JP2002504931A - α1a adrenergic receptor antagonist - Google Patents

α1a adrenergic receptor antagonist

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JP2002504931A JP50477299A JP50477299A JP2002504931A JP 2002504931 A JP2002504931 A JP 2002504931A JP 50477299 A JP50477299 A JP 50477299A JP 50477299 A JP50477299 A JP 50477299A JP 2002504931 A JP2002504931 A JP 2002504931A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ある種の新規化合物および該化合物の誘導体；それらの合成；ならびにそれらのα１ａアドレナリン受容体拮抗薬としての使用に関する。該化合物の一つの利用分野は、良性前立腺過形成の治療におけるものである。該化合物は、同時に低血圧を引き起こすことなく、α１ａ受容体サブタイプ豊富な平滑筋組織を弛緩させる能力において選択的である。そのような組織の一つは、尿道の内壁層周囲に認められる。従って、本発明の化合物の一つの用途は、尿の流れの障害を緩和することで、良性前立腺過形成を患う男性に対して急性の症状緩和をもたらすことにある。本発明の化合物の別の用途は、ヒト５−αレダクターゼ阻害化合物と併用することで、良性前立腺過形成の影響を急性および慢性の両方で緩和することによって得られるものである。   (57) [Summary] The present invention relates to certain novel compounds and derivatives thereof; their synthesis; and their use as α1a adrenergic receptor antagonists. One area of application for the compounds is in the treatment of benign prostatic hyperplasia. The compounds are selective in their ability to relax smooth muscle tissue rich in α1a receptor subtypes without simultaneously causing hypotension. One such tissue is found around the lining of the urethra. Accordingly, one use of the compounds of the present invention is in alleviating impaired urinary flow, thereby providing acute symptomatic relief for men with benign prostatic hyperplasia. Another use of the compounds of the present invention is that obtained by alleviating the effects of benign prostatic hyperplasia both acutely and chronically in combination with a human 5-α reductase inhibitory compound.

Description

【発明の詳細な説明】 α１ａアドレナリン受容体拮抗薬 発明の属する技術分野 本発明は、α１ａアドレナリン受容体拮抗薬としての新規化合物および該化合 物の誘導体、それらの合成およびそれらの使用に関する。詳細には、本発明の化 合物は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療に有用である。発明の背景 ヒトアドレナリン受容体は、αアドレナリン受容体およびβアドレナリン受容 体という２種類の広い種類に分類される統合膜たんぱく質である。いずれの種類 も、カテコールアミン類、ノルエピネフリンおよびエピネフリンの結合による末 梢交感神経系の作用を媒介している。 ノルエピネフリンは、アドレナリン作働性神経末端によって産生され、エピネ フリンは副腎髄質によって産生される。これら化合物に対するアドレナリン受容 体の結合親和性が、上記の分類の一つの根拠となっている。すなわち、α受容体 はエピネフリンよりノルエピネフリンと強力に結合し、合成化合物イソ プロテレノールよりかなり強力に結合する。これらホルモンの結合親和性は、β 受容体については逆となる。多くの組織で、α受容体活性化によって誘発される 平滑筋収縮などの機能的応答は、β受容体結合誘発の応答とは逆である。 後に、α受容体とβ受容体の間の機能的区別は、各種動物および組織源からの それら受容体の薬理的特性決定によって、さらに強調され、詳細に把握されるよ うになった。その結果、αおよびβアドレナリン受容体はさらに、α１、α２、 β１およびβ２のサブタイプに細分された。α１受容体とα２受容体の間の機能 的相違は明らかになっており、これら２種類のサブタイプ間で選択的結合を示す 化合物が開発されている。 αアドレナリン受容体についての背景に関しては、ルフォロの著作に記載があ り（Robert R.Ruffolo，Jr..，α-Adrenorecetors:Molecular Biology，Biochem istr and Pharmacology ，（Progress in Basic and Clinical Pharmacology ser ies，Karger，1991）、その著作では、α１／α２下位分類の根拠、分子生物学 、信号伝達（Ｇ蛋白相互作用とそれの重要な部位の位置ならびにαアドレナリン 受容体の３’末端から離れたリガンドの結合活性）、作働薬の構造−活性相関、 受容体 の機能ならびにαアドレナリン受容体親和性を示す化合物についての治療上の応 用分野について記載されている。 動物組織からのα受容体サブタイプのクローニング、配列決定および発現によ り、α１受容体はα１ｄ（以前はα１ａまたは１ａ／１ｄと称されていたもの） 、α１ｂおよびα１ａ（以前はα１ｃと称されていたもの）のサブタイプにさら に細分されるようになった。各α１受容体サブタイプは、それ自体の薬理的・組 織的特異性を示す。「α１ａ」という呼称は、以前の命名法（1995 Receptor an d Ion Channel Nomenclature Supplement;Watson and Girdlestone，1995）で記 載のような旧呼称「α１ｃ」クローニングサブタイプについて、ＩＵＰＨＡＲ命 名委員会が最近承認した名称である。このサブタイプを指すのに、本願では一貫 して、α１ａという呼称を用いる。同時に、以前α１ａと称されていた受容体は α１ｄを名称を変えた。本願では一貫して、新しい命名法を用いる。本明細書で は、これらのα１受容体サブタイプを発現する安定な細胞系について言及する。 しかしながら、これら細胞系は、古い命名法でＡＴＣＣ（the American Type Cu lture Collection）に寄託されている。α１アドレナリン受容体サブタイプの分 類について の総説が、マイケルらの著作にある（Martin C.Michel，et al.，Naunyn-Schmie deberg's Arch．Pharmacol．(1995)352:1-10）。 αアドレナリン受容体サブタイプにおける相違は、病態生理とも称される良性 前立腺過形成は、代表的には５０歳を超えた男性が患い、加齢に伴って重くなる 病気である。その状態の症状には、排尿困難の増大、性的機能障害などがあるが 、これらに限定されるものではない。これらの症状は、前立腺の肥大または過形 成によって誘発される。前立腺が大きくなるに連れて、それが男性の尿道を流れ る液体の自由な流れを妨害する。同時に、肥大した前立腺のノルアドレナリン性 神経刺激増加により、膀胱頚部および尿道のアドレナリン性緊張が高くなって、 さらに尿道を通る尿の流れが制限される。 良性前立腺過形成では、主要原因物質として、男性ホルモン５α−ジヒドロテ ストステロンが確認されている。男性の睾丸が継続的に５α−ジヒドロテストス テロンを産生することで、男性の一生を通じて前立腺が徐々に成長する。５０歳 を超えると、多くの男性で、この肥大した前立腺か尿道を塞いで、上記のような 病状が生じるようになる。 以上にまとめた機序の説明から、多くの場合で逆に、ＢＰＨ の悪性進行を抑制する上で有効な薬剤が最近開発されるようになった。そのよう な薬剤の最も進んだものには、メルク社(Merck & Co.，Inc)製品ＰＲＯＳＣＡＲ （登録商標；フィナステリド）がある。この化合物の効果は、テストステロンを ５α−ジヒドロステロンに変換する酵素であるテストステロン５−αレダクター ゼを阻害して、前立腺の肥大速度を低下させ、多くの場合前立腺を小さくすると いうものである。 ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）などの薬剤の開発は、ＢＰＨの長期抑制に道を開 くものである。しかしながら、その症状の長時間をかけた進行から明らかなよう に、その症状を退行させることも短時間ではできない。そこでしばらくの間、Ｂ ＰＨを患う男性はその症状に苦しむことになり、実際には、それら薬剤が十分迅 速に作用するという希望を失うこともあり得る。 この問題に対しての一つの解決法は、急性の症状緩和をもたらすことで比較的 作用の遅い治療薬を補う医薬的に活性な化合物を確認することである。α１アド レナリン受容体に結合して、上記疾患によるアドレナリン性緊張の増加を低減す ることで、下部尿路組織の症状緩和を誘発する薬剤は、上記活性についての優れ た候補剤となると考えられる。そうすると、そのような 薬剤の一つに、ＥＰ０２０４５９７で前立腺過形成の症例において排尿を誘発す ると報告されているアルフゾシンがある。同様に、ＷＯ ９２／００７３には、 テトラゾシンのＲ（＋）エナンチオマーがα１サブタイプのアドレナリン受容体 に結合する選択的能力が報告されている。さらにＷＯ ９２／１６１２１３には 、５α−レダクターゼ阻害性化合物とα１−アドレナリン受容体遮断薬（テラゾ シン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、インドラミン、アルフゾシン） との組み合わせが開示されている。しかしながら、これら化合物のα１ｄ、α１ ｂまたはα１ａサブタイプ特異性に関するデータは、そのデータおよびＢＰＨ治 療へのそれの妥当性が不明であるために、提供されていない。ＢＰＨに対する現 在の治療法は、プラゾシン（Minipress，Pfizer）、テラゾシン（Hytrin，Abbot t）またはドキサゾシンメシレート（Cardura，Pfizer）などの既存の非選択的α １拮抗薬を用いるものである。これらの非選択的拮抗薬には、例えば低血圧およ び失神など、末梢血管系でのα１ｄ受容体およびα１ｂ受容体の拮抗作用に関連 する副作用がある。 ヒトα１ａアドレナリン受容体（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１１１４０）の最近のクロ ーニングおよびクローニングヒトα１ａ受容体を 利用したスクリーニングアッセイの使用により、ヒトα１ａアドレナリン受容体 と特異的に相互作用する化合物を特定することができる。［１９９４年４月１４ 日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ ９４／０８０４０号および１９９４年５月２ ６日公開のＷＯ ９４／１０９８９号］。本特許の開示内容に開示のように、ク ローニングヒトα１ａアドレナリン受容体およびヒトα１ａ受容体に結合する化 合物を特定するための方法により、ＢＰＨ治療に有用な選択的ヒトα１ａアドレ ナリン受容体拮抗薬を特定することが可能となった。本特許の開示内容は、ヒト α１ａ受容体に選択的に結合する新規化合物を開示するものである。それらの化 合物について、他のヒトα１受容体サブタイプへの結合も調べ、さらには他の種 類の受容体（例：α２）に対する逆スクリーニングを行うことで、ヒトα１ａア ドレナリン受容体に対する本発明の化合物の特異性を決定することにある。 そこで本発明の目的は、α１ａアドレナリン受容体に結合する化合物を特定す ることにある。本発明のさらに別の目的は、α１ａアドレナリン受容体の拮抗薬 として作用する化合物を特定することにある。本発明のさらに別の目的は、動物 、好ましくは哺乳動物、特にヒトにおけるＢＰＨの治療に有用な薬剤で あるα１ａアドレナリン受容体拮抗薬化合物を特定することにある。本発明のさ らに別の目的は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトにおける下部尿路組織を 弛緩させる上で有用なα１ａアドレナリン受容体拮抗薬を特定することにある。 本発明の化合物がα１ａアドレナリン受容体拮抗薬であることが認められてい る。従って本発明の化合物は、哺乳動物におけるＢＰＨ治療で有用である。さら に、本発明のα１ａアドレナリン受容体拮抗薬が、哺乳動物における下部尿路組 織弛緩にも有用であることが認められている。発明の概要 本発明は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）によって生じる尿閉塞治療用の化合物 を提供するものである。該化合物は、α１ｄおよびα１ｂヒトアドレナリン受容 体ならびに多くの他のＧ蛋白結合受容体に対して１０倍以上低い親和性を示しな がら、ナノモルの濃度およびナノモルより低い濃度で、ヒトα１ａアドレナリン 受容体と拮抗する。本発明は、末梢アドレナリン遮断に関係する副作用が低減す るという、非選択的α１アドレナリン拮抗薬に勝る長所を有する。そのような副 作用には、低血圧、失神、傾眠などがある。本発明の化合物は以上の構造を有し 、該化合物の医薬的に許容される塩も含まれる。 式中、 Ｑは以下のものから選択され； Ｒ1は、未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置 換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ17）2、ＮＲ17ＣＯＲ18 、ＮＲ17ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ17ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ17ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、ＯＲ7 、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ17、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2 Ｎ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ7またはＣ1-4アルキルから選択されるフェニ ル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、ピラジニル、チエニル 、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピ ラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチル上の 置換基が独立に、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ1 7 、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ7）2、（ＣＨ2）0- 4 ＳＯ2Ｒ7、フェニル、ＯＲ7、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-8シクロアル キルから選択されるものから選択され； Ｒは、水素；シアノ；ＯＲ7；ＣＯ2Ｒ17；ＣＯＮ（Ｒ17）2；ＳＯ2Ｒ7；ＳＯ2 Ｎ（Ｒ17）2；テトラゾール；イソオキサジアゾール；未置換、モノ置換または 多置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、シアノ、 ニトロ、Ｏ Ｒ7、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ17、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、Ｎ（Ｒ17）2、Ｎ Ｒ17ＣＯＲ7、ＮＲ17ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ17ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ17ＳＯ2Ｎ（Ｒ18 ）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ7またはＣ1-4アルキ ルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル 、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、チエニル、フラニル またはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ3、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ17、（ＣＨ2 ）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ7 、フェニル、ＯＲ7、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルから 選択されるものから選択され； Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭはそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロア ルキル、（ＣＨ2）0-4ＯＲ7、（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＣＮ、（ ＣＨ2）0-4ＣＦ3、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ7、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（Ｃ Ｈ2）0-4ＳＯ2Ｒ17または（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2 から選択され； Ｊは、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）1-4ＯＲ7、（ ＣＨ2）1-4Ｎ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）1-4 ＣＮ、（ＣＨ2）0-4ＣＦ3、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ7、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17 ）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ17または（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2から選択され ； Ｒ2、Ｒ3およびＲ6はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ4-8シクロア ルキル、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ7、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4 ＣＯＲ7、（ＣＨ2）2-4ＯＲ7、（ＣＨ2）1-4ＣＦ3、（ＣＨ2）1-4ＳＯ2Ｒ7、（ ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2または（ＣＨ2）1-4ＣＮから選択され； Ｒ4は、水素、ＣＯＲ7、（ＣＨ2）0-4ＣＮ、（ＣＨ2）0-4ＣＦ3、（ＣＨ2）0- 4 ＣＯ2Ｒ17、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ7または（Ｃ Ｈ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2から選択され； Ｒ5は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）1-4ＯＲ7また は（ＣＨ2）0-4ＣＦ。