JP2002514226A - 抗酸化剤としてのアルキル−４−シリル複素環フェノール及びチオフェノール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はアテローム性動脈硬化症及び慢性炎症疾患の治療に、VCAM-1及び／又はICAM-1のサイトカイン誘導発現を阻害するために、LDL脂質の過酸化を阻害するために、血漿コレステロールを下げるために有用であり、そして抗酸化剤化学添加物として有機物質における酸化的劣化を防ぐために有用である式 （式中Ｒは水素又は-C(O)-(CH₂)_m-Q（式中、Ｑは水素又は-COOHでありそしてｍは整数１、２、３又は４である）であり、R₁、R₅及びR₆は独立してC₁-C₆アルキル基であり、R₂、R₃及びR₄は独立して水素又はC₁-C₆アルキル基であり、Ｚはチオ、オキシ又はメチレン基であり、ＡはC₁-C₄アルキレン基であり、Ｘはチオ又はオキシであり、そしてG₁及びG₂は独立して水素、C₁-C₆アルキル又は-C(O)-(CH₂)_n-CH₃でありそしてｎは整数０、１、２又は３である）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗酸化剤としてのアルキル−４−シリル複素環 フェノール及びチオフェノール 発明の背景 冠動脈性心臓病(CHD)は依然として工業国における主要な死亡原因である。CHD 死亡率は最近減少しているにもかかわらず、CHDはなお米国において年間500,000 人を超える死亡原因である。CHDは米国において直接及び間接に年間１億ドルを 超える費用を負荷すると推定されている。CHDの第一の原因はアテローム性動脈 硬化症であり、この病気は動脈血管壁に脂質が沈着し、その結果血管通路が狭く なりそして最後には血管系が硬化することを特徴とする。 その主要な臨床合併症である虚血性心臓病において現れるアテローム性動脈硬 化症は脂質の沈着に加えて動脈内皮の局部的損傷と引き続いて起こる中膜層から 内膜層への動脈平滑筋細胞の増殖及び病変部における泡沫細胞の蓄積によって始 まると考えられている。アテローム性動脈硬化プラークが発生すると、それは漸 進的に血管をふさいでゆきそして遂には虚血又は梗塞を引き起こすことがあり得 る。従って、アテローム性動脈硬化症の進行を抑制する方法を必要とする患者に おいて提供されることが望まれている。 高コレステロール血症はCHDに関連する重要な危険因子である。例えば、1984 年12月、国立衛生研究所合意形成協議会パネル（National Institute of Health Consensus Development Conference Panel）は血漿コレステロール濃度（特に 低密度リポタンパク質コレステロールの血中濃度）を下げることは明らかにCHD による心臓発作の危険を減らすと結論した。血清リポタンパク質は循環における 脂質の担体である。それらはその密度により、 乳糜脂粒、超低密度リポタンパク質(VLDL)、低密度リポタンパク質(LDL)及び高 密度リポタンパク質(HDL)に分類される。乳糜脂粒は主として食餌トリグリセリ ド及びコレステロールの腸から脂肪組織及び肝臓への輸送に関与する。VLDLは内 生的に合成されたトリグリセリドを肝臓から脂肪組織及び他の組織に送達する。 LDLはコレステロールを周辺組織に輸送しそしてこれらの組織における内生コレ ステロール水準を調節する。HDLはコレステロールを周辺組織から肝臓に輸送す る。動脈壁コレステロールはほとんどすべてLDLに由来する(Brown及びGoldstein ，Ann．Rev．Biochem．52巻、223ページ(1983年)；Miller，Ann．Rev．Med．31 巻、97ページ(1980年))。LDLが低水準である患者においてはアテローム性動脈硬 化症の発生は稀である。従って、高コレステロール血症の又は高コレステロール 血症が発生する危険のある患者において血漿コレステロールを減らす方法を提供 することが望まれている。 上昇したコレステロール水準は再狭窄、アンギナ、大脳動脈硬化症、及び黄色 腫を含む幾つかの疾病状態とも関連する。再狭窄、アンギナ、大脳動脈硬化症、 黄色腫、及び上昇したコレステロール水準と関連する他の疾病状態の患者又はそ の発生の危険のある患者において血漿コレステロールを減らす方法を提供するこ とが望まれている。 血管細胞接着分子−１（VCAM-1）及び細胞間接着分子−１（ICAM-1）は免疫グ ロブリンスーパーファミリーに属する接着分子であり、このものは血管内皮及び 平滑筋細胞において、例えばインターロイキン−１(IL-1)、インターロイキン− ４（IL-4）及び腫瘍壊死因子−α（TNF−α）のようなサイトカインによりアッ プレギュレートされる。適当なインテグリンカウンター受容体との相互作用によ り、VCAM-1及びICAM-1は炎症応答における白血球の接着及び経内皮移動を仲介す る。VCAM-1及び／又はICAM-1の阻 害剤はアテローム性動脈硬化症、喘息、慢性関節リウマチ、及び自己免疫糖尿病 を含む多くの型の慢性炎症疾患に対する治療に適用される。例えば、患者からの アテローム性動脈硬化プラークのin situハイブリッド形成及び免疫組織化学は 非疾病領域と比較した場合粘着分子(VCAM-1及びICAM-1)の増加した水準を示す(O 'Brien，K.D.等、J．Clin．Invest．92巻、945-951ページ(1993年)；Davies，M. J.等、J．Pathol．171巻、223-229ページ(1993年)；Poston，R.N.等、Am．J．Pa thol．140巻、665-673ページ(1992年))。アテローム発生性食餌はウサギ大動脈 内皮及び血管平滑筋細胞において粥腫中でVCAM-1発現を誘発する(Poston，R.N. 等、Ibid.；Cybulsky，M.I.等、Science 251巻、788-791ページ(1991年)；Li，H .等、Arterioscler．Thromb．13巻、197-204ページ(1993年))。これらの従来の 研究を考察すると、増加したVCAM-1発現は病変部へ循環する単球の新生補充によ るアテローム性動脈硬化プラークの創始及び発達と関連すると考えられる。 その上、VCAM-1は喘息、慢性関節リウマチ及び自己免疫糖尿病のような他の慢 性炎症疾患においても仲介物質として関与する。例えば、VCAM-1及びICAM-1の発 現が喘息患者において増加することが知られている(Pilewski，J.M.等、Am．J． Respir．Cell Mol．Biol．12巻、1-3ページ(1995年)；Ohkawara，Y.等、Am．J． Respir．Cell Mol．Biol．12巻、4-12ページ(1995年))。さらに、VCAM-1及びICA M-1のインテグリン受容体（それぞれVLA-4及びLFA-1）のブロッキングはアレル ギー性気道応答のオボアルブミン感作ラットモデルにおける初期及び後期応答の 両方を抑制する(Rabb，H.A.等、Am．J．Respir．Care Med．149巻、1186-1191ペ ージ(1994年))。リウマトイド滑膜の微小血管系においてもVCAM-1を含む内皮接 着分子の増加した発現が認められている(Koch，A.E.等、Lab．Invest． 64巻、313-322ページ(1991年)；Morales-Ducret，J.等、Immunol．149巻、1421- 1431ページ(1992年))。VCAM-1又はそのカウンター受容体、VLA-4に対する中和抗 体は病気が自然発生的に現れるマウスモデル（NODマウス）における糖尿病の発 症を遅らせることができる(Yang，X.D.等、Proc．Natl．Acad．Sci．USA，90巻 、10494-10498ページ(1993年)；Burkly，L.C.等、Diabetes43巻、523-534ページ (1994年)；Baron，J.L.等、J．Clin．Invest．93巻、1700-1708ページ(1994年)) 。VCAM-1に対するモノクローナル抗体は同種異系移植拒絶の動物モデルにおいて 有益な効果を示すことができ、これはVCAM-1発現の阻害剤は移植拒絶を防ぐ点で 有用性があることを示唆している(Orocz，C.G.等、Immunol．Lett．32巻、7-12 ページ(1992年))。 VCAM-1は細胞により膜結合形体及び可溶性形体の両方で発現される。VCAM-1の 可溶性形体は試験管内において血管内皮細胞の走化性を誘発しそしてラット角膜 において血管形成応答を刺激することが示された(Koch，A.E.等、Nature 376巻 、517-519ページ(1995年))。可溶性VCAM-1の発現の阻害剤は腫瘍成長及び転移を 含む強い血管形成性成分を有する病気の治療における療法的価値を有する可能性 がある(Folkman，J.及びShing，Y.，J．Biol．Chem．10931-10934ページ(1992年 ))。 VCAM-1及びICAM-1の両方のプロモーターをクローン化しそして特徴を把握した 。例えば、両プロモーターは転写因子、NF-kBに結合することができる多重DNA配 列要素を含む(Lademarco，M.F.等、J．Biol．Chem．267巻、16323-16329ページ( 1992年)；Voraberger，G.等、J．Immunol．147巻、2777-2786ページ(1991年))。 転写因子のNK-kBファミリーは炎症の部位の中でアップレギュレートされる数種 の遺伝子の調節における中心である。転写因子としてのNF-kBの活性化は細胞質 における阻害サブユニット、IkB からの解離を包含する。NF-kBサブユニットは核に移り、特定のDNA配列要素と結 合し、そしてVCAM-1及びICAM-1を含む数種の遺伝子の転写を活性化する(Collins T.等、Lab．Invest．68巻、499-508ページ(1993年))。 VCAM-1遺伝子発現の調節は特異的酸化還元(レドックス)感受性転写又は転写後 調節因子により酸化ストレスと共役するであろうと仮定されている。抗酸化剤ピ ロリジンジチオカルバメート及びＮ−アセチルシステインは血管内皮細胞におけ るVCAM-1のサイトカイン誘導発現を阻害するが、ICAM-1は阻害しない(Mauri，N. 等、J．Clin．Invest．92巻、1866-1874ページ(1993年))。これは抗酸化剤によ るVCAM-1発現の阻害はICAM-1発現の調節に関与しないある追加の因子を必要とす ることを示いていると思われる。 2,6−ジ−アルキル−４−シリル−フェノールは1992年10月13日に発行された 米国特許第5,155,250号にParker等により抗アテローム性動脈硬化剤として開示 されている。さらに、2,6−ジ−アルキル−４−シリル−フェノールは1995年6月 15日に公開されたPCT国際公開第WO 95／15760号に血清コレステロール低下剤と して開示されている。 VCAM-1及び／又はICAM-1の放出を調節しそしてVCAM-1及び／又はICAM-1が仲介 する影響を処置することは有益であろう。また抗炎症ステロイド及び非ステロイ ド抗炎症剤の使用に付随することが知られている同時発生の副作用が起こること がなく慢性炎症を抑制し又は治療することも有益であろう。 発明の要約 本発明は式 （式中 Ｒは水素又は-C(O)-(CH₂)_m-Q（式中、Ｑは水素又は-COOHでありそして ｍは整数１、２、３又は４である）であり、 R₁、R₅及びR₆は独立してC₁-C₆アルキル基であり、 R₂、R₃及びR₄は独立して水素又はC₁-C₆アルキル基であり、 Ｚはチオ、オキシ又はメチレン基であり、 ＡはC₁-C₄アルキレン基であり、 Ｘはチオ又はオキシであり、そして G₁及びG₂は独立して水素、C₁-C₆アルキル又は-C(O)-(CH₂)_n-CH₃でありそして ｎは整数０、１、２又は３である） の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。 本発明はLDL脂質の過酸化を阻害する必要のある患者に式(１)の化合物の有効 な抗酸化剤量を投与することからなる前記患者においてLDL脂質の過酸化を阻害 する方法も提供する。 本発明はさらに式(１)の化合物の血清コレステロールを下げる量を投与するこ とからなるその必要のある患者において血清コレステロール濃度を下げる方法を 提供する。 本発明はさらに式(１)の化合物の抗アテローム性動脈硬化量を患者に投与する ことからなるその必要のある患者においてアテローム性動脈硬化症の進行を抑制 する方法及び／又はアテローム性動脈硬化症を治療する方法を提供する。 本発明はさらに式(１)の化合物の有効な血管細胞接着分子−１及び／又は細胞 間接着分子−１を阻害する量を患者に投与することからなるその必要のある患者 において血管細胞接着分子−１及び／又は細胞間接着分子−１のサイトカイン誘 導発現を阻害する方法を提供する。 本発明はさらに式(１)の化合物の治療的に有効な量を慢性炎症疾患に苦しむ患 者に投与することからなる前記患者を治療する方法を提供する。 発明の詳細な説明 この出願において使用する あってその立体化学が示されていない前記結合を表す。 