JP2002518291A

JP2002518291A - Method for improving flowability and compressibility of tablet composition

Info

Publication number: JP2002518291A
Application number: JP2000509399A
Authority: JP
Inventors: プラディープクマーピーサングヴィ; トゥシャーケイミスラ
Original assignee: フイズテクノロジーズリミテッド
Priority date: 1997-08-20
Filing date: 1998-08-18
Publication date: 2002-06-25
Also published as: AU9022098A; EP0996427A1; WO1999008659A1; CA2301282A1

Abstract

(57)【要約】凝集性かつ流動性の錠剤ブレンドの形成方法であって、シャーフォームマトリックス及び結合剤を混合する工程、該混合物を高密度化し、該結合剤を該未硬化のシャーフォームマトリックスへ均一に局在化させ、圧密化した塊を形成する工程、及び、該圧密化した塊をサイジングし、ブレンドの流動性粒子を形成する工程を含むことを特徴とする方法。該ブレンドから製造される錠剤が開示される。 (57) [Summary] A method of forming a coherent and flowable tablet blend, comprising mixing a shearform matrix and a binder, densifying the mixture and uniformly localizing the binder to the uncured shearform matrix. And forming a consolidated mass, and sizing the consolidated mass to form flowable particles of the blend. Disclosed are tablets made from the blend.

Description

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】発明の属する技術分野本発明は、特定成分を使用し、ある加工条件に付することにより、凝集性を有
するシャーフォームマトリックス（shearform matrix）から形成する流動性を有
し（flowable）かつ錠剤化できる（tabletable）組成物に関する。これらの組成
物及び方法を使用して、咀しゃく可能な製品を製造することができる。関連出願本件出願は、出願第０８／９１４，９７２号（１９９７年８月２０日出願）の
一部継続出願である。発明の背景フラッシュフロー（flash-flow）加工により形成したマトリックスは周知であ
る。例えば、米国特許第５，３８０，４７３号及び第５，４２９，８３６号明細
書（これらは参照することにより本明細書に組み込まれる）は、フラッシュフロ
ー加工及び非晶質固体シャーフォームマトリックスについて記載している。投薬単位形成用の非晶質シャーフォームマトリックスの使用は、同一所有権者
の同時係属ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９５／０７１９４号（１９９５年６月６日
出願）に記載されている。この出願は、シャーフォームマトリックスを提供する
ためのフラッシュフロー技術を使用して形成した急速溶解する錠剤を開示してい
る。凝集性及び結合性は、分離した投薬単位、例えば錠剤への使用を意図する組成
物にとって重大な意味を持つ。結合添加剤、例えばグリセリンをフラッシュフロ
ーマトリックスに使用して、自己結合（self-binding）性を提供してきた。グリ
セリンの添加に、シャーフォームマトリックスは凝集性にし、互いの構造の結合
に役立つ。米国特許出願第０８／９１４，９７２号（１９９７年８月２０日出願
）は、添加したグリセリンの使用について検討している。この開示は参照するこ
とにより本明細書に組み込まれる。しかしながら、従来の錠剤成形機におけるそ
のようなマトリックスの加工は、錠剤化装置へ組成物が付着し及び当該装置を通
した組成物の流動性が低いことにより、困難であったという点で、マトリックス
におけるグリセリンの使用は不利益を有する。[0001] Technical Field The present invention belongs invention uses a specific component, by subjecting a certain processing conditions, has fluidity to form a shear foam matrix having cohesive (shearform matrix) (flowable) cutlet It relates to a tabletable composition. These compositions and methods can be used to produce chewable products. Related Application This application is a continuation-in-part of application Ser. No. 08 / 914,972, filed Aug. 20, 1997. BACKGROUND OF THE INVENTION Matrices formed by flash-flow processing are well known. For example, US Pat. Nos. 5,380,473 and 5,429,836, which are incorporated herein by reference, describe flash flow processing and amorphous solid shearform matrices. are doing. The use of amorphous Sherfoam matrices for dosage unit formation is described in co-pending PCT application No. PCT / US95 / 07194, filed June 6, 1995, of the same owner. This application discloses a rapidly dissolving tablet formed using flash flow technology to provide a shearform matrix. Cohesiveness and integrity are critical for compositions intended for use in discrete dosage units, eg, tablets. Binding additives, such as glycerin, have been used in flash flow matrices to provide self-binding. Upon the addition of glycerin, the Sherfoam matrix becomes cohesive and helps to link the structures to each other. US patent application Ser. No. 08 / 914,972 (filed Aug. 20, 1997) discusses the use of added glycerin. This disclosure is incorporated herein by reference. However, processing of such matrices in conventional tablet presses was difficult in that the composition was difficult to adhere to the tableting equipment and the flowability of the composition through the equipment was low. The use of glycerin in has disadvantages.

【０００２】最近、シャーフォームマトリックス用のフィードストック（feedstock）に特
定の糖アルコールを含ませることにより同様の凝集性及び自己結合性を達成する
ことができることが発見された。米国特許出願第０８／９１５，０６８号及び第
０８／９１５，０６７号（共に１９９７年８月２０日出願）を参照のこと（これ
らは参照することにより本明細書に組み込まれる）。しかしながら、これらのマ
トリックスと関連して加工上の問題が存在する。本発明は、添加された結合材料、例えばグリセリンを含むシャーフォームマト
リックス又は糖アルコール成分から作られるシャーフォームマトリックスを錠剤
化するときに遭遇する問題を取り扱うために、独特の物質及び加工方法を使用す
る。フラッシュフロー加工は、通常、固体出発物質で始まる。オリジナルの物質は
、フラッシュフロー加工の間に瞬間的な変化を受ける。通常はフロス状の得られ
た非晶質の物質は、オリジナルの物質とは異なる形態及び構造を有する。錠剤化
組成物のフロス成分に添加されたグリセリン又は凝集性増強成分を使用すること
は、従来の高速錠剤化工程の使用を不可能にしてきた。したがって、結合性及び
凝集性は提供するが、得られる組成物を従来のタブレット成形機及び方法に使用
されないようにする結合物質又は特定の成分を含むシャーフォーム組成物及びマ
トリックスを効率的に取り扱う方法に対するニーズが存在している。[0002] It has recently been discovered that similar cohesiveness and self-binding properties can be achieved by including certain sugar alcohols in the feedstock for the shearform matrix. See U.S. Patent Application Nos. 08 / 915,068 and 08 / 915,067, both filed August 20, 1997, which are incorporated herein by reference. However, there are processing problems associated with these matrices. The present invention uses unique materials and processing methods to address the problems encountered when tableting Sherfoam matrices containing added binding materials such as glycerin or Sherfoam matrices made from sugar alcohol components. . Flash flow processing usually begins with a solid starting material. The original material undergoes instantaneous changes during flash flow processing. The resulting amorphous material, usually in floss form, has a different form and structure than the original material. The use of glycerin or a cohesion enhancing component added to the floss component of the tableting composition has made it impossible to use conventional high speed tableting processes. Thus, a method for efficiently handling Sherfoam compositions and matrices containing binders or specific components that provides binding and cohesion, but renders the resulting composition unusable in conventional tablet presses and methods There is a need for

【０００３】発明の概要本発明は、流動性があり、かつ錠剤化できる組成物並びにこれから作られる急
速溶解しかつ咀しゃく可能な製品に関する。本発明を使用して製品を作る全体の
手順は下記の３つの必須の工程を含んでいる。（１）少なくとも１つの生物作用剤（bio-affecting agent）を含み、（ａ）
結合添加剤及び（ｂ）糖アルコール成分の少なくとも１つを使用する、シャーフ
ォームマトリックスを基本とする凝集性、易流動性（free-flowing）かつ錠剤化
可能な組成物を製造する工程、（２）組成物に高密度化（densify）し、微粉砕（mill）する工程、及び（３）組成物を圧縮（compress）し、錠剤を形成する工程。その他の技術、例えば乾燥及びふるいにかける工程を、全体の手順の種々の時
点で使用することができる。有用な生物作用剤を以下で検討する。制酸剤、例えば炭酸カルシウム、ビタミ
ン、例えばビタミンＣ及びＤ、及びＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン、アセト
ミナフィン及びこれらを含む混合物は、好ましい生物作用剤である。工程（１）に使用する錠剤化可能な組成物は、マトリックス中で（ａ）結合添
加剤及び（ｂ）特定の成分のうちの１つ又は両方の使用を経て製造する。本発明の結合添加剤（ａ）は、通常、マトリックス製造後にマトリックスへ添
加する。有用な添加剤には、水、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、キ
シリトール等が含まれるが、グリセリンが好ましい。混合物を使用することもで
きる。本発明のマトリックスの製造に用いることができる成分（ｂ）には、特定の糖
アルコール及び製造されるマトリックスに吸湿性を与える傾向があるその他の物
質が含まれる。これらの成分としては、マルチトール、マンニトール、ソルビト
ール及びキシリトールが挙げられる。キシリトール及びソルビトールが好ましい
フロス成分である。SUMMARY OF THE INVENTION [0003] The present invention relates to flowable and tabletable compositions and rapidly dissolving and chewable products made therefrom. The overall procedure for making a product using the present invention involves the following three essential steps. (1) comprising at least one bio-affecting agent, (a)
Producing a coherent, free-flowing and tabletable composition based on a Sherfoam matrix using at least one of a binding additive and (b) a sugar alcohol component; (2) A) densifying and milling the composition; and (3) compressing the composition to form tablets. Other techniques, such as drying and sieving, can be used at various points in the overall procedure. Useful bioactive agents are discussed below. Antacids such as calcium carbonate, vitamins such as vitamins C and D, and NSAIDs such as ibuprofen, acetominafine and mixtures containing them are preferred bioactive agents. The tabletable composition used in step (1) is prepared in a matrix via the use of one or both of (a) a binding additive and (b) certain components. The binding additive (a) of the present invention is usually added to the matrix after the production of the matrix. Useful additives include water, glycerin, sorbitol, mannitol, xylitol, etc., with glycerin being preferred. Mixtures can also be used. Component (b) that can be used to make the matrix of the present invention includes certain sugar alcohols and other substances that tend to impart hygroscopicity to the matrix being made. These components include maltitol, mannitol, sorbitol and xylitol. Xylitol and sorbitol are the preferred floss components.

