプラスミンアク
チベーター阻害物質-2（PAI-1およびPAI-2）；テロメラーゼ；腫瘍関連抗原-72
（TAG-72）に対する抗体（例えば、B72.3、B6.2およびTKH2）；癌胎児性抗原（C
EA）（例えば欧州特許第319,686号を参照のこと）；前立腺特異抗原（PSA）；肉
眼的嚢胞性疾患液体タンパク質-15（GCDFP-15）；ラクトースデヒドロゲナーゼ
（LDH）；染色体異常（例えば異数性または他の異常）；S1タンパク質；アルカ
リホスファターゼ；ミオシン；シアリルTn（STn）糖ペプチド（例えばTAG-72）
；Tn糖ペプチド；ならびに（その全体が参照として本明細書に組み入れられてい
る、99年11月17日に出願されたドケット番号PDH 99-029の特許仮出願に記載され
たような）核マトリックスタンパク質。
【００５０】 他の乳癌マーカーには、例えば、アラニンアミノペプチダーゼ、α6インテグ
リン、α-ラクトアルブミン、AN43抗原（BB1）、アネキシン1、抗Her2、抗p53、
Bad、BAG-1、Bak、Bax、BCA225、Bcl-2、Bcl-x、β1-6分枝オリゴ糖、β-2ミク
ログロブリン（BMG）、Bfl-1、骨シアロタンパク質（BSP）、C/EBP β-LIP、Ca
1抗原、CA27.29、CA M26、CA M29、CA125、CA15.3、CA195、CA19-9、CA50、CA54
9、カドヘリン-11、カルシトニン受容体（CTR）、カテプシンB、カテプシンL、C
D 105、CD24、CD34（普遍的な内皮マーカー）、CD44、CEA、c-met、c-myc、Cox-
1、Cox-2、CPP32、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ、サイクリンE、DNA
トポイソメラーゼII-α、DNAトポイソメラーゼII-β、EGF、EGFR、E-セレクチン
、ファースト（fast）ホモアルギニン感受性アルカリホスファターゼ（FHAP）、
脂肪酸シンターゼ、フェリチン、GCDFP-15/BRST-2、Her-2（細胞外）、h-mts1（
S100A4）、hsc73、hsp70、hsp90α、hsp90β、ID1、ID3、インターロイキン-1β
、ケラチン8、ケラチン18、ケラチン19、ラミニン、ラミニン受容体（MluC5）、
ロイシンアミノペプチダーゼ（LAP）、脂質結合シアル酸（LSA）、MAGE-1、MAGE
-2、MAGE-3、Man6-P糖タンパク質、MCA、Mcl-1、メタロチオネイン（MT）、MKP-
1、MMP-2、MMP-9、MSA、MUC-2、MUC-3、MUC-6、Nm23、オルニチンデカルボキシ
ラーゼ（ODC）、オステオポンチン（OPN）、P114（MAR結合タンパク質）、P120
（核増殖抗原）、p125FAK、p330d/CENP-F（細胞増殖マーカー）、PAI-2、ペプシ
ノーゲンC、胎盤アルカリホスファターゼ（PLAP）、血小板因子4（血管新生マー
カー）、タンパク質キナーゼC（PKC）、PSA、ピリミジンヌクレオシドホスホリ
ラーゼ、ras p21、還元型グルタチオン（GSH）、レチノイドX受容体α、リボソ
ームS2タンパク質、シアリルトランスフェラーゼ、ストロメライシン-1（MMP-3
）、サーファクタントタンパク質A、サーファクタントタンパク質B、TAG-12、TF
F-1、TFF-3（ITF、hP1.Bとも呼ばれる。p52とは別のトレフォイルタンパク質）
、トロンビン、トロンボモジュリン、チミジンホスホリラーゼ（TP）、チモシン
β15、組織サイトゾルフェリチン、組織ポリペプチド抗原（TPA）、TPS（M3抗体
に関する抗原）、uPAI、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-R1、VEGF-R2およびVEGF-R3が含
まれる。
リン、α-ラクトアルブミン、AN43抗原（BB1）、アネキシン1、抗Her2、抗p53、
Bad、BAG-1、Bak、Bax、BCA225、Bcl-2、Bcl-x、β1-6分枝オリゴ糖、β-2ミク
ログロブリン（BMG）、Bfl-1、骨シアロタンパク質（BSP）、C/EBP β-LIP、Ca
1抗原、CA27.29、CA M26、CA M29、CA125、CA15.3、CA195、CA19-9、CA50、CA54
9、カドヘリン-11、カルシトニン受容体（CTR）、カテプシンB、カテプシンL、C
D 105、CD24、CD34（普遍的な内皮マーカー）、CD44、CEA、c-met、c-myc、Cox-
1、Cox-2、CPP32、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ、サイクリンE、DNA
トポイソメラーゼII-α、DNAトポイソメラーゼII-β、EGF、EGFR、E-セレクチン
、ファースト（fast）ホモアルギニン感受性アルカリホスファターゼ（FHAP）、
脂肪酸シンターゼ、フェリチン、GCDFP-15/BRST-2、Her-2（細胞外）、h-mts1（
S100A4）、hsc73、hsp70、hsp90α、hsp90β、ID1、ID3、インターロイキン-1β
、ケラチン8、ケラチン18、ケラチン19、ラミニン、ラミニン受容体（MluC5）、
ロイシンアミノペプチダーゼ（LAP）、脂質結合シアル酸（LSA）、MAGE-1、MAGE
-2、MAGE-3、Man6-P糖タンパク質、MCA、Mcl-1、メタロチオネイン（MT）、MKP-
1、MMP-2、MMP-9、MSA、MUC-2、MUC-3、MUC-6、Nm23、オルニチンデカルボキシ
ラーゼ（ODC）、オステオポンチン（OPN）、P114（MAR結合タンパク質）、P120
（核増殖抗原）、p125FAK、p330d/CENP-F（細胞増殖マーカー）、PAI-2、ペプシ
ノーゲンC、胎盤アルカリホスファターゼ（PLAP）、血小板因子4（血管新生マー
カー）、タンパク質キナーゼC（PKC）、PSA、ピリミジンヌクレオシドホスホリ
ラーゼ、ras p21、還元型グルタチオン（GSH）、レチノイドX受容体α、リボソ
ームS2タンパク質、シアリルトランスフェラーゼ、ストロメライシン-1（MMP-3
）、サーファクタントタンパク質A、サーファクタントタンパク質B、TAG-12、TF
F-1、TFF-3（ITF、hP1.Bとも呼ばれる。p52とは別のトレフォイルタンパク質）
、トロンビン、トロンボモジュリン、チミジンホスホリラーゼ（TP）、チモシン
β15、組織サイトゾルフェリチン、組織ポリペプチド抗原（TPA）、TPS（M3抗体
に関する抗原）、uPAI、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-R1、VEGF-R2およびVEGF-R3が含
まれる。
【００５１】 一般にマーカーは非排他的に分類されうり、しばしば以下のように重複したカ
テゴリー内に分類されうる：1.タンパク質の発現または過剰発現によって検出さ
れる、または検出可能なマーカー（検出は例えば、免疫組織化学または非湿潤性
ハイブリダイゼーションによってなされる）；2.mRNAの発現または過剰発現によ
って検出される、または検出可能なマーカー（検出は例えば、ディファレンシャ
ルディスプレイ法によってなされる）；3.翻訳後修飾に対して特異的な抗体など
によって検出しうる、タンパク質の翻訳後変化、例えばタンパク質のリン酸化、
ユビキチン化、ファルネシル化、メチル化もしくはタンパク質に対する他の修飾
によって検出される、または検出可能なマーカー。
テゴリー内に分類されうる：1.タンパク質の発現または過剰発現によって検出さ
れる、または検出可能なマーカー（検出は例えば、免疫組織化学または非湿潤性
ハイブリダイゼーションによってなされる）；2.mRNAの発現または過剰発現によ
って検出される、または検出可能なマーカー（検出は例えば、ディファレンシャ
ルディスプレイ法によってなされる）；3.翻訳後修飾に対して特異的な抗体など
によって検出しうる、タンパク質の翻訳後変化、例えばタンパク質のリン酸化、
ユビキチン化、ファルネシル化、メチル化もしくはタンパク質に対する他の修飾
によって検出される、または検出可能なマーカー。
【００５２】 乳癌において過剰発現され、ディファレンシャルディスプレイ法によって見い
だされうる遺伝子には、例えば、クラウジン（Claudin）-7、ジンク-α-2-糖タ
ンパク質、アポリポタンパク質B、B94、EST（R08988）、トロンボスポンジン（T
HBS1）、FGF-1、NGAL-リポカリン2、EST（N77731）、BS247（Abbott labs、国際
公開公報第99/22027号）、AIB-Iが含まれる。チロシンリン酸化の変化によって
同定される遺伝子には、例えば、Erb-B2およびEGFRが含まれる。遺伝子メチル化
によって同定されうる遺伝子には、例えば、14-3-3、SPR1、サイクリンD2、GST-
πおよびエストロゲンが含まれる。腫瘍には存在しないために腫瘍抑制因子マー
カーと呼ばれ、それが存在しないことによって腫瘍化状態が示されるマーカーに
は、例えば、マンマスタチン（m01.7.26ammastatin）及びマスピン（maspin）が
含まれる。
だされうる遺伝子には、例えば、クラウジン（Claudin）-7、ジンク-α-2-糖タ
ンパク質、アポリポタンパク質B、B94、EST（R08988）、トロンボスポンジン（T
HBS1）、FGF-1、NGAL-リポカリン2、EST（N77731）、BS247（Abbott labs、国際
公開公報第99/22027号）、AIB-Iが含まれる。チロシンリン酸化の変化によって