から選択され； Ｒ7は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3 から選択され； Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アル キル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）2-4ＯＲ7または（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から 選択され； Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキルまたはＣ3-8シクロア ルキルから選択され； Ｒ13は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）2-4ＯＲ7、 ＯＲ7または（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキ ルまたは（ＣＨ2）1-4ＣＦ3から選択され； Ｒ20は、水素；Ｃ1-8アルキル；Ｃ3-8シクロアルキル；(ＣＨ2)1-4ＯＲ7；（ ＣＨ2）0-4ＣＦ3；未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェ ニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、ＯＲ7、（ＣＨ2）0 -4 ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ17またはＣ1-4アルキルから選択され るフェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、ピラジニル、 チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル 、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ3、フェニル、ＯＲ7、ハロ ゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルから選択されるものから選択さ れ； Ｒ21は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）0-4ＯＲ7ま たは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ26は、水素またはＯＲ28から選択され； Ｒ28は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）0-4ＯＲ7ま たは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； ＷはＯまたはＮＲ11であり； 各Ｘは独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアル キル、（ＣＨ2）0-4ＯＲ7または（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； ｍ、ｐおよびｑはそれぞれ独立に０〜２の整数であり；ただし、ｑが０の場合 Ｒ26は水素であり； ｎ、ｏ、ｓおよびｔはそれぞれ独立に０〜４の整数である。 本発明の第１の実施態様には、下記式の構造を有する化合物および該化合物の 医薬的に許容される塩がある。 式中、 Ｒ4は、ＣＯＲ7、（ＣＨ2）0-4ＣＮ、（ＣＨ2）0-4ＣＦ3、 （ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ17、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ7 または（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2から選択され； Ｒ13は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）2-4ＯＲ7ま たは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； 他の変数はいずれも、上記で定義した通りである。 本発明の第２の実施態様には、下記式の構造を有する化合物および該化合物の 医薬的に許容される塩がある。 式中、 Ｑは下記のものから選択され； Ｒ1は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フ ェニルの置換基か独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ17）2、Ｎ Ｒ17ＣＯＲ18、ＮＲ17ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ17ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ17ＳＯ2Ｎ（Ｒ18 ）2、ＯＲ7、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ17、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2 ）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ7またはＣ1-4アルキルから選択さ れるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、 ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルで あって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニ ルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ Ｈ2）0-4ＣＯ2Ｒ17、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ7 ）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ7、フェニル、ＯＲ7、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまた はＣ3-8シクロアルキルから選 択されるものから選択され； Ｒは、水素；シアノ；ＯＲ7；ＣＯ2Ｒ17；ＣＯＮ（Ｒ17）2；ＳＯ2Ｒ7；ＳＯ2 Ｎ（Ｒ17）2；テトラゾール；イソオキサジアゾール；未置換、モノ置換または ジ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、シアノ、 ニトロ、ＯＲ7、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ17、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、Ｎ（ Ｒ17）2、ＮＲ17ＣＯＲ7、ＮＲ17ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ17ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ17Ｓ Ｏ2Ｎ（Ｒ18）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ7または Ｃ1-4アルキルから選択されるフェニルから選択され； Ｅ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＪはそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シク ロアルキルまたは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ2、Ｒ3およびＲ6はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-6シクロア ルキル、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ7、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4 ＣＯＲ7、（ＣＨ2）2-4ＯＲ7、（ＣＨ2）1-4ＣＦ3、（ＣＨ2）1-4ＳＯ2Ｒ7、（ ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2または（ＣＨ2）1-4ＣＮから選択され； Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立 に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（ＣＨ2）2-4ＯＲ7または（ ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ13は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（ＣＨ2）2-4ＯＲ7、 ＯＲ7または（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ20は、水素；Ｃ1-8アルキル；Ｃ3-8シクロアルキル；(ＣＨ2)1-4ＯＲ7；（ ＣＨ2）0-4ＣＦ3；未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであっ て、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、ＯＲ7、 （ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ17またはＣ1-4アルキルか ら選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピ リジル、ピラジニル、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、 ピラジニル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ3、 シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、ＯＲ7、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-8 シクロアルキルから選択されるものから選択され； Ｒ21は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（ＣＨ2）0-4ＯＲ7ま たは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ28は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（ＣＨ2）2-4ＯＲ7ま たは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； ｍ、ｎ、ｑおよびｔはそれぞれ独立に０〜２の整数であり；ただし、ｑが０の 場合Ｒ26は水素であり； ｐは０〜１の整数であり； 他の変数はいずれも、最初に定義した通りである。 本発明の第３の実施態様には、下記式の構造を有する化合物および該化合物の 医薬的に許容される塩がある。 式中、 Ｑは下記のものから選択され； Ｒ1は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フ ェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ17）2、Ｎ Ｒ17ＣＯＲ18、ＮＲ17ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ17ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ17ＳＯ2Ｎ（Ｒ18 ）2、ＯＲ7、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ17、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2 ）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ7またはＣ1-4アルキルから選択さ れるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、 ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルで あって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニ ルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ Ｈ2）0-4ＣＯ2Ｒ17、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ7 ）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ7、フェニル、ＯＲ7、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまた はＣ3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され； Ｒは、水素；シアノ；ＯＲ7；ＣＯ2Ｒ17；ＣＯＮ（Ｒ17）2；ＳＯ2Ｒ7；ＳＯ2 Ｎ（Ｒ17）2；テトラゾール；イソオキサジアゾール；未置換、モノ置換または ジ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、シアノ、 ニトロ、ＯＲ7、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ17、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、Ｎ（ Ｒ17）2、ＮＲ17ＣＯＲ7、ＮＲ17ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ17ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ17Ｓ Ｏ2Ｎ（Ｒ18）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ7または Ｃ1-4アルキルから選択されるフェニルから選択され； Ｅ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＪはそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シク ロアルキルまたは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ2、Ｒ3およびＲ6はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-6シクロア ルキル、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ7、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4 ＣＯＲ7、（ＣＨ2）2-4ＯＲ7、（ＣＨ2）1-4ＣＦ3、（ＣＨ2）1-4ＳＯ2Ｒ7、（ ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2または（ＣＨ2）1-4ＣＮから選択され； Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1- 6 アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（Ｃ Ｈ2）2-4ＯＲ7または（ＣＨ2）0-4ＣＦ。から選択され； Ｒ20は、水素；Ｃ1-8アルキル；Ｃ3-8シクロアルキル；(ＣＨ2)1-4ＯＲ7；（ ＣＨ2）0-4ＣＦ3；未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであっ て、該フェニルの置換基か独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、ＯＲ7、 （ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ17またはＣ1-4アルキルか ら選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピ リジル、ピラジニル、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、 ピラジニル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ3、 シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、ＯＲ7、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-8 シクロアルキルから選択されるものから選択され； Ｒ21は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（ＣＨ2）0-4ＯＲ7ま たは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； ｍ、ｎ、ｑおよびｔはそれぞれ独立に０〜２の整数であり； ｐは０〜１の整数であり； 他の変数はいずれも、第１の実施態様において定義した通りである。 本発明の第１の群には、下記式の構造を有する化合物および該化合物の医薬的 に許容される塩がある。 式中、 Ｑは下記のものから選択され； Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）1-4ＣＦ3 から選択され； Ｒ4は、水素、ＣＯＲ7、（ＣＨ2）0-2ＣＯ2Ｒ17、ＳＯ2Ｒ7または（ＣＨ2）0- 2 ＣＯＮ（Ｒ17）2から選択され； Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（ＣＨ2）1-3ＯＲ7また は（ＣＨ2）0-3ＣＦ3から選択され； Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）0-3ＣＦ3 から選択され； Ｒ13は、水素またはＯＲ7であり； Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ ルまたは（ＣＨ2）1-4ＣＦ3から選択され； Ｒ20は、水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；(ＣＨ2)2-4ＯＲ7；（ ＣＨ2）0-2ＣＦ3；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフェニルであって 、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、 ＯＲ7、ＣＯ2Ｒ17、ＣＯＮ（Ｒ17）2またはＣ1-4アルキルから選択されるフェニ ルから選択され； Ｒ26は、水素またはＯＲ28であり； Ｒ28は、水素またはＣ1-6アルキルであり； 他の変数はいずれも、第２の実施態様において定義した通りである。 本発明の第２の群には、下記式の構造を有する化合物および 該化合物の医薬的に許容される塩がある。 式中、 Ｑは下記のものから選択され； Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）1-4ＣＦ3 から選択され； Ｒ4は、ＣＯＲ7、（ＣＨ2）0-2ＣＯ2Ｒ17、ＳＯ2Ｒ7または（ＣＨ2）0-2ＣＯ Ｎ（Ｒ17）2から選択され； Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（ＣＨ2）1-3ＯＲ7また は（ＣＨ2）0-3ＣＦ3から選択され； Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルまた は（ＣＨ2）0-3ＣＦ3から選択され； Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ ルまたは（ＣＨ2）1-4ＣＦ3から選択され； Ｒ20は、水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；(ＣＨ2)2-4ＯＲ7；（ ＣＨ2）0-2ＣＦ3；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフェニルであって 、該フェニルの置換基か独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、 ＯＲ7、ＣＯ2Ｒ17、ＣＯＮ（Ｒ17）2またはＣ1-4アルキルから選択されるフェニ ルから選択され； 他の変数はいずれも、第３の実施態様において定義した通りである。 