【０００４】フロスを製造後、１以上の結晶化モディファイヤー（crystallization modifi
er）、例えばエタノール及び１以上のグリダント（glidant）、例えばラクトー
スで処理してもよい。通常は圧縮前に切断（chop）する。次いで処理したフロスを圧縮する。圧縮行程には、密度を高め微粉砕した配合
物を成形し、咀しゃくの間に容易に破砕するように表面が仕立てられた錠剤を提
供する工程が含まれる。これらの咀しゃく可能な錠剤は、通常、約２．７〜１３
．６ｋｇ（約６．０〜３０．０ポンド）、好ましくは約４．５〜約５．４ｋｇ（
約１０〜約１２ポンド）の硬度値を有する。本発明の方法は、吸湿性が高く、非晶質状態から再結晶化状態へ変換する傾向
があるシャーフォームマトリックスの使用を許容する。結合物質、例えば結合添
加剤及び／又は糖アルコール構成物質等を使用することは、シャーフォームマト
リックスを使用して低圧及び高圧下、すなわち３．５ＭＰａ（５００ｐｓｉ）よ
り低い圧力及び７８．５ＭＰａ（８０００ｐｓｉ）までの圧力下で錠剤を製造す
ることを許容する。これにより、錠剤は優れた構造上の統合性（integrity）を
有し、更に従来の錠剤と比較して極めて優れた溶解特性を示す。口内に置いたと
きの、急速な溶解能力は、製薬業、特に服薬が重要である場合において極めて重
大である。急速に溶解する錠剤は、特に商業用高速錠剤化装置において製造する
ことが困難である。なぜなら、高品質の錠剤を製造するために必要な圧縮力が非
常に大きいため、錠剤の減少した空隙率が流体の急速な浸透を許容しないからで
ある。更に、錠剤化配合物はしばしば、種々の錠剤化賦形剤、例えば滑沢剤、フ
ローエイド（flow aid）、グリダント等を要求する。これらは配合物の錠剤ダイ
への流れを補助し、更に必要な密度及び硬度を有する品質の錠剤の製造を補助す
る。しかしながら、これらの物質は溶解速度にも影響することができる。出願人は、（ａ）結合物質又は（ｂ）糖アルコール成分のいずれかを用いて製
造したシャーフォームマトリックスを含む実質的に非晶質の組成物を錠剤化の前
に圧密化（compaction）及び高密度化（densification）工程に付したとき、得
られる非晶質のシャーフォームマトリックスは表面の粘着性を失うことを見いだ
した。[0004] After producing the floss, one or more crystallization modifi
er), for example with ethanol and one or more glidants, such as lactose. Usually chop before compression. The processed floss is then compressed. The compression step involves forming a denser, finely divided formulation to provide a surface-engineered tablet that is easily broken during chewing. These chewable tablets are usually about 2.7-13
. 6 kg (about 6.0 to 30.0 pounds), preferably about 4.5 to about 5.4 kg (
About 10 to about 12 pounds). The method of the present invention allows the use of a shearform matrix that is highly hygroscopic and tends to transform from an amorphous state to a recrystallized state. The use of binding substances, such as binding additives and / or sugar alcohol constituents, can be achieved under low and high pressures, i.e., pressures below 3.5 MPa (500 psi) and 78.5 MPa (8000 psi) using a shearform matrix. To produce tablets under pressure up to. This allows the tablet to have excellent structural integrity and also exhibit very good dissolution properties compared to conventional tablets. The rapid dissolution capacity when placed in the mouth is crucial in the pharmaceutical industry, especially where medication is important. Rapidly dissolving tablets are difficult to produce, especially in commercial high speed tableting equipment. This is because the reduced porosity of the tablets does not allow for rapid penetration of fluid, since the compression force required to produce high quality tablets is so great. In addition, tableting formulations often require various tableting excipients, such as lubricants, flow aids, glidants and the like. These assist in the flow of the formulation into the tablet die and also in the production of tablets of the required density and hardness. However, these substances can also affect the dissolution rate. Applicants have identified that a substantially amorphous composition comprising a shearform matrix made with either (a) a binding agent or (b) a sugar alcohol component may be subjected to compaction and compression prior to tableting. It has been found that when subjected to a densification step, the resulting amorphous shearform matrix loses surface tack.

【０００５】グリセリン処理したシャーフォームマトリックスの圧密化の結果として、グリ
セリンはマトリックスの全体にわたって均一に分配され、次いで表面から閉鎖さ
れ、非晶質マトリックス担体に吸収（internalize）され、内部で高密度化され
る。代わりに、結合添加剤を用いた任意の続く処理により、１以上の特定の糖アル
コールを含むフィードストックから製造したシャーフォームマトリックスを、従
来の医薬成分と混合し、次いで圧密化し、高密度化する。次いで高密度化した塊を微粉砕し、粒子を形成する。この粒子は、易流動性で
あるが、錠剤化に付したとき凝集性かつ自己結合性である。このような易流動性
粒子から、従来の錠剤化装置、例えば約１０．３ＭＰａ（約１５００ｐｓｉ）〜
約７８４．５ＭＰａ（約８０００ｐｓｉ）を使用して製造した錠剤は、口内に置
いたとき又は適宜咀しゃくしたとき、極めて迅速な溶解性を示す。典型的には、
錠剤は３０秒以内、好ましくは２０秒以内にで溶解する。あらゆる１つの理論に束縛されることを望まないが、錠剤化の前に適切な圧密
力を適切なマトリックス粒子含有錠剤化組成物に適用することにより、存在する
すべての液体結合剤がマトリックスファイバーネットワークの隙間へ押しやられ
、そこに残留すると考えられる。一旦、すべての液体結合剤がフロスネットワー
クに浸透し、そこに吸着すると、液体結合剤は曝露されたフロス表面から効率的
に除去される。これにより、続く微粉砕工程により形成したフロス粒子を易流動
性になる。糖アルコール含有マトリックス中の組成物を、液体結合剤の非存在下で処理す
る場合、圧密化及び高密度化工程は、多量のフロスの「粘着性」を除去し、微粉
砕したフロス状粒子を易流動性にするのに役立つ。錠剤化組成物から得られる粒子は、従来の錠剤化装置における使用に適してい
る。なぜなら、易流動性かつ粘着耐性であるからである。更に、これらの易流動
性粒子を含有する組成物は、顆粒内に存在する及び／又はマトリックス粒子の構
成要素である結合添加剤によって、凝集性錠剤を形成することができる。次いで
マトリックス粒子は、錠剤化の圧密力の下、隣接する粒子と互いに結合する機能
を有する。[0005] As a result of the compaction of the glycerin-treated Sherfoam matrix, glycerin is distributed evenly throughout the matrix, then closed off from the surface, internalized on an amorphous matrix carrier and densified internally. Is done. Alternatively, a shearform matrix made from a feedstock containing one or more specific sugar alcohols is mixed with conventional pharmaceutical ingredients, and then consolidated and densified by any subsequent treatment with a binding additive. . The densified mass is then pulverized to form particles. The particles are free flowing, but cohesive and self-bonding when tableted. From such free-flowing particles, conventional tableting equipment, for example, from about 10.3 MPa (about 1500 psi) to
Tablets made using about 784.5 MPa (about 8000 psi) exhibit extremely rapid dissolution when placed in the mouth or chewed appropriately. Typically,
The tablet dissolves within 30 seconds, preferably within 20 seconds. Without wishing to be bound by any one theory, by applying the appropriate compaction force to the appropriate matrix particle-containing tableting composition prior to tableting, any liquid binder present can be reduced to a matrix fiber network. It is thought that it is pushed into the gap and remains there. Once all of the liquid binder has penetrated and adsorbed to the floss network, the liquid binder is efficiently removed from the exposed floss surface. As a result, the floss particles formed in the subsequent pulverizing step become free flowing. When the composition in the sugar alcohol-containing matrix is treated in the absence of a liquid binder, the compaction and densification steps remove the large amount of floss "stickiness" and reduce the finely ground floss-like particles. Helps to be free flowing. The particles obtained from the tableting composition are suitable for use in conventional tableting equipment. This is because it is free-flowing and stick-resistant. In addition, compositions containing these free-flowing particles can form cohesive tablets with binding additives present within the granules and / or being a component of the matrix particles. The matrix particles then have the function of bonding together with adjacent particles under the compaction force of tableting.

【０００６】本発明の１つの態様においては、凝集性を有する流動性フィードストックの形
成方法が提供される。この方法は、シャーフォームマトリックス及び結合添加剤
の混合物を提供する工程を含んでいる。これらの物質の組合せは、錠剤化装置内
における、組成物の粘着性及び／又は流れに対する耐性により、従来の錠剤化装
置を使用しての加工が通常は困難である。シャーフォームマトリックス及び結合
添加剤の混合物を次いで高密度化し、結合物質をマトリックスへ均一に局在化さ
せ、これから圧密化した塊を形成する。次いでこの塊を微粉砕し、流動性粒子を
形成する。一旦、錠剤化組成物をこれらの加工工程に付すると、従来の市販の錠
剤化装置、例えば高速錠剤化装置において、シャーフォーム組成物に伝統的に遭
遇する粘着、ブロッキング又はその他の類似の不利益なしにすることができる。別の態様においては、易流動性を有するブレンドへの自己凝集性を有する混合
物への転換方法が提供される。混合物中のマトリックス粒子は１以上の糖アルコ
ール、例えばキシリトールを含んでいる。この方法は、自己凝集性マトリックス
粒子、生物作用剤、結晶化モディファイヤー及び結合添加剤の混合物を圧密化し
、圧密化した塊を形成する工程を含んでいる。次いで圧密化した塊を微粉砕し、
易流動性粒子ブレンドを形成する。一旦易流動性粒子ブレンドを形成すると、こ
れを錠剤化組成物へ組み込み、前記の加工工程に付さない同一組成物に関する粘
着及び／又は流動に遭遇することなしに従来の錠剤化装置において使用すること
ができる。本発明の別の態様においては、シャーフォームマトリックス及び結合剤の自己
凝集性の粘着性混合物から形成する易流動性粒子フィードストックブレンドが企
図される。これは、当該自己凝集性混合物を圧密化に付し、次いで圧密化した塊
をサイジング（sizing）して形成する。In one aspect of the invention, a method is provided for forming a cohesive, flowable feedstock. The method includes providing a mixture of a shearform matrix and a binding additive. Combinations of these materials are usually difficult to process using conventional tableting equipment due to the stickiness and / or resistance to flow of the composition in the tableting equipment. The mixture of the shearform matrix and the binding additive is then densified to uniformly localize the binding material to the matrix and form a consolidated mass therefrom. The mass is then comminuted to form flowable particles. Once the tableting composition has been subjected to these processing steps, the sticking, blocking or other similar disadvantages traditionally encountered with Sherfoam compositions in conventional, commercially available tableting equipment, such as high speed tableting equipment, are provided. Can be none. In another aspect, a method is provided for converting a self-aggregating mixture into a free flowing blend. The matrix particles in the mixture contain one or more sugar alcohols, for example xylitol. The method includes consolidating a mixture of self-aggregating matrix particles, a bioactive agent, a crystallization modifier, and a binding additive to form a consolidated mass. Then the compacted mass is pulverized,
Form a free flowing particle blend. Once a free-flowing particle blend is formed, it can be incorporated into a tableting composition and used in conventional tableting equipment without encountering sticking and / or flow for the same composition that has not been subjected to the above processing steps. be able to. In another aspect of the present invention, a free-flowing particle feedstock blend formed from a self-cohering sticky mixture of a shearform matrix and a binder is contemplated. This is done by subjecting the self-aggregating mixture to consolidation and then sizing the consolidated mass.