ｄ）用語「C₁-C₆アルキル」は１〜６個の炭素原子でできた直鎖、枝分かれ鎖 又は環状配置の飽和ヒドロカルビル基を表す。この用語の範囲に含まれるのはメ チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブ チル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルなどである。 ｅ）用語「C₁-C₄アルキレン」は１〜４個の炭素原子でできた直鎖又は枝分か れ鎖配置の飽和ヒドロカルビルジイル基を表す。この用語の範囲に含まれるのは メチレン、1,2−エタン−ジイル、1,1−エタン−ジイル、1,3−プロパン−ジイ ル、1,2−プロパン−ジイル、1,3−ブタン−ジイル、1,4−ブタン−ジイルなど である。 ｆ）記号 はチエニル又はチオフェンを表しそして基は２−位又は３−位のいずれかで結合 すると理解され、さらに基が２−位で結合する場合G₁又はG₂で表される１つ又は 複数の置換基は３、４又は５位のいずれかに結合することが でき、そして基が３−位で結合する場合G₁又はG₂で表される１つ又は複数の置換 基は２、４又は５位のいずれかに結合することができると理解され、 ｇ）記号 はフリル、フラニル又はフランを表しそして基は２−位又は３−位のいずれかで 結合すると理解され、さらに基が２−位で結合する場合G₁又はG₂で表される１つ 又は複数の置換基は３、４又は５位のいずれかに結合することができ、そして基 が３−位で結合する場合G₁又はG₂で表される１つ又は複数の置換基は２、４又は ５位のいずれかに結合することができると理解され、 ｈ）記号“C(O)”は式 のカルボニル基を表し、 ｉ）用語「医薬的に許容し得る塩」は塩基性付加塩を表す。用語「医薬的に許 容し得る塩基性付加塩」は式(１)で表される化合物又はいずれかのその中間物質 のいずれかの無毒の有機又は無機塩基性付加塩に使用することを意図するもので ある。適当な塩を形成する塩基の例はアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸 化物例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、又はバリウムの 水酸化物；アンモニア及び脂肪族、環状、又は芳香族有機アミン例えばメチルア ミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、及びピコリンを含む。 式(１)の化合物はこの技術分野の通常の熟練者によく知られそして評価されて いる方法及び技術を使用して製造することができる。Ｚが硫黄又は酸素である式 (１)の化合物を製造するための一般的な合成スキームはスキームＡに示す通りで あり、ここではすべての置換基は特記しないかぎり上で定義した通りである。 スキームＡ 一般に、構造式１ａのフェノールは構造式２の適当なアルキル−４−メ ルカプトフェノール又はアルキルヒドロキノン（又は適当に保護された誘導体） を非求核性塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸 化ナトリウム、水酸化カリウムなど、及び構造式３の適当なハロアルキレンシラ ン、例えば適当なブロモアルカン又はヨードアルカンと、適当な非プロトン性溶 媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド中 、又は適当な水性溶媒、例えば水／２−ブタノン中で反応させることにより製造 することができる。 構造式１ｂのフエノールエステルは構造式１ａのフェノールを標準のアシル化 方法によりアシル化することにより製造することができる。例えば、構造式１ａ のフェノールを適当な非プロトン性溶媒例えばアセトニトリル、ジメチルホルム アミド又はジメチルアセトアミド、又はエーテル性溶媒例えばジエチルエーテル 又はジオキサンに溶解し、そして適当な塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メ チルモルホリン、水酸化ナトリウム又は水素化ナトリウムで処理する。次いで過 剰のＯ−アシル化剤を室温で添加しそして反応を室温で１〜24時間撹拌する。Ｏ −アシル化剤の例は塩化アセチル、塩化プロピオニル、モノエチルスクシニルク ロリド、無水コハク酸などである。次いで生成物をこの技術分野でよく知られた 方法、例えば抽出法及びフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。場合に より、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムによる追加の処理とその後適当な酸 、例えば塩酸による酸性化、続いて抽出及びフラッシュクロマトグラフィーを実 行して構造式１ｂのフェノールエステルを得ることができる。 スキームＡに概略を示す一般的な合成方法に使用する出発物質はこの技術分野 の通常の熟練者であれば容易に入手することができる。例えば、Ｚが硫黄である 式(１)の種々の化合物のためのあるフェノール出発物質、例えば2,6−ジ−ｔ− ブチル−４−メルカプトフェノール及び２−ｔ−ブチ ル−４−メルカプトフェノールは次の特許；米国特許3,576,883、米国特許3,952 ,064、米国特許3,479,407、米国特許4,975,467、米国特許5,155,250及び日本特 許出願73-28425に開示されている。式(１)の化合物のためのその他のフェノール 出発物質はトリメチルヒドロキノン、ｔ−ブチル−1,4−ヒドロキノン、及び2,5 −ジ−ｔ−ブチルヒドロキノンを含み、これらは商業的に入手することができる 。 構造式３のハロアルキレンシラン出発物質はこの技術分野の通常の熟練者によ く知られた方法及び技術を使用して製造することができる。基が２−位で結合す る構造式３の出発物質を製造する一般的な合成スキームはスキームＡ１に示す通 りであり、ここですべての置換基は特記しないかぎり上で定義した通りである。 スキームＡ１ 一般に、構造式３ａの複素環は適当な有機溶媒例えばジエチルエーテル 中でｎ−ブチルリチウムと反応させることによりリチウム化することができる。 形成された構造式３ｂのリチウム化合物は構造式３ｃのクロロジアルキルクロロ アルキルシランと反応させて構造式３ｄのクロロアルキルシリル複素環を得る。 クロロアルキルシリル複素環は場合によりNa-Hal’と反応させて構造式３ｅの化 合物を形成させることができる。好ましくはヨウ化ナトリウムを構造式３ｄのク ロロアルキルシリル複素環と反応させると３ｄの構造式のヨード誘導体が形成さ れ、このものはヒドロキノンとのより優れた反応物である。 商業的に入手可能な構造式３ａの複素環の例はフラン、チオフェン、２−メチ ルフラン、メチル２−フロエート、２−メチルチオフェン、３−メチルチオフェ ン、エチル２−フロエート、エチル３−フロエート、２−エチルチオフェン、及 びエチル２−チオフェンカルボキシレートを含む(Aldrich Chemical Co.，Milwa ukee，WI(1992))。 基が３−位で結合する構造式３の出発物質を製造する一般的な合成スキームは スキームＡ２に示す通りであり、ここですべての置換基は特記しないかぎり上で 定義した通りである。スキームＡ２ 一般に、構造式３ｆの３−ブロモ複素環をグリニャール反応によりマグネシウ ム金属と反応させると構造式３ｇのグリニャール試薬が形成される。次に構造式 ３ｇのグリニャール試薬を構造式３ｃのクロロジアルキルクロロアルキルシラン と反応させて構造式３ｈのクロロアルキルシリル複素環を得る。クロロアルキル シリル複素環は場合によりNa-Hal’と反応させて構造式３ｉの化合物を形成させ ることができる。好ましくはヨウ化ナトリウムを構造式３ｄのクロロアルキルシ リル複素環と反応させると３ｄの構造式のヨード誘導体が形成され、このものは ヒドロキノンとのより優れた反応物である。構造式３ｆの３−ブロモ複素環、例 えば３−ブロモフラン及び３−ブロモチオフェンは商業的に入手することができ る。 構造式２の化合物の１−フェノール官能性を構造式３の化合物とその反 応の条件下で反応させる場合、構造式２の化合物の１−フェノール官能性はこの 技術分野でよく知られそして評価されている標準のフェノール保護剤で保護する ことができる。特定の保護基の選択及び利用はこの技術分野の通常の熟練者によ く知られている。一般に、保護基は問題のフェノールをその後の合成工程で適当 に保護しそして所望の製造物の分解を起こさない条件下で容易に除去できるもの を選ばなければならない。 適当なフェノール保護基の例はエーテル、例えばメトキシメチル、２−メトキ シエトキシメチル、テトラヒドローピラニル、ｔ−ブチル及びベンジル；シリル エーテル、例えばトリメチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル；エステル、 例えばアセテート及びベンゾエート；カルボネート、例えばメチルカルボネート 及びベンジルカルボネート；並びにスルホネート、例えばメタンスルホネート及 びトルエンスルホネートである。 R₁及びR₂がそれぞれｔ−ブチルの場合、スキームＡの反応は１−フェノール官 能性を保護することなく都合よく実行することができる。 次の実施例はスキームＡに記載された代表的な合成を提示する。これらの実施 例は例証のみのためと理解されそして決して本発明の範囲を限定しようとするも のではない。本明細書において、次の用語はそれぞれ示した意味を有する。“ｇ ”はグラムを表し、“mol”はモルを表し、“mmol”はミリモルを表し、“Ｍ” はモルを表し、“Ｌ”はリットルを表し、“mL”はミリリットルを表し、“bp” は沸点を表し、“Ｃ”は摂氏度数を表し、“mmHg”はミリメートル水銀を表し、 “mp”は融点を表し、“mg”はミリグラムを表し、“μM”はマイクロモルを表 し、“μg”はマイクログラムを表し、“ｈ”又は“hrs”は時間を表し、“min ”は分を表し、“THF”はテトラヒドロフランを表し、“GC／MS”はキャピラリ ーガスクロマトグラフ／質量分析計を表す。 実施例 １ 2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−４−［(２−フラニルジメチルシリル)メトキ シ］−フェノール （MDL 106,939）段階ａ：クロロメチル(ジメチル)フラニルシランの製造 THF中のフラン(29mL，0.4mol)をドライアイス／アセトン浴中で−65℃ないし −60℃に冷却する。ヘキサン中の2.5Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液(160mL，0.4mo l)を反応温度を−65℃ないし−60℃に保ちながら添加する。反応混合物を約０℃ に約２時間加温し次いで−55℃ないし−50℃に冷却しそして純粋なクロロ(クロ ロメチル)ジメチルシラン(52.7mL，0.4mol)を添加し、その間温度を−40℃より 下に保つ。添加が完了したら室温までゆっくり加温しそして一晩静置する。 少量を飽和NH₄Clでクェンチしそして酢酸エチルで抽出する。GC／MSは反応が 〜10％のジフラニル不純物を含むのみで事実上完了したことを示している。反応 混合物を氷で冷却しそして飽和NH₄Cl(〜200mL)を激しく撹拌しながら添加する。 酢酸エチル(〜200mL)を添加しそして有機相を分離する。水で３回、次いで飽和 塩化ナトリウムで３回洗浄する。乾燥しそして蒸発させて表題化合物(〜72ｇ)を 収得する。実施例１、段階ａで得られたクロロメチル(ジメチル)フリルシランを クーゲルロールで蒸留する。〜2.6ｇの先行部分を集めそして廃棄する。70−75 ℃で透明な液体(47.2ｇ) を集める。GC／MSはほとんど100％純粋なクロロメチル(ジメチル)フリルシラン を示す。 段階ｂ：ヨードメチル(ジメチル)フリルシランの製造 ヨウ化ナトリウム(17.35ｇ，116mmol)を含むブタノン(200mL)中の蒸留したク ロロメチル(ジメチル)フリルシラン(20ｇ，114.5mmol)を４時間還流する。GC／M Sは反応が完了したことを示す。室温に冷却しそして塩化ナトリウムを濾過する 。蒸発させそして酢酸エチルに再溶解する。水(３×)で洗浄し、次いで飽和塩化 ナトリウム(３×)で洗浄する。黄色液体をクーゲルロールで蒸留しそしてヨード メチル(ジメチル)フリルシランを90℃−95℃で透明なピンク色油状物(26.8ｇ)と して集める。 段階ｃ：2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−４−[(２−フラニルジメチルシリル )メトキシ]−フェノールの製造 アセトニトリル(150mL，あらかじめN₂で0.5時間掃気する)及び炭酸カリウム(9 .3ｇ，67.5mmol)中のヨードメチル(ジメチル)フラニルシラン(18.0ｇ，67.6mmol )、2.6−ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン(15.0ｇ，67.5mmol)の溶液を４日間還流す る。