本発明の第１の小群には、下記式の構造を有する化合物および該化合物の医薬 的に許容される塩がある。 式中、 Ａは、Ｃ−Ｒ19またはＮであり； Ｒは、水素、シアノ、水酸基、ＣＯ2Ｒ17、ＣＯＮ（Ｒ17）2、ＳＯ2Ｒ7または ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2から選択され； Ｒ2は、水素またはＣＨ2ＣＦ3から選択され； Ｒ13は、水素または水酸基から選択され； 各Ｒ19は独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ7、ＣＯ2 Ｒ17、ＣＯＮ（Ｒ17）2またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ20は、水素；Ｃ1-4アルキル；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフ ェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニ トロ、アミノ、ＯＲ7、ＣＯ2Ｒ17、ＣＯＮ（Ｒ17）2またはＣ1-4アルキルから選 択されるフェニルから選択され； Ｒ26は、水素または水酸基から選択され； 各Ｘはハロゲンであり； ｑは、０〜１の整数であり；ただし、ｑがゼロの場合、Ｒ26は水素であり； ｒは０〜２の整数であり； ｓは０〜３の整数であり； 他の変数はいずれも、第１の群で定義した通りである。 本発明の第２の小群には、下記式の構造の化合物および該化合物の医薬的に許 容される塩がある。 式中、 Ａは、Ｃ−Ｒ19またはＮであり； Ｒは、水素、シアノ、水酸基、ＣＯ2Ｒ17、ＣＯＮ（Ｒ17）2、ＳＯ2Ｒ7または ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2から選択され； Ｒ2は、水素またはＣＨ2ＣＦ3から選択され； 各Ｒ19は独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ7、ＣＯ2 Ｒ17、ＣＯＮ（Ｒ17）2またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ20は、水素；Ｃ1-4アルキル；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフ ェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニ トロ、アミノ、ＯＲ7、ＣＯ2Ｒ17、ＣＯＮ（Ｒ17）2またはＣ1-4アルキルから選 択されるフェニルから選択され； 各Ｘはハロゲンであり； ｑは、０〜１の整数であり； ｒは０〜２の整数であり； ｓは０〜３の整数であり； 他の変数はいずれも、第２の群で定義した通りである。 本発明の例には、下記のものから選択される化合物および該化合物の医薬的に 許容される塩がある。 式中、 Ｑは、下記のものから選択され； Ｒは、水素またはシアノから選択され； Ｒ4は、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ17またはＣＯＮ（Ｒ17）2から選択され； Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（ＣＨ2）1-2ＯＲ7また は（ＣＨ2）0-2ＣＦ3から選択され； Ｒ19は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルまたはＣＦ3から選択され； 各Ｘはフッ素であり； 他の変数はいずれも、第２の小群で定義した通りである。 本発明の１例としては、治療上有効量の上記のいずれかの化合物および医薬的 に許容される担体を含有する医薬組成物がある。本発明の一つの実例としては、 上記のいすれかの化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせて製造される 医薬組成物がある。本発明の別の例としては、上記のいずれかの化合物 と医薬的に許容される担体とを併せて含有する医薬組成物の製造方法がある。 本発明の例としては、さらに治療上有効量のテストステロン５−αレダクター ゼ阻害薬を含有する組成物がある。好ましくは、テストステロン５−αレダクタ ーゼ阻害薬は、１型、２型、１型と２型の両方（すなわち、上記のいずれかの化 合物と、１型テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬および２型テストステロ ン５−αレダクターゼ阻害薬の両方とを組み合わせて含有する３成分の組み合わ せ）あるいは１型と２型の二重型のテストステロン５−αレダクターゼ阻害薬で ある。より好ましくは、テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬は、２型テス トステロン５−αレダクターゼ阻害薬である。最も好ましくは、テストステロン ５−αレダクターゼ阻害薬は、フィナステリドである。 本発明のより具体的な例としては、良性前立腺過形成の治療を必要とする患者 における該疾患の治療方法であって、該患者に対して、治療上有効量の上記のい ずれかの化合物（またはいすれかの組成物）を投与する段階を有する方法がある 。 本発明のさらに別の具体例としては、ＢＰＨの治療方法であ って、前記化合物（または組成物）がさらに、ＢＰＨの緩和に有効な用量で、血 圧降下を起こさない方法がある。 本発明の別の例としては、良性前立腺過形成の治療方法であって、前記化合物 をテストステロン５−αレダクターゼ阻害薬との併用で投与する方法がある。好 ましくは該テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬はフィナステリドである。 本発明のさらに別の例としては、前立腺組織の収縮阻害または下部尿路組織の 弛緩を必要とする患者において該処置を行う方法であって、該患者に対して、治 療上有効量の上記のいずれかの化合物（またはいずれかの組成物）を投与する段 階を有する方法がある。 本発明のより具体的な例としては、前立腺組織の収縮阻害または下部尿路組織 の弛緩方法であって、前記化合物（または組成物）がさらに、前立腺組織の収縮 阻害に有効な用量で、血圧降下を起こさない方法がある。 より詳細な本発明の例としては、前立腺組織の収縮阻害または下部尿路組織の 弛緩方法であって、前記化合物（または組成物）をテストステロン５−αレダク ターゼ阻害薬との併用で投与する方法がある。好ましくは該テストステロン５− αレダク ターゼ阻害薬はフィナステリドである。 より詳細な本発明の例としては、α１ａ受容体の拮抗による治療に対して感受 性である疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、 該疾患を治療する上で有効な量の上記のいずれかの化合物を投与する段階を有す る方法がある。α１ａ受容体の拮抗による治療に感受性である疾患には、ＢＰＨ 、高眼圧、高コレステロール症、性的不能、交感神経介在疼痛、片頭痛（K.A.Va tz，Headache 1997;37:107-108参照）および心不整脈などがある。 本発明の別の例には、処置を必要とする患者におけるａ）良性前立腺過形成の 治療；ｂ）下部尿路組織の弛緩；またはｃ）前立腺組織収縮の阻害のための医薬 品を製造する上での、前記のいずれかの化合物の使用がある。 本発明の別の具体例には、ａ）良性前立腺過形成の治療；ｂ）下部尿路組織の 弛緩；またはｃ）前立腺組織収縮の阻害のための医薬品を製造する上での、前記 のいずれかのα１ａ拮抗薬化合物と５−αレダクターゼ阻害薬の使用であって、 有効量の前記α１ａ拮抗薬化合物と有効量の５−αレダクターゼ阻害薬とを共に または別個に用いる使用がある。発明の詳細な説明 本発明の代表的な化合物は、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対する高い選択 性を示す。この選択性は、これら化合物が、実質的に拡張期血圧に影響を与える ことなく、選択的に尿路内圧を低下させることを示唆するものである。 本発明の代表的な化合物は、ヒトα１ａアドレナリン受容体サブタイプに対し てミクロモル以下の親和性を示し、それに対してヒトα１ｄおよびα１ｂアドレ ナリン受容体サブタイプならびに他の多くのＧ蛋白結合ヒト受容体に対しては１ ０倍以上低い親和性を示す。本発明の特に代表的な化合物は、ヒトα１ａアドレ ナリン受容体サブタイプに対してナノモルおよびナノモル以下の親和性を示し、 それに対してヒトα１ｄおよびα１ｂアドレナリン受容体サブタイプならびに他 の多くのＧ蛋白結合ヒト受容体（例：セロトニン、ドーパミン、α２アドレナリ ン、βアドレナリンまたはムスカリンの受容体）に対しては３０倍以上低い親和 性を示す。 これらの化合物は、ＢＰＨの場合のように、治療が必要な場合には、α１ａ受 容体に拮抗する上で有効な用量で投与される。医薬品で使用する場合、本発明の 化合物の塩は、無毒性の「医 薬的に許容される塩」と称される。しかしながら、本発明による化合物または該 化合物の医薬的に許容される塩の製造において、他の塩が有用な場合がある。本 発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩には、例えば、本発明による化合物 の溶液と、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、ク エン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸のような医薬的に許容される酸の溶液とを混 合することで形成することができる酸付加塩などがある。さらに、本発明の化合 物が酸性部分を有する場合、それの好適な医薬的に許容される塩には、例えばナ トリウム塩もしくはカリウム塩などのなどのアルカリ金属塩；カルシウム塩もし くはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに４級アンモニウム塩な どの好適な有機配位子によって形成される塩などがある。そこで、代表的な医薬 的に許容される塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩 、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム塩、カンシル酸塩、炭 酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル 酸塩（Edisylate）、エストール酸塩（Estolate）、エシル酸塩（Esylate）、フ マル酸塩、グルセプト酸塩（Gluceptate）、グルコン酸塩、グルタ ミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（Glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾ ルシン酸塩（Hexylresorcinate）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒド ロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラ ウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブ ロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩（Napsylate ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（ エンボン酸塩（Embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二 リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩 基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクリン酸塩（Teoclate ）、トシル酸塩、トリエチオジド（Triethiodide）および吉草酸塩などがある。 本発明の化合物を用いて、ＢＰＨの急性症状が緩和される。そこで、本発明の 化合物を単独で、あるいはＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）（フィナステリド）のよ うなテストステロン５−αレダクターゼ阻害薬などのより長期の抗ＢＰＨ治療薬 との併用で用いることができる。抗ＢＰＨ薬としての用途以外に、これらの化合 物を用いて、所望に応じて、高度に組織特異的で局部的 なα１ａアドレナリン受容体遮断を誘発することができる。その遮断の効果には 、眼内圧の低下、心不整脈の抑制ならびに恐らくは多数のα１ａ受容体介在中枢 神経系事象などがある。 本発明には、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。概してそのようなプ ロドラッグは、in vivoで容易に必要な化合物に変換し得る。そこで、本発明の 治療方法においては、「投与」という用語は、具体的に開示されている化合物あ るいは具体的に開示されていないが患者に投与した後にin vivoで具体的に記載 の化合物に変換し得る化合物で、記載の各種状態を治療することを含むものとす る。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造についての従来の手順は、バン ガードの編著などに記載されている（"Design of Prodrugs,"ed.H.Bundgaard，E lsevier，1985）。これら化合物の代謝物には、本発明の化合物を生理環境に導 入した時に生成する活性化学種などがある。 本発明による化合物が１以上のキラル中心を有する場合、それらはエナンチオ マーとして存在し得る。本発明による化合物が２個以上のキラル中心を有する場 合、それらはさらに、ジアステレオマーとして存在し得る。本発明の化合物のそ のような異性体および混合物はいずれも、本発明の範囲に含まれること は理解しておくべき点である。さらに、本発明の化合物についての結晶体の中に は、多形体として存在し得るものがあるが、それ自体も本発明に含まれるもので ある。さらに、本発明の化合物の中には、水との溶媒和物（すなわち水和物）ま たは一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得るものがある。そのような溶媒和 物も、本発明の範囲に含まれる。 「アルキル」という用語は、総炭素数１〜１０個またはその範囲内のいずれか の数の直鎖もしくは分岐のアルカンを意味するものとする（すなわち、メチル、 エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルな ど）。 「アルケニル」という用語は、総炭素数２〜１０個またはその範囲内のいずれ かの数の直鎖もしくは分岐のアルケンを意味するものとする。 本明細書で使用する場合の「アリール」という用語は、別段の断りがある場合 を除き、フェニルまたはナフチルなどの未置換、モノ置換または多置換の芳香族 基を指す。 「シクロアルキル」という用語は、総炭素数３〜８個の環状アルカンを意味す るものとする（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロヘキシル、シクロヘプ チルまたはシクロオクチル）。 置換基の名称に、「アルキル」または「アリール」という用語あるいはそれら の接頭語幹の両方がある場合（例：アラルコキシアリールオキシ）、「アルキル 」および「アリール」について前述の限定を含むと解釈すべきものとする。指定 の炭素原子数（例：Ｃ1-10）は独立に、アルキル部分または環状アルキル部分あ るいは接頭語幹としてアルキルがある比較的大きい置換基のアルキル部分におけ る炭素数を指すものとする。 「ハロゲン」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものとす る。 「置換」という用語は、指定の置換基による複数の置換を含み得るものとする 。本明細書で使用の「多置換」という用語は、指定の置換基によるジ置換、トリ 置換、テトラ置換およびペンタ置換を含むものとする。好ましくは、多置換部分 は、指定の置換基によってジ置換、トリ置換またはテトラ置換されており、最も 好ましくはジ置換またはトリ置換されている。 分子内の特定の筒所での置換基または変数（例：Ｘ、Ｒ17、Ｒ18）の定義は、 その分子の他の筒所でのそれらについての定義とは独立である。従って、Ｎ（Ｒ17 ）2は−ＮＨ2、−ＮＨ ＣＨ3、−ＮＨＣ2Ｈ5、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ2Ｈ5などを表す。本発明の化合物での置 換基および置換パターンを当業者が選択して、化学的に安定で、当業界で公知の 方法および以下に記載の方法によって容易に合成することができる化合物を提供 できることは明らかである。 多置換部分が開示もしくは特許請求される場合、その置換化合物は独立に、１ 以上の開示もしくは特許請求の置換部分によって１回または複数回置換されてい ても良い。 本明細書で使用する場合、複素環という用語は、未置換もしくは置換の安定な ５〜７員の単環系であって、飽和もしくは不飽和であることができ、炭素原子お よびＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、窒素およ び硫黄のヘテロ原子は酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子は４級化されてい ても良い単環系を表す。複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合 して、安定な構造を形成することができる。そのような複素環基の例としては、 ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキ ソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フ ラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジ ニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニ ル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキ サゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリジニル、チアゾリル、チアゾリジニ ル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニ ル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジ アゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。モルホリノは、モル ホリニルと同じである。 本明細書で使用する場合、「チエニル」という用語は、下記の基を指す。 本明細書で使用する場合、「（＋）−ＤＨＰ」および「ＤＨＰ」という用語は 、下記式のジヒドロピリミジノン基を指す。例えば 本明細書で使用する場合、「活性化（＋）−ＤＨＰ」という用語は、所望のジ ヒドロピリミジノンのＮ−３−（活性化）カーバメートを指し、該活性化基は例 えばｐ−ニトロフェニルオキシ基である。活性化（＋）−ＤＨＰの具体例として は、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−６−メト キシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−カル ボン酸（４−ニトロフェニルエステル）がある。 本明細書で使用する場合、「（Ｓ）−オキサ」という用語は、下記式のオキサ ゾリジノン基を指す。 例えば 本明細書で使用する場合、「活性化（Ｓ）−オキサ」という用語は、所望のオ キサゾリジノンのＮ−（活性化）カーバメートを指し、該活性化基は例えばｐ− ニトロフェニルオキシ基である。活性化（Ｓ）−オキサ基の具体例としては、４ −（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボ ン酸４−ニトロフェニルエステルがある。 本明細書で使用する場合、「選択的α１ａアドレナリン受容体拮抗薬」という 用語は、ヒトα１ｂ、α１ｄ、α２ａ、α２ｂおよびα２ｃアドレナリン受容体 と比較して、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対する選択性が１０倍以上である α１ａ拮抗薬化合物を指す。 本明細書で使用する場合、「下部尿路組織」という用語は、前立腺平滑筋、前 立腺嚢、尿道および膀胱頚部などを指すが、これらに限定されるものではない。 本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、治療、観察または実験の対 象とした動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。 