JP2002514640A - As p38 kinase inhibitors 1,5-diaryl-substituted pyrazoles - Google Patents

As p38 kinase inhibitors 1,5-diaryl-substituted pyrazoles

Info

Publication number
JP2002514640A
JP2002514640A JP2000548327A JP2000548327A JP2002514640A JP 2002514640 A JP2002514640 A JP 2002514640A JP 2000548327 A JP2000548327 A JP 2000548327A JP 2000548327 A JP2000548327 A JP 2000548327A JP 2002514640 A JP2002514640 A JP 2002514640A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydrocarbyl
aryl
hydrocarbyloxy
lower
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2000548327A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ウェイアー,リチャード・エム
クリッチ,ジョイス・ズィー
コリンズ,ポール・ダブリュー
スー,ジアンドン
ラオ,シャシッドハー
Original Assignee
ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US8549498P priority Critical
Priority to US60/085,494 priority
Application filed by ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー filed Critical ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー
Priority to PCT/US1999/007036 priority patent/WO1999058523A1/en
Publication of JP2002514640A publication Critical patent/JP2002514640A/en
Application status is Withdrawn legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

(57)【要約】 本発明は、中でもp38 MAPキナーゼの活性を阻害する、式(I): 【化1】 (57) Abstract: The present invention inhibit the activity of inter alia p38 MAP kinase, of formula (I): ## STR1 ## [式中、Aは=N-または=CH-である]の構造に対応する1,5-ジアリール-置換ピラゾール化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関する。 [In the formula, A = N- or = CH- and is] of which corresponds to the structure 1,5-diaryl - substituted pyrazole compound or to a pharmaceutically acceptable salt thereof. 本発明は、また、本発明の化合物の製造法及びp38キナーゼ-またはTNF-媒介疾患に罹患している哺乳類宿主の処置における本発明の化合物の使用法に関する。 The present invention also preparation and p38 kinases of the compounds of the present invention - relates to the use of the compounds of the present invention in or TNF- treatment of mammalian hosts suffering from mediated diseases.

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 技術的分野本発明はキナーゼ阻害剤、特にマイトジェン(mitogen:分裂促進剤)-活性化プロテインキナーゼの活性を阻害する1,5-ジアリール置換ピラゾール化合物、これらの阻害剤の組成物、これらの化合物の合成用中間体、及び病理学的マイトジェン-活性化プロテインキナーゼ活性の処置方法に関する。 [0001] Technical Field The present invention kinase inhibitors, particularly mitogen (mitogen: mitogen) - inhibits the activity of the activated protein kinase 1,5-diaryl-substituted pyrazole compounds, compositions of these inhibitors, these intermediates for the synthesis of the compounds, and pathological mitogen - methods for treating activated protein kinase activity. 発明の背景マイトジェン-活性化蛋白質(MAP)は、二重リン酸化によりその基質を活性化するプロリン-定方向セリン/トレオニンキナーゼの一族である。 Background of the Invention Mitogen - activated protein (MAP) is a proline activate their substrates by dual phosphorylation - a clan Teihoko serine / threonine kinases. このキナーゼは、 This kinase,
栄養及び浸透ストレス、UV光、成長因子、エンドトキシン及び炎症性サイトカインを含む種々のシグナルによって活性化される。 Nutritional and osmotic stress, UV light, growth factors, are activated by a variety of signals, including endotoxin and inflammatory cytokines.

【0002】 p38 MAPキナーゼ群は、p38、p38 及びp38 を含む種々のイソ形(isoform)の [0002] p38 MAP kinase group is various isoforms including p38, p38 and p38 of (isoform)
MAP族であり、転写因子(例えば、ATF2、CHOP及びMEF2C)並びに他のキナーゼ(例えば、MAPKAP-2及びMAPKAP-3)をリン酸化し且つ活性化する能力をもつ。 A MAP family, with transcription factors (e.g., ATF2, CHOP and MEF2C) a as well as other kinases (e.g., MAPKAP-2 and MAPKAP-3) ability to and phosphorylate and activate. p38イソ形は、細菌リポ多糖体、物理的及び化学的ストレス並びに腫瘍壊死因子アルファ p38 isoforms are bacterial lipopolysaccharide, physical and chemical stress as well as tumor necrosis factor alpha
(TNF- )及びインターロイキン-1(IL-1)を含むプロ-炎症性サイトカインによって活性化される。 (TNF-) and interleukin-1 containing (IL-1) Pro - are activated by inflammatory cytokines. p38リン酸化の産生物は、TNF及びIL-1を含む炎症性サイトカイン、並びにシクロオキシゲナーゼ-2の産生を媒介する。 Products of p38 phosphorylation, inflammatory cytokines, including TNF and IL-1, as well as to mediate the production of cyclooxygenase-2.

【0003】 TNF-aは、主に、活性化単球及びマクロファージによって産生されるサイトカインである。 [0003] TNF-a is mainly a cytokine produced by activated monocytes and macrophages. 多くの病気には、過剰または無秩序なTNF産生が関与してきた。 Many of disease, excessive or unregulated TNF production has been implicated. 近年の研究では、TNFはリウマチ様動脈炎の病因として作用することが明らかになっている。 In the recent years of study, TNF has been shown to act as the etiology of rheumatoid arteritis. さらなる研究では、TNFの阻害は、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び喘息の治療に広い用途があることが示されている。 In a further study, the inhibition of TNF is inflammation, inflammatory bowel disease, have been shown to have broad application in the treatment of multiple sclerosis and asthma.

【0004】 TNFは、中でも、HIV、インフルエンザウイルス、並びに単純疱疹ウイルスタイプ-1(HSV-1)、単純疱疹ウイルスタイプ-2(HSV-2)、サイトメガロウイルス(CMV) [0004] TNF, inter alia, HIV, influenza virus, and herpes simplex virus type -1 (HSV-1), herpes simplex virus type -2 (HSV-2), cytomegalovirus (CMV)
、水痘-帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタイン-バール(Epstein-Barr)ウイルス、ヒトヘルペスウイルス-6(HHV-6)、ヒトヘルペスウイルス-7(HHV-7)、ヒトヘルペスウイルス-8(HHV-8)を含むヘルペスウイルス、偽性狂犬病及び鼻気管炎などのウイルス感染症にも関連していた。 , Varicella - zoster virus (VZV), Epstein - Barr (Epstein-Barr) virus, human herpes virus -6 (HHV-6), human herpesvirus -7 (HHV-7), human herpesvirus -8 (HHV- herpes virus, including 8), was also associated with a viral infection, such as pseudorabies and rhinotracheitis.

【0005】 IL-8は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、及びケラチノサイト(表皮細胞)により産生される別のプロ-炎症性サイトカインであり、炎症などの容態に関連している。 [0005] IL-8 mononuclear cells, fibroblasts, another pro produced by endothelial cells, and keratinocytes (epidermal cells) - is an inflammatory cytokine, is related to the condition such as inflammation.

【0006】 IL-1は、活性化単球及びマクロファージにより産生され、炎症性応答にも関与する。 [0006] IL-1 is produced by activated monocytes and macrophages and is involved in inflammatory responses. IL-1はリウマチ様動脈炎、熱及び骨吸収の低下を含む多くの病理形態学的応答に関与する。 IL-1 is rheumatoid arteritis, involved in many pathological morphological response including a reduction in the thermal and bone resorption.

【0007】 TNF、IL-1及びIL-8は、広範な種類の細胞及び組織に作用し、広範な病状及び容態の重要な炎症性媒介物質である。 [0007] TNF, IL-1 and IL-8 acts on a wide variety of cells and tissues are important inflammatory mediators of a wide range of disease states and conditions. p38キナーゼを阻害することによってこれらのサイトカインを阻害することは、これらの病状を防除、軽減及び緩和するのに有効である。 To inhibit these cytokines by inhibiting the p38 kinase is effective these conditions control, to reduce and alleviate.

【0008】 種々のピラゾール類について既に記載されてきた。 [0008] have already been described for a variety of pyrazoles. 例えば、1995年12月14日発行のPCT国際公開第WO95/33727号は、ストレス及び不安に関連する障害などの疾患の治療で使用した副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CFR)アンタゴニストとして置換ピラゾール類を記載している。 For example, 1995 December 14 PCT International Publication No. WO95 / 33 727 published as corticotropin releasing factor (CFR) antagonists used in the treatment of diseases such as stress and anxiety related disorders substituted pyrazoles It is described. 1996年7月18日発行のPCT国際公開第WO96/216 1996 July 18 issue of PCT International Publication No. WO96 / 216
60号は、置換ピラゾール類及び体内でのドーパミンレセプター用のリガンドとしてのその使用について記載している。 60 No., describes their use as ligands for dopamine receptors substituted pyrazoles and body. 1996年3月6日発行の欧州特許第0 699 43 European patent, issued March 6, 1996-A 0 699 43
8A2号は、ピラゾール類及びニューロテンシンアンタゴニストとしてのその使用について記載している。 No. 8A2, describes their use as pyrazoles and neurotensin antagonists. Fieldsらの米国特許第2,833,779号は、1,3,5-三置換ピラゾール類の製造について記載している。 Fields et al., U.S. Patent No. 2,833,779 describes the preparation of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles. Picardらの米国特許第4,957,971号は、コレステロール生合成を阻害するために使用した、酵素3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-補酵素Aレダクターゼの強力な阻害剤として、トランス-6-[2-(N- Picard et al., U.S. Patent No. 4,957,971 was used to inhibit cholesterol biosynthesis, the enzyme 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl - as a potent inhibitor of coenzyme A reductase, trans-6- [2- (N-
ヘテロアリール-3,5-二置換)ピラゾール-4-イル)エチル-またはエテニル]テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-2H-ピラン-2-オンを記載している。 It describes or ethenyl] tetrahydro-4-hydroxy -2H- pyran-2-one - heteroaryl-3,5-disubstituted) pyrazol-4-yl) ethyl. Leeらの米国特許第5,4 Lee et al., US Patent No. 5,4
41,975号は、哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療に有用なピラゾール類について記載している。 No. 41,975 describes useful pyrazoles for the treatment of hypercholesterolemia or atherosclerosis in a mammal. 1993年3月4日発行のPCT PCT issued March 4, 1993
国際公開第WO93/04052号は、ACAT阻害活性を持つピラゾールについて記載している。 WO WO93 / 04,052 describes a pyrazole having ACAT inhibitory activity. Picardらの米国特許第5,102,893号は、酵素3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-補酵素Aレダクターゼの強力な阻害剤であり、脂質低下薬(hydrolipidemic)及び低コレステロール血症薬として有用な、トランス-6-[2-(N-ヘテロアリール-3, Picard et al., U.S. Pat. No. 5,102,893, the enzyme 3-hydroxy - a potent inhibitor of coenzyme A reductase are useful as lipid-lowering agents (hydrolipidemic) and hypocholesterolemic agents trans -6- [2- (N- heteroaryl -3,
5-二置換)ピラゾール-4-イル)エチル-またはエテニル]テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-2H-ピラン-2-オンについて記載している。 4- 5-disubstituted) pyrazol-4-yl) ethyl - it describes or ethenyl] tetrahydro-4-hydroxy -2H- pyran-2-one. 1994年10月13日発行のPCT国際公開第WO94/22838号は、高血圧、鬱血性心不全、慢性腎不全、アルドステロン症、及び頭蓋内圧亢進の予防または治療に有用な、アンギオテンシンII拮抗作用を有するピラゾール化合物について記載している。 1994 October 13, PCT International Publication No. WO94 / 22838 published, hypertension, congestive heart failure, chronic renal failure, hyperaldosteronism, and useful for the prevention or treatment of increased intracranial pressure, pyrazoles having angiotensin II antagonistic activity It is described for compound.

【0009】 1992年11月12日発行のPCT国際公開第WO92/19615号は、殺真菌活性をもつピラゾール類、ピラゾリン類及びテトラヒドロピリダジンについて記載している。 [0009], issued Nov. 12, 1992 PCT International Publication No. WO92 / No. 19615 is, pyrazoles with a fungicidal activity, describes pyrazolines and tetrahydropyridazine. Ha Ha
ttonらの米国特許第5,232,940号は、N-フェニルピラゾール並びに、節足動物、 tton et al., U.S. Patent No. 5,232,940 is, N- phenylpyrazole and arthropods,
植物線虫、回虫及び原生動物害虫に対するそれらの使用について記載している。 Plant nematode, describes their use for roundworm and protozoan pests.
1995年1月12日発行のPCT国際公開第WO95/01340号は、園芸殺菌効果(agrohorticu PCT International Publication issued Jan. 12, 1995 No. WO95 / 01340 is, horticulture bactericidal effect (agrohorticu
ltural bactericidal effect)を持つ新規ピラゾール化合物について記載している。 Describes ltural bactericidal effect) novel pyrazole compounds with. Costalesらの米国特許第5,201,938号は、新規な置換N-ピラゾリル-1,2,4- Costales et al., U.S. Patent No. 5,201,938 relates to novel substituted N- pyrazolyl-1,2,4
トリアゾロ[1,5-c]-ピリミジン-2-スルホンアミド化合物及び除草剤としてのその使用について記載している。 Triazolo [1,5-c] - describes their use as pyrimidine-2-sulfonamide compounds and herbicides. 1993年5月13日発行のPCT国際公開第WO93/09100 Issued May 13, 1993 PCT International Publication No. WO93 / 09100
号は、ブラックグラス(blackgrass)、野生のオーツ麦、メヒシバ、ジャイアントエノコログサ、及びイヌエビを防除するのに使用する除草作用を備えたトリアゾロカルボキサミド類について記載している。 Issue, blackgrass (blackgrass), wild oats, large crabgrass, describes triazolopyrimidine carboxamides having a herbicidal action used to control the giant foxtail, and barnyard grass. 1994年12月22日発行のPCT国際公開第WO94/29300号は、複素環により3-置換されたピラゾール類及び農業用殺菌剤としてのその使用について記載している。 PCT International Publication issued Dec. 22, 1994 No. WO94 / 29 300 describes its use as 3-substituted pyrazoles and agricultural fungicides by heterocycles. 1996年11月28日発行のPCT国際公開第WO9 1996 November 28, issued PCT International Publication No. WO9
6/37477号は、置換ピラゾール類並びに動物の寄生虫及び害虫に対する殺虫剤、 No. 6/37477, the insecticide against parasites and pests substituted pyrazoles and animals,
及び殺菌剤としての使用について記載している。 And it describes the use as fungicides.

【0010】 ピラゾール類は、炎症の治療で使用することについても記載されてきた。 [0010] pyrazoles, it has also been described to be used in the treatment of inflammation. Wach Wach
ter及びMurrayの米国特許第5,242,940号は、1,5-複素環式ピラゾール類並びに哺乳類に於ける炎症及び心血管疾患を緩和する際のその使用について記載している。 U.S. Patent No. 5,242,940 of ter and Murray, describes their use in relieving the 1,5-heterocyclic pyrazoles and in inflammatory and cardiovascular diseases in mammals. Matsuoらの米国特許第5,134,142号は、炎症、痛み、血栓症及びリウマチの治療に有用な、1,5-ジアリール置換ピラゾール類及び1,3-ジアリール置換ピラゾール類について記載している。 Matsuo et al., U.S. Pat. No. 5,134,142, the inflammation, pain, useful in the treatment of thrombosis and rheumatism, describes 1,5-diaryl-substituted pyrazoles and 1,3-diaryl-substituted pyrazoles. Talleyらの米国特許第5,466,823号は、ピラゾールベンゼンスルホンアミド化合物の種類並びに炎症及び炎症に関連する障害の治療に於けるその使用について記載している。 Talley et al., U.S. Patent No. 5,466,823, describes the use in the treatment of type and disorders associated with inflammation and inflammation pyrazole benzenesulfonamide compounds.

【0011】 本発明のピラゾリル化合物は、中でもp38キナーゼ阻害剤として有用であることが知見された。 [0011] pyrazolyl compounds of the present invention, has been found to be useful as inter alia p38 kinase inhibitors. 発明の概要本発明により、特定の1,5-ジアリールピラゾール類はマイトジェン-活性化プロテイン(MAP)キナーゼの阻害に有用であることが知見された。 Overview The present invention, particular 1,5-diaryl pyrazoles mitogen - it has been found to be useful in the inhibition of activated protein (MAP) kinases. マイトジェン-活性化プロテインキナーゼは、中でも、多くの炎症性疾患の媒介に関連していると考えられている。 Mitogen - activated protein kinase, inter alia, are thought to be related to the mediation of many inflammatory diseases. 特に、これらの特定の1,5-ジアリールピラゾール類は、p38 M In particular, certain 1,5-diaryl pyrazoles of these, p38 M
APキナーゼ群、MAPキナーゼのサブファミリーの阻害に有効であることが知見された。 AP kinases, has been found to be effective in inhibiting the subfamily of MAP kinases. 本発明の化合物は、その置換基については以下詳細に説明する、以下の式 The compounds of the present invention will be described in detail below for the substituents, the following formula
I: I:

【0012】 [0012]

【化47】 [Of 47]

【0013】 に対応する構造またはその医薬的に許容可能な塩である。 [0013] a corresponding structure or a pharmaceutically acceptable salt. 病理学的p38 MAPキナーゼ活性に関連する容態の宿主哺乳類の処置方法についても考察する。 Also consider the method of treatment of the condition of the host mammal related to the pathological p38 MAP kinase activity. この方法は、p38 MAPキナーゼ酵素-阻害有効量の本発明で記載する化合物をかかる容態の哺乳類宿主に投与することを含む。 This method, p38 MAP kinase enzyme - comprising administering to an inhibiting effective amount of a condition of a mammalian host according to compounds described in the present invention. 特に、投与を複数回繰り返すことも含む。 In particular, also comprising repeating a plurality of times of administration.

【0014】 p38 MAPキナーゼサブファミリーは、p38 、p38 及びp38 を含む種々のイソ形をもち、転写因子 (例えば、ATF2、CHOP及びMEF2C)並びに他のキナーゼ(例えば、MAPKAP-2及びMAPKAP-3) のリン酸化及び活性化を担う。 [0014] p38 MAP kinase subfamily, has various isoforms including p38, p38 and p38, transcription factors (e.g., ATF2, CHOP and MEF2C) as well as other kinases (e.g., MAPKAP-2 and MAPKAP-3) responsible for the phosphorylation of and activation. p38イソ形は、細菌のリポ多糖体、物理的及び化学的ストレスにより、並びに腫瘍壊死因子(TNF- p38 isoforms are lipopolysaccharides of bacterial, by physical and chemical stress, and tumor necrosis factor (TNF-
)及びインターロイキン-1(IL-1)を含む、プロ-炎症性サイトカインにより活性化される。 ) And interleukin -1 (IL-1), Pro - are activated by inflammatory cytokines. p38リン酸化産生物は、TNF- 及びIL-1を含む炎症性サイトカイン、 p38 phosphorylation producing organisms, inflammatory cytokines, including TNF- and IL-1,
並びにシクロオキシゲナーゼ-2の産生を媒介する。 As well as to mediate the production of cyclooxygenase-2.

【0015】 過剰または無秩序なTNF産生は、リウマチ様動脈炎、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症、喘息、及びウイルス感染症を含む多くの疾病の媒介に関与してきた。 The excessive or unregulated TNF production, rheumatoid arteritis, inflammation, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, asthma, and has been implicated in mediating a number of diseases, including viral infections. IL-8は、別のプロ-炎症性サイトカインであり、炎症を含む容態に関連している。 IL-8 is another pro - an inflammatory cytokine, is related to the condition that includes inflammation. さらに、IL-1は、炎症性応答に関連している。 Moreover, IL-1 is associated with an inflammatory response. IL-1は、リウマチ様動脈炎、 IL-1 include, but are not limited to rheumatoid arteritis,
熱及び骨吸収の低下を含む多くの病理形態学的応答に関与する。 Involved in many pathological morphological response including a reduction in the thermal and bone resorption. TNF- 、IL-1及びIL-8は、広範な種類の細胞及び組織に作用し、広範な容態及び症状の重要な炎症性媒介物質である。 TNF-, IL-1 and IL-8 acts on a wide variety of cells and tissues are important inflammatory mediators of a wide variety of condition and symptoms. p38キナーゼを阻害することによってこれらのサイトカインの産生を阻害することは、これらの多くの容態の防除、軽減及び緩和に役立つ。 Inhibiting the production of these cytokines by inhibition of p38 kinase, control of many of these condition, helping to alleviate and relaxation. 好ましい態様の詳細な説明既に述べたように、本発明は、他の活性の中でも、p38 MAPキナーゼの活性を阻害する化合物、並びにその酵素またはTNFによって媒介される症状を処置するためのかかる化合物の使用方法に関する。 As already mentioned detailed description of the preferred embodiment, the present invention is, among other activities, the compounds that inhibit the activity of p38 MAP kinase, as well as such compounds for treating conditions mediated by the enzyme or TNF on how to use. 本発明の一態様は、中でも、p38マイトジェン-活性化プロテインキナーゼ酵素の活性を阻害する1,5-ジアリールピラゾールに関する。 One aspect of the present invention, among others, p38 mitogen - about 1,5 diaryl pyrazoles for inhibiting the activity of the activated protein kinase enzymes. かかる化合物は、以下の式I: Such compounds, the following formula I:

【0016】 [0016]

【化48】 [Of 48]

【0017】 [式中、Aは=N-または=CH-であり; Ar 1は、ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、 [0017] [In the formula, A = N- or = CH- and is; Ar 1 is halogen, hydrocarbyl, hydrocarbyloxy, nitro, cyano,
パーフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、パーフルオロヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、スルホニルまたはスルホキシドからなる群から選択される一つ以上の置換基により場合により置換されているアリール基であり、 Perfluorohydrocarbyl, trifluoromethyl hydrocarbyl, perfluoro hydrocarbyloxy, hydroxy, mercapto, hydroxycarbonyl, aryl which is optionally substituted aryloxy, arylthio, by one or more substituents selected from the group consisting of sulfonyl or sulfoxide is a group,
ここで、前記硫黄原子上の置換基はヒドロカルビル、スルホニルアミドであり、 Wherein the substituents on the sulfur atom hydrocarbyl, sulfonyl amides,
ここで、前記スルホンアミド窒素原子上の置換基は、ヒドリド若しくはヒドロカルビル、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニル-ヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロオキシカルボニル-ヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、ヘテロアリール-ヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル-ヒドロ Wherein the substituents on the sulfonamide nitrogen atom, a hydride or hydrocarbyl, aryl amino, aryl hydrocarbyl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroaryl hydrocarbyl, hydrocarbyloxy-carbonyl - hydrocarbyl, heterocyclo oxy, hydrocarbyl oxycarbonyl - hydrocarbyl, heterocycloalkyl thio, heterocycloalkyl amino, cycloalkyl hydrocarbyloxy, cycloalkyl hydrocarbylthio, heteroaryl - hydrocarbyloxy, heteroaryl hydrocarbylthio, heteroaryl hydrocarbylamino, aryl hydrocarbyloxy, aryl hydrocarbylthio, aryl hydrocarbyl amino, heterocyclic, heteroaryl, hydroxycarbonyl - hydro カルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、 Karubiruokishi, hydrocarbyloxycarbonyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl acryloyl, arylcarbonyl, aryl hydrocarbyl acryloyl, hydrocarbyloxy Boyle oxy, aryl hydrocarbyloxy Boyle oxy,
ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル-ヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、 Hydroxyhydrocarbyl, hydroxy hydrocarbyloxy, hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy carbonyl, hydroxycarbonyl - hydrocarbyloxy, hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbyl, hydrocarbyl hydroxycarbonyl hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy carbonyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbylthio, hydrocarbylcarbonyl , arylcarbonylamino, cyclohydrocarbyl carbonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyl carbonyl amino, aryl hydrocarbyl carbonyl amino,
ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、 Heteroarylcarbonylamino, heteroaryl hydrocarbyl carbonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl-sulfonylamino,
アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、 Arylsulfonylamino, aryl hydrocarbyl sulfonylamino, heteroarylsulfonyl amino, heteroaryl hydrocarbyl sulfonylamino,
シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、N-一置換またはN,N-二置換アミノヒドロカルビル基[ここで、前記アミノヒドロカルビル窒素原子上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びヒドロカルボイルからなる群から選択されるか、または、前記アミノヒドロカルビル窒素とこれに結合する2個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロアリール環基を形成する]、アミノ、及びN-一置換またはN,N-二置換アミノ基[ここで、前記アミノ窒素上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドリド、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビ Cyclohydrocarbyl sulfonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyl sulfonylamino, N- mono- or N, N- disubstituted amino hydrocarbyl group [wherein, (s) substituents on the amino hydrocarbyl nitrogen atom, hydrocarbyl, aryl , aryl hydrocarbyl, cyclohydrocarbyl, aryl hydrocarbyl oxycarbonyl, hydrocarbyl oxycarbonyl, and is selected from the group consisting of hydrocarbyl Boyle, or two substituents attached thereto and the amino hydrocarbyl nitrogen 5-8 form a heterocyclic or heteroaryl ring radical membered, amino, and N- mono- or N, N- disubstituted amino group [wherein the amino nitrogen on the (singular or plural types) substituents, hydride, hydrocarbyl, aryl, aryl hydrocarbyl ル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルボイル、 Le, cyclohydrocarbyl, aryl hydrocarbyl oxycarbonyl, hydrocarbyl oxycarbonyl, hydrocarbyl Boyle,
アリールスルホニル、及びヒドロカルビルスルホニルからなる群から選択されるか、または前記アミノ窒素とこれに結合する2個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロアリール環基を形成する]であり; Zは、ヒドリド、ヒドロカルビル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、アジド、ヒドロカルビルスルホニル、カルボニルオキシヒドロカルビル、カルボニルアミド、及び-XY[ここで-Xは-O、-Sまたは-NQであり、 -Yは、ヒドリド、ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルアリールであり、 Qは、ヒドリド、ヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビル、2-、3-、若しくは4-ピリジルヒドロカルビル、またはアリールヒドロカルビルである]からなる群から独立して選択され; R 1は、アジド、ヒドリド、ヒドロカルビル、アミド、ヒドロカルビルアミノ、 Arylsulfonyl, and be a hydrocarbyl is selected from the group consisting of sulfonyl, or two substituents attached thereto and the amino nitrogen form a 5-to 8-membered heterocyclic or heteroaryl ring group]; Z is hydrido, hydrocarbyl, halogen, carboxy, cyano, azido, hydrocarbyl sulfonyl, carbonyloxy hydrocarbyl, carbonyl amides, and -XY [wherein -X is -O, is -S or -NQ, -Y is hydrido is hydrocarbyl or hydrocarbyl aryl, Q is hydride, hydrocarbyl, hydroxyhydrocarbyl, 2-, 3-, or 4-pyridyl hydrocarbyl or are independently selected from the group consisting of aryl hydroperoxide is hydrocarbyl],; R 1 is, azide, hydride, hydrocarbyl, amido, hydrocarbylamino, ロヒドロカルビル、パーハロヒドロカルビル並びに、ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリール Rohidorokarubiru, perhalo hydrocarbyl and halogen, hydrocarbyl, hydrocarbyloxy, nitro, cyano, perfluorohydrocarbyl, trifluoromethyl hydrocarbyl, hydroxy, mercapto, hydroxycarbonyl, aryloxy, arylthio, arylamino, aryl hydrocarbyl, aryl, heteroaryl oxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroaryl hydrocarbyl, hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbyl, heterocyclooxy, hydroxycarbonyl hydrocarbyl, heterocycloalkyl thio, heterocycloalkyl amino, cycloalkyl hydrocarbyloxy, cycloalkyl hydrocarbylthio, cyclohydrocarbyl amino, heteroaryl hydrocarbyl oxy, heteroaryl ヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、 Hydrocarbylthio, heteroaryl hydrocarbylamino, aryl hydrocarbyloxy, aryl hydrocarbylthio, aryl hydrocarbyl amino, heterocyclic, heteroaryl, hydroxycarbonyl hydrocarbyloxy, alkoxycarbonylalkoxy, hydrocarbyl acryloyl, arylcarbonyl, aryl hydrocarbyl acryloyl, hydrocarbyl Boyle oxy, aryl hydrocarbyloxy Boyle, hydroxy hydrocarbyl, hydroxyhydrocarbyl oxy, hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy carbonyl, hydroxycarbonyl hydrocarbyloxy,
ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホ Hydrocarbyloxycarbonyl hydrocarbyl, hydrocarbyl hydroxycarbonyl hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy carbonyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbylthio, amino, hydrocarbyl, arylcarbonylamino, cyclohydrocarbyl carbonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyl carbonyl amino, aryl hydrocarbyl carbonyl amino, hetero arylcarbonylamino, heteroaryl hydrocarbyl carbonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl sulfonylamino, arylsulfonylamino, aryl hydrocarbyl sulfonylamino, heteroarylsulfonyl amino, heteroaryl hydrocarbyl sulfo ルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、及びN-一置換またはN,N-二置換アミノヒドロカルビル基[ここで、前記アミノヒドロカルビル窒素原子上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びヒドロカルボイルから選択されるか、前記アミノヒドロカルビル窒素とこれに結合する2個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロアリール環を形成する]からなる群から選択される一つ以上の置換基により場合により置換されているアリール置換基からなる群から独立して選択され;及び R 2は、アジド、ヒドリド、ヒドロカルビル、ア Arylamino, cyclohydrocarbyl sulfonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyl sulfonylamino, and N- mono- or N, N- disubstituted amino hydrocarbyl group [wherein, (s multiple types) substituent on the amino hydrocarbyl nitrogen atom, hydrocarbyl, aryl, aryl hydrocarbyl, cyclohydrocarbyl, aryl hydrocarbyl oxycarbonyl, hydrocarbyl oxycarbonyl, and is selected from hydrocarbyl Boyle, two substituents attached thereto and the amino hydrocarbyl nitrogen 5-to 8-membered are independently selected from the group consisting of in which aryl substituent is optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of forming a heterocyclic or heteroaryl ring]; and R 2, azido, hydride, hydrocarbyl, A ミド、ハロヒドロカルビル、パーハロヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、N-ピペラジニルカルボニル、アミノカルボニル、ピペラジニル及び、一つ以上の置換基により置換されているアリール基からなる群から選択され、前記一つ以上の置換基は、ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニル-ヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボ Bromide, halohydrocarbyl, perhalo hydrocarbyl, hydrocarbyloxy carbonyl, N- piperazinyl, aminocarbonyl, piperazinyl, and is selected from the group consisting of an aryl group substituted by one or more substituents, the one or more the substituents include halogen, hydrocarbyl, hydrocarbyloxy, nitro, cyano, perfluorohydrocarbyl, trifluoromethyl hydrocarbyl, hydroxy, mercapto, hydroxycarbonyl, aryloxy, arylthio, arylamino, aryl hydrocarbyl, aryl, heteroaryloxy, heteroaryl arylthio, heteroarylamino, heteroaryl hydrocarbyl, hydrocarbyloxy-carbonyl - hydrocarbyl, heterocyclooxy, hydroxycarbonated ル-ヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビル-アミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビ Le - hydrocarbyl, heterocycloalkyl thio, heterocycloalkyl amino, cycloalkyl hydrocarbyloxy, cycloalkyl hydrocarbylthio, cyclohydrocarbyl amino, heteroaryl hydrocarbyloxy, heteroaryl hydrocarbylthio, heteroaryl hydrocarbyl - amino, aryl hydrocarbyloxy, aryl hydrocarbylthio, aryl hydrocarbyl amino, heterocyclic, heteroaryl, hydroxycarbonyl hydrocarbyloxy, alkoxycarbonylalkoxy, hydrocarbyl acryloyl, arylcarbonyl, aryl hydrocarbyl acryloyl, hydrocarbyloxy Boyle oxy, aryl hydrocarbyloxy Boyle, hydroxy hydrocarbyl, hydroxyhydrocarbyl oxy, hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy hydrocarbyl ルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、 Lucio, hydrocarbyl oxycarbonyl, hydroxycarbonyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbyl, hydrocarbyl hydroxycarbonyl hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy carbonyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbylthio, amino, hydrocarbyl, arylcarbonylamino,
シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ及びN-一置換またはN,N-二置換アミノヒドロカルビル基からなる群から選択され、ここで前記アミノヒドロカルビル窒素上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドロカルビル、アリール、アリール Cyclohydrocarbyl carbonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyl carbonyl amino, aryl hydrocarbyl carbonylamino, heteroarylcarbonylamino, heteroaryl hydrocarbyl carbonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl sulfonylamino, arylsulfonylamino, aryl hydrocarbyl sulfonylamino, heteroarylsulfonyl amino, heteroaryl hydrocarbyl sulfonylamino, cyclohydrocarbyl sulfonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyl sulfonylamino and N- mono- or N, selected from the group consisting of N- disubstituted amino hydrocarbyl group, wherein on the amino hydrocarbyl nitrogen (s type) substituents, hydrocarbyl, aryl, aryl ドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びヒドロカルボイルからなる群から選択されるか、前記アミノヒドロカルビル窒素とこれに結合する2個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロアリール環基を形成し;及び 但し、Aが=CH-で、Zがヒドリド、ヒドロカルビル、ハロゲンまたはヒドロカルボイルであるとき: 1) Ar 1は、ヒドリド、ハロゲン、ヒドロカルビル、パーフルオロヒドロカルビルオキシ、ニトロ、パーフルオロヒドロカルビル、アミノ、アミノスルホニル、 Dorokarubiru, cyclohydrocarbyl, aryl hydrocarbyl oxycarbonyl, hydrocarbyl oxycarbonyl, and is selected from the group consisting of hydrocarbyl Boyle, the amino hydrocarbyl nitrogen and two substituents 5-to 8-membered heterocyclic ring bonded thereto or to form a heteroaryl ring group; and provided that, a is = CH- and, Z is hydride, hydrocarbyl, when halogen or hydrocarbyl Boyle: 1) Ar 1 is hydrido, halogen, hydrocarbyl, perfluoro hydrocarbyloxy , nitro, perfluorohydrocarbyl, amino, aminosulfonyl,
ハロヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヒドロカルビルスルホニル、アセチルアミノ、カルボニルヒドロカルビルアミノ、パーフルオロヒドロカルビルスルホニル、ヒドロカルビルアミノ、カルボニル一置換アミノ、カルボニル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、 Halohydrocarbyloxy hydrocarbyl, hydroxy, hydrocarbyloxy sulfonylamino, hydrocarbyl sulfonyl, acetylamino, carbonyl hydrocarbylamino, perfluorohydrocarbyl sulfonyl, hydrocarbyl amino, carbonyl monosubstituted amino, carbonyl, hydrocarbylthio, hydroxyhydrocarbyl, aryl hydrocarbyl, hydrocarbyloxy hydrocarbyl,
ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシアリールヒドロカルビル、ハロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されているアリール基以外のものであるか;または 2) R 1は、ヒドリド、ヒドロカルビル、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヒドロキシアリール、ヒドロカルビルアリール、シアノ、パーフルオロヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、カルボキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アミノカルボニル、アリールヒドロカルビル-ヒドロカルボイル-ヒドロカルビル、一置換アミノカルボニル、ヒドロカルビル-ヒドロカルボイル-ヒドロカルビル一置換アミノカ Hydrocarbyloxycarbonyl, hydrocarbyloxy aryl hydrocarbyl, halohydrocarbyloxy, or is other than an aryl group substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrocarbyloxy hydrocarbyl; or 2) R 1 is hydride, hydrocarbyl, aryl, haloaryl, cyano aryl, hydroxyaryl, hydrocarbyl aryl, cyano, perfluorohydrocarbyl, hydroxyhydrocarbyl, aryl hydrocarbyl, carboxy, hydrocarbyl oxycarbonyl, hydrocarbyl boiled hydrocarbyl, aminocarbonyl, aryl hydrocarbyl - hydrocarbyl Boyle - hydrocarbyl, monosubstituted aminocarbonyl, hydrocarbyl - hydrocarbyloxy Boyle - a hydrocarbyl-substituted Aminoka ボニル、ヒドロカルビル-ヒドロカルビルヒドロカルボイル-ヒドロカルビル一置換アミノカルボニル、ヒドロカルビル-ヒドロキシ-二置換アミノカルボニルヒドロカルビル、または窒素原子により置換された6員のヘテロアリール基以外のものであるか;または 3) R 2は、ヒドリド、カルボキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ハロゲンまたはアリール以外のものである]に対応する構造の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である。 Boniru, hydrocarbyl - hydrocarbyl hydrocarbyloxy Boyle - hydrocarbyl-monosubstituted aminocarbonyl, hydrocarbyl - hydroxy - disubstituted aminocarbonyl hydrocarbyl or is other than a heteroaryl group 6 membered substituted by nitrogen atoms; or 3) R 2 is hydrido, carboxy, hydrocarbyloxycarbonyl, compounds having a structure corresponding to the a] other than halogen or aryl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,.

【0018】 特に好ましい実施では、Aは=CH-で、そのとき予想される置換基は4-ピリミジル基と比較して、4-ピリジン基である。 [0018] In a particularly preferred embodiment, A is = CH- a substituent expected that time as compared to the 4-pyrimidyl group, a 4-pyridine group. 活性をベースとして主に考察する場合には、式Iは、非常に重要な化合物の三種類の特に好ましいサブクラスを含む。 When mainly considering the activity as a base of the formula I include three kinds of especially preferred subclass of very important compounds. 特に重要な一つのサブクラスは、以下のアッセイで議論し、表Iに示す約1.5から(<)10μM未満のIC 50 in vitro性を示す好ましい種類の化合物である。 Particularly important one subclass, discussed in the following assays, is from about 1.5 shown in Table I (<) A preferred class of compounds which exhibit IC 50 in vitro of less than 10 [mu] M. この態様は、式I[式中、Ar 1は、フッ素、または低級ヒドロカルビルから選択される基により置換されているアリール基であり; R 1は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり; R 2は、ヒドリド、低級ヒドロカルビル及びアミノカルボニルからなる群から選択され; Zは、ヒドリドまたは-XYであり; -Xは、-Oまたは-NQであり; Qは、アリール低級ヒドロカルビルであり;及び -Yは、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルである]の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む。 This embodiment has the formula I [wherein, Ar 1 is a fluorine or aryl group substituted by a group selected from lower hydrocarbyl,; R 1 is an hydrido or lower hydrocarbyl,; R 2 is hydride is selected from the group consisting of lower hydrocarbyl, and aminocarbonyl; Z is an hydrido or -XY; -X is an -O or -NQ; Q is an aryl lower hydrocarbyl; and -Y is comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt of a hydride or lower hydrocarbyl.

【0019】 より好ましいサブクラスの化合物は、以下に議論するアッセイにおいて約1.0 [0019] More preferred subclass of compounds is about in the assay discussed below 1.0
から(<)1.5μM未満のIC 50 in vitro活性を示す。 From showing the (<) 1.5μM less than the IC 50 in vitro activity. このより好ましい態様は、 This more preferred embodiment,
式I[式中、Ar 1は、低級ヒドロカルビル、またはハロゲン(例えば、フッ素)である一つ以上の置換基により置換されているアリール基であり; R 1は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり; R 2は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり; Zは、ヒドリドまたは-XYであり; -Xは、-NQであり; Qは、低級ヒドロカルビルまたはヒドロキシル低級ヒドロカルビルであり;及び Wherein I [wherein, Ar 1 is a lower hydrocarbyl or a halogen, (e.g., fluorine) an aryl group substituted by one or more substituents is a; R 1 is an hydrido or lower hydrocarbyl; R 2 is hydrido or lower hydrocarbyl,; Z is an hydrido or -XY; -X is an -NQ; Q is a lower hydrocarbyl or hydroxyl lower hydrocarbyl; and
-Yは、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルである]の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む。 -Y include compounds or a pharmaceutically acceptable salt of a hydride or lower hydrocarbyl.

【0020】 式Iのサブクラスの最も好ましい化合物は、以下に議論し、表Iに示すアッセイにおいて、(<)1.0μM未満のIC 50 in vitro活性を示す。 [0020] The most preferred compounds of subclass of formula I, discussed below, in the assay shown in Table I, shows the (<) 1.0 [mu] M of less than IC 50 in vitro activity. このサブクラスの化合物は、式I[式中、Ar 1は、低級ヒドロカルビルまたは、フッ素若しくは塩素などのハロである一つ以上の置換基により置換されているアリール基であり; R 1は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり; R 2は、ヒドリドであり; Zは、選択されたシアノまたは-XYであり; ここで、-Xは、-Oまたは-NQであり; Qは、ヒドリド、低級ヒドロカルビル、アリール低級ヒドロカルビル、ヒドロキシル低級ヒドロカルビル、及び3-ピリジル低級ヒドロカルビルからなる群から選択され;及び -Yは、ヒドリド、低級ヒドロカルビル、またはアリール低級ヒドロカルビルである]の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む。 The compounds of this subclass are compounds of formula I [wherein, Ar 1 is a lower hydrocarbyl or aryl group substituted with one or more substituents are halo such as fluorine or chlorine; R 1 is hydrido, or a lower hydrocarbyl; R 2 is hydrido; Z is located at the selected cyano or -XY; here, -X is an -O or -NQ; Q is hydrido, lower hydrocarbyl, aryl lower hydrocarbyl, hydroxyl lower hydrocarbyl, and is selected from the group consisting of 3-pyridyl lower hydrocarbyl; and -Y is hydrido, lower hydrocarbyl, or compounds aryl is lower hydrocarbyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof including.

【0021】 特定の1,5-ジアリールピラゾール類は、マイトジェン-活性化プロテイン(MAP) The specific 1,5-diaryl pyrazoles, the mitogen - activated protein (MAP)
キナーゼの阻害に有効であることが知見された。 To be effective in the inhibition of the kinase has been found. マイトジェン-活性化プロテインキナーゼは、中でも、多くの炎症性疾患の媒介に関連すると考えられている。 Mitogen - activated protein kinase, among others, believed to be related to the mediation of many inflammatory diseases.
特に、これらの特定の1,5-ジアリールピラゾール類は、酵素のp38 MAPキナーゼ群、MAPのサブファミリーの阻害に有効であることが知見された。 In particular, certain 1,5-diaryl pyrazoles of these, p38 MAP kinases enzymes, has been found to be effective in inhibiting the subfamily of MAP.

【0022】 p38キナーゼとTNFとの間の相互作用のため、式Iの化合物は、過剰または無秩序なTNFまたはp38キナーゼ産生;即ち、哺乳類による病理学的p38 MAPキナーゼ活性により生じたり悪化したりする、ヒトまたは他の哺乳類における疾病または症状の処置に有用であるが、これらに限定されない。 [0022] For the interaction between p38 kinase and TNF, compounds of formula I, excessive or unregulated TNF or p38 kinase production; i.e., worse or or caused by pathological p38 MAP kinase activity by a mammal is useful in the treatment of a disease or condition in humans or other mammals, but not limited to. 従って、本発明は、化合物だけでなく、式Iの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくは互変体のT Accordingly, the present invention not only compound, T of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or tautomers
NF-阻害有効量を投与することを含む、TNF-媒介疾患の処置方法にも関する。 NF- inhibiting comprises administering an effective amount also relates to a method of treating a TNF- mediated disease.

【0023】 式Iの化合物は、患者における炎症の処置、及び熱の処置のための解熱薬として使用するのにも有用であるが、これらに限定されない。 The compounds of Formula I, the treatment of inflammation in a patient, and is also useful for use as antipyretics for the treatment of fever, but not limited to. 本発明の化合物は、リウマチ様動脈炎、脊髄関節症、痛風関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節症、痛風関節炎及び他の関節炎の症状を含む関節炎の処置に有用であるが、これらに限定されない。 The compounds of the invention, rheumatoid arteritis, spondyloarthropathy, gouty arthritis, osteoarthritis, systemic lupus erythematosus and juvenile arthritis, osteoarthritis, the treatment of arthritis, including symptoms of gouty arthritis and other arthritic useful, but is not limited thereto. さらに、かかる化合物は、大人の呼吸困難症候群、肺類肉腫症、喘息、珪肺、及び慢性の肺炎症性疾患を含む、肺の疾患または肺の炎症の処置に有用である。 Moreover, such compounds, adult respiratory distress syndrome, pulmonary sarcoidosis, asthma, including silicosis, and chronic pulmonary inflammatory disease, are useful for treating diseases or pulmonary inflammation of the lungs. 本発明の化合物は、敗血症、敗血症ショック、グラム陰性の敗血症、マラリア、髄膜炎、感染または悪性腫瘍の次の悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)の後の悪液質、AIDS、ARC(AIDS関連コンプレックス)、肺炎、及びヘルペスウイルスを含む、ウイルス及び細菌感染症の処置にも有用である。 The compounds of the present invention, sepsis, septic shock, gram negative sepsis, malaria, meningitis, following cachexia infection or malignancy, cachexia after acquired immune deficiency syndrome (AIDS), AIDS, ARC (AIDS related complex), pneumonia, and herpes virus, also useful in the treatment of viral and bacterial infections.