GC／MSは〜11％のヒドロキノン出発物質が残存することを示す。又、見掛け 分子量が448の不純物の〜９％が認められる。製造物は11.00分に認められる(混 合物の〜27％)。得られる赤色油状物(〜24ｇ)をクーゲルロールで155℃まで蒸留 する。12ｇの暗赤色液体を得る。GC／MSはこのものが＜３％の製造物を含むこと を示し、これを廃棄する。ポットに残った12.2ｇの物質は〜42％の製造物を含む ことを示す。ポットに残った部分をヘキサン(〜50mL)に溶解する。物質は結晶し 始める。ドライアイス／アセトン浴中で冷却しそして固体を濾別する。ヒドロキ ノン(2.5ｇ)出発物質を得る。濾液を蒸発させる。赤橙色油状物(10ｇ)を得る。G C／MSはこの油状物が56％の製造物を含むことを示す。油状物の20％ CH₂Cl₂／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーを行い淡黄色油状物 (6.3ｇ)を得る。GC／MSは〜62％の純度を示しそして主要な不純物がなお11.89及 び12.45分に存在することを示す。CH₂Cl₂／ヘキサンを使用する追加のフラッシ ュクロマトグラフィーによる変化はわずかである。 全試料を再結晶しそして冷蔵する。得られる結晶を−70℃で低温濾過しそして メタノールで洗浄する。GC／MSは〜96％の純度を示す。上のように再結晶及び低 温濾過を繰り返す。 元素分析(C₂₁H₃₂O₃として) 計算値：Ｃ，69.95；Ｈ，8.95 実測値：Ｃ，70.10；Ｈ，8.84 実施例 ２ 2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−４−［(ジメチル−２−チエニルシリル)メト キシ］−フェノール （MDL 107,965） 段階ａ：クロロメチル(ジメチル)チエニルシランの製造 チオフェン(4.76ｇ，56.5mmol)を乾燥ジエチルエーテルに溶解する。ｎ−ブチ ルリチウム(62.2mmol)を室温で添加しそして窒素ガス下で一晩撹拌する。混合物 を０℃に冷却し、クロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(2.5mLのジエチルエーテ ル中8.1ｇ，56.5mmol)をゆっくり添加しそして窒素ガス下で一晩撹拌する。飽和 NH₄Cl溶液を反応混合物に添加する。水層を排 出して除きそして有機相を食塩水で洗浄する。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し そして真空下で濃縮する。残留物をクーゲルロールで蒸留してクロロメチル(ジ メチル)チエニルシラン(4.4ｇ)を得る。 段階ｂ：ヨードメチル(ジメチル)チエニルシランの製造 実施例２、段階ａで得られたクロロメチル(ジメチル)チエニルシラン(4.4ｇ， 23.1mmol)をアセトニトリル(100mL)と合わせる。ヨウ化ナトリウム(3.5ｇ，23.1 mmol)を添加しそして窒素ガス下で一晩撹拌する。混合物を濾過しそして〜40mL の溶媒を蒸留して除く。 段階ｃ：2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−４−[(ジメチル−２−チエニルシリ ル)メトキシ]−フェノールの製造 実施例２、段階ｂで得られた溶液を窒素ガスで掃気する。2.6−ジ−ｔ−ブチ ルヒドロキノン(5.5ｇ，24．7mmol)及びK₂CO₃(3.4ｇ，24.7mmol)を添加しそして 窒素ガス下で還流する。反応を室温に冷却する。GC／MSは反応が〜90％完了した ことを示す。溶媒を真空下で除きそして水(150mL)に溶解しそしてCH₂Cl₂(２×15 0mL)で抽出する。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過しそして真空下で濃縮する。フ ラッシュクロマトグラフィー(５：１EtOAc／ヘキサン)により精製して粗表題化 合物(2.1ｇ)を得る。ヘキサンから再結晶して表題化合物(1.2ｇ)を得る。 元素分析(C₂₁H₃₂O₂S₁として) 計算値：Ｃ，66.97；Ｈ，8.56 実測値：Ｃ，66.89；Ｈ，8.56 実施例 ３ 2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−４−[［ジメチル(５−メチル−２−フラニル )シリル］メトキシ]−フェノール 段階ａ：クロロメチル(ジメチル)(５−メチル−２−フラニル)シランの製造 THF中の２−メチルフラン(0.4mol)をヘキサン中の2.5Ｍのｎ−ブチルリチウム の溶液と反応させそして次に実施例１、段階ａに記述された方法に従って純クロ ロ(クロロメチル)ジメチルシラン(0.4mol)を添加して表題化合物を得る。 段階ｂ：ヨードメチル(ジメチル)(３−メチル−２−フラニル)シランの製造 実施例１、段階ｂに記述した方法によりヨウ化ナトリウム(116mmol)を含むブ タノン(200mL)中のクロロメチル(ジメチル)(３−メチル−２−フリル)シラン(11 4.5mmol)を還流して表題化合物を得る。 段階ｃ：2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−４−[［ジメチル(３−メチル−２− フラニル)シリル]メトキシ］−フェノールの製造 実施例１、段階ｃで述べた方法によりアセトニトリル(150mL、あらかじめN₂で 〜0.5時間掃気する)及び炭酸カリウム(9.3ｇ，67.5mmol)中のヨードメチル(ジメ チル)(３−メチル−２−フリル)シラン(67.6mmol)、2,6−ジ−ｔ−ブチルヒドロ キノン(67.5mmol)の溶液を４日間還流して表題化合物を得る。 実施例 ４ ２−(1,1−ジメチルエチル)−４−[(２−フラニルジメチルシリル)メトキ シ]−フェノール 実施例１、段階ｃで述べた方法によりアセトニトリル(150mL、あらかじめN₂で 〜0.5時間掃気する)及び炭酸カリウム(67.5mmol)中のヨードメチル(ジメチル)フ ラニルシラン(67.6mmol、実施例１、段階ｂ)、ｔ−ブチルヒドロキノン(67.5mmo l)の溶液を４日間還流して表題化合物を得る。 実施例 ５ ブタン二酸、モノ［2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−４−[(２−フラニルジメ チルシリル)メトキシ]フェニル］エステル ジメチルアセトアミド(100mL)中のフェノール、2,6−ビス(1,1−ジメチルエチ ル)−４−［(２−フラニルジメチルシリル)メトキシ］−(13.5mmol、実施例１) 及び水素化ナトリウム(15mmol)の混合物を室温で１時間撹拌する。モノエチルス クシニルクロリド(15mmol)を反応混合物に撹拌しながら添加する。反応を室温で 一晩撹拌し、次いで２時間加熱して還流しそして放冷する。混合物を水で希釈し そしてエーテルで抽出する。エーテル層を水で洗浄しそして蒸発させ乾燥して残 留物を得る。残留物をメタノール(100mL)と合わせそして加熱して還流する。水 酸化ナトリウム(20mLの水中 1.0ｇ)を添加しそして反応を30分間還流し、次に水で希釈しそして放冷する。水 性懸濁液を濃塩酸で酸性にしそして混合物をエーテル及びテトラヒドロフランで 抽出する。有機層を分離し蒸発させて乾燥しそして表題化合物を再結晶する。 実施例 ６ ブタン二酸、モノ[２−(1,1−ジメチルエチル)−４−[(２−フラニルジメチルシ リル)メトキシ]フェニル]エステル ２−(1,1−ジメチルエチル)−４−[(２−フラニルジメチルシリル)メトキシ] −フェノール(20mmol、実施例４)、無水コハク酸(22mmol)、トリエチルアミン(2 2mmol)及びアセトニトリル(100mL)の混合物を室温で一晩撹拌し、次いで２時間 加熱して還流する。冷却した混合物を水で希釈しそしてエーテルで抽出する。エ ーテル層を蒸発させ乾燥して残留物を得、これをアセトニトリルから再結晶して 表題化合物を得る。 実施例 ７ 2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−４−[[(２−フラニルジメチルシリル)メチル ]チオ]−フェノール 2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール(50mmo1)、クロロメチル(ジ メチル)フラニルシラン(50mmol、実施例１、段階ａ)、重炭酸カリウム(50mmol) 、ヨウ化カリウム(2.0ｇ)及びイソプロパノール(150mL)の混合物を撹拌しながら 一晩加熱して還流する。混合物を冷却し、水及びエーテルで希釈しそして層を分 離する。有機層を蒸発させ乾燥して残留物を得、これを蒸留しそして精製して表 題化合物を得る。 実施例 ８ 2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−４−[[(ジメチル−２−チエニルシリル)メチ ル]チオ]−フェノール 実施例７に述べた方法により2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノー ル(50mmol)、クロロメチル(ジメチル)チエニルシラン(50mmol、実施例２、段階 ａ)、重炭酸カリウム(50mmol)、ヨウ化カリウム(2.0ｇ)及びイソプロパノール(1 50mL)の混合物を撹拌しながら一晩加熱し還流して表題化合物を得る。 実施例 ９ ２−(1,1−ジメチルエチル)−４−[(２−フラニルジメチルシリル)メトキシ]− フェノール、アセテート ２−(1,1−ジメチルエチル)−４−[(２−フラニルジメチルシリル)メトキシ] −フェノール(15.3mmol、実施例４)、トリエチルアミン(30mmol)及びエーテル(1 00mL)の混合物を室温で撹拌する。塩化アセチル(30mmol)を撹拌しながらゆっく り添加する。混合物を４時間撹拌し、次いで水で希釈する。層を分離しそして有 機層を蒸発させ乾燥して表題化合物を得る。 実施例 10 2,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)−４−［(２−フラニルジメチルシリル)メトキ シ］−フェノール クロロメチル(ジメチル)フラニルシラン(0.3mol、実施例１、段階ａ)、2,5− ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン(0.3mol、Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wis ．53233)、臭化リチウム(0.1mol)、炭酸カリウム(0.3mol)、ヨウ化ナトリウム(2 .0ｇ)及びアセトニトリル(600mL)の混合物を還流しながら３日間撹拌する。混合 物を冷却し、水で希釈しそしてエーテルで抽出する。エーテル層を水で洗浄しそ して蒸発させ乾燥して残留物を得る。蒸留しそして残留物をシリカゲル上のクロ マトグラフィーに当てて表題化合物を得る。 実施例 11 ４−[(ジメチル−２−チエニルシリル)メトキシ]−2,3,6−トリメチル−フェノ ール トリメチルヒドロキノン(66mmol、Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wis．5 3233)、クロロメチル(ジメチル)フラニルシラン(66mmol、実施例１、段階ａ)、 炭酸カリウム(66mmol)、ヨウ化ナトリウム(9.9ｇ)及びアセトニトリル(150mL)の 混合物を撹拌しながら５日間加熱して還流する。混合物を冷却し、水及びエーテ ルで希釈しそして層を分離する。有機層を蒸発させ乾燥して表題化合物を得る。 残留物を蒸留しそして蒸留した残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー により表題化合物を得る。 実施例 12 ４−[(ジメチル−２−チエニルシリル)メトキシ]−2,3,5−トリメチル−フェノ ール 実施例11の反応生成物のクロマトグラフィーと、引き続いて蒸留により４−[( ジメチル−２−チエニルシリル)メトキシ]−2,3,5−トリメチル−フェノールを 収得する。 次の化合物は上の実施例１〜12に記述した方法に類似するそれにより製造する ことができる。 2,6−ジエチル−４−[(２−フラニルジメチルシリル)メトキシ]−フェノール ； 2,6−ジエチル−４−[(ジメチル−２−チエニルシリル)メトキシ]−フェノー ル； 2,6−ジエチル−４−[[(２−フラニルジメチルシリル)メチル]チオ]−フェノ ール； 2,6−ジエチル−４−[[(ジメチル−２−チエニルシリル)メチル]チオ]−フェ ノール； 2,5−ジエチル−４−[(２−フラニルジメチルシリル)メトキシ]−フェノール ； 2,5−ジエチル−４−[(ジメチル−２−チエニルシリル)メトキシ]−フェノー ル； 2,5−ジエチル−４−[[(２−フラニルジメチルシリル)メチル]チオ]−フェノ ール； 2,5−ジエチル−４−[[(ジメチル−２−チエニルシリル)メチル]チオ]−フェ ノール； 2,6−ジイソプロピル−４−[(２−フラニルジメチルシリル)メトキシ]−フェ ノール； 2,6−ジイソプロピル−４−[(ジメチル−２−チエニルシリル)メトキシ]−フ ェノール； 2,6−ジイソプロピル−４−[[(２−フラニルジメチルシリル)メチル]チオ]− フェノール； 2,6−ジイソプロピル−４−[[(ジメチル−２−チエニルシリル)メチル]チオ] −フェノール； 2,5−ジイソプロピル−４−[(２−フラニルジメチルシリル)メトキシ]−フェ ノール； 2,5−ジイソプロピル−４−[(ジメチル−２−チエニルシリル)メトキ シ]−フェノール； 2,5−ジイソプロピル−４−[[(２−フラニルジメチルシリル)メチル]チオ]− フェノール； 2,5−ジイソプロピル−４−[[(ジメチル−２−チエニルシリル)メチル]チオ] −フェノール； ４−[(２−フラニルジメチルシリル)メトキシ]−2,3,6−トリメチル−フェノ ール； ４−[(２−フラニルジメチルシリル)メトキシ]−2,3,5−トリメチル−フェノ ール； ４−[[(ジメチル−２−チエニルシリル)メチル]チオ]−2,3,6−トリメチル− フェノール； ４−[[(ジメチル−２−チエニルシリル)メチル]チオ]−2,3,5−トリメチル− フェノール； ２−（1,1−ジメチルエチル）−４−[[(２−フラニルジメチルシリル)メチル] チオ]−フェノール； ２−（1,1−ジメチルエチル）−４−[(ジメチル−２−チエニルシリル)メトキ シ]−フェノール； ２−(1,1−ジメチルエチル)−４−[[(ジメチル−２−チエニルシリル)メチル] チオ]−フェノール； 2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−４−[[ジメチル(５−メチル−２−チエニ ル)シリル]メトキシ]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[[ジメチル(５−メチル−２−チエ ニル)シリル]メチル]チオ]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[[ジメチル(５−メチル−２−フラ ニル)シリル]メチル]チオ]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル（４−メチル−２−フラ ニル）シリル]メトキシ]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル（４−メチル−２−チエ ニル）シリル]メトキシ]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[[ジメチル(４−メチル−２−チエ ニル)シリル]メチル]チオ]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[[ジメチル(４−メチル−２−フラ ニル)シリル]メチル]チオ]−フェノール； 2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル（５−メチル−２−チエ ニル）シリル]メトキシ]−フェノール； 2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[[ジメチル(５−メチル−２−チエ ニル)シリル]メチル]チオ]−フェノール； 2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[[ジメチル(５−メチル−２−フラ ニル)シリル]メチル]チオ]−フェノール； 2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル（４−メチル−２−フラ ニル)シリル]メトキシ]−フェノール； 2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル（４−メチル−２−チエ ニル）シリル]メトキシ]−フェノール； 2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[[ジメチル(４−メチル−２−チエ ニル)シリル]メチル]チオ]−フェノール； 2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[[ジメチル(４−メチル−２−フラ ニル)シリル]メチル]チオ]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル（５−エチル−２−チエ ニル）シリル]メトキシ]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル［５−（１−オキ ソプロピル）−２−フラニル］シリル]メトキシ]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル［５−（１−オキソプロ ピル）−２−チエニル］シリル]メトキシ]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[[ジメチル[５−（１−オキソプロ ピル）−２−フラニル]シリル]メチル]チオ]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル［５−（１−オキソプロ ピル）−２−チエニル］シリル]メトキシ]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル［５−（１−オキソブチ ル）−２−フラニル］シリル]メトキシ]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル［５−（１−オキソブチ ル）−２−チエニル］シリル]メトキシ]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[[ジメチル[５−（１−オキソブチ ル）−２−フラニル]シリル]メチル]チオ]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル［５−（１−オキソブチ ル）−２−チエニル］シリル]メトキシ]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(２−フラニルジメチルシリル)メ トキシ]−フェノールアセテート； 2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(２−フラニルジメチルシリル)メ トキシ]−フェノールアセテート； 2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−［（２−チエニルジメチルシリル） メトキシ］−フェノールアセテート； 2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−４−[[(２−フラニルジメチルシリル)メチ ル]チオ]−フェノールアセテート； ４−[(ジメチル−２−チエニルシリル)メトキシ]−2,3,6−トリメチル−フェ ノールアセテート； ４−[(ジメチル−２−チエニルシリル)メトキシ]−2,3,5−トリメチル−フェ ノールアセテート； プロピオン酸モノ［2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(２−チエニル ジメチルシリル)メトキシ]フェニル］エステル； プロピオン酸モノ［2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(２−チエニル ジメチルシリル)メトキシ]フェニル］エステル； プロピオン酸モノ［2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(２−フラニル ジメチルシリル)メトキシ]フェニル］エステル； プロピオン酸モノ［2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−４−[[(２−チエニル ジメチルシリル)メチル]チオ]フェニル］エステル； プロピオン酸モノ［2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−４−[[(２−フラニル ジメチルシリル)メチル]チオ]フェニル］エステル； ブタン二酸モノ［2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(２−チエニルジ メチルシリル)メトキシ]フェニル］エステル； ブタン二酸モノ［2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(２−チエニルジ メチルシリル)メトキシ]フェニル］エステル； ブタン二酸モノ［2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(２−フラニルジ メチルシリル)メトキシ]フェニル］エステル； ブタン二酸モノ［2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−４−[[(２−チエニルジ メチルシリル)メチル]チオ]フェニル］エステル；及び ブタン二酸モノ［2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−４−[[(２−フラニルジ メチルシリル)メチル]チオ]フェニル］エステル。 Ｚがメチレンである式(１)の化合物を製造する一般的な合成スキームをスキー ムＢに示す。ここですべての置換基は特記しない限り前に定義した通りである。スキームＢ 一般に、構造式１ｃのフェノールはスキームＢにより二段階工程で製造するこ とができる。段階ａにおいて、構造式３の適当なハロアルキレンシランをハロゲ ン化マグネシウム塩を形成させるため適当な非プロトン性溶 媒、例えばエチルエーテル中でマグネシウム金属と反応させる。次いでハロゲン 化マグネシウム塩（グリニャール試薬）を構造式４の適当なアルキル−４−ヒド ロキシ−ベンズアルデヒド（又は適当な保護された誘導体）と反応させて構造式 ５のアルコールを得る。段階ｂにおいて、構造式５のアルコールはこの技術分野 の熟練者によく知られそして評価されている還元技術及び方法により構造式１ｂ の所望のフェノールに還元することができる。例えば、構造式５のアルコールは 液体アンモニア中でナトリウムと反応させるバーチ還元法により還元することが できる。 構造式１ｄのフェノールエステルは構造式１ｃのフェノールを前にスキームＡ に記述した標準のアシル化方法によりアシル化することにより製造することがで きる。 スキームＢに概略を示した一般的な合成方法に使用する出発物質は容易に入手 することができるか又は標準の技術及び方法により容易に製造することができる 。不都合な副反応を防ぐ必要がある場合、スキームＢにおいて構造式４のアルキ ル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの１−フェノール官能性を前にスキーム Ａにおいて記述したような標準のフェノール保護剤を用いてグリニャール反応の 前に保護することができる。 次の実施例はスキームＢに記述した代表的な合成を示す。この実施例は例証の みのためと理解されそして決して本発明の範囲を限定しようとするものではない 。 実施例 13 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−［２−（２−フラニルジメチルシリル ）エチル］−フェノール 段階ａ： 削状マグネシウム（240mg，10mmol）及び無水エチルエーテルを不活性気体下 で混合する。無水エチルエーテル中のクロロメチル（ジメチル）フラニルシラン （10mmol）の溶液を添加する。マグネシウム金属が溶解するまで撹拌する。無水 エチルエーテル中の2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（1 0mmol）の溶液を添加する。反応が完了するまで撹拌する。反応混合物を０℃に 冷却しそして飽和塩化アンモニウム溶液を添加する。エーテル層を分離し、水で 洗浄しそして乾燥する(MgSO₄)。蒸発させて構造式５の適当な中間物質を収得し そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。 段階ｂ： 金属ナトリウム（520mg，22.6mmol）及び液体アンモニア（13mL）を混合する 。この溶液にエチルアルコール(0.5ｇ)及びエチルエーテル(5mL)中の実施例13、 段階ａの中間物質(10mmol)の溶液を滴加する。青色が消えた後、水(13mL)を注意 深く添加し、エチルエーテルで抽出し、乾燥(MgSO₄)し、そして溶媒を蒸発させ る。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。 別法として、Ｚがメチレンである式(１)の化合物はスキームＣに示した方法に より製造することができ、この場合すべての置換基は別記しない限り前に記述し た通りである。スキームＣ 一般に、構造式１ｂのフェノールは最初にハロゲン化マグネシウム塩を作るた め構造式３の適当なハロアルカン又はハロアルケンを適当な非プロトン溶媒、例 えばジエチルエーテル中でマグネシウム金属と反応させることにより製造するこ とができる。次いでハロゲン化マグネシウム塩（グリニャール試薬）を構造式６ の適当なアルキル−４−ヒドロキシ−ベンジルハライド（又は適当な保護された 誘導体）と反応させて構造式１ｃの所望のフェノールを得る。 構造式１ｄのフェノールエステルは構造式１ｃのフェノールを前にスキ ームＡに記述した標準のアシル化方法によりアシル化することにより製造するこ とができる。 スキームＣに概略を示した一般的な合成方法に使用する出発物質は容易に入手 することができるか又は標準の技術及び方法により容易に製造することができる 。例えば、3,5−ジメチル−４−アセトキシ−ベンジルブロミドの製造はTetrahe dron 33巻、3097-103ページ（1977年）に記述されている。3,5−ジメチル−４− アセトキシ−ベンジルブロミドは標準の加水分解方法により対応するフェノール 出発物質に転化することができる。 不都合な副反応を防ぐ必要がある場合、反応図Ｃにおいて構造式６のアルキル −４−ヒドロキシ−ベンジルハライドの１−フェノール官能性を前にスキームＡ において記述したような標準のフェノール保護剤を用いてグリニャール反応の前 に保護することができる。 次の実施例はスキームＣに記述した代表的な合成を示す。この実施例は例証の みのためと理解されそして決して本発明の範囲を限定しようとするものではない 。 実施例 14 2,6−ジエチル−４−［２−（２−フラニルジメチルシリル）エチル］−フェノ ール 削り状マグネシウム（240mg，10mmol）及び無水エチルエーテルを不活性気体 下で混合する。無水エチルエーテル中のクロロメチル（ジメチル）フラニルシラ ン(10mmol)の溶液を添加する。マグネシウム金属が溶解する まで撹拌する。無水エチルエーテル中の４−ブロモメチル−2,6−ジエチルフェ ノール(10mmol)の溶液を添加しそして反応が完了するまで混合物を還流する。混 合物を氷／塩酸の上に注ぎそして層を分離する。エーテル層を水で洗浄し、乾燥 し(MgO₄)そして蒸発させて表題化合物を収得し、これをシリカゲルクロマトグラ フィーにより精製する。 実施例 15 2,6−ジエチル−４−［２−（２−フラニルジメチルシリル）エチル］−フェノ ールアセテート エーテル(150mL)中の実施例14の製造物(20mmol)、トリエチルアミン(2.53ｇ， 25mmol)の混合物を室温で撹拌する。塩化アセチル(1.96g，25mmol)を添加しそし て混合物を一晩撹拌する。水及びエーテルを添加しそして層を分離する。有機層 を蒸発させて油状物を収得し、これをクーゲルロールで蒸留する。シリカゲルを 用いてクロマトグラフィーにより表題化合物を得る。 次の化合物は上の実施例13〜15に記述した方法に類似するそれにより製造する ことができる。 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−［２−（ジメチル−２−チエニルシ リル）エチル］−フェノール； 2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−［２−（２−フラニルジメチルシリ ル）エチル］−フェノール； 2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−［２−（ジメチル−２−チエ ニルシリル）エチル］−フェノール； ２−(1,1−ジメチルエチル)−４−［２−（２−フラニルジメチルシリル）エ チル］−フェノール； ２−(1,1−ジメチルエチル)−４−［２−（ジメチル−２−チエニルシリル） エチル］−フェノール； 2,6−ジイソプロピル−４−[２−（２−フラニルジメチルシリル）エチル]− フェノール； 2,6−ジイソプロピル−４−[２−（ジメチル−２−チエニルシリル）エチル] −フェノール； 2,6−ジエチル−４−[２−（ジメチル−２−チエニルシリル）エチル]−フェ ノール； ４−[２−（２−フラニルジメチルシリル）エチル]−2,3,6−トリメチル−フ ェノール； ４−[２−（２−フラニルジメチルシリル）エチル]−2,3,5−トリメチル−フ ェノール； ４−[２−（ジメチル−２−チエニルシリル）エチル]−2,3,6−トリメチル− フェノール； ４−[２−（ジメチル−２−チエニルシリル）エチル]−2,3,5−トリメチル− フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル（４−メチル−２−フラ ニル）シリル]エチル]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル（４−メチル−２−チエ ニル）シリル]エチル]−フェノール； 2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル（５−メチル−２−チエ ニル）シリル]エチル]−フェノール； 2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル（５−メチル−２−フラ ニル）シリル]エチル]−フェノール； 2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル（４−メチル−２−チエ ニル）シリル]エチル]−フェノール； 2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル（４−メチル−２−フラ ニル）シリル]エチル]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル（５−エチル−２−チエ ニル）シリル]エチル]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル［５−（１−オキソプロ ピル）−２−フラニル］シリル]エチル]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル［５−（１−オキソプロ ピル）−２−チエニル］シリル]エチル]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル［５−（１−オキソブチ ル）−２−フラニル］シリル]エチル]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[[ジメチル［５−（１−オキソブチ ル）−２−チエニル］シリル]エチル]−フェノール； 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(２−フラニルジメチルシリル]エ チル]−フェノールアセテート； 2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(２−フラニルジメチルシリル]エ チル]−フェノールアセテート； 2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(２−チエニルジメチルシリル]エ チル]−フェノールアセテート； ４−[(ジメチル−２−チエニルシリル)エチル]−2,3,6−トリメチル−フェノ ールアセテート； ４−[(ジメチル−２−チエニルシリル)エチル]−2,3,5−トリメチル− フェノールアセテート； プロピオン酸モノ［2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(２−チエニル ジメチルシリル)エチル]フェニル］エステル； プロピオン酸モノ［2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(２−チエニル ジメチルシリル)エチル]フェニル］エステル； プロピオン酸モノ［2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(２−フラニル ジメチルシリル)エチル]フェニル］エステル； プロピオン酸モノ［2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(２−フラニル ジメチルシリル)エチル]フェニル］エステル； ブタン二酸モノ［2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(２−チエニルジ メチルシリル)エチル]フェニル］エステル； ブタン二酸モノ［2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(２−チエニルジ メチルシリル)エチル]フェニル］エステル； ブタン二酸モノ［2,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(２−フラニルジ メチルシリル)エチル]フェニル］エステル；及び ブタン二酸モノ［2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(２−フラニルジ メチルシリル)エチル]フェニル］エステル。 式(１)の化合物は種々の立体異性体形体で存在することができると理解される 。立体異性体構造を表現するための標準的な慣例により解釈して上の構造式と一 致するすべての立体異性体形体は本発明の範囲に含めることを意図するものであ る。 式(１)の好ましい化合物はＲが水素、アセチル又はスクシニル、好ましくは水 素であり、R₁はメチル又はｔ−ブチルであり、R₂、R₃及びR₄はそれぞれ独立して 水素、メチル又はｔ−ブチルであり、R₅及びR₆はそれぞれメチルであり、Ａはメ チレンでありそしてG₁及びG₂はそれぞれ独立して水素、 メチル又はエチルである化合物である。より好ましい化合物は 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(２−フラニルジメチルシリル]メ トキシ]−フェノール；及び 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(ジメチル−２−チエニルシリル] メトキシ]−フェノール である。 本明細書で使用する用語「患者」は慢性炎症疾患、アテローム性動脈硬化症、 高コレステロール血症の治療の必要があるか又は血管細胞接着分子−１及び／又 は細胞間接着分子−１のサイトカイン誘導発現を抑制する必要がある温血動物又 は哺乳動物を表す。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、ウ サギ及び人を含む霊長類が用語の意味の範囲内にある患者の例であると理解され る。 アテローム性動脈硬化症はアテローム性動脈硬化病変部又はプラークの発生及 び成長を特徴とする疾病状態である。アテローム性動脈硬化症の治療の必要があ る患者の識別は十分にこの技術分野の通常の熟練者の能力及び知識の範囲内にあ る。例えば、臨床的に重大なアテローム性動脈硬化症にかかっているか又は臨床 的に重大なアテローム性動脈硬化症の発生の危険がある個人はアテローム性動脈 硬化症の治療の必要がある患者である。この技術分野の通常の熟練した臨床医で あれば臨床検査、身体検査及び医療／家族歴を使用してある個人がアテローム性 動脈硬化症の治療の必要がある患者であるか否かを容易に決定することができる 。 式(１)の化合物の有効な抗アテローム性動脈硬化症量とはその必要がある患者 におけるアテローム性動脈硬化症の発生又は成長を抑制するために有効な量であ る。それ自体としては、アテローム性動脈硬化症の患者の成功した治療はアテロ ーム性動脈硬化性病変部又はプラークの発生又は成長 を有効に遅くし、中断し、抑制し、又は停止することを含みそして必ずしもアテ ローム性動脈硬化症の全き消失を示すのではないと理解される。さらにアテロー ム性動脈硬化症の成功した治療にはアテローム性動脈硬化性病変部又はプラーク 形成を妨げることによる予防も含めることができるとこの技術分野の通常の熟練 者により理解されそして評価されている。 LDL脂質、例えばLDLコレステロールエステル及びリン脂質の不飽和脂肪酸部分 の過酸化はマクロファージにおけるコレステロールの沈着を容易にしこれはその 後血管壁に沈着しそして泡沫細胞に変態することが知られている。LDL脂質の過 酸化を抑制する必要がある患者の識別は十分にこの技術分野の通常の熟練者の能 力及び知識の範囲内にある。例えば、上で定義したアテローム性動脈硬化症の治 療の必要がある患者はLDL脂質の過酸化を抑制する必要がある患者でもある。式( １)の化合物の有効な抗酸化剤量とは患者の血液においてLDL脂質の過酸化を阻害 するために有効な量である。 高コレステロール血症はこの技術分野の通常の熟練者が正常と考える量を超え て臨床的に重大な量まで上昇した血清コレステロール又はLDLコレステロールの 濃度を特徴とする。高コレステロール血症の治療を必要とする患者の識別は十分 にこの技術分野の熟練者の能力及び知識の範囲内にある。例えば、臨床検査室検 査により測定した場合、この技術分野の通常の熟練者が正常と考える濃度を実質 的且つ慢性的に超える血清コレステロール又はLDLコレステロールの濃度を示す 個人は高コレステロール血症の治療を必要とする患者である。さらに例を挙げれ ば、高コレステロール血症の発生の危険がある個人は高コレステロール血症の治 療を必要とする患者でもある。この技術分野の熟練した臨床医であれば臨床検査 、身体検査及び医療／家族歴を使用して高コレステロール血症にかかっている患 者及び 高コレステロール血症の発生の危険がある患者を識別しそして従って個人が高コ レステロール血症の治療を必要とする患者であるか否かを容易に決定することが できる。 用語「慢性炎症疾患」は確認できる刺激源又は病原微生物が存在しないで頑固 な炎症を特徴とする病気又は状態を指す。式(１)の化合物による治療が特に有用 である炎症疾患は喘息、慢性炎症、慢性関節リウマチ、自己免疫糖尿病、移植拒 絶及び腫瘍血管形成を含む。式(１)の化合物の「治療的に有効な量」は患者への 一回分量又は多数回分量投与で慢性炎症疾患に関連する徴候の軽減をもたらすた めに有効な量である。「有効な血管細胞接着分子−１及び／又は細胞間接着分子 −１を抑制する量」は患者への一回分量又は多数回分量投与で血管細胞接着分子 −１及び／又は細胞間接着分子−１が仲介する状態に関連する徴候の軽減をもた らすために有効な量である。 本明細書で使用する慢性炎症疾患又は血管細胞接着分子−１及び／又は細胞間 接着分子−１の仲介する状態の「徴候の軽減」は治療をしない場合に予想される より重さが減少することを表しそして必ずしも病気の全き消失又は治癒を示すも のではない。徴候の軽減は予防も含めることを意図するものである。 式(１)の化合物の治療的に有効な量又は投与量、有効な抗酸化剤量又は投与量 、血清コレステロールを下げる量又は投与量、有効な抗アテローム性動脈硬化症 量又は投与量もしくは有効なVCAM-1及び／又はICAM-1を抑制する量を決定する場 合、幾つかの要因が主治医によって考慮され、それらは下記を含むがそれに限定 されない：哺乳動物の種；その大きさ、年齢、及び一般的健康状態；関連する特 定の病気；病気の程度又は複雑さもしくは重さ；個々の患者の応答；投与される 特定の化合物；投与方法；投与さ れる製剤の生物学的利用能の特徴；選択された投与計画；同時並行医療の使用； 及びその他の関連する状況。 式(１)の化合物の治療的に有効な量又は投与量、有効な抗酸化剤量又は投与量 、血清コレステロールを下げる量又は投与量、有効な抗アテローム性動脈硬化症 量又は投与量もしくは有効なVCAM-1及び／又はICAM-1を抑制する量は一般に１日 当たり体重キログラム当たり約１ミリグラム（mg／kg／日）から１日当たり体重 キログラム当たり約５グラム（gm／kg／日）まで変動する。約１mg／kgから約50 0mg／kgの１日当たり用量が好ましい。 本発明の化合物はVCAM-1及び／又はICAM-1発現の阻害剤である。本発明の化合 物はサイトカインによるVCAM-1及び／又はICAM-1アップレギュレーション調節の 阻害によりそれらの抑制効果を発揮しそしてそれにより喘息、慢性炎症、慢性関 節リウマチ、自己免疫糖尿病などの慢性炎症疾患；アテローム性動脈硬化症及び 高コレステロール血症の徴候を予防し又は軽減をもたらすと考えられる。しかし ながら、本発明はその最終用途適用におけるその有効性を説明するための如何な る特定の理論又は提案された機構によっても制限されないと理解される。 患者の治療を実行する場合、式(１)の化合物は経口及び非経口経路を含めて本 化合物を有効量で生物学的に利用可能にするいずれの形体又は方式によっても投 与することができる。例えば、化合物は経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻 内、直腸内などの経路により投与することができる。経口投与が一般に好ましい 。製剤製造技術分野の熟練者は治療する病気の状態、病気の段階、及びその他の 関連する情況により投与の適当な形体及び方式を容易に選択することができる(R emington's Pharmaceutical Sciences，第18版、Mack Publishing Co．(1990年) )。 式(１)の化合物は式(１)の化合物を医薬的に許容し得る担体又は賦形剤 と合わせて作られ、その比率及び性質は選択された投与経路、及び標準の製薬実 務によって決定される医薬組成物又は薬剤の形で投与することができる。 医薬組成物又は薬剤は製薬技術分野でよく知られた方法で製造される。担体又 は賦形剤は固体、半固体、又は液体物質でよく、このものは活性成分の賦形剤又 は媒質として働くことができる。適当な担体又は賦形剤はこの技術分野でよく知 られている。医薬組成物は経口又は非経口用途に適合させることができそして錠 剤、カプセル、坐剤、液剤、懸濁剤などの形で患者に投与することができる。 医薬組成物は、例えば、不活性希釈剤と一緒に又は可食性担体と一緒に経口的 に投与することができる。それらはゼラチンカプセルに封入するか又は錠剤中に 圧縮することができる。経口療法投与の目的には、式(１)の化合物を賦形剤と一 緒に混合しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁物、シロップ、 ウェーハー、チューインガムなどの形体で使用することができる。これらの製剤 は少なくとも４％の式(１)の化合物、活性成分を含まなければならないが、しか しながら特定の剤形により変動させることができそして都合よく単位製剤の重量 の４％から約70％とすることができる。組成物に存在する活性成分の量は投与に 適当な単位剤形が得られるような量である。 錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは１つ又は１つより多くの下記の助剤を 含有することもできる。すなわち結合剤、例えば微結晶セルロース、トラガカン トゴム又はゼラチン；賦形剤、例えば澱粉又はラクトース、崩壊剤例えばアルギ ン酸、プリモゲル、コーンスターチなど；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシ ウム又はステロテックス；滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；及び甘味剤、 例えばスクロース又はサッカリンを添加す ることができ、あるいは着香剤、例えばハッカ、サリチル酸メチル又はオレンジ 香料である。単位剤形がカプセルの場合、それは上の種類の材料の外に液体担体 例えばポリエチレングリコール又は脂肪油を含むことができる。他の単位剤形は 投薬単位の物理的形体を変える他の種々の材料、例えばコーティングとして含む ことができる。すなわち、錠剤又はピルは糖、シェラック、又は他の腸溶コーテ ィング剤で被覆することができる。シロップは活性成分の外に甘味剤としてスク ロース及びある種の保存料、色素及び着色料及び香味料を含むことができる。こ れらの種々の組成物の製造に使用する材料は製薬的に純粋でありそして使用され る量で無毒でなければならない。 非経口投与の目的には、式(１)の化合物を液剤又は懸濁剤に組み入れることが できる。これらの製剤は本発明の化合物の少なくとも0.1％を含有すべきである が、しかしながらその重量の0.1ないし約50％の間で変動させることができる。 そのような組成物に存在する活性成分の量は適当な投薬が実現されるような量で ある。 液剤又は懸濁剤は式(１)の化合物の溶解性及びその他の性質の如何により１つ 又は１つより多くの下記の助剤を含むこともできる。すなわち無菌希釈剤例えば 注射用水、塩溶液、硬化油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレン グリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤例えばベンジルアルコール又はメチルパラ ベン；抗酸化剤例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤例 えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩及 び毒性調節用薬剤例えば塩化ナトリウム又はデキストロースである。非経口製剤 はアンプル、使い捨て注射筒又はガラスもしくはプラスチックで作った多重用量 バイアル瓶に封入することができる。 実施例 16 ヒト大動脈平滑筋細胞又は増殖しているヒト臍静脈内皮細胞における選択された フェノール抗酸化剤によるVCAM-1及びICAM-1のサイトカイン誘導発現の阻害パー セント Clonetics（San Diego，CA）から入手した増殖しているヒト臍静脈内皮細胞(H UVEC)又はヒト大動脈平滑筋細胞(HASMC)を96穴平板の穴当たり100μLの培地にcm² 当たり20,000個の細胞を接種する。生長培地（EGM又はSMGM2，Clonetics，San Diego，CA）の培養をサイトカイン又は薬物を添加する前２日間維持する。接着 分子濃度を分析する20〜24時間前サイトカインプラス又はマイナス化合物を添加 する。接着分子発現を刺激するため腫瘍壊死因子（Genzyme，Cambridge，MA）を 培養に500−1000単位／mL添加する。VCAM-1発現を刺激するためインターロイキ ン−４（GIBCO-BRL，Gaithersburg，MD）を培養に100−200pg／mL添加する（添 加は別々の96穴平板で連続希釈したサイトカインプラス化合物の100μLを細胞を 含む平板に移すことにより行う。エフェクターを添加する前培養のある培地を交 換しない）。培養培地を除き、そして単層をハンクス緩衝剤添加塩溶液(HBSS)で 室温で洗浄する。一次抗体（Upstate Biotechnology，Inc.，Lake Placid，NYか ら入手した抗ヒトVCAM-1又はImmunotech，Inc.，Westbrook，MEから入手した抗 ヒトICAM-1）を各穴に添加し（HBSS＋５％新生子ウシ血清（GIBCO-BRL，Gaither sburg，MD）中の１μg／mL）そして37℃で１時間インキュベートする。穴をHBSS で２回洗浄し、次にHBSS＋５％新生子ウシ血清中のセイヨウワサビペルオキシダ ーゼに共役させたヒツジ抗マウスIgG（BioRad，Hercules，CA）の１／1000希釈 物の100μLを各穴に添加しそして37℃で１時間インキュベートする。穴をHBSSで ３回洗浄し、次いで100μLのTMB基質（BioRad，Hercules，CA）を各穴に添加す る。 青色が現れた後50μLの１Ｎ H₂SO₄を添加して反応を止める。プレートリーダー で450nmで吸収を測定する。 IC₅₀値はサイトカイン誘導接着分子発現を50％阻害する薬物濃度と定義される 。サイトカイン誘導培養における接着分子発現の最高値から培養における接着分 子発現の基底水準（マイナスサイトカイン）を差し引いて誘導の水準を求めた。 それぞれの薬物濃度を四重検査した。 表１は増殖するヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)を使用して選択的にVCAM-1を阻害 するか又はVCAM-1及びICAM-1の両方を阻害する本発明の２つの化合物の能力を示 す。これらの実験において、細胞表面接着分子発現を分析する前細胞を表に示し た化合物に加えて腫瘍壊死因子−αと一緒に20時間インキュベートした。 ＊２回の実験の平均値、但しMDL 107,695 ICAM-1は両方の値を示す。 これらの化合物の生体内活性は上昇したVCAM-1濃度が関与すると言われる炎症 の他のモデルによっても評価することができる。呼吸器病、例えば喘息について のそのようなモデルはオボアルブミン感作モデルである(Kung，T.T.等、Int．Ar ch．Allergy Immunol．105巻、83-90ページ(1994年)。この肺炎症のモデルはIgE が仲介しそして好酸球増加が関与する(喘息の人間がそうである)。実験動物から 得られる気管支肺胞洗浄(BAL)液は 可溶性接着分子発現及び白血球蓄積を含む幾つかのパラメーターを評価すること ができる。接着分子発現は実験動物の組織、特に肺における免疫組織化学により 評価することができる。特許請求した化合物の効果はVCAM-1発現のアップレギュ レーションを抑制しそしてBAL液における好酸球の蓄積を抑制しなければならな い。この阻害剤は前に抗−ICAM-1モノクローナル抗体に応答することが示されて いるアジュバント関節炎のラットモデルで試験することができる(Ligo，Y.等、J ．Immunol．147巻、4167-4171ページ(1991年))。このモデルにおいては、接着分 子発現は実験動物の四肢（関節）で評価されるであろう。自己免疫糖尿病につい ては、NODマウスモデルにおける病気の始まりを遅らせるか又は養子移入を妨げ るそれらの能力を試験することができる(Heinke，E.W.等、Diabetes 42巻、1721 -1730ページ(1993年)；Baron，J.L.等、J．Clin．Invest．93巻、1700-1708ペー ジ(1994年))。さらに、実験者は実験動物における糖尿病の発生を監視するのみ ならず組織（例えば膵臓）におけるVCAM-1発現の水準を監視することができる。 移植拒絶に対する治療能力は心臓同種異系移植の生存率を監視することにより評 価することができる(C3H／Heレシピエントに移植したBa1b／ｃ心臓；Isobe，M. 等、J．Immunol．153巻、5810-5818ページ(1994年))。このマウスモデルにおい て抗−VCAM-1及び抗−VLA-4モノクローナル抗体の生体内投与は心臓同種異系移 植及び可溶性抗原に対する免疫抑制を誘発する。腫瘍転移及び血管形成に影響す る化合物は幾つかのモデルで評価することができる。これには実験的転移のため のB16(マウス)及びM24met（ヒト）メラノーマモデルを含めることができる(Fidl er，I.J.，Cancer Res．35巻、218-224ページ(1975年)；Meuller，B.M.等、Canc er Res．51巻、2193-2198ページ)。化合物の活性は発生した肺転移の数に対する それらの効果、並びにマウス呼吸器モデルについて上で記述したよう な肺におけるVCAM-1発現に対するそれらの効果により評価することができる。本 化合物を試験するために使用することができる抗血管形成性化合物を評価するた めのモデルはマウスに皮下注射した基底膜タンパク質を混合した血管形成因子の 混合物に対する血管応答を監視することを包含する(Passaniti，A.等、Lab．Inv est．67巻、519-528ページ(1992年))。血管形成性は、マトリゲル中に新生補充 された血管の数によりそしてゲルのヘモグロビン含量により評点をつける。接着 分子発現及び白血球の蓄積は上の実施例のすべてに使用された免疫組織化学的方 法により測定することができる。 実施例 17 コレステロール給餌した雌ニュージーランド白色ウサギにおける式(１)の化合物 の低コレステロール血及び抗酸化剤効果 Ａ．実験プロトコル 次の方法で５つの独立した実験を行う。それぞれの研究は対照群及びMDL化合 物で処理した１〜５群を有する(群当たりＮ＝５)。雌ニュージーランド白色ウサ ギ（ヘーゼルトン、〜2.0−2.3kg）に0.2％コレステロール富化ウサギ餌料（プ リナ(Purina)＃5322）を0.4％のMDL化合物を加えて又は加えないで与える。MDL 化合物は100％エタノールに溶解する。餌料にMDL混合物を噴霧しそして化学フュ ームフード中で一晩乾燥させる。対照餌料にエタノールを噴霧する。ウサギに１ 日当たり100グラムの食物を７日間与え（0.6％MDL 103,491は14日間与えた）、 水は無制限に与える。７日目にウサギ（一晩絶食させる）の耳末端静脈から血を 採取する(２mL)。ウサギを過剰の炭酸ガスで安楽死させる。総体重及び肝臓重量 をグラムで記録する。食物をグラム・日^-1・ウサギ^-1として記録する。新鮮な血 清の一部を臨床化学、リポタンパク質コレステロール測定、チオバルビツル酸 反応性物質(TBARS)及び血清中の化合物及び代謝物質濃度に使用する。さらに後 で化合物及び代謝物質濃度を測定するため肝臓（〜５グラム部分）を−20℃で凍 結する。 Ｂ．臨床化学 血液を室温で30分間凝血させる。GHローターを取り付けたベックマンGPKR遠心 分離機で５℃で3000rpm、10分間遠心分離して血清を得る。ロッシュ診断用試薬 を総コレステロール（CHOL、キット＃44334）及びトリグリセリド（TG、キット ＃44120）に使用するCOBAS MIRA自動分析器（Roche Diagnostics）により分析す る。 Ｃ．TBARS分析 TBARSは試料中の脂質の酸化の定性的指標である。この分析においてはCuSO₄に よる血清脂質の酸化が始まり、その結果アルデヒド、例えばマロンジアルデヒド (MDA)が形成される。チオバルビツル酸とインキュベートすると、アルデヒドの 吸収を530−540nmで検出することができる。対照血清値より低いTBARS値は化合 物の酸化を阻害する相対的能力を示す。測定は次のように行う：50μLの血清を5 0μLの0.9％塩水及び400μLの５mM CuSO₄溶液と混合しそして37℃で５時間イン キュベートする。反応を1.0mLの20％トリクロロ酢酸の添加により止める。次い で0.05Ｎ水酸化ナトリウム中の0.67％チオバルビツル酸の1.0mLを添加し、混合 しそして試料を90℃で30分間インキュベートする。試料を短時間遠心分離して不 溶性物質をペレット化し、そして上清を96穴マイクロタイタープレートに移す。 バイオテックEL311型マイクロプレートリーダーを使用して540nmで吸収を測定す る。生成したMDAのnmol数はマロンアルデヒドビス（ジメチルアセタール）で作 ったMDAの０〜10nmolの標準曲線から計算される。処理したウサギからの血清試 料をMDL化合物を受け入れなかった対照ウサギからの血清 試料と比較する。 Ｄ．血清及び肝臓中の化合物及び代謝物質濃度のHPLC定量 親化合物及び代謝物質、ビスフェノール及びジフェノキノンの血清及び肝臓濃 度をウォータース990パワーラインシステムによる逆相HPLCにより測定する。肝 臓(１グラム)を5.0mLのPBS、pH7.4と一緒にポリトロン組織ホモジナイザーをセ ッティング５で使用して20−30秒間ホモジナイズする。血清及び肝臓ホモジネー トを次のように抽出する：100μLの血清又はホモジネートのいずれかを2.0mLの ジエチルエーテル：エタノール(３：１)に管をボルテックスしながら添加する。 試料管に栓をしそしてGH3.7ローターを取り付けたベックマンGPKR遠心分離機を 使用して５℃で3500rpm、10分間遠心分離する。上清を清浄な管に移しそしてN₂ 下で乾燥する。試料を200μLのアセトニトリル：ヘキサン：0.1Ｍ酢酸アンモニ ウム(体積で90：6.5：3.5)で再構成する。100μLをウォータースデルタパックC1 8−300Åカラムに注入し、そして83％アセトニトリル：17％水を移動相として1. 5mL／分の流速で溶離する。240、254及び420nmの波長で吸収を記録する。収率を 補正後既知量の基準の親化合物から化合物濃度を計算する。濃度は血清のμg／m L及び肝臓のμg／ｇとして計算する。 Ｅ．HPLC分離及びリポタンパク質下画分コレステロール濃度の定量 リポタンパク質画分（超低密度リポタンパク質、VLDL、低密度リポタンパク質 、LDL及び高密度リポタンパク質、HDL）をウォータースパワーラインHPLCシステ ムに取り付けたセファロース6HRカラム（１×30cm、harmacia）で分離する。血 清(50μL)をカラムに注入しそしてリン酸緩衝剤添加塩水、pH7.4で0.5mL／分の 流速で溶離する。コレステロール試薬（Roche Diagnostics，キット＃44334、20 mLの水次いで20mLの0.9％塩水で希釈する）を0.2mL／分でカラム後溶離液に添加 しそして編まれたPFTEク ラトス（Kratos）反応コイル（Applied Biosystems）中で37℃で５分間インキュ ベートする。吸収を500nmで測定する。リポタンパク質下画分は下式により求め る。 （総血清コレステロール）×（各下画分の曲線下面積％） 実施例 18 雄スプレーグ−ドーリーラットにおける生体内選別による式(１)の化合物の抗酸 化剤活性及び生物学的利用能の測定 Ａ．実験プロトコル 代表的な実験は４〜６群のラット（群当たりＮ＝５）からなり、内１群は対照 でMDL化合物を受け入れずそして他の群は0.3％のMDL化合物で処理する。ある化 合物では0.3％で反復するか又は0.1％のより低い用量で再度評価する。50〜100 ｇの雄スプレーグ−ドーリーラット（Harlan Laboratories，Indianapolis，IN ）を５つの群に分け、水及び食餌混合物としてMDL化合物を加えたか又は加えな いプリナ齧歯類餌料（＃5002）を４日間無制限に与える。食餌混合物(0.3％)は1 .2グラムのMDL化合物を400グラムのプリナ齧歯類餌料（＃5002）と混合して作る 。MDL化合物は約50グラムの食物と乳鉢及び乳棒を使用して混合する。これを残 りの食物に添加しそしてロータリーミキサーで３時間混合する。５日目の朝、絶 食させなかったラットを二酸化炭素で麻酔にかけ、そして血液を心臓穿刺により 集める。ラットを頸部脱臼により殺す。体重及び肝臓重量をグラムで記録する。 食物消費をグラム・日^-1・ラット^-1として記録する。死亡は死亡数として記録す る。新鮮な血清の一部を臨床化学、チオバルビツル酸反応性物質（TBARS）及び 共役ジエン測定に使用する。さらに後で化合物及び代謝物質濃度を測定するため 血清の一部分（〜0.5mL）及び全肝臓を−20℃で凍結する。 Ｂ．臨床化学 血液を室温で30分間凝血させる。JS-4.2ローターを取り付けたベックマンＪ− ６Ｍ／Ｅ遠心分離機で４℃で3000rpm、10分間遠心分離して血清を得る。新鮮な 血清をロッシュ診断用試薬を次の臨床化学測定、すなわちアルカリホスファター ゼ(ALP、キット＃44553)、アラニントランスアミナーゼ(ALT、キット＃42375)、 アスパルタートアミノトランスフェラーゼ(AST、キット＃42381)、総コレステロ ール(CHOL、キット＃44334)、トリグリセリド(TG、キット＃44120)、及びグルコ ース(GLU、キット＃44558)に使用してCOBAS MIRA S自動分析器（Roche Diagnost ics）により分析する。ALP、ALT及びASTは単位／Ｌとして計算する。コレステロ ール、トリグリセリド及びグルコースはmg／dLとして計算する。 Ｃ．血清及び肝臓中の化合物及び代謝物質のHPLC定量 親化合物及び代謝物質、ビスフェノール及びジフェノキノンの血清及び肝臓濃 度をウォータース990パワーラインシステムを用いて逆相HPLCにより測定する。 肝臓（１グラム試料）を5.0mLのPBS、pH7.4と一緒にポリトロン組織ホモジナイ ザーをセッティング５で使用して20〜30秒間ホモジナイズする。血清及び肝臓ホ モジネートを次のように抽出する：100μLの血清又はホモジネートのいずれかを 2.0mLのジエチルエーテル：エタノール（３：１）に管をボルテックスしながら 添加する。試料管に栓をしそしてGH3.7ローターを取り付けたベックマンGPKR遠 心分離機で５℃で3500rpm、10分間遠心分離する。上清を清浄な管に移しそしてN₂ 下で乾燥する。試料を200μLのアセトニトリル：ヘキサン：0.1Ｍ酢酸アンモニ ウム（体積で90：6.5：3.5）で再構成する。次いで、100μLをウォータースデル タパックC18-300Åカラムに注入し、そして83％アセトニトリル：17％水を移動 相として1.5mL／分の流速で溶離する。240、254及び420nmの波長で吸収を 記録する。収率を補正後既知量の基準の親化合物から化合物濃度を計算する。濃 度はμg／mLとして計算する。濃度は血清のμg／mL及び肝臓のμg／ｇとして計 算する。 Ｄ．チオバルビツル酸反応性物質(TBARS)分析 この分析においては血清脂質の酸化がCuSO₄により始まり、その結果アルデヒ ド、例えばマロンジアルデヒド(MDA)が形成される。チオバルビツル酸とインキ ュベートすると、アルデヒドの吸収を530〜540nmで検出することができる。前の 実施例で述べたように、対照血清値より低いTBARS値は試料において脂質の酸化 を阻害する試験化合物の相対的能力を示す。TBARSを次のように測定する：100μ Lの血清を400μLの５mmolのCuSO₄溶液と混合しそして37℃で３時間インキュベー トする。反応を1.0mLの20％トリクロロ酢酸の添加により止める。次いで0.05Ｎ 水酸化ナトリウム中の0.67％チオバルビツル酸の1.0mLを添加し、混合しそして 試料を90℃で30分間インキュベートする。試料を短時間遠心分離して不溶性物質 をペレット化し、そして上清を96穴マイクロタイタープレートに移す。バイオテ ックEL311型マイクロプレートリーダーを使用して540nmで吸収を測定する。生成 したMDAのnmol数はマロンアルデヒドビス（ジメチルアセタール）で作ったMDAの ０〜10nmolの標準曲線から計算される。処理したラットからの血清試料をMDL化 合物を受け入れなかった対照ラットからの血清試料と比較する。 Ｅ．共役ジエン測定 共役ジエン遅滞相は脂質の酸化の別の指標である。Cu⁺⁺に曝された脂質は共役 ジエンを形成しこのものは紫外線を230〜235nmで吸収する。ジエン形成の遅滞相 は脂質の酸化の量の指標となる。対照試料より長い遅滞相は酸化の阻害を示す。 バリアンDMS200分光光度計（恒温５連キュベット試料 交換器を備える）を使用して30℃で共役ジエン遅滞相を測定する。プールした血 清の20μLを3.0mLのリン酸緩衝剤添加塩水、pH7.5を含むキュベットに添加しそ して混合する。すべてのキュベットの吸収を測定しそして最低吸収試料を用いて 装置のベースラインを０に設定する。次に、100μLの１mmol CuSO₄を添加しそし て直ちに混合する。各キュベットの吸収を２分間隔で840分の間記録する。デー タを収集しそしてマイクロソフトEXCEL^Rスプレッドシートに移しここで曲線はな めらかにされそして差が得られる。遅滞時間を数学的に分で求める。血清試料を プールする(Ｎ＝５)；示したデータは２つの測定の平均値である。処理したラッ トの血清試料をMDL化合物を受け入れなかった対照ラットの血清試料と比較する 。 下の表２、３及び４はこの試験方法の個々の実験の要約データを示す。表２は 雄スプレーグ−ドーリーラットにおける血清化学の測定値を示し、表３は動物の パラメーターを示しそして表４は血清及び肝臓の両方における薬物又は代謝物質 の濃度を示す。 ^*ND＝測定せず Ｎ＝群当たりラット５匹 食餌％＝（MDL化合物重量／食物重量）×(100) 共役ジエン＝分で示す共役ジエン遅滞相（プールした試料の２つの測定値の平均 、Ｎ＝５）；対照＝61分（９つの測定値の平均、18〜126分で変動） 表２のデータは共役ジエン及び食餌％を除いて次式により正規化した： ％対照＝（処理群の平均／対照群の平均）×(100) ALP＝アルカリホスファターゼ、Ｕ／mL AST＝アスパルタートアミノトランスフェラーゼ、Ｕ／mL ALT＝アラニンアミノトランスフェラーゼ、Ｕ／mL CHOL＝総コレステロール、mg／dL TG＝トリグリセリド、mg／dL GLU＝グルコース、mg／dL TBARS＝チオバルビツル酸反応性物質、MDAのnmol数として表す Ｎ＝ラット５匹／群 食餌％＝(MDL化合物重量／食物重量)×(100) 表３のデータは表２に示した式により正規化した。 食物＝ラット当たり１日当たり食したグラム数 体重＝グラム表示の重量 LW／BW＝（グラム表示の肝臓重量／体重） 死亡数＝群当たり死亡数 表４のデータは平均値（Ｎ＝５）として示しそして対照値に対して正規化しなか った。 血清親＝親化合物濃度、μg／mL血清として 血清ビス＝ビスフェノール濃度、μg／mL血清として 血清キン＝ジフェノキノン濃度、μg／mL血清として 肝臓親＝親化合物濃度、μg／ｇ肝臓として 肝臓ビス＝ビスフェノール濃度、μg／ｇ肝臓として 肝臓キン＝ジフェノキノン濃度、μg／ｇ肝臓として 実施例 19 コレステロール給餌した雌ニュージーランド白色ウサギにおける式(１)の化合物 の抗アテローム性動脈硬化症硬化 Ａ．実験プロトコル ４つの独立した実験を行う。それぞれの実験は対照群及びMDL化合物で処理し た１〜５群を有する(群当たりＮ＝５)。雌ニュージーランド白色ウサギ（ヘーゼ ルトン、〜2.0−2.3kg）に１％コレステロール富化ウサギ餌料（プリナ＃5322） を0.4％のMDL化合物を加えて又は加えないで与える。MDL化合物は100％エタノー ルに溶解し、餌料に噴霧しそして化学フュームフード中で一晩乾燥する。もしく は、MDL化合物をプリナでウサギ食物に 混合することができる。対照餌料はエタノールを噴霧する。ウサギに１日当たり 100グラムの食物を70日間与えそして水は無制限に摂取できるようにする。ウサ ギ（一晩絶食させる）は血清コレステロール濃度を監視するため定期的に耳末端 静脈から血を採取する(２mL)。70日目にウサギを過剰の二酸化炭素で安楽死させ る。総体重及び肝臓重量をグラムで記録する。食物消費をグラム・日^-1として記 録する。新鮮な血清の一部を臨床化学、リポタンパク質コレステロール測定、チ オバルビツル酸反応性物質(TBARS)及び血清中の化合物及び代謝物質濃度に使用 する。さらに後で化合物及び代謝物質濃度を測定するため肝臓（〜５グラム部分 ）を−20℃で凍結する。 各ウサギを殺した後直ちに大動脈を切開する。外側の脂肪組織を挫滅組織除去 後大動脈を上行弓から腸骨分岐へ向けて摘出する。最終の挫滅組織除去まで大動 脈をリン酸緩衝剤添加塩水、pH7.4中に４℃で一晩貯蔵する。大動脈を縦に切開 しそしてスダンIVで染色する。染色後、大動脈を平面にピンで止めそして像を電 子的に捕獲した後親スダン性病変部の面積を計測する。 Ｂ．臨床化学 血液を室温で30分間凝血させる。GH3.7ローターを取り付けたベックマンGPKR 遠心分離機で５℃で3000rpm、10分間遠心分離して血清を得る。ロッシュ診断用 試薬を総コレステロール（CHOL、キット＃44334）及びトリグリセリド(TG、キッ ト＃44120)に使用してCOBA MIRA S自動分析器(Roche Diagnostics)により分析す る。コレステロール及びトリグリセリドをmg／dLとして計算する。 Ｃ．TBARS分析 血清脂質の酸化をCuSO₄により開始してアルデヒド、例えばマロンジア ルデヒド(MDA)を形成させる。チオバルビツル酸とインキュベートし、アルデヒ ドの吸収を530〜540nmで検出する。TBARSを次のように測定する：50μLの血清を 50μLの0.9％塩水及び400μLの５mmolのCuSO₄溶液と混合しそして37℃で５時間 インキュベートする。反応を1.0mLの20％トリクロロ酢酸の添加により止める。 次いで0.05Ｎ水酸化ナトリウム中の0.67％チオバルビツル酸の1.0mLを添加し、 混合しそして試料を90℃で30分間インキュベートする。試料を短時間遠心分離し て不溶性物質をペレット化し、そして上清を96穴マイクロタイタープレートに移 す。バイオテックEL311型マイクロプレートリーダーを使用して540nmで吸収を測 定する。生成したMDAのnmol数はマロンアルデヒドビス（ジメチルアセタール） で作ったMDAの０〜10nmolの標準曲線から計算される。処理したウサギからの血 清試料をMDL化合物を受け入れなかった対照ウサギからの血清試料と比較する。 Ｄ．血清及び肝臓の化合物及び代謝物質濃度のHPLC定量 親化合物及び代謝物質、ビスフェノール及びジフェノキノンの血清及び肝臓濃 度をウォータース990パワーラインシステムを用いて逆相HPLCにより測定する。 肝臓（１グラム）を5.0mLのPBS、pH7.4と一緒にポリトロン組織ホモジナイザー をセッティング５で使用して20〜30秒間ホモジナイズする。血清及び肝臓ホモジ ネートを次のように抽出する：100μLの血清又はホモジネートのいずれかを2.0m Lのジエチルエーテル：エタノール(３：１)に管をボルテックスしながら添加す る。試料管に栓をしそしてGH3.7ローターを取り付けたベックマンGPKR遠心分離 機を使用して５℃で3500rpm、10分間遠心分離する。上清を清浄な管に移しそし てN₂下で乾燥する。試料を200μLのアセトニトリル：ヘキサン：0.1Ｍ酢酸アン モニウム(体積で90：6.5：3.5)で再構成する。次に、100μLをウォータースデル タパックC18-300Åカラムに注入し、そして83％アセトニトリル：17％水を移動 相として1.5mL／分の流速で溶離する。240、254及び420nmの波長で吸収を記録す る。収率を補正後既知量の基準の親化合物から化合物濃度を計算する。濃度は血 清のμg／mL及び肝臓のμg／ｇとして計算する。 Ｅ．HPLC分離及びリポタンパク質下画分コレステロール濃度の定量 VLDL、LDL及びHDLのリポタンパク質画分をウォータースパワーラインHPLCシス テムに取り付けたセファロース6HRカラム(１×30cm，Pharmacia)で分離する。50 μLの血清をカラムに注入しそしてリン酸緩衝剤添加塩水、pH7.4で0.5mL／分の 流速で溶離する。コレステロール試薬（Roche Diagnostics，キット＃44334、20 mLの水次いで20mLの0.9％塩水で希釈する）を0.2mL／分でカラム後溶離液に添加 しそして編まれたPFTEクラトス反応コイル（Applied Biosystems）中で37℃で５ 分間インキュベートする。吸収を500nmで測定する。リポタンパク質下画分は下 式により求める。 （総血清コレステロール）×（各下画分の曲線下面積％） さらに、式(１)の化合物は通常は酸化的劣化を受け易い有機物質、例えばゴム 、プラスチック、脂肪、石油製品などの化学的抗酸化剤添加物として使用するこ とができる。一般に、保護する物質の酸化的劣化を阻害するために十分な濃度で ある式(１)の化合物の保存料的量を酸化を受け易い物質と混合する。式(１)の化 合物の保存料的量は一般に重量で約0.01％から約1.0％まで変動する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 29/00 29/00 37/06 37/06 39/06 39/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｓ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 エドワーズ，マイクル・エル アメリカ合衆国ニュージャージー州07960. モリスタウン．ローリングヒルドライブ31 (72)発明者 ブッシュ，スティーヴン・ジェイ アメリカ合衆国ニュージャージー州08886. スチュアーツビル．リーアレーン20 (72)発明者 ヴァール，マーク・ジェイ アメリカ合衆国メリーランド州21236．ボ ルティモア．フェンスロウコート48 (72)発明者 チェン，キム・エス アメリカ合衆国カリフォルニア州92103. サンディエゴ．ウェストペンシルベニアア ベニュー111．アパートメント２エム (72)発明者 マット，ジェイムズ・イー・ジュニア アメリカ合衆国インディアナ州46268．イ ンディアナポリス．ブランチウェイ3617 (72)発明者 イェーツ，マーク・ティー アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．グリーンブライアーブールバード 3805．ビルディング９．アパートメント 280エイ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 （式中 Ｒは水素又は-C(O)-(CH₂)_m-Q（式中、Ｑは水素又は-COOHでありそしてｍは 整数１、２、３又は４である）であり、 R₁、R₅及びR₆は独立してC₁-C₆アルキル基であり、 R₂、R₃及びR₄は独立して水素又はC₁-C₆アルキル基であり、 Ｚはチオ、オキシ又はメチレン基であり、 ＡはC₁-C₄アルキレン基であり、 Ｘはチオ又はオキシであり、そして G₁及びG₂は独立して水素、C₁-C₆アルキル又は-C(O)-(CH₂)_n-CH₃でありそし てｎは整数０、１、２又は３である） の化合物又はその医薬的に許容し得る塩。 ２．Ｒが水素である請求項１に記載の化合物。 ３．R₁がメチル又はｔ−ブチルであり、R₂、R₃及びR₄がそれぞれ独立して水素、 メチル又はｔ−ブチルであり、そしてR₅及びR₆がそれぞれメチルである請求項２ に記載の化合物。 ４．Ａがメチレンである請求項３に記載の化合物。 ５．G₁及びG₂がそれぞれ独立して水素、メチル又はエチルである請求項４に記載 の化合物。 ６．Ｘがオキシである請求項５に記載の化合物。 ７．Ｘがチオである請求項５に記載の化合物。 ８．Ｒが-C(O)-(CH₂)_m-Q（式中、Ｑは水素又は-COOHでありそしてｍは整数１、 ２、３又は４である）である請求項１に記載の化合物。 ９．R₁がメチル又はｔ−ブチルであり、R₂、R₃及びR₄がそれぞれ独立して水素、 メチル又はｔ−ブチルであり、そしてR₅及びR₆がそれぞれメチルである請求項８ に記載の化合物。 10．Ａがメチレンである請求項９に記載の化合物。 11．G₁及びG₂がそれぞれ独立して水素、メチル又はエチルである請求項10に記載 の化合物。 12．Ｘがオキシである請求項11に記載の化合物。 13．Ｘがチオである請求項12に記載の化合物。 14．化合物が2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(2−フラニルジメチル シリル)メトキシ]−フェノールである請求項１に記載の化合物。 15．化合物が2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−[(ジメチル−２−チエニ ルシリル)メトキシ]−フェノールである請求項１に記載の化合物。 16．式(１)の化合物の有効な抗アテローム性動脈硬化症量を患者に投与すること からなるその必要のある患者においてアテローム性動脈硬化症の進行を抑制する 方法。 17．式(１)の化合物の有効な抗アテローム性動脈硬化症量を患者に投与すること からなるアテローム性動脈硬化症について患者を治療する方法。 18．式(１)の化合物の有効な抗酸化剤量を患者に投与することからなるその必要 のある患者においてLDLコレステロールの過酸化を阻害する方法。 19．式(１)の化合物の血清コレステロールを下げる量を患者に投与することから なるその必要のある患者において血清コレステロール濃度を下げ る方法。 20．式(１)の化合物の有効な血管細胞接着分子−１及び／又は細胞間接着分子− １を阻害する量を患者に投与することからなるその必要のある患者において血管 細胞接着分子−１及び／又は細胞間接着分子−１のサイトカイン誘導発現を阻害 する方法。 21．式(１)の化合物の治療的に有効な量を慢性炎症疾患に苦しむ患者に投与する ことからなる前記患者を治療する方法。 22．炎症疾患が喘息である請求項21に記載の方法。 23．炎症疾患が慢性炎症である請求項21に記載の方法。 24．炎症疾患が慢性関節リウマチである請求項21に記載の方法。 25．炎症疾患が自己免疫糖尿病である請求項21に記載の方法。 26．炎症疾患が移植拒絶である請求項21に記載の方法。 27．炎症疾患が腫瘍血管形成である請求項21に記載の方法。