本明細書で使用する場合、「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医 師その他の臨床家が探求する組織、系、動物またはヒトでの生理的もしくは医学 的応答であって、治療対象の疾患の症状緩和などを引き出す活性化合物または医 薬品の量を意味する。 本発明はまた、１以上の本発明の化合物を医薬的に許容される担体と組み合わ せて含有する医薬組成物も提供する。好ましくはそれら組成物は、経口投与、非 経口投与、経鼻投与、舌下投与または直腸投与あるいは吸入もしくは通気による 投与用に、錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、無菌非経口液剤もしくは懸濁液 、計量エアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル、自動注射装置または坐 剤などの単位製剤とする。別法として、該組成物は、週１回投与または月１回投 与に好適な剤形で提供することができる。例えば、デカン酸塩などの活性化合物 の不溶性塩を用いて、筋肉注射用のデポ製剤を提供することができる。錠剤など の固体組成物を調製するには、コーンスターチ、 ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ ネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム類などの従来の打錠成分ならびに水な どの他の医薬用希釈剤と、主要有効成分を混合して、本発明の化合物または該化 合物の医薬的に許容される塩の均一混合物を含む固体前製剤組成物を形成する。 これらの前製剤組成物が均一であると言う場合、有効成分が組成物全体に均等に 分散していることで、該組成物を錠剤、丸薬およびカプセルなどの効果が同等の 単位製剤に容易に小分けできることを意味している。次に、その固体予備製剤組 成物を、本発明の有効成分０．１〜約５００ｍｇを含む上記の種類の単位製剤に 小分けする。該新規組成物の錠剤または丸薬については、コーティングその他の 配合を行って、長期作用性という利点をもたらす製剤を提供することができる。 例えば、錠剤または丸薬には、内側製剤成分と外側製剤成分を持たせて、外側成 分が内側成分を覆う外皮の形態とすることができる。それら２成分は、胃での分 解に対して耐性とする上で有効で、内側成分が変化を受けずに十二指腸に到達す るようにするか、あるいは該成分を徐放させることができる腸溶層によって分離 することができる。そのような腸溶性の層またはコーティングに は各種材料を用いることができ、そのような材料には、シェラック、セチルアル コールおよび酢酸セルロースなどの多くのポリマー酸およびポリマー酸の混合物 などがある。 本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定の量で指定の成分を 含有する製剤、ならびに指定の量で指定の成分を組み合わせることで直接または 間接的に得られる製剤を含むものとする。 経口投与用または注射用に本発明の新規組成物を組み込むことができる液体製 剤には、水系液剤（好適には香味を付けたシロップ）、水系もしくは油系の懸濁 液、および綿実油、ゴマ油、カカオ油もしくは落花生油などの食用油ならびにエ リキシル剤および同様の医薬用媒体との香味を付けた乳濁液などがある。水系懸 濁液に好適な分散剤または懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩 、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、 ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどの合成および天然のガムなどがある。 本発明による化合物の製造方法で立体異性体の混合物が生じる場合、それらの 異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の方法によって分離することがで きる。該化合物は、ラセミ 体として製造される場合があり、あるいは個々のエナンチオマーをエナンチオ特 異的合成または分割によって得ることができる。前記化合物は例えば、（−）− ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル− ｌ−酒石酸などの光学活性酸との塩形成とそれに続く分別結晶および遊離塩基の 再生のような標準的方法によって、該化合物の成分のエナンチオマーに分割する ことができる。前記化合物はまた、ジアステレオマーのエステルもしくはアミド の形成とそれに続くクロマトグラフィー分離およびキラルな補助部分の脱離によ って分割することもできる。別法として、前記化合物は、キラルＨＰＬＣカラム を用いて分割することができる。 本発明の化合物の製造方法の際には、関与する分子上の感受性基または反応性 基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。それは、各種文献 （Protective Groups in Organic Chemistry，ed．J.F.W.McOmie，Plenum Press ，1973およびT.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthe sis ，John Wiley & Sons，1991）に記載のような従来の保護基によって行うこと ができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いて、簡便な後処理段階で脱離さ せることができる。 α１ａ受容体に対する親和性を示す化合物の結合の特異性はα１ａ受容体を発 現するトランスフェクション細胞系から得た膜と、他の種類のα（例：α１ｄ、 α１ｂ）もしくはβアドレナリン受容体を発現することが知られている細胞系も しくは組織から得た膜に対する親和性を比較することで示される。クローニング ヒトα１ｄ、α１ｂおよびα１ａ受容体の発現ならびに公知の選択的拮抗薬との それらの結合特性の比較により、化合物の選択ならびに予測可能な薬理活性を有 する新規化合物の発見を合理的に行うことができる。これら化合物を用いて、降 圧効果を示すことなく、尿流量を上昇させることができる。 本発明の化合物はα１ａ受容体に特異的に結合する能力を有することから、Ｂ ＰＨの治療に有用である。α１ａ受容体に対する親和性を示す化合物の結合の特 異性は、他の種類のαまたはβアドレナリン受容体に対する結合親和性と比較す る。１９９４年４月１４日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ ９４／０８０４０号 および１９９４年９月２９日公開のＷＯ ９４／２１６６０号に記載のように、 １ａサブタイプのヒトαアドレナリン受容体が最近、同定、クローニングおよび 発現されている。哺乳動物細胞系で発現する場合、クローニングヒトα１ａ受容 体を用 いて、該受容体に結合し、それの機能を変えるリガンドが発見される。クローニ ングヒトα１ｄ、α１ｂおよびα１ａ受容体の発現ならびに公知の選択的拮抗薬 とのそれらの結合特性の比較により、化合物の選択ならびに予測可能な薬理活性 を有する新規化合物の発見を合理的に行うことができる。 ヒトα１ａアドレナリン受容体拮抗作用を示す本発明の化合物は、逆スクリー ニング（counterscreening）によっても決定することができる。それは、逆の生 理機能に介在する他の受容体を用いる当業界で公知の方法に従って行う（例えば 、１９９４年５月２６日公開のＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ ９４／１０９８９ 号、１９９５年４月４日発行の米国特許５４０３８４７号を参照）。各種ヒトα １アドレナリン受容体サブタイプ間でいずれも選択的であり、しかもα２アドレ ナリン受容体、βアドレナリン受容体、ムスカリン受容体、セロトニン受容体等 の他の受容体に対する親和性か低い化合物が特に好ましい。それらの非特異的活 性がないことは、各種ヒトα１アドレナリン受容体に対して高い親和性を有する 化合物の確認について本明細書に開示の方法と同様にして、クローニングおよび 発現受容体を用いることで確認することができる。さらに、機能的生理試験を用 いて、α１ａアドレナリン受容体拮抗薬として確認された化合物の効果を確認す ることができる。 本発明には、本発明の新規治療方法で使用するのに好適な局所、経口、全身お よび非経口投与用医薬製剤を提供するという目的もある。ヒトα１ａアドレナリ ン受容体の特異的拮抗に使用するための有効成分として本発明の化合物を含む組 成物は、全身投与用の従来の媒体中での非常に多様な治療用製剤で投与すること ができる。例えば、前記化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ持続性製剤および 徐放性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁 液、シロップおよび乳濁液などの経口製剤で、あるいは注射によって投与するこ とができる。同様に、それらは、静脈投与（ボラスおよび注入を含む）、腹腔内 投与、皮下投与、閉塞を伴うもしくは伴わない局所投与、あるいは筋肉投与用の 製剤（それらはいずれも製薬業界の当業者には公知の剤形を用いる）で投与する こともできる。有効であるが無毒性の量の所望の化合物を、α１ａ拮抗薬として 用いることができる。 有利には、本発明の化合物は１日１回投与で投与することができるか、あるい は総１日用量を１日２回、３回または４回の 分割投与で投与することができる。さらに、本発明の化合物は、好適な経鼻媒体 の局所使用を介して、または経皮経路を介して、当業者に公知の経皮膏薬の形態 を用いて、経鼻投与することができる。経皮投与系の形態で投与するには、当然 のことながら、その投与法を通じて、投与は間歇的ではなく連続的に行われる。 本発明の化合物を用いる投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別お よび医学的状態；治療対象の状態の重度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機 能；使用する特定の化合物などの各種要素に応じて選択する。通常の技術を有す る医師または獣医であれば、状態を予防、退行または進行停止させるのに必要な 有効量の薬剤を容易に決定・処方することができる。毒性を生じることなく効力 を発揮する範囲内の薬剤の濃度を得る上で最適な精度を得るには、該薬剤の標的 部位での利用能の動力学に基づいた投与法が必要である。それには、薬剤の分布 、平衡および排出を検討する。 本発明の方法では、本明細書に詳細に記載の化合物を有効成分とすることがで き、該化合物は代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エ リキシル剤、シロップなどに関して好適に選択され、従来の製薬実務に適合する 好適な医薬 用の希釈剤、賦形剤または担体（本明細書ではこれらを総称して「担体」材料と 称する）と混合して投与する。 例えば、錠剤またはカプセルの形で経口投与するには、活性薬剤成分を、エタ ノール、グリセリン、水などの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体 と組み合わせることができる。さらに、所望もしくは必要な場合、好適な結合剤 、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤 には、デンプン；ゼラチン；グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然糖； コーン甘味剤；アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然 および合成のガム類；カルボキシメチルセルロース；ポリエチレングリコール； ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。これらの製剤で使用され る潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸 マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがあ るが、これらに限定されるものではない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロ ース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定される ものではない。 液体製剤は、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロ ースなどの合成および天然のガムのような好適に香味を付けた懸濁剤または分散 剤中で製剤する。使用可能な他の分散剤には、グリセリンなどがある。非経口投 与の場合、無菌の懸濁液および液剤か望ましい。静脈投与が望ましい場合、好適 な保存剤を含む等張製剤を用いる。 本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞など のリポソーム投与系の形で投与することもできる。リポソームは、コレステロー ル、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形 成することができる。 本発明の化合物は、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗 体を用いて投与することもできる。本発明の化合物はさらに、標的指向性（targ etable）薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのよう なポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロ ピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェ ノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイドポリリジン などがあり得る。さらに、本発明の化合物は、例えばポリ酢酸、ポリε−カプロ ラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポ リジヒドロピラン類、ポリシアノアクリル酸エステル類ならびにヒドロゲル類の 架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などの、薬剤の制御放出を行う上で有用 なある種の生物分解性ポリマーに結合させることができる。 本発明の化合物は、前記のいずれかの組成物で、ヒトα１ａアドレナリン受容 体の特異的遮断が必要な場合に当業界で確立された投与法に従って投与すること ができる。 製剤の１日用量は、成人で１日当たり０．０１〜１０００ｍｇという広い範囲 で変動し得る。経口投与の場合、組成物は好ましくは、有効成分を０．０１、０ ．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５ ．０、５０．０および１００ｍｇ含有する錠剤の形で提供し、治療を受ける患者 に対する用量を症状に応じて調節するようにする。薬剤は代表的には、有効成分 を約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは有効成分を約１ｍｇ〜約１００ｍ ｇ含有する。有効量の薬剤は通常、１日当たり約０．０００２ｍｇ／ｋｇ〜約２ ０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与する。好ましくはその範囲は、１日当たり約０ ．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇであ り、特には１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇである。前記化合 物は、１日１〜４回の投与法で投与することができる。 本特許に開示の化合物は単独で、通常の試験によって求めた適切な用量で使用 して、毒性を抑制しつつ、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対して至適な拮抗作 用をもたらすようにすることができる。さらに、ＢＰＨの効果を軽減する他の薬 剤を同時投与または順次投与することが望ましい。そこで、一実施態様ては、本 発明の化合物とヒトテストステロン５−αレダクターゼ阻害薬を投与する。その 実施態様には、５−αレダクターゼアイソザイム２の阻害薬が含まれる。当業界 ではそのような化合物は多く知られており、ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）（４− アザ−ステロイドであるフィナステリドとしても知られる；例えば、米国特許４ ３７７５８４号および４７６００７１号参照）などがある。ヒト５−αレダクタ ーゼアイソザイム２に対して選択的であることから主として前立腺組織で活性で あるＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）以外に、テストステロン５−αレタクターゼア イソザイム１阻害において特異的に活性な化合物およびアイソザイム１および２ の両方の二重阻害薬として作用 する化合物とを組み合わせたものも、本発明の化合物との併用に有用である。５ α−レダクターゼ阻害薬として活性な化合物は、ＷＯ ９３／２３４２０、ＥＰ ０５７２１６６；ＷＯ ９３／２３０５０；ＷＯ ９３／２３０３８；ＷＯ ９ ３／２３０４８；ＷＯ ９３／２３０４１；ＷＯ ９３／２３０４０；ＷＯ ９ ３／２３０３９；ＷＯ ９３／２３３７６；ＷＯ ９３／２３４１９、ＥＰ０５ ７２１６５；ＷＯ ９３／２３０５１に記載されている。 併用する場合に、α１ａアドレナリン受容体阻害薬とテストステロン５−αレ ダクターゼ阻害薬の用量を調節して、所望の効果を得るようにする。当業者には 明らかなように、５−αレダクターゼ阻害薬とα１ａアドレナリン受容体拮抗薬 の用量は、独立に至適化し、組み合わせることで、いずれか一方の薬剤を単独で 使用した場合に得られると考えられる以上に病状が軽減される相乗的結果を得る ことができる。本発明の方法によれば、併用剤の個々の成分を、治療の経過中の 異なった時点で別個に投与することも、あるいは分割または単回の併用剤の形で 同時に投与することもできる。従って本発明は、そのような同時もしくは交互の 投与方法を全て包含するものと理解すべきであり、「投与」という用語は、それ に従って解釈すべきである。 そこで、本発明の好ましい１実施態様では、ＢＰＨの治療方法であって、治療 を必要とする患者に対して、本発明のいずれかの化合物を、ＢＰＨ治療に有効な フィナステリドとの併用で投与する段階を有する方法が提供される。患者に投与 されるフィナステリドの用量は、α１ａ拮抗薬との併用で、約０．０１ｍｇ／患 者／日〜約５０ｍｇ／患者／日である。好ましくは、併用でのフィナステリドの 用量は、約０．２ｍｇ／患者／日〜約１０ｍｇ／患者／日、より好ましくは約１ 〜約７ｍｇ／患者／日、最も好ましくは約５ｍｇ／患者／日である。 良性前立腺過形成の治療の場合、α１ａアドレナリン受容体遮断を示す本発明 の化合物は、単回の経口、全身または非経口の医薬製剤の形で、４，７β−ジメ チル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オンなどの５α−レダクターゼ１阻害 薬に加えて、フィナステリドなどの治療上有効量の５α−レダクターゼ２阻害薬 と併用することができる。別法として、α１ａアドレナリン受容体拮抗薬と５α −レダクターゼ１もしくは２阻害薬を、別個の経口、全身もしくは非経口製剤の 形で投与する併用療法を用いることができる（例えば、５α−レダクターゼ阻害 薬の用量および製剤について記載した米国特許４３７７５８４ 号および４７６００７１号参照）。 本発明、特に図式および実施例で使用の略称は以下の通りである。 