JP2002525273A - Method for producing citalopram - Google Patents
Method for producing citalopramInfo
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Abstract
(57)【要約】 本発明は、式IV(式中、RはC1-6 アルキル、アシル、C1-6 アルキルスルホニル又はアリールスルホニルである。)で表わされる化合物を3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピルマグネシウムハライドと反応させて、シタロプラムを製造することを特徴とする、シタロプラムの製造方法に関する。 (57) Abstract: The present invention relates to a compound represented by the formula IV wherein R is C 1-6 alkyl, acyl, C 1-6 alkylsulfonyl or arylsulfonyl. -Dimethylamino) propylmagnesium halide to produce citalopram.
Description
【0001】 本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式Iの構造を有する:The present invention relates to the well-known antidepressant citalopram, namely 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5- The present invention relates to a method for producing isobenzofurancarbonitrile. BACKGROUND OF THE INVENTION Citalopram is a well-known antidepressant, which has been available on the market for several years,
Having the structure of formula I:
【0002】[0002]
【化11】 Embedded image
【0003】 これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシト
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。It is a selective, centrally active serotonin (5-hydroxytryptamine; 5-HT) reuptake inhibitor with antidepressant activity. The antidepressant activity of this compound has been described in several publications, for example, J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 and A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75,
478-486. Furthermore, it is disclosed in EP-A-474,580 that this compound is effective in treating dementia and cerebrovascular disorders.
【0004】 シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。Citalopram was first disclosed in German Patent No. 2,657,271 (US Pat. No. 4,136,193).
(Corresponding to the specification). This patent discloses the production of citalopram by one method, and outlines another method used to produce citalopram.
【0005】 これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒ
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-( N, N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応さ
せる。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体
から製造する。According to the process described therein, the corresponding 1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile is prepared in the presence of methylsulphinylmethide as condensing agent. React with 3- (N, N-dimethylamino) propyl-chloride. The starting compound is prepared from the corresponding 5-bromo derivative by reaction with cuprous cyanide.
【0006】 一般的にしか概要が述べられていない方法によれば、シタロプラムは下記式I
Iで表わされる化合物:According to a method that is only generally outlined, citalopram has the formula I
Compound represented by I:
【0007】[0007]
【化12】 Embedded image
【0008】 を脱水剤の存在下に閉環し、次いで5-ブロモ基をシアン化第一銅を用いてシアン
と交換することによって得られる。式IIで表される出発化合物は、2つの連続グ
リニャール反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムクロライド及び
N,N- ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロライドとの反応によって5-ブ
ロモフタリドから得られる。Is obtained by closing the ring in the presence of a dehydrating agent and then exchanging the 5-bromo group with cyanogen using cuprous cyanide. The starting compounds of the formula II are obtained from 5-bromophthalide by two successive Grignard reactions, respectively with 4-fluorophenylmagnesium chloride and N, N-dimethylaminopropylmagnesium chloride.
【0009】 シタロプラムの新規で、驚くべき製造方法及びシクロプラムの製造に使用され
る中間体は、米国特許第4,650,884 号明細書に記載されている。その方法によれ
ば、式IIIA new and surprising process for the preparation of citalopram and intermediates used in the preparation of cyclopram are described in US Pat. No. 4,650,884. According to the method, the compound of formula III
【0010】[0010]
【化13】 Embedded image
【0011】 で表される中間体を、シタロプラムを得るために強硫酸で脱水することによって
閉環反応させる。式IIIで表される中間体は、2つの連続グリニャール反応、す
なわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びN,N-ジメチルアミノ
プロピルマグネシウムハロゲニドとの反応によって5-シアノフタリドから製造さ
れる。The intermediate represented by is subjected to a ring closure reaction by dehydration with strong sulfuric acid to obtain citalopram. The intermediate of formula III is prepared from 5-cyanophthalide by two successive Grignard reactions, namely with 4-fluorophenylmagnesium halide and N, N-dimethylaminopropylmagnesium halide, respectively.
【0012】 別の処理は国際特許出願第(WO)98/019511号、第(WO)98/
019512号及び第(WO)98/019513号明細書に記載されている。
国際特許出願第(WO)98/019512号及び第(WO)98/01951
3号明細書に記載された発明は、5−アミノ−、5−カルボキシ−、5−(s−
アミノカルボニル)フタリドを2つの連続グリニヤール反応させて、得られた1
,3−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体を閉環して、対応する5−シアノ化合物
、すなわちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願第(WO)98/
019511号明細書には、(4−置換された−2−ヒドロキシメチルフェニル
−(4−フルオロフェニル)メタノール化合物を閉環させ、得られた5−置換さ
れた1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフランを対応
する5−シアノ誘導体に変え、ついでシタロプラムを得るために(3−ジメチル
アミノ)プロピルハロゲニドでアルキル化することを特徴とする、シタロプラム
の製造方法が開示されている。Another process is described in International Patent Application Nos. WO 98/019511, WO 98/01951.
No. 019512 and (WO) 98/0151313.
International Patent Application Nos. (WO) 98/01951 and (WO) 98/01951
The invention described in the specification of Patent No. 3 discloses 5-amino-, 5-carboxy-, 5- (s-
Aminocarbonyl) phthalide was subjected to two successive Grignard reactions to give the resulting 1
, 3-Dihydroisobenzofuran derivatives to ring closure to convert to the corresponding 5-cyano compounds, ie, citalopram. International Patent Application No. (WO) 98 /
No. 0195511 discloses that (4-substituted-2-hydroxymethylphenyl- (4-fluorophenyl) methanol compound is ring-closed and the resulting 5-substituted 1- (4-fluorophenyl) -1 is obtained. Disclosed is a process for preparing citalopram, which comprises converting 2,3-dihydroisobenzofuran to the corresponding 5-cyano derivative and then alkylating it with (3-dimethylamino) propylhalogenide to obtain citalopram. .
【0013】 最後に、シタロプラムの個々の対掌体を製造する方法は、米国特許第4,943,59
0 号明細書に記載され、この特許から、式IIIで表される中間体の閉環が塩基を
用いて不安定なエステルを介して行われることも明らかである。Finally, a method for producing individual enantiomers of citalopram is described in US Pat. No. 4,943,59.
No. 0, from this patent it is also clear that the ring closure of the intermediate of formula III is carried out via a labile ester with a base.
【0014】 本発明者は、驚くべきことシタロプラムが通常の出発化合物を用いて新規の有
利かつ安全な方法によって製造することができることを見出した。The inventor has surprisingly found that citalopram can be prepared by a new advantageous and safe method using conventional starting compounds.
【0015】 発明の要旨 したがって、本発明は、式IVSUMMARY OF THE INVENTION Accordingly, the present invention provides a compound of formula IV
【0016】[0016]
【化14】 Embedded image
【0017】 (式中、RはC1-6 アルキル、アシル、C1-6 アルキルスルホニル又はアリー
ルスルホニルである。) で表わされる化合物を3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピルマグネシウムハ
ライド、好ましくは3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピルマグネシウムクロ
ライドと反応させて、式I(Wherein R is C 1-6 alkyl, acyl, C 1-6 alkylsulfonyl or arylsulfonyl), a compound represented by the formula: 3- (N, N-dimethylamino) propyl magnesium halide; Reaction with 3- (N, N-dimethylamino) propylmagnesium chloride, preferably of formula I
【0018】[0018]
【化15】 Embedded image
【0019】 で表わされるシタロプラムを生じさせ、これをその塩基又はその薬学的に容認さ
れた塩として単離することを特徴とする、シタロプラムの新規製造方法に関する
。[0019] The present invention relates to a novel method for producing citalopram, which comprises producing citalopram represented by and isolating it as its base or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【0020】 もう一つ観点において、本発明は式IVで表わされる新規中間体を提供する。In another aspect, the present invention provides novel intermediates of formula IV.