同定される遺伝子には、例えば、Erb-B2およびEGFRが含まれる。遺伝子メチル化
によって同定されうる遺伝子には、例えば、14-3-3、SPR1、サイクリンD2、GST-
πおよびエストロゲンが含まれる。腫瘍には存在しないために腫瘍抑制因子マー
カーと呼ばれ、それが存在しないことによって腫瘍化状態が示されるマーカーに
は、例えば、マンマスタチン（m01.7.26ammastatin）及びマスピン（maspin）が
含まれる。
【００５３】 このため、例えば、過剰発現されるタンパク質、過剰発現されるmRNA転写物、
および翻訳後修飾を含むタンパク質などのマーカーを、乳管液内で探索すること
が可能である。例えば、以下のマーカーを同定することによって癌細胞または前
癌細胞を正常細胞と区別することができる。過剰発現されるタンパク質には、例
えば、ストロメライシン-3、膜1型マトリックスメタロプロテイナーゼ（MT1-MMP
）、マトリックスメタロプロテイナーゼ-3（MMP-3）、胎盤イソフェリチン（p43
）、核マトリックスタンパク質（NMP22）、NM-200.4特異抗原、血管内皮増殖因
子（VEGF）、エンドグリン（CD 105）、テロメラーゼ、ErbB-2、ErbB-3、癌胎児
性抗原（CEA）、熱ショックタンパク質-27（HSP-27）、乳癌特異的遺伝子（BCSG
）、プラスミノーゲンアクチベーター阻害物質（PAI-1）、ウロキナーゼプラス
ミノーゲンアクチベーター（uPA）、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベー
ター受容体（uPAR）、コロニー刺激因子-1（CSF-1）、コロニー刺激因子-1受容
体（fms）、アネキシンI、バソプレッシン、RANTES（CC Chemokine Regulated o
n Activation Normal T cell Expressed and Secreted）、44-3A6特異抗原、A-8
0特異抗原、MUC-1、H23特異抗原、83D4特異抗原、SP-2特異抗原、323/A3特異抗
原、腫瘍関連抗原-72（TAG-72）およびMBE6特異抗原が含まれうる。
および翻訳後修飾を含むタンパク質などのマーカーを、乳管液内で探索すること
が可能である。例えば、以下のマーカーを同定することによって癌細胞または前
癌細胞を正常細胞と区別することができる。過剰発現されるタンパク質には、例
えば、ストロメライシン-3、膜1型マトリックスメタロプロテイナーゼ（MT1-MMP
）、マトリックスメタロプロテイナーゼ-3（MMP-3）、胎盤イソフェリチン（p43
）、核マトリックスタンパク質（NMP22）、NM-200.4特異抗原、血管内皮増殖因
子（VEGF）、エンドグリン（CD 105）、テロメラーゼ、ErbB-2、ErbB-3、癌胎児
性抗原（CEA）、熱ショックタンパク質-27（HSP-27）、乳癌特異的遺伝子（BCSG
）、プラスミノーゲンアクチベーター阻害物質（PAI-1）、ウロキナーゼプラス
ミノーゲンアクチベーター（uPA）、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベー
ター受容体（uPAR）、コロニー刺激因子-1（CSF-1）、コロニー刺激因子-1受容
体（fms）、アネキシンI、バソプレッシン、RANTES（CC Chemokine Regulated o
n Activation Normal T cell Expressed and Secreted）、44-3A6特異抗原、A-8
0特異抗原、MUC-1、H23特異抗原、83D4特異抗原、SP-2特異抗原、323/A3特異抗
原、腫瘍関連抗原-72（TAG-72）およびMBE6特異抗原が含まれうる。
【００５４】 例えばタンパク質発現、mRNA発現または翻訳後修飾を含む何らかの手段によっ
て検出される他の乳癌マーカーには、例えば（アルファベット順に挙げると）、
アラニンアミノペプチダーゼ、α6インテグリン、α-ラクトアルブミン、AN43抗
原、p53、細胞死に関するBcl2アゴニスト（Bad）、Bcl2関連アタノジーン（atha
nogene）（BAG-1）、Bcl2アンタゴニスト/キラー1（Bak）、Bcl2関連Xタンパク
質（Bax）、乳癌抗原225（BCA225）、B細胞CLL/リンパ腫2（Bcl-2）、Bcl2様1（
Bcl-x）、β1-6分枝オリゴ糖、β-2ミクログロブリン（BMG）、Bcl2関連タンパ
ク質A1（Bfl-1）、骨シアロタンパク質（BSP）、CCAAT/エンハンサー結合タンパ
ク質肝エンリッチ（liver-enriched）阻害タンパク質（C/EBPβ-LIP）、癌抗原1
（Ca 1）、癌抗原27.29（CA 27.29）、癌抗原M26（CA M26）、癌抗原M29（CA M2
9）、癌抗原125（CA125）、癌抗原15.3（CA15.3）、癌抗原195（CA195）、癌抗
原19-9（CA19-9）、癌抗原50（CA50）、癌抗原549（CA549）、カドヘリン-11、
カルシトニン受容体（CTR）、カテプシンB、カテプシンL、エンドグリン（CD105
）、CD24、CD34（普遍的な内皮マーカー）、CD44、c-met/肝細胞増殖因子受容体
、c-myc、シクロオキシゲナーゼ-1（Cox-1）、シクロオキシゲナーゼ-2（Cox-2
）、カスパーゼ-3（CPP32）、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ、サイク
リンE、DNAトポイソメラーゼIl-α、DNAトポイソメラーゼIl-β、EGF、EGF受容
体、E-セレクチン、ファーストホモアルギニン感受性アルカリホスファターゼ（
FHAP）、脂肪酸シンターゼ、フェリチン、肉眼的嚢胞性疾患液体タンパク質（GC
DFP-15/BRST-2）、転移関連h-mts1（S100A4）、熱ショックコグネイトタンパク
質-73（hsc73）、熱ショックタンパク質-70（hsp70）、熱ショックタンパク質-9
0α（hsp90α）、熱ショックタンパク質-90β（hsp90β）、分化-1阻害物質（ID
1）、分化-3阻害物質（1D3）、インターロイキン-1β、ケラチン8、ケラチン18
、ケラチン19、ラミニン、ラミニン受容体（MLuC5）、ロイシンアミノペプチダ
ーゼ（LAP）、脂質結合シアル酸（LSA）、メラノーマ抗原-1（MAGE-1）、メラノ
ーマ抗原-2（MAGE2）、メラノーマ抗原-3（MAGE-3）、Man6-P糖タンパク質、ム
チン様癌関連抗原（MCA）、骨髄性細胞白血病-1（Mc1-1）、メタロチオネイン（
MT）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼホスファターゼ-1（MKIP-1）、マ
トリックスメタロプロテイナーゼ-2（MMP-2）、マトリックスメタロプロテイナ
ーゼ-9（MMP-9）、哺乳動物血清抗原（MSA）、乳癌ムチン-2（MUC-2）、乳癌ム
チン-3（MiUC-3）、乳癌ムチン-6（MUC6）、Nm23ヌクレオシド二リン酸キナーゼ
、オルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）、オステオポンチン（OPN）、P114（MA
R結合タンパク質）、P120（核増殖抗原）、フォーカルアドヒージョンキナーゼp
125FAK、核自己抗原p330d/CENP-F、プラスミノーゲンアクチベーター阻害物質-2
（PAI-2）、ペプシノーゲンC、胎盤アルカリホスファターゼ（PLAP）、血小板因
子4（血管新生マーカー）、タンパク質キナーゼC（PKC）、前立腺特異抗原（PSA
）、ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ、ras p21、還元型グルタチオン（G
SH）、レチノイドX受容体α、リボソームS2タンパク質、シアリルトランスフェ
ラーゼ、ストロメライシン-1（MMP-3）、サーファクタントタンパク質A、サーフ
ァクタントタンパク質B、腫瘍関連抗原-12（TAG-12）、トレフォイル遺伝子TFF1
、トレフォイル遺伝子TFF3/ITF/hP1.B、トロンビン、トロンボモジュリン、チミ
ジンホスホリラーゼ（TP）、チモシンβ15、組織サイトゾルフェリチン、組織ポ
リペプチド抗原（TPA）、組織ポリペプチド特異抗原（TPS）、血管内皮増殖因子
-B（VEGF-B）、血管内皮増殖因子-C（VEGF-C）、血管内皮増殖因子受容体-i（VE
GFR1）、血管内皮増殖因子受容体-2（VEGFR2）および血管内皮増殖因子受容体-3
（VEGFR3）が含まれうる。
て検出される他の乳癌マーカーには、例えば（アルファベット順に挙げると）、
アラニンアミノペプチダーゼ、α6インテグリン、α-ラクトアルブミン、AN43抗
原、p53、細胞死に関するBcl2アゴニスト（Bad）、Bcl2関連アタノジーン（atha
nogene）（BAG-1）、Bcl2アンタゴニスト/キラー1（Bak）、Bcl2関連Xタンパク
質（Bax）、乳癌抗原225（BCA225）、B細胞CLL/リンパ腫2（Bcl-2）、Bcl2様1（
Bcl-x）、β1-6分枝オリゴ糖、β-2ミクログロブリン（BMG）、Bcl2関連タンパ
ク質A1（Bfl-1）、骨シアロタンパク質（BSP）、CCAAT/エンハンサー結合タンパ
ク質肝エンリッチ（liver-enriched）阻害タンパク質（C/EBPβ-LIP）、癌抗原1
（Ca 1）、癌抗原27.29（CA 27.29）、癌抗原M26（CA M26）、癌抗原M29（CA M2