Ａｑ＝水系 ＢＣＥ＝ブロモクロロエタン ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＣ2Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート ＢＯＰＣｌ＝ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロラ イド Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル Ｃｂｚ−Ｃｌ＝ベンジルオキシカルボニルクロライド ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＤＰＰＡ＝アジ化ジフェニルホスホリル ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルホジイミド 塩酸塩 Ｅｔ＝エチル Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ＦＡＢＬＲＭＳ＝高速原子衝撃低分解能質量分析法 ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー ＨＯＡｃ＝酢酸 ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ｉ−ＰｒＯＨ＝２−プロパノール ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン ＫＯｔＢｕ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸 Ｍｅ＝メチル ＭｅＯＨ＝メタノール ＮＭＲ＝核磁気共鳴 Ｎｕ-＝求核剤 ＰＣＴＬＣ＝分取遠心薄層クロマトグラフィー ＰＥＩ＝ポリエチレンイミン Ｐｈ＝フェニル ＲＴ＝保持時間 ｔＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール ＴＥＢＡＣ＝ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＴＭＳ＝トリメチルシリル ＴＭＳＣＮ＝トリメチルシリルシアニド 本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて 、以下の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って、容易に製造するこ とができる。これらの反応において、当業者には公知であるが、詳細には言及し ていない変数を用いることも可能である。別段の指示がない限り、いずれの変数 も上記で定義した通りである。 本明細書で特許請求される化合物は、モノ保護ジアミノ等価体を用いた還元的 アミノ化によって適切に置換された環状アルカノンから容易に得られる（図式１ ）。最初のアミノ基の保護と、次に末端アミノ基の脱保護を行う必要がある場合 がある。アシル化またはアルキル化によって、所望の類縁体が得られる。この戦 略の例が、アリールシアノシクロアルカノンとＮ−保護 ３−アミノアゼチジンを出発原料として示してあり、還元的アミノ化の後、Ｂｏ ｃ保護および水素化によって、アシル化前駆体が得られる。活性化Ｑ種（例：活 性化（＋）−ＤＨＰ、活性化（Ｓ）−オキサ）およびＨＣｌ−ＥｔＯＡｃによる 処理で、最終生成物が得られる。 本発明に関わる実施例の化合物の一部は、図式２に示した方法で製造した。４− シアノ４−フェニルシクロヘキサノンおよび酢酸アンモニウムの還元的アミノ化 により、１−アミノ−４−シアノ−４−フェニルシクロヘキサノンのシス異性体 およびトランス異性体（約９：１）の両方が得られ、それについてピペリドニル アミドＡおよびＢによる還元的アミノ化を行った後、目的とするα１ａ拮抗薬が 得られた。 ３−アミノピペリジンおよび４−シアノ−４−フェニルシクロヘキサノンの還 元的アミノ化と、それに続くＢｏｃ保護およびＣＢＺ保護基の水素化から、３− アミノピペリジニル類縁体を製造した。活性化Ｑ種によるアシル化によって、最 終生成物を得た（図式３）。 必要なケトン類の一部は、図式４に示した順序に従って容易に組み立てた。例 えば、置換ベンジルニトリル、スルホンなど を、アクリル酸メチル（または他の置換アクリル酸エステル）に付加し、ディー クマン環化を行い、加水分解し、脱炭酸することで、適切に置換されたケトン類 を得ることができた。ディークマン環化によって、得られたケトン類をさらに修 飾して、β−ケトエステルを得ることができ、それについて（ａ）還元的アミノ 化を行い、最終生成物を得る；（ｂ）エノール化およびアルキル化を行い、次に 還元的アミノ化を行い、脱保護を行い、さらに操作を加えて、さらに置換された 類縁体を得る；あるいは（ｃ）加水分解および脱炭酸を行い、上記の条件で反応 を行って、所望の拮抗薬を得ることができる。 対になったジ置換環状ケトン類の一部、特に４，４−ジ置換シクロヘキサノン 類の合成についての別の戦略を、ベンゾフェノン誘導体と置換メチルビニルケト ンを原料として、それらを塩基性条件下で高収率にて、４，４−アリールシクロ ヘキス−２−エン−１−オン類とする図式５に示した方法に従って行った。その 後、水素化、還元的アミノ化および脱保護を行うことで、適切なアシル化／アル キル化前駆休を得た。別法として、４，４−アリールシクロヘキス−２−エン− １−オン類に対して特定の求核剤のマイケル付加を行い、得られたケトンのエノ レートのアルキル化もしくはアルドール化を行い、次に還元的アミノ化を行い、 標準的な化学的変換を行って、さらに修飾された拮抗薬を得ることができた。 本発明の一部の付加化合物の合成を図式７および８に示してある。３−アミノ メチル−３−ヒドロキシアゼチジンは、図式１６に示した方法に従って、市販の Ｎ−保護３−ヒドロキシアゼチジンから組み立てた。ジメチルスルホキシドおよ びオキサリルクロライドによるアルコールのスウェルン(Swern)酸化によりアゼ チジノンを得た。ＴＭＳＣＮのヨウ化亜鉛触媒付加により、シアノヒドリンを得 た。次にニトリルをＬＡＨ還元して、シクロヘキサノン類を用いた還元的アミノ 化に必要な重要な中間体を得た。Ｎ−ジベンジリジン基の脱保護および好ましい 活性化「Ｑ」基によるアシル化によって、最終目的化合物を製造した。 ４−アミノ−３−ヒドロキシピロリジン中間体の合成は、３，４−ピロリンを 原料として行った。該アミンのＢＯＣ保護とそれに続くｍＣＰＢＡ酸化によって 、エポキシ化を行った。次に、エポキシドのアジ化ナトリウムによる開環とトリ フェニルホスフィン／水による還元で、４−アミノ−Ｎ−１−（１，１−ジ メチルエトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジンを製造した。シクロヘ キサノン類を用いる還元的アミノ化反応により、重要アミノ中間体をアルキル化 した。ＢＯＣ保護基の開裂後、好ましい活性化「Ｑ」基によるアシル化で、最終 目的物を製造した。 「Ｑ」基を有する活性化末端種は、当業者であれば容易に製造できる。例えば 、未置換、アルキル置換およびシクロアルキル置換のオキサゾリジノン類は、公 開され十分に発展した化学、特にエバンスの方法によって製造および活性化され る（Evans，D.A.;Nelson，J.V.;Taber，T.R．Top.Stereochem．13，1(1982)）。 原料は、天然および合成のアミノ酸である。例えば、好ましい化合物の一部は、 置換フェニルグリシン誘導体について、カルボキシレートの還元およびホスゲン 等価物介在の環化を行って、置換オキサゾリジノン環系とすることで得られる。 ｎ−ブチルリチウムによって脱プロトン化し、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメ ートのＴＨＦ溶液を加えることで、安定で単離可能な「活性化」オキサゾリジノ ン（オキサ）を得る。 ルイス酸、銅（Ｉ）化合物および酢酸を触媒とする、アルデヒド、尿素および １，３−アセト酢酸エステル型誘導体の縮合 反応によって、ジヒドロピリミジノン類を製造する。例えばＬｉＮ（ＴＭＳ）2 などの強塩基で処理し、次にｐ−ニトロフェニルクロロホルメートのＴＨＦ溶液 を加えることで、活性化を行った。 文献に記載の方法に従って、ケトン類から２段階でヒダントイン類およびシク ロイミドを製造した。より具体的には、公知の方法に従って、ヒダントイン類を 製造した（例：J.J.Edmunds et al.，J.Med.Chem.，1995，38，pp.3759-3771；J .H.Poupart et al.，J.Chem.Res.，1979，pp.174-175）。公知の方法に従って、 サッカリン類を製造した（例：１９９６年８月２９日公開のＰＣＴ国際特許出願 公開ＷＯ ９６／２５９３４号の４０頁と実施例２１および２２）。 ジヒドロピリミジノン類とオキサゾリジノン類を、独立にラセミ体で合成し、 次に分取キラルＨＰＬＣを用いて分離した。それらの旋光性を記録した。次に、 それらを活性化し、所定のアミン類と反応させた。受容体結合試験から、好まし い異性体を確認したが、各場合において、（＋）旋光性の異性体であった。拮抗 薬製造に関与する断片について得られたＸ線結晶構造とそれらの旋光性とを関連 づけることで、ジヒドロピリミジノ ン類とオキサゾリジノン類の両方に関して、絶対配置が（Ｓ）であることを確認 した。 図式１ 図式１（続き） 図式１（続き） 図式２ 図式３ 図式３（続き） 図式４ 図式５ 図式６ 図式７ 図式８ 以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するためのものである。ただし本 発明は、これら実施例の特定の内容に限定されるものではない。実施例１ Ａ：５−ニトリロ−４−ｏ−トリル−ペンタン酸メチルエステル Ｂ：４−シアノ−４−ｏ−トリル−ヘプタン２酸ジメチルエーテル（６ａ） ２−メチルベンジルニトリル（２５．０ｇ）、アクリル酸メチル（７５ｍＬ） およびトリトン−Ｂ（４０ｍＬ）のｔ−ブタノール（９０ｍＬ）溶液を還流させ た（１２時間）。溶媒を減圧下に除去し、ＳＧＣ（ＳｉＯ2、１０ｃｍ×３０ｃ ｍ、０％から１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を行って、モノ付加生成物および所 望のビス付加化合物（６ａ）を得た。 Ａ：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：７．４２（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、 ７．２０（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、４．３４（ｄｄ、１Ｈ、ＣＨＣＮ）、３．６９ （ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、 ２．１６（ｍ、２Ｈ） Ｂ： 1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：７．４２（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ） 、７．２０（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、３．６２（ｓ、６Ｈ、ＯＭｅ）、２．５７（ ｍ、４Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）実施例２ ５−シアノ−２−オキソ−５−ｏ−トリル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエ ステル（７ａ） 上記ジエステル（９．３８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶 液に０℃でＫＯｔ−Ｂｕ（６．６ｇ、５８．７４ｍｍｏｌ）を加え、次に加熱還 流した（２０分間）。溶媒 を減圧下に除去し、ＳＧＣ（ＳｉＯ2、６ｃｍ×２０ｃｍ、１５％ＥｔＯＡｃ− ヘキサン）を行って、所望の生成物と若干の脱炭酸物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：２７２．２２ｇ／モル（Ｍ+＋Ｈ、Ｃ16Ｈ17ＮＯ3＝２ ７２ｇ／モル）実施例３ ４−シアノ−（２−メチルフェニル）−シクロヘキサン−１−オン（８ａ） 上記ケトエステル（５．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ） 溶液に０℃で１０％Ｈ2ＳＯ4水溶液（１０ｍＬ）を加え、加熱還流した（２４時 間）。溶媒を減圧下に除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ ）で希釈し、分配し、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、 濾過し、減圧下に濃縮し、ＳＧＣ（ＳｉＯ2、５ｃｍ ×２０ｃｍ、０％から１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を行って、ケトンを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：７．２４（ｍ、４Ｈ、ＡｒＨ）、 ２．９５（ｄｄｄ、１Ｈ、ＣＨＣＮ）、２．７０（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、２．６０ （ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｄｄｄ、２Ｈ）実施例４ ３−アミノメチル−Ｎ−ジフェニルメチルアゼチジン（１２） 塩化アルミニウム（０．３３ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ） 溶液を−７８℃に冷却し、それに水素化リチウムアルミニウム（２．４１ｍＬ、 ２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１５分間攪拌後、スラリーを１１（０ ．５０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液に滴下した。得られ た混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を冷却して０℃とし、水（１０ｍＬ）を 滴下して反応停止し、次に２５％Ｎａ ＯＨ溶液（１０ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2 ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒除去した。粗生成物の精製は行わなかっ た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：７．４１〜７．１３（ｍ、１０Ｈ ）、４．３２（ｓ、１Ｈ）、３．２８（ｔ、２Ｈ）、２．８８〜２．７９（ｍ、 ４Ｈ）、２．５２〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、１Ｈ）実施例５ 化合物（９ｂ） ケトン８ｂ（８ａの場合と同様の方法で製造）（０．２５ｇ、１．０９ｍｍｏ ｌ）、アミン１２（０．２７５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３２７ ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．１９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて加 えた。溶媒を減圧下に除去し（１２時間）、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、分配 し、ＤＣＭで抽出し（２５ｍＬで２回）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍ Ｌで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過 し、減圧下に濃縮し、ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ2、４ｍｍ、９０／１０／１ＣＨＣｌ3 −ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ）を行って、標題のアミンを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：７．４１〜７．３８（ｍ、４Ｈ） 、７．３３〜７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｓ、２Ｈ）、７．１９〜７．１ ４（ｍ、２Ｈ）、６．９８〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、３ ．９１（ｓ、３Ｈ）、３．３６〜３．３１（ｔ、２Ｈ）、２．８８〜２．７４（ ｍ、５Ｈ）、２．６０〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜１．８０（ｍ、２Ｈ ）、１．７２〜１．６４（ｍ、２Ｈ） 元素分析：Ｃ31Ｈ35Ｎ3Ｏ1・０．１５ＣＨＣｌ3 計算値：Ｃ、７７．３７；Ｈ、７．３３；Ｎ、８．６９ 実測値：Ｃ、７７．５４；Ｈ、７．４３；Ｎ、９．０８実施例６ ４−｛１−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリ ジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−１−フェニル−シク ロヘキサンカルボニトリル ａ．４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１−フェニル−シク ロヘキサンカルボニトリル ４−シアノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ） および４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のベ ンゼン（５０ｍＬ）中混合物を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸存在下で２時 間攪拌還流した。反応混合物を減圧下に濃縮して白色固体を得て、それをＥｔＯ Ｈ５０ｍＬに再溶解させ、ＮａＢＨ4（０．６０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）とともに 、２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ２００ｍＬで希釈し、ブ ラインで数回洗浄 した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮して、油状残留物を得た。Ｎ ＭＲ分析により、それが所望の生成物であることが確認され、それ以上精製せず に次の反応に用いた。 ｂ．（４−シアノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−イル− カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 上記アミンとジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６ｇ、７．３ｍｍｏ ｌ）の溶液をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、８０℃で１２時間攪拌した。反応混 合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで数回洗浄した。有機層を分液し、減圧下 に濃縮して、油状残留物を得た。それについてカラムクロマトグラフィー(５０ ％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)を行って、（４−シアノ−４−フェニル−シクロヘキ シル）−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステルを油状物として得た。得られたアミンをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶か し、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃとともに、Ｈ2雰囲気下で攪拌した。反応混合物を 濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得た。 ｃ．４−｛１−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサ ゾリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−１−フェニル− シクロヘキサンカルボニトリル ４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３− カルボン酸４−ニトロフェニルエステル（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨ Ｆ（５ｍＬ）溶液に、（４−シアノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリ ジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．４ ０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた溶液を２５℃で１２時間攪拌した。反応 混合物を減圧下に濃縮して、黄色油状物を得て、それについてカラムクロマトグ ラフィー（５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を行って、所望の生成物のｔｅｒｔ− ブチルエステルを無色油状物として得た。得られた生成物をＥｔＯＡｃ５ｍＬお よび１Ｎ ＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏに溶かして、ＨＣｌ塩としての生成物の白色固体を 得た。 