【0021】 別の観点において、本発明は式IVで表わされる中間体の製造方法に関する。In another aspect, the present invention relates to a method for preparing an intermediate of formula IV.
【0022】 本発明のまた別の観点において、式IVで表わされる化合物は、式IIIIn another aspect of the invention, the compound of formula IV is of the formula III
【0023】[0023]
【化1 6】 [Formula 16]
【0024】 で表わされるラセミ化合物の製造に使用される。Used for the production of the racemic compound represented by
【0025】 もう一つの観点において、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロプ
ラムを含有する抗うつ性薬学的調合物に関する。In another aspect, the present invention relates to an antidepressant pharmaceutical formulation containing citalopram produced by the method of the present invention.
【0026】 本発明の方法によれば、シタロプラムは式IVAccording to the method of the present invention, citalopram has the formula IV
【0027】[0027]
【化17】 Embedded image
【0028】 (式中、RはC1-6 アルキル、アシル、C1-6 アルキルスルホニル又はアリー
ルスルホニルである。) で表わされる化合物から一工程グリニヤール反応によって得られる。Wherein R is C 1-6 alkyl, acyl, C 1-6 alkylsulfonyl or arylsulfonyl. The compound is obtained by a one-step Grignard reaction.
【0029】 驚くべきことに、グリニヤール反応の生成物は自発的に閉環して、直ちにシタ
ロプラムになり、したがって式IVで表わされる化合物とグリニヤール試薬との
反応は一工程でシタロプラムを生じる。Surprisingly, the product of the Grignard reaction spontaneously closes to citalopram and thus the reaction of the compound of formula IV with the Grignard reagent gives citalopram in one step.
【0030】 更に、本発明によれば式IVで表わされる化合物は3つの異なる方法によって
製造することができる。Furthermore, according to the invention, the compounds of the formula IV can be prepared by three different methods.
【0031】 これらの方法のうちの一つは、式VIOne of these methods is based on Formula VI
【0032】[0032]
【化18】 Embedded image
【0033】 で表わされる(4−シアノ−2−ヒドロキシメチルフェニル)(4−フルオロフ
ェニル)メタノールのヒドロキシメチルアルコールによる保護、ついで酸化によ
って式IVで表わされる化合物(式中、RはC1-6 アルキル、アシル、C1-6 ア
ルキルスルホニル又はアリールスルホニルである。)となすことを含む。Protection of (4-cyano-2-hydroxymethylphenyl) (4-fluorophenyl) methanol by hydroxymethyl alcohol followed by oxidation to a compound of formula IV wherein R is C 1-6 Alkyl, acyl, C 1-6 alkylsulfonyl or arylsulfonyl).
【0034】 式Vで表わされる化合物の酸化は通常の酸化剤によって行われ、好ましくはN
a2 WO4 によって行われる。The oxidation of the compounds of the formula V is carried out with customary oxidizing agents, preferably with N 2
It is carried out by a 2 WO 4.
【0035】 式VIで表わされる化合物の出発化合物は、国際特許出願第PCT/DK97
/00511号明細書中に記載されているように製造することができる。The starting compound of the compound of formula VI is described in International Patent Application No. PCT / DK97
/ 00511 can be prepared.
【0036】 式IVで表わされる化合物の別の製造方法は、5−シアノフタリドと4−フル
オロフェニルマグネシウムハライド、好ましくは4−フルオロフェニルマグネシ
ウムブロマイドとの反応、ついでR−X(式中、Rは上述の意味を有し、Xは離
脱基である。)────このR−Xは好ましくはピバロイルクロライド、3,5 - ジメトキシベンゾイルクロライド、ヨウ化メチル、臭化エチル、塩化トシル、
Me2 SO4 又はMeSO2 Clである─────との反応を含む。Another process for the preparation of the compounds of the formula IV is to prepare 5-cyanophthalide and 4-fur
Orophenyl magnesium halide, preferably 4-fluorophenyl magnesium
Reaction with umbromide, then RX (wherein R has the meaning given above and X is
It is removal. ) ──── This RX is preferably pivaloyl chloride, 3,5 - Dimethoxybenzoyl chloride, methyl iodide, ethyl bromide, tosyl chloride,
MeTwoSOFourOr MeSOTwoIncluding the reaction with Cl, which is Cl.
【0037】 この反応は以下の通り示される:The reaction is shown as follows:
【0038】[0038]
【化19】 Embedded image
【0039】 出発化合物、5−シアノフタリドはTriouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagn
e 26, 1959, 35に記載されているように製造することができる。The starting compound, 5-cyanophthalide, was obtained from Triouflet, J .; Bull. Soc. Sci. Bretagn.
e 26, 1959, 35.
【0040】 式IVで表わされる化合物の第三の製造方法によれば、式IIIで表される化
合物の対掌体のうちの一つ、すなわちそのR−対掌体を保護し、脱水して、式V
IIで表される化合物となし、これを酸化して式IVで表わされるケトンとする
。According to a third process for the preparation of the compound of formula IV, one of the enantiomers of the compound of formula III, ie its R-enantiomer, is protected and dehydrated. , Equation V
The compound represented by II is converted to a ketone represented by the formula IV by oxidation.
【0041】[0041]
【化20】 Embedded image
【0042】 この方法で、式IIIで表されるR−対掌体をラセミシタロプラムの製造に使
用することができる。In this way, the R-enantiomer of formula III can be used for the production of racemic citalopram.
【0043】 式VIIで表わされる化合物の酸化開裂は酸化によって得られ、好ましくはM
nO4 - (過マンガン酸塩)又はオゾン、RuCl3 、OsO4 によって行われ
る。The oxidative cleavage of the compounds of the formula VII is obtained by oxidation, preferably
It is performed by nO 4 − (permanganate) or ozone, RuCl 3 , OsO 4 .
【0044】 シタロプラムはラセミ化合物の形で抗うつ薬として市販されている。しかし近
い将来、シタロプラムの活性S−対掌体も市場に売り出される予定である。Citalopram is marketed as an antidepressant in the form of a racemate. However, in the near future, the active S-enantiomer of citalopram will also be marketed.
【0045】 シタロプラムの活性S−対掌体は、米国特許第4,943,590号明細書に
記載されているようにそのS−対掌体とR−対掌体を分離し、S−対掌体を閉環
することによって式IIIで表される化合物から製造することができる。式II
Iで表される化合物のR−対掌体は以前には分離後使用されていなかった。The active S-enantiomer of citalopram separates its S-enantiomer from the R-enantiomer as described in US Pat. No. 4,943,590, and It can be produced from the compound represented by the formula III by closing the palm form. Formula II
The R-enantiomer of the compound represented by I has not been used previously after separation.
【0046】 更に、本発明の別の観点によれば、式IIIで表されるR−対掌体を式IVで
表される非光学活性な化合物に変換した後、式IIIで表されるラセミ化合物を
下記反応式のように製造することができる。Further, according to another aspect of the present invention, the R-enantiomer of formula III is converted to a non-optically active compound of formula IV followed by a racemic of formula III The compound can be prepared as shown in the following reaction formula.
【0047】[0047]
【化21】 Embedded image
【0048】 式IIIで表されるラセミ化合物を米国特許第4,943,590号明細書に
記載された方法によって光学活性な対掌体に分離し、それによって式IIIで表
される化合物のS−対掌体が得られ、これはS−シタロプラムの製造に使用され
る。式IIIで表される化合物のR−対掌体は上記処理工程にもう一度再循環さ
せることができる。The racemic compound of formula III is separated into optically active enantiomers by the method described in US Pat. No. 4,943,590, whereby the S of the compound of formula III -An enantiomer is obtained, which is used for the production of S-citalopram. The R-enantiomer of the compound of formula III can be recycled once more to the above process.
【0049】 この方法で式IIIで表される化合物のR−対掌体をS−対掌体に変えること
ができる。In this way, the R-enantiomer of the compound of formula III can be changed to the S-enantiomer.
【0050】 上記反応に対するその他の反応条件、溶剤等々はこのような反応に通常の条件
であり、当業者によって容易に決定することができる。Other reaction conditions, solvents, and the like for the above reaction are the usual conditions for such a reaction, and can be easily determined by those skilled in the art.
【0051】 本明細書及び請求の範囲を通して、本明細書及び特許請求の範囲を通して、“
C1-6 アルキル”なる用語は炭素原子1〜6個を有する分枝状又は非分枝状アル
キル基、たとえばメチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、
2−ブチル、2−メチル−2−プロピル、2,2−ジメチル−1−エチル及び2
−メチル−1−プロピルを意味する。Throughout the specification and claims, and throughout the specification and claims,
C 1-6 alkyl "the term branched or unbranched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl,
2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethyl-1-ethyl and 2
-Means methyl-1-propyl.
【0052】 “アリール”なる用語は、単環状又は二環状炭素環状芳香族基、たとえばフェ
ニル及びナフチル、特にフェニル又は環置換されたフェニルを意味する。The term “aryl” refers to monocyclic or bicyclic carbocyclic aromatic groups, such as phenyl and naphthyl, especially phenyl or ring-substituted phenyl.
【0053】 “ヘテロアリール”なる用語は単環状又は二環状ヘテロ環状芳香族基、たとえ
ばインドリル、チエニル、ピリミジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピ
リジル及びフラニル、特にピリミジニル、インドリル及びチエニルを意味する。The term “heteroaryl” refers to monocyclic or bicyclic heterocyclic aromatic groups such as indolyl, thienyl, pyrimidyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl and furanyl, especially pyrimidinyl, Means indolyl and thienyl.
【0054】 “アシル”なる用語はC1-6 アルキル−又はアリール−又はヘテロアリールカ
ルボノニルの意味において使用され、この場合C1-6 アルキル−又はアリール−
又はヘテロアリールは上記に定義した通りである。[0054] "Acyl" The term C 1-6 alkyl - or aryl - or it is used in the sense of heteroaryl carbonitrile nonyl, where C 1-6 alkyl - or aryl -
Or heteroaryl is as defined above.
【0055】 ハロゲンは塩素、臭素又はヨウ素を意味する。Halogen means chlorine, bromine or iodine.
【0056】 離脱基はハロゲン化物又はスルホン酸塩を意味するのが好ましい。The leaving group preferably means a halide or a sulfonate.
【0057】 本発明の好ましい実施態様において、Rがアシル、好ましくはピバロイル、ア
セチル又は場合により置換されたベンゾイルである。In a preferred embodiment of the invention, R is acyl, preferably pivaloyl, acetyl or optionally substituted benzoyl.
【0058】 一般式Iの化合物は、その遊離塩基として又はその薬学的に容認された酸付加
塩として使用することができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機酸で
生成される塩を使用することができる。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フ
マル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチ
ル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、
サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸
、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、
グリコール酸、p- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及び
テオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリ
ンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミ
ン酸、リン酸及び硝酸との塩である。The compounds of general formula I can be used as their free base or as their pharmaceutically acceptable acid addition salts. As such an acid addition salt, a salt formed with an organic acid or an inorganic acid can be used. Examples of such organic salts are maleic acid, fumaric acid, benzoic acid, ascorbic acid, succinic acid, oxalic acid, bismethylene salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, tartaric acid,
Salicylic acid, citric acid, gluconic acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, cinnamic acid, citraconic acid, aspartic acid, stearic acid, palmitic acid, itaconic acid,
Glycolic acid, p-amino-benzoic acid, glutamic acid, benzenesulfonic acid and theophylline acetic acid, and salts with 8-haloteofiline, for example, 8-bromo-theophylline. Examples of such inorganic salts are the salts with hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfamic, phosphoric and nitric acids.
【0059】 この化合物の酸付加塩は当該技術において公知の方法で製造することができる
。その塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量
の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得
ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の
酸と反応させ、塩を自発的に単離させる。The acid addition salts of this compound can be prepared by methods known in the art. The base is reacted with a calculated amount of acid in a water-miscible solvent such as acetone or ethanol and then concentrated and cooled to isolate the salt or a water-immiscible solvent such as ethyl ether, React with excess acid in ethyl acetate or dichloromethane and spontaneously isolate the salt.
【0060】 本発明の薬学的調製物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。The pharmaceutical preparations according to the invention can be administered parenterally in all suitable ways and in all suitable forms, for example orally in the form of tablets, capsules, powders, syrups or in the form of customary sterile solutions for injection. Can be administered.
【0061】 本発明の薬学的調製物を、当該技術において慣用の方法によって製造すること
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び(又は)希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる:コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分と相容であるならば使用してもよい。[0061] The pharmaceutical preparations of the present invention can be manufactured by methods conventional in the art. For example, tablets can be prepared by mixing the active substance with customary adjuvants and / or diluents and then compressing this mixture on a conventional tablet press. Examples of adjuvants or diluents include: corn starch, potato starch, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, gum and the like. All other adjuvants or additives, such as colorants, fragrances, preservatives and the like may be used provided that they are compatible with the active ingredient.
【0062】 注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましく
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤(tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。The injectable solution is prepared by dissolving the active ingredient and usable additives in a part of an injectable solvent, preferably sterile water, adjusting the solution to a desired volume, sterilizing the solution, It can be manufactured by filling in a small ampoule or small bottle. All suitable additives commonly used in the art can be used, for example, tonicity agents.
), Preservatives, antioxidants and the like can be added.
【0063】 実施例 更に、本発明を次の例によって説明する。EXAMPLES The present invention is further described by the following examples.
【0064】 例1 2,2−ジメチル−プロピオン酸5−シアノ−2−[1−(4−フルオルフェ
ニル)−1−ヒドロキシ−メチル]−ベンジル エステル (4−シアノ−2−ヒドロキシメチルフェニル)(4−フルオルフェニル)メ
タノール(9.2g、0.037モル)及びトリエチルアミン(4.0g、0.