9）、癌抗原125（CA125）、癌抗原15.3（CA15.3）、癌抗原195（CA195）、癌抗
原19-9（CA19-9）、癌抗原50（CA50）、癌抗原549（CA549）、カドヘリン-11、
カルシトニン受容体（CTR）、カテプシンB、カテプシンL、エンドグリン（CD105
）、CD24、CD34（普遍的な内皮マーカー）、CD44、c-met/肝細胞増殖因子受容体
、c-myc、シクロオキシゲナーゼ-1（Cox-1）、シクロオキシゲナーゼ-2（Cox-2
）、カスパーゼ-3（CPP32）、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ、サイク
リンE、DNAトポイソメラーゼIl-α、DNAトポイソメラーゼIl-β、EGF、EGF受容
体、E-セレクチン、ファーストホモアルギニン感受性アルカリホスファターゼ（
FHAP）、脂肪酸シンターゼ、フェリチン、肉眼的嚢胞性疾患液体タンパク質（GC
DFP-15/BRST-2）、転移関連h-mts1（S100A4）、熱ショックコグネイトタンパク
質-73（hsc73）、熱ショックタンパク質-70（hsp70）、熱ショックタンパク質-9
0α（hsp90α）、熱ショックタンパク質-90β（hsp90β）、分化-1阻害物質（ID
1）、分化-3阻害物質（1D3）、インターロイキン-1β、ケラチン8、ケラチン18
、ケラチン19、ラミニン、ラミニン受容体（MLuC5）、ロイシンアミノペプチダ
ーゼ（LAP）、脂質結合シアル酸（LSA）、メラノーマ抗原-1（MAGE-1）、メラノ
ーマ抗原-2（MAGE2）、メラノーマ抗原-3（MAGE-3）、Man6-P糖タンパク質、ム
チン様癌関連抗原（MCA）、骨髄性細胞白血病-1（Mc1-1）、メタロチオネイン（
MT）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼホスファターゼ-1（MKIP-1）、マ
トリックスメタロプロテイナーゼ-2（MMP-2）、マトリックスメタロプロテイナ
ーゼ-9（MMP-9）、哺乳動物血清抗原（MSA）、乳癌ムチン-2（MUC-2）、乳癌ム
チン-3（MiUC-3）、乳癌ムチン-6（MUC6）、Nm23ヌクレオシド二リン酸キナーゼ
、オルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）、オステオポンチン（OPN）、P114（MA
R結合タンパク質）、P120（核増殖抗原）、フォーカルアドヒージョンキナーゼp
125FAK、核自己抗原p330d/CENP-F、プラスミノーゲンアクチベーター阻害物質-2
（PAI-2）、ペプシノーゲンC、胎盤アルカリホスファターゼ（PLAP）、血小板因
子4（血管新生マーカー）、タンパク質キナーゼC（PKC）、前立腺特異抗原（PSA
）、ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ、ras p21、還元型グルタチオン（G
SH）、レチノイドX受容体α、リボソームS2タンパク質、シアリルトランスフェ
ラーゼ、ストロメライシン-1（MMP-3）、サーファクタントタンパク質A、サーフ
ァクタントタンパク質B、腫瘍関連抗原-12（TAG-12）、トレフォイル遺伝子TFF1
、トレフォイル遺伝子TFF3/ITF/hP1.B、トロンビン、トロンボモジュリン、チミ
ジンホスホリラーゼ（TP）、チモシンβ15、組織サイトゾルフェリチン、組織ポ
リペプチド抗原（TPA）、組織ポリペプチド特異抗原（TPS）、血管内皮増殖因子
-B（VEGF-B）、血管内皮増殖因子-C（VEGF-C）、血管内皮増殖因子受容体-i（VE
GFR1）、血管内皮増殖因子受容体-2（VEGFR2）および血管内皮増殖因子受容体-3
（VEGFR3）が含まれうる。
【００５５】 特に核マトリックスタンパク質に関しては、方法は他のマーカーの場合と同様
であり、核マトリックスタンパク質をコードする遺伝子の発現産物を含むマーカ
ーの存在を判定するために乳管液を調べることが可能である。発現産物には核酸
またはポリペプチドが含まれうる。発現産物にはRNAが含まれうる。発現産物に
はタンパク質またはタンパク質の一部が含まれうる。核マトリックスタンパク質
は、ラミンA、ラミンB、ラミンC、周辺マトリックスタンパク質、核紡錘体装置
タンパク質（NuMA）、トポイソメラーゼIIまたは内部核マトリックスタンパク質
からなる群より選択されうる。発現産物はポリペプチドであってよく、検査には
ポリペプチドマーカーをポリペプチドの一部と特異的に結合する抗体と接触させ
る段階が含まれうる。
であり、核マトリックスタンパク質をコードする遺伝子の発現産物を含むマーカ
ーの存在を判定するために乳管液を調べることが可能である。発現産物には核酸
またはポリペプチドが含まれうる。発現産物にはRNAが含まれうる。発現産物に
はタンパク質またはタンパク質の一部が含まれうる。核マトリックスタンパク質
は、ラミンA、ラミンB、ラミンC、周辺マトリックスタンパク質、核紡錘体装置
タンパク質（NuMA）、トポイソメラーゼIIまたは内部核マトリックスタンパク質
からなる群より選択されうる。発現産物はポリペプチドであってよく、検査には
ポリペプチドマーカーをポリペプチドの一部と特異的に結合する抗体と接触させ
る段階が含まれうる。
【００５６】 発現産物は核酸であってよく、検査には核酸の存在を検出する段階が含まれう
る。核酸の存在の検出には、例えばPCRにより、核酸を増幅する段階が含まれう
る。
る。核酸の存在の検出には、例えばPCRにより、核酸を増幅する段階が含まれう
る。
【００５７】 乳管液の位置決定または単離がなされると、乳管における癌性または前癌性細
胞の存在を判定するために、核マトリックスタンパク質をコードする遺伝子の1
つまたは複数の発現産物（例えば、RNAまたはポリペプチド）の存在に関して液
体を試験することができる。このような試験は一般に、マーカー検出の技術分野
で一般的に行われる抗体増幅試験または核酸増幅試験であってよい。同定される
遺伝子産物は、乳房内の悪性腫瘍に特異的な核マトリックス遺伝子産物を含み、
おそらくは例えばラミンA、ラミンB、ラミンC、周辺マトリックスタンパク質、
核紡錘体装置タンパク質（NuMA）、トポイソメラーゼIIまたは内部核マトリック
スタンパク質を含むと思われる、任意の核マトリックスタンパク質遺伝子産物で
ありうる。米国特許第5,965,376号、米国特許第5,914,238号、米国特許第5,882,
876号、米国特許第5,858,683号、米国特許第5,840,503号、米国特許第5,830,677
号、米国特許第5,783,403号、米国特許第5,780,596号、米国特許第5,698,439号
、米国特許第5686,562号または米国特許第5,547,928号に記載されたアッセイ法
、キットおよび方法を乳管液試料の検査に適合化して適用することができる。
胞の存在を判定するために、核マトリックスタンパク質をコードする遺伝子の1
つまたは複数の発現産物（例えば、RNAまたはポリペプチド）の存在に関して液
体を試験することができる。このような試験は一般に、マーカー検出の技術分野
で一般的に行われる抗体増幅試験または核酸増幅試験であってよい。同定される
遺伝子産物は、乳房内の悪性腫瘍に特異的な核マトリックス遺伝子産物を含み、
おそらくは例えばラミンA、ラミンB、ラミンC、周辺マトリックスタンパク質、
核紡錘体装置タンパク質（NuMA）、トポイソメラーゼIIまたは内部核マトリック
スタンパク質を含むと思われる、任意の核マトリックスタンパク質遺伝子産物で
ありうる。米国特許第5,965,376号、米国特許第5,914,238号、米国特許第5,882,
876号、米国特許第5,858,683号、米国特許第5,840,503号、米国特許第5,830,677
号、米国特許第5,783,403号、米国特許第5,780,596号、米国特許第5,698,439号
、米国特許第5686,562号または米国特許第5,547,928号に記載されたアッセイ法
、キットおよび方法を乳管液試料の検査に適合化して適用することができる。
【００５８】 乳管液を1つまたは複数のマーカーに関して分析したら、該液体を乳管上皮細
胞および他の細胞の細胞学的状態を判定するために細胞学的に分析することがで
きる。乳管または乳頭吸引によって回収した細胞に対して行える細胞学的アッセ
イには、例えば、キング（King）ら、J Nat'l Cancer Inst（1983）71：1115〜2
1、レンチ（Wrensch）ら（1992）Am. J. Epidem. 135：130〜141、パパニコロー
（Papanicolaou）ら（1958）Cancer、11：377〜409、ならびにグッドソン（Good
son WH）およびキング（King EB）、「第4章：乳頭の分泌物および分泌（Discha
rges and Secretions of the Nipple）」、「乳房：良性および悪性の乳房疾患
の総合的管理（Breast：Comprehensive Management of Benign and Malignant B
reast Diseases）」（1998）第2版、第2巻、ブランド（Bland）およびカービー
（Kirby）編、W.B. Saunders Co、Philadelphia、PA pp. 51〜74に記載されたア
ッセイを含んでよい。例えば、グッドソン（Goodson）およびキング（King）に
記載された通り（60ページ）、非定型性過形成は細胞異常を有し、クロマチンの
粗雑度が高く、細胞群とともに単細胞が多い傾向がある。非浸潤癌に関して、パ
パニコロー（Papanicolaou）らは細胞異常、例えば、乳管細胞を含む乳頭分泌物
からの液体の細胞診によって診断される核異常を記載している。異常細胞の細胞
診を、サルトリアス（Sartorius）ら（1977）J. Natl Cancer Inst 59：1073〜1
080およびキング（King）ら（1983）JNCI 71（6）1115〜1121に記載された通り
に行うこともできる。非定型性および非浸潤癌は、ページ（Page）ら（1998）Mo
d Pathol 11（2）：120〜8に記載された通り、病理学的な特徴が公知である。乳
管液は、液体の一部をスライドグラスに載せ、標準的な細胞学的染色を施して光
学顕微鏡を用いる細胞学的手法によって分析されうる。ムーリクアンド（Mouriq
uand J）（1993）S Karger Pub、「触知不能な乳房病変の診断：超音波制御によ
る細針吸引：細胞学的評価の診断および予後判定に対する意義（Diagnosis of N
on-Palpable Breast Lesions：Ultrasonographically Controlled Fine-Needle
Aspiration：Diagnostic and Prognostic Implications of Cytology）」（ISBN
3805557477）；クライン（Kline TSおよびIK）、Pub Igaku-Shoin Medical「乳
房：臨床的吸引生検ガイド（Breast：Guides to Clinical Aspiration Biopsy）
」（LSBN 0896401596；マスード（Masood）、American Society of Clinical Pa
thology：Nov. 199S、「乳房の細胞病理学（Cytopathology of the Breast）」I
SBN 0891893806；およびフェルドマン（Feldman PS）、American Society of Cl
inical Pathology、Nov. 1984、「細針吸引細胞診およびその臨床応用：乳房お
よび肺（Fine Needle Aspiration Cytology and Its Clinical Applications：B
reast and Lung）」ISBN 0891891846を含む、刊行された方法を用いて、個々の
細胞および細胞塊における非定型的増殖パターンについて細胞を試験することが
できる。
胞および他の細胞の細胞学的状態を判定するために細胞学的に分析することがで
きる。乳管または乳頭吸引によって回収した細胞に対して行える細胞学的アッセ
イには、例えば、キング（King）ら、J Nat'l Cancer Inst（1983）71：1115〜2
1、レンチ（Wrensch）ら（1992）Am. J. Epidem. 135：130〜141、パパニコロー
（Papanicolaou）ら（1958）Cancer、11：377〜409、ならびにグッドソン（Good
son WH）およびキング（King EB）、「第4章：乳頭の分泌物および分泌（Discha
rges and Secretions of the Nipple）」、「乳房：良性および悪性の乳房疾患
の総合的管理（Breast：Comprehensive Management of Benign and Malignant B
reast Diseases）」（1998）第2版、第2巻、ブランド（Bland）およびカービー
（Kirby）編、W.B. Saunders Co、Philadelphia、PA pp. 51〜74に記載されたア
ッセイを含んでよい。例えば、グッドソン（Goodson）およびキング（King）に
記載された通り（60ページ）、非定型性過形成は細胞異常を有し、クロマチンの
粗雑度が高く、細胞群とともに単細胞が多い傾向がある。非浸潤癌に関して、パ
パニコロー（Papanicolaou）らは細胞異常、例えば、乳管細胞を含む乳頭分泌物
からの液体の細胞診によって診断される核異常を記載している。異常細胞の細胞
診を、サルトリアス（Sartorius）ら（1977）J. Natl Cancer Inst 59：1073〜1
080およびキング（King）ら（1983）JNCI 71（6）1115〜1121に記載された通り
に行うこともできる。非定型性および非浸潤癌は、ページ（Page）ら（1998）Mo
d Pathol 11（2）：120〜8に記載された通り、病理学的な特徴が公知である。乳
管液は、液体の一部をスライドグラスに載せ、標準的な細胞学的染色を施して光
学顕微鏡を用いる細胞学的手法によって分析されうる。ムーリクアンド（Mouriq
uand J）（1993）S Karger Pub、「触知不能な乳房病変の診断：超音波制御によ
る細針吸引：細胞学的評価の診断および予後判定に対する意義（Diagnosis of N
on-Palpable Breast Lesions：Ultrasonographically Controlled Fine-Needle
Aspiration：Diagnostic and Prognostic Implications of Cytology）」（ISBN
3805557477）；クライン（Kline TSおよびIK）、Pub Igaku-Shoin Medical「乳
房：臨床的吸引生検ガイド（Breast：Guides to Clinical Aspiration Biopsy）
」（LSBN 0896401596；マスード（Masood）、American Society of Clinical Pa
thology：Nov. 199S、「乳房の細胞病理学（Cytopathology of the Breast）」I
SBN 0891893806；およびフェルドマン（Feldman PS）、American Society of Cl
inical Pathology、Nov. 1984、「細針吸引細胞診およびその臨床応用：乳房お
よび肺（Fine Needle Aspiration Cytology and Its Clinical Applications：B
reast and Lung）」ISBN 0891891846を含む、刊行された方法を用いて、個々の
細胞および細胞塊における非定型的増殖パターンについて細胞を試験することが
できる。
【００５９】 細胞学的分析を考察し、乳管液に由来する乳管上皮細胞の分析を指導している
他の参考文献には、シルバーマン（Silverman）ら（「FNA生検によって乳房の非
定型性過形成、非浸潤癌および浸潤癌を区別することは可能か：細胞形態学的基
準および診断の限界（Can FNA biopsy separate atypical hyperplasia, carcin
oma in situ, and invasive carcinoma of the breast?: Cytomorphologic crit
eria and limitations in diagnosis）」）Diagnostic Cytopathology 9（6）：
713〜28、1993；マスード（Masood）ら（「乳房の非定型性過形成と非浸潤癌の
免疫組織学的鑑別（Immunohistochemical differentiation of atypical hyperp
lasia vs. carcinoma in situ of the breast）」）Cancer Detection & Preven
tion. 16（4）：225〜35、1992；マスード（Masood）ら（「マンモグラフィーガ
イド下細針吸引における増殖性および非増殖性乳房疾患の細胞学的鑑別（Cytolo
gic differentiation between proliferative and nonproliferative breast di
sease in mammographically guided fine-needle aspirates）」）Diagnostic C
ytopathology.7（6）：581〜90、1991；マスード（Masood S.）（「潜在性乳房
病変および吸引生検：新たな挑戦（Occult breast lesions and aspiration bio
psy：a new challenge）」）Diagnostic Cytopathology. 9（6）：613〜4、1993
；マスード（Masood S.）（「乳癌における予後判定因子：細胞標本の使用（Pro
gnostic factors in Breast Cancer：use of cytologic preparations）」）Dia
gnostic Cytopathology. 13（5）：388〜95、1995；ノバック（Novak）およびマ
スード（Masood）（「乳房病変の細針吸引生検における核溝：これに意義はある
か（nuclear grooves in fine-needle aspiration biopsies of breast lesions
：do they have any significance?）」）Diagnostic Cytopathology. 18（5）
：333〜7、1998；シダウィ（Sidawy）ら（「細針吸引による増殖性乳房疾患の分
類における観察者間変動：パパニコロー細胞病理学会の研究結果（Interobserve
r variability in the classification of proliferative breast lesions by f
ine-needle aspiration：results of the Papanicolaou Society of Cytopathol
ogy Study）」）Diagnostic Cytopathology. 18（2）：150〜65、1998；マスー
ド（Masood）ら（「細胞学における自動化：パパニコロー細胞病理学会の新技術
作業部会による調査（Automation in cytology：a survey conducted by the Ne
w Technology Task Force、Papanicolaou Society of Cytopathology）」）Diag
nostic Cytopathology. 18（1）：47〜55、1998；ならびにフリクバーグ（Frykb
erg）およびマスード・コープランド（Masood Copeland EM）3d、ブランド（Bla
nd KI.）（「乳房の非湿潤性乳管癌（Ductal carcinoma in situ of the breast
）」）Surgery、Gynecology & Obstetrics 177（4）：425〜40、1993が含まれる
。
他の参考文献には、シルバーマン（Silverman）ら（「FNA生検によって乳房の非
定型性過形成、非浸潤癌および浸潤癌を区別することは可能か：細胞形態学的基
準および診断の限界（Can FNA biopsy separate atypical hyperplasia, carcin
oma in situ, and invasive carcinoma of the breast?: Cytomorphologic crit
eria and limitations in diagnosis）」）Diagnostic Cytopathology 9（6）：
713〜28、1993；マスード（Masood）ら（「乳房の非定型性過形成と非浸潤癌の
免疫組織学的鑑別（Immunohistochemical differentiation of atypical hyperp
lasia vs. carcinoma in situ of the breast）」）Cancer Detection & Preven
tion. 16（4）：225〜35、1992；マスード（Masood）ら（「マンモグラフィーガ
イド下細針吸引における増殖性および非増殖性乳房疾患の細胞学的鑑別（Cytolo
gic differentiation between proliferative and nonproliferative breast di
sease in mammographically guided fine-needle aspirates）」）Diagnostic C
ytopathology.7（6）：581〜90、1991；マスード（Masood S.）（「潜在性乳房
病変および吸引生検：新たな挑戦（Occult breast lesions and aspiration bio
psy：a new challenge）」）Diagnostic Cytopathology. 9（6）：613〜4、1993
；マスード（Masood S.）（「乳癌における予後判定因子：細胞標本の使用（Pro
gnostic factors in Breast Cancer：use of cytologic preparations）」）Dia
gnostic Cytopathology. 13（5）：388〜95、1995；ノバック（Novak）およびマ
スード（Masood）（「乳房病変の細針吸引生検における核溝：これに意義はある
か（nuclear grooves in fine-needle aspiration biopsies of breast lesions
：do they have any significance?）」）Diagnostic Cytopathology. 18（5）
：333〜7、1998；シダウィ（Sidawy）ら（「細針吸引による増殖性乳房疾患の分
類における観察者間変動：パパニコロー細胞病理学会の研究結果（Interobserve
r variability in the classification of proliferative breast lesions by f
ine-needle aspiration：results of the Papanicolaou Society of Cytopathol
ogy Study）」）Diagnostic Cytopathology. 18（2）：150〜65、1998；マスー
ド（Masood）ら（「細胞学における自動化：パパニコロー細胞病理学会の新技術
作業部会による調査（Automation in cytology：a survey conducted by the Ne
w Technology Task Force、Papanicolaou Society of Cytopathology）」）Diag
nostic Cytopathology. 18（1）：47〜55、1998；ならびにフリクバーグ（Frykb
erg）およびマスード・コープランド（Masood Copeland EM）3d、ブランド（Bla
nd KI.）（「乳房の非湿潤性乳管癌（Ductal carcinoma in situ of the breast
）」）Surgery、Gynecology & Obstetrics 177（4）：425〜40、1993が含まれる
。
【００６０】 前述の考察のように、採取された細胞は乳管上皮細胞を含むと考えられ、採取
された乳管液は分子材料および細胞材料を含むと考えられる。採取された細胞お
よび液体ならびに液体成分は、例えば前記の通り、または本明細書で提案する通
りに分析されうる。乳管から採取した液体は、乳管液中に一般に認められる生体
液の成分、例えば水、細胞、細胞マーカー、分子マーカー、核酸、タンパク質、
細胞残渣、塩、粒子または有機分子を含みうる。これらの成分は、マーカーおよ
び診断目的に応じて任意の適した方法によって分析されうる。さらに、乳管の細
胞のいずれかを、例えば核、細胞質、ゴルジ装置または細胞の他の部分の形態異
常を含む、細胞成分の形態異常に関して分析することもできる。細胞形態は、乳
管上皮細胞が正常（すなわち、前癌性または癌性でなく、別の非癌性異常もない
）、前癌性（すなわち、過形成、非定型性乳管過形成（ADH）または低悪性度非
湿潤性乳管癌（LG-DCIS）を含む）または癌性（すなわち、高悪性度非湿潤性乳
管癌（HG-DCIS）または浸潤癌を含む）のいずれであるかを確認するのに役立つ
と考えられる。細胞内容物の分析は、形態によって確認されるものと類似した段
階を確認し、一般には細胞における前癌性または癌性状態の進行を捉えるのに役
立つと思われる。
された乳管液は分子材料および細胞材料を含むと考えられる。採取された細胞お
よび液体ならびに液体成分は、例えば前記の通り、または本明細書で提案する通
りに分析されうる。乳管から採取した液体は、乳管液中に一般に認められる生体
液の成分、例えば水、細胞、細胞マーカー、分子マーカー、核酸、タンパク質、
細胞残渣、塩、粒子または有機分子を含みうる。これらの成分は、マーカーおよ
び診断目的に応じて任意の適した方法によって分析されうる。さらに、乳管の細
胞のいずれかを、例えば核、細胞質、ゴルジ装置または細胞の他の部分の形態異
常を含む、細胞成分の形態異常に関して分析することもできる。細胞形態は、乳
管上皮細胞が正常（すなわち、前癌性または癌性でなく、別の非癌性異常もない
）、前癌性（すなわち、過形成、非定型性乳管過形成（ADH）または低悪性度非
湿潤性乳管癌（LG-DCIS）を含む）または癌性（すなわち、高悪性度非湿潤性乳
管癌（HG-DCIS）または浸潤癌を含む）のいずれであるかを確認するのに役立つ
と考えられる。細胞内容物の分析は、形態によって確認されるものと類似した段
階を確認し、一般には細胞における前癌性または癌性状態の進行を捉えるのに役
立つと思われる。
【００６１】 乳管液試料が乳房から回収されたら、例えば上記のタンパク質、ポリペプチド
、ペプチド、核酸、ポリヌクレオチド、mRNA、有機低分子、脂質、脂肪、糖タン
パク質、糖ペプチド、糖質、オリゴ糖、および染色体異常、マーカー分子を有す
る細胞全体、粒子、分泌分子、細胞内分子および複数の分子の複合体などのマー
カーの存在に関してこれを調べる。さらに、マーカーは、正常、異常、過形成、
非定型性、乳管癌、非湿潤性乳管癌（DCIS）、非湿潤性乳管癌‐低程度（DCIS-L
G）、非湿潤性乳管癌‐高程度（DCIS-HG）、浸潤癌、非定型性軽度変化、非定型
性著明変化、非定型性乳管過形成（ADH）、不十分な診断用細胞材料、および十
分な診断用細胞材料からなる細胞学的カテゴリーの任意の2つを区別しうる。こ
れらのカテゴリーは上皮細胞を細胞学的に分類するものであり、これらの分類は
癌またはその前駆状態があること、または癌の特徴がないことを意味する。
、ペプチド、核酸、ポリヌクレオチド、mRNA、有機低分子、脂質、脂肪、糖タン
パク質、糖ペプチド、糖質、オリゴ糖、および染色体異常、マーカー分子を有す
る細胞全体、粒子、分泌分子、細胞内分子および複数の分子の複合体などのマー
カーの存在に関してこれを調べる。さらに、マーカーは、正常、異常、過形成、
非定型性、乳管癌、非湿潤性乳管癌（DCIS）、非湿潤性乳管癌‐低程度（DCIS-L
G）、非湿潤性乳管癌‐高程度（DCIS-HG）、浸潤癌、非定型性軽度変化、非定型
性著明変化、非定型性乳管過形成（ADH）、不十分な診断用細胞材料、および十