融点：１８１〜１９２℃ 元素分析：Ｃ27Ｈ28Ｆ2Ｎ4Ｏ3・０．１０ＨＣｌ 計算値：Ｃ、６１．７０；Ｈ、５．７３；Ｎ、１０．２８ 実測値：Ｃ、５９．４８；Ｈ、５．４１；Ｎ、１０．３４ 本明細書に記載の 図式および実施例に従って、表１に示した化合物を製造した。 化合物１： ＦＡＢＬＲＭＳ：２８４．０９ｇ／モル ＨＰＬＣ保持時間：５．７３分 元素分析：２．０ＨＣｌに関して 溶媒和物分子量＝６１３．１４ｇ／モル 計算値：Ｃ＝６０．６７％Ｈ＝７．８２％Ｎ＝１１．７９％ 実測値：Ｃ＝６０．３４％Ｈ＝７．５８％Ｎ＝１１．５６％化合物２： ＦＡＢＬＲＭＳ：４３８．０３ｇ／モル ＨＰＬＣ保持時間：９．２５分 元素分析：１．０ＨＣｌ；０．４５Ｈ2Ｏ；０．１５ＥｔＯＡｃに関して 溶媒和物分子量＝４９５．３２ｇ／モル 計算値：Ｃ＝６４．５０％Ｈ＝６．５３％Ｎ＝８．４８％ 実測値：Ｃ＝６４．４７％Ｈ＝６．４７％Ｎ＝８．４６％化合物３： ＦＡＢＬＲＭＳ：４１８．２２ｇ／モル ＨＰＬＣ保持時間：８．７１分 元素分析：１．０ＨＣｌ；０．９５Ｈ2Ｏ；０．４５ＥｔＯＡｃに関して 溶媒和物分子量＝５２８．３４ｇ／モル 計算値：Ｃ＝６３．２０％Ｈ＝６．９１％Ｎ＝７．９５％ 実測値：Ｃ＝６３．１０％Ｈ＝６．６０％Ｎ＝８．０１％化合物４： ＦＡＢＬＲＭＳ：４１８．１７ｇ／モル ＨＰＬＣ保持時間：８．５０分 元素分析：１．０ＨＣｌに関して 溶媒和物分子量＝４５４．０２ｇ／モル 計算値：Ｃ＝６８．７８％Ｈ＝７．１０％Ｎ＝９．２６％ 実測値：Ｃ＝６８．８４％Ｈ＝７．２６％Ｎ＝８．８６％実施例７ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジンと４Ｓ−４−（３，４−ジフル オロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ ドロピリミジンの混合物 （＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステ ル（４．６３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、水酸 化ナトリ ウム（２．９４ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１ ６時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去した。固体をＣＨ2 Ｃｌ2およびＨ2Ｏに溶かし、１０％ＨＣｌ水溶液で中和した。有機層をＮａ2Ｓ Ｏ4で脱水し、濃縮し、ＰＣＴＬＣ（２％ＮＨ4ＯＨを含有する７％ＭｅＯＨのＣ ＨＣｌ3溶液）によって精製して、標題化合物の混合物２．６５ｇ（収率７１％ ）を得た。1Ｈ ＮＭＲは、示した構造と一致した。 ＭＳ（ＦＡＢ）：２５５（Ｍ＋１）実施例８ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジンと４Ｓ−４−（３，４−ジフル オロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ ドロピリミジンの混合物 （＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステ ル（５．３６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間還流した 。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去した。固体をＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2 Ｏに溶かし、１０％ＨＣｌ水溶液で中和した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濃 縮し、ＰＣＴＬＣ（２％ＮＨ4ＯＨを含有する７％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ3溶液）に よって精製して、標題化合物の混合物２．３５ｇ（収率５４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲは、示した構造と一致した。 ＭＳ（ＦＡＢ）：２５５（Ｍ＋１）実施例９ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−３−（ ４−ニトロフェノキシカルボニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド ロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル 実施例７または実施例８から得られた混合物（１．９３ｇ、７．５９ｍｍｏｌ ）を−７８℃にてリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１． １当量）で２０分間処理し、次に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１． ５当量）のＴＨＦ溶液を一気に加えた。標題化合物０．４８８ｇを収率１５％で 得た。1Ｈ ＮＭＲは、示した構造と一致した。実施例１０ （４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジンと４Ｒ−４−（３，４−ジフル オロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ ドロピリミジンの混合物 実施例７に記載の手順を用いて、４Ｒ−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）から標題化合 物を製造した。標題化合物の混合物２．０ｇを、収率５０％で得た。1Ｈ ＮＭ Ｒは、示した構造と一致した。 ＭＳ（ＦＡＢ）：２５５（Ｍ＋１） 前記の手順および図式に従って、実施例９で得られた生成物を反応させること で、本発明の化合物を製造することができる。例えば図式１および３に示した方 法に従って、実施例９の化合物をアミノシクロヘキシルピペリジンまたはアミノ シクロヘキシルピロリジンと反応させることで、所望の化合物を得ることができ る。本発明の化合物はさらに、実施例９に記載の手順に従って実施例１０の化合 物のニトロフェノキシ誘導体を製造し、次に該誘導体を図式１および３に記載の 方法に従ってアミノシ クロヘキシルピペリジンまたはアミノシクロヘキシルピロリジンと反応させるこ とで製造することもできる。実施例１１ 経口用組成物の具体的な実施態様として、実施例６の化合物１００ｍｇを、十 分に微粉砕したラクトースと製剤して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、それをサ イズＯの硬ゲルカプセルに充填する。実施例１２ スクリーニングアッセイ：α１ａアドレナリン受容体結合 安定にトランスフェクション形質転換したヒトα１ａ細胞系(ＡＴＣＣ ＣＲ Ｌ１１１４０)から得た膜を用いて、ヒトα１ａアドレナリン受容体に結合する 化合物を特定した。その競合結合反応系（総容量＝２００μＬ）には、５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ ００ｐＭ［125Ｉ］−ＨＥＡＴ、α１ａ細胞系から得た膜および増量する未標識 リガンドを含ませた。反応系を室温で振盪しながら１時間インキュベートした。 イノテック（Inotec）９６ウェル細胞ハーベスタを用いて、反応系をワットマン （Whatman）ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターにて濾過した。フィルターを氷 冷緩衝液で３回洗浄し、結合放射能を測定した（Ｋｉ）。本発明の代表的化合物 では、Ｋｉ値が≦５０ｎＭであることが認められた。実施例１３ 選択的結合アッセイ 安定にトランスフェクション形質転換したヒトα１ｄおよびα１ｂ細胞系（そ れぞれ、ＡＴＣＣ ＣＲＬ１１１３８およびＣＲＬ１１１３９）から得た膜を用 いて、ヒトα１ａアドレナリン受容体に選択的に結合する化合物を特定した。そ の競合結合反応系(総容量＝２００μＬ)には、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７ ．４）、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１００ｐＭ[125Ｉ]−ＨＥ ＡＴ、それぞれのα１サブタイプ発現プラスミドでトランスフェクション形質転 換した細胞系から得た膜および徐々に増量する未標識リガンドを含ませた。反応 系を室温で振盪しながら１時間インキュベートした。イノテック９６ウェル細胞 ハーベスタを用いて、反応系をワットマンＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターにて濾 過した。フィルターを氷冷緩衝液で３回洗浄し、結合放射能を測定した（Ｋｉ） 。実施例１４ 逆スクリーニング例 １．アッセイの名称： ドーパミンＤ２、Ｄ３、Ｄ４in vitroスクリーニングアッセイの目的 本アッセイの目的は、ヒトドーパミン受容体Ｄ２、Ｄ３またはＤ４を発現する 細胞への［３Ｈ］スピペロンの結合に特異的に影響する薬剤を除外することにあ る。方法： バントールらの方法（VanTol et al．(1991);Nature（Vol.350）pp.610-613） の変法。 クローナル細胞系で安定に発現した特異的ドーパミン受容体サブタイプを含有 する冷凍ペレットを、溶解緩衝液（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ Ｍｇ、ｐ Ｈ７．４）２ｍＬ中で溶解する。それらの膜の遠心後（２４４５０ｒｐｍで１５ 分間）に得られたペレットを、ＥＤＴＡ、ＭｇＣｌ［２］、ＫＣｌ、ＮａＣｌ、 ＣａＣｌ［２］およびアスコルビン酸を含む５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７． ４）に懸濁させて、１ｍｇ／ｍＬ懸濁液を得る。０．２ｎＭ［３Ｈ］−スピペロ ンを含む総容量５００ μＬ中の膜５０〜７５μｇを加えることで、アッセイを開始する。１０μＭアポ モルヒネを用いて、非特異的結合を求める。室温で２時間インキュベートした後 に、０．３％ＰＥＩに予め浸漬しておいたＧＦ／Ｂフィルターで、５０ｍＭトリ ス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を用いて、高速で濾過することで、アッセイを終了す る。２．アッセイの名称： セロトニン５ＨＴ１ａアッセイの目的 本アッセイの目的は、クローニングヒト５ＨＴ１ａ受容体への結合に特異的に 影響を与える薬剤を除外することにある。方法： シェレゲルらの方法（Schelegel and Peroutka Biochemical Pharmacology 35 :1943-1949(1986)）の変法。 クローニングヒト５ＨＴ１ａ受容体を発現する哺乳動物細胞を、氷例５ｍＭト リス−ＨＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）中で溶解し、ポリトロン（poly tron）ホモジナイザーによって均質化する。ホモジネートを１０００×ｇで３０ 分間遠心し、上清を再度３８０００×ｇで３０分間遠心する。結合アッセイでは 、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、４ｍＭ ＣａＣｌ２および１ｍｇ ／ｍＬアスコルビン酸中に０．２５ｎＭの［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（８−ヒ ドロキシ−２−ジプロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン） を含有させる。１０μＭプロプラノロールを用いて、非特異的結合を求める。室 温で１時間インキュベートした後に、ＧＦ／Ｃフィルターで高速濾過することで 、アッセイを終了する。実施例１５ 機能アッセイ例 以下の機能試験を実施して、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対する化合物の 特異性を確認し、該化合物の生理活性を求めることができる １．in vitroでのラット、イヌおよびヒトの前立腺ならびにイヌ尿道 体重２５０〜４００ｇの雄スプレーグ・ドーリーラット（Taconic Farms）を 、麻酔下（メトヘキシタール；５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与）での頸部脱臼によ って屠殺する。下腹部の切開を行って、前立腺の腹葉を摘出する。雑種イヌから 摘出した各前立腺を、尿道口に沿って長手方向に６〜８個の切片に切り取り、必 要に応じて、氷冷酸素化クレブス液中で終夜保存し てから使用に供する。前立腺に対して近位のイヌ尿道を約５ｍｍの環状切片に切 り取り、該環状切片を切り開いて、環状筋の収縮測定に用いる。良性前立腺過形 成の経尿道的手術から得たヒト前立腺片も、必要に応じて氷冷酸素化クレブス液 中で終夜保存する。 ３７℃に暖めた酸素化クレブス液［ＮａＣｌ、１１８ｍＭ；ＫＣｌ、４．７ｍＭ ；ＣａＣｌ2、２．５ｍＭ；ＫＨ2ＰＯ4、１．２ｍＭ；ＭｇＳＯ４、１．２ｍＭ ；ＮａＨＣＯ３、２．０ｍＭ；ブドウ糖、１１ｍＭ］の入ったシャーレに、前記 組織を入れる。過剰の脂質と結合組織を注意深く除去する。組織切片を、４−０ 外科用絹糸を用いてガラス製組織ホルダーに取り付け、３７℃のクレブス緩衝液 の入った５ｍＬジャケット付組織浴に入れ、５％ＣＯ2／９５％Ｏ2を吹き込む。 組織を力変換器（Statham-Gould）に接続し、１グラム（ラット、ヒト）または １．５グラム（イヌ）の張力を加え、１時間経過させて組織を平衡状態とする。 帯記録紙記録計（Hewlett-Packard 7700シリーズ）で収縮を記録する。 ３μＭ（ラット）、１０μＭ（イヌ）および２０μＭ（ヒト）のフェニルエピ ネフリンの単回初回刺激用量後、作働薬に対す る累積濃度−応答曲線を得て、組織を１０分ごとに１時間にわたって洗浄する。 浴に媒体または拮抗薬を加え、１時間インキュベートして、作働薬に対する別の 累積濃度−応答曲線を得る。 ソフトウェア（GraphPad Inplot）を用いて、各群についてのＥＣ50値を計算 する。３種類以上の濃度で試験を行った場合は、シルドプロットからｐＡ２（− １０ｇＫｂ）を得た。３種類未満の拮抗薬濃度について試験を行う場合は、下記 式に従ってＫｂ値を計算する。 Ｋｂ＝［Ｂ］／（ｘ−１） 式中、ｘは、拮抗薬の存在下および非存在下での作働薬のＥＣ50の比であり、 ［Ｂ］は拮抗薬濃度である。２．麻酔イヌにおける尿道内圧の測定 目的： 良性前立腺過形成によって尿流量の低下が起こるが、それは前立腺の大きさ増 大による尿道前立腺部の受動的物理的閉塞および前立腺収縮による能動的閉塞の 両方が原因となって生じると考えられる。プラゾシンおよびテラゾシンなどのα アドレナリン受容体拮抗薬は、能動的前立腺収縮を防止することで、尿 流量を向上させ、男性における症状を緩和する。しかしながら、それら薬剤は非 選択的α１受容体拮抗薬であって、顕著な血管効果も有する。本発明者らは、ヒ ト前立腺での支配的サブタイプとしてα１ａ受容体サブタイプを確認しているこ とから、その受容体を特異的に標的とすることで、血管系に変化を併発すること なく、前立腺収縮を阻害することが可能である。下記のモデルを用いて、麻酔イ ヌにおける尿道内圧および動脈血圧でのアドレナリン介在による変化を測定する ことで、選択的αアドレナリン受容体拮抗薬の効力および能力を評価する。目的 は、１）前立腺／尿道の収縮および血管応答を起こすα１受容体サブタイプを確 認し、２）そのモデルを用いて、新規な選択的αアドレナリン拮抗薬を評価する ことにある。このようにして、新規および標準的なαアドレナリン拮抗薬を評価 することができる。 方法： 本試験では、雄の雑種イヌ（７〜１２ｋｇ）を用いる。ペントバルビタールナ トリウム（３５ｍｇ／ｋｇの静脈投与と４ｍｇ／ｋｇ／時の静脈注入）によって 、イヌに麻酔を施す。気管内チューブを挿入し、容積式大型動物用換気装置（Ha rvard instruments）を用いて、室内空気で動物の換気を行う。カテーテル（ＰＥ２４ ０または２６０）を、大腿動脈から大動脈へ、大腿静脈から大静脈（カテーテル ２本、各静脈に１本）に取り付けて、それぞれ、動脈血圧の測定および薬剤投与 を行う。陰茎側面から約１／２インチでの恥骨上部切開を行って、尿管、膀胱お よび尿道を露出させる。尿管を結紮し、カニューレを取り付けて、尿がビーカー 内へ自由に流れるようにする。膀胱の円蓋部を収縮させることで、近位および遠 位の尿道の切開が行いやすいようにする。膀胱頸部で尿道下にアンビリカルテー プを通し、前立腺から約１〜２ｃｍ離れた遠位尿道下に別のアンビリカルテープ を置く。膀胱を切開し、マイクロチップ圧変換器（Millar）を尿道内に進める。 膀胱の切開を２−０または３−０絹糸で縫合して（巾着縫合）、変換器を固定す る。変換器の先端を尿道前立腺部に置き、前立腺を軽く握り、尿道圧に大きい変 化があることを見ることで、ミラーカテーテルの位置を確認する。 α１アドレナリン作働薬であるフェニレフリンを投与して（０．１〜１００μ ｇ／ｋｇの静脈投与；容量０．０５ｍＬ／ｋｇ）、尿道内圧および動脈血圧にお ける変化についての用量 −応答曲線を得る。αアドレナリン拮抗薬（または媒体）の用量を上昇させなが ら投与した後に、動脈血圧および尿道内圧に対するフェニレフリンの効果を再度 評価する。各動物について、４または５種類のフェニレフリン用量−応答曲線を 得る（１種類が対照、３または４種類の用量の拮抗薬または媒体）。動脈血圧お よび尿道内圧におけるフェニレフリン誘発変化に対する拮抗薬の相対的能力をシ ルド解析によって求める。平均曲線の群について、曲線間で勾配、最低応答およ び最高応答が一定であるという限定のある４パラメータ論理式を用いて同時に適 合させる（ALLFITソフトウェアを使用）。拮抗薬用量についての用量比（対照か らの用量−応答曲線の右側シフト）を、個々の曲線についてのＥＤ50比として計 算する。次に、その用量比を用いて、シルドプロットを得て、Ｋｂ（μｇ／ｋｇ （静脈投与）として表現）を求める。そのＫｂ（フェニレフリン用量−応答曲線 の２倍の右側シフトを起こす拮抗薬用量）を用いて、尿道内圧および動脈血圧に おけるフェニレフリン応答の阻害に関する拮抗薬の相対的能力を比較する。動脈 血圧および尿道内圧のＫｂの比として、相対的選択性を計算する。基底線動脈血 圧に対するα１拮抗薬の効果もモニタリングする。動脈血圧および 尿道内圧における変化に対する拮抗薬の相対的能力を比較することで、全身の血 管系にも、尿道内圧上昇の原因となるα受容体サブタイプが存在するか否かにつ いての示唆が得られる。この方法によれば、血管系では活性を示さず、フェニレ フリンに対する尿道内圧上昇を防止するα１ａアドレナリン受容体拮抗薬の選択 性を確認することができる。 以上の明細書の記載では、例示を目的として示した実施例を用いて、本発明の 原理について説明したが、以下の特許請求の範囲およびそれの等価物の範囲内に ある通常の変更、応用および／または修正はいずれも、本発明の実務に含まれる ことは明らかであろう。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                      α1a adrenergic receptor antagonist Technical field to which the invention belongs   The present invention relates to a novel compound as an α1a adrenergic receptor antagonist and a compound thereof To derivatives of products, their synthesis and their use. Specifically, the present invention The compound is useful for treating benign prostatic hyperplasia (BPH).Background of the Invention   Human adrenergic receptors include α-adrenergic receptors and β-adrenergic receptors It is an integrated membrane protein that is classified into two broad classes, the body. Any kind Also by the binding of catecholamines, norepinephrine and epinephrine Mediates the action of the peripheral sympathetic nervous system.   Norepinephrine is produced by adrenergic nerve endings and Furin is produced by the adrenal medulla. Adrenergic receptor for these compounds The body's binding affinity is one of the reasons for the above classification. That is, α receptor Binds norepinephrine more strongly than epinephrine, It binds much stronger than proterenol. The binding affinity of these hormones is β The opposite is true for the receptor. In many tissues, triggered by alpha receptor activation Functional responses, such as smooth muscle contraction, are the opposite of responses elicited by β receptor binding.   Later, the functional distinction between alpha and beta receptors was made from various animals and tissue sources. The pharmacological characterization of these receptors will give them more emphasis and better understanding Swelled. As a result, α- and β-adrenergic receptors further increase α1, α2, It was subdivided into β1 and β2 subtypes. Functions between α1 and α2 receptors Differences are apparent and show selective binding between these two subtypes Compounds are being developed.   For background on alpha-adrenergic receptors, see Rufolo's book. (Robert R. Ruffolo, Jr ..,α-Adrenorecetors: Molecular Biology, Biochem istr and Pharmacology , (Progress in Basic and Clinical Pharmacologyser ies, Karger, 1991), in which the basis for the α1 / α2 subclassification, molecular biology , Signal transduction (G-protein interaction and the location of its important sites and α-adrenergic Binding activity of the ligand away from the 3 'end of the receptor), agonist-structure-activity relationship, Receptor Response to compounds exhibiting α-adrenergic receptor affinity and Application fields are described.   By cloning, sequencing and expression of the alpha receptor subtype from animal tissues Α1 receptor is α1d (formerly referred to as α1a or 1a / 1d) , Α1b and α1a (formerly referred to as α1c). Began to be subdivided. Each α1 receptor subtype has its own pharmacological / group Shows woven specificity. The designation “α1a” is based on the previous nomenclature (1995 Receptor an d Ion Channel Nomenclature Supplement; Watson and Girdlestone, 1995) For the old designation “α1c” cloning subtype as described above, The name was recently approved by the Commission. To refer to this subtype, this application uses Then, the name α1a is used. At the same time, the receptor previously called α1a α1d has been renamed. Throughout this application, a new nomenclature will be used. In this specification Refers to stable cell lines that express these α1 receptor subtypes. However, these cell lines use the old nomenclature for ATCC (the American Type Cu lture Collection). α1 adrenergic receptor subtype About kind Is reviewed by Michael et al. (Martin C. Michel, et al., Naunyn-Schmie deberg's Arch. Pharmacol. (1995) 352: 1-10).   Differences in alpha adrenergic receptor subtypes are benign, also called pathophysiology Prostate hyperplasia typically affects men over the age of 50 and grows with age I'm sick. Symptoms of the condition include increased difficulty urinating and sexual dysfunction However, the present invention is not limited to these. These symptoms are enlarged or overgrown prostate Triggered by adulthood. As the prostate grows, it flows through the male urethra Obstructs the free flow of liquid. At the same time, noradrenaline in the enlarged prostate Increased nerve stimulation increases the adrenergic tone of the bladder neck and urethra, In addition, the flow of urine through the urethra is restricted.   In benign prostatic hyperplasia, the major causative agent is the male hormone 5α-dihydrote. Stosterone has been identified. Male testes are continuously 5α-dihydrotestus Producing terone causes the prostate to grow gradually throughout the life of a man. 50 years old Beyond this, many men obstruct this enlarged prostate or urethra, A medical condition begins to develop.   From the explanation of the mechanism summarized above, in many cases, on the contrary, BPH Drugs that are effective in suppressing the malignant progression of cancer have recently been developed. Like that One of the most advanced of these drugs is PROSCAR, a product of Merck & Co., Inc. (Registered trademark; finasteride). The effect of this compound is that testosterone Testosterone 5-α Reductor, an enzyme that converts to 5α-dihydrosterone Block the prostate and reduce the rate of prostate hypertrophy, often making the prostate smaller It is said.   The development of drugs such as PROSCAR® has paved the way for long-term suppression of BPH It is a spider. However, as evidenced by the prolonged progression of the symptoms In addition, the symptoms cannot be regressed in a short time. So for a while, B Men suffering from PH will suffer from the symptoms, and in fact these drugs will be sufficiently rapid You may lose your hope of working fast.   One solution to this problem is to provide acute palliative relief. The purpose is to identify pharmaceutically active compounds that complement slow acting therapeutics. α1 ad Binds to renalin receptors to reduce the increase in adrenergic tone caused by the disease Therefore, drugs that induce alleviation of symptoms in the lower urinary tract tissue have superior Is considered to be a candidate drug. Then, like that One of the drugs, EP0204597, induces urination in cases of prostatic hyperplasia There is alfuzosin that has been reported. Similarly, WO 92/0073 includes: Adrenergic receptor of tetrazocine R (+) enantiomer having α1 subtype Has been reported to bind selectively. In addition, WO 92/1621313 , 5α-reductase inhibitory compound and α1-adrenoceptor blocker (Terazo Syn, doxazosin, prazosin, bunazosin, indolamine, alfuzosin) Are disclosed. However, α1d, α1 The data for b or α1a subtype specificity is Not provided because its validity for treatment is unknown. Present for BPH Current treatments are prazosin (Minipress, Pfizer), terazosin (Hytrin, Abbot) t) or existing non-selective α such as doxazosin mesylate (Cardura, Pfizer) One uses an antagonist. These non-selective antagonists include, for example, hypotension and Associated with antagonism of α1d receptor and α1b receptor in peripheral vasculature, such as syncope There are side effects to do.   Recent studies on the human α1a adrenergic receptor (ATCC CRL11140) Cleaning and cloning of human α1a receptor The use of the screening assay utilized has resulted in the use of human α1a adrenergic receptor Compounds that interact specifically with can be identified. [April 14, 1994 PCT International Application Publication No. WO 94/08040 published May 2, 1994 and May 2, 1994. WO 94/10989 published on June 6]. As disclosed in the disclosure of this patent, Roning human α1a adrenergic receptor and binding to human α1a receptor Methods for identifying compounds provide a selective human α1a address useful for BPH treatment It has now become possible to identify naline receptor antagonists. The disclosure of this patent is for humans A novel compound that selectively binds to the α1a receptor is disclosed. Their transformation The compounds were also tested for binding to other human α1 receptor subtypes, and Reverse screening for a class of receptors (eg, α2) It consists in determining the specificity of the compounds according to the invention for the drainage receptor.   Thus, an object of the present invention is to identify compounds that bind to α1a adrenergic receptor. It is to be. Still another object of the present invention is to provide an antagonist of α1a adrenergic receptor To identify compounds that act as Still another object of the present invention is to provide an animal An agent useful for treating BPH, preferably in mammals, especially humans. It is to identify a certain α1a adrenergic receptor antagonist compound. The present invention Yet another object is to reduce lower urinary tract tissue in animals, preferably mammals, especially humans. It is to identify an α1a adrenergic receptor antagonist useful for relaxation.   It has been recognized that the compounds of the present invention are α1a adrenergic receptor antagonists. You. Accordingly, the compounds of the present invention are useful in treating BPH in mammals. Further In addition, the α1a adrenergic receptor antagonist of the present invention is useful for It has also been found to be useful in fabric relaxation.Summary of the Invention   The present invention relates to compounds for the treatment of urinary obstruction caused by benign prostatic hyperplasia (BPH) Is provided. The compounds are capable of receiving α1d and α1b human adrenergic receptors. Not more than 10-fold lower in affinity to the body as well as many other G-protein coupled receptors. However, at nanomolar and sub-nanomolar concentrations, human α1a adrenaline Antagonizes the receptor. The present invention reduces the side effects associated with peripheral adrenergic blockade. Have the advantage over non-selective α1 adrenergic antagonists. Such vice Effects include hypotension, syncope, and somnolence. The compound of the present invention has the above structure And pharmaceutically acceptable salts of the compounds.   Where:   Q is selected from:  R1Is unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted phenyl, The substituents are independently halogen, CFThree, Cyano, nitro, N (R17)Two, NR17COR18 , NR17CON (R18)Two, NR17SOTwoR7, NR17SOTwoN (R18)Two, OR7 , (CHTwo)0-4COTwoR17, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwo N (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoR7Or C1-4Phenyl selected from alkyl Or unsubstituted, mono- or polysubstituted pyridyl, pyrazinyl, thienyl , Thiazolyl, furanyl, quinazolinyl or naphthyl, pyridyl, On radinyl, thienyl, thiazolyl, furanyl, quinazolinyl or naphthyl The substituents are independently CFThree, Cyano, nitro, N (R17)Two, (CHTwo)0-4COTwoR1 7 , (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoN (R7)Two, (CHTwo)0- Four SOTwoR7, Phenyl, OR7, Halogen, C1-4Alkyl or C3-8Cycloal Selected from those selected from kills;   R is hydrogen; cyano; OR7; COTwoR17; CON (R17)Two; SOTwoR7; SOTwo N (R17)TwoTetrazole; isoxadiazole, unsubstituted, monosubstituted or A polysubstituted phenyl, wherein the substituents on the phenyl are independently halogen, cyano, Nitro, O R7, (CHTwo)0-4COTwoR17, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, N (R17)Two, N R17COR7, NR17CON (R18)Two, NR17SOTwoR7, NR17SOTwoN (R18 )Two, (CHTwo)0-4SOTwoN (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoR7Or C1-4Archi Or an unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted pyridyl , Thienyl, furanyl or naphthyl, pyridyl, thienyl, furanyl Or the substituents on naphthyl are independently CFThree, (CHTwo)0-4COTwoR17, (CHTwo )0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoN (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoR7 , Phenyl, OR7, Halogen, C1-4Alkyl or C3-8From cycloalkyl Selected from those selected;   E, G, L and M are each independently hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Cycloa Lequil, (CHTwo)0-4OR7, (CHTwo)0-4N (R17)Two, (CHTwo)0-4CN, ( CHTwo)0-4CFThree, (CHTwo)0-4COTwoR7, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (C HTwo)0-4SOTwoR17Or (CHTwo)0-4SOTwoN (R17)Two Selected from;   J is hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Cycloalkyl, (CHTwo)1-4OR7, ( CHTwo)1-4N (R17)Two, (CHTwo)1-4 CN, (CHTwo)0-4CFThree, (CHTwo)0-4COTwoR7, (CHTwo)0-4CON (R17 )Two, (CHTwo)0-4SOTwoR17Or (CHTwo)0-4SOTwoN (R17)TwoSelected from ;   RTwo, RThreeAnd R6Is independently hydrogen, C1-8Alkyl, C4-8Cycloa Lequil, (CHTwo)0-4COTwoR7, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4 COR7, (CHTwo)2-4OR7, (CHTwo)1-4CFThree, (CHTwo)1-4SOTwoR7, ( CHTwo)0-4SOTwoN (R17)TwoOr (CHTwo)1-4Selected from CN;   RFourIs hydrogen, COR7, (CHTwo)0-4CN, (CHTwo)0-4CFThree, (CHTwo)0- Four COTwoR17, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoR7Or (C HTwo)0-4SOTwoN (R17)TwoSelected from;   RFiveIs hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Cycloalkyl, (CHTwo)1-4OR7Also Is (CHTwo)0-4CF. Selected from;   R7Is hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Cycloalkyl or (CHTwo)0-4CFThree Selected from;   R8, R9, RTen, R14, RFifteenAnd R16Is independently hydrogen, C1-8Al Kill, C3-8Cycloalkyl, (CHTwo)2-4OR7Or (CHTwo)0-4CFThreeFrom Selected;   R11And R12Is independently hydrogen, C1-8Alkyl or C3-8Cycloa Selected from Le Kill;   R13Is hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Cycloalkyl, (CHTwo)2-4OR7, OR7Or (CHTwo)0-4CFThreeSelected from;   R17And R18Is independently hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Cycloalkyl Or (CHTwo)1-4CFThreeSelected from;   R20Is hydrogen; C1-8Alkyl; C3-8Cycloalkyl; (CHTwo)1-4OR7; ( CHTwo)0-4CFThreeUnsubstituted, monosubstituted or polysubstituted phenyl; Nyl substituents are independently halogen, CFThree, Cyano, nitro, OR7, (CHTwo)0 -Four CON (R17)Two, (CHTwo)0-4COTwoR17Or C1-4Selected from alkyl Phenyl; or unsubstituted, mono- or polysubstituted pyridyl, pyrazinyl, Thienyl, furanyl or naphthyl, pyridyl, pyrazinyl, thienyl , A substituent on furanyl or naphthyl is independently CFThree, Phenyl, OR7,Halo Gen, C1-4Alkyl or C3-8Selected from those selected from cycloalkyl Re;   Rtwenty oneIs hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Cycloalkyl, (CHTwo)0-4OR7Ma Or (CHTwo)0-4CFThreeSelected from;   R26Is hydrogen or OR28Selected from;   R28Is hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Cycloalkyl, (CHTwo)0-4OR7Ma Or (CHTwo)0-4CFThreeSelected from;   W is O or NR11Is;   Each X is independently halogen, cyano, nitro, C1-8Alkyl, C3-8Cycloal Kill, (CHTwo)0-4OR7Or (CHTwo)0-4CFThreeSelected from;   m, p and q are each independently an integer of 0 to 2; provided that when q is 0, R26Is hydrogen;   n, o, s, and t are each independently an integer of 0 to 4.   In a first embodiment of the present invention, there is provided a compound having a structure of the following formula: There are pharmaceutically acceptable salts.   Where:   RFourIs COR7, (CHTwo)0-4CN, (CHTwo)0-4CFThree, (CHTwo)0-4COTwoR17, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoR7 Or (CHTwo)0-4SOTwoN (R17)TwoSelected from;   R13Is hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Cycloalkyl, (CHTwo)2-4OR7Ma Or (CHTwo)0-4CFThreeSelected from;   All other variables are as defined above.   In a second embodiment of the present invention, there is provided a compound having a structure of the following formula: There are pharmaceutically acceptable salts.   Where:   Q is selected from:   R1Is unsubstituted, mono-, di- or tri-substituted phenyl, Phenyl substituents or independently halogen, CFThree, Cyano, nitro, N (R17)Two, N R17COR18, NR17CON (R18)Two, NR17SOTwoR7, NR17SOTwoN (R18 )Two, OR7, (CHTwo)0-4COTwoR17, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo )0-4SOTwoN (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoR7Or C1-4Selected from alkyl Phenyl; or unsubstituted, mono-, di- or tri-substituted pyridyl, With pyrazinyl, thienyl, thiazolyl, furanyl, quinazolinyl or naphthyl There, pyridyl, pyrazinyl, thienyl, thiazolyl, furanyl, quinazolini Or the substituents on naphthyl are independently CFThree, Cyano, nitro, amino, (C HTwo)0-4COTwoR17, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoN (R7 )Two, (CHTwo)0-4SOTwoR7, Phenyl, OR7, Halogen, C1-4Alkyl Is C3-8Select from cycloalkyl Selected from those selected;   R is hydrogen; cyano; OR7; COTwoR17; CON (R17)Two; SOTwoR7; SOTwo N (R17)TwoTetrazole; isoxadiazole, unsubstituted, monosubstituted or A disubstituted phenyl, wherein the substituents on the phenyl are independently halogen, cyano, Nitro, OR7, (CHTwo)0-4COTwoR17, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, N ( R17)Two, NR17COR7, NR17CON (R18)Two, NR17SOTwoR7, NR17S OTwoN (R18)Two, (CHTwo)0-4SOTwoN (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoR7Or C1-4Selected from phenyl selected from alkyl;   E, G, L, M and J are each independently hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Shiku Loalkyl or (CHTwo)0-4CFThreeSelected from;   RTwo, RThreeAnd R6Is independently hydrogen, C1-6Alkyl, C4-6Cycloa Lequil, (CHTwo)0-4COTwoR7, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4 COR7, (CHTwo)2-4OR7, (CHTwo)1-4CFThree, (CHTwo)1-4SOTwoR7, ( CHTwo)0-4SOTwoN (R17)TwoOr (CHTwo)1-4Selected from CN;   R8, R9, RTen, R14, RFifteenAnd R16Are independent , Hydrogen, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl, (CHTwo)2-4OR7Or ( CHTwo)0-4CFThreeSelected from;   R13Is hydrogen, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl, (CHTwo)2-4OR7, OR7Or (CHTwo)0-4CFThreeSelected from;   R20Is hydrogen; C1-8Alkyl; C3-8Cycloalkyl; (CHTwo)1-4OR7; ( CHTwo)0-4CFThreeUnsubstituted, mono-, di- or tri-substituted phenyl; Wherein the substituents on the phenyl are independently halogen, CFThree, Cyano, nitro, OR7, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4COTwoR17Or C1-4Alkyl Phenyl selected from; or unsubstituted, monosubstituted, disubstituted or trisubstituted phenyl Lysyl, pyrazinyl, thienyl, furanyl or naphthyl, pyridyl, The substituents on pyrazinyl, thienyl, furanyl or naphthyl are independently CFThree, Cyano, nitro, amino, phenyl, OR7, Halogen, C1-4Alkyl or C3-8 Selected from those selected from cycloalkyl;   Rtwenty oneIs hydrogen, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl, (CHTwo)0-4OR7Ma Or (CHTwo)0-4CFThreeSelected from;   R28Is hydrogen, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl, (CHTwo)2-4OR7Ma Or (CHTwo)0-4CFThreeSelected from;   m, n, q and t are each independently an integer of 0 to 2; Case R26Is hydrogen;   p is an integer from 0 to 1;   All other variables are as originally defined.   In a third embodiment of the present invention, there is provided a compound having a structure of the following formula: There are pharmaceutically acceptable salts.   Where:   Q is selected from:   R1Is unsubstituted, mono-, di- or tri-substituted phenyl, Phenyl is independently halogen, CFThree, Cyano, nitro, N (R17)Two, N R17COR18, NR17CON (R18)Two, NR17SOTwoR7, NR17SOTwoN (R18 )Two, OR7, (CHTwo)0-4COTwoR17, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo )0-4SOTwoN (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoR7Or C1-4Selected from alkyl Phenyl; or unsubstituted, mono-, di- or tri-substituted pyridyl, With pyrazinyl, thienyl, thiazolyl, furanyl, quinazolinyl or naphthyl There, pyridyl, pyrazinyl, thienyl, thiazolyl, furanyl, quinazolini Or the substituents on naphthyl are independently CFThree, Cyano, nitro, amino, (C HTwo)0-4COTwoR17, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoN (R7 )Two, (CHTwo)0-4SOTwoR7, Phenyl, OR7, Halogen, C1-4Alkyl Is C3-8Selected from those selected from cycloalkyl;   R is hydrogen; cