JP2002505683A

JP2002505683A - Heterocyclic-substituted piperidines and uses thereof

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Publication number: JP2002505683A
Application number: JP50477899A
Authority: JP
Inventors: ラグ、バーラット; ダー、ティー・ジー・ムラリ; ナガラスナム、ダナパラン; イェオン、ヨーン・ティー; マルザバジ、モハマド・アール; ウォン、ワイ・シー; グルチョウスキー、チャールズ; ティアン、デイク
Original assignee: シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション
Priority date: 1997-06-18
Filing date: 1998-06-17
Publication date: 2002-02-19
Also published as: EP0988295A1; CA2294549A1; AU8149898A; WO1998057940A1; AU740064B2; EP0988295A4

Abstract

(57)【要約】本発明は、ヒトα１Ａ受容体に対する選択的拮抗剤であるオキサゾリジノン化合物に関する。本発明は、眼内圧を低下させるの前記化合物の使用、コレステロール合成を阻害させるための前記化合物の使用、下方尿管組織を緩和させるための前記化合物の使用、良性前立腺過形成の治療、インポテンツ、心臓不整脈を治療するための前記化合物の使用、α１Ａ受容体の拮抗が有用であり得る任意の疾病を治療するための前記化合物の使用にも関する。本発明は、さらに、治療的有効量の上記化合物と薬学的に許容される担体を具備する薬学的組成物を提供する。 (57) [Summary] The present invention relates to oxazolidinone compounds that are selective antagonists for the human α1A receptor. The invention relates to the use of the compound for reducing intraocular pressure, the use of the compound for inhibiting cholesterol synthesis, the use of the compound for relieving lower ureteral tissue, the treatment of benign prostatic hyperplasia, the impotence, It also relates to the use of said compound for treating cardiac arrhythmia, the use of said compound for treating any disease for which antagonism of the α1A receptor may be useful. The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the above compound and a pharmaceutically acceptable carrier.

Description

【発明の詳細な説明】複素環置換されたピペリジン類及びその使用本願の全体を通じて、括弧の中に種々の参照文献が引用される。これら刊行物の開示は、本発明の属する技術の態様をより完全に記載するために、全体として本明細書の一部をなす参照として本願に取り込まれる。発明の背景「α_1A」という表記は、１９９５年受容体及びイオンチャンネル命名法補遺（ Watson and Girdlestone，1995）の中で概説されているように、以前は「α_1C」と表記されていたクローン化サブタイプについて、IUPHAR命名法委員会が最近承認した名称である。α1Aの表記は、この出願、これを支持する表及び図面の全体を通じて、本レセプターサブタイプを指称するために用いられる。同時に、以前 α_1Aと表記されていた受容体は、α_1Dと名称変更された。この出願の全体を通じて、この新命名法が用いられる。これらの受容体を発現する安定な細胞株がここに記載されるが、これらの細胞株は、古い命名法でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)に寄託された（下記）。良性前立腺肥大とも称される良性前立腺過形成（BHC）は、尿道閉塞をもたらす前立腺組織の結節拡大を特徴とする進行性の症状である。これは、排尿頻度の増大、夜間瀕尿、乏尿流、放尿開始の躊躇又は遅延を生じせしめる。慢性的なBH Cは、膀胱平滑筋の肥大、代償不全膀胱、及び尿道感染増大等の結果をもたらし得る。膀胱排出口閉塞に導くアデノーマの詳細な生化学的、組織学的及び薬理学的性質は、未だ知られていない。しかし、BPHの発症は、高齢男性群にとって不可避的な減少とみなされている。BPHは、70才を超える男性の約70%に見られる。現在、米国において、BPHを治療するために選択される方法は外科手術である（L epor，H.，Urol Clonics North Amer，17，651(1990)）。一年間に400,000万件の前立腺摘出術が行われている（1986年度データ）。 1996年には、前立腺の経尿道切除（TURP;transurethral resection of the pr ostate）は、米国で約180,000に対して用いられた。この手術法は、顕著な利益をもたらす。しかし、悪影響を及ぼす可能性もあるために、手術は、多くの患者にとって、魅力を欠く代替法であり、合併症の危険性があるために、高齢の患者には推奨されていない。他の外科的手法である、経尿道針切除(TUNA；transuret hral needle ablation)は、局所麻酔下で、外来患者に対しても使用できるという利点を有し得る。しかしながら、TURPとTUNAを比較した最近の研究における初期の結果は、尿流量の増加という観点からみたとき、TUNAはTURPに比べて、効果のレベルが低いことを示している。明らかに、手術に変わる医学的な代替法が望まれている。BPHを治療するための手術の限界には、高齢男性に対する手術操作の死亡率、閉塞症状及び刺激性症状の持続又は再発、及び手術費用の高さが含まれる。 αアドレナリン作動性レセプター類（McGrath，et al．Med．Res．Rev.，9，4 07-533，1989）は、身体全体に亘る組織及び臓器の末梢神経系及び中枢神経系内に位置する特定の神経受容体タンパク質である。これらの受容体は、多くの生理学的機能を制御するための重要なスイッチであり、従って、薬物開発の重要なターゲットである。実際に過去40年にわたって、多くのαアドレナリン作動性薬物が開発されてきた。それらの例には、クロニジン、フェノキシベンザアミン、及びプラゾシン（高血圧の治療）、ナファゾリン（鼻鬱血除去薬）、及びアプラクロニジン（緑内障の治療）が含まれる。αアドレナリン作動薬は、二つの異なるクラスに分類される。即ち、内因性の神経伝達物質であるノルエピネフリンの受容休活性特性を模倣する作動薬（クロニジン及びナファゾリンは作動薬である）と、ノルエピネフリンの効果を阻止するように作用する拮抗薬（フェノキシベンザミン及びプラゾシンは拮抗薬である）である。これら薬剤の多くは有効ではあるが、望ましくない副作用も生じる（例えばクロニジンは、抗高血圧作用に加えて、口渇、及び鎮静を生じる）。過去15年の間、多くの科学的な調査を通して、αアドレナリン作動性受容体及びそれらの薬剤のより精密な理解が進展してきた。1977年以前は、１種類のαアドレナリン作動性受容体の存在が知られていたにすぎない。1977年〜1988年の間、少なくとも二つのαアドレナリン作動性受容体、即ち、α₁及びα₂が中枢神経系及び末梢神経系に存在することが、科学団体によって認められた。1988年以来、分子生物学における新規な技術によって、中枢神経系及び末梢神経系の全体にわたって存在する、少なくとも６種のαアドレナリン作動性受容体が同定されるに至った。すなわち、α_1A（新命名法）、α_1B、α_1D（新規命名法）、α2A、α2B 、及びα2C(Bylund，D.B.，FASEB J.，6，832(1992))である。多くの場合、これら各受容体によって、身体内のいかなる生理学的応答が制御されるかは、正確には知られていない。加えて、現在のαアドレナリン作動薬は、何れかの特定のアドレナリン作動性受容体に対して選択的ではない。これら薬剤の多くは厄介な副作用を生じるが、この副作用は、αアドレナリン作動性受容体に対する選択性が乏しいことに起因する。 1970年代中頃から、BPHを治療するために、非選択的α拮抗剤が処方されてきた。1976年に、M．Calne，et al(Brit，J．Urol.，48，225(1976))は、非選択的 α拮抗剤であるフェノキシベンザミンが、BPHの症状を緩和するのに有用であることを報告した。この薬剤は、前立腺に位置するα受容体と相互作用することによって、その効果を生じる可能性がある。しかし、この薬物はまた、目眩及び無力症のような顕著な副作用を生じ、これにより、慢性状態の患者の治療における使用が厳しく制限される。より最近になって、αアドレナリン作動性拮抗剤であるプラゾシン及びテラゾシンもまた、BPHを治療するのに有用であることが見出された。しかしながら、これらの薬物もまた厄介な副作用を生じる。α_1A受容体はヒト前立腺の平滑筋収縮を媒介する原因であることが、最近になって発見された（Gluchowskl，C．et al.，WO94/10989，1994;Forray C.et al.，Mol．Pharma col．45，703，1994）。この発見は、α_1A拮抗剤が、少ない副作用でBPHを治療するための有効な薬剤であり得ることを示している。さらなる研究によって、α_1A 受容体は、尿道平滑筋のような他の下位尿道組織にも存在することが示された (Ford et al.Br J．Pharmacol.，114，24P，(1995))。本発明は、クローン化されたヒトα_1A受容体のための選択的拮抗剤であるオキサゾリジノン化合物に向けられている。本発明は、眼内圧の低下（Zhan，et al ，Ophthalmol．Vis．Sci.，34 Abst．#1133，928，1993）、コレステロール合成の阻害（D'Eletto and Javitt，J．Cardiovascular Pharmacol.，13（Suppl.2） S1-S4，1989)、良性前立腺肥大、不能（Milne and Wyllie，EP 0 459 666 A2，1 9 91）、交感神経性の痛み（Campbell，WO92/14453，1992）、心臓不整脈（Spiers ，et al.，J．Cardiovascular Pharmcol.，16，824-830，1990）、及びα_1A受容体の拮抗作用が有用であるような任意の疾患の治療のための、これらの化合物の使用にも関する。発明の概要本発明は、構造式：（式中、各Ｘは独立してＯまたはＳであ；ここに、ｑは１または２であり；ここに、各Ｒ₂は独立してＨ；−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃ ；−（ＣＨ₂）_tＣＯ₂Ｒ₃；−ＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、アミノアルキル、アルボキシアミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、各ｔは１〜４以下(inclusive)の整数であり；ここに、各Ｒ₃は独立してＨ；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、Ｒ₄はアリール、ヘテロアリール、１個または２個のアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、１個または２個のヘテロアリールで置換されたＣ₁− Ｃ₇アルキルであり；ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃、− （ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）ＮＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇ アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはカルボキシアミドアルキル(carboxamidoalkyl)、または直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅− Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく、ここに、各ｎは独立して包括的に(inclusive)０ないし７の整数であり；ここに、Ｒ₅はＨ；アリール、アリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アリールであり；ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）ＮＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはカルボキシアミドアルキル、または直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルで置換されていてもよく；ここに、隣接する炭素原子上のＲ₅および１個のＲ₂は一緒になってアリール、ヘテロアリール、インダンまたはテトラヒドロナフチル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、または１個または２個のヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳであり得るヘテロシクロアルキルを形成することができ；ここに、Ｒ₁は、であり；ここに、各Ｒ₆は独立してＨ；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；アリールまたはヘテロアリールであり、ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、− ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂ −Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各Ｒ₇は独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＣＯＲ₃；−ＣＯ₂Ｒ₃； −（ＣＨ₂）_nＸＲ₃；−ＣＯＲ₃；−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂；−（ＣＨ₂ ）_nＣＯ₂Ｒ₃；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−Ｎ（Ｒ₃）₂；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアミドアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルクルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ここに、該アルキル、アミノアルキル、カルボキシアミドアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは１個以上のアリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、ここに、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、 −（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、 −Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；アリールまたはヘテロアリール、ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂ Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各Ｒ₁₀は独立してＨ；（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃；（ＣＨ₂）_tＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキルまたはカルボキシアミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、Ｒ₁₁はアリール、ヘテロアリール、１個または２個のアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、または１個または２個のヘテロアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキルであり；ここに、該アリールまたはヘテロアリールは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはカルボキシアミドアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各ｍは独立して、包括的に０ないし３の整数であり；Ｚは、またはＣ₂−Ｃ₇アルケニルであり；ここに、該Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルは１個以上のＲ₉基で置換されていても置換されていなくてもよく；ここに、Ｒ₈はＨ；（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃；（ＣＨ₂）_t ＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、カルボキシミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、各Ｒ₉は独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；（ＣＨ₂）_mＸＲ₃；（ＣＨ₂ ）_mＣ（Ｘ）ＮＲ₃；（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキル、またはカルボキシミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、ＹはＳ、Ｏ、またはＮＲ₈である）を有する化合物またはその医薬上許容される塩に指向される。加えて、本発明は、構造式：を有する化合物に指向される。加えて、本発明は、構造式：（式中、Ｗは包括的に０ないし３の整数であり；ここに、各Ｗ１は包括的に０ないし３の整数であり；ここに、各Ｘは独立してＯまたはＳであり；ここに、Ｘ１はＯ、Ｓ、ＮＲ₃であり；ここに、各Ｒ₂は独立してＨ；−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃ ；−（ＣＨ₂）_tＣＯ₂Ｒ₃；−ＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、アミノアルキル、カルボキシミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、各ｔは包括的に１ないし４の整数であり；ここに、各Ｒ₃は独立してＨ；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、Ｒ₄はアリール、ヘテロアリール、１個または２個のアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、または１個または２個のヘテロアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル；ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｌ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）ＮＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはカルボキシアミドアルキル、または直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各ｎは独立して包括的に０ないし７の整数であり；ここに、Ｒ₅はＨ；アリール、アリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキルであり；ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、 −Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）ＮＲ₃、 −（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはカルボキシアミドアルキル、または直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃− Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、Ｒ₁は、であり、ここに、各Ｒ₆は独立してＨ；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシまたはアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニル；アリールまたはヘテロアリール、ここに該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、− ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂ −Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各Ｒ₇は独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＣＯＲ₃；−ＣＯ₂Ｒ₃； −（ＣＨ₂）_nＸＲ₃；−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂；−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃ ；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−Ｎ（Ｒ₃）₂；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアミドアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂ −Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルクルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ここに、該アルキル、アミノアルキル、カルボキシアミドアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは１個以上のアリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、ここに、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、 −ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇ アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；アリールまたはヘテロアリール、ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃ 、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各Ｒ₁₀は独立してＨ；（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキルまたはカルボキシアミドアルキル;直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル；またはＣ₃− Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₁シクロアルケニルであり；ここに、Ｒ₁₁はアリール、ヘテロアリール、１個または２個のアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、または１個または２個のヘテロアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル；ここに、該アリールまたはヘテロアリールは独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃ 、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）ＮＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁ −Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはカルボキシアミドアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各ｍは独立して包括的に０ないし３の整数であり；ここに、Ｚは、またはＣ₂−Ｃ₇アルケニルであり、ここに、該Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルは１個以上のＲ₉基で置換されているかまたは置換されておらず；ここに、Ｒ₈はＨ；（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃；（ＣＨ₂）_t ＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、カルボキシアミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、各Ｒ₉は独立してＨ；Ｆ、Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；（ＣＨ₂）_mＸＲ₃；（ＣＨ₂ ）_mＣ（Ｘ）ＮＲ₃；（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキル、またはカルボキシアミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、ＹはＳ、Ｏ、またはＮＲ₈である）を有する化合物またはその医薬上許容される塩に指向される。また、本発明は、眼内圧を低下させ、コレステロール合成を阻害し、下方尿菅組織を緩和させ、良性前立腺過形成、インポテンツ、肝臓不整脈を治療し、およびα_1A受容体の拮抗が有用であり得るいずれもの病気を治療するためのこれらの化合物の使用に関する。さらに、本発明は、治療上有効量の前記定義の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。図面の簡単な記載図１図１Ａ−１Ｍは実施例における後記記載の化合物の構造を示す。発明の詳細な記載本発明は、構造式：（式中、各Ｘは独立してＯまたはＳであり；ここに、ｑは１または２であり；ここに、各Ｒ₂は独立してＨ；−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃ ；−（ＣＨ₂）_tＣＯ₂Ｒ₃；−ＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、アミノアルキル、アルボキシアミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、各ｔは包括的に１ないし４の整数であり；ここに、各Ｒ₃は独立してＨ；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、Ｒ₄はアリール、ヘテロアリール、１個または２個のアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、１個または２個のヘテロアリールで置換されたＣ₁− Ｃ₇アルキルであり，ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃、− （ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）ＮＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇ アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはカルボキシアミドアルキル、または直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各ｎは独立して包括的に０ないし７の整数であり；ここに、Ｒ₅はＨ；アリール、アリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキルであり；ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、 −Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）ＮＲ₃、 −（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはカルボキシアミドアルキル、または直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃− Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、隣接する炭素原子上のＲ₅および１個のＲ₂は一緒になってアリール、ヘテロアリール、インダンまたはテトラヒドロナフチル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、または１個または２個のヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳであり得るヘテロシクロアルキルを形成することができ；ここに、Ｒ₁は、又はであり；ここに、各Ｒ₆は独立してＨ；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；アリールまたはヘテロアリールであり、ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、− ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂ −Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各Ｒ₇は独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＣＯＲ₃；−ＣＯ₂Ｒ₃； −（ＣＨ₂）_nＸＲ₃；−ＣＯＲ₃；−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂；−（ＣＨ₂ ）_nＣＯ₂Ｒ₃；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−Ｎ（Ｒ₃）₂；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアミドアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルクルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ここに、該アルキル、アミノアルキル、カルボキシアミドアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは１個以上のアリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、ここに、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ Ｒ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇ アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；アリールまたはヘテロアリール、ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁− Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各Ｒ₁₀は独立してＨ；（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃；（ＣＨ₂）_tＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキルまたはカルボキシアミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、Ｒ₁₁はアリール、ヘテロアリール、１個または２個のアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、または１個または２個のヘテロアリールで置換されたニＣ₁−Ｃ₇アルキルであり；ここに、いずれのアリールまたはヘテロアリールも、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃ 、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃ 、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇−アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、またはカルボキシアミドアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃− Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、ｍは独立して包括的に０ないし３の整数であり；ここに、Ｚは、またはＣ₂−Ｃ₇アルケニルであり；ここに、該Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルは１個以上のＲ₉基で置換されていても置換されていなくてもよく；ここに、Ｒ₈はＨ；（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃；（ＣＨ₂）_t ＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、カルボキシミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、各Ｒ₉は独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；（ＣＨ₂）_mＸＲ₃；（ＣＨ₂ ）_mＣ（Ｘ）ＮＲ₃；（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキル、またはカルボキシミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、ＹはＳ、Ｏ、またはＮＰ₈である）を有する化合物またはその医薬上許容される塩に指向される。さらに、本発明は、シス異性体またはトランス異性体であり得るここに記載する化合物のいずれかの（＋）エナンチオマーを提供する。また、本発明は、シスまたはトランス異性体であり得るここに記載する化合物のすずれかの（−）エナンチオマーを提供する。本発明の化合物は、好ましくは、少なくとも８０％純度、より好ましくは少なくとも９０％純度、最も好ましくは少なくとも９５％純度である。本発明において、用語「アリール」は、フェニル、ベンジル、ベンゾイルまたはナフチルを含めるように使用され、用語「ヘテロアリール」は、ピラジニル、ピリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、イミダゾリル、インドリル、アミノフェニル、ベンゾアミジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾフラニル、２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニルまたはキノリルを含めるように用いる。本発明の化合物は、ヒトα_1Bまたはヒトα１Ｄ受容体に対するよりもヒトα_1A 受容体に対して少なくとも１０倍大きい親和性を呈する。本発明の１つの実施形態において、Ｒ₁はである。Ｒ₄はアリールまたはヘテロアリールであり、ここに、該アリールはＦ、Ｃｌ、−（ＣＨ₂）_tＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキルまたはモノフルオロアルキルのうちの１個以上で置換されていてもよい。Ｚは、である。本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ₄はピリジルまたはフェニルであり、ここに、該フェニルはＦ、Ｃｌ、−（ＣＨ₂）_tＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ₃ 、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキルまたはモノフルオロアルキルのうちの１個以上で置換されていてもよい。本発明のさらにもう１つの実施形態において、各Ｒ₆は独立してアリールまたはヘテロアリールであり、ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃ ）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｏ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキルのうちの１個以上で置換されていてもよい。本発明のさらなる実施形態において、Ｒ₇はＨ；−ＣＮ；−ＣＯ₂Ｒ₃；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₃；−（ＣＨ₂）_mＸＲ₃；非置換または置換アリール；Ｃ₁−Ｃ₃アルキル；または−ＯＣＯＲ₃である。本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ₄はＦまたはＣｌの少なくとも１つで置換されていてもよいフェニルである。本発明のさらにもう１つの実施形態において、化合物は、構造式：を有する。本発明のもう１つの実施形態において、Ｚは、である。本発明のさらなる実施形態において、ｑは１であって、Ｒ₁は、である。本発明のさらなる実施形態において、少なくとも１つのＲ₂はＣ₁−Ｃ₃アルキルである。本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ₄はＦまたはＣｌの少なくとも１つで置換されてフェニルである。本発明のさらなる実施形態において、Ｒ₄は少なくとも２つのＦで置換されてフェニルである。本発明の実施形態において、Ｒ₄は３，４−ジフルオロフェニルである。本発明のさらなる実施形態において、Ｒ₆はピリジル、フェニル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃ ）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキルのうちの１個以上で置換されたフェニルである。本発明のさらなる実施形態において、Ｒ₇はＨ；−ＣＮ；または−ＣＯ₂Ｒ₃である。本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ₉はＦ；−ＯＨ；Ｃ₁−Ｃ₃アルキル；または（ＣＨ₂）_mＸＲ₃である。実施形態において、Ｒ₉が−ＯＨまたはＦである場合、同一炭素原子上の他のＲ₉は−ＯＨではない。さらにもう１つの実施形態において、同一炭素原子上のＲ₉はＣ₁−Ｃ₃アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。本発明のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ₆は４−フルオロフェニルである。本発明の１つの実施形態において、化合物は構造式：を有するトランス（＋）異性体である。加えて、本発明は、構造式：を有する化合物に指向される。加えて、本発明は、構造式：加えて、本発明は、構造式：を有する化合物に指向される。加えて、本発明は、構造式：を有する化合物に指向される。加えて、本発明は、構造式：を有する化合物に指向される。本発明は、構造式：（式中、Ｗは包括的に０ないし３の整数であり；ここに、各Ｗ１は包括的に０ないし３の整数であり；ここに、各Ｘは独立してＯまたはＳであり；ここに、Ｘ１はＯ、Ｓ、ＮＲ₃であり；ここに、各Ｒ₂は独立してＨ；−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃ ；−（ＣＨ₂）_tＣＯ₂Ｒ₃；−ＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、アミノアルキル、カルボキシミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、各ｔは包括的に１ないし４の整数であり；ここに、各Ｒ₃は独立してＨ；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、Ｒ₄はアリール、ヘテロアリール、１個または２個のアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、または１個または２個のヘテロアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル；ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）ＮＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはカルボキシアミドアルキル、または直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各ｎは独立して包括的に０ないし７の整数であり；ここに、Ｒ₅はＨ；アリール、アリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキルであり；ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）ＮＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはカルボキシアミドアルキル、または直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、Ｒ₁は、であり、ここに、各Ｒ₆は独立してＨ；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシまたはアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニル；アリールまたはヘテロアリール、ここに該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、− ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂ −Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各Ｒ₇は独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＣＯＲ₃；−ＣＯ₂Ｒ₃； −（ＣＨ₂）_nＸＲ₃；（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂；−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃;− ＣＮ;−ＮＯ₂；−Ｎ（Ｒ₃）₂；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアミドアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇ アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルクルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ここに、該アルキル、アミノアルキル、カルボキシアミドアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは１個以上のアリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、ここに、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、− ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；アリールまたはヘテロアリール、ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 −（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂ ）_nＣＯ₂Ｒ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各Ｒ₁₀は独立してＨ；（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃；（ＣＨ₂）_tＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキルまたはカルボキシアミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、Ｒ₁₁はアリール、ヘテロアリール、１個または２個のアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、または１個または２個のヘテロアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル；ここに、いずれのアリールまたはヘテロアリールも独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂ ）_nＸＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）ＮＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはカルボキシアミドアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各ｍは独立して包括的に０ないし３の整数であり；ここに、Ｚは、またはＣ₂−Ｃ₇アルケニルであり、ここに、該Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルは１個以上のＲ₉基で置換されていなくても置換されていてもよく；ここに、Ｒ₈はＨ；（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃；（ＣＨ₂）_t ＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、カルボキシアミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、各Ｒ₉は独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；（ＣＨ₂）_mＸＲ₃；（ＣＨ₂ ）_mＣ（Ｘ）ＮＲ₃；（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキル、またはカルボキシアミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、ＹはＳ、Ｏ、またはＮＲ₈である）を有する化合物またはその医薬上許容される塩を含む。加えて、本発明は、構造式：を有する化合物に指向される。また、本発明は、本明細書に記載する全ての化合物の（−）および（＋）エナンチオマーを含む。本発明は、さらに、本明細書に記載する全ての化合物のシスおよびトランス異性体を含み、用語「シス」および「トランス」は、例えば、ＮＯＥ（ＮｕｃｌｅａｒＯｖｅｒｈａｕｓｅｒＥｆｆｅｃｔ）実験によって決定される、相対的立体化学に対応する。１つの実施形態において、シスおよびトランスはオキサゾリジノン環における隣接炭素上のアリールおよびアルキルの相対的位置を指定する（実施例１８および１９参照）。本明細書に記載した全ての化合物の医薬上許容される塩および複合体が本発明に含まれる。該塩は限定されるものではないが以下の酸および塩基を含む：塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびホウ酸のごとき無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、キ酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、グリコール酸、乳酸およびマンデル酸のごとき有機酸；アンモニアよおびヒドラジンのごとき無機塩基；およびメチルアミン、エチルアミン、ヒドロキシエチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ヒドロキシエチルアミン、モルホリン、ピペラジンおよびグアニジンのごとき有機塩基。本発明は、さらに、本明細書に記載する全ての化合物の水和物および多形を含む。本発明は、さらに、治療上有効量の本明細書に記載する化合物のいずれかおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明において、「治療上有効量」とは、当該化合物がそれに対して効果的である病気に罹った対象に投与すると、該病気の低下、緩解または退行を引き起こす化合物のいずれかの量である。１つの実施形態において、治療上有効量は約０．０１ｍｇないし約８００ｍｇの量である。もう１つの実施形態において、治療上有効量は約０．０１ｍｇないし約５００ｍｇである。もう１つの実施形態において、治療上有効量は約０．０１ｍｇないし約２５０ｍｇである。もう１つの実施形態において、治療上有効量は、約０．１ｍｇないし約６０ｍｇである。もう１つの実施形態において、治療上有効量は約１ｍｇないし約２０ｍｇである。もう１つの実施形態において、治療上有効量は１日当たり対象につき約０．０１ｍｇないし１日当たり対象につき約５００ｍｇであり、好ましくは、１日当たり対象につき約０．１ｍｇないし１日当たり対象につき約１００ｍｇ、例えば、１日当たり対象につき約１ｍｇないし１日当たり対象につき約５０ｍｇである。本発明の実施において、「医薬上許容される担体」は、医薬組成物を処方するのに有用な当業者に知られたいずれかの生理学的担体である。１つの実施形態において、医薬担体は液体であってよく、医薬組成物は溶液の形態となろう。もう１つの実施形態において、医薬上許容される担体は固体であって、該組成物は粉末または錠剤の形態である。さらなる実施形態において、医薬担体はゲルであって、組成物は坐薬またはクリームの形態である。さらなる実施形態において、化合物は、医薬上許容される経皮パッチの一部として処方することができる。固体担体はフレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、グライダント、圧縮助剤、バインダーまたは錠剤崩壊剤としても作用できる１種以上の物質を含むことができ；それは、カプセル化物質でもあり得る。粉末において、担体は微粉砕有効成分と混合した微粉砕固体である。錠剤において、有効成分は、適当な割合の必要な圧縮特性を有する担体と混合し、所望の形状およびサイズに圧縮される。粉末および錠剤は、好ましくは、９９％までの有効成分を含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤および圧縮組成物を調製するにおいて使用される。有効成分は水、有機溶剤、両者の混合液または医薬上許容される油もしくは脂肪のごとき医薬上許容される液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、防腐剤、甘味剤、フレーバー剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤のごとき他の適当な医薬添加剤を含有させることができる。経口および非経口投与用の液体担体の適当な例は（特に、前記した添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）水、（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含めた）アルコールおよびそれらの誘導体、および油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）を含む。非経口投与では、担体はオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのごてき油状エステルでもあり得る。滅菌液体担体は非経口投与用の滅菌液体形態組成物で有用である。圧縮組成物用の液体担体は水添炭化水素または他の医薬上許容されるプロペラントであり得る。滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、クモ膜下腔内、硬膜外、腹腔内または皮下注射によって利用することができる。滅菌溶液は静脈内投与することができる。化合物は、滅菌水、生理食塩水、または他の適当な滅菌注射媒体を用い、投与の時点で溶解または懸濁させることができる滅菌固体組成物として調製することができる。担体は必要で不活性なバインダー、懸濁化剤、滑沢剤、フレーバー剤、甘味剤、防腐剤、染料、およびコーティング剤を含める意図である。また、本発明は、良性前立腺過形成を治療するのに有効な量にて本明細書に記載された化合物のいずれか１つを対象に投与することを特徴とする、良性前立腺過形成に罹った対象を治療する方法を提供する。好ましい実施形態において、医薬組成物の化合物は、加えて、良性前立腺過形成を軽減するのに効果的な用量にて血圧の降下を引き起こさない。１つの実施形態において、化合物は、特に下方尿管組織が前立腺平滑筋である場合に、下方尿管組織を緩和させることによって、良性前立腺過形成の治療を行う。本発明は、さらに、眼内圧を低下させるのに効果的な本明細書に記載した化合物のうちの１つを対象に投与することを特徴とする、上昇した眼内圧に罹った対象を治療する方法を提供する。本発明は、さらに、コレステロール合成を阻害するのに効果的な本明細書に記載した化合物のうちの１つを対象に投与することを特徴とする、上昇した血中コレステロールに関連する障害に罹った対象を治療する方法を提供する。また、本発明は、α_1A受容体の拮抗による治療に罹患性の病気を治療するのに効果的な本明細書に記載された化合物のうちの１つを対象に投与することを特徴とする、該病気を治療する方法を提供する。本発明は、さらに、インポテンツを治療するのに効果的な本明細書に記載された化合物のうちの１つを対象に投与することを特徴とする、インポテンツに罹った対象を治療する方法を提供する。本発明は、さらに、交感神経媒介疼痛を治療するのに効果的な本明細書に記載された化合物のうちの１つを対象に投与することを特徴とする、交感神経媒介疼痛に罹った対象を治療する方法を提供する。本発明は、心臓不整脈を治療するのに効果的な本明細書に記載された化合物のうちの１つを対象に投与することを特徴とする、心臓不整脈に罹った対象を治療する方法を提供する。本発明は、良性前立腺過形成を治療するのに効果的な５アルファ−レダクターゼ阻害剤と組み合わせた本明細書に記載された化合物のうちの１つを対象に投与することを特徴とする、良性前立腺過形成に罹った対象を治療する方法を提供する。１つの好ましい実施形態において、５−アルファレダクターゼ阻害剤はフィナステリドである。対象に投与される用量は、α_1A拮抗剤と組み合わせたフィナステリドの１日当たり対象につき約０．０１ｍｇないし１日当たり対象につき５０ｍｇである。対象に投与されるより好ましい用量は、α_1A拮抗剤と組み合わせたフィナステリドの１日当たり対象につき約１ｍｇないし１日当たり対象につき７ｍｇである。対象に投与される最も好ましい用量は、α_1A拮抗剤と組み合わせたフィナステリドの１日当たり対象につき約５ｍｇである。また、本発明は、フィナステリドと組み合わせた治療上有効量の本明細書に記載された化合物のうちの１つおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態において、医薬組成物は、１日当たり対象につき約０．０１ｍｇないし１日当たり対象につき約５００ｍｇの量の本明細書に記載された化合物のうちの１つおよび１日当たり対象につき約５ｍｇのフィナステリドを含む治療上有効量の組合せである。医薬組成物のより好ましい実施形態は、１日当たり対象につき約０．１ｍｇないし１日当たり対象につき約６０ｍｇの量の本明細書に記載された化合物のうちの１つおよび１日当たり対象につき約５ｍｇの量のフィナステリドの治療上有効量の組合せである。医薬組成物の最も好ましい実施形態は、１日当たり対象につき約１ｍｇないし１日当たり対象につき約２０ｍｇの量の本明細書に記載された化合物のうちの１つおよび１日当たり対象につき約５ｍｇの量のフィナステリドを含む治療上有効量の組合せである。本発明は、さらに、下方尿管組織を緩和させるのに効果的な量の本明細書に記載された化合物のうちの１つに下方尿管組織を接触させることを特徴とする下方尿菅組織を緩和させる方法を提供する。１つの実施形態において、緩和尿菅組織は前立腺平滑筋である。１つの好ましい実施形態において、該化合物は、加えて、下方尿管組織を緩和させるのが効果的である場合に血圧効果を引き起こさない。本発明は、下方尿管組織を緩和させるのに効果的な量の本明細書に記載された化合物のうちの１つを対象に投与することを特徴とする、対象において下方尿管組織を緩和させる方法を提供する。１つの好ましい実施形態において、化合物は、血圧降下を引き起こさず、下方尿管組織は前立腺平滑筋である。本発明は、さらに、前立腺組織の収縮を阻害するのに効果的な量の本明細書に記載された化合物のうちの１つを対象に投与することを特徴とする、前立腺組織の収縮を阻害する方法を提供する。１つの実施形態において、前立腺組織は前立腺平滑筋であって、該化合物は、加えて、血圧降下を引き起こさない。本発明は、眼内圧力を低下させ、コレステロール合成を阻害し、良性前立腺過形成、インポテンツ、心臓不整脈およびα_1A受容体の拮抗が有用であり得るいずれもの病気を治療する医薬組成物を調製するための本明細書に記載された化合物の使用を提供する。本発明は、下方尿管組織、特に前立腺平滑筋を緩和させる医薬組成物の調製のための本明細書に記載された化合物の使用を提供する。本発明は、さらに、医薬組成物の調製のための本明細書に記載された化合物のいずれかの使用を提供し、ここに、該化合物は、加えて、眼内圧力を低下させ、コレステロール合成を阻害し、良性前立腺過形成、インポテンツ、心臓不整脈およびα_1A 受容体の拮抗が有用であり得るいずれもの病気を治療するのに効果的な投与量にて、血圧降下を引き起こさない。本発明は、眼内圧力を低下させ、コレステロール合成を阻害し、良性前立腺過形成、インポテンツ、心臓不整脈およびα_1A受容体の拮抗が有用であり得るいずれもの病気を治療する医薬の調製における本明細書に記載された化合物の使用を提供する。本発明は、下方尿管組織、特に前立腺平滑筋を緩和させる医薬の調製のための本明細書に記載された化合物の使用を提供する。本発明は、さらに、医薬の調製における本明細書に記載した化合物のいずれかの使用を提供し、ここに、該化合物は、加えて、眼内圧力を低下させ、コレステロール合成を阻害し、良性前立腺過形成、インポテンツ、心臓不整脈およびα_1A受容体の拮抗が有用であり得るいずれもの病気を治療するのに効果的な投与量にて血圧降下を引き起こさない。本発明は、眼内圧力を低下させ、コレステロール合成を阻害し、良性前立腺過形成、インポテンツ、心臓不整脈およびα_1A受容体の拮抗が有用であり得るいずれもの病気を治療するのに有用な薬物を提供し、該薬物の効果的な成分は本明細書に記載された化合物のいずれかである。本発明は、さらに、加えて、眼内圧力を低下させ、コレステロール合成を阻害し、良性前立腺過形成、インポテンツ、心臓不整脈およびα_1A受容体の拮抗が有用であり得るいずれもの病気を治療するのに効果的な投与量にて血圧降下を引き起こさない薬物を提供する。本発明は、下方尿管組織、特に前立腺平滑筋を緩和させるのに有用な薬物を提供し、該薬物の効果的な成分は本明細書に記載された化合物のいずれかである。本発明は、さらに、加えて、下方尿菅組織を緩和させるのに効果的な投与量にて血圧降下を引き起こさない下方尿管組織を緩和させるのに有用な薬物を提供する。これまでの方法において、化合物は他の溶質または懸濁化剤、例えば、溶液を等張とするためのグルコース、胆汁塩、アカシア、ゼラチン、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート８０（ソルビトールのオレエートエステルおよびエチレンオキシドと共重合したそのアンヒドリド）等を含有する滅菌溶液または懸濁液の形態で経口投与することができる。また、化合物は液体または固体組成物形態いずれかにて経口投与することもできる。経口投与するための組成物は、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、錠剤、および散剤のごとき固体形態、ならびに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、および懸濁剤のごとき液体形態を含む。非経口投与で有用な形態は滅菌溶液、乳剤、および懸濁剤を含む。投与するのに最適な投与量は当業者が決定することができ、使用する特定の化合物、調製の強さ、投与様式、および病気状態の進行で変化するであろう。対象の年齢、体重、性別、食餌療法、および投与時間を含めた、治療すべき特定の対象に応じたさらなる因子の結果、投与量を調整する必要があろう。本発明の実施において、用語「下方尿管組織」は、前立腺皮膜、前立腺尿道、および膀胱頸部を含めるように使用される。当業者であれば、適当な生物学的アッセイを用いて、前記した障害を治療する特許請求する化合物の治療的能力を決定するであろうことを容易に認識するであろう。本発明は以下の実験詳細から良好に理解されるであろう。しかしながら、当業者であれば、議論する特定の方法および結果は後の請求の範囲により十分に記載される本発明の単に例示であることを容易に認識するであろう。実験の詳細実施例１：４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸［３−（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ −［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−プロピル］−アミド（反応図式５および６）後記するオキサゾリジン化合物の合成のための典型的な手法である。方法Ａ：ａ．アミノ−（３，４−ジフルオロフェニル）−アセトニトリル丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の３，４−ジフルオロベンゾアルデヒド（２５．０ｇ、０．１８モル）の溶液に室温にて２時間アンモニアガスをバブリングした。次いで、フラスコを０℃まで冷却し、次いで、シアン化トリメチルシリル（１．３等量、０．２３ミルモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を２時間撹拌し、その時、ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した（Ｒ_f ＝０．３５、３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、２５．０ｇ(８１％)のアミノ−（３，４−ジフルオロフェニル）−アセトニトリルを黄色シロップとして得た。ｂ．アミノ−（３，４−ジフルオロフェニル）−酢酸メチルエステルアミノ−（３，４−ジフルオロフェニル）−アセトニトリル（２２．０ｇ、０１３０モル）のよく撹拌した溶液に、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＨＣｌ溶液を添加した。得られた黄色溶液を室温で１０時間撹拌し、次いで、１．５時間加熱還流した。冷却した後、溶媒を真空中で除去し、得られた黄色溶液を水（２００ｍＬ）に溶解させた。次いで、水性溶液を２０％ＮａＯＨ溶液で注意深くｐＨ９に塩基性化した。水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して２２．２ｇ（８４％）のアミノ−（３，４−ジフルオロフェニル）−酢酸メチルエステルを茶色がかった黄色液体として得た。それをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｃ．２−アミノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−エタノールコンデンサーおよび滴下漏斗を備えた３−首丸底フラスコ中のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ₄（４．７ｇ、０．１２５モル）のよく撹拌した懸濁液に、０℃においてＴＨＦ（１００ｍＬ）中のアミノ−（３，４−ジフルオロフェニル）−酢酸メチルエステル（１０．０ｇ、０．０５モル）の溶液を添加した。次いで、得られた緑色がかった茶色懸濁液を２時間加熱還流した。反応混合物を０ ℃まで冷却し、次いで、順次５ｍＬの水、５ｍＬの３ＮＮａＯＨ、続いて１５ｍＬの水で注意深くクエンチした。得られた懸濁液をフリットガラス漏斗を通して濾過した。残渣に１００ｍＬのＥｔ₂Ｏを添加し、懸濁液を２０分間加熱還流した。懸濁液を濾過し、先の濾液と合わせ、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。２−アミノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−エタノールが黄色のガラス状シロップ（８．６ｇ、９９％）として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。方法Ｂ：異なる経路による２−アミノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル） −エタノールの合成（反応図式６）ａ．１−ヒドロキシ−（３，４−ジフルオロフェニル）−アセトフェノンＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のＫＯＨ（５６ｇ、１．０モル）の溶液に、０℃にて、３，４−ジフルオロアセトフェノン（１５．６ｇ、０．１モル）を１５分間にわたって滴下した。フェニルヨードソジアセテート（６４．４ｇ、０．２モル）を２０分間にわたって何回かで添加し、得られた黄色−オレンジ色溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で一晩撹拌して黄色−オレンジ色ガムを得た。残渣を１００ｍＬの水および１００ｍＬのブラインに溶解させ、酢酸エテル（３× １５０ｍＬ）で徹底的に抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、デカントした。溶媒を真空中で除去して３１．０ｇのアセタールを濃厚な黄色油として得た。それを２００ｍＬのアセトンおよび１０滴の濃硫酸に溶解させた。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示すまで反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた固体を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を添加することによって塩基性化し、次いで、それを酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して黄色固体を得た。黄色固体を冷ヘキサンで洗浄して（ヨードベンゼン不純物を除去し）、乾燥させて１１．４ｇ（６６％収率）の１−ヒドロキシ−（３，４−ジフルオロフェニル）−アセトフェノンを淡黄色固体として得た。生成物はＮＭＲによると＞９０％の純度であり、さらに精製することなく次の工程で使用した。ｂ．１−ヒドロキシ−（３，４−ジフルオロフェニル）−アセトフェノンオキシム１５０ｍＬのＭｅＯＨ中の１−ヒドロキシ−（３，４−ジフルオロフェニル） −アセトフェノンの溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１６ｇ、４５．６ミリモル）および酢酸ナトリウム（９．６ｇ、６９．６ミリモル）を室温で添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解させ、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、続いてブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して１−ヒドロキシ−（３，４−ジフルオロフェニル）−アセトフェノン−オキシムを黄色固体（５．６ｇ、８６％）として得た。それをいずれの精製もなくして次の工程で使用した。ｃ．２−アミノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−エタノールコンデンサーおよび滴下漏斗を備えた３−首丸底フラスコ中のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ₄（３．４ｇ、８９．５ミリモル）のよく撹拌した懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ヒドロキシ−（３，４−ジフルオロフェニル）−アセトフェノン−オキシム（４．６ｇ、２４．６ミリモル）の溶液を滴下した。得られた灰色がかった黄色懸濁液を、次いで、２時間加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、３．４ｍＬの水、３．４ｍＬの３ＮＮａＯＨ、続いて１０ｍＬの水で注意深くクエンチした。得られた懸濁液をフリットガラス漏斗を通して濾過した。残渣に１００ｍＬのＥｔ₂Ｏを添加し、懸濁液を２０分間加熱還流した。懸濁液を濾過し、先の濾液と合わせ、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で濾過した。２−アミノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−エタノールが黄色がかったガラス状シロップ（４．１ｇ、９６％）として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｄ．［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル０℃のＣＨＣｌ₃（１５０ｍＬ）中の２−アミノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−エタノール（８．６ｇ、４９．７ミリモル）の溶液に、ＣＨＣｌ₃ （５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１．４ｇ、５２．０ミリモル）の溶液を一度に添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ）に付して［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体（１０．０ｇ、７４％）として得た。ｅ．（＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−オキサゾリジン−２−オン室温のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮａＨ（１．１ｇ、４５．８ミリモル）のよく撹拌された懸濁液に、室温にて、滴下漏斗を介して、ＴＨＦ２０ｍＬ中の［１− （３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸− ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１８．３ミリモル）の溶液を添加した。得られた懸濁液を３時間撹拌し、次いで、１０ｍＬの水で注意深くクエンチした。二相混合物を１００ｍＬのＥｔ₂Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。かく得られたガム状残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．１５、３：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して（＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−オキサゾリジン−２−オンを白色フレーク状固体（２．８ｇ、７７％）として得た。等温条件下で溶出系として８０％ヘキサン／２０％イソプロピルアルコール／０．１％ジエチルアミンを用いＣｈｉｒａｃｅｌＯＤ（４．６×２５０ｍｍ）を用いることによって、エナンチオマーを分離した（Ｕ．Ｖ．２５４ｎＭ）。２つの異性体についての保持時間は、各々、１６．１９分および２０．０８分であった。第１異性体：［α］_D ＝＋６２．９（ｃ＝０．６７、アセトン）；第１の異性体を次の工程で用いた。ｆ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３ −カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステルアルゴン下の２０ｍＬの無水ＴＨＦ中のＮａＨ（０．１４ｇ、５．３０ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ中の（＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−オキサゾリジン−２−オン（０．８８ｇ、４．４２ミリモル）の溶液を滴下漏斗を介して滴下した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。次いで、この懸濁液を、カニューレを介して、２５ｍＬのＴＨＦ中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（１．１１ｇ、５．３０ミリモル）の溶液を含有するもう１つの丸底フラスコに滴下し、１５分間にわたって−７８℃まで冷却した。撹拌を２時間継続させ、しかる後、溶媒を除去し、残渣を１：１ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂、続いてのＣＨ₂ Ｃｌ₂（Ｒ_f＝０．４、ＣＨ₂Ｃｌ₂）にてのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロフェニルエステルを白色固体（１．５５ｇ、８６％）として得た。ｇ．３−アミノ−プロピル−４−ピリジル−ピペリジン１−（３−アミノプロピル）−４−［ピリド−２−イル］ピリジニウムブロミド臭化水素酸塩方法Ａ：ＤＭＦ（５０，０ｍＬ）およびアセトニトリル（５０，０ｍＬ）中の２，４’−ジピリジル（５．０ｇ、３２．０ミリモル）および３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩（７．０ｇ、３２．０ミリモル）の溶液を９０−９５℃で１時間加熱した。冷却した後、生成した白色固体を濾過し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、乾燥させた。母液を濃縮してＥｔ₂Ｏを除去し、次いで、９０−９５℃で４時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、白色残渣をＥｔ₂Ｏ（１００．０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。塩の合わせた重量は１１．６ｇ（９７％）であった。方法Ｂ：アセトニトリル（４０．０ｍＬ）中の２，４’−ジピリジル（１２８ｇ、０．０８モル）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ブロモ−プロピルアミン（２１．３ｇ、０．０９モル）のよく撹拌した溶液を６時間加熱還流した。かく得られた反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。かく得られた白色固体をアセトン（２×２０．０ｍＬ）およびクロロホルム（２×２０．０ｍＬ）で洗浄して１０．９ｇを第１収量として得た。３−（３’，６’−ジヒドロ−２’−Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’− イル）−プロピルアミン２０．０ｍＬのＭｅＯＨ中の１−（３−アミノプロピル）−４−［ピリド−２ −イル］ピリジニウムブロミド臭化水素酸塩（０．６６ｇ、１．７５ミリモル）の溶液にＮａＢＨ₄（０．１０１g、２．６２ミリモル）を少量ずつ添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、６ＭＨＣｌ溶液でクエンチした。溶液を２０．０ｍＬまで濃縮し、５０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ１２まで塩基性化した。ＣＨＣｌ₃（５×３０．０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を除去して３−（３’，６’−ジヒドロ−２’−Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’− イル）−プロピルアミンを油（０．３７ｇ、９６％収率）として得た。それを精製することなく直ちに次の工程で用いた。３−（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’−Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−プロピルアミンＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の３−（３’，６’−ジヒドロ−２’−Ｈ−［２，４ ’］ビピリジル−１’−イル）−プロピルアミン（３．４８ｇ粗製、１５．９ミリモル）の溶液に１．０ｇのＰｅａｒｌｍａｎの触媒を添加した。懸濁液を１２０ｐｓｉ下で１０時間水素化し、しかる後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、溶媒を除去した。溶出系としてＭｅＯＨ中のＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール／２ＭＮＨ₃（９０：８：４：ないし９０：４０：４０）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。３−（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’−Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−プロピルアミンＭｅＯＨ中の１０．０ｍＬの２ＭＮＨ₃中の１−（３−アミノプロピル）− ４−［ピリド−２−イル］ピリジニウムブロミド臭化水素酸塩（０．５３ｇ）の溶液にＰｔＯ₂（０．１ｇ）を添加し、反応混合物を１１０ｐｓｉで６時間撹拌し、次いで、１３０ｐｓｉで１２時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通す濾過によって除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を除去した。ＮＭＲはそれが所要の生成物であることを示したが、生成物の正確な重量は反応の間のアンモニウムブロミドの存在のために測定されなかった。ｈ．（＋）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸［３−（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’ Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−プロピル）−アミド１００ｍＬのＴＨＦ中の３−アミノ−プロピル−４−ピリジルピペリジン（１１ｇ、５１ミリモル）の溶液に４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル（１５５ｇ、４．２４ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液をアルゴン雰囲気下で室温にて１０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を溶出系としてＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の１５％ＭｅＯＨ（Ｒ_f＝０．４、１：１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色ガラス状油として得た。それをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、５％ＫＯＨ溶液（４×２５ｍＬ）で徹底的に洗浄して生成物中の痕跡量の４−ニトロフェノールを除去した。有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を除去し、４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸［３−（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル］ −プロピル］−アミドを無色ガラス状油（１．５５ｇ、８２％）として得て、これは２時間後に幾分かの茶色を発色した。１０．０ｍＬの無水ＥｔＯＨ中の４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２ −オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸［３−（３’，４’，５’，６’− テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−プロピル］ −アミド（１．５３ｇ、３．４５ミリモル）の溶液に８．０ｍＬのＥｔＯＨ中の９５％ギ酸（０．４８ｇ、４．０６ミリモル）の温かい溶液を添加し、得られた溶液をアルゴンの温和な気流下に３０分間維持した。ヘキサン（５×１．０ｍＬ）を２時間にわたって添加し、溶液をアルゴン雰囲気下に一晩維持した。かく得られた淡黄色−白色の小結晶を濾過し、順次ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）およびヘキサン（１０．０ｍＬ）で洗浄した。結晶を粉砕し、４０℃で真空下で乾燥させた。白色の吸湿性粉末（１．６ｇ、８４％）は、ＮＭＲおよび元素分析が後記で示した後に−フマル塩であることが判明した。実施例２：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−ペンチル｝−オキサゾリジン− ２−オンａ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−ブロモペンチル）オキサゾリジノンアルゴン下の０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２０３ｍｇ、８０４ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（４ｍｌ）およびＨＭＰＡ（０．７ｍｌ、４．０２ミリモル）の混合溶媒中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）オキサゾリジノン（８００ｍｇ、４．０２ミリモル）の溶液を添加し、３０分間撹拌した。これに１，５−ジブロモペンタン（２．１７ｍｌ、１６ミリモル）を添加し、混合物を７０分間加熱還流し、しかる後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を溶出系としてＣＨ₂Ｃｌ₂、続いてＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＥｔＯＡｃにてのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して茶色液体（０．７０ｇ、５０％）として４−（３，４−ジフルオロフェニル）− １−（５−ブロモペンチル）オキサゾリジノンを得た。ｂ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛５−［４−（２−メトキシ −フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−オキサゾリジノン−２− オン室温の１，６−ジオキサン（２０ｍｌ）中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−ブロモペンチル）オキサゾリジノン（６０ｍｇ、０．１７モル）の溶液に、１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（３３．８ｍｇ、０．１７ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（２３．８ｍｇ、０．５２ミリモル）を添加した。得られた混合物を１２時間加熱還流し、しかる後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×３０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。次いで、真空中で溶媒を除去し、溶出系としてＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨにてのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．２４、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１：８）によって残渣を精製して茶色泊（６９ｍｇ、８８％）として４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン −１−イル］−ペンチル｝−オキサゾリジノン−２−オンを得た。化合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂（３ｍＬ）に溶解させ、エーテル（１ｍＬ）中の１ＮＨＣｌで処理した。溶媒を真空中で除去して対応する塩酸塩を黄色固体として得た。実施例３：４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジノン−３−カルボン酸｛３−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル） −４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−アミドａ．４−（５−ブロモ−２−メトキシ）−フェニル−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩ラバーセプタムおよび撹拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン（５ｇ、３０．０ミリモル）、続いて３０ｍｌの４−ブロモアニソールを添加した。得られた溶液をアルゴン雰囲気下で室温にて撹拌し、次いで、ＡｌＣｌ₃（８．０ｇ、６０．０ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を８時間（茶色がかった緑色）撹拌し、次いで、６００ｍｌの氷水上に注意深く注ぎ、１０時間撹拌した。白色懸濁液を１００ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。沈殿する白色固体を濾過し、水（６００ｍＬ）、続いてジエチルエーテル（５００ｍＬ）で徹底的に洗浄して４−（５−ブロモ−２−メトキシ）−フェニル−４−ピペリジン塩酸塩を灰色がかった白色固体（６．０ｇ、５２％）として得た。ｂ．３−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ）フェニル−４−フェニルーピペリジン−１−イル］プロピルアミン１００ｍＬのジオキサン中の４−（５−ブロモ−２−メトキシ）−フェニル− ４−フェニル−ピペリジン塩酸塩（２．５ｇ、６３ミリモル）の溶液に３−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピルアミン（２．２５ｇ、９４ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（３．４８ｇ、２５．２ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を１０時間加熱還流した。懸濁液を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させて黄色残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．４、３：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して３−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ）フェニル−４−フェニルーピペリジン−１−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピルアミンを黄色油（３．１５ｇ）として得た。それを３５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、アルゴン雰囲気下で室温にて撹拌しつつ６．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。１時間後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を最小量の１ＮＫＯＨ溶液を添加することによってｐＨ１０まで塩基性化した。生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×３５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して３−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ）フェニル−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］プロピルアミンを粘性黄色油（２２６ｇ、２工程で８９％）として得た。それをさらに精製することなく次の工程で用いた。前記工程ａおよびｂは本明細書に記載された側鎖を含有する全ての４，４−ジアリールピペリジンの合成の代表的な例である。ｃ．４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジノン −３−カルボン酸｛３−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４− フェニル−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−アミド１００ｍＬのＴＨＦ中の３−アミノ−プロピル−４−（５−ブロモ−２−メトキシ）フェニル−４−フェニルピペリジン（２．０ｇ、４．９６ミリモル）の溶液に、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジノン− ３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル（１．８１ｇ、４．９６ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、溶出系として５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ（Ｒ_f＝０．４、１：３ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にてのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物を白色フォーム（ｗｔ＝２．２ｇ）として得た。それをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、５％ＮａＯＨ溶液（４×２５ｍＬ）で徹底的に洗浄して痕跡量の４−ニトロフェノールを生成物から得た。有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を濾過後に除去し、（＋）−１−｛３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジノン−３−カルボニル）−アミノ−プロピル）（５−ブロモ−２−メトキシ）フェニル−４− フェニル−ピペリジンが無色ガラス状油（１．８４ｇ、６０％）として得た。［ α］_D＝＋３４．３（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ）；化合物をＣＨＣｌ₃（１０ｍＬ）に溶解させ、エーテル（５ｍＬ）中の１ＮＨＣｌで処理した。溶媒を真空中で除去して対応する塩酸塩を白色固体（２．０ｇ）として得た。実施例４：１−（３−［（２−オキソ−４−フェニル−［１，３−］オキサジナン−３−カルボニル）−アミド−プロピル）−４−フェニル−ピペリジン−４ −カルボン酸メチルエステル（反応図式７）ａ．３−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールコンデンサーを備えた丸底フラスコ中のＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ₄ （１．３ｇ、３５．０ミリモル）のよく撹拌した懸濁液に、３−アミノ−３−フェニル−プロパン酸（２．５ｇ、１５．０ミリモル）を０℃にて少量ずつ添加した。次いで、得られた灰色がかった懸濁液を０℃まで冷却し、１．３ｍＬの水、１．３ｍＬの３ＮＮａＯＨ、続いて４．０ｍＬの水で順次に注意深くクエンチした。得られた懸濁液をフリットガラス製漏斗を通して濾過した。残渣に１００ｍＬのＥｔ₂Ｏを添加し、懸濁液を２０分間加熱還流した。懸濁液を濾過し、先の濾液と合わせ、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。３−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールが白色固体（２．３０ｇ、１００％）として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｂ．（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ −ブチルエステル０℃のＣＨＣｌ₃（５０ｍＬ）中の３−アミノ−３−フェニル−プロパン−１ −オール（２．３０ｇ、１５．０ミリモル）の溶液に、ＣＨＣｌ₃（２５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．７５ｇ、１７．１ミリモル）の溶液を一度に添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーに付して（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル） −カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体（４．０ｇ、１００％）として得た。ｃ．４−フェニル−オキサジナン−２−オン室温のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の９５％ＮａＨ（０．２４ｇ、１０．０ミリモル）のよく撹拌された懸濁液に、室温で滴下漏斗を介して１０ｍＬのＴＨＦ中の（３−ヒドロキトシ−１−フェニル−プロピル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、４．０ミリモル）の溶液を添加した。得られた懸濁液を３時間撹拌し、次いで、１０ｍＬの水で注意深くクエンチした。二相混合物を１００ｍＬのＥｔ₂Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。かく得られたガム状残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f ＝０．２、３：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して４−フェニル−オキサジナン−２−オンを白色フレーク状固体（０．４４ｇ、６２％）として得た。ｄ．２−オキソ−４−フェニル−［１，３］−オキサジナン−３−カルボン酸 −４−ニトロ−フェニルエステルアルゴン下の無水ＴＨＦ１０ｍＬ中のＮａＨ（０．０７ｇ、２．７８ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ中の４−フェニル−オキサジナン−２−オン（０．４１ｇ、２．３１ミリモル）の溶液を滴下漏斗を介して滴下した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。次いで、この懸濁液を、２０ｍＬのＴＨＦ中のギ酸４− ニトロフェニル（０．６０ｇ、３．０ミリモル）の溶液を含有するもう１つの丸底フラスコにカニューレを介して滴下し、−７８℃で１５分間冷却した。撹拌を２時間継続し、しかる後、溶媒を除去し、１：１ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂、続いてＣＨ₂Ｃｌ₂（Ｒ_f＝０．４、ＣＨ₂Ｃｌ₂）にてのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して２−オキソ−４−フェニル−［１，３］ −オキサジナン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステルを白色固体（０．６５ｇ、８２％）として得た。ｅ．１−｛３−［（２−オキソ−４−フェニル−［１，３］オキサジナン−３ −カルボニル）−アミノ−プロピル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル５ｍＬのＴＨＦ中の３−アミノ−プロピル−（４−カルボメトキシ−４−フェニル）ピペリジン（５５ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液に、２−オキソ−４− フェニル−［１，３］−オキサジナン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル（５１ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で１０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、溶出系としてＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の１５％ＭｅＯＨにてのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．４、１：１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって残渣を精製して２−オキソ−４−フェニル−［１，３］−オキサジナン−３−カルボン酸−３−（４−カルボメトキシ−４−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピルアミドを淡黄色ガラス状泊（３５ｍｇ、４９％収率）として得た。それを特徴付けのために塩酸塩に変換した。吸湿性黄色固体。実施例５：４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−カキサジナン−３−カルボン酸［３−（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ− ［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−プロピル］−エステルａ．１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−［ピリド−２−イル］ピリジニウムブロミドアセトニトリル（１００ｍＬ）中の２，４’−ジピリジル（３．０ｇ、１８６ミリモル）および３−ブロモ−１−プロパノール（２．０２ｍｌ、２２．４ミリモル）の溶液を２日間加熱還流した。冷却した後、溶媒を真空中で除去し、黄色 −茶色液体（８．０ｇ）をさらに精製することなく次の工程で直接用いた。ｂ．３−（３’，６’−ジヒドロ−２’−Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１ ’−イル）−プロパノール１００ｍＬのＥｔＯＨ中の１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−［ピリド− ２−イル］ピリジニウムブロミド（８ｇ）の溶液に，、ＮａＢＨ₄（１．４１ｇ、３７．２ミリモル）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、数滴の水でクエンチした。真空中で溶媒を除去し、溶出系として１：４ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、続いて１：４（ＭｅＯＨ中２ＭＮＨ₃）／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ−（Ｒ_f＝０．６、（ＭｅＯＨ中２ＭＮＨ₃）／ＥｔＯＡｃ＝１：４）によって精製して３−（３’，６（−ジヒドロ−２’−Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）プロパノールを油（１．５８ｇ、２工程で３９％）を得た。ｃ．３−ヒドロキシ−プロピル−４−ピリジニル−ピペリジンＭｅＯＨおよび２ＭＨＣｌ（１：１）の混合溶媒（４０ｍＬ）中の３−（３ ’，６（−ジヒドロ−２’−Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−プロパノール（１．３０ｇ、５．９３ミリモル）の溶液に、０．５ｇのＰｅａｒｌｍａｎの触媒を添加した。５０℃にて懸濁液を８０ｐｓｉ下で１０時間水素化し、しかる後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、溶媒を除去した。２０％ＮａＯＨによって残渣を塩基性化し、ＣＨＣｌ₃（７×４０ｍｌ）によって抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して茶色油（７８５ｍｇ、６０％）として得た。ｄ．４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサジナン−３ −カルボン酸［３−（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−プロピル］−エステル室温の１，６−ジオキサン（２０ｍｌ）中の４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル（５０ｍｇ、０．１３７ミリモル）の溶液に、３−ヒドロキシ−プロピル −４−ピリジル−ピペリジン（３０ｍｇ、０．１３６ミリモル）およびＫ₂ＣＯ３（２３．８ｍｇ、０．５２ミリモル）を添加した。得られた混合物を１２時間加熱還流し、しかる後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。溶出系としてＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の１５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．３０、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって残渣を精製して４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２− オキソ−オキサゾリジノン−３−カルボン酸［３−（３’，４’，５’，６−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−プロピル］− エステル（２０ｍｇ、３３％）を得た。該化合物を無水ＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の９５％ギ酸（５．３ｍｇ、０．０４５ミリモル）の温かい溶液で処理した。得られた溶液アルゴンの温和な気流下に３０分間保持し、しかる後、ヘキサン（２ｍｌ）を１時間添加し、溶液をアルゴン下で一晩保持した。かく得られた灰色の結晶を濾過し、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）およびヘキサン（１ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。実施例６：２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛３−［４−（２−カルバモイル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−アミドａ．２−［４−（３−アミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾアミド濃硫酸（１５ｍＬ）を丸底フラスコ中に入れた１−（２−シアノフェニル）ピペラジン（１．５ｇ、８．０ミリモル）に添加し、得られたスラリーを室温で４８時問撹拌した。反応混合物を破砕した氷上に非常にゆっくりと注ぎ、次いで、ＮａＯＨの５０％溶液で塩基性化（ｐＨ９）した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出し、Ｋ₂ＣＯ₃上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。１−（２−カルボキシアミドフェニル）ピペラジンを灰色がかった白色固体（１．２ｇ、７３％）として得た。それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ｂ．２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾリジノン−３−カルボン酸｛３−（２−カルバモイル−フェニル）−ピペラジン− １−イル］−プロピル｝−アミド１０ｍＬのＴＨＦ中の１−（３−アミノ−プロピル）−４−（２−カルボキシアミド）−フェニル−ピペラジン（１００ｍｇ、０．３８ミリモル）の溶液に、４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３ −カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル（１３０ｍｇ、０．３４ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いて１：９ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃにてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．６４、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって精製して（＋）−１−（３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛３−［４−（２−カルバモイル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−アミド（１３５ｍｇ、７９％）を得た。該化合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）に溶解させ、エーテル（１ｍＬ）知勇の１ＮＨＣｌで処理した。溶媒を真空中で除去して対応する塩酸塩を黄色固体として得た。実施例７：２−［４−（３−｛［４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２ −オキソ−ヤキサゾリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピル−ピペラジン−１−イル］−安息香酸メチルエステル（反応図式１および５）ａ．１−（２−カルボメトキシフェニル）−ピペラジン室温の１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の２−ブロモ安息香酸メチル（１６３ｇ、１７．８ミリモル）の溶液に、ピペラジン（１５．３ｇ、１７８ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（４９２ｇ、３５ミリモル）を添加した。得られた混合物７日間加熱還流し、その後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒および過剰のピペラジンを真空中で熱水浴で加熱しつつ除去した。残渣を１ＮＮａＯＨ溶液に溶解させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（６×３０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して１−（２−カルボメトキシフェニル）−ピペラジンを黄色油（１．０ｇ、２６％）として得た。ｂ．２−［４−（３−｛［４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジノン−３−カルボニル］−アミノ）−プロピル）−ピペラジン −１−イル］−安息香酸メチルエステル１０ｍＬのＴＨＦ中の１−（３−アミノ−プロピル）−４−（２−カルボメトキシフェニル）−ピペラジン（２５ｍｇ、０．０９０ミリモル）の溶液に、４− （３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル（３０ｍｇ、０．０８２ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液を室温にて２時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いて１：９ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃにてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．７５、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって残渣を精製して２−［４−３−｛［４−（３，５− ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸メチルエステル（３１ｍｇ、６９％）を得た。該化合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）に溶解させ、エーテル（１ｍＬ）中の１ＮＨＣｌで処理した。溶媒を真空中で除去して対応する塩酸塩を黄色固体として得た。実施例８：４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸［４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−アミド１０ｍＬのＴＨＦ中の１−（４−アミノ−ブチル）−４−フェニル−ピペリジン（３５ｍｇ、０．１５１ミリモル）の溶液に、４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル（４０ｍｇ、０．１１０ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いて１：１９ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃにてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．３３、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって残渣を精製して４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸［４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）− ブチル］−アミド（４２ｍｇ、８３％）を得た。該化合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）に溶解させ、エーテル（１ｍＬ）中の１ＮＨＣｌで処理した。溶媒を真空中で除去して対応する塩酸塩を黄色固体として得た。実施例９：１−（３−｛［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ −オキサゾリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−４−フェニル− ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（反応図式８）ａ．ヒドロキシ−（３，４−ジフルオロフェニル）−アセトニトリル丸底フラスコ中のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロベンゾアルデヒド（２．８６ｇ、２０．０ミリモル）の溶液に、０℃でシアン化トリメチルシリル（４．０ｍＬ、３０．０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、その時、ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した（Ｒ_f＝０．４、３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。溶媒を真空中で除去し、ヒドロキシ−（３，４ −ジフルオロフェニル）−アセトニトリルが無色液体（粗製重量＝３．４ｇ）として得られた。それをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｂ．２−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−エタノールヒドロキシ−（３，４−ジフルオロフェニル）−アセトニトリル（３．３４ｇ、２０ミリモル）のよく撹拌された溶液に、エーテル（４０ｍＬ、４０ミリモル）中のＬｉＡｌＨ₄の１．０Ｍ溶液を０℃で滴下した。次いで、得られた黄色溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、１．５ｍＬの水、１．５ｍＬの３ＮＮａＯＨ、続いて４．５ｍＬの水で順次に注意深くクエンチした。得られた懸濁液をフリットガラス漏斗を通して濾過した。残渣に１００ｍＬのＥｔ₂Ｏを添加し、懸濁液を２０分間加熱還流した。懸濁液を濾過し、前の濾液と合わせ、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。２−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−エタノールが黄色ガラス状シロップ（３．３ｇ、９９％）として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｅ．［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル０℃のＣＨＣｌ₃（１５ｍＬ）中の２−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−エタノール（３．２ｇ、１９．８ミリモル）の溶液に、ＣＨＣｌ₃（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．３６ｇ、２０．０ミリモル）の溶液を一度で添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ）に付して［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体（３．２ｇ、５９．４％）として得た。ｄ．５−（３，４−ジフルオロフェニル）−オキサゾリジノン−２−オン室温のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の９５％ＮａＨ（０．５５ｇ、１１．８ミリモル）のよく撹拌した溶液に、室温にて滴下漏斗を介してＴＨＦ中の［２−（３，４ −ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ −ブチルエステル（３．２ｇ、２３．０ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を３時間撹拌し、次いで、１０ｍＬの水で注意深くクエンチした。二相混合物を１００ｍＬのＥｔ₂Ｏでクエンチし、ブラインで洗浄し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。かく得られたガム状残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．１５、３：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して５−（３，４−ジフルオロ−フェニル］−オキサゾリジン−２−オンを白色固体（１．１ｇ、４７％）として得た。ｅ．５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３ −カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステルアルゴン下の５．０ｍＬの無水ＴＨＦ中の９５％ＮａＨ（０．０８ｇ、３．０ミリモル）の懸濁液に、５．０ｍＬのＴＨＦ中の５−（３，４−ジフルオロフェニル）−オキサゾリジン−２−オン（０．５ｇ、２．５１ミリモル）の溶液を滴下漏斗を介して滴下した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。次いで、この懸濁液を、２０ｍＬのＴＨＦ中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０７ｇ、３．２６ミリモル）の溶液を含有するもう１つの丸底フラスコにカニューレを介して滴下し、１５分間にわたって−７８℃で冷却した。撹拌を２時間継続し、しかる後、溶媒を除去し、１：１ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂、続いてＣＨ₂Ｃｌ₂にてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．４、ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって残渣を精製して５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステルを白色固体（０．７ｇ、７６％）として得た。ｆ．１−（３−｛［５−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ −オキサゾリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−４−フェニル− ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル１０ｍＬのＴＨＦ中の３−アミノ−プロピル−４−カルボメトキシ−４−フェニルピペリジン（０．０４ｇ、０．１３ミリモル）の溶液に、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル（０．０４ｇ、０．１０ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で１０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、溶出系としてＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の１５％ＭｅＯＨにてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｔｆ＝０．４、１：１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して１−（３−｛［５−｛３−（３，４−ジフルオロフェニル） −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−４ −フェニル−ピヘリジン−４−カルボン酸メチルエステルを淡黄色ガラス状油（０．０３ｇ、６０％）として得た。それをその塩酸塩に変換した。＊１１実施例１０：４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸［３−（４，４−ジフェニル−ピペリジン−１− イル）−プロピル］−アミド（反応図式２および５）５ｍＬのＴＨＦ中の３−アミノ−プロピル−４，４−ジフェニルピペリジン( ０．０４ｇ、０．１ミリモル)の溶液に、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル（０．０４ｇ、０．１２ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、溶出系として５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨにてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．４５、１：３ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって残渣を精製して４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２ −オキサ−オキサゾリジン−３−カルボン酸［３−（４，４−ジフェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−アミドを白色フォーム（重量＝０．０３ｇ）として得た。それをその塩酸塩に変換した。実施例１１：４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チオオキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸［３−（４−ｏ−トルイル−４−ｐ−トルイル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−アミド（反応図式９）ａ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−オキサゾリジン−２−チオン室温のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中の２−アミノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−エタノール（６００ｍｇ、３．４６ミリモル）の溶液に、１，１’− チオカルボニルジイミダゾール（７５５ｍｇ。３．８１ミリモル）を添加した。得られた溶液を予熱油浴（１１０℃）によって１０時間加熱還流し、しかる後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。溶出系としてＣＨ₂Ｃｌ₂にてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．６８、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって残渣を精製して４−（３，４−ジフルオロフェニル）−オキサゾリジン−２−チオンを茶色泊（２９０ｍｇ、３８％）として得た。ｂ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−チオン−オキサゾリジン−３ −カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステルアルゴン下の２０ｍＬの無水ＴＨＦ中のＮａＨ（４１ｍｇ、１．６２ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−オキサゾリジン−２−チオン（２９０ｍｇ、１．３５ミリモル）の溶液を滴下漏斗を介して滴下した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。次いで、この懸濁液を、２０ｍＬのＴＨＦ中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（３３６ｍｇ、１．６２ミリモル）の溶液を含有するもう１つの丸底フラスコにカニューレを介して滴下し、１５分間にわたって−７８℃で冷却した。撹拌を２時間継続し、しかる後、溶媒を除去し、１：１ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂、次いで３：７ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂、続いてＣＨ₂Ｃｌ₂にてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．５０）によって残渣を精製して４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−チオン −オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステルを黄色固体（１３０ｍｇ、２５％）として得た。ｃ．４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チオオキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸［３−（４−ｏ−トルイル−４−ｐ−トルイル−ピペリジン −１−イル）−プロピル］−アミド１０ｍＬのＴＨＦ中の１−（３−アミノ−プロピル）−４−（４−メチル）− フェニル−４−（２−メチル）−フェニル−ピヘリジン（６０ｍｇ、０．１８６ミリモル）の溶液に、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−チオン−オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル（３０ｍｇ、０．０７９ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いて１１９ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃにてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f ＝０．