【０００７】本発明で使用するシャーフォームマトリックスは、単糖、二糖、ポリデキスト
ロース、マルトデキストリン、オリゴ糖及びこれらの混合物からなる群より選ば
れる担体を基本にしている。単糖及び二糖、例えば糖類が一般的に担体として使
用される。本発明に有用な結合添加剤には、水、グリセリン、キシリトール、ソルビトー
ル、マンニトール及びこれらの組合せだけでなく、担体成分に与える粘着性によ
り凝集性及び結合性を提供するのに有用なその他の物質が含まれる。約１．０〜
約５．０％の量が有用である。グリセリンが好ましい結合添加剤である。結合物質として機能するフィードストック成分は、キシリトール、ソルビトー
ル及びマンニトールの中の１以上である。キシリトール及びソルビトール並びに
これらの組合せが好ましいフロス成分である。ソルビトール対キシリトールの比
が約１：０．１〜１：１．０である組合せが好ましい。マンニトール、ソルビト
ール又はキシリトールを単独で使用することができる。本発明の方法は、（ａ）未硬化のシャーフォームマトリックスの粒子表面下に
結合添加剤を均一に局在化させ、マトリックス塊中でとらえられる結合剤に関連
する粘着性を生じさせ、表面を実質的に粘着性が存在しない状態にする工程、及
び（ｂ）キシリトール、ソルビトール及び／又はマンニトールを含有するフィー
ドストックから製造した未硬化のシャーフォームマトリックスを処理し、圧密化
し、高密度化し、粘着性を除去する工程の１以上に焦点を置く。適切な圧密化／高密度化フィードストックは、自己結合性及び凝集性を有する
易流動性粒子の形態で存在し、有用な錠剤化組成物はこれから製造することがで
きる。本発明で形成する易流動性粒子は、従来の錠剤化装置、例えば高速かつ周
囲条件を使用して加工することができる。The Sherfoam matrix used in the present invention is based on a carrier selected from the group consisting of monosaccharides, disaccharides, polydextrose, maltodextrins, oligosaccharides and mixtures thereof. Monosaccharides and disaccharides, such as saccharides, are generally used as carriers. Binding additives useful in the present invention include water, glycerin, xylitol, sorbitol, mannitol, and combinations thereof, as well as other materials useful for providing cohesiveness and binding due to the stickiness imparted to the carrier component. Is included. About 1.0 ~
An amount of about 5.0% is useful. Glycerin is a preferred binding additive. The feedstock component that functions as a binder is one or more of xylitol, sorbitol and mannitol. Xylitol and sorbitol and combinations thereof are preferred floss components. Combinations wherein the ratio of sorbitol to xylitol is from about 1: 0.1 to 1: 1.0 are preferred. Mannitol, sorbitol or xylitol can be used alone. The method of the present invention comprises the steps of: (a) uniformly localizing the binding additive beneath the particle surface of the uncured Sherfoam matrix, creating tackiness associated with the binder captured in the matrix mass, Providing a substantially tack-free state; and (b) treating, compacting, densifying, and tackifying the uncured shearform matrix produced from the feedstock containing xylitol, sorbitol and / or mannitol. Focus on one or more of the steps to remove the gender. Suitable consolidated / densified feedstocks are present in the form of self-bonding and cohesive, free-flowing particles from which useful tableting compositions can be prepared. The free-flowing particles formed in the present invention can be processed using conventional tableting equipment, for example, high speed and ambient conditions.

【０００８】発明の詳細な説明本発明は、新規組成物及び生物作用性製品の製造方法を含んでいる。別言しな
い限り、記載したすべての％は、全組成物質量に基づく質量％である。組成物本発明の組成物、（ａ）結合添加剤及び（ｂ）糖アルコール成分のいずれか又
は両方から製造したシャーフォームマトリックスを使用する。マトリックス粒子は、１以上のサッカライドを含むフィードストックから製造
する。単純な糖、例えばスクロースが好ましい成分であるが、その他の成分、例
えばポリデキストロースをフィードストック中で使用することができる。更に、本発明における錠剤製剤の自己結合性及び凝集性は、マトリックスを製
造するフィードストック成分としての少なくとも１つの糖アルコールの使用によ
り増強される。マルチトール、マンニトール、ソルビトール及びキシリトールを
使用することができ、ソルビトール及びキシリトールが好ましい。通常、１以上
の凝集性増強糖アルコールを、濃度約１０％以上で使用する。フィードストック
の約１０〜約５０％の量で使用することが有用である。マトリックスフィードストックは、適宜１以上の従来の医薬添加剤及び／又は
錠剤化添加剤を含んでいてもよい。１つの好ましい添加剤は、ポリソルベート８
０、（「トゥイーン８０」）、界面活性剤である。下記の生物作用剤及び結晶化モディファイヤーに加えて、錠剤組成物は任意の
結合添加剤、好ましくはグリセリンを、約０．５〜約２０％、好ましくは０．５
〜５％の量で含んでいる。錠剤化組成物は、生物作用剤、例えば医薬等を使用してもよい。これは好まし
くは均一な細粒で添加する。活性剤（active agent）の細粒を形成する装置及び
手順は米国特許第５，６８３，７２０号明細書に記載されている。この文献は参
照することにより本明細書に組み込まれる。[0008] DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention includes a method for producing a novel composition and bioactive products. Unless stated otherwise, all percentages stated are percentages by weight based on the total composition. Composition A Sherfoam matrix made from the composition of the present invention, one or both of (a) the binding additive and (b) the sugar alcohol component is used. The matrix particles are made from a feedstock containing one or more saccharides. Simple sugars, such as sucrose, are the preferred ingredients, but other ingredients, such as polydextrose, can be used in the feedstock. Furthermore, the self-binding and cohesiveness of the tablet formulation according to the invention is enhanced by the use of at least one sugar alcohol as a feedstock component for producing the matrix. Maltitol, mannitol, sorbitol and xylitol can be used, with sorbitol and xylitol being preferred. Usually, one or more cohesive enhancing sugar alcohols are used at a concentration of about 10% or more. Useful in amounts of about 10 to about 50% of the feedstock. The matrix feedstock may optionally include one or more conventional pharmaceutical and / or tableting additives. One preferred additive is polysorbate 8
0, ("Tween 80"), is a surfactant. In addition to the bioactive agents and crystallization modifiers described below, the tablet compositions may contain an optional binding additive, preferably glycerin, from about 0.5 to about 20%, preferably 0.5%.
Contains up to 5%. Tableting compositions may employ a bioactive agent, such as a medicament. It is preferably added in uniform fine granules. An apparatus and procedure for forming active agent granules is described in U.S. Pat. No. 5,683,720. This document is incorporated herein by reference.

【０００９】本発明において有用な活性成分は、治療薬の巨大な群の中から選択することが
できる。各クラスには、下記の治療薬のカテゴリーが含まれる。ａｃｅ−阻害剤
、アルカロイド、制酸薬、鎮痛薬、同化薬（anabolic agent）、抗狭心症薬、抗
アレルギー薬、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗生剤、抗コレステロール血症薬（anti
cholesterolemics）、抗けいれん薬、抗凝血薬、抗うつ薬、下痢止め剤、制吐薬
、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗感染薬、抗炎症薬、抗脂質薬（antilipid agent
）、抗躁薬、抗偏頭痛薬、制嘔吐薬、抗精神病薬、抗脳卒中薬（antistroke age
nt）、抗甲状腺薬、同化剤（anabolic drug）、抗肥満薬、抗寄生虫薬、抗精神
病薬、解熱薬、鎮痙薬、抗血栓薬、制癌薬、鎮咳薬、抗潰瘍薬、抗ウリセミック
薬（anti-uricemic agent）、抗不安薬、食欲刺激薬、食欲抑制薬、β−ブロッ
キング薬、気管支拡張薬、心血管薬、脳拡張薬、キレート薬、コレシステカイニ
ンアンタゴニスト（cholecystekinin antagonist）、化学療法薬、コグニッショ
ンアクチベーター（cognition activator）、避妊薬、冠動脈拡張薬、鎮咳剤、
充血除去剤、脱臭薬、外皮用剤、糖尿病薬、利尿薬、緩和薬、酵素、赤血球生成
薬、去痰薬、排卵誘発剤、殺菌剤、胃腸薬、成長調節剤、ホルモン補充薬、高血
糖症薬、血糖降下薬、イオン交換樹脂、緩下薬、偏頭痛治療薬、ミネラルサプリ
メント、ムコ多糖加水分解薬（mucolytic）、麻薬、神経遮断薬、神経筋薬、非
ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、栄養添加物、末梢血管拡張薬、ポリペプ
チド、プロスタグランジン、向精神薬、レニン阻害剤、呼吸刺激薬、鎮静薬、ス
テロイド、刺激薬、交感神経遮断薬、甲状腺薬、精神安定薬、子宮弛緩薬、膣薬
（vaginal preparation）、血管収縮薬、血管拡張薬、めまい薬、ビタミン、創
傷治癒薬等が含まれる。[0009] Active ingredients useful in the present invention can be selected from a large group of therapeutic agents. Each class includes the following therapeutic categories: ace-inhibitor, alkaloid, antacid, analgesic, anabolic agent, antianginal, antiallergic, antiarrhythmic, antiasthmatic, antibiotic, anticholesterolemia
cholesterolemics), anticonvulsants, anticoagulants, antidepressants, antidiarrheals, antiemetics, antihistamines, antihypertensives, anti-infectives, anti-inflammatory, antilipid agents
), Antimanic, antimigraine, antiemetic, antipsychotic, antistroke age
nt), antithyroid drugs, anabolic drugs, antiobesity drugs, antiparasitic drugs, antipsychotic drugs, antipyretics, antispasmodics, antithrombotic drugs, anticancer drugs, antitussive drugs, antiulcer drugs, antiuriceic drugs (Anti-uricemic agent), anxiolytic, appetite stimulant, appetite suppressant, β-blocking drug, bronchodilator, cardiovascular drug, brain dilator, chelating drug, cholecystekinin antagonist, chemotherapy Drugs, cognition activators, contraceptives, coronary vasodilators, antitussives,
Decongestants, deodorants, dermatological agents, diabetic drugs, diuretics, emollients, enzymes, erythropoietics, expectorants, ovulation inducers, bactericides, gastrointestinal drugs, growth regulators, hormone replacement agents, hyperglycemia Drugs, hypoglycemic drugs, ion exchange resins, laxatives, migraine treatments, mineral supplements, mucolytics (mucolytic), narcotics, neuroleptics, neuromusculars, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) , Nutritional additives, peripheral vasodilators, polypeptides, prostaglandins, psychotropic drugs, renin inhibitors, respiratory stimulants, sedatives, steroids, stimulants, sympathomimetics, thyroid drugs, tranquilizers, uterus It includes relaxants, vaginal preparations, vasoconstrictors, vasodilators, vertigo, vitamins, wound healing agents and the like.

【００１０】本発明に使用する活性剤には、アセトアミノフェン、酢酸、アセチルサリチル
酸（緩衝化形態を含む）、アクリバスチン、アルブテロール及びそのサルフェー
ト、アルコール、アルカリホスファターゼ、アラントイン、アロエ、酢酸アルミ
ニウム、カーボネート、クロロヒドレート及び水酸化物、アルプロゾラム、アミ
ノ酸、アミノ安息香酸、アモキシシリン、アンピシリン、アムサクリン、アムサ
ログ、アネトール、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノ
ロール、アザチジン及びそのマレエート（maleate）、バシトラシン、ペルーバ
ルサム、ＢＣＮＵ（カルムスチン）、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベンゾ
カイン、安息香酸、ベンゾフェノン、過酸化ベンゾイル、ベンズキナミド及びそ
の塩酸塩、ベタニコール、ビオチン、ビサコジル、次サリチル酸ビスマス、ボル
ニルアセテート、ブロモフェニルアミン及びそのマレエート、ブスピロン、カフ
ェイン、カラミン、カルシウムのカーボネート、カシネート（casinate）及び水
酸化物、カンファー、カプトプリル、カスカラサグラダ、ヒマシ油、セファクロ
ル、セファドロキシル、セファレキシン、セントリジン（centrizine）及びその
塩酸塩、セチルアルコール、セチルピリジニウム塩化物、キレート化無機物、ク
ロラムフェニコール、クロルシクリジン塩酸塩、クロルヘキシジングルコネート
、クロロキシレノール、クロロペントスタチン、クロルフェニラミン及びそのマ
レエート及びタンネート、クロルプロマジン、コレスチラミン樹脂、コリンビタ
ートレート、軟骨形成刺激タンパク質、シメチジン及びその塩酸塩、シンナメド
リン塩酸塩、シタロプラム、クエン酸、クラリスロマイシン、クレマスチン及び
そのフマレート（fumarate）、クロニジン及びその塩酸塩、クロルフィブレート
、カカオバター、タラ肝油、コデイン及びそのフマレート及びホスフェート、酢
酸コルチゾン、シプロフロキサシンＨＣｌ、シアノコバラミン、シクリジン塩酸
塩、シプロヘプタジン及びその塩酸塩、ダントロン、d-マレイン酸ブロムフェニ
ラミン、デキストロメトルファン及びそのハイドロハライド、ジアゼパム、ジブ
カイン、ジクロロアフフェナゾン、ジクロフェン及びそのアルカリ金属塩、ジク
ロフェナクナトリウム、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン及びその水素化物／
メシレート（mesylate）、ジルチアゼム、ジメチコン、ジオキシベンゾン、ジフ
ェンヒドラミン及びそのシトレート（mesylate）、ジフェンヒドラミン及びその
塩酸塩、ジバルプロエックス及びそのアルカリ金属塩、カルシウムのドキュセー
ト（docusate）、カリウム及びナトリウム、ドキシサイクリンヒドレート、ドキ
シラミンスクシネート、ドロナビノール、エファロキサン、エナラプリル、エノ
キサシン、エルゴタミン及びそのタータレート、エリスロマイシン、エストロピ
ペート、エチニルエストラジオール、エフェドリン、エピネフリンビタートレー
ト、エリスロポイエチン、ユーカリプトール、ファモチジン、フェノプロフェン
及びその金属塩、鉄のフマレート、グルコネート及びサルフェート、フルオキセ
チン、葉酸、ホスフェニトイン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキ
セチン及びその塩酸塩、フルルビプロフェン、フロセミド、ギャバペンタン、ゲ
ンタミシン、ゲムフィブロジル、グリピジド、グリセリン、グリセリルステアレ
ート、グラニセトロン及びその塩酸塩、グリセオフルビン、成長ホルモン、グア
フェネシン、ヘキシルレゾルシノール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン及
びそのタートレート、ヒドロコルチゾン及びそのアセテート、８−ヒドロキシキ
ノリンサルフェート、ヒドロキシジン及びそのパモエート及び塩酸塩、イブプロ
フェン、インドメタシン、イノシトール、インシュリン、ヨウ素、トコン、鉄、
イソソルビド及びそのモノニトレート（mononitrate）及びジニトレート、イソ
キシカム、ケタミン、カオリン、ケトプロフェン、乳酸、ラノリン、レシチン、
ロイプロライドアセテート、リドカイン及びその塩酸塩、リフィノプリル、リオ
トリックス、ロラタジン、ロバスタチン、黄体形成ホルモン、ＬＨＲＨ（黄体形
成ホルモン放出ホルモン）、マグネシウムのカーボネート、水酸化物、サリチレ
ート及びトリシリケート、メクリジン及びその塩酸塩、メフェナム酸、メクロフ
ェナミック酸、メクロフェナメートナトリウム、メドロキシプロゲステロンアセ
テート、マンデル酸メテナミン、メントール、メペリジン塩酸塩、メタプロテレ
ノールサルフェート、メトスコポラミン及びそのニトレート、メトセルジド及び
そのマレエート、ニコチン酸メチル、サリチル酸メチル、メチルセルロース、メ
トスクシミト、メトクロプラミド及びそのハライド／水素化物、メトロニダゾー
ル及びその塩酸塩、メトプロトールタートレート、ミコナゾールニトレート、鉱
油、ミノキシジル、モルヒネ、ナプロキセン及びそのアルカリ金属ナトリウム塩
、ニフェジピン、ネオマイシンサルフェート、ナイアシン、ニアシナミド、ニコ
チン、ニコチンアミド、ニメスライド、ニトログリセリン、ノノキシロール−９
、ノルエチンドロン及びそのアセテート、ナイスタチン、オクトキシノール、オ
クトキシノール−９、オクチルジメチルＰＡＢＡ、オクチルメトキシシンナメー
ト、ω−３ポリ不飽和脂肪酸、オメプラゾール、オンダンセトロン及びその塩酸
塩、オキソリン酸、、オキシベンゾン、オクストリフィリン、ｐ−アミノ安息香
酸（ＰＡＢＡ）、パジメート−Ｏ、パラメタジオン、ペンタスタチン、ハッカ油
、ペンタエリスリトール、テトラニトレート、ペントバルビタールナトリウム、
ペルフェナジン、フェネルジンサルフェート、フェニンダミン及びそのタートレ
ート、フェニラミンマレエート、フェノバルビタール、フェノール、フェノール
フタレイン、フェニレフリン及びそのタンネート（tannate）及び塩酸塩、フェ
ニルプロパノールアミン及びその塩酸塩、フェニトイン、ピルメノール、ピロキ
シカム及びその塩、ポリミシンＢサルフェート、塩化カリウム及び硝酸カリウム
、プラゼパム、プロカインアミド塩酸塩、プロカテロール、プロメタジン及びそ
の塩酸塩、プロポキシフェンその塩酸塩及びナプシレート（napsylate）、プラ
マイラセチン、プラモキシン及びその塩酸塩、プロクロロペラジン及びそのマレ
エート、プロパノロール及びその塩酸塩、プロメタジン及びその塩酸塩、プロパ
ノロール、偽エフェドリン及びそのサルフェート及び塩酸塩、ピリドキシン、ピ
ロラミン及びその塩酸塩及びタンネート、キナプリル、キニジングルコネート及
びサルフェート、キネストロール、ラリトリン、ラニタジン、レゾルシノール、
リボフラビン、サリチル酸、スコポラミン、ゴマ油、サメ肝油、シメチコン、炭
酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム及びフッ化ナトリウム、モノフルオロホ
スフェートナトリウム、スクラルファート、スルファネトキサゾール、スルファ
サラジン、イオウ、スマトリプタン及びそのスクシネート、タクリン及びその塩
酸塩、テオフィリン、テルフェナジン、チエチルペラジン及びそのマレエート、
チモロール及びそのマレエート、チオペリドン、トラマドール、トリメトレキサ
サート（trimetrexate）、トリアゾラム、トレチノイン、テトラサイクリン塩酸
塩、トルメチン、トルナフテート、トリクロサン、トリメトベンズアミド及びそ
の塩酸塩、トリペレナミン及びその塩酸塩、トリポリジン塩酸塩、ウンデシレン
酸、バンコマイシン、ベラパミルＨＣｌ、ビダリビンホスフェート、ビタミンＡ
、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₆、Ｂ₁₂、Ｅ及びＫ、ウィッチヘーゼル、キシロメ
タゾリン塩酸塩、亜鉛、硫酸亜鉛、硫酸ウンデシレネートが含まれる。これらの
薬学的に許容しうる塩及びその他の活性物質の混合物を使用することができる。[0010] The active agents used in the present invention include acetaminophen, acetic acid, acetylsalicylic acid (including buffered forms), acrivastin, albuterol and its sulfates, alcohol, alkaline phosphatase, allantoin, aloe, aluminum acetate, carbonate, Chlorohydrates and hydroxides, alprozolam, amino acids, aminobenzoic acid, amoxicillin, ampicillin, amsacrine, amsalog, anethole, ascorbic acid, aspartame, astemizole, atenolol, azatidine and its maleate (maleate), bacitracin, peruvousam, BCNU ( Carmustine), beclomethasone dipropionate, benzocaine, benzoic acid, benzophenone, benzoyl peroxide, benzquinamide and its hydrochloride, Tanicol, biotin, bisacodyl, bismuth hyposalicylate, bornyl acetate, bromophenylamine and its maleate, buspirone, caffeine, calamine, calcium carbonate, casinate and hydroxide, camphor, captopril, cascara sagrada, castor Oil, cefaclor, cefadroxil, cephalexin, centrizine and its hydrochloride, cetyl alcohol, cetylpyridinium chloride, chelated minerals, chloramphenicol, chlorcyclidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, chloroxylenol, chloropentol Statins, chlorpheniramine and its maleates and tannates, chlorpromazine, cholestyramine resin, choline bitartrate, chondrogenic stimulating protein, Cimetidine and its hydrochloride, cinnamedrine hydrochloride, citalopram, citric acid, clarithromycin, clemastine and its fumarate, clonidine and its hydrochloride, chlorfibrate, cocoa butter, cod liver oil, codeine and its fumarate and phosphate, Cortisone acetate, ciprofloxacin HCl, cyanocobalamin, cyclidine hydrochloride, cyproheptadine and its hydrochloride, danthrone, brompheniramine d-maleate, dextromethorphan and its hydrohalide, diazepam, dibucaine, dichloroafphenazone, diclofen and Its alkali metal salts, sodium diclofenac, digoxin, dihydroergotamine and its hydrides /
Mesylate, diltiazem, dimethicone, dioxybenzone, diphenhydramine and its citrate (mesylate), diphenhydramine and its hydrochloride, divalproex and its alkali metal salt, docusate of calcium, potassium and sodium, doxycycline hydrate, Doxylamine succinate, dronabinol, efaloxan, enalapril, enoxacin, ergotamine and its tartrate, erythromycin, estropipate, ethinyl estradiol, ephedrine, epinephrine bitartrate, erythropoietin, eucalyptol, famotidine, fenoprofen and its metal salts Iron fumarate, gluconate and sulfate, fluoxetine, folic acid, phosphenite , 5-fluorouracil (5-FU), fluoxetine and its hydrochloride, flurbiprofen, furosemide, gabapentane, gentamicin, gemfibrozil, glipizide, glycerin, glyceryl stearate, granisetron and its hydrochloride, griseofulvin, growth hormone, guafenesin , Hexylresorcinol, hydrochlorothiazide, hydrocodone and its tartrate, hydrocortisone and its acetate, 8-hydroxyquinoline sulfate, hydroxyzine and its pamoate and its hydrochloride, ibuprofen, indomethacin, inositol, insulin, iodine, tocon, iron,
Isosorbide and its mononitrate and dinitrate, isoxicam, ketamine, kaolin, ketoprofen, lactic acid, lanolin, lecithin,
Leuprolide acetate, lidocaine and its hydrochloride, rifinopril, liotrix, loratadine, lovastatin, luteinizing hormone, LHRH (luteinizing hormone releasing hormone), magnesium carbonate, hydroxide, salicylate and trisilicate, meclizine and its hydrochloric acid Salt, mefenamic acid, meclofenamic acid, meclofenamate sodium, medroxyprogesterone acetate, methenamine mandelic acid, menthol, meperidine hydrochloride, metaproterenol sulfate, metscopolamine and its nitrate, metosergide and its maleate, methyl nicotinate , Methyl salicylate, methylcellulose, metsuccimite, metoclopramide and its halides / hydrides, metronidazole and its hydrochloride, Topuro tall tartrate, miconazole nitrate, mineral oil, minoxidil, morphine, naproxen and its alkali metal sodium salts, nifedipine, neomycin sulfate, niacin, Niashinamido, nicotine, nicotinamide, nimesulide, nitroglycerin, Nonokishiroru -9
, Norethindrone and its acetate, nystatin, octoxynol, octoxynol-9, octyl dimethyl PABA, octyl methoxycinnamate, ω-3 polyunsaturated fatty acid, omeprazole, ondansetron and its hydrochloride, oxophosphoric acid, oxybenzone Octrififyl, p-aminobenzoic acid (PABA), padimate-O, paramethadione, pentastatin, peppermint oil, pentaerythritol, tetranitrate, sodium pentobarbital,
Perphenazine, phenelzine sulfate, phenindamine and its tartrate, pheniramine maleate, phenobarbital, phenol, phenolphthalein, phenylephrine and its tannate and its hydrochloride, phenylpropanolamine and its hydrochloride, phenytoin, pyrmenol, Piroxicam and its salts, polymycin B sulfate, potassium chloride and potassium nitrate, prazepam, procainamide hydrochloride, procaterol, promethazine and its hydrochloride, propoxyphene its hydrochloride and napsylate, pramylacetin, pramoxine and its hydrochloride, Prochloroperazine and its maleate, propanolol and its hydrochloride, promethazine and its hydrochloride, propanolol, pseudoephedrine and And its sulfates and hydrochlorides, pyridoxine, pyrrolamine and its hydrochloride and tantanate, quinapril, quinidine gluconate and sulfate, quinestrol, laritrin, lanitadine, resorcinol,
Riboflavin, salicylic acid, scopolamine, sesame oil, shark liver oil, simethicone, sodium bicarbonate, sodium citrate and sodium fluoride, sodium monofluorophosphate, sucralfate, sulfanetoxazole, sulfasalazine, sulfur, sumatriptan and its succinate, tacrine and Its hydrochloride, theophylline, terfenadine, thiethylperazine and its maleate,
Timolol and its maleate, thioperidone, tramadol, trimetrexate, triazolam, tretinoin, tetracycline hydrochloride, tolmetin, tolnaftate, triclosan, trimethobenzamide and its hydrochloride, tripelenamine and its hydrochloride, tripolizine hydrochloride, undecylene Acid, vancomycin, verapamil HCl, vidaribine phosphate, vitamin A
, B, C, D, B 1, B 2, B 6, B 12, E and K, witch hazel, xylometazoline hydrochloride, zinc, zinc sulfate, sulfuric acid undecylenate. Mixtures of these pharmaceutically acceptable salts and other active substances can be used.

【００１１】特に有用な活性剤には、Ｈ₂アンタゴニスト、鎮痛薬（非ステロイド性抗炎症
薬（ＮＳＡＩＤ）、高コレステロール血症薬、抗アレルギー薬及び抗偏頭痛薬を
含む）が含まれる。鎮痛薬には、アスピリン、アセトアミノフェン、アセトアミノフェン＋カフェ
イン及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェン及びニ
メスライドが含まれる。有用なＮＳＡＩＤにはイブプロフェン、ジクロフェナク及びそのアルカリ金属
塩、フェノプロフェン及びその金属塩、フルリプロフェン、ケトプロフェン、ナ
プロキセン及びそのアルカリ金属塩、ニメスライド並びにプロキシカム及びその
塩が含まれる。本発明における使用を企図するＨ₂アンタゴニストには、シメチジン、ラニチ
ジン塩酸塩、ファモチジン、ニザチジン、エブロチジン、ミフェンチジン、ロキ
サチジン、ピサチジン及びアセロキサキチジンが含まれる。有用な抗アレルギー薬には、ヒドリコドン及びそのタートレート、クレマスチ
ン及びそのフマレート、アザタジン及びそのマレエート、アセトアミノフェン、
ヒドロキシジン及びそのパモエート（pamoate）及びその塩酸塩、クロルフェニ
ラミン及びそのマレエート及びそのタンネート、偽エフェドリン及びそのサルフ
ェート及び塩酸塩、ブロモフェニラミン及びそのマレエート、デキストロメトル
ファン及びそのハイドロハライド、ロラタジン、フェニレフリン及びそのタンネ
ート及び塩酸塩、メトスコポラミン及びそのニトレート、フェニルプロパノール
アミン及びその塩酸塩、コデイン及びその塩酸塩、コデイン及びそのホスフェー
ト、テルフェナジン、アクリバスチン、アステミゾール、セトリジン及びその塩
酸塩、フェニンダミン及びそのタートレート、トリペレナミン及びその塩酸塩、
シプロヘプタジン及びその塩酸塩、プロメタジン及びその塩酸塩並びにピリラミ
ン及びその塩酸塩及びタンネートが含まれる。有用な抗偏頭痛薬には、ジバルプロエックス及びそのアルカリ金属塩、チモロ
ール及びそのマレエート、プロパノロール及びそのハイドロハライド、エルゴタ
ミン及びそのタートレート、カフェイン、スマトリプタン及びそのスクシネート
、ジヒドロエルゴタミン、その水素化物／メシレート、メトセルジド及びそのマ
レエート、イソメテプテンムケート及びジクロラールフェナゾンが含まれる。[0011] Particularly useful active agents include H ₂ antagonists, analgesics, including non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), hypercholesterolemic drugs, anti-allergic drugs and anti-migraine drugs. Analgesics include aspirin, acetaminophen, acetaminophen + caffeine and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) such as ibuprofen and Nimelide. Useful NSAIDs include ibuprofen, diclofenac and its alkali metal salts, fenoprofen and its metal salts, fluriprofen, ketoprofen, naproxen and its alkali metal salts, nimeslide and proxycam and its salts. In H ₂ antagonists contemplated for use in the present invention include cimetidine, ranitidine hydrochloride, famotidine, nizatidine, ebrotidine, mifentidine, roxatidine, is pisatidine and A Cerro after cytidine. Useful antiallergic drugs include hydricodone and its tartrate, clemastine and its fumarate, azatazine and its maleate, acetaminophen,
Hydroxyzine and its pamoate and its hydrochloride, chlorpheniramine and its maleate and its tannate, pseudoephedrine and its sulfate and its hydrochloride, bromopheniramine and its maleate, dextromethorphan and its hydrohalide, loratadine, phenylephrine And its tannates and hydrochlorides, methscopolamine and its nitrates, phenylpropanolamine and its hydrochlorides, codeine and its hydrochlorides, codeine and its phosphates, terfenadine, acrivastine, astemizole, setridine and its hydrochlorides, phenindamine and its tartrate, Tripelenamine and its hydrochloride,
Includes cyproheptadine and its hydrochloride, promethazine and its hydrochloride, and pyrilamine and its hydrochloride and tannate. Useful antimigraine agents include divalproex and its alkali metal salts, timolol and its maleate, propanolol and its hydrohalides, ergotamine and its tartrate, caffeine, sumatriptan and its succinate, dihydroergotamine, its hydride / Includes mesylate, methocerzide and its maleates, isometheptene mukeate and dichloralphenazone.

【００１２】使用することができるそのほかの薬剤のクラスは制吐剤である。有用な制吐剤
には、メクリジン及びその塩酸塩、ヒドロキシジン及びその塩酸塩及びパモエー
ト、ジフェンヒドラミン及びその塩酸塩、プロクロルペラジン及びそのマレエー
ト、ベンズキナミド及びその塩酸塩、グラニセトロン及びその塩酸塩、ドロナビ
ロール、次サリチル酸ビスマス、プロメタジン及びその塩酸塩、メトクロプラミ
ド及びそのハライド／水和物、クロロプロマジン、トリメトベンザミド及びその
塩酸塩、チエチルペラジン及びそのマレエート、スコポラミン、パーフェナジン
並びにオンダンセトロン及びその塩酸塩が含まれる。本発明に使用するそのほかの活性成分には、イモジウムＡＤ（immodium AD）
のような下痢止め剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、うっ血除去剤、ビタミン及びブ
レスフレッシュナがある。また、本発明に使用できると考えられるものとして、
キサナックス等の抗不安剤、クロザリル及びハルドン等の抗精神病剤、セルダン
、ヒスマナール、レラフェン及びタビスト等の抗ヒスタミン剤、キトリル及びセ
サメット等の抗嘔吐剤、ベントリン及びプロベンチル等の気管支拡張剤、プロザ
ック、ゾロフト及びパキシル等の抗うつ剤、イミグラン等の抗偏頭痛剤、バソテ
ック、カポテン及びゼストリル等のＡＣＥ阻害剤、ニセルゴリン等の抗アルツハ
イマー剤、及びプロカルディア、アダラット及びカラン等のＣａ^H アンタゴニス
トがある。抗コレステロール血症薬の中では、スタチン、例えばロバスタチン、プロバス
タチン等が注目される。種々のタイプの薬剤の組合わせ及び個々の薬剤の組合わせが企図される。Another class of drugs that can be used are antiemetics. Useful antiemetics include meclizine and its hydrochloride, hydroxyzine and its hydrochloride and pamoate, diphenhydramine and its hydrochloride, prochlorperazine and its maleate, benzquinamide and its hydrochloride, granisetron and its hydrochloride, dronabirol, Bismuth subsalicylate, promethazine and its hydrochloride, metoclopramide and its halide / hydrate, chloropromazine, trimethbenzamide and its hydrochloride, thiethylperazine and its maleate, scopolamine, perphenazine and ondansetron and its hydrochloride included. Other active ingredients used in the present invention include immodium AD
Antidiarrheal agents, antihistamines, antitussives, decongestants, vitamins and breath fresheners. Further, as those considered to be usable in the present invention,
Anxiolytics such as xanax; antipsychotics such as clozaril and haldon; antihistamines such as serdan, hismanal, relafen and tabist; antiemetic agents such as chitril and sesamet; bronchodilators such as bentrin and proventil; prozac, zoloft and paxil antidepressants like, anti-migraine agents such as Imigran, Basotekku, ACE inhibitors, such as Capoten and Zesutoriru, anti-Alzheimer's drug such as nicergoline, and pro Cardia, there is Ca ^H antagonist, such as Adaratto and Curran. Among anticholesterolemia drugs, statins such as lovastatin, provastatin and the like are noted. Various types of drug combinations and combinations of individual drugs are contemplated.

【００１３】含められるその他の成分は、天然及び人工の香味剤、フレグランス、色素、甘
味剤及びその他の添加剤である。例えば、充填剤を使用して錠剤のかさを増加させてもよい。一般的に使用され
る充填剤のあるものは、硫酸カルシウム、ジ及びトリ塩基、デンプン、炭酸カル
シウム、微結晶性セルロース、加工デンプン、ラクトース、スクロース、マンニ
トール及びソルビトールである。フィードストックに組み込みシャーフォームマトリックスを増強することがで
きるその他の物質は香味剤及び甘味剤である。香味剤は、天然及び合成の香りを与える液体から選ばれるだろう。そのような
物質の具体例としては、揮発油、合成香油、着香芳香剤、油、液体、精油樹脂又
は植物由来エキス、葉、花、果実、茎及びその組合わせが含まれる。非限定的な
代表例としては、レモン、オレンジ、ブドウ、ライム及びグレープフルーツのよ
うな柑橘油及びリンゴ、ナシ、モモ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、
プラム、パイナップル、アプリコット又は他の果実香味を含む果実エッセンスが
含まれる。その他の有用な香味剤には、アルデヒド及びエステル、例えば弁ずアルデヒド
（サクランボ、アーモンド）、シトラール、すなわちα−シトラール（レモン、
ライム）、ネラール、すなわちβ−シトラール（レモン、ライム）、デカナール
（オレンジ、レモン）、アルデヒドＣ−８（柑橘類果実）、アルデヒドＣ−９（
柑橘系果実）、アルデヒドＣ−１２（柑橘系果実）、トルイルアルデヒド（サク
ランボ、アーモンド）、２，６−ジメチルオクタナール（グリーンフルーツ）及
び２−ドデセナール（柑橘類、マンダリン）並びにこれらの混合物等が含まれる
。Other components included are natural and artificial flavors, fragrances, pigments, sweeteners and other additives. For example, fillers may be used to increase the bulk of the tablet. Some of the commonly used fillers are calcium sulfate, di and tri bases, starch, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, modified starch, lactose, sucrose, mannitol and sorbitol. Other substances that can be incorporated into the feedstock and enhance the Sherfoam matrix are flavors and sweeteners. Flavoring agents may be selected from liquids that provide natural and synthetic scents. Specific examples of such substances include volatile oils, synthetic balms, flavoring fragrances, oils, liquids, essential oil resins or plant-derived extracts, leaves, flowers, fruits, stems and combinations thereof. Non-limiting representatives include citrus oils and apples, such as lemon, orange, grape, lime and grapefruit, pear, peach, grape, strawberry, raspberry, cherry,
Fruit essences including plums, pineapples, apricots or other fruit flavors are included. Other useful flavoring agents include aldehydes and esters, such as valley aldehyde (cherry, almond), citral, ie, α-citral (lemon,
Lime), neral, that is, β-citral (lemon, lime), decanal (orange, lemon), aldehyde C-8 (citrus fruit), aldehyde C-9 (
Citrus fruits), aldehyde C-12 (citrus fruits), tolualdehyde (cherry, almond), 2,6-dimethyloctanal (green fruit) and 2-dodecenal (citrus, mandarin) and mixtures thereof. It is.

【００１４】甘味剤は、下記の非限定的リストの中から選ばれるだろう。グルコース（コー
ンシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース及びこれらの混合物（担
体として使用しないとき）、サッカリン及びこれの種々の塩、例えばナトリウム
塩、ジペプチド甘味剤、例えばアスパルテーム、ジヒドロカルコン化合物、グリ
チルリジン、ステビア・レバウディアナ（Stevia Revaudiana）（ステビオシド
）、スクロースの塩素誘導体、例えばスクラロース、糖アルコール、例えばソル
ビトール、マンニトール、キシリトール等。水素化デンプン加水分解物及び合成
甘味剤３，６−ジヒドロ−６−メチル−１−１−１，２，３−オキサチアジン−
４−オン−２，２−ジオキシド、特にカリウム塩（アセサルファーム−Ｋ（aces
ulfame-K））及びこれらのナトリウム塩及びカルシウム塩も企図される。その他
の甘味剤を使用してもよい。従来の錠剤化補助剤（tableting aid）は、広範囲の物質、例えば滑沢剤、グ
リダント、溶解性増強剤、結晶化補助剤、補助結合剤、凝結防止剤、及びフロー
エージェント（flow agent）の中から選んでもよい。これらは、錠剤組成物重量
を基準にして約０〜約５０％の量で存在する。例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
亜鉛、水素化植物油、ステロテックス、ポリオキシエチレン、グリセリルモノス
テアレート、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル
硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ソディウムステアリルフマレート
（sodium stearyl fumarate）、アジピン酸、軽油等の滑沢剤を使用してもよい
。ソディウムステアリルフマレートが好ましい。蝋様の脂肪酸エステル、例えば
「コンプリトール（Compritol）」として販売されているグリセリルベヘネート
を使用することができる。混合物も使用可能である。[0014] The sweetener will be selected from the following non-limiting list. Glucose (corn syrup), dextrose, invert sugar, fructose and mixtures thereof (when not used as a carrier), saccharin and its various salts such as sodium salts, dipeptide sweeteners such as aspartame, dihydrochalcone compounds, glycyrrhizin, stevia -Stevia Revaudiana (stevioside), a chlorine derivative of sucrose, such as sucralose, a sugar alcohol such as sorbitol, mannitol, xylitol and the like. Hydrogenated starch hydrolyzate and synthetic sweetener 3,6-dihydro-6-methyl-1-1-1,2,3-oxathiazine-
4-one-2,2-dioxide, especially potassium salt (acesulfame-K (aces
ulfame-K)) and their sodium and calcium salts are also contemplated. Other sweeteners may be used. Conventional tableting aids are found in a wide variety of substances such as lubricants, glidants, solubility enhancers, crystallization aids, auxiliary binders, anti-caking agents, and flow agents. You may choose from. These are present in an amount of about 0 to about 50%, based on the weight of the tablet composition. For example, magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, hydrogenated vegetable oil, sterotex, polyoxyethylene, glyceryl monostearate, talc, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate Lubricants such as (sodium stearyl fumarate), adipic acid and light oil may be used. Sodium stearyl fumarate is preferred. Wax-like fatty acid esters such as glyceryl behenate sold as "Compritol" can be used. Mixtures can also be used.

【００１５】グリダント、例えばデンプン、タルク、ラクトース、ステアレート、二塩基カ
ルシウムホスフェート、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウ
ム、カボシル、シロイド及び二酸化ケイ素を使用してもよい。ラクトースを約０
．１〜約２．０％で使用することが好ましい。その他の有用な錠剤化補助剤には、溶解性増強剤、例えば「ゲルサイアー（Ge
lucire）」として販売されているポリエチレングリコール−３２（ＰＥＧ−３２
）グリセリルエステルが含まれる。更に本発明は、結晶化モディファイヤーの使用を企図する。界面活性剤及びエ
タノールが好ましい結晶化モディファイヤーである。非サッカライドの親水性有
機物質であるその他の物質、例えばエタノールを使用してもよい。好ましくは有
用なモディファイヤーは、親水性対脂質バランス（ＨＬＢ）が約６又はそれ以上
のものである。そのような物質には、アニオン性、カチオン性及び両性イオン性
界面活性剤及び適切なＨＬＢ値を有する中性物質が含まれるがこれらに限定され
るものではない。ポリエチレンオキシド結合を有する親水性物質が効果的である
。少なくとも約２００、好ましくは少なくとも４００の分子量を有するものが特
に有用である。本発明に有用な結晶化モディファイヤーには、エタノール、レシチン、ポリエ
チレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、デキストロース
、スパン（Span）及びトゥイーン（Tween）（ICI Americaより商業的に入手可能
）及び「カルボワックス（Carbowax）」として知られる界面活性剤が含まれる。
結晶化モディファイヤーは通常約０〜１０％の量でマトリックスに組み込まれる
。エタノールを使用するとき、エタノールとマトリックス粒子とを、全マトリッ
クス重量を基準として約０．５〜約１０％の量で接触させる。次いで粒子を乾燥
し、更に加工する。その他の成分には、補助結合剤が含まれる。これは、形成の容易性及び錠剤の
一般的品質に寄与するものである。補助結合剤には、デンプン、アルファ化デン
プン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニロオ
キソアゾリドン（polyvinyloxoazolidone）及びポリビニルアルコールが含まれ
る。更に着色添加剤を使用することができる。着色添加剤には、食料用、医薬用及
び化粧品用色（ＦＤ＆Ｃ）、医薬用及び化粧品用色（Ｄ＆Ｃ）又は外用薬及び化
粧品用色（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が含まれる。これらの色は色素である、対応のレー
キ並びに天然及び誘導の着色剤である。レーキは、水酸化アルミニウム又はその
他の担体に吸着した色素である。[0015] Glidants such as starch, talc, lactose, stearate, dibasic calcium phosphate, magnesium carbonate, magnesium oxide, calcium silicate, cabosyl, syloid and silicon dioxide may be used. About 0 lactose
. It is preferred to use from 1 to about 2.0%. Other useful tableting aids include solubility enhancers, such as "Gelsire (Ge
lucire) "sold as polyethylene glycol-32 (PEG-32).
) Glyceryl esters. Further, the present invention contemplates the use of crystallization modifiers. Surfactants and ethanol are preferred crystallization modifiers. Other substances that are non-saccharide hydrophilic organic substances, such as ethanol, may be used. Preferably useful modifiers have a hydrophilic to lipid balance (HLB) of about 6 or more. Such materials include, but are not limited to, anionic, cationic and zwitterionic surfactants and neutrals having appropriate HLB values. A hydrophilic substance having a polyethylene oxide bond is effective. Those having a molecular weight of at least about 200, preferably at least 400, are particularly useful. Crystallization modifiers useful in the present invention include ethanol, lecithin, polyethylene glycol (PEG), propylene glycol (PG), dextrose, Span and Tween (commercially available from ICI America) and A surfactant known as "Carbowax" is included.
The crystallization modifier is usually incorporated into the matrix in an amount of about 0-10%. When using ethanol, the ethanol is contacted with the matrix particles in an amount of about 0.5 to about 10% based on the total matrix weight. The particles are then dried and further processed. Other components include auxiliary binders. This contributes to the ease of formation and the general quality of the tablet. Auxiliary binders include starch, pregelatinized starch, gelatin, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, polyacrylamide, polyvinyloxoazolidone and polyvinyl alcohol. In addition, coloring additives can be used. Coloring additives include food, medicinal and cosmetic colors (FD & C), medicinal and cosmetic colors (D & C) or topical and cosmetic colors (Ext. D & C). These colors are pigments, corresponding lakes and natural and derived colorants. Lakes are dyes adsorbed on aluminum hydroxide or other carriers.

【００１６】加工本発明の加工工程は、未硬化のシャーフォームマトリックス、すなわち有意な
再結晶化を受けていないシャーフォームマトリックスの使用を要求する。本発明
の実施に適するフロスの製造は、同一所有権者の米国特許第５，３８０，４７３
号及び第５，４２９，８３６号明細書（両方とも、参照することにより本明細書
に組み込まれる）に開示されている。好ましくは、フロスは、糖担体を含むフィ
ードストックをフラッシュフロー加工に付することにより製造される「シャーフ
ォームマトリックス」である。本発明の目的のために、用語「シャーフォームマ
トリックス」は、フラッシュヒート（flash-heat）及びフラッシュシャー（flas
h-shear）加工により製造される、形状の如何を問わずすべての非晶質物質を含
んでおり、かつ用語「フロス」（フラッシュヒート及びフラッシュシェアー加工
により製造される、形状の如何を問わずすべての非晶質物質を含んでいる）と互
換的に使用されるだろう。フラッシュヒート加工を実施するための１つの有用な装置は、同時係属してい
る米国特許出願第０８／８５４，３４４号（名称「Apparatus for Melt Spinnin
g Feedstock Material having a Flow Restricting Ring」、１９９７年５月１
２日出願）に記載されている。同様の力及び温度勾配条件を提供するその他の装置又は物理的加工のすべてを
使用することができる。その他の成分を添加する前に、マトリックス粒子を約０．１〜約０．５％のラ
クトース及び／又は結晶化モディファイヤーで適宜処理し、次いで切断する。錠剤配合物を、錠剤化操作の前に圧密／高密度化する。この錠剤化前の圧密／
高密度化工程は、シャーフォームマトリックスに対して力を適用し、添加した結
合物質をフロス粒子のネットワークへ内部的に移動させ、糖アルコール含有成分
から製造されるマトリックスの粘着性を低くするすべての適切な方法を使用して
行うことができる。初期の圧密及び高密度化工程において、結合物質を含む錠剤化組成物を、均一
な力に付して、得られる塊が表面粘着性を実質的に有しないようにする。この工
程を実行する好ましい方法は、ローラー圧縮である。本発明において有用な装置
には、「チロソネーター（Chilosonator）」又は「ファーマパクター（Pharmapa
ktor）」と呼ばれるものが含まれる。これらの装置及び同様の装置を、定常の連
続高速フローにおいて圧縮された塊を製造するように設計する。そのような装置は、互いに回転する２つの溝付きローラーを利用する。ローラ
ー間の空間は、水圧ラムにより制御され、これにより装置は、ローラー間を流れ
るすべての固体物質に既知の圧力を及ぼすことができる。固体粒子状物質は、ホ
ッパーからローラーへフィードされる。ローラー間を通過した後、圧縮された塊
は薄板に似ており、その表面は実質的に粘着性を有しない。 Processing The processing steps of the present invention require the use of an uncured shearform matrix, ie, a shearform matrix that has not undergone significant recrystallization. The manufacture of flosses suitable for practicing the present invention is described in commonly owned U.S. Patent No. 5,380,473.
No. 5,429,836, both of which are incorporated herein by reference. Preferably, the floss is a "sherform matrix" produced by subjecting a feedstock containing a sugar carrier to flash flow processing. For the purposes of the present invention, the term “sherform matrix” refers to flash-heat and flash-shear.
h-shear) manufactured by h-shear processing, including all amorphous materials of any shape, and the term “floss” (manufactured by flash heat and flash shearing, regardless of shape) (Including all amorphous materials). One useful apparatus for performing flash heat processing is described in co-pending US patent application Ser. No. 08 / 854,344, entitled Apparatus for Melt Spinnin.
g Feedstock Material having a Flow Restricting Ring ", May 1, 1997
(2 day application). All other equipment or physical processing that provides similar force and temperature gradient conditions can be used. Prior to adding the other ingredients, the matrix particles are optionally treated with about 0.1 to about 0.5% lactose and / or a crystallization modifier and then cut. The tablet formulation is consolidated / densified prior to the tableting operation. Consolidation before tableting /
The densification process applies all forces to the shearform matrix to internally transfer the added binding material into the network of floss particles and reduce the viscosity of the matrix made from the sugar alcohol-containing components. This can be done using any suitable method. In an initial compaction and densification step, the tableting composition containing the binding substance is subjected to a uniform force so that the resulting mass has substantially no surface tack. The preferred method of performing this step is roller compaction. Devices useful in the present invention include "Chilosonator" or "Pharmapa."
ktor) ". These and similar devices are designed to produce compressed mass in a steady, continuous high-speed flow. Such a device utilizes two grooved rollers that rotate with respect to each other. The space between the rollers is controlled by a hydraulic ram, which allows the device to exert a known pressure on all solid material flowing between the rollers. Solid particulate matter is fed from a hopper to a roller. After passing between the rollers, the compacted mass resembles a sheet, the surface of which is substantially non-sticky.

【００１７】初期の圧密及び高密度化工程は、前記の技術の使用に制限されない。その他の
適切な装置及び技術が企図され、これにより曝露された表面は粘着性を有しない
ようにする。圧縮工程は、周囲温度及び湿度下で行うことができる。圧縮力は特定の錠剤製
剤に依存して変化するだろう。通常、約３４．５ＭＰａ（約５０００ｐｓｉ）ま
での力が適用される。錠剤組成物を圧縮工程に付したのち、圧縮された塊は所望の粒径にサイジング
する。得られた粒子は易流動性である。なぜなら、その表面は実質的にタッチ（
touch）まで乾燥しており、元の未圧縮錠剤組成物の粘着性を示さないからであ
る。均一の大きさを得るための粒子のサイジングは、これらの粒子の流動性を更
に増強させる。メッシュスクリーン、微粒子化及びその他のサイジング技術が有
用である。メッシュサイズは約２００〜約１５００であろう。顆粒が形成すると、分離した投薬単位の製造に使用するための任意の錠剤化補
助物質を錠剤組成物に組み込むことができる。粘着性のある未圧縮の錠剤組成物
を易流動性粒子に転換した。従来の錠剤化装置を用いて、低圧力又は高圧力のい
ずれかを用いて分離した投薬単位を製造することができる。低圧力は通常３．５
ＭＰａ（５００ｐｓｉ）より低い圧力である。高圧力は、通常３．５ＭＰａ（５
００ｐｓｉ）より高く、通常６．９〜４１．４ＭＰａ（１０００〜６０００ｐｓ
ｉ）である。本発明を使用して、可溶化の容易な比較的多孔性のテクスチャー及び内部構造
を有する魅力が大きい錠剤を製造することができる。更に、錠剤は自己結合性を
有するので高強度である。咀しゃく可能な錠剤を製造するとき、錠剤を約３〜約２０ＳＣＵの硬度にまで
圧縮する。下記実施例は、本発明を更に説明することを意図するものである。The initial consolidation and densification steps are not limited to using the techniques described above. Other suitable devices and techniques are envisioned, whereby the exposed surface is not tacky. The compression step can be performed at ambient temperature and humidity. The compression force will vary depending on the particular tablet formulation. Typically, a force of up to about 5000 psi is applied. After subjecting the tablet composition to a compression step, the compressed mass is sized to a desired particle size. The particles obtained are free-flowing. Because its surface is virtually touch (
touch) and does not exhibit the tackiness of the original uncompressed tablet composition. Sizing the particles to obtain a uniform size further enhances the flowability of these particles. Mesh screens, micronization and other sizing techniques are useful. The mesh size will be from about 200 to about 1500. Once the granules have formed, any tableting aid may be incorporated into the tablet compositions for use in preparing discrete dosage units. The sticky, uncompressed tablet composition was converted to free flowing particles. With conventional tableting equipment, discrete dosage units can be produced using either low or high pressure. Low pressure is usually 3.5
Pressure below MPa (500 psi). High pressure is typically 3.5 MPa (5
00 psi), usually 6.9-41.4 MPa (1000-6000 ps)
i). The present invention can be used to produce attractive tablets with relatively porous texture and internal structure that are easy to solubilize. Furthermore, tablets have high strength due to their self-binding properties. When making chewable tablets, the tablets are compressed to a hardness of about 3 to about 20 SCU. The following examples are intended to further illustrate the invention.

【００１８】実施例１シャーフォームマトリックスを、米国特許出願第０８／８５４，３４４号（１
９９７年５月１２日出願）に記載の装置を使用して、適切な成分のブレンドをフ
ラッシュフロー工程に付することにより製造した。組合せはサッカライドを基本
とする担体材料、親水性糖アルコール及び界面活性剤を含んでいた。このブレン
ドは下記の成分を含んでいた。成分％スクロース８４．７５ソルビトール１５．００ラクトース３．００トゥイーン（登録商標）８０（界面活性剤）０．２５１００これらの成分を混合し、次いでフラッシュ−ヒート工程に付した。この工程か
ら得られたシャーフォームマトリックスを、ステファン高剪断ミキサー中、１分
未満切断することにより体積を減らした。実施例１のシャーフォームマトリックスを次いで種々の添加剤と組み合わせた
。 Example 1 A Sherfoam matrix was prepared according to US patent application Ser. No. 08 / 854,344 (1).
The blends of the appropriate components were prepared by subjecting them to a flash flow process using the equipment described in US Pat. The combination included a saccharide based carrier material, a hydrophilic sugar alcohol and a surfactant. This blend contained the following components: Ingredient% Sucrose 84.75 Sorbitol 15.00 Lactose 3.00 Tween® 80 (surfactant) 0.25 100 These ingredients were mixed and then subjected to a flash-heat step. The volume of the shearfoam matrix obtained from this step was reduced by cutting it in a Stefan high shear mixer for less than 1 minute. The Sherfoam matrix of Example 1 was then combined with various additives.