分な診断用細胞材料からなる細胞学的カテゴリーの任意の2つを区別しうる。こ
れらのカテゴリーは上皮細胞を細胞学的に分類するものであり、これらの分類は
癌またはその前駆状態があること、または癌の特徴がないことを意味する。
【００６２】 例えば、管腔洗浄試料中の上皮細胞の数は、ゼロから数千個の範囲であると考
えられる。試料を妥当であると呼ぶには、少なくとも10個の上皮細胞が必要であ
る。良性乳管細胞は個々に単層シートとして、または細胞1つもしくは2つ分の厚
さの層の緊密な集塊として存在すると思われる。細胞は小さく、核も小さい（直
径は約8〜約12μmの範囲）。核と細胞質との比は集塊における細胞の配向によっ
ては高く認められることがある。単一の良性乳管細胞はしばしば同定が難しく、
しばしば周囲のリンパ球または組織球と類似した外観を呈する。乳管細胞は細胞
質の円柱状の形状によって、または細胞質中に目立たない小さな空胞が存在する
ことによって認識されうる。平滑で不連続的な細胞質の縁も乳管細胞の区別に役
立つことがある。良性乳管細胞は集合した場合の方が容易に認識されうる。凝集
した群は、それよりもまばらな集塊とは対照的に、上皮由来であることを強く示
唆する。良性群は細胞1つもしくは2つ分の厚さの層であり、均一なサイズの細胞
から構成される。細胞核のサイズも均一であり、形状は規則的な円形ないし楕円
形である。細胞学的表記に加えてマーカーが同定されれば、細胞学的読み取りが
裏づけられることにより、または良性カテゴリー内部の何らかの注目されるサブ
カテゴリーへの情報が追加されることにより、診断が補助されると考えられる。
えられる。試料を妥当であると呼ぶには、少なくとも10個の上皮細胞が必要であ
る。良性乳管細胞は個々に単層シートとして、または細胞1つもしくは2つ分の厚
さの層の緊密な集塊として存在すると思われる。細胞は小さく、核も小さい（直
径は約8〜約12μmの範囲）。核と細胞質との比は集塊における細胞の配向によっ
ては高く認められることがある。単一の良性乳管細胞はしばしば同定が難しく、
しばしば周囲のリンパ球または組織球と類似した外観を呈する。乳管細胞は細胞
質の円柱状の形状によって、または細胞質中に目立たない小さな空胞が存在する
ことによって認識されうる。平滑で不連続的な細胞質の縁も乳管細胞の区別に役
立つことがある。良性乳管細胞は集合した場合の方が容易に認識されうる。凝集
した群は、それよりもまばらな集塊とは対照的に、上皮由来であることを強く示
唆する。良性群は細胞1つもしくは2つ分の厚さの層であり、均一なサイズの細胞
から構成される。細胞核のサイズも均一であり、形状は規則的な円形ないし楕円
形である。細胞学的表記に加えてマーカーが同定されれば、細胞学的読み取りが
裏づけられることにより、または良性カテゴリー内部の何らかの注目されるサブ
カテゴリーへの情報が追加されることにより、診断が補助されると考えられる。
【００６３】 軽度の変化を伴う非定型性上皮細胞を含む細胞学的カテゴリーには、過形成を
含む増殖性状態にある乳管細胞が含まれる。細胞は個々に、凝集性の多層および
複合群として、および単層として存在しうる。この群においては細胞層の数の増
加が認められることがあり、これは群の全体にわたって焦点を合わせることによ
って測定されうる。乳管細胞群が核の集合を伴って重複の増加を示すこともある
。細胞はわずかに拡大することがあり、核のサイズが直径12〜16μmの範囲で中
程度に増加することもある。群内の細胞間に軽度の核不均一性（anisonucleosis
）がみられることもある。核小体がしばしば存在する。乳管液にマーカーが認め
られれば、異型細胞または軽度変化を伴う異型細胞を同定する助けになると考え
られ、このような細胞学的実体が裏づけられうる。
含む増殖性状態にある乳管細胞が含まれる。細胞は個々に、凝集性の多層および
複合群として、および単層として存在しうる。この群においては細胞層の数の増
加が認められることがあり、これは群の全体にわたって焦点を合わせることによ
って測定されうる。乳管細胞群が核の集合を伴って重複の増加を示すこともある
。細胞はわずかに拡大することがあり、核のサイズが直径12〜16μmの範囲で中
程度に増加することもある。群内の細胞間に軽度の核不均一性（anisonucleosis
）がみられることもある。核小体がしばしば存在する。乳管液にマーカーが認め
られれば、異型細胞または軽度変化を伴う異型細胞を同定する助けになると考え
られ、このような細胞学的実体が裏づけられうる。
【００６４】 異型細胞には著明な変化を伴う異型細胞も含まれうる。程度の大きい著明変化
はしばしば非定型性過形成および低悪性度非湿潤性乳管癌（DCIS）に付随する。
著明な核増大ならびにサイズおよび形態のばらつきを伴う拡大した乳管細胞がみ
られることもある。単一細胞は拡大し、細胞質は場合によっては多いため、実際
に核と細胞質との比が減少することがある。クロマチンはまばらに認められ、そ
の分布に軽度の異常を伴うことがある。核小体は比較的大きく、多数存在し、よ
り著明である。群における核小体は重複して見出されると考えられる。分裂像も
見出される。乳管液中にマーカーが見出されれば、著明な変化を伴う異型細胞を
同定する助けになると考えられ、このような細胞学的実体が裏づけられることも
ある。
はしばしば非定型性過形成および低悪性度非湿潤性乳管癌（DCIS）に付随する。
著明な核増大ならびにサイズおよび形態のばらつきを伴う拡大した乳管細胞がみ
られることもある。単一細胞は拡大し、細胞質は場合によっては多いため、実際
に核と細胞質との比が減少することがある。クロマチンはまばらに認められ、そ
の分布に軽度の異常を伴うことがある。核小体は比較的大きく、多数存在し、よ
り著明である。群における核小体は重複して見出されると考えられる。分裂像も
見出される。乳管液中にマーカーが見出されれば、著明な変化を伴う異型細胞を
同定する助けになると考えられ、このような細胞学的実体が裏づけられることも
ある。
【００６５】 悪性上皮細胞は高悪性度乳癌からの乳管細胞を含み、悪性腫瘍の共通の特徴を
呈する。細胞の凝集性が失われるため、単一細胞の数が増える。比較的正常で緊
密な細胞群とともに、上皮細胞のまばらな集塊がみられる。細胞および核の拡大
は著明なことがある。核と細胞質との比は場合によっては高い。しかし、高悪性
度標本の中には、腫瘍細胞の一部がしばしば多くの細胞質を有し、核と細胞質と
の比が低いかばらつくものもある。核膜はしばしば不規則であり、クロマチンは
集中して高クロマチン状態となり、不均一に分散する。核小体はしばしば大きく
顕著であり、多数あることもある。細胞および核のサイズに関して細胞間に著明
なばらつきが見出されることがある。これらの変化とともに、背景にしばしば壊
死細胞片が認められる。背景材料に微小石灰化が見出されることがある。これら
は平滑な辺縁および同心円状の層を伴う高密度材料として認められることがあり
、異栄養性で無定形性のこともある。乳管液中にマーカーが見出されれば、悪性
細胞、悪性腫瘍の特徴の様相を同定するのに役立つと考えられ、このような細胞
学的実体が裏づけられうる。マーカーは悪性腫瘍の病期決定の助けになり、詳細
な診断および/または実行可能な治療選択肢を指示する上で役立つ他の有用な情
報も得られると考えられる。
呈する。細胞の凝集性が失われるため、単一細胞の数が増える。比較的正常で緊
密な細胞群とともに、上皮細胞のまばらな集塊がみられる。細胞および核の拡大
は著明なことがある。核と細胞質との比は場合によっては高い。しかし、高悪性
度標本の中には、腫瘍細胞の一部がしばしば多くの細胞質を有し、核と細胞質と
の比が低いかばらつくものもある。核膜はしばしば不規則であり、クロマチンは
集中して高クロマチン状態となり、不均一に分散する。核小体はしばしば大きく
顕著であり、多数あることもある。細胞および核のサイズに関して細胞間に著明
なばらつきが見出されることがある。これらの変化とともに、背景にしばしば壊
死細胞片が認められる。背景材料に微小石灰化が見出されることがある。これら
は平滑な辺縁および同心円状の層を伴う高密度材料として認められることがあり
、異栄養性で無定形性のこともある。乳管液中にマーカーが見出されれば、悪性
細胞、悪性腫瘍の特徴の様相を同定するのに役立つと考えられ、このような細胞
学的実体が裏づけられうる。マーカーは悪性腫瘍の病期決定の助けになり、詳細
な診断および/または実行可能な治療選択肢を指示する上で役立つ他の有用な情
報も得られると考えられる。
【００６６】 乳管液に関連した他の細胞学的基準および方法は、バレット（Barret）ら、Ac
ta Cytol 1976；20：174〜180；グッドソン（Goodson）ら、「乳頭の分泌物およ
び分泌（Discharges and Secretions of the Nipple）」、「乳房：良性および
悪性の乳房疾患の総合的管理（THE BREAST: COMPREHENSIVE MANAGEMENT OF BENI
GN AND MALIGNANT DISEASES」、第2版、第2巻、第4章、1ページ；キング（King
）ら、Cytometry 1984；5：124〜130；キング（King）ら、A.J.C.P. 1975；64：
739〜748；キング（King）ら、A.J.C.P. 1975；64：728〜738；キング（King）
ら、「異常乳管上皮の細胞病理、癌の予防および検出、第II部、検出（Cytopath
ology of Abnormal Mammary Duct Epithelium、Prevention and Detection of C
ancer、Part II、Detection）」、第2巻、「特定部位での癌の検出（Cancer Det
ection in specific sites）」、1976；キング（King）ら、J Natl Cancer Inst
、1983；71：1115〜1121；クジェルグレン（Kjellgren）ら、Acta Cytol 1964；
8：216〜217；マスード（Masood）ら、Breast Journal 1999；5：1〜2；パパニ
コロー（Papanicolaou）ら、Cancer 1958；377〜409；ペトラキス（Petrakis）
ら、Cancer Epidemiology、BioMarkers and Prevention 1993；2：3〜10；リン
グローズ（Ringrose）ら、Acta Cytol 1966；10：373〜375；サルトリアス（Sar
torius）ら、NCI 1977；59：1073〜1080；ソーター（Sauter）ら、British J. C
ancer 1997；76（4）：494〜501；レンチ（Wrensch）ら、Amer J. Epid. 1992；
135：130〜141に記載されている。
ta Cytol 1976；20：174〜180；グッドソン（Goodson）ら、「乳頭の分泌物およ
び分泌（Discharges and Secretions of the Nipple）」、「乳房：良性および
悪性の乳房疾患の総合的管理（THE BREAST: COMPREHENSIVE MANAGEMENT OF BENI
GN AND MALIGNANT DISEASES」、第2版、第2巻、第4章、1ページ；キング（King
）ら、Cytometry 1984；5：124〜130；キング（King）ら、A.J.C.P. 1975；64：
739〜748；キング（King）ら、A.J.C.P. 1975；64：728〜738；キング（King）
ら、「異常乳管上皮の細胞病理、癌の予防および検出、第II部、検出（Cytopath
ology of Abnormal Mammary Duct Epithelium、Prevention and Detection of C
ancer、Part II、Detection）」、第2巻、「特定部位での癌の検出（Cancer Det
ection in specific sites）」、1976；キング（King）ら、J Natl Cancer Inst
、1983；71：1115〜1121；クジェルグレン（Kjellgren）ら、Acta Cytol 1964；
8：216〜217；マスード（Masood）ら、Breast Journal 1999；5：1〜2；パパニ
コロー（Papanicolaou）ら、Cancer 1958；377〜409；ペトラキス（Petrakis）
ら、Cancer Epidemiology、BioMarkers and Prevention 1993；2：3〜10；リン
グローズ（Ringrose）ら、Acta Cytol 1966；10：373〜375；サルトリアス（Sar
torius）ら、NCI 1977；59：1073〜1080；ソーター（Sauter）ら、British J. C
ancer 1997；76（4）：494〜501；レンチ（Wrensch）ら、Amer J. Epid. 1992；
135：130〜141に記載されている。
【００６７】 また、本発明は、乳管から乳管液を回収するためのツール、およびマーカーの
存在の判定に用いるための指示書を含む、乳癌または乳房前癌を診断するための
システムも提供する。本システムは、例えば特に（後にその乳管に治療およびそ
の後のモニタリングのためにアクセスできるように）乳管液を特定の乳管に由来
するものとして同定することが好ましい場合などに、乳管液を回収するための乳
管アクセス用ツールを含みうる。キット中の指示書には、本明細書に述べた任意
の1つもしくは複数のマーカーまたは1つもしくは複数のマーカー分類群を含めて
、本明細書に述べた乳癌または乳房前癌を同定する方法に従った指示を含めるこ
とができる。キットまたはシステムには、1つまたは複数のマーカーを検出する
ためのアッセイ試薬を含めることができる。本キットは、複数のマーカーを同時
もしくは逐次的に調べるためのパネル、または検査方式のいくつかの実践的な組
み合わせを含みうる。本キットには、1つまたは複数のマーカーまたはマーカー
に応じた、診断を行うための指標およびパラメーターも含めることができる。キ
ットには、キット内容物のための容器を含めることができる。
存在の判定に用いるための指示書を含む、乳癌または乳房前癌を診断するための
システムも提供する。本システムは、例えば特に（後にその乳管に治療およびそ
の後のモニタリングのためにアクセスできるように）乳管液を特定の乳管に由来
するものとして同定することが好ましい場合などに、乳管液を回収するための乳
管アクセス用ツールを含みうる。キット中の指示書には、本明細書に述べた任意
の1つもしくは複数のマーカーまたは1つもしくは複数のマーカー分類群を含めて
、本明細書に述べた乳癌または乳房前癌を同定する方法に従った指示を含めるこ
とができる。キットまたはシステムには、1つまたは複数のマーカーを検出する
ためのアッセイ試薬を含めることができる。本キットは、複数のマーカーを同時
もしくは逐次的に調べるためのパネル、または検査方式のいくつかの実践的な組
み合わせを含みうる。本キットには、1つまたは複数のマーカーまたはマーカー
に応じた、診断を行うための指標およびパラメーターも含めることができる。キ
ットには、キット内容物のための容器を含めることができる。
【００６８】 以下の表には、例示的ないくつかのマーカーおよびマーカーのカテゴリー、な
らびにそのカテゴリーのマーカーおよび/または特定のマーカーに関する個別の
同定法が特定されている刊行物をともに示す。
らびにそのカテゴリーのマーカーおよび/または特定のマーカーに関する個別の
同定法が特定されている刊行物をともに示す。
【００６９】
【表１】
【００７０】 実施例1.乳管液の回収および液体中のマーカーの分析 乳管アクセスツールを用いて患者の管腔洗浄の準備を整え、各乳房の乳管を1
つずつの洗浄して、アクセスした乳管のそれぞれから乳管液を別々に採取する。
標準的な技法を用いて、アクセスした各乳管内の液体を、核マトリックスタンパ
ク質、マスピン、クラウジン7、テロメラーゼ、塩基性FGF、フィブリノーゲン分
解ペプチドおよびCSF-1受容体に関して分析する。
つずつの洗浄して、アクセスした乳管のそれぞれから乳管液を別々に採取する。
標準的な技法を用いて、アクセスした各乳管内の液体を、核マトリックスタンパ
ク質、マスピン、クラウジン7、テロメラーゼ、塩基性FGF、フィブリノーゲン分
解ペプチドおよびCSF-1受容体に関して分析する。
【００７１】 本明細書で言及したすべての刊行物および特許出願は、それぞれの個々の刊行
物が参照として組み込まれるように明確かつ個別に示されている場合と同程度に
、参照として本明細書に組み入れられる。上述の本発明は、明確な理解のために
図面および実施例を用いてある程度詳細に記載されているが、当業者には、本発
明の教示に鑑みて、その意図または添付された特許請求の範囲を逸脱することな
く特定の変更および改変が可能であることは容易に理解されると考えられる。
物が参照として組み込まれるように明確かつ個別に示されている場合と同程度に
、参照として本明細書に組み入れられる。上述の本発明は、明確な理解のために
図面および実施例を用いてある程度詳細に記載されているが、当業者には、本発
明の教示に鑑みて、その意図または添付された特許請求の範囲を逸脱することな
く特定の変更および改変が可能であることは容易に理解されると考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｑ 1/26 Ｃ１２Ｑ 1/34 1/34 1/48 1/48 1/533 1/533 1/68 Ａ 1/68 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (31)優先権主張番号 ０９／４７３，５１０ (32)優先日 平成11年12月28日(1999．12．28) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０９／５０２，４０４ (32)優先日 平成12年２月10日(2000．2．10) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Claims (28)
- 【請求項1】 乳癌または乳房前癌（breast precancer）を有する患者を同
定するための方法であって、 患者の乳房の1つの乳管から、乳房の任意の他の乳管からの乳管液が混合して
いない乳管液試料を提供する段階；ならびに タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、核酸、ポリヌクレオチド、mRNA、有機
低分子、脂質、脂肪、糖タンパク質、糖ペプチド、糖質、オリゴ糖、染色体異常
、マーカー分子を有する細胞全体、粒子、分泌分子、細胞内分子および多数の分
子の複合体を含むマーカーの存在を判定するために、乳管液試料を調べる段階 を含む方法。 - 【請求項2】 乳癌または乳房前癌を有する患者を同定するための方法であ
って、 患者の乳房の1つの乳管から、乳房の任意の他の乳管からの乳管液が混合して
いない乳管液試料を提供する段階；ならびに 受容体、リガンド、タンパク質因子、抗原、抗体、酵素、可溶性タンパク質、
サイトゾルタンパク質、細胞質タンパク質、腫瘍抑制因子、細胞表面抗原、リン
脂質、リポタンパク質、ホルモン応答性タンパク質、分化関連抗原、増殖関連抗
原、転移関連抗原、内在性膜タンパク質、アポトーシス経路に関与するタンパク
質、転写活性化経路に関与するタンパク質、細胞接着分子、細胞外マトリックス
タンパク質、プロテオリピド、サイトカイン、基底膜タンパク質、ムチン型糖タ
ンパク質、ヒストン、リボ核タンパク質、シアル酸、骨基質タンパク質、糖鎖抗
原、核タンパク質、核リンタンパク質、プロトオンコジーン、癌遺伝子、アポリ
ポタンパク質、セリンプロテアーゼ、腫瘍拒絶抗原、サーファクタントタンパク
質、細胞死タンパク質、ジンクエンドプロテアーゼおよびトレフォイル遺伝子か
らなる群より選択されるRNA型、DNA型、タンパク質型、ポリペプチド型またはペ
プチド型のマーカーを含むマーカーの存在を判定するために、乳管液試料を調べ
る段階 を含む方法。 - 【請求項3】 乳癌または乳房前癌を有する患者を同定するための方法であ
って、 患者の乳房の1つの乳管から、乳房の任意の他の乳管からの乳管液が混合して
いない乳管液試料を提供する段階；ならびに ケモカイン、レクチン、インテグリン、セレクチン、ケラチン、インターロイ
キン、タキシン、フェリチン、リポカリン、ラミニン、サイクリン、リラキシン
、ヌクレイン、カスパーゼ、メラノーマ関連抗原、マクロファージ炎症性タンパ
ク質、ギャップ結合タンパク質、カルシウム結合タンパク質、アクチン結合タン
パク質、リン脂質結合タンパク質、熱ショックタンパク質、細胞周期タンパク質
、チロシンの活性化因子、トリプトファンヒドロキシラーゼの活性化因子、腫瘍
壊死因子ファミリーのタンパク質のメンバー、トランスフォーミング成長因子α
ファミリーのタンパク質のメンバー、トランスフォーミング成長因子βファミリ
ーのタンパク質のメンバー、Bcl2ファミリーのタンパク質のメンバー、Bcl2相互
作用タンパク質、Bcl2関連タンパク質、バソプレッシン/オキシトシンファミリ
ーのタンパク質のメンバー及びCCAAT/エンハンサー結合タンパク質ファミリーの
タンパク質のメンバーからなる群より選択されるRNA型、DNA型、タンパク質型、
ポリペプチド型またはペプチド型のマーカーを含むマーカーの存在を判定するた
めに、乳管液試料を調べる段階 を含む方法。 - 【請求項4】 乳癌または乳房前癌を有する患者を同定するための方法であ
って、 患者の乳房の1つの乳管から、乳房の任意の他の乳管からの乳管液が混合して
いない乳管液試料を提供する段階；ならびに マーカーが酵素であり、酵素がホスホリラーゼ、ホスファターゼ、デカルボキ
シラーゼ、イソ酵素、キナーゼ、プロテアーゼ、ヌクレアーゼ、ペプチダーゼ、
プロテアーゼ、DNase、RNase、アミノペプチダーゼ、トポイソメラーゼ、ホスホ
ジエステラーゼ、アロマターゼ、シクロオキシゲナーゼ、ヒドロキシラーゼ、デ
ヒドロゲナーゼ、メタロプロテイナーゼ、テロメラーゼ、レダクターゼ、シンタ
ーゼ、エラスターゼ、チロシナーゼ、トランスフェラーゼおよびシクラーゼから
なる群より選択されるRNA型、DNA型、タンパク質型、ポリペプチド型またはペプ
チド型の酵素を含む、マーカーの存在を判定するために乳管液試料を調べる段階
を含む方法。 - 【請求項5】 乳癌または乳房前癌を有する患者を同定するための方法であ
って、 患者の乳房の1つの乳管から、乳房の任意の他の乳管からの乳管液が混合して
いない乳管液試料を提供する段階；ならびに マーカーが受容体であり、受容体がステロイドホルモン受容体、増殖因子受容
体、キナーゼ受容体、G-タンパク質結合受容体、TNFファミリー受容体、チロシ
ンキナーゼ受容体、バソプレッシン受容体、オキシトシン受容体およびセリンプ
ロテアーゼ受容体からなる群より選択されるRNA型、DNA型、タンパク質型、ポリ
ペプチド型またはペプチド型の受容体を含む、マーカーの存在を判定するために
乳管液試料を調べる段階 を含む方法。 - 【請求項6】 乳癌または乳房前癌を有する患者を同定するための方法であ
って、 患者の乳房の1つの乳管から、乳房の任意の他の乳管からの乳管液が混合して
いない乳管液試料を提供する段階；ならびに マーカーがタンパク質因子であり、因子が増殖因子、タンパク質分解因子、間
質細胞因子、上皮細胞因子、血管新生因子、上皮細胞因子、血管形成因子および
コロニー刺激因子からなる群より選択されるRNA型、DNA型、タンパク質型、ポリ
ペプチド型またはペプチド型の因子を含む、マーカーの存在を判定するために乳
管液試料を調べる段階 を含む方法。 - 【請求項7】 乳癌または乳房前癌を有する患者を同定するための方法であ
って、 患者の乳房の1つの乳管から、乳房の任意の他の乳管からの乳管液が混合して
いない乳管液試料を提供する段階；ならびに マーカーが阻害物質であり、阻害物質がサイクリンの阻害物質、サイクリン複
合体の阻害物質、セルピン、タンパク質分解の阻害物質、メタロプロテアーゼの
組織阻害物質および血管新生阻害物質からなる群より選択されるRNA型、DNA型、
タンパク質型、ポリペプチド型またはペプチド型の阻害物質が含まれるような、
マーカーの存在を判定するために乳管液試料を調べる段階 を含む方法。 - 【請求項8】 乳癌または乳房前癌を有する患者を同定するための方法であ
って、 患者の乳房の1つの乳管から、乳房の任意の他の乳管からの乳管液が混合して
いない乳管液試料を提供する段階；ならびに タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、核酸、ポリヌクレオチド、mRNA、有機
低分子、脂質、脂肪、糖タンパク質、糖ペプチド、糖質、オリゴ糖、染色体異常
、マーカー分子を有する細胞全体、粒子、分泌分子、細胞内分子および多数の分
子の複合体を含むマーカーの存在を判定するために、乳管液試料を調べる段階 を含み、 マーカーが、正常、異常、過形成、非定型性、乳管癌、非湿潤性乳管癌（DCIS
）、非湿潤性乳管癌‐低程度（DCIS-LG）、非湿潤性乳管癌‐高程度（DCIS-HG）
、浸潤癌、非定型性軽度変化、非定型性著明変化、非定型性乳管過形成（ADH）
、不十分な診断用細胞材料、および十分な診断用細胞材料からなる細胞学的カテ
ゴリーの任意の2つを区別することのできる方法。 - 【請求項9】 細胞学的異常に関して乳管液を分析する段階をさらに含む、
請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。 - 【請求項10】 乳管内に乳管アクセスツールを配置し、ツールを通して乳管
内に液体を注入して、乳管液と混合された注入液の一部をアクセスした乳管から
ツールを通して回収することによって乳管液を回収する、請求項1〜8のいずれか
一項記載の方法。 - 【請求項11】 1つの乳房の複数の乳管に対して繰り返す、請求項1〜8のい
ずれか一項記載の方法。 - 【請求項12】 1つの乳房の多数の乳管に対して繰り返す、請求項1〜8のい
ずれか一項記載の方法。 - 【請求項13】 乳癌または乳房前癌を有する患者を同定するための方法であ
って、 患者の乳房の少なくとも1つの乳管から乳管液試料を提供する段階；および 核マトリックスタンパク質をコードする遺伝子の発現産物を含むマーカーの存
在を判定するために乳管液試料を調べる段階 を含む方法。 - 【請求項14】 発現産物が核酸またはポリペプチドを含む、請求項13記載の
方法。 - 【請求項15】 発現産物がRNAを含む、請求項13記載の方法。
- 【請求項16】 発現産物がタンパク質またはタンパク質の一部を含む、請求
項13記載の方法。 - 【請求項17】 核マトリックスタンパク質がラミンA、ラミンB、ラミンC、
周辺マトリックスタンパク質、核紡錘体装置タンパク質（NuMA）、トポイソメラ
ーゼIIおよび内部核マトリックスタンパク質からなる群より選択される、請求項
13記載の方法。 - 【請求項18】 発現産物がポリペプチドであり、検査がポリペプチドマーカ
ーをポリペプチドの一部と特異的に結合する抗体と接触させる段階を含む、請求
項13記載の方法。 - 【請求項19】 発現産物が核酸であり、検査が核酸の存在を検出する段階を
含む、請求項13記載の方法。 - 【請求項20】 核酸の存在の検出が核酸を増幅する段階を含む、請求項19記
載の方法。 - 【請求項21】 乳管液試料の提供が乳房から試料を入手する段階を含む、請
求項13記載の方法。 - 【請求項22】 乳管液試料の提供が、以前に入手した試料を受け取る段階を
含む、請求項13記載の方法。 - 【請求項23】 液体が乳管の乳頭吸引によって得られた、請求項13記載の方
法。 - 【請求項24】 管腔を洗浄し、管腔から液体および細胞を回収することによ
って液体試料が得られた、請求項13記載の方法。 - 【請求項25】 採取された液体が単一の乳管由来である、請求項13記載の方
法。 - 【請求項26】 液体が複数の乳管から採取される、請求項13記載の方法。
- 【請求項27】 乳管から乳管液を回収するためのツール、および請求項1〜8
のいずれか一項において同定されたマーカーの存在の判定に用いるための指示書
を含む、乳癌または乳房前癌を診断するためのシステム。 - 【請求項28】 乳管から乳管液を回収するためのツール、および請求項13〜
26のいずれか一項において同定されたマーカーの存在の判定に用いるための指示
書を含む、乳癌または乳房前癌を診断するためのシステム。
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