６６、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって残渣を精製して４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チオオキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸［３−（４−ｏ−トルイル−４−ｐ−トルイル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−アミド（１６ｍｇ、３６％）を得た。化合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）に溶解させ、エーテル（１ｍＬ）中の１ＮＨＣｌで処理した。溶媒を真空中で除去して対応する塩酸塩を黄色固体として得た。実施例１２：４−フェニル−２−チオオキソ−チアゾリジン−３−カルボン酸［３−（３’，４，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−プロピル］−アミド（反応図式９）ａ．４−（Ｓ）−フェニル−チアゾリジン−２−チオン室温の１ＮＫＯＨ／Ｈ２０（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール（１．４０ｇ、１０ミリモル）の溶液に、二硫化炭素（３ｍｌ、５０ミリモル）を添加した。得られた溶液を予熱した油浴（１１０℃）によって加熱して２０時間還流し、しかる後、反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×３０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。真空中で溶媒を除去し、溶出系として１：１ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂、続いてＣＨ₂Ｃｌ₂にてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．０９、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ヘキサン＝７：３）によって残渣を精製して４（Ｓ）−フェニル−チアゾリジン−２−チオン（１７０ｍｇ、９％）を得た。ｂ．４−（Ｓ）−フェニル−２−チオン−チアゾリジン−３−カルボン酸−４ −ニトロ−フェニルエステルアルゴン下の１０ｍＬの無水ＴＨＦ中のＮａＨ（２６ｍｇ、１．０４ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ中の４（Ｓ）−フェニル−チアゾリジン−２−チオン（１７０ｍｇ、０．８７ミリモル）の溶液を滴下漏斗を介して滴下した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。２０ｍＬのＴＨＦ中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（２１７ｍｇ、１．０４ミリモル）の溶液を含有するもう１つの丸底フラスコにカニューレを介してこの懸濁液を滴下し、１５分間にわたって−７８℃で冷却した。撹拌を２時間継続し、しかる後、溶媒を除去し、１：１ヘキサン／ＣＨ₂ Ｃｌ₂、次いで３：７ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂、続いてＣＨ₂Ｃｌ₂にてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．５０）によって残渣を精製して（＋）−４（Ｓ）−フェニル−２−チオン−チアゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステルを淡黄色固体（２００ｍｇ、６４％）を得た。ｃ．４−フェニル−２−チオン−チアゾリジン−３−カルボン酸［３−（３’ ，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビフェニル−１’− イル）−プロピル］−アミド１０ｍＬのＴＨＦ中の３−アミノプロピル−４−ピリジル−ピペリジン（３５ｍｇ、０．１５９ミリモル）の溶液に、（＋）−４（Ｓ）−フェニル−２−チオン−チアゾリン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル（５０ｍｇ、０．１３９ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液をアルゴン雰囲気下で室温にて２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いて１：９ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃにてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー( Ｒ_f＝０．２１、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：３)によって残渣を精製して４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−チオオキソ−チアゾリジン−３−カルボン酸［３−（３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−プロピル］−アミド（１０ｍｇ、１４％）を得た。該化合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）に溶解させ、エーテル（１ｍＬ）中の１ＮＨＣｌで処理した。溶媒を真空中で除去して対応する塩酸塩を黄色固体として得た。実施例１３：（−）−２−オキソ−８，８ａ−ジヒドロ−３ａＨ−１−（Ｓ） −オキサ−３−（Ｒ）−アザ−シクロペント［１］インデン−３−カルボン酸− ［３−（１−４−シアノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル− アミド（反応図式１０）ａ．（＋）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−１（Ｓ）−オキサ−３（Ｒ）−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−オンの合成撹拌棒を備えた１００ｍｌの丸底フラスコ中の３０ｍｌの塩化メチレン中の（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−シス−１−アミノ−２−インダノール（１．０ｇ、６７ミリモル）の溶液に、室温にて１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２０ｇ、７．４ミリモル）を添加した。得られた溶液を予熱した油浴（１１０℃）によって１０時間加熱還流し、しかる後、反応混合物を室温まで冷却し、白色結晶の形成が観察された。白色結晶を濾過し、最小のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で乾燥させた。（＋）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ− １（Ｓ）−オキサ−３（Ｒ）−シクロペンタ［ａ］インデン−２−オンが白色結晶（５００ｍｇ、４３％）として得られた。［α］_D＝−７１．１（ｃ＝０．２８、アセトン）ｂ．２−オキソ−１，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステルアルゴン下の２０ｍＬの無水ＴＨＦ中のＮａＨ（７３ｍｇ、２．８８ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ中の３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−１（Ｒ）−オキサ−３（Ｓ）−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−オン（４２０ｍｇ、２．４０ミリモル）を滴下漏斗を介して滴下した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。次いで、この懸濁液を、２５ｍＬのＴＨＦ中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（５９８ｍｇ、２．８８ミリモル）の溶液を含有するもう１つの丸底フラスコにカニューレを介して滴下し、１５分間にわたって−７８℃で冷却した。撹拌を２時間継続し、しかる後、溶媒を除去し、４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いて３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃにてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．５１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって残渣を精製して白色固体（６８０ｍｇ、８３％）を得た。ｅ．（−）−２−オキソ−８，８ａ−ジヒドロ−３ａＨ−１−（Ｓ）−オキサ −３−（Ｒ）−アザ−シクロペンタ[１］インデン−３−カルボン酸−［３−（１−４−シアノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル−アミド１０ｍＬのＴＨＦ中の１−（３−アミノ０プロピル）−４−シアノ−４−フェニル−ピペリジン（２５ｍｇ、０．１０３ミリモル）の溶液に、２−オキソ−１，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル（４０ｍｇ、０．１１８ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液を室温にてアルゴン下で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡにてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．３５）によって残渣を精製して( −)−２−オキソ−８，８ａ−ジヒドロ−３ａＨ−１−（Ｓ）−オキサ−３−（Ｒ）−アザ−シクロペント［１］インデン−３−カルボン酸−［３−（１−４− シアノ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピルーアミド（１９ｍｇ、３５％）を得た。該化合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）で溶解し、エーテル（１ｍＬ）中の１ＮＨＣｌで処理した。溶媒を真空中で除去して対応する塩酸塩を白色固体として得た。実施例１４：４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛３−［２−メチル−４−（２−ニトロ−フェニル）− ピペリジン−１−イル）−プロピル｝−アミドａ．（Ｓ）−（＋）−３−メチル−１−（２−ニトロフェニル）−ピペラジン１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−ニトロベンゼン（０．６ｇ、３．０ミリモル）の溶液に、（Ｓ）−（＋）−メチルピペラジン（０．５ｇ、０．５ミリモル）および粉末化Ｋ₂ＣＯ₃（１５．０ミリモル、１．５ｇ）を添加し、得られた懸濁液を１０時間加熱還流した。懸濁液を冷却した後、それを焼結ガラス漏斗を通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いて４：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって選られた残渣を精製して、（Ｓ）−（＋）−３−メチル−１−（２−ニトロフェニル）−ピペラジンをオレンジ色油（０．５３ｇ、８０％）として得た。それを通常の手法によって（Ｓ）−（＋）−３−メチル−１−（２−ニトロフェニル）−４−（３−アミノプロピル）−ピペラジンに変換した。ｂ．４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸［３−［２−メチル−４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル｝−アミド１０ｍＬのＴＨＦ中の（Ｓ）−（＋）−３−メチル−１−（２−ニトロフェニル）−４−（３−アミノプロピル）−ピペラジン（３５ｍｇ、０．１２６ミリモル）の溶液に、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル（５０ｍｇ、０．１３７ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いてＭｅＯＨＥｔＯＡｃ＝１：９にてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．５８、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって残渣を精製して、４−（３，４ −ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛３ −［２−メチル−４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル｝−アミド（５５ｍｇ、８７％）を得た。該化合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）に溶解させ、エーテル（１ｍＬ）中の１ＮＨＣｌで処理した。真空中で溶媒を除去して対応する塩酸塩を淡黄色固体として得た。実施例１５：５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛３−［４−メチル−４−フェニル−ピペリジン−１− イル）−プロピル｝−アミドａ．１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジノール５０ｍＬのＴＨＦ中の１−ベンジル−４−ピペリドン（５．６ｍＬ、３０．０ミリモル）の溶液に、０℃にて、ＴＨＦ（２４．０ｍＬ、３６ミリモル）中のメチルリチウムの溶液を１５分間にわたって滴下した。反応混合物を３時間にわたって室温まで加温し、次いで、３０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチした。有機層をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して黄色ガムを得た。それを、溶出系として９：１ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨにてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジノールを黄色濃厚油（３６ｇ、５９％収率）として得た。ｂ．１−ベンジル−４−メチル−４−フェニルピペリジン７５ｍＬのベンゼン中の１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジノール（３６ｇ、１７．５ミリモル）の溶液に室温にてＡｌＣｌ₃（１１．７ｇ、８７．７ミリモル）を一度に添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を８時間加熱還流した。赤色溶液を冷却し、次いで、１００ｇの氷−水上に注いだ。それをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をロッシェルの塩の溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去して１−ベンジル−４−メチル−４−フェニルピペリジンを赤色泊（４．５ｇ、９７％収率）として得た。それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ｃ：４−メチル−４−フェニルピペリジン１０ｍＬのメタノール中の１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ）の冷却した懸濁液に、４０ｍＬのメタノール中の１−ベンジル−４−メチル−４−フェニルピペリジン（４．５ｇ、１７．０ミリモル）の溶液を添加し、得られた懸濁液を２５０ｐｓｉの水素下で２日間パールボンベ中で水素化した。懸濁液をセライトパッドを通して濾過し、溶媒を濾液から除去して４−メチル−４−フェニルピペリジンを黄色固体（３．３ｇ、９９％）として得た。ｄ．４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸｛３−［４−メチル−４−フェニルーピペリジン−１−イル）− プロピル｝−アミド１０ｍＬのＴＨＦ中の１−（３−アミノ−プロピル）−４−メチル−４−フェニル−ピペリジン（６０ｍｇ、０．２５８ミリモル）の溶液に、４−（３，４− ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル（６０ｍｇ、０．１６５ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いてＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１：１９にてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．４５、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって残渣を精製して４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）− ２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛３−［４−メチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル｝−アミド（５６ｍｇ、７４％）として得た。化合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）に溶解させ、エーテル（１ｍＬ）中の１ＮＨＣｌで処理した。溶媒を真空中で除去して対応する塩酸塩を淡黄色固体として得た。実施例１６：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ −オキサゾリジン−３−カルボン酸｛３−［４−（２−メチルフェニル）−４− （４−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝アミド（反応図式１１）ａ．２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール０℃のエーテル（３８．０ｍＬ、３８．０ミリモル）中の臭化エチルマグネシウムの溶液に、ジエチルエーテル（３５ｍＬ）中の３’，４’−ジフルオロアセトフェノン（５．０ｇ、３２．０ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を０ ℃で１時間撹拌し、その時、ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した（Ｒ_f＝０．３、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。３８ｍＬの水を添加することによって反応を注意深くクエンチした。それをジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出し、ロッシェル塩、続いてブラインで洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。濾過後に溶媒を真空中で除去し、２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン −２−オールが無色泊（粗製重量＝５．４ｇ、９７％）として得られ、これはＮＭＲによると＞９０％に見えた。それをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｂ．１，２−ジフルオロ−４−イソプロペニル−ベンゼン４０ｍＬのベンゼン中の２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２− オール（１．０ｇ、５．８ミリモル）の溶液に、０．１ｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加し、溶液を６０℃まで加熱した。ＴＬＣ分析は、出発物質の消失を示した。冷却後、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣ〇₃で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。１，２−ジフルオロ−４ −イソプロペニル−ベンゼンが黄色油（０．８２ｇ、９２％収率）として得られた。ｃ．２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−オキシラン０℃のＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）および５０ｍＬのリン酸緩衝液（５０ｍＬの水に０．３ｇのＮａＨＰＯ₄および０．３５ｇのＮａＨ２ＰＯ４を溶解させることによって作成、ｐＨ＝８）中の１，２−ジフルオロ−４−イソプロペニル−ベンゼン（０．８１ｇ、５．１ミリモル）の二相溶液に、コットンプラグを備えた滴下漏斗を介して、３−クロロペルオキシ安息香酸（ほぼ７５％固体、３．３２ｇ、１０．２ミリモル）を２バッチで添加した。室温で溶液を一晩撹拌した。それをＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４溶液、続いて水で洗浄した。有機層を最後に飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル −オキシランが淡黄色油（０．６５ｇ、７４％収率）として得られた。それをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｄ．１−アミノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−２−オールおよび２−アミノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−オール１０ｍＬのアセトニトリル中の２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−オキシラン（１．２ｇ、７．０６ミリモル）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．６９ｇ、１０．６ミリモル）、続いて過塩素酸リチウム（１．１３ｇ、１０．６ミリモル）を添加し、懸濁液を一晩加熱還流した。冷却した後、それをＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた明るい茶色油は、１−アジド−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−２−オールおよび２−アジド−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−オール（粗製重量２．０ｇ）の１０：１混合物であった。それを４０ｍＬのジエチルエーテルに溶解させ、０℃ まで冷却し、次いで、水素化リチウムアルミニウム（２０．０ｍＬ、２０ミリモル）の溶液で処理した。次いで、得られた黄色懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、順次０．８ｍＬの水、０．８ｍＬの３ＮＮａＯＨ、続いて２．５ｍＬの水で注意深くクエンチした。得られた懸濁液をフリットガラス漏斗を通して濾過した。残渣に１００ｍＬのＥｔ₂Ｏを添加し、懸濁液を２０分間加熱還流した。懸濁液を濾過し、先の濾液と合わせ、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。１−アミノ−２−（３，４ −ジフルオロフェニル）−プロパン−２−オールおよび２−アミノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−オールが黄色ガラス状シロップ（１．１６ｇ、８７％）として得られ、これをさらに精製することなく直ちに次の工程で用いた。ｅ．［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル］− カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル０℃のＣＨＣｌ₃（５０ｍＬ）中の１−アミノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−２−オールおよび２−アミノ−（３，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−オール（１．２ｇ、６．４ミリモル）の溶液に、ＣＨＣｌ₃（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．７４ｇ、７．９ミリモル）の溶液を一度に添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ）に付して、［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体（１．１ｇ、６０１％）として得た。ｆ．５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−オキサゾリジン−２ −オンおよび４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンＴＨＦ（５０ｍＬ）中の［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、３８ミリモル）のよく撹拌した溶液に、９．５％ＮａＨ（０．２３ｇ、９６ミリモル）を室温で添加した。得られた懸濁液を１時間加熱還流し、次いで、室温で一晩撹拌した。それを氷で注意深くクエンチした。二相混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。２つのジアステレオマーをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって分離した。得られた第１のジアステレオマーは４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オン（０．０５ｇ、Ｒ_f＝０．３、３：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）であり、第２の異性体は５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン（０．６１ｇ、Ｒ_f＝０．２、３２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）であった。ｇ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル５．０ｍＬのＴＨＦ中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル− オキサゾリジン−２−オン（０．０５ｇ、０．２３ミリモル）の溶液に、９５％ＮａＨ（０．０１ｇ、０．２８ミリモル）を一度に添加した。得られた懸濁液を２０分間室温で撹拌した。５ｍＬのＴＨＦ中のクロロギ酸４−ニトロフェニル( ０．０６ｇ、０．２８ミリモル)の溶液を含有するもう１つの丸底フラスコにシリンジを介してこの懸濁液を滴下し、−７８℃で１５分間にわたって冷却した。撹拌を１時間継続し、３２ヘキサン／ＥｔＯＡｃにてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．５）によって残渣を精製して４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−４− ニトロ−フェニルエステルを白色固体（０．０６ｇ、６９％）として得た。ｈ．５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル２０ｍＬのＴＨＦ中の４−（３，４０ジフルオロフェニル）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オン（０．６１ｇ、２．８６ミリモル）の溶液に、９５％ＮａＨ（０．０７ｇ、３．０ミリモル）を一度に添加した。得られた懸濁液を室温で２０分間撹拌した。次いで、この懸濁液を、２０ｍＬのＴＨＦ中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．６２ｇ、３１ミリモル）の溶液を含有するもう１つの丸底フラスコにカニューレを介して滴下し、１５分間にわたって−７８℃で冷却した。撹拌を１時間継続し、しかる後、溶媒を除去し、３：２−キサン／ＥｔＯＡｃ（Ｒ_f＝０．６）にてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ− オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロフェニルエステルを白色固体（０．７ｇ、６７％）として得た。ｉ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛３−［４−（２−メチルフェニル）−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝アミド１０ｍＬのＴＨＦ中の３−アミノ−プロピル−４−（２−メチル）フェニル− ４−（４−メチル）フェニル−ピペリジン（０．０９ｇ、０．２７ミリモル）の溶液に、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル（０．０６ｇ、０．１５ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液をアルゴン雰囲気下で室温にて１０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の１５％ＭｅＯＨにてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．３、１３ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって残渣を精製して４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−アミノ −プロピル）−４−（２−メチル）フェニル−４−（４−メチル）フェニル−ピペリジンを粘性油としての淡黄色ガラス状油（０．０６ｇ、７３％）として得た。それをその塩酸塩に変換した。実施例１７：５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソ −オサゾリジン−３−カルボン酸｛３−［４−（２−メトキシ−５−メチル）フェニル−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イル］プロピル｝アミド（反応図式１１）１０ｍＬのＴＨＦ中の３−アミノ−プロピル−４−（２−メトキシ−５−メチル）フェニル−４−（４−メチル）フェニル−ピペリジン（０．０９ｇ、０．２７ミリモル）の溶液に、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２ −オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル（０．０４ｇ、０．１１ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で１０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、溶出系としてＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の１５％ＭｅＯＨにてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．３、１：３ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって残渣を精製して４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛３−［４−（２−メトキシ−５−メチル）フェニル−４ −（４−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イル］プロピル｝アミドを粘性油としての淡黄色ガラス状泊（０．０６ｇ、８５％）として得た。それをその塩酸塩に変換した。実施例１８：シス（＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］プロピル｝アミド（反応図式１２）ａ．１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール丸底フラスコ中のジエチルエーテル（３５ｍＬ）中の３，４−ジフルオロベンゾアルデヒド（５．０ｇ、３５．２ミリモル）の溶液に、０℃にてＴＨＦ（３８０ｍＬ、３８．０ミリモル）中の臭化エチルマグネシウムの溶液を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その時、ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した（Ｒ_f＝０．５、８：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。３８ｍＬの水を添加することによって反応を注意深くクエンチした。それをジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。濾過後に溶媒を真空中で除去し、１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１ −オールが黄色泊（粗製重量＝６．０ｇ）として得られ、それはＮＭＲによると＞９０％に見えた。それをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｂ．１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オンクロロクロム酸ピリジニウム（１２．５ｇ、５８．１ミリモル）を含有する丸底フラスコに、セライト５４５（２５ｇ）を添加し、磁気スターラーの助けを借りて固体を一緒に混合した。２００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、続いて、１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）プロパン−１−オール（５．０ｇ、２９．１ミリモル）の溶液を添加し、得られた茶色懸濁液を室温で一晩撹拌した。懸濁液を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、溶媒を真空中で淡緑色濾液から除去した。次いで、緑色油をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、それをセライトパッドを通して濾過して金属不純物を除去した。溶媒を真空中で除去して１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オンを淡黄色油（３．４ｇ、６９％収率）として得た。それをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｃ．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン−１− オン２００ｍＬのＭｅＯＨを含有する丸底フラスコに、水酸化カリウムのペレット（２３．０ｇ、４１０．０ミリモル）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、１０ｍＬのＭｅＯＨ中の１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン（７．０ｇ、４１．２ミリモル）を滴下した。溶液を１０分間撹拌し、次いで、二酢酸ヨードベンゼン（２２．５ｇ、７０ミリモル）を２回で添加した。まず溶液がオレンジ色になり、次いで、黄色となった。それを室温で一晩撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空中で除去して１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オンジメチルアセタールを黄色粘性泊（粗製重量＝９．２ｇ）として得た。それを１５０ｍＬのアセトンに溶解させ、１０滴の濃硫酸に添加した。３時間撹拌した後、ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。アセトンを真空中で除去し、飽和ＮａＨＣＯ₃ での塩基性化の後、残渣をＥｔＯＡｃ中に抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、次いで、濾過した。溶媒を真空中で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．４、３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって残渣を精製して１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オンを淡黄色油（３．３ｇ、２工程にわたる収率５１％）として得た。ｄ．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン−１− オン−オキシムＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン（５．５ｇ、２９．６ミリモル）のよく撹拌された溶液に、ヒドロキルアミン塩酸塩（２．６ｇ、３８．４ミリモル）および酢酸ナトリウム（８．１ｇ、５９．２ミリモル）を添加し、濁った溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、次いで、濾過した。溶媒を真空中で除去して１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキト−プロパン−１−オン−オキシムをオレンジ色がかった黄色油（５．８ｇ、９７％）として得た。それをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｅ．１−アミノ−（３，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−２−オール１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン −オキシム（５．８ｇ、２８．４ミリモル）のよく撹拌した溶液に、０℃にてエーテル（９０ｍＬ、９０ミリモル）中のＬｉＡｌＨ₄の１．０Ｍ溶液を滴下した。次いで、得られた黄色溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、３．５ｍＬの水、３．５ｍＬの３ＮＮａＯＨ、続いて１０．５ｍＬの水で顛次に注意深くクエンチした。得られた懸濁液をフリットガラス漏斗を通して濾過した。残渣に１００ｍＬのＥｔ₂Ｏを添加し、懸濁液を２０分間加熱還流した。懸濁液を濾過し、先の濾液と合わせ、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。１−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−２−オールが黄色ガラス状シロップ（３．６ｇ、６６％）として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｆ．［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル］− カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル０℃のＣＨＣｌ₃（１５ｍＬ）中の１−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−２−オール（３．５ｇ、１９．１ミリモル）の溶液に、ＣＨＣｌ₃（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．１ｇ、２３．６ミリモル）の溶液を一度に添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ）に残渣を付して［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粘性油（３．３ｇ、６０．２％）として得た。ｇ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−オキサゾリジン−２ −オンＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシト−プロピル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４３ｇ、１．５ミリモル）のよく撹拌した溶液に、室温で９５％ＮａＨ（０．０９ｇ、３．８ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を約３５℃（温かい水浴）で３時間撹拌し、次いで、氷で注意深くクエンチした。二相混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。２つのジアステレオマーをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（第１の異性体：０．１１ｇ、Ｒ_f＝０．６、３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ；第２の異性体：０．２３ｇ、Ｒ_f＝０．５、３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって分離した。ＮＯＥ実験は、第１のジアステレオマーがトランス立体配座でメチルおよびアリール基を有し、他方、第２のジアステレオマーが２つの基の間にシス関係を有することを示唆した。これらのジアステレオマーの各々のエナンチオマーは、等温条件下で溶出系として８０％ヘキサン／２０％イソプロピルアルコール／０．１％ジエチルアミンを用いＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ（４．６×２５０ｍｍ）を用いることによって分離した（Ｕ．Ｖ．２５４ｎＭ）。トランス−オキサゾリジノンの２つの異性体についての保持時間は、各々、１２．１分｛［α］_D＝３６．４（ｃ＝０．２５、アセトン）｝および１５．６分｛［α］_D＝−３０．８（ｃ＝０．２０、アセトン）｝であった。シス−オキサゾリジノンについての２つの異性体の保持時間は、各々、１３．７分｛［α］_D＝＋６５．８（ｃ＝０．９２、アセトン）｝および１９．９分｛［α］_D＝−６５．８（ｃ＝０．７４、アセトン）｝であった。次の工程は、シス（＋）エナンチオマーの合成を記載する以下の方法にて４つのエナンチオマーの各々について個々に行うことができる。ｈ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジノン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステルアルゴン下の５．０ｍＬの無水ＴＨＦ中の９５％ＮａＨ（０．０１ｇ、０．３８ミリモル）の懸濁液に、５．０ｍＬのＴＨＦ中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−オキサゾリジノン−２−オン（０．０７ｇ、０．３３ミリモル）の溶液をシリンジを介して滴下した。得られた懸濁液を室温で２０分間撹拌した。次いで、１０ｍＬのＴＨＦ中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０８ｇ、０．４ミリモル）の溶液を含有するもう１つの丸底フラスコにシリンジを介してこの懸濁液を滴下し、１５分間にわたって−７８℃で冷却した。撹拌を１時間継続し、しかる後、溶媒を除去し、１：１ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂、続いてＣＨ₂Ｃｌ₂にてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．４、ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって残渣を精製して４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５ −メチル−２−オキソ−オキサゾリジノン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステルを白色固体（０．０７ｇ、５６％）として得た。ｉ．３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピアミン０℃の１５０．０ｍＬのＴＨＦ中の臭化４−フルオロフェニルマグネシウム( １１０．０ミリモル、２．０Ｍ溶液の５５．０ｍＬ)の溶液に、１−ベンジル− ４−ピペリドン（５５．０ミリモル、１０．２ｍＬ）を滴下した。得られた溶液をアルゴン雰囲気下で１．５時間撹拌し、次いで、１００．０ｍＬの飽和ＮＨ₄ Ｃｌ溶液でクエンチした。有機層を分離し、水性層を１００．０ｍＬのＥｔ₂Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去して黄色油が得られ、これを４１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いて１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出系として用いるシリカゲルカラムを通して精製した。１−ベンジル−４−（４−フルオロ− フェニル）−ピペリジン−４−オールが８９％収率（１３．９ｇ）で淡黄色油として得られた。それを１５０，０ｍＬのトルエンに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（５０．０ミリモル、９．５ｇ）を添加した。得られた懸濁液を８時間加熱還流した。懸濁液を冷却した後、それを３ＮＮａＯＨ溶液で塩基性化し、Ｅｔ₂Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンが黄色粘性油（１２．０ｇ、９２％収率）として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。１００ｍＬのＭｅＯＨ中の１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）− １，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（４５．０ミリモル、１２．０ｇ）の溶液に、１．０ｇのＰｄ（ＯＨ）２を添加し、得られた懸濁液をステンレス鋼製ボンベ中にて２００ｐｓｉのＨ₂で２日間水素化した。懸濁液をセライトパッドを通し、濾液を真空中で濃縮して４−（４−フルオロ）−フェニル−ピペリジン（７．５ｇ、９４％）を粘性油として得た。それを実施例１に前記した経路によって３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］プロピルアミンに変換した。ｊ．シス（＋）−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２− オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］プロピル｝アミド１０ｍＬのＴＨＦ中の３−アミノ−プロピル−４−（４−フルオロ）フェニル −ピペリジン（０．０４ｇ、０．１２ミリモル）の溶液に、（＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジノン−３− カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル（０．０３ｇ、０．０８ミリモル）（カラムクロマトグラフィーによって分離されたシスジアステレオマーのＨＰＬＣからの（＋）−エナンチオマーから作成）を添加し、得られた黄色溶液をアルゴン雰囲気下で室温にて１０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、溶出系としてＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の１５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して（＋）−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］プロピル｝アミドを淡黄色ガラス状油（０．０３ｇ、６６％）として得た。それをその塩酸塩に変換した。実施例１９：トランス（＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］プロピル｝アミド（反応図式１２）実施例１８工程ｈ−ｊについて記載したのと同様にして、トランス（＋）−４ −（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル（０．０３ｇ、０．０８ミリモル）（カラムクロマトグラフィーによって分離したトランスジアステレオマーのＨＰＬＣからの（＋）−エナンチオマーから作成）を、７０％収率にて、トランス（＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソ− オキサゾリジン−３−カルボン酸｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］プロピル）アミドに変換した。それを塩酸塩に変換した。実施例２０：４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛３−［４−（２−カルバモイルフェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝アミドａ．２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロ）−フェニル−プロパン−１−オールコンデンサーを備えた丸底フラスコ中のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ₄ （０．４８ｇ、１２．５ミリモル）のよく撹拌した溶液に、３，４−ジフルオロフェニルアラニン（１．０ｇ、５．０ミリモル）を０℃にて少量ずつ添加した。次いで、得られた灰色懸濁液を２時間加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、順次０．５ｍＬの水、０．５ｍＬの３ＮＮａＯＨ、続いて１．５ｍＬの水で注意深くクエンチした。得られた懸濁液をフリットガラス漏斗を通して濾過した。残渣に、５０ｍＬのＥｔ₂Ｏを添加し、懸濁液を２０分間加熱還流した。懸濁液を濾過し、先の濾液と合わせ、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロ）−フェニル −プロパン−１−オールが白色固体（０．５ｇ、１００％）として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｂ．（＋）−［１＋−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（＋）０℃のＣＨＣｌ₃（２０ｍＬ）中の２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロ）−フェニル−プロパン−１−オール（０．５ｇ、２．６２ミリモル）の溶液に、ＣＨＣｌ₃（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ジカルボネート（０．６４ｇ、２．９０ミリモル）の溶液を一度に添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ）に残渣を付して（＋）−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体（０．６４ｇ、９９％）として得た。ｃ．（＋）−４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−オキサゾリジン−２− オン室温のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の９５％ＮａＨ（０．１２ｇ、５．０ミリモル）のよく撹拌した懸濁液に、室温にて滴下漏斗を介して、１０ｍＬのＴＨＦ中の( ＋)−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、４．０ミリモル）の溶液を添加した。得られた懸濁液を３時間撹拌し、次いで、１０ｍＬの水で注意深くクエンチした。二相混合物を５０ｍＬのＥｔ₂Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、溶媒を真空中で除去した。かく得られたガム状残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(Ｒ_f＝０．２５、３：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)によって精製して( ＋)−４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オンを白色固体（０．３２ｇ、７５％）として得た。ｄ．（＋）−４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−オキサゾリジン−２− オン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステルアルゴン下の１０ｍＬの無水ＴＨＦ中のＮａＨ（０．０３ｇ、１．３０ミリモル）の懸濁液に、滴下漏斗を介して、１０ｍＬのＴＨＦ中の（＋）−４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン（０．２１ｇ、１．０ミリモル）の溶液を滴下した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。次いで、２０ｍＬのＴＨＦ中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．３０ｇ、１．５ミリモル）の溶液を含有するもう１つの丸底フラスコにカニューレを介してこの懸濁液を滴下し、１５分間にわたって−７８℃で冷却した。撹拌を２時間継続し、しかる後、溶媒を除去し、１：１ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂、続いてＣＨ₂Ｃｌ₂にてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．４、ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって残渣を精製して（＋）−４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステルを黄色固体（０．３５ｇ、８２％）として得た。ｅ．４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸｛３−［４−（２−カルバモイルフェニル）−ピペラジン−１− イル］−プロピル｝アミド１０ｍＬのＴＨＦ中の１−（３−アミノ−プロピル）−４−（２−カルボキシアミド）−フェニル−ピペリジン（３０ｍｇ、０．１１４ミリモル）の溶液に、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル（３０ｍｇ、０．０７９ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いて１：１９ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃにてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．７０、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって残渣を精製して４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−オキサ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛３−［４−（２−カルバモイルフェニルョ−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝アミド（２０ｍｇ、４４％）を得た。化合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）に溶解させ、エーテル（１ｍＬ）中の１ＮＨＣｌで処理した。溶媒を真空中で除去して対応する塩酸塩を黄色固体として得た。実施例２１：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛２−［４−フェニルピペリジン−４−（カルボン酸メチルエステル）］エチル｝アミド（反応図式５）５ｍＬのＴＨＦ中の２−アミノ−エチル−４−カルボメトキシ−４−フェニルピペリジン（０．０３ｇ、０．１２ミリモル）の溶液に、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロ− フェニルエステル（０．０４ｇ、０．１０ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液を室温にてアルゴン雰囲気下で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、溶出系として５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨにてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f＝０．５、１：３ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって残渣を精製して生成物を無色油（重量＝０．０２ｇ）として得た。化合物をその塩酸塩に変換した。＊２４実施例２２：４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛３−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル） −ピペリジン−１−イル］−プロピル｝アミドａ．１−ベンジル−４−（５−フルオロ−２−メチル）−フェニル−４−ピペリジノール２０ｍＬのＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（６．０ｍＬ、１５．０ミリモル）の冷却された溶液に、−７８℃にて２−ブロモ−５−フルオロトルエン（１．９ｍＬ、１５．０ｍＬミリモル）を１５分間にわたって滴下した。反応混合物を１時間にわたって０℃まで加温し、次いで、−７８℃まで冷却した。１−ベンジル−４− ピペリドン（１．４８ｍＬ、８．０ミリモル）を白色スラリーに添加し、反応混合物を２時間にわたって０℃まで加温した。次いで、反応を１０ｍＬの飽和ＮＨ₄ Ｃｌでクエンチした。有機層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して黄色油を得た。溶出系として３：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃにてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってそれを精製して１−ベンジル−４−（５−フルオロ−２−メチル）−フェニル−４−ピペリジノールを黄色濃厚油（１．１ｇ、４６％収率）を得た。ｂ．１−ベンジル−４−（４−フルオロ−２−メチル）−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１００ｍＬのトルエン中の１−ベンジル−４−（５−フルオロ−２−メチル） −フェニル−４−ピペリジノール（１．１ｇ、３．６８ミリモル）の溶液に、ｐ −トルエンスルホン酸−水和物（１．３９ｇ、７．３５ミリモル）を添加し、得られた溶液を８時間加熱還流した。懸濁液を冷却し、１０％ＫＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去して１−ベンジル−４−（４−フルオロ−２−メチル）−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを淡黄色油（０．９ｇ、８７％収率）として得た。それをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｃ．３−アミノ−プロピル−４−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−ピペリジン１０ｍＬのメタノール中の１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ）の冷却した懸濁液に、２０ｍＬのメタノール中の１−ベンジル−４−（４−フルオロ−２−メチル）− フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．９ｇ、３．２ミリモル）の溶液を添加し、得られた懸濁液を１気圧の水素下で室温にて１０時間水素化した。懸濁液をセライトパッドを通して濾過し、溶媒を濾液から除去して４−（４−フルオロ−２−メチル）−フェニル−ピペリジンが得られ、これをその塩酸塩（０．６２ｇ、９９％収率）に変換した。それをさらに精製することなく次の工程で用いた。それを通常の手法によって３−アミノ−プロピル−４−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−ピペリジンに変換した。ｄ．４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン− ３−カルボン酸｛３−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝アミド５ｍＬのＴＨＦ中の３−アミノ−プロピル−４−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−ピペリジン（０．０３ｇ、０．１１ミリモル）の溶液に、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸− ４−ニトロ−フェニルエステル（０．０４ｇ、０．１０ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液をアルゴン雰囲気下で室温にて８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨにてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して生成物を無色油（重量＝０．０２ｇ）として得た。化合物をその塩酸塩に変換した。灰色がかった白色固体。側鎖の調製１．３−（４，４０ジフェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミンａ．４，４−ジフェニルピペリジン塩酸塩無水ベンゼン（６００ｍＬ）中の４−ピペリドン−水和物塩酸塩（１５．０ｇ、０．０９７６モル）およびＡｌＣｌ₃（１３０ｇ、０．９７６モル、１０．０等量）の混合物を４時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷（３００ｇ）および水（５０ｍＬ）に注ぎ、濾過した。固体をトルエンで洗浄し、乾燥させて１９．２ｇ（７２％）の灰色がかった白色固体が得られ、これを分光法により特徴付けた。ｂ．３−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）プロピオニトリルＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の４，４−ジフェニルピペラジン塩酸塩（０．１９５ｇ、０．７１２ミリモル）の懸濁液に、Ｅｔ₃Ｎ（０．２５ｍＬ、１．８ミリモル、２．６等量）、続いてアクリロニトリル（０．１３ｍＬ、２．０１ミリモル、２．８等量）を添加した。得られた溶液をアルゴン下で室温にて１５分間撹拌し、次いで、濃縮した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して１７０ｍｇ（８７％）の黄褐色固体が得られ、これを分光法により特徴付け、さらに精製することなく次の工程で用いた。ｃ．３−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミンアルゴン下の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）プロピオニトリル（２．００ｇ、６．８９ミリモル）の撹拌溶液に、室温にてＴＨＦ中のＮＨ₃の溶液（１．０Ｍ、２４．１ｍＬ、２４ミリモル、３．５等量）を添加した。混合物を４．５時間還流し、次いで、室温まで冷却した。塩酸（６Ｎ、５０ｍＬ）を添加し、撹拌を１時間継続した。混合物を６ＮのＮａＯＨ水溶液の添加によってｐＨ９に塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−イソプロピルアミン９：１：０ないし４：１：０．２）によって残渣を精製して１．３５ｇ（６６％）の黄褐色固体が得られ、これを分光法により特徴付けた。２．３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミンａ．３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルフタルイミドＤＭＦ（１Ｌ）中の４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（１１１ｇ、０．５モル）、３−ブロモプロピルフタルイミド（１３５．３９ｇ、０．５０５モル）、炭酸カリウム（２７６．４２ｇ、２モル）およびヨウ化カリウム（５４ｇ）の混合物を撹拌し、１００−１１０℃で８時間加熱した。溶媒の約８０％を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、ブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒をジクロロメタン溶液から蒸発させ、残渣をイソプロパノール（４００ｍＬ）で処理し、冷却した。形成された淡黄色結晶生成物を濾過し、氷冷イソプロパノールで洗浄し、乾燥させた（１６８．６ｇ、９０％）；融点９６−９８℃ ｂ．３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミンメタノール（１．５Ｌ）中の３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１ −イル）プロピルフタルイミド（１１２ｇ、０．３モル）の溶液に、ヒドラジン（３０ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌し、２０時間還流した。それを冷却し、形成された白色固体を濾過し、より多くのメタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を濾液から蒸発させ、真空下で残渣を４時間乾燥させた。クロロホルム（５００ｍＬ）をこれに添加し、１時間撹拌し、濾過した。白色固体をより多くのクロロホルム（２００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を合わせた濾液から蒸発させて生成物を油（７０ｇ、９６％）として得た。３．３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミンａ．４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジンＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中のＨ₂ＳＯ₄（１６ｍＬ）の撹拌溶液に、４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸４−メチルベンゼンスルホネート（３７．７ｇ、０．１モル）を添加し、混合物を撹拌し、８時間還流した。過剰のメタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を氷および６ＮＮａＯＨの混合物に注いだ。より多くの６ＮＮａＯＨを添加することによってｐＨを１０−１１に調整し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させて所望の生成物を粘性泊として得た。生成物（２０２ｇ、９２％）をさらに精製することなく用いた。ｂ．３−（４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミン１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン（８．５ｇ、０．０３９モル）、３−ブロモプロピルアミン塩酸塩（１２．７ｇ、０．０５８モル）、炭酸カリウム（１３．４７５ｇ、０．０９５７モル）、およびＫｌ（３．２４ｇ、０．０１９５モル）の混合物を撹拌し、２４時間還流した。減圧下でジオキサンを蒸発させ、残渣を氷冷６ＮＮａＯＨ( ４００ｍＬ)で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４×１２０ｍＬ）で抽出した。溶媒を合わせた乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）抽出物から蒸発させ、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ₃（２０：２：１）を溶離剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して生成物を粘性油（７．８ｇ、７２％）として得た。４．３−アミノプロピル−４−ピリジル−ピペリジンａ．１−（３−アミノプロピル）−４−［ピリド−２−イル］ピリジニウムブロミド臭化水素酸塩ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）およびアセトニトリル（５０．０ｍＬ）中の２，４’ −ジピリジル（５．０ｇ、３２．０ミリモル）および３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩（７．０ｇ、３２．０ミリモル）の溶液を９０−９５℃で１時間加熱した。冷却した後、得られた白色固体を濾過し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、乾燥させた。母液を濃縮してＥｔ₂Ｏを除去し、次いで、９０−９５℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、白色残渣をＥｔ₂Ｏ（１００．０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。該塩の合わせた重量は１１．６ｇ（９７％）であった。ｂ．３−（３’，６’−ジヒドロ−２’−Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１ ’−イル）−プロピルアミン２０．０ｍＬのＭｅＯＨ中の１−（３−アミノプロピル）−４−［ピリド−２ −イル］ピリジニウムブロミド臭化水素酸塩（０．６６ｇ、１．７５ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ₄（０．１０１ｇ、２．６２ミリモル）を少量ずつ添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、６ＭＨＣｌ溶液でクエンチした。溶液を２０．０ｍＬまで濃縮し、５０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ１２まで塩基性化した。ＣＨＣｌ₃（５×３０．０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を除去して３ −（３’，６’−ジヒドロ−２’−Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−プロピルアミンを油（０．３７ｇ、９６０％収率）として得た。それをさらに精製することなく直ちに次の工程で用いた。ｃ．３−アミノプロピル−４−（２−ピリジル）ピペリジンＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の３−［３’，６’−ジヒドロ−２’−Ｈ−［２，４ ’］ビピリジニル−１’−イル］−プロピルアミン（３．４８ｇ粗製、１５．９ミリモル）の溶液に、１．０ｇのＰｅａｒｍａｎの触媒を添加した。懸濁液を１２０ｐｓｉ下で１０時間水素化し、しかる後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、溶媒を除去した。溶出系としてＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール／ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ₃（９０：８：４ないし９０：４０：４０）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。生成物は淡黄色油（３．２１ｇ、９１％）として得られた。５．３−（４−アセトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミンａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミンアセトン（２００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（５ｇ、０．０２８２モル）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−ブロモプロピルアミン（８．４４５ｇ、０．０３１モル）、および炭酸カリウム（７．７９５ｇ、０．０５６４モル）の混合物を撹拌し、１２時間還流した。アセトンを減圧下で蒸発させ、残渣を氷冷水（４００ｍＬ）で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４×１２０ｍＬ）で抽出した。溶媒を合わせた乾燥（硫酸ナトリウム）抽出物から蒸発させ、残渣はｔｌｃおよび¹Ｈ−ＮＭＲによるとほとんど純粋な所望の生成物（９．５ｇ、９１％）であることが判明し、それ自体さらに精製することなく使用した。ｂ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−アセトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミン０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−ヒドロキシ−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミン（０．５ｇ、１．３６ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（パラフィン中６０％懸濁液、６５ｍｇ、１．６３ミリモル、１．２等量）を添加し、混合物を１．５時間撹拌した。これに、臭化アセチル（０．１２ｍＬ、１．６３ミリモル）を注入し、混合物を０℃で３０分間、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）と混合し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を乾燥したジクロロメタン溶液から蒸発させて生成物を粘性油（０．４８５ｇ、８７％）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲはこの生成物が純粋であることを示し、さらに精製することなく次の工程で用いた。ｃ．３−（４−アセトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミンメタノール（５０ｍＬ）中の１Ｍアンモニア中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−アセトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミン（３．０ｇ、７．３ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．３ｇ）の混合物を室温にて７０ｐｓｉで４時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させて生成物を粘性油（２．０１ｇ、９９％）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲはそれが非常に純粋であることを示し、さらに精製することなく次の工程で用いた。６．３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミンａ．３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）（２−ヒドロキシプロピル）フタルイミドＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−シアノ−４−フェニルピペリジン（１０．０ｇ、４５ミリモル）および２，３−エポキシプロピルフタルイミド（１０．９４ｇ、５４ミリモル）の混合物を撹拌し、７０℃で７２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、メタノール中のクロロホルム−メタノール−メタノール中の２Ｍアンモニア（１０００／２８／１４）を溶離剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を粘性油（１６．４５ｇ、８６％）として得た。ｂ．３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミンメタノール（１００ｍＬ）中の３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン− １−イル）−（２−ヒドロキシプロピル）フタルイミド（１０ｇ、２３．４８ミリモル）の混合物を撹拌し、４．５時間還流した。それを冷却し、濾過し、固体をメタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液からの溶媒の蒸発により生成物を粘性油（５．５３ｇ、９４％）として得た。７．３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロピルアミンａ．３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）（２−フルオロプロピル）フタルイミドベンゼン（１００ｍＬ）中の３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１ −イル）−（２−ヒドロキシプロピル）フタルイミド（２．６０ｇ、６１ミリモル）および三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、１．９６ｇ、１２．２ミリモル）の混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下で７０℃にて２４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、クロロホルム−メタノール−メタノール中の２Ｍアンモニア（１０００／２８／１４）を溶離剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して所望の生成物を粘性油（１．３０ｇ、５０％）として得た。ｂ．３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−フルオロプロピルアミンメタノール（１００ｍＬ）中の３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン− １−イル）−（２−フルオロプロピル）フタルイミド（３．８０ｇ、８．８８ミリモル）およびヒドラジン（２．２７ｇ、７１．０４ミリモル、８等量）の混合物を撹拌し、４．５時間還流した。それを冷却し、濾過し、固体をメタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。溶媒の濾液からの蒸発により生成物を粘性油（１．９ｇ、８５％）として得た。８．３−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル）−３−メチルプロピルアミンａ．３−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピオニトリルエタノール（１００ｍＬ）中の４−（２−ピリジル）−ピペリジン（１．５６ｇ、１０ミリモル）およびクロトンニトリル（１．３４ｇ、２０ミリモル、２等量）の混合物を撹拌し、１６時間還流し、溶媒および過剰のクロトンニトリルを真空下で蒸発させた。ジクロロメタン−メタノール−メタノール中の２Ｍアンモニア（４５／４／２）を溶離剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して所望の生成物を粘性油（２．０９ｇ、９４％）として得、これは放置すると固化した。ｂ．３−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル）−３−メチルプロピルアミンアルゴン下の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル）−３−メチルプロピオニトリル（０．４４６ｇ、２ミリモル）の撹拌溶液に、室温にてＴＨＦ中のＢＨ３の溶液（１．０Ｍ、１０ｍＬ、１０ミリモル）を添加した。混合物を４．５時間還流し、次いで、室温まで冷却した。塩酸（６Ｎ、５０ｍＬ）を添加し、撹拌を１時間継続した。混合物を６ＮＮａＯＨ水溶液の添加によってｐＨ９まで塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（炭酸カリウム）、溶媒を蒸発させて生成物を粘性油（０．４２ｇ、９３％）として得た。その¹Ｈ−ＮＭＲは、それが次の工程で用いるのに十分な位純粋であることを示した。９．３−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピルアミンａ．３−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピオニトリルメタノール（１００ｍＬ）中の４−（２−ピリジル）−ピペリジン（３．１２ｇ、２０ミリモル）および１−メチルアクリロニトリル（５ｍＬ）の混合物を撹拌し、４８時間還流し、溶媒および過剰の１−メチルアクリロニトリルを真空下で蒸発させナこ。溶離剤としてジクロロメタン−メタノール−メタノール中の２Ｍアンモニア（４５／４／２）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して所望の生成物を粘性油（３．３０ｇ、７４％）として得、これは放置すると固化した。ｂ．３−［４−（２−ピリジル）−ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピルアミンアルゴン下の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−［４−（２−ピリジル）−ピペジン−１−イル）−２−メチルプロピオニトリル（０．４４６ｇ、２ミリモル）の撹拌溶液に室温にてＴＨＦ中のＢＨ３の溶液（１．０Ｍ、１０ｍＬ、１０ミリモル）を添加した。混合物を４．５時間還流し、次いで、室温まで冷却した。塩酸（６Ｎ、５０ｍＬ）を添加し、撹拌を１時間継続した。６ＮＮａＯＨ水溶液の添加によって混合物をｐＨ９に塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（炭酸カリウム）、溶媒を蒸発させて生成物を粘性油（０．４３６ｇ、９６％）として得た。その¹Ｈ−ＮＭＲはそれが次の工程で用いるのに純粋であることを示した。実施例２３および２４Ｎ３−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−オキソ−４，４−ジフェニル−オキサゾリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩およびＮ３−［３−（４，４−ジフェニルピペリジノ）プロピル］−２−オキソ−４，４−ジフェニル−オキサゾリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩ａ）１，１−ジフェニル−２−ヒドロキシエチルアミンアルゴン雰囲気下の０℃の２，２−ジフェニルグリシン（５．０ｇ、２２ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨ（１Ｍ、５０ｍＬ、５０ミリモル）を１５分間にわたって添加し、混合物を室温まで加温した。１２時間後、それを氷( ３００ｇ)および６ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）の混合物上に注ぎ、１時間撹拌した。混合物を６ＮＮａＯＨの添加によってｐＨ１０−１１まで塩基性化し、ジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させて生成物を淡黄色粘性泊として得、これはヘキサンでのトリチュレーションにより白色粉末となった（４．７ｇ、〜１００％）。この生成物の¹Ｈ−ＮＭＲは純粋であることを示し、次の工程で用いた。ｂ）４，４−ジフェニル−２−オキソ−オキサゾリジンジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１，１−ジフェニル−２−ヒドロキシエチルアミン（４．２６ｇ、２０リモル）、ＣＤｌ（３．２４ｇ、２０ミリモル）の混合物を２０時間還流し、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン／酢酸エチル(９：１)を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して生成物が粘性油として得られ、これは放置すると固化した（４．２５ｇ、８９％）。ｃ）４，４−ジフェニル−１−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）−２ −オキソ−オキサゾリジン０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（パラフィン中６０％懸濁液、０．６ｇ、１５ミリモル、１．５等量）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，４−ジフェニル−２−オキソ−オキサゾリジン（２．３９ｇ、１０ミリモル）の溶液を添加し、３０分間撹拌した。この懸濁液を、アルゴン下の−７８℃ のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（２．４１ｇ、１２ミリモル）の溶液に添加し、撹拌を２時間継続した。それを室温までゆっくりと加温し、４時間後、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）と混合し、０．０５Ｎ水酸化ナトリウム（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を蒸発させ、クロロホルム／酢酸エチル（９：１）を溶離剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して生成物を白色粉末（３．７２ｇ、９２％）として得た。ｄ）一般的手法：実施例２３および２４ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，４−ジフェニル−３−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）−２−オキソ−オキサゾリジン（４０ｍｇ、０．１ミリモル）および適当なアミン（０．１５ミリモル、１５等量）の混合物を室温で撹拌し、形成された生成物を、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲル上の分取用ＴＬＣによって精製した。ＨＣｌ塩はエーテル中の１ＮＨＣｌでの処理によって作成した。Ｎ３−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２−オキソ−４，４−ジフェニル−オキサゾリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩収率９３％Ｎ３−［３−（４，４−ジフェニルピペリジノ）プロピル］−２−オキソ−４，４−ジフェニル−オキサゾリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩収率９２％実施例２５、２６、２７、２８および２９ａ．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２−ヒドロキシプロピルアミン０℃の無水エーテル（２００ｍＬ）中の２−アミノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）酢酸メチル（１０．５ｇ、５２．１９ミリモル）のよく撹拌した溶液に、エーテル中の臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、８７ｍＬ、２６１ミリモル）の溶液を１０分以内に添加した。混合物を０℃で２５時間撹拌し、室温まで加温した。１２時間後、混合物を氷（３００ｇ）および飽和塩化アンモニウム（５０ｇ）の混合物に注意深く注いだ。エーテル層を分離し、水性層をより多くのエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を溶離剤としてクロロホルム／メタノール／メタノール中の２Ｍアンモニア（１０００：２０：１０ｍＬ、１０００：４０：２０ｍＬ、１０００：８０：４０ｍＬ）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物を油（６．５ｇ、６２％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳはこれが所望の生成物であることを確認した。ｂ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−２−オキソ− オキサゾリジンジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２ −メチル−２−ヒドロキシプロピルアミン（３．００ｇ、１４．９ミリモル）、ＣＤｌ（２．４１８ｇ、１４．９ミリモル）の混合物を３６時間還流し、溶媒を蒸発させた。クロロホルム／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して生成物を粘性油として得、これは放置して固化した（１．８０ｇ、５０％）。ｃ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−２−オキソ− ３−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）オキサゾリジン０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（パラフィン２０３ｍｇ中の６０％懸濁液、１．４等量）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５,５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン(８７０ｍｇ、３．６２２ミリモル)の溶液を添加し、３０分間撹拌した。この懸濁液を、アルゴン下の−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（９５０ｍｇ、４．７１ミリモル）の溶液に添加し、撹拌を２時間継続した。それをゆっくりと室温まで加温し、４時間後、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）と混合し、０．０５Ｎ水酸化ナトリウム（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を蒸発させ、溶離剤としてクロロホルム／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して生成物を白色粉末（８６０ｍｇ、５９％）として得た。ｄ．一般的手法ジクロロメタン（６ｍＬ）中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５ −ジメチル−３−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）−２−オキソ−オキサゾリジン（５０ｍｇ、０．１２３ミリモル）および適当なアミン（０．１６ミリモル、１．３等量）の混合物を室温で撹拌し、形成された生成物を、溶離剤として最初はクロロホルム／酢酸エチル（９：１）で、次いでクロロホルム／酢酸エチル（９：１）での２つの溶出を用いるシリカゲル上の分取用ＴＬＣによって精製した。ＨＣｌ塩はエーテル中の１ＮＨＣｌでの処理によって作成した。実施例２５１−［３−（［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−２ −オキソ−オキサゾリジン−３−イル］カルボニルアミノ）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸メチル塩酸塩収率５６％実施例２６１−［３−（［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−２ −オキソ−オキサゾリジン−３−イル］カルボニルアミノ）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジルアセテート塩酸塩収率２９％実施例２７Ｎ３−３−［４−（２−ピリジル）ピペリジノ］−３−メチルプロピル−４− （３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボキシアミド二塩酸塩収率６４％実施例２８Ｎ３−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジノ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−［３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−２−オキソ −オキサゾリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩収率６３％実施例２９Ｎ３−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジノ）−２−フルオロフェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−２−オキソ− オキサゾリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩収率３９％実施例３０１−５−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］ペンチル−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸メチル塩酸塩ａ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−１−（５−ブロモペンチル）−２−オキソ−オキサゾリジン０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（パラフィン２０５ｍｇ中の６０％懸濁液、１．４等量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（３，４ −ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン（８８０ｍｇ、３．６２２ミリモル）の溶液を添加し、３０分間撹拌した。これに、１，５−ジブロモペンタン（３．３７ｇ、１４．８４ミリモル、４等量）およびＨＭＰＡ（１７９ｍｇ、３．６６ミリモル）を添加し、混合物を室温まで加温した。それを５５−６０℃で１２時間加熱し、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてクロロホルム／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して生成物を粘性油（１．１ｇ）として得た。ｂ．１−５−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−２ −オキソ−オキサゾリジン−３−イル］ペンチル−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸メチル塩酸塩アセトン（６ｍＬ）中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−１−（５−ブロモペンチル）オキサゾリジノン（５０ｍｇ、０．１２３ミリモル）、４−フェニル−４−メトキシカルボニルピペリジン（０．１６ミリモル、１．３等量）、ヨウ化カリウム（１１．６ｍｇ）、および炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．４２ミリモル、３等量）の混合物を撹拌し、１２時間還流し、形成された生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲル上の分取用ＴＬＣによって精製した。ＨＣｌ塩はエーテル中の１ＮＨＣｌでの処理によって作成した。収率５０％実施例３１Ｍ３−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジノ］エチル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩ａ．Ｎ−（２−［｛４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン −１−イル］エチル）フタルイミドＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（５ｇ、２３ミリモル）およびＮ−（２−ブロモエチル）フチルイミド（５８５ｇ、２３ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（１０ｇ）およびヨウ化カリウム（２５０ｍｇ）を添加し、混合物を撹拌し、６５−７０℃で１時間加熱した。それを氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、エーテル（４×７５ｍＬ）で抽出し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を蒸発させ、生成物をメタノール（８ｇ、８９％）から結晶化させた。ｂ．Ｎ−（２−［｛４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン −１−イル］エチル）アミンメタノール中のＮ−（２−［｛４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル］−エチル）フタルイミド（３．９ｇ、１０ミリモル）およびヒドラジン（２ｍＬ）の混合物を１０時間還流し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）に懸濁し、濾過した。残渣をより多くのクロロホルム（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を合わせた濾液から蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させて所望の生成物が得られ、これをさらに特徴付けすることなく次の工程で用いた。ｃ．Ｎ３−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジノ］エチル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボキシアミド塩酸塩先に記載したごとくに、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−３−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）−２−オキソ−オキサゾリジン（２０ｍｇ）およびＮ−（２−［｛４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）−エチル）アミン（２０ｍｇ）から調製した。収率２５ｍｇ；［α］_D＝＋５８．８（ｃ＝０．４０ｇ、メタノール）実施例３２４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（３−［４−（２−ピリジル）ピペリジノ］メチルピペリジノ）カルボニル］−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩ａ．１−ベンジル−４−［ピリド−２−イル］ピリジニウムブロミド無水ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）中の２，４’−ジピリジル（１５．６２ｇ、０．１モル）および臭化ベンジル（１７．１０４ｇ、０．１モル）の溶液を２４時間撹拌した。形成された淡黄色結晶性生成物を濾過し、乾燥させた（３２．７ｇ、１００％）。ｂ．１−ベンジル−４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン０−５℃のエタノール（５００ｍＬ）中の１−ベンジル−４−［ピリド−２− イル］ピリジニウムブロミド（５０ｇ、０．１５２モル）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ₄（２３ｇ）を４時間にわたって少量ずつ添加した。混合物を室温まで加温し、撹拌を一晩継続した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル（５００ｍＬ）と混合し、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸カリウム）。溶媒を蒸発させ、油状残渣を精製することなく直ちに次の工程で用いた（３３．４ｇ、８８％）。ｃ．４−（２−ピリジル）ピペリジンＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２５ｇ、０．１モル）の溶液およびメタノール中の２Ｍアンモニア（１００ｍＬ）に、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（６ｇ）を添加した。懸濁液を２００ｐｓｉ下で２４時間水素化し、しかる後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、溶媒を除去した。ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール／ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ₃（４５：４：２ないし９：４：４：）を溶出系として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。生成物は淡黄色泊（１２．４ｇ、７９％）として得た。ｄ．Ｎ−（ｔ−ブチル−カルボネート）−ニペコチン酸０℃のジオキサン（２０ｍＬ）中のニペコチン酸（３．８６５ｇ、２９．９ミリモル）の溶液に（Ｂｏｃ）₂Ｏ（６．５３ｇ、２９．９ミリモル）および水（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．６３ｇ、６．６０ミリモル）の溶液を添加した。室温まで加温しつつ得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を１ＮＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させて（ＭｇＳＯ₄）粗製生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｅ．４−（２−ピリジル）ピペリジン−Ｎ−（ｔ−ブチル−カルボネート）− ニペコチアミドＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブチル−カルボネート）−ニペコチン酸（６．８５ｇ、２９．８ミリモル）の溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＭＡＰＥＣＯ）（１１．４２６ｇ、５９．６ミリモル）およびＤＭＡＰ（９．１０２ｇ、７４．５ミリモル）を添加し、次いで、４−（２−ピリジル）ピペリジン（４．８３４ｇ、２９．８ミリモル）を添加した。得られた混合物を２４時間撹拌し、水（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｋ₂ＣＯ₃）、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₃、１００：４：１）によって精製して生成物を油（５．４６９ｇ、４９％）として得た。ｆ．４−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−ピペリジニル）メチル−ピペラジンＴＦＡ（５．０ｍＬ）中の４−（２−ピリジル）ピペリジン−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボネート）−ニペコタミド（１．９０４ｇ、５．０８４ミリモル）の溶液を０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃まで冷却し、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）（１９３ｍｇ、５．０８４モル）をゆっくりと添加した。水（１．０ｍＬ）および１ＮＭａＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチする前に、室温まで加温しつつ反応混合物を１２時間撹拌した。混合物を１ＮＮａＯＨでｐＨ＝１０まで塩基性化し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂（５×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｋ₂ＣＯ₃）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ−ＮＨ₃ １００：１０：２ないし１００：２０：５）によって残渣を精製して生成物を油（０．８０４ｇ、６１％）として得た。ｇ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（３−［４−（２−ピリジル）ピペリジノ］メチルピペリジノ］カルボニル］−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩前に記載した手法により、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４− ニトロフェニルオキシカルボニル）−２−オキソ−オキサゾリジンおよび４−( ２−ピリジル)−Ｎ−（２−ピペリジニル）メチル−ピペリジンから調製した。収率９０％実施例３３Ｎ１−［２−（４−シアノ−４−フェニルピペリジノ）エチル］−２−［４− （３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩ａ．（＋）−｛２−［（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ− オキサゾリジン−１−酢酸ベンジルエステルアルゴン雰囲気下の０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキザリジノン（３９８ｍｇ、２ミリモル）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２．２ｍＬ、２．２リミモル）を添加し、混合物を室温まで加温した。３０分後、それを０℃まで冷却し、これにブロモ酢酸ベンジル（０．５０４ｇ、２．２ミリモル、１．１等量）を添加し、混合物を室温まで加温した。１２時間後、溶媒を蒸発させ、溶離剤としてクロロホルム／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して生成物を粘性油（０．６９５ｇ、88％）として得た。ｂ．（＋）−｛２−［（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ− オキサゾリジン−１−酢酸前記反応から得られた生成物（０．５９２ｇ、１５ミリモル）をメタノール／水（２５／５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（１２０ｍｇ）と混合し、１００ｐｓｉで３時間水素化した。濾過によって触媒を除去し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を合わせた濾液から蒸発させて生成物を白色粉末（０．３７５ｇ、９７％）として得た。ｃ．Ｎ１−［２−（４−シアノ−４−フェニルピペリジノ）エチル］−２−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（＋）−｛２−［（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−１−酢酸（５１．４ｍｇ、０２ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ）、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１００ｍｇ）、２−［（４−シアノ−４−フェニル）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（５５ｍｇ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を１０ｍＬのジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（６×１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を乾燥した（硫酸ナトリウム）ジクロロメタン溶液から蒸発させ、溶離剤としてクロロホルム−メタノール−メタノール中の２Ｍアンモニア（１００／２／１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して所望の生成物を白色粉末（８２ｍｇ）として得た；［α］_D ＝＋１６８．４０（ｃ＝０．４２ｇ、メタノール）。塩酸塩はエーテル中の１ＮＨＣｌを含むエーテル中の遊離塩基の溶液の処理によって調製した。実施例３４４−｛４−（４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−１−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリルａ．１−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−シクロヘキサンカルボニトリル２０ｍＬのトルエン中の４−シアノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（０．２３ｇ、１．２ミリモル）およびピペラジン（０．３０ｇ、３．５ミリモル）を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下で還流下にて２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して白色固体が得られ、これを２０ｍｌのＥｔＯＨに溶解させ、２５℃にて、ＮａＢＨ₄（０．３０ｇ、８０ミリモル）と共に１２時間撹拌した。反応混合物を１００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで数回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、真空中で濃縮して油状残渣が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して０．１３ｇ（４０％）の所望の生成物を油として得た。ｂ．４−｛４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル５ｍＬのＴＨＦ中の４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル（８０ｍｇ、０．２１ミリモル）の溶液に、１−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−シクロヘキサンカルボニトリル（８０ｍｇ、０．２９ミリモル）を一度に添加し、得られた溶液を２５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、黄色油が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して５３ｍｇ（５１％）の所望の生成物を無色油として得た。得られた生成物を塩酸塩に変換し、ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ₂Ｏから再結晶して４３ｍｇの生成物を白色固体として得た。実施例３５（＋）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸［３−（４−フラン−２−イル−４−フェニル−ピペリジン −１−イル）−プロピル］−アミドａ．４−フェニル−４−フラン−２−イル−ピペリジン２５℃の１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン（０．５０ｇ、２．８ミリモル）の溶液に、フラン（０．４０ｍｌ、５．６ミリモル）および塩化アルミニウム（０．７５ｇ、５．６ミリモル）を一度に添加し、得られた不均−溶液を３時間撹拌した。反応混合物を冷ＮａＨＣＯ₃水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空中で濃縮して油状残渣が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（３０％ＮＨ₃、飽和ＮａＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して０．４８ｇ（７６％）の所望の生成物を油として得た。ｂ．３−［４−（４−フラン−２−イル−４−フェニル−フェニル）−ピペリジン−１−イル）］−プロピル−１−アミド１０ｍｌのジオキサン中のアミン（０．１５ｇ、０．６６ミリモル）、（３− ブロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ、１．３ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（１．０ｇ、７．４ミリモル）の溶液を還流下で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで数回洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空中で濃縮して油状残渣が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、純物）によって精製して１２０ｍｇの所望の精製物をｔｅｒｔ−ブチルカルバミックエステルとして得た。該エステルを５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂および１ｍｌのトリフルオロ酢酸に希釈し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、油が得られ、これをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空中で濃縮して８６ｍｇ（３３％）の所望の生成物を無色油として得た。ｃ．（＋）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸［３−（４−フラン−２−イル−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］アミド５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の（＋）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２ −オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル（１９ｍｇ、０．０５ミリモル）の溶液に、３−［４−（４−フェニル−４−フラン− ２−イル−フェニル）−ピペリジン−２−イル）］−プロピル−１−アミン（１２ｍｇ、０．０４ミリモル）を添加し、得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して黄色油が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）に付して１８ｍｇ（８８％）の所望の生成物を無色油として得た。得られた生成物を塩酸塩に変換し、ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ₂Ｏから再結晶化して１９ｍｇの生成物を白色固体として得た。実施例３６（＋）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）− ４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−アミドａ．４−フェニル−４−（１−メテル−ピロール）−２−イル−ピペリジン１０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン（０．５０ｇ、２．８ミリモル）の溶液に、１−メチル−ピロール（０．５１ｍｌ、５６ミリモル）および塩化アルミニウム（０．７５ｇ、５．６ミリモル）を一度に添加し、得られた不均一溶液を−７８℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷ＮａＨＣＯ₃水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空中で濃縮して油状残渣（０．８１ｇ）が得られ、これはＮＭＲ分析によると所望の生成物として同定され、これをさらに精製することなく以下の反応に付した。ｂ．３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−フェニル− ピペリジン−１−イル］−プロピル−１−アミン１０ｍｌのジオキサン中の該アミン（０．８１ｇ、２．８ミリモル）、（３− ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、４２ミリモル）、Ｋ₂ＣＯ₃（１．０ｇ、７．４ミリモル）およびＮａｌ（０．０５ｇ）の溶液を還流下で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで撹拌し、ブラインで数回洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空中で濃縮して油状残渣が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）によって精製して０．８７ｇ（７８％）の所望の生成物をｔｅｒｔ−ブチルカルバミックエステルとして得た。該エステルを１０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂および１ｍｌのトリフルオロ酢酸中に希釈し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して油が得られ、これをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空中で濃縮して０．６３ｇ（２工程で７５％）の所望の生成物を無色油として得た。ｃ．（＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル） −４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−アミド５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の（＋）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２ −オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル（３０ｍｇ、０．０８ミリモル）の溶液に、３−｛［４−フェニル−４−（１−メチル −プロピル）−２−イル−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピル−１ −アミン（２４ｍｇ、０．０８ミリモル）を一度に添加し、得られた溶液を２５ ℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して黄色油が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）に付して１４．４ｍｇ（３４％）の所望の生成物を無色泊として得た。得られた生成物を塩酸塩に変換し、ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ₂Ｏから再結晶して生成物を白色固体として得た。実施例３７（＋）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルバミン酸｛３−［４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−アミドａ．４−［４−ヒドロキシ−４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）］− ピペリジン４０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の２−メチル−チオフェン（１．０ｍｌ、１０ミリモル）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（エーテル中の１．７Ｍ溶液、１１ミリモル）を滴下し、得られた溶液を−４０℃で１時間撹拌した。該溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジノン（１．０ｇ、５．０リモル）を一度に添加し、得られた溶液を２時間撹拌した。数滴の水を添加することによって反応をクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで数回洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空中で濃縮して油が得られ、これはＮＭＲ分析によると所望の生成物として同定され、さらに精製することなく以下の反応に付した。ｂ．４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピペリジン１０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の該カルバミックエステル（１．３ｇ、４．４ミリモル）およびトリイソプロピルシラン（１．０ｍｌ、８．２ミリモル）の溶液に１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して暗色油が得られ、これをＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空中で濃縮して油状残渣が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ ）によって精製し、０．７３ｇ（８７％）の所望の生成物を油として得た。ｃ．３−［４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル−１−アミン２５ｍｌのアセトン中の該アミン（０．７３ｇ、４．０ミリモル）、（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、７．５ミリモル）、Ｋ₂ＣＯ₃（１．０ｇ、７．４ミリモル）およびＮａｌ（０．０５ｇ）の溶液を還流下で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで数回洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空中で濃縮して油状残渣が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ ）によって精製して０．６０ｇ（４４％）の所望の生成物をｔｅｒｔ−ブチルカルバミックエステルとして得た。該エステルを１０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂および１ｍｌのトリフルオロ酢酸で希釈し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して油が得られ、これをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空中で濃縮して０．４０ｇの所望の生成物を無色油として得た。ｄ．（＋）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛３−［４−（５−メチル−チオフェン−２−イル）− ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−アミド５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の（＋）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２ −オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル（４６ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液に、３−［４−（５−メチル−チオフェン−２ −イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル−１−アミン（３０ｍｇ、０．１３ミリモル）を一度に添加し、得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して黄色油が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）に付して４１ｍｇ（７４％）の所望の生成物を無色油として得た。得られた生成物を塩酸塩に変換し、ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ₂Ｏから再結晶して４３ｍｇの生成物を白色固体として得た。４，４−ジアリールピペリジンの調製についての一般的手法０．