【００１９】実施例２実施例１のシャーフォームマトリックスを下記の組成物に使用した。イブプロフェン組成物成分％実施例１のシャーフォームマトリックス４７．１８イブプロフェン細粒３７．００香味剤７．４２甘味剤１．３０グリセリン２．００デンプン５．００着色剤０．１０１００グリセリン及びイブプロフェン細粒を混合し、シャーフォームマトリックスフ
ロスの４分の１に添加した。次いでこれらの成分をホーバートミキサー中で約１
分間混合した。フロスの残りの３部分を添加し、間隔をおいて混合した。香味剤
、甘味剤及びデンプンを２０メッシュのふるいにかけ、次いで添加し、更に数分
間混合した。最後に、着色剤を２０メッシュのふるいにかけ、添加し、ブレンド
が均一な色になるまで混合した。次いでブレンドをローラー圧密化に付し、グリセリン結合剤をフロスへ十分に
吸収させた。圧密化した塊を、約２０メッシュのスクリーンを使用してサイジン
グし、再混合し、易流動性顆粒を得た。次いで得られた流動性粒子を錠剤化した
。錠剤の統合性及び破砕性は特定の限度内にあった。 Example 2 The shearfoam matrix of Example 1 was used in the following composition. Ibuprofen Composition Ingredient% Sherfoam Matrix of Example 1 47.18 Ibuprofen Fine Granules 37.00 Flavor 7.42 Sweetener 1.30 Glycerin 2.00 Starch 5.00 Colorant 0.10 100 Glycerin and Ibuprofen Fine Granules Was mixed and added to one quarter of the Sherfoam matrix floss. These ingredients are then mixed in a Hobart mixer for about 1
Mix for minutes. The remaining three portions of floss were added and mixed at intervals. Flavors, sweeteners and starch were sieved through a 20 mesh screen, then added and mixed for a few more minutes. Finally, the colorant was sieved through a 20 mesh screen, added and mixed until the blend was a uniform color. The blend was then subjected to roller compaction to allow sufficient absorption of the glycerin binder into the floss. The consolidated mass was sized using a screen of about 20 mesh and remixed to obtain free flowing granules. The resulting free flowing particles were then tableted. Tablet integrity and friability were within specified limits.

【００２０】実施例３未硬化のシャーフォームフロスを、実施例１の方法を使用し、下記の組成物か
ら形成した。成分％スクロース８４．７５ソルビトール７１２１５．００トゥイーン８００．２５次いでこのフロスを使用して、下記の錠剤化組成物を形成した。成分％フロス４６．２３ＡＰＡＰ細粒４８．８５グリセリン３．００レモンジュース０．２５クリーム香味剤０．２５無水クエン酸０．２５カボシル０．５０アスパルテーム０．６７１００ＡＰＡＰ細粒及びグリセリンを最初に約１分間手動で混合した。フロスを切断
し、次いでＡＰＡＰ／グリセリン混合物及びその他すべての成分へ、混合しなが
ら添加した。次いで得られたブレンドをローラー圧密化に付し、２０メッシュでふるい分け
した。得られた粒子は易流動性であり、高速錠剤化装置において容易に加工可能
であり、約４５４ｇ（約１ポンド）の内部硬度を有する錠剤を形成した。この錠
剤は、口内に置いたとき迅速な溶解を示し、かつ割れ又は破壊なしに取り扱い及
び包装する優れた構造上の統合性を示した。 Example 3 An uncured shear foam floss was formed from the following composition using the method of Example 1. Ingredient% Sucrose 84.75 Sorbitol 712 15.00 Tween 80 0.25 The floss was then used to form the following tableting composition. Ingredients% Floss 46.23 APAP Fines 48.85 Glycerin 3.00 Lemon Juice 0.25 Cream Flavor 0.25 Anhydrous Citric Acid 0.25 Cabosil 0.50 Aspartame 0.67 100 APAP Fines and Glycerin First Mix manually for about 1 minute. The floss was cleaved and then added to the APAP / glycerin mixture and all other ingredients with mixing. The resulting blend was then subjected to roller compaction and sieved at 20 mesh. The resulting particles were free flowing, easily processable in a high speed tableting machine, and formed tablets having an internal hardness of about 1 pound. The tablets exhibited rapid dissolution when placed in the mouth and exhibited excellent structural integrity to handle and package without cracking or breaking.

【００２１】実施例４咀しゃく可能なビタミンＤを含む炭酸カルシウムフロスを、下記の配合から、実施例１に類似の手順により製造した。１．フロスの配合スクロース７８．２５％ソルビトール１１．０％キシリトール１０．０％ポリソルベート８００．７５％スクロース、ソルビトール、キシリトール及びポリソルベート８０を、リトル
フォード（Littleford）ＦＫＭ６００ミキサー中で１０分間ブレンドした。次い
でブレンドを、米国特許出願第０８／８５４，３４４号（１９９７年５月１２日
出願）に開示される５''クラウンヘッド（crown head）を使用して、６０Ｈｚ、
２５０℃でシャーフォーム工程に付し、フロス粒子を製造した。フロスをリトル
フォードＦＫＭ６００ミキサー中、２％ラクトースと共に切断し、エタノール（
フロスの４％）で処理した。フロスを４５℃で９０分間乾燥した。次いでフロス
を、フィッツミル（Fitzmill）又はアペックスミル（Apexmill）を使用して、２
０メッシュスクリーンを通した微粉砕／ふるいに付した。２．錠剤の配合炭酸カルシウムＵＳＰ４５．４５％ビタミンＤ₃ １００ＳＤ０．１８％フロス４９．３７％Ｎ＆Ａレモン香味剤０．８０％クエン酸１．２０％アジピン酸１．００％シロイド２４４ＦＰ１．００％ステアリン酸マグネシウム１．００％ Example 4 A chewable calcium carbonate floss containing vitamin D was prepared by a procedure similar to Example 1 from the following formulation. 1. Formulation of Floss Sucrose 78.25% Sorbitol 11.0% Xylitol 10.0% Polysorbate 80 0.75% Sucrose, sorbitol, xylitol and polysorbate 80 were blended for 10 minutes in a Littleford FKM600 mixer. The blend was then blended at 60 Hz, using a 5 ″ crown head disclosed in US patent application Ser. No. 08 / 854,344, filed May 12, 1997.
It was subjected to a shear forming process at 250 ° C. to produce floss particles. Floss is cut with 2% lactose in a Littleford FKM600 mixer and ethanol (
(4% of the floss). The floss was dried at 45 ° C. for 90 minutes. The floss is then removed using a Fitzmill or Apexmill for 2 hours.
Pulverized / sieved through 0 mesh screen. 2. Formulation of tablets Calcium carbonate USP 45.45% Vitamin D ₃ 100SD 0.18% Floss 49.37% N & A lemon flavor 0.80% Citric acid 1.20% Adipic acid 1.00% Syloid 244FP 1.00% Stearin Magnesium acid 1.00%

【００２２】炭酸カルシウムとビタミンＤ₃とを、リトルフォードＦＭ１３０中スピード１
で１５分間ブレンドした。微粉砕したフロス、香味剤及び酸を添加し、更に５分
間ブレンドした。フローエージェントを添加し、更に２分間ブレンドした。ステ
アリン酸マグネシウムを添加し、更に３分間ブレンドした。次いでブレンドを、２つの供給スクリューが供給された２つの垂直的に反対の
ロールを備えるアレクサンドルウィーク（Alexanderwerk）ＷＰ５０ロール圧縮
機／造粒機を使用して圧密化した。ローラー速度は８ｒｐｍ、供給スクリュー速
度は２０ｒｐｍに維持した。水圧は２．５〜９．０メガパスカル（２５〜９０バ
ール）に変動した。圧密化した顆粒は２重のふるいサイズ１．０及び２．０ｍｍ
を有していた。ローラーで圧密化した顆粒を、キリアン（Kilian）Ｔ２００ロー
タリープレス中、９〜１４ｋｇ（２０〜３０ポンド）の硬度、錠剤重量２．７５
ｇ、ラウンドコンカーブ（round concave）又はフラットフェースドツーリング
（flat-faced tooling）１９ｍｍで圧密化した。本発明の好ましい態様であると考えられるものが記載されているけれども、本
発明の精神から離れることなく、その他の及び更なる修飾及び改変を行うことが
できる。請求の範囲に記載される発明の範囲内にあるすべての更なる修飾及び改
変を含むことが意図される。[0022] Calcium carbonate and Vitamin D ₃ were added at a speed of 1 in Littleford FM130.
For 15 minutes. The milled floss, flavor and acid were added and blended for an additional 5 minutes. The flow agent was added and blended for an additional 2 minutes. Magnesium stearate was added and blended for an additional 3 minutes. The blend was then consolidated using an Alexanderwerk WP50 roll compressor / granulator equipped with two vertically opposed rolls fed with two feed screws. The roller speed was maintained at 8 rpm and the feed screw speed was maintained at 20 rpm. The water pressure varied from 2.5 to 9.0 megapascals (25 to 90 bar). The compacted granules have a double sieve size of 1.0 and 2.0 mm
Had. The roller compacted granules are weighed in a Kilian T200 rotary press with a hardness of 9-14 kg (20-30 pounds), tablet weight 2.75.
g, Compacted with round concave or flat-faced tooling 19 mm. Although what is considered to be preferred embodiments of the invention has been described, other and further modifications and alterations can be made without departing from the spirit of the invention. It is intended to include all further modifications and alterations within the scope of the claimed invention.

【手続補正書】[Procedure amendment]

【提出日】平成１２年４月１９日（２０００．４．１９）[Submission date] April 19, 2000 (2000.4.19)

【手続補正１】[Procedure amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】特許請求の範囲[Correction target item name] Claims

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction contents]

【特許請求の範囲】[Claims]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷＦターム(参考） 4B014 GB07 GG08 GK03 GL10 GL11 GP03 4C076 AA37 BB01 CC01 DD09 DD38 DD67 EE38 FF06 FF33 ──────────────────────────────────────────────────続き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, GM , HR, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, Y U, ZW F term (reference) 4B014 GB07 GG08 GK03 GL10 GL11 GP03 4C076 AA37 BB01 CC01 DD09 DD38 DD67 EE38 FF06 FF33

Claims

[Claims]

1. A method of manufacturing a chewable tablet, comprising: 1) at least one bioactive agent, at least one crystallization modifier, and (a) at least one of a binding additive and a sugar alcohol component. A coherent and free-flowing tabletable composition based on a Sherfoam matrix, 2) a step of densifying and pulverizing the composition, and 3) a step of Compressing to form a tablet.

2. The method according to claim 1, wherein the step (1) of densifying the composition is performed using a roller compactor.

3. The method according to claim 1, wherein said milling step produces particles having a size of about 200 to about 1500 μm.

4. The method according to claim 1, wherein the Sherform matrix contains a carrier selected from the group consisting of monosaccharides, disaccharides, sugar alcohols, polydextrose, maltodextrin, oligosaccharides and mixtures thereof. Method.

5. The method of claim 1, wherein said binding additive (a) is glycerin, and 0.5 to about 5
. 2. The method according to claim 1, wherein the method is used in an amount of 0%.

6. The method of claim 1, wherein said sugar alcohol component (b) comprises at least one of mannitol, sorbitol and xylitol.

7. The method of claim 6, wherein both (a) and (b) are used.

8. A chewable tablet produced by the method of claim 7.

9. The method of claim 4, wherein the composition of step (1) and at least one glidant are contacted prior to step (2).

10. A chewable tablet produced by the method of claim 9.