04モル)を有する攪拌された溶液に塩化ピバロイル(4.2g、0.39モル
)を添加する。60分間攪拌した後、反応混合物を氷上に注ぎ、ジエチルエーテ
ル(2×75ml)で抽出し、乾燥し(MgSO4 )、減圧下で濃縮して無色油
状物(12.0g)が得られる。得られた化合物をクロマトグラフィー(溶離剤
ヘキサン/酢酸エチル1:9)によって精製して、目的化合物(8.2g,70
%)を生じる。Example 1 2,2-Dimethyl-propionic acid 5-cyano-2- [1- (4-fluorophenyl) -1-hydroxy-methyl] -benzyl ester (4-cyano-2-hydroxymethylphenyl) (4-Fluorophenyl) methanol (9.2 g, 0.037 mol) and triethylamine (4.0 g, 0.1 g).
Pivaloyl chloride (4.2 g, 0.39 mol) is added to the stirred solution having the same concentration as in Example 1 (0.4 mol). After stirring for 60 minutes, the reaction mixture was poured onto ice, extracted with diethyl ether (2 × 75 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give a colorless oil (12.0 g). The obtained compound was purified by chromatography (eluent hexane / ethyl acetate 1: 9) to give the desired compound (8.2 g, 70 g).
%).
【0065】[0065]
【外1】 [Outside 1]
【0066】 例2 2,2−ジメチル−プロピオン酸5−シアノ−2−[1−(4−フルオルフェ
ニル)−メタノイル]−ベンジル エステル 酢酸エチル(20ml)中に2,2−ジメチル−プロピオン酸5−シアノ−2
−[1−(4−フルオルフェニル)−1−ヒドロキシ−メチル]−ベンジル エ
ステル(8.0g、0.025モル)を有する攪拌された溶液に、30%wt過
酸化水素溶液(10g、0.079モル)、Na2 WO4.2H2 O(0.15g
,0.0005モル)及び(n−オクチル)3NCH3 .HSO4 (0.23g
,0.0005モル)を添加する。ついで混合物を4時間還流加熱し、室温に冷
やし、希HClに注ぎ、ジエチルエーテル(2×50ml)で抽出し、乾燥し(
MgSO4 )、減圧下で濃縮して目的ケトン化合物(7.8g,97.5%)が
得られる。Example 2 2,2-Dimethyl-propionic acid 5-cyano-2- [1- (4-fluorophenyl) -methanoyl] -benzyl ester 2,2-dimethyl-propionic acid in ethyl acetate (20 ml) 5-cyano-2
To a stirred solution containing-[1- (4-fluorophenyl) -1-hydroxy-methyl] -benzyl ester (8.0 g, 0.025 mol) was added a 30% wt hydrogen peroxide solution (10 g, 0 g). .079 mol), Na 2 WO 4. 2H 2 O (0.15g
, 0.0005 mol) and (n-octyl) 3NCH 3 . HSO 4 (0.23 g
, 0.0005 mol). The mixture was then heated at reflux for 4 hours, cooled to room temperature, poured into dilute HCl, extracted with diethyl ether (2 × 50 ml) and dried (
MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to obtain the desired ketone compound (7.8 g, 97.5%).
【0067】 例3 酢酸5−シアノ−2−[4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオル−フェニル
)−ブト−1−エニル]−ベンジル エステル及びそのシュウ酸塩 方法A。無水酢酸(103g、1モル)を、アセトニトリル(438g)中に
4−[4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオル−フェニル)−1−ヒドロキシ
−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル(72g、0.21モル)
を有する攪拌された溶液に20℃で滴加する。添加が終了するやいなや、塩化ト
リメチルシリル(5.5g,0.05モル)を滴加し(20から28℃に上昇す
る発熱反応温度を生じる)、一晩攪拌する。ついで濃H2 SO4 (14.5g,
0.14モル)を反応混合物に添加し、反応混合物を30分間50℃で加熱する
(HPLCが反応の終了を示す)。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮し、アン
モニア水溶液(23%)で中和し、トルエンで抽出する(2回)。有機相を乾燥
し(MgSO4 )、減圧下で濃縮して、淡いオレンジ色油状物として目的化合物
(69.5g,85%)が得られる。Example 3 5-Cyano-2- [4-dimethylamino-1- (4-fluoro-phenyl) -but-1-enyl] -benzyl acetate and its oxalate Method A. Acetic anhydride (103 g, 1 mol) was added to 4- [4-dimethylamino-1- (4-fluoro-phenyl) -1-hydroxy-butyl] -3-hydroxymethyl-benzonitrile (72 g) in acetonitrile (438 g). , 0.21 mol)
Is added dropwise at 20 ° C. to the stirred solution having As soon as the addition has ended, trimethylsilyl chloride (5.5 g, 0.05 mol) is added dropwise (giving an exothermic reaction temperature rising from 20 to 28 ° C.) and stirred overnight. Then concentrated H 2 SO 4 (14.5 g,
(0.14 mol) is added to the reaction mixture and the reaction mixture is heated at 50 ° C. for 30 minutes (HPLC indicates the end of the reaction). After cooling, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, neutralized with aqueous ammonia (23%) and extracted with toluene (twice). Dry the organic phase (MgSO 4 ) and concentrate under reduced pressure to give the desired compound (69.5 g, 85%) as a pale orange oil.
【0068】 シュウ酸塩として製造。メタノール(50ml)中にシュウ酸(1g、0.0
177モル)を有する温かい溶液を、メタノール(50ml)中に目的のアルケ
ン化合物(6.63g,0.0173モル)を有する攪拌された溶液に添加する
。冷却した後、結晶を濾過によって単離し(7.4g)、冷メタノール(10m
l)で洗浄する。融点168℃。Manufactured as oxalate. Oxalic acid (1 g, 0.0 g in methanol (50 ml))
(177 mol) is added to a stirred solution of the desired alkene compound (6.63 g, 0.0173 mol) in methanol (50 ml). After cooling, the crystals were isolated by filtration (7.4 g) and cold methanol (10 m
Wash in l). Melting point 168 [deg.] C.
【0069】[0069]
【外2】 [Outside 2]
【0070】 酢酸5−シアノ−2−[4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオル−フェニル
)−ブト−1−エニル]−ベンジル エステル 方法3B。無水酢酸(1112g、10.8モル)を、アセトニトリル(10
00g)中に4−[4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオル−フェニル)−1
−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル(1000g
、2.9モル)を有する攪拌された溶液に20℃で滴加し(20から50℃に上
昇する発熱反応温度を生じる)、2時間攪拌する。ついで濃H2 SO4 (300
g,3モル)を反応混合物に添加し、反応混合物を3時間50℃で加熱する(H
PLCが反応の終了を示す)。冷却後、反応混合物をアンモニア水溶液(25%
)で中和し、トルエンで抽出する(2回)。有機相を乾燥し(MgSO4 )、減
圧下で濃縮して、淡いオレンジ色油状物として目的化合物(1023g,92%
)が得られる。Acetic acid 5-cyano-2- [4-dimethylamino-1- (4-fluoro-phenyl) -but-1-enyl] -benzyl ester Method 3B. Acetic anhydride (1112 g, 10.8 mol) was added to acetonitrile (10
00g) in 4- [4-dimethylamino-1- (4-fluoro-phenyl) -1
-Hydroxy-butyl] -3-hydroxymethyl-benzonitrile (1000 g
(2.9 mol) is added dropwise at 20 ° C. (resulting in an exothermic reaction temperature rising from 20 to 50 ° C.) and stirred for 2 hours. Then concentrated H 2 SO 4 (300
g, 3 mol) is added to the reaction mixture and the reaction mixture is heated at 50 ° C. for 3 hours (H
PLC indicates the end of the reaction). After cooling, the reaction mixture was treated with an aqueous ammonia solution (25%
) And extract with toluene (2 times). The organic phase was dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give the desired compound as a pale orange oil (1023 g, 92%
) Is obtained.
【0071】 例4 2,2−ジメチル−プロピオン酸5−シアノ−2−[4−ジメチルアミノ−1
−(4−フルオル−フェニル)−ブト−1−エニル]−ベンジル エステル及び
そのシュウ酸塩 方法4A。塩化ピバロイル溶液(26.0g、0.215モル)を、アセトニ
トリル(438g)中に4−[4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオル−フェ
ニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル(
72g、0.21モル)及びトリエチルアミン(25.0g,0.247モル)
を有する攪拌された溶液に20℃で添加する。60分後、濃H2 SO4 (40m
l)を滴加し、反応混合物を180分間70℃で加熱する。反応混合物を室温に
冷却し、アンモニア水溶液(25%)で中和し、ジエチルエーテルで抽出する。
有機相を乾燥し(MgSO4 )、減圧下で濃縮して、黄色油状物として目的化合
物(82g,96%)が得られる。 シュウ酸塩として製造。(アセトン)融点188℃。Example 4 5-cyano-2- [4-dimethylamino-1,2-dimethyl-propionic acid
-(4-Fluoro-phenyl) -but-1-enyl] -benzyl ester and its oxalate salt Method 4A. A solution of pivaloyl chloride (26.0 g, 0.215 mol) was added to 4- [4-dimethylamino-1- (4-fluoro-phenyl) -1-hydroxy-butyl] -3-hydroxymethyl in acetonitrile (438 g). -Benzonitrile (
72 g, 0.21 mol) and triethylamine (25.0 g, 0.247 mol)
At 20 ° C. to the stirred solution having After 60 minutes, concentrated H 2 SO 4 (40 m
1) is added dropwise and the reaction mixture is heated at 70 ° C. for 180 minutes. The reaction mixture is cooled to room temperature, neutralized with aqueous ammonia solution (25%) and extracted with diethyl ether.
Dry the organic phase (MgSO 4 ) and concentrate under reduced pressure to give the desired compound (82 g, 96%) as a yellow oil. Manufactured as oxalate. (Acetone) melting point 188 [deg.] C.
【0072】[0072]
【外3】 [Outside 3]
【0073】 2,2−ジメチル−プロピオン酸5−シアノ−2−[4−ジメチルアミノ−1
−(4−フルオル−フェニル)−ブト−1−エニル]−ベンジル エステル及び
その塩化水素塩 方法4B。塩化ピバロイル溶液(30.1g、0.25モル)を、アセトニト
リル(290ml)中に4−[4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオル−フェ
ニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル(
85.5g、0.21モル)を有する攪拌された溶液に0℃で添加する。濃H2 SO4 (32.5g,0.33モル)を添加する前に、反応混合物をさらに60
分間攪拌する。添加が終了するやいなや、反応混合物を180分間70℃で加熱
する。反応混合物を室温に冷却し、アンモニア水溶液(23%)で中和する前に
、アセトニトリル(220ml)を減圧で除去し、ジエチルエーテルで抽出する
。有機相を乾燥し(MgSO4 )、減圧下で濃縮して、ピンク色油状物として目
的化合物(102.1g)が得られる。5-Cyano-2- [4-dimethylamino-1,2-dimethyl-propionic acid
-(4-Fluoro-phenyl) -but-1-enyl] -benzyl ester and its hydrogen chloride salt Method 4B. A solution of pivaloyl chloride (30.1 g, 0.25 mol) was added to 4- [4-dimethylamino-1- (4-fluoro-phenyl) -1-hydroxy-butyl] -3-hydroxymethyl in acetonitrile (290 ml). -Benzonitrile (
(85.5 g, 0.21 mol) at 0 ° C. Before adding concentrated H 2 SO 4 (32.5 g, 0.33 mol), the reaction mixture was
Stir for a minute. As soon as the addition has ended, the reaction mixture is heated at 70 ° C. for 180 minutes. The reaction mixture is cooled to room temperature and acetonitrile (220 ml) is removed under reduced pressure before being neutralized with aqueous ammonia (23%) and extracted with diethyl ether. Dry the organic phase (MgSO 4 ) and concentrate under reduced pressure to give the desired compound (102.1 g) as a pink oil.
【0074】 メタノール中にアルケン化合物II(50.0g,0.11モル)を有する溶
液を、メタノール(200ml)中に無水HClを有する攪拌された溶液に添加
する。30分間室温で攪拌した後、溶剤を減圧下に除去し、ジエチルエーテルを
添加し、生じた白色固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、HCl塩(4
8.1g)が得られる。融点165℃。A solution of alkene compound II (50.0 g, 0.11 mol) in methanol is added to a stirred solution of anhydrous HCl in methanol (200 ml). After stirring at room temperature for 30 minutes, the solvent was removed under reduced pressure, diethyl ether was added, the resulting white solid was filtered, washed with diethyl ether and the HCl salt (4.
8.1 g) are obtained. 165 ° C.
【0075】 2,2−ジメチル−プロピオン酸5−シアノ−2−[4−ジメチルアミノ−1
−(4−フルオル−フェニル)−ブト−1−エニル]−ベンジル エステル、硫
酸水素塩 方法4C。塩化ピバロイル溶液(29g、0.24モル)を、アセトニトリル
(290ml)中に4−[4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオル−フェニル
)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル(85
.5g、0.21モル)を有する攪拌された溶液に0℃で添加する。濃H2 SO 4 (32.5g,0.33モル)を添加する前に、反応混合物をさらに60分間
攪拌する。添加が終了するやいなや、反応混合物を180分間70℃で加熱する
。反応混合物を室温に冷却し、アセトニトリルを減圧下に除去し、トルエン(2
00ml)を添加し、減圧下に除去して、ピンク色油状物として目的化合物(1
12.4g)が得られる。5-Cyano-2- [4-dimethylamino-1,2-dimethyl-propionic acid
-(4-Fluoro-phenyl) -but-1-enyl] -benzyl ester, sulfuric acid
Oxyhydrogen salt Method 4C. Pivaloyl chloride solution (29 g, 0.24 mol) was added to acetonitrile
(290 ml) in 4- [4-dimethylamino-1- (4-fluoro-phenyl).
) -1-Hydroxy-butyl] -3-hydroxymethyl-benzonitrile (85
. (5 g, 0.21 mol) at 0 ° C. Dark HTwoSO Four (32.5 g, 0.33 mol) before adding the reaction mixture for a further 60 minutes.
Stir. As soon as the addition has ended, the reaction mixture is heated at 70 ° C. for 180 minutes
. The reaction mixture was cooled to room temperature, acetonitrile was removed under reduced pressure and toluene (2
Of the desired compound (1) as a pink oil.
12.4 g) are obtained.
【0076】 2,2−ジメチル−プロピオン酸5−シアノ−2−[4−ジメチルアミノ−1
−(4−フルオル−フェニル)−ブト−1−エニル]−ベンジル エステル、塩
化水素塩 方法4D。塩化ピバロイル溶液(7.6g、0.63モル)を、アセトニトリ
ル(21.35g)中に4−[4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオル−フェ
ニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル(
21.35g、0.052モル)を有する攪拌された溶液に室温で滴加する。添
加が終了するやいなや、CH2 Cl2 (50ml)中に塩化メタンスルホニル(
6.1g,0.053モル)を有する溶液を添加し、ついでトリエチルアミン(
10.6g,0.105モル)を添加する。反応混合物をさらに30分間攪拌し
、水を注ぎ、CH2 Cl2 で抽出し、有機相を乾燥し(MgSO4 )、減圧で濃
縮する。ついで得られた油状物を無水エタノール/HClに溶解し、減圧下で濃
縮し、ジエチルエーテルで処理し、濾過して、アルケンHCl塩(22.6g,
98%)が得られる。2,2-Dimethyl-propionic acid 5-cyano-2- [4-dimethylamino-1
-(4-Fluoro-phenyl) -but-1-enyl] -benzyl ester, hydrogen chloride Method 4D. A solution of pivaloyl chloride (7.6 g, 0.63 mol) was added to 4- [4-dimethylamino-1- (4-fluoro-phenyl) -1-hydroxy-butyl] -3-acetonitrile (21.35 g). Hydroxymethyl-benzonitrile (
(21.35 g, 0.052 mol) at room temperature. As soon as the addition was completed, methanesulfonyl chloride (50 ml) was dissolved in CH 2 Cl 2 (50 ml).
6.1 g (0.053 mol) was added, followed by triethylamine (
(10.6 g, 0.105 mol). The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes, poured into water, extracted with CH 2 Cl 2 , the organic phase is dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The oil obtained was then dissolved in absolute ethanol / HCl, concentrated under reduced pressure, treated with diethyl ether, filtered and the alkene HCl salt (22.6 g,
98%).
【0077】 例5 2,2−ジメチル−プロピオン酸5−シアノ−2−[1−(4−フルオル−フ
ェニル)−メタノイル]−ベンジル エステル 方法5A。H2 O(1100ml)中にアルケン2,2−ジメチル−プロピオ
ン酸5−シアノ−2−[4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオル−フェニル)
−ブト−1−エニル]−ベンジル エステルのHCl塩(165g、0.337
モル)を有する攪拌された溶液に、H2 O中にNaMnO4 (40%vv)(3
.7モル)を有する溶液を45〜50℃で反応温度が維持されるような速度で添
加する。添加が終了するやいなや、反応混合物を室温に冷却し、濾過する。固体
の濾過物を冷水(3×150ml)で洗浄し、固体残留物をアセトン(2000
ml)中で攪拌し、濾過し、蒸発によって粗製ケトンが生じる。シリカプラグ(
silica plug )(溶離剤ヘキサン:酢酸エチル8:2)によって濾過して精製し
、純粋な化合物として目的のケトン82g、(75%)が生じる。融点81℃。Example 5 2,2-Dimethyl-propionic acid 5-cyano-2- [1- (4-fluoro-phenyl) -methanoyl] -benzyl ester Method 5A. Alkene 2,2-dimethyl-propionic acid 5-cyano-2- [4-dimethylamino-1- (4-fluoro-phenyl) in H 2 O (1100 ml)
-But-1-enyl] -benzyl ester HCl salt (165 g, 0.337
Mol) into a stirred solution containing NaMnO 4 (40% vv) (3%) in H 2 O.
. Is added at a rate such that the reaction temperature is maintained at 45-50 ° C. As soon as the addition has ended, the reaction mixture is cooled to room temperature and filtered. The solid filtrate was washed with cold water (3 × 150 ml) and the solid residue was washed with acetone (2000
ml), filtered and evaporated to give the crude ketone. Silica plug (
Purification by filtration through a silica plug (eluent hexane: ethyl acetate 8: 2) yields 82 g (75%) of the desired ketone as a pure compound. Melting point 81 [deg.] C.
【0078】[0078]
【外4】 [Outside 4]
【0079】 2,2−ジメチル−プロピオン酸5−シアノ−2−[1−(4−フルオル−フ
ェニル)−メタノイル]−ベンジル エステル 方法5B。O2 中のオゾンを、水(1300ml)及び濃HCl(70ml)
中にアルケン2,2−ジメチル−プロピオン酸5−シアノ−2−[4−ジメチル
アミノ−1−(4−フルオル−フェニル)−ブト−1−エニル]−ベンジル エ
ステル(38.0g,0.093モル)を有する攪拌された溶液によって反応を
HPLCで追跡しながら泡立てる。反応の間、白色沈殿が生じ、反応の終了時に
白色固体を濾過し、水洗し、減圧下に乾燥して、純粋な化合物として保護された
目的のケトン(22.5g、72%)が生じる。2,2-Dimethyl-propionic acid 5-cyano-2- [1- (4-fluoro-phenyl) -methanoyl] -benzyl ester Method 5B. The ozone in O 2 was converted to water (1300 ml) and concentrated HCl (70 ml).
Alkene 2,2-dimethyl-propionic acid 5-cyano-2- [4-dimethylamino-1- (4-fluoro-phenyl) -but-1-enyl] -benzyl ester (38.0 g, 0.093) (Mol) while the reaction is monitored by HPLC. During the reaction, a white precipitate forms, and at the end of the reaction, the white solid is filtered, washed with water and dried under reduced pressure to give the protected ketone (22.5 g, 72%) as a pure compound.
【0080】 2,2−ジメチル−プロピオン酸5−シアノ−2−[1−(4−フルオル−フ
ェニル)−メタノイル]−ベンジル エステル 方法5C。水(250ml)及び酢酸エチル(100ml)中にアルケン2,
2−ジメチル−プロピオン酸5−シアノ−2−[4−ジメチルアミノ−1−(4
−フルオル−フェニル)−ブト−1−エニル]−ベンジル エステル、H2 SO 4 (11.0g,0.022モル)を有する懸濁液に、NaIO4 (30g、0
.14モル)及びRuCl3 、水和物(0.35g)を添加する。この懸濁液を
16時間環境温度で激しく攪拌する。得られた懸濁液をシリカのプラグによって
濾過する。有機相を分離し、水(50ml)で洗浄する。減圧で溶剤を蒸発させ
、油状物として目的化合物が得られる。これを放置して結晶化させる。収量:7
.4g(99%)。 例6 2,2−ジメチル−プロピオン酸5−シアノ−2−[1−(4−フルオル−フ
ェニル)−メタノイル]−ベンジル エステル 乾燥THF(100ml)中に、4−フルオルブロモベンゼン(19.2g,
0.11モル)及びマグネシウム削り屑(3.2g,0.13モル)から製造さ
れた4−フルオルフェニルマグネシウムブロマイドを有する溶液を、乾燥THF
(150ml)中に5−シアノフタリド(15.9g,0.1モル)を有する懸
濁液に滴加する。温度を5℃以下に保つ。添加の終了後、反応混合物を室温で一
晩攪拌する。2,2-Dimethyl-propionic acid 5-cyano-2- [1- (4-fluoro-
Enyl) -methanoyl] -benzyl ester Method 5C. Alkene 2, in water (250 ml) and ethyl acetate (100 ml)
2-dimethyl-propionic acid 5-cyano-2- [4-dimethylamino-1- (4
-Fluoro-phenyl) -but-1-enyl] -benzyl ester, HTwoSO Four (11.0 g, 0.022 mol) in NaIOFour(30g, 0
. 14 mol) and RuClThreeHydrate (0.35 g) is added. This suspension
Stir vigorously at ambient temperature for 16 hours. The resulting suspension is plugged with silica plug
Filter. Separate the organic phase and wash with water (50 ml). Evaporate the solvent under reduced pressure
The target compound is obtained as an oil. This is left to crystallize. Yield: 7
. 4 g (99%). Example 6 2,2-Dimethyl-propionic acid 5-cyano-2- [1- (4-fluoro-
Enyl) -methanoyl] -benzyl ester In dry THF (100 ml), 4-fluorobromobenzene (19.2 g,
0.11 mol) and magnesium turnings (3.2 g, 0.13 mol).
The solution with 4-fluorophenylmagnesium bromide in dry THF
Suspension containing 5-cyanophthalide (15.9 g, 0.1 mol) in water (150 ml).
Add dropwise to the suspension. Keep the temperature below 5 ° C. After the end of the addition, the reaction mixture is allowed to cool at room temperature.
Stir overnight.
【0081】 塩化ピバロイル溶液(13.3g、0.11モル)を反応混合物に添加し、温
度を60℃に2時間60℃に上昇させる。得られた溶液をNH4 Cl(100m
l、水溶液)及び氷(50g)を有する飽和溶液に添加する。ジエチルエーテル
(100ml)を添加し、相を分離する。有機相を0.1NNaOH(2×10
0ml)、ついで水(100ml)で洗浄し、有機相をMgSO4 (20g)を
用いて乾燥する。溶剤の蒸発によって油状物として粗製の目的化合物(29.8
g,88%)が得られる。この油状物は次の反応に対して十分に純粋であると考
えられる。純粋なサンプルが、EtOAc/n−ヘキサン(1:9)から結晶
化させることによって得られる。目的化合物がオフホワイト結晶として得られる
。A solution of pivaloyl chloride (13.3 g, 0.11 mol) is added to the reaction mixture and the temperature is raised to 60 ° C. for 2 hours at 60 ° C. The resulting solution was treated with NH 4 Cl (100 m
1, aqueous solution) and ice (50 g). Diethyl ether (100 ml) is added and the phases are separated. The organic phase was washed with 0.1N NaOH (2 × 10
0 ml), then with water (100 ml) and the organic phase is dried with MgSO 4 (20 g). The crude target compound (29.8) as an oil upon evaporation of the solvent.
g, 88%). This oil is considered sufficiently pure for the next reaction. Pure samples are obtained by crystallization from EtOAc / n-hexane (1: 9). The target compound is obtained as off-white crystals.
【0082】 例7 1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−1−(4−フルオル−フェニル)−
1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−カルボニトリル、及びそのシュウ酸
塩 0℃で無水THF(150ml)中に2,2−ジメチル−プロピオン酸5−シ
アノ−2−[1−(4−フルオル−フェニル)−メタノイル]−ベンジル エス
テル(28.5g,0.084モル)を有する溶液に、3−(N,N−ジメチル
アミノ)プロピルマグネシウムクロライド(2.2当量)を添加し、反応をHP
LCによって追跡する。0℃で1時間後、飽和塩化マグネシウムを添加し、混合
物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し(Na2 SO4 )、減圧下に濃縮し、目的化合
物が油状物として生じる(28.0g,(純度87%HPLC))。このシュウ
酸塩がアセトンから結晶化されることによって得られる。Example 7 1- (3-Dimethylamino-propyl) -1- (4-fluoro-phenyl)-
1,3-dihydro-isobenzofuran-5-carbonitrile and its oxalate salt 2,0-dimethyl-propionic acid 5-cyano-2- [1- (4-fluoride) in anhydrous THF (150 ml) at 0 ° C. -Phenyl) -methanoyl] -benzyl ester (28.5 g, 0.084 mol) was added to 3- (N, N-dimethylamino) propylmagnesium chloride (2.2 eq) and the reaction was terminated with HP
Track by LC. After 1 hour at 0 ° C., saturated magnesium chloride was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give the desired compound as an oil (28.0 g, ( 87% HPLC)). This oxalate is obtained by crystallization from acetone.
【0083】 例8 4−[1−(4−フルオル−フェニル)−メタノイル]−3−ヒドロキシメチ
ル−ベンゾニトリル ケトン2,2−ジメチル−プロピオン酸5−シアノ−2−[1−(4−フルオ
ル−フェニル)−メタノイル]−ベンジル エステル(20g、0.061モル
)を、新たに製造されたNaメトキシド(ナトリウム0.25g,メタノール1
00ml中に)に添加し、室温で攪拌する(HPLCが脱保護の終了を示す。)
。ついでメタノールを減圧で除去し、MTBEに溶解させ、飽和塩化アンモニウ
ムで洗浄し、乾燥し(MgSO4 )、減圧で濃縮して目的化合物の脱保護された
ケトン(14.6g)が得られる。Example 8 4- [1- (4-Fluoro-phenyl) -methanoyl] -3-hydroxymethyl-benzonitrile ketone 2,2-dimethyl-propionic acid 5-cyano-2- [1- (4-fluoro -Phenyl) -methanoyl] -benzyl ester (20 g, 0.061 mol) was added to freshly prepared Na methoxide (0.25 g sodium, 1 ml methanol).
(In 00 ml) and stirred at room temperature (HPLC indicates deprotection is complete).
. The methanol is then removed under reduced pressure, dissolved in MTBE, washed with saturated ammonium chloride, dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give the deprotected ketone of the target compound (14.6 g).
【0084】 例9 4−[4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオル−フェニル)−1−ヒドロキ
シメチル−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル 0℃で無水THF中にケトン4−[1−(4−フルオル−フェニル)−メタノ
イル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル(15.0g、0.046モル
)を有する溶液に、3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピルマグネシウムクロ
ライド(2.2当量)を有する溶液を添加し、反応をHPLCによって追跡する
。0℃で1時間後、飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物をMTBEで抽出し
、乾燥し(MgSO4 )、減圧下に濃縮して、目的化合物が油状物として得られ
る。(16.7g,(純度85%))。
Example 9 4- [4-Dimethylamino-1- (4-fluoro-phenyl) -1-hydroxymethyl-butyl] -3-hydroxymethyl-benzonitrile The ketone 4- [1 in anhydrous THF at 0 ° C. To a solution having-(4-fluoro-phenyl) -methanoyl] -3-hydroxymethyl-benzonitrile (15.0 g, 0.046 mol) was added 3- (N, N-dimethylamino) propyl magnesium chloride (2. (2 eq.) Is added and the reaction is followed by HPLC. After 1 hour at 0 ° C., saturated ammonium chloride is added, the mixture is extracted with MTBE, dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give the desired compound as an oil. (16.7 g, (85% purity)).
【手続補正書】[Procedure amendment]
【提出日】平成14年4月9日(2002.4.9)[Submission date] April 9, 2002 (2002.4.9)
【手続補正1】[Procedure amendment 1]
【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement
【補正対象項目名】特許請求の範囲[Correction target item name] Claims
【補正方法】変更[Correction method] Change
【補正内容】[Correction contents]
【特許請求の範囲】[Claims]
【化1】 (式中、RはC1-6 アルキル、アシル、C1-6 アルキルスルホニル又はアリー ルスルホニルである。) で表わされる化合物を3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピルマグネシウムハ
ライドと反応させて、式IEmbedded image (Wherein R is C 1-6 alkyl, acyl, C 1-6 alkylsulfonyl or arylsulfonyl). The compound represented by the following formula is reacted with 3- (N, N-dimethylamino) propyl magnesium halide. , Formula I
【化2】 で表わされるシタロプラムを生じさせ、これをその塩基又はその薬学的に容認さ
れた塩として単離することを特徴とする、シタロプラムの製造方法。Embedded image A method for producing citalopram, which comprises producing citalopram represented by the formula: and isolating it as its base or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【化3】 (式中、Rは請求項1に記載した意味を有する。) で表わされる対応する化合物の酸化によって製造する、請求項1記載の方法。Embedded image (Wherein R has the meaning described in claim 1). The process according to claim 1, wherein the compound is prepared by oxidation of the corresponding compound represented by the formula:
【化4】 で表わされる(4−シアノ−2−ヒドロキシメチルフェニル)(4−フルオロフ
ェニル)メタノールのヒドロキシメチルアルコールによる保護によって製造する
、請求項3記載の方法。Embedded image The process according to claim 3, which is produced by protecting (4-cyano-2-hydroxymethylphenyl) (4-fluorophenyl) methanol represented by the following formula with hydroxymethyl alcohol.
【化5】 (式中、Rは請求項1に記載した意味を有する。) で表わされる対応する化合物の酸化開裂によって製造する、請求項1記載の方法
。Embedded image (Wherein R has the meaning described in claim 1). The process according to claim 1, which is prepared by oxidative cleavage of the corresponding compound represented by the formula:
【化6】 で表わされる対応する化合物の保護及び脱水によって製造し、この際式IIIで
表わされる化合物はR−対掌体である、請求項5又は6記載の方法。Embedded image 7. A process according to claim 5, wherein the compound of formula III is prepared by protection and dehydration of the corresponding compound of formula III, wherein the compound of formula III is the R-enantiomer.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) C07C 255/56 C07C 255/56 255/59 255/59 // C07B 61/00 300 C07B 61/00 300 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C U,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,GD ,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN, IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,L K,LR,LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK ,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO, RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,T M,TR,TT,UA,UG,US,UZ,VN,YU ,ZA,ZW (72)発明者 エレガード・ペーター デンマーク国、4174 ジストルップ、クヌ ート・ラヴァルトスヴェイ、11 Fターム(参考) 4C086 AA01 AA04 BA06 MA01 MA04 NA14 ZA12 4H006 AA01 AA02 AC44 AC48 AC52 AC54 BA02 BA14 BA23 BA30 BA37 BA51 BA60 BE05 QN30 4H039 CA62 CC20 CC60 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) C07C 255/56 C07C 255/56 255/59 255/59 // C07B 61/00 300 C07B 61/00 300 ( 81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP , KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Elegard Peter, 4174 Zistrup, Denmark Vay, 11F term (reference) 4C086 AA01 AA04 BA06 MA01 MA04 NA14 ZA12 4H006 AA01 AA02 AC44 AC48 AC52 AC54 BA02 BA14 BA23 BA30 BA37 BA51 BA60 BE05 QN30 4H039 CA62 CC20 CC60 CC60
Claims (12)
ライド、好ましくは3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピルマグネシウムクロ
ライドと反応させて、式I 【化2】 で表わされるシタロプラムを生じさせ、これをその塩基又はその薬学的に容認さ
れた塩として単離することを特徴とする、シタロプラムの製造方法。1. A compound of the formula IV (Wherein R is C 1-6 alkyl, acyl, C 1-6 alkylsulfonyl or arylsulfonyl). A compound represented by the formula: 3- (N, N-dimethylamino) propyl magnesium halide, preferably 3 -(N, N-dimethylamino) propylmagnesium chloride is reacted with a compound of formula I A method for producing citalopram, which comprises producing citalopram represented by the formula: and isolating it as its base or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ェニル)メタノールのヒドロキシメチルアルコールによる保護によって製造する
、請求項2記載の方法。3. A compound of the formula V is converted to a compound of the formula VI The process according to claim 2, which is produced by protecting (4-cyano-2-hydroxymethylphenyl) (4-fluorophenyl) methanol represented by the formula: with hydroxymethyl alcohol.
。4. An intermediate of the formula IV is converted to a compound of the formula VII (Wherein R has the meaning described in claim 1). The process according to claim 1, which is prepared by oxidative cleavage of the corresponding compound represented by the formula:
酸化によって行う、請求項4記載の方法。5. Oxidative cleavage of a compound of formula VII, preferably with MnO Four - (Permanganate) or ozone, RuClThree, OsOFourImplemented by
The method according to claim 4, which is performed by oxidation.
表わされる化合物はR−対掌体である、請求項4又は5記載の方法。6. An intermediate alkene of the formula VII is converted to a compound of the formula III 6. The process according to claim 4, wherein the compound of formula III is prepared by protection and dehydration of the corresponding compound of formula III, wherein the compound of formula III is the R-enantiomer.
オロフェニルマグネシウムハライド、好ましくは4−フルオロフェニルマグネシ
ウムブロマイドとを反応させ、ついでR−X(式中、Rは請求項1に記載した意
味を有し、Xは離脱基である。)────このR−Xは好ましくはピバロイルク
ロライド、3,5- ジメトキシベンゾイルクロライド、ヨウ化メチル、臭化エチ
ル、塩化トシル、Me2 SO4 又はMeSO2 Clである─────と反応させ
て、式IVで表わされるケトン化合物を生じさせることによって製造する、請求
項1記載の方法。7. An intermediate of the formula IV is obtained by reacting 5-cyanophthalide with 4-fluorophenylmagnesium halide, preferably 4-fluorophenylmagnesium bromide, followed by RX (where R is Has the meaning described in 1, and X is a leaving group.) The R-X is preferably pivaloyl chloride, 3,5 - dimethoxybenzoyl chloride, methyl iodide, ethyl bromide, chloride The process according to claim 1, prepared by reacting with tosyl, Me 2 SO 4 or MeSO 2 Cl ───── to give a ketone compound of formula IV.
ライド、好ましくは3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピルマグネシウムクロ
ライドと反応させて、式III 【化9】 で表わされるラセミ化合物を製造することを特徴とする、上記式IIIで表わさ
れるラセミ化合物の製造方法。(8) a) Formula IV: Wherein R has the meaning described in claim 1. b) the resulting compound of formula VIII Is reacted with 3- (N, N-dimethylamino) propylmagnesium halide, preferably 3- (N, N-dimethylamino) propylmagnesium chloride to give a compound of formula III A process for producing a racemic compound represented by the above formula III, which comprises producing a racemic compound represented by the formula:
置換されたベンゾイルである、請求項1 〜8のいずれかに記載の方法。9. A process according to claim 1, wherein R is acyl, preferably pivaloyl, acetyl or optionally substituted benzoyl.
タロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物。11. An antidepressant pharmaceutical composition containing citalopram produced by the method according to any one of claims 1 to 9.
の中間体を使用する方法。12. A method for using the intermediate according to claim 10 for producing citalopram or S-citalopram.
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