５ｇの４−アリール−４−ヒドロキシピペリジン、３ｍＬの芳香族物質、および１ｇの塩化アルミニウムの混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの氷に注ぎ、ｔ−ブチル−メチルエーテルで希釈し、得られた塩酸塩を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させ、スペクトル特徴付けの後に次の工程で用いた。４−フェニル−４−（４−チオメトキシ−フェニル）−ピペリジン、塩酸塩４−フェニル−４−ヒドロキシ−ピペリジンおよびチオアニソールから（８２％）。４−（４−フルオロ−フェニル−４−（４−チオメトキシ−フェニル）−ピペリジン、塩酸塩４−（４−フルオロ−フェニル−４−ヒドロキシ−ピペリジンおよびチオアニソールから（５９％）。４−（４−フルオロ−フェニル−４−（２−メトキシ−５−フルオロ−フェニル）−ピペリジン、塩酸塩４−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジンおよび４−フルオロアニソールから（７８％）。ビス−（４−フルオロ−フェニル）ピペリジン、塩酸塩４−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジンおよび３ｍＬのフルオロベンゼンから（６９％）。４−（４−ブロモ−フェニル−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン、塩酸塩４−（４−ブロモ−フェニル−４−ヒドロキシ＾ピペリジンおよびチオアニソールから（６６％）。４，４−ジアリール−１−（３−アミノ−プロピル）ピペリジンの調製についての一般的手法１．００ミリモルのジアリールピペリジン、１．３０ミリモルのＮ−ＢＯＣ− ３−ブロモプロピルアミン、１．００ｍＬのジイソプロピルエチルアミンおよび２ｍｌのジオキサンの溶液を、還流温度にて３６時間加熱し、冷却し、分取用ＴＬＣプレートに適用し、適当な溶媒で溶出した。生成物を分光的特徴付けの後に次の工程で用いた。１：１ＴＦＡ−水中のＮ−ＢＯＣ保護アミンの溶液を室温で２時間撹拌し（ＴＬＣでモニターし）、真空中で溶媒を除去し、生成物をジクロロメタンに溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、溶媒を真空中で除去し、分光的特徴付けの後に生成物を用いた。［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−フェニル］−３−アミノプロピル−ピペリジン６４４ｍｇの［４−（４−チオメチル−フェニル）−４−フェニル］−３−アミノプロピル−ピペリジン（ＴＦＡ塩、１．１３ミリモル）、８５３ｍｇの５０ −６０％３−クロロフェニル過安息香酸（２．７２ミリモル、５５％純度と推定）、２ｍＬのトリフルオロ酢酸および１０ｍＬのクロロホルムの混合物を室温で３６時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、生成物をクロマトグラフィーに付して（×２）（ＮＨ₃−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃）２７０ｍｇの所望の生成物を得た。実施例３８、３９、４０、４１および４２の合成についての一般的手法５ｍｌの塩化メチレン中の（＋）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）− ２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸４−ニトロ−フェルエステル（２５ｍｇ、０．０６９ミリモル）、該４，４−ジアリール−１−（３−アミノ−プロピル）ピペラジン（１．２等量）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を３ＮＫＯＨ溶液で洗浄した。有機相を分取用ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール／メタノール中の２ＮＮＨ₃＝４０／２／１）上のクロマトグラフィーに付して標記化合物を得た。遊離塩基の塩酸塩は、もはや沈殿が観察されるなくなるまで、エーテル中の１ＮＨＣｌを酢酸エチル中の遊離塩基の溶液に添加することによって、調製した。実施例３８４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３− カルボン酸｛３−［４−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−アミド３３ｍｇの遊離塩基が得られた（５５％収率）。実施例３９４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３− カルボン酸｛３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−アミド２０ｍｇの遊離塩基を得た（５５％収率）。実施例４０４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３− カルボン酸｛３−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン− １−イル］−プロピル｝−アミド２４ｍｇの遊離塩基を得た（６３％収率）。実施例４１４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３− カルボン酸｛３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−メトキシ−５ −フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−アミド２４ｍｇの標記生成物の遊離塩基を得た（５９％収率）。実施例４２（＋）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルボン酸｛３−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−アミド、塩酸塩１８ｍｇの遊離塩基を得た。実施例４３４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−（４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル）−プロピル）アミノカルボニル−２−イミダゾリドンａ．２−アミノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−アセトニトリル３，４−ジフルオロベンゾアルデヒド（２．０ｇ、１４．０７ミリモル）およびトリメチルシリルシアニド（２．３４ｍｌ、１７．５９ミリモル）の混合物に、触媒量のヨウ化亜鉛を０℃で添加した。室温で１５分間撹拌した後、メタノール性アンモニアの飽和溶液（１５ｍｌ）を０℃で一度に添加した。次いで、反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。溶媒の蒸発の後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；３：２）によって残渣を精製して１．９８ｇの生成物を茶色シロップとして得た。ｂ．１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタン−１，２−ジアミン０℃のエーテル中の水素化リチウムアルミニウム（５０．７ｍｌ、５０．７６ミリモル）にエーテル（８０ｍｌ）中のシアノアミンを１０分間にわたってゆっくりと添加した。次いで、溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（２ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（２ｍｌ）および水（１０ｍｌ）でクエンチした。次いで、混合物を濾過し、残渣を酢酸エテルで反復して洗浄した。次いで、溶液を濃縮して２．７１ｇ（９３％）の粗生成物が油として得られ、次いで、これを引き続いての工程で用いた。ｃ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イミダゾリドンジクロロメタン（２０ｍｌ）中の該ジアミン（１．６６７ｇ、９．６８ミリモル）に、トリエチルアミン（１．３４ｍｌ、９．６８ミリモル）をゆっくりと添加し、反応を−７８℃まで冷却した。次いで、トリホスゲン（３．０１ｇ、１０．１６ミリモル）を該溶液に３０分間にわたって添加した。次いで、反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍｌ）および水の間に分配し、１０ｍｌの１０％ＫＯＨ溶液で洗浄し、硫酸ナシリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：３）によって生成物を精製して０．９９５ｇ（５２％）の黄色固体を得た。ｄ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イミダゾリドン−１−カルボン酸４−ニトロフェニルエステルＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．０６９ｇ、２．７４ミリモル）に、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イミダゾリドン（０．５ｇ、２．４９ミリモル）を０℃で添加した。次いで、溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、それを−７８℃にてカニューレを介してクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．５５２ｇ、２．７４ミリモル）の溶液に添加した。次いで、反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、それを濃縮し、酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の間に分配し、１０％ＫＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：３）による精製により、０．０４ｇ（４．４％）の生成物を淡茶色シロップとして得た。ｅ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−（４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル）−プロピル）アミノカルボニル−２−イミダゾリドンＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−ニトロフェノキシ）カルボニル−２−イミダゾリドン（０．０５ｇ、０．１３７ミリモル）に、１−（３−アミノプロピル）−４−（２−ピリジル）ピペリジン（０．０３６ｇ、０．１６５ミリモル）を添加し、溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール４：１）に付して、０．０３８ｇ（５９％）の生成物を茶色シロップとして得た。それをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、エーテル（０．５ｍＬ）中の１ＮＨＣｌで処理した。溶液を減圧下で濃縮した。エーテルからの残渣の再結晶により、０．０２９ｇ（６０％）の塩酸塩を茶色固体として得た。実施例４４３−（４−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）ピペリジン− １−イル）カルボニル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イミダゾリドンａ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イミダゾリドン−３−カルボン酸４−ニトロフェニルＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．０６９ｇ、２．７４ミリモル）に４−（３，４−ジフルオロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン（０．５ｇ、２．４９ミリモル）を０℃で添加した。次いで、溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、それを−７８℃でカニューレを介してクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．５５２ｇ、２．７４ミリモル）の溶液に添加した。次いで、反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、それを濃縮し、酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の間に分配し、１０％ＫＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；２：３）による精製により、０．０４ｇ（４．４％）の生成物を淡茶色シロップとして得た。ｂ．３−（４−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イミダゾリドンＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ニトロフェノキシ）カルボニル−２−イミダゾリドン（０．０４ｇ、０．１１０ミリモル）に、４−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）ピペジン（０．０３３５ｇ、０．１３２ミリモル）を添加し、溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール４：１）に付して０．０２４ｇ（４４％）の生成物を茶色シロップとして得た。それをジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ、エーテル（０．５ｍＬ）中の１ＮＨＣｌで処理した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣のエーテルからの再結晶により０．０２９ｇ（９６％）の塩酸塩を白色固体として得た。実施例４５４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１−（３−（４−（２− ピリジル）ピペリジン−１−イル）プロピル）アミノカルボニル−２−イミダゾリドンａ．２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルアミノ−アセトニトリル３，４−ジフルオロベンゾアルデヒド（４．０ｇ、２８．０ミリモル）およびトリメチルシリルシアニド（４．６９ｍＬ、３５．１ミリモル）の混合物に、触媒量のヨウ化亜鉛を０℃で添加した。室温で１５分間撹拌した後、メチルアンモニアの飽和溶液（１５ｍＬ）を１ロットにて０℃で添加した。次いで、反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。溶媒の蒸発の後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：２）によって残渣を精製して４．７１９ｇ（９２％）の生成物を茶色シロップとして得た。ｂ．２−（３，４−ジニトロフェニル）−２−メチルアミノ−エチルアミン０℃のエーテル中の水素化リチウムアルミニウム（４９．４１ｍＬ、４９．４ミリモル）に、エーテル（８０ｍＬ）中の２−（３，４−ジフルオロフェニル） −２−メチルアミノ−アセトニトリル（３．０ｇ、１６．４７ミリモル）を１０分間にわたってゆっくりと添加した。次いで、溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（２ｍｌ）および水（１０ｍｌ）でクエンチした。次いで、混合物を濾過し、残渣を酢酸エチルで反復して洗浄した。次いで、溶液を濃縮して２．７１ｇ（９３％）の粗生成物を油として得た。ｃ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−イミダゾリドンジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２− メチルアミノ−エチルアミン（１．０４８ｇ、５．６８ミリモル）に、１，１− カルボニルジイミダゾール（１．０９ｇ、６．７５ミリモル）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、それを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；１：４）によって精製して０．８７６ｇ（７３％）の黄色固体を得た。ｄ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１−（３−（４−（２−ピリジル）ピペリジン−１−イル）プロピル）アミノカルボニル−２−イミダゾリドン０℃まで冷却したＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−イミダゾリドン（０．１５ｇ、０．７０６ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（０．８４８ｍＬ、０．８４８ミリモル）中のリテウムビス（トリメチルシリル）アミドをゆっくりと添加し、溶液を室温で１５分間撹拌した。 −７８℃まで冷却した後、ホスゲン（０．７２９ｇ、７．０６ミリモル）を添加し、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、それを濃縮して中間体（０．１９４ｇ、０．７０３ミリモル）が得られ、これを直ちに−７８℃でＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、１−（３−アミノプロピル）−４−（２−ピリジル）ピペリジン（０．２３１ｇ、１．０５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１０６ｇ、１．０５５ミリモル）で処理し、溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで、それを濃縮し、残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の間に分配した。有機層を１０％のＫＯＨ溶液（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール２４：１）による残渣の精製により、０．０３０ｇ（９％）の生成物をシロップとして得た。それをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、エーテル（０．５ｍＬ）中の１ＮＨＣｌで処理した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣のエーテルからの再結晶により、０．０３０ｇ（８８％）の二塩酸塩を淡黄色固体として得た。実施例４６４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−（４−（２−メトキシ−５ −メチル）フェニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル）アミノカルボニル−２−イミダゾリドンａ．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−トリチルアミノ−エチルアミンジクロロメタン（１００ｍｌ）中の１−（３，４−ジフルオロフェニル）−エタン−１，２−ジアミン（６ｇ、３５．６ミリモル）の溶液に、ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）（５．８７ｍＬ、３９．２ミリモル）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の塩化トリチル（１０．９４ｇ、３９．２ミリモル）をゆっくりと冷却した溶液に添加した。添加後、溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、クロロホルム（１００ｍｌ）および水（２５ｍｌ）の間に分配し、１ＮＫＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：２）による精製により、６．７５ｇ（４６％）の生成物を茶色シロップとして得た。ｂ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−トリチル−２−イミダゾリドンＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−トリチルアミノ−エチルアミン（６．７５ｇ、１６．４４ミリモル）の溶液に、１，１ −カルボニルジイミダゾール（３．２ｇ、１９．７ミリモル）を添加し、溶液を室温で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：２）によって精製して５．５５ｇ（７７％）の生成物を白色固体として得た。ｃ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−トリチル−２−イミダゾリドン−３−カルボン酸４−ニトロフェニルエステルＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（９５％）（０．１８９ｇ、７．４９ミリモル）に、０℃の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−トリチル −２−イミダゾリドン（３．０ｇ、６．８１ミリモル）を添加した。次いで、溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、それを−７８℃にて、カニューレを介して、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．６４７ｇ、８．１７ミリモル）の溶液に添加した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、それを濃縮し、酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の間にに分配し、１０％ＫＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸チル；２：３）による精製により、２．１ｇ（５１％）の生成物を泡茶色シロップとして得た。ｄ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−（４−（２−メトキシ−５−メチル）フェニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル）アミノカルボニル−１−トリチル−２−イミダゾリジノンＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ニトロフェノキシ）カルボニル−１−トリチル−２−イミダゾリジノン（０．０８９、０．１４７ミリモル）に、３−（４−（２−メトキシ−５−メチル）フェニル −４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピルアミン（０．０５５ｇ、０．１６２ミリモル）を添加し、溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：４）に付して、０．０８ｇ（６８％）の生成物をシロップとして得た。ｅ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−（４−（２−メトキシ −５−メチル）フェニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル）アミノカルボニル−２−イミダゾリジノン：０℃のジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）− ３−（３−（４−（２−メトキシ−５−メチル）フェニル−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル）アミノカルボニル−１−トリチル−１−イミダゾリジノン（０．１００ｇ、０．１２４ミリモル）に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）をゆっくりと添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、１０％ＫＯＨで中和し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクマトグラフィー（酢酸エチル）による残渣の精製により、０．０６ｇ（８７％）の白色フォームを得た。ジクロロメタン（２ｍｌ）中のそれに、エーテル（０．５ｍｌ）中の１ＮＨＣｌを添加し、溶液を減圧下で濃縮した。エーテルからの残渣の再結晶により、０．０６１ｇ（９６％）の塩酸塩を白色固体として得た。実施例４７（−）−３−（３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２（Ｓ）−メチルプロピル）−アミノカルボニル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イミダゾリジノンａ．４−シアノ−１−（３−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチルプロピル）−４− フェニルピペリジンアセトン（２０ｍＬ）中の４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（１．８９ｇ、８．４９ミリモル）および（Ｓ）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（１．０ｇ、６．５３ミリモル）、炭酸カリウム（２．７０９ｇ、１９．６ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（１．１７ｇ、７．８４ミリモル）の混合物を１２時間還流した。溶液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（２４ｍｌ）および水（１０ｍＬ）の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣のフラッシュクマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：３）による精製により、１．４５ｇ（８６％）の生成物をシロツプとして得た。ｂ．１−（３−アジド−２（Ｓ）−メチルプロピル）−４−シアノ−４−フェニルピペリジン：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−シアノ−１−（３−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチルプロピル）−４−フェニルピペリジン（１．０ｇ、３．８７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．０１ｇ、３．８７ミリモル）およびアジドカルボン酸ジエチル（０．６０９ｇ、３．８７ミリモル）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．８３ｍＬ、３．８７ミリモル）をゆっくりと添加し、溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、フラッシュクマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：２）に付して、０．９６３ｇ（８８％）の生成物を淡茶色シロツプとして得た。ｃ．１−（３−アミノ−２（Ｓ）−メチルプロピル）−４−シアノ−４−フェニルピペリジン酢酸エチル（１０ｍＬ）中の１−（３−アジド−２（Ｓ）−メチルプロピル） −４−シアノ−４−フェニルピペリジン（０．９６ｇ、３．３９ミリモル）の溶液に、トリメチルホスフィン（８．４ｍＬ、８．４９ミリモル）および水（０．３０ｍＬ、１６．９ミリモル）を添加し、溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、フラッシュクマトグラフィー（酢酸エチル：メタノールメタノール性アンモニア３：１：１）に付して０．６０ｇ（６９％）の粗生成物をシロツプとして得た。ｄ．（−）−３−（３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル） −２（Ｓ）−メテルプロピル）−アミノカルボニル−４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−１−トリチル−２−イミダゾリジノンＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−３−（４−ニトロフェノキシ）カルボニル−１−トリチル−２−イミダゾリジノン（０．４９ｇ、０．８０９ミリモル）に、１−（３−アミノ−２（Ｓ）−メチル）プロピル −４−シアノ−４−フェニルピペリジン（０．２５０ｇ、０．９２ミリモル）を添加し、溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、フラッシュクマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール４：１）に付して、０．４４１ｇ（７３％）の生成物をシロツプとして得た。ｅ．（−）−３−（３−（４−シアノ−４−フェニルピヘリジン−１−イル） −２（Ｓ）−メチル）プロピル−アミノカルボニル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イミダゾリジドン：０℃のジクロロメタン（２ｍＬ）中の（−）−３−（３−（４−シアノ−４− フェニルピペリジン−１−イル）−２（Ｓ）−メチルプロピル）−アミノカルボニル−４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−１−トリチル−２−イミダゾリジドン（０．４４１ｇ、０．６０７ミリモル）に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、１０％ＫＯＨで中和し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）による残渣の精製により、０．２９３ｇ（１００％）の生成物をシロツプとして得た。溶離剤としてヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン（６０：４０：０．１）を用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌＣＤ（２０ ×２５０ｍｍ）カラムを用いて２つのジアステレオマーを分離した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の所望のジアステレオマー（０．０１６ｇ、０．０３３２ミリモル）に、エーテル（０．５ｍＬ）中の１ＮＨＣｌを添加し、減圧下で濃縮した。エーテルからの残渣の再結晶により、０．０１６ｇ（９４％）の塩酸塩を白色固体として得た：［α］_D＝−５．３２（８．０ｍｇ／ｍＬＭｅＯＨ）実施例４８（＋）−３−（３−（４−シアノ−４−（２，４−ジクロロ）フェニルピペリジン−１−イル）プロピル）アミノカルボニル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキサゾリジノンａ．４−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＤＭＦ（３５ｍＬ）中のビス（２−クロロエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ− ブチルエステル（１．０ｇ、３．８ミリモル）および（２，４−ジクロロ）フェニルアセトニトリル（０．７０８ｇ、３．８ミリモル）に、ＮａＨ（９５％）（０．２５８ｇ、９．６８ミリモル）を０℃にて１ロットで添加した。溶液を室温で１０分間撹拌した。泡形成が静まると、溶液を６０℃で２４時間加熱した。次いで、それを０℃で水でクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１）による残渣の精製により、０．６２０ｇ（４５％）の生成物をシロツプとして得た。ｂ．｛３−［４−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−ピペリジン− １−イル｝−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６２０ｇ、１．７４ミリモル）に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、１０％ＫＯＨ溶液で中和し、２５ｍｌのジクロロメタンに抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して０．４４２ｇ（９９％）の４−（２，４−ジクロロフェニル）−ピペリジン−４ −カルボニトリルが得られ、それをそれ自体で引き続いての工程で用いた。アセトン（２０ｍＬ）中の４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４ −カルボニトリル（０．７３６ｇ、２．８８ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ブロモプロピルアミン（０．７５４ｇ、３．１７ミリモル）、炭酸カリウム（１．５９４ｇ、１．５３ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（０．８６５ｇ、５．７ミリモル）を添加し、溶液を２４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、クロロホルム（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して０．９２５ｇ（７８％）の所要生成物を無色油として得た。ｃ．（＋）−３−（３−（４−シアノ−４−（２，４−ジクロロ）フェニルピペリジン−１−イル）プロピル）アミノカルボニル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキサゾリジノンジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−［４−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル−カルパミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５８９、１．４２ミリモル）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、１０％ＫＯＨ溶液で中和し、２５ｍＬのジクロロメタンに抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して０．４２３ｇ（９３％）の１−（３−アミノプロピル） −４−（２，４−ジクロロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリルが得られ、これを引き続いての工程でそれ自体で使用した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキサゾリジノン−３−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル（０．０３ｇ、０．０８２３ミリモル）に、１−（３−アミノプロピル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．０８２３ミリモル）を添加し、溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：４）によって精製して０．０４ｇ（９１％）の生成物をフォーム状シロップとして得た。４ｍＬのジクロロメタン中の該シロップ（０．０４０ｇ、０．０７４４ミリモル）に、エーテル中の５ｍＬの１ＮＨＣｌを添加し、溶液を減圧下で濃縮した。エーテルからの残渣の再結晶により、０．０４０ｇ（９４％）の生成物を白色固体として得た。実施例４９（＋）−３−（３−（４−アミノカルボニル−４−（４−クロロ）フェニルピペリジン−１−イル）−プロピル）アミノカルボニル−４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−２−オキサゾリジノンａ．３−（４−シアノ−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＤＭＦ（３５ｍＬ）中のビス（２−クロロエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ− ブチルエステル（１．０、３８ミリモル）および（４−クロロ）フェニルアセトニトリル（０．６２４ｇ、４．１２ミリモル）に、ＮａＨ（９５％）（０．２６０ｇ、１０．３０ミリモル）を０℃で１ロットで添加した。溶液を室温で１０分間撹拌した。泡形成が静まると、溶液を６０℃で４５分間加熱した。次いで、それを０℃で水でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ）およびブライン（３×２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して０．７６ｇ（５６％）の粗生成物が得られ、これをそれ自体で引き続いての工程で用いた。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−シアノ−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ、２．６４ミリモル）に、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、１０％ＫＯＨ溶液で中和し、２５ｍＬのジクロロメタンに抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：メタノール性アンモニア８：８：１）の精製により、０．４８２ｇ（８２％）の生成物をシロップとして得た。ｂ．３−（４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：アセトン（２０ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（０．４８２ｇ、２．１８ミモル）の撹拌溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル）−３−ブロモプロピルアミン（０．５７２ｇ、２４ミリモル）、炭酸カリウム（１．２０ｇ、８．７ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（０．６５５ｇ、４．３６ミリモル）を添加し、溶液を２４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、クロロホルム（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して０．６５５ｇ（７１％）の所要の生成物を無色油として得た。ｃ．（＋）−３−（３−（４−アミノカルボニル−４−（４−クロロ）フェニルピペリジン−１−イル）−プロピル）アミノカルボニル−４−（３，４−ジフルオル）フェニル−２−オキサゾリジノン：濃硫酸（１ｍＬ）中の３−（４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５０ｇ、５．３９ミリモル）を室温で３０時間撹拌した。溶液を濃縮し、１０％ＫＯＨ溶液で中和し、２５ｍＬのジクロロメタンに抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して０．１８５ｇ（７９％）の１−（３−アミノプロピル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボキシアミドが得られ、これを引き続いての工程でそれ自体で用いた。１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（４ −ニトロフェノキシ）カルボニル−２−オキサゾリジノン（０．０４０ｇ、０．１０９ミリモル）に、１−（３−アミノプロピル）−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−カルボキシアミド（０．０４２ｇ、０．１４１ミリモル）を添加し、溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エテル：ＭｅＯＨ９：１）によって精製して０．０２５ｇ（４４％）の生成物をフォーム状シロップとして得た。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の該シロップ（０．０２５ｇ、０．０４８ミリモル）にエーテル（０．５ｍＬ）中の１ＮＨＣｌを添加し、溶液を減圧下で濃縮した。エーテルからの残渣の再結晶により０．０２１ｇ（８０％）の生成物を白色固体として得た。実施例５０：（＋）−３−（５−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）ペンタ−２（Ｅ）−エン−１−イル）−４−（３，４−ジフルオロ）フェニル−２− オキサゾリジノンＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキサゾリジノン（０．２ｇ、１ミリモル）およびＨＭＰＡ（０．１８ｇ、１ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（４４ｍｇ、１．１ミリモル、鉱油中６０％）を室温にて添加した。３０分後、１，５−ジブロモ−２−ペンテン（０．３４ｇ、１．５ミリモル）を混合物に添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲル上のフラッシュクマトグラフィー（１：１ヘキサン−酢酸エチル）に付して、４０％収率で２つの異性体を黄色油として得た。アセトン（６ｍＬ）中のこの油（０．１４ｇ、０．４ミリモル）を４−シアノ −４−フェニルピペリジン塩酸塩（０．１８ｇ、０．８ミリモル）、炭酸リウム（０．２ｇ、１．４ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（６１ｍｇ、０．４ミリモル）を一晩還流した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲル上のフラッシュクマトグラフィー（酢酸エチル）に付して、２２％収率で２つの異性体の混合物を黄色油として得た。ＨＰＬＣ分離（カラム：ＰｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅＳｉＯ₂ ５μｍ、２１．２×２５０ｍｍ、溶離剤：７５：２５：０．１酢酸エチル −ヘキサン−トリエチルアミン）により所望の生成物（２０ｍｇ）を黄色油として得た。それを１．０等量のＨＣｌで処理して、黄色固体として塩を得た。実施例５１：トランス（＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジノン−３−カルボン酸｛３−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イル］プロピル）アミドａ．３−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピルアミンは、実施例２２、工程ｃに記載したごとくに合成し、さらに精製することなく次の工程で用いた。ｂ．トランス（＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２ −オキソ−オキサゾリジノン−３−カルボン酸｛３−［４−（４−フルオロ−２ −メチルフェニル）−ピペリジン−１−イル］プロピル｝アミド実施例１８工程ｉに記載したごとく、前記工程ａに記載した側鎖を用い、トランス（＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソ− オキサゾリジノン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル(０．０３ｇ、０．０８ミリモル)をトランス（＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジノン−３−カルボン酸｛３−［４− （４−フルオロ−２−メチルフェニル）−ピペリジン−１−イル］プロピルアミドに７５％収率で変換した。それを塩酸塩に変換した。実施例５２：（＋）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−５ −オキサ−７−アザ−スピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸−｛３−［４ −（４−フルオロ）フェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−アミンａ．ベンゾヒドリルインデン−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミドトルエン（２００ｍＬ）中の３，４−ジフルオロベンジルアミン（９．８ｇ、６９ミリモル）およびベンゾフェノン（１３．０ｇ、７１．０ミリモル）の溶液に、触媒量のＢＦ３・ＯＥｔ２を添加し、得られた溶液を１２時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、油（２１ｇ、＞９５％）が得られ、これをＮＭＲ分析によって特徴付け、さらに精製することなく以下の反応に付した。ｂ．１−［（ベンゾヒドリリデン−アミノ）−（３，４−ジフルオロ−フェニル）メチル］−シクロブタノール５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のイミン（２．５ｇ、８．１ミリモル）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ、６．２ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を− ７８℃で０．５時間撹拌した。溶液に１０ｍｌのＴＨＦ中のシクロブタノン（０．７４ｍｌ、９９ミリモル）を添加し、溶液を−７８℃で２時間および２５℃で１時間撹拌した。１．０ｍＬの希酢酸を添加することによって、反応をクエンチした。反応混合物を１００ｍｌのＥｔ₂Ｏで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空中で濃縮し、１−［（ベンゾヒドリリデン− アミノ）−（３，４−ジフルオロ−フェニル）メチル］−シクロブタノールが油として得られ、これをさらに精製することなく以下の反応に付した。ｃ．１−［アミノ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）メチル］−シクロブタノール前記反応から得られた１−［（ベンゾヒドリリデン−アミノ）−（３，４−ジフルオロ−フェニル）メチル］−シクロブタノールおよびＭｅＯＮＨ₂・ＨＣｌ（１．３５ｇ、１６．２ミリモル）の粗製バッチを１２５．０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、油状残渣が得られ、これを１００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解させ、２．０ＭＮａＯＨ、続いてブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮して、１−［アミノ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）メチル］ −シクロブタノールが油として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｄ．［（３，４−ジフルオロフェニル）−（１−ヒドロキシ−シクロブチル） −メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０℃のＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中の１−［アミノ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）メチル］−シクロブタノール（ほぼ８．１ミリモル）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．５ｇ、１６．２ミリモル）の溶液を一度に添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９：１シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、続いて４：１シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して［（３，４−ジフルオロフェニル）−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粘性油（１．０ｇ、４工程にわたって４０％収率）を得た。ｅ．８−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキサ−７−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−オンＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［（３，４−ジフルオロフェニル）−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３２ミリモル）のよく撹拌した溶液に、９５％ＮａＨ（０．２ｇ、８３ミリモル）を室温で添加した。得られた懸濁液を約３５℃で３時間撹拌し（温水浴）、次いで氷で注意深くクエンチした。二相混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去してラセミ形態の８−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキサ−７ −アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−オンを白色固体として得た。等温条件下で溶出系（１２ｍＬ／分）として８０％ヘキサン／２０％イソプロピルアルコール／０．１％ジエチルアミンを用いＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ（４．６×２５０ｍｍ）を用いることによって、（＋）および（−）エナンチオマーをＨＰＬＣによって分離した（Ｕ．Ｖ．２５４ｎＭ）。２つの異性体についての保持時間は、各々、１２．１分｛［α］_D＝−２０．０（ｃ＝０．３５、ＭｅＯＨ）｝および１５．６分｛［α］_D＝＋２３．７（ｃ＝０．５２、ＭｅＯＨ）｝であった。（−）−エナンチオマーを次の工程で用いた（０．３０ｇ、３５％収率）。ｆ．（＋）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−５−オキサ −７−アザ−スピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸−４−ニトロフェニル］エステル１０ｍＬのＴＨＦ中の（−）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキサ−７−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−オン（０．１５ｇ、０．６３ミリモル）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（０．４７ｍＬ、０．７６ミリモル）の溶液を、−７８℃でアルゴン雰囲気下でシリンジを介して滴下した。得られた黄色溶液を−７８℃で５０分間撹拌した。次いで、この溶液を、カニューレを介して、１５分間にわたって、−７８℃に冷却した１０ｍＬのＴＨＦ中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．１５ｇ、０．７６ミリモル）の溶液を含有するもう１つの丸底フラスコに滴下した。５分後、該フラスコを冷却浴から取り除き、撹拌を１時間継続した。氷を添加することによって反応をクエンチし、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、有機層をＮａ₂ ＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を濾過の後に除去し、４：１シクロヘキサン−酢酸エチルにてのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して（＋）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−５−オキサ−７ −アザ−スピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸−４−ニトロフェニル］エステルが濃厚なシロップとして得られ、これを放置して固化させた（０．１９ｇ、７５％）。［α］_D＝＋４２．０（ｃ＝０．６５、ＭｅＯＨ）ｇ．（＋）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−５−オキサ −７−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸−｛３−［４−（４−フルオロ）フェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−アミド１０ｍＬのＴＨＦ中の３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１− イル］プロピルアミン（０．０２ｇ、０．０８ミリモル）の溶液に、（＋）−８ −（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−５−オキサ−７−アザ−スピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸−４−ニトロフェニル］エステル（０．０２ｇ、０．０５ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液をアルゴン雰囲気下で室温にて１０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、溶出系としてＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の１５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して（Ｒ_f＝０．４、１：３ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、（＋）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−５−オキサ−７−アザ−スピロ［３．４］オクタン−７−カルボン酸−｛３−［４−（４ −フルオロ）フェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル）−アミドを淡黄色油（０．０２ｇ、８９％）として得た。それを５ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、次いで、それをＥｔ₂Ｏ中の１．０ｍＬのＨＣｌ（１．０Ｍ）で処理することによって、それをその塩酸塩に変換した。マススペクトルはＭ＋１ピークを示した。実施例５３：（＋）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジノン−３−カルボン酸−｛３−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−イル］−プロピル｝−アミドａ．２−（ベンゾヒドリリデン−アミノ）−１−シクロプロピル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノール５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のベンゾヒドリリンデン−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミン（２．５ｇ、８１ミリモル）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ、６．２ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で０．５時間撹拌した。該溶液に１０ｍｌのＴＨＦ中のシクロプロパンカルボキシルアルデヒド（０．９０ｍｌ、１２．０ミリモル）を添加し、溶液を−７８℃で２時間、および２５℃で１時間撹拌した。１．０ｍＬの希酢酸を添加することによって反応をクエンチした。反応混合物を１００ｍｌのＥｔ₂Ｏで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空中で濃縮し、２−（ベンゾヒドリリデン−アミノ）−１−シクロプロピル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノールが黄色油として得られ、これをさらに精製することなく以下の反応に付した。ｂ．２−アミノ−１−シクロプロピル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノール前記反応から得られた２−（ベンゾヒドリリデン−アミノ）−１−シクロプロピル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノールの粗製バッチおよびＭｅＯＮＨ₂・ＨＣｌ（４．０ｇ、４８．０ミリモル）を１２５．０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、油状残渣が得られ、これを１００ｍｌのＥｔＯＡｃに再溶解させ、２．０ＭのＮａＯＨ、続いてブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮して粗製生成物が黄色油として得られた。それをシリカゲル上りカラムクロマトグラフィー（９５：５ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ中の１０％アンモニア）によって精製して３．２ｇ（９３％収率）の２−アミノ−１−シクロプロピル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノールを淡黄色油として得た。ｃ．［２−シクロプロピル−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル０℃のＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中の２−アミノ−１−シクロプロピル−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノール（１．７ｇ、８．１ミリモル）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．５ｇ、１６．２ミリモル）の溶液を一度に添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（４：１シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して［２−シクロプロピル−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粘性油（１．７ｇ、６８％収率）として得た。ｅ．５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−オキサゾリジン−２−オンＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［２−シクロプロピル−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、５．４ミリモル）のよく撹拌した溶液に、９５％ＮａＨ（０．４ｇ、１６．２ミリモル）を室温で添加した。得られた懸濁液を約３５℃（温水浴）で３時間撹拌し、次いで、氷で注意深くクエンチした。二相混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−オキサゾリジノン−２−オン（１．３ｇ、９３％収率）をトランス：シスのジアステレオマーの３：１混合物として得た。ジアステレオマーは、溶出系として７：３シクロヘキサン／酢酸エチルにてのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって分離した。トランス異性体がまず溶出し（Ｒ_f＝２．５、０．６５ｇ）、続いてシス異性体が溶出した（Ｒ_f＝２０、０．２ｇ）。５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−オキサゾリジン−２−オンの２つの異性体を実施例１９に記載した４−（３，４−シフルオロフェニル） −５−メチル−オキサゾリジン−２−オンの対応する異性体と比較することによって、相対的立体化学を割り当てた。トランス−異性体の（＋）および（−）エナンチオマーは、等温条件下で溶出系（１２ｍＬ／分）として８０％ヘキサン／２０％イソプロピルアルコール／０．１％ジエチルアミンを用い、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ（４．６×２５０ｍｍ）を用いるＨＰＬＣによって分離した（Ｕ．Ｖ．２５４ｎＭ）。２つのエナンチオマーについての保持時間は、各々、１２．０分｛［α］_D＝＋１．８（ｃ＝０．３５、ＭｅＯＨ）｝および１５．５分であった。（＋）−エナンチオマーを次の工程で用いた。ｆ．（＋）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２ −オキソ−オキサゾリジノン−３−カルボン酸−４−ニトロフェニル］エステル１０ｍＬのＴＨＦ中の（＋）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−オキサゾリジノン−２−オン（０．１６ｇ、０．６６ミリモル）の溶液に、−７８℃において、アルゴン雰囲気下で、シリンジを介して、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（０．４９ｍＬ、０．７９ミリモル）の溶液を添加した。得られた黄色溶液を−７８℃で５０分間撹拌した。次いで、この溶液を、カニューレを介して、１５分間にわたって、−７８℃に冷却した１０ｍＬのＴＨＦ中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．１６ｇ、０．７９ミリモル）の溶液を含有するもう１つの丸底フラスコに滴下した。５分後、フラスコを冷却浴から取り出し、撹拌を１時間継続した。氷を添加することによって、反応をクエンチし、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。濾過後に溶媒を除去し、４：１シクロヘキサン−酢酸エチルにてシリカゲル上のカラムクロマログラフィーによって残渣を精製して（＋）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジノン−３−カルボン酸−４−ニトロフェニル］エステルを濃厚なシロップとして得た（０．１７ｍｇ、５８％）。ｇ．（＋）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２ −オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−｛３−［４−（４−フルオロ−２ −メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−アミド１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の３−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（０．０２ｇ、０．０５ミリモル）の溶液に、（＋）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロフェニル］エステル（０．０１ｇ、０．０３ミリモル）を添加し、得られた黄色溶液を室温で１０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、溶出系としてＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の１５％ＭｅＯＨにてのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒ_f ＝０．４、１：３ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって残渣を精製して（＋）−５ −シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジノン−３−カルボン酸−（３−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル−アミドを淡黄色油（０．０１ｇ、８０％）として得た。それを５ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、次いでそれをＥｔ₂ Ｏ中の１．０ｍＬのＨＣｌ（１．０Ｍ）で処理することによって、その塩酸塩に変換した。マススペクトルはＭ＋１ピークを示した。実施例５４：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オンの不斉合成ａ．２−ヒドロキシ−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン（Ｖｉｌａｒｒａｓｅら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ１９９７，３８，１６３３によって報告されている手法を用いた；また、反応図式３１参照）。乳酸Ｓ−（＋）−メチル（４８．０３ミリモル、５．０ｇ）およびピロリジン（５２．８ミリモル、４．４ｍＬ）を丸底フラスコ中で混合し、反応混合物を室温で４日間撹拌した。短路蒸留装置を用いてメタノールを留去して２−ヒドロキシ−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オンを黄色油として得た。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｂ．２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ピロリジン −１−イル−プロパン−１−オンＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン（４７．０ミリモル、６．７２ｇ）の溶液に、イミダゾール（７０．５ミリモル、４．８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（４．７ミリモル、５．７ｇ）を室温で添加した。次いで、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル（４８．５ミリモル、７．３１ｇ）を撹拌しつつ添加した。いくらか発熱が観察された。最初の淡黄色溶液は色が茶色−赤色に変化し、い〈らか沈殿が３０分後に観察された。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。固体をいくらかのＥｔ₂Ｏで洗浄した。濾液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、それをＥｔ₂Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、順次、水（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液で洗浄し、有機層を分離した。それをＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オンを金色黄色油（１０．４ｇ、８６％収率）として得た。生成物はＮＭＲによると＞９５％純粋であると判断され、さらに精製することなく次の工程で用いた。ｃ．２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（３，４ −ジフルオロ−フェニル）−１−イル−プロパン−１−オン −７８℃の７２．０ｍＬのＴＨＦを含有する丸底ブラスコに、アルゴン雰囲気下で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（７２．０ミリモル、４５．０ｍＬ）、続いて１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン（７２．０ミリモル、８．１ｍＬ）を添加した。１０．０ｍＬのＴＨＦ中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル −シラノイルオキシ）−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン（６０．０ミリモル、１５．４ｇ）を定常状態で添加し、オレンジ色溶液を−７８℃で３５分間撹拌した。それを２０．０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチし、室温を達成した。溶液をＥｔ₂Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去して生成物をオレンジ色油として得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系として９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃないし４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付した。２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）− １−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−イル−プロパン−１−オンが淡黄色油（１４．１ｇ、７８％）収率、回収された出発物質に基づいて９６％）として得られた。ｄ．２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（３，４− ジフルオロフェニル）−１−イル−プロパン−１−オン−オキシム６０．０ｍＬのメタノール中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−イル−プロパン−１− オン（１３．７ミリモル、４．１ｇ）の溶液に、酢酸ナトリウム（ミリモル、３．７６ｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（ミリモル、１．２４ｇ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、メタノールを真空中で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）およびブラインで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で濾過した。２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（３，４−ジフルオロ− フェニル）−１−イル−プロパン−１−オン−オキシムが無色油として得られた（４．０４ｇ、９４％収率）。それをさらに精製することなく次の工程で用いた。ｅ．１−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−２−オール２０．０ｍＬのＥｔ₂Ｏ中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−イル−プロパン−１−オン−オキシム（１２．２ミリモル、３．８４ｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃にて、水素化リチウムアルミニウム（２５．０ミリモル、２５．０ｍＬ）の１．０Ｍ溶液を添加した。１時間後、溶液を２時間還流し、その時点で、いくらかの固体が観察された。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、水（１．０ｍＬ）、１．０ＮＫＯＨ（１．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）で順次クエンチした。残渣を濾過し、固体を温かいＥｔ₂Ｏ（２０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、ＮＡ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去して１−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−２−オールを２つのジアステレオマーの混合物としての無色油として得、これは低融点固体（２．１ｇ、９２％収率）に固化した。それをさらに精製することなく次の工程で用いた。前記した一般的手法によって、それを４−（３，４−ジフルオロフェニル）− ５−メチル−オキサゾリジン−２−オンに変換した。ｆ．［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル］カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル０℃のＣＨＣｌ₃（１５ｍＬ）中の１−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−２−オール（３．５ｇ、１９．１ミリモル）の溶液に、ＣＨＣｌ₃（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．１ｇ、２３．６ミリモル）の溶液を一度に添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ）に付して、［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粘性油（３．３ｇ、６０．２％）として得た。ｇ．４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−オキサゾリジン−２ −オンＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルパミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４３ｇ、１．５ミリモル）のよく撹拌した溶液に、室温で９５％ＮａＨ（０．０９ｇ、３８ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を約３５℃（温水浴）で３時間撹拌し、次いで、氷で注意深くクエンチした。二相混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。２つのジアステレオマーをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって分離した（最初の異性体：０．１１ｇ、Ｒ_f＝０．６、３１：ヘキサン −ＥｔＯＡｃ；第２の異性体：０．２３ｇ、Ｒ_f＝０．５、３１：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）。ＮＯＥ実験は、最初のジアステレオマーがトランス立体配座にてメチルおよびアリール基を有し、他方、第２のジアステレオマーが２つの基の間にシス関係を有することを示唆した。等温条件下で溶出系（１２ｍＬ／分）として８０％ヘキサン／２０％イソプロピルアルコール／０．２％ジエチルアミンを用いＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ（４．６×２５０ｍｍ）を用いるキラルＨＰＬＣ分析に各ジアステレオマーを付した（Ｕ．Ｖ．２５４ｎＭ）。トランス−オキサゾリジノンについての保持時間は１３．０分であった。これは、実施例１９に記載された別の方法によって合成されたトランスオキサゾリジノンの（＋）−異性体に対応する（（＋）−トランス− オキサゾリジノンについての保持時間は１２．１分であった）。また、ＨＰＬＣ分析は、（−）−異性体に対応するピークが観察されなかったので、ジアステレオマーのエナンチオマー純度が＞９９％であることを確認した。出発物質［（Ｓ）−（＋）−乳酸メチル］の絶対立体化学は知られているので、トランス−オキサゾリジノンの（＋）−異性体の絶対立体化学は２つの立体中心において（Ｓ，Ｓ）でなければならない。このエナンチオマー的に純粋なオキサゾリジノンは、実施例１９に記載されたのと同様の方法を用いることによって、所要の最終生成物に変換することができる。一般的反応図式：前記した化合物の特別の例に加えて、本発明の化合物の合成についての典型的な手法を反応図式３２−３５に示す。反応図式３４において、合成は、Ｋｏｏ，Ｊ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５３，７５，７２３）、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｌｅｔｔ．，１９７１，２７８７）、およびＢｅａｎ，Ｎ．Ｐら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９，３１９３）と同様の手法を用いて行うことができる。反応図式３５において、合成は、Ｂｅｌｋｏｎ，Ｙ．ら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．Ｉ．，１９８６，１９６５），Ｎｏｖｉｋｏｖ，Ｍ．Ｓ．ら（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１９９７，３８，４１８７）、およびＭｅｙｅｒｓ，Ａ．ら（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８４，１０６，１１４６）と同様の手法を用いて行うことができる。実施例５５本発明の化合物の経口組成物の特別の実施形態として、本明細書の化合物にうちの１つの１００ｍｇを十分に微粉砕したラクトースと共に処方して、５８０ないし５９０ｍｇの合計量を供して、サイズ０ハードゲルカプセルを充填する。クローン化ヒト・アドレナリン作動性受容体における化合物の医薬プロフィール６つのクローン化ヒト・アルファ−１およびアルファ−２受容体サブタイプにおいて、ならびにＬ−タイプのカルシウムチャンネルにおいて、本発明の選択された化合物につき、結合親和性を測定した。これらの実験についてのプロトコルを以下に与える。 α₁アンタゴニストの能力の測定のためのプロトコル異なるヒト受容体における化合物の活性は、注目する受容体を選択的に発現する培養した細胞系を用い、イン・ビトロで測定した。ヒトα−アドレナリン受容体をコードするゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡ双方を含有するクローン化ｃＤＮＡまたはクローン化ゲノムＤＮＡまたは構築体をトランスフェクトすることによって、これらの細胞系を調製した。 α_1Dヒト・アドレナリン作動性受容体：１５０塩基対の５’非翻訳配列(５’ ＵＴ)および３００ｂｐの３’非翻訳配列（３’ＵＴ）を含めた、α_1D（１７１９ｂｐ）の全コーディング領域を、ＥＸＪ．ＨＲと呼ばれるポリリンカー− 修飾真核生物発現ベクターｐＣＥＸＶ−３のＢａｍＨｌおよびＣｌａｌ部位にクローン化した。該構築体は部分的に重複するヒト・リンパ球ゲノムおよび海馬ｃＤＮＡクローンの連結を含むものであった：５’配列は１．２ｋｂＳｍａｌ− Ｘｈｏｌゲノム断片に含有され（ベクター−由来のＢａｍＨｌ部位を内部インサート−由来のＳｍａｌ部位の代わりにサブクローニングで用いた）、３’配列は１．３ｋｂＸｈｏｌ−ＣｌａｌｃＤＮＡ断片に含有された（Ｃｌａｌ部位はベクターポリリンカーからのものであった）。安定な細胞系は、リン酸カルシウム技術を用いるプラスミドα１Ａ／ＥＸＪ（α１Ａ受容体遺伝子を含有する発現ベクター（古い命名法））およびプラスミドｐＧＣｃｏｓ３ｎｅｏ（アミノグリコシドトランスフェラーゼ遺伝子を含有するプラスミド）とのＬＭ（ｔｋ−１）細胞への共トランスフェクションによって得られた。２５ｍＭグルコースを含有し、１０％胎児ウシ血清、１００ユニット／ｍｌのペニシリンｇ、および１００ μｇ／ｍｌストレプトマイシン硫酸塩を補足したダルベッコの修正イーグル培地（ＧＩＢＣＯ、ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ，ＮＹ）における単層のように、制御された環境（３７℃、５％ＣＯ２）において、細胞を増殖させた。次いで、抗生物質Ｇ−４１８（１ｍｇ／ｍｌ）に対する耐性につき安定なクローンを選択し、膜を収穫し、後記するごとく［³Ｈ］プラゾシンに結合するそれらの能力につきアッセイした（「ＲａｄｉｏｌｉｇａｎｄＢｉｎｄｉｎｇａｓｓａｙｓ」参照）。本明細書で用いるヒトα１Ｄ受容体を発現する細胞系はＬ−α_1A（古い命名法）と命名し、特許手続目的の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の規定に従って、米国、メリーランド州２０８５２、ロックビル、パークローン・ドライブ１２３０１、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションに寄託した。ヒトα_1D受容体を発現する細胞系は、ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ１１１３８が付与され、１９９２年９月２５日に寄託された。 α_1Bヒト・アドレナリン作動性受容体２００塩基対の５’非翻訳配列（５’ＵＴ）および６００ｂｐの３’非翻訳配列（３’ＵＴ）を含めたα１Ｂ（１５６３ｂｐ）の全コーディング領域を、ｐＣＥＸＶ−３真核生物発現ベクターのＥｃｏＲｌ部位にクローン化した。該構築体は、λ ＺａｐｌｌからのＥｃｏＲｌ脳幹ｃＤＮＡ断片を含有する全長を発現ベクターへ連結することを含んだ。安定した細胞系を前記したごとくに選択した。ここに使用した細胞系はＬ−α_1Bと命名し、特許手続目的の微生物の寄託の国際的承認に関するブダベスト条約の規定に従って、米国、メリーランド州２０８５２、ロックビル、パークローン・ドライブ１２３０１、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションに寄託した。細胞系Ｌ−α_1Bは１９９２年９月２９日にＡＴＣＣ受託番号ＣＲ１１１３９が付与された。 α_1Aヒト・アドレナリン作動性受容体４００塩基対の５’非翻訳配列（５’ＵＴ）および２００ｂｐの３’非翻訳配列（３’ＵＴ）を含めたα_1A（１４０１ｂｐ）の全コーディング領域を、ポリリンカー−修飾ｐＣＥＸＶ−３−由来の真核生物発現ベクターＥＸＪ．ＲＨのＫｐｎｌ部位にクローン化した。構築体は、３つの部分的重複断片：５’０．６ｋｂＨｉｎｃｌｌゲノムミッククローン、中央１．８ＥｃｏＲｌ海馬ｃＤＮＡクローン、および３’０．６ＫｂＰｓｔｌゲノミッククローンを連結することを含んだ。海馬ｃＤＮＡ断片は、各々、ｃＤＮＡクローンの５’および３’末端のＨｉｎｃｌｌおよびＰｓｔｌ部位を連結のために使用するように、５’および３ ’ゲノミッククローンと重複する。この全長クローンを、各々、ベクター（すなわち、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ）に由来する断片の５’および３’Ｋｐｎｌ部位、および３’−非翻訳配列を用い、発現ベクターのＫｐｎｌ部位にクローン化した。安定な細胞系を前記したごとくに選択した。ここに使用したヒトα_1A受容体を発現する安定な細胞系はＬ−α_1c（古い命名法）と命名し、特許手続目的の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の規定に従って、米国、メリーランド州２０８５２、ロックビル、パークローン・ドライブ１２３０１、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションに寄託した。ヒトα_1A受容体を発現する細胞系は、１９９２年９月２５日に、受託番号ＣＲ１１１４０が付与された。放射性リガンド結合アッセイ：培養フラスコからのトランスフェクトされた細胞を、５ｍｌの５ｍＭトリス −ＨＣｌ、５ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ７．５に掻き取り、音波処理によって溶解させた。細胞溶解物を４℃にて１０００ｒｐｍで５分間遠心し、上清を４℃で３０，０００×ｇにて２０分間遠心した。ペレットを、ｐＨ７．５の５０ｍＭトリス −ＨＣｌ、１ｍＭＭｇＣｌ２、および０．１％アスコルビン酸に懸濁させた。 α１アンタゴニスト［³Ｈ］ブラゾシン（０．５ｎＭ、特異的活性７６．２Ｃｉ／ミリモル）のＬＭ（ｔｋ−１）細胞の膜調製物への結合は、０．２５ｍｌの最終容量で行い、３７℃で２０分間インキュベートした。非特異的結合は、１０μ Ｍフェントラミンの存在下で測定した。反応は、細胞ハーベスターを用い、ＧＦ／Ｂフノルターを通す濾過によって停止させた。ルーチン的には７つの濃度のテストした化合物よりなる阻害実験は、非線形回帰曲線−適合コンピュータープログラムを用いて解析してＫｉ値を得た。 α２ヒト・アドレナリン作動性受容体： α２受容体においてα１アンタゴニストの能力を測定するために、α_2A、α_2B およびα_2C受容体をコードする遺伝子で安定にトランスフェクトしたＬＭ（ｔｋ −１）細胞系を用いた。α_2A受容体を発現する細胞系をＬ−α_2Aと命名し、ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ１１１８０の下で１９９２年、１１月６日に寄託した。α２Ｂ受容体を発現する細胞系をＬ−ＮＧＣ−α２Ｂと命名し、ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ１０２７５の下に１９８９年１０月２５日に寄託した。α２Ｃ受容体を発現する細胞系はＬ−α２Ｃと命名し、ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１１１８１の下で１９９２年１１月６日に寄託した。全ての細胞は、米国、メリーランド州２０８５２、ロックビル、パークローン・ドライブ１２３０１、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションに寄託した。細胞溶解物は前記したごとくに調製し（放射性リガンド結合アッセイ参照）、２５ｍＭグリシルグリシン緩衝液（室温にてｐＨ７．６）に懸濁させた。平衡競合結合アッセイは、［³Ｈ］ラウウォルシン（０．５ｎＭ）を用いて行い、非特異的結合は、１０μＭフェントラミンとのインキュベーションによって非特異的結合を測定した。結合した放射性リガンドは、細胞ハーベスターを用いて、ＧＦ／Ｂフィルターを介する濾過によって分離した。カルシウムチャンネルにおけるα１アンタゴニストの活性の測定カルシウムチャンネルにおけるα１アンタゴニストの能力は、実質的にはＧｌｏｓｓｍａｎおよびＦｅｒｒｙ（ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ１０９：５１３−５５０，１９８５）によって記載されているごとく、ラット心臓筋肉の膜断片に対する［³Ｈ］ニトレンジピンの競合結合アッセイにおいて測定した。略言すると、組織をミンチし、０．１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニルを含有する５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）にホモゲナイズした。該ホモジネートを１０００ｇで１５分間遠心し、得られた上清を４５，０００ｇで１５分間遠心した。４５，０００ペレットを緩衝液に懸濁させ、第２回目の遠心をした。次いで、膜蛋白質のアリコットを、［³Ｈ］ニトレンジピン（１ｎＭ）の存在下にて３７℃で３０分間インキュベートし、非特異的結合は１０μＭニフェンジピンの存在下で測定した。結合した放射性リガンドは、細胞ハーベスターを用い、ＧＦ／Ｂフィルターを通しての濾過によって分離する。前記した化合物は、クローン化ヒト・アドレナリン作動性受容体を用いてアッセイした。好ましい化合物は、選択的α１Ａアンタゴニストであることが判明した。いくつかの化合物の結合親和性を以下の表に示す。クローン化α_1D、α_1Bおよびα_1A受容体における本発明の選択された化合物の結合親和性 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Heterocyclic-substituted piperidines and uses thereof Throughout this application, various references are cited in parentheses. These publications Is disclosed in its entirety in order to more completely describe aspects of the technology to which the present invention pertains. Incorporated herein by reference as an integral part of the specification.Background of the Invention "Α_1AIs used in the 1995 receptor and ion channel nomenclature addendum ( As outlined in Watson and Girdlestone, 1995),_1C" IUPHAR nomenclature committee recently approved cloning subtypes This is the approved name. The notation α1A applies to the entirety of this application, tables and drawings supporting it. Used to refer to this receptor subtype. At the same time, earlier α_1AThe receptor described as α_1DIt has been renamed. Throughout this application Therefore, this new nomenclature is used. Stable cell lines expressing these receptors are here However, these cell lines are based on the old nomenclature of the American type culture. -Deposited with the Collection (ATCC) (below). Benign prostatic hyperplasia (BHC), also known as benign prostatic hyperplasia, results in urethral obstruction It is a progressive condition characterized by enlarged nodules of the prostate tissue. This is the frequency of urination It causes augmentation, nocturnal urination, oliguric flow, hesitation or delay in starting urination. Chronic BH C results in bladder smooth muscle hypertrophy, decompensated bladder, and increased urinary tract infection obtain. Detailed biochemical, histological and pharmacology of adenomas leading to bladder outlet obstruction The specific nature is not yet known. However, the development of BPH is not It is considered an inevitable decrease. BPH is found in about 70% of men over 70. Currently, in the United States, the method of choice for treating BPH is surgery (L epor, H., Urol Clonics North Amer, 17, 651 (1990)). 40 million cases per year Prostatectomy has been performed (1986 data). In 1996, a transurethral resection of the prostate (TURP) was performed. ostate) was used for approximately 180,000 in the United States. This surgical procedure has significant benefits Bring. However, surgery can be harmful for many patients because it can have adverse effects. Is an unattractive alternative for patients and at risk of Is not recommended. Another surgical technique, transurethral needle resection (TUNA) hral needle ablation) can be used for outpatients under local anesthesia. May have the following advantages. However, the first in a recent study comparing TURP and TUNA TUNA is more effective than TURP in terms of increased urine flow Is low. Clearly, a medical alternative to surgery is desired. To treat BPH Surgical limitations include surgical mortality, obstruction and irritability in older men Includes persistent or recurrent disease and high surgical costs. α-adrenergic receptors (McGrath, et al. Med. Res. Rev., 9, 4 07-533, 1989) describes tissues and organs throughout the body in the peripheral and central nervous systems. Is a specific neuroreceptor protein. These receptors are responsible for many physiological Important switch for controlling biological functions, and therefore important for drug development. Get it. In fact, over the past 40 years, many alpha adrenergic drugs Has been developed. Examples include clonidine, phenoxybenzamine, and And prazosin (a treatment for hypertension), naphazoline (a nasal decongestant), and aprak Includes lonidine (a treatment for glaucoma). Alpha-adrenergic agonists are two different Classified into classes. That is, the receptor for norepinephrine, an endogenous neurotransmitter, Agonists that mimic resting properties (clonidine and naphazoline are agonists) And an antagonist that acts to block the effects of norepinephrine (phenoxyben Zamine and prazosin are antagonists). Many of these drugs are not effective But also produces undesirable side effects (eg, clonidine has an antihypertensive effect in addition to Causes dry mouth and sedation). Over the last 15 years, through numerous scientific studies, alpha adrenergic receptors and And a closer understanding of these drugs. Before 1977, one type of alpha Only the presence of drenergic receptors was known. 1977-1988 , At least two α-adrenergic receptors, ie, α₁And α_TwoIs the central nervous system It has been recognized by the scientific community to be present in the system and peripheral nervous system. Since 1988 , New technologies in molecular biology have helped to spread the central and peripheral nervous system At least six alpha-adrenergic receptors are present Reached. That is, α_1A(New nomenclature), α_1B, Α_1D(New nomenclature), α2A, α2B , And α2C (Bylund, DB, FASEB J., 6, 832 (1992)). Often this Exactly what physiological responses in the body are controlled by each receptor. Is not known. In addition, current alpha-adrenergic agonists may be It is not selective for drainergic receptors. Many of these drugs are cumbersome This side effect has a selectivity for alpha adrenergic receptors. Due to scarcity. Non-selective alpha antagonists have been prescribed to treat BPH since the mid 1970s Was. In 1976, M. Calne, et al (Brit, J. Urol., 48, 225 (1976)) are non-selective Phenoxybenzamine, an alpha antagonist, may help alleviate symptoms of BPH Reported that. The drug interacts with alpha receptors located in the prostate Therefore, the effect may be produced. However, this drug also has dizziness and Produces significant side effects, such as dysfunction, which can lead to the treatment of patients with chronic conditions. Use is severely restricted. More recently, α-adrenergic antagonists Prazosin and terazosin have also been found to be useful in treating BPH. Was done. However, these drugs also have troublesome side effects. α_1AReceptor Is recently found to mediate smooth muscle contraction in the human prostate. (Gluchowskl, C. et al., WO 94/10989, 1994; Forray C. et al., Mol. Pharma col. 45, 703, 1994). This finding, α_1AAntagonists treat BPH with fewer side effects It can be an effective drug to Further studies indicate that α_1A Receptors have been shown to be present in other lower urethral tissues such as urethral smooth muscle (Ford et al. Br J. Pharmacol., 114, 24P, (1995)). The present invention relates to cloned human α_1AOki is a selective antagonist for the receptor It is directed to sazolidinone compounds. The present invention relates to the reduction of intraocular pressure (Zhan, et al. Ophthalmol. Vis. Sci., 34 Abst. # 1133, 928, 1993), cholesterol synthesis Inhibition (D'Eletto and Javitt, J. Cardiovascular Pharmacol., 13 (Suppl.2) S1-S4, 1989), benign prostatic hyperplasia, impossible (Milne and Wyllie, EP 0 459 666 A2, 1) 9 91), sympathetic pain (Campbell, WO92 / 14453, 1992), cardiac arrhythmia (Spiers , Et al., J. Mol. Cardiovascular Pharmcol., 16, 824-830, 1990), and α_1AAcceptance The use of these compounds for the treatment of any disease for which antagonism of the body is useful Regarding use. Summary of the Invention The present invention provides a structural formula: Wherein each X is independently O or S; Where q is 1 or 2; Where each R_TwoIs independently H;-(CH_Two)_tXR_Three;-( CH_Two)_tC (X) NR_Three ;-( CH_Two)_tCO_TwoR_Three; -CO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, Aminoalkyl, arboxamidoalkyl; linear or branched C_Two-C₇Arche Nil, or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cyclo Alkenyl; Wherein each t is an integer from 1 to 4 (inclusive); Where each R_ThreeIs independently H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, straight chain or Is the branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl Or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where R_FourIs substituted with aryl, heteroaryl, 1 or 2 aryl Done C₁-C₇Alkyl, C-substituted by one or two heteroaryl₁− C₇Wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, B r, I, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_tXR_Three, − (CH_Two)_nC (X) NR_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇ Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or carboxyamido Carboxamidoalkyl, or linear or branched C_Two-C₇Aminoalkyl Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five− C₇Optionally substituted with one or more of cycloalkenyl, Wherein each n is independently an integer from 0 to 7; Where R_FiveIs H; aryl, aryl-substituted C₁-C₇Alkyl, Hete C substituted with a loaryl or heteroaryl₁-C₇Aryl; Wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I, -CN, -N O_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_tXR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N R_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluo Loalkyl, polyfluoroalkyl or carboxamidoalkyl, or Chain or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇May be substituted with cycloalkenyl ; Where R on adjacent carbon atom_FiveAnd one R_TwoAre aryl together Heteroaryl, indane or tetrahydronaphthyl, C_Three-C₇Cycloalkyl Or a heterocycle wherein one or two heteroatoms may be O, N or S A loalkyl can be formed; Where R₁IsIs; Where each R₆Is independently H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, hydroxy Silalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluoroalkyl or Is a polyfluoroalkyl; linear or branched C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl Le; C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocyclo Arylalkyl or cycloalkenyl; aryl or heteroaryl, Here, the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nX R_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, − CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Archi Monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl, linear or branched C_Two -C₇Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, monoflu Orocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkene Optionally substituted with one or more of nyl; Where each R₇Is independently H; F; Cl; Br; I; -COR_Three; -CO_TwoR_Three; − (CH_Two)_nXR_Three; -COR_Three;-( CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two;-( CH_Two )_nCO_TwoR_Three; -CN; -NO_Two; -N (R_Three)_TwoA straight or branched chain C₁-C₇Al Kill, hydroxyalkyl, aminoalkyl, carboxamidoalkyl, al Coxyalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or Is the branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl; C_Three-C₇Cycloalkyl, mono Fluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cycloa Lucenyl, wherein the alkyl, aminoalkyl, carboxamidoalkyl, Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or cycloalkenyl has one or more May be substituted with aryl or heteroaryl, wherein Or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nXR_Three, -COR_Three, − (CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, -CN, -NO_Two, −N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoro Alkyl or polyfluoroalkyl, linear or branched C_Two-C₇Alkenyl Or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl , Polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇At least one of cycloalkenyl May be replaced above Aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl Is F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nXR_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_Two R_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, straight or branched chain C₁-C₇Mono full Oroalkyl or polyfluoroalkyl, linear or branched C_Two-C₇Alkene Or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloal Kill, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇One of the cycloalkenyls May be substituted with more than one; Where each R_TenAre independently H; (CH_Two)_tXR_Three; (CH_Two)_tC (X) NR_Three; (CH_Two)_tCO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl or carboxyamido Doalkyl; straight or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl, or aminoalkyl Lucinyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl R; Where R₁₁Is substituted with aryl, heteroaryl, 1 or 2 aryl Done C₁-C₇Substituted with alkyl or one or two heteroaryl C₁-C₇Alkyl; wherein the aryl or heteroaryl is independently F, Cl, Br, I, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(C H_Two)_nXR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear Or branched chain C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl Or carboxamidoalkyl, linear or branched C_Two-C₇Aminoalkyl, Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Shi Optionally substituted with one or more of chloroalkenyl; Wherein each m is independently and inclusively an integer from 0 to 3; Z is Or C_Two-C₇Alkenyl; wherein the C_Two-C₇Alkenyl has one or more R₉May be substituted or unsubstituted with a group; Where R₈Is H; (CH_Two)_tXR_Three; (CH_Two)_tC (X) NR_Three; (CH_Two)_t CO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, carboximidoalkyl; straight chain Or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl, or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where each R₉Are independently H; F; Cl; Br; I; (CH_Two)_mXR_Three; (CH_Two )_mC (X) NR_Three; (CH_Two)_mCO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl , Monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or Boximidoalkyl; straight or branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl Or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where Y is S, O, or NR₈Is) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In addition, the present invention provides structural formulas: To compounds having the formula: In addition, the present invention provides structural formulas: Wherein W is an integer from 0 to 3 inclusive; Wherein each W 1 is an integer from 0 to 3 inclusive; Wherein each X is independently O or S; Where X1 is O, S, NR_ThreeIs; Where each R_TwoIs independently H;-(CH_Two)_tXR_Three;-( CH_Two)_tC (X) NR_Three ;-( CH_Two)_tCO_TwoR_Three; -CO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, Aminoalkyl, carboximidoalkyl; linear or branched C_Two-C₇Alkene Or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloa Lucenyl; Wherein each t is collectively an integer from 1 to 4; Where each R_ThreeIs independently H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, straight chain or Is the branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl Or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where R_FourIs substituted with aryl, heteroaryl, 1 or 2 aryl Done C₁-C₇Substituted with alkyl or one or two heteroaryl C₁-C₇Alkyl; wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br , L, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_tXR_Three,-( CH_Two)_nC (X) NR_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇A Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or carboxamide Alkyl, or linear or branched C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or Alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Of cycloalkenyl May be substituted with one or more of them; Wherein each n is independently and inclusively an integer from 0 to 7; Where R_FiveIs H; aryl, aryl-substituted C₁-C₇Alkyl, Hete C substituted with a loaryl or heteroaryl₁-C₇Alkyl; where , The aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I, -CN, -NO_Two, −N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_tXR_Three,-(CH_Two)_nC (X) NR_Three, − (CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroal Killed, polyfluoroalkyl or carboxamidoalkyl, or linear or Is the branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or alkynyl, or C_Three− C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Substituted with one or more of cycloalkenyl May be Where R₁Is And Where each R₆Is independently H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, hydroxy Silalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluoroalkyl or Is a polyfluoroalkyl; linear or branched C_Two-C₇Alkoxy or alkini Le; C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocyclo Loalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; aryl or heteroaryl, Here, the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nX R_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, − CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Archi Monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl, linear or branched C_Two -C₇Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, monoflu Orocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkene Optionally substituted with one or more of nyl; Where each R₇Is independently H; F; Cl; Br; I; -COR_Three; -CO_TwoR_Three; − (CH_Two)_nXR_Three;-( CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two;-( CH_Two)_nCO_TwoR_Three ; -CN; -NO_Two; -N (R_Three)_TwoA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, hide Roxyalkyl, aminoalkyl, carboxamidoalkyl, alkoxyal Killed, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C_Two -C₇Alkenyl or alkynyl; C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorosi Chloroalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl, Wherein the alkyl, aminoalkyl, carboxamide Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or cycloalkenyl is Optionally substituted with one or more aryl or heteroaryl, wherein Aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nXR_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, -CN , -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, Monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl, linear or branched C_Two-C₇ Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorosi Chloroalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Of cycloalkenyl Aryl or heteroaryl, optionally substituted with one or more of Wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nXR_Three , -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, -C N, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl , Linear or branched C₁-C₇Monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl , Linear or branched C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Shiku Loalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Optionally substituted with one or more of cycloalkenyl; Where each R_TenAre independently H; (CH_Two)_tXR_Three; (CH_Two)_tC (X) NR_Three; Linear or branched C₁-C₇Alkyl or carboxamidoalkyl; linear or Is the branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or alkynyl; or C_Three− C₇Cycloalkyl or C_Five-C₁Cycloalkenyl; Where R₁₁Is substituted with aryl, heteroaryl, 1 or 2 aryl Done C₁-C₇Substituted with alkyl or one or two heteroaryl C₁-C₇Alkyl; wherein the aryl or heteroaryl is independently F, C 1, Br, I, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_nXR_Three ,-(CH_Two)_nC (X) NR_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁ -C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or carboxyl Shiamidoalkyl, straight or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or Is alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Optionally substituted with one or more of cycloalkenyl; Wherein each m is independently and inclusively an integer from 0 to 3; Where Z is Or C_Two-C₇Alkenyl, wherein the C_Two-C₇Alkenyl has one or more R₉Substituted or unsubstituted with a group; Where R₈Is H; (CH_Two)_tXR_Three; (CH_Two)_tC (X) NR_Three; (CH_Two)_t CO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, carboxamidoalkyl; straight Chain or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl, or alkynyl; also Is C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where each R₉Are independently H; F, Cl; Br; I; (CH_Two)_mXR_Three; (CH_Two )_mC (X) NR_Three; (CH_Two)_mCO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl , Monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or Boxyamidoalkyl; straight or branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl Or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where Y is S, O, or NR₈Is) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention also reduces intraocular pressure, inhibits cholesterol synthesis, Relaxes tissues, treats benign prostate hyperplasia, impotence, liver arrhythmias, and And α_1AThese antagonists to treat any disease for which receptor antagonism may be useful It relates to the use of the compounds. Further, the present invention provides a therapeutically effective amount of a compound or compound as defined above. And a pharmaceutically acceptable carrier. Brief description of drawings FIG. 1A to 1M show the structures of the compounds described below in Examples. Detailed description of the invention The present invention provides a structural formula:Wherein each X is independently O or S; Where q is 1 or 2; Where each R_TwoIs independently H;-(CH_Two)_tXR_Three;-( CH_Two)_tC (X) NR_Three ;-( CH_Two)_tCO_TwoR_Three; -CO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, Aminoalkyl, arboxamidoalkyl; linear or branched C_Two-C₇Arche Nil, or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cyclo Alkenyl; Wherein each t is collectively an integer from 1 to 4; Where each R_ThreeIs independently H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, straight chain or Is the branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl Or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where R_FourIs substituted with aryl, heteroaryl, 1 or 2 aryl Done C₁-C₇Alkyl, C-substituted by one or two heteroaryl₁− C₇Alkyl, wherein said aryl or heteroaryl is F, Cl, B r, I, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_tXR_Three, − (CH_Two)_nC (X) NR_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇ Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or carboxyamido Dealkyl, or linear or branched C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or Is alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl May be substituted with one or more of the following: Wherein each n is independently and inclusively an integer from 0 to 7; Where R_FiveIs H; aryl, aryl-substituted C₁-C₇Alkyl, Hete C substituted with a loaryl or heteroaryl₁-C₇Alkyl; where , The aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I, -CN, -NO_Two, −N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_tXR_Three,-(CH_Two)_nC (X) NR_Three, − (CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroal Killed, polyfluoroalkyl or carboxamidoalkyl, or linear or Is the branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or alkynyl, or C_Three− C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Substituted with one or more of cycloalkenyl May be Where R on adjacent carbon atom_FiveAnd one R_TwoAre aryl together Heteroaryl, indane or tetrahydronaphthyl, C_Three-C₇Cycloalkyl Or a heterocycle wherein one or two heteroatoms may be O, N or S A loalkyl can be formed; Where R₁IsOr Is; Where each R₆Is independently H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, hydroxy Silalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluoroalkyl or Is a polyfluoroalkyl; linear or branched C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl Le; C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocyclo Arylalkyl or cycloalkenyl; aryl or heteroaryl, Here, the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nX R_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, − CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Archi Monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl, linear or branched C_Two -C₇Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, monoflu Orocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkene Optionally substituted with one or more of nyl; Where each R₇Is independently H; F; Cl; Br; I; -COR_Three; -CO_TwoR_Three; − (CH_Two)_nXR_Three; -COR_Three;-( CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two;-( CH_Two )_nCO_TwoR_Three; -CN; -NO_Two; -N (R_Three)_TwoA straight or branched chain C₁-C₇Al Kill, hydroxyalkyl, aminoalkyl, carboxamidoalkyl, al Coxyalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or Is the branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl; C_Three-C₇Cycloalkyl, mono Fluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cycloa Lucenyl, wherein the alkyl, aminoalkyl, Ruboxamidoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or cycloalkyl A loalkenyl may be substituted with one or more aryl or heteroaryl. Wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-(C H_Two)_nXR_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_Two R_Three, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇ Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl, linear or branched Branch Chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, mo Nofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cyclo Optionally substituted by one or more of alkenyl; aryl or heteroaryl Reel, wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-( CH_Two)_nXR_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nC O_TwoR_Three, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁− C₇Alkyl, straight or branched chain C₁-C₇Monofluoroalkyl or polyflu Oroalkyl, straight or branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloa Lucil or C_Five-C₇May be substituted with one or more of cycloalkenyl ; Where each R_TenAre independently H; (CH_Two)_tXR_Three; (CH_Two)_tC (X) NR_Three; (CH_Two)_tCO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl or carboxyamido Doalkyl; straight or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl, or aminoalkyl Lucinyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl R; Where R₁₁Is substituted with aryl, heteroaryl, 1 or 2 aryl Done C₁-C₇Substituted with alkyl or one or two heteroaryl D C₁-C₇Alkyl; wherein any aryl or heteroaryl is , Independently, F, Cl, Br, I, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three ,-(CH_Two)_nXR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three , Linear or branched C₁-C₇-Alkyl, monofluoroalkyl or polyf Fluoroalkyl or carboxamidoalkyl, linear or Is the branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or alkynyl, or C_Three− C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Substituted with one or more of cycloalkenyl May be Wherein m is independently and inclusively an integer from 0 to 3; Where Z is Or C_Two-C₇Alkenyl; wherein the C_Two-C₇Alkenyl has one or more R₉May be substituted or unsubstituted with a group; Where R₈Is H; (CH_Two)_tXR_Three; (CH_Two)_tC (X) NR_Three; (CH_Two)_t CO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, carboximidoalkyl; straight chain Or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl, or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where each R₉Are independently H; F; Cl; Br; I; (CH_Two)_mXR_Three; (CH_Two )_mC (X) NR_Three; (CH_Two)_mCO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl , Monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or Boximidoalkyl; straight or branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl Or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where Y is S, O, or NP₈Is) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Further, the invention is described herein, which may be the cis or trans isomer. Provided any (+) enantiomer of the compound. In addition, the present invention Or any (-) ena of any of the compounds described herein which can be a trans isomer Provide enantiomers. The compounds of the present invention are preferably at least 80% pure, more preferably less It is at least 90% pure, most preferably at least 95% pure. In the present invention, the term "aryl" refers to phenyl, benzyl, benzoyl or Is used to include naphthyl, and the term "heteroaryl" refers to pyrazinyl, Pyryl, furanyl, thiophenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl, amine Nophenyl, benzamidyl, benzimidazolyl, benzofurazanyl, benzo To include furanyl, 2-keto-1-benzimidazolinyl or quinolyl Used. The compounds of the present invention are human α_1BOr human α than to human α1D receptor_1A Exhibits at least 10 times greater affinity for the receptor. In one embodiment of the present invention, R₁Is It is. R_FourIs aryl or heteroaryl, wherein the aryl is F , Cl,-(CH_Two)_tOR_Three,-(CH_Two)_nCONR_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇One or more of alkyl or monofluoroalkyl The above may be substituted. Z isIt is. In another embodiment of the present invention, R_FourIs pyridyl or phenyl Wherein the phenyl is F, Cl,-(CH_Two)_tOR_Three,-(CH_Two)_nCONR_Three ,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl or monofluor It may be substituted with one or more of lower alkyl. In yet another embodiment of the present invention, each R₆Is independently aryl or Is a heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl , Br, I,-(CH_Two)_tXR_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three )_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoO_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoro It may be substituted with one or more of alkyl. In a further embodiment of the present invention, R₇Is H; -CN; -CO_TwoR_Three; -C ( O) NR_Three;-( CH_Two)_mXR_ThreeUnsubstituted or substituted aryl; C₁-C_ThreeAlkyl Or -OCOR_ThreeIt is. In another embodiment of the present invention, R_FourIs at least one of F and Cl Is phenyl optionally substituted with In yet another embodiment of the present invention, the compound has the structural formula: Having. In another embodiment of the present invention, Z is It is. In a further embodiment of the present invention, q is 1 and R₁Is It is. In a further embodiment of the present invention, at least one R_TwoIs C₁-C_ThreeArchi It is. In another embodiment of the present invention, R_FourIs at least one of F and Cl Is phenyl. In a further embodiment of the present invention, R_FourIs replaced by at least two F Phenyl. In an embodiment of the present invention, R_FourIs 3,4-difluorophenyl. In a further embodiment of the present invention, R₆Is pyridyl, phenyl, or F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nXR_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three )_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoro Phenyl substituted with one or more of alkyl. In a further embodiment of the present invention, R₇Is H; -CN; or -CO_TwoR_Threeso is there. In another embodiment of the present invention, R₉Is F; -OH; C₁-C_ThreeAlkyl Or (CH_Two)_mXR_ThreeIt is. In an embodiment, R₉Is -OH or F, another group on the same carbon atom R₉Is not -OH. In yet another embodiment, on the same carbon atom R₉Is C₁-C_ThreeAlkyl, F, Cl, Br, or I. In yet another embodiment of the present invention, R₆Is 4-fluorophenyl is there. In one embodiment of the invention, the compound has the structural formula: Is a trans (+) isomer. In addition, the present invention provides structural formulas: To compounds having the formula: In addition, the present invention provides structural formulas: In addition, the present invention provides structural formulas: To compounds having the formula: In addition, the present invention provides structural formulas: To compounds having the formula: In addition, the present invention provides structural formulas: To compounds having the formula: The present invention provides a structural formula: Wherein W is an integer from 0 to 3 inclusive; Wherein each W 1 is an integer from 0 to 3 inclusive; Wherein each X is independently O or S; Where X1 is O, S, NR_ThreeIs; Where each R_TwoIs independently H;-(CH_Two)_tXR_Three;-( CH_Two)_tC (X) NR_Three ;-( CH_Two)_tCO_TwoR_Three; -CO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, Aminoalkyl, carboximidoalkyl; linear or branched C_Two-C₇Alkene Or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloa Lucenyl; Wherein each t is collectively an integer from 1 to 4; Where each R_ThreeIs independently H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, straight chain or Is the branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl Or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where R_FourIs substituted with aryl, heteroaryl, 1 or 2 aryl Done C₁-C₇Substituted with alkyl or one or two heteroaryl C₁-C₇Alkyl; wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br , I, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_tXR_Three,-( CH_Two)_nC (X) NR_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇A Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or carboxamide Alkyl, or linear or branched C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or Alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Of cycloalkenyl May be substituted with one or more of them; Wherein each n is independently and inclusively an integer from 0 to 7; Where R_FiveIs H; aryl, aryl-substituted C₁-C₇Alkyl, Hete C substituted with a loaryl or heteroaryl₁-C₇Alkyl; Wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I, -CN, -N O_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_tXR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N R_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluo Loalkyl, polyfluoroalkyl or carboxamidoalkyl, or Chain or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇At least one of cycloalkenyl May be replaced; Where R₁IsAnd Where each R₆Is independently H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, hydroxy Silalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluoroalkyl or Is a polyfluoroalkyl; linear or branched C_Two-C₇Alkoxy or alkini Le; C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocyclo Loalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; aryl or heteroaryl, Here, the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nX R_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, − CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Archi Monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl, linear or branched C_Two -C₇Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, monoflu Orocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkene Optionally substituted with one or more of nyl; Where each R₇Is independently H; F; Cl; Br; I; -COR_Three; -CO_TwoR_Three; − (CH_Two)_nXR_Three; (CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two;-( CH_Two)_nCO_TwoR_Three;- CN; -NO_Two; -N (R_Three)_TwoA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, hydroxy Alkyl, aminoalkyl, carboxamidoalkyl, alkoxyalkyl, Monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C_Two-C₇ Alkenyl or alkynyl; C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloa Alkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl, here , The alkyl, aminoalkyl, carboxamidoalkyl, alkenyl, al Quinyl, cycloalkyl or cycloalkenyl is at least one aryl or Optionally substituted with a teloaryl, wherein the aryl or heteroaryl Is F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nXR_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC ( X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, − SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyalkyl Trifluoroalkyl, straight or branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl, Or C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocy Chloroalkyl or C_Five-C₇Shi Optionally substituted with one or more of chloroalkenyl; aryl or hetenyl Loaryl, wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I, − (CH_Two)_nXR_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two )_nCO_TwoR_Three, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, straight or branched chain C₁-C₇Monofluoroalkyl or poly Fluoroalkyl, linear or branched C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl, or Or C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocyclo Loalkyl or C_Five-C₇Substituted with one or more of cycloalkenyl Well; Where each R_TenAre independently H; (CH_Two)_tXR_Three; (CH_Two)_tC (X) NR_Three; (CH_Two)_tCO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl or carboxyamido Doalkyl; straight or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or al Quinyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Is cycloalkenyl ; Where R₁₁Is substituted with aryl, heteroaryl, 1 or 2 aryl Done C₁-C₇Substituted with alkyl or one or two heteroaryl C₁-C₇Alkyl; wherein any aryl or heteroaryl is independently F, Cl, Br, I, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two )_nXR_Three,-(CH_Two)_nC (X) NR_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Straight or minute Branch Chain C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or Ruboxamidoalkyl, straight or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl Or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloal Optionally substituted with one or more of kenyl; Wherein each m is independently and inclusively an integer from 0 to 3; Where Z is Or C_Two-C₇Alkenyl, wherein the C_Two-C₇Alkenyl has one or more R₉Unsubstituted or substituted with a group; Where R₈Is H; (CH_Two)_tXR_Three; (CH_Two)_tC (X) NR_Three; (CH_Two)_t CO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, carboxamidoalkyl; straight Chain or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl, or alkynyl; also Is C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where each R₉Are independently H; F; Cl; Br; I; (CH_Two)_mXR_Three; (CH_Two )_mC (X) NR_Three; (CH_Two)_mCO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl , Monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or Boxyamidoalkyl; straight or branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl Or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where Y is S, O, or NR₈Is) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In addition, the present invention provides structural formulas:To compounds having the formula: The invention also relates to the (-) and (+) enantiomers of all compounds described herein. Including enantiomers. The present invention further relates to the cis of all compounds described herein. And the trans isomers, the terms “cis” and “trans” include, for example, N Determined by OE (Nuclear Overhauser Effect) experiment Corresponding to the relative stereochemistry defined. In one embodiment, cis and tri Lance is an aryl and alkyl phase on adjacent carbons in the oxazolidinone ring Specify the opposite position (see Examples 18 and 19). The pharmaceutically acceptable salts and complexes of all compounds described herein include. The salts include, but are not limited to, the following acids and bases: hydrochloric acid Inorganic acids such as, hydrofluoric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric and boric acids Acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid , Tartaric acid, maleic acid, citric acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfur Organic acids such as fonic acid, benzoic acid, glycolic acid, lactic acid and mandelic acid; Inorganic bases such as monia and hydrazine; and methylamine, ethylamine , Hydroxyethylamine, propylamine, dimethylamine, diethylamine , Trimethylamine, triethylamine, ethylenediamine, hydroxyethyl Organic bases such as amines, morpholine, piperazine and guanidine. The present invention , In addition, it includes hydrates and polymorphs of all compounds described herein. The invention further provides a therapeutically effective amount of any of the compounds described herein. And a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier. In the present invention, "treatment" An `` effective amount '' is administered to a subject suffering from a disease for which the compound is effective. When given, in any amount of a compound that causes a reduction, remission or regression of the disease is there. In one embodiment, the therapeutically effective amount is from about 0.01 mg to about 800 mg amount. In another embodiment, the therapeutically effective amount is about 0.01 mg To about 500 mg. In another embodiment, the therapeutically effective amount is about 0 . Between 01 mg and about 250 mg. In another embodiment, therapeutically The effective amount is about 0.1 mg to about 60 mg. In another embodiment, A therapeutically effective amount is from about 1 mg to about 20 mg. In another embodiment A therapeutically effective amount of about 0.01 mg per subject per day to About 500 mg per day, preferably no more than about 0.1 mg per subject per day About 100 mg per subject per day, for example, about 1 mg per subject per day To about 50 mg per subject per day. In the practice of the present invention, "medicine A "acceptable carrier" is known to those of skill in the art useful for formulating pharmaceutical compositions. These are physiological carriers. In one embodiment, the pharmaceutical carrier may be a liquid and the pharmaceutical composition may be in solution. Become a form. In another embodiment, the pharmaceutically acceptable carrier is a solid. Thus, the composition is in the form of a powder or a tablet. In a further embodiment, a medical device The drug carrier is a gel and the composition is in the form of a suppository or cream. More fruit In embodiments, the compound is formulated as part of a pharmaceutically acceptable transdermal patch be able to. Solid carriers are flavoring agents, lubricants, solubilizers, suspending agents, fillers, glidane One or more substances which can also act as compression aids, compression aids, binders or tablet disintegrants And it can also be an encapsulating material. In powder, carrier Is a finely divided solid mixed with the finely divided active ingredient. In tablets, the active ingredient Mix with an appropriate proportion of a carrier with the required compression properties and compress to the desired shape and size. Contracted. The powders and tablets preferably contain up to 99% of the active ingredient. Suitable solid carriers are, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, Luku, sugar, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, polyvinyl alcohol Contains lupyrrolidone, low melting wax and ion exchange resin. Liquid carriers include solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and pressurized Used in preparing shrink compositions. Active ingredient is water, organic solvent, mixture of both Liquid or a pharmaceutically acceptable liquid carrier such as a pharmaceutically acceptable oil or fat It can be dissolved or suspended. Liquid carriers include solubilizers, emulsifiers, buffers, Preservative, sweetener, flavoring agent, suspending agent, thickener, coloring agent, viscosity modifier, stable Other suitable pharmaceutical excipients such as an agent or an osmotic agent. You. Suitable examples of liquid carriers for oral and parenteral administration are (particularly the excipients mentioned above, For example, a cellulose derivative, preferably sodium carboxymethylcellulose Water (containing solutions), monohydric and polyhydric alcohols, such as glyco Alcohols and their derivatives, and oils (eg, fractionated palms) Oil and peanut oil). For parenteral administration, carriers are ethyl oleate and It can also be a very oily ester of isopropyl listinate. Non-sterile liquid carrier Useful in sterile liquid form compositions for oral administration. The liquid carrier for the compressed composition is hydrogenated It can be a hydrocarbon or other pharmaceutically acceptable propellant. Liquid pharmaceutical compositions that are sterile solutions or suspensions can be, for example, intramuscular, intrathecal It can be utilized by intra, epidural, intraperitoneal or subcutaneous injection. Sterile solution It can be administered intravenously. The compound may be sterile water, saline, or other suitable Use sterile injectable media, which can be dissolved or suspended at the time of administration. It can be prepared as a body composition. Carrier is necessary and inert binder, suspension Agents, lubricants, flavors, sweeteners, preservatives, dyes, and coatings It is intended to be included. The present invention also provides a method for treating a benign prostatic hyperplasia as described herein in an amount effective to treat it. A benign prostate, comprising administering to the subject any one of the listed compounds. Methods for treating a subject suffering from hyperplasia are provided. In a preferred embodiment, the The compounds of the drug composition may, in addition, be in a dosage effective to reduce benign prostate hyperplasia. Does not cause a drop in blood pressure. In one embodiment, the compound is By relaxing the lower ureteral tissue when the ureteral tissue is prostate smooth muscle Treat benign prostate hyperplasia. The present invention further provides compounds described herein that are effective in lowering intraocular pressure. Administering to a subject one of the objects, wherein the subject has elevated intraocular pressure. Provide a method of treating elephants. The present invention further provides a method described herein that is effective to inhibit cholesterol synthesis. Administering to the subject one of the listed compounds, wherein the elevated blood level Provided are methods of treating a subject having a disorder related to resterol. Further, the present invention relates to α_1ATo treat susceptible illnesses by treatment with receptor antagonists Administering to a subject an effective one of the compounds described herein And a method for treating the disease. The invention is further described herein as being effective for treating impotence. Administering one of the compounds to a subject. And a method of treating a subject. The present invention is further described herein for effective in treating sympathetic mediated pain. Administering to the subject one of the identified compounds. Methods for treating a subject suffering from pain are provided. The present invention relates to compounds described herein that are effective in treating cardiac arrhythmias. Treating a subject suffering from cardiac arrhythmia, characterized in that one of them is administered to the subject Provide a way to The present invention relates to 5 alpha-reductors effective for treating benign prostatic hyperplasia Administering to a subject one of the compounds described herein in combination with an inhibitor Providing a method of treating a subject suffering from benign prostatic hyperplasia, comprising: You. In one preferred embodiment, the 5-alpha reductase inhibitor is Nasteride. The dose administered to a subject is α_1AFina in combination with an antagonist About 0.01 mg per subject per day of steride to 5 per subject per day 0 mg. A more preferred dose administered to a subject is α_1ACombination with antagonist About 1mg per subject per day of finasteride to per subject per day 7 mg. The most preferred dose administered to a subject is α_1ACombination with antagonist Approximately 5 mg of combined finasteride per subject per day. The present invention also provides a therapeutically effective amount of a medicament described herein in combination with finasteride. A pharmaceutical composition comprising one of the listed compounds and a pharmaceutically acceptable carrier is provided. Offer. In one embodiment, the pharmaceutical composition is present at about 0. 0 per subject per day. Between 0.01 mg and about 500 mg per subject per day as described herein. Contains one of the compounds and about 5 mg of finasteride per subject per day A combination of therapeutically effective amounts. A more preferred embodiment of the pharmaceutical composition is Approximately 0.1 mg per subject or about 60 mg per subject per day One of the compounds described in the description and an amount of about 5 mg per subject per day A therapeutically effective amount of finasteride. Most preferred fruit of pharmaceutical composition Embodiments range from about 1 mg per subject per day to about 20 m per subject per day g amount of one of the compounds described herein and per subject per day A therapeutically effective amount combination comprising finasteride in an amount of about 5 mg. The present invention further provides an amount of the herein described effective amount to relieve lower ureteral tissue. Contacting the lower ureteral tissue with one of the listed compounds A method for relaxing urinary tract tissue is provided. In one embodiment, the relaxed urinary tract tissue Is prostate smooth muscle. In one preferred embodiment, the compound additionally comprises Does not cause blood pressure effects when it is effective to relax the lower ureteral tissue . The present invention has been described herein in an amount effective to relieve lower ureteral tissue. Lower ureter in a subject, characterized in that one of the compounds is administered to the subject Provide a way to ease the organization. In one preferred embodiment, the compound is It does not cause a drop in blood pressure, and the lower ureteral tissue is prostate smooth muscle. The present invention further provides a method herein for inhibiting an amount of prostate tissue from contracting. Prostate tissue, characterized in that one of the described compounds is administered to a subject To provide a method for inhibiting the contraction of In one embodiment, the prostate tissue is prostate. Glandular smooth muscle, which compound additionally does not cause a drop in blood pressure. The present invention reduces intraocular pressure, inhibits cholesterol synthesis, Formation, impotence, cardiac arrhythmias and α_1AReceptor antagonism may be useful A compound as described herein for preparing a pharmaceutical composition for treating a congenital disease Provide use of things. The present invention relaxes lower ureteral tissue, especially prostate smooth muscle Provided is the use of a compound described herein for the preparation of a pharmaceutical composition. Departure The disclosure further includes any of the compounds described herein for the preparation of a pharmaceutical composition. Wherein the compound additionally reduces intraocular pressure, Inhibits terol synthesis, benign prostate hyperplasia, impotence, cardiac arrhythmias and α_1A Effective dosage to treat any disease for which receptor antagonism may be useful Does not cause a drop in blood pressure. The present invention reduces intraocular pressure, inhibits cholesterol synthesis, Formation, impotence, cardiac arrhythmias and α_1AReceptor antagonism may be useful The use of a compound described herein in the preparation of a medicament for treating a disease of the subject is described. provide. The present invention relates to the preparation of a medicament for alleviating lower ureteral tissue, especially prostate smooth muscle. There is provided the use of a compound as described herein for The present invention further provides Provided is the use of any of the compounds described herein in the preparation of a medicament, wherein , Said compounds additionally reduce intraocular pressure, inhibit cholesterol synthesis, Prostatic hyperplasia, impotence, cardiac arrhythmias and alpha_1AReceptor antagonism is useful Causes hypotension at doses effective to treat any ailment Absent. The present invention reduces intraocular pressure, inhibits cholesterol synthesis, Formation, impotence, cardiac arrhythmias and α_1AReceptor antagonism may be useful The present invention provides a drug useful for treating such diseases, and the effective components of the drug are described herein. Any of the compounds described in this document. The present invention further provides, in addition, intraocular pressure Reduces benign prostate hyperplasia, impotence, Cardiac arrhythmias and α_1ATreat any disease for which receptor antagonism may be useful Provide a drug that does not cause a decrease in blood pressure at an effective dose. The present invention provides a drug useful for relaxing lower ureteral tissue, particularly prostate smooth muscle. And the effective ingredient of the drug is any of the compounds described herein. The invention further provides, in addition, at dosages effective to alleviate lower urinary tract tissue. Provides drugs useful for relieving lower ureteral tissue without causing a drop in blood pressure . In the previous methods, the compound was added to another solute or suspending agent, for example, a solution. Glucose, bile salts, acacia, gelatin, sorbitan monoo to make it isotonic Reate, polysorbate 80 (oleate ester of sorbitol and ethyl Sterile solution or suspension containing its anhydride copolymerized with lenoxide) It can be administered orally in liquid form. The compounds can also be administered orally in either liquid or solid composition form. Wear. Compositions for oral administration include pills, capsules, granules, tablets, and Solid forms such as powders, as well as solutions, syrups, elixirs and suspensions And liquid forms such as agents. Forms useful for parenteral administration include sterile solutions, emulsions, and Contains suspending agents. Optimal dosages for administration can be determined by those skilled in the art, and It will vary with the compound, strength of preparation, mode of administration, and progression of the disease state. Target Specific pairs to be treated, including age, weight, sex, diet, and time of administration Additional factors depending on the elephant may require a dose adjustment. In the practice of the present invention, the term "lower ureteral tissue" refers to prostatic capsule, prostatic urethra, And used to include the bladder neck. One of skill in the art would treat the disorders described above using appropriate biological assays. It will be readily recognized that the claimed compounds will determine the therapeutic potential. Would. The invention will be better understood from the experimental details which follow. However, this business If so, the specific methods and results discussed will be more fully described in the following claims. It will be readily appreciated that this is merely an example of the present invention. Experimental details Example 1: 4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazoly Gin-3-carboxylic acid [3- (3 ', 4', 5 ', 6'-tetrahydro-2'H -[2,4 '] Bipyridinyl-1'-yl) -propyl] -amide (Scheme 5 And 6) This is a typical procedure for the synthesis of an oxazolidine compound described below. Method A: a. Amino- (3,4-difluorophenyl) -acetonitrile 3,4-difluorobenzoal in MeOH (500 mL) in a round bottom flask Ammonia gas was added to a solution of aldehyde (25.0 g, 0.18 mol) at room temperature for 2 hours. Bubbling. The flask was then cooled to 0 ° C., Tilsilyl (1.3 eq, 0.23 mmol) was added slowly. Reaction mixing The material was stirred for 2 hours, at which time TLC analysis indicated that the reaction was complete (R_f = 0.35, 3: 2 hexane / EtOAc). The solvent is removed in vacuo and the residue is Flash column chromatography on Rica gel yielded 25.0 g (81 %) Amino- (3,4-difluorophenyl) -acetonitrile Got as a step. b. Amino- (3,4-difluorophenyl) -acetic acid methyl ester Amino- (3,4-difluorophenyl) -acetonitrile (22.0 g, 0 130 mol) to a stirred solution of HCl in MeOH (200 mL). Was added. Stir the resulting yellow solution at room temperature for 10 hours, then heat for 1.5 hours Refluxed. After cooling, the solvent was removed in vacuo and the resulting yellow solution was washed with water (200 mL). The aqueous solution is then carefully pH-adjusted with a 20% NaOH solution. Basified to 9. CH2 aqueous layer_TwoCl_Two(3 × 100 mL). Organic layer Is separated and Na_TwoSO_FourDried over, filtered and the solvent was removed in vacuo to give 22.2. g (84%) of amino- (3,4-difluorophenyl) -acetic acid methyl ester Was obtained as a brownish yellow liquid. In the next step without further purification Using. c. 2-amino-2- (3,4-difluorophenyl) -ethanol THF (120 in a 3-neck round bottom flask equipped with a condenser and dropping funnel mL) in LiAlH_Four(4.7 g, 0.125 mol) to a well stirred suspension Amino- (3,4-difluorophenyl) in THF (100 mL) at 0 ° C. L) -acetic acid methyl ester (10.0 g, 0.05 mol) was added. Next The resulting greenish-brown suspension was heated to reflux for 2 hours. Reaction mixture C., then 5 mL of water, 5 mL of 3N NaOH, followed by 15 mL Carefully quenched with mL of water. Pass the resulting suspension through a fritted glass funnel Filtration did. Add 100 mL of Et to the residue_TwoO was added and the suspension was heated at reflux for 20 minutes. The suspension was filtered, combined with the previous filtrate and MgSO_FourDried over, filtered and the solvent removed. Removed in vacuo. 2-amino-2- (3,4-difluorophenyl) -ethano Is obtained as a yellow glassy syrup (8.6 g, 99%), which is This was used in the next step without purification. Method B: 2-amino-2- (3,4-difluorophenyl) via different routes -Synthesis of ethanol (Scheme 6) a. 1-hydroxy- (3,4-difluorophenyl) -acetophenone To a solution of KOH (56 g, 1.0 mol) in MeOH (500 mL) at 0 ° C And 3,4-difluoroacetophenone (15.6 g, 0.1 mol) for 15 minutes The solution was dropped. Phenyliodosodiacetate (64.4 g, 0.2 mol ) Is added several times over 20 minutes and the resulting yellow-orange solution is allowed to cool to room temperature. And stirred overnight. The solvent was stirred in vacuo overnight to give a yellow-orange gum. Remaining The residue was dissolved in 100 mL of water and 100 mL of brine, and the mixture was mixed with ether acetate (3 ×). (150 mL). Organic layer_TwoSO_FourDry on and decant did. The solvent was removed in vacuo to give 31.0 g of acetal as a thick yellow oil Was. It was dissolved in 200 mL of acetone and 10 drops of concentrated sulfuric acid. TLC minutes The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours until precipitation showed complete consumption of starting material. solvent Is removed in vacuo and the solid obtained is saturated NaHCO 3_ThreeBy adding the solution Basified, and then it was extracted with ethyl acetate (300 mL). Organic layer Separated and washed with brine. Organic layer_FourDried over, filtered and solvent Was removed in vacuo to give a yellow solid. Wash the yellow solid with cold hexane (iodine Benzene impurities were removed) and dried to give 11.4 g (66% yield) of 1-hydro Xy- (3,4-difluorophenyl) -acetophenone was obtained as a pale yellow solid. Was. The product is> 90% pure by NMR and can be purified without further purification. Used in the step. b. 1-hydroxy- (3,4-difluorophenyl) -acetophenoneoxy Sim 1-hydroxy- (3,4-difluorophenyl) in 150 mL of MeOH Hydroxylamine hydrochloride (3.16 g, 45.6 mg) in a solution of acetophenone Per mole) and sodium acetate (9.6 g, 69.6 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred overnight. The solvent was removed and the residue was methylene chloride (150 m L) and 100 mL of saturated NaHCO_ThreeWash with solution, then brine Was. Separate the organic layer and add MgSO_FourDried over, filtered and the solvent removed in vacuo 1-hydroxy- (3,4-difluorophenyl) -acetophenone-oxy To give a yellow solid (5.6 g, 86%). Without any purification Used in the next step. c. 2-amino-2- (3,4-difluorophenyl) -ethanol THF (120 in a 3-neck round bottom flask equipped with a condenser and dropping funnel mL) in LiAlH_Four(3.4 g, 89.5 mmol) well-stirred suspension At 0 ° C., 1-hydroxy- (3,4-difluorophenyl) in THF (50 mL). Phenyl) -acetophenone-oxime (4.6 g, 24.6 mmol) It was dropped. The resulting off-yellow suspension was then heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., then 3.4 mL of water, 3.4 mL of 3N N Carefully quenched with aOH, followed by 10 mL of water. Flick the resulting suspension Filtered through a glass funnel. Add 100 mL of Et to the residue_TwoAdd O, suspension Was heated to reflux for 20 minutes. The suspension was filtered, combined with the previous filtrate and MgSO_FourAbove Dry, filter, and filter the solvent in vacuo. 2-amino-2- (3,4-diph (Fluorophenyl) -ethanol is a yellowish glassy syrup (4.1 g, 9 6%) which was used in the next step without further purification. d. [1- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-ethyl] -ca Rubamic acid-tert-butyl ester CHCl at 0 ° C_Three2-Amino-2- (3,4-difluoro) in (150 mL) Phenyl) -ethanol (8.6 g, 49.7 mmol) in CHCl_Three Di-tert-butyl dicarbonate (11.4 g, 52.0) in (50 mL). Mmol) was added in one portion and the resulting solution was stirred at room temperature overnight. Solvent Remove in vacuo and remove the residue by column chromatography on silica gel (2: 1 hex). Sun-EtOAc followed by EtOAc) and [1- (3,4-difluorofuran). Enyl) -2-hydroxy-ethyl] -carbamic acid-tert-butyl ester Was obtained as a white solid (10.0 g, 74%). e. (+)-4- (3,4-difluorophenyl) -oxazolidine-2-o N NaH (1.1 g, 45.8 mmol) in THF (40 mL) at room temperature To the stirred suspension at room temperature via a dropping funnel [1-- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-ethyl] -carbamic acid- A solution of tert-butyl ester (5.0 g, 18.3 mmol) was added. The resulting suspension was stirred for 3 hours, then carefully quenched with 10 mL of water . Mix the biphasic mixture with 100 mL Et_TwoO, wash with brine, filter, dissolve The medium was removed in vacuo. The gummy residue thus obtained is subjected to column chromatography on silica gel. Tography (R_f= 0.15, 3: 2 hexane-EtOAc) To give (+)-4- (3,4-difluorophenyl) -oxazolidin-2-one Obtained as a white flaky solid (2.8 g, 77%). Elute under isothermal conditions 80% hexane / 20% isopropyl alcohol / 0.1% diethylamine By using Chiracel OD (4.6 × 250 mm), The enantiomers were separated (UV 254 nM). Retention for two isomers The times were 16.19 minutes and 20.08 minutes, respectively. First isomer: [α]_D = + 62.9 (c = 0.67, acetone);The first isomer was used in the next step. f. 4- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-3 -Carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester NaH (0.14 g, 5.30 mmol) in 20 mL anhydrous THF under argon (+)-4- (3,4-difluorophenyl) -O in THF. A solution of xazolidin-2-one (0.88 g, 4.42 mmol) was added to the dropping funnel. And dropped through. The resulting suspension was stirred at room temperature for 30 minutes. Then this suspension The solution was added via cannula to 4-nitrophenyl chloroformate in 25 mL of THF. Round-bottom flask containing a solution of toluene (1.11 g, 5.30 mmol) And cooled to -78 ° C over 15 minutes. Stirring is continued for 2 hours, Thereafter, the solvent was removed and the residue was washed with 1: 1 hexane / CH_TwoCl_TwoFollowed by CH_Two Cl_Two(R_f= 0.4, CH_TwoCl_TwoColumn chromatography on silica gel at) To give 4- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-o Xazolidine-3-carboxylic acid-4-nitrophenyl ester was converted to a white solid (1. 55 g, 86%). g. 3-amino-propyl-4-pyridyl-piperidine 1- (3-aminopropyl) -4- [pyrid-2-yl] pyridinium bromide Hydrobromide Method A: in DMF (50,0 mL) and acetonitrile (50,0 mL) 2,4'-dipyridyl (5.0 g, 32.0 mmol) and 3-bromopropyl A solution of ruamine hydrobromide (7.0 g, 32.0 mmol) at 90-95 ° C. Heat for 1 hour. After cooling, the resulting white solid was filtered,_TwoWash with O, Let dry. Concentrate the mother liquor and Et_TwoRemove O, then at 90-95 ° C for 4 hours Heated to reflux. The solvent was evaporated and the white residue was_TwoTriturate with O (100.0 mL) Cured and filtered. The combined weight of the salt was 11.6 g (97%). Method B: 2,4'-dipyridyl (128 in acetonitrile (40.0 mL) g, 0.08 mol) and N-tert-butoxycarbonyl-3-bromo- A well-stirred solution of propylamine (21.3 g, 0.09 mol) was heated back for 6 hours. Shed. The reaction mixture thus obtained was cooled to room temperature and filtered. The white obtained The color solid was washed with acetone (2 × 20.0 mL) and chloroform (2 × 20.0 mL). ) To obtain 10.9 g as the first yield. 3- (3 ', 6'-dihydro-2'-H- [2,4'] bipyridinyl-1'- Yl) -propylamine 1- (3-Aminopropyl) -4- [pyrido-2 in 20.0 mL of MeOH. -Yl] pyridinium bromide hydrobromide (0.66 g, 1.75 mmol) NaBH in the solution of_Four(0.101 g, 2.62 mmol) was added in small portions. Anti The reaction mixture was stirred for 30 minutes and then quenched with 6M HCl solution. The solution Concentrated to 20.0 mL and basified to pH 12 with 50% NaOH solution. C HCl_Three(5 × 30.0 mL) and extracted with MgSO_FourDried over to remove solvent 3- (3 ', 6'-dihydro-2'-H- [2,4'] bipyridinyl-1'- Yl) -Propylamine was obtained as an oil (0.37 g, 96% yield). Elaborate it Used immediately in the next step without preparation. 3- (3 ', 4', 5 ', 6'-tetrahydro-2'-H- [2,4'] bipi Lysinyl-1'-yl) -propylamine 3- (3 ', 6'-Dihydro-2'-H- [2,4 in MeOH (40 mL). '] Bipyridyl-1'-yl) -propylamine (3.48 g crude, 15.9 mg 1.0 mol of Pearlman's catalyst was added to the solution of 12 suspensions Hydrogenate at 0 psi for 10 hours, then pour the reaction mixture through a pad of celite And filtered to remove the solvent. CH in MeOH as elution system_TwoCl_Two/methanol / 2M NH_ThreeSilica gel using (90: 8: 4: to 90:40:40) The residue was purified by column chromatography above. 3- (3 ', 4', 5 ', 6'-tetrahydro-2'-H- [2,4'] bipi Lysinyl-1'-yl) -propylamine 10.0 mL of 2M NH3 in MeOH_Three1- (3-aminopropyl)- Of 4- [pyrid-2-yl] pyridinium bromide hydrobromide (0.53 g) PtO in solution_Two(0.1 g) was added and the reaction mixture was stirred at 110 psi for 6 hours And then stirred at 130 psi for 12 hours. Filter catalyst through celite pad Removed by passing through, washing with MeOH and removing solvent. NMR requires it Product, but the exact weight of the product was Not determined due to the presence of lomide. h. (+)-4- (3,4-Difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazo Lysine-3-carboxylic acid [3- (3 ', 4', 5 ', 6'-tetrahydro-2' H- [2,4 '] Bipyridinyl-1'-yl) -propyl) -amide 3-Amino-propyl-4-pyridylpiperidine (1 in 100 mL of THF) 1 g, 51 mmol) in a solution of 4- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo. So-oxazolidine-3-carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester (155 g, 4.24 mmol) and the resulting yellow solution was stirred at room temperature under an argon atmosphere. For 10 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was eluted with EtOAc Followed by 15% MeOH in EtOAc (R_f= 0.4, 1: 1 MeOH / E Purified by column chromatography on silica gel with tOAc) Obtained as a colored glassy oil. Dissolve it in EtOAc (150 mL) and add 5% Wash thoroughly with KOH solution (4 × 25 mL) to remove traces of 4-nitro in the product Phenol was removed. Separate the organic layer, wash with brine (25 mL), then And Na_TwoSO_FourDry on top. The solvent is removed and 4- (3,4-difluoro- Enyl) -2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid [3- (3 ', 4', 5 ', 6'-Tetrahydro-2'H- [2,4'] bipyridinyl-1'-yl] -Propyl] -amide was obtained as a colorless glassy oil (1.55 g, 82%). It developed some brown color after 2 hours. 4- (3,4-difluoro-phenyl) -2 in 10.0 mL anhydrous EtOH -Oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid [3- (3 ', 4', 5 ', 6'- Tetrahydro-2'H- [2,4 '] bipyridinyl-1'-yl) -propyl] -A solution of amide (1.53 g, 3.45 mmol) in 8.0 mL of EtOH A warm solution of 95% formic acid (0.48 g, 4.06 mmol) was added and obtained. The solution was maintained under a gentle stream of argon for 30 minutes. Hexane (5 x 1.0 mL ) Was added over 2 hours and the solution was kept under an argon atmosphere overnight. Profitable The pale yellow-white small crystals obtained were filtered, and successively, EtOH (10.0 mL) and toluene were added. Washed with xane (10.0 mL). The crystals are crushed and dried under vacuum at 40 ° C. Was. White hygroscopic powder (1.6 g, 84%) was analyzed by NMR and elemental analysis as described below. After showing it was found to be -fumar salt. Example 2: 4- (3,4-difluorophenyl) -3- {5- [4- (2-meth Toxyl-phenyl) -piperidin-1-yl] -pentyl} -oxazolidine- 2-on a. 4- (3,4-difluorophenyl) -1- (5-bromopentyl) oxy Sazolidinone Sodium hydride (203 mg, 8 mg in THF (5 mL) at 0 ° C. under argon 04 mmol) in THF (4 ml) and HMPA (0.7 ml, 4.02 mmol) in a mixed solvent of 4- (3,4-difluorophenyl) oxa A solution of zolidinone (800 mg, 4.02 mmol) was added and stirred for 30 minutes. Was. To this was added 1,5-dibromopentane (2.17 ml, 16 mmol). The mixture was heated to reflux for 70 minutes, after which the reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent Was removed in vacuo. CH as residue_TwoCl_TwoFollowed by CH_TwoCl_TwoMedium 5 Purified by column chromatography on silica gel with% EtOAc 4- (3,4-difluorophenyl)-as a brown liquid (0.70 g, 50%) 1- (5-Bromopentyl) oxazolidinone was obtained. b. 4- (3,4-difluorophenyl) -3- {5- [4- (2-methoxy) -Phenyl) -piperazin-1-yl] -pentyl} -oxazolidinone-2- on 4- (3,4-Difluorophenyl) in 1,6-dioxane (20 ml) at room temperature 1)-(5-bromopentyl) oxazolidinone (60 mg, 0.17 mol ) Was added to the solution of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine (33.8 mg, 0.1%). 17 mmol) and K_TwoCO_Three(23.8 mg, 0.52 mmol) was added. . The resulting mixture is heated at reflux for 12 hours, after which the reaction mixture is cooled to room temperature And the solvent was removed in vacuo. Dissolve the residue in water and add CH_TwoCl_Two(2 × 30ml ) And extract with Na_TwoSO_FourDry on top. Then remove the solvent in vacuo and elute On silica gel in EtOAc as a system followed by 5% MeOH in EtOAc Column chromatography (R_f= 0.24, MeOH: EtOAc = 1: 8) To give 4- (3,4-diphne) as a brown bed (69 mg, 88%). Fluorophenyl) -3- {5- [4- (2-methoxy-phenyl) -piperazine -1-yl] -pentyl} -oxazolidinone-2-one was obtained. Compound CH_Two Cl_Two(3 mL) and treated with 1N HCl in ether (1 mL) . The solvent was removed in vacuo to give the corresponding hydrochloride as a yellow solid. Example 3: 4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazoly Dinone-3-carboxylic acid {3- [4- (5-bromo-2-methoxy-phenyl)] -4-phenyl-piperidin-1-yl] -propyl} -amide a. 4- (5-bromo-2-methoxy) -phenyl-4-phenyl-piperidi Hydrochloride Add 4-Hydro to a 100 mL round bottom flask equipped with a rubber septum and stir bar. Xy-4-phenyl-piperidine (5 g, 30.0 mmol) followed by 30 ml Of 4-bromoanisole was added. Bring the resulting solution to room temperature under an argon atmosphere And then AlCl_Three(8.0 g, 60.0 mmol) at once Was. The reaction mixture is stirred for 8 hours (brown-green), then 600 ml of ice Poured carefully over water and stirred for 10 hours. The white suspension was added to 100 mL of diethyl ether. Diluted with water. The white solid that precipitates is filtered off, water (600 mL) followed by die After thoroughly washing with butyl ether (500 mL), 4- (5-bromo-2-methoxy) was added. B) -Phenyl-4-piperidine hydrochloride was converted to an off-white solid (6.0 g, 5 g). 2%). b. 3- [4- (5-bromo-2-methoxy) phenyl-4-phenyl-pipe Lysin-1-yl] propylamine 4- (5-Bromo-2-methoxy) -phenyl- in 100 mL of dioxane To a solution of 4-phenyl-piperidine hydrochloride (2.5 g, 63 mmol) was added Mo-N-tert-butoxycarbonyl-propylamine (2.25 g, 94 Rimole) and K_TwoCO_Three(3.48 g, 25.2 mmol) were added to give The suspension was heated at reflux for 10 hours. Cool the suspension, filter and evaporate the solvent to yellow. A color residue was obtained, which was subjected to column chromatography (R_f= 0.4, 3: 1 EtOA c / MeOH) to give 3- [4- (5-bromo-2-methoxy) phene. Nyl-4-phenyl-piperidin-1-yl] -N-tert-butoxycarbo Nyl-propylamine was obtained as a yellow oil (3.15 g). 35 mL of C H_TwoCl_TwoAnd stirred at room temperature under an argon atmosphere with 6.0 mL of Fluoroacetic acid was added. After 1 hour, the solvent is evaporated in vacuo and the residue is Basified to pH 10 by adding 1N KOH solution. The product CH_TwoCl_Two(3 × 35 mL) and extracted with MgSO_FourDried over, filtered and solvent Is removed in vacuo to give 3- [4- (5-bromo-2-methoxy) phenyl-4-f. Enyl-piperidin-1-yl] propylamine in a viscous yellow oil (226 g, 89%). It was used in the next step without further purification. Previous Steps a and b include all 4,4-diaryl-containing side chains described herein. 1 is a representative example of the synthesis of lupiperidine. c. 4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazolidinone -3-carboxylic acid {3- [4- (5-bromo-2-methoxy-phenyl) -4- Phenyl-piperidin-1-yl] -propyl} -amide 3-Amino-propyl-4- (5-bromo-2-methoate in 100 mL of THF Xy) Dissolution of phenyl-4-phenylpiperidine (2.0 g, 4.96 mmol) 4- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-oxazolidinone- 3-carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester (1.81 g, 4.96 mmol) ) Was added and the resulting yellow solution was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 3 hours . The solvent was removed in vacuo and 50% hexane / EtOAc followed by E 5% MeOH in tOAc (R_f= 0.4, 1: 3 MeOH / EtOAc) The product is purified by column chromatography on silica gel (Wt = 2.2 g). Dissolve it in EtOAc (150 mL) Sa Wash thoroughly with 5% NaOH solution (4 × 25 mL) to remove traces of 4-nitro Phenol was obtained from the product. Separate the organic layer and wash with brine (25 mL) And then Na_TwoSO_FourDry on top. The solvent was removed after filtration and (+)-1- ｛ 3- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-oxazolidinone-3-ca Rubonyl) -amino-propyl) (5-bromo-2-methoxy) phenyl-4- Phenyl-piperidine was obtained as a colorless glassy oil (1.84 g, 60%). [ α]_D= + 34.3 (c = 0.3, MeOH);_Three(10mL) And treated with 1N HCl in ether (5 mL). Solvent in vacuum Removal gave the corresponding hydrochloride as a white solid (2.0 g). Example 4: 1- (3-[(2-oxo-4-phenyl- [1,3-] oxadi Nan-3-carbonyl) -amido-propyl) -4-phenyl-piperidine-4 -Carboxylic acid methyl ester (Scheme 7) a. 3-amino-3-phenyl-propan-1-ol LiAlH in THF (75 mL) in a round bottom flask equipped with a condenser_Four (1.3 g, 35.0 mmol) in a well stirred suspension. Enyl-propanoic acid (2.5 g, 15.0 mmol) was added in small portions at 0 ° C. Was. The resulting grayish suspension was then cooled to 0 ° C. and 1.3 mL of water, Carefully quench with 1.3 mL of 3N NaOH followed by 4.0 mL of water did. The resulting suspension was filtered through a fritted glass funnel. 100 for residue mL Et_TwoO was added and the suspension was heated at reflux for 20 minutes. The suspension is filtered and Combined with the filtrate of_FourDry over, filter and remove the solvent in vacuo. 3-Amino-3-phenyl-propan-1-ol was a white solid (2.30 g, 1 00%), which was used in the next step without further purification. b. (3-hydroxy-1-phenyl-propyl) -carbamic acid-tert -Butyl ester CHCl at 0 ° C_Three3-Amino-3-phenyl-propane-1 in (50 mL) -CHCl in a solution of all (2.30 g, 15.0 mmol)_Three(25mL) Of di-tert-butyl dicarbonate (3.75 g, 17.1 mmol) in The solution was added in one portion and the resulting solution was stirred at room temperature overnight. Remove solvent in vacuum And the residue on silica gel (2: 1 hexane-EtOAc followed by EtOAc) After column chromatography (3-hydroxy-1-phenylpropyl) -Carbamic acid-tert-butyl ester as a white solid (4.0 g, 100%) As obtained. c. 4-phenyl-oxadinan-2-one 95% NaH (0.24 g, 10.0 mmol) in THF (20 mL) at room temperature To a well stirred suspension at room temperature via a dropping funnel in 10 mL of THF. 3-Hydroxyto-1-phenyl-propyl) -carbamic acid-tert-butyl A solution of the ester (1.0 g, 4.0 mmol) was added. The resulting suspension Stir for 3 h, then carefully quench with 10 mL of water. One phase mixture 00mL Et_TwoExtract with O, wash with brine, filter and remove solvent in vacuo did. The gummy residue thus obtained is subjected to column chromatography on silica gel (R_f = 0.2, 3: 2 hexane-EtOAc) to give 4-phenyl-O Xazidinan-2-one was obtained as a white flaky solid (0.44 g, 62%). . d. 2-oxo-4-phenyl- [1,3] -oxadinane-3-carboxylic acid -4-nitro-phenyl ester NaH (0.07 g, 2.78 mmol in 10 mL of anhydrous THF under argon) ) Was added to a suspension of 4-phenyl-oxadinan-2-one (0.41 g) in THF. , 2.31 mmol) was added dropwise via a dropping funnel. Place the resulting suspension in the chamber Stirred at warm for 30 minutes. This suspension was then combined with formic acid 4- in 20 mL of THF. Another circle containing a solution of nitrophenyl (0.60 g, 3.0 mmol) The solution was added dropwise to the bottom flask via a cannula, and cooled at -78 ° C for 15 minutes. Stirring Continue for 2 hours, after which the solvent is removed and 1: 1 hexane / CH_TwoCl_Two,continue CH_TwoCl_Two(R_f= 0.4, CH_TwoCl_TwoColumn chromatography on silica gel The residue is purified by chromatography to give 2-oxo-4-phenyl- [1,3] -Oxazinan-3-carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester was converted to a white solid ( 0.65 g, 82%). e. 1- {3-[(2-oxo-4-phenyl- [1,3] oxadinane-3 -Carbonyl) -amino-propyl) -4-phenyl-piperidine-4-carbo Acid methyl ester 3-Amino-propyl- (4-carbomethoxy-4-phenyl) in 5 mL of THF Nyl) piperidine (55 mg, 0.20 mmol) in a solution of 2-oxo-4-. Phenyl- [1,3] -oxadinane-3-carboxylic acid-4-nitro-phenyl Ester (51 mg, 0.15 mmol) was added and the resulting yellow solution was brought to room temperature. And stirred for 10 hours under an argon atmosphere. Solvents are removed in vacuum and eluted Column on silica gel in EtOAc followed by 15% MeOH in EtOAc Chromatography (R_f= 0.4, 1: 1 MeOH / EtOAc) The residue is purified to give 2-oxo-4-phenyl- [1,3] -oxadinane-3-ca 3- (4-carbomethoxy-4-phenyl) -piperidin-1-yl rubonate ] -Propylamide was obtained as a pale yellow glassy bed (35 mg, 49% yield). It was converted to the hydrochloride salt for characterization. Hygroscopic yellow solid. Example 5: 4- (3,5-difluoro-phenyl) -2-oxo-caxazina 3-carboxylic acid [3- (3 ', 4', 5 ', 6'-tetrahydro-2'H- [2,4 '] Bipyridinyl-1'-yl) -propyl] -ester a. 1- (3-hydroxypropyl) -4- [pyrid-2-yl] pyridinium Mubromide 2,4'-Dipyridyl (3.0 g, 186) in acetonitrile (100 mL) Mmol) and 3-bromo-1-propanol (2.02 ml, 22.4 mmol) Mol) was heated to reflux for 2 days. After cooling, the solvent was removed in vacuo and the yellow -The brown liquid (8.0 g) was used directly in the next step without further purification. b. 3- (3 ', 6'-dihydro-2'-H- [2,4'] bipyridinyl-1 '-Yl) -propanol 1- (3-Hydroxypropyl) -4- [pyrido- in 100 mL of EtOH 2-yl] pyridinium bromide (8 g) in a solution of NaBH_Four(1.41 g , 37.2 mmol) were added in small portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. And then quenched with a few drops of water. The solvent was removed in vacuo and the elution system was 1: 4 MeOH / EtOAc followed by 1: 4 (2M NH in MeOH)_Three) / EtO Column chromatography on silica gel using Ac (R_f= 0.6, (Me 2M NH in OH_Three) / EtOAc = 1: 4) to give 3- (3 ', 6 (-Dihydro-2'-H- [2,4 '] bipyridinyl-1'-yl) propano To give an oil (1.58 g, 39% over two steps). c. 3-hydroxy-propyl-4-pyridinyl-piperidine 3- (3) in a mixed solvent (40 mL) of MeOH and 2M HCl (1: 1). ', 6 (-dihydro-2'-H- [2,4'] bipyridinyl-1'-yl) -p To a solution of lopanol (1.30 g, 5.93 mmol) was added 0.5 g of Pearl. Man's catalyst was added. Hydrogenate the suspension at 50 ° C. under 80 psi for 10 hours Thereafter, the reaction mixture was filtered through a pad of celite to remove the solvent. 2 The residue was basified with 0% NaOH and CHCl_Three(7 × 40ml) Extract, Na_TwoSO_FourDry on top. The solvent was removed in vacuo to give a brown oil (785m g, 60%). d. 4- (3,5-difluoro-phenyl) -2-oxo-oxadinane-3 -Carboxylic acid [3- (3 ', 4', 5 ', 6'-tetrahydro-2'H- [2, 4 '] Bipyridinyl-1'-yl) -propyl] -ester 4- (3,5-difluorobenzyl) in 1,6-dioxane (20 ml) at room temperature L) -2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid-4-nitro-phenyle To a solution of stel (50 mg, 0.137 mmol) was added 3-hydroxy-propyl. -4-pyridyl-piperidine (30 mg, 0.136 mmol) and K_TwoCO 3 (23.8 mg, 0.52 mmol) was added. Allow the resulting mixture for 12 hours Heat to reflux, then cool the reaction mixture to room temperature and remove the solvent in vacuo . Silica using EtOAc as the elution system followed by 15% MeOH in EtOAc Column chromatography on gel (R_f= 0.30, MeOH: EtOAc = The residue is purified by 1: 1) to give 4- (3,5-difluoro-phenyl) -2- Oxo-oxazolidinone-3-carboxylic acid [3- (3 ', 4', 5 ', 6-te) Trahydro-2'H- [2,4 '] bipyridinyl-1'-yl) -propyl]- The ester (20 mg, 33%) was obtained. Dissolve the compound in anhydrous EtOH (1 mL) 95% formic acid in EtOH (3 ml) (5.3 mg, 0.045 mmol) ). The resulting solution is kept for 30 minutes under a gentle stream of argon. Hexane (2 ml) was then added for 1 hour and the solution was allowed to stand overnight under argon. Held. The gray crystals thus obtained were filtered, washed with EtOH (1 ml) and hex. (1 ml) and dried under vacuum. Example 6: 2-oxo-4- (3,4,5-trifluoro-phenyl) -oxo Sazolidine-3-carboxylic acid {3- [4- (2-carbamoyl-phenyl) -pi Perazin-1-yl] -propyl} -amide a. 2- [4- (3-amino-propyl) -piperazin-1-yl] -benzo Amide 1- (2-cyanophenyl) pi in a round bottom flask containing concentrated sulfuric acid (15 mL) Perazine (1.5 g, 8.0 mmol) and the resulting slurry was added at room temperature for 4 hours. Stirred for 8 hours. Pour the reaction mixture very slowly onto crushed ice, then Basified (pH 9) with a 50% solution of NaOH. Extract the aqueous layer several times with EtOAc Take out, K_TwoCO_ThreeDry over, filter and evaporate the solvent. 1- (2-carboxy) (Amidophenyl) piperazine with an off-white solid (1.2 g, 73%) I got it. It was used in the next step without further purification. b. 2-oxo-4- (3,4,5-trifluoro-phenyl) -oxazoly Dinone-3-carboxylic acid {3- (2-carbamoyl-phenyl) -piperazine- 1-yl] -propyl} -amide 1- (3-Amino-propyl) -4- (2-carboxy) in 10 mL of THF. Amido) -phenyl-piperazine (100 mg, 0.38 mmol) 4- (3,4,5-trifluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-3 -Carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester (130 mg, 0.34 mmol ) Was added and the resulting yellow solution was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 2 hours. Remove the solvent in vacuo and remove 1: 1 hexane / EtOAc followed by 1: 9 MeOH / Column chromatography on silica gel with EtOAc (R_f= 0.64, M MeOH / EtOAc = 1: 3) to give (+)-1- (3- (3,4,4). 5-trifluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid 3- [4- (2-carbamoyl-phenyl) -piperazin-1-yl] -prop Ru-amide (135 mg, 79%) was obtained. The compound is converted to CH_TwoCl_Two(3mL) And treated with 1N HCl in ether (1 mL). Solvent in vacuum To give the corresponding hydrochloride as a yellow solid. Example 7: 2- [4- (3-{[4- (3,5-difluoro-phenyl) -2] -Oxo-Yaxazolidine-3-carbonyl] -amino} -propyl-piperazi N-1-yl] -benzoic acid methyl ester (Reaction Schemes 1 and 5) a. 1- (2-carbomethoxyphenyl) -piperazine Methyl 2-bromobenzoate (1 in 1,4-dioxane (100 ml) at room temperature To a solution of 63 g (17.8 mmol) was added piperazine (15.3 g, 178 mmol). Le) and K_TwoCO_Three(492 g, 35 mmol) was added. The resulting mixture Heat to reflux for 7 days, after which the reaction mixture is cooled to room temperature and the solvent and excess Perazine was removed while heating in a hot water bath in vacuo. Residue in 1N NaOH solution Dissolve, CH_TwoCl_Two(6 × 30 ml) and extracted with Na_TwoSO_FourDry on top. The solvent is removed in vacuo to give 1- (2-carbomethoxyphenyl) -piperazine Was obtained as a yellow oil (1.0 g, 26%). b. 2- [4- (3-{[4- (3,5-difluoro-phenyl) -2-oxo So-oxazolidinone-3-carbonyl] -amino) -propyl) -piperazine -1-yl] -benzoic acid methyl ester 1- (3-Amino-propyl) -4- (2-carbometho in 10 mL of THF. To a solution of (xyphenyl) -piperazine (25 mg, 0.090 mmol) was added 4- (3,5-difluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-3-carboxyl Acid-4-nitro-phenyl ester (30 mg, 0.082 mmol) was added. The resulting yellow solution was stirred at room temperature for 2 hours under an argon atmosphere. Vacuum solvent In 1: 1 hexane / EtOAc followed by 1: 9 MeOH / EtOAc Column chromatography on silica gel (R_f= 0.75, MeOH / E The residue was purified by tOAc = 1: 3) to give 2- [4-3-｛[4- (3,5- Difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazolidine-3-carbonyl] -a Mino {-propyl) -piperazin-1-yl] -benzoic acid methyl ester (31 mg, 69%). The compound is converted to CH_TwoCl_Two(3 mL) and dissolved in ether (1 mL) was treated with 1N HCl. The solvent is removed in vacuo and the corresponding hydrochloric acid The salt was obtained as a yellow solid. Example 8: 4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazoly Gin-3-carboxylate [4- (4-phenyl-piperidin-1-yl) -butyl] ] -Amide 1- (4-Amino-butyl) -4-phenyl-piperidi in 10 mL of THF. (35 mg, 0.151 mmol) was added to 4- (3,5-difluorophene). Nyl) -2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid-4-nitro-phenyl Ester (40 mg, 0.110 mmol) was added and the resulting yellow solution was allowed to cool to room temperature. For 2 hours under an argon atmosphere. The solvent was removed in vacuo and 1: 1 hex / EtOAc followed by 1:19 MeOH / EtOAc on silica gel. Chromatography (R_f= 0.33, MeOH / EtOAc = 1: 3) To purify the residue to give 4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxo-oxo. Sazolidine-3-carboxylic acid [4- (4-phenyl-piperidin-1-yl)- [Butyl] -amide (42 mg, 83%) was obtained. The compound is converted to CH_TwoCl_Two(3mL ) And treated with 1N HCl in ether (1 mL). Solvent in vacuum To give the corresponding hydrochloride as a yellow solid. Example 9: 1- (3-{[5- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo] -Oxazolidine-3-carbonyl] -amino} -propyl) -4-phenyl- Piperidine-4-carboxylic acid methyl ester (Scheme 8) a. Hydroxy- (3,4-difluorophenyl) -acetonitrile 3,4-Difluorobenzoalde in MeOH (20 mL) in a round bottom flask To a solution of hydride (2.86 g, 20.0 mmol) was added trimethyl cyanide at 0 ° C. Ril (4.0 mL, 30.0 mmol) was added. Reaction mixture at room temperature for 10 hours While stirring at which time TLC analysis indicated that the reaction was complete (R_f= 0.4, 3: 2 hexane / EtOAc). The solvent is removed in vacuo and hydroxy- (3,4 -Difluorophenyl) -acetonitrile is a colorless liquid (crude weight = 3.4 g) Was obtained. It was used in the next step without further purification. b. 2-amino-1- (3,4-difluorophenyl) -ethanol Hydroxy- (3,4-difluorophenyl) -acetonitrile (3.34 g , 20 mmol) in a stirred solution of ether (40 mL, 40 mmol) LiAlH in)_FourWas added dropwise at 0 ° C. Then, the obtained yellow solution The liquid was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., then 1.5 mL of Carefully and sequentially with water, 1.5 mL of 3N NaOH, then 4.5 mL of water. I got it. The resulting suspension was filtered through a fritted glass funnel. 10 for residue 0 mL Et_TwoO was added and the suspension was heated at reflux for 20 minutes. Filter the suspension, Combine with the previous filtrate and add MgSO_FourDried over, filtered and solvent removed in vacuo . 2-amino-1- (3,4-difluorophenyl) -ethanol is a yellow glass Syrup (3.3 g, 99%), which was obtained without further purification. Used in the next step. e. [1- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-ethyl] -ca Rubamic acid-tert-butyl ester CHCl at 0 ° C_Three2-Amino-1- (3,4-difluorofuran) in (15 mL) Phenyl) -ethanol (3.2 g, 19.8 mmol) in CHCl_Three( Di-tert-butyl dicarbonate (4.36 g, 20.0 ml) in 10 mL). Solution) was added in one portion and the resulting solution was stirred at room temperature overnight. Solvent true Remove in air and remove the residue by column chromatography on silica gel (2: 1 hex. -EtOAc followed by EtOAc) to give [2- (3,4-difluorophene). Nyl) -2-hydroxy-ethyl] -carbamic acid-tert-butyl ester Was obtained as a white solid (3.2 g, 59.4%). d. 5- (3,4-difluorophenyl) -oxazolidinone-2-one 95% NaH (0.55 g, 11.8 mmol) in THF (20 mL) at room temperature ) Was added via a dropping funnel at room temperature to THF [2- (3,4). -Difluorophenyl) -2-hydroxy-ethyl] -carbamic acid-tert -Butyl ester (3.2 g, 23.0 mmol) was added. The resulting suspension Was stirred for 3 hours and then carefully quenched with 10 mL of water. Two-phase mixture 100 mL Et_TwoQuench with O, wash with brine, filter and remove solvent in vacuo Removed. Column chromatography of the gum residue obtained on silica gel ー (R_f= 0.15, 3: 2 hexane-EtOAc) to give 5- (3 , 4-Difluoro-phenyl] -oxazolidin-2-one as a white solid (1.1 g, 47%). e. 5- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-3 -Carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester 95% NaH in 5.0 mL anhydrous THF under argon (0.08 g, 3.0 (Mmol) suspension of 5- (3,4-difluorophene) in 5.0 mL of THF. A solution of (nyl) -oxazolidin-2-one (0.5 g, 2.51 mmol) was added dropwise. It was added dropwise through the lower funnel. The resulting suspension was stirred at room temperature for 30 minutes. Then This suspension is combined with 4-nitrophenyl chloroformate (0.07 in 20 mL of THF). g, 3.26 mmol) in another round bottom flask. And cooled at −78 ° C. for 15 minutes. Continue stirring for 2 hours Thereafter, the solvent was removed and 1: 1 hexane / CH_TwoCl_TwoFollowed by CH_TwoCl_TwoTo Column chromatography on silica gel (R_f= 0.4, CH_TwoCl_TwoBy) To give 5- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-oxa Zolidine-3-carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester was converted to a white solid (0.7%). g, 76%). f. 1- (3-{[5- (3- (3,5-difluorophenyl) -2-oxo] -Oxazolidine-3-carbonyl] -amino} -propyl) -4-phenyl- Piperidine-4-carboxylic acid methyl ester 3-Amino-propyl-4-carbomethoxy-4-feh in 10 mL of THF To a solution of nilpiperidine (0.04 g, 0.13 mmol) was added 5- (3,4-di- Fluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid-4-nitto Lo-phenyl ester (0.04 g, 0.10 mmol) was added and the resulting yellow The color solution was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 10 hours. The solvent is removed in vacuo Silica gel with EtOAc as the elution system followed by 15% MeOH in EtOAc. Column chromatography (Tf = 0.4, 1: 1 MeOH / EtOAc) ) To give 1- (3-｛[5- ｛3- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-3-carbonyl] -amino} -propyl) -4 -Phenyl-pyhelidine-4-carboxylic acid methyl ester was converted to a pale yellow glassy oil ( 0.03 g, 60%). It was converted to its hydrochloride. * 11 Example 10: 4- (3-chloro-4-fluoro-phenyl) -2-oxo-o Xazolidine-3-carboxylic acid [3- (4,4-diphenyl-piperidine-1- Yl) -propyl] -amide (Scheme 2 and 5) 3-Amino-propyl-4,4-diphenylpiperidine (5 mL of THF) 0.04 g, 0.1 mmol) in 4- (3-chloro-4-fluorophene). Nyl) -2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid-4-nitro-phenyl Ester (0.04 g, 0.12 mmol) was added and the resulting yellow solution was allowed to cool to room temperature. For 3 hours under an argon atmosphere. Solvents are removed in vacuum and eluted Silica gel in 50% hexane / EtOAc followed by 5% MeOH in EtOAc Column chromatography (R_f= 0.45, 1: 3 MeOH / EtOA Purify the residue according to c) and obtain 4- (3-chloro-4-fluoro-phenyl) -2 -Oxa-oxazolidine-3-carboxylic acid [3- (4,4-diphenyl-pipe) Lysin-1-yl) -propyl] -amide in white foam (weight = 0.03 g) As obtained. It was converted to its hydrochloride. Example 11: 4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-thiooxo-oxo Sazolidine-3-carboxylic acid [3- (4-o-toluyl-4-p-toluyl-pi Peridin-1-yl) -propyl] -amide (Reaction Scheme 9) a. 4- (3,4-difluorophenyl) -oxazolidine-2-thione CH at room temperature_TwoCl_Two2-Amino-2- (3,4-difluorofuran) in (20 ml) Enyl) -ethanol (600 mg, 3.46 mmol) in 1,1'- Thiocarbonyldiimidazole (755 mg. 3.81 mmol) was added. The resulting solution was heated to reflux in a preheated oil bath (110 ° C.) for 10 hours, after which The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed in vacuo. CH as elution system_TwoC l_TwoColumn chromatography on silica gel (R_f= 0.68, CH_TwoCl_Two / EtOAc = 3: 1) to give 4- (3,4-difluorophenyl). Nyl) -oxazolidine-2-thione as a brown stay (290 mg, 38%) Was. b. 4- (3,4-difluorophenyl) -2-thione-oxazolidine-3 -Carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester NaH (41 mg, 1.62 mmol) in 20 mL anhydrous THF under argon ) Is added to 4- (3,4-difluorophenyl) -oxazolidi in THF. A solution of 2-thione (290 mg, 1.35 mmol) was added dropwise via a dropping funnel. I dropped it. The resulting suspension was stirred at room temperature for 30 minutes. The suspension is then 4-Nitrophenyl chloroformate (336 mg, 1.62 mm) in 0 mL of THF Mol) is added dropwise via cannula to another round bottom flask containing the solution of Cool at −78 ° C. for 15 minutes. Stirring is continued for 2 hours, after which the solvent And 1: 1 hexane / CH_TwoCl_TwoThen 3: 7 hexane / CH_TwoCl_Two, Then CH_TwoCl_TwoColumn chromatography on silica gel (R_f= 0.5 The residue is purified by 0) to give 4- (3,4-difluorophenyl) -2-thione -Oxazolidine-3-carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester as yellow solid (130 mg, 25%). c. 4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-thiooxo-oxazolidy 3-carboxylic acid [3- (4-o-toluyl-4-p-toluyl-piperidine) -1-yl) -propyl] -amide 1- (3-Amino-propyl) -4- (4-methyl)-in 10 mL of THF. Phenyl-4- (2-methyl) -phenyl-pyhelidine (60 mg, 0.186 Mmol) in 4- (3,4-difluorophenyl) -2-thione-oxo. Sazolidine-3-carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester (30 mg, 0.1 mg). 079 mmol) was added and the resulting yellow solution was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 2 hours. Stirred for hours. The solvent was removed in vacuo and 1: 1 hexane / EtOAc followed by 1: 1 Column chromatography on silica gel with 19 MeOH / EtOAc (R_f = 0.66, MeOH / EtOAc = 1: 3) to give 4- (3 , 4-difluoro-phenyl) -2-thiooxo-oxazolidine-3-carboxylic acid Acid [3- (4-o-toluyl-4-p-toluyl-piperidin-1-yl) -p [Ropyl] -amide (16 mg, 36%) was obtained. Compound CH_TwoCl_Two(3mL) And treated with 1N HCl in ether (1 mL). Solvent in vacuum Removal gave the corresponding hydrochloride as a yellow solid. Example 12: 4-phenyl-2-thiooxo-thiazolidine-3-carboxylic acid [3- (3 ', 4,5', 6'-tetrahydro-2'H- [2,4 '] bipyridi Nyl-1'-yl) -propyl] -amide (Reaction Scheme 9) a. 4- (S) -phenyl-thiazolidine-2-thione (S)-(+)-2-phenyl in 1N KOH / H20 (10 ml) at room temperature To a solution of glycinol (1.40 g, 10 mmol) was added carbon disulfide (3 ml, 5 mmol). 0 mmol) was added. The resulting solution was heated by a preheated oil bath (110 ° C). Heat to reflux for 20 hours, after which the reaction mixture is cooled to room temperature and CH_TwoCl_Two( 3 × 30 ml) and extract with Na_TwoSO_FourDry on top. Removing the solvent in vacuo, 1: 1 hexane / CH as elution system_TwoCl_TwoFollowed by CH_TwoCl_TwoOn silica gel Column chromatography (R_f= 0.09, CH_TwoCl_Two: Hexane = 7: 3 ) To purify the residue to give 4 (S) -phenyl-thiazolidine-2-thione (1 70 mg, 9%). b. 4- (S) -phenyl-2-thione-thiazolidine-3-carboxylic acid-4 -Nitro-phenyl ester NaH (26 mg, 1.04 mmol, in 10 mL of anhydrous THF under argon) ) In suspension with 4 (S) -phenyl-thiazolidine-2-thione (1 in THF). (70 mg, 0.87 mmol) was added dropwise via a dropping funnel. Obtained suspension The suspension was stirred at room temperature for 30 minutes. 4-Nitroph chloroformate in 20 mL of THF Another round bottom flask containing a solution of phenyl (217 mg, 1.04 mmol) S The suspension is added dropwise to the container via cannula and cooled at -78 ° C for 15 minutes. Rejected. Stirring is continued for 2 hours, after which the solvent is removed and 1: 1 hexane / CH_Two Cl_TwoThen 3: 7 hexane / CH_TwoCl_TwoFollowed by CH_TwoCl_TwoAt silica gel Column chromatography (R_f= 0.50) and the residue was purified by (+ ) -4 (S) -Phenyl-2-thione-thiazolidine-3-carboxylic acid-4-ni The toro-phenyl ester gave a pale yellow solid (200 mg, 64%). c. 4-phenyl-2-thione-thiazolidine-3-carboxylic acid [3- (3 ' , 4 ', 5', 6'-Tetrahydro-2'H- [2,4 '] biphenyl-1'- Yl) -propyl] -amide 3-Aminopropyl-4-pyridyl-piperidine (35 in 10 mL THF) mg, 0.159 mmol) of (+)-4 (S) -phenyl-2-thio. N-thiazoline-3-carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester (50 mg, 0.139 mmol) and the resulting yellow solution is brought to room temperature under an argon atmosphere. And stirred for 2 hours. The solvent was removed in vacuo and 1: 1 hexane / EtOAc followed by Column chromatography on silica gel with 1: 9 MeOH / EtOAc ( R_f= 0.21, MeOH / EtOAc = 1: 3) to give 4- ( 3,4-difluoro-phenyl) -2-thiooxo-thiazolidine-3-carbo Acid [3- (3 ', 4', 5 ', 6'-tetrahydro-2'H- [2,4'] bi Pyridinyl-1'-yl) -propyl] -amide (10 mg, 14%) was obtained. The compound is converted to CH_TwoCl_Two(3 mL) and 1N H in ether (1 mL) Treated with Cl. The solvent was removed in vacuo to give the corresponding hydrochloride as a yellow solid . Example 13: (-)-2-oxo-8,8a-dihydro-3aH-1- (S) -Oxa-3- (R) -aza-cyclopent [1] indene-3-carboxylic acid- [3- (1-4-cyano-4-phenyl-piperidin-1-yl) -propyl- Amides (Scheme 10) a. (+)-3,3a, 8,8a-Tetrahydro-1 (S) -oxa-3 (R Synthesis of) -aza-cyclopenta [a] inden-2-one (30 ml methylene chloride in a 100 ml round bottom flask equipped with a stir bar 1R, 2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol (1.0 g, 67 Mmol) at room temperature in 1,1'-carbonyldiimidazole (1.20 mmol). g, 7.4 mmol). Place the resulting solution in a preheated oil bath (110 ° C) Therefore, the mixture was heated under reflux for 10 hours, and then cooled to room temperature. The formation of was observed. Filter the white crystals, minimal CH_TwoCl_Two(2 mL) And then dried in vacuo. (+)-3,3a, 8,8a-tetrahydro- 1 (S) -oxa-3 (R) -cyclopenta [a] inden-2-one is white Obtained as crystals (500 mg, 43%). [Α]_D= -71.1 (c = 0.2 8, acetone) b. 2-oxo-1,3a, 8,8a-tetrahydro-2H-3-aza-cyclic Lopenta [a] indene-3-carboxylic acid 4-nitro-phenyl ester NaH (73 mg, 2.88 mmol) in 20 mL anhydrous THF under argon ) Is added to the suspension of 3,3a, 8,8a-tetrahydro-1 (R) -oxo in THF. Sa-3 (S) -aza-cyclopenta [a] inden-2-one (420 mg, 2 mg) . (40 mmol) was added dropwise via a dropping funnel. Allow the resulting suspension at room temperature for 30 minutes While stirring. This suspension is then combined with 4-nitrochloroformate in 25 mL of THF. Another round bottom containing a solution of rophenyl (598 mg, 2.88 mmol) The flask was added dropwise via cannula and cooled at -78 ° C for 15 minutes . Stirring was continued for 2 hours, after which the solvent was removed and 4: 1 hexane / EtOAc , Followed by column chromatography on silica gel with 3: 2 hexane / EtOAc E (R_f= 0.51, hexane / EtOAc = 1: 1). This gave a white solid (680 mg, 83%). e. (-)-2-oxo-8,8a-dihydro-3aH-1- (S) -oxa -3- (R) -Aza-cyclopenta [1] indene-3-carboxylic acid- [3- ( 1-4-cyano-4-phenyl-piperidin-1-yl) -propyl-amide 1- (3-Aminopropyl) -4-cyano-4-fe in 10 mL of THF To a solution of nyl-piperidine (25 mg, 0.103 mmol) was added 2-oxo-1. , 3a, 8,8a-Tetrahydro-2H-3-aza-cyclopenta [a] indene 3-Carboxylic acid 4-nitro-phenyl ester (40 mg, 0.118 mm Mol) was added and the resulting yellow solution was stirred at room temperature under argon for 2 hours. Dissolution The medium was removed in vacuo and the silica was evaporated with 1: 1 hexane / EtOAc followed by EtOAc. Column chromatography on gel (R_f= 0.35) to purify the residue by ( -)-2-oxo-8,8a-dihydro-3aH-1- (S) -oxa-3- ( R) -Aza-cyclopent [1] indene-3-carboxylic acid- [3- (1-4- Cyano-4-phenyl-piperidin-1-yl) -propyl-amide (19 mg , 35%). The compound is converted to CH_TwoCl_Two(3 mL) and dissolved in ether (1 m Treated with 1N HCl in L). The solvent is removed in vacuo to leave the corresponding hydrochloride salt white. Obtained as a colored solid. Example 14: 4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazo Lysine-3-carboxylic acid {3- [2-methyl-4- (2-nitro-phenyl)- Piperidin-1-yl) -propyl} -amide a. (S)-(+)-3-methyl-1- (2-nitrophenyl) -piperazine 2-Bromo-nitrobenzene (0.6 g) in 1,4-dioxane (15 mL) (S)-(+)-methylpiperazine (0.5 g, 0.5 mmol) and powdered K_TwoCO_Three(15.0 mmol, 1.5 g) The resulting suspension was heated under reflux for 10 hours. After cooling the suspension, sinter it Filter through a glass funnel and evaporate the solvent in vacuo. Column on silica gel Black Chromatography (1: 1 hexane / EtOAc followed by 4: 1 EtOAc / Me OH) is purified to give (S)-(+)-3-methyl-1- ( 2-nitrophenyl) -piperazine as an orange oil (0.53 g, 80%) I got it. It was converted to (S)-(+)-3-methyl-1- (2-d Converted to trophenyl) -4- (3-aminopropyl) -piperazine. b. 4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazolidine- 3-carboxylic acid [3- [2-methyl-4- (2-nitro-phenyl) -piperazine 1-yl) -propyl} -amide (S)-(+)-3-Methyl-1- (2-nitrophenyl) in 10 mL of THF ) -4- (3-Aminopropyl) -piperazine (35 mg, 0.126 mmol) To a solution of 4- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-oxazolyl Gin-3-carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester (50 mg, 0.137 Mmol) and the resulting yellow solution was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 2 hours. Stirred. The solvent was removed in vacuo and 1: 1 hexane / EtOAc followed by MeOH Column chromatography on silica gel with EtOAc = 1: 9 (R_f= 0. The residue was purified by 58, MeOH: EtOAc = 1: 3) to give 4- (3,4 -Difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid {3 -[2-methyl-4- (2-nitro-phenyl) -piperazin-1-yl) -p Lopyl｝ -amide (55 mg, 87%) was obtained. The compound is converted to CH_TwoCl_Two(3mL ) And treated with 1N HCl in ether (1 mL). Solvent in vacuum Was removed to give the corresponding hydrochloride as a pale yellow solid. Example 15: 5- (3,4-Difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazo Lysine-3-carboxylic acid {3- [4-methyl-4-phenyl-piperidine-1- Yl) -propyl} -amide a. 1-benzyl-4-methyl-4-piperidinol 1-benzyl-4-piperidone (5.6 mL, 30.0 mL) in 50 mL of THF. Solution at 0 ° C. in THF (24.0 mL, 36 mmol). A solution of chilled lithium was added dropwise over 15 minutes. The reaction mixture was allowed to run for 3 hours To room temperature, then add 30 mL of saturated NH_FourQuenched with Cl solution. The organic layer was extracted with diethyl ether (2 × 100 mL) and the combined organic layers were Washed in (100 mL). The organic layer is separated and Na_TwoSO_FourDry on and filter The solvent was removed in vacuo to give a yellow gum. Use it as an elution system in 9: 1E Residue by column chromatography on silica gel with tOAc-MeOH Was purified to give 1-benzyl-4-methyl-4-piperidinol as a yellow thick oil (36 g, 59% yield). b. 1-benzyl-4-methyl-4-phenylpiperidine 1-benzyl-4-methyl-4-piperidinol (3 6 g, 17.5 mmol) in solution at room temperature._Three(11.7 g, 87.7 Mmol) were added all at once. After stirring for 30 minutes at room temperature, the reaction mixture is Heated to reflux. The red solution was cooled and then poured onto 100 g of ice-water. It Was extracted with EtOAc (2 × 100 mL) and the organic layer was washed with a solution of Rochelle's salt. Was cleaned. The organic layer is separated and Na_TwoSO_FourDried over, filtered and stripped of solvent in vacuo After leaving, 1-benzyl-4-methyl-4-phenylpiperidine was reddish (4.5 g). , 97% yield). It was used in the next step without further purification . c: 4-methyl-4-phenylpiperidine To a cooled suspension of 10% Pd-C (0.5 g) in 10 mL of methanol, 1-benzyl-4-methyl-4-phenylpiperidine in 40 mL of methanol (4.5 g, 17.0 mmol) was added and the resulting suspension was 250 ps Hydrogenated in a pearl bomb under hydrogen i for 2 days. Pass suspension through Celite pad And the solvent is removed from the filtrate to remove 4-methyl-4-phenylpiperidine from yellow. Obtained as a color solid (3.3 g, 99%). d. 4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazolidine- 3-carboxylic acid {3- [4-methyl-4-phenyl-piperidin-1-yl)- Propyl｝ -amide 1- (3-Amino-propyl) -4-methyl-4-feh in 10 mL of THF To a solution of nyl-piperidine (60 mg, 0.258 mmol) was added 4- (3,4- Difluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid-4-ni Toro-phenyl ester (60 mg, 0.165 mmol) was added and obtained. The yellow solution was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 2 hours. The solvent is removed in vacuo 1: 1 hexane / EtOAc followed by MeOH: EtOAc = 1: 19. Column chromatography on Rica gel (R_f= 0.45, MeOH: EtOA c = 1: 3) to give 4- (3,4-difluoro-phenyl)- 2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid {3- [4-methyl-4-phenyl) As ru-piperidin-1-yl) -propyl} -amide (56 mg, 74%) Obtained. Compound CH_TwoCl_Two(3 mL) and 1N in ether (1 mL) Treated with HCl. The solvent is removed in vacuo to leave the corresponding hydrochloride as a pale yellow solid. I got it. Example 16: 4- (3,4-difluorophenyl) -4-methyl-2-oxo -Oxazolidine-3-carboxylic acid {3- [4- (2-methylphenyl) -4- (4-Methylphenyl) -piperidin-1-yl] -propyl} amide (reaction diagram Equation 11) a. 2- (3,4-difluorophenyl) propan-2-ol Ethyl magnesium bromide in ether (38.0 mL, 38.0 mmol) at 0 ° C Solution of 3 ', 4'-difluoroacetate in diethyl ether (35 mL). A solution of tophenone (5.0 g, 32.0 mmol) was added. Reaction mixture C. for 1 hour at which time TLC analysis indicated that the reaction was complete (R_f= 0.3, 3: 1 hexane / EtOAc). By adding 38 mL of water The reaction was carefully quenched. Extract it with diethyl ether (2 × 30 mL) And Wash with Rochelle's salt followed by brine and separate the organic layer with Na_TwoSO_FourDry on top. After filtration, the solvent is removed in vacuo and 2- (3,4-difluorophenyl) propane -2-ol is obtained as a colorless bed (crude weight = 5.4 g, 97%), According to MR it was> 90%. Use it in the next step without further purification Was. b. 1,2-difluoro-4-isopropenyl-benzene 2- (3,4-difluorophenyl) propane-2- in 40 mL of benzene All (1.0 g, 5.8 mmol) in a solution of 0.1 g of p-toluenesulfo Acid was added and the solution was heated to 60 ° C. TLC analysis showed disappearance of starting material did. After cooling, the solution was extracted with EtOAc and saturated NaHC〇._ThreeAnd washed with Na_TwoS O_FourDry over, filter and remove the solvent in vacuo. 1,2-difluoro-4 -Isopropenyl-benzene was obtained as a yellow oil (0.82 g, 92% yield) Was. c. 2- (3,4-difluorophenyl) -2-methyl-oxirane CH at 0 ° C_TwoCl_Two(50 mL) and 50 mL of phosphate buffer (50 mL of water 0.3g NaHPO_FourAnd dissolving 0.35 g of NaH2PO4 1,2-difluoro-4-isopropenyl-benzene in pH = 8) Drops with cotton plug in a two-phase solution of Zen (0.81 g, 5.1 mmol) Via a lower funnel, 3-chloroperoxybenzoic acid (approximately 75% solids, 3.32 g , 10.2 mmol) were added in two batches. The solution was stirred overnight at room temperature. It To CH_TwoCl_TwoAnd washed with saturated Na2S2O4 solution, followed by water. Organic layer Finally with saturated NaHCO_Three, Separated and washed with Na_TwoSO_FourDried on, filtered The solvent was removed in vacuo. 2- (3,4-difluorophenyl) -2-methyl -Oxirane was obtained as a pale yellow oil (0.65 g, 74% yield). It Used in the next step without further purification. d. 1-amino-2- (3,4-difluorophenyl) -propan-2-o And 2-amino-2- (3,4-difluorophenyl) -propan-1-o Rule 2- (3,4-difluorophenyl) -2-me in 10 mL of acetonitrile To a solution of tyl-oxirane (1.2 g, 7.06 mmol) was added sodium azide. (0.69 g, 10.6 mmol) followed by lithium perchlorate (1.13 g, 1 (0.6 mmol) was added and the suspension was heated to reflux overnight. After cooling, remove it to E Extract with tOAc and add saturated NaHCO_ThreeAnd washed with Na_TwoSO_FourDried on and filtered And the solvent was removed in vacuo. The resulting light brown oil was 1-azido-2- (3 , 4-Difluorophenyl) -propan-2-ol and 2-azido-2- ( 3,4-Difluorophenyl) -propan-1-ol (crude weight 2.0 g) It was a 10: 1 mixture. Dissolve it in 40 mL of diethyl ether and add And then lithium aluminum hydride (20.0 mL, 20 mM ). The resulting yellow suspension was then stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., and then sequentially 0.8 mL of water, 0.8 mL of 3N Carefully quenched with NaOH, followed by 2.5 mL of water. The resulting suspension Filtered through a fritted glass funnel. Add 100 mL of Et to the residue_TwoAdd O, The suspension was heated at reflux for 20 minutes. The suspension was filtered, combined with the previous filtrate and MgSO_Four Dry over, filter and remove the solvent in vacuo. 1-amino-2- (3,4 -Difluorophenyl) -propan-2-ol and 2-amino-2- (3, 4-Difluorophenyl) -propan-1-ol is a yellow glassy syrup (1 . 16 g, 87%), which was immediately purified without further purification in the next step. Used in the process. e. [2- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-propyl]- Carbamic acid-tert-butyl ester and [1- (3,4-difluorophenyl) Enyl) -2-hydroxy-propyl] -carbamic acid-tert-butyles Tell CHCl at 0 ° C_Three1-amino-2- (3,4-difluorofuran) in (50 mL) Enyl) -propan-2-ol and 2-amino- (3,4-difluorophene) Nyl) -propan-1-ol (1.2 g, 6.4 mmol) in CHC l_ThreeDi-tert-butyl dicarbonate (1.74 g, 7. (9 mmol) was added in one portion and the resulting solution was stirred at room temperature overnight. solvent Is removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography on silica gel (2: 1 Xan-EtOAc followed by EtOAc) to give [2- (3,4-difluoro). L-phenyl) -2-hydroxy-propyl] -tert-butyl carbamate Esters and [1- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-pro Pyr] -carbamic acid-tert-butyl ester was converted to a white solid (1.1 g, 60 g). 1%). f. 5- (3,4-difluorophenyl) -5-methyl-oxazolidine-2 -One and 4- (3,4-difluorophenyl) -4-methyl-oxazolidy N-2-ON [2- (3,4-Difluorophenyl) -2-hydro in THF (50 mL) Xy-propyl] -carbamic acid-tert-butyl ester and [1- (3 , 4-Difluorophenyl) -2-hydroxy-propyl] -carbamic acid-t To a well stirred solution of tert-butyl ester (1.1 g, 38 mmol) was added 9 . 5% NaH (0.23 g, 96 mmol) was added at room temperature. The resulting suspension Was heated at reflux for 1 hour and then stirred at room temperature overnight. Carefully quench it with ice I did. Extract the biphasic mixture with 100 mL of EtOAc, wash with brine, and add a_TwoSO_FourDry over, filter and remove the solvent in vacuo. Two diastereos The mers were separated by column chromatography on silica gel. No. obtained One diastereomer is 4- (3,4-difluorophenyl) -4-methyl-o Xazolidin-2-one (0.05 g, R_f= 0.3, 3: 2 hexane-EtO Ac) and the second isomer is 5- (3,4-difluorophenyl) -5-methyl Ru-oxazolidin-2-one (0.61 g, R_f= 0.2, 32 hexane-E tOAc). g. 4- (3,4-difluorophenyl) -4-methyl-2-oxo-oxa Zolidine-3-carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester 4- (3,4-Difluorophenyl) -4-methyl- in 5.0 mL of THF To a solution of oxazolidine-2-one (0.05 g, 0.23 mmol) was added 95% NaH (0.01 g, 0.28 mmol) was added in one portion. The resulting suspension Stirred for 20 minutes at room temperature. 4-nitrophenyl chloroformate in 5 mL of THF ( (0.06 g, 0.28 mmol) in another round bottom flask. Rin The suspension was added dropwise via die and cooled at -78 ° C for 15 minutes. Stirring For 1 hour and column chromatography on silica gel with 32 hexanes / EtOAc Graphy (R_f= 0.5) to give 4- (3,4-difluoro Phenyl) -4-methyl-2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid-4- The nitro-phenyl ester was obtained as a white solid (0.06 g, 69%). h. 5- (3,4-difluorophenyl) -5-methyl-2-oxo-oxa Zolidine-3-carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester 4- (3,40 difluorophenyl) -4-methyl-O in 20 mL of THF A solution of xazolidin-2-one (0.61 g, 2.86 mmol) was added with 95% N aH (0.07 g, 3.0 mmol) was added in one portion. Allow the resulting suspension at room temperature For 20 minutes. This suspension is then combined with chloroformic acid in 20 mL of THF. Another containing a solution of 4-nitrophenyl (0.62 g, 31 mmol) Add dropwise to the round bottom flask via cannula and cool at -78 ° C for 15 minutes did. Stirring is continued for 1 hour, after which the solvent is removed and 3: 2-xane / EtO Ac (R_f= 0.6) by column chromatography on silica gel. The residue is purified to give 4- (3,4-difluorophenyl) -4-methyl-2-oxo- Oxazolidine-3-carboxylic acid-4-nitrophenyl ester was converted to a white solid (0 . 7 g, 67%). i. 4- (3,4-difluorophenyl) -4-methyl-2-oxo-oxa Zolidine-3-carboxylic acid {3- [4- (2-methylphenyl) -4- (4-meth Tylphenyl) -piperidin-1-yl] -propyldiamide 3-Amino-propyl-4- (2-methyl) phenyl- in 10 mL of THF 4- (4-Methyl) phenyl-piperidine (0.09 g, 0.27 mmol) Add 4- (3,4-difluorophenyl) -4-methyl-2-oxo-oxo to the solution. Sazolidine-3-carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester (0.06 g, 0 . 15 mmol) and the resulting yellow solution is added at room temperature under an argon atmosphere at room temperature. Stirred for 0 hours. The solvent was removed in vacuo and EtOAc followed by 1 in EtOAc Column chromatography on silica gel with 5% MeOH (R_f= 0.3, 1 The residue was purified by 3 (MeOH / EtOAc) to give 4- (3,4-difluorophenyl). E Nyl) -4-methyl-2-oxo-oxazolidine-3-carbonyl) -amino -Propyl) -4- (2-methyl) phenyl-4- (4-methyl) phenyl-pi Peridine was obtained as a pale yellow glassy oil as viscous oil (0.06 g, 73%). . It was converted to its hydrochloride. Example 17: 5- (3,4-difluorophenyl) -5-methyl-2-oxo -Osazolidine-3-carboxylic acid {3- [4- (2-methoxy-5-methyl) phenyl]- Enyl-4- (4-methylphenyl) -piperidin-1-yl] propyldiamido C (Reaction Scheme 11) 3-Amino-propyl-4- (2-methoxy-5-methyl) in 10 mL of THF L) phenyl-4- (4-methyl) phenyl-piperidine (0.09 g, 0.2 7 mmol) in a solution of 5- (3,4-difluorophenyl) -5-methyl-2. -Oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester ( 0.04 g, 0.11 mmol) and the resulting yellow solution was treated with The mixture was stirred for 10 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was removed in vacuo and EtOA was used as the elution system. c, followed by column chromatography on silica gel with 15% MeOH in EtOAc. Raffy (R_f= 0.3, 1: 3 MeOH / EtOAc). 4- (3,4-difluorophenyl) -4-methyl-2-oxo-oxazoly Gin-3-carboxylic acid {3- [4- (2-methoxy-5-methyl) phenyl-4] -(4-Methylphenyl) -piperidin-1-yl] propyl} amide in a viscous oil As a pale yellow glassy night (0.06 g, 85%). And that hydrochloric acid Converted to salt. Example 18: cis (+)-4- (3,4-difluorophenyl) -5-methyl -2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid {3- [4- (4-fluorofuran) Enyl) -piperidin-1-yl] propyl} amide (Scheme 12) a. 1- (3,4-difluorophenyl) propan-1-ol 3,4-difluorobens in diethyl ether (35 mL) in a round bottom flask A solution of zoaldehyde (5.0 g, 35.2 mmol) was added at 0 ° C. in THF (38 (0 mL, 38.0 mmol) in ethyl magnesium bromide. Anti The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, at which time TLC analysis indicated that the reaction was complete. (R_f= 0.5, 8: 1 hexane / EtOAc). Add 38 mL of water The reaction was carefully quenched. Diethyl ether (2 × 30 mL), washed with brine, and the organic layer was washed with Na_TwoSO_FourDry on top. filtration Later the solvent is removed in vacuo and 1- (3,4-difluorophenyl) propane-1 All is obtained as a yellow bed (crude weight = 6.0 g), which according to NMR > 90%. It was used in the next step without further purification. b. 1- (3,4-difluorophenyl) propan-1-one A circle containing pyridinium chlorochromate (12.5 g, 58.1 mmol) To the bottom flask, add Celite 545 (25 g) and with the help of a magnetic stirrer. The solids were mixed together. 200 mL CH_TwoCl_TwoFollowed by 10 m L CH_TwoCl_Two1- (3,4-difluoro-phenyl) propan-1-o (5.0 g, 29.1 mmol) was added and the resulting brown suspension was cooled to room temperature. And stirred overnight. The suspension is filtered through a sintered glass funnel and the solvent is Removed from the color filtrate. Then, dilute the green oil with diethyl ether (200 mL) It was filtered through a pad of celite to remove metal impurities. Vacuum solvent To remove 1- (3,4-difluorophenyl) propan-1-one in pale yellow Obtained as an oil (3.4 g, 69% yield). The next step without further purification Used in the process. c. 1- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-propane-1- on Potassium hydroxide pellets were placed in a round bottom flask containing 200 mL of MeOH. (23.0 g, 410.0 mmol) was added. The solution was cooled to 0 ° C and 10 1- (3,4-Difluorophenyl) -2-hydroxy-propyl in mL MeOH Lopan-1-one (7.0 g, 41.2 mmol) was added dropwise. Solution for 10 minutes And then add iodobenzene diacetate (22.5 g, 70 mmol) twice. Was added. The solution first turned orange and then yellow. At room temperature Stirred overnight, then the solvent was removed in vacuo. Dissolve the residue in water and add ethyl acetate. (3 × 100 mL). Wash the combined organic extracts with brine, then Now, Na_TwoSO_FourDry on top. After filtration, the solvent was removed in vacuo to give 1- (3, 4-difluorophenyl) -2-hydroxy-propan-1-onedimethylacet The tar was obtained as a yellow viscous bed (crude weight = 9.2 g). 150 mL of it Dissolved in seton and added to 10 drops of concentrated sulfuric acid. After stirring for 3 hours, TLC analysis Indicated that the reaction was complete. The acetone is removed in vacuo and saturated NaHCO_Three After basification with, the residue was extracted into EtOAc and washed with brine. Organic The layers are separated and Na_TwoSO_FourDry over and then filter. Remove solvent in vacuum And silica gel chromatography (R_f= 0.4, 3: 2 hexane / EtOA Purify the residue according to c) and give 1- (3,4-difluorophenyl) -2-hydro Xy-propan-1-one was converted to a pale yellow oil (3.3 g, 51% yield over two steps). As obtained. d. 1- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-propane-1- On-oxime 1- (3,4-Difluorophenyl) -2-hydride in MeOH (200 mL) Roxy-propan-1-one (5.5 g, 29.6 mmol) was stirred well. To the solution was added hydroxylamine hydrochloride (2.6 g, 38.4 mmol) and sodium acetate. Thorium (8.1 g, 59.2 mmol) was added and the cloudy solution was stirred at room temperature overnight. Stirred. The solvent is evaporated and the residue is CH_TwoCl_TwoExtracted. Organic layer is saturated with NaHC O_Three, Separated and washed with Na_TwoSO_FourDry over and then filter. Solvent true 1- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-propa 1-one-oxime was converted to an orange-yellow oil (5.8 g, 97%). I got it. It was used in the next step without further purification. e. 1-amino- (3,4-difluorophenyl) -propan-2-ol 1- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-propan-1-one To a well stirred solution of -oxime (5.8 g, 28.4 mmol) at 0 ° C. LiAlH in water (90 mL, 90 mmol)_FourWas added dropwise. . Then the resulting yellow solution was stirred at room temperature for 2 hours. Cool the reaction mixture to 0 ° C And then 3.5 mL of water, 3.5 mL of 3N NaOH, followed by 10.5 It was carefully quenched with mL of water. Frit glass funnel with the resulting suspension And filtered through. Add 100 mL of Et to the residue_TwoO and the suspension is added for 20 minutes. Heated to reflux. The suspension was filtered, combined with the previous filtrate and MgSO_FourDry on and filter And the solvent was removed in vacuo. 1-amino-1- (3,4-difluorophenyl) G) -propan-2-ol as yellow glassy syrup (3.6 g, 66%) Which was used in the next step without further purification. f. [1- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-propyl]- Carbamic acid-tert-butyl ester CHCl at 0 ° C_Three1-amino-1- (3,4-difluorofuran) in (15 mL) Enyl) -propan-2-ol (3.5 g, 19.1 mmol) was added to a solution of C HCl_ThreeDi-tert-butyl dicarbonate (5.1 g, 2 (3.6 mmol) was added in one portion and the resulting solution was stirred overnight at room temperature. The solvent was removed in vacuo and column chromatography on silica gel (2: 1 hex). Sun-EtOAc, followed by EtOAc) and the residue [1- (3,4-difluene). Orophenyl) -2-hydroxy-propyl] -carbamic acid-tert-butyl The ester was obtained as a viscous oil (3.3 g, 60.2%). g. 4- (3,4-difluorophenyl) -5-methyl-oxazolidine-2 -ON [1- (3,4-Difluorophenyl) -2-hydro in THF (20 mL) Xito-propyl] -carbamic acid-tert-butyl ester (0.43 g, To a well stirred solution of 1.5 mmol) was added 95% NaH (0.09 g, 3 . 8 mmol) was added. Allow the resulting suspension at about 35 ° C. (warm water bath) for 3 hours Stirred then carefully quenched with ice. Mix the biphasic mixture with 100 mL of EtO A c, wash with brine, and add Na_TwoSO_FourDry over, filter and remove solvent in vacuo Removed in. Column chromatography on silica gel of two diastereomers E (the first isomer: 0.11 g, R_f= 0.6, 3: 1 hexane-EtOAc The second isomer: 0.23 g, R_f= 0.5, 3: 1 hexane-EtOAc) Therefore, they were separated. NOE experiments show that the first diastereomer is in the trans conformation. Having a methyl and an aryl group, while the second diastereomer is between the two groups Have a cis relationship. The enantiomers of each of these diastereomers are compatible with the elution system under isothermal conditions. 80% hexane / 20% isopropyl alcohol / 0.1% diethylamine By using Chiralcel OD (4.6 × 250 mm). (UV 254 nM). To two isomers of trans-oxazolidinone About 12.1 minutes 各々 [α]_D= 36.4 (c = 0.25, Acetone)} and 15.6 minutes {[α]_D= -30.8 (c = 0.20, aceto N) The retention time of the two isomers for cis-oxazolidinone is , 13.7 minutes each [α]_D= + 65.8 (c = 0.92, acetone)} and And 19.9 minutes ｛[α]_D= -65.8 (c = 0.74, acetone)}. The next step consists of four steps in the following manner describing the synthesis of the cis (+) enantiomer. This can be done individually for each of the enantiomers. h. 4- (3,4-difluorophenyl) -5-methyl-2-oxo-oxa Zolidinone-3-carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester 95% NaH in 5.0 mL of anhydrous THF under argon (0.01 g, 0.3 (8 mmol) of 4- (3,4-difluorophenyl) in 5.0 mL of THF. Enyl) -5-methyl-oxazolidinone-2-one (0.07 g, 0.33 Solution) was added dropwise via syringe. Allow the resulting suspension at room temperature for 20 minutes Stirred. Then 4-nitrophenyl chloroformate (0. 1 mL) in 10 mL THF. 08 g, 0.4 mmol) in another round bottom flask. The suspension was added dropwise via cooling and cooled at -78 ° C for 15 minutes. Stirring Continue for 1 hour, after which the solvent is removed and 1: 1 hexane / CH_TwoCl_Two,continue CH_TwoCl_TwoColumn chromatography on silica gel (R_f= 0.4, CH_TwoCl_Two)) To give 4- (3,4-difluorophenyl) -5 -Methyl-2-oxo-oxazolidinone-3-carboxylic acid-4-nitro-fe The nyl ester was obtained as a white solid (0.07 g, 56%). i. 3- [4- (4-fluoro-phenyl) -piperidin-1-yl] -pro Piamine 4-Fluorophenylmagnesium bromide in 150.0 mL of THF at 0 ° C ( 110.0 mmol, 55.0 mL of a 2.0 M solution). 4-Piperidone (55.0 mmol, 10.2 mL) was added dropwise. The resulting solution Was stirred under an argon atmosphere for 1.5 h, then 100.0 mL of saturated NH_Four Quenched with Cl solution. The organic layer was separated and the aqueous layer was washed with 100.0 mL of Et._TwoO Extracted. The combined organic extracts were washed with brine, separated,_TwoSO_FourAbove Let dry. The solution was filtered and the solvent was removed in vacuo to give a yellow oil which was 1 hexane / EtOAc followed by 1: 1 hexane / EtOAc as elution system On a silica gel column. 1-benzyl-4- (4-fluoro- Phenyl) -piperidin-4-ol in 89% yield (13.9 g) as a pale yellow oil Was obtained. Dissolve it in 15.0 mL of toluene and add Fonic acid hydrate (50.0 mmol, 9.5 g) was added. The resulting suspension The mixture was refluxed for 8 hours. After cooling the suspension, it is made basic with 3N NaOH solution. And Et_TwoExtracted with O (2 × 50 mL). Combine the organic extracts and brine After washing, the organic layer is washed with Na_TwoSO_FourDry on top. The solvent is removed in vacuo to give Jil-4- (4-fluoro-phenyl) -1,2,3,6-tetrahydro-pyri Gin was obtained as a yellow viscous oil (12.0 g, 92% yield), which was further purified Used in the next step without doing. 1-benzyl-4- (4-fluoro-phenyl)-in 100 mL of MeOH 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine (45.0 mmol, 12.0 g) To the solution was added 1.0 g of Pd (OH) 2 and the resulting suspension was made of stainless steel. 200 psi H in cylinder_TwoFor 2 days. Celite pad with suspension And the filtrate is concentrated in vacuo to give 4- (4-fluoro) -phenyl-piperidine (7.5 g, 94%) as a viscous oil. It is determined by the route described in the first embodiment. 3- [4- (4-Fluoro-phenyl) -piperidin-1-yl] propyl Converted to amine. j. Cis (+)-(4- (3,4-difluorophenyl) -5-methyl-2- Oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid {3- [4- (4-fluorophenyl) ) -Piperidin-1-yl] propyldiamide 3-Amino-propyl-4- (4-fluoro) phenyl in 10 mL of THF To a solution of -piperidine (0.04 g, 0.12 mmol) was added (+)-4- (3, 4-difluorophenyl) -5-methyl-2-oxo-oxazolidinone-3- Carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester (0.03 g, 0.08 mmol) (HPL of cis diastereomer separated by column chromatography C) (prepared from the (+)-enantiomer) and the resulting yellow solution The mixture was stirred at room temperature for 10 hours under a gon atmosphere. The solvent is removed in vacuo to form an elution system. EtOAc on silica gel followed by 15% MeOH in EtOAc The residue was purified by column chromatography to give (+)-(4- (3,4-diphenyl). Fluorophenyl) -5-methyl-2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid {3- [4- (4-Fluorophenyl) -piperidin-1-yl] propyl} A The amide was obtained as a pale yellow glassy oil (0.03 g, 66%). That its hydrochloride Was converted to Example 19: trans (+)-4- (3,4-difluorophenyl) -5-me Tyl-2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid {3- [4- (4-fluoro Rophenyl) -piperidin-1-yl] propyl} amide (Scheme 12) Example 18 Trans (+)-4 as described for steps hj -(3,4-difluorophenyl) -5-methyl-2-oxo-oxazolidine -3-Carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester (0.03 g, 0.08 mm Mol) (trans diastereomer separated by column chromatography) (Prepared from (+)-enantiomer from HPLC) in 70% yield (+)-4- (3,4-difluorophenyl) -5-methyl-2-oxo- Oxazolidine-3-carboxylic acid {3- [4- (4-fluorophenyl) -pipe Lysin-1-yl] propyl) amide. It was converted to the hydrochloride. Example 20: 4- (3,4-difluoro-benzyl) -2-oxo-oxazo Lysine-3-carboxylic acid {3- [4- (2-carbamoylphenyl) -piperazine 1-yl] -propyldiamide a. 2-amino-3- (3,4-difluoro) -phenyl-propan-1-o Rule LiAlH in THF (30 mL) in a round bottom flask equipped with a condenser_Four (0.48 g, 12.5 mmol) in 3,4-difluoro Phenylalanine (1.0 g, 5.0 mmol) was added in small portions at 0 ° C. The resulting gray suspension was then heated at reflux for 2 hours. Cool the reaction mixture to 0 ° C And then sequentially 0.5 mL of water, 0.5 mL of 3N NaOH, followed by 1.5 Carefully quenched with mL of water. Pass the resulting suspension through a fritted glass funnel And filtered. Add 50 mL of Et to the residue_TwoAdd O and heat the suspension to reflux for 20 minutes did. The suspension was filtered, combined with the previous filtrate and MgSO_FourDried on, filtered, Solvent was removed in vacuo. 2-amino-3- (3,4-difluoro) -phenyl -Propan-1-ol was obtained as a white solid (0.5 g, 100%), Was used in the next step without further purification. b. (+)-[1 +-(3,4-difluorobenzyl) -2-hydroxy-e Tyl] -carbamic acid-tert-butyl ester (+) CHCl at 0 ° C_Three2-Amino-3- (3,4-difur) in (20 mL) Dissolution of (olo) -phenyl-propan-1-ol (0.5 g, 2.62 mmol) Add CHCl to the solution_ThreeDi-tert-dicarbonate (0.64 g) in (10 mL) , (2.90 mmol) was added in one portion and the resulting solution was stirred overnight at room temperature . The solvent was removed in vacuo and column chromatography on silica gel (2: 1 Xan-EtOAc followed by EtOAc) to give the residue (+)-[1- (3,3). 4-difluorobenzyl) -2-hydroxy-ethyl] -carbamic acid-ter The t-butyl ester was obtained as a white solid (0.64 g, 99%). c. (+)-4- (3,4-Difluoro-benzyl) -oxazolidine-2- on 95% NaH (0.12 g, 5.0 mmol) in THF (20 mL) at room temperature To a well stirred suspension at room temperature via a dropping funnel in 10 mL of THF. +)-[1- (3,4-difluorobenzyl) -2-hydroxy-ethyl] -ca A solution of rubamic acid-tert-butyl ester (1.0 g, 4.0 mmol) was added. Was added. The resulting suspension is stirred for 3 hours and then carefully quenched with 10 mL of water. Enchanted. Mix the biphasic mixture with 50 mL Et_TwoO, wash with brine, and dissolve The medium was removed in vacuo. The gummy residue thus obtained is subjected to column chromatography on silica gel. Tography (R_f= 0.25, 3: 2 hexane-EtOAc) +)-4- (3,4-Difluoro-benzyl) -oxazolidin-2-one Obtained as a color solid (0.32 g, 75%). d. (+)-4- (3,4-Difluoro-benzyl) -oxazolidine-2- On-3-carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester NaH (0.03 g, 1.30 mmol) in 10 mL anhydrous THF under argon To the suspension of (+)-4- (3,10) in 10 mL of THF via a dropping funnel. 4-difluoro-benzyl) -oxazolidin-2-one (0.21 g, 1.0 Mmol) was added dropwise. The resulting suspension was stirred at room temperature for 30 minutes. Next With 4-nitrophenyl chloroformate (0.30 g, 1.5 mL in 20 mL THF) (Mmol) of the solution into another round bottom flask via cannula. The suspension was added dropwise and cooled at -78 C for 15 minutes. Continue stirring for 2 hours Thereafter, the solvent was removed and 1: 1 hexane / CH_TwoCl_TwoFollowed by CH_TwoCl_TwoTo Column chromatography on silica gel (R_f= 0.4, CH_TwoCl_TwoBy) To give (+)-4- (3,4-difluoro-benzyl) -oxo Sazolidin-2-one-3-carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester was converted to yellow Obtained as a solid (0.35 g, 82%). e. 4- (3,4-difluoro-benzyl) -2-oxo-oxazolidine- 3-carboxylic acid {3- [4- (2-carbamoylphenyl) -piperazine-1- Yl] -propyl diamide 1- (3-Amino-propyl) -4- (2-carboxy) in 10 mL of THF. Amide) -phenyl-piperidine (30 mg, 0.114 mmol) in solution 4- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-oxazoline-3-carbo Acid 4-nitro-phenyl ester (30 mg, 0.079 mmol) was added The resulting yellow solution was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 2 hours. Solvent true Remove in air and remove 1: 1 hexane / EtOAc followed by 1:19 MeOH / EtO Column chromatography on silica gel with Ac (R_f= 0.70, MeOH / EtOAc = 1: 3) to purify the residue to give 4- (3,4-difluoro-be Benzyl) -2-oxa-oxazolidine-3-carboxylic acid {3- [4- (2-ca Rubamoylphenyl-piperazin-1-yl] -propyl} amide (20 mg , 44%). Compound CH_TwoCl_Two(3 mL) and dissolved in ether (1 m Treated with 1N HCl in L). The solvent is removed in vacuo to remove the corresponding hydrochloride salt Obtained as a colored solid. Example 21: 4- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-oxazolyl Gin-3-carboxylic acid {2- [4-phenylpiperidine-4- (carboxylic acid methyl) Ester)] ethyl diamide (Scheme 5) 2-Amino-ethyl-4-carbomethoxy-4-phenyl in 5 mL of THF To a solution of piperidine (0.03 g, 0.12 mmol) was added 4- (3,4-difluene). (Orophenyl) -2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid-4-nitro- Phenyl ester (0.04 g, 0.10 mmol) was added and the resulting yellow solution The solution was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 3 hours. Solvent is removed in vacuo and eluted 50% hexane / EtOAc as system followed by 5% MeOH in EtOAc Column chromatography on silica gel (R_f= 0.5, 1: 3 MeOH / E The residue is purified by tOAc) to give the product as a colorless oil (weight = 0.02 g) Obtained. The compound was converted to its hydrochloride salt. * 24 Example 22: 4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazo Lysine-3-carboxylic acid {3- [4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl)] -Piperidin-1-yl] -propyldiamide a. 1-benzyl-4- (5-fluoro-2-methyl) -phenyl-4-pipe Lysinol Cooling n-BuLi (6.0 mL, 15.0 mmol) in 20 mL of THF 2-bromo-5-fluorotoluene (1.9 mL, −78 ° C.) at −78 ° C. 15.0 mL) was added dropwise over 15 minutes. The reaction mixture in one hour Warm to 0 ° C. and then cool to −78 ° C. 1-benzyl-4- Piperidone (1.48 mL, 8.0 mmol) was added to the white slurry and the reaction was mixed. The mixture was warmed to 0 ° C. for 2 hours. The reaction was then quenched with 10 mL of saturated NH_Four Quenched with Cl. Extract the organic layer with diethyl ether (2 × 50 mL), The combined organic layers were washed with brine (100 mL). The organic layer is separated and Na_Two SO_FourDry over, filter and remove the solvent in vacuo to give a yellow oil. Elution system and Column chromatography on silica gel with 3: 2 hexane-EtOAc To purify 1-benzyl-4- (5-fluoro-2-methyl) -phenyl Enenyl-4-piperidinol was obtained as a yellow thick oil (1.1 g, 46% yield). b. 1-benzyl-4- (4-fluoro-2-methyl) -phenyl-1,2,2 3,6-tetrahydropyridine 1-benzyl-4- (5-fluoro-2-methyl) in 100 mL of toluene -Phenyl-4-piperidinol (1.1 g, 3.68 mmol) in a solution of p -Toluenesulfonic acid-hydrate (1.39 g, 7.35 mmol) was added to give The resulting solution was heated at reflux for 8 hours. Cool the suspension and make it basic with 10% KOH solution And extracted with EtOAc (2 × 50 mL). Organic layer is brine (30mL) And washed. The organic layer is separated and Na_TwoSO_FourDried over, filtered and solvent evaporated in vacuo To remove 1-benzyl-4- (4-fluoro-2-methyl) -phenyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridine as a pale yellow oil (0.9 g, 87% yield) Obtained. It was used in the next step without further purification. c. 3-amino-propyl-4- (4-fluoro-2-methyl) phenyl-pi Peridine To a cooled suspension of 10% Pd-C (0.1 g) in 10 mL of methanol, 1-benzyl-4- (4-fluoro-2-methyl)-in 20 mL of methanol Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (0.9 g, 3.2 mmol) ) Is added and the resulting suspension is hydrogenated under 1 atm of hydrogen at room temperature for 10 hours did. The suspension was filtered through a pad of celite and the solvent was removed from the filtrate to give 4- ( 4-Fluoro-2-methyl) -phenyl-piperidine is obtained, which is converted to its hydrochloric acid Converted to salt (0.62 g, 99% yield). Without further purification it Used in the process. It is converted to 3-amino-propyl-4- (4-f. (Fluoro-2-methyl) phenyl-piperidine. d. 4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazolidine- 3-carboxylic acid {3- [4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -piperi Zin-1-yl] -propyldiamide 3-Amino-propyl-4- (4-fluoro-2-methyl in 5 mL of THF ) -Phenyl-piperidine (0.03 g, 0.11 mmol) in 4- (3 , 4-Difluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid- 4-Nitro-phenyl ester (0.04 g, 0.10 mmol) was added to give The resulting yellow solution was stirred at room temperature for 8 hours under an argon atmosphere. Solvent in vacuum Remove and with 50% hexane / EtOAc followed by 5% MeOH in EtOAc Purify the residue by column chromatography on silica gel to give the product as colorless oil (Weight = 0.02 g). The compound was converted to its hydrochloride salt. Grayish White solid. Preparation of side chain 1.3- (4,40 diphenylpiperidin-1-yl) propylamine a. 4,4-diphenylpiperidine hydrochloride 4-Piperidone-hydrate hydrochloride (15.0 g) in anhydrous benzene (600 mL) , 0.0976 mol) and AlCl_Three(130 g, 0.976 mol, 10.0 (Equivalent) was stirred under reflux for 4 hours. The mixture was cooled to room temperature and ice (30 0 g) and water (50 mL) and filtered. Wash the solid with toluene and dry This gave 19.2 g (72%) of an off-white solid which was analyzed by spectroscopy. More characterized. b. 3- (4,4-diphenylpiperidin-1-yl) propionitrile 4,4-diphenylpiperazine hydrochloride (0.19 in EtOH (1.5 mL) 5 g, 0.712 mmol) in Et._ThreeN (0.25 mL, 1.8 mm Mol, 2.6 eq), followed by acrylonitrile (0.13 mL, 2.01 mmol) 2.8 eq). The resulting solution was stirred at room temperature under argon for 15 minutes. Stir and then concentrate. Water was added and the mixture was taken up with EtOAc (3 × 10 mL) Extracted. The combined organic extracts were dried (MgSO 4_Four), Concentrated 170mg (87%) of a tan solid is obtained, which is characterized by spectroscopy and further purified. Used in the next step without. c. 3- (4,4-diphenylpiperidin-1-yl) propylamine 3- (4,4-Diphenylpiperidinium in anhydrous THF (20 mL) under argon N-1-yl) Propionitrile (2.00 g, 6.89 mmol) stirred solution And NH in THF at room temperature_ThreeSolution (1.0 M, 24.1 mL, 24 mmol) , 3.5 equivalents). Reflux the mixture for 4.5 hours, then cool to room temperature did. Hydrochloric acid (6N, 50 mL) was added and stirring continued for 1 hour. 6N mixture Basified to pH 9 by the addition of aqueous NaOH_TwoCl_Two(3 × 10m L), dried (MgSO 4)_Four) And concentrated. Flash chromatograph Eee (SiO_Two, EtOAc-MeOH-isopropylamine 9: 1: 0 not 4: 1: 0.2) to give 1.35 g (66%) of a tan solid Was obtained, which was characterized by spectroscopy. 2.3- (4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl) propylamine a. 3- (4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl) propyl phthalate Imide 4-Cyano-4-phenylpiperidine hydrochloride in DMF (1 L) (111 g, 0.5 mol), 3-bromopropylphthalimide (135.39 g, 0.505 Mol), potassium carbonate (276.42 g, 2 mol) and potassium iodide (54 The mixture of g) was stirred and heated at 100-110 ° C for 8 hours. About 80% of the solvent Evaporate under reduced pressure, dilute the residue with dichloromethane (1 L) and add brine (3 × 3 00 mL) and dried (Na_TwoSO_Four). Solvent in dichloromethane solution And evaporated, and the residue was treated with isopropanol (400 mL) and cooled. Formation The isolated pale yellow crystalline product was filtered, washed with ice-cold isopropanol and dried (168.6 g, 90%); mp 96-98 ° C. b. 3- (4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl) propylamine 3- (4-cyano-4-phenylpiperidine-1 in methanol (1.5 L) -Yl) propylphthalimide (112 g, 0.3 mol) in hydrazine (30 mL) was added and the mixture was stirred and refluxed for 20 hours. Cool it and shape The formed white solid was filtered and washed with more methanol (200 mL). The solvent was evaporated from the filtrate and the residue was dried under vacuum for 4 hours. Chloroform (5 00 mL) was added thereto, stirred for 1 hour and filtered. More white solids Wash with loroform (200 mL) and evaporate the combined filtrate to give the product Was obtained as an oil (70 g, 96%). 3.3- (4-Methoxycarbonyl-4-phenylpiperidin-1-yl) p Ropylamine a. 4-methoxycarbonyl-4-phenylpiperidine H in MeOH (400 mL)_TwoSO_Four(16 mL) to the stirred solution. 4-piperidinecarboxylic acid 4-methylbenzenesulfonate (37.7 g, 0.1 mol) was added and the mixture was stirred and refluxed for 8 hours. Excess methanol Evaporated under reduced pressure and the residue was poured into a mixture of ice and 6N NaOH. More The pH was adjusted to 10-11 by adding 6N NaOH of_TwoC l_Two(3 × 150 mL). CH combined_TwoCl_TwoThe extract is dried (M gSO_Four), Evaporation of the solvent gave the desired product as a viscous bed. Product (20 (2 g, 92%) was used without further purification. b. 3- (4-methoxycarbonyl-4-phenylpiperidin-1-yl) p Ropylamine 4-Methoxycarbonyl-4-phenyl in 1,4-dioxane (200 mL) Lupiperidine (8.5 g, 0.039 mol), 3-bromopropylamine hydrochloride (12.7 g, 0.058 mol), potassium carbonate (13.475 g, 0.095 mol) 7 mol), and a mixture of Kl (3.24 g, 0.0195 mol) was stirred. Refluxed for 4 hours. Dioxane was evaporated under reduced pressure and the residue was ice-cold 6N NaOH ( 400 mL) and CH_TwoCl_Two(4 × 120 mL). Combine the solvents Dried (K_TwoCO_Three) Evaporate from the extract and add CHCl_Three/ MeOH / in MeOH 2M NH_ThreeColumn chromatography on silica gel using (20: 2: 1) as eluent Purify the residue by chromatography to give the product as a viscous oil (7.8 g, 72%) As obtained. 4.3-Aminopropyl-4-pyridyl-piperidine a. 1- (3-aminopropyl) -4- [pyrid-2-yl] pyridinium Lomid hydrobromide 2,4 'in DMF (50.0mL) and acetonitrile (50.0mL) -Dipyridyl (5.0 g, 32.0 mmol) and 3-bromopropylamine A solution of hydrobromide (7.0 g, 32.0 mmol) was added at 90-95 ° C for 1 hour. Heated. After cooling, the resulting white solid was filtered and Et 2_TwoWash with O and dry Was. Concentrate the mother liquor and Et_TwoO was removed and then heated at 90-95 ° C for 4 hours . The solvent was evaporated and the white residue was_TwoTriturate with O (100.0 mL) And filtered. The combined weight of the salt was 11.6 g (97%). b. 3- (3 ', 6'-dihydro-2'-H- [2,4'] bipyridinyl-1 '-Yl) -propylamine 1- (3-Aminopropyl) -4- [pyrido-2 in 20.0 mL of MeOH. -Yl] pyridinium bromide hydrobromide (0.66 g, 1.75 mmol) NaBH_Four(0.101 g, 2.62 mmol) were added in small portions. . The reaction mixture was stirred for 30 minutes and quenched with 6M HCl solution. 20 solution . Concentrated to 0 mL and basified to pH 12 with 50% NaOH solution. CHC l_Three(5 × 30.0 mL) and extracted with MgSO_FourAnd dried to remove the solvent. -(3 ', 6'-dihydro-2'-H- [2,4'] bipyridinyl-1'-yl ) -Propylamine was obtained as an oil (0.37 g, 960% yield). Further it This was used in the next step immediately without purification. c. 3-aminopropyl-4- (2-pyridyl) piperidine 3- [3 ', 6'-Dihydro-2'-H- [2,4 in MeOH (40 mL). '] Bipyridinyl-1'-yl] -propylamine (3.48 g crude, 15.9 1.0 g of Pearman's catalyst was added to the solution. 1 suspension Hydrogenate at 20 psi for 10 hours, then allow the reaction mixture to pass through a pad of Celite. And filtered to remove the solvent. CH as elution system_TwoCl_Two/ Methanol / MeOH 2M NH in_ThreeSilica gel using (90: 8: 4 to 90:40:40) The residue was purified by column chromatography above. The product was a pale yellow oil (3 . 21 g, 91%). 5.3- (4-acetoxy-4-phenylpiperidin-1-yl) propyla Min a. N-benzyloxycarbonyl-3- (4-hydroxy-4-phenylpy Peridin-1-yl) propylamine 4-Hydroxy-4-phenylpiperidine (5 g) in acetone (200 mL) , 0.0282 mol), N-benzyloxycarbonyl-3-bromopropylamido (8.445 g, 0.031 mol), and potassium carbonate (7.795 g, 0 . 0564 mol) was stirred and refluxed for 12 hours. Acetone is steamed under reduced pressure And the residue was treated with ice-cold water (400 mL), CH_TwoCl_Two(4 × 120mL) Extracted. The solvent was evaporated from the combined dried (sodium sulfate) extracts and the residue Is tlc and¹Almost pure by H-NMR the desired product (9.5 g, 91%) and used as such without further purification. b. N-benzyloxycarbonyl-3- (4-acetoxy-4-phenylpi Peridin-1-yl) propylamine N-benzyloxycarbonyl-3- (4-h) in THF (20 mL) at 0 ° C. Droxy-phenylpiperidin-1-yl) propylamine (0.5 g, 1.3 6 mmol) in a solution of sodium hydride (60% suspension in paraffin, 65 m g, 1.63 mmol, 1.2 equivalents) was added and the mixture was stirred for 1.5 hours. To this was injected acetyl bromide (0.12 mL, 1.63 mmol) and the mixture was The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 3 hours. Evaporate the solvent and remove the residue (100 mL) and washed with water (2 × 20 mL). Dried solvent Evaporate the chloromethane solution to a viscous oil (0.485 g, 87%) I got it.¹1 H-NMR indicated that the product was pure and could be further purified. Used in the next step. c. 3- (4-acetoxy-4-phenylpiperidin-1-yl) propyla Min N-benzyloxycarbonyl in 1 M ammonia in methanol (50 mL) 3- (4-acetoxy-4-phenylpiperidin-1-yl) propylami (3.0 g, 7.3 mmol) and 10% Pd-C (0.3 g) Hydrogenated at room temperature and 70 psi for 4 hours. The catalyst is removed by filtration and the solvent is evaporated. Expelled to give the product as a viscous oil (2.01 g, 99%).¹H-NMR is It was shown to be very pure and was used in the next step without further purification. 6.3- (4-Cyano-4-phenylpiperidin-1-yl) -2-hydroxy Cypropylamine a. 3- (4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl) (2-hydroxy Cypropyl) phthalimide 4-Cyano-4-phenylpiperidine (10.0 g) in DMF (100 mL) , 45 mmol) and 2,3-epoxypropylphthalimide (10.94 g) , 54 mmol) was stirred and heated at 70 ° C. for 72 hours. Solvent under reduced pressure And evaporate the residue in chloroform-methanol-methanol in methanol. On silica gel using 2M ammonia (1000/28/14) as eluent And purified by column chromatography to afford the desired product as a viscous oil (16. 45 g, 86%). b. 3- (4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl) -2-hydroxy Cypropylamine 3- (4-cyano-4-phenylpiperidine- in methanol (100 mL) 1-yl)-(2-hydroxypropyl) phthalimide (10 g, 23.48 mi) ) Was stirred and refluxed for 4.5 hours. Cool it, filter and solid Was washed with methanol (30 mL). The product is viscous due to evaporation of the solvent from the filtrate. Oil (5.53 g, 94%). 7.3- (4-Cyano-4-phenylpiperidin-1-yl) -2-fluoro Propylamine a. 3- (4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl) (2-fluoro Propyl) phthalimide 3- (4-cyano-4-phenylpiperidine-1 in benzene (100 mL) -Yl)-(2-hydroxypropyl) phthalimide (2.60 g, 61 mmol) ) And diethylaminosulfur trifluoride (DAST, 1.96 g, 12.2 mm) Mol.) Was stirred and heated at 70 ° C. for 24 hours under an argon atmosphere. Dissolution The medium was evaporated under reduced pressure, chloroform-methanol-2M ammonia in methanol. Column chromatography on silica gel using near (1000/28/14) as eluent The residue was purified by chromatography to give the desired product in a viscous oil (1.30 g, 5 0%). b. 3- (4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl) -2-fluoro Propylamine 3- (4-cyano-4-phenylpiperidine- in methanol (100 mL) 1-yl)-(2-fluoropropyl) phthalimide (3.80 g, 8.88 mi) Mixture of hydrazine) and hydrazine (2.27 g, 71.04 mmol, 8 equivalents) The mixture was stirred and refluxed for 4.5 hours. It is cooled, filtered and the solid is methanol ( 30 mL). The product was evaporated by evaporation of the solvent from the filtrate to give a viscous oil (1.9 g). , 85%). 8.3- [4- (2-Pyridyl) -piperidin-1-yl) -3-methylpro Pyramine a. 3- [4- (2-pyridyl) -piperidin-1-yl) -2-methylpro Pionitrile 4- (2-pyridyl) -piperidine (1.56) in ethanol (100 mL) g, 10 mmol) and crotonnitrile (1.34 g, 20 mmol, 2 etc.) ) Was stirred and refluxed for 16 hours to remove the solvent and excess crotononitrile. Evaporated under vacuum. Dichloromethane-methanol-2M ammonia in methanol Column chromatography on silica gel using near (45/4/2) as eluent The residue is purified by filtration to give the desired product with a viscous oil (2.09 g, 94%). Which solidified on standing. b. 3- [4- (2-pyridyl) -piperidin-1-yl) -3-methylpro Pyramine 3- [4- (2-Pyridyl) -pipe in anhydrous THF (10 mL) under argon Lysin-1-yl) -3-methylpropionitrile (0.446 g, 2 mmol ) At room temperature in a solution of BH3 in THF (1.0 M, 10 mL, 10 mL). Mmol). The mixture was refluxed for 4.5 hours, then cooled to room temperature . Hydrochloric acid (6N, 50 mL) was added and stirring continued for 1 hour. Mix the mixture with 6N N basified to pH 9 by addition of aqueous aOH_TwoCl_Two(3 × 10mL ), Dry (potassium carbonate) and evaporate the solvent to give the product as a viscous oil (0. . 42 g, 93%). That¹H-NMR is used in the next step Showed that it was pure enough. 9.3- [4- (2-Pyridyl) -piperidin-1-yl) -2-methylpro Pyramine a. 3- [4- (2-pyridyl) -piperidin-1-yl) -2-methylpro Pionitrile 4- (2-Pyridyl) -piperidine (3.12) in methanol (100 mL). g, 20 mmol) and 1-methylacrylonitrile (5 mL). Stir and reflux for 48 hours, remove solvent and excess 1-methylacrylonitrile under vacuum Evaporate with Nako. As an eluent, 2 in dichloromethane-methanol-methanol Column chromatography on silica gel using M ammonia (45/4/2) Purify the residue by distillation to give the desired product as a viscous oil (3.30 g, 74%) Which solidified on standing. b. 3- [4- (2-pyridyl) -piperidin-1-yl) -2-methylpro Pyramine 3- [4- (2-Pyridyl) -pipe in anhydrous THF (10 mL) under argon (Zin-1-yl) -2-methylpropionitrile (0.446 g, 2 mmol) A solution of BH3 in THF (1.0 M, 10 mL, 10 mm Mol) was added. The mixture was refluxed for 4.5 hours, then cooled to room temperature. salt The acid (6N, 50 mL) was added and stirring was continued for 1 hour. 6N NaOH aqueous solution The mixture was basified to pH 9 by the addition of_TwoCl_Two(3 × 10mL) Drain, dry (potassium carbonate) and evaporate the solvent to give the product as a viscous oil (0.43 6 g, 96%). That¹H-NMR is pure for use in the next step Showed that it is smart. Examples 23 and 24 N3- [3- (4-cyano-4-phenylpiperidino) propyl] -2-oxo So-4,4-diphenyl-oxazolidine-3-carboxamide hydrochloride and N3- [3- (4,4-diphenylpiperidino) propyl] -2-oxo-4, 4-diphenyl-oxazolidine-3-carboxamide hydrochloride a) 1,1-diphenyl-2-hydroxyethylamine 2,2-diphenylglycine (5.0 g, 22 mm) at 0 ° C. under an argon atmosphere Mol) of LAH in THF (1 M, 50 mL, 50 mmol) in 1 part. Added over 5 minutes and warmed the mixture to room temperature. 12 hours later, put it on ice ( 300 g) and 6N HCl (20 mL) and stirred for 1 hour . The mixture was basified to pH 10-11 by addition of 6N NaOH, Extracted with dichloromethane (4 × 100 mL). Dry the combined extracts (Na2SO4) Thorium), evaporating the solvent to give the product as a pale yellow viscous night To give a white powder (4.7 g, １００100%). This Of the product¹1 H-NMR indicated pure and used in the next step. b) 4,4-diphenyl-2-oxo-oxazolidine 1,1-Diphenyl-2-hydroxyethyl in dichloromethane (200 mL) Lumin (4.26 g, 20 mmol), CDl (3.24 g, 20 mmol) The mixture was refluxed for 20 hours and the solvent was evaporated. Dichloromethane / ethyl acetate (9 : 1) purify the residue by column chromatography on silica gel using The product was obtained as a viscous oil which solidified on standing (4.25 g, 89 %). c) 4,4-diphenyl-1- (4-nitrophenyloxycarbonyl) -2 -Oxo-oxazolidine Sodium hydride (60% suspension in paraffin) in THF (20 mL) at 0 ° C. , 0.6 g, 15 mmol, 1.5 eq.) In THF (5 mL). 4,4-diphenyl-2-oxo-oxazolidine (2.39 g, 10 mmol) Was added and stirred for 30 minutes. This suspension is brought to −78 ° C. under argon. 4-nitrophenyl chloroformate (2.41 g, 12 ml) in THF (20 mL). ) And the stirring was continued for 2 hours. Add it slowly to room temperature. Warm and after 4 hours the solvent was evaporated. Mix the residue with dichloromethane (150 mL). And washed with 0.05N sodium hydroxide (3 × 10 mL) and dried (sulphuric acid). Acid). Evaporate solvent and elute chloroform / ethyl acetate (9: 1) The residue was purified by column chromatography on silica gel The product was obtained as a white powder (3.72 g, 92%). d) General procedure: Examples 23 and 24 4,4-diphenyl-3- (4-nitrophenyloxy) in THF (5 mL) Carbonyl) -2-oxo-oxazolidine (40 mg, 0.1 mmol) and And a mixture of the appropriate amine (0.15 mmol, 15 eq) was stirred at room temperature to form Preparative TLC on silica gel using ethyl acetate as eluent Purified. HCl salt made by treatment with 1N HCl in ether did. N3- [3- (4-cyano-4-phenylpiperidino) propyl] -2-oxo So-4,4-diphenyl-oxazolidine-3-carboxamide hydrochloride 93% yield N3- [3- (4,4-diphenylpiperidino) propyl] -2-oxo-4 , 4-Diphenyl-oxazolidine-3-carboxamide hydrochloride 92% yield Examples 25, 26, 27, 28 and 29 a. 1- (3,4-difluorophenyl) -2-methyl-2-hydroxypro Pyramine 2-amino-2- (3,4-difluoro) in anhydrous ether (200 mL) at 0 ° C. A well-stirred solution of methyl (rophenyl) acetate (10.5 g, 52.19 mmol) To the liquid was added methylmagnesium bromide in ether (3M, 87 mL, 261 mmol) Was added within 10 minutes. The mixture was stirred at 0 ° C for 25 hours, Warmed. After 12 hours, the mixture was washed with ice (300 g) and saturated ammonium chloride (5 0g) was carefully poured into the mixture. Separate the ether layer and separate the aqueous layer with more Extracted with water (4 × 200 mL). Dry the combined extracts over magnesium sulfate Dry and evaporate the solvent. Chloroform / methanol using crude product as eluent / 2M ammonia in methanol (1000: 20: 10 mL, 1000: 40 : 20 mL, 1000: 80: 40 mL) on silica gel Purification by chromatography afforded the product as an oil (6.5 g, 62%).¹ 1 H-NMR and MS confirmed that this was the desired product. b. 4- (3,4-difluorophenyl) -5,5-dimethyl-2-oxo- Oxazolidine 1- (3,4-difluorophenyl) -2 in dichloromethane (150 mL) -Methyl-2-hydroxypropylamine (3.00 g, 14.9 mmol), A mixture of CDl (2.418 g, 14.9 mmol) was refluxed for 36 hours and the solvent was removed. Evaporated. Color on silica gel using chloroform / ethyl acetate (9: 1) Purification of the residue by chromatography affords the product as a viscous oil, which Allowed to solidify (1.80 g, 50%). c. 4- (3,4-difluorophenyl) -5,5-dimethyl-2-oxo- 3- (4-nitrophenyloxycarbonyl) oxazolidine Sodium hydride (203 mg in paraffin) in THF (20 mL) at 0 ° C. To a stirred suspension of a 60% suspension, 1.4 eq) was added 4- (3,3) in THF (5 mL). 4-difluorophenyl) -5,5-dimethyl-2-oxo-oxazolidine (8 (70 mg, 3.622 mmol) was added and stirred for 30 minutes. This suspension The solution was washed with 4-nitrophenyl chloroformate in THF (20 mL) at −78 ° C. under argon. 950 mg, 4.71 mmol) and stirring was continued for 2 hours. Was. It was slowly warmed to room temperature and after 4 hours the solvent was evaporated. The residue Mix with chloromethane (150 mL) and add 0.05N sodium hydroxide (3 × 10 mL) and dried (sodium sulfate). Evaporate the solvent and use it as eluent Chromatography on silica gel using chloroform / ethyl acetate (9: 1) The residue was purified by chromatography to give the product as a white powder (860 mg, 59%). I got it. d. General method 4- (3,4-difluorophenyl) -5,5 in dichloromethane (6 mL) -Dimethyl-3- (4-nitrophenyloxycarbonyl) -2-oxo-oxo Sazolidine (50 mg, 0.123 mmol) and the appropriate amine (0.16 (1.3 mol) were stirred at room temperature and the product formed was eluted with eluent. First, chloroform / ethyl acetate (9: 1), then chloroform / acetic acid By preparative TLC on silica gel using two elutions with ethyl (9: 1) Purified. The HCl salt was made by treatment with 1N HCl in ether. Example 25 1- [3-([4- (3,4-difluorophenyl) -5,5-dimethyl-2 -Oxo-oxazolidin-3-yl] carbonylamino) propyl] -4-f Methyl phenyl-4-piperidinecarboxylate hydrochloride 56% yield Example 26 1- [3-([4- (3,4-difluorophenyl) -5,5-dimethyl-2 -Oxo-oxazolidin-3-yl] carbonylamino) propyl] -4-f Enyl-4-piperidyl acetate hydrochloride 29% yield Example 27 N3-3- [4- (2-pyridyl) piperidino] -3-methylpropyl-4- (3,4-difluorophenyl) -5,5-dimethyl-2-oxo-oxazoly Gin-3-carboxamide dihydrochloride 64% yield Example 28 N3- [3- (4-cyano-4-phenylpiperidino) -2-hydroxypro Pyl] -4- [3,4-difluorophenyl) -5,5-dimethyl-2-oxo -Oxazolidine-3-carboxamide hydrochloride 63% yield Example 29 N3- [3- (4-cyano-4-phenylpiperidino) -2-fluorophenyl L] -4- (3,4-Difluorophenyl) -5,5-dimethyl-2-oxo- Oxazolidine-3-carboxamide hydrochloride 39% yield Example 30 1-5- [4- (3,4-difluorophenyl) -5,5-dimethyl-2-o Xoxo-oxazolidin-3-yl] pentyl-4-phenyl-4-piperidineca Methyl rubonate hydrochloride a. 4- (3,4-difluorophenyl) -5,5-dimethyl-1- (5-butyl Lomopentyl) -2-oxo-oxazolidine Sodium hydride (205 mg in paraffin) in THF (20 mL) at 0 ° C. A stirred solution of a 60% suspension (1.4 eq) was added to 4- (3,4) in THF (5 mL). -Difluorophenyl) -5,5-dimethyl-2-oxo-oxazolidine (8 (80 mg, 3.622 mmol) was added and stirred for 30 minutes. to this, 1,5-dibromopentane (3.37 g, 14.84 mmol, 4 eq) and HMPA (179 mg, 3.66 mmol) was added and the mixture was warmed to room temperature. Was. It was heated at 55-60 ° C for 12 hours and the solvent was evaporated. As eluent Column chromatography on silica gel using loroform / ethyl acetate (9: 1) Purification of the residue by filtration afforded the product as a viscous oil (1.1 g). b. 1-5- [4- (3,4-difluorophenyl) -5,5-dimethyl-2 -Oxo-oxazolidin-3-yl] pentyl-4-phenyl-4-piperidi Methyl carboxylate hydrochloride 4- (3,4-Difluorophenyl) -5,5-dimethyl in acetone (6 mL) Tyl-1- (5-bromopentyl) oxazolidinone (50 mg, 0.123 mg Lmol), 4-phenyl-4-methoxycarbonylpiperidine (0.16 mmol 1.3 equivalents), potassium iodide (11.6 mg), and potassium carbonate (5 (8 mg, 0.42 mmol, 3 eq) was stirred and refluxed for 12 h to form The purified product was subjected to preparative TLC on silica gel using ethyl acetate as eluent. Therefore, it was purified. The HCl salt was made by treatment with 1N HCl in ether. Was. Yield 50% Example 31 M3-2- [4- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imi Dazol-1-yl) piperidino] ethyl-4- (3,4-difluorophenyl ) -5,5-Dimethyl-2-oxo-oxazolidine-3-carboxamide salt Acid salt a. N- (2-[｛4- (2-keto-1-benzimidazolinyl) piperidine -1-yl] ethyl) phthalimide 4- (2-keto-1-benzimidazolinyl) pipe in DMF (100 mL) Lysine (5 g, 23 mmol) and N- (2-bromoethyl) phthylimide ( 585 g (23 mmol) in a solution of potassium carbonate (10 g) and potassium iodide. (250 mg) was added and the mixture was stirred and heated at 65-70 ° C. for 1 hour. Pour it into ice water (500 mL), extract with ether (4 × 75 mL), dry (Sodium sulfate). The solvent was evaporated and the product was treated with methanol (8 g, 89% ). b. N- (2-[｛4- (2-keto-1-benzimidazolinyl) piperidine -1-yl] ethyl) amine N- (2-[｛4- (2-keto-1-benzimidazolinyl) in methanol] Piperidin-1-yl] -ethyl) phthalimide (3.9 g, 10 mmol) and And a mixture of hydrazine (2 mL) was refluxed for 10 hours and the solvent was evaporated. Residue Was suspended in chloroform (50 mL) and filtered. More residue in chloroform (50 mL). The solvent was evaporated from the combined filtrate and the residue was removed under vacuum. Drying gives the desired product, which can be used in the next step without further characterization. Used in c. N3-2- [4- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo [d] Imidazol-1-yl) piperidino] ethyl-4- (3,4-difluorophene Nyl) -5,5-dimethyl-2-oxo-oxazolidine-3-carboxyamido Do hydrochloride As described above, 4- (3,4-difluorophenyl) -5,5-dimethyl Tyl-3- (4-nitrophenyloxycarbonyl) -2-oxo-oxazolyl Gin (20 mg) and N- (2-[｛4- (2-keto-1-benzimidazoli) Nyl) piperidin-1-yl) -ethyl) amine (20 mg). Income Rate 25 mg; [α]_D= + 58.8 (c = 0.40 g, methanol) Example 32 4- (3,4-difluorophenyl) -3-[(3- [4- (2-pyridyl) Piperidino] methylpiperidino) carbonyl] -oxazolidine-2-one hydrochloride salt a. 1-benzyl-4- [pyrid-2-yl] pyridinium bromide 2,4'-Dipyridyl (15.62 g, 0 in anhydrous EtOAc (600 mL) . 1 mol) and benzyl bromide (17.104 g, 0.1 mol) While stirring. The pale yellow crystalline product formed was filtered and dried (32.7 g) , 100%). b. 1-benzyl-4- (2-pyridyl) -1,2,3,6-tetrahydropi lysine 1-benzyl-4- [pyrido-2- in ethanol (500 mL) at 0-5 ° C. Yl] pyridinium bromide (50 g, 0.152 mol) in a stirred solution. H_Four(23 g) was added in small portions over 4 hours. Warm the mixture to room temperature Stirring was continued overnight. Evaporate the solvent and mix the residue with ether (500 mL) And washed with 6N sodium hydroxide solution (200 mL) and brine (50 mL). And dried (potassium sulfate). Evaporate the solvent and purify the oily residue without purification Used immediately in the next step (33.4 g, 88%). c. 4- (2-pyridyl) piperidine 1-benzyl-4- (2-pyridyl) -1,2,2 in MeOH (400 mL). Solution of 3,6-tetrahydropyridine (25 g, 0.1 mol) and methanol To 2M ammonia in (100 mL) was added Pearlman's catalyst (6 g). Was. The suspension was hydrogenated at 200 psi for 24 hours, after which the reaction mixture was Filtered through a pad of solvent to remove solvent. CH_TwoCl_Two/ Methanol / MeO 2M NH in H_Three(45: 4: 2 to 9: 4: 4 :) as elution system The residue was purified by column chromatography on silica gel. The product is Obtained as a pale yellow night (12.4 g, 79%). d. N- (t-butyl-carbonate) -nipecotic acid Nipecotinic acid (3.865 g, 29.9 mi) in dioxane (20 mL) at 0 ° C. (Boc)_TwoO (6.53 g, 29.9 mmol) and water ( A solution of NaOH (2.63 g, 6.60 mmol) in 10 mL) was added. The resulting mixture was stirred overnight while warming to room temperature. Concentrate the mixture and remove the residue Acidify to pH = 3 with N HCl, then extract with EtOAc (3 × 50 mL) And dried (MgSO 4_Four) A crude product is obtained, which is further purified And used in the next step. e. 4- (2-pyridyl) piperidine-N- (t-butyl-carbonate)- Nipecotiamide CH_TwoCl_TwoN- (t-butyl-carbonate) -nipecotin in (40 mL) A solution of the acid (6.85 g, 29.8 mmol) was added to the solution of 1- (3-dimethylaminopropyl). L) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (DMAPECO) (11.426 g, 59.6 mmol) and DMAP (9.102 g, 74.5 mmol) Followed by 4- (2-pyridyl) piperidine (4.834 g, 29.8 mmol). Was added. Stir the resulting mixture for 24 hours and quench with water (40 mL) did. Mixture CH_TwoCl_Two(3 x 40 mL) and dry the combined extracts S (K_TwoCO_Three) And concentrated. Flash chromatography of the residue on silica gel ー (CHCl_Three-MeOH-NH_Three, 100: 4: 1) to give the product Obtained as an oil (5.469 g, 49%). f. 4- (2-pyridyl) -N- (2-piperidinyl) methyl-piperazine 4- (2-Pyridyl) piperidine-N- (t-butyi) in TFA (5.0 mL) Lecarbonate) -nipecotamide (1.904 g, 5.084 mmol) Was stirred at 0 ° C. overnight. Concentrate the mixture and dissolve the residue in THF (30 mL) Was. The mixture was cooled to 0 ° C. and lithium aluminum hydride (LAH) (193) mg, 5.084 mol) was added slowly. Water (1.0 mL) and 1N The reaction mixture was allowed to warm to room temperature before being quenched with MeOH (0.5 mL). Stir for 12 hours. The mixture was basified with 1 N NaOH to pH = 10 and CH_Two Cl_Two(5 × 20 mL), dried (K_TwoCO_Three) And concentrated. Flash Chromatography (CHCl_Three-MeOH-NH_Three 100: 10: 2 or 100: 20: 5) to give the product as an oil (0.804 g, 61%). ). g. 4- (3,4-difluorophenyl) -3-[(3- [4- (2-pyridi Ru) piperidino] methylpiperidino] carbonyl] -oxazolidin-2-one Hydrochloride According to the method described previously, 4- (3,4-difluorophenyl) -3- (4- Nitrophenyloxycarbonyl) -2-oxo-oxazolidine and 4-( Prepared from 2-pyridyl) -N- (2-piperidinyl) methyl-piperidine. 90% yield Example 33 N1- [2- (4-cyano-4-phenylpiperidino) ethyl] -2- [4- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl] a Cetamide hydrochloride a. (+)-{2-[(4- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo- Oxazolidine-1-acetic acid benzyl ester 4- (3,4-Difluoro in THF (20 mL) at 0 ° C. under argon atmosphere Stirring solution of phenyl) -2-oxo-oxaridinone (398 mg, 2 mmol) To the solution was added LiHMDS (1 M solution in THF, 2.2 mL, 2.2 lmol). And the mixture was warmed to room temperature. After 30 minutes, it is cooled to 0 ° C. and Benzyl lomoacetate (0.504 g, 2.2 mmol, 1.1 eq) was added and mixed. The mixture was warmed to room temperature. After 12 hours, the solvent is evaporated and chloropho Column chromatography on silica gel using lum / ethyl acetate (9: 1) To give the product as a viscous oil (0.695 g, 88%). b. (+)-{2-[(4- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo- Oxazolidine-1-acetic acid The product obtained from the reaction (0.592 g, 15 mmol) was treated with methanol / Dissolve in water (25/5 mL) and mix with Pearlman's catalyst (120 mg) At 100 psi for 3 hours. The catalyst is removed by filtration and methanol ( 20 mL). The product was evaporated from the combined filtrate to give the product as a white powder ( 0.375 g, 97%). c. N1- [2- (4-cyano-4-phenylpiperidino) ethyl] -2- [ 4- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl Acetamide hydrochloride (+)-{2-[(4- (3,4-diph) in anhydrous dichloromethane (15 mL) (Fluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-1-acetic acid (51.4 mg, 0 2 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimid Hydrochloride (100 mg) and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (1 00 mg), 2-[(4-cyano-4-phenyl) piperidin-1-yl] pro A mixture of pyramine (55 mg) was stirred at room temperature for 12 hours. 10 mL of the mixture Diluted with 15 mL of dichloromethane and saturated aqueous ammonium chloride solution (6 × 1 0 mL). Solvent dried (sodium sulfate) dichloromethane solution And eluted with 2M ammonia in chloroform-methanol-methanol as eluent. For column chromatography on silica gel using Monia (100/2/1) Thus, the residue was purified to give the desired product as a white powder (82 mg); [α]_D = + 168.40 (c = 0.42 g, methanol). The hydrochloride is 1 in ether Prepared by treatment of a solution of the free base in ether containing N HCl. Example 34 4- {4- (4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazo Lysin-3-carbonyl] -piperidin-1-yl} -1-phenyl-cyclohe Xancarbonitrile a. 1-phenyl-4-piperazin-1-yl-cyclohexanecarbonitrile Le 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanone (0.2 mL) in 20 mL of toluene. 23 g, 1.2 mmol) and piperazine (0.30 g, 3.5 mmol) The mixture was stirred under reflux in the presence of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid for 2 hours. reaction The mixture was concentrated in vacuo to give a white solid, which was dissolved in 20 ml EtOH And at 25 ° C., NaBH_Four(0.30 g, 80 mmol) for 12 hours Stirred. The reaction mixture was diluted with 100 ml of EtOAc and washed several times with brine. Was. Organic layer_FourAnd dried in vacuo to give an oily residue which is This was subjected to column chromatography (10% MeOH / EtOAc) to give 0.1 3 g (40%) of the desired product was obtained as an oil. b. 4- {4- [4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxo-oxo Sazolidine-3-carbonyl] -piperazin-1-yl} -1-phenyl-cycl Rohexanecarbonitrile 4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxo-o in 5 mL of THF Xazolidine-3-carboxylic acid 4-nitrophenyl ester (80 mg, 0.2 1 mmol) in 1-phenyl-4-piperazin-1-yl-cyclohexene. Sancarbonitrile (80 mg, 0.29 mmol) was added in one portion and resulted. The solution was stirred at 25 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a yellow oil This was subjected to column chromatography (50% hexane / EtOAc). To give 53 mg (51%) of the desired product as a colorless oil. Salt the resulting product Converted to the acid salt, EtOAc-Et_TwoRecrystallized from O to give 43 mg of the product as a white solid Obtained as body. Example 35 (+)-4- (3,4-Difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazolidy 3-carboxylic acid [3- (4-furan-2-yl-4-phenyl-piperidine) -1-yl) -propyl] -amide a. 4-phenyl-4-furan-2-yl-piperidine 10 mL CH at 25 ° C_TwoCl_Two4-Hydroxy-4-phenyl-piperidinium in (0.50 g, 2.8 mmol) in a solution of furan (0.40 ml, 5.6 ml). Lmol) and aluminum chloride (0.75 g, 5.6 mmol) at once The resulting heterogeneous solution was stirred for 3 hours. The reaction mixture is cooled with cold NaHCO_ThreeAqueous solution And extracted with EtOAc. Organic layer_TwoSO_FourDry on and concentrate in vacuum Condensation gave an oily residue which was purified by column chromatography (30% NH3)._Three, Purified by saturated NaOH / EtOAc) to give 0.48 g (76%) of the desired raw material. The product was obtained as an oil. b. 3- [4- (4-furan-2-yl-4-phenyl-phenyl) -piperi Zin-1-yl)]-propyl-1-amide Amine (10 g, 0.66 mmol) in 10 ml dioxane, (3- (Bro-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester (0.30 g, 1. 3 mmol) and K_TwoCO_Three(1.0 g, 7.4 mmol) of the solution under reflux Stir for 2 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed several times with brine. Organic layer_TwoSO_FourAnd concentrated in vacuo to give an oily residue, which is Purified by column chromatography (EtOAc, neat) to give 120 mg The desired purified product was obtained as a tert-butyl carbamic ester. The ester To 5 ml of CH_TwoCl_TwoAnd diluted in 1 ml trifluoroacetic acid, 2 hours at 25 ° C While stirring. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give an oil, which was diluted with EtOAc. NaHCO_ThreeWashed with solution. Organic layer_TwoSO_FourDried on and in vacuum To give 86 mg (33%) of the desired product as a colorless oil. c. (+)-4- (3,4-Difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazo Lysine-3-carboxylic acid [3- (4-furan-2-yl-4-phenyl-piperi Zin-1-yl) -propyl] amide 5ml CH_TwoCl_Two(+)-4- (3,4-difluoro-phenyl) -2 -Oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid 4-nitrophenyl ester (19 mg, 0.05 mmol) to the solution of 3- [4- (4-phenyl-4-furan- 2-yl-phenyl) -piperidin-2-yl)]-propyl-1-amine (1 2 mg, 0.04 mmol) was added and the resulting solution was stirred at 25 ° C. for 4 hours . The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a yellow oil, which was chromatographed on a column. (5% MeOH / CHCl_Three18 mg (88%) of the desired product Was obtained as a colorless oil. The resulting product was converted to the hydrochloride salt and EtOAc-Et_TwoO To give 19 mg of the product as a white solid. Example 36 (+)-4- (3,4-Difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazolidy 3-Carboxylic acid {3- [4- (1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)- 4-phenyl-piperidin-1-yl] -propyl} -amide a. 4-phenyl-4- (1-meter-pyrrole) -2-yl-piperidine 10ml CH_TwoCl_Two4-hydroxy-4-phenyl-piperidine (0. To a solution of 50 g, 2.8 mmol) was added 1-methyl-pyrrole (0.51 ml, 5 6 mmol) and aluminum chloride (0.75 g, 5.6 mmol) at once. Was added and the resulting heterogeneous solution was stirred at -78 ° C for 4 hours. The reaction mixture is cooled with cold Na HCO_ThreePoured into aqueous solution and extracted with EtOAc. Organic layer_TwoSO_FourDried on And concentrated in vacuo to give an oily residue (0.81 g), which was analyzed by NMR. The product is identified as the desired product and can be used in the following reaction without further purification. Attached. b. 3- [4- (1-methyl-1H-pyrrol-2-yl) -4-phenyl- Piperidin-1-yl] -propyl-1-amine The amine (0.81 g, 2.8 mmol) in 10 ml dioxane, (3- Bromo-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester (1.0 g, 42 Mmol), K_TwoCO_Three(1.0 g, 7.4 mmol) and Nal (0.05 g) )) Was stirred under reflux for 12 hours. The reaction mixture was stirred with EtOAc and Washed several times in. Organic layer_TwoSO_FourDried on and concentrated in vacuo to an oil A residue was obtained, which was subjected to column chromatography (2% MeOH / CHCl_Three) To give 0.87 g (78%) of the desired product in tert-butyl carb. Obtained as a bamic ester. The ester was dissolved in 10 ml of CH_TwoCl_TwoAnd 1ml In trifluoroacetic acid and stirred at 25 ° C. for 2 hours. Reaction mixture in vacuum To give an oil, which is diluted with EtOAc and extracted with NaHCO_ThreeWash with aqueous solution did. Organic layer_TwoSO_FourDried over and concentrated in vacuo to 0.63 g (2 steps 75%) of the desired product as a colorless oil. c. (+)-4- (3,4-Difluorophenyl) -2-oxo-oxazoly Zin-3-carboxylic acid {3- [4- (1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)] -4-phenyl-piperidin-1-yl] -propyl} -amide 5ml CH_TwoCl_Two(+)-4- (3,4-difluoro-phenyl) -2 -Oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid 4-nitrophenyl ester (30 mg, 0.08 mmol) of 3-{[4-phenyl-4- (1-methyl). -Propyl) -2-yl-phenyl] -piperidin-1-yl} -propyl-1 -Amine (24 mg, 0.08 mmol) was added in one portion and the resulting solution was Stirred at C for 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a yellow oil, which was Ram chromatography (5% MeOH / CHCl_Three) And 14.4 mg ( 34%) of the desired product as a colorless night. The resulting product is converted to the hydrochloride salt , EtOAc-Et_TwoRecrystallization from O gave the product as a white solid. Example 37 (+)-4- (3,4-Difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazolidy 3-carbamic acid {3- [4- (5-methyl-thiophen-2-yl) -pi Peridin-1-yl] -propyl} -amide a. 4- [4-hydroxy-4- (5-methyl-thiophen-2-yl)]- Piperidine 2-Methyl-thiophene (1.0 ml, 10 mM) in 40 ml of dry THF Tert-butyllithium (1.7 M solution in ether, 11 ml). Lmol) was added dropwise, and the resulting solution was stirred at -40 ° C for 1 hour. Add Nt to the solution ert-butoxycarbonyl-4-piperidinone (1.0 g, 5.0 mmol) One portion was added and the resulting solution was stirred for 2 hours. By adding a few drops of water To quench the reaction. Dilute the reaction mixture with EtOAc and wash several times with brine did. Organic layer_TwoSO_FourDried on and concentrated in vacuo to give an oil, which is Identified as the desired product by NMR analysis, without further purification: Reaction. b. 4- (5-methyl-thiophen-2-yl) -piperidine 10ml CH_TwoCl_TwoThe carbamic ester (1.3 g, 4.4 mmol 1) and triisopropylsilane (1.0 ml, 8.2 mmol) 0 ml of trifluoroacetic acid was added and the resulting solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Anti The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a dark oil, which was dissolved in EtOAc and N aHCO_ThreeAnd washed. Organic layer_TwoSO_FourDried over and concentrated in vacuo to an oil Residue was obtained, which was subjected to column chromatography (5% MeOH / CHCl)._Three ) To give 0.73 g (87%) of the desired product as an oil. c. 3- [4- (5-methyl-thiophen-2-yl) -piperidin-1-i Ru] -propyl-1-amine The amine (0.73 g, 4.0 mmol) in 25 ml acetone, (3-Bu Lomo-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester (1.8 g, 7.5 Mmol), K_TwoCO_Three(1.0 g, 7.4 mmol) and Nal (0.05 g) )) Was stirred under reflux for 12 hours. Dilute the reaction mixture with EtOAc and add Washed several times in. Organic layer_TwoSO_FourDried on and concentrated in vacuo to an oil A residue was obtained, which was subjected to column chromatography (5% MeOH / CHCl_Three ) To give 0.60 g (44%) of the desired product in tert-butyl. Obtained as a carbamic ester. The ester was dissolved in 10 ml of CH_TwoCl_TwoAnd 1 Diluted with ml of trifluoroacetic acid and stirred at 25 ° C. for 2 hours. Vacuum the reaction mixture In oil to give an oil, which is diluted with EtOAc and extracted with NaHCO_ThreeWash with aqueous solution Was cleaned. Organic layer_TwoSO_FourDried on and concentrated in vacuo to 0.40 g of the desired Was obtained as a colorless oil. d. (+)-4- (3,4-Difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazo Lysine-3-carboxylic acid {3- [4- (5-methyl-thiophen-2-yl)- Piperidin-1-yl] -propyl} -amide 5ml CH_TwoCl_Two(+)-4- (3,4-difluoro-phenyl) -2 -Oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid 4-nitrophenyl ester (46 mg, 0.12 mmol) of 3- [4- (5-methyl-thiophene-2). -Yl) -piperidin-1-yl] -propyl-1-amine (30 mg, 0.1 (3 mmol) was added in one portion and the resulting solution was stirred at 25 ° C. for 12 hours. reaction The mixture was concentrated in vacuo to give a yellow oil, which was subjected to column chromatography ( 5% MeOH / CH_TwoCl_Two) To give 41 mg (74%) of the desired product as colorless Obtained as oil. The resulting product was converted to the hydrochloride salt and EtOAc-Et_TwoFrom O Crystallization afforded 43 mg of the product as a white solid. General procedure for the preparation of 4,4-diarylpiperidines 0.5 g of 4-aryl-4-hydroxypiperidine, 3 mL of aromatic substance, And a mixture of 1 g of aluminum chloride was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture Pour into 10 mL of ice, dilute with t-butyl-methyl ether and add the resulting hydrochloride. Filter, wash with water and ether, dry, and after spectral characterization Used in the process. 4-phenyl-4- (4-thiomethoxy-phenyl) -piperidine, hydrochloride From 4-phenyl-4-hydroxy-piperidine and thioanisole (82 %). 4- (4-fluoro-phenyl-4- (4-thiomethoxy-phenyl) -pipe Lysine, hydrochloride 4- (4-fluoro-phenyl-4-hydroxy-piperidine and thioani From the sole (59%). 4- (4-fluoro-phenyl-4- (2-methoxy-5-fluoro-phenyl) Le) -piperidine, hydrochloride 4- (4-fluoro-phenyl) -4-hydroxy-piperidine and 4-phenyl From Luoroanisole (78%). Bis- (4-fluoro-phenyl) piperidine, hydrochloride 4- (4-fluoro-phenyl) -4-hydroxy-piperidine and 3 mL From fluorobenzene (69%). 4- (4-bromo-phenyl-4- (4-methoxy-phenyl) -piperidine , Hydrochloride 4- (4-bromo-phenyl-4-hydroxy} piperidine and thioaniso (66%). Preparation of 4,4-diaryl-1- (3-amino-propyl) piperidine Common methods 1.00 mmol of diarylpiperidine, 1.30 mmol of N-BOC- 3-bromopropylamine, 1.00 mL diisopropylethylamine and A solution of 2 ml of dioxane was heated at reflux temperature for 36 hours, cooled and prep T Apply to LC plate and elute with appropriate solvent. After spectroscopic characterization of the product Used in the next step. A solution of N-BOC protected amine in 1: 1 TFA-water at room temperature (Monitored by TLC), remove the solvent in vacuo and distill the product with dichloromethane. Dissolved in dichloromethane, washed with saturated Na2CO3 solution, dried (Na_TwoSO_Four ), The solvent was removed in vacuo and the product was used after spectroscopic characterization. [4- (4-methanesulfonyl-phenyl) -4-phenyl] -3-aminop Ropyr-piperidine 644 mg of [4- (4-thiomethyl-phenyl) -4-phenyl] -3-a Minopropyl-piperidine (TFA salt, 1.13 mmol), 853 mg of 50 -60% 3-chlorophenylperbenzoic acid (2.72 mmol, estimated to be 55% pure) A) A mixture of 2 mL of trifluoroacetic acid and 10 mL of chloroform was added at room temperature. For 36 h, the solvent is removed in vacuo and the product is chromatographed. (× 2) (NH_Three-MeOH-CHCl_Three) 270 mg of desired product were obtained. General Procedure for Synthesis of Examples 38, 39, 40, 41 and 42 (+)-4- (3,4-Difluoro-phenyl)-in 5 ml of methylene chloride 2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid 4-nitro-felester (2 5 mg, 0.069 mmol), the 4,4-diaryl-1- (3-amino- A solution of (ropyl) piperazine (1.2 eq) was stirred at room temperature for 12 hours. Reaction mixing The material was washed with 3N KOH solution. The organic phase was separated by preparative TLC (CH_TwoCl_Two/ Methano / 2N NH3 in methanol_Three= 40/2/1) on chromatography To give the title compound. The free base hydrochloride no longer precipitates Add 1N HCl in ether to a solution of the free base in ethyl acetate until Was prepared. Example 38 4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazolidine-3- Carboxylic acid {3- [4- (4-bromo-phenyl) -4- (4-methoxy-fe Nyl) -piperidin-1-yl] -propyl} -amide 33 mg of the free base was obtained (55% yield). Example 39 4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazolidine-3- Carboxylic acid {3- [4- (4-fluoro-phenyl) -4- (4-methylsulfur Phenyl-phenyl) -piperidin-1-yl] -propyl} -amide 20 mg of the free base was obtained (55% yield). Example 40 4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazolidine-3- Carboxylic acid {3- [4,4-bis- (4-fluoro-phenyl) -piperidine- 1-yl] -propyl} -amide 24 mg of the free base were obtained (63% yield). Example 41 4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazolidine-3- Carboxylic acid {3- [4- (4-fluoro-phenyl) -4- (2-methoxy-5) -Fluoro-phenyl) -piperidin-1-yl] -propyl} -amide 24 mg of the free base of the title product were obtained (59% yield). Example 42 (+)-4- (3,4-Difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazolidy 3-Sulfonic acid {3- [4- (4-methanesulfonyl-phenyl) -4-phenyl-piperidi 1-yl] -propyl} -amide, hydrochloride 18 mg of the free base were obtained. Example 43 4- (3,4-difluorophenyl) -1- (3- (4- (2-pyridyl) pi Peridin-1-yl) -propyl) aminocarbonyl-2-imidazolidone a. 2-amino-2- (3,4-difluorophenyl) -acetonitrile 3,4-difluorobenzoaldehyde (2.0 g, 14.07 mmol) and And a mixture of trimethylsilyl cyanide (2.34 ml, 17.59 mmol) A catalytic amount of zinc iodide was added at 0 ° C. After stirring for 15 minutes at room temperature, methanol A saturated solution of aqueous ammonia (15 ml) was added in one portion at 0 ° C. Then the reaction The mixture was stirred at 40 ° C. for 4 hours. After evaporation of the solvent, column chromatography Purify the residue by chromatography (hexane: ethyl acetate; 3: 2) to 1.98 g of product was obtained as a brown syrup. b. 1- (3,4-difluorophenyl) ethane-1,2-diamine Lithium aluminum hydride in ether at 0 ° C. (50.7 ml, 50.76 Mmol) with cyanoamine in ether (80 ml) for 10 minutes. It was added as a hollow. The solution was then stirred at room temperature for 1 hour. Bring the reaction mixture to 0 ° C Cool and quench with water (2 ml), 15% NaOH (2 ml) and water (10 ml). I got it. The mixture was then filtered and the residue was washed repeatedly with ether acetate. Next The solution was then concentrated to give 2.71 g (93%) of crude product as an oil, This was used in subsequent steps. c. 4- (3,4-difluorophenyl) -2-imidazolidone The diamine (1.667 g, 9.68 mmol) in dichloromethane (20 ml) Slowly added triethylamine (1.34 ml, 9.68 mmol). And the reaction was cooled to -78 <0> C. Then, triphosgene (3.01 g, 10 . 16 mmol) was added to the solution over 30 minutes. Then the reaction mixture Was stirred at -78 ° C for 5 minutes. The reaction mixture is quenched with water and dichloromethane ( 20 ml) and water, washed with 10 ml of 10% KOH solution, sulfuric acid Dried over Nasylium, filtered and concentrated. Then, column chromatography -(Hexane: ethyl acetate 2: 3) to purify the product to give 0.995 g (5 2%) of a yellow solid. d. 4- (3,4-difluorophenyl) -2-imidazolidone-1-carbo Acid 4-nitrophenyl ester Sodium hydride (0.069 g, 2.74 mmol) in THF (10 ml) ) Has 4- (3,4-difluorophenyl) -2-imidazolidone (0.5 g, (2.49 mmol) at 0 ° C. The solution was then stirred at room temperature for 15 minutes . It is then placed at -78 ° C via cannula through 4-nitrophenyl chloroformate. (0.552 g, 2.74 mmol). Then the reaction mixture Was stirred at room temperature for 8 hours. Then it was concentrated, ethyl acetate (20 ml) and And water (5 ml), washed with 10% KOH (10 ml) And dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. Column chromatography 0.04 g (4.4%) by purification with-(hexane: ethyl acetate 2: 3). Was obtained as a light brown syrup. e. 4- (3,4-difluorophenyl) -1- (3- (4- (2-pyridyl) ) Piperidin-1-yl) -propyl) aminocarbonyl-2-imidazolidone 4- (3,4-Difluorophenyl) -1- (4-d) in THF (10 mL) Trophenoxy) carbonyl-2-imidazolidone (0.05 g, 0.137 mg 1- (3-aminopropyl) -4- (2-pyridyl) piperidine ( 0.036 g, 0.165 mmol) was added and the solution was stirred at room temperature for 16 hours . The solution is then concentrated and the residue is flash chromatographed (ethyl acetate: 0.038 g (59%) of the product with brown syrup I got it. Dissolve it in dichloromethane (2 mL) and add ether (0.5 mL) ). The solution was concentrated under reduced pressure. Residue from ether Afforded 0.029 g (60%) of the hydrochloride salt as a brown solid. Example 44 3- (4- (4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl) piperidine- 1-yl) carbonyl-4- (3,4-difluorophenyl) -2-imidazoli Don a. 4- (3,4-difluorophenyl) -2-imidazolidone-3-carbo 4-nitrophenyl acid Sodium hydride (0.069 g, 2.74 mmol) in THF (10 ml) ) To 4- (3,4-difluorophenyl) -imidazolidin-2-one (0.5 g, 2.49 mmol) at 0 ° C. The solution is then left at room temperature for 15 minutes. Stirred. It is then added to the 4-nitro chloroformate via cannula at -78 ° C. Added to a solution of phenyl (0.552 g, 2.74 mmol). Then the reaction The mixture was stirred at room temperature for 8 hours. Then it was concentrated and ethyl acetate (20 ml ) And water (5 ml), washed with 10% KOH (10 ml), sulfuric acid Dried over sodium, filtered and concentrated. Column chromatography Purification by sun: ethyl acetate; 2: 3) yields 0.04 g (4.4%). Was obtained as a light brown syrup. b. 3- (4- (4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl) piperidi 1-yl) carbonyl-4- (3,4-difluorophenyl) -2-imida Zolidone 4- (3,4-Difluorophenyl) -3- (4-d) in THF (10 ml) Trophenoxy) carbonyl-2-imidazolidone (0.04 g, 0.110 Rimole), 4- (4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl) pipedine (0.0335 g, 0.132 mmol) was added and the solution was stirred at room temperature for 16 hours did. The solution is then concentrated and the residue is flash chromatographed (ethyl acetate : Methanol 4: 1) to give 0.024 g (44%) of the product in brown syrup As obtained. It was dissolved in dichloromethane (2 ml) and ether (0.5 m Treated with 1N HCl in L). The solution was concentrated under reduced pressure. Is it ether in the residue The recrystallization provided 0.029 g (96%) of the hydrochloride salt as a white solid. Example 45 4- (3,4-difluorophenyl) -3-methyl-1- (3- (4- (2- Pyridyl) piperidin-1-yl) propyl) aminocarbonyl-2-imidazo Lidon a. 2- (3,4-difluorophenyl) -2-methylamino-acetonit Lil 3,4-difluorobenzoaldehyde (4.0 g, 28.0 mmol) and A mixture of trimethylsilyl cyanide (4.69 mL, 35.1 mmol) was contacted. A medium amount of zinc iodide was added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 15 minutes, methyl ammonium A near saturated solution (15 mL) was added in one lot at 0 ° C. Then the reaction mixture The material was stirred at 40 ° C. for 4 hours. After evaporation of the solvent, column chromatography (He The residue was purified by xane: ethyl acetate 3: 2) to give 4.719 g (92%) The product was obtained as a brown syrup. b. 2- (3,4-dinitrophenyl) -2-methylamino-ethylamine Lithium aluminum hydride in ether at 0 ° C. (49.41 mL, 49.4 Mmol) in 2- (3,4-difluorophenyl) in ether (80 mL) -2-Methylamino-acetonitrile (3.0 g, 16.47 mmol) in 10 Added slowly over minutes. The solution was then stirred at room temperature for 1 hour. Anti The reaction mixture was cooled to 0 ° C., and water (2 mL), 15% NaOH (2 ml) and water (10 ml). Then the mixture is filtered and the residue is washed with ethyl acetate. It was washed again. The solution was then concentrated to give 2.71 g (93%) of crude product as an oil. As obtained. c. 4- (3,4-difluorophenyl) -3-methyl-2-imidazolidone 2- (3,4-difluorophenyl) -2- in dichloromethane (20 ml) To methylamino-ethylamine (1.048 g, 5.68 mmol) was added 1,1- Slowly add carbonyldiimidazole (1.09 g, 6.75 mmol) The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Then it is concentrated and Purify 0.876 by chromatography (hexane: ethyl acetate; 1: 4). g (73%) of a yellow solid was obtained. d. 4- (3,4-difluorophenyl) -3-methyl-1- (3- (4- ( 2-pyridyl) piperidin-1-yl) propyl) aminocarbonyl-2-imi Dazolidone 4- (3,4-Difluorophenyl) in THF (10 ml) cooled to 0 ° C. L) -3-Methyl-2-imidazolidone (0.15 g, 0.706 mmol) The solution was prepared by adding lithium bis (tol) in THF (0.848 mL, 0.848 mmol). (Limethylsilyl) amide was added slowly and the solution was stirred at room temperature for 15 minutes. After cooling to −78 ° C., phosgene (0.729 g, 7.06 mmol) was added. The solution was stirred at -78 C for 1 hour. Then it was concentrated and the intermediate (0.1 94 g (0.703 mmol) were obtained, which was immediately added to THF (10 ml) and 1- (3-aminopropyl) -4- (2-pyridyl) piper Gin (0.231 g, 1.05 mmol) and triethylamine (0.106 g, 1.055 mmol) and the solution was stirred at room temperature for 24 hours. Then Concentrate it and partition the residue between dichloromethane (25 mL) and water (5 mL). Arranged. The organic layer is washed with a 10% KOH solution (5 ml) and over sodium sulfate Dry, filter and concentrate. Flash chromatography (ethyl acetate: meta Purification of the residue with toluene 24: 1) yielded 0.030 g (9%) of the product. Obtained as lops. Dissolve it in dichloromethane (2 mL) and add ether (0 . (5 mL). The solution was concentrated under reduced pressure. Residue A Recrystallization from tel gave 0.030 g (88%) of the dihydrochloride as a pale yellow solid. I got it. Example 46 4- (3,4-difluorophenyl) -3- (3- (4- (2-methoxy-5 -Methyl) phenyl-4-phenylpiperidin-1-yl) propyl) aminoca Rubonyl-2-imidazolidone a. 1- (3,4-difluorophenyl) -2-tritylamino-ethylamido N 1- (3,4-Difluorophenyl) -d in dichloromethane (100 ml) To a solution of tan-1,2-diamine (6 g, 35.6 mmol) was added diazavici. Clondecan (DBU) (5.87 mL, 39.2 mmol) was added and the solution was added. Was cooled to 0 ° C. Trityl chloride (10. 94 g, 39.2 mmol) was added to the slowly cooled solution. After addition, The solution was stirred at room temperature for 24 hours. Then, the solution was concentrated, and chloroform (100 m l) and water (25 ml), wash with 1 N KOH (10 ml), Filtered and concentrated. Column chromatography (hexane: ethyl acetate 3: 2) Purification yielded 6.75 g (46%) of the product as a brown syrup. b. 4- (3,4-difluorophenyl) -1-trityl-2-imidazolide N 1- (3,4-Difluorophenyl) -2-triti in THF (200 mL) L-amino-ethylamine (6.75 g, 16.44 mmol) in 1,1 -Carbonyldiimidazole (3.2 g, 19.7 mmol) was added and the solution was Stirred at room temperature for 12 hours. Concentrate the solution and use column chromatography (hexane : Ethyl acetate 3: 2) to give 5.55 g (77%) of the product as a white solid Obtained as body. c. 4- (3,4-difluorophenyl) -1-trityl-2-imidazolide 3-Carboxylic acid 4-nitrophenyl ester Sodium hydride (95%) in THF (150 ml) (0.189 g, 7. 49 mmol) in 4- (3,4-difluorophenyl) -1-trityl at 0 ° C. -2-Imidazolidone (3.0 g, 6.81 mmol) was added. Then, The solution was stirred at room temperature for 15 minutes. It is then passed through a cannula at -78 ° C. Solution of 4-nitrophenyl chloroformate (1.647 g, 8.17 mmol) Was added. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 12 hours. Then concentrate it And partitioned between ethyl acetate (30 ml) and water (5 ml), 10% KO Washed with H (10 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Mosquito Purification by ram chromatography (hexane: tyl acetate; 2: 3) gave 2 . 1 g (51%) of the product was obtained as a foam brown syrup. d. 4- (3,4-difluorophenyl) -3- (3- (4- (2-methoxy C-5-methyl) phenyl-4-phenylpiperidin-1-yl) propyl) a Minocarbonyl-1-trityl-2-imidazolidinone 4- (3,4-Difluorophenyl) -3- (4-nitro) in THF (5 mL) Lofenoxy) carbonyl-1-trityl-2-imidazolidinone (0.089 , 0.147 mmol) with 3- (4- (2-methoxy-5-methyl) phenyl -4-phenylpiperidin-1-yl) propylamine (0.055 g, 0.1 (62 mmol) was added and the solution was stirred at room temperature for 16 hours. Then concentrate the solution And the residue was subjected to flash chromatography (hexane: ethyl acetate 1: 4). This gave 0.08 g (68%) of the product as a syrup. e. 4- (3,4-difluorophenyl) -3- (3- (4- (2-methoxy -5-methyl) phenyl-4-phenylpiperidin-1-yl) propyl) amido Nocarbonyl-2-imidazolidinone: 4- (3,4-Difluorophenyl)-in dichloromethane (2 mL) at 0 ° C 3- (3- (4- (2-methoxy-5-methyl) phenyl-4-phenylpiperi Zin-1-yl) propyl) aminocarbonyl-1-trityl-1-imidazoly Zinone (0.100 g, 0.124 mmol) in dichloromethane (2 mL) Of trifluoroacetic acid (4 ml) is slowly added and the solution is stirred at room temperature for 20 minutes did. The solution was then concentrated, neutralized with 10% KOH, dichloromethane (20m Extracted in l). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. H Purification of the residue by rush chromatography (ethyl acetate) gave 0.06 g. (87%) of a white foam was obtained. Add it in dichloromethane (2 ml) 1N HCl in ter (0.5 ml) was added and the solution was concentrated under reduced pressure. A Recrystallization of the residue from tel gave 0.061 g (96%) of the hydrochloride salt as a white solid. I got it. Example 47 (-)-3- (3- (4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl) -2 (S) -methylpropyl) -aminocarbonyl-4- (3,4-difluorophenyl Nyl) -2-imidazolidinone a. 4-cyano-1- (3-hydroxy-2 (S) -methylpropyl) -4- Phenylpiperidine 4-Cyano-4-phenylpiperidine hydrochloride (1. 89 g, 8.49 mmol) and (S) -3-bromo-2-methyl-1-pro Panol (1.0 g, 6.53 mmol), potassium carbonate (2.709 g, 19 . 6 mmol) and sodium iodide (1.17 g, 7.84 mmol) The mixture was refluxed for 12 hours. The solution was cooled to room temperature and concentrated. Residue in ethyl acetate (24 ml) and water (10 ml). Organic layer over sodium sulfate , Filtered and concentrated. Flash chromatography of the residue (hexane : Ethyl acetate 2: 3) to give 1.45 g (86%) of the product Obtained as tips. b. 1- (3-azido-2 (S) -methylpropyl) -4-cyano-4-fe Nilpiperidine: 4-Cyano-1- (3-hydroxy-2 (S) -methyl in THF (20 mL) Propyl) -4-phenylpiperidine (1.0 g, 3.87 mmol), tri Phenylphosphine (1.01 g, 3.87 mmol) and azidocarboxylic acid Diphenylphosphoryl was added to a solution of diethyl (0.609 g, 3.87 mmol). Azide (0.83 mL, 3.87 mmol) was added slowly and the solution was allowed to stand at room temperature. Stirred for 24 hours. The solution is then concentrated and flash chromatography (hex. Sun: ethyl acetate 3: 2) to give 0.963 g (88%) of the product as a pale brown Obtained as syrup. c. 1- (3-amino-2 (S) -methylpropyl) -4-cyano-4-fe Nilpiperidine 1- (3-azido-2 (S) -methylpropyl) in ethyl acetate (10 mL) Dissolution of -4-cyano-4-phenylpiperidine (0.96 g, 3.39 mmol) To the solution was added trimethylphosphine (8.4 mL, 8.49 mmol) and water (0.4 mL). (30 mL, 16.9 mmol) was added and the solution was stirred at room temperature for 24 hours. Next And concentrate the solution by flash chromatography (ethyl acetate: methanol 0.60 g (69%) of the crude product Obtained as rops. d. (-)-3- (3- (4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl) -2 (S) -meterpropyl) -aminocarbonyl-4- (3,4-difluoro ) Phenyl-1-trityl-2-imidazolidinone 4- (3,4-Difluoro) phenyl-3- (4-d) in THF (10 mL) Trophenoxy) carbonyl-1-trityl-2-imidazolidinone (0.49 g, 0.809 mmol) in 1- (3-amino-2 (S) -methyl) propyl -4-cyano-4-phenylpiperidine (0.250 g, 0.92 mmol) Was added and the solution was stirred at room temperature for 16 hours. The solution is then concentrated and flushed. After chromatography (ethyl acetate: methanol 4: 1), 0.441 g (7 3%) as a syrup. e. (-)-3- (3- (4-cyano-4-phenylpyhelidin-1-yl) -2 (S) -methyl) propyl-aminocarbonyl-4- (3,4-difluoro Phenyl) -2-imidazolididone: (-)-3- (3- (4-Cyano-4-) in dichloromethane (2 mL) at 0 ° C. Phenylpiperidin-1-yl) -2 (S) -methylpropyl) -aminocarbo Nyl-4- (3,4-difluoro) phenyl-1-trityl-2-imidazolidy Don (0.441 g, 0.607 mmol) in dichloromethane (2 mL) Trifluoroacetic acid (4 mL) was added and the solution was stirred at room temperature for 20 minutes. Then The solution was concentrated, neutralized with 10% KOH, and extracted into dichloromethane (20 mL). Was. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. Column chromatography 0.293 g (100%) by purification of the residue by chromatography (ethyl acetate) Was obtained as a syrup. Hexane / 2-propanol / di as eluent Chiralcel CD (20 using ethylamine (60: 40: 0.1) X 250 mm) column to separate the two diastereomers. Desired diastereomer (0.016 g, 0.1 mL) in dichloromethane (2 mL). 0332 mmol) was added with 1N HCl in ether (0.5 mL) and reduced. Concentrated under pressure. 0.016 g (94%) by recrystallization of the residue from ether The hydrochloride of was obtained as a white solid: [α]_D= -5.32 (8.0 mg / mL M eOH) Example 48 (+)-3- (3- (4-cyano-4- (2,4-dichloro) phenylpiperi Zin-1-yl) propyl) aminocarbonyl-4- (3,4-difluorophene Nyl) -2-oxazolidinone a. 4-cyano-4- (2,4-dichlorophenyl) -piperidine-1-cal Bonic acid tert-butyl ester Bis (2-chloroethyl) -carbamic acid tert- in DMF (35 mL) Butyl ester (1.0 g, 3.8 mmol) and (2,4-dichloro) phenyl Nylacetonitrile (0.708 g, 3.8 mmol) was added to NaH (95%) ( (0.258 g, 9.68 mmol) at 0 ° C. in one lot. Solution at room temperature For 10 minutes. When the foam formation subsided, the solution was heated at 60 ° C. for 24 hours. Next Then it was quenched with water at 0 ° C. and concentrated. Residue in ethyl acetate (25 mL) And washed with water (3 × 15 mL). Dry the organic layer over sodium sulfate , Filtered and concentrated. Column chromatography (hexane: ethyl acetate 4: By purifying the residue according to 1), 0.620 g (45%) of the product was converted into syrup. I got it. b. {3- [4-cyano-4- (2,4-dichlorophenyl) -piperidine- 1-yl {-propyl} -carbamic acid tert-butyl ester 4-Cyano-4- (2,4-dichlorophenyl) in dichloromethane (5 mL) ) -Piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (0.620 g, (1.74 mmol), trifluoroacetic acid (2 mL) was added and the solution was allowed to stand at room temperature for 1 hour. Stirred for hours. The solution is concentrated, neutralized with a 10% KOH solution, and Extracted into dichloromethane. Dry the organic layer over sodium sulfate, filter, and concentrate 0.442 g (99%) of 4- (2,4-dichlorophenyl) -piperidine-4 -Carbonitrile was obtained, which was used as such in subsequent steps. 4- (2,4-dichlorophenyl) piperidine-4 in acetone (20 mL) To a stirred solution of -carbonitrile (0.736 g, 2.88 mmol) was added N- (t ert-butoxycarbonyl) -3-bromopropylamine (0.754 g, 3 . 17 mmol), potassium carbonate (1.594 g, 1.53 mmol) and Sodium iodide (0.865 g, 5.7 mmol) was added and the solution was allowed to return for 24 hours. Shed. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated, chloroform (30 mL) and And water (5 mL). The organic layer is dried over sodium sulfate, filtered And concentrated. Purify the crude product by column chromatography (ethyl acetate) This gave 0.925 g (78%) of the required product as a colorless oil. c. (+)-3- (3- (4-cyano-4- (2,4-dichloro) phenylpi Peridin-1-yl) propyl) aminocarbonyl-4- (3,4-difluoro Phenyl) -2-oxazolidinone 3- [4-cyano-4- (2,4-dichlorophenyl) in dichloromethane (5 mL) Enyl) -piperidin-1-yl] -propyl-tert-butylcarbamate To the ester (0.589, 1.42 mmol) was added trifluoroacetic acid (1 mL). Was added and the solution was stirred at room temperature for 1 hour. Concentrate the solution and medium in 10% KOH solution And extracted into 25 mL of dichloromethane. Dry the organic layer over sodium sulfate And filtered and concentrated to 0.423 g (93%) of 1- (3-aminopropyl) -4- (2,4-Dichlorophenyl) -piperidine-4-carbonitrile was obtained. Which was used as such in subsequent steps. 4- (3,4-Difluorophenyl) -2-oxo in dry THF (10 mL) Sazolidinone-3-carboxylic acid 4-nitrophenyl ester (0.03 g, 0.0823 mmol) to 1- (3-aminopropyl) -4- (2,4-dichloromethane). (Rolophenyl) piperidine-4-carbonitrile (0.03 g, 0.0823 Lmol) was added and the solution was stirred at room temperature for 24 hours. Concentrate the reaction mixture and add Purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate 1: 4) to give 0.0 4 g (91%) of the product were obtained as a foamy syrup. 4 mL of dichlorometh To the syrup (0.040 g, 0.0744 mmol) in tan was added ether 5 mL of 1N HCl was added and the solution was concentrated under reduced pressure. Residue from ether Gave 0.040 g (94%) of the product as a white solid. Example 49 (+)-3- (3- (4-aminocarbonyl-4- (4-chloro) phenylpi Peridin-1-yl) -propyl) aminocarbonyl-4- (3,4-difluoro B) Phenyl-2-oxazolidinone a. 3- (4-cyano-4- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl) Propyl carbamic acid tert-butyl ester Bis (2-chloroethyl) -carbamic acid tert- in DMF (35 mL) Butyl ester (1.0, 38 mmol) and (4-chloro) phenylacetate To nitrile (0.624 g, 4.12 mmol) was added NaH (95%) (0.26 (0 g, 10.30 mmol) at 0 ° C. in one lot. Solution at room temperature for 10 minutes While stirring. When the foam formation subsided, the solution was heated at 60 ° C. for 45 minutes. Then, It was quenched with water at 0 ° C., ethyl acetate (25 mL) and brine (3 × 20). mL). Dry the organic layer over sodium sulfate, filter, and concentrate. 0.76 g (56%) of a crude product are obtained, which are themselves processed further. Used in the process. 4-cyano-4- (4-chlorophenyl) pi in dichloromethane (2 mL) Peridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (0.85 g, 2.64 2 mol of trifluoroacetic acid was added and the solution was stirred at room temperature for 1 hour . Concentrate the solution, neutralize with 10% KOH solution and extract into 25 mL dichloromethane. Issued. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Remaining Column chromatography of the residue (ethyl acetate: methanol: methanolic ammonia) Near 8: 8: 1) purification yielded 0.482 g (82%) of the product as syrup As obtained. b. 3- (4- (4-chlorophenyl) -4-cyanopiperidin-1-yl) Propylcarbamic acid tert-butyl ester: 4- (4-chlorophenyl) piperidine-4-car in acetone (20 mL) To a stirred solution of bonitrile (0.482 g, 2.18 mmol) was added N- (tert- (Butoxycarbonyl) -3-bromopropylamine (0.572 g, 24 mM ), Potassium carbonate (1.20 g, 8.7 mmol) and sodium iodide ( (0.655 g, 4.36 mmol) was added and the solution was refluxed for 24 hours. Reaction mixture Cool the mixture to room temperature, concentrate, chloroform (20 mL) and water (5 mL) Was distributed between The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. Coarse The product is purified by column chromatography (ethyl acetate) to give 0.655. g (71%) of the required product was obtained as a colorless oil. c. (+)-3- (3- (4-aminocarbonyl-4- (4-chloro) phenyl) Rupiperidin-1-yl) -propyl) aminocarbonyl-4- (3,4-diph (Ruol) phenyl-2-oxazolidinone: 3- (4- (4-Chlorophenyl) -4-cyanopiperi in concentrated sulfuric acid (1 mL) Gin-1-yl) propylcarbamic acid tert-butyl ester (0.150 g, 5.39 mmol) was stirred at room temperature for 30 hours. Concentrate the solution and add 10% KO Neutralized with H solution and extracted into 25 mL of dichloromethane. Organic layer with sodium sulfate Dried on a filter, filtered and concentrated to 0.185 g (79%) of 1- (3-amino Propyl) -4- (4-chlorophenyl) piperidine-4-carboxamide Obtained and used as such in subsequent steps. 4- (3,4-Difluorophenyl) -3- (4 in 10 mL of dry THF -Nitrophenoxy) carbonyl-2-oxazolidinone (0.040 g, 0. 109 mmol), 1- (3-aminopropyl) -4- (4-chlorophenyl) ) -Piperidine-4-carboxamide (0.042 g, 0.141 mmol) Was added and the solution was stirred at room temperature for 24 hours. Concentrate the reaction mixture and use column chromatography 0.025 g purified by chromatography (ether acetate: MeOH 9: 1) (44%) of the product was obtained as a foamy syrup. Dichloromethane (2 mL ) (0.025 g, 0.048 mmol) in ether (0.5 m 1N HCl in L) was added and the solution was concentrated under reduced pressure. Residue from ether To give 0.021 g (80%) of the product as a white solid. Example 50: (+)-3- (5- (4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl) pen Ta-2 (E) -en-1-yl) -4- (3,4-difluoro) phenyl-2- Oxazolidinone 4- (3,4-difluorophenyl) -2-oxazolyl in THF (6 mL) Of dinone (0.2 g, 1 mmol) and HMPA (0.18 g, 1 mmol) To the solution was added NaH (44 mg, 1.1 mmol, 60% in mineral oil) at room temperature. Was. After 30 minutes, 1,5-dibromo-2-pentene (0.34 g, 1.5 mmol ) Was added to the mixture. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After removal of the solvent, the residue For flash chromatography on silica gel (1: 1 hexane-ethyl acetate) To give the two isomers in 40% yield as yellow oils. This oil (0.14 g, 0.4 mmol) in acetone (6 mL) was treated with 4-cyano -4-phenylpiperidine hydrochloride (0.18 g, 0.8 mmol), lithium carbonate (0.2 g, 1.4 mmol), sodium iodide (61 mg, 0.4 mmol) ) Was refluxed overnight. After removal of solvent, flush the residue on silica gel Chromatography (ethyl acetate), mixture of the two isomers in 22% yield Was obtained as a yellow oil. HPLC separation (column: Primesphere SiO_Two 5 μm, 21.2 × 250 mm, eluent: 75: 25: 0.1 ethyl acetate -Hexane-triethylamine) to give the desired product (20 mg) as a yellow oil. I got it. It was treated with 1.0 equivalent of HCl to give the salt as a yellow solid. Example 51: trans (+)-4- (3,4-difluorophenyl) -5-meth Tyl-2-oxo-oxazolidinone-3-carboxylic acid {3- [4- (4-fur Oro-2-methylphenyl) -piperidin-1-yl] propyl) amide a. 3- [4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -piperidine-1-i ] -Propylamine was synthesized as described in Example 22, step c, and further This was used in the next step without purification. b. Trans (+)-4- (3,4-difluorophenyl) -5-methyl-2 -Oxo-oxazolidinone-3-carboxylic acid {3- [4- (4-fluoro-2 -Methylphenyl) -piperidin-1-yl] propyl} amide Example 18 As described in step i, using the side chain described in step a, (+)-4- (3,4-difluorophenyl) -5-methyl-2-oxo- Oxazolidinone-3-carboxylic acid-4-nitro-phenyl ester (0.03 g, 0.08 mmol) in trans (+)-4- (3,4-difluorophenyl) ) -5-Methyl-2-oxo-oxazolidinone-3-carboxylic acid {3- [4- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -piperidin-1-yl] propylamido In 75% yield. It was converted to the hydrochloride. Example 52: (+)-8- (3,4-difluorophenyl) -6-oxo-5 -Oxa-7-aza-spiro [3.4] octane-7-carboxylic acid- {3- [4 -(4-Fluoro) phenyl) -piperidin-1-yl] -propyl} -amine a. Benzohydrylindene- (3,4-difluoro-benzyl) -amide 3,4-difluorobenzylamine (9.8 g, Solution of benzophenone (13.0 g, 71.0 mmol) Was added with a catalytic amount of BF3.OEt2, and the resulting solution was heated to reflux for 12 hours. . The reaction mixture was concentrated in vacuo to give an oil (21 g,> 95%), which was Characterized by R analysis and subjected to the following reaction without further purification. b. 1-[(benzohydrylidene-amino)-(3,4-difluoro-phenyl Ru) methyl] -cyclobutanol To a solution of the imine (2.5 g, 8.1 mmol) in 50 mL of dry THF was added t ert-butyllithium (1.7 M, 6.2 mL) was added dropwise and the resulting solution was- Stirred at 78 ° C. for 0.5 hour. The solution was prepared by adding cyclobutanone (0%) in 10 ml of THF. . 74 ml, 99 mmol) and the solution is allowed to stand at -78 ° C for 2 hours and at 25 ° C. Stir for 1 hour. Quench the reaction by adding 1.0 mL of dilute acetic acid did. The reaction mixture was added to 100 ml of Et._TwoDiluted with O and washed with brine. Organic Na layer_TwoSO_FourDried over, concentrated in vacuo and 1-[(benzohydrylidene- Amino)-(3,4-difluoro-phenyl) methyl] -cyclobutanol is an oil Which was subjected to the following reaction without further purification. c. 1- [amino- (3,4-difluoro-phenyl) methyl] -cyclobuta Nord The 1-[(benzohydrylidene-amino)-(3,4-di Fluoro-phenyl) methyl] -cyclobutanol and MeONH_Two・ HCl (1.35 g, 16.2 mmol) in 125.0 mL of MeOH Dissolve and stir for 12 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo to an oily residue. This was dissolved in 100 ml of EtOAc and 2.0 M NaOH was added. And washed with brine. The organic layer is separated and Na_TwoSO_FourDried on, then Concentrate in vacuo to give 1- [amino- (3,4-difluoro-phenyl) methyl] -Cyclobutanol is obtained as an oil, which can be used in the next step without further purification Used in d. [(3,4-difluorophenyl)-(1-hydroxy-cyclobutyl) -Methyl] -carbamic acid tert-butyl ester CH at 0 ° C_TwoCl_Two(50 mL) in 1- [amino- (3,4-difluoro-phenyl). Phenyl) methyl] -cyclobutanol (approximately 8.1 mmol) A solution of tert-butyl dicarbonate (3.5 g, 16.2 mmol) at one time Was added and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is Column chromatography on silica gel (9: 1 cyclohexane-EtOAc Followed by 4: 1 cyclohexane-EtOAc) [[3,4-difluoro Phenyl)-(1-hydroxy-cyclobutyl) -methyl] -carbamic acid-t The tert-butyl ester was converted to a viscous oil (1.0 g, 40% yield over 4 steps). Obtained. e. 8- (3,4-difluorophenyl) -5-oxa-7-aza-spiro [ 3.4] Octan-6-one [(3,4-Difluorophenyl)-(1-hydroxy) in THF (20 mL) C-cyclobutyl) -methyl] -carbamic acid-tert-butyl ester (1 . 0 g, 32 mmol) in a well stirred solution of 95% NaH (0.2 g, 83 Mmol) at room temperature. The resulting suspension was stirred at about 35 ° C. for 3 hours (warm water Bath) and then carefully quenched with ice. Mix the biphasic mixture with 100 mL of EtOAc , Washed with brine, Na_TwoSO_FourDried over, filtered and the solvent removed in vacuo To remove the racemic form of 8- (3,4-difluorophenyl) -5-oxa-7 -Aza-spiro [3.4] octan-6-one was obtained as a white solid. Under isothermal conditions, 80% hexane / 20% isopropyl was used as the elution system (12 mL / min). Chiralcel OD using pill alcohol / 0.1% diethylamine By using (4.6 × 250 mm), the (+) and (−) enantiomers The mers were separated by HPLC (UV 254 nM). About the two isomers Hold time was 12.1 minutes ｛[α]_D= -20.0 (c = 0.35, M OH)} and 15.6 minutes {[α]_D= + 23.7 (c = 0.52, MeOH )}Met. The (-)-enantiomer was used in the next step (0.30 g, 35 %yield). f. (+)-8- (3,4-difluorophenyl) -6-oxo-5-oxa -7-Aza-spiro [3.4] octane-7-carboxylic acid-4-nitrophenyl ]ester (-)-8- (3,4-difluorophenyl) -5-O in 10 mL of THF Kisa-7-aza-spiro [3.4] octan-6-one (0.15 g, 0.63 Mmol) in a solution of n-butyllithium in hexane (0.47 mL, 0.7 6 mmol) at −78 ° C. under a argon atmosphere via syringe. Was. The resulting yellow solution was stirred at -78 C for 50 minutes. The solution is then 10 mL of THF chilled to -78 ° C for 15 minutes via a neurite A solution of 4-nitrophenyl chloroformate (0.15 g, 0.76 mmol) in Drop into another containing round bottom flask. After 5 minutes, remove the flask from the cooling bath Removed and stirring continued for 1 hour. Quench the reaction by adding ice It was extracted with EtOAc. The organic extract was washed with brine and the organic layer was washed with Na_Two SO_FourDry on top. The solvent was removed after filtration and 4: 1 cyclohexane-vinegar The residue was purified by column chromatography on silica gel in ethyl acetate. (+)-8- (3,4-difluorophenyl) -6-oxo-5-oxa-7 -Aza-spiro [3.4] octane-7-carboxylic acid-4-nitrophenyl] d The steal was obtained as a thick syrup, which was allowed to solidify (0.19 g , 75%). [Α]_D= + 42.0 (c = 0.65, MeOH) g. (+)-8- (3,4-difluorophenyl) -6-oxo-5-oxa -7-Azaspiro [3.4] octane-7-carboxylic acid- {3- [4- (4-f Fluoro) phenyl) -piperidin-1-yl] -propyl} -amide 3- [4- (4-Fluorophenyl) piperidine-1- in 10 mL of THF. Yl] propylamine (0.02 g, 0.08 mmol) in a solution of (+)-8 -(3,4-difluorophenyl) -6-oxo-5-oxa-7-aza-spi B [3.4] Octane-7-carboxylic acid-4-nitrophenyl] ester (0. 02 g, 0.05 mmol) and the resulting yellow solution was added under an argon atmosphere. Stirred at room temperature for 10 hours. The solvent was removed in vacuo and EtOAc as the elution system, Followed by column chromatography on silica gel using 15% MeOH in EtOAc. The residue is purified by chromatography (R_f= 0.4, 1: 3 MeOH / EtO Ac), (+)-8- (3,4-difluorophenyl) -6-oxo-5-oxo Ser-7-aza-spiro [3.4] octane-7-carboxylic acid- {3- [4- (4 -Fluoro) phenyl) -piperidin-1-yl] -propyl) -amide in pale yellow Obtained as a color oil (0.02 g, 89%). Dissolve it in 5 mL of EtOAc And then Et it_TwoTreating with 1.0 mL of HCl in O (1.0 M) To convert it to its hydrochloride salt. Mass spectrum shows M + 1 peak Was. Example 53: (+)-5-cyclopropyl-4- (3,4-difluorophenyl L) -2-oxo-oxazolidinone-3-carboxylic acid- {3- [4- (4-f Fluoro-2-methyl-phenyl) -piperidin-yl] -propyl} -amide a. 2- (benzohydrylidene-amino) -1-cyclopropyl-2- (3, 4-difluoro-phenyl) -ethanol Benzohydrylindene- (3,4-difluoro-benzene) in 50 mL of dry THF. Tert-butyllithium) in a solution of (benzyl) -amine (2.5 g, 81 mmol). (1.7 M, 6.2 mL) was added dropwise, and the resulting solution was allowed to stand at −78 ° C. for 0.5 hour. Stirred. The solution is added to cyclopropane carboxylaldehyde in 10 ml of THF. (0.90 ml, 12.0 mmol) was added and the solution was added at -78 ° C for 2 hours. And stirred at 25 ° C. for 1 hour. Reaction by adding 1.0 mL diluted acetic acid Was quenched. The reaction mixture was added to 100 ml of Et._TwoDilute with O and wash with brine did. Organic layer_TwoSO_FourDried on, concentrated in vacuo, 2- (benzohydrylidene-amino) -1-cyclopropyl-2- (3,4-di Fluoro-phenyl) -ethanol is obtained as a yellow oil which is further purified. Without being subjected to the following reaction. b. 2-amino-1-cyclopropyl-2- (3,4-difluoro-phenyl ) -Ethanol 2- (benzohydrylidene-amino) -1-cyclopro obtained from the above reaction Crude batch of pill-2- (3,4-difluoro-phenyl) -ethanol and MeONH_TwoHCl (4.0 g, 48.0 mmol) in 125.0 mL of Me Dissolved in OH and stirred for 12 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo to an oily residue. This was redissolved in 100 ml of EtOAc and 2.0 M NaOH was added. And washed with brine. The organic layer is separated and Na_TwoSO_FourDried on, then Concentration in vacuo gave the crude product as a yellow oil. Silica gel up Ram chromatography (95: 5 CHCl_Three/ 10% ammonium in MeOH Purified by a) 3.2 g (93% yield) of 2-amino-1-cyclopropyl 2- (3,4-difluoro-phenyl) -ethanol was obtained as a pale yellow oil. . c. [2-Cyclopropyl-1- (3,4-difluorophenyl) -2-hydride Roxy-ethyl] -carbamic acid-tert-butyl ester CH at 0 ° C_TwoCl_Two(50 mL) in 2-amino-1-cyclopropyl-2- ( 3,4-Difluoro-phenyl) -ethanol (1.7 g, 8.1 mmol) To the solution was added di-tert-butyl dicarbonate (3.5 g, 16.2 mmol) Was added in one portion and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. Solvent in vacuum The residue was removed and the residue was subjected to column chromatography on silica gel (4: 1 cyclohexa [2-cyclopropyl-1- (3,4-difluorofuran). Enyl) -2-hydroxy-ethyl] -carbamic acid-tert-butyl ester Was obtained as a viscous oil (1.7 g, 68% yield). e. 5-cyclopropyl-4- (3,4-difluorophenyl) -oxazoly Gin-2-one [2-Cyclopropyl-1- (3,4-difluoro) in THF (20 mL) Phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -carbamic acid-tert-butyles To a well-stirred solution of tellurium (1.7 g, 5.4 mmol) was added 95% NaH (0. (4 g, 16.2 mmol) at room temperature. The obtained suspension is heated to about 35 ° C. (warm water (Bath) for 3 h, then carefully quenched with ice. 100 parts biphasic mixture Extract with mL of EtOAc, wash with brine, and add Na_TwoSO_FourDried on and filtered And the solvent is removed in vacuo to give 5-cyclopropyl-4- (3,4-difluorophenyl). Enyl) -oxazolidinone-2-one (1.3 g, 93% yield) in trans: Obtained as a 3: 1 mixture of cis diastereomers. Diastereomers elute Column chromatography on silica gel with 7: 3 cyclohexane / ethyl acetate as system Separated by tomography. The trans isomer elutes first (R_f= 2.5, 0.65 g) followed by elution of the cis isomer (R_f= 20, 0.2 g). 5-sh Clopropyl-4- (3,4-difluorophenyl) -oxazolidine-2-o The two isomers of 4- (3,4-cyclofluorophenyl) described in Example 19 By comparing with the corresponding isomer of -5-methyl-oxazolidin-2-one Thus, relative stereochemistry was assigned. The (+) and (-) enantiomers of the trans-isomer elute under isothermal conditions 80% hexane / 20% isopropyl alcohol / 0 as a system (12 mL / min) . Chiralcel OD (4.6 × 250 mm) using 1% diethylamine ) (UV 254 nM). Two enanchi The retention times for the omers were each 12.0 minutes ｛[α]_D= + 1.8 (c = 0 . 35, MeOH)} and 15.5 minutes. (+)-Enantiomer followed Used in the step. f. (+)-5-Cyclopropyl-4- (3,4-difluorophenyl) -2 -Oxo-oxazolidinone-3-carboxylic acid-4-nitrophenyl] ester (+)-5-Cyclopropyl-4- (3,4-difluoro in 10 mL of THF (Rophenyl) -oxazolidinone-2-one (0.16 g, 0.66 mmol) Was added to the solution at −78 ° C. under an argon atmosphere via a syringe. Solution of n-butyllithium in acetone (0.49 mL, 0.79 mmol) Was added. The resulting yellow solution was stirred at -78 C for 50 minutes. Then The solution was cooled to −78 ° C. via cannula for 15 minutes. 4-Nitrophenyl chloroformate (0.16 g, 0.79 mm) in 0 mL THF Mol) solution was added dropwise to another round bottom flask. After 5 minutes, the flask Was removed from the cooling bath and stirring was continued for 1 hour. By adding ice, The reaction was quenched and it was extracted with EtOAc. Wash the organic extract with brine , The organic layer_TwoSO_FourDry on top. After filtration the solvent is removed and 4: 1 cyclo Residue by column chromatography on silica gel with hexane-ethyl acetate The residue is purified and (+)-5-cyclopropyl-4- (3,4-difluorophenyl ) -2-Oxo-oxazolidinone-3-carboxylic acid-4-nitrophenyl] e The stell was obtained as a thick syrup (0.17 mg, 58%). g. (+)-5-Cyclopropyl-4- (3,4-difluorophenyl) -2 -Oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid- {3- [4- (4-fluoro-2 -Methyl-phenyl) -piperidin-1-yl] -propyl} -amide 10 mL CH_TwoCl_Two3- [4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) ) -Piperidin-1-yl] propylamine (0.02 g, 0.05 mmol) (+)-5-cyclopropyl-4- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-3-carboxylic acid-4-nitrophenyl] ester (0.01 g, 0.03 mmol) was added and the resulting yellow solution was added at room temperature for 10 hours. Stirred for hours. The solvent was removed in vacuo and EtOAc as the elution system followed by EtO Column chromatography on silica gel with 15% MeOH in Ac (R_f = 0.4, 1: 3 MeOH / EtOAc) to give (+)-5 -Cyclopropyl-4- (3,4-difluorophenyl) -2-oxo-oxa Zolidinone-3-carboxylic acid- (3- [4- (4-fluoro-2-methyl-phen) Nyl) -piperidin-1-yl] -propyl-amide was converted to a pale yellow oil (0.01 g, 80%). Dissolve it in 5 mL of EtOAc, then add it to Et_Two By treating with 1.0 mL HCl (1.0 M) in O, the hydrochloride salt Was converted to The mass spectrum showed an M + 1 peak. Example 54: 4- (3,4-difluorophenyl) -5-methyl-oxazoly Asymmetric synthesis of gin-2-one a. 2-hydroxy-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-one (Vi Larase et al., Tetrahedron Lett 1997, 38, 16 The procedure reported by T.33 was used; see also Scheme 31). S-(+)-methyl lactate (48.03 mmol, 5.0 g) and pyrrolidine (52.8 mmol, 4.4 mL) in a round bottom flask and the reaction mixture Stirred at warm for 4 days. The methanol is distilled off using a short path distillation apparatus to give 2-hydroxy Ci-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-one was obtained as a yellow oil. this Was used in the next step without further purification. b. 2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -1-pyrrolidine -1-yl-propan-1-one 2-hydroxy-1-pyrrolidin-1-yl-propa in DMF (25 mL) To a solution of 1-one (47.0 mmol, 6.72 g) was added imidazole (70 . 5 mmol, 4.8 g), N, N-dimethyl-4-aminopyridine (4.7 mmol) 5.7 g) were added at room temperature. Then, tert-butyl-dimethyl chloride Lucilyl (48.5 mmol, 7.31 g) was added with stirring. Some departure Heat was observed. The first pale yellow solution turns brown-red in color and some precipitate appears. Observed after 30 minutes. The reaction mixture was stirred overnight and then passed through a sintered glass funnel. And filtered. Some Et to solids_TwoWashed with O. Filtrate with water (150 mL) And dilute it with Et_TwoExtracted with O (2 × 100 mL). Combine organic extracts , Sequentially, water (100 mL), saturated NH_FourAfter washing with a Cl solution, the organic layer was separated. Na_TwoSO_FourDried over, filtered and the solvent removed in vacuo to give 2- (te rt-butyl-dimethyl-silanyloxy) -1-pyrrolidin-1-yl-pro Pan-1-one was obtained as a golden yellow oil (10.4 g, 86% yield). The product is According to NMR it was determined to be> 95% pure and the next step was carried out without further purification. Used in the process. c. 2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -1- (3,4 -Difluoro-phenyl) -1-yl-propan-1-one Argon atmosphere in a round bottom brasco containing 72.0 mL of THF at -78 ° C. Under, n-butyl lithium in hexane (72.0 mmol, 45.0 mL), Subsequently, 1-bromo-3,4-difluorobenzene (72.0 mmol, 8.1 m L) was added. 2- (tert-butyl-dimethyl) in 10.0 mL of THF -Silanoyloxy) -1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-one (60 . 0 mmol, 15.4 g) were added at steady state and the orange solution was added at -78 ° C. Stir for 35 minutes. 20.0 mL of saturated NH_FourQuench with Cl solution Warm was achieved. Etch the solution_TwoExtract with O (2 × 50 mL), wash with brine, Organic layer_TwoSO_FourDry on top. The solution was filtered and the solvent was removed in vacuo to give The product was obtained as an orange oil. The crude product is purified by silica gel flash chromatography. Fee (9: 1 hexane / EtOAc to 4: 1 hexane / E as eluent system) tOAc). 2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)- 1- (3,4-Difluoro-phenyl) -1-yl-propan-1-one is pale yellow Color oil (14.1 g, 78%) yield, 96% based on recovered starting material) Obtained. d. 2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -1- (3,4- Difluorophenyl) -1-yl-propan-1-one-oxime 2- (tert-butyl-dimethyl-silanyl) in 60.0 mL of methanol Oxy) -1- (3,4-difluoro-phenyl) -1-yl-propane-1- On (13.7 mmol, 4.1 g) solution was added sodium acetate (mmol, 3 g). . 76 g) and hydroxylamine hydrochloride (mmol, 1.24 g) were added. The resulting solution was stirred overnight at room temperature. The methanol is then removed in vacuo, The resulting residue was extracted with EtOAc (2 × 50 mL) and brine. Organic layer Is separated and Na_TwoSO_FourDry over, filter and remove the solvent in vacuo. 2- ( tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -1- (3,4-difluoro- Phenyl) -1-yl-propan-1-one-oxime was obtained as a colorless oil. (4.04 g, 94% yield). It was used in the next step without further purification . e. 1-amino-1- (3,4-difluorophenyl) -propan-2-o Le 20.0 mL Et_Two2- (tert-butyl-dimethyl-silanilo) in O Xy) -1- (3,4-difluoro-phenyl) -1-yl-propan-1-o To a solution of 1-oxime (12.2 mmol, 3.84 g) under an argon atmosphere At 0 ° C., lithium aluminum hydride (25.0 mmol, 25.0 mL) Was added. After 1 hour, the solution is refluxed for 2 hours, at which point Some solids were observed. The reaction mixture was cooled to 0 ° C and then water (1.0m L), quenched sequentially with 1.0 N KOH (1.0 mL) and water (3.0 mL) did. The residue is filtered and the solid is washed with warm Et._TwoWashed with O (20.0 mL). Filtrate And NA_TwoSO_FourDry on top. Filter the solution and remove the solvent in vacuo 1-amino-1- (3,4-difluorophenyl) -propan-2-ol is converted to 2 As a colorless oil as a mixture of two diastereomers, which is a low melting solid (2 . (1 g, 92% yield). Use it in the next step without further purification Was. According to the general procedure described above, it is converted to 4- (3,4-difluorophenyl)- Converted to 5-methyl-oxazolidin-2-one. f. [1- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-propyl] ca Rubamic acid-tert-butyl ester CHCl at 0 ° C_Three1-amino-1- (3,4-difluorofuran) in (15 mL) Enyl) -propan-2-ol (3.5 g, 19.1 mmol) was added to a solution of C HCl_ThreeDi-tert-butyl dicarbonate (5.1 g, 2 (3.6 mmol) was added in one portion and the resulting solution was stirred overnight at room temperature. The solvent is removed in vacuo and the residue is subjected to column chromatography on silica gel (2: 1-hexane-EtOAc followed by EtOAc) to give [1- (3,4-diphenyl). Fluorophenyl) -2-hydroxy-propyl] -carbamic acid-tert-butyl The chill ester was obtained as a viscous oil (3.3 g, 60.2%). g. 4- (3,4-difluorophenyl) -5-methyl-oxazolidine-2 -ON [1- (3,4-Difluorophenyl) -2-hydro in THF (20 mL) [Xy-propyl] -carbamic acid-tert-butyl ester (0.43 g, 1 . 5 mmol) at room temperature in 95% NaH (0.09 g, 38 Mmol). The resulting suspension was stirred at about 35 ° C. (warm water bath) for 3 hours, It was then carefully quenched with ice. Extract the biphasic mixture with 100 mL EtOAc. And washed with brine, Na_TwoSO_FourDried over, filtered and the solvent evaporated in vacuo Fired. Column chromatography of two diastereomers on silica gel (First isomer: 0.11 g, R_f= 0.6, 31: hexane -EtOAc; second isomer: 0.23 g, R_f= 0.5, 31: Hexane-E tOAc). NOE experiments showed that the first diastereomer was in the trans conformation. Having a tyl and an aryl group, while the second diastereomer is between the two groups It suggested that they had a cis relationship. Under isothermal conditions, 80% hexane / 20% isopropyl was used as the elution system (12 mL / min). Chiralcel OD (4) using pill alcohol / 0.2% diethylamine . Each diastereomer was subjected to chiral HPLC analysis using (6 × 250 mm). (U.V. 254 nM). The retention time for trans-oxazolidinone is 1 3.0 minutes. This was synthesized by another method described in Example 19. ((+)-Trans- corresponding to the (+)-isomer of trans oxazolidinone The retention time for oxazolidinone was 12.1 minutes). Also, HPLC Analysis showed that no peak corresponding to the (-)-isomer was observed, so diastere The enantiomeric purity of the omer was determined to be> 99%. Starting material [(S )-(+)-Methyl lactate] is known; The absolute stereochemistry of the (+)-isomer of sazolidinone is (S, S). This enantiomerically pure oxazolidinone was described in Example 19. Can be converted to the required end product by using a method similar to You. General reaction scheme: In addition to the specific examples of compounds described above, typical for the synthesis of the compounds of the present invention A typical scheme is shown in Reaction Schemes 32-35. In Reaction Scheme 34, the synthesis is , J (J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 723), Ander son, P.S. (Tetrahedron, Lett., 1971, 787), And Bean, N.M. P et al. (Tetrahedron, 1993, 49, 319) This can be performed using the same method as in 3). In reaction scheme 35, the synthesis Belkon, Y .; (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I) . , 1986, 1965), Novikov, M .; S. (Tetrahedr on Lett. , 1997, 38, 4187) and Meyers, A .; La (J. Amer. Chem. Soc., 1984, 106, 1146). It can be performed using a technique. Example 55 As a special embodiment of the oral composition of the compound of the present invention, the compound described herein One 100 mg was formulated with fully milled lactose and 580 Fill a size 0 hard gel capsule with a total amount of 590 mg. Pharmaceutical profile of compounds at the cloned human adrenergic receptor Le To six cloned human alpha-1 and alpha-2 receptor subtypes And in L-type calcium channels, The binding affinities of the obtained compounds were measured. Protocol for these experiments Is given below. α₁Protocol for measuring antagonist potency Activity of compounds at different human receptors selectively expresses the receptor of interest The in vitro measurement was performed using a cultured cell line. Human α-adrenergic receptor Cloned cDNA containing both genomic and cDNA encoding body Or by transfecting the cloned genomic DNA or construct. Thus, these cell lines were prepared. α_1DHuman adrenergic receptor: 150 base pairs of 5 'untranslated sequence (5' UT) and 300 bp of 3 'untranslated sequence (3'UT)._1D(1 719 bp) of the entire coding region. Polylinker called HR The modified eukaryotic expression vector pCEXV-3 contains Got a loan. The construct comprises a partially overlapping human lymphocyte genome and hippocampus c. The 5 'sequence included a 1.2 kb Smal- Xhol genomic fragment contained (vector-derived BamHl site 3 'sequence was used in subcloning instead of the Smal site from It was contained in a 1.3 kb Xhol-Cla cDNA fragment (the ClaI site was From the vector polylinker). A stable cell line is calcium phosphate Α1A / EXJ (expression containing α1A receptor gene) Vector (old nomenclature)) and plasmid pGCcos3neo (aminoglycol) LM (tk-1) with a plasmid containing a coside transferase gene) Obtained by co-transfection into cells. Contains 25 mM glucose And 10% fetal bovine serum, 100 units / ml penicillin g, and 100 Dulbecco's modified Eagle's medium supplemented with μg / ml streptomycin sulfate (GIBCO, Grand Island, NY) Cells were grown in a controlled environment (37 ° C., 5% CO 2). Then antibiotics Selecting clones stable for resistance to substance G-418 (1 mg / ml), Harvest the membrane and, as described below,^ThreeH] For their ability to bind prazosin Assayed (see “Radioligand Binding assays”). See). As used herein, the cell line expressing the human α1D receptor is L-α_1A(Old nomenclature Budapest Convention on the International Recognition of Deposits of Microorganisms for Patent Procedures Parkrock, Rockville, 20852, Maryland, United States, pursuant to the provisions of ・ Drive 12301 deposited with American Type Culture Collection did. Human α_1DThe cell line expressing the receptor is ATCC Accession No. CRL11138. And deposited on September 25, 1992. α_1BHuman adrenergic receptor 200 base pair 5 'untranslated sequence (5' UT) and 600 bp 3 'untranslated sequence The entire coding region of α1B (1563 bp) including the column (3′UT) It was cloned into the EcoRI site of the pCEXV-3 eukaryotic expression vector. The structure The construct has developed a full length containing the EcoRl brainstem cDNA fragment from λ Zapl. Including ligation to the current vector. Choose a stable cell line as described above Was. The cell line used here was L-α_1BAnd the deposit of microorganisms for the purpose of patent procedure. In accordance with the provisions of the Budapest Treaty on International Recognition, Maryland, USA 852, Rockville, Park Lane Drive 12301, American Type ・ Deposited in Culture Collection. Cell line L-α_1BIs September 29, 1992 The ATCC accession number CR11139 was assigned on the day. α_1AHuman adrenergic receptor 400 base pair 5 'untranslated sequence (5' UT) and 200 bp 3 'untranslated sequence Α including the column (3′UT)_1A(1401 bp) coding region Eukaryotic expression vector EXJ. Kp of RH It was cloned into the nl site. The construct has three partially overlapping fragments: 5'0.6 kb Hincll genomic mix, central 1.8 EcoRl hippocampal cDNA clone And ligation of the 3 '0.6Kb Pstl genomic clone. Inclusive. The hippocampal cDNA fragments were at the 5 'and 3' ends of the cDNA clone, respectively. 5 'and 3 so that the Hincl and Pstl sites are used for ligation. 'Overlap with genomic clones. Each of the full-length clones was That is, the 5 'and 3' Kpnl sites of the fragment derived from pBluescript). , And 3'-untranslated sequence and cloned into the Kpnl site of the expression vector. Was. Stable cell lines were selected as described above. Human α used here_1AReceptor A stable cell line that expresses L-α_1c(Old nomenclature) for patent purposes. In accordance with the provisions of the Budapest Treaty on the International Recognition of Deposits of Organisms, Auckland, Parkland Drive, Rockville, Rockville, Rd. Deposited with Can Type Culture Collection. Human α_1AExpress the receptor The cell line was assigned the accession number CR11140 on September 25, 1992. Radioligand binding assay: Transfected cells from culture flasks with 5 ml of 5 mM Tris -HCl, scraped in 5 mM EDTA, pH 7.5 and dissolved by sonication I let you. The cell lysate was centrifuged at 1000 rpm for 5 minutes at 4 ° C, and the supernatant was Centrifuged at 2,000 × g for 20 minutes. The pellet is washed with 50 mM Tris pH 7.5. -HCl, 1 mM MgCl2, and 0.1% ascorbic acid. α1 antagonist [^ThreeH] Brazosin (0.5 nM, specific activity 76.2 Ci) / Mmol) of LM (tk-1) cells to the membrane preparation was Performed in final volume and incubated at 37 ° C. for 20 minutes. Non-specific binding is 10μ Measured in the presence of M phentolamine. The reaction was performed using a cell harvester. Stopped by filtration through a / B funolter. Routinely, seven concentrations of te Inhibition experiments consisting of the tested compounds were performed using a non-linear regression curve The Ki value was obtained by analysis using the gram. α2 human adrenergic receptor: To determine the ability of an α1 antagonist at the α2 receptor, α_2A, Α_2B And α_2CLM (tk, stably transfected with the gene encoding the receptor -1) A cell line was used. α_2AThe cell line expressing the receptor is L-α_2AAT Deposited on November 6, 1992, under CC accession number CRL11180. α2 The cell line expressing the B receptor is designated L-NGC-α2B and has ATCC accession number C Deposited on October 25, 1989 under RL10275. express α2C receptor A cell line designated L-α2C under ATCC accession number CRL-11181. Deposited on November 6, 1992. All cells are from 208, Maryland, USA 52, Rockville, Park Lane Drive 12301, American Type Deposited in the Culture Collection. Cell lysates are prepared as described above ( Radioligand binding assay), 25 mM glycylglycine buffer (at room temperature) To pH 7.6). The equilibrium competition binding assay [^ThreeH] Lau Walsh (0.5 nM) and non-specific binding was achieved with 10 μM phentolamine. Nonspecific binding was measured by incubation. Bound radioligand Is separated by filtration through a GF / B filter using a cell harvester did. Measurement of α1 antagonist activity in calcium channels The ability of α1 antagonists in calcium channels is essentially Gl ossman and Ferry (Methods in Enzymology) 109: 513-550, 1985). For heart muscle membrane fragments [^ThreeH] Nitrendipine in competitive binding assays It was measured. Briefly, the tissue is minced and 0.1 mM phenylmethylsulfur Homogenized to 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) containing honyl. The homogenate was centrifuged at 1000 g for 15 minutes, and the obtained supernatant was 45,000 g. For 15 minutes. The 45,000 pellet was suspended in the buffer and a second centrifugation was performed. With a heart. An aliquot of the membrane protein is then^ThreeH] nitrendipine (1 nM ) At 37 ° C. for 30 minutes in the presence of Measured in the presence of fendipine. The bound radioligand is a cell harvester And separated by filtration through a GF / B filter. The compounds described above are upgraded using the cloned human adrenergic receptor. Say. Preferred compounds have been found to be selective α1A antagonists. Was. The binding affinities of some compounds are shown in the table below. Cloned α_1D, Α_1BAnd α_1AOf selected compounds of the invention at the receptor Binding affinity

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年７月７日（１９９９．７．７）【補正内容】請求の範囲１．構造式：（式中、各Ｘは独立してＯまたはＳであり；ここに、ｑは１または２であり；ここに、各Ｒ₂は独立してＨ；−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃ ；−（ＣＨ₂）_tＣＯ₂Ｒ₃；−ＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、アミノアルキル、カルボキサミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、各ｔは１〜４以下の整数であり；ここに、各Ｒ₃は独立してＨ；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、Ｒ₄はアリール、ヘテロアリール、１個または２個のアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、１個または２個のヘテロアリールで置換されたＣ₁− Ｃ₇アルキルであり；ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）ＮＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁ −Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはカルボキサミドアルキル、または直鎖若しくは分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく、ここに、各ｎは独立して０〜７以下の整数であり；ここに、Ｒ₅はＨ；アリール、アリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキルであり；ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）ＮＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはカルボキサミドアルキル、または直鎖若しくは分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルで置換されていてもよく；ここに、隣接する炭素原子上のＲ₅および１個のＲ₂は一緒になってアリール、ヘテロアリール、インダンまたはテトラヒドロナフチル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、または１個または２個のヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳであり得るヘテロシクロアルキルを形成することができ；ここに、Ｒ₁は、であり；ここに、各Ｒ₆は独立して；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニル；アリールまたはヘテロアリールであり、ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂ ）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ Ｒ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇ アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各Ｒ₇は独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＣＯＲ₃；−ＣＯ₂Ｒ₃； −（ＣＨ₂）_nＸＲ₃；−ＣＯＲ₃；−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂；−（ＣＨ₂ ）_nＣＯ₂Ｒ₃；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−Ｎ（Ｒ₃）₂；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキサミドアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルクルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ここに、該アルキル、アミノアルキル、カルボキサミドアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは１個以上のアリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、ここに、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；アリールまたはヘテロアリール、ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂ 、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各Ｒ₁₀は独立してＨ；（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃；（ＣＨ₂）_tＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキルまたはカルボキサミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、Ｒ₁₁はアリール、ヘテロアリール、１個または２個のアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、または１個または２個のヘテロアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキルであり；ここに、該アリールまたはヘテロアリールは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはカルボキサミドアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各ｍは独立して、０〜３以下の整数であり；Ｚは、またはＣ₂−Ｃ₇アルケニルであり；ここに、該Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルは１個以上のＲ₉基で置換されていても置換されていなくてもよく；ここに、Ｒ₈はＨ；（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃；（ＣＨ₂）_t ＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、カルボキシミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、各Ｒ₉は独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；（ＣＨ₂）_mＸＲ₃；（ＣＨ₂ ）_mＣ（Ｘ）ＮＲ₃；（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキル、またはカルボキシミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、ＹはＳ、Ｏ、またはＮＲ₈である）を有する化合物またはその医薬上許容される塩２．化合物が（＋）鏡像異性体を含む請求項１の化合物。３．化合物が（−）鏡像異性体を含む請求項１の化合物。４．化合物がシス異性体を含む請求項１の化合物。５．化合物がトランス異性体を含む請求項１の化合物。６．Ｒ１が、Ｒ₄はアリールまたはヘテロアリールであり、ここに、該アリールはＦ、Ｃｌ、−（ＣＨ₂）_tＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキルまたはモノフルオロアルキルのうちの１個以上で置換されていてもよく、Ｚは又はである請求項１の化合物。７．Ｒ４がピリジルまたはフェニルである請求項６の化合物（ここに、該フェニルはＦ、Ｃｌ、−（ＣＨ₂）_tＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）ＮＲ₃、−（ＣＨ₂ ）_nＣＯ₂Ｒ₃、又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル若しくはモノフルオロアルキルのうちの１個以上で置換されていてもよい）。８．各Ｒ₆が独立してアリールまたはヘテロアリールである請求項７の化合物（ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂ ）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃ 、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｏ₃、又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ₁ −Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル若しくはポリフルオロアルキルのうちの１個以上で置換されていてもよい）。９．Ｒ₇が、Ｈ；−ＣＮ；−ＣＯ₂Ｒ₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２；−（ＣＨ₂）_m ＸＲ₃；非置換若しくは置換アリール；又はＣ₁−Ｃ₃アルキルである請求項８の化合物。１０．Ｒ４がフェニルである請求項９の化合物（ここに、該フェニルは少なくとも１個以上のＦ又はＣｌで置換されていてもよい）。１１．構造：又はを有する請求項１０の化合物。１２．Ｚが、である請求項１１の化合物。１３．ｑが１であり、Ｒ１が請求項１２の化合物。１４．少なくとも１つのＲ２がＣ１−Ｃ３アルキルである請求項１３の化合物。１５．Ｒ４が、少なくとも１個以上のＦ又はＣｌで置換されたフェニルである請求項１３の化合物。１６．Ｒ４が、少なくとも２個以上のＦで置換されたフェニルである請求項１５の化合物。１７．Ｒ４が、３，４，−ジフルオロフェニルである請求項１２の化合物。１８．Ｒ₆が、ピリジル、フェニル、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_n ＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃ 、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキルのうちの１個以上で置換されたフェニルである請求項１３の化合物。１９．Ｒ７が、Ｈ、−ＣＮ、又は−ＣＯ２Ｒ３である請求項１３の化合物。２０．Ｒ₉が、Ｆ；−ＯＨ；Ｃ₁−Ｃ₃アルキル；または（ＣＨ₂）_mＸＲ₃である請求項１３の化合物。２１．Ｒ６が、４−フルオロフェニルである請求項１８の化合物。２２．治療的有効量の請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体を具備する薬学的組成物。２３前記化合物の量が、約0.01mg〜約800mgの量である請求項２２の化合物。２４．前記化合物の量が、約0.01mg〜約500mgの量である請求項２３の化合物。２５．前記化合物の量が、約0.01mg〜約250mgの量である請求項２４の化合物。２６．前記化合物の量が、約0.1mg〜約60mgの量である請求項２５の化合物。２７．前記化合物の量が、約1mg〜約20mgの量である請求項２６の化合物。２８．前記担体が液体であり、前記組成物が溶液である請求項２２に記載の薬学的組成物。２９．前記担体が固体であり、前記組成物が錠剤である請求項２２に記載の薬学的組成物。３０．前記担体がゲルであり、前記組成物が座薬である請求項２２に記載の薬学的組成物。３１．さらに、前記化合物は、良性前立腺過形成を軽減するのに効果的な用量にて血圧の降下を引き起こさない請求項２２に記載の薬学的組成物。３２．良性前立腺過形成を治療するのに効果的な量の請求項１に記載された化合物を対象に投与することを具備してなる、良性前立腺過形成に罹った対象を治療する方法。３３．さらに、前記化合物が、良性前立腺過形成を軽減するのに効果的な用量にて血圧の降下を引き起こさない請求項３２に記載の方法。３４．前記化合物が、下方尿管組織を緩和させることによって、良性前立腺過形成の治療を行う請求項３３に記載の方法。３５．前記下方尿間組織が、前立腺平滑筋である請求項３４に記載の方法。３６．眼内圧を低下するのに効果的な量の請求項１に記載された化合物を対象に投与することを具備してなる、高眼内圧に罹患した対象を治療する方法。３７．コレステロール合成を阻害するのに効果的な量の請求項１に記載された化合物を対象に投与することを具備してなる、高コレステロールを伴う疾患に罹患した対象を治療する方法。３８．α１Ａ受容体の拮抗による治療が有効な疾病を治療する方法であって、前記疾病を治療するのに効果的なな量の請求項１に記載の化合物を対象に投与することを具備してなる方法。３９．インポテンツに罹患した患者を治療する方法であって、インポテンツを治療するのに効果的な量の請求項１に記載された化合物を対象に投与することを具備してなる方法。４０．交感神経媒介疼痛に罹患した患者を治療する方法であって、交感神経媒介疼痛を治療するのに効果的な量の請求項１に記載された化合物を対象に投与することを具備してなる方法。４１．心臓不整脈に罹患した患者を治療する方法であって、心臓不整脈を治療するのに効果的な量の請求項１に記載された化合物を対象に投与することを具備してなる方法。４２．良性前立腺過形成に罹患した患者を治療する方法であって、良性前立腺過形成を治療するのに効果的な量の請求項１に記載された化合物を対象に投与することを具備してなる方法。４３．前記化合物が、下方尿管組織を緩和させることによって、良性前立腺過形成の治療を行う、請求項４２に記載の方法。４４．下方尿管組織が前立腺平滑筋である請求項４３に記載の方法。４５．良性前立腺過形成に罹患した患者を治療する方法であって、５アルファ −レダクターゼインヒビターとともに、良性前立腺過形成を治療するのに効果的な量の請求項１に記載された化合物を対象に投与することを具備してなる方法。４６．５アルファ−レダクターゼインヒビターがフィナステリドである請求項４５の方法。４７．良性前立腺過形成に罹患した患者を治療する方法であって、５アルファ −レダクターゼインヒビターとともに、良性前立腺過形成を治療するのに効果的な量の請求項１に記載された化合物を対象に投与することを具備してなる方法。４８．５アルファ−レダクターゼインヒビターがフィナステリドである請求項４５の方法。４９．治療的有効量のフィナステリドとともに治療的有効量の請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を具備する薬学的組成物。５０．前記化合物が約0.01mg〜約500mgの量で存在し、前記治療的有効量のフィナステリドが約5mgである請求項４９に記載の薬学的組成物。５１．前記化合物が約0.1mg〜約60mgの量で存在し、前記治療的有効量のフィナステリドが約5mgである請求項５０に記載の薬学的組成物。５２．前記化合物が約1mg〜約20mgの量で存在し、前記治療的有効量のフィナステリドが約5mgである請求項５１に記載の薬学的組成物。５３．下方尿管組織を緩和する方法であって、下方尿管組織を緩和するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物に、前記下方尿管組織を接触させることを具備してなる方法。５４．前記下方尿管組織が前立腺平滑筋である請求項５３に記載の方法。５５．対象の下方尿管組織を緩和する方法であって、下方尿管組織を緩和させるのに効果的な量の請求項１に記載の化合物を対象に投与することを具備してなる方法。５６前記下方尿管組織が前立腺平滑筋である請求項５５に記載の方法。５７．請求項２１に記載の化合物のトランス(+)異性体であって、前記化合物が、構造：を有する異性体。５８．前記化合物が、構造：を有する請求項１に記載の化合物。５９．前記化合物が、構造：を有する請求項１に記載の化合物。６０．前記化合物が、構造：を有する請求項１に記載の化合物。６１．前記化合物が、構造：を有する請求項１に記載の化合物。６２．前記化合物が、構造：を有する請求項１に記載の化合物。６３．構造：（式中、Ｗは包括的に０ないし３の整数であり；ここに、各Ｗ１は包括的に０ないし３の整数であり；ここに、各Ｘは独立してＯまたはＳであり；ここに、Ｘ１はＯ、Ｓ、ＮＲ₃であり；ここに、各Ｒ₂は独立してＨ；−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃ ；−（ＣＨ₂）_tＣＯ₂Ｒ₃；−ＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、アミノアルキル、カルボキシミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、各ｔは包括的に１ないし４の整数であり；ここに、各Ｒ₃は独立してＨ；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、Ｒ₄はアリール、ヘテロアリール、１個または２個のアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、または１個または２個のヘテロアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル；ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）ＮＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはカルボキシアミドアルキル、または直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各ｎは独立して包括的に０ないし７の整数であり；ここに、Ｒ₅はＨ；アリール、アリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキルであり；ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、 −Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）ＮＲ₃、 −（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはカルボキシアミドアルキル、または直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、Ｒ₁は、であり、ここに、各Ｒ₆は独立してＨ；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルコキシまたはアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニル；アリールまたはヘテロアリール、ここに該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、− ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂ −Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各Ｒ₇は独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＣＯＲ₃；−ＣＯ₂Ｒ₃； −（ＣＨ₂）_nＸＲ₃，−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂；−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃ ；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−Ｎ（Ｒ₃）₂；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアミドアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂ −Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルクルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ここに、該アルキル、アミノアルキル、カルボキシアミドアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは１個以上のアリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、ここに、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂ ）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃ ）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ５−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；アリールまたはヘテロアリール、ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 −（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂ ）_nＣＯ₂Ｒ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各Ｒ₁₀は独立してＨ；（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキルまたはカルボキシアミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル；またはＣ₃− Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、Ｒ₁₁はアリール、ヘテロアリール、１個または２個のアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、または１個または２個のヘテロアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル；ここに、該アリールまたはヘテロアリールは独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃ 、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）ＮＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁ −Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはカルボキシアミドアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各ｍは独立して包括的に０ないし３の整数であり；ここに、Ｚは、またはＣ₂−Ｃ₇アルケニルであり、ここに、該Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルは１個以上のＲ₉基で置換されているかまたは置換されておらず；ここに、Ｒ₈はＨ；（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃；（ＣＨ₂）_t ＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、カルボキシアミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、各Ｒ₉は独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；（ＣＨ₂）_mＸＲ₃；（ＣＨ₂ ）_mＣ（Ｘ）ＮＲ₃；（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキル、またはカルボキシアミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、ＹはＳ、Ｏ、またはＮＲ₈である）を有する化合物またはその医薬上許容される塩。６４．構造式：又は（式中、各Ｘは独立してＯまたはＳであり；ここに、ｑは１または２であり；ここに、各Ｒ₂は独立してＨ；−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃ ；−（ＣＨ₂）_tＣＯ₂Ｒ₃；−ＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、アミノアルキル、アルボキサミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、各ｔは１〜４以下の整数であり；ここに、各Ｒ₃は独立してＨ；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、Ｒ₄はアリール、ヘテロアリール、１個または２個のアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、１個または２個のヘテロアリールで置換されたＣ₁− Ｃ₇アルキルであり；ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃、− （ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）ＮＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇ アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはカルボキシアミドアルキル、または直鎖若しくは分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各ｎは独立して０〜７以下の整数であり；ここに、Ｒ₅はＨ；アリール、アリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキルであり；ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、 −Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_tＸＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）ＮＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキルまたはカルボキシアミドアルキル、または直鎖若しくは分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、隣接する炭素原子上のＲ₅および１個のＲ₂は一緒になってアリール、ヘテロアリール、インダンまたはテトラヒドロナフチル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、または１個または２個のヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳであり得るヘテロシクロアルキルを形成することができ；ここに、Ｒ₁は、又はであり；ここに、各Ｒ₆は独立してＨ；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはシクロアルケニル；アリールまたはヘテロアリールであり、ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、− ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂ −Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各Ｒ₇は独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＣＯＲ₃；−ＣＯ₂Ｒ₃； −（ＣＨ₂）_nＸＲ₃；−ＣＯＲ₃；−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂；−（ＣＨ₂ ）_nＣＯ₂Ｒ₃；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−Ｎ（Ｒ₃）₂；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアミドアルキル、アルコキシアルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルクルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、ここに、該アルキル、アミノアルキル、カルボキシアミドアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは１個以上のアリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよく、ここに、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ Ｒ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇ アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；アリールまたはヘテロアリール、ここに、該アリールまたはヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−ＣＯＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＳＯ₂Ｒ₃、直鎖または分岐鎖Ｃ₁− Ｃ₇アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、モノフルオロシクロアルキル、ポリフルオロシクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、各Ｒ₁₀は独立してＨ；（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃；（ＣＨ₂）_tＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキルまたはカルボキシアミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、Ｒ₁₁はアリール、ヘテロアリール、１個または２個のアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキル、または１個または２個のヘテロアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₇アルキルであり；ここに、いずれのアリールまたはヘテロアリールも、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₃）₂、−ＣＯＲ₃、 −（ＣＨ₂）_nＸＲ₃、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｘ）Ｎ（Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ₃ 、直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル、またはカルボキシアミドアルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはＣ₃− Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルのうちの１個以上で置換されていてもよく；ここに、ｍは独立して包括的に０ないし３の整数であり；ここに、Ｚは、またはＣ₂−Ｃ₇アルケニルであり；ここに、該Ｃ₂−Ｃ₇アルケニルは１個以上のＲ₉基で置換されていても置換されていなくてもよく；ここに、Ｒ₈はＨ；（ＣＨ₂）_tＸＲ₃；（ＣＨ₂）_tＣ（Ｘ）ＮＲ₃；（ＣＨ₂）_t ＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、カルボキシミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アミノアルキル、アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、各Ｒ₉は独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；（ＣＨ₂）_mＸＲ₃；（ＣＨ₂ ）_mＣ（Ｘ）ＮＲ₃；（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｒ₃；直鎖または分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、モノフルオロアルキル、ポリフルオロアルキル、アミノアルキル、またはカルボキシミドアルキル；直鎖または分岐鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニル、またはアルキニル；またはＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₇シクロアルケニルであり；ここに、ＹはＳ、Ｏ、またはＮＲ₈である）を有する化合物またはその医薬上許容される塩。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Submission date] July 7, 1999 (July 7, 1999) [Correction contents] The scope of the claims 1. Structural formula: Wherein each X is independently O or S; Where q is 1 or 2; Where each R_TwoIs independently H;-(CH_Two)_tXR_Three;-( CH_Two)_tC (X) NR_Three ;-( CH_Two)_tCO_TwoR_Three; -CO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, Aminoalkyl, carboxamidoalkyl; linear or branched C_Two-C₇Alkene Or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloa Lucenyl; Wherein each t is an integer from 1 to 4 or less; Where each R_ThreeIs independently H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, straight chain or Is the branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl Or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where R_FourIs substituted with aryl, heteroaryl, 1 or 2 aryl Done C₁-C₇Alkyl, C-substituted by one or two heteroaryl₁− C₇Wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, B r, I, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_tX R_Three,-(CH_Two)_nC (X) NR_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁ -C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or carboxyl Samidoalkyl, or linear or branched C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl Or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloal Optionally substituted with one or more of kenyl, Wherein each n is independently an integer from 0 to 7; Where R_FiveIs H; aryl, aryl-substituted C₁-C₇Alkyl, Hete C substituted with a loaryl or heteroaryl₁-C₇Alkyl; Wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I, -CN, -N O_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_tXR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N R_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluo Loalkyl, polyfluoroalkyl or carboxamidoalkyl, or linear Or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇May be substituted with cycloalkenyl ; Where R on adjacent carbon atom_FiveAnd one R_TwoAre aryl together Heteroaryl, indane or tetrahydronaphthyl, C_Three-C₇Cycloalkyl Or a heterocycle wherein one or two heteroatoms may be O, N or S A loalkyl can be formed; Where R₁IsIs; Where each R₆Independently; linear or branched C₁-C₇Alkyl, hydroxy Alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluoroalkyl or Polyfluoroalkyl; linear or branched C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocyclo Alkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; aryl or heteroaryl Wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-(CH_Two )_nXR_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_Two R_Three, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇ Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl, straight or branched Chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, mono Fluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cycloa Optionally substituted with one or more of alkenyl; Where each R₇Is independently H; F; Cl; Br; I; -COR_Three; -CO_TwoR_Three; − (CH_Two)_nXR_Three; -COR_Three;-( CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two;-( CH_Two )_nCO_TwoR_Three; -CN; -NO_Two; -N (R_Three)_TwoA straight or branched chain C₁-C₇Al Kill, hydroxyalkyl, aminoalkyl, carboxamidoalkyl, alcohol Xyalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or Branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl; C_Three-C₇Cycloalkyl, monoph Fluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cycloal Kenyl, wherein the alkyl, aminoalkyl, carboxamidoalkyl, Kenyl, alkynyl, cycloalkyl or cycloalkenyl is one or more Optionally substituted with aryl or heteroaryl, wherein the aryl or Heteroaryl is represented by F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nXR_Three, -COR_Three,-( CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroal Killed or polyfluoroalkyl, linear or branched C_Two-C₇Alkenyl or Alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, Trifluorocycloalkyl or Is C_Five-C₇Optionally substituted with one or more of cycloalkenyl; Or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl , Br, I,-(CH_Two)_nXR_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two ,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear Or branched chain C₁-C₇Alkyl, straight or branched chain C₁-C₇Monofluoroalkyl Or polyfluoroalkyl, linear or branched C_Two-C₇Alkenyl or alkenyl Lucinyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, poly Fluorocycloalkyl or C_Five-C₇At least one of cycloalkenyl May be replaced; Where each R_TenAre independently H; (CH_Two)_tXR_Three; (CH_Two)_tC (X) NR_Three; (CH_Two)_tCO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl or carboxamide Alkyl; linear or branched C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl, or al Quinyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Is cycloalkenyl ; Where R₁₁Is substituted with aryl, heteroaryl, 1 or 2 aryl Done C₁-C₇Substituted with alkyl or one or two heteroaryl C₁-C₇Alkyl; wherein the aryl or heteroaryl is independently F, Cl, Br, I, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(C H_Two)_nXR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear Or branched chain C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl Or carboxamidoalkyl, linear or branched C_Two-C₇Aminoalkyl, a Lucenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Shiku Optionally substituted with one or more of loalkenyl; Wherein each m is independently an integer from 0 to 3; Z is Or C_Two-C₇Alkenyl; wherein the C_Two-C₇Alkenyl has one or more R₉May be substituted or unsubstituted with a group; Where R₈Is H; (CH_Two)_tXR_Three; (CH_Two)_tC (X) NR_Three; (CH_Two)_t CO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, carboximidoalkyl; straight chain Or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl, or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where each R₉Are independently H; F; Cl; Br; I; (CH_Two)_mXR_Three; (CH_Two )_mC (X) NR_Three; (CH_Two)_mCO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl , Monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or Boximidoalkyl; straight or branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl Or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where Y is S, O, or NR₈Is) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof 2. The compound of claim 1, wherein the compound comprises the (+) enantiomer. 3. The compound of claim 1, wherein the compound comprises the (-) enantiomer. 4. 2. The compound of claim 1, wherein the compound comprises the cis isomer. 5. 2. The compound of claim 1, wherein the compound comprises the trans isomer. 6. R1 is R_FourIs aryl or heteroaryl, wherein said aryl is F, Cl ,-(CH_Two)_tOR_Three,-(CH_Two)_nCONR_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Straight chain Or branched chain C₁-C₇At least one of alkyl or monofluoroalkyl May be replaced, Z is Or2. The compound of claim 1 which is: 7. 7. The compound according to claim 6, wherein R4 is pyridyl or phenyl. Nil is F, Cl,-(CH_Two)_tOR_Three,-(CH_Two)_nC (O) NR_Three,-(CH_Two )_nCO_TwoR_ThreeOr a linear or branched C₁-C₇Alkyl or monofluoro And may be substituted with one or more of alkyl). 8. Each R₆Is independently aryl or heteroaryl. (Where the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-(CH_Two )_nXR_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three , -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoO_ThreeOr a linear or branched C₁ -C₇Of alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl And may be substituted with one or more). 9. R₇Is H; -CN; -CO_TwoR_Three; -C (O) N (R3) 2;-(CH_Two)_m XR_ThreeUnsubstituted or substituted aryl; or C₁-C_Three9. The compound of claim 8, which is alkyl. Compound. 10. 10. The compound of claim 9 wherein R4 is phenyl, wherein said phenyl is less May be substituted with one or more F or Cl). 11. Construction: Or 11. The compound of claim 10 having the formula: 12. Z is 12. The compound of claim 11, which is 13. q is 1 and R1 is 13. The compound of claim 12. 14． 14. The compound of claim 13, wherein at least one R2 is C1-C3 alkyl. . 15. R4 is phenyl substituted with at least one or more F or Cl 14. The compound of claim 13. 16. R1 is phenyl substituted with at least two or more F. Compound of 5. 17． 13. The compound of claim 12, wherein R4 is 3,4, -difluorophenyl. 18. R₆Is pyridyl, phenyl, or F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_n XR_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three , -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇A At least one of alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl 14. The compound of claim 13, which is a substituted phenyl. 19. 14. The compound of claim 13, wherein R7 is H, -CN, or -CO2R3. 20. R₉Is F; -OH; C₁-C_ThreeAlkyl; or (CH_Two)_mXR_ThreeIs 14. The compound of claim 13. 21. 20. The compound of claim 18, wherein R6 is 4-fluorophenyl. 22. A therapeutically effective amount of a compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical composition to be provided. 23. The compound of claim 22, wherein the amount of said compound is from about 0.01 mg to about 800 mg. . 24. 24. The compound of claim 23, wherein the amount of said compound is from about 0.01 mg to about 500 mg. . 25. 25. The compound of claim 24, wherein the amount of said compound is an amount from about 0.01 mg to about 250 mg. . 26. 26. The compound of claim 25, wherein the amount of said compound is an amount from about 0.1 mg to about 60 mg. 27. 27. The compound of claim 26, wherein the amount of said compound is from about 1 mg to about 20 mg. 28. 23. The drug of claim 22, wherein said carrier is a liquid and said composition is a solution. Composition. 29. 23. The drug of claim 22, wherein said carrier is a solid and said composition is a tablet. Composition. 30. 23. The drug according to claim 22, wherein the carrier is a gel and the composition is a suppository. Composition. 31. In addition, the compounds are effective in reducing benign prostate hyperplasia. 23. The pharmaceutical composition according to claim 22, which does not cause a decrease in blood pressure. 32. 2. A compound as claimed in claim 1 in an amount effective to treat benign prostatic hyperplasia. Treating a subject with benign prostatic hyperplasia comprising administering the compound to the subject. How to treat. 33. Further, a dose of the compound is effective to reduce benign prostate hyperplasia. 33. The method of claim 32, wherein the method does not cause a decrease in blood pressure. 34. The compound relaxes the lower ureteral tissue, thereby causing benign prostatic hyperplasia. 34. The method of claim 33, wherein treating the formation. 35. 35. The method of claim 34, wherein the lower urinary tissue is prostate smooth muscle. 36. A compound effective according to claim 1 for reducing intraocular pressure. A method for treating a subject suffering from elevated intraocular pressure comprising administering to a subject. 37. 2. The method of claim 1, wherein the amount is effective to inhibit cholesterol synthesis. Suffering from a disease associated with high cholesterol comprising administering the compound to a subject. A method of treating an affected subject. 38. A method of treating a disease for which treatment by antagonizing an α1A receptor is effective, Administering to the subject an effective amount of the compound of claim 1 to treat the disease. A method comprising: 39. A method of treating a patient with impotence, comprising: Administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound of claim 1. A method comprising: 40. A method of treating a patient suffering from sympathetic mediated pain, comprising: Administering to the subject an effective amount of the compound of claim 1 for treating pain-related pain. A method comprising: 41. A method of treating a patient suffering from a cardiac arrhythmia, the method comprising treating the cardiac arrhythmia. Administering to the subject an effective amount of a compound as defined in claim 1. How to do it. 42. A method of treating a patient suffering from benign prostate hyperplasia, comprising: Administering to the subject an amount of a compound as defined in claim 1 effective to treat hyperplasia. A method comprising: 43. The compound relaxes the lower ureteral tissue, thereby causing benign prostatic hyperplasia. 43. The method of claim 42, wherein treating the formation. 44. 44. The method of claim 43, wherein the lower ureteral tissue is prostate smooth muscle. 45. A method of treating a patient suffering from benign prostatic hyperplasia, comprising: -Effective in treating benign prostatic hyperplasia with reductase inhibitors A method comprising administering to a subject an effective amount of the compound of claim 1. 46.5 The alpha-reductase inhibitor is finasteride. 45 methods. 47. A method of treating a patient suffering from benign prostatic hyperplasia, comprising: -Effective in treating benign prostatic hyperplasia with reductase inhibitors A method comprising administering to a subject an effective amount of the compound of claim 1. 48.5. The alpha-reductase inhibitor is finasteride. 45 methods. 49. 2. A therapeutically effective amount of claim 1 together with a therapeutically effective amount of finasteride. And a pharmaceutically acceptable carrier. 50. The compound is present in an amount from about 0.01 mg to about 500 mg, and the therapeutically effective amount of 50. The pharmaceutical composition according to claim 49, wherein the amount of inasteride is about 5 mg. 51. The compound is present in an amount from about 0.1 mg to about 60 mg, and the therapeutically effective amount of 51. The pharmaceutical composition according to claim 50, wherein the amount of nasteride is about 5 mg. 52. Wherein the compound is present in an amount of about 1 mg to about 20 mg, and the therapeutically effective amount of 52. The pharmaceutical composition according to claim 51, wherein the steride is about 5 mg. 53. A method of relieving lower ureteral tissue, which is effective in relieving lower ureteral tissue Contacting the inferior ureteral tissue with an effective amount of the compound of claim 1. The method to be prepared. 54. 54. The method of claim 53, wherein the lower ureteral tissue is prostate smooth muscle. 55. A method of relieving a subject's lower ureteral tissue, the method comprising relieving the lower ureteral tissue. Administering to the subject an effective amount of the compound of claim 1. Way. 56. The method of claim 55, wherein said lower ureteral tissue is prostate smooth muscle. 57. A trans (+) isomer of the compound of claim 21, The compound has the structure: Isomer having the formula: 58. The compound has the structure: The compound of claim 1 having the formula: 59. The compound has the structure: The compound of claim 1 having the formula: 60. The compound has the structure:The compound of claim 1 having the formula: 61. The compound has the structure: The compound of claim 1 having the formula: 62. The compound has the structure: The compound of claim 1 having the formula: 63. Construction:Wherein W is an integer from 0 to 3 inclusive; Wherein each W 1 is an integer from 0 to 3 inclusive; Wherein each X is independently O or S; Where X1 is O, S, NR_ThreeIs; Where each R_TwoIs independently H;-(CH_Two)_tXR_Three;-( CH_Two)_tC (X) NR_Three ;-( CH_Two)_tCO_TwoR_Three; -CO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, Aminoalkyl, carboximidoalkyl; linear or branched C_Two-C₇Alkene Or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloa Lucenyl; Wherein each t is collectively an integer from 1 to 4; Where each R_ThreeIs independently H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, straight chain or Is the branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl Or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where R_FourIs substituted with aryl, heteroaryl, 1 or 2 aryl Done C₁-C₇Substituted with alkyl or one or two heteroaryl C₁-C₇Alkyl; wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br , I, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_tXR_Three,-( CH_Two)_nC (X) NR_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇A Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or carboxamide Alkyl, or linear or branched C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or Alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Of cycloalkenyl May be substituted with one or more of them; Wherein each n is independently and inclusively an integer from 0 to 7; Where R_FiveIs H; aryl, aryl-substituted C₁-C₇Alkyl, Hete C substituted with a loaryl or heteroaryl₁-C₇Alkyl; where , The aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I, -CN, -NO_Two, −N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_tXR_Three,-(CH_Two)_nC (X) NR_Three, − (CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroal Kill, polyfluoroalkyl or carboxamidoalkyl, Or linear or branched C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or alkynyl Or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇One of cycloalkenyl May be substituted as above; Where R₁IsAnd Where each R₆Is independently H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, hydroxy Silalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluoroalkyl or Is a polyfluoroalkyl; linear or branched C_Two-C₇Alkoxy or alkini Le; C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocyclo Loalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; aryl or heteroaryl, Here, the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nX R_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, − CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Archi Monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl, linear or branched C_Two -C₇Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, monoflu Orocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkene Optionally substituted with one or more of nyl; Where each R₇Is independently H; F; Cl; Br; I; -COR_Three; -CO_TwoR_Three; − (CH_Two)_nXR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two;-( CH_Two)_nCO_TwoR_Three ; -CN; -NO_Two; -N (R_Three)_TwoA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, hide Roxyalkyl, aminoalkyl, carboxamidoalkyl, alkoxyal Killed, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C_Two -C₇Alkenyl or alkynyl; C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorosi Chloroalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl, Wherein the alkyl, aminoalkyl, carboxamidoalkyl, alkenyl , Alkynyl, cycloalkyl or cycloalkenyl is at least one aryl or Or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl Aryl is F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nXR_Three, -COR_Three,-(CH_Two )_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, -CN, -NO_Two, -N (R_Three )_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl Or polyfluoroalkyl, linear or branched C_Two-C₇Alkenyl or al Quinyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, Monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C5-C₇Shi Optionally substituted with one or more of chloroalkenyl; aryl or hetenyl Loaryl, wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I, − (CH_Two)_nXR_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two )_nCO_TwoR_Three, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, straight or branched chain C₁-C₇Monofluoroalkyl or poly Fluoroalkyl, linear or branched C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl, or Or C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocyclo Loalkyl or C_Five-C₇Substituted with one or more of cycloalkenyl Well; Where each R_TenAre independently H; (CH_Two)_tXR_Three; (CH_Two)_tC (X) NR_Three; Linear or branched C₁-C₇Alkyl or carboxamidoalkyl; linear or Is the branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or alkynyl; or C_Three− C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where R₁₁Is substituted with aryl, heteroaryl, 1 or 2 aryl Done C₁-C₇Substituted with alkyl or one or two heteroaryl C₁-C₇Alkyl; wherein the aryl or heteroaryl is independently F, C 1, Br, I, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_nXR_Three ,-(CH_Two)_nC (X) NR_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁ -C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or carboxyl Shiamidoalkyl, straight or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or Is alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl May be substituted with one or more of the following: Wherein each m is independently and inclusively an integer from 0 to 3; Where Z is Or C_Two-C₇Alkenyl, wherein the C_Two-C₇Alkenyl has one or more R₉Substituted or unsubstituted with a group; Where R₈Is H; (CH_Two)_tXR_Three; (CH_Two)_tC (X) NR_Three; (CH_Two)_t CO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, carboxamidoalkyl; straight Chain or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl, or alkynyl; also Is C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where each R₉Are independently H; F; Cl; Br; I; (CH_Two)_mXR_Three; (CH_Two )_mC (X) NR_Three; (CH_Two)_mCO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl , Monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or Boxyamidoalkyl; straight or branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl Or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where Y is S, O, or NR₈Is) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 64. Structural formula: Or Wherein each X is independently O or S; Where q is 1 or 2; Where each R_TwoIs independently H;-(CH_Two)_tXR_Three;-( CH_Two)_tC (X) NR_Three ;-( CH_Two)_tCO_TwoR_Three; -CO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, Aminoalkyl, arboxamidoalkyl; linear or branched C_Two-C₇Alkene Or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloa Lucenyl; Wherein each t is an integer from 1 to 4 or less; Where each R_ThreeIs independently H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, straight chain or Is the branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl Or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where R_FourIs substituted with aryl, heteroaryl, 1 or 2 aryl Done C₁-C₇Alkyl, C-substituted by one or two heteroaryl₁− C₇Wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, B r, I, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_tXR_Three, − (CH_Two)_nC (X) NR_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇ Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or carboxyamido Dealkyl, or linear or branched C_Two-C₇Aminoalkyl and alkenyl Or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl Optionally substituted with one or more of Wherein each n is independently an integer from 0 to 7; Where R_FiveIs H; aryl, aryl-substituted C₁-C₇Alkyl, Hete C substituted with a loaryl or heteroaryl₁-C₇Alkyl; where , The aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I, -CN, -NO_Two, −N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_tXR_Three,-(CH_Two)_nC (X) NR_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monoflu Oloalkyl, polyfluoroalkyl or carboxamidoalkyl, or Linear or branched C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or alkynyl, or Or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇At least one of cycloalkenyl May be substituted with; Where R on adjacent carbon atom_FiveAnd one R_TwoAre aryl together Heteroaryl, indane or tetrahydronaphthyl, C_Three-C₇Cycloalkyl Or a heterocycle wherein one or two heteroatoms may be O, N or S A loalkyl can be formed; Where R₁Is Or Is; Where each R₆Is independently H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, hydroxy Silalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluoroalkyl or Is a polyfluoroalkyl; linear or branched C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl Le; C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocyclo Arylalkyl or cycloalkenyl; aryl or heteroaryl, Here, the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nX R_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, − CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Archi Monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl, linear or branched C_Two -C₇Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, monoflu Orocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkene Optionally substituted with one or more of nyl; Where each R₇Is independently H; F; Cl; Br; I; -COR_Three; -CO_TwoR_Three; − (CH_Two)_nXR_Three; -COR_Three;-( CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two;-( CH_Two )_nCO_TwoR_Three; -CN; -NO_Two; -N (R_Three)_TwoA straight or branched chain C₁-C₇Al Kill, hydroxyalkyl, aminoalkyl, carboxamidoalkyl, al Coxyalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or Is the branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl; C_Three-C₇Cycloalkyl, mono Fluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cycloa Lucenyl, wherein the alkyl, aminoalkyl, Ruboxamidoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or cycloalkyl A loalkenyl may be substituted with one or more aryl or heteroaryl. Wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-(C H_Two)_nXR_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_Two R_Three, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇ Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl, linear or branched Branch Chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, mo Nofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cyclo Optionally substituted by one or more of alkenyl; aryl or heteroaryl Reel, wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-( CH_Two)_nXR_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nC O_TwoR_Three, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁− C₇Alkyl, straight or branched chain C₁-C₇Monofluoroalkyl or polyflu Oroalkyl, straight or branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloa Lucil or C_Five-C₇May be substituted with one or more of cycloalkenyl ; Where each R_TenAre independently H; (CH_Two)_tXR_Three; (CH_Two)_tC (X) NR_Three; (CH_Two)_tCO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl or carboxyamido Doalkyl; straight or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl, or aminoalkyl Lucinyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl R; Where R₁₁Is substituted with aryl, heteroaryl, 1 or 2 aryl Done C₁-C₇Substituted with alkyl or one or two heteroaryl C₁-C₇Alkyl; wherein any aryl or heteroaryl is Independently, F, Cl, Br, I, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three, − (CH_Two)_nXR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three , Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluor Loalkyl or carboxamidoalkyl, linear or Is the branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or alkynyl, or C_Three− C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Substituted with one or more of cycloalkenyl May be Wherein m is independently and inclusively an integer from 0 to 3; Where Z is Or C_Two-C₇Alkenyl; wherein the C_Two-C₇Alkenyl has one or more R₉May be substituted or unsubstituted with a group; Where R₈Is H; (CH_Two)_tXR_Three; (CH_Two)_tC (X) NR_Three; (CH_Two)_t CO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, carboximidoalkyl; straight chain Or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl, or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where each R₉Are independently H; F; Cl; Br; I; (CH_Two)_mXR_Three; (CH_Two )_mC (X) NR_Three; (CH_Two)_mCO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl , Monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or Boximidoalkyl; straight or branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl Or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where Y is S, O, or NR₈Is) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/06 9/06 13/08 13/08 15/10 15/10 27/06 27/06 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 263/22 Ｃ０７Ｄ 263/22 263/26 263/26 401/06 401/06 401/14 401/14 413/06 413/06 413/12 413/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ナガラスナム、ダナパランアメリカ合衆国、ニュージャージー州 07446、ラムゼイ、アイランド・アベニュー 450、アパートメント 74 (72)発明者イェオン、ヨーン・ティーアメリカ合衆国、ニュージャージー州 08502、ベル・メッド、ウエストミンスター・コート 28 (72)発明者マルザバジ、モハマド・アールアメリカ合衆国、ニュージャージー州 07450、リッジウッド、ウッドランド・アベニュー 153 (72)発明者ウォン、ワイ・シーアメリカ合衆国、ニュージャージー州 07102、ニューアーク、コランビア・ストリート 34 (72)発明者グルチョウスキー、チャールズアメリカ合衆国、カリフォルニア州 94506、ダンビル、クールスプリング・コート 154 (72)発明者ティアン、デイクアメリカ合衆国、ニュージャージー州 08536、プレインスボロ、カイル・リッジ・ドライブ 24―10──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61P 3/06 A61P 3/06 9/06 9/06 13/08 13/08 15/10 15/10 27 / 06 27/06 43/00 111 43/00 111 C07D 263/22 C07D 263/22 263/26 263/26 401/06 401/06 401/14 401/14 413/06 413/06 413/12 413 / 12 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU, ID , IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Naglas Nam, Danaparan United States of America, New Jersey 07446, Ramsey, Island Avenue 450, Apartment 74 (72) Inventor Yeon, Yong Tee, United States, New Jersey 08502, Bell Med, Westminster Court 28 (72) Inventor Marzabazi, Mohammad Earl United States, New Jersey 07450, Ridgewood, Woodland Avenue 153 (72) Inventor Wong, Wyshi United States, New Jersey 07102, Newark, Corambia Street 34 (72) Inventor Guru Chowski, Charles United States, 94506, California, Danville, Cool Spring Coat 154 (72) Inventor Tian, Dike United States, New Jersey 08536, Plainsboro, Kyle Ridge Drive 24-10

Claims

[Claims] 1. Structural formula: Wherein each X is independently O or S; Where q is 1 or 2; Where each R_TwoIs independently H;-(CH_Two)_tXR_Three;-( CH_Two)_tC (X) NR_Three ;-( CH_Two) TCO_TwoR_Three; -CO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, Aminoalkyl, arboxamidoalkyl; linear or branched C_Two-C₇Arche Nil, or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cyclo Alkenyl; Wherein each t is collectively an integer from 1 to 4; Where each R_ThreeIs independently H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, straight chain or Is the branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl Or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where R_FourIs substituted with aryl, heteroaryl, 1 or 2 aryl Done C₁-C₇Alkyl, substituted with one or two heterocoaryl₁ -C₇Wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_tX R_Three,-(CH_Two)_nC (X) NR_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁ -C₇Alkyl, monofluoroalkyl,. Polyfluoroalkyl or carbo Carboxamidoalkyl, or linear or branched C_Two-C₇Ami Noalkyl, alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or Is C_Five-C₇Optionally substituted with one or more of cycloalkenyl, Wherein each n is independently and inclusively an integer from 0 to 7; Where R_FiveIs H; aryl, aryl-substituted C₁-C₇Alkyl, Hete C substituted with a loaryl or heteroaryl₁-C₇Aryl; Wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I, -CN, -N O_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_tXR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N R_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluo Loalkyl, polyfluoroalkyl or carboxamidoalkyl, or Chain or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇May be substituted with cycloalkenyl ; Where R on adjacent carbon atom_FiveAnd one R_TwoAre aryl together Heteroaryl, indane or tetrahydronaphthyl, C_Three-C₇Cycloalkyl Or a heterocycle wherein one or two heteroatoms may be O, N or S A loalkyl can be formed; Where R₁IsIs; Where each R₆Is independently H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, hydroxy Silalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluoroalkyl or Is a polyfluoroalkyl; linear or branched C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl Le; C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocyclo Arylalkyl or cycloalkenyl; aryl or heteroaryl, Here, the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nX R_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, − CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Archi Monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl, linear or branched C_Two -C₇Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, monoflu Orocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkene Optionally substituted with one or more of nyl; Where each R₇Is independently H; F; Cl; Br; I; -COR_Three; -CO_TwoR_Three; − (CH_Two)_nXR_Three; -COR_Three;-( CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two;-( CH_Two )_nCO_TwoR_Three; -CN; -NO_Two; -N (R_Three)_TwoA straight or branched chain C₁-C₇Al Kill, hydroxyalkyl, aminoalkyl, carboxamidoalkyl, al Coxyalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or Is the branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl; C_Three-C₇Cycloalkyl, mono Fluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cycloa Lucenyl, wherein the alkyl, aminoalkyl, carboxamidoalkyl, Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or cycloalkenyl has one or more May be substituted with aryl or heteroaryl, wherein Or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nXR_Three, -COR_Three, − (CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, -CN, -NO_Two, −N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoro Alkyl or polyfluoroalkyl, linear or branched C_Two-C₇Alkenyl Or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl , Polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇At least one of cycloalkenyl May be replaced above Aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl Is F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nXR_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_Two R_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, straight or branched chain C₁-C₇Mono full Oroalkyl or polyfluoroalkyl, linear or branched C_Two-C₇Alkene Or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloal Kill, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇One of the cycloalkenyls May be substituted with more than one; Where each R_TenAre independently H; (CH_Two)_tXR_Three; (CH_Two)_tC (X) NR_Three; (CH_Two)_tCO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl or carboxyamido Doalkyl; straight or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl, or aminoalkyl Lucinyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl R; Where R₁₁Is substituted with aryl, heteroaryl, 1 or 2 aryl Done C₁-C₇Substituted with alkyl or one or two heteroaryl C₁-C₇Alkyl; wherein the aryl or heteroaryl is independently F, Cl, Br, I, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(C H_Two)_nXR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear Or branched chain C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl Or carboxamidoalkyl, linear or branched C_Two-C₇Aminoalkyl, Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Shi Optionally substituted with one or more of chloroalkenyl; Wherein each m is independently and inclusively an integer from 0 to 3; Z is Or C_Two-C₇Alkenyl; wherein the C_Two-C₇Alkenyl has one or more R₉May be substituted or unsubstituted with a group; Where R₈Is H; (CH_Two)_tXR_Three; (CH_Two)_tC (X) NR_Three; (CH_Two)_t CO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, carboximidoalkyl; straight chain Or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl, or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where each R₉Are independently H; F; Cl; Br; I; (CH_Two)_mXR_Three; (CH_Two )_mC (X) NR_Three; (CH_Two)_mCO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl , Monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or Boximidoalkyl; straight or branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl Or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where Y is S, O, or NR₈Is) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof 2. The compound of claim 1, wherein the compound comprises the (+) enantiomer. 3. The compound of claim 1, wherein the compound comprises the (-) enantiomer. 4. 2. The compound of claim 1, wherein the compound comprises the cis isomer. 5. 2. The compound of claim 1, wherein the compound comprises the trans isomer. 6. R1 is R_FourIs aryl or heteroaryl, wherein said aryl is F, Cl ,-(CH_Two)_tOR_Three,-(CH_Two)_nCONR_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Straight chain Or branched chain C₁-C₇At least one of alkyl or monofluoroalkyl May be replaced, Z is 2. The compound of claim 1 which is: 7. R4 is pyridyl or phenyl, wherein the phenyl is F, Cl, − (CH_Two)_tOR_Three,-(CH_Two)_nC (O) NR_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear Or branched chain C₁-C₇At least one of alkyl or monofluoroalkyl 7. The compound of claim 6, which may be substituted. 8. Each R₆Are independently aryl or heteroaryl (wherein Or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nXR_Three, -CO R_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, -CN, -N O_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoO_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monoph Substituted with one or more of fluoroalkyl or polyfluoroalkyl The compound of claim 7. 9. R₇Is H; -CN; -CO_TwoR_Three; -C (O) NR_Three;-( CH_Two)_mXR_Three Unsubstituted or substituted aryl; C₁-C_ThreeAlkyl or —OCOR_ThreeWho is 9. The compound of claim 8. 10. R4 is phenyl (wherein the phenyl has at least one F Or Cl may be substituted). 11. Construction: Or 11. The compound of claim 10 having the formula: 12. Z is 12. The compound of claim 11, which is 13. q is 1 and R1 is 13. The compound of claim 12. 14． At least one R_TwoIs a C1-C3 alkyl. . 15. R4 is phenyl substituted with at least one or more F or Cl 14. The compound of claim 13. 16. R1 is phenyl substituted with at least two or more F. Compound of 5. 17． 13. The compound of claim 12, wherein R4 is 3,4, -difluorophenyl. 18. R₆Is pyridyl, phenyl, or F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_n XR_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three , -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇A At least one of alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl 14. The compound of claim 13, which is a substituted phenyl. 19. R7 is H, -CN, or -CO_TwoR_Three14. The compound of claim 13, which is 20. R₉Is F; -OH; C₁-C_ThreeAlkyl; or (CH_Two)_mXR_ThreeIs 14. The compound of claim 13. 21. 20. The compound of claim 18, wherein R6 is 4-fluorophenyl. 22. A therapeutically effective amount of a compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical composition to be provided. 23. 23. The compound of claim 22, wherein the amount of the compound is from about 0.01 mg to about 800 mg. . 24. 24. The compound of claim 23, wherein the amount of said compound is from about 0.01 mg to about 500 mg. . 25. 25. The compound of claim 24, wherein the amount of said compound is an amount from about 0.01 mg to about 250 mg. . 26. 26. The compound of claim 25, wherein the amount of said compound is an amount from about 0.1 mg to about 60 mg. 27. 27. The compound of claim 26, wherein the amount of said compound is from about 1 mg to about 20 mg. 28. 23. The drug of claim 22, wherein said carrier is a liquid and said composition is a solution. Composition. 29. 23. The drug of claim 22, wherein said carrier is a solid and said composition is a tablet. Composition. 30. 23. The drug according to claim 22, wherein the carrier is a gel and the composition is a suppository. Composition. 31. In addition, the compounds are effective in reducing benign prostate hyperplasia. 23. The pharmaceutical composition according to claim 22, which does not cause a decrease in blood pressure. 32. 2. A compound as claimed in claim 1 in an amount effective to treat benign prostatic hyperplasia. Treating a subject with benign prostatic hyperplasia comprising administering the compound to the subject. How to treat. 33. Further, a dose of the compound is effective to reduce benign prostate hyperplasia. 33. The method of claim 32, wherein the method does not cause a decrease in blood pressure. 34. The compound relaxes the lower ureteral tissue, thereby causing benign prostatic hyperplasia. 34. The method of claim 33, wherein treating the formation. 35. 35. The method of claim 34, wherein the lower urinary tissue is prostate smooth muscle. 36. A compound effective according to claim 1 for reducing intraocular pressure. A method for treating a subject suffering from elevated intraocular pressure comprising administering to a subject. 37. 2. The method of claim 1, wherein the amount is effective to inhibit cholesterol synthesis. Suffering from a disease associated with high cholesterol comprising administering the compound to a subject. A method of treating an affected subject. 38. A method of treating a disease for which treatment by antagonizing an α1A receptor is effective, Administering to the subject an effective amount of the compound of claim 1 to treat the disease. A method comprising: 39. A method of treating a patient with impotence, comprising: Administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound of claim 1. A method comprising: 40. A method of treating a patient suffering from sympathetic mediated pain, comprising: Administering to the subject an effective amount of the compound of claim 1 for treating pain-related pain. A method comprising: 41. A method of treating a patient suffering from a cardiac arrhythmia, the method comprising treating the cardiac arrhythmia. Administering to the subject an effective amount of a compound as defined in claim 1. How to do it. 42. A method of treating a patient suffering from benign prostate hyperplasia, comprising: Administering to the subject an amount of a compound as defined in claim 1 effective to treat hyperplasia. A method comprising: 43. The compound relaxes the lower ureteral tissue, thereby causing benign prostatic hyperplasia. 43. The method of claim 42, wherein treating the formation. 44. 44. The method of claim 43, wherein the lower urinary tract tissue is prostate smooth muscle. 45. A method of treating a patient suffering from benign prostatic hyperplasia, comprising: -Effective in treating benign prostatic hyperplasia with reductase inhibitors A method comprising administering to a subject an effective amount of the compound of claim 1. 46.5 The alpha-reductase inhibitor is finasteride. 45 methods. 47. A method of treating a patient suffering from benign prostatic hyperplasia, comprising: -Effective in treating benign prostatic hyperplasia with reductase inhibitors A method comprising administering to a subject an effective amount of the compound of claim 1. 48.5. The alpha-reductase inhibitor is finasteride. 45 methods. 49. 2. A therapeutically effective amount of claim 1 together with a therapeutically effective amount of finasteride. And a pharmaceutically acceptable carrier. 50. The compound is present in an amount from about 0.01 mg to about 500 mg, and the therapeutically effective amount of 50. The pharmaceutical composition according to claim 49, wherein the amount of inasteride is about 5 mg. 51. The compound is present in an amount from about 0.1 mg to about 60 mg, and the therapeutically effective amount of 51. The pharmaceutical composition according to claim 50, wherein the amount of nasteride is about 5 mg. 52. Wherein the compound is present in an amount of about 1 mg to about 20 mg, and the therapeutically effective amount of 52. The pharmaceutical composition according to claim 51, wherein the steride is about 5 mg. 53. A method of relieving lower ureteral tissue, which is effective in relieving lower ureteral tissue Contacting the inferior ureteral tissue with an effective amount of the compound of claim 1. The method to be prepared. 54. 54. The method of claim 53, wherein the lower ureteral tissue is prostate smooth muscle. 55. A method of relieving a subject's lower ureteral tissue, the method comprising relieving the lower ureteral tissue. Administering to the subject an effective amount of the compound of claim 1. Way. 56. 56. The method of claim 55, wherein the lower ureteral tissue is prostate smooth muscle. 57. A trans (+) isomer of the compound of claim 21, The compound has the structure: Isomer having the formula: 58. The compound has the structure: The compound of claim 1 having the formula: 59. The compound has the structure: The compound of claim 1 having the formula: 60. The compound has the structure:The compound of claim 1 having the formula: 61. The compound has the structure: The compound of claim 1 having the formula: 62. The compound has the structure: The compound of claim 1 having the formula: 63 Structure:Wherein W is an integer from 0 to 3 inclusive; Wherein each W 1 is an integer from 0 to 3 inclusive; Wherein each X is independently O or S; Where X1 is O, S, NR_ThreeIs; Where each R_TwoIs independently H;-(CH_Two)_tXR_Three;-( CH_Two)_tC (X) NR_Three ;-( CH_Two)_tCO_TwoR_Three; -CO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, Aminoalkyl, carboximidoalkyl; linear or branched C_Two-C₇Alkene Or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloa Lucenyl; Wherein each t is collectively an integer from 1 to 4; Where each R_ThreeIs independently H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, straight chain or Is the branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl Or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where R_FourIs substituted with aryl, heteroaryl, 1 or 2 aryl Done C₁-C₇Substituted with alkyl or one or two heteroaryl C₁-C₇Alkyl; wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br , I, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_tXR_Three,-( CH_Two)_nC (X) NR_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇A Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or carboxamide Alkyl, or linear or branched C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or Alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Of cycloalkenyl May be substituted with one or more of them; Wherein each n is independently and inclusively an integer from 0 to 7; Where R_FiveIs H; aryl, aryl-substituted C₁-C₇Alkyl, Hete C substituted with a loaryl or heteroaryl₁-C₇Alkyl; where , The aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I, -CN, -NO_Two, −N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_tXR_Three,-(CH_Two)_nC (X) NR_Three, − (CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroal Kill, polyfluoroalkyl or carboxamidoalkyl, Or linear or branched C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or alkynyl Or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇One of cycloalkenyl May be substituted as above; Where R₁IsAnd Where each R₆Is independently H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, hydroxy Silalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluoroalkyl or Is a polyfluoroalkyl; linear or branched C_Two-C₇Alkoxy or alkini Le; C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocyclo Loalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; aryl or heteroaryl, Here, the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nX R_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, − CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Archi Monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl, linear or branched C_Two -C₇Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, monoflu Orocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkene Optionally substituted with one or more of nyl; Where each R₇Is independently H; F; Cl; Br; I; -COR_Three; -CO_TwoR_Three; − (CH_Two)_nXR_Three;-( CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two;-( CH_Two)_nCO_TwoR_Three ; -CN; -NO_Two; -N (R_Three)_TwoA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, hide Roxyalkyl, aminoalkyl, carboxamidoalkyl, alkoxyal Killed, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or branched C_Two -C₇Alkenyl or alkynyl; C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorosi Chloroalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl, Wherein the alkyl, aminoalkyl, carboxamidoalkyl, alkenyl , Alkynyl, cycloalkyl or cycloalkenyl is at least one aryl or Or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl Aryl is F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nXR_Three, -COR_Three,-(CH_Two )_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, -CN, -NO_Two, -N (R_Three )_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl Or polyfluoroalkyl, linear or branched C_Two-C₇Alkenyl or al Quinyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, Monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Shiku Optionally substituted with one or more of alkenyl; aryl or hetero Aryl, wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I,- (CH_Two)_nXR_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_n CO_TwoR_Three, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁ -C₇Alkyl, straight or branched chain C₁-C₇Monofluoroalkyl or polyf Fluoroalkyl, linear or branched C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl, also Is C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocyclo Alkyl or C_Five-C₇Even if substituted with one or more of cycloalkenyl Often; Where each R_TenAre independently H; (CH_Two)_tXR_Three; (CH_Two)_tC (X) NR_Three; Linear or branched C₁-C₇Alkyl or carboxamidoalkyl; linear or Is the branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or alkynyl; or C_Three− C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where R₁₁Is substituted with aryl, heteroaryl, 1 or 2 aryl Done C₁-C₇Substituted with alkyl or one or two heteroaryl C₁-C₇Alkyl; wherein the aryl or heteroaryl is independently F, C 1, Br, I, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_nXR_Three ,-(CH_Two)_nC (X) NR_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁ -C₇Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or carboxyl Shiamidoalkyl, straight or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or Is alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl May be substituted with one or more of the following: Wherein each m is independently and inclusively an integer from 0 to 3; Where Z is Or C_Two-C₇Alkenyl, wherein the C_Two-C₇Alkenyl has one or more R₉Substituted or unsubstituted with a group; Where R₈Is H; (CH_Two)_tXR_Three; (CH_Two)_tC (X) NR_Three; (CH_Two)_t CO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, carboxamidoalkyl; straight Chain or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl, or alkynyl; also Is C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where each R₉Are independently H; F; Cl; Br; I; (CH_Two)_mXR_Three; (CH_Two )_mC (X) NR_Three; (CH_Two)_mCO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl , Monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or Boxyamidoalkyl; straight or branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl Or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where Y is S, O, or NR₈Is) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 64. Structural formula: Or Wherein each X is independently O or S; Where q is 1 or 2; Where each R_TwoIs independently H;-(CH_Two)_tXR_Three;-( CH_Two)_tC (X) NR_Three ;-( CH_Two)_tCO_TwoR_Three; -CO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, Aminoalkyl, arboxamidoalkyl; linear or branched C_Two-C₇Arche Nil, or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cyclo Alkenyl; Wherein each t is collectively an integer from 1 to 4; Where each R_ThreeIs independently H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, straight chain or Is the branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl Or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where R_FourIs substituted with aryl, heteroaryl, 1 or 2 aryl Done C₁-C₇Alkyl, C-substituted by one or two heteroaryl₁− C₇Wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, B r, I, -CNN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_tXR_Three, − (CH_Two)_nC (X) NR_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇ Alkyl, monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl or carboxyl Midoalkyl, or linear or branched C_Two-C₇Aminoalkyl and alkenyl Or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl Optionally substituted with one or more of Wherein each n is independently and inclusively an integer from 0 to 7; Where R_FiveIs H; aryl, aryl-substituted C₁-C₇Alkyl, Hete C substituted with a loaryl or heteroaryl₁-C₇Alkyl; where , The aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I, -CN, -NO_Two, −N (R_Three)_Two, -COR_Three,-(CH_Two)_tXR_Three,-(CH_Two)_nC (X) NR_Three,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monoflu Oloalkyl, polyfluoroalkyl or carboxamidoalkyl, or Linear or branched C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or alkynyl, also Is C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇At least one of cycloalkenyl May be substituted; Where R on adjacent carbon atom_FiveAnd one R_TwoAre aryl together Heteroaryl, indane or tetrahydronaphthyl, C_Three-C₇Cycloalkyl Or a heterocycle wherein one or two heteroatoms may be O, N or S A loalkyl can be formed; Where R₁Is Or Is; Where each R₆Is independently H; linear or branched C₁-C₇Alkyl, hydroxy Silalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluoroalkyl or Is a polyfluoroalkyl; linear or branched C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl Le; C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocyclo Arylalkyl or cycloalkenyl; aryl or heteroaryl, Here, the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-(CH_Two)_nX R_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three, − CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇Archi Monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl, linear or branched C_Two -C₇Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, monoflu Orocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkene Optionally substituted with one or more of nyl; Where each R₇Is independently H; F; Cl; Br; I; -COR_Three; -CO_TwoR_Three; − (CH_Two)_nXR_Three; -COR_Three;-( CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two;-( CH_Two )_nCO_TwoR_Three; -CN; -NO_Two; -N (R_Three)_TwoA straight or branched chain C₁-C₇Al Kill, hydroxyalkyl, aminoalkyl, carboxamidoalkyl, al Coxyalkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl; linear or Is the branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl; C_Three-C₇Cycloalkyl, mono Fluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cycloa Lucenyl, wherein the alkyl, aminoalkyl, Ruboxamidoalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or cycloalkyl A loalkenyl may be substituted with one or more aryl or heteroaryl. Wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-(C H_Two)_nXR_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_Two R_Three, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁-C₇ Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluoroalkyl, linear or branched Branch Chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, mo Nofluorocycloalkyl, polyfluorocycloalkyl or C_Five-C₇Cyclo Optionally substituted by one or more of alkenyl; aryl or heteroaryl Reel, wherein the aryl or heteroaryl is F, Cl, Br, I,-( CH_Two)_nXR_Three, -COR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nC O_TwoR_Three, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -SO_TwoR_Three, Linear or branched C₁− C₇Alkyl, straight or branched chain C₁-C₇Monofluoroalkyl or polyflu Oroalkyl, straight or branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl, or C_Three-C₇Cycloalkyl, monofluorocycloalkyl, polyfluorocycloa Lucil or C_Five-C₇May be substituted with one or more of cycloalkenyl ; Where each R_TenAre independently H; (CH_Two)_tXR_Three; (CH_Two)_tC (X) NR_Three; (CH_Two)_tCO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl or carboxyamido Doalkyl; straight or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl, or aminoalkyl Lucinyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl R; Where R₁₁Is substituted with aryl, heteroaryl, 1 or 2 aryl Done C₁-C₇Substituted with alkyl or one or two heteroaryl C₁-C₇Alkyl; wherein any aryl or heteroaryl is Independently, F, Cl, Br, I, -CN, -NO_Two, -N (R_Three)_Two, -COR_Three, − (CH_Two)_nXR_Three,-(CH_Two)_nC (X) N (R_Three)_Two,-(CH_Two)_nCO_TwoR_Three , Linear or branched C₁-C₇Alkyl, monofluoroalkyl or polyfluor Loalkyl or carboxamidoalkyl, linear or Is the branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl or alkynyl, or C_Three− C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Substituted with one or more of cycloalkenyl May be Wherein m is independently and inclusively an integer from 0 to 3; Where Z is Or C_Two-C₇Alkenyl; wherein the C_Two-C₇Alkenyl has one or more R₉May be substituted or unsubstituted with a group; Where R₈Is H; (CH_Two)_tXR_Three; (CH_Two)_tC (X) NR_Three; (CH_Two)_t CO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl, carboximidoalkyl; straight chain Or branched chain C_Two-C₇Aminoalkyl, alkenyl, or alkynyl; or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where each R₉Are independently H; F; Cl; Br; I; (CH_Two)_mXR_Three; (CH_Two )_mC (X) NR_Three; (CH_Two)_mCO_TwoR_ThreeA straight or branched chain C₁-C₇Alkyl , Monofluoroalkyl, polyfluoroalkyl, aminoalkyl, or Boximidoalkyl; straight or branched chain C_Two-C₇Alkenyl or alkynyl Or C_Three-C₇Cycloalkyl or C_Five-C₇Cycloalkenyl; Where Y is S, O, or NR₈Is) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.