【0024】 本明細書で開示する化合物は、骨吸収障害、例えば、骨粗鬆症、エンドトキシックショック、トキシックショック症候群、再潅流障害、移植片対宿主反応及び同種移植反応を含む自己免疫障害、アテローム性動脈硬化症、血栓症、鬱血性心不全、及び心臓再潅流障害を含む心臓血管疾患、腎臓再潅流障害、肝疾患、及び腎炎、並びに感染による筋肉痛の処置にも有用である。 The compounds disclosed herein, bone resorption disorders, e.g., osteoporosis, end toxic shock, toxic shock syndrome, reperfusion injury, graft versus autoimmune disorders, including host reaction and allograft reactions, atherosclerosis sclerosis, thrombosis, congestive heart failure, and cardiovascular diseases including heart reperfusion injury, renal reperfusion injury, liver disease and nephritis, and also useful myalgias due to infection. 本発明の化合物は、インフルエンザ、多発性硬化症、ガン、糖尿病、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚に関連する症状、例えば、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、及び瘢痕形成の処置にも有用である。 The compounds of the invention, influenza, multiple sclerosis, cancer, diabetes, systemic lupus erythematosus (SLE), skin-related conditions such as psoriasis, eczema, burns, dermatitis, keloid formation, and in the treatment of scar formation it is also useful. 本発明の化合物は、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎などの胃腸の症状を処置するのにも有用である。 The compounds of the present invention, for example, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, gastritis, is also useful in treating the symptoms of gastrointestinal, such as irritable bowel syndrome and ulcerative colitis. 本発明の化合物は、眼病、例えば、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、まぶしがり症、及び目の組織の急性損傷の処置にも有用であろう。 The compounds of the invention, eye diseases, e.g., conjunctivitis, retinopathies, uveitis, glare rising disease, and may also be useful in the treatment of acute injury eye tissue. 本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ-2の産生の防止にも有用である。 The compounds of this invention are also useful for preventing the production of cyclooxygenase-2.

【0025】 ヒトの処置に有用であるだけでなく、これらの化合物は、コンパニオンアニマル、外来の動物、及び家畜(例えば、哺乳類、齧歯類など)の獣医学的処置にも有用である。 [0025] Besides being useful for human treatment, these compounds are companion animals, exotic animals, and farm animals (e.g., mammals, rodents, etc.) it is also useful for veterinary treatment of. より好ましい動物としては、馬、犬及び猫が挙げられる。 More preferred animals include horses, dogs and cats.

【0026】 本発明の化合物は、一部または完全に他の慣用の抗-炎症薬の代わりに、例えば、ステロイド剤、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、NSAID、DMARD、免疫抑制剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、LTB 4アンタゴニスト及びLTA 4加水分解酵素阻害剤と一緒に、共同療法で使用することもできる。 The compounds of the present invention, anti partially or completely other conventional - instead of inflammatory agents such as steroids, cyclooxygenase-2 inhibitors, NSAID, DMARD, immunosuppressive agents, 5-lipoxygenase inhibitors , together with LTB 4 antagonists and LTA 4 hydrolase inhibitors may also be used jointly therapy.

【0027】 本明細書中で使用する「TNF-媒介疾患(TNF-mediated disorder)」とは、TNF [0027] As used herein, the term "TNF- mediated disease (TNF-mediated disorder)", TNF
自体の制御により、またはTNFが別のモノカイン(例えば、IL-1、IL-6またはL-8 The control itself, or TNF another monokine (e.g., IL-1, IL-6 or L-8
があるが、これらに限定されない)を放出させることにより、TNFが影響を及ぼす任意且つ全ての疾患及び症状を指す。 There are, by releasing not limited to) thereto, TNF refers to any and all diseases and conditions affect. 従って、例えばIL-1は主成分であり、その産生または作用がTNFに対する応答で悪化または分泌される病状は、TNFにより媒介された疾患であるとみなされる。 Thus, for example, IL-1 is a major component, conditions for its production or action, is exacerbated or secreted in response to TNF, is considered to be a disease mediated by TNF.

【0028】 本明細書中で使用する「p38-媒介疾患」とは、p38自体の制御により、またはp [0028] and "p38- mediated disease", as used herein, under the control of p38 itself, or p
38が別の因子(例えば、IL-1、IL-6IまたはL-8があるが、これらに限定されない) 38 another factor (such as but IL-1, IL-6I or L-8, but not limited to)
を生じさせることにより、p38が影響を及ぼす任意且つ全ての疾患及び症状を指す。 By causing, it refers to any and all disease and conditions p38 affects. 従って、例えばIL-1が主成分であり、その産生または作用がp38に対する応答で悪化または分泌される病状は、p38により媒介された疾患であるとみなされる。 Thus, for example, IL-1 is the main component, conditions for its production or action, is exacerbated or secreted in response to p38 is considered to be a disease mediated by p38.

【0029】 TNF- はTNF(カケクチンとしても知られる)と構造的に同族関係であるため、 [0029] Since TNF- is structurally homologous relationship with TNF (also known as cachectin),
且つそれぞれが似たような生物学的応答を誘導し、同一細胞のレセプターと結合するので、TNF- 及びTNF- のいずれもが本発明の化合物により阻害されるので、他に特記しないかぎり、「TNF」と総称する。 And respectively induce a biological response, such as similar is because it binds to a receptor of the same cell, since both TNF- and TNF- a is inhibited by the compounds of the present invention, unless otherwise noted, " collectively referred to as TNF. "

【0030】 構造、次いで5-(4-ピリジル)ピラゾール置換基の中での官能基の反応性について調査すると、式Iの化合物で特に好ましい化合物のサブクラスが認められる。 The structure, then when investigating the reactivity of functional groups in the 5- (4-pyridyl) pyrazole substituent, is observed subclass of particularly preferred compounds in the compound of formula I.
特に好ましい化合物の一つのサブクラスは、以下の式II: One particularly subclass of preferred compounds, the following formula II:

【0031】 [0031]

【化49】 [Of 49]

【0032】 [式中、R 3は、ヒドリド、またはC 1 〜C 6 (低級)ヒドロカルビルであり; R 4は、ヒドリド、低級ヒドロカルビル、アリール低級ヒドロカルビル、ヒドロキシル低級ヒドロカルビル、及び2-ピリジル低級ヒドロカルビル、3-ピリジル低級ヒドロカルビルまたは4-ピリジル低級ヒドロカルビルからなる群から選択され; [0032] [wherein, R 3 is an hydrido or C 1 -C 6 (lower) hydrocarbyl,; R 4 is hydrido, lower hydrocarbyl, aryl lower hydrocarbyl, hydroxyl lower hydrocarbyl, and 2-pyridyl lower hydrocarbyl, It is selected from the group consisting of 3-pyridyl lower hydrocarbyl or 4-pyridyl lower hydrocarbyl;
Ar 1は、ハロゲン若しくはハロ基(例えば、塩素、フッ素及び臭素)、低級ヒドロカルビル、またはヒドロカルビルオキシ基により置換されているアリール基であり; R 1は、ヒドリド、またはC 1 〜C 6ヒドロカルビルであり;及び R 2は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルである]により表される構造、またはその医薬的に許容可能な塩を有する。 Ar 1 is a halogen or halo group (e.g., chlorine, fluorine and bromine), an aryl group substituted with lower hydrocarbyl or hydrocarbyloxy group,; R 1 is an hydrido or C 1 -C 6 hydrocarbyl, ; and R 2 have the structure represented by the hydride, or a lower hydrocarbyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof,.

【0033】 表Iに示されている式IIの化合物の好ましい一群は、以後議論するアッセイにおいて10未満(<)で1.5μMを超える(>)IC 50 in vitro活性示す。 [0033] Table A preferred group of compounds of formula II shown in I shows hereafter less than 10 in an assay to discuss (<) greater than 1.5μM in (>) IC 50 in vitro activity. この群の化合物は、式II[式中、Ar 1は、低級ヒドロカルビルにより置換されているアリール基であり; R 1は、低級ヒドロカルビルであり; R 2は、ヒドリドであり; R 3は、ヒドリド、またはC 1 -C 6ヒドロカルビルであり;及び R 4は、C 1 -C 6ヒドロカルビルまたは、アリール低級ヒドロカルビルである]のこれらの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む。 This group of compounds are compounds of formula II [wherein, Ar 1 is an aryl group substituted with lower hydrocarbyl; R 1 is a lower hydrocarbyl; R 2 is hydrido; R 3 is hydrido or it is a C 1 -C 6 hydrocarbyl; and R 4 includes a C 1 -C 6 hydrocarbyl, or these compounds or a pharmaceutically acceptable salt of aryl are lower hydrocarbyl.

【0034】 表Iに示される式IIの化合物のより好ましい群は、以後議論するアッセイにおいて、約1.0〜1.5(<)μM未満のIC 50 in virto活性を示す。 [0034] Table more preferred group of compounds of formula II shown in I, in assays discussed hereinafter, shows about 1.0 to 1.5 (<) [mu] M of less than IC 50 in Virto activity. この群の化合物は、式II[式中、Ar 1は低級ヒドロカルビにより置換されているアリール基であり; R 1は低級ヒドロカルビルであり; R 2はヒドリドであり; R 3はヒドリドまたは低級ヒドロカルビルであり;及び R 4は低級ヒドロカルビル、またはヒドロキシル低級ヒドロカルビルである]のこれらの化合物またはその医薬的に許容可能な塩から構成される。 This group of compounds are compounds of formula II [wherein, Ar 1 is an aryl group substituted with lower Hidorokarubi; R 1 is a lower hydrocarbyl; R 2 is hydrido; R 3 is hydrido or lower hydrocarbyl There; and R 4 is comprised of a lower hydrocarbyl or these compounds or their pharmaceutically acceptable salts of hydroxyl is lower hydrocarbyl,.

【0035】 表Iに示されている式IIの化合物の最も好ましい群は、以後議論するアッセイにおいて1.0μM未満(<)のIC 50 in vitro活性を示す。 [0035] The most preferred group of compounds of formula II shown in Table I exhibit IC 50 in vitro activity of less than 1.0 [mu] M (<) in assays discussed hereinafter. この群の化合物は、 The compounds of this group,
式II[式中、Ar 1は、低級ヒドロカルビルまたはハロゲン(例えば、フッ素またな塩素)基により置換されているアリール基であり; R 1は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり; R 2は、ヒドリドであり; R 3は、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルであり;及び R 4は、アリール低級ヒドロカルビル、ヒドロキシル低級ヒドロカルビル、または Wherein II [wherein, Ar 1 is a lower hydrocarbyl or a halogen (e.g., fluorine or chlorine) aryl group substituted by a group; R 1 is an hydrido or lower hydrocarbyl,; R 2 is hydrido by and; R 3 is hydrido or lower hydrocarbyl; and R 4 is aryl lower hydrocarbyl, hydroxyl lower hydrocarbyl or,
3-ピリジル低級ヒドロカルビルである]のこれらの化合物またはその医薬的に許容可能な塩から構成される。 These compounds are a] pyridyl lower hydrocarbyl or consists pharmaceutically acceptable salt thereof.

【0036】 式Iの中で好ましい化合物の第二のサブクラスは、式III: [0036] The second subclass of preferred compounds within the formula I, formula III:

【0037】 [0037]

【化50】 [Of 50]

【0038】 [式中、R 5は、ヒドリド、C 1 〜C 6ヒドロカルビル、またはアリール低級ヒドロカルビルであり; Ar 1は、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素または臭素)、低級ヒドロカルビル、またはヒドロカルビルオキシ基により置換されたアリール基であり; R 1は、C 1 〜C 6ヒドロカルビルであり;及び R 2は、ヒドリドである]またはその医薬的に許容可能な塩に相当する構造をもつ。 [0038] [wherein, R 5 is hydrido, C 1 -C 6 there hydrocarbyl or aryl lower hydrocarbyl,; Ar 1 is halogen (e.g., chlorine, fluorine or bromine), by lower hydrocarbyl or hydrocarbyloxy group, a substituted aryl group; R 1 is an C 1 -C 6 hydrocarbyl; and R 2 has a structure corresponding to a is or a pharmaceutically acceptable salt thereof hydride.

【0039】 式IIIの好ましい化合物は、以後議論し、表Iに示すアッセイにおいて10未満( [0039] Preferred compounds of formula III are discussed hereafter, less than 10 in the assay shown in Table I (
<)で1.0μMを超える(>)IC 50 in vitro活性を示す。 <) More than 1.0μM in (>) shows the IC 50 in vitro activity. この群の化合物は、式I This group of compounds of the formula I
II[式中、Ar 1は、低級ヒドロカルビル基により置換されたアリール基であり; R 1は、低級ヒドロカルビルであり; R 2は、ヒドリドであり;及び R 5は、低級ヒドロカルビルまたはアリール低級ヒドロカルビルである]のこれらの化合物またはその医薬的に許容可能な塩から構成される。 II [wherein, Ar 1 is an aryl group substituted by a lower hydrocarbyl group; R 1 is a lower hydrocarbyl; R 2 is hydrido; and R 5 is a lower hydrocarbyl or aryl lower hydrocarbyl these compounds is or consists of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【0040】 式Iの中の好ましい化合物の第三のサブクラスは、式IV: [0040] A third subclass of preferred compounds in Formula I, Formula IV:

【0041】 [0041]

【化51】 [Of 51]

【0042】 [式中、Ar 1は、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素または臭素)、低級ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルオキシ基により置換されたアリール基であり; R 1は、低級ヒドロカルビルであり;及び R 2は、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルである]により表された構造またはその医薬的に許容可能な塩を有する。 [0042] [In the formula, Ar 1 is halogen (e.g., chlorine, fluorine or bromine), an aryl group substituted by a lower hydrocarbyl or hydrocarbyloxy group; R 1 is a lower hydrocarbyl; and R 2 is , having the structure or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by hydrido or lower hydrocarbyl.

【0043】 式IVの好ましい化合物は、以後議論し、表Iに示すアッセイにおいて10未満( [0043] Preferred compounds of formula IV are discussed hereafter, less than 10 in the assay shown in Table I (
<)で1.0μMを超える(>)IC 50 in vitro活性を示す。 <) More than 1.0μM in (>) shows the IC 50 in vitro activity. この群の化合物は、式I This group of compounds of the formula I
V[式中、Ar 1は、低級ヒドロカルビル基により置換されたアリール基であり; R 1は、低級ヒドロカルビルであり;及び R 2は、ヒドリドである]のこれらの化合物またはその医薬的に許容可能な塩から構成される。 V [wherein, Ar 1 is an aryl group substituted by a lower hydrocarbyl group; R 1 is a lower hydrocarbyl; and R 2 is hydrido] these compounds or a pharmaceutically acceptable consisting of a salt.

【0044】 「ヒドリド」なる用語は、1個の水素原子(H)を表す。 [0044] becomes "hydride" term, it represents one of the hydrogen atom (H). このヒドリド基は、例えば、酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成することができ、また2個のヒドリド基は炭素原子に結合してメチレン(-CH 2 -)基を形成することができる。 This hydrido group may, for example, attached to an oxygen atom can form a hydroxyl group, and the two hydride groups a methylene bonded to the carbon atoms - can form a group (-CH 2).

【0045】 「ヒドロカルビル」なる用語は、直鎖及び分岐鎖の脂肪族並びに脂環式基または炭素と水素だけを含有する基の略語として本明細書中で使用する。 The term "hydrocarbyl" is used herein as an abbreviation for group containing only linear and aliphatic and alicyclic groups or carbon and hydrogen branched. かくして、 Thus,
アルキル、アルケニル及びアルキニル基が含まれるが、厳密に言えばヒドロカルビル基でもある芳香族炭化水素類(例えば、フェニル及びナフチル基)は、以後記載するように本明細書中ではアリール基またはラジカルとして参照する。 Alkyl include, but are alkenyl and alkynyl groups, strictly speaking are also hydrocarbyl groups aromatic hydrocarbons (e.g., phenyl and naphthyl groups), referred to as aryl groups or radicals herein as described hereinafter to. 特定の脂肪族ヒドロカルビル置換基を意味する場合には、その基、即ち、アルキル、メチルまたはドデセニルを列記する。 If the mean specific aliphatic hydrocarbyl substituent, its group, i.e., alkyl, lists the methyl or dodecenyl. 典型的なヒドロカルビル基は、1〜約12個の炭素原子、好ましくは1〜約10個の炭素原子の鎖を含む。 Typical hydrocarbyl groups include from 1 to about 12 carbon atoms, preferably a chain of from 1 to about 10 carbon atoms. 最も好ましいものは、 Most preferred are,
1〜約6個の炭素原子を含む低級ヒドロカルビル基である。 It is a lower hydrocarbyl group containing from 1 to about 6 carbon atoms.

【0046】 つけた名前が一つ以上の置換基と似る可能性があるため、末端の「イル」を除去して好適な接尾語を加える慣行に必ずしも従うとは限らないということ以外には、「ヒドロカルビル」なる用語を使用する場合には、通常の化学の接尾語の用語命名法に従う。 [0046] Since the wearing name might resemble the one or more substituents, in addition to the fact that not always follow the practices the addition of a suitable suffix to remove "yl" termini, when using the term "hydrocarbyl", according to conventional chemical suffix terminology nomenclature. かくして、化学命名法の通常の規則に従う場合にはよりふさわしいかもしれないが、ヒドロカルビルエーテルは「ヒドロカルボキシ」基よりも「ヒドロカルビルオキシ」基と呼ぶ。 Thus, there may be more appropriate in the case according to the normal rules of chemical nomenclature, hydrocarbyl ether is referred to as a "hydrocarbyloxy" group rather than "hydrocarboxy" group. 他方、-C(O)O-官能基を含有するヒドロカルビル基は、その接尾語を使用しても不明瞭にはならないので、ヒドロカルボイル基と呼ぶ。 On the other hand, a hydrocarbyl group containing -C (O) O-functional groups, so obscure must also use that suffix, it referred to as hydrocarbyloxy Boyle group. 当業者には解るだろうが、例えばC 1アルケニル基など存在できない置換基は、「ヒドロカルビル」なる用語には含まないものとする。 Although it will understood by those skilled in the art, a substituent for example can not exist such as C 1 alkenyl group, and does not include the term "hydrocarbyl".

【0047】 単独でまたは他の用語、例えば「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、 [0047] alone or in combination with other terms, such as "haloalkyl", "alkylsulfonyl",
「アルコキシアルキル」及び「ヒドロキシアルキル」、「チオアルキル」中で使用する場合、「アルキル」なる用語は、1〜約20個の炭素原子、好ましくは1〜 When used in "alkoxyalkyl" and "hydroxyalkyl", "thioalkyl", the term "alkyl", from 1 to about 20 carbon atoms, preferably 1 to
約12個の炭素原子を有する線状または分岐の飽和基を含む。 Including linear or branched saturated group having from about 12 carbon atoms. より好ましいアルキル基は、1〜約12個の炭素原子を有する基である。 More preferred alkyl groups are groups having from 1 to about 12 carbon atoms. 最も好ましいものは、1〜約6個の炭素原子を有する低級アルキル基である。 Most preferred are lower alkyl radicals having from 1 to about 6 carbon atoms. かかる基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、te Examples of such groups include methyl, ethyl, n- propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl, sec- butyl, te
rt-ブチル、ペンチル、iso-アミル、ヘキシルなどが挙げられる。 rt- butyl, pentyl, iso- amyl, hexyl and the like.

【0048】 「アルケニル」なる用語は、2〜約20個の炭素原子、好ましくは2〜約12個の炭素原子の、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する線状または分岐基を含む。 [0048] "alkenyl" term 2 to about 20 carbon atoms, preferably from 2 to about 12 carbon atoms, at least one carbon - containing linear or branched group having carbon double bonds. より好ましいアルケニル基は、2〜約6個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。 More preferred alkenyl radicals are "lower alkenyl" radicals having 2 to about 6 carbon atoms. アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び4-メチルブテニルが挙げられる。 Examples of alkenyl groups include ethenyl, propenyl, allyl, propenyl, butenyl and 4-methylbutenyl. 「アルケニル」及び「低級アルケニル」なる用語は、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「 The term "alkenyl" and "lower alkenyl", "cis" and "trans" orientations, or "
E」及び「Z」配向をもつ基を含む。 Including a group with E "and" Z "orientations.

【0049】 「アルキニル」なる用語は、2〜約20個の炭素原子、好ましくは2〜約12個の炭素原子の、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する線状または分岐基を含む。 The term "alkynyl", from 2 to about 20 carbon atoms, preferably from 2 to about 12 carbon atoms, at least one carbon - containing linear or branched group having carbon triple bond. より好ましいアルキニル基は、2〜約6個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。 More preferred alkynyl radicals are "lower alkynyl" radicals having 2 to about 6 carbon atoms. アルキニル基の例としては、エテニル(アセチレニル)、プロピニル、ブチニル及び4-メチルブチニルが挙げられる。 Examples of alkynyl groups include ethenyl (acetylenyl), propynyl, butynyl and 4-methylbutynyl.

【0050】 アルキル基が特に好ましいヒドロカルビル基である。 The alkyl groups are particularly preferred hydrocarbyl group. 理解し易くするために、 In order to facilitate understanding,
種々の置換基に関して本明細書中で使用する命名法の説明では、アルキル基を以下で使用する。 In the description of nomenclature used herein for the various substituents, using an alkyl group below. しかしながら、あまりよく知られていない「ヒドロカルビル」の代わりに「アルキル」なる用語を使用するのであって、かかる用語はアルキル基を含むだけでなく、アルケニル及びアルキニル基も含むと理解すべきである。 However, there of using the term "alkyl" instead of "hydrocarbyl" Less well known, such terms include not only an alkyl group, it should be understood to include alkenyl and alkynyl groups.

【0051】 「シクロアルキル」なる用語は、3〜約12個の炭素原子を有する飽和炭素環基を含む。 The term "cycloalkyl" includes saturated carbocyclic groups having 3 to about 12 carbon atoms. より好ましいシクロアルキル基は、3〜約8個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。 More preferred cycloalkyl radicals are "lower cycloalkyl" radicals having three to about eight carbon atoms. かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。 Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

【0052】 「シクロアルキルアルキレン」なる用語は、シクロアルキル基で置換したアルキル基を含む。 The term "cycloalkyl alkylene" includes an alkyl group substituted with a cycloalkyl group. より好ましいシクロアルキルアルキレン基は「低級シクロアルキルアルキレン」であり、これは上記定義のシクロアルキル基で置換した低級アルキル基を含む。 More preferred cycloalkylalkylene radicals are "lower cycloalkyl alkylene", which includes lower alkyl group substituted with a cycloalkyl group as defined above. かかる基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルが挙げられる。 Examples of such groups include cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl and cyclohexylmethyl.

【0053】 「シクロアルケニル」なる用語は、3〜12個の炭素原子と、必ずしも共役ではないが、1または2個の二重結合とを有する一部不飽和の炭素環基(シクロアルキルジエニル)を含む。 [0053] The term "cycloalkenyl", and 3 to 12 carbon atoms, but not necessarily conjugated, 1 or 2 double bonds and carbon Hajime Tamaki partially unsaturated having (cycloalkyldienyl )including. より好ましいシクロアルケニル基は、4〜約8個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。 More preferred cycloalkenyl radicals are "lower cycloalkenyl" radicals having four to about eight carbon atoms. かかる基の例としてはシクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。 Examples of such groups cyclobutenyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl.

【0054】 「シクロアルケニルアルキレン」なる用語は、シクロアルケニル基で置換されたアルキル基を含む。 [0054] The term "cycloalkenyl alkylene" includes an alkyl group substituted with a cycloalkenyl group. より好ましいシクロアルケニルアルキレン基は「低級シクロアルケニルアルキレン」であり、これは上記定義の如く、低級シクロアルケニル基で置換された低級アルキル基を含む。 More preferred cycloalkenyl alkylene groups are "lower cycloalkenyl alkylene", which as defined above, comprise a lower alkyl group substituted with a lower cycloalkenyl group. かかる基の例としては、シクロブテニルメチル、シクロペンテニルメチル及びシクロヘキセニルメチルが挙げられる。 Examples of such groups include cyclopropyl butenyl methyl include cyclopentenylmethyl and cyclohexenylmethyl.

【0055】 「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、ハロゲン類、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。 [0055] The term "halo" or "halogen", halogens, for example, refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine. 「ハロアルキル」なる用語は、任意の一つ以上のアルキル炭素原子が上記定義のハロにより置換されている基を含む。 The term "haloalkyl" includes groups any one or more of the alkyl carbon atoms is substituted with halo as defined above. 具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキル基が含まれる。 Specifically, monohaloalkyl, include dihaloalkyl and polyhaloalkyl groups. 一例としてモノハロアルキル基は、その基の中にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを含むことができる。 A monohaloalkyl group can contain iodine in its group, bromo, either a chloro or fluoro atom as an example. ジハロ及びポリハロアルキル基は、 Dihalo and polyhaloalkyl radicals,
同一のハロ原子を二つ以上か、異なるハロ基の組合せを有することができる。 Same halo atoms or two or more, may have a combination of different halo groups. "
低級ハロアルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有する基を含む。 The lower haloalkyl ", includes a group having 1 to 6 carbon atoms. ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。 Examples of haloalkyl groups include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, difluorochloromethyl, dichlorofluoromethyl, difluoroethyl, difluoropropyl, dichloroethyl and it includes dichloropropyl.

【0056】 「ヒドロキシアルキル」なる用語は、その任意の一つが一つ以上のヒドロキシル基により置換されることができる、1〜約12個の炭素原子を有する線状または分岐アルキル基を含む。 [0056] "Hydroxyalkyl" term can be one of the optionally is substituted by one or more hydroxyl groups, including linear or branched alkyl group having from 1 to about 12 carbon atoms. より好ましいヒドロキシアルキル基は、1〜6個の炭素原子と一つ以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。 More preferred hydroxyalkyl radicals are "lower hydroxyalkyl" radicals having one to six carbon atoms and one or more hydroxyl groups. かかる基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルが挙げられる。 Examples of such groups include hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, and hydroxybutyl and hydroxyhexyl.

【0057】 「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」なる用語は、1〜約12個の炭素原子のアルキル部分をもつ線状または分岐のオキシ-含有基を含む。 [0057] "Alkoxy" and "alkyloxy" The term linear or branched oxy having alkyl portions of one to about 12 carbon atoms - containing containing groups. より好ましいアルコキシ基は、1〜6個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。 More preferred alkoxy radicals are "lower alkoxy" radicals having one to six carbon atoms. かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びtert-ブトキシが挙げられる。 Examples of such groups include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and tert- butoxy.

【0058】 「アルコキシアルキル」なる用語は、アルキル基に結合した一つ以上のアルコキシ基を有して、例えば、モノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を含む。 [0058] "Alkoxyalkyl" The term includes have one or more alkoxy radicals attached to the alkyl radical, for example, an alkyl group to form a mono-alkoxyalkyl and dialkoxyalkyl groups. 「アルコキシ」基はさらに一つ以上のハロ原子、 "Alkoxy" group further one or more halo atoms,
例えば、フルオロ、クロロまたはブロモで置換されて「ハロアルコキシ」基を与えることができる。 For example, fluoro, substituted with chloro or bromo can provide "haloalkoxy" radicals.

【0059】 単独または組み合わさった「アリール」なる用語は、1、2または3個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、かかる環はペンダント状に一緒に結合するか、または融合することができる。 [0059] alone or the term "aryl" combined means a carbocyclic aromatic system containing one, two or three rings, or such rings are linked together in a pendant shape, or fused can do. より好ましいアリールは6〜12員のアリール基である。 More preferred aryl is 6 to 12 membered aryl group. かかる基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルが挙げられる。 Examples of such groups include phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indane and biphenyl. フェニル基が好ましいアリール基である。 Phenyl is a preferred aryl group.

【0060】 アリール部分は、置換可能な位置で、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、 [0060] aryl moiety, at substitutable position, alkyl, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aminocarbonyl alkyl, alkoxy, Araarukokishi, hydroxyl, amino,
ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル及びアラアルコキシカルボニルから独立して選択される一つ以上の置換基で置換されることもできる。 Be halo, nitro, alkylamino, acyl, cyano, carboxy, aminocarbonyl, may be substituted with one or more substituents independently selected from alkoxycarbonyl and ara alkoxycarbonyl.

【0061】 「ヘテロサイクリル(heterocyclyl)」なる用語は、飽和、部分的に不飽和、及び芳香族的に不飽和のヘテロ原子を含有する環の形をした基を含み、それぞれ「 [0061] The term "heterocyclyl (heterocyclyl)" includes saturated, partially unsaturated, and includes groups in the form of a ring containing a hetero atom of the aromatic unsaturated, respectively "
ヘテロサイクリル」、「ヘテロシクロアルケニル」及び「ヘテロアリール」とも呼ぶことができ、このとき、前記ヘテロ原子は、窒素、硫黄及び酸素である。 Heterocyclyl ", can also be referred to as a" heterocycloalkenyl "and" heteroaryl ", this time, the heteroatoms are nitrogen, sulfur and oxygen. 飽和ヘテロサイクリル基の例としては、1〜4個の窒素原子を含有する飽和3〜6 Examples of saturated heterocyclyl group, saturated containing 1 to 4 nitrogen atoms 3-6
員のヘテロ単環式基(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、 Membered heteromonocyclic group (e.g., pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino,
ピペラジニルなど);1〜2個の酸素原子と1〜3個の窒素原子を含有する飽和3〜6員のヘテロ単環式基(例えば、モルホリニルなど);1〜2個の硫黄原子と1〜3個の窒素原子を含有する飽和3〜6員のヘテロ単環式基(例えば、チアゾリジニルなど)が挙げられる。 Piperazinyl, etc.); 1-2 oxygen atoms and 1-3 saturated 3-6 membered containing a nitrogen atom of the heteromonocyclic group (e.g. morpholinyl, etc.); 1 and 1-2 sulfur atoms three saturated 3-6 membered containing a nitrogen atom of the heteromonocyclic group (e.g., thiazolidinyl) and the like. 部分的に不飽和のヘテロサイクリル基の例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン及びジヒドロチアゾールが挙げられる。 Examples of heterocyclyl groups partially unsaturated, dihydrothiophene, dihydropyran, and dihydrofuran and dihydrothiazole. ヘテロサイクリル基としては、例えば、テトラゾリウム及びピリジニウム基に四価の窒素を含むことができる。 The heterocyclyl groups can contain, for example, the tetravalent nitrogen tetrazolium and pyridinium radicals.

【0062】 「ヘテロアリール」なる用語は、芳香族的に不飽和のへテロサイクリル基を含む。 [0062] "heteroaryl" term includes Terosaikuriru group to the aromatic unsaturated. ヘテロアリール基の例としては、1〜4個の窒素原子を含有する不飽和5-〜 Examples of heteroaryl groups include unsaturated 5--containing one to four nitrogen atoms
10員のへテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル) 10-membered The hetero monocyclic group, for example, pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (e.g., 4H-1,2,4-triazolyl, IH-1,2,3- triazolyl, 2H-1,2,3- triazolyl)
、テトラゾリル(例えば、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリルなど)など;1〜5 , Tetrazolyl (e.g., 1H-tetrazolyl, 2H- tetrazolyl, etc.); 1-5
個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロサイクリル基、例えば、インドリル、 Unsaturated condensed heterocyclyl group containing pieces of nitrogen atoms, for example, indolyl,
イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(例えば、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル)など;酸素原子を含有する不飽和5または6員のヘテロ単環式基、例えば、ピラニルまたはフリル;硫黄原子を含有する不飽和の Isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolo pyridazinyl (e.g., tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl), etc .; unsaturated 5 or 6 membered containing oxygen atoms heterocyclic monocyclic group, for example, pyranyl or furyl; unsaturated containing sulfur atom
5-または6員のヘテロ単環式基、例えば、チエニル;1〜2個の酸素原子と1〜 5- or 6-membered heteromonocyclic groups such as thienyl; 1 and 1 to 2 oxygen atoms
3個の窒素原子を含有する不飽和の5-〜6員のへテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル)など;1〜2個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロサイクリル基(例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど);1〜2個の硫黄原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の、5-〜6員のヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル(例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、及び1,2,5-チアジアゾリル)など;1〜2個の硫黄原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロサイクリル基(例えば、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチアジアゾリル)などが挙げら Three 5-to 6-membered The hetero monocyclic group for the nitrogen atom-containing unsaturated, for example, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl (e.g., 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl) and the like; 1-2 oxygen atoms and 1-3 fused heterocyclyl groups nitrogen atom containing unsaturated (e.g., benzoxazolyl, etc. benzoxadiazolyl) ; 1-2 unsaturated containing sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, 5-to 6-membered heteromonocyclic group, for example, thiazolyl, thiadiazolyl (e.g., 1,2,4-thiadiazolyl , 1,3,4-thiadiazolyl, and 1,2,5-thiadiazolyl) and the like; 1-2 fused heterocyclyl groups of unsaturated containing sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (e.g., benzothiazolyl or benzothiadiazolyl) and the like are exemplified et al る。 That.

【0063】 「ヘテロアリール」なる用語は、ヘテロサイクリル基がアリール基と融合している基も含む。 [0063] "Heteroaryl" The term also includes groups heterocyclyl group is fused to an aryl group. かかる融合二環式基の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが挙げられる。 Examples of such fused bicyclic radicals include benzofuran, benzothiophene, and the like.

【0064】 ヘテロサイクリル基は、1〜3個の置換基、例えば、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノ及びアルキルアミノを含むことができる。 [0064] heterocyclyl group is 1 to 3 substituents, for example, can include alkyl, hydroxyl, halo, alkoxy, oxo, amino and alkylamino.
「ヘテロサイクリルアルキレン」なる用語は、ヘテロサイクリル-置換アルキル基を含む。 The term "heterocyclyl alkylene" is heterocyclyl - including substituted alkyl groups. より好ましいヘテロサイクリルアルキレン基は、1〜6個の炭素原子とヘテロサイクリル基を有する「低級ヘテロサイクリルアルキレン」基である。 More preferred heterocyclyl alkylene radicals are "lower heterocyclyl alkylene" radicals having one to six carbon atoms and heterocyclyl groups.

【0065】 「アルキルチオ」なる用語は、二価の硫黄原子に結合した1〜約12個の炭素原子の線状または分岐のアルキルを含有する基を含む。 [0065] "alkylthio" term includes radicals containing a linear or branched alkyl divalent from 1 to about 12 carbon atoms attached to a sulfur atom. より好ましいアルキルチオ基は1〜6個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオ」基である。 More preferred alkylthio radicals are "lower alkylthio" radicals having alkyl group of 1 to 6 carbon atoms.
かかる低級アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ及びヘキシルチオが挙げられる。 Examples of such lower alkylthio radicals include methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio and hexylthio.

【0066】 「アルキルチオアルキレン」なる用語は、1〜約12個の炭素原子のアルキル基に二価の硫黄原子を介して結合したアルキルチオ基を含有する基を含む。 [0066] The term "alkyl thio alkylene" includes groups containing from 1 to about 12 alkylthio group linked through a divalent sulfur atom to an alkyl group having a carbon. より好ましいアルキルチオアルキレン基は、1〜6個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオアルキレン」基である。 More preferred alkyl thio alkylene radicals are "lower alkyl thio alkylene" radicals having alkyl group of 1 to 6 carbon atoms. かかる低級アルキルチオアルキレン基の例としては、メチルチオメチルが挙げられる。 Examples of such lower alkyl thio alkylene groups include methylthiomethyl.

【0067】 「アルキルスルフィニル」なる用語は、二価の-S(=O)-基に結合した1〜約12 [0067] The term "alkylsulfinyl", divalent -S (= O) - 1~ about 12 bonded to the group
個の炭素原子の線状または分岐アルキル基を含有する基を含む。 It includes groups containing pieces of linear or branched alkyl group having a carbon. より好ましいアルキルスルフィニル基は、1〜6個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルスルフィニル」基である。 More preferred alkylsulfinyl radicals are "lower alkylsulfinyl" radicals having alkyl group of 1 to 6 carbon atoms. かかる低級アルキルスルフィニル基の例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル及びヘキシルスルフィニルが挙げられる。 Examples of such lower alkylsulfinyl group, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, butyl sulfinyl and hexyl sulfinyl like.

【0068】 単独または例えば、「アルキルスルホニル」または「ハロスルホニル」など他の用語と結合して使用する「スルホニル」なる用語は、二価の基、-SO 2 -を表す。 [0068] alone or for example, the term "sulfonyl" as used in conjunction with other terms such as "alkylsulfonyl" or "halosulfonyl" is a divalent radical, -SO 2 - represents a. 「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合したアルキル基を含み、ここでアルキルとは上記定義通りである。 "Alkylsulfonyl" includes alkyl radicals attached to a sulfonyl group, as defined above and wherein the alkyl. より好ましいアルキルスルホニル基は、1 More preferred alkylsulfonyl groups, 1
〜6個の炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基である。 "Lower alkylsulfonyl" radicals having 6 carbon atoms. かかる低級アルキルスルホニル基の例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニルが挙げられる。 Examples of such lower alkylsulfonyl radicals include methylsulphonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl.

【0069】 「アルキルスルホニル」基は、さらに一つ以上のハロ基(例えば、フルオロ、 [0069] "Alkylsulfonyl" group, further one or more halo groups (e.g., fluoro,
クロロまたはブロモ)で置換されてハロアルキルスルホニル基を与えることができる。 Substituted with chloro or bromo) with it can provide haloalkylsulfonyl radicals. 「ハロスルホニル」なる用語は、スルホニル基に結合したハロ基を含む。 The term "halosulfonylation" includes halo groups attached to a sulfonyl group.
かかるハロスルホニル基の例としては、クロロスルホニル及びブロモスルホニルが挙げられる。 Examples of such halosulfonyl groups include chlorosulfonyl and Buromosuruhoniru.

【0070】 「スルファミル」、「アミノスルホニル」及び「スルホニルアミジル」なる用語は、NH 2 O 2 S-を表す。 [0070] "sulfamyl", the term "aminosulfonyl" and "sulfonyl amino Jill" represents an NH 2 O 2 S-. 単独または他の用語(例えば、「アルコキシカルボニル」 Alone or in combination with other terms (e.g., "alkoxycarbonyl"
)と一緒に使用する「カルボニル」なる用語は、-(C=O)-を表す。 The term "carbonyl" used in conjunction with) is, - (C = O) - represents a. 単独または他の用語(例えば、「カルボキシアルキル」)と一緒に使用する「カルボキシル」なる用語は、-CO 2 -を表す。 Alone or in combination with other terms (e.g., "carboxyalkyl") The term "carboxyl" as used with the, -CO 2 - represents a. 「カルボキシアルキル」なる用語は、カルボキシ基で置換されたアルキル基を含む。 The term "carboxyalkyl" includes an alkyl group substituted with a carboxy group. より好ましいのは、上記定義のカルボキシ-置換低級アルキル基を含む「低級カルボキシアルキル」基である。 More preferred are carboxy as defined above - are "lower carboxyalkyl" radical containing a substituted lower alkyl group. かかる低級カルボキシアルキル基の例としては、カルボキシメチル、カルボキシエチル及びカルボキシプロピルが挙げられる。 Examples of such lower carboxyalkyl radicals include carboxymethyl, carboxymethyl ethyl and carboxypropyl.

【0071】 「アルコキシカルボニル」なる用語は、酸素原子を介してカルボニル基に結合した、上記定義のアルコキシ基を含有する基を意味する。 [0071] The term "alkoxycarbonyl", attached to a carbonyl group through an oxygen atom, means a radical containing an alkoxy group as defined above. より好ましいものは、 More preferred are,
1〜6個の炭素を有するアルキル部分を有する「低級アルコキシカルボニル」基である。 "Lower alkoxycarbonyl" radicals having alkyl portions having 1 to 6 carbons. かかる低級アルコキシカルボニル(エステル)基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル及びヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。 Examples of such lower alkoxycarbonyl (ester) group, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, include butoxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.

【0072】 「アルコキシカルボニルアルキレン」なる用語は、上記定義のアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を含む。 [0072] The term "alkoxycarbonyl alkylene" includes an alkyl group substituted with an alkoxycarbonyl group as defined above. より好ましいものは、1〜6個の炭素を有するアルキル部分をもつ「低級アルコキシカルボニルアルキレン」基である。 More preferred are "lower alkoxycarbonyl alkylene" radicals having alkyl portions having 1 to 6 carbons. かかる低級アルコキシカルボニルアルキレン基の例としては、メトキシカルボニルメチレン、エトキシカルボニルメチレン、メトキシカルボニルエチレン及びエトキシカルボニルエチレンが挙げられる。 Examples of such lower alkoxycarbonyl alkylene group, methoxycarbonyl methylene, ethoxycarbonyl methylene, methoxycarbonyl ethylene and ethoxycarbonyl ethylene.

【0073】 「アルキルカルボニル」なる用語は、カルボニル基に結合したアルキル基を有する基を含む。 [0073] "Alkylcarbonyl" The term includes groups with an alkyl group attached to a carbonyl group. かかる基の例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、 Examples of such groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl,
プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、及びペンチルカルボニルが挙げられる。 Propyl carbonyl, butylcarbonyl, and pentylcarbonyl the like.

【0074】 「アラルキル」なる用語は、アリール-置換アルキル基を含む。 [0074] "aralkyl" refers to aryl - including substituted alkyl groups. 好ましいアラルキル基は、一つ以上のアリール基で置換された低級アルキル基を有する「低級アラルキル」である。 Preferable aralkyl radicals are "lower aralkyl" having lower alkyl group substituted with one or more aryl groups. かかる基の例としては、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、及びジフェニルエチルが挙げられる。 Examples of such groups include benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, phenylethyl, and include diphenylethyl. かかるアラルキル基中のアリールは、さらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシ部分で置換されることができる。 The aryl in such aralkyl groups may additionally halo, alkyl, alkoxy, be substituted by haloalkyl and haloalkoxy moieties. ベンジル及びフェニルメチルなる用語は、互換可能に使用することができる。 The term benzyl and phenylmethyl can be used interchangeably.

【0075】 「ヘテロサイクリルアルキレン」なる用語は、飽和、部分的に不飽和、及び不飽和のヘテロサイクリル-置換アルキル基、例えば、ピロリジニルメチル、ピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル、及びキノリルエチルを含む。 [0075] The term "heterocyclyl alkylene" refers to a saturated, partially unsaturated, and heterocyclyl unsaturated - substituted alkyl group, e.g., pyrrolidinylmethyl, pyridylmethyl, quinolylmethyl, thienylmethyl, furylethyl , and a quinolylethyl. ヘテロアラルキル(不飽和ヘテロサイクリル-置換アルキル基)中のヘテロアリールは、さらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシ基で置換されることができる。 Heteroaralkyl - heteroaryl (unsaturated heterocyclyl-substituted alkyl group) in may further halo, alkyl, alkoxy, be substituted by haloalkyl and haloalkoxy groups.

【0076】 「アリールオキシ」なる用語は、酸素原子を介して他の基に結合したアリール基を含む。 [0076] "Aryloxy" The term includes an aryl group attached to another group through an oxygen atom. 「アラアルコキシ(aralkoxy)」なる用語は、酸素原子を介して他の基に結合したアラルキル基を含む。 The term "Araarukokishi (aralkoxy)" includes aralkyl radicals attached to another group through an oxygen atom.

【0077】 「アミノアルキル」なる用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を含む。 [0077] "Aminoalkyl" The term includes an alkyl group substituted with an amino group. より好ましいものは「低級アミノアルキル」基である。 More preferred are "lower aminoalkyl" radicals. かかる基の例としては、アミノメチル、アミノエチルなどが挙げられる。 Examples of such groups include aminomethyl, and an amino ethyl. 「アルキルアミノ」なる用語は、 The term "alkyl amino"
1または2個のアルキル基で置換されているアミノ基を表す。 It represents 1 or 2 amino groups which have been substituted with an alkyl group. 好ましいものは、 Preference is given,
1〜6個の炭素原子を有するアルキル部分をもつ「低級アルキルアミノ」基である。 Having alkyl portions having 1 to 6 carbon atoms are "lower alkylamino" radicals. 好適な低級アルキルアミノ基は、一置換N-アルキルアミノまたは二置換N,N- Suitable lower alkylamino group, monosubstituted N- alkylamino or disubstituted N, N-
アルキルアミノ、例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノなどが挙げられる。 Alkylamino, for example, N- methylamino, N- ethylamino, N, N- dimethylamino, N, etc. N- diethylamino.

【0078】 「アリールアミノ」なる用語は、1または2個のアリール基により置換されているアミノ基、例えば、N-フェニルアミノを表す。 [0078] The term "arylamino", 1 or 2 amino groups which have been substituted by an aryl group, for example, represent a N- phenylamino. 「アリールアミノ」基は、他のアリール-含有基に関して記載したように、基のアリール環部分上でさらに置換されることができる。 "Arylamino" radicals may contain other aryl - As described for containing groups can be further substituted on the aryl ring portion of the radical.

【0079】 「アミノカルボニル」なる用語は、式:-C(=O)NH 2のアミド基を表す。 [0079] "Aminocarbonyl" The term formula represents an amide group -C (= O) NH 2. 「アルキルアミノカルボニル」なる用語は、アミノ窒素原子上に1または2個のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を表す。 The term "alkylaminocarbonyl" denotes one or two amino carbonyl group substituted by an alkyl group on the amino nitrogen atom. 好ましいものは「N-アルキルアミノカルボニル」及び「N,N-ジアルキルアミノカルボニル」基である。 Preferred are "N- alkylaminocarbonyl" and "N, N- dialkylaminocarbonyl" radicals. より好ましいものは、上記定義の低級アルキル部分をもつ「低級N-アルキルアミノカルボニル」及び「低級N,N-ジアルキルアミノカルボニル」基である。 More preferred are "lower N- alkylaminocarbonyl" and "lower N, N- dialkylaminocarbonyl" radicals with lower alkyl portions as defined above.

【0080】 「アルキルカルボニルアミノ」なる用語は、1以上のアルキルカルボニル基で置換されているアミノ基を含む。 [0080] "alkylcarbonylamino" The term includes amino groups which have been substituted with one or more alkylcarbonyl radicals. より好ましいアルキルカルボニルアミノ基は、 More preferred alkylcarbonylamino group,
アミノ基に結合した上記定義の低級アルキルカルボニル基を有する「低級アルキルカルボニルアミノ」である。 Having lower alkylcarbonyl group as defined above attached to an amino group are "lower alkylcarbonylamino". 「アルキルアミノアルキレン」なる用語は、アミノアルキル基に結合した一つ以上のアルキル基をもつ基を含む。 The term "alkylamino alkylene" includes groups having one or more alkyl groups attached to an amino group.

【0081】 以下の表1〜14は、置換基Ar 1 、R 1 、R 2 、R 3 、R 4及びR 5の一つに関しヒドリド以外の好ましい置換基を示す式II、III及びIVの化合物を示す。 [0081] The following table 1 to 14, the substituents Ar 1, R 1, R 2 , R 3, R 4 and II of a preferred substituent other than hydride relates one of R 5, compounds III and IV It is shown. 化合物の表に示されたそれぞれの構造に関して記載される残りの基Ar 1 、R 1 、R 2 、R 3 、R 4及びR The remaining groups Ar 1 as described for each structure shown in the table of compounds, R 1, R 2, R 3, R 4 and R 5は、本明細書の他のところで記載する。 5 describes elsewhere herein.

【0082】 [0082]

【化52】 [Of 52]

【0083】 [0083]

【化53】 [Of 53]

【0084】 [0084]

【化54】 [Of 54]

【0085】 [0085]

【化55】 [Of 55]

【0086】 [0086]

【化56】 [Of 56]

【0087】 [0087]

【化57】 [Of 57]

【0088】 [0088]

【化58】 [Of 58]

【0089】 [0089]

【化59】 [Of 59]

【0090】 [0090]

【化60】 [Of 60]

【0091】 [0091]

【化61】 [Of 61]

【0092】 [0092]

【化62】 [Of 62]

【0093】 [0093]

【化63】 [Of 63]

【0094】 [0094]

【化64】 [Of 64]

【0095】 [0095]

【化65】 [Of 65]

【0096】 処置方法本発明は、TNF-媒介疾患またはp38キナーゼ-媒介疾患、例えば、関節炎の処置方法も含む。 [0096] Methods of Treatment The present invention, TNF-mediated disease or p38 kinase - mediated diseases, for example, also includes methods of treatment of arthritis. この方法は、式Iの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の治療的有効量(p38 MAPキナーゼ酵素-阻害有効量)を、かかる症状の哺乳類宿主に投与することを含む。 This method is a compound of Formula I, or a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof - comprises administering a (p38 MAP kinase enzyme inhibiting effective amount), in such conditions the mammalian host. かかる化合物の混合物も使用することができる。 Mixtures of such compounds may also be used. 特に、繰り返して複数回投与することも含む。 In particular, also it includes multiple administrations repeated.

【0097】 式I(並びに式II、III及びIV)の化合物のファミリーに含まれるものは、既に記載したこれらの化合物の医薬的に許容可能な塩である。 [0097] Formula I (as well as Formula II, III and IV) that included in the family of compounds of a pharmaceutically acceptable salt of previously these compounds described. 「医薬的に許容可能な塩」なる用語は、アルカリ金属塩を形成したり、遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するのに一般的に使用される塩を含む。 The term "pharmaceutically acceptable salts" includes or form alkali metal salts, salts commonly used to form addition salts of free acids or free bases. その塩が医薬的に許容可能であれば、その塩の性質は重要ではない。 Its salts pharmaceutically acceptable, nature of the salt is not critical. 式Iの好適な医薬的に許容可能な酸付加塩は、 Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the formula I,
無機酸または有機酸から製造することができる。 It can be prepared from an inorganic acid or from an organic acid.

【0098】 かかる無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、 [0098] Examples of such inorganic acids are hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, carbonic,
硫酸及びリン酸がある。 There are sulfuric acid and phosphoric acid. 好適な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、脂肪族芳香族、複素環、炭酸及びスルホン酸の種類から選択することができる。 Suitable organic acids are aliphatic organic acids, cycloaliphatic, aromatic, aliphatic-aromatic, may be selected from the class of heterocyclic carbonic and sulfonic acids. 具体的な医薬的に許容可能な塩は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、 Specific pharmaceutically acceptable salts are formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, glucuronic, maleic acid, fumaric acid, pyruvic acid, aspartic acid, glutamic acid, benzoic acid,
アントラニル酸、メタンスルホン酸(mesylic)、ステアリン酸、サリチル酸、p- Anthranilic acid, methanesulfonic acid (mesylic), stearic acid, salicylic, p-
ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック酸(embonic)(パモ酸:pamoic)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 Hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, Enbonikku acid (embonic) (pamoic: pamoic), methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid,
パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲニン酸(algenic)、ヒドロキシ酪酸、ガラクタン酸及びガラクツロン酸から選択することができる。 Pantothenic acid, toluenesulfonic acid, 2-hydroxyethane sulfonic acid, Surufanirin acid, cyclohexyl amino acid, argenine acid (algenic), hydroxybutyric acid, can be selected from the galactan and galacturonic acid.

【0099】 式Iの化合物の好適な医薬的に許容可能な塩基付加塩としては、金属イオン塩及び有機イオン塩が挙げられる。 [0099] Suitable pharmaceutically-acceptable base addition salts of the compounds of Formula I include metallic ion salts and organic ion salts. より好ましい金属イオン塩としては、好適なアルカリ金属(Ia族)塩、アルカリ土類金属(IIa族)塩及び他の生理学的に許容可能な金属イオンが挙げられるが、これらに限定されない。 More preferred metal ion salts, suitable alkali metal (Ia Group) salts, alkaline earth metal (IIa group) salts and other physiological acceptable metal ions include, but are not limited to. かかる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛のイオンから製造することができる。 Such salts may be prepared aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, ions of sodium and zinc. 好ましい有機塩は、一つには例えば、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(meglumine Preferred organic salts are, in part, for example, trimethylamine, diethylamine, N, N'- dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (meglumine
:N-メチルグルカミン)及びプロカインを、三級アミン類及び四級アンモニウム塩から製造することができる。 : The N- methylglucamine) and procaine, can be prepared from tertiary amines and quaternary ammonium salts. 上記塩の全ては、例えば、好適な酸または塩基と式Iの化合物とを反応させることによって式Iの対応する化合物から慣用法にて製造することができる。 All of the above salts are, for example, can be produced by conventional methods from the corresponding compound of formula I by reacting a compound of suitable acid or base and the formula I.

【0100】 式Iの化合物は、医薬組成物中で投与するのが好ましい。 The compounds of formula I are preferably administered in a pharmaceutical composition. かかる組成物は、少なくとも一種の医薬的に許容可能なキャリヤ、アジュバントまたは希釈剤と共に式Iの化合物の治療的有効量を含有する。 Such compositions comprise a therapeutically effective amount of a compound of formula I at least one pharmaceutically acceptable carrier, with an adjuvant or diluent.

【0101】 かくして、一種以上の非毒性の、医薬的に許容可能なキャリヤ及び/または希釈剤及び/またはアジュバント(本明細書では総称して「キャリヤ」という)と、 [0102] Thus, one or more non-toxic, with a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluents and / or adjuvants (collectively referred to herein as "carrier"),
所望により他の活性成分と一緒に、活性成分(薬剤または化合物)として式Iの化合物を含む医薬組成物の種類も本発明に含まれる。 Optionally together with other active ingredients, the type of pharmaceutical composition comprising a compound of formula I as active ingredient (drug or compound) are also included in the present invention.

【0102】 本発明の活性化合物は、任意の好適な経路、好ましくは、かかる経路に適した医薬組成物の形態で、及び所望の処置に有効な投与量で投与することができる。 [0102] The active compounds of the present invention, any suitable route, preferably in the form of pharmaceutical compositions suitable for such route, and may be administered in an effective dose to a desired treatment.
活性化合物及び組成物は、例えば、経口、血管内(IV)、腹膜内、皮下、筋肉内(I The active compounds and composition may, for example, orally, intravascularly (IV), intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly (I
M)または局所適用することができる。 It can be M) or topical application.

【0103】 経口投与に関しては、医薬組成物は、例えば、錠剤、ハード若しくはソフトカプセル、ロゼンジ、分与可能な粉末、懸濁液または液体の形態であることができる。 [0103] For oral administration, the pharmaceutical composition may, for example, a tablet, hard or soft capsules, lozenges, dispensable powders, be in the form of a suspension or liquid. 医薬組成物は、活性成分の特定量を含有する投薬単位の形態に製造するのが好ましい。 The pharmaceutical composition is preferably prepared in the form of a dosage unit containing a particular amount of the active ingredient. かかる投薬単位の例としては、錠剤またはカプセルがある。 Examples of such dosage units, there are tablets or capsules.

【0104】 活性成分は、好適なキャリヤとして塩水、デキストロースまたは水を使用することができる組成物として注射(IV、IM、皮下または噴射:jet)によっても投与することができる。 [0104] active ingredient, water as a suitable carrier, injection as a composition which can be used dextrose or water (IV, IM, subcutaneous or jet: jet) may also be administered by. 組成物のpH値は、必要により、好適な酸、塩基または緩衝液で調節することができる。 pH value of the composition can be adjusted at the required result, a suitable acid, base or buffer. マンニトール及びPSG400などの好適な充填剤、分散剤、湿潤剤または懸濁剤も組成物中に配合することができる。 Suitable fillers such as mannitol and PSG400, dispersing agents, wetting agents or suspending agents may be incorporated into the compositions. 好適な非経口組成物は、注射バイアルに凍結乾燥粉末を含有する、滅菌固体物質として配合した化合物も含むことができる。 Suitable parenteral compositions contain lyophilized powder for injection vials, and can also include a compound formulated as a sterile solid substance. 注射前に水溶液を添加して化合物を溶かすことができる。 Was added to the aqueous solution prior to injection can dissolve the compound.

【0105】 本発明の化合物及び/または組成物で症状を処置するために投与する治療的に活性化合物の量及び投与計画は、年齢、体重、性別及び患者の容態、感染症または感染症関連疾患の重篤度、投与経路及び頻度、並びに使用する特定の化合物を含む種々の因子に依存するので、広範囲を変動し得る。 [0105] The amount and dosage regimen of a therapeutically active compound administered compound and / or to treat the symptoms with the composition of the present invention, age, body weight, sex and condition of the patient, infection or infectious disease associated severity, route and frequency of administration, as well as because it depends on various factors, including the particular compound employed, and may vary widely.

【0106】 医薬組成物は、約0.1〜1000mg、好ましくは約7.0〜350mgの活性化合物を含有することができる。 [0106] The pharmaceutical composition comprises about 0.1 to 1000 mg, preferably in an amount of active compound approximately 7.0~350Mg. 約0.01〜100mg/体重kg、好ましくは約0.1〜約50mg/体重kg、 About 0.01 - 100 / kg, and preferably from about 0.1 to about 50 mg / kg, and
最も好ましくは約0.5〜30mg/体重kgの日用量が好適である。 Most preferably suitable daily dosage of about 0.5 to 30 mg / body weight kg. 日用量は、一日当たり1〜4回で投与することができる。 The daily dose can be administered in one to 4 times per day.

【0107】 皮膚の症状の場合には、本発明の化合物の局所製剤を一日2〜4回、患部に適用するのが好ましい。 [0107] In the case of skin conditions is two to four times a day topical preparation of compounds of the present invention, preferably applied to the affected area. 目や他の外部組織、例えば、口及び皮膚の疾患の場合には、製剤は、例えば0.075〜30%w/w、好ましくは0.2〜20%w/w、最も好ましくは0.4 Eye or other external tissues, for example, in the case of mouth and diseases of the skin, the formulation, for example, from 0.075 to 30% w / w, preferably 0.2 to 20% w / w, and most preferably 0.4
〜15%w/wの全量で活性成分を含有する、局所用ゲル、スプレー、軟膏若しくはクリーム、または座剤として適用するのが好ましい。 Containing the active ingredient in the total amount of to 15% w / w, topical gels, sprays, to apply an ointment or cream or as a suppository, the preferred.

【0108】 軟膏に配合する場合には、パラフィン性または水-混和性軟膏ベースのいずれかと本発明の活性成分を一緒に使用することができる。 [0108] When formulated in an ointment, the paraffinic or a water - can be used the active ingredients of the present invention either as miscible ointment base together. あるいは、活性成分は水中油形クリームベースと一緒にクリーム中に配合することができる。 Alternatively, the active ingredient may be formulated in a cream with an oil-in-water cream base. 所望により、クリームベースの水性相は、例えば、少なくとも30%w/wの多価アルコール類( If desired, the aqueous phase of the cream base may include, for example, polyhydric alcohols of at least 30% w / w (
例えば、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びその混合物)を含むことができる。 For example, it can include propylene glycol, butane-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol, polyethylene glycol and mixtures thereof).

【0109】 局所配合物は、好ましくは、皮膚または他の患部に活性成分を吸収または浸透させ易い化合物を含むことができる。 [0109] Topical formulations, preferably, can include a compound liable to absorption or penetration of the active ingredient to the skin or other affected areas. かかる皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び類似物が挙げられる。 Examples of such dermal penetration enhancers include dimethyl sulfoxide and the like can be mentioned.

【0110】 本発明の化合物は、経皮的手段によっても投与することができる。 The compounds of the present invention can also be administered by transdermal means. レザバー及び多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種のいずれかのパッチを使用して局所投与するのが好ましい。 Preferably topically administered using a patch either of the reservoir and porous membrane type or of a solid matrix variety. いずれの場合でも、活性薬剤は、膜をとおしてレザバーまたはミクロカプセルから、レシピエントの皮膚または粘膜と接触する活性成分浸透可能な接着剤に連続的に送出される。 In either case, the active agent from the reservoir or microcapsules through a membrane, is transmitted continuously active ingredient permeable adhesive which is in contact with the skin or mucosa of the recipient. 活性薬剤が皮膚に吸収されると、活性成分の制御され、予め決定された流量がレシピエントに投与される。 When the active agent is absorbed into the skin, the control of the active ingredient, determined flow rate is administered to the recipient in advance. ミクロカプセルの場合には、封入された薬剤は膜としても機能することができる。 When the microcapsules are encapsulated drug can also function as the membrane. 経皮パッチは、接着剤系、例えば、アクリル酸エマルション及びポリエステルパッチと一緒に、好適な溶媒系で化合物を含むことができる。 Transdermal patches, adhesive systems, for example, with acrylic acid emulsion and polyester patch may include the compound in a suitable solvent system.

【0111】 本発明のエマルションの油相は、公知の方法で公知の成分から構築することができる。 [0111] The oil phase of the emulsion of the present invention can be constructed from known ingredients in a known manner. 相は単に乳化剤を含むにすぎないが、少なくとも一種の乳化剤と、油脂 Although only the phase merely an emulsifier, and at least one emulsifier, fat
(fat)若しくは油(oil)、または油脂と油の両方との混合物を含むことができる。 It can contain a mixture of both (fat) or oil (oil), or fat and oil.
親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に配合するのが好ましい。 A hydrophilic emulsifier is preferably blended together with a lipophilic emulsifier which acts as a stabilizer. 油と油脂の両方を含むのも好ましい。 Contain both an oil and a fat are also preferred. (単数または複数種類の)安定剤を任意に含む(単数または複数種類の)乳化剤は、いわゆる乳化蝋を作り、油及び油脂と一緒に蝋は、クリーム配合物の油性分散相(oily dispersed phase)を形成するいわゆる乳化軟膏ベースを作る。 (S) that optionally comprises a stabilizer (s) of the emulsifier is to create a so-called emulsifying wax, wax together with the oil and fats, oily dispersed phase of the cream formulations (oily Dispersed phase) making the so-called emulsifying ointment base which forms the. 本発明の配合物中で使用するのに好適な乳化剤及び乳化安定剤としては、中でも、Tween(商標)60、Span(商標)80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。 Suitable emulsifiers and emulsion stabilizers for use in the formulations of the present invention, among others, Tween (TM) 60, Span (TM) 80, cetostearyl alcohol, myristyl alcohol, glyceryl monostearate, and lauryl sulfate sodium and the like.

【0112】 医薬的エマルション配合物に使用すべき殆どの油中の活性化合物の溶解性が非常に低いので、配合物に好適な油または油脂の選択は、所望の審美性が得られることをベースとする。 [0112] Since the solubility of the active compound in most oils to be used in pharmaceutical emulsion formulations is very low, the choice of suitable oils or fats in the formulation, based on the desired aesthetics are obtained to. かくして、クリームは好ましくはベタベタせず、染みをつけたりせず、チューブまたは他の容器から漏れないように好適なコンシステンシーを備えた洗浄可能な製品でなければならない。 Thus, the cream does not preferably sticky, not or spotted, must be washable product with suitable consistency to avoid leakage from tubes or other containers. 直鎖または分岐鎖、一塩基性または二塩基性アルキルエステル類、例えば、ジ-イソアジペート、イソセチルステアレート、ココヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、2-エチルヘキシルパルミテートまたは分岐鎖エステル類のブレンド物を使用することができる。 Straight or branched chain, mono- or dibasic alkyl esters such as di - isocetyl stearate, propylene glycol diester of coconut fatty acids, isopropyl myristate, decyl oleate, isopropyl palmitate, Buchirusutea rate, it is possible to use a blend of 2-ethylhexyl palmitate or branched chain esters. これらは所望の特性に依存して、単独または組み合わせて使用することができる。 These can be used depending on the desired properties, either alone or in combination. あるいは、高融点脂質、例えば、白色軟質パラフィン及び/または液体パラフィンまたは他の鉱物油を使用することができる。 Alternatively, high melting point lipids such as may be used white soft paraffin and / or liquid paraffin or other mineral oils.

【0113】 目に局所適用するのに好適な配合物は、活性成分が好適なキャリヤ、特に活性成分の水性溶媒に溶解または懸濁している点眼剤も含むことができる。 [0113] Formulations suitable for topical application to the eye may be suitable carrier active ingredients, in particular eye drops which is dissolved or suspended in an aqueous solvent for the active ingredient comprises. 抗-炎症活性成分は、好ましくは、かかる配合物中、0.5〜20%w/w、好都合には0.5〜10%w Anti - inflammatory active ingredients are preferably, in such formulations, 0.5 to 20% w / w, conveniently 0.5 to 10% w
/w、特に約1.5%w/wの濃度で配合する。 / W, especially formulated at a concentration of about 1.5% w / w.

【0114】 治療用途に関しては、この組合せの本発明の活性化合物は、通常、指示投与経路に好適な一種以上のアジュバントと混合する。 [0114] For therapeutic use, the active compounds of the present invention in this combination is usually mixed with a suitable one or more adjuvants instructions administration route. 経口投与する場合、化合物は、 If administered per os, the compounds,
ラクトース、蔗糖、スターチ粉末、アルカン酸(alkanoic acid)のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び/またはポリビニルアルコールと混合し、次いで投与に便利なように錠剤化またはカプセル化することができる。 Lactose, cellulose esters of sucrose, starch powder, alkanoic acid (alkanoic acid), cellulose alkyl esters, talc, stearic acid, magnesium stearate, magnesium oxide, sodium and calcium salts of phosphoric and sulfuric acids, gelatin, acacia gum, sodium alginate , polyvinylpyrrolidone, and / or polyvinyl alcohol, and then tableted or encapsulated for convenient administration. ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液に作ることができるので、かかるカプセルまたは錠剤は、制御放出配合物を含むことができる。 It is possible to make a dispersion of active compound in hydroxypropylmethyl cellulose Such capsules or tablets may contain a controlled-release formulation.

【0115】 非経口投与用の配合物は、水性または非水性等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態にすることができる。 [0115] Formulations for parenteral administration may be in the form of aqueous or non-aqueous isotonic sterile injection solutions or suspensions. これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用の配合物中で使用する際に記載したキャリヤまたは希釈剤の一種以上を有する滅菌粉末または粒子から製造することができる。 These solutions and suspensions may be prepared from sterile powders or particles having one or more carriers or diluents as described in when used in formulations for oral administration. 化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び/または種々の緩衝剤中に溶解させることができる。 The compounds may be dissolved in water, polyethylene glycol, propylene glycol, ethanol, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, benzyl alcohol, be dissolved sodium chloride, and / or in various buffers. 他のアジュバント及び投与形態は、医薬業界では公知である。 Other adjuvants and modes of administration are well known in the pharmaceutical industry. 有用な化合物の製造以下のスキームI〜IXは、本発明で有用な化合物;即ち、式I[式中、R 1及びR 2 、置換基及びAr 1は、他に記載しない限り式Iで定義した通りである]の化合物の製造で有用な化学プロセス及び変化(transformation)について説明する。 Following scheme I~IX production of useful compounds, compounds useful in the present invention; that is, in formula I [wherein, R 1 and R 2, substituents and Ar 1 are defined as far as formula I indicated otherwise It described useful chemical processes and change (transformation) in the preparation of compounds of the is] as described.

【0116】 [0116]

【化66】 [Of 66]

【0117】 スキームIは、1,5-ジアリールピラゾール(5)[式中、ピリジン環はピラゾール環の5位に結合し、R 1は低級アルキルであり、R 2はヒドリドまたは低級アルキルである]の合成を示す。 [0117] Scheme I, 1,5-diaryl pyrazole (5) wherein the pyridine ring is attached to the 5-position of the pyrazole ring, R 1 is lower alkyl, R 2 is hydrido or lower alkyl] show the synthesis. 合成は、好適な塩基の存在下、好適なケトン(2)とイソニコチン酸メチル(1)とを縮合することにより実施して、ジケトン3を得る。 Synthesis in the presence of a suitable base, implemented by condensing a suitable ketone and (2) a methyl isonicotinic acid (1) to give the diketone 3. 好適なケトンの例としては、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンなどが挙げられる。 Examples of suitable ketones include acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone. 好適な塩基の例としては、ナトリウムメトキシド、及びナトリウムエトキシドなどが挙げられる。 Examples of suitable bases include sodium methoxide, and the like, sodium ethoxide and the like. この反応に好適な溶媒としては、室温から還流までの温度でのテトラヒドロフラン(THF)またはメタノール(MeOH)が挙げられる。 Suitable solvents for this reaction include tetrahydrofuran (THF) or methanol (MeOH) at a temperature of from room temperature to reflux.
好適な溶媒中、還流までの範囲の温度でのジケトン3のアリールヒドラジン誘導体4での処理により、1,5-ジアリールピラゾール、化合物5が得られる。 A suitable solvent, by treatment with an aryl hydrazine derivatives 4 diketone 3 at a temperature ranging up to reflux, 1,5-diaryl pyrazole, compound 5 is obtained. この反応に好適な溶媒の例としては、エタノール、酢酸、エタノール-酢酸混合物などが挙げられる。 Examples of suitable solvents for this reaction, ethanol, acetic acid, ethanol - acetic acid mixture, and the like. Ar 1の5位での置換は、出発物質のヒドラジン4を適切に選択することによって制御される。 Substitution at position 5 of Ar 1 is controlled by appropriately selecting the hydrazine 4 of the starting materials. ケトン2のR 2がヒドリドの場合、ピラゾール5のR 2はヒドリドである。 When R 2 of the ketone 2 is hydrido, R 2 of the pyrazole 5 is hydrido.

【0118】 [0118]

【化67】 [Of 67]

【0119】 スキームIIは、ピラゾール、化合物8[式中、R 2は低級アルキル基であり、R 1はヒドリドまたは低級アルキルである]の合成を示す。 [0119] Scheme II, pyrazole, compound 8 wherein, R 2 is a lower alkyl group, R 1 is hydrido or lower alkyl] shows the synthesis of. 化合物[式中、R 1はヒドリドであり、R 2は低級アルキル基である]は、ピリジルケトン6をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMFアセタール)で処理することにより合成することができる。 Compounds wherein, R 1 is hydrido, R 2 is a lower alkyl group] can be synthesized by treating a pyridyl ketone 6 with dimethylformamide dimethyl acetal (DMF acetals). 好適なピリジルケトン6の例としては、プロピオニルピリジン及びブタノイルピリジンが挙げられる。 Examples of suitable pyridyl ketone 6 include propionyloxy pyridine and butanoyl pyridine. この反応は、DMFアセタール自体または好適な溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中で実施することができる。 This reaction can be carried out in DMF acetal itself or a suitable solvent (e.g., dimethylformamide). これによってエナミン7が得られ、これを好適に置換したフェニルヒドラジンとの反応によってピリジルピラゾール8に転換する。 This enamine 7 is obtained and converted to pyridylpyrazoles 8 by reaction with a suitably substituted phenyl hydrazine this. この段階は、スキームIに記載の如く実施し、ピラゾール8のAr 1上の置換は、好適に置換したヒドラジンを選択することによって制御する。 This step is carried out as described in Scheme I, the substitution on Ar 1 pyrazole 8 is controlled by selecting a suitably substituted hydrazine. スキームIIは、ピラゾール類[式中、R 1とR 2は両方とも低級アルキル基である]の合成についても記載する。 Scheme II, pyrazoles [In the formula, R 1 and R 2 are both a lower alkyl group] also described the synthesis of. これは、塩基(例えば、ナトリウムメトキシド)の存在下、好適な溶媒(例えば、メタノールまたはテトラヒドロフラン)中で、ケトン6とカルボン酸エステル(例えば、酢酸メチルまたはプロピオン酸メチルなど)とを反応させることによって得られる。 This base (e.g., sodium methoxide) in the presence of, in a suitable solvent (e.g., methanol or tetrahydrofuran), ketones 6 and carboxylic acid esters (such as methyl acetate or methyl propionate) and reacting by obtained. 得られたジケトン7aを、上記方法を利用してピラゾール8(R 1及びR 2は低級アルキル基である)に転換する。 The resulting diketone 7a, converted to pyrazole 8 using the above method (R 1 and R 2 is a lower alkyl group).

【0120】 [0120]

【化68】 [Of 68]

【0121】 スキームIIIは、ピリジン環が2位に塩素原子を保持するピラゾール、化合物1 [0121] Scheme III, pyrazole pyridine ring to hold the chlorine atom in the 2-position, Compound 1
3、化合物5の類似体の合成を示す。 3 shows the synthesis of analogs of Compound 5. 2-クロロピリジン-4-カルボン酸、化合物9 2-Chloro-4-carboxylic acid, compound 9
を溶媒(例えば、トルエン)中、塩化チオニルで処理し、加熱して還流すると2-クロロピリジン-4-カルボン酸クロリド、化合物10が得られ、次いでこれをメチル2 In a solvent (e.g., toluene), was treated with thionyl chloride and heated to reflux to give 2-chloropyridine-4-carboxylic acid chloride, compound 10 is obtained, then methyl 2 this
-クロロイソニコチナート、化合物11に転換する。 - chloro isonicotinate, converted to compound 11. 化合物11を、塩基(例えば、ナトリウムメトキシド)の存在下、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中、25℃〜 Compound 11 in the presence of a base (e.g., sodium methoxide), in a solvent (e.g., tetrahydrofuran), 25 ° C. ~
還流以下の温度でケトン2で処理すると、ジケトン、化合物12が得られる。 Treatment with ketone 2 at reflux temperatures below, diketone, compound 12 is obtained. エタノールまたは他の好適な溶媒中、還流以下の温度で、そのジケトン、化合物12をアリールヒドラジン誘導体4で処理すると、ピラゾール化合物13が得られる。 Ethanol or other suitable solvent at the reflux temperature below its diketones, when the compound 12 is treated with an aryl hydrazine derivative 4, pyrazole compound 13 is obtained. ケトン2のR 2がヒドリドである場合、13のR 2はヒドリドである。 When R 2 of the ketone 2 is hydrido, R 2 of 13 is hydrido.

【0122】 [0122]

【化69】 [Of 69]

【0123】 スキームIVは、その2-クロロピリジン環の上での操作により化合物13からの種々のピラゾール誘導体の合成を示す。 [0123] Scheme IV illustrates the synthesis of various pyrazole derivatives from Compound 13 by operation on the 2-chloropyridine ring. 塩素原子は不安定性基であり、種々の求核原子と置換して2-置換ピリジン誘導体を提供する。 Chlorine atom is labile group, substituted with various nucleophiles to provide 2-substituted pyridine derivatives. 化合物13を通常約100〜約200 Compound 13 usually about 100 to about 200
℃の温度及びキシレン中約70〜約200(以上)psiの圧力でアミン14で処理すると、 Treatment with an amine 14 at a temperature and about 70 to about 200 (or more) in xylene psi pressure in ° C.,
ピラゾール15が形成する。 Pyrazole 15 is formed. アミン14のR 3の置換基の例としては、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアラルキルがある。 Examples of the substituents of R 3 of the amine 14 is hydrogen, a lower alkyl, hydroxyalkyl or aralkyl.

【0124】 R 3がベンジルであるとき、化合物の水素化によってベンジル基を除去し、アミノ化合物16を形成する。 [0124] When R 3 is benzyl, the benzyl group is removed by hydrogenation of the compound to form an amino compound 16. ベンジル基がパラメトキシ置換基を保持するとき、ベンジル基の別の除去方法は、還流トリフルオロ酢酸との処理である。 When the benzyl group holds a paramethoxy substituent, another method of removing the benzyl group is a process and the reflux of trifluoroacetic acid.

【0125】 好適な溶媒中、塩基の存在下、化合物13のアルコール17での処理により、ピラゾール化合物18が得られる。 [0125] Suitable solvents in the presence of a base, by treatment with an alcohol 17 compound 13, pyrazole compound 18 is obtained. 好適なアルコールの例としては、ベンジルアルコール及びメタノールがある。 Examples of suitable alcohols include benzyl alcohol and methanol. 好適な塩基としては、トリエチルアミン及びピリジンがある。 Suitable bases include triethylamine and pyridine.

【0126】 好適な溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド:DMF)中、高温で化合物13を亜硫酸ナトリウム塩誘導体、化合物19で処理してピラゾール化合物20を得ることもできる。 [0126] Suitable solvents (e.g., dimethylformamide: DMF) in sodium sulfite salt derivative of the compound 13 at high temperatures, it is also possible to obtain the pyrazole compound 20 is treated with compound 19. 亜硫酸ナトリウム塩の例としては、メタン亜硫酸ナトリウムがあり、この反応によりメチルスルホンになる。 Examples of sodium sulfite salts, there are methane sodium sulfite, the methyl sulfone by reaction.

【0127】 最終的に好適な溶媒(例えば、DMF)中での化合物13のアジ化ナトリウムによる処理により、アジドピリジン21が得られる。 [0127] Finally a suitable solvent (e.g., DMF) by treatment with sodium azide in the compound 13 in the azide pyridine 21 can be obtained.

【0128】 [0128]

【化70】 [Of 70]

【0129】 スキームVは、ピリジン環の2位にヒドロキシ及びメトキシ置換基を保持するピラゾール化合物31及び32の製造について示す。 [0129] Scheme V shows the preparation of pyrazole compounds 31 and 32 to hold the 2-position hydroxy and methoxy substituents of the pyridine ring. メチル2-クロロイソニコチナート、化合物28から誘導したメチル2-メトキシイソニコチナート化合物29をケトン、 Methyl 2-chloro-isonicotinate, ketones of methyl 2-methoxy isonicotinate Compound 29 derived from Compound 28,
化合物2で処理すると、化合物30、ジケトンが得られる。 Treatment with Compound 2, Compound 30, diketone is obtained. 先の合成スキームで記載した標準条件下、化合物30をアリールヒドラジン誘導体で処理すると、ピラゾール31が得られる。 Above under standard conditions described for the synthesis scheme, treatment of compound 30 with an aryl hydrazine derivatives, pyrazole 31 is obtained. 化合物31を酸(例えば、塩酸)で処理すると、ピリジン環の2 Compound 31 acid (e.g., hydrochloric acid) when treated with 2 of the pyridine ring
位にヒドロキシルを保持するピラゾール32が得られる。 Pyrazole 32 which holds the hydroxyl is obtained position. ケトン2のR 2が水素(ヒドリド)であるとき、ピラゾール31及び32のR 2は水素(ヒドリド)である。 When R 2 of the ketone 2 is hydrogen (hydrido), R 2 pyrazole 31 and 32 are hydrogen (hydrido).

【0130】 [0130]

【化71】 [Of 71]

【0131】 スキームVIは、ピリジン環の2位にそれぞれ、シアノ及びカルボキサミド置換基を保持するピラゾール化合物37及び38の合成を示す。 [0131] Scheme VI, respectively the 2-position of the pyridine ring, illustrating the synthesis of pyrazole compounds 37 and 38 to hold the cyano and carboxamide substituent. メチル2-シアノイソニコチナート35は、酸溶媒(例えば、酢酸)中、過酸化水素による酸化により2段階でメチルイソニコチナート33から合成する。 Methyl 2-cyano-isonicotinate 35, acid solvent such as acetic acid in, synthesized from methyl isonicotinate 33 in two steps by oxidation with hydrogen peroxide. 得られたピリジンN-オキシド34をトリメチルシリルシアニドの存在下で塩化ジメチルカルバモイルで処理すると、エステル35が得られる。 When the obtained pyridine N- oxide 34 is treated with dimethylcarbamoyl chloride in the presence of trimethylsilyl cyanide, ester 35 is obtained. 先のスキームでの同様の反応に関して記載された一般的な条件に従ってエステル35をケトン2で処理すると、ジケトン36が得られる。 Treatment in accordance with the general conditions described for similar reactions in the previous scheme ester 35 with a ketone 2, diketone 36 is obtained. 36を置換アリールヒドラジンにより処理すると、ピラゾール37が生成する。 36 is treated with a substituted aryl hydrazine, pyrazole 37 is produced. Ar 1上の所望の置換は、適切に置換したアリールヒドラジンを選択することにより実施する。 Desired substitutions on Ar 1 is performed by selecting the appropriately substituted aryl hydrazine.

【0132】 塩基の存在下、過酸化水素での酸化によりシアノピラゾール37をカルボキサミド化合物38に転換する。 [0132] the presence of a base, to convert the cyano pyrazole 37 carboxamide compound 38 by oxidation with hydrogen peroxide. 好適な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。 Suitable bases include sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydroxide. 適切なケトン2を選択することによって、置換基R 2を操作する。 By selecting the appropriate ketone 2, to operate the substituent R 2. 化合物2のR 2が水素であるとき、ピラゾール37及び38のR 2は水素(ヒドリド)である。 When R 2 of compound 2 is hydrogen, R 2 pyrazole 37 and 38 are hydrogen (hydrido).

【0133】 [0133]

【化72】 [Of 72]

【0134】 スキームVIIは、3-アミノ-1,5-ジアリールピラゾール類40の2段階合成について説明する。 [0134] Scheme VII illustrates the two step synthesis of 3-amino-1,5-diaryl pyrazoles 40. 第一の段階では、4-アセチルピリジン(A、R 2 =H)を好適な塩基で処理するとエノラートアニオンが生成する。 In the first step, 4-acetyl pyridine (A, R 2 = H) enolate anion is generated by treatment with a suitable base. 好適な塩基の例としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムジイソプロピルアミドが挙げられる。 Examples of suitable bases, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide and lithium diisopropylamide and the like. この反応に好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテルが挙げられる。 Suitable solvents for this reaction include tetrahydrofuran and diethyl ether. 得られた中間体エノラートアニオンを好適なイソチオシアナートで処理すると、ベータケトチオアミド39が得られる。 When the resulting intermediate enolate anion is treated with a suitable isothiocyanate, beta Ke Tochio amide 39 is obtained.
好適なイソチオシアナートの例としては、エチルイソチオシアナート及びトリメチルシリルイソチオシアナートが挙げられる。 Examples of suitable isothiocyanate, include ethyl isothiocyanate and trimethylsilyl isothiocyanate. チオアミド39とアリールヒドラジン4との反応により、ピラゾール40が形成する。 By reaction with thioamide 39 with aryl hydrazines 4, pyrazole 40 is formed. この反応は、先の実施例で記載した条件を使用して実施する。 This reaction is carried out using the conditions described in the previous examples. Ar 1上の置換基は、置換フェニルヒドラジンを適切に選択することにより制御する。 Substituents on Ar 1 is controlled by appropriate selection of the substituted phenylhydrazine.

【0135】 アルキルイソチオシアナートをこのシークエンスで使用するとき、化合物40のRはアルキル基である。 [0135] When an alkyl isothiocyanate used in this sequence, R of compound 40 is an alkyl group. トリメチルシリルイソチオシアナートを使用するとき、 When using trimethylsilyl isothiocyanate,
40のRはトリメチルシリル基であり、これは容易に除去できて化合物40のRが水素である一級アミノ化合物が生成する。 40 of R is trimethylsilyl group, which is easily to be removed is R of the compounds 40 to generate the primary amino compound is hydrogen. シリル基を除去するのに使用する反応条件の例としては、水及びテトラヒドロフラン中の酢酸または重硫酸ナトリウム水溶液である。 Examples of reaction conditions used to remove the silyl group, acetic acid or aqueous sodium bisulfate in water and tetrahydrofuran. 出発物質のケトンのR 2がH以外の置換基である場合、その置換基はピラゾール40の4位で置換基R 2となる。 When R 2 of the ketone starting material is a substituent other than H, the substituent may be a substituent R 2 at the 4-position of the pyrazole 40.

【0136】 [0136]

【化73】 [Of 73]

【0137】 スキームVIIIは、1,5-ジアリールピラゾール[式中、R 2は誘導体化カルボキシル基またはアミノ基である]の合成を説明する。 [0137] Scheme VIII is wherein, R 2 is a derivative of a carboxyl group or an amino group] 1,5 diaryl pyrazole describes the synthesis of. イソニコチン酸のエステルを塩基の存在下でカルボン酸エステルで処理すると、ベータケトエステル41が得られる。 When the ester of isonicotinic acid is treated with a carboxylic acid ester in the presence of a base, beta-keto ester 41 is obtained. イソニコチン酸の好適なエステルとしては、メチル及びエチルエステルなどが挙げられる。 Suitable esters of isonicotinic acid, and methyl and ethyl esters. カルボン酸の好適なエステルとしては、メチル及びエチルエステルも挙げられる。 Suitable esters of carboxylic acids, also methyl and ethyl esters. ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドなどの塩基がこの反応に好適である。 Bases such as sodium methoxide and sodium ethoxide are preferred for this reaction. 反応は、アルコール性溶媒(例えば、メタノールまたはエタノール)中で実施することができる。 The reaction may be carried out in an alcoholic solvent (e.g., methanol or ethanol). ケトエステル41を、ニートまたは溶媒( The ketoester 41, neat or solvent (
例えば、ジメチルホルムアミド)中でジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応によってエナミン中間体42に転換する。 For example, it converted to enamine intermediate 42 by reaction with dimethylformamide dimethyl acetal in dimethylformamide). 適切に置換したアリールヒドラジン4との反応によりカルボン酸エステル43が得られる。 Carboxylic acid ester 43 is obtained by the reaction of an aryl hydrazine 4 appropriately substituted. このエステルと種々のアミン類(例えば、ピペラジン)との反応によりアミド44(R=置換アミン)が得られる。 The esters and various amines such as piperazine amide 44 by reaction with (R = substituted amine) is obtained.

【0138】 同様に43の鹸化により酸Bが生成する。 [0138] Similarly acid B produced by saponification of 43. 鹸化は、水性溶媒(例えば、水性メタノールまたはエタノールなど)中、塩基(例えば、水酸化ナトリウム)を使用して実施することができる。 Saponification, aqueous solvents (e.g., aqueous methanol or ethanol, etc.) in a base (e.g., sodium hydroxide) can be carried out using. 酸Bを、溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン)中、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下で、アジ化ジフェニルホスホリル(DPPA)との反応により、アミンCに転換する。 The acid B, in a solvent (e.g., tetrahydrofuran or dioxane) in the presence of a base (e.g., triethylamine), by reaction with diphenylphosphoryl azide (DPPA), is converted to amine C.

【0139】 [0139]

【化74】 [Of 74]

【0140】 スキームIXは、4-アミノ-1,5-ジアリールピラゾール、化合物48の合成を説明する。 [0140] Scheme IX illustrates 4-amino-1,5-diaryl pyrazoles, the synthesis of compound 48. 段階1では、4-アセチルピリジンを溶媒(例えば、48パーセント臭化水素酸)の存在下で臭素で臭素化すると、ブロモケトン、化合物45が得られる。 In step 1, 4-acetyl pyridine solvent (e.g., 48% hydrobromic acid) When brominated with bromine in the presence of bromoketone, compound 45 is obtained. 段階2では、溶媒(例えば、DMF)の存在下、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下、化合物45とアミン(例えば、N-tert-ブトキシカルボニルピペラジン)との反応により、中間体化合物46が得られる。 In step 2, the presence of a solvent (e.g., DMF), base (e.g., triethylamine) in the presence of, by reaction with a compound 45 with an amine (e.g., N-tert-butoxycarbonyl piperazine), intermediate compound 46 to give It is. 他の好適なアミン類としては、ピペリジン及びジメチルアミンが挙げられる。 Other suitable amines include piperidine and dimethylamine. 段階3では、溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド)中、中間体化合物46とジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)との反応により、中間体エナミン47が得られる。 In step 3, in a solvent (e.g., tetrahydrofuran or dimethylformamide), by reaction with an intermediate compound 46 with dimethylformamide dimethyl acetal (DMF-DMA), the intermediate enamine 47 is obtained. 段階4では、溶媒(例えば、エタノール)中、中間体化合物47と置換アリールヒドラジン(例えば、4-フルオロフェニルヒドラジン)との縮合により、所望のピラゾール、化合物48が得られる。 In step 4, in a solvent (e.g., ethanol), an intermediate compound 47 substituted aryl hydrazine (e.g., 4-fluorophenyl hydrazine) by condensation with the desired pyrazole compound 48 is obtained.

【0141】 上記スキームにおいて、好適に置換したピリミジン出発物質を使用する場合、 [0141] In the above scheme, when using a suitably substituted pyrimidine starting material,
ピリジン環はピリミジン環で置き換えることができることは理解されよう。 Pyridine ring will be appreciated that can be replaced by a pyrimidine ring. 好適な出発物質は当業者には認識可能であり、その合成は科学文献で容易に入手することができる。 Suitable starting materials are recognizable to those skilled in the art, the synthesis can be readily available in the scientific literature. 例えば、ピリミジン-4-カルボン酸のエチルエステルは、Wongら、J.Org.Chem., 第30巻2398頁(1965)に記載の方法に従って合成することができる。 For example, the ethyl ester of 4-carboxylic acid, Wong et al., J.Org.Chem., Can be synthesized according to the method described in Vol. 30, pp. 2398 (1965). 2-メトキシピリミジン-4-カルボン酸のメチルエステルは、Warczykowski及びWojciechowski、Pol.J.Chem.,第54巻、335〜340頁(1980)により記載されている。 Methyl ester of 2-methoxy-4-carboxylic acid, Warczykowski and Wojciechowski, Pol.J.Chem., Vol. 54, described by pp 335-340 (1980). 2-クロロピリミジン-4-カルボニトリルからの2-ジエチルアミノピリミジン- From 2-chloro-4-carbonitrile 2-diethylamino pyrimidine -
4-カルボン酸の合成は、かかる論文にも記載されている。 Synthesis of 4-carboxylic acid is described in such papers. 2-クロロピリミジン-4 2-chloro-4
-カルボニトリルからの2-アミノピリミジン-4-カルボン酸の合成は、Davesら、J - Synthesis of 2-Amino-4-carboxylic acid from carbonitrile, Daves et al, J
.Het.Chem.,第1巻、130頁(1964)に記載されている。 .Het.Chem., Is described in Volume 1, page 130 (1964). 2-クロロピリミジン-4-カルボニトリルの合成は、DJBrownら、Aust.J.Chem.,第37巻、155〜163頁(1984) Synthesis of 2-chloro-4-carbonitrile, DJBrown et, Aust.J.Chem., Vol. 37, pp. 155-163 (1984)
及びAEFriesenら、Tetrahedron、第45巻、5151〜5162頁(1989)に記載されている。 And AEFriesen et al, Tetrahedron, Vol. 45, pp. 5151-5162 (1989). 2-メチルピリミジン-4-カルボン酸メチルエステルの1,3-ジケトンへのアセトフェノンのエノラートアニオンによる転換は、T.Sakamoto、Chem.Pharm.Bull. Conversion by enolate anion of acetophenone to 2-methylpyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester of 1,3-diketones, T.Sakamoto, Chem.Pharm.Bull.
,第30巻、1033〜1035頁(1982)に記載されている。 Are described in Vol. 30, pp. 1033 to 1035 (1982). 発明を実施するための最適な態様さらに詳述しなくても、当業者には上記記載を使用して、本発明を十分に利用することが可能であろう。 Without best mode for carrying out the invention More specifically, to those skilled in the art using the above description, it may be possible to fully utilize the present invention. 従って、以下の好ましい特定の態様は、単なる例示であって、本発明の開示の残余を限定すると解釈すべきではない。 Accordingly, the following preferred specific embodiments are merely illustrative and should not be construed as limiting the remainder of the disclosure of the present invention.

【0142】 [0142]

【実施例】 【Example】

実施例1: Example 1:

【0143】 [0143]

【化75】 [Of 75]

【0144】 の製造段階1:1-(4-ピリジニル)-2-メチル-1,3-プロパンジオンの製造 4-プロピオニルピリジン(5g,36.99mmol)及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL,75.28mmol)を一晩、加熱して還流した。 [0144] manufacturing stage 1: 1- (4-pyridinyl) -2-methyl-1,3-propane dione 4-propionyl pyridine (5g, 36.99mmol) and dimethylformamide dimethyl acetal (10mL, 75.28mmol) and overnight and heated to reflux. 室温に冷却した後、 After cooling to room temperature,
現場生成したメタノールを減圧下で除去すると、茶色の固体が得られた。 When situ formed methanol is removed under reduced pressure, a brown solid was obtained. 粗な生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3:7 EtOAc/ヘキサン)で精製すると、茶色油状の表記化合物(5.73g、81%)が得られた。 The crude product was purified by column chromatography (silica gel, 3: 7 EtOAc / hexanes) to furnish the title compound as a brown oil (5.73 g, 81%) was obtained. 段階2: 1-(4-ピリジニル)-2-メチル-1,3-プロパンジオン(0.5g,2.63mmol)、4-フルオロフェニルヒドラジン・HCl(0.514g,3.16mmol)、及び15Mの水酸化アンモニウム Step 2: 1- (4-pyridinyl) -2-methyl-1,3-propane dione (0.5 g, 2.63 mmol), 4-fluorophenyl hydrazine · HCl (0.514g, 3.16mmol), and ammonium hydroxide 15M
(0.211mL,3.16mmol)のエタノール(7mL)中の混合物を一晩加熱して還流した。 (0.211mL, 3.16mmol) and the mixture in ethanol (7 mL) was refluxed with heating overnight.
得られた暗色溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。 The resulting dark solution was cooled to room temperature and extracted with ethyl acetate. 有機相を飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 The organic phase was washed with saturated sodium bicarbonate and brine, and dried over magnesium sulfate. 濾過後、溶液を濃縮すると黄色油となった。 After filtration, it was the solution concentrated to a yellow oil. この油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3:7 The oil was purified by column chromatography (silica gel, 3: 7
EtOAc/ヘキサン)で精製すると、淡黄色固体の表記化合物(0.368g、58%)が得られた。 Purification by EtOAc / hexanes), the title compound as a pale yellow solid (0.368 g, 58%) was obtained. MP:135.86℃;C 15 H 12 N 3 F・0.1H 2 Oの元素分析:計算値:C,70.63,H, MP: 135.86 ℃; C 15 H 12 N 3 F · 0.1H 2 O Elemental analysis: Calculated: C, 70.63, H,
4.82,N,16.47;実測値:C,70.45,H,4.51,N,16.42。 4.82, N, 16.47; Found: C, 70.45, H, 4.51, N, 16.42. 実施例2: Example 2:

【0145】 [0145]

【化76】 [Of 76]

【0146】 の製造 実施例1の方法に従い、段階2の4-フルオロフェニルヒドラジン・HClの代わりに3-フルオロフェニルヒドラジン・HClに置き換えることにより、表記生成物を得た。 [0146] According to the method of Example 1 by substituting in Step 2 4-fluorophenyl hydrazine · HCl 3-fluorophenyl hydrazine · HCl, to give the title product. MP:131.11℃;C 15 H 12 N 3 F・0.1H 2 Oの元素分析:計算値:C,70.63,H MP: 131.11 ℃; C 15 H 12 N 3 F · 0.1H 2 O Elemental analysis: Calculated: C, 70.63, H
,4.82,N,16.47;実測値:C,70.64,H,4.97,N,16.09。 , 4.82, N, 16.47; Found: C, 70.64, H, 4.97, N, 16.09. 実施例3: Example 3:

【0147】 [0147]

【化77】 [Of 77]

【0148】 の製造 実施例1の方法に従い、段階2の4-フルオロフェニルヒドラジン・HClの代わりに3-メチルフェニルヒドラジン・HClに置き換えることにより、表記生成物を得た。 [0148] According to the method of Example 1 by substituting in Step 2 4-fluorophenyl hydrazine · HCl 3-methylphenyl hydrazine · HCl, to give the title product. MP:141.77℃;C 16 H 15 N 3・0.05H 2 Oの元素分析:計算値:C,76.80,H, MP: 141.77 ℃; C 16 H 15 N 3 · 0.05H 2 O Elemental analysis: Calculated: C, 76.80, H,
6.08,N,16.79;実測値:C,76.84,H,6.27,N,16.43。 6.08, N, 16.79; Found: C, 76.84, H, 6.27, N, 16.43. 実施例4: Example 4:

【0149】 [0149]

【化78】 [Of 78]

【0150】 の製造 実施例1の方法に従い、段階2の4-フルオロフェニルヒドラジン・HClの代わりにベンジルヒドラジン・HClに置き換えることにより、表記生成物を得た。 [0150] According to the method of Example 1 by substituting in Step 2 4-fluorophenyl hydrazine · HCl benzyl hydrazine · HCl, to give the title product. C 16 H 15 N 3の元素分析:計算値:C,77.08,H,6.06,N,16.85;実測値:C,77. Elemental analysis of C 16 H 15 N 3: Calculated: C, 77.08, H, 6.06 , N, 16.85; Found: C, 77.
03,H,6.18,N,16.72。 03, H, 6.18, N, 16.72. 実施例5: Example 5:

【0151】 [0151]

【化79】 [Of 79]

【0152】 の製造 2-クロロ-4-[3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(実施例41:0.5g,2.53mmol)及びエタノールアミン(15mL,248.52mmol)を一晩 [0152] Using 2-chloro-4- [3-methyl-1- (4-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl] pyridine (Example 41: 0.5g, 2.53mmol) and ethanolamine (15mL , 248.52mmol) overnight
(約18時間)105℃に加熱した。 (About 18 hours) was heated to 105 ° C.. 得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。 The resulting solution was extracted with ethyl acetate. 有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。 The organic phase was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
得られた黄色油状物を静置すると結晶化した。 The resulting yellow oil crystallized on standing. 結晶をジエチルエーテルで洗浄すると、黄白色結晶の表記化合物(0.475g,61%)が得れらた。 When washing the crystals with diethyl ether, the title compound as pale yellow crystals (0.475 g, 61%) is obtained Rerata. MP:148.20℃;C 18 H 2 0 N 4 Oの元素分析:計算値:C,70.11,H,6.54,N,18.17;実測値:C,69.7 MP: 148.20 ℃; C 18 H 2 0 N 4 O Elemental analysis: Calculated: C, 70.11, H, 6.54 , N, 18.17; Found: C, 69.7
5,H,6.71,N,17.84。 5, H, 6.71, N, 17.84. 実施例6: Example 6:

【0153】 [0153]

【化80】 [Of 80]

【0154】 の製造 2-クロロ-4-[3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(実施例41;0.5g,2.53mmol)及び3-(アミノエチル)ピリジン(15mL,147.3mmol [0154] Using 2-chloro-4- [3-methyl-1- (4-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl] pyridine (Example 41; 0.5g, 2.53mmol) and 3- (amino ethyl) pyridine (15mL, 147.3mmol
)の混合物を一晩(約18時間)180℃に加熱した。 The mixture) was heated overnight (about 18 hours) 180 ° C.. 得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。 The resulting solution was extracted with ethyl acetate. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. 得られた黄色油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc) The resulting yellow oil was purified by column chromatography (silica gel, EtOAc)
で精製すると、黄白色固体の表記化合物(0.378g,42%)が得られた。 In to give the title compound as a pale yellow solid (0.378 g, 42%) was obtained. MP:108.94 MP: 108.94
℃;C 22 H 21 N 5の元素分析:計算値:C,73.97,H,5.98,N,19.60;実測値: ° C.; Elemental analysis for C 22 H 21 N 5: Calculated: C, 73.97, H, 5.98 , N, 19.60; Found:
C,73.86,H,6.25,N,19.39。 C, 73.86, H, 6.25, N, 19.39. 実施例7: Example 7:

【0155】 [0155]

【化81】 [Of 81]

【0156】 の製造 実施例5の方法に従い、エタノールアミンの代わりにベンジルアミンに置き換えて、反応温度を105℃から160℃に変更することにより、表記化合物を得た。 According to the method of Example 5 of [0156], substituting benzyl amine instead of ethanolamine, by changing the reaction temperature from 105 ° C. to 160 ° C., to give the title compound. MP MP
:102.10℃;C 23 H 22 N 4の元素分析:計算値:C,77.94,H,6.26,N,15.81; : 102.10 ℃; C 23 H 22 N 4 Elemental analysis: Calculated: C, 77.94, H, 6.26 , N, 15.81;
実測値:C,77.82,H,6.60,N,15.69。 Found: C, 77.82, H, 6.60, N, 15.69. 実施例8: Example 8:

【0157】 [0157]

【化82】 [Of 82]

【0158】 の製造 2-クロロ-4-[3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(実施例41;0.45g,2.3mmol)と過剰の水性エチルアミン(15mL)との混合物をキシレン中、<200psiで、160℃に一晩(約18時間)加熱した。 [0158] Using 2-chloro-4- [3-methyl-1- (4-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl] pyridine (Example 41; 0.45g, 2.3mmol) with an excess of aqueous ethylamine mixture of xylene and (15 mL), at <200 psi, overnight 160 ° C. (about 18 hours) were heated. 得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。 The resulting solution was extracted with ethyl acetate. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. 得られた黄色油状物をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル,酢酸エチル(EtOAc)]で精製すると、白色固体(0.372g,50%)が得られた。 The resulting yellow oil was purified by column chromatography [silica gel, ethyl acetate (EtOAc)] to furnish a white solid (0.372 g, 50%) was obtained. M M
P:97.15℃;C 18 H 20 N 4の元素分析:計算値:C,73.94,H,6.89,N,19.16; P: 97.15 ℃; C 18 H 20 N 4 Elemental analysis: Calculated: C, 73.94, H, 6.89 , N, 19.16;
実測値:C,73.70,H,6.83,N,18.98。 Found: C, 73.70, H, 6.83, N, 18.98. 実施例9: Example 9:

【0159】 [0159]

【化83】 [Of 83]

【0160】 の製造 2-クロロ-4-[3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(実施例41;0.5g,2.53mmol)と過剰の水性メチルアミン(15mL)との混合物をキシレン中、<200psiで、170℃に一晩(約18時間)加熱した。 [0160] Using 2-chloro-4- [3-methyl-1- (4-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl] pyridine (Example 41; 0.5g, 2.53mmol) with an excess of aqueous methylamine xylene a mixture of amine (15 mL), at <200 psi, overnight 170 ° C. (about 18 hours) were heated. 得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。 The resulting solution was extracted with ethyl acetate. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. 得られた黄色油状物をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル,3:7 EtOAc/ヘキサン]で精製すると、白色粉末の表記化合物(0.218g,31% The resulting yellow oil was purified by column chromatography [silica gel, 3: 7 EtOAc / hexanes] to furnish the title compound as a white powder (0.218 g, 31%
)が得られた。 )was gotten. MP:126.34℃;C 17 H 18 N 4の元素分析:計算値:C,73.06,H,6. MP: 126.34 ℃; C 17 H 18 N 4 Elemental analysis: Calculated: C, 73.06, H, 6 .
56,N,19.81;実測値:C,73.06,H,6.28,N,19.43。 56, N, 19.81; Found: C, 73.06, H, 6.28, N, 19.43. 実施例10: Example 10:

【0161】 [0161]

【化84】 [Of 84]

【0162】 の製造 2-クロロ-4-[3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(実施例41;0.5g,2.53mmol)と過剰の水性ジメチルアミン(15mL)との混合物をキシレン中、60〜80psiで、170℃に一晩(約18時間)加熱した。 [0162] Using 2-chloro-4- [3-methyl-1- (4-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl] pyridine (Example 41; 0.5g, 2.53mmol) and excess aqueous dimethyl a mixture of the amine (15 mL) in xylene at 60~80Psi, overnight 170 ° C. (about 18 hours) were heated. 得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。 The resulting solution was extracted with ethyl acetate. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. 得られた黄色油状物をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル,3:7 EtOAc/ヘキサン]で精製すると、無色油状の表記化合物(0.126g,1 The resulting yellow oil was purified by column chromatography [silica gel, 3: 7 EtOAc / hexanes] to furnish the title compound as a colorless oil (0.126 g, 1
7%)が得られた。 7%) was obtained. C 18 H 20 N 4の元素分析:計算値:C,73.94,H,6.89,N,19.1 Elemental analysis of C 18 H 20 N 4: Calculated: C, 73.94, H, 6.89 , N, 19.1
6;実測値:C,74.04,H,7.10,N,19.03。 6; Found: C, 74.04, H, 7.10, N, 19.03. 実施例11: Example 11:

【0163】 [0163]

【化85】 [Of 85]

【0164】 の製造段階1:2-クロロ-4-[1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル] [0164] manufacturing stage 1: 2-Chloro-4- [1- (4-chlorophenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl]
ピリジンの製造 1-(2-クロロ-4-ピリジニル)-1,3-ブタンジオン(実施例29、段階2より)(2.5g Pyridine prepared 1- (2-chloro-4-pyridinyl) -1,3-butanedione (Example 29, from Step 2) (2.5 g
,12.69mmol)、p-クロロフェニルヒドラジン・HCl(2.7g,15.11mmol)及びトリエチルアミン(2.1mL,15.11mmol)のエタノール(50mL)中の混合物を一晩(約18時間) , 12.69mmol), p- chlorophenyl hydrazine · HCl (2.7g, 15.11mmol) and triethylamine (2.1mL, 15.11mmol) of ethanol (50 mL) mixture overnight (about 18 hours)
加熱して還流した。 It was heated to reflux. 得られた暗色溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。 The resulting dark solution was cooled to room temperature and extracted with ethyl acetate.
有機層を飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and brine, dried over magnesium sulfate,
濾過し、濃縮すると、橙色に着色した固体の2-クロロ-4-[1-(4-クロロフェニル) Filtered, and concentrated to a solid colored orange 2-chloro-4- [1- (4-chlorophenyl)
-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(1.5g,39%)が得られた。 -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine (1.5g, 39%) was obtained. MP:110.05 MP: 110.05
℃。 ℃. この生成物をさらに精製することなく、次の段階で使用した。 Without further purification this product was used in the next step. 段階2: 2-クロロ-4-[1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(0.6g,1.64mmol)及びエタノールアミン(15mL,248.52mmol)の混合物を一晩( Step 2: 2-Chloro-4- [1- (4-chlorophenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine (0.6 g, 1.64 mmol) the mixture of and ethanolamine (15mL, 248.52mmol) One night(
約18時間)105℃に加熱した。 About 18 hours) was heated to 105 ° C.. 溶液を酢酸エチルで抽出した。 The solution was extracted with ethyl acetate. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. 得られた黄色油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)で精製すると、白色固体の表記化合物(0.253g,47%)が得られた。 The resulting yellow oil was purified by column chromatography (silica gel, EtOAc) to furnish the title compound as a white solid (0.253 g, 47%) was obtained. MP:137.57℃;C 17 H 17 N 4 OClの元素分析: MP: 137.57 ℃; C 17 H 17 N 4 OCl Elemental analysis:
計算値:C,62.10,H,5.21,N,17.04;実測値:C,62.09,H,5.24,N Calculated: C, 62.10, H, 5.21, N, 17.04; Found: C, 62.09, H, 5.24, N
,16.70。 , 16.70. 実施例12: Example 12:

【0165】 [0165]

【化86】 [Of 86]

【0166】 の製造 実施例11に従い、エタノールアミンの代わりにベンジルアミンに置き換えることにより、表記化合物を得た。 According in Example 11 [0166], by substituting benzylamine instead of ethanolamine, the title compound was obtained. MP:105.53℃;C 22 H 19 N 4 Clの元素分析:計算値:C,69.95,H,5.25,N,14.44;実測値:C,70.24,H,5.07,N,14.19 MP: 105.53 ℃; C 22 H 19 N 4 Cl elemental analysis: Calculated: C, 69.95, H, 5.25 , N, 14.44; Found: C, 70.24, H, 5.07 , N, 14.19
. 実施例13: Example 13:

【0167】 [0167]

【化87】 [Of 87]

【0168】 の製造 実施例11の段階1からの化合物(1g,3.29mmol)と過剰のフェニルエチルアミン(15mL)との混合物をキシレン中、一晩(約18時間)200℃に加熱した。 [0168] in xylene production Example 11 compound from Step 1 (1 g, 3.29 mmol) and an excess of a mixture of phenylethylamine (15 mL) was heated to 200 ° C. overnight (about 18 hours). 溶液を酢酸エチルで抽出した。 The solution was extracted with ethyl acetate. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. 得られた黄色油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:9 EtOAc/ヘキサン)により精製すると、茶色油状物の表記化合物(0.5 The resulting yellow oil was purified by column chromatography (silica gel, 1: 9 EtOAc / hexanes) to afford the title compound as a brown oil (0.5
37g,42%)が得られた。 37 g, 42%) was obtained. C 23 H 21 N 4 Clの元素分析:計算値:C,71.03,H,5.44, C 23 H 21 N 4 Cl elemental analysis: Calculated: C, 71.03, H, 5.44 ,
N,14.41;実測値:C,70.91,H,5.43,N,14.18。 N, 14.41; Found: C, 70.91, H, 5.43, N, 14.18. 実施例14: Example 14:

【0169】 [0169]

【化88】 [Of 88]

【0170】 の製造段階1:1-(3-アミノフェニル)-1,3-ブタンジオンの製造 THF(150mL)中のメチル3-アミノベンゾエート(7g,46.36mmol)の溶液に、アセトン(7.5g,102mmol)を添加した。 [0170] manufacturing stage 1: 1- (3-aminophenyl) -1,3-methyl-3-aminobenzoate in manufacturing THF (150 mL) of butanedione (7g, 46.36mmol) was added to a solution of acetone (7.5 g, 102mmol) was added. 溶液を35℃に温め、そこへナトリウムメトキシド(3g,55.63mmol)を20分かけて連続して添加した。 The solution was warmed to 35 ° C. was added in succession thereto to sodium methoxide (3g, 55.63mmol) over a period of 20 minutes. 混合物を30分間撹拌し、 The mixture was stirred for 30 minutes,
次いで3時間還流した。 Then refluxed for 3 hours. 溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル中に取り出した。 The solvent was removed under reduced pressure, residue was taken up in ethyl acetate. 得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、茶色油状の1-(3-アミノフェニル) The resulting solution was washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure, a brown oily 1- (3-aminophenyl)
-1,3-ブタンジオン(3.1g,37%)が得られた。 1,3-butanedione (3.1g, 37%) was obtained. この油状物をさらに精製することなく次の段階で使用した。 It was used in the next step without further purification oil. 段階2:エタノール(7mL)中の1-(3-アミノフェニル)-1,3-ブタンジオン(段階1)(0.5g Step 2: ethanol (7 mL) solution of 1- (3-aminophenyl) -1,3-butanedione (step 1) (0.5 g
,2.82mmol)、p-トリルヒドラジンHCl(0.533g,3.36mmol)及びトリエチルアミン , 2.82 mmol), p-tolyl hydrazine HCl (0.533g, 3.36mmol) and triethylamine
(0.340mL,3.68mmol)を一晩(約18時間)加熱して還流した。 (0.340 mL, 3.68 mmol) overnight (about 18 hours) and heated to reflux. 得られた暗色溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。 The resulting dark solution was cooled to room temperature and extracted with ethyl acetate. 有機層を重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると茶色油状物が得られた。 The organic layer was washed with sodium bicarbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate, filtered, brown oil was obtained and concentrated. 油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1 EtOAc/ヘキサン)で精製すると、黄色固体の表記化合物(0.527g,65%)が得られた。 The oil was purified by column chromatography (silica gel, 1: 1 EtOAc / hexanes) to furnish the title compound as a yellow solid (0.527 g, 65%) was obtained. MP:94.38℃;C 1 7 H 17 N 3の元素分析:計算値:C,77.57,H,6.46,N,15.97;実測値:C,77 MP: 94.38 ℃; C 1 7 H 17 N 3 Elemental analysis: Calculated: C, 77.57, H, 6.46 , N, 15.97; Found: C, 77
.14,H,6.56,N,15.77。 .14, H, 6.56, N, 15.77. 実施例15: Example 15:

【0171】 [0171]

【化89】 [Of 89]

【0172】 の製造段階1:化合物1:LiHMDS(62.5mL,THF中1.0M)の溶液に0℃で、4-アセチルピリジン(6 Manufacturing stage of [0172] 1: Compound 1: LiHMDS (62.5 mL, in THF 1.0 M) at 0 ℃ to a solution of 4-acetyl pyridine (6
.06g,0.05mol)を添加し、DMF20mLも添加してアニオンを溶解させた。 .06G, was added 0.05 mol), it was DMF20mL also dissolved anions added. この混合物に、乾燥THF30mL中のエチルイソチオシアナート(5.49g,0.0625mol)の溶液を0 To this mixture, ethyl isothiocyanate in dry 30 mL of THF (5.49 g, 0.0625 mol) solution of 0
.5時間で滴下添加した。 It was added dropwise at .5 hours. 室温に温めながら、反応混合物を室温(約18時間)撹拌した。 While warming to room temperature, the reaction mixture at room temperature (about 18 hours) was stirred. 飽和NH 4 Cl溶液500mLを添加した後、水性相を酢酸エチルで抽出した。 After addition of saturated solution of NH 4 Cl 500 mL, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. 有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with water, brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. 濾液を濃縮し、シリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン、3:1)のクロマトグラフィーにより精製すると、 The filtrate was concentrated and silica gel (ethyl acetate / hexane, 3: 1) to give chromatography,
黄色固体の生成物2.3g(収率24%)が得られた。 Yellow solid product 2.3 g (24% yield). MP:130〜132℃。 MP: 130~132 ℃. 段階2: 10mLのエタノール中の化合物1(0.4g,0.002mol)、4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(0.32g,0.002mol)及びトリエチルアミン(0.20g,0.002mol)の混合物を24時間還流下加熱した。 Step 2: Compound 1 in ethanol 10mL (0.4g, 0.002mol), 4- fluorophenyl hydrazine hydrochloride (0.32 g, 0.002 mol) and triethylamine (0.20 g, 0.002 mol) and the mixture was heated under reflux for 24 hours . 溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、8:2)により精製すると、黄色固体の表記生成物 After removal of the solvent, the residue was chromatographed on silica gel (ethyl acetate / hexane, 8: 2) to give the title product as a yellow solid
0.31g(収率55%)が得られた。 0.31 g (55% yield). MP:130〜131℃;C 16 H 15 FN 4・0.25H 2 Oの元素分析: MP: 130~131 ℃; C 16 H 15 FN 4 · 0.25H 2 O Elemental analysis:
計算値:C,67.00,H,5.95,N,19.53;実測値:C,66.98,H,5.13,N Calculated: C, 67.00, H, 5.95, N, 19.53; Found: C, 66.98, H, 5.13, N
,19.07。 , 19.07. 実施例16:1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの製造 Example 16: 1- (4-fluorophenyl) -5- (4-pyridinyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide prepared

【0173】 [0173]

【化90】 [Of 90]

【0174】 シールした試験管中のメタノール10mL中のメチル1-(4-フルオロフェニル)-5-( [0174] solution of methyl 10mL of a sealed test tube 1- (4-fluorophenyl) -5- (
4-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(0.90g,0.003mol)の溶液を、低温で過剰の液体アンモニアで処理した。 4-pyridinyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate (0.90 g, a solution of 0.003 mol), was treated with excess liquid ammonia at low temperature. 次いで反応混合物を80℃で48時間加熱した。 The reaction mixture was then heated at 80 ° C. 48 hours. 溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルですりつぶすと、黄色固体の生成物0. The solvent was removed and triturated the residue with ethyl acetate, the product as a yellow solid 0.
13g(15%収率)が得られた。 13 g (15% yield). MP:215〜216℃;C 15 H 11 FN 4 Oの元素分析:計算値:C MP: 215~216 ℃; C 15 H 11 FN 4 O Elemental analysis: Calculated: C,
,63.38,H,3.93,N,19.85;実測値:C,63.21,H,3.98,N,19.37。 , 63.38, H, 3.93, N, 19.85; Found: C, 63.21, H, 3.98, N, 19.37. 実施例17: Example 17:

【0175】 [0175]

【化91】 [Of 91]

【0176】 の製造段階1:化合物3:DMF中の実施例43のカルボン酸(0.16g,0.00056mol)の溶液に、1- [0176] manufacturing stage 1: Compound 3: To a solution of the carboxylic acid of Example 43 in DMF (0.16g, 0.00056mol), 1-
(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.12g,0.00062mo (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.12g, 0.00062mo
l)を添加し、続いてN-tert-ブトキシカルボニルピペラジン(0.10g,0.0056mol) l) was added, followed by N-tert-butoxycarbonyl piperazine (0.10 g, 0.0056 mol)
を添加した。 It was added. 反応混合物を室温で16時間撹拌した。 The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. 水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出した。 Water was added, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. 濾液を濃縮し、粗な生成物を酢酸エチルとヘキサンから再結晶させると、淡黄色固体の生成物0.14g(55%収率)が得られた。 The filtrate was concentrated and the crude product Recrystallization from ethyl acetate and hexane, the product of a light yellow solid 0.14 g (55% yield). MP:223-234℃;C 24 H 26 FN 5 O 3の元素分析:計算値:C,63.85,H,5.80,N,15.51;実測値:C,63.57,H,6.1 MP: 223-234 ℃; C 24 H 26 FN 5 O 3 Elemental analysis: Calculated: C, 63.85, H, 5.80 , N, 15.51; Found: C, 63.57, H, 6.1
2,N,15.42。 2, N, 15.42. 段階2:塩化メチレン5mL中の上記化合物3(0.13g,0.00029mol)の溶液に、トリフルオロ酢酸2mLを添加した。 Step 2: To a solution of the above compound in methylene chloride 5mL 3 (0.13g, 0.00029mol), trifluoroacetic acid was added 2 mL. 反応混合物を室温で1時間撹拌した。 The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. 溶媒を除去し、残渣を水酸化アンモニウムで塩基性化した。 The solvent was removed and basified the residue with ammonium hydroxide. 水性相を酢酸エチルで抽出した。 The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. 濾液を濃縮し、粗な生成物を酢酸エチルとエーテルから再結晶して精製すると、淡黄色固体の生成物0.07g(64%収率)が得られた。 The filtrate was concentrated and the crude product is purified by recrystallization from ethyl acetate and ether, the product as a pale yellow solid 0.07 g (64% yield). MP:184-186℃;C 19 H 18 FN 5 Oの元素分析:計算値:C,64.95,H,5.16,N,19.93;実測値:C,64.50,H,5.02,N,19.86 MP: 184-186 ℃; C 19 H 18 FN 5 O Elemental analysis: Calculated: C, 64.95, H, 5.16 , N, 19.93; Found: C, 64.50, H, 5.02 , N, 19.86
. 実施例18: Example 18:

【0177】 [0177]

【化92】 [Of 92]

【0178】 の製造段階1:化合物4:48%HBr 30mL中の4-アセチルピリジン(18.2g,0.15mol)の溶液に、 [0178] manufacturing stage 1: Compound 4: To a solution of in 48% HBr 30 mL 4-acetylpyridine (18.2g, 0.15mol),
48%HBr 5mL中のBr 2 (24.0g,0.15mol)の溶液を70℃で滴下添加した。 Br 2 (24.0g, 0.15mol) in 48% HBr 5 mL was added dropwise a solution 70 ° C. of. 同じ温度で3時間撹拌した後、懸濁液を冷却し、濾過した。 After stirring for 3 hours at the same temperature, the suspension was cooled and filtered. 固体をメタノールと石油エーテルとの混合物で洗浄すると、淡黄色固体の生成物28.9g(69%収率)が得られた。 When the solid is washed with a mixture of methanol and petroleum ether, the product 28.9g of a pale yellow solid (69% yield).
mp:210℃(分解)。 mp: 210 ℃ (decomposition). 段階2:化合物5:トリエチルアミン(7.5mL,0.54mol)を、化合物4(7.8g,0.027mol) Step 2: Compound 5: Triethylamine (7.5 mL, 0.54 mol) and compound 4 (7.8 g, 0.027 mol)
とN-tert-ブトキシカルボニルピペラジン(5.0g,0.027mol)のDMF中の懸濁液に室温で添加した。 It was added at room temperature and N-tert-butoxycarbonyl piperazine (5.0 g, 0.027 mol) to a suspension of DMF. 80℃で16時間加熱した後、反応混合物を冷却し、水で処理した。 After heating at 80 ° C. 16 h, the reaction mixture was cooled and treated with water.
水性相を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。 To saturate the aqueous phase with sodium chloride and extracted with ethyl acetate. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. 濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製すると、黄色油状の生成物 The filtrate was concentrated and the crude product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate), the product as a yellow oil
2.2g(27%収率)が得られた。 2.2 g (27% yield). 段階3: THF中の化合物5(2.0g,0.065mol)の溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(7.8g,0.065mol)を添加した。 Step 3: Compound 5 (2.0 g, 0.065 mol) in THF to a solution of was added N, N- dimethylformamide dimethyl acetal (7.8 g, 0.065 mol) and. 室温で24時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去すると、濃茶色油状の粗な生成物2.5gが得られた。 After stirring for 24 hours at room temperature and the solvent removed under vacuum, crude product 2.5g of dark brown oil were obtained. この粗な生成物をエタノール50mL中に溶解し、4-フルオロフェニルヒドラジンで処理し、混合物を一晩(約18時間)還流下加熱した。 The crude product was dissolved in ethanol 50 mL, and treated with 4-fluorophenyl hydrazine and the mixture was heated under reflux overnight (about 18 hours). 溶媒を除去した後、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。 After removal of the solvent, the residue was partitioned between water and ethyl acetate. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. 濾液を濃縮し、粗な生成物(0.7g)を塩化メチレン5mL中に溶解し、TFA 2mL The filtrate was concentrated and crude product (0.7 g) was dissolved in methylene chloride 5 mL, TFA 2 mL
で処理した。 In the process. 室温で16時間撹拌した後、混合物を濃縮した。 After stirring for 16 h at room temperature, the mixture was concentrated.

【0179】 濃縮した残渣を1N NaOHで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。 [0179] The concentrated residue was basified with 1N NaOH, and extracted with ethyl acetate. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. 濾液を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、9:1)で精製すると、黄色固体の表記化合物0.25gが得られた。 The filtrate was concentrated and chromatographed on silica gel (methylene chloride / methanol, 9: 1) to give yielded the title compound 0.25g as a yellow solid. MP:150-151℃;C 18 H 18 FN 5・2.0H 2 Oの元素分析:計算値:C,60.15,H,6.17,N,19.49;実測値:C,60.37,H,5.74, MP: 150-151 ℃; C 18 H 18 FN 5 · 2.0H 2 O Elemental analysis: Calculated: C, 60.15, H, 6.17 , N, 19.49; Found: C, 60.37, H, 5.74 ,
N,19.98。 N, 19.98. 実施例19:2-(ベンジルアミノ)-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造 Example 19: 2- preparation of (benzylamino) -4- [1- (3-methylphenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine

【0180】 [0180]

【化93】 [Of 93]

【0181】 2-クロロ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(実施例45:1.24g,0.0044mol)及びベンジルアミン(40mL)の混合物を180℃で2 [0181] 2-Chloro-4- [1- (3-methylphenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine (Example 45: 1.24 g, 0.0044 mol) and benzylamine (40 mL) the mixture 2 at 180 ° C.
0時間加熱した。 It was heated to 0 hours. 過剰のベンジルアミンを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。 Excess benzylamine was removed in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. 濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、3:7)で精製すると、透明油状の表記化合物1.33g(85%収率)が得られた。 The filtrate was concentrated and the crude product purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane, 3: 7) to furnish the title compound as a clear oil 1.33 g (85% yield). これを放置すると固化した。 Which solidified on standing. MP:73-75℃;C 23 H 22 N 4・0.2H 2 Oの元素分析:計算値:C,76.83,H,6.39,N,15.06;実測値:C,76.88,H,6.37 MP: 73-75 ℃; C 23 H 22 N 4 · 0.2H 2 O Elemental analysis: Calculated: C, 76.83, H, 6.39 , N, 15.06; Found: C, 76.88, H, 6.37
,N,14.92。 , N, 14.92. 実施例20:2-(ベンジルアミノ)-4-[1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造 Example 20: 2- preparation of (benzylamino) -4- [1- (3-fluorophenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine

【0182】 [0182]

【化94】 [Of 94]

【0183】 2-クロロ-4-[1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(実施例47:1.11g,0.0039mol)及びベンジルアミン(30mL)の混合物を一晩 [0183] 2-Chloro-4- [1- (3-fluorophenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine (Example 47: 1.11 g, 0.0039 mol) and benzylamine (30 mL) the mixture overnight
(約18時間)180℃に加熱した。 (About 18 hours) was heated to 180 ° C.. 過剰のベンジルアミンを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。 Excess benzylamine was removed in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. 濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、2:8)で精製すると、透明油状の表記化合物1.24g(90% The filtrate was concentrated and the crude product purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane, 2: 8) to furnish the title compound as a clear oil 1.24 g (90%
収率)が得られた。 Yield). これを放置すると固化した。 Which solidified on standing. MP:94-96℃;C 22 H 19 FN 4の元素分析:計算値:C,73.72,H,5.34,N,15.63;実測値:C,73.62,H,5.6 MP: 94-96 ℃; C 22 H 19 FN 4 Elemental analysis: Calculated: C, 73.72, H, 5.34 , N, 15.63; Found: C, 73.62, H, 5.6
2,N,15.34。 2, N, 15.34. 実施例21:2-アミノ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造 Example 21: 2-Amino-4 production of [1- (3-methylphenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine

【0184】 [0184]

【化95】 [Of 95]

【0185】 酢酸中の2-ベンジルアミノ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(実施例19:1.03g,0.0029mol)及び水酸化パラジウム(0.2 [0185] 2-benzylamino-4 in acetic acid [1- (3-methylphenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine (Example 19: 1.03 g, 0.0029 mol) and hydroxide palladium (0.2
g)の混合物を40℃、60psiで9時間水素化した。 A mixture of g) 40 ° C., and 9 hydrogenated at 60 psi. 混合物を冷却し、セライト(商標 The mixture was cooled, Celite (TM
)床を通して濾過した。 ) It was filtered through a bed. 濾液を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1:1)で精製すると、白色固体の生成物0.43gが得られた。 The filtrate was concentrated and purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane, 1: 1) to give the product 0.43g of a white solid was obtained. MP:12 MP: 12
4-125℃;C 16 H 16 N 4の元素分析:計算値:C,72.70,H,6.10,N,21.20;実測値:C,72.41,H,6.31,N,20.63。 4-125 ℃; C 16 H 16 N 4 Elemental analysis: Calculated: C, 72.70, H, 6.10 , N, 21.20; Found: C, 72.41, H, 6.31 , N, 20.63. 実施例22:2-メトキシ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5- Example 22: 2-methoxy-4- [1- (3-methylphenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5
イル]ピリジンの製造 Yl] pyridine

【0186】 [0186]

【化96】 [Of 96]

【0187】 段階1:メチル2-メトキシイソニコチナートの製造ジオキサン15mL中のメチル2-クロロイソニコチナート(5.23g,0.030mol)及びナトリウムメトキシド(2.47g,0.045mol)の混合物を、還流下1.5時間加熱した。 [0187] Step 1: Methyl 2-methoxymethyl-2-chloro isonicotinate of isonicotinoyl manufacturing dioxane 15mL of inert (5.23 g, 0.030 mol) and sodium methoxide (2.47 g, 0.045 mol) of a mixture of, reflux It was heated for 1.5 hours.
反応混合物を冷却した後、水を添加し、得られた混合物を塩化メチレンで抽出した。 The reaction mixture was cooled, water was added and the resulting mixture was extracted with methylene chloride. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. 濾液を真空下濃縮すると、黄色油状の生成物3.76g(75%)が得られた。 The filtrate was concentrated under vacuum, the product as a yellow oil 3.76 g (75%) was obtained. C 8 H 9 NO 3の元素分析:計算値:C,57.48,H,5.43,N,8.38;実測値:C,57.07,H,5.54,N Elemental analysis of C 8 H 9 NO 3: Calculated: C, 57.48, H, 5.43 , N, 8.38; Found: C, 57.07, H, 5.54 , N
,8.34。 , 8.34. 段階2:1-(2-メトキシピリジル)-1,3-ブタジオンの製造 THF30mL中のメチル2-メトキシイソニコチナート(3.67g,0.022mol)及びアセトン(4.85mL,0.066mol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(1.25g,0.023mol)の溶液を一度に添加した。 Step 2: 1- (2-methoxy-pyridyl) -1,3-methyl 2-methoxy-isonicotinate during manufacture THF30mL of butadione (3.67 g, 0.022 mol) in a solution of and acetone (4.85 mL, 0.066 mol), sodium methoxide (1.25g, 0.023mol) was added a solution of at once. 反応混合物を4時間還流し、次いで室温に冷却した。 The reaction mixture was refluxed for 4 h, then cooled to room temperature. 水を添加し、溶液を酢酸によってpH=6に酸性化した。 Water was added and the solution was acidified to pH = 6 with acetic acid. 水性相を酢酸エチルで抽出し、 The aqueous phase was extracted with ethyl acetate,
有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. 濾液を濃縮すると、茶色固体の生成物2.79g(72%)が得られた。 The filtrate was concentrated to the product 2.79 g (72%) of a brown solid was obtained. これをさらに精製することなく使用した。 Which was used without further purification. 段階3:2-メトキシ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル ]ピリジンの製造:エタノール100mL中の1-(2-メトキシピリジル)-1,3-ブタジオン(2.7g,0.014mo Step 3: 2-methoxy-4- [1- (3-methylphenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine: in ethanol 100 mL 1- (2-methoxy-pyridyl) -1, 3- butadione (2.7g, 0.014mo
l)と3-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(2.66g,0.017mol)の懸濁液に、トリエチルアミン(2.34mL,0.017mol)を滴下添加した。 l) 3-methyl phenylhydrazine hydrochloride (2.66 g, To a suspension of 0.017 mol), was added dropwise triethylamine (2.34mL, 0.017mol). 反応混合物を一晩(約18時間)還流下加熱した。 The reaction mixture was heated under reflux overnight (about 18 hours). 溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。 The solvent was removed and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. 濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、2:8)で精製すると、黄色油状の生成物2.8g(72%)が得られた。 The filtrate was concentrated and the crude product purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane, 2: 8) to furnish the product 2.8 g (72%) of a yellow oil were obtained. C 17 H 17 N 3 Oの元素分析:計算値:C C 17 H 17 N 3 O Elemental analysis: Calculated: C,
,73.10,H,6.13,N,15.04;実測値:C,72.81,H,6.11,N,14.68。 , 73.10, H, 6.13, N, 15.04; Found: C, 72.81, H, 6.11, N, 14.68. 実施例23:4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリドンの製造 Example 23: 4- preparation of [1- (3-methylphenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridone

【0188】 [0188]

【化97】 [Of 97]

【0189】 酢酸5mL中の2-メトキシ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5 [0189] 2-methoxy-4- [1- (3-methylphenyl) in acetic acid 5 mL-3-methyl -1H- pyrazole -5
-イル]ピリジン(実施例22;0.56g,0.002mol)の溶液に、臭化水素酸5mLを添加した。 - yl] pyridine (Example 22; 0.56 g, 0.002 mol) to a solution of was added hydrobromic acid 5 mL. 反応混合物を還流下3時間加熱し、室温に冷却した。 The reaction mixture was heated under reflux for 3 hours, cooled to room temperature. 水を添加し、溶液を水酸化アンモニウムで塩基性化した。 Water was added and the solution was basified with ammonium hydroxide. 水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。 The aqueous phase was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. 濾液を真空下濃縮すると、 And concentrated under vacuum the filtrate,
白色固体の生成物0.45g(85%)が得られた。 White solid product 0.45 g (85%) was obtained. MP:182-183℃;C 16 H 15 N 3 Oの元素分析:計算値:C,72.43,H,5.70,N,15.84;実測値:C,72.37,H,5.66, MP: 182-183 ℃; C 16 H 15 N 3 O Elemental analysis: Calculated: C, 72.43, H, 5.70 , N, 15.84; Found: C, 72.37, H, 5.66 ,
N,15.97。 N, 15.97. 実施例24:2-(フェニルエチルアミノ)-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H Example 24: 2- (phenylethyl) -4- [1- (3-methylphenyl) -3-methyl -1H
-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造 - preparation of pyrazol-5-yl] pyridine

【0190】 [0190]

【化98】 [Of 98]

【0191】 2-クロロ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(実施例45;0.5g,0.0018mol)及びフェネチルアミン(15mL)の混合物を200℃ [0191] 2-Chloro-4- [1- (3-methylphenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine (Example 45; 0.5 g, 0.0018 mol) and a mixture of phenethylamine (15 mL) the 200 ℃
で24時間加熱した。 In was heated for 24 hours. 過剰のアミンを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。 The excess amine was removed in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過した。 The organic layer was washed with brine, filtered and dried over magnesium sulfate.
濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1:1)で精製すると、黄色油状の生成物0.48g(74%収率)が得られた。 The filtrate was concentrated and the crude product purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane, 1: 1) to give product as a yellow oil 0.48 g (74% yield). これを放置すると固化した。 Which solidified on standing. MP:86-87℃;C 24 H 24 N 4の元素分析:計算値:C,78.23, MP: 86-87 ℃; C 24 H 24 N 4 Elemental analysis: Calculated: C, 78.23,
H,6.56,N,15.20;実測値:C,78.07,H,6.82,N,14.71。 H, 6.56, N, 15.20; Found: C, 78.07, H, 6.82, N, 14.71. 実施例25:2-(N-メチルフェニルエチルアミノ)-4-[1-(3-メチルフェニル)-3- Example 25: 2-(N-methylphenyl) -4- [1- (3-methylphenyl) -3-
メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造 Production of methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine

【0192】 [0192]

【化99】 [Of 99]

【0193】 2-クロロ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(実施例45;0.5g,0.0018mol)及びN-メチルフェネチルアミン(15mL)の混合物を200℃に24時間加熱した。 [0193] 2-Chloro-4- [1- (3-methylphenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine (Example 45; 0.5 g, 0.0018 mol) and N- methyl-phenethyl amine (15mL ) the mixture was heated for 24 h to 200 ° C. of. 過剰のアミンを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。 The excess amine was removed in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. 濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、2:8)で精製すると、黄色油状の生成物0.45g(67%収率)が得られた。 The filtrate was concentrated and the crude product purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane, 2: 8) to furnish the product 0.45 g (67% yield) of a yellow oil were obtained. C 25 H 26 N 4の元素分析:計算値:C,78.50,H,6.85,N,14.65;実測値:C,78.43,H,6.87,N,14.30。 C 25 H 26 N 4 Elemental analysis: Calculated: C, 78.50, H, 6.85 , N, 14.65; Found: C, 78.43, H, 6.87 , N, 14.30. 実施例26:2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造 Example 26: 2- (2-hydroxyethylamino) -4-[1- (3-methylphenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine

【0194】 [0194]

【化100】 [Of 100]

【0195】 2-クロロ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(実施例45;0.5g,0.0018mol)とエタノールアミン(15mL)の混合物を100℃で [0195] 2-Chloro-4- [1- (3-methylphenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine (Example 45; 0.5 g, 0.0018 mol) and ethanolamine (15 mL) the mixture at 100 ℃
18時間加熱した。 It was heated for 18 hours. 反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で処理した。 The reaction mixture was cooled and treated with ethyl acetate and water. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. 濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製すると、黄色油状の生成物0.44g(80%収率)が得られた。 The filtrate was concentrated and purified the crude product by chromatography on silica gel (ethyl acetate), the product 0.44 g (80% yield) of a yellow oil were obtained. C 18 H 20 N 4 Oの元素分析:計算値:C,70.11,H C 18 H 20 N 4 O Elemental analysis: Calculated: C, 70.11, H
,6.54,N,18.17;実測値:C,69.89,H,6.65,N,18.35。 , 6.54, N, 18.17; Found: C, 69.89, H, 6.65, N, 18.35. 実施例27:2-(N-メチルベンジルアミノ)-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル- Example 27: 2-(N-methyl-benzylamino) -4- [1- (3-methylphenyl) -3-methyl -
1H-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造 Preparation of 1H- pyrazol-5-yl] pyridine

【0196】 [0196]

【化101】 [Of 101]

【0197】 2-クロロ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(実施例45;1.0g,0.0036mol)とN-メチルベンジルアミン(20mL)との混合物を180℃で24時間加熱した。 [0197] 2-Chloro-4- [1- (3-methylphenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine (Example 45; 1.0 g, 0.0036 mol) and N- methylbenzylamine ( a mixture of 20mL) was heated at 180 ° C. 24 hours. 過剰のアミンを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。 The excess amine was removed in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. 濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、2:8)で精製すると黄色油状の生成物0.88g(66%収率)が得られた。 The filtrate was concentrated and the crude product purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane, 2: 8) product as a yellow oil and purified by 0.88 g (66% yield). C 24 H 24 N 4の元素分析:計算値:C,78.23,H,6.56,N,15.20;実測値:C Elemental analysis of C 24 H 24 N 4: Calculated: C, 78.23, H, 6.56 , N, 15.20; Found: C
,78.55,H,6.51,N,15.21。 , 78.55, H, 6.51, N, 15.21. 実施例28:2-ベンジルオキシ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造 Example 28: 2-benzyloxy-4-manufacturing of the 1- (3-methylphenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine

【0198】 [0198]

【化102】 [Of 102]

【0199】 トルエン30mL中の水酸化カリウム(0.67g,0.012mol)及び炭酸カリウム(0.41g [0199] Potassium hydroxide in toluene 30mL (0.67g, 0.012mol) and potassium carbonate (0.41 g
,0.003mol)の懸濁液に、2-クロロ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(0.85g,0.003mol)を添加した。 To a suspension of 0.003 mol), was added 2-chloro-4- [1- (3-methylphenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine (0.85 g, 0.003 mol). 次いでベンジルアルコール(0.49g,0.0045mol)を反応混合物に充填し、続いてトリス[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-アミン(0.1g,0.0003mol)を添加し、混合物を一晩(約18時間) Then benzyl alcohol (0.49 g, 0.0045 mol) was charged to the reaction mixture, followed by tris [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] - amine (0.1 g, 0.0003 mol) was added and the mixture overnight (about 18 hours)
還流下加熱した。 It was heated under reflux. トルエンを真空下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。 The toluene was removed under vacuum and the residue was partitioned between water and ethyl acetate.

【0200】 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。 [0200] The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. 濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:9)で精製すると、黄色油状の生成物0.82g(66%収率)が得られた。 The filtrate was concentrated and the crude product purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane 1: 9) to furnish the product 0.82 g (66% yield) of a yellow oil were obtained. C 23 H 21 N 3 Oの元素分析:計算値:C,77.72,H,5.96,N,11.82;実測値:C,77.42,H C 23 H 21 N 3 O Elemental analysis: Calculated: C, 77.72, H, 5.96 , N, 11.82; Found: C, 77.42, H
,5.90,N,11.55。 , 5.90, N, 11.55. 実施例29:2-(ベンジルアミノ)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5 Example 29: 2- (benzylamino) -4- [1- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazole -5
-イル]ピリジンの製造 - yl] pyridine

【0201】 [0201]

【化103】 [Of 103]

【0202】 2-クロロ-4-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(実施例46;0.56g,0.002mol)及びベンジルアミン(20mL)の混合物を一晩(約18時間) [0202] 2-Chloro-4- [1- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-5-yl] pyridine (Example 46; 0.56g, 0.002mol) and the mixture overnight benzylamine (20 mL) (about 18 hours)
180℃に加熱した。 It was heated to 180 ℃. 過剰のベンジルアミンを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。 Excess benzylamine was removed in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. 濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、3:7)で精製すると、白色固体の生成物0.63g(89%収率)が得られた。 The filtrate was concentrated and the crude product purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane, 3: 7) to furnish a white solid product 0.63 g (89% yield). MP:125-127℃;C 22 H 17 FN 4の元素分析:計算値:C,73.24,H,4.98,N MP: 125-127 ℃; C 22 H 17 FN 4 Elemental analysis: Calculated: C, 73.24, H, 4.98 , N
,16.27;実測値:C,72.89,H,4.69,N,15.82。 , 16.27; Found: C, 72.89, H, 4.69, N, 15.82. 実施例30:2-(フェニルエチルアミノ)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造 Example 30: 2- preparation of (phenylethyl) -4- [1- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-5-yl] pyridine

【0203】 [0203]

【化104】 [Of 104]

【0204】 2-クロロ-4-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(実施例46;0.6g,0.002mol)とフェネチルアミン(20mL)の混合物を190℃で24時間加熱した。 [0204] 2-Chloro-4- [1- (4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-5-yl] pyridine (Example 46; 0.6g, 0.002mol) and the mixture of phenethylamine (20 mL) at 190 ° C. It was heated for 24 hours. 過剰のアミンを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。 The excess amine was removed in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. 濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、2: The filtrate was concentrated and the crude product purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane, 2:
8)で精製すると、黄色油状の生成物0.55g(70%収率)が得られた。 Purification by 8), the product 0.55 g (70% yield of a yellow oil) was obtained. C 22 H 19 FN 4の元素分析:計算値:C,73.72,H,5.34,N,15.63;実測値:C,73.33,H,5 Elemental analysis of C 22 H 19 FN 4: Calculated: C, 73.72, H, 5.34 , N, 15.63; Found: C, 73.33, H, 5
.46,N,15.22。 .46, N, 15.22. 実施例31:2-シアノ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造 Example 31: 2-cyano-4 production of [1- (3-methylphenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine

【0205】 [0205]

【化105】 [Of 105]

【0206】 段階1:メチルイソニコチナートN-オキシドの製造:酢酸250mL中の過酸化水素(43mL)の溶液に、メチルイソニコチナートを添加した。 [0206] Step 1: Preparation of methyl isonicotinate N- oxide: To a solution of hydrogen peroxide in acetic acid 250 mL (43 mL), was added methyl isonicotinate. 反応混合物を80℃で一晩(約18時間)撹拌した。 The reaction mixture overnight at 80 ° C. (about 18 hours) was stirred. 溶液を約50mLに濃縮し、水を添加し、混合物を炭酸ナトリウムで飽和させた。 The solution was concentrated to about 50 mL, water was added and the mixture was saturated with sodium carbonate. 水性相を塩化メチレンで抽出した。 The aqueous phase was extracted with methylene chloride. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. 濾液を濃縮し、ヘキサンですりつぶした。 The filtrate was concentrated and triturated with hexane. 得られた沈澱を濾過し、風乾すると、白色固体の生成物24.5g(65%収率)が得られた。 The resulting precipitate was filtered and air-dried product 24.5 g (65% yield) of a white solid was obtained. mp:118-120℃。 mp: 118-120 ℃. 段階2:2-シアノイソニコチナートの製造:塩化メチレン200mL中のメチルイソニコチナートN-オキシド(20.0g,0.26mol) Step 2: 2-Cyano isonicotinate Preparation of methyl isonicotinate N- oxide in methylene chloride 200mL (20.0g, 0.26mol)
の溶液に、トリメチルシリルシアニド(16.1g,0.32mol)、続いて塩化メチレン50 The solution, trimethylsilyl cyanide (16.1 g, 0.32 mol), followed by methylene chloride 50
mL中のジメチルカルバミルクロリド(17.82g,0.32mol)の溶液を室温で添加した。 Dimethyl carbamyl chloride in mL (17.82g, 0.32mol) was added a solution of at room temperature. 反応混合物を一晩(約18時間)撹拌し、次いで10%炭酸カリウム溶液500mLで処理した。 The reaction mixture overnight (about 18 hours) was stirred and then treated with 10% potassium carbonate solution 500 mL. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. 濾液を濃縮すると、茶色固体の粗な生成物15.2gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。 Concentration of the filtrate crude product 15.2g of brown solid which was used without further purification. 段階3:1-(2-シアノイソニコチニル)-1,3-ブタンジオンの製造: THF250mL中の2-シアノイソニコチナート(20.0g,0.126mol)の溶液に、アセトン(30.6mL,0.42mol)を添加した。 Step 3: 1- (2-Cyano isonicotinyloxycarbonyl) -1,3-butanedione manufacturing: 2-cyano isonicotinate in 250 mL of THF (20.0 g, 0.126 mol) in a solution of acetone (30.6 mL, 0.42 mol) It was added. 溶液を35℃に温め、ナトリウムメトキシド(7. The solution was warmed to 35 ° C. and sodium methoxide (7.
15g,0.132mol)を20分かけて少しずつ添加した。 15g, was added in portions over a period of 20 minutes 0.132mol). 混合物を還流下、16時間加熱した。 Under reflux, it was heated for 16 hours. 溶液を真空下で除去し、残渣を水に溶解し、酢酸でpH=6に酸性化した。 The solution was removed in vacuo and the residue was dissolved in water and acidified to pH = 6 with acetic acid. 水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下濃縮すると、茶色固体の生成物13.0g(58%収率)が得られた。 The aqueous phase was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum, the product 13.0 g (58% yield) of a brown solid was obtained. これを精製することなく次の段階で使用した。 It was used in the next step without purification. 段階4:2-シアノ-4-[1-(3-メチルフェニル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピ リジンの製造エタノール20mL中の1-(2-シアノイソニコチニル)-1,3-ブタンジオン(1.10g,0 Step 4: 2-cyano-4- [1- (3-methylphenyl-3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] Pi lysine in producing ethanol 20mL of 1- (2-cyano isonicotinyloxycarbonyl) -1 , 3-butanedione (1.10g, 0
.0058mol)と3-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(.097g,0.0061mol)の混合物に、トリエチルアミン(0.85mL,0.0061mol)を滴下添加した。 .0058Mol) and 3-methylphenyl hydrazine hydrochloride (.097g, a mixture of 0.0061 mol), was added dropwise triethylamine (0.85mL, 0.0061mol). 反応混合物を一晩(約 The reaction mixture overnight (about
18時間)還流下加熱した。 18 h) was heated under reflux. 溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。 The solvent was removed and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. 濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、2: The filtrate was concentrated and the crude product purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane, 2:
8)で精製すると、黄色固体の生成物1.30g(87%収率)が得られた。 Purification by 8), the product 1.30 g (87% yield of a yellow solid) was obtained. MP:128-130℃ MP: 128-130 ℃
;C 17 H 14 N 4の元素分析:計算値:C,74.43,H,5.14,N,20.42;実測値:C ; Elemental analysis for C 17 H 14 N 4: Calculated: C, 74.43, H, 5.14 , N, 20.42; Found: C
,74.53,H,5.22,N,20.29。 , 74.53, H, 5.22, N, 20.29. 実施例32:2-シアノ-4-[1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5- Example 32: 2-cyano-4- [1- (4-fluorophenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5
イル]ピリジンの製造 Yl] pyridine

【0207】 [0207]

【化106】 [Of 106]

【0208】 トリエチルアミン(4.6mL,0.033mol)を、エタノール100mL中の1-(2-シアノイソニコチニル)-1,3-ブタンジオン(6.0g,0.032mol)と4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(5.37g,0.033mol)の混合物に滴下添加した。 [0208] Triethylamine (4.6 mL, 0.033 mol) was reacted with 100 mL 1-(2-cyano isonicotinyloxycarbonyl) -1,3-butanedione (6.0 g, 0.032 mol) and 4-fluorophenyl hydrazine hydrochloride (5.37 g, was added dropwise to a mixture of 0.033 mol). 反応混合物を一晩(約18 The reaction mixture overnight (about 18
時間)還流下加熱した。 Time) was heated under reflux. 溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。 The solvent was removed and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. 濾液を濃縮し、粗な生成物をエーテル/ヘキサンから再結晶により精製すると、黄色固体の生成物4.7g(53%収率)が得られた。 The filtrate was concentrated and the crude product is purified by recrystallization from ether / hexane, the product 4.7 g (53% yield) of a yellow solid. MP:94-95℃;C 16 H 11 FN 4の元素分析:計算値: MP: 94-95 ℃; C 16 H 11 FN 4 Elemental analysis: Calculated:
C,69.06,H,3.98,N,20.13;実測値:C,68.52,H,3.89,N,19.73。 C, 69.06, H, 3.98, N, 20.13; Found: C, 68.52, H, 3.89, N, 19.73.
実施例33:[4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]]-2- Example 33: [4- [1- (3-methylphenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl]] - 2-
ピリジン-2-カルボキサミドの製造 Production of pyridine-2-carboxamide

【0209】 [0209]

【化107】 [Of 107]

【0210】 DMSO5mL中の2-シアノ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5- [0210] 2-cyano-4- [1- (3-methylphenyl) in DMSO5mL-3-methyl -1H- pyrazol-5
イル]ピリジン(実施例31;0.16g,0.0006mol)の溶液に、過酸化水素(0.072mL Yl] pyridine (Example 31; 0.16 g, 0.0006 mol) in a solution of hydrogen peroxide (0.072 mL
,0.0006mol)及び炭酸カリウム(0.012g,0.00009mol)を0℃で添加した。 , 0.0006 mol) and potassium carbonate (0.012g, 0.00009mol) was added at 0 ° C.. 反応混合物を室温に30分で温めた。 The reaction mixture was warmed at 30 minutes to room temperature. 水を添加し、混合物を0.5時間撹拌した。 Water was added and the mixture was stirred for 0.5 hours. 得られた沈澱を濾過により集めると、淡黄色固体の生成物0.12g(70%収率)が得られた。 When the resulting precipitate collected by filtration, the product of a light yellow solid 0.12 g (70% yield). MP MP
:193-195℃;C 17 H 16 N 4 Oの元素分析:計算値:C,69.85,H,5.52,N,19.16 : 193-195 ℃; C 17 H 16 N 4 O Elemental analysis: Calculated: C, 69.85, H, 5.52 , N, 19.16
;実測値:C,69.84,H,5.40,N,19.11。 ; Found: C, 69.84, H, 5.40, N, 19.11. 実施例34:[4-[1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]]-2 Example 34: [4- [1- (4-fluorophenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl]] - 2
-ピリジン-2-カルボキサミドの製造 - production of pyridine-2-carboxamide

【0211】 [0211]

【化108】 [Of 108]

【0212】 DMSO25mL中の2-シアノ-4-[1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール- [0212] 2-cyano-4- [1- (4-fluorophenyl) in DMSO25mL-3-methyl -1H- pyrazol -
5-イル]ピリジン(実施例32;1.0g,0.0036mol)の溶液に、過酸化水素(0.43mL 5-yl] pyridine (Example 32; 1.0 g, 0.0036 mol) in a solution of hydrogen peroxide (0.43 mL
,0.0036mol)及び炭酸カリウム(0.072g,0.00051mol)を0℃で添加した。 , 0.0036 mol) and potassium carbonate (0.072g, 0.00051mol) was added at 0 ° C.. 反応混合物を室温まで1時間で温めた。 The reaction mixture was warmed for 1 hour to room temperature. 水を添加し、混合物を0.5時間撹拌した。 Water was added and the mixture was stirred for 0.5 hours. 得られた沈澱を濾過により集めると、淡黄色固体の生成物0.95g(98%収率)が得られた。 When the resulting precipitate collected by filtration, the product 0.95g of a pale yellow solid (98% yield). MP:168-170℃;C 16 H 13 FN 4 Oの元素分析:計算値:C,64.86,H,4.42,N, MP: 168-170 ℃; C 16 H 13 FN 4 O Elemental analysis: Calculated: C, 64.86, H, 4.42 , N,
18.91;実測値:C,64.48,H,4.27,N,18.80。 18.91; Found: C, 64.48, H, 4.27, N, 18.80. 実施例35:2-(ジメチルアミノ)-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造 Example 35: 2- preparation of (dimethylamino) -4- [1- (3-methylphenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine

【0213】 [0213]

【化109】 [Of 109]

【0214】 DMF20mL中の2-クロロ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5- [0214] 2-Chloro-4- [1- (3-methylphenyl) in 20 mL of DMF-3-methyl -1H- pyrazol-5
イル]ピリジン(実施例45;0.91g,0.0032mol)と液体アンモニア50mLの混合物を1800psi下、シールした試験管中、180℃で72時間撹拌した。 Yl] pyridine (Example 45; 0.91 g, 0.0032 mol) and 1800psi under a mixture of liquid ammonia 50 mL, in a sealed tube and stirred at 180 ° C. 72 hours. 溶液を冷却した後、溶媒を真空下除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、2:8)で精製すると、黄色結晶の生成物0.73g(78%収率)が得られた。 After cooling the solution, the solvent was removed in vacuo, residue was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane, 2: 8) to furnish the product 0.73 g (78% yield) of yellow crystals were obtained . MP: MP:
84-85℃;C 18 H 20 N 4の元素分析:計算値:C,73.94,H,6.89,N,19.16;実測値:C,73.68,H,6.74,N,19.13。 84-85 ℃; C 18 H 20 N 4 Elemental analysis: Calculated: C, 73.94, H, 6.89 , N, 19.16; Found: C, 73.68, H, 6.74 , N, 19.13. 実施例36:2-(メチルスルホニル)-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造 Example 36: 2- preparation of (methylsulfonyl) -4- [1- (3-methylphenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine

【0215】 [0215]

【化110】 [Of 110]

【0216】 DMF15mL中の2-クロロ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5- [0216] 2-Chloro-4- [1- (3-methylphenyl) in 15 ml of DMF-3-methyl -1H- pyrazol-5
イル]ピリジン(実施例45;1.0g,0.0035mol)とメタンスルホン酸ナトリウム塩 Yl] pyridine (Example 45; 1.0g, 0.0035mol) and sodium salt of methanesulfonic acid
(3.24g,0.021mol)の混合物を140℃で24時間加熱した。 (3.24 g, 0.021 mol) was heated for 24 hours at a mixture of 140 ° C.. 混合物を冷却した後、水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出した。 The mixture was cooled, water was added and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. 濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1:1)で精製すると、黄色固体の生成物0.45g( The filtrate was concentrated and the crude product purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane, 1: 1) to give product as a yellow solid 0.45 g (
40%収率)が得られた。 40% yield). MP:140-142℃;C 17 H 17 N 3 SO 2の元素分析:計算値:C,62 MP: 140-142 ℃; C 17 H 17 N 3 SO 2 Elemental analysis: Calculated: C, 62
.36,H,5.23,N,12.83,S,9.79;実測値:C,62.16,H,5.31,N,12. .36, H, 5.23, N, 12.83, S, 9.79; Found: C, 62.16, H, 5.31, N, 12.
74,S,9.86。 74, S, 9.86. 実施例37:[4-[1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]]ピリジン-2-アジドの製造 Example 37: Preparation of [4- [1- (3-fluorophenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl]] pyridin-2-azido

【0217】 [0217]

【化111】 [Of 111]

【0218】 DMF15mL中の2-クロロ-4-[1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5 [0218] 2-Chloro-4- [1- (3-fluorophenyl) in 15 ml of DMF-3-methyl -1H- pyrazole -5
-イル]ピリジン(実施例47;0.87g,0.003mol)とアジ化ナトリウム(0.59g,0.0 - yl] pyridine (Example 47; 0.87g, 0.003mol) and sodium azide (0.59 g, 0.0
09mol)の混合物を100℃で120時間加熱した。 The mixture 09Mol) was heated at 100 ° C. 120 hours. 混合物を冷却した後、水を添加し、 The mixture was cooled, water was added,
水性相を酢酸エチルで抽出した。 The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. 濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1:1)で精製すると、黄色固体の生成物0.13g(15%収率) The filtrate was concentrated and the crude product purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane, 1: 1) to give the product 0.13 g (15% yield) of a yellow solid
が得られた。 was gotten. MP:134-135℃;C 15 H 11 FN 6の元素分析:計算値:C,61.22,H,3 MP: 134-135 ℃; C 15 Elemental analysis of H 11 FN 6: Calculated: C, 61.22, H, 3
.77,N,28.56;実測値:C,61.44,H,3.67,N,28.00。 .77, N, 28.56; Found: C, 61.44, H, 3.67, N, 28.00. 実施例38:2-(3-ピリジルメチルアミノ)-4-[1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造 Example 38: 2- (3-pyridyl-methylamino) -4-[1- (3-fluorophenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine

【0219】 [0219]

【化112】 [Of 112]

【0220】 2-クロロ-4-[1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(実施例47;0.48g,0.0017mol)と3-(アミノメチル)ピリジン(10mL)の混合物を190℃で一晩(約18時間)加熱した。 [0220] 2-Chloro-4- [1- (3-fluorophenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine (Example 47; 0.48 g, 0.0017 mol) and 3- (aminomethyl) overnight at 190 ° C. a mixture of pyridine (10 mL) (about 18 hours) were heated. 反応混合物を冷却し、多量の水で処理し、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was cooled, treated with plenty of water, and extracted with ethyl acetate. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. 濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/トリエチルアミン、99:1)で精製すると、黄色油状の生成物0.35g(60% The filtrate was concentrated and the crude product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / triethylamine, 99: 1) to give product as a yellow oil 0.35 g (60%
収率)が得られた。 Yield). C 21 H 18 FN 5の元素分析:計算値:C,70.18,H,5.05,N,1 Elemental analysis of C 21 H 18 FN 5: Calculated: C, 70.18, H, 5.05 , N, 1
9.49;実測値:C,69.78,H,5.35,N,18.87。 9.49; Found: C, 69.78, H, 5.35, N, 18.87. 実施例39: Example 39:

【0221】 [0221]

【化113】 [Of 113]

【0222】 の製造 4-フルオロフェニルヒドラジンの代わりに3-フルオロフェニルヒドラジンで置き換えた以外には、実施例1に記載の方法に従って出発物質として4-ペンタノイルピリジンを使用して表記化合物を合成した。 [0222] In addition to replacing 3-fluoro-phenylhydrazine in place of manufacture 4-fluorophenyl hydrazine was synthesized the title compound using 4-pentanoyl pyridine as starting materials according to the method described in Example 1 . 4-ブタノイルピリジン及び4-ペンタノイルピリジンは両方とも、JLBorn及びS.EarlyのJ.Pharm.Sci.,第69巻、85 Both 4-butanoyl pyridine and 4-pentanoyl pyridine, JLBorn and S.Early the J. Pharm., Vol. 69, 85
0-851頁(1980)に記載の方法に従って合成することができる。 It can be synthesized according to the method described on pages 0-851 (1980). MP:93-94℃;C 17 H MP: 93-94 ℃; C 17 H 16 FN 3の元素分析:計算値:C,72.58,H,5.73,N,14.94;実測値:C,72. 16 FN 3 Elemental analysis: Calculated: C, 72.58, H, 5.73 , N, 14.94; Found: C, 72.
44,H,5.81,N,14.67。 44, H, 5.81, N, 14.67. 実施例40: Example 40:

【0223】 [0223]

【化114】 [Of 114]

【0224】 の製造 4-フルオロフェニルヒドラジンの代わりに3-フルオロフェニルヒドラジンで置き換えた以外には、実施例25に記載の方法に従って出発物質として4-ブタノイルピリジンを使用して表記化合物を合成した。 [0224] In addition to replacing 3-fluoro-phenylhydrazine in place of manufacture 4-fluorophenyl hydrazine was synthesized the title compound using 4-butanoyl pyridine as starting materials according to the method described in Example 25 . 4-ブタノイルピリジン及び4-ペンタのイルピリジンは両方とも、JLBorn及びS.EarlyのJ.Pharm.Sci.,第69巻、85 Both 4-butanoyl pyridine and 4-penta ylpyridin is, JLBorn and S.Early the J. Pharm., Vol. 69, 85
0-851頁(1980)に記載の方法に従って合成することができる。 It can be synthesized according to the method described on pages 0-851 (1980). MP:109-110℃;C 1 6 H 14 FN 3の元素分析:計算値:C,71.89,H,5.28,N,15.72;実測値:C,7 MP: 109-110 ℃; C 1 6 H 14 FN 3 Elemental analysis: Calculated: C, 71.89, H, 5.28 , N, 15.72; Found: C, 7
1.58,H,5.18,N,15.61。 1.58, H, 5.18, N, 15.61. 実施例41:2-クロロ-4-[3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造 Example 41: 2-chloro-4- [3-methyl-1- (4-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl] pyridine prepared

【0225】 [0225]

【化115】 [Of 115]

【0226】 段階1:メチル2-クロロイソニコチナートの製造トルエン(50mL)中の塩化チオニル(13.85mL,190.38mmol)の溶液に、2-クロロピリジン-4-カルボン酸(15g,95mmol)を添加した。 [0226] Step 1: adding to a solution of thionyl chloride in preparation toluene methyl 2-chloro isonicotinate (50mL) (13.85mL, 190.38mmol) , 2- chloropyridine-4-carboxylic acid (15 g, 95 mmol) and did. 溶液を加熱して3時間還流した。 The solution was heated to reflux for 3 hours. 得られた茶色溶液を室温に冷却し、メタノール(11.56mL,285.6mmol)をゆっくりと滴下添加した。 The resulting brown solution was cooled to room temperature, methanol (11.56mL, 285.6mmol) was added slowly dropwise. 混合物を15分間還流すると、透明になった。 The mixture was refluxed for 15 min became clear. 溶液を室温に冷却し、水(150mL)中に注ぎ、50%水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル(2 The solution was cooled to room temperature, poured into water (150 mL), basified with 50% sodium hydroxide, ethyl acetate (2
×200ml)で抽出した。 And extracted with × 200ml). 有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、茶色固体の表記化合物(11.93g,73%)が得られた。 The organic layer was separated, washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to the title compound as a brown solid (11.93 g, 73%) was obtained.
これをさらに精製することなく、次の段階で使用した。 Without further purification, it was used in the next step. 段階2:1-(2-クロロ-4-ピリジニル)-1,3-ブタンジオンの製造 THF(200mL)中のメチル-2-クロロイソニコチナート(11.93g,69.53mmol)の溶液に、アセトン(14.19mL,153mmol)を添加した。 Step 2: 1- (2-chloro-4-pyridinyl) -1,3-methyl-2-chloro isonicotinate in manufacturing THF (200 mL) of butanedione (11.93g, 69.53mmol) in a solution of acetone (14.19 mL, 153 mmol) was added. 溶液を35℃に温め、このときナトリウムメトキシド(94.13g,76.48mmol)を続いて20分間で添加した。 The solution was warmed to 35 ° C. was added sodium methoxide this time (94.13g, 76.48mmol) followed by 20 min. 混合物を30 The mixture 30
分間撹拌し、次いで2.5時間還流した。 Stirred and then refluxed for 2.5 hours min. 溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル中に取り出した。 The solvent was removed under reduced pressure and taken up in ethyl acetate. 得られた溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、薄茶色固体の1-(2-クロロ-4-ピリジニル)-1,3-ブタンジオン(4.97g,76%)が得られた。 The resulting solution was washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to a light brown solid 1- (2-chloro-4-pyridinyl) -1,3-butanedione (4.97g, 76%) was obtained. これをさらに精製することなく次の段階で使用した。 It was used in the next step without further purification. 段階3:2-クロロ-4-[3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル] Step 3: 2-Chloro-4- [3-methyl-1- (4-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-yl]
ピリジンの製造メタノール(100mL)中の1-(2-クロロ-4-ピリジニル)-1,3-ブタンジオン(7g,35 Pyridine prepared in methanol (100 mL) solution of 1- (2-chloro-4-pyridinyl) -1,3-butanedione (7 g, 35
.25mmol)、パラ-トリルヒドラジン・HCl(6.13g,38.78mmol)とトリエチルアミン .25mmol), para - tolyl hydrazine · HCl (6.13g, 38.78mmol) and triethylamine
(5.41mL,38.78mmol)の混合物を一晩、加熱して還流した。 (5.41mL, 38.78mmol) mixture overnight, heated to reflux. 得られた暗色溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。 The resulting dark solution was cooled to room temperature and extracted with ethyl acetate. 有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。 The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, and dried over magnesium sulfate. 濾過後、溶液を濃縮すると、茶色固体が得られた。 After filtration, the solution is concentrated, brown solid. この固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2:8 Et The solid was purified by column chromatography (silica gel, 2: 8 Et
OAc/ヘキサン)で精製すると、結晶質薄茶色固体の表記化合物(3.6g,52%)が得られた。 Purification by OAc / hexanes), the title compound crystalline pale brown solid (3.6 g, 52%) was obtained. MP:100.07℃;C 16 H 14 N 3 Clの元素分析:計算値:C,67.72,H,4.97, MP: 100.07 ℃; C 16 H 14 N 3 Cl elemental analysis: Calculated: C, 67.72, H, 4.97 ,
N,14.81;実測値:C,67.40,H,4.89,N,14.59。 N, 14.81; Found: C, 67.40, H, 4.89, N, 14.59. 実施例42:1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの製造 Example 42: 1- (4-fluorophenyl) -5- (4-pyridinyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate prepared

【0227】 [0227]

【化116】 [Of 116]

【0228】 段階1:化合物6の製造 [0228] Step 1: Preparation of Compound 6

【0229】 [0229]

【化117】 [Of 117]

【0230】 化合物6:酢酸メチル100mL中のメチルイソニコチナート(25.0g,0.182mol)の溶液に、NaOMe(10.8g,0.2mol)を添加した。 [0230] Compound 6: To a solution of methyl isonicotinate in methyl acetate 100mL (25.0g, 0.182mol), was added NaOMe (10.8g, 0.2mol). 反応混合物を3時間還流下加熱し、 The reaction mixture was refluxed for 3 hours under heating,
室温に冷却した。 And cooled to room temperature. 水を添加し、酢酸エチルで抽出した。 Water was added and extracted with ethyl acetate. 有機層を塩水で洗浄し、 The organic layer was washed with brine,
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。 Dried over magnesium sulfate, and filtered. 濾液を濃縮し、残渣をヘキサンですりつぶすと、淡黄色固体の生成物14.0gが得られた。 The filtrate was concentrated and triturated the residue with hexane, the product 14.0g of a pale yellow solid. この化合物(13.0g,0.072mol)の The compound of (13.0 g, 0.072 mol)
THF中の溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(51.9g,0.43mol In solution in THF, N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (51.9 g, 0.43 mol
)を添加し、混合物を室温で36時間撹拌した。 ) Was added and the mixture was stirred at room temperature for 36 hours. 溶媒を除去し、残渣を水に溶解し、塩化ナトリウムで飽和させた。 The solvent was removed and the residue was dissolved in water and saturated with sodium chloride. 水性相を塩化メチレンで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。 The aqueous phase was extracted with methylene chloride, the organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. 濾液を濃縮すると、黄色油状の粗な生成物13.2gが得られた。 Concentration of the filtrate crude product 13.2g of a yellow oil were obtained. これをさらに精製することなく、次の段階で使用した。 Without further purification, it was used in the next step. 段階2:メチル1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-カ ルボキシレートの製造水とエタノール(1:1)混合物50mL中の粗な化合物6(2.5g,0.011mol)の溶液に、4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(1.71g,0.011mol)を添加し、溶液を50 Step 2: Methyl 1- (4-fluorophenyl) -5- (4-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-mosquito Rubokishireto manufacturing water and ethanol (1: 1) mixture 50mL crude compound in 6 (2.5 g to a solution of 0.011 mol), was added 4-fluorophenyl hydrazine hydrochloride (1.71 g, 0.011 mol), a solution of 50
℃で2時間撹拌した。 The mixture was stirred for 2 hours at ℃. 溶媒を除去した後、残渣を水酸化アンモニウムで塩基性化した。 After removal of the solvent and basified the residue with ammonium hydroxide. 得られた沈澱を濾過し、風乾すると、黄色固体の生成物2.05g(64%収率)が得られた。 The resulting precipitate was filtered and air-dried product 2.05 g (64% yield) of a yellow solid. MP:119-120℃;C 16 H 12 FN 3 O 2の元素分析:計算値:C,64.64,H,4 MP: 119-120 ℃; C 16 H 12 FN 3 O 2 Elemental analysis: Calculated: C, 64.64, H, 4
.07,N,14.13;実測値:C,64.28,H,3.87,N,14.14。 .07, N, 14.13; Found: C, 64.28, H, 3.87, N, 14.14. 実施例43: Example 43:

【0231】 [0231]

【化118】 [Of 118]

【0232】 の製造 エタノール20mL中のメチル1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(実施例42;0.6g,0.002mol)の溶液に、1N NaO [0232] methyl 1- (4-fluorophenyl) during the production of ethanol 20 mL-5-(4-pyridinyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate (Example 42; 0.6 g, 0.002 mol) in a solution of, 1N NaO
H溶液4.0mLを添加した。 The H solution 4.0mL was added. 反応混合物を室温で16時間撹拌した。 The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. 溶媒を除去した後、残渣を1N HClで酸性化した。 After removal of the solvent, the residue was acidified with 1N HCl. 沈澱を濾過し、風乾すると、淡黄色固体の生成物0.25g(45%収率)が得られた。 The precipitate was filtered and air dried to produce a pale yellow solid 0.25 g (45% yield). MP:299-300℃;C 15 H 02 FN 3 O 2・H 2 Oの元素分析: MP: 299-300 ℃; C 15 H 02 FN 3 O 2 · H 2 O Elemental analysis:
計算値:C,59.80,H,4.01,N,13.95;実測値:C,59.91,H,3.52,N Calculated: C, 59.80, H, 4.01, N, 13.95; Found: C, 59.91, H, 3.52, N
,13.63。 , 13.63. 実施例44:2-クロロ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造 Example 44: 2-Chloro-4 production of the 1- (3-methylphenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine

【0233】 [0233]

【化119】 [Of 119]

【0234】 エタノール(40mL)中の1-(2-クロロイソニコチニル)-1,3-ブタンジオン(1.35g [0234] Ethanol (40 mL) solution of 1- (2-chloro isonicotinyloxycarbonyl) -1,3-butanedione (1.35 g
,0.068mol)と3-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(1.30g,0.0082mol)の溶液に、水酸化アンモニア(0.96mL,0.0082mol)を滴下添加した。 , 0.068 mol) and 3-methylphenyl hydrazine hydrochloride (1.30 g, to a solution of 0.0082 mol), was added dropwise ammonium hydroxide (0.96mL, 0.0082mol). 反応混合物を一晩還流下加熱した。 The reaction mixture was heated under reflux overnight. 溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。 The solvent was removed and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. 濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、2:8)で精製すると、黄色油状の生成物0.68g(87%収率)が得られた。 The filtrate was concentrated and the crude product purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane, 2: 8) to furnish the product 0.68 g (87% yield) of a yellow oil were obtained. C 16 H 14 ClN 3の元素分析:計算値:C,67.72,H,4.97,N,14.81,Cl,12.49;実測値:C,67.91,H C 16 H 14 ClN 3 Elemental analysis: Calculated: C, 67.72, H, 4.97 , N, 14.81, Cl, 12.49; Found: C, 67.91, H
,5.08,N,14.79,Cl,12.40。 , 5.08, N, 14.79, Cl, 12.40. 実施例45:2-クロロ-4-[1-(4-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造 Example 45: Production of 2-chloro-4- [1- (4-fluorophenyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine

【0235】 [0235]

【化120】 [Of 120]

【0236】 段階1:2-クロロ-4-(N-メチル-N-メトキシカルバモイル)ピリジンの製造塩化メチレン250mL中の2-クロロイソニコチン酸(18.0g,0.105mol)の懸濁液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(17.0g,0.105mol)を少しずつ添加した。 [0236] Step 1: 2-Chloro-4-(N-methyl -N- methoxy carbamoyl) pyridine 2-chloro-isonicotinic acid in production methylene chloride 250mL of (18.0 g, 0.105 mol) To a suspension of 1 , 1'-carbonyldiimidazole (17.0 g, 0.105 mol) was added portionwise. 混合物を0.5時間撹拌し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(10.2g,0.105mol) The mixture was stirred for 0.5 hours, N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (10.2 g, 0.105 mol)
を直ぐに添加した。 It was immediately added. 反応混合物を室温で一晩撹拌した。 The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. エーテルを添加し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過した。 Ether was added, the organic layer was washed with water, dried, and dried over magnesium sulfate and filtered. 濾液を濃縮すると黄色油状の生成物14.5g(70%)が得られた。 The filtrate was concentrated to product 14.5 g (70%) of a yellow oil were obtained. これを精製することなく次の段階で使用した。 It was used in the next step without purification. 段階2:2-クロロ-4-アセチルピリジンの製造臭化メチルマグネシウム(HF中3.0Mを30mL)に、THF20mL中の2-クロロ-4-(N-メチル-N-メトキシカルバモイル)ピリジン(6.0g,0.03mol)の溶液を0℃で添加した。 Step 2: 2-Chloro -4-methyl magnesium bromide-acetylpyridine (the HF in 3.0 M 30 mL) to 2-chloro-4- (N-methyl -N- methoxy carbamoyl) pyridine in 20 mL of THF (6.0 g It was added a solution of 0.03 mol) at 0 ° C.. 反応混合物を室温で一晩撹拌し、この間放置して室温まで温めた。 The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, allowed to warm to room temperature during this period. 水300mL中の硫酸水素カリウム(12g)の溶液を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出した。 Solution of potassium hydrogen sulfate (12 g) in water 300mL was added and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. 濾液を濃縮すると、黄色油状の生成物4.0g(86%)が得られた。 The filtrate was concentrated to the product as a yellow oil 4.0 g (86%) was obtained. これを精製することなく次の段階で使用した。 It was used in the next step without purification. 段階3:1-[2-クロロイソニコチニル)-2-(ジメチルアミノメチレン)エタノンの Step 3: 1- [2-chloroisonicotinoyl) -2- (dimethylamino-methylene) ethanone
製造 N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール45mL中の2-クロロ-4-アセチルピリジン(9.1g,0.058mol)の混合物を還流下3時間加熱した。 Manufacturing N, and heated N- dimethylformamide dimethyl acetal 45mL of 2-chloro-4-acetylpyridine (9.1 g, 0.058 mol) mixture under reflux for 3 hours. 暗色溶液を冷却し、ヘキサン300mLで処理した。 The dark solution was cooled and treated with hexane 300 mL. 沈澱を濾過により集め風乾すると、茶色がかった固体の生成物14.6g(70%)が得られた。 When the precipitate is collected and air dried by filtration, the product 14.6 g (70%) of a brownish solid were obtained. これをさらに精製することなく使用した。 Which was used without further purification.
段階4:2-クロロ-4-[1-(4-フロオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン の製造エタノール50mL中の1-(4-ピリジル)-2-(ジメチルアミノメチレン)エタノン(2. Step 4: 2-Chloro-4- [1- (4-fluoroalkyl-phenyl)-1H-pyrazol-5-yl] pyridine in producing ethanol 50mL of 1- (4-pyridyl) -2- (dimethylamino-methylene) ethanone (2.
1g,0.01mol)と4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(1.63g,0.01mol)の混合物に、水1mLを添加した。 1g, a mixture of 0.01 mol) and 4-fluorophenyl hydrazine hydrochloride (1.63g, 0.01mol), water was added 1 mL. 反応混合物を還流下1.5時間加熱した。 The reaction mixture was heated to reflux for 1.5 hours. 溶媒を除去し、 The solvent was removed,
残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。 The residue was partitioned between water and ethyl acetate. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. 濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、2:8)で精製すると、黄色油状の生成物 The filtrate was concentrated and the crude product purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane, 2: 8) to furnish the product as a yellow oil
2.5g(93%収率)が得られた。 2.5 g (93% yield). C 14 H 9 ClFN 3の元素分析:計算値:C,61.44,H,3. Elemental analysis of C 14 H 9 ClFN 3: Calculated: C, 61.44, H, 3 .
31,N,15.35;実測値:C,61.52,H,3.27,N,14.73。 31, N, 15.35; Found: C, 61.52, H, 3.27, N, 14.73. 実施例46:2-クロロ-4-[1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5- Example 46: 2-Chloro-4- [1- (3-fluorophenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5
イル]ピリジンの製造 Yl] pyridine

【0237】 [0237]

【化121】 [Of 121]

【0238】 段階1:2-クロロイソニコチン酸の製造:イソニコチン酸N-オキシド(28.0g,0.2mol)とオキシ塩化リン(120.0g,0.8mol [0238] Step 1: 2-Chloro preparation of isonicotinic acid: isonicotinic acid N- oxide (28.0 g, 0.2 mol) and phosphorus oxychloride (120.0 g, 0.8 mol
)の混合物を還流下7時間加熱した。 ) Was heated at reflux for 7 hours under a. 反応混合物を冷却し、氷水600mL中に注意深く注いだ。 The reaction mixture was cooled, carefully poured into ice water 600 mL. 沈澱を濾過により集めると、淡黄色固体の生成物20.6g(65%収率)が得られた。 When the precipitate collected by filtration, the product 20.6g of a pale yellow solid (65% yield). mp:248-249℃.(文献値:250-252℃)。 mp:. 248-249 ℃ (literature value: 250-252 ℃). 段階2:メチル2-クロロイソニコチナートの製造:トルエン20mL中の塩化チオニル(15.0g,0.127mol)の溶液に、2-クロロイソニコチン酸(10.0g,0.063mol)を添加し、反応物をガスの発生が停止するまで還流下加熱した。 Step 2: Preparation of methyl 2-chloro isonicotinate: thionyl chloride in toluene 20 mL (15.0 g, 0.127 mol) was added to a solution of 2-chloro-isonicotinic acid (10.0 g, 0.063 mol) was added and the reaction gas evolution was heated under reflux until it stops. 次いでトルエン10mL中のメタノール(7.7mL,0.19mol)の溶液を室温で15分で添加した。 Then methanol in toluene 10mL (7.7mL, 0.19mol) solution of was added in 15 minutes at room temperature. 反応混合物を1時間還流し、次いで室温に冷却した。 The reaction mixture was refluxed for 1 h, then cooled to room temperature. 透明な溶液を水100mLに注ぎ、40%NaOHで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。 Pour the clear solution in water 100 mL, and basified with 40% NaOH, and extracted with ethyl acetate. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. 濾液を真空下濃縮すると、茶色油状の生成物8.2g(83%)が得られた。 The filtrate was concentrated under vacuum, the product 8.2 g (83%) of brown oil were obtained. これを放置すると固化した。 Which solidified on standing. mp:36 mp: 36
-37℃。 -37 ℃. 段階3:1-(2-クロロイソニコチニル)-1,3-ブタンジオンの製造:乾燥THF100mL中のメチル2-クロロイソニコチナート(12.0g,0.07mol)及びアセトン(12.2g,0.21mol)の溶液に、35℃でナトリウムメトキシドを少しずつ添加した。 Step 3: 1- (2-chloro-isonicotinyl) -1,3-butanedione manufacturing: Methyl 2-chloro isonicotinate in dry 100 mL of THF (12.0 g, 0.07 mol) and acetone (12.2 g, 0.21 mol) of to the solution was added sodium methoxide in small portions at 35 ° C.. 反応混合物を4時間還流下加熱した後、溶媒を除去した。 After the reaction mixture at reflux for 4 hours under heating to remove the solvent. 残渣を水500mLで希釈し、酢酸でpH=6に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。 The residue was diluted with water 500 mL, acidified to pH = 6 with acetic acid and extracted with ethyl acetate. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. 濾液を真空下で濃縮すると、茶色固体の生成物11.46g(83%収率)が得られた。 When the filtrate is concentrated in vacuo, the product 11.46 g (83% yield) of a brown solid was obtained. 段階4:2-クロロ-4-[1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル ]ピリジンの製造:エタノール(40mL)中の1-(2-クロロイソニコチニル)-1,3-ブタンジオン(1.35g Step 4: 2-Chloro-4- [1- (3-fluorophenyl) -3-methyl -1H- pyrazol-5-yl] pyridine: ethanol (40 mL) solution of 1- (2-chloro isonicotinyloxycarbonyl ) -1,3-butanedione (1.35g
,0.068mol)と3-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(1.33g,0.0082mol)の溶液に、水酸化アンモニウム(0.96mL,0.0082mol)を滴下添加した。 To a solution of 0.068 mol) with 3-fluorophenyl hydrazine hydrochloride (1.33 g, 0.0082 mol), was added dropwise ammonium hydroxide (0.96 mL, 0.0082 mol). 反応混合物を一晩還流下加熱した。 The reaction mixture was heated under reflux overnight. 溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。 The solvent was removed and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。 The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered. 濾液を濃縮し、 The filtrate was concentrated,
粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸/ヘキサン、2:8)で精製すると、黄色油状の生成物1.54g(79%収率)が得られた。 The crude product is purified by chromatography on silica gel (acetate / hexane, 2: 8) to furnish the product 1.54 g (79% yield) of a yellow oil were obtained. C 15 H 11 ClFN 3の元素分析:計算値:C,62.62,H,3.85,N,14.60;実測値:C,62.34,H,3.88,N,1 C 15 H 11 ClFN 3 Elemental analysis: Calculated: C, 62.62, H, 3.85 , N, 14.60; Found: C, 62.34, H, 3.88 , N, 1
4.30。 4.30. 生物学的評価 p38キナーゼアッセイヒトp38のクローニング:ヒトp38a cDNAのコード領域は、ヒト単球細胞セルラインTHP.1.から単離した Cloning of Biological Evaluation p38 Kinase Assay Human p38: coding region of the human p38a cDNA was isolated from the human monocyte cell line THP.1.
RNAからPCR-増幅によって得た。 It was obtained by PCR- amplified from RNA. 第一のストランドcDNAは、以下のようにして全R The first strand cDNA is as follows all R
NAから合成した:70℃に10分間加熱し、続いて氷上に2分間おくことによって、 Was synthesized from NA: 70 ° C. to heating for 10 minutes, followed by the ice by placing 2 minutes,
2μgのRNAを10μlの反応物中、100ngのランダムヘキサマープライマーにアニーリングした。 In the reaction of 10μl the 2μg of RNA, it was annealed to the random hexamer primers of 100ng. 次いで、1μlのRNAsin(Promega、Madison WI)、2μlの50mM dN Then, 1μl of RNAsin (Promega, Madison WI), 2μl of 50mM dN
TP、4μlの5X緩衝液、2μlの100mM DTT及び1μl(200U)のSuperscript II( TP, 4 [mu] l of 5X buffer, Superscript II of 2μl of 100 mM DTT and 1 [mu] l (200 U) (
商標)AMV逆転写酵素を添加することによって、cDNAを合成した。 By adding TM) AMV reverse transcriptase to synthesize cDNA. ランダムプライマー、dNTP及びSuperscript(商標)試薬は、全てLife-Technologies、Gaithersbu Random primers, dNTPs and Superscript (TM) reagents, all Life-Technologies, Gaithersbu
rg、MAより購入した。 rg, it was purchased from MA. 反応物を42℃で1時間インキュベートした。 The reaction was incubated for 1 hour at 42 ° C.. p38 cDNAの増幅は、以下のもの:80μlのdH 2 O、2μlの50mM dNTP、それぞれ1μlの前方向及び逆方向のプライマー(50pmol/μl)、10μlの10X緩衝液及び1μlのExpand( Amplification of p38 cDNA include the following ones: dH 2 O of 80 [mu] l, 2 [mu] l of 50 mM dNTPs, each 1μl of forward and reverse primers (50 pmol), 10 [mu] l of 10X buffer and 1μl of Expand (
商標)ポリメラーゼ(Boehringer Mannheim)を含有する100μlのPCR反応物に5μ 5μ to PCR reaction 100μl containing TM) polymerase (Boehringer Mannheim)
lの逆転写酵素反応物をアリコートすることによって実施した。 It was performed by aliquoting a reverse transcriptase reaction of the l. PCRプライマーは増幅フラグメントの5'及び3'末端にBam HI部位を含んでおり、Genosysより購入した。 PCR primer includes a Bam HI site at the 5 'and 3' end of the amplified fragment were purchased from Genosys. 前方向及び逆方向プライマーは、それぞれ、 Forward and reverse primers, respectively,

【0239】 [0239]

【化122】 [Of 122]

【0240】 であった。 [0240] was. 94℃で1分間、60℃で1分間及び68℃で2分間を30サイクル繰り返すことによって、PCR増幅をDNA Thermal Cycler(Perkin Elmer)中で実施した。 1 minute at 94 ° C., by repeating 30 cycles of 2 minutes at 1 minute and 68 ° C. at 60 ° C., a PCR amplification was performed in DNA Thermal Cycler (Perkin Elmer).
増幅後、過剰のプライマーと取り込まれなかったdNTPとをWizard(商標)PCR pre After amplification, excess primers and unincorporated dNTP and the Wizard (TM) PCR pre
p(Promega)で増幅フラグメントから除去し、Bam HI(New England Biolabs)で消化した。 It was removed from the amplified fragment with p (Promega), digested with Bam HI (New England Biolabs). Bam HIで消化したフラグメントをT.Maniatis、Molecular Cloning T.Maniatis the digested fragments with Bam HI, Molecular Cloning
:A Laboratory Manual、第2版(1989)に記載の如く、T-4 DNAリガーゼ(New : A Laboratory Manual, as described in the second edition (1989), T-4 DNA ligase (New
England Biolabs)を使用してBam HI消化pGEX 2TプラスミドDNA(PharmaciaB Use the England Biolabs) Bam HI-digested pGEX 2T plasmid DNA (PharmaciaB
iotech)に連結した。 Was linked to the iotech). 連結反応物を、製造業者のインストラクションに従って、L The ligation reaction according to manufacturer's instructions, L
ife-Technologiesより購入した化学的コンピテントE.coli DH10B細胞に形質転換した。 It was transformed into chemically competent E.coli DH10B cells purchased from ife-Technologies. Promega Wizard(商標)ミニプレップキットを使用して得られた細菌コロニーからプラスミドDNAを単離した。 The Promega Wizard (TM) plasmid DNA from bacterial colonies obtained using the miniprep kit was isolated. 好適なBam HIフラグメントを含有するプラスミドを、Prism(商標)(Applied Biosystems Inc.)を使用するDNA Thermal Plasmids containing the appropriate Bam HI fragment, DNA using the Prism (TM) (Applied Biosystems Inc.) Thermal
Cycler(Perkin Elmer)で配列決定した。 It was sequenced in Cycler (Perkin Elmer). cDNAクローンは、ヒトp38aイソ型(Le cDNA clone, human p38a isoforms (Le
eら、Nature 372、739頁)を両方ともコードしたことが確認された。 e et al, both Nature 372,739 pages) that was encoded was confirmed. pGEX 2Tのクローニング部位、GSTコード領域の3'に挿入されたp38a-2(CSBP-2)に関するcDN Cloning site of pGEX 2T, relates p38a-2 was inserted into the 3 'of the GST coding region (CSBP-2) cDN
Aを含んでいたクローンの一つをpMON 35802と呼ぶ。 One clone that contained the A is referred to as a pMON 35802. このクローンに関して得られた配列は、Leeらによって報告されたcDNAクローンと完全に一致する。 Sequence obtained for this clone is entirely consistent with the cDNA clone reported by Lee et al. この発現プラスミドによって、GST-p38a融合蛋白質を産生することができる。 This expression plasmid can produce a GST-p38a fusion protein. ヒトp38aの発現: GST/p38a融合蛋白質は、E.coli、株DH10B(Life Technologies、Gibco-BRL)中のプラスミドpMON 35802から発現させた。 Expression of human p38a: GST / p38a fusion protein, E. coli, strain DH10B (Life Technologies, Gibco-BRL ) was expressed from the plasmid pMON thirty-five thousand eight hundred and two in. 100mg/mlのアンピシリンを含有するL L containing 100 mg / ml ampicillin
uriaブロス(LB)中で、培養菌を一晩増殖させた。 In uria in broth (LB), and the cultures grown overnight. 翌日、500mlの新しいLBに10ml The next day, 10ml to the new LB of 500ml
の一晩培養した培養菌を植菌し、培養菌が600nmで吸光度0.8に達するまで、一定に振盪しながら2リットルフラスコ中、37℃で増殖させた。 It was inoculated overnight cultured culture of, until culture reaches an absorbance 0.8 at 600 nm, in a 2 liter flask with constant shaking, were grown at 37 ° C.. 融合蛋白質の発現を、終濃度0.05mMまでのイソプロピルbD-チオガラクトシダーゼ(IPTG)の添加によって誘発した。 Expression of fusion proteins was induced by the addition of up to a final concentration of 0.05mM isopropyl bD- thiogalactosidase (IPTG). 培養菌を室温で3時間振盪し、遠心分離によって細胞を収穫した。 The culture was shaken for 3 hours at room temperature, the cells were harvested by centrifugation. 細胞ペレットは蛋白質精製まで冷凍保存した。 The cell pellets were stored frozen until protein purification. p38キナーゼ-αの精製:全ての薬品は記載しない限り、Sigma Chemical Co.から購入した。 Purification of p38 kinase -α: all of the chemicals unless otherwise stated, were purchased from Sigma Chemical Co.. 5個の1 Five 1
L振盪フラスコ培養物から回収した20グラムのE.coli細胞ペレットを、所定の容積のPBS(140mM NaCl、2.7mM KCl、10mM Na 2 HPO 4 、1.8mM KH 2 PO 4 、pH7.3)中に再懸濁して200mlとした。 20 grams E.coli cell pellet recovered from L shake flask cultures, the predetermined volume PBS (140mM NaCl, 2.7mM KCl, 10mM Na 2 HPO 4, 1.8mM KH 2 PO 4, pH7.3) in the It was 200ml, and then re-suspended. 細胞懸濁液を2M DTTで5mM DTTに調節し、次いで5 The cell suspension was adjusted to 5 mM DTT with 2M DTT, followed by 5
本の50mLファルコンコニカルチューブに等分した。 It was aliquoted into book 50mL Falcon conical tubes. 細胞を氷上、1cmプローブで3×1分間、超音波処理(UltrasonicsモデルW375)(振動)した。 Cells on ice, 3 × 1 min at 1cm probe sonicated (Ultrasonics model W375) (vibration). 溶解した細胞物質を遠心分離(12,000×g、15分間)により取り除き、清澄化上清をグルタチオン- The lysed cell material was removed by centrifugation (12,000 × g, 15 min), glutathione clarified supernatant -
セファロース樹脂(Pharmacia)に適用した。 Sepharose was applied to the resin (Pharmacia). グルタチオン-セファロースアフィニティークロマトグラフィー: 12mlの50%グルタチオンセファロース-PBS懸濁液を200mlの清澄化上清に添加し、バッチ方法で室温で30分間インキュベートした。 Glutathione - sepharose affinity chromatography: 50% Glutathione Sepharose -PBS suspension of 12ml was added to the clarified supernatant 200 ml, and incubated for 30 minutes at room temperature in a batch process. 樹脂を遠心分離(600×g、5 The resin centrifugation (600 × g, 5
分間)により集め、2×150mlのPBS/1% Triton X-100、続いて4×40mlのPBSで洗浄した。 Collected by minutes), 2 × 150 ml of PBS / 1% Triton X-100, followed by washing with PBS for 4 × 40 ml. GST-p38融合蛋白質からp38キナーゼを切断するために、グルタチオン From the GST-p38 fusion protein to cleave the p38 kinase, glutathione
-セファロース樹脂を250単位のトロンビンプロテアーゼ(Pharmacia、比活性>75 - Sepharose resin 250 units thrombin protease (Pharmacia, specific activity> 75
00単位/mg)を含有する6mlのPBS中に再懸濁し、室温で4時間緩やかに混合した。 00 units / mg) was resuspended in PBS in 6ml containing, mixed 4 hours gently at room temperature.
グルタチオン-セファロース樹脂を遠心分離(600×g、5分間)により取り除き、 Glutathione - sepharose resin was removed by centrifugation (600 × g, 5 min),
2×6mlのPBSで洗浄した。 Of 2 × 6 ml and washed with PBS. PBS洗浄画分とp38キナーゼ蛋白質を含有する消化上清をプールし、0.3mM PMSFに調節した。 The digested supernatant containing PBS wash fractions and p38 kinase protein were pooled and adjusted to 0.3 mM PMSF. モノQアニオン交換クロマトグラフィー:トロンビン-切断p38キナーゼをさらにFPLC-アニオン交換クロマトグラフィーにより精製した。 Mono Q Anion Exchange Chromatography: Thrombin - it was further purified by FPLC- anion exchange chromatography cutting p38 kinase. トロンビン-切断サンプルを緩衝液A(25mMのHEPES、pH7.5、25m Thrombin - Buffer A (25 mM HEPES, cutting samples, PH7.5,25M
Mのベータ-グリセロホスフェート、2mMのDTT、5%グリセロール)で2倍に希釈し、緩衝液Aで平衡させたモノQ HR10/10(Pharmacia)アニオン交換カラムに注入した。 M beta - glycerophosphate, diluted two-fold with 2mM of DTT, 5% glycerol), buffer was injected into Mono Q HR10 / 10 (Pharmacia) anion exchange column equilibrated with A. カラムを160mlの0.1M〜0.6NaCl/緩衝液A勾配液(流速2ml/分)で溶出した。 The column was eluted 0.1M~0.6NaCl / Buffer A gradient of 160ml in (a flow rate of 2 ml / min). 2 2
00mMのNaClで溶出するp38キナーゼピークを集め、Filtron 10濃縮器(Filtron Collected p38 kinase peak eluting at NaCl of 100 mM, Filtron 10 concentrator (Filtron
Corp.)で3〜4mlに濃縮した。 It was concentrated in 3~4ml at Corp.). セファクリルS100ゲル濾過クロマトグラフィー:濃縮したモノQ-p38キナーゼ精製サンプルを、緩衝液B(50mMのHEPES、pH7.5、5 Sephacryl S100 Gel Filtration Chromatography: Mono Q-p38 kinase purified sample was concentrated, buffer B (50 mM of HEPES, pH 7.5, 5
0mM NaCl、2mM DTT、5%グリセロール)で平衡させたゲル濾過クロマトグラフィー(Pharmacia HiPrep 26/60 セファクリルS100カラム)により精製した。 0 mM NaCl, and purified by 2 mM DTT, 5% glycerol) in the equilibrium is brought gel filtration chromatography (Pharmacia HiPrep 26/60 Sephacryl S100 column). 蛋白質を0.5ml/分の流速で緩衝液Bでカラムから溶出し、蛋白質を280nmにおける吸光度により検出した。 Proteins were eluted from the column with Buffer B at a flow rate of 0.5 ml / min, and the protein was detected by absorbance at 280 nm. p38キナーゼを含有する画分(SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動により検出)をプールし、−80℃で凍結した。 Fractions containing p38 kinase (detected by SDS- polyacrylamide gel electrophoresis) were pooled and frozen at -80 ° C.. 5LのE.coli振盪フラスコ培養物からの典型的な精製蛋白質収量はp38キナーゼ 35mgであった。 Typical purified protein yields from E.coli shake flask cultures 5L was p38 kinase 35 mg. in vitroアッセイ ヒトp38キナーゼアルファを阻害する化合物の能力を、2つのin vitroアッセイを使用して評価した。 The ability of compounds to inhibit the in vitro assays Human p38 kinase alpha was evaluated using two in vitro assay. 第一の方法では、ガンマ32 P-ATP( 32 P-ATP)の存在下で、 In the first method, the presence of gamma 32 P-ATP (32 P- ATP),
活性化ヒトp38キナーゼアルファはビオチニル化基質、PHAS-I(リン酸化熱及び酸安定性プロテイン-インシュリン誘導可能)をリン酸化した。 Activated human p38 kinase alpha is biotinylated substrate, PHAS-I (phosphorylated heat and acid stable protein - insulin inducible) was phosphorylated. アッセイ前にPHAS-I PHAS-I prior to the assay
をビオチニル化し、アッセイの間、リン酸化される基質を獲得する手段を提供する。 The biotinylated, during the assay, provides a means for obtaining a substrate which is phosphorylated. p38キナーゼをMKK6により活性化した。 The p38 kinase was activated by MKK6. 化合物を1%DMSOを使って100μM〜0.0 Compounds with a 1% DMSO 100μM~0.0
01μMの範囲にわたって10倍に段階希釈して試験した。 Were tested in serially diluted 10-fold over a range of 01MyuM. 阻害剤のそれぞれの濃度を3通りに試験した。 They were tested each concentration of inhibitor in triplicate.

【0241】 全ての反応は96ウエルポリプロピレンプレートで実施した。 [0241] All reactions were performed in 96-well polypropylene plates. それぞれの反応ウエルは、25mMのHEPES、pH7.5、10mMの酢酸マグネシウム及び50μMの非標識ATPを含んでいた。 Each reaction well contained HEPES of 25 mM, unlabelled ATP, magnesium acetate and 50μM of pH 7.5, 10 mM. アッセイ中で十分なシグナルを得るためには、p38の活性が必要であった。 To obtain sufficient signal in the assay was necessary activity of p38. ビオチニル化PHAS-Iを50μlの反応容積当たり1〜2μgで使用し、終濃度は1.5μMであった。 Biotinylated PHAS-I was used in 1~2μg per reaction volume of 50 [mu] l, final concentration was 1.5 [mu] M. 活性化ヒトp38キナーゼアルファを、終濃度0.3μMに相当する50μlの反応容積当たり1μgで使用した。 The activated human p38 kinase alpha was used at 1μg per reaction volume of 50μl corresponding to a final concentration of 0.3 [mu] M. ガンマ32 P-ATPを使用してPHAS-Iのリン酸化を追跡した。 It was followed phosphorylation of PHAS-I using a gamma 32 P-ATP. 32 P-ATPは比活性3000Ci/mmolであり、50μlの反応容積当たり1.2μCiで使用した。 32 P-ATP is the specific activity 3000 Ci / mmol, was used at 1.2μCi per reaction volume of 50 [mu] l. 反応を30℃で1時間または一晩進行させた。 The reaction was allowed to proceed for 1 hour or overnight at 30 ° C..

【0242】 インキュベーション後、20μlの反応混合物を、リン酸塩緩衝化生理食塩水で予め濡らしておいた高容量ストレプトアビジンコートフィルタープレート(SAM- [0242] After incubation, the 20μl of the reaction mixture, high capacity had been prewetted with phosphate buffered saline streptavidin-coated filter plate (SAM-
ストレプトアビジン-マトリックス、Promega)に移した。 Streptavidin - matrix and transferred to Promega). 移した反応混合物をPro The transferred reaction mixture Pro
megaプレートのストレプトアビジン膜と1〜2分間接触させた。 mega plate was allowed to contact the streptavidin membrane and 1 to 2 minutes. 取り込んだ32 P Captured 32 P
を含むビオチニル化PHAS-Iを捕獲した後、それぞれのウエルを2M NaClで3回、 After capturing the biotinylated PHAS-I containing, three times each well with 2M NaCl,
1%リン酸を含む2M NaClで3回、蒸留水で3回、最終的に95%エタノールで1回洗浄して、取り込まれなかった32 P-ATPを除去した。 3 times with 2M NaCl with 1% phosphoric acid, three times with distilled water and finally washed once with 95% ethanol to remove the 32 P-ATP that was not captured. フィルタープレートを風乾し、20μlのシンチラント(scintillant)を添加した。 The filter plates were air-dried, was added 20μl of scintillant (scintillant). プレートをシールし計測した。 The plates were sealed measurement. 結果を表Iに示す。 The results are shown in Table I.

【0243】 32 P-ATPの存在下で、EGFRP(表皮成長因子レセプターペプチド、21マー)のp38a [0243] 32 in the presence of P-ATP, EGFRP (epidermal growth factor receptor peptide, 21-mer) p38a of
キナーゼアルファ誘導リン酸化をベースとする第二のアッセイフォーマットも使用した。 Second assay format based on kinase alpha induced phosphorylation was also used. 化合物は、1%DMSO中100μM〜0.001μMの範囲の10倍の段階希釈中で試験した。 Compounds were tested in 10 fold serial dilutions ranging in 1% DMSO 100μM~0.001μM. それぞれの濃度の阻害剤を3通りに試験した。 Inhibitors were tested in each concentration in triplicate. 化合物は、25mMのHEPES Compounds, 25 mM HEPES,
、pH7.5、10mMの酢酸マグネシウム、4%グリセロール、0.4%ウシ血清アルブミン、0.4mMのDTT、50μMの非標識ATP、25μgのEGFRP(200μM)及び0.05μCiのガンマ , Magnesium acetate pH 7.5, 10 mM, 4% glycerol, 0.4% bovine serum albumin, DTT for 0.4 mM, unlabelled ATP, 25 [mu] g of EGFRP (200μM) and gamma 0.05μCi of 50μM 32 P-ATPの存在下で、50μM反応容積で評価した。 In the presence of 32 P-ATP, it was evaluated in 50μM reaction volume. 0.09μgの活性化した、精製ヒトGST-p38キナーゼアルファを添加することにより反応を開始した。 Was activated 0.09Myug, the reaction was started by the addition of purified human GST-p38 kinase alpha. 活性化は、5 Activation, 5
0μMのATPの存在下、GST-MKK6(5:1、p38:MKK6)を使用して実施した。 Presence of ATP 0μM, GST-MKK6 (5: 1, p38: MKK6) was performed using. 室温で At room temperature
60分間のインキュベーション後、900mMの蟻酸ナトリウム緩衝液、pH3.0中150μl After incubation for 60 min, sodium formate buffer 900 mM, 150 [mu] l in pH3.0
のAG 1X8樹脂(1容積の樹脂対2容積の緩衝液)を添加することにより反応を停止した。 The reaction was stopped by the addition of AG 1X8 resin (1 volume resin to 2 volumes buffer). 混合物をピペッティングにより3回混合し、樹脂を沈降させた。 The mixture was mixed three times with pipetting and allowed to settle resin. 全部で In all
50μlの清澄化溶液の頭部容積を反応ウエルからMicrolite-2プレートに移した。 Head volume of 50μl of clarified solution was transferred from the reaction wells to Microlite-2 plates. 次いで150μlのMicroscint 40をMicroliteプレート上のそれぞれのウエルに添加し、プレートをシールし、混合し、次いで計数した。 Then added 150μl of Microscint 40 into each well on the Microlite plate, the plate was sealed, mixed, and then counted.

【0244】 これらのp38キナーゼアッセイの結果を表Iに示す。 [0244] shown in Table I the results of these p38 kinase assay.

【0245】 [0245]

【表1】 [Table 1]

【0246】 [0246]

【表2】 [Table 2]

【0247】 TNF細胞アッセイヒト末梢血単核細胞の単離方法:抗凝固薬としてEDTAを含有するVacutainer管にヒト全血を集めた。 [0247] Methods of isolating TNF Cell Assays Human peripheral blood mononuclear cells: a collection of human whole blood in Vacutainer tubes containing EDTA as an anticoagulant. 血液サンプル(7ml)を、15ml丸底遠心分離管中の5mlのPMN細胞単離培地(Robbins Scienti Blood samples (7 ml), PMN cell isolation medium 5ml in 15ml round bottom centrifuge tube (Robbins Scienti
fic)の上に注意深く積み重ねた。 fic) was carefully stacked on top of. サンプルをスイングアウトローター中、室温で The sample during the swing-out rotor, at room temperature
450〜500×gで30〜35分間遠心分離した。 And centrifuged 30-35 min at 450 to 500 × g. 遠心分離後、細胞の上部バンドを除去し、カルシウムまたはマグネシウムを含まないPBSで3回洗浄した。 After centrifugation, to remove the top band of cells were washed 3 times with PBS without calcium or magnesium. 細胞を室温で400×gで10分間遠心分離した。 Cells were centrifuged at 400 × g for 10 minutes at room temperature. 細胞を細胞200万個/mlの濃度で、Macrophage Cells at a concentration of cells 2 million / ml, Macrophage
Serum Free Medium(Gibco BRL)中に再懸濁させた。 Serum Free Medium was re-suspended in (Gibco BRL). ヒトPBMのLPS刺激: PBM細胞(0.1ml、200万個/ml)を平底の96ウエルミクロタイタープレート中、0. LPS stimulation of human PBM: PBM cells (0.1 ml, 200 million cells / ml) 96-well microtiter plates in a flat bottom, 0.
1ml化合物(10〜0.41μM、終濃度)で1時間同時インキュベートした。 1ml compound (10~0.41μM, final concentration) for 1 hour co-incubation with. 化合物を最初にDMSOに溶解し、次いで0.1%DMSOの終濃度になるようにTCM中に希釈した。 The compound was first dissolved in DMSO, then diluted in TCM to a final concentration of 0.1% DMSO. 次いで0.010mlの容積でLPS(Calbiochem、20ng/ml、終濃度)を添加した。 Then the volume with LPS of 0.010ml (Calbiochem, 20ng / ml, final concentration) was added. 培養物を3 Cultures 3
7℃で一晩インキュベートした。 And incubated overnight at 7 ° C.. 次いで上清を除去し、TNF-a及びILI-bに関してE Then the supernatant was removed, E respect TNF-a and ILI-b
LISAで試験した。 It was tested in LISA. MTSを使用して生存率を分析した。 It was analyzed the survival rate by using the MTS. 0.1mlの上清を集めた後、0. After collecting 0.1ml supernatant, 0.
020mlのMTSを残った0.1mlの細胞に添加した。 It was added to the remaining 0.1ml of cells MTS of 020ml. 細胞を37℃で2〜4時間インキュベートし、次いで490〜650nMでODを測定した。 Cells were 2-4 hours incubation at 37 ° C., then OD was measured at 490~650NM.

【0248】 これらのTNF細胞アッセイの結果を表IIに示す。 [0248] shown in Table II the results of these TNF Cell Assays.

【0249】 [0249]

【表3】 [Table 3]

【0250】 [0250]

【表4】 [Table 4]

【0251】 U937ヒト組織球性リンパ腫細胞系の維持及び分化: U937細胞(ATCC)を10%ウシ胎児血清、100IU/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、及び2mMのグルタミン(Gibco)を含有するRPMI 1640中で増殖させた。 [0251] U937 human histiocytic lymphoma cell line maintenance and differentiation: U937 cells (ATCC) with 10% fetal bovine serum, containing 100 IU / ml penicillin, 100 [mu] g / ml streptomycin, and 2mM of glutamine (Gibco) It was grown in RPMI 1640. 100ml培地中細胞5000万個を、20ng/mlのホルボール12-ミリステート13-アセテート(Sigma)で24時間インキュベーションによって終末単球分化(terminal The 50 million cells 100ml medium, terminal monocytic differentiation by 24 hour incubation at 20 ng / ml of phorbol 12-myristate 13-acetate (Sigma) (terminal
monocytic differentiation)に誘導した。 Was induced in monocytic differentiation). 細胞を遠心分離(200×gで5分間)により洗浄し、100mlの新しい培地中に再懸濁させた。 Cells were washed by centrifugation (5 min at 200 × g) and resuspended in fresh medium 100 ml. 24〜48時間後、細胞を回収し、遠心し、そして細胞200万個/mlで培地中に再懸濁させた。 After 24-48 hours, cells were harvested, centrifuged, and resuspended in medium at a cell 2 million / ml. U937細胞によるTNF産生のLPS刺激: U937細胞(0.1ml、200万個/mlを96ウエルミクロタイタープレート中、0.1ml化合物(0.004〜50μM、終濃度)で1時間インキュベートした。化合物はDMSO中の10 TNF production LPS stimulation with U937 cells:. U937 cells (0.1 ml, 200 million cells / ml 96-well microtiter plates in, 0.1 ml compound (0.004~50μM, 1 hour and incubated at a final concentration) compound in DMSO Ten
mMのストック溶液として製造し、細胞アッセイ中0.1%の終DMSO濃度となるように培地中に希釈した。 Prepared as mM stock solutions were diluted in culture medium to a final DMSO concentration of 0.1% in the cell assay. 次いで、LPS(E.coli、100ng/ml終濃度)を0.02mlの容積で添加した。 It was then added LPS of (E. coli, 100 ng / ml final concentration) in a volume of 0.02 ml. 37℃で4時間インキュベーションした後、培地中に放出されたTNF-αの量をELISAにより定量した。 After 4 hours of incubation at 37 ° C., the Amount of TNF-alpha released into the medium was quantified by ELISA. 阻害力をIC50(μM)として表す。 It represents the inhibitory potency as IC50 ([mu] M).

【0252】 これらのU937細胞アッセイの結果を表IIIに示す。 [0252] shown in Table III The results of these U937 cell assay.

【0253】 [0253]

【表5】 [Table 5]

【0254】 [0254]

【表6】 [Table 6]

【0255】 本明細書中に列記する全ての特許文献は参照として含まれるものである。 [0255] All patent documents listed herein are intended to be included as a reference. 本発明を特定の態様について説明してきたが、これらの態様の詳細は本発明を限定するものではない。 It has been described particular embodiments of the present invention, but not the details of these embodiments to limit the present invention.

【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書 [Procedure amendment] of the Patent Cooperation Treaty Article 34 correction translation filings

【提出日】平成11年9月14日(1999.9.14) [Filing date] 1999 September 14 (1999.9.14)

【手続補正1】 [Amendment 1]

【補正対象書類名】明細書 [Correction target document name] specification

【補正対象項目名】特許請求の範囲 [Correction target item name] the scope of the appended claims

【補正方法】変更 [Correction method] change

【補正内容】 [Correction contents]

【特許請求の範囲】 [The claims]

【化1】 [Formula 1] [式中、Aは=N-または=CH-であり; Ar 1は、ハロゲン、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、トリフルオロメチル- C [In the formula, A = N- or = CH- and is; Ar 1 is halogen, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, nitro, cyano, perfluoro - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, trifluoromethyl - C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、パーフルオロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、スルホニルまたはスルホキシドからなる群から選択される一つ以上の置換基により場合により置換されているアリール基であり、ここで、前記硫黄原子上の置換基はC 1 -C 12 -ヒドロカルビル、スルホニルアミドであり、 ここで、前記スルホンアミド窒素原子上の置換基は、ヒドリド若しくはC 1 -C 12 - 1 -C 12 - hydrocarbyl, perfluoro - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, hydroxy, mercapto, hydroxycarbonyl, aryloxy, arylthio, optionally with one or more substituents selected from the group consisting of sulfonyl or sulfoxide an aryl group substituted, wherein the substituents on the sulfur atom is C 1 -C 12 - hydrocarbyl, sulfonyl amides, wherein the substituents on the sulfonamide nitrogen atom, hydride or C 1 -C 12 -
ヒドロカルビル、アリールアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル Hydrocarbyl, arylamino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl
- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニル- C 1 -C 1 2 -ヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロ- C 1 -C 12 - - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, heterocyclooxy, hydroxycarbonyl - C 1 -C 1 2 - hydrocarbyl, heterocycloalkyl thio, heterocycloalkyl amino, cyclo - C 1 -C 12 -
ヒドロカルビルオキシ、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルチオ、ヘテロアリール- C Hydrocarbyloxy, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbylthio, heteroaryl - C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylthio,
ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリール- Heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylamino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylamino, heterocycle, heteroaryl , hydroxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyl acryloyl, arylcarbonyl, aryl -
C 1 -C 12 -ヒドロカルビロイル、C 1 -C 12 -ヒドロカルボイルオキシ、アリール- C 1 - C 1 -C 12 - hydrocarbyl acryloyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy Boyle oxy, aryl - C 1 -
C 12 -ヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヒドロキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルヒドロキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロ- C 12 - hydrocarbyloxy Boyle, hydroxy - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, hydroxy - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy - C 1 - C 12 - hydrocarbylthio, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy carbonyl, hydroxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyl hydroxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl, arylcarbonylamino, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbyl carbonyl amino, heterocyclo - C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリール- C C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl amino, aryl - C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロ- C 1 -C 1 2 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロ- C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl amino, heteroaryl carbonyl amino, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl amino, heterocyclo - C 1 -C 1 2 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, aryl sulfonylamino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, heteroarylsulfonyl amino, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, C 3 -C 12 - cyclohydrocarbyl sulfonylamino, heterocyclo - C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、N-一置換またはN,N-二置換アミノ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル基[ここで、前記アミノ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル窒素原子上の(単数または複数種類の)置換基は、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アリール、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビル、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びC 1 -C 12 -ヒドロカルボニルからなる群から選択されるか、前記アミノヒドロカルビル窒素とこれに結合する2個の置換基は5〜8員の複素環またはヘテロアリール環基を形成する]、アミノ、及びN-一置換またはN,N-二置換アミノ基[ここで、前記アミノ窒素上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドリド、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アリール、 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, N- mono- or N, N- disubstituted amino - C 1 -C 12 - hydrocarbyl group [wherein the amino - C 1 -C 12 - on the hydrocarbyl nitrogen atom (s or a plurality of types of) substituents, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, aryl, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbyl, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy carbonyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl, and C 1 -C 12 - is selected from the group consisting of hydrocarbonyl, two substituents attached thereto and the amino hydrocarbyl nitrogen 5-8 membered heterocyclic ring or to form a heteroaryl ring group, amino, and N- mono- or N, N- disubstituted amino group [wherein the amino nitrogen on the (singular or plural types) substituents, hydride, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, aryl, リール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビル、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、C 1 -C 1 2 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、C 1 -C 12 -ヒドロカルボイル、アリールスルホニル、及びC 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルからなる群から選択されるか、 Reel - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbyl, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl, C 1 -C 1 2 - hydrocarbyloxycarbonyl, C 1 -C 12 - hydrocarbylcarbonyl Boyle, arylsulfonyl, and C 1 -C 12 - is selected from the group consisting of hydrocarbyl sulfonyl,
または前記アミノ窒素とこれに結合する2個の置換基は5-〜8-員の複素環またはヘテロアリール環基を形成する]であり; Zは、ヒドリド、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、アジド、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニル、カルボニルオキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、カルボニルアミド、及び-XY[ここで-Xは-O、-Sまたは-NQであり、 -Yは、ヒドリド、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルまたはC 1 -C 12 -ヒドロカルビルアリールであり、 Qは、ヒドリド、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヒドロキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、2-、3-、若しくは4-ピリジル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、またはアリール- C 1 - Or the amino nitrogen and two substituents attached thereto is in] to form a heterocyclic or heteroaryl ring group 5-~8- membered; Z is hydrido, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, halogen , carboxy, cyano, azido, C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonyl, carbonyloxy - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, carbonyl amides, and -XY [wherein -X is -O, -S or -NQ, -Y is hydrido, C 1 -C 12 - is a hydrocarbyl aryl, Q is hydrido, C 1 -C 12 - - hydrocarbyl or C 1 -C 12 hydrocarbyl, hydroxy - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, 2- , 3-, or 4-pyridyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl or aryl, - C 1 -
C 12 -ヒドロカルビルである]からなる群から独立して選択され; R 1は、アジド、ヒドリド、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アミド、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルアミノ、ハロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル並びに、ハロゲン、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロ- C 1 -C 1 2 -ヒドロカルビル、トリフルオロメチル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカ C 12 - are independently selected from the group consisting of a a] hydrocarbyl; R 1 is azido, hydrido, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, amido, C 1 -C 12 - hydrocarbylamino, halo - C 1 -C 12 - hydrocarbyl and halogen, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, nitro, cyano, perfluoro - C 1 -C 1 2 - hydrocarbyl, trifluoromethyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, hydroxy, mercapto, hydroxycarbonyl, aryloxy, arylthio, arylamino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, heterocyclooxy, hydroxycarboxylic ルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルオキシ、C Carbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, heterocycloalkyl thio, heterocycloamino, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbyloxy, C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルチオ、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -アルコキシカルボニル- C 1 -C 12 -アルコキシ、C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbylthio, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbylamino, heteroaryl hydrocarbyloxy, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylamino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylamino, heterocyclic, heteroaryl, hydroxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - alkoxycarbonyl - C 1 -C 12 - alkoxy, C 1 -C 12 -ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビロイル、C 1 -C 12 -ヒドロカルボイルオキシ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヒドロキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ- 1 -C 12 - hydrocarbyl acryloyl, arylcarbonyl, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl acryloyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy Boyle oxy, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy Boyle, hydroxy - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, hydroxy - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy -
C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルヒドロキシカルボニル C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl, hydrocarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyl hydroxycarbonyl
- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C - C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 - 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 -
ヒドロカルビルチオ、アミノ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール Hydrocarbylthio, amino, C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl, arylcarbonylamino, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbyl carbonyl amino, heterocyclo - C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl amino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl amino, heteroaryl carbonyl amino, heteroaryl
- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、C - C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl amino, heterocyclo - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, arylsulfonylamino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, heteroaryl sulfonylamino, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロ-C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、及びN-一置換またはN,N-二置換アミノ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル基[ここで、前記アミノヒドロカルビル窒素原子上の(単数または複数種類の)置換基は、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アリール、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビル、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びC 1 -C 12 -ヒドロカルボイルからなる群から選択されるか、前記アミノ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル窒素とこれに結合する2個の置換基は5-〜8-員の複素環またはヘテロアリール環を形成する]からなる群から選択される一つ以上の置換基により場合により置換されているパーハロ- C 1 -C 12 3 -C 12 - cyclohydrocarbyl sulfonylamino, heteroaryl -C 3 -C 12 - cyclohydrocarbyl sulfonylamino, and N- mono- or N, N- disubstituted amino - C 1 -C 12 - hydrocarbyl group [wherein, the amino hydrocarbyl on building the nitrogen atom of the (singular or plural types) substituents, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, aryl, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbyl, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl, and C 1 -C 12 - is selected from the group consisting of hydrocarbyl Boyle, the amino - C 1 -C 12 - hydrocarbyl nitrogen and which optionally substituted by two substituents 5-~8- membered heterocycle or one or more substituents selected from the group consisting of heteroaryl ring to form], which bind to perhalo - C 1 -C 12 -ヒドロカルビル置換基からなる群から独立して選択され;及び R 2は、アジド、ヒドリド、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アミド、ハロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、パーハロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、N-ピペラジニルカルボニル、アミノカルボニル、ピペラジニル及び、一つ以上の置換基により置換されているアリール基からなる群から独立して選択され、前記一つ以上の置換基は、ハロゲン、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 1 -C 12 - - are independently selected from the group consisting of hydrocarbyl substituent; and R 2, azido, hydrido, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, amido, halo - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, perhalogenated - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl, N- piperazinyl, aminocarbonyl, piperazinyl, and are independently selected from the group consisting of an aryl group substituted by one or more substituents, wherein one or more substituents are halogen, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 -
ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、トリフルオロメチル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、 Hydrocarbyloxy, nitro, cyano, perfluoro - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, trifluoromethyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, hydroxy, mercapto,
ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C Hydroxycarbonyl, aryloxy, arylthio, arylamino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルオキシ、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルチオ、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリール- C 1 - 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, heterocyclooxy, hydroxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, heterocycloalkyl thio, heterocycloamino, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbyloxy, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbylthio, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbylamino, heteroaryl - C 1 -
C 12 -ヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル-アミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -アルコキシカルボニル- C 1 -C 12 -アルコキシ、C 1 -C C 12 - hydrocarbyloxy, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl - amino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylamino, heterocyclic, heteroaryl, hydroxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - alkoxycarbonyl - C 1 -C 12 - alkoxy, C 1 -C 12 -ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビロイル、C 1 -C 12 -ヒドロカルボイルオキシ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヒドロキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ- C 1 -C 12 - hydrocarbyl acryloyl, arylcarbonyl, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl acryloyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy Boyle oxy, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy Boyle, hydroxy - C 1 - C 12 - hydrocarbyl, hydroxy - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy - C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルヒドロキシカルボニル 12 - hydrocarbylthio, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy carbonyl, hydroxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyl hydroxycarbonyl
- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C - C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 - 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 -
ヒドロカルビルチオ、アミノ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール Hydrocarbylthio, amino, C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl, arylcarbonylamino, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbyl carbonyl amino, heterocyclo - C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl amino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl amino, heteroaryl carbonyl amino, heteroaryl
- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、C - C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl amino, heterocyclo - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, arylsulfonylamino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, heteroaryl sulfonylamino, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ及びN-一置換またはN,N-二置換アミノ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル基からなる群から選択され、ここで前記アミノ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル窒素上の(単数または複数種類の)置換基は、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アリール、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビル、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びC 1 -C 12 -ヒドロカルボイルからなる群から選択されるか、前記アミノ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル窒素とこれに結合する2個の置換基は5-〜8-員の複素環またはヘテロアリール環基を形成し;及び 但し、Aが=CH-で、Zがヒドリド、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ハ 3 -C 12 - cyclohydrocarbyl sulfonylamino, heterocyclo - C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino and N- mono- or N, N- disubstituted amino - is selected from the group consisting of hydrocarbyl groups, - C 1 -C 12 wherein said amino - C 1 -C 12 - hydrocarbyl nitrogen on the (singular or plural types) substituents, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, aryl, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 3 -C 12 - cyclohydrocarbyl, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl, and C 1 -C 12 - is selected from the group consisting of hydrocarbyl Boyle, the amino - C 1 -C 12 - hydrocarbyl nitrogen and two substituents attached thereto form a heterocyclic or heteroaryl ring group 5-~8- members; and provided that, a is = CH- and, Z is hydrido, c 1 -C 12 - hydrocarbyl, Ha ゲンまたはC 1 -C 1 2 -ヒドロカルボイルであるとき: 1) Ar 1は、ヒドリド、ハロゲン、C 1 -C 12 -アルコキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、パーフルオロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、パーフルオロ- C 1 -C 1 2 -ヒドロカルビル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヒドロキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニル、アセチルアミノ、カルボニル- C Gen or C 1 -C 1 2 - is when a hydrocarbyl Boyle: 1) Ar 1 is hydrido, halogen, C 1 -C 12 - alkoxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, perfluoro - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, nitro, perfluoro - C 1 -C 1 2 - hydrocarbyl, amino, aminosulfonyl, halo - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, hydroxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonyl, acetylamino, carbonyl - C 1 -C 12 -ヒドロカルビルアミノ、パーフルオロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルアミノ、カルボニル一置換アミノ、カルボニル、C 1 - 1 -C 12 - hydrocarbylamino, perfluoro - C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonyl, C 1 -C 12 - hydrocarbylamino, carbonyl monosubstituted amino, carbonyl, C 1 -
C 12 -ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アリール- C 1 - C 12 - hydrocarbylthio, hydroxy - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, aryl - C 1 -
C 12 -ヒドロカルビル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシアリールヒドロカルビル、ハロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されているアリール基以外のものであるか;または 2) R 1は、ヒドリド、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヒドロキシアリール、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルアリール、シアノ、 C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy hydrocarbyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy aryl hydrocarbyl, halo - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 - C 12 - hydrocarbyloxy hydrocarbyl or with one or more substituents selected from the group consisting of the building is other than aryl group substituted; or 2) R 1 is hydrido, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, aryl, haloaryl, cyano aryl, hydroxyaryl, C 1 -C 12 - hydrocarbyl aryl, cyano,
パーフルオロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヒドロキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、 Perfluoro - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, hydroxy - C 1 -C 12 - hydrocarbyl,
アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、カルボキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、C 1 -C 12 -ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アミノカルボニル、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル- C 1 -C 12 -ヒドロカルボイル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル一置換アミノカルボニル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル一置換アミノカルボニル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル- Aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, carboxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyl Boyle hydrocarbyl, aminocarbonyl, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl Boyle - C 1 -C 12 - hydrocarbyl-monosubstituted aminocarbonyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl-monosubstituted aminocarbonyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyl -
C 1 -C 12 -ヒドロカルビル- C 1 -C 12 -ヒドロカルボイル- C 1 -C 12 -ヒドロカルボイル一置換アミノカルボニル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル-ヒドロキシ-二置換アミノカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、または窒素原子により置換された6-員のヘテロアリール基以外のものであるか;または 3) R 2は、ヒドリド、カルボキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、 C 1 -C 12 - hydrocarbyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl Boyle - C 1 -C 12 - hydrocarbyl Boyle monosubstituted aminocarbonyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyl - hydroxy - disubstituted aminocarbonyl - C 1 - C 12 - hydrocarbyl or is other than a heteroaryl group 6-membered substituted by nitrogen atoms; or 3) R 2 is hydrido, carboxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy carbonyl,
ハロゲンまたはアリール以外のものであり、 ここで、複素環とは、ヘテロ原子が窒素、硫黄または酸素から選択される飽和、 It is other than halogen or aryl, wherein the heterocyclic, heteroatom is chosen from nitrogen, sulfur or oxygen saturation,
部分的不飽和及び芳香族的に不飽和のヘテロ原子を含有する環形の基を意味し、 Means a partially unsaturated and aromatically annulus groups containing heteroatoms unsaturated,
ヘテロアリールとは、不飽和の5〜10員のヘテロ単環基を意味し、アリールとは、1、2または3環の単環式芳香族系を意味する]に対応する構造の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。 Heteroaryl refers to 5- to 10-membered heteromonocyclic group unsaturated, and the aryl, the corresponding compounds of structure] means a monocyclic aromatic 1, 2 or 3 rings, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【化2】 ## STR2 ## [式中、R 3は、ヒドリド、またはC 1 -C 6ヒドロカルビルであり; R 4は、ヒドリド、C 1 -C 6 -ヒドロカルビル、アリール- C 1 -C 6 -ヒドロカルビル、ヒドロキシル- C 1 -C 6 -ヒドロカルビル、及び2-ピリジル- C 1 -C 6 -ヒドロカルビル、 Wherein, R 3 is an hydrido or C 1 -C 6 hydrocarbyl,; R 4 is hydrido, C 1 -C 6 - hydrocarbyl, aryl - C 1 -C 6 - hydrocarbyl, hydroxyl - C 1 -C 6 - hydrocarbyl, and 2-pyridyl - C 1 -C 6 - hydrocarbyl,
3-ピリジル- C 1 -C 6 -ヒドロカルビルまたは4-ピリジル- C 1 -C 6 -ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され; Ar 1は、ハロゲン若しくはハロ基、C 1 -C 6 -ヒドロカルビル、またはC 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ基により置換されているアリール基であり; R 1は、ヒドリド、またはC 1 -C 6 -ヒドロカルビルであり;及び R 2は、ヒドリド、またはC 1 -C 6 -ヒドロカルビルである]に対応する構造の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 3-pyridyl - C 1 -C 6 - hydrocarbyl or 4-pyridyl - C 1 -C 6 - is independently selected from the group consisting of hydrocarbyl; Ar 1 is a halogen or halo group, C 1 -C 6 - hydrocarbyl, or C 1 -C 12 - it is a hydrocarbyloxy group an aryl group which is substituted by; R 1 is hydrido or C 1 -C 6, - is hydrocarbyl; and R 2 is hydrido or C 1 -C 6, - the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 having the structure corresponding to a is] hydrocarbyl.

【化3】 [Formula 3] [式中、R 5は、ヒドリド、C 1 -C 6 -ヒドロカルビル、またはアリール- C 1 -C 6 -ヒドロカルビルであり; Ar 1は、ハロゲン、C 1 -C 6 -ヒドロカルビル、またはC 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ基により独立して置換されたアリール基であり; R 1は、C 1 -C 6ヒドロカルビルであり;及び R 2は、ヒドリドである]に対応する構造の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 Wherein, R 5 is hydrido, C 1 -C 6 - hydrocarbyl or aryl, - C 1 -C 6 - is hydrocarbyl; Ar 1 is halogen, C 1 -C 6 - hydrocarbyl or C 1 -C, 12 - independently a hydrocarbyloxy group substituted aryl group; R 1 is an C 1 -C 6 hydrocarbyl; and R 2 are as defined in claim 1 of the structure corresponding to a hydride] compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【化4】 [Of 4] [式中、Ar 1は、ハロゲン、C 1 -C 6 -ヒドロカルビルまたはC 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ基により置換されたアリール基であり; R 1は、C 1 -C 6 -ヒドロカルビルであり;及び R 2は、ヒドリドまたはC 1 -C 6 -ヒドロカルビルである]に対応する構造の請求項1 [In the formula, Ar 1 halogen, C 1 -C 6 - hydrocarbyl or C 1 -C 12 - aryl groups substituted by a hydrocarbyloxy group; R 1 is C 1 -C 6 - is hydrocarbyl; and R 2 is hydrido or C 1 -C 6 - claim 1 having the structure corresponding to a is' hydrocarbyl
に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。 Compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to.

【化5】 [Of 5] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化6】 [Omitted] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化7】 [Omitted] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化8】 [Of 8] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化9】 [Omitted] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化10】 [Of 10] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化11】 [Of 11] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化12】 [Of 12] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化13】 [Of 13] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化14】 [Of 14] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化15】 [Of 15] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化16】 [Of 16] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化17】 [Of 17] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化18】 [Of 18] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化19】 [Of 19] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化20】 [Of 20] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化21】 [Of 21] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化22】 [Of 22] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化23】 [Of 23] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化24】 [Of 24] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化25】 [Of 25] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.

【化26】 [Of 26] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化27】 [Of 27] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化28】 [Of 28] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化29】 [Of 29] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化30】 [Of 30] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化31】 [Of 31] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化32】 [Of 32] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化33】 [Of 33] に対応する構造の請求項1に記載の化合物。 A compound according to claim 1 of the structure corresponding to.

【化34】 [Of 34] [式中、Aは=N-または=CH-であり; Ar 1は、ハロゲン、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、トリフルオロメチル- C [In the formula, A = N- or = CH- and is; Ar 1 is halogen, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, nitro, cyano, perfluoro - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, trifluoromethyl - C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、パーフルオロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、スルホニルまたはスルホキシドからなる群から選択される一つ以上の置換基により場合により置換されているアリール基であり、 ここで、前記硫黄原子上の置換基はC 1 -C 12 -ヒドロカルビル、スルホニルアミドであり、 ここで、前記スルホンアミド窒素原子上の置換基は、ヒドリド若しくはC 1 -C 12 - 1 -C 12 - hydrocarbyl, perfluoro - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, hydroxy, mercapto, hydroxycarbonyl, aryloxy, arylthio, optionally with one or more substituents selected from the group consisting of sulfonyl or sulfoxide an aryl group substituted, wherein the substituents on the sulfur atom is C 1 -C 12 - hydrocarbyl, sulfonyl amides, wherein the substituents on the sulfonamide nitrogen atom, hydride or C 1 -C 12 -
ヒドロカルビル、アリールアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル Hydrocarbyl, arylamino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl
- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニル- C 1 -C 1 2 -ヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロ- C 1 -C 12 - - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, heterocyclooxy, hydroxycarbonyl - C 1 -C 1 2 - hydrocarbyl, heterocycloalkyl thio, heterocycloalkyl amino, cyclo - C 1 -C 12 -
ヒドロカルビルオキシ、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルチオ、ヘテロアリール- C Hydrocarbyloxy, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbylthio, heteroaryl - C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylthio,
ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリール- Heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylamino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylamino, heterocycle, heteroaryl , hydroxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyl acryloyl, arylcarbonyl, aryl -
C 1 -C 12 -ヒドロカルビロイル、C 1 -C 12 -ヒドロカルボイルオキシ、アリール- C 1 - C 1 -C 12 - hydrocarbyl acryloyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy Boyle oxy, aryl - C 1 -
C 12 -ヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヒドロキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルヒドロキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロ- C 12 - hydrocarbyloxy Boyle, hydroxy - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, hydroxy - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy - C 1 - C 12 - hydrocarbylthio, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy carbonyl, hydroxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyl hydroxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl, arylcarbonylamino, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbyl carbonyl amino, heterocyclo - C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリール- C C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl amino, aryl - C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロ- C 1 -C 1 2 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロ- C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl amino, heteroaryl carbonyl amino, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl amino, heterocyclo - C 1 -C 1 2 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, aryl sulfonylamino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, heteroarylsulfonyl amino, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, C 3 -C 12 - cyclohydrocarbyl sulfonylamino, heterocyclo - C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、N-一置換またはN,N-二置換アミノ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル基(ここで、前記アミノ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル窒素原子上の(単数または複数種類の)置換基は、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アリール、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビル、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びC 1 -C 12 -ヒドロカルボイルからなる群から選択されるか、前記アミノヒドロカルビル窒素とこれに結合する2個の置換基は5-〜8-員の複素環またはヘテロアリール環基を形成する]、アミノ、及びN-一置換またはN,N-二置換アミノ基[ 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, N- mono- or N, N- disubstituted amino - C 1 -C 12 - hydrocarbyl group (wherein said amino - C 1 -C 12 - on the hydrocarbyl nitrogen atom (s or a plurality of types of) substituents, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, aryl, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbyl, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy carbonyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl, and C 1 -C 12 - is selected from the group consisting of hydrocarbyl Boyle, two substituents attached thereto and the amino hydrocarbyl nitrogen 5-~8- membered of forming a heterocyclic or heteroaryl ring group, amino, and N- mono- or N, N- disubstituted amino group [
ここで、前記アミノ窒素上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドリド、C 1 -C Here, (s) substituents on the amino nitrogen is hydrido, C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アリール、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビル、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、C 1 - 12 - hydrocarbyl, aryl, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbyl, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl, C 1 -
C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、C 1 -C 12 -ヒドロカルボイル、アリールスルホニル、及びC 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルからなる群から選択されるか、または前記アミノ窒素とこれに結合する2個の置換基は5-〜8-員の複素環またはヘテロアリール環基を形成する]であり; Zは、ヒドリドC 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、アジド、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニル、カルボニルオキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、カルボニルアミド、及び-XY[ここで-Xは-O、-Sまたは-NQであり、 -Yは、ヒドリド、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルまたはC 1 -C 12 -ヒドロカルビルアリールであり、 Qは、ヒドリド、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヒドロキシル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、2-、3-、若しくは4-ピリジル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、または C 12 - hydrocarbyloxy carbonyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyl Boyle, arylsulfonyl, and C 1 -C 12 - is selected from the group consisting of hydrocarbyl sulfonyl, or the amino nitrogen and two binding thereto substituent is an 'form a heterocyclic or heteroaryl ring group 5-~8- membered; Z is hydrido C 1 -C 12 - hydrocarbyl, halogen, carboxy, cyano, azido, C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonyl, carbonyloxy - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, carbonyl amides, and -XY [wherein -X is -O, is -S or -NQ, -Y is hydrido, C 1 -C 12 - hydrocarbyl or C 1 -C 12 - is a hydrocarbyl aryl, Q is hydrido, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, hydroxyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, 2-, 3-, or 4-pyridyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, or, リール- C Lille - C 1 -C 12 -ヒドロカルビルである]からなる群から独立して選択され; R 1は、アジド、ヒドリド、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アミド、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルアミノ、ハロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル並びに、ハロゲン、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロ- C 1 -C 1 2 -ヒドロカルビル、トリフルオロメチル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシ 1 -C 12 - are independently selected from the group consisting of a a] hydrocarbyl; R 1 is azido, hydrido, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, amido, C 1 -C 12 - hydrocarbylamino, halo - C 1 -C 12 - hydrocarbyl and halogen, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, nitro, cyano, perfluoro - C 1 -C 1 2 - hydrocarbyl, trifluoromethyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, hydroxy, mercapto, hydroxycarbonyl, aryloxy, arylthio, arylamino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, heterocycloalkyl, hydroxy カルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルオキシ、C Carbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, heterocycloalkyl thio, heterocycloamino, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbyloxy, C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルチオ、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -アルコキシカルボニル- C 1 -C 12 -アルコキシ、C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbylthio, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbylamino, heteroaryl hydrocarbyloxy, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylamino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylamino, heterocyclic, heteroaryl, hydroxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - alkoxycarbonyl - C 1 -C 12 - alkoxy, C 1 -C 12 -ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビロイル、C 1 -C 12 -ヒドロカルボイルオキシ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヒドロキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ- 1 -C 12 - hydrocarbyl acryloyl, arylcarbonyl, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl acryloyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy Boyle oxy, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy Boyle, hydroxy - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, hydroxy - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy -
C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルヒドロキシカルボニル C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl, hydrocarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyl hydroxycarbonyl
- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C - C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 - 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 -
ヒドロカルビルチオ、アミノ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール Hydrocarbylthio, amino, C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl, arylcarbonylamino, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbyl carbonyl amino, heterocyclo - C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl amino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl amino, heteroaryl carbonyl amino, heteroaryl
- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、C - C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl amino, heterocyclo - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, arylsulfonylamino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, heteroaryl sulfonylamino, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロ- C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、及びN-一置換またはN,N-二置換アミノ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル基[ここで、前記アミノ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル窒素原子上の(単数または複数種類の)置換基は、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アリール、アリール- 3 -C 12 - cyclohydrocarbyl sulfonylamino, hetero - C 3 -C 12 - cyclohydrocarbyl sulfonylamino, and N- mono- or N, N- disubstituted amino - C 1 -C 12 - hydrocarbyl group [wherein, the amino - C 1 -C 12 - on the hydrocarbyl nitrogen atom (of one or more kinds) substituents, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, aryl, aryl -
C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビル、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びC 1 -C 12 -ヒドロカルボイルから選択されるか、前記アミノ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル窒素とこれに結合する2個の置換基は5-〜8-員の複素環またはヘテロアリール環を形成する]からなる群から選択される一つ以上の置換基により場合により置換されているパーハロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル置換基からなる群から独立して選択され;及び R 2は、アジド、ヒドリド、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アミド、ハロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、パーハロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、N-ピペラジニルカルボニル、アミノカルボニル、ピペラジニル及び、一つ以 C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbyl, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl, and C 1 -C 12 - from hydrocarbyl Boyle or it is selected, the amino - C 1 -C 12 - hydrocarbyl nitrogen and two substituents attached thereto is selected from the group consisting of] to form a heterocyclic or heteroaryl ring 5-~8- membered perhalo optionally substituted by one or more substituents that - C 1 -C 12 - is independently selected from the group consisting of hydrocarbyl substituent; and R 2, azido, hydrido, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, amido, halo - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, perhalogenated - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl, N- piperazinyl, aminocarbonyl, piperazinyl and one or more 上の置換基により置換されているアリール基からなる群から独立して選択され、前記一つ以上の置換基は、ハロゲン、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 1 -C 12 - Are independently selected from the group consisting of an aryl group substituted by the above substituents, the one or more substituents are halogen, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 -
ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、トリフルオロメチル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、 Hydrocarbyloxy, nitro, cyano, perfluoro - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, trifluoromethyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, hydroxy, mercapto,
ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C Hydroxycarbonyl, aryloxy, arylthio, arylamino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルオキシ、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルチオ、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリール- C 1 - 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, heterocyclooxy, hydroxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, heterocycloalkyl thio, heterocycloamino, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbyloxy, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbylthio, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbylamino, heteroaryl - C 1 -
C 12 -ヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -アルコキシカルボニル- C 1 -C 12 -アルコキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビロイル、C 1 -C 12 -ヒドロカルボイルオキシ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヒドロキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、C 1 C 12 - hydrocarbyloxy, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylamino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl thio, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbylamino, heterocyclic, heteroaryl, hydroxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - alkoxycarbonyl - C 1 -C 12 - alkoxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyl acryloyl, arylcarbonyl, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl acryloyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy Boyle oxy, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy Boyle, hydroxy - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, hydroxy - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy - C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルヒドロキシカルボニル- -C 12 - hydrocarbyloxy carbonyl, hydroxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyl hydroxycarbonyl -
C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルチオ、アミノ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbylthio, amino, C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl, arylcarbonylamino, C 3 -C 12 - cycloalkyl hydrocarbyl carbonyl amino, heterocyclo - C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl amino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl amino, heteroaryl carbonylamino, heteroaryl -
C 1 -C 12 -ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、C 3 - C 1 -C 12 - hydrocarbyl carbonyl amino, heterocyclo - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, arylsulfonylamino, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, heteroarylsulfonyl amino, heteroaryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, C 3 -
C 12 -シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ及びN-一置換またはN,N-二置換アミノ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル基からなる群から選択され、ここで前記アミノ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル窒素上の(単数または複数種類の)置換基は、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アリール、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、C 3 -C 12 -シクロヒドロカルビル、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びC 1 -C 12 -ヒドロカルボイルからなる群から選択されるか、前記アミノ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル窒素とこれに結合する2個の置換基は5-〜8-員の複素環またはヘテロアリール環基を形成し;及び 但し、Aが=CH-で、Zがヒドリド、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ハロ C 12 - cyclohydrocarbyl sulfonylamino, heterocyclo - C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino and N- mono- or N, N- disubstituted amino - C 1 -C 12 - is selected from the group consisting of hydrocarbyl groups, wherein the amino - C 1 -C 12 - hydrocarbyl nitrogen on the (singular or plural types) substituents, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, aryl, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, C 3 -C 12 - cyclohydrocarbyl, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl, and C 1 -C 12 - is selected from the group consisting of hydrocarbyl Boyle, the amino - C 1 - C 12 - hydrocarbyl nitrogen and two substituents attached thereto form a heterocyclic or heteroaryl ring group 5-~8- members; and provided that, a is = CH- and, Z is hydrido, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, halo ンまたはC 1 -C 1 2 -ヒドロカルボイルであるとき: 1) Ar 1は、ヒドリド、ハロゲン、C 1 -C 12 -アルコキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、パーフルオロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、パーフルオロ- C 1 -C 1 2 -ヒドロカルビル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヒドロキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニルアミノ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニル、アセチルアミノ、カルボニル- C Emissions or C 1 -C 1 2 - is when a hydrocarbyl Boyle: 1) Ar 1 is hydrido, halogen, C 1 -C 12 - alkoxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, perfluoro - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, nitro, perfluoro - C 1 -C 1 2 - hydrocarbyl, amino, aminosulfonyl, halo - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, hydroxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonylamino, C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonyl, acetylamino, carbonyl - C 1 -C 12 -ヒドロカルビルアミノ、パーフルオロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルスルホニル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルアミノ、カルボニル一置換アミノ、カルボニル、C 1 - 1 -C 12 - hydrocarbylamino, perfluoro - C 1 -C 12 - hydrocarbyl sulfonyl, C 1 -C 12 - hydrocarbylamino, carbonyl monosubstituted amino, carbonyl, C 1 -
C 12 -ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アリール- C 1 - C 12 - hydrocarbylthio, hydroxy - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, aryl - C 1 -
C 12 -ヒドロカルビル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシアリールヒドロカルビル、ハロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されているアリール基以外のものであるか;または 2) R 1は、ヒドリド、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヒドロキシアリール、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルアリール、シアノ、 C 12 - hydrocarbyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy hydrocarbyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy aryl hydrocarbyl, halo - C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy, C 1 - C 12 - hydrocarbyloxy hydrocarbyl or with one or more substituents selected from the group consisting of the building is other than aryl group substituted; or 2) R 1 is hydrido, C 1 -C 12 - hydrocarbyl, aryl, haloaryl, cyano aryl, hydroxyaryl, C 1 -C 12 - hydrocarbyl aryl, cyano,
パーフルオロ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、ヒドロキシ- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、 Perfluoro - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, hydroxy - C 1 -C 12 - hydrocarbyl,
アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、カルボキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、C 1 -C 12 -ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アミノカルボニル、アリール- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル- C 1 -C 12 -ヒドロカルボイル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル一置換アミノカルボニル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル- C 1 -C 12 -ヒドロカルボイル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル一置換アミノカルボニル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル Aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl, carboxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxycarbonyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyl Boyle hydrocarbyl, aminocarbonyl, aryl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl Boyle - C 1 -C 12 - hydrocarbyl-monosubstituted aminocarbonyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl Boyle - C 1 -C 12 - hydrocarbyl-monosubstituted aminocarbonyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyl
- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル- C 1 -C 12 -ヒドロカルボイル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル一置換アミノカルボニル、C 1 -C 12 -ヒドロカルビル-ヒドロキシ-二置換アミノカルボニル- C 1 -C 12 -ヒドロカルビル、または窒素原子により置換された6-員のヘテロアリール基以外のものであるか;または 3) R 2は、ヒドリド、カルボキシ、C 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、 - C 1 -C 12 - hydrocarbyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl Boyle - C 1 -C 12 - hydrocarbyl-monosubstituted aminocarbonyl, C 1 -C 12 - hydrocarbyl - hydroxy - disubstituted aminocarbonyl - C 1 -C 12 - hydrocarbyl or is other than a heteroaryl group 6-membered substituted by nitrogen atoms; or 3) R 2 is hydrido, carboxy, C 1 -C 12 - hydrocarbyloxy carbonyl,
ハロゲンまたはアリール以外のものであり、 ここで、複素環とは、ヘテロ原子が窒素、硫黄または酸素から選択される飽和、 It is other than halogen or aryl, wherein the heterocyclic, heteroatom is chosen from nitrogen, sulfur or oxygen saturation,
部分的不飽和及び芳香族的に不飽和のヘテロ原子を含有する環形の基を意味し、 Means a partially unsaturated and aromatically annulus groups containing heteroatoms unsaturated,
ヘテロアリールとは、不飽和の5〜10員のヘテロ単環基を意味し、アリールとは、1、2若しくは3環の単環式芳香族系を意味する]に対応する構造の化合物、 Heteroaryl refers to 5- to 10-membered heteromonocyclic group unsaturated, and the aryl, the corresponding compounds of structure] means a monocyclic aromatic system of 1, 2 or 3 rings,
またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、該宿主哺乳類の処置方法。 Or comprising administering a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method treating the host mammal.

【化35】 [Of 35] [式中、R 3は、ヒドリド、またはC 1 -C 6 -ヒドロカルビルであり; R 4は、ヒドリド、C 1 -C 6 -ヒドロカルビル、アリール- C 1 -C 6 -ヒドロカルビル、ヒドロキシル- C 1 -C 6 -ヒドロカルビル、及び2-ピリジル- C 1 -C 6 -ヒドロカルビル、 Wherein, R 3 is hydrido or C 1 -C 6, - is hydrocarbyl; R 4 is hydrido, C 1 -C 6 - hydrocarbyl, aryl - C 1 -C 6 - hydrocarbyl, hydroxyl - C 1 - C 6 - hydrocarbyl, and 2-pyridyl - C 1 -C 6 - hydrocarbyl,
3-ピリジル- C 1 -C 6 -ヒドロカルビルまたは4-ピリジル- C 1 -C 6 -ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され; Ar 1は、ハロゲン若しくはハロ基、C 1 -C 6 -ヒドロカルビル、またはC 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシにより置換されているアリール基であり; R 1は、ヒドリド、またはC 1 -C 6 -ヒドロカルビルであり;及び R 2は、ヒドリド、またはC 1 -C 6 -ヒドロカルビルである]に対応する構造の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、該宿主哺乳類の処置方法。 3-pyridyl - C 1 -C 6 - hydrocarbyl or 4-pyridyl - C 1 -C 6 - is independently selected from the group consisting of hydrocarbyl; Ar 1 is a halogen or halo group, C 1 -C 6 - hydrocarbyl, or C 1 -C 12 - by hydrocarbyloxy aryl group substituted; R 1 is hydrido or C 1 -C 6, - is hydrocarbyl; and R 2 is hydrido or C 1 -C 6, - comprising administering a compound of structure corresponding to a hydrocarbyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method treating the host mammal.

【化36】 [Of 36] [式中、式中、R 5は、ヒドリド、C 1 -C 6ヒドロカルビル、またはアリール- C 1 -C 6 - Wherein wherein, R 5 is hydrido, C 1 -C 6 hydrocarbyl or aryl, - C 1 -C 6 -
ヒドロカルビルであり; Ar 1は、ハロゲン、C 1 -C 6 -ヒドロカルビル、またはC 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ基により独立して置換されたアリール基であり; R 1は、C 1 -C 6ヒドロカルビルであり;及び R 2は、ヒドリドである]に対応する構造の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、該宿主哺乳類の処置方法。 Is hydrocarbyl; Ar 1 is halogen, C 1 -C 6 - hydrocarbyl or C 1 -C 12, - at hydrocarbyloxy independently an aryl group substituted by a group located; R 1 is C 1 -C 6 hydrocarbyl in it; and R 2, which comprises administering a compound of structure corresponding to a hydride, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method treating the host mammal.

【化37】 [Of 37] [式中、Ar 1は、ハロゲン、C 1 -C 6 -ヒドロカルビルまたはC 1 -C 12 -ヒドロカルビルオキシ基により置換されたアリール基であり; R 1は、C 1 -C 6 -ヒドロカルビルであり;及び R 2は、ヒドリドまたはC 1 -C 6 -ヒドロカルビルである]に対応する構造の化合物、 [In the formula, Ar 1 halogen, C 1 -C 6 - hydrocarbyl or C 1 -C 12 - aryl groups substituted by a hydrocarbyloxy group; R 1 is C 1 -C 6 - is hydrocarbyl; and R 2 is hydrido or C 1 -C 6 - compounds having a structure corresponding to a hydrocarbyl,
またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、該宿主哺乳類の処置方法。 Or comprising administering a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method treating the host mammal.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 7識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 1/16 A61P 1/16 3/10 3/10 7/02 7/02 9/00 9/00 9/02 9/02 9/04 9/04 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 29/00 101 101 31/04 31/04 31/12 31/12 31/18 31/18 33/06 33/06 35/00 35/00 43/00 111 43/00 111 C07D 231/12 C07D 231/12 C 401/14 401/14 403/04 403/04 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (51) Int.Cl. 7 identification mark FI theme Court Bu (reference) A61P 1/16 A61P 1/16 3/10 3/10 7/02 7/02 9/00 9/00 9 / 02 9/02 9/04 9/04 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 29/00 101 101 31/04 31/04 31/12 31/12 31/18 31/18 33/06 33/06 35/00 35/00 43/00 111 43/00 111 C07D 231/12 C07D 231/12 C 401/14 401/14 403/04 403/04 (81) designated States EP (AT, BE, CH , CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I T, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN , GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH ,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,UG,ZW),E A(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ,BA ,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,CU, CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,GD,G E,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS ,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK, LR,LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,M N,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU ,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM, TR,TT,UA,UG,US,UZ,VN,YU,Z A,ZW (72)発明者 スー,ジアンドン アメリカ合衆国イリノイ州60202,エヴァ ンストン,ヒンマン・アベニュー 85 , GM, K E, LS, MW, SD, SL, SZ, UG, ZW), E A (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT , AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GD, G E, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, M N, MW, MX, NO, NZ , PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, Z A, ZW (72) inventor Sue, Jiandon United States Illinois 60202, Eva Nsuton, Hinman Avenue 85 5, アパートメント 715 (72)発明者 クリッチ,ジョイス・ズィー アメリカ合衆国イリノイ州60625,グレン ビュー,トップ・レーン 1501 (72)発明者 ラオ,シャシッドハー アメリカ合衆国ミズーリ州63141,セン ト・ルイス,ベルライブ・マナー・ドライ ブ 736 Fターム(参考) 4C063 AA01 AA03 BB01 BB09 CC22 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC36 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZB11 ZC02 ZC20 5, Apartment 715 (72) inventor Kuritchi, Joyce Zui United States Illinois 60625, Glenview, top-lane 1501 (72) inventor Rao, Shashiddoha United States Missouri 63141, cents Lewis, Bell live Manor dry Breakfast 736 F-term (reference) 4C063 AA01 AA03 BB01 BB09 CC22 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC36 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZB11 ZC02 ZC20

Claims (62)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】 式I: 【化1】 According to claim 1 of formula I: ## STR1 ## [式中、Aは=N-または=CH-であり; Ar 1は、ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、 [In the formula, A = N- or = CH- and is; Ar 1 is halogen, hydrocarbyl, hydrocarbyloxy, nitro, cyano,
    パーフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、パーフルオロヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、スルホニルまたはスルホキシドからなる群から選択される一つ以上の置換基により場合により置換されているアリール基であり、 Perfluorohydrocarbyl, trifluoromethyl hydrocarbyl, perfluoro hydrocarbyloxy, hydroxy, mercapto, hydroxycarbonyl, aryl which is optionally substituted aryloxy, arylthio, by one or more substituents selected from the group consisting of sulfonyl or sulfoxide is a group,
    ここで、前記硫黄原子上の置換基はヒドロカルビル、スルホニルアミドであり、 Wherein the substituents on the sulfur atom hydrocarbyl, sulfonyl amides,
    ここで、前記スルホンアミド窒素原子上の置換基は、ヒドリド若しくはヒドロカルビル、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロオキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルヒドロカ Wherein the substituents on the sulfonamide nitrogen atom, a hydride or hydrocarbyl, aryl amino, aryl hydrocarbyl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroaryl hydrocarbyl, hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbyl, heterocyclooxy , hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbyl, heterocycloalkyl thio, heterocycloalkyl amino, cycloalkyl hydrocarbyloxy, cycloalkyl hydrocarbylthio, heteroaryl hydrocarbyloxy, heteroaryl hydrocarbylthio, heteroaryl hydrocarbylamino, aryl hydrocarbyloxy, aryl hydrocarbylthio, aryl hydrocarbylamino, complex , heteroaryl, hydroxycarbonyl hydroperoxide ビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカル Biruokishi, hydrocarbyloxycarbonyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl acryloyl, arylcarbonyl, aryl hydrocarbyl acryloyl, hydrocarbyloxy Boyle oxy, aryl hydrocarbyloxy Boyle, hydroxy hydrocarbyl, hydroxyhydrocarbyl oxy, hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy carbonyl, hydroxycarbonyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbyl, hydrocarbyl hydroxycarbonyl hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy carbonyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbylthio, hydrocarbyl, arylcarbonylamino, cyclohydrocarbyl Cal ニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、 Niruamino, heterocycloalkyl hydrocarbyl carbonyl amino, aryl hydrocarbyl carbonylamino, heteroarylcarbonylamino, heteroaryl hydrocarbyl carbonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl sulfonylamino, arylsulfonylamino, aryl hydrocarbyl sulfonylamino, heteroarylsulfonyl amino, heteroaryl hydrocarbyl sulfonylamino, cyclohydrocarbyl sulfonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyl sulfonylamino,
    N-一置換またはN,N-二置換アミノヒドロカルビル基[ここで、前記アミノヒドロカルビル窒素原子上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びヒドロカルボイルからなる群から選択されるか、前記アミノヒドロカルビル窒素とこれに結合する2個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロアリール環基を形成する]、アミノ、及びN-一置換またはN,N-二置換アミノ基[ここで、前記アミノ窒素上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドリド、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカル N- mono- or N, N- disubstituted amino hydrocarbyl group [wherein, (s) substituents on the amino hydrocarbyl nitrogen atom, hydrocarbyl, aryl, aryl hydrocarbyl, cyclohydrocarbyl, aryl hydrocarbyloxycarbonyl hydrocarbyl oxycarbonyl, and it is selected from the group consisting of hydrocarbyl Boyle, two substituents attached thereto and the amino hydrocarbyl nitrogen to form a 5-to 8-membered heterocyclic or heteroaryl ring radical , amino, and N- mono- or N, N- disubstituted amino group [wherein, (s) substituents on the amino nitrogen is hydride, hydrocarbyl, aryl, aryl hydrocarbyl, cyclohydrocarbyl, aryl hydrocarbyloxycarbonyl, hydrocarbyloxy Cal ボニル、ヒドロカルボイル、アリールスルホニル、及びヒドロカルビルスルホニルからなる群から選択されるか、または前記アミノ窒素とこれに結合する2個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロアリール環基を形成する]であり; Zは、ヒドリド、ヒドロカルビル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、アジド、ヒドロカルビルスルホニル、カルボニルオキシヒドロカルビル、カルボニルアミド、及び-XY[ここで-Xは-O、-Sまたは-NQであり、 -Yは、ヒドリド、ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルアリールであり、 Qは、ヒドリド、ヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビル、2-、3-、若しくは4-ピリジルヒドロカルビル、またはアリールヒドロカルビルでる]からなる群から独立して選択され; R 1は、アジド、ヒドリド、ヒドロカルビル、アミド Boniru, hydrocarbyl Boyle, arylsulfonyl, and is selected from the group consisting of hydrocarbyl sulfonyl, or the amino nitrogen and two substituents 5-to 8-membered heterocyclic or heteroaryl ring group bonded thereto be formed to]; Z is hydrido, hydrocarbyl, halogen, carboxy, cyano, azido, hydrocarbyl sulfonyl, carbonyloxy hydrocarbyl, carbonyl amides, and -XY [wherein -X is -O, be -S or -NQ , -Y is hydrido, hydrocarbyl or hydrocarbyl aryl, Q is hydride, hydrocarbyl, hydroxyhydrocarbyl, 2-, 3-, or 4-pyridyl hydrocarbyl or are independently selected from the group consisting of aryl hydrocarbyl leaving hydrocarbyl, ; R 1 is azido, hydride, hydrocarbyl, amido ヒドロカルビルアミノ、ハロヒドロカルビル、パーハロヒドロカルビル並びに、ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビ Hydrocarbylamino, halohydrocarbyl, and perhalo hydrocarbyl, halogen, hydrocarbyl, hydrocarbyloxy, nitro, cyano, perfluorohydrocarbyl, trifluoromethyl hydrocarbyl, hydroxy, mercapto, hydroxycarbonyl, aryloxy, arylthio, arylamino, aryl hydrocarbyl, aryl , heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroaryl hydrocarbyl, hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbyl, heterocyclooxy, hydroxycarbonyl hydrocarbyl, heterocycloalkyl thio, heterocycloalkyl amino, cycloalkyl hydrocarbyloxy, cycloalkyl hydrocarbylthio, cyclohydrocarbyl amino, heteroaryl hydrocarbylene ルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、 Yloxy, heteroaryl hydrocarbylthio, heteroaryl hydrocarbylamino, aryl hydrocarbyloxy, aryl hydrocarbylthio, aryl hydrocarbyl amino, heterocyclic, heteroaryl, hydroxycarbonyl hydrocarbyloxy, alkoxycarbonylalkoxy, hydrocarbyl acryloyl, arylcarbonyl, aryl hydrocarbyl acryloyl , hydrocarbyloxy Boyle oxy, aryl hydrocarbyloxy Boyle, hydroxy hydrocarbyl, hydroxyhydrocarbyl oxy, hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy carbonyl, hydroxycarbonyl hydrocarbyloxy,
    ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホ Hydrocarbyloxycarbonyl hydrocarbyl, hydrocarbyl hydroxycarbonyl hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy carbonyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbylthio, amino, hydrocarbyl, arylcarbonylamino, cyclohydrocarbyl carbonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyl carbonyl amino, aryl hydrocarbyl carbonyl amino, hetero arylcarbonylamino, heteroaryl hydrocarbyl carbonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl sulfonylamino, arylsulfonylamino, aryl hydrocarbyl sulfonylamino, heteroarylsulfonyl amino, heteroaryl hydrocarbyl sulfo ルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、及びN-一置換またはN,N-二置換アミノヒドロカルビル基[ここで、前記アミノヒドロカルビル窒素原子上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びヒドロカルボイルから選択されるか、前記アミノヒドロカルビル窒素とこれに結合する2個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロアリール環を形成する]からなる群から選択される一つ以上の置換基により場合により置換されているアリール置換基からなる群から独立して選択され;及び R 2は、アジド、ヒドリド、ヒドロカルビル、ア Arylamino, cyclohydrocarbyl sulfonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyl sulfonylamino, and N- mono- or N, N- disubstituted amino hydrocarbyl group [wherein, (s multiple types) substituent on the amino hydrocarbyl nitrogen atom, hydrocarbyl, aryl, aryl hydrocarbyl, cyclohydrocarbyl, aryl hydrocarbyl oxycarbonyl, hydrocarbyl oxycarbonyl, and is selected from hydrocarbyl Boyle, two substituents attached thereto and the amino hydrocarbyl nitrogen 5-to 8-membered are independently selected from the group consisting of in which aryl substituent is optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of forming a heterocyclic or heteroaryl ring]; and R 2, azido, hydride, hydrocarbyl, A ミド、ハロヒドロカルビル、パーハロヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、N-ピペラジニルカルボニル、アミノカルボニル、ピペラジニル及び、一つ以上の置換基により置換されているアリール基からなる群から独立して選択され、前記一つ以上の置換基は、 Bromide, halohydrocarbyl, perhalo hydrocarbyl, hydrocarbyloxy carbonyl, N- piperazinyl, aminocarbonyl, piperazinyl, and are independently selected from the group consisting of an aryl group substituted by one or more substituents, wherein one or more substituents,
    ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニル-ヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニル-ヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビ- Halogen, hydrocarbyl, hydrocarbyloxy, nitro, cyano, perfluorohydrocarbyl, trifluoromethyl hydrocarbyl, hydroxy, mercapto, hydroxycarbonyl, aryloxy, arylthio, arylamino, aryl hydrocarbyl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroaryl amino, heteroaryl hydrocarbyl, hydrocarbyloxy-carbonyl - hydrocarbyl, heterocyclooxy, hydroxycarbonyl - hydrocarbyl, heterocycloalkyl thio, heterocycloalkyl amino, cycloalkyl hydrocarbyloxy, cycloalkyl hydrocarbylthio, cyclohydrocarbyl amino, heteroaryl hydrocarbyloxy, heteroaryl hydrocarbylthio heteroaryl hydrocarbylene - ミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、 Mino, aryl hydrocarbyloxy, aryl hydrocarbylthio, aryl hydrocarbyl amino, heterocyclic, heteroaryl, hydroxycarbonyl hydrocarbyloxy, alkoxycarbonylalkoxy,
    ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、 Hydrocarbyl acryloyloxy, arylcarbonyl, aryl hydrocarbyl acryloyl, hydrocarbyloxy Boyle oxy, aryl hydrocarbyloxy Boyle, hydroxy hydrocarbyl, hydroxyhydrocarbyl oxy, hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy carbonyl, hydroxycarbonyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyloxycarbonyl hydrocarbyl, hydrocarbyl hydroxycarbonyl hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy carbonyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbylthio, amino, hydrocarbyl, arylcarbonylamino, cyclohydrocarbyl carbonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyl carbonyl amino, リールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ及びN- Reel hydrocarbyl carbonyl amino, heteroaryl carbonyl amino, heteroaryl hydrocarbyl carbonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl sulfonylamino, arylsulfonylamino, aryl hydrocarbyl sulfonylamino, heteroarylsulfonyl amino, heteroaryl hydrocarbyl sulfonylamino, cyclohydrocarbyl sulfonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyl sulfonylamino and N-
    一置換またはN,N-二置換アミノヒドロカルビル基からなる群から選択され、ここで前記アミノヒドロカルビル窒素上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びヒドロカルボイルからなる群から選択されるか、前記アミノヒドロカルビル窒素とこれに結合する2個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロアリール環基を形成し;及び 但し、Aが=CH-で、Zがヒドリド、ヒドロカルビル、ハロゲンまたはヒドロカルボイルであるとき: 1) Ar 1は、ヒドリド、ハロゲン、ヒドロカルビル、パーフルオロヒドロカルビルオキシ、ニトロ、パーフルオロヒドロカルビル、アミノ、アミノスルホニル、 Mono- or N, selected from the group consisting of N- disubstituted amino hydrocarbyl group, wherein the amino hydrocarbyl nitrogen on (singular or plural types) substituents, hydrocarbyl, aryl, aryl hydrocarbyl, cyclohydrocarbyl, aryl hydrocarbyl oxycarbonyl, hydrocarbyl oxycarbonyl, and it is selected from the group consisting of hydrocarbyl Boyle, form two substituents 5-to 8-membered heterocyclic or heteroaryl ring group bonded thereto and the amino hydrocarbyl nitrogen teeth; and provided that, a is = CH- and when Z is hydrido, hydrocarbyl, halogen or hydrocarbyloxy Boyle: 1) Ar 1 is hydrido, halogen, hydrocarbyl, perfluoro hydrocarbyloxy, nitro, perfluoro hydrocarbyl, amino, aminosulfonyl,
    ハロヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヒドロカルビルスルホニル、アセチルアミノ、カルボニルヒドロカルビルアミノ、パーフルオロヒドロカルビルスルホニル、ヒドロカルビルアミノ、カルボニル一置換アミノ、カルボニル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、 Halohydrocarbyloxy hydrocarbyl, hydroxy, hydrocarbyloxy sulfonylamino, hydrocarbyl sulfonyl, acetylamino, carbonyl hydrocarbylamino, perfluorohydrocarbyl sulfonyl, hydrocarbyl amino, carbonyl monosubstituted amino, carbonyl, hydrocarbylthio, hydroxyhydrocarbyl, aryl hydrocarbyl, hydrocarbyloxy hydrocarbyl,
    ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシアリールヒドロカルビル、ハロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されているアリール基以外のものであるか;または 2) R 1は、ヒドリド、ヒドロカルビル、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヒドロキシアリール、ヒドロカルビルアリール、シアノ、パーフルオロヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、カルボキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アミノカルボニル、アリールヒドロカルビル-ヒドロカルボイル-ヒドロカルビル、一置換アミノカルボニル、ヒドロカルビルヒドロカルボイル-ヒドロカルビル一置換アミノカル Hydrocarbyloxycarbonyl, hydrocarbyloxy aryl hydrocarbyl, halohydrocarbyloxy, or is other than an aryl group substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrocarbyloxy hydrocarbyl; or 2) R 1 is hydride, hydrocarbyl, aryl, haloaryl, cyano aryl, hydroxyaryl, hydrocarbyl aryl, cyano, perfluorohydrocarbyl, hydroxyhydrocarbyl, aryl hydrocarbyl, carboxy, hydrocarbyl oxycarbonyl, hydrocarbyl boiled hydrocarbyl, aminocarbonyl, aryl hydrocarbyl - hydrocarbyl Boyle - hydrocarbyl, monosubstituted aminocarbonyl, hydrocarbyl hydrocarbyloxy Boyle - a hydrocarbyl-substituted Aminokaru ボニル、ヒドロカルビル-ヒドロカルビルヒドロカルボイル-ヒドロカルビル一置換アミノカルボニル、ヒドロカルビル-ヒドロキシ-二置換アミノカルボニルヒドロカルビル、または窒素原子により置換された6員のヘテロアリール基以外のものであるか;または 3) R 2は、ヒドリド、カルボキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ハロゲンまたはアリール以外のものである]に対応する構造の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。 Boniru, hydrocarbyl - hydrocarbyl hydrocarbyloxy Boyle - hydrocarbyl-monosubstituted aminocarbonyl, hydrocarbyl - hydroxy - disubstituted aminocarbonyl hydrocarbyl or is other than a heteroaryl group 6 membered substituted by nitrogen atoms; or 3) R 2 is hydrido, carboxy, hydrocarbyloxycarbonyl, compounds having a structure corresponding to the a] other than halogen or aryl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,.
  2. 【請求項2】 式中、Ar 1は、フッ素、または低級ヒドロカルビルから選択される基により置換されているアリール基であり; R 1は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり; R 2は、ヒドリド、低級ヒドロカルビル及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択され; Zは、ヒドリドまたは-XYであり; -Xは、-Oまたは-NQであり; Qは、アリール低級ヒドロカルビルであり;及び -Yは、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 Wherein in formula, Ar 1 is fluorine, or aryl group substituted by a group selected from lower hydrocarbyl; R 1 is an hydrido or lower hydrocarbyl,; R 2 is hydrido, It is independently selected from the group consisting of lower hydrocarbyl, and aminocarbonyl; Z is an hydrido or -XY; -X is an -O or -NQ; Q is an aryl lower hydrocarbyl; and -Y is is hydrido or lower hydrocarbyl, compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1.
  3. 【請求項3】 式中、Ar 1は、低級ヒドロカルビル、またはハロゲンである一つ以上の置換基により置換されているアリール基であり; R 1は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり; R 2は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり; Zは、ヒドリドまたは-XYであり; -Xは、-NQであり; Qは、低級ヒドロカルビルまたはヒドロキシル低級ヒドロカルビルであり;及び Wherein in formula, Ar 1 is an aryl group substituted by one or more substituents is a lower hydrocarbyl or a halogen,; R 1 is an hydrido or lower hydrocarbyl,; R 2 is , it is a hydride or a lower hydrocarbyl,; Z is an hydrido or -XY; -X is an -NQ; Q is a lower hydrocarbyl or hydroxyl lower hydrocarbyl; and
    -Yは、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 -Y is a hydride or a lower hydrocarbyl, compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1.
  4. 【請求項4】 式中、Ar 1は、低級ヒドロカルビルまたはハロゲンである一つ以上の置換基により置換されているアリール基であり; R 1は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり; R 2は、ヒドリドであり; Zは、シアノまたは-XYであり; ここで、-Xは、-Oまたは-NQであり; Qは、ヒドリド、低級ヒドロカルビル、アリール低級ヒドロカルビル、ヒドロキシル低級ヒドロカルビル、及び3-ピリジル低級ヒドロカルビルからなる群から選択され;及び -Yは、ヒドリド、低級ヒドロカルビル、またはアリール低級ヒドロカルビルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 4. In the formula, Ar 1 is an aryl group substituted by one or more substituents is a lower hydrocarbyl or a halogen; R 1 is an hydrido or lower hydrocarbyl,; R 2 is It is a hydride; Z is cyano or be -XY; here, -X is an -O or -NQ; Q is hydrido, lower hydrocarbyl, aryl lower hydrocarbyl, hydroxyl lower hydrocarbyl, and 3-pyridyl-lower it is selected from the group consisting of hydrocarbyl; and -Y is hydrido, lower hydrocarbyl, or aryl which is lower hydrocarbyl, compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1,.
  5. 【請求項5】 式II: 【化2】 5. A formula II: ## STR2 ## [式中、R 3は、ヒドリド、またはC 1 -C 6ヒドロカルビルであり; R 4は、ヒドリド、低級ヒドロカルビル、アリール低級ヒドロカルビル、ヒドロキシル低級ヒドロカルビル、及び2-ピリジル低級ヒドロカルビル、3-ピリジル低級ヒドロカルビルまたは4-ピリジル低級ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され; Ar 1は、ハロゲン若しくはハロ基、低級ヒドロカルビル、またはヒドロカルビルオキシにより置換されているアリール基であり; R 1は、ヒドリド、またはC 1 -C 6ヒドロカルビルであり;及び R 2は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルである]に対応する構造の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 Wherein, R 3 is an hydrido or C 1 -C 6 hydrocarbyl,; R 4 is hydrido, lower hydrocarbyl, aryl lower hydrocarbyl, hydroxyl lower hydrocarbyl, and 2-pyridyl lower hydrocarbyl, 3-pyridyl lower hydrocarbyl or It is independently selected from the group consisting of 4-pyridyl lower hydrocarbyl; Ar 1 is a halogen or halo group, an aryl group substituted with lower hydrocarbyl, or hydrocarbyloxy,; R 1 is hydrido or C 1, - it is a C 6 hydrocarbyl; and R 2 is the compound or a pharmaceutically acceptable salt of the structure corresponding to the hydride, or a lower hydrocarbyl.
  6. 【請求項6】 式中、Ar 1は、低級ヒドロカルビルにより置換されているアリール基であり; R 1は、低級ヒドロカルビルであり; R 2は、ヒドリドであり; R 3は、ヒドリド、またはC 1 -C 6ヒドロカルビルであり;及び R 4は、C 1 -C 6ヒドロカルビルまたは、アリール低級ヒドロカルビルである、請求項5に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 During wherein formula, Ar 1 is an aryl group substituted with lower hydrocarbyl; R 1 is a lower hydrocarbyl; R 2 is hydrido; R 3 is hydrido or C 1, it is -C 6 hydrocarbyl; and R 4, C 1 -C 6 hydrocarbyl or aryl-lower hydrocarbyl, compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 5.
  7. 【請求項7】 式中、Ar 1は、低級ヒドロカルビルにより置換されているアリール基であり; R 1は、低級ヒドロカルビルであり; R 2は、ヒドリドであり; R 3は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり;及び R 4は、低級ヒドロカルビル、またはヒドロキシル低級ヒドロカルビルである、請求項5に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 During 7. formula, Ar 1 is an aryl group substituted with lower hydrocarbyl; R 1 is a lower hydrocarbyl; R 2 is hydrido; R 3 is hydrido or lower hydrocarbyl, in it; and R 4 is lower hydrocarbyl or hydroxyl lower hydrocarbyl, a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 5.
  8. 【請求項8】 式中、Ar 1は、低級ヒドロカルビルまたはハロゲン基により置換されているアリール基であり; R 1は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり; R 2は、ヒドリドであり; R 3は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり;及び R 4は、アリール低級ヒドロカルビル、ヒドロキシル低級ヒドロカルビル、または During 8. formulas, Ar 1 is an aryl group substituted with lower hydrocarbyl or a halogen group; R 1 is an hydrido or lower hydrocarbyl,; R 2 is an hydrido; R 3 is , hydride, or a lower hydrocarbyl; and R 4 is aryl lower hydrocarbyl, hydroxyl lower hydrocarbyl or,
    3-ピリジル低級ヒドロカルビルである、請求項5に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 3-pyridyl lower hydrocarbyl, compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 5.
  9. 【請求項9】 式III: 【化3】 9. formula III: ## STR3 ## [式中、R 5は、ヒドリド、C 1 -C 6ヒドロカルビル、またはアリール低級ヒドロカルビルであり; Ar 1は、ハロゲン、低級ヒドロカルビル、またはヒドロカルビルオキシ基により独立して置換されたアリール基であり; R 1は、C 1 -C 6ヒドロカルビルであり;及び R 2は、ヒドリドである]に対応する構造の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 Wherein, R 5 is hydrido, be a C 1 -C 6 hydrocarbyl or aryl-lower hydrocarbyl,; Ar 1 is halogen, lower hydrocarbyl or hydrocarbyloxy independently substituted aryl group by group,; R 1 is an C 1 -C 6 hydrocarbyl; and R 2 is the compound or a pharmaceutically acceptable salt of the structure corresponding to a hydride.
  10. 【請求項10】 式中、Ar 1は、低級ヒドロカルビル基により置換されたアリール基であり; R 1は、低級ヒドロカルビルであり; R 2は、ヒドリドであり;及び R 5は、低級ヒドロカルビルまたはアリール低級ヒドロカルビルである、請求項9 10. wherein, Ar 1 is an aryl group substituted by a lower hydrocarbyl group; R 1 is a lower hydrocarbyl; R 2 is hydrido; and R 5 is a lower hydrocarbyl or aryl is a lower hydrocarbyl, claim 9
    に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。 Compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to.
  11. 【請求項11】 式IV: 【化4】 11. A formula IV: ## STR4 ## [式中、Ar 1は、ハロゲン、低級ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルオキシ基により置換されたアリール基であり; R 1は、低級ヒドロカルビルであり;及び R 2は、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルである]に対応する構造の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。 Wherein, Ar 1 is halogen, an aryl group substituted with lower hydrocarbyl or hydrocarbyloxy group; R 1 is a lower hydrocarbyl; and R 2 is a is hydrido or lower hydrocarbyl] structure corresponding to of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof,.
  12. 【請求項12】 式中、Ar 1は、低級ヒドロカルビル基により置換されたアリール基であり; R 1は、低級ヒドロカルビルであり;及び R 2は、ヒドリドである、請求項11に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。 12.] In the formula, Ar 1 is an aryl group substituted by a lower hydrocarbyl group; R 1 is a lower hydrocarbyl; and R 2 is hydrido, A compound according to claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  13. 【請求項13】 式: 【化5】 13. The formula: 5] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  14. 【請求項14】 式: 【化6】 14. The formula: 6] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  15. 【請求項15】 式: 【化7】 15. The formula: 7] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  16. 【請求項16】 式: 【化8】 16. The formula: 8] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  17. 【請求項17】 式: 【化9】 17. The formula: 9] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  18. 【請求項18】 式: 【化10】 18. The formula: 10] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  19. 【請求項19】 式: 【化11】 19. The formula: 11] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  20. 【請求項20】 式: 【化12】 20. formula: 12] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  21. 【請求項21】 式: 【化13】 21. A formula: 13] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  22. 【請求項22】 式: 【化14】 22. formula: 14] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  23. 【請求項23】 式: 【化15】 23. The formula: 15] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  24. 【請求項24】 式: 【化16】 24. The formula: 16] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  25. 【請求項25】 式: 【化17】 25. The formula: 17] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  26. 【請求項26】 式: 【化18】 26. A formula: 18] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  27. 【請求項27】 式: 【化19】 27. The formula: 19] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  28. 【請求項28】 式: 【化20】 28. The formula: 20] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  29. 【請求項29】 式: 【化21】 29. The formula: 21] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  30. 【請求項30】 式: 【化22】 30. A formula: 22] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  31. 【請求項31】 式: 【化23】 31. A formula: 23] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  32. 【請求項32】 式: 【化24】 32. A formula: 24] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  33. 【請求項33】 式: 【化25】 33. A formula: 25] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  34. 【請求項34】 式: 【化26】 34. A formula: 26] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  35. 【請求項35】 式: 【化27】 35. A formula: 27] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  36. 【請求項36】 式: 【化28】 36. A formula: 28] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  37. 【請求項37】 式: 【化29】 37. The formula: 29] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  38. 【請求項38】 式: 【化30】 38. The formula: 30] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  39. 【請求項39】 式: 【化31】 39. formula: 31] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  40. 【請求項40】 式: 【化32】 40. A formula: 32] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  41. 【請求項41】 式: 【化33】 41. A formula: 33] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  42. 【請求項42】 式: 【化34】 42. A formula: 34] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  43. 【請求項43】 式: 【化35】 43. The method of claim 42, wherein formula: 35] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  44. 【請求項44】 式: 【化36】 44. A formula: 36] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  45. 【請求項45】 式: 【化37】 45. A formula: 37] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  46. 【請求項46】 式: 【化38】 46. ​​A formula: 38] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  47. 【請求項47】 式: 【化39】 47. The formula: 39] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  48. 【請求項48】 式: 【化40】 48. A formula: 40] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  49. 【請求項49】 式: 【化41】 49. A formula: 41] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  50. 【請求項50】 式: 【化42】 50. A formula: 42] に対応する構造の化合物。 The corresponding compound of structure.
  51. 【請求項51】 病理学的p38 MAPキナーゼ活性に関連する症状の宿主哺乳類に、p38 MAPキナーゼ酵素-阻害有効量の、式I: 【化43】 To 51. Symptoms of host mammal associated with pathological p38 MAP kinase activity, p38 MAP kinase enzyme - inhibitory effective amount of the formula I: embedded image [式中、Aは=N-または=CH-であり; Ar 1は、ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、 [In the formula, A = N- or = CH- and is; Ar 1 is halogen, hydrocarbyl, hydrocarbyloxy, nitro, cyano,
    パーフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、パーフルオロヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、スルホニルまたはスルホキシドからなる群から選択される一つ以上の置換基により場合により置換されているアリール基であり、 Perfluorohydrocarbyl, trifluoromethyl hydrocarbyl, perfluoro hydrocarbyloxy, hydroxy, mercapto, hydroxycarbonyl, aryl which is optionally substituted aryloxy, arylthio, by one or more substituents selected from the group consisting of sulfonyl or sulfoxide is a group,
    ここで、前記硫黄原子上の置換基はヒドロカルビル、スルホニルアミドであり、 Wherein the substituents on the sulfur atom hydrocarbyl, sulfonyl amides,
    ここで、前記スルホンアミド窒素原子上の置換基は、ヒドリド若しくはヒドロカルビル、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロオキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルヒドロカ Wherein the substituents on the sulfonamide nitrogen atom, a hydride or hydrocarbyl, aryl amino, aryl hydrocarbyl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroaryl hydrocarbyl, hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbyl, heterocyclooxy , hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbyl, heterocycloalkyl thio, heterocycloalkyl amino, cycloalkyl hydrocarbyloxy, cycloalkyl hydrocarbylthio, heteroaryl hydrocarbyloxy, heteroaryl hydrocarbylthio, heteroaryl hydrocarbylamino, aryl hydrocarbyloxy, aryl hydrocarbylthio, aryl hydrocarbylamino, complex , heteroaryl, hydroxycarbonyl hydroperoxide ビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカル Biruokishi, hydrocarbyloxycarbonyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl acryloyl, arylcarbonyl, aryl hydrocarbyl acryloyl, hydrocarbyloxy Boyle oxy, aryl hydrocarbyloxy Boyle, hydroxy hydrocarbyl, hydroxyhydrocarbyl oxy, hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy carbonyl, hydroxycarbonyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbyl, hydrocarbyl hydroxycarbonyl hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy carbonyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbylthio, hydrocarbyl, arylcarbonylamino, cyclohydrocarbyl Cal ニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、 Niruamino, heterocycloalkyl hydrocarbyl carbonyl amino, aryl hydrocarbyl carbonylamino, heteroarylcarbonylamino, heteroaryl hydrocarbyl carbonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl sulfonylamino, arylsulfonylamino, aryl hydrocarbyl sulfonylamino, heteroarylsulfonyl amino, heteroaryl hydrocarbyl sulfonylamino, cyclohydrocarbyl sulfonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyl sulfonylamino,
    N-一置換またはN,N-二置換アミノヒドロカルビル基[ここで、前記アミノヒドロカルビル窒素原子上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びヒドロカルボニルからなる群から選択され、ここで、前記アミノヒドロカルビル窒素とこれに結合する2個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロアリール環基を形成する]、アミノ、及びN-一置換またはN,N-二置換アミノ基[ここで、前記アミノ窒素上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドリド、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシ N- mono- or N, N- disubstituted amino hydrocarbyl group [wherein, (s) substituents on the amino hydrocarbyl nitrogen atom, hydrocarbyl, aryl, aryl hydrocarbyl, cyclohydrocarbyl, aryl hydrocarbyloxycarbonyl hydrocarbyl oxycarbonyl, and is selected from the group consisting of hydrocarbonyl, wherein the two substituents bonded thereto and the amino hydrocarbyl nitrogen to form a 5-to 8-membered heterocyclic or heteroaryl ring radical , amino, and N- mono- or N, N- disubstituted amino group [wherein, (s) substituents on the amino nitrogen is hydride, hydrocarbyl, aryl, aryl hydrocarbyl, cyclohydrocarbyl, aryl hydrocarbyloxycarbonyl, hydrocarbyloxy カルボニル、ヒドロカルボイル、アリールスルホニル、及びヒドロカルビルスルホニルからなる群から選択されるか、または前記アミノ窒素とこれに結合する2個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロアリール環基を形成する]であり; Zは、ヒドリド、ヒドロカルビル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、アジド、ヒドロカルビルスルホニル、カルボニルオキシヒドロカルビル、カルボニルアミド、及び-XY[ここで-Xは-O、-Sまたは-NQであり、 -Yは、ヒドリド、ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルアリールであり、 Qは、ヒドリド、ヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビル、2-、3-、若しくは4-ピリジルヒドロカルビル、またはアリールヒドロカルビルである]からなる群から独立して選択され; R 1は、アジド、ヒドリド、ヒドロカルビル、 Carbonyl, hydrocarbyl Boyle, arylsulfonyl, and is selected from the group consisting of hydrocarbyl sulfonyl, or the amino nitrogen and two substituents 5-to 8-membered heterocyclic or heteroaryl ring group bonded thereto be formed to]; Z is hydrido, hydrocarbyl, halogen, carboxy, cyano, azido, hydrocarbyl sulfonyl, carbonyloxy hydrocarbyl, carbonyl amides, and -XY [wherein -X is -O, be -S or -NQ selection, -Y is hydrido, hydrocarbyl or hydrocarbyl aryl, Q is hydride, hydrocarbyl, hydroxyhydrocarbyl, 2-, 3-, or 4-pyridyl hydrocarbyl or aryl hydrocarbyl in which] independently from the group consisting of, It is; R 1 is azido, hydride, hydrocarbyl, ミド、ヒドロカルビルアミノ、ハロヒドロカルビル、パーハロヒドロカルビル並びに、ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロ Bromide, hydrocarbylamino, halohydrocarbyl, and perhalo hydrocarbyl, halogen, hydrocarbyl, hydrocarbyloxy, nitro, cyano, perfluorohydrocarbyl, trifluoromethyl hydrocarbyl, hydroxy, mercapto, hydroxycarbonyl, aryloxy, arylthio, arylamino, aryl hydrocarbyl , aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroarylamino, heteroaryl hydrocarbyl, hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbyl, heterocyclooxy, hydroxycarbonyl hydrocarbyl, heterocycloalkyl thio, heterocycloalkyl amino, cycloalkyl hydrocarbyloxy, cycloalkyl hydrocarbylthio, cyclohydrocarbyl amino, heteroaryl hydroperoxides カルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒ Karubiruokishi, heteroaryl hydrocarbylthio, heteroaryl hydrocarbylamino, aryl hydrocarbyloxy, aryl hydrocarbylthio, aryl hydrocarbyl amino, heterocyclic, heteroaryl, hydroxycarbonyl hydrocarbyloxy, alkoxycarbonylalkoxy, hydrocarbyl acryloyl, arylcarbonyl, aryl hydrocarbyl acryloyl , hydrocarbyloxy Boyle oxy, aryl hydrocarbyloxy Boyle, hydroxy hydrocarbyl, hydroxyhydrocarbyl oxy, hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy carbonyl, hydrocarbonyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbyl, hydrocarbyl hydroxycarbonyl arsenide ロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホ Rokarubiruchio, hydrocarbyloxycarbonyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbylthio, amino, hydrocarbyl, arylcarbonylamino, cyclohydrocarbyl carbonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyl carbonyl amino, aryl hydrocarbyl carbonylamino, heteroarylcarbonylamino, heteroaryl hydrocarbyl carbonyl amino , heterocycloalkyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl sulfonylamino, arylsulfonylamino, aryl hydrocarbyl sulfonylamino, heteroarylsulfonyl amino, heteroaryl hydrocarbyl sulfonylamino, cyclohydrocarbyl sulfonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyl sulfo ルアミノ、及びN-一置換またはN,N-二置換アミノヒドロカルビル基[ここで、前記アミノヒドロカルビル窒素原子上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びヒドロカルボイルから選択されるか、前記アミノヒドロカルビル窒素とこれに結合する2個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロアリール環を形成する]からなる群から選択される一つ以上の置換基により場合により置換されているアリール置換基からなる群から独立して選択され;及び R 2は、アジド、ヒドリド、ヒドロカルビル、アミド、ハロヒドロカルビル、パーハロヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、N Arylamino, and N- mono- or N, N- disubstituted amino hydrocarbyl group [wherein, (s) substituents on the amino hydrocarbyl nitrogen atom, hydrocarbyl, aryl, aryl hydrocarbyl, cyclohydrocarbyl, aryl hydrocarbyloxycarbonyl, hydrocarbyloxycarbonyl, and is selected from hydrocarbyl Boyle, from said two substituents aminohydrocarbyl nitrogen and bonded thereto to form a heterocyclic or heteroaryl ring 5-to 8-membered] are independently selected from the group consisting of aryl substituents are optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of; and R 2, azido, hydride, hydrocarbyl, amido, halohydrocarbyl, perhalo hydrocarbyl, hydrocarbyloxy carbonyl, N -ピペラジニルカルボニル、アミノカルボニル、ピペラジニル及び、一つ以上の置換基により置換されているアリール基からなる群から独立して選択され、前記一つ以上の置換基は、 - piperazinyl, aminocarbonyl, piperazinyl, and are independently selected from the group consisting of an aryl group substituted by one or more substituents, the one or more substituents,
    ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニル-ヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニル-ヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビ- Halogen, hydrocarbyl, hydrocarbyloxy, nitro, cyano, perfluorohydrocarbyl, trifluoromethyl hydrocarbyl, hydroxy, mercapto, hydroxycarbonyl, aryloxy, arylthio, arylamino, aryl hydrocarbyl, aryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, heteroaryl amino, heteroaryl hydrocarbyl, hydrocarbyloxy-carbonyl - hydrocarbyl, heterocyclooxy, hydroxycarbonyl - hydrocarbyl, heterocycloalkyl thio, heterocycloalkyl amino, cycloalkyl hydrocarbyloxy, cycloalkyl hydrocarbylthio, cyclohydrocarbyl amino, heteroaryl hydrocarbyloxy, heteroaryl hydrocarbylthio heteroaryl hydrocarbylene - ミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、 Mino, aryl hydrocarbyloxy, aryl hydrocarbylthio, aryl hydrocarbyl amino, heterocyclic, heteroaryl, hydroxycarbonyl hydrocarbyloxy, alkoxycarbonylalkoxy,
    ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、 Hydrocarbyl acryloyloxy, arylcarbonyl, aryl hydrocarbyl acryloyl, hydrocarbyloxy, aryl hydrocarbyloxy Boyle, hydroxy hydrocarbyl, hydroxyhydrocarbyl oxy, hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy carbonyl, hydroxycarbonyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbyl,
    ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミ Hydrocarbyl hydroxycarbonyl hydrocarbylthio, hydrocarbyloxy carbonyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl oxycarbonyl hydrocarbylthio, amino, hydrocarbyl, arylcarbonylamino, cyclohydrocarbyl carbonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyl carbonyl amino, aryl hydrocarbyl carbonylamino, heteroarylcarbonylamino, heteroaryl aryl hydrocarbyl carbonylamino, heterocycloalkyl hydrocarbyloxy, hydrocarbyl sulfonylamino, arylsulfonylamino, aryl hydrocarbyl sulfonylamino, heteroarylsulfonyl amino, heteroaryl hydrocarbyl sulfonylamino, cycloalkyl hydrocarbyl sulfonyl amino 、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ及びN-一置換またはN,N-二置換アミノヒドロカルビル基からなる群から選択され、ここで前記アミノヒドロカルビル窒素上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びヒドロカルボイルからなる群から選択されるか、前記アミノヒドロカルビル窒素とこれに結合する2個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロアリール環基を形成し;及び 但し、Aが=CH-で、Zがヒドリド、ヒドロカルビル、ハロゲンまたはヒドロカルボイルであるとき: 1) Ar 1は、ヒドリド、ハロゲン、ヒドロカルビル、パーフルオロヒドロカルビルオキシ、ニトロ、パー , Heterocycloalkyl hydrocarbyl sulfonylamino and N- mono- or N, selected from the group consisting of N- disubstituted amino hydrocarbyl group, wherein the amino hydrocarbyl on buildings nitrogen (singular or plural types) substituents, hydrocarbyl, aryl , aryl hydrocarbyl, cyclohydrocarbyl, aryl hydrocarbyl oxycarbonyl, hydrocarbyl oxycarbonyl, and is selected from the group consisting of hydrocarbyl Boyle, two substituents attached thereto and the amino hydrocarbyl nitrogen 5-to 8-membered form a heterocyclic or heteroaryl ring group; and provided that, a is = CH- and when Z is hydrido, hydrocarbyl, halogen or hydrocarbyloxy Boyle: 1) Ar 1 is hydrido, halogen, hydrocarbyl, perfluoro hydrocarbyloxy, nitro, PA フルオロヒドロカルビル、アミノ、アミノスルホニル、 Fluoro hydrocarbyl, amino, aminosulfonyl,
    ハロヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヒドロカルビルスルホニル、アセチルアミノ、カルボニルヒドロカルビルアミノ、パーフルオロヒドロカルビルスルホニル、ヒドロカルビルアミノ、カルボニル一置換アミノ、カルボニル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、 Halohydrocarbyloxy hydrocarbyl, hydroxy, hydrocarbyloxy sulfonylamino, hydrocarbyl sulfonyl, acetylamino, carbonyl hydrocarbylamino, perfluorohydrocarbyl sulfonyl, hydrocarbyl amino, carbonyl monosubstituted amino, carbonyl, hydrocarbylthio, hydroxyhydrocarbyl, aryl hydrocarbyl, hydrocarbyloxy hydrocarbyl,
    ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシアリールヒドロカルビル、ハロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されているアリール基以外のものであるか;または 2) R 1は、ヒドリド、ヒドロカルビル、アリール、ハロアリール、シアノアリール、ヒドロキシアリール、ヒドロカルビルアリール、シアノ、パーフルオロヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、カルボキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アミノカルボニル、アリールヒドロカルビル-ヒドロカルボイル-ヒドロカルビル、一置換アミノカルボニル、ヒドロカルビルヒドロカルボイル-ヒドロカルビル一置換アミノカル Hydrocarbyloxycarbonyl, hydrocarbyloxy aryl hydrocarbyl, halohydrocarbyloxy, or is other than an aryl group substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrocarbyloxy hydrocarbyl; or 2) R 1 is hydride, hydrocarbyl, aryl, haloaryl, cyano aryl, hydroxyaryl, hydrocarbyl aryl, cyano, perfluorohydrocarbyl, hydroxyhydrocarbyl, aryl hydrocarbyl, carboxy, hydrocarbyl oxycarbonyl, hydrocarbyl boiled hydrocarbyl, aminocarbonyl, aryl hydrocarbyl - hydrocarbyl Boyle - hydrocarbyl, monosubstituted aminocarbonyl, hydrocarbyl hydrocarbyloxy Boyle - a hydrocarbyl-substituted Aminokaru ボニル、ヒドロカルビル-ヒドロカルビルヒドロカルボイル-ヒドロカルビル一置換アミノカルボニル、ヒドロカルビル-ヒドロキシル-二置換アミノカルボニルヒドロカルビル、または窒素原子により置換された6員のヘテロアリール基以外のものであるか;または 3) R 2は、ヒドリド、カルボキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ハロゲンまたはアリール以外のものである]に対応する構造の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、該宿主哺乳類の処置方法。 Boniru, hydrocarbyl - hydrocarbyl hydrocarbyloxy Boyle - hydrocarbyl-monosubstituted aminocarbonyl, hydrocarbyl - hydroxyl - disubstituted aminocarbonyl hydrocarbyl or is other than a heteroaryl group 6 membered substituted by nitrogen atoms; or 3) R 2 It is hydrido, carboxy, hydrocarbyloxycarbonyl, comprising administering a compound of structure corresponding to the a] other than halogen or aryl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method treating the host mammal.
  52. 【請求項52】 式中、前記Ar 1置換基は、フッ素、または低級ヒドロカルビル基により置換されているアリール基であり、前記R 1置換基は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり、前記R 2置換基は、ヒドリド、低級ヒドロカルビル及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択され、及び前記Z置換基は、 During 52. wherein it said Ar 1 substituent is fluorine, or a lower hydrocarbyl aryl group substituted by a group, wherein R 1 substituent is hydrido or lower hydrocarbyl, said R 2 substituent groups, hydride, are independently selected from the group consisting of lower hydrocarbyl, and aminocarbonyl, and the Z substituents,
    ヒドリド、または-XYであり;ここで-Xは、-Oまたは-NQであり;Qは、アリール低級ヒドロカルビルであり;及び-Yは、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルである、請求項51に記載の方法。 Be hydrido, or -XY,; wherein -X is an -O or -NQ; Q is an aryl lower hydrocarbyl; and -Y is hydrido or lower hydrocarbyl The method of claim 51 .
  53. 【請求項53】 式中、前記Ar 1置換基は、低級ヒドロカルビル、またはハロゲンである一つ以上の置換基により置換されているアリール基であり、前記R 1置換基は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり、前記R 2置換基は、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルであり、及び前記Z置換基は、ヒドリド、または-X- During 53. wherein it said Ar 1 substituent is an aryl group substituted by one or more substituents is a lower hydrocarbyl or a halogen, wherein R 1 substituent is hydrido or lower hydrocarbyl, and the said R 2 substituent is hydrido or lower hydrocarbyl, and the Z substituent is hydrido or -X-,
    Yであり;ここで-Xは、-NQであり;Qは、低級ヒドロカルビルまたはヒドロキシル低級ヒドロカルビルであり;及び-Yは、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルである、請求項51に記載の方法。 It is Y; wherein -X is an -NQ; Q is a lower hydrocarbyl or hydroxyl lower hydrocarbyl; and -Y is hydrido or lower hydrocarbyl The method of claim 51.
  54. 【請求項54】 式中、前記Ar 1置換基は、低級ヒドロカルビルまたはハロゲンである一つ以上の置換基により置換されているアリール基であり、前記R 1置換基は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり、前記R 2置換基は、ヒドリドであり、及び前記Z置換基は、シアノまたは-XYから選択され;ここで-Xは、-O During 54. wherein it said Ar 1 substituent is an aryl group substituted by one or more substituents is a lower hydrocarbyl or a halogen, wherein R 1 substituent is hydrido or lower hydrocarbyl, There, the R 2 substituent is hydrido, and the Z substituent is cyano or selected from -XY; here -X, -O
    、または-NQであり;Qは、ヒドリド、低級ヒドロカルビル、アリール低級ヒドロカルビル、ヒドロキシル低級ヒドロカルビル、及び3-ピリジル低級ヒドロカルビルからなる群から選択され;並びに-Yは、ヒドリド、低級ヒドロカルビル、またはアリール低級ヒドロカルビルである、請求項51に記載の方法。 , Or a -NQ; Q is hydrido, lower hydrocarbyl, aryl lower hydrocarbyl, hydroxyl lower hydrocarbyl, and is selected from the group consisting of 3-pyridyl lower hydrocarbyl; and -Y is hydrido, lower hydrocarbyl, or aryl lower hydrocarbyl, in a method according to claim 51.
  55. 【請求項55】 病理学的p38 MAPキナーゼ活性に関連する症状の宿主哺乳類に、p38 MAPキナーゼ酵素-阻害有効量の、式II: 【化44】 To 55. Symptoms of host mammal associated with pathological p38 MAP kinase activity, p38 MAP kinase enzyme - inhibitory effective amount of the formula II: embedded image [式中、R 3は、ヒドリド、またはC 1 -C 6ヒドロカルビルであり; R 4は、ヒドリド、低級ヒドロカルビル、アリール低級ヒドロカルビル、ヒドロキシル低級ヒドロカルビル、及び2-ピリジル低級ヒドロカルビル、3-ピリジル低級ヒドロカルビルまたは4-ピリジル低級ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され; Ar 1は、ハロゲン若しくはハロ基、低級ヒドロカルビル、またはヒドロカルビルオキシにより置換されているアリール基であり; R 1は、ヒドリド、またはC 1 -C 6ヒドロカルビルであり;及び R 2は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルである]に対応する構造の化合物、 Wherein, R 3 is an hydrido or C 1 -C 6 hydrocarbyl,; R 4 is hydrido, lower hydrocarbyl, aryl lower hydrocarbyl, hydroxyl lower hydrocarbyl, and 2-pyridyl lower hydrocarbyl, 3-pyridyl lower hydrocarbyl or It is independently selected from the group consisting of 4-pyridyl lower hydrocarbyl; Ar 1 is a halogen or halo group, an aryl group substituted with lower hydrocarbyl, or hydrocarbyloxy,; R 1 is hydrido or C 1, - it is a C 6 hydrocarbyl; and R 2, compounds of the structure corresponding to the hydride, or lower hydrocarbyl,
    またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、該宿主哺乳類の処置方法。 Or comprising administering a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method treating the host mammal.
  56. 【請求項56】 式中、前記Ar 1置換基は、低級ヒドロカルビルで置換されているアリール基であり、前記R 1置換基は、低級ヒドロカルビルであり、前記R 2置換基は、ヒドリドであり、前記R 3置換基は、ヒドリドまたはC 1 -C 6ヒドロカルビルであり、及び前記R 4置換基は、C 1 -C 6ヒドロカルビルまたはアリール低級ヒドロカルビルである、請求項55に記載の方法。 During 56. wherein said Ar 1 substituent is an aryl group substituted with lower hydrocarbyl, said R 1 substituent is a lower hydrocarbyl, said R 2 substituent is hydrido, wherein R 3 substituent is hydrido or C 1 -C 6 hydrocarbyl, and wherein R 4 substituents is C 1 -C 6 hydrocarbyl or aryl lower hydrocarbyl the method of claim 55.
  57. 【請求項57】 式中、前記Ar 1置換基は、低級ヒドロカルビルで置換されているアリール基であり、前記R 1置換基は、低級ヒドロカルビルであり、前記R 2置換基は、ヒドリドであり、前記R 3置換基は、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルであり、及び前記R 4置換基は、低級ヒドロカルビル、またはヒドロキシル低級ヒドロカルビルである、請求項55に記載の方法。 During 57. wherein said Ar 1 substituent is an aryl group substituted with lower hydrocarbyl, said R 1 substituent is a lower hydrocarbyl, said R 2 substituent is hydrido, wherein R 3 substituent is hydrido or lower hydrocarbyl, and the R 4 substituents are lower hydrocarbyl or hydroxyl lower hydrocarbyl, the method of claim 55.
  58. 【請求項58】 式中、前記Ar 1置換基は、低級ヒドロカルビルまたはハロゲン基で置換されているアリール基であり、前記R 1置換基は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり、前記R 2置換基は、ヒドリドであり、前記R 3置換基は、 During 58. wherein it said Ar 1 substituent is an aryl group substituted with lower hydrocarbyl or a halogen group, wherein R 1 substituent is hydrido or lower hydrocarbyl, said R 2 substituent is hydrido, said R 3 substituent,
    ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルであり、及び前記R 4置換基は、アリール低級ヒドロカルビル、ヒドロキシル低級ヒドロカルビル、または3-ピリジル低級ヒドロカルビルである、請求項55に記載の方法。 It is hydrido or lower hydrocarbyl, and the R 4 substituent is aryl lower hydrocarbyl, hydroxyl lower hydrocarbyl, or 3-pyridyl lower hydrocarbyl The method of claim 55.
  59. 【請求項59】 病理学的p38 MAPキナーゼ活性に関連する症状の宿主哺乳類に、p38 MAPキナーゼ酵素-阻害有効量の、式III: 【化45】 To 59. Symptoms of host mammal associated with pathological p38 MAP kinase activity, p38 MAP kinase enzyme - inhibitory effective amount of the formula III: embedded image [式中、式中、R 5は、ヒドリド、C 1 -C 6ヒドロカルビル、またはアリール低級ヒドロカルビルであり; Ar 1は、ハロゲン、低級ヒドロカルビル、またはヒドロカルビルオキシ基により独立して置換されたアリール基であり; R 1は、C 1 -C 6ヒドロカルビルであり;及び R 2は、ヒドリドである]に対応する構造の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、該宿主哺乳類の処置方法。 Wherein wherein, R 5 is hydrido, C 1 -C 6 hydrocarbyl or aryl lower hydrocarbyl,; Ar 1 is halogen, a lower hydrocarbyl or hydrocarbyloxy independently substituted aryl group by group, There; R 1 is an C 1 -C 6 hydrocarbyl; and R 2, which comprises administering a compound of structure corresponding to a hydride, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, said host mammal method of treatment.
  60. 【請求項60】 式中、前記Ar 1置換基は、低級ヒドロカルビル基により置換されているアリール基であり、前記R 1置換基は、低級ヒドロカルビルであり、前記R 2置換基は、ヒドリドであり、及び前記R 5置換基は、低級ヒドロカルビルまたはアリール低級ヒドロカルビルである、請求項59に記載の方法。 During 60.] wherein the Ar 1 substituent is an aryl group substituted with lower hydrocarbyl group, wherein the R 1 substituent is a lower hydrocarbyl, said R 2 substituent is an hydride , and wherein R 5 substituents are lower hydrocarbyl or aryl lower hydrocarbyl the method of claim 59.
  61. 【請求項61】 病理学的p38 MAPキナーゼ活性に関連する症状の宿主哺乳類に、p38 MAPキナーゼ酵素-阻害有効量の、式IV: 【化46】 To 61. Symptoms of host mammal associated with pathological p38 MAP kinase activity, p38 MAP kinase enzyme - inhibitory effective amount of the formula IV: embedded image [式中、Ar 1は、ハロゲン、低級ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルオキシ基により置換されたアリール基であり; R 1は、低級ヒドロカルビルであり;及び R 2は、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルである]に対応する構造の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、該宿主哺乳類の処置方法。 Wherein, Ar 1 is halogen, an aryl group substituted with lower hydrocarbyl or hydrocarbyloxy group; R 1 is a lower hydrocarbyl; and R 2 is a is hydrido or lower hydrocarbyl] structure corresponding to comprising administering the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method treating the host mammal.
  62. 【請求項62】 式中、前記Ar 1置換基は、低級ヒドロカルビル基により置換されているアリール基であり、前記R 1置換基は、低級ヒドロカルビルであり、及び前記R 2置換基は、ヒドリドである、請求項61に記載の方法。 During 62.] wherein the Ar 1 substituent is an aryl group substituted with lower hydrocarbyl group, wherein the R 1 substituent is a lower hydrocarbyl, and the R 2 substituent is a hydride there the method of claim 61.
JP2000548327A 1998-05-14 1999-05-12 As p38 kinase inhibitors 1,5-diaryl-substituted pyrazoles Withdrawn JP2002514640A (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8549498P true 1998-05-14 1998-05-14
US60/085,494 1998-05-14
PCT/US1999/007036 WO1999058523A1 (en) 1998-05-14 1999-05-12 1,5-DIARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002514640A true JP2002514640A (en) 2002-05-21

Family

ID=22191985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000548327A Withdrawn JP2002514640A (en) 1998-05-14 1999-05-12 As p38 kinase inhibitors 1,5-diaryl-substituted pyrazoles

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1077971A1 (en)
JP (1) JP2002514640A (en)
AU (1) AU3859999A (en)
CA (1) CA2331878A1 (en)
WO (1) WO1999058523A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017503024A (en) * 2014-01-06 2017-01-26 アルゴメディクス インコーポレイテッド TRPA1 Modulator

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002504909A (en) 1997-06-13 2002-02-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Novel substituted pyrazole and pyrazoline compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO2000039116A1 (en) * 1998-12-25 2000-07-06 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
AU766079B2 (en) 1999-06-03 2003-10-09 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Substituted pyrazole compounds
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
AT281439T (en) 1999-11-23 2004-11-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro- (1H) quinazolin-2-one compounds as CSBP / p38 kinase inhibitors
US6569885B1 (en) * 1999-12-23 2003-05-27 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6403629B2 (en) * 2000-05-02 2002-06-11 J.B. Chemical And Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds for therapeutic use
PE20020506A1 (en) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Fused pyrazole derivatives as protein kinase inhibitors
ES2245380T3 (en) 2000-12-15 2006-01-01 Glaxo Group Limited Pirazolopiridinas.
JP2004515550A (en) 2000-12-15 2004-05-27 グラクソ グループ リミテッドGlaxo Group Limited Therapeutic compounds
GB0102687D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
ES2549677T3 (en) * 2001-02-09 2015-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic ERK2 inhibitors and uses thereof
AU2002248531A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyriadine derivatives
GB2373245A (en) * 2001-03-12 2002-09-18 Bayer Ag Pyridinyl pyrazoles and their use for the treatment of COPD
EP1372643A1 (en) 2001-03-30 2004-01-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
EP1377575B1 (en) 2001-04-10 2006-07-05 SmithKline Beecham Corporation Antiviral pyrazolopyridine compounds
AT296826T (en) 2001-04-27 2005-06-15 Smithkline Beecham Corp Pyrazolo (1,5) pyridine
US6878729B2 (en) * 2001-05-04 2005-04-12 The Procter & Gamble Company Medicinal uses of dihydropyrazoles
MXPA03011906A (en) 2001-06-21 2004-03-26 Smithkline Beecham Corp Imidazo`1,2-a!pyridine derivatives for the prophylaxis and treatment of herpes viral infections.
CA2458808A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrrole compounds as antiinflammatory agents
US7057049B2 (en) 2001-09-25 2006-06-06 Pharmacia Corporation Process for making substituted pyrazoles
AU2002330096B2 (en) 2001-09-25 2007-11-08 Pharmacia Corporation Process for making substituted pyrazoles
DE60211539T2 (en) 2001-10-05 2006-09-21 Smithkline Beecham Corp. Imidazopyridine derivatives for use in the treatment of herpes virus infection
GB0124938D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0127929D0 (en) * 2001-11-21 2002-01-16 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
AT373000T (en) 2001-12-11 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Pyrazolopyridine derivatives as anti-herping agents
CA2470214A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-26 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
WO2004004725A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
BR0313078A (en) 2002-08-06 2005-07-12 Astrazeneca Ab A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition, and use of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
EP1546148A1 (en) 2002-10-03 2005-06-29 SmithKline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
JP2006516548A (en) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト Drug delivery from rapidly gelled polymer compositions
WO2004069824A1 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative
AT482200T (en) 2003-05-01 2010-10-15 Squibb Bristol Myers Co Aryl subsyuted pyrazolamide compounds suitable as kinaseinhibitors
GB0402518D0 (en) 2004-02-05 2004-03-10 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
GB0417910D0 (en) * 2004-08-11 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
DK1778686T3 (en) 2004-08-12 2009-01-12 Pfizer Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as P38 MAP kinase inhibitors
PE20060777A1 (en) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Indolinone derivatives for the treatment or prevention of fibrotic diseases
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US20120316182A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US9856240B2 (en) 2011-10-19 2018-01-02 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JP2019521189A (en) * 2016-07-06 2019-07-25 アルゴメディックス,インク. TRPA1 antagonists for the treatment of dry eye, eye pain and inflammation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2833779A (en) * 1956-10-29 1958-05-06 American Cyanamid Co Substituted pyrazoles
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
JP2002504909A (en) * 1997-06-13 2002-02-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Novel substituted pyrazole and pyrazoline compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017503024A (en) * 2014-01-06 2017-01-26 アルゴメディクス インコーポレイテッド TRPA1 Modulator
US10428049B2 (en) 2014-01-06 2019-10-01 Algomedix, Inc. TRPA1 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
CA2331878A1 (en) 1999-11-18
EP1077971A1 (en) 2001-02-28
AU3859999A (en) 1999-11-29
WO1999058523A1 (en) 1999-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5658903A (en) Imidazole compounds, compositions and use
DE60222698T2 (en) Heteroarylsubstituted triazole modulators of the metabotropic glutamatar receptor 5
US5739143A (en) Imidazole compounds and compositions
EP0935465B1 (en) Novel substituted imidazole compounds
US7825254B2 (en) Heteroaromatic quinoline compounds
EP1704145B1 (en) Selective kinase inhibitors
JP5536982B2 (en) Phthalazine, aza and diazaphthalazine compounds and methods of use
US9388175B2 (en) 2-aniline-4-aryl substituted thiazole derivatives
EP0708768B1 (en) Tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties
ES2262879T3 (en) Indolizine type compounds replaced and their methods of use.
US6730683B2 (en) Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
US7371767B2 (en) Heteroaryl substituted pyrrole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
EP2408761B1 (en) Substituted indole derivatives and methods of use thereof
US7511047B2 (en) Kinase inhibitors
CA2469813C (en) Heteroaryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
AU2005223738B2 (en) 3-&#39;4-heterocyclyl -1,2,3,-triazol-1-yl-n-aryl-benzamides as inhibitors of the cytokines production for the treatment of chronic inflammatory diseases
US7253190B2 (en) Heteroaryl substituted tetrazole modulators of metabotrophic glutamate receptor-5
EP1442024B1 (en) AMINOBENZAMIDE DERIVATIVES AS GLYCOGEN SYNTHASE KINASE 3$g(b) INHIBITORS
US20060173003A1 (en) Substituted quinazolin-4-ylamine analogues
RU2170730C2 (en) Quinoline carboxamides and pharmaceutical composition based on thereof
US9409909B2 (en) N-(2-(hetaryl)aryl)arylsulfonamides and N-(2-(hetaryl)hetaryl)arylsulfonamides
EP2294053B1 (en) Glucokinase activators
JP4837864B2 (en) Pyridine derivatives that inhibit angiogenesis and / or VEGF receptor tyrosine kinase
ES2237470T3 (en) 2-aril-3- (heteroaril) -imidazo (1,2-alpha) substituted pyrimidins; and pharmaceutical compositions and associated procedures.
KR100413154B1 (en) 4-arylamino-methylene)-2,4-dihydro-3-pyrazolones

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060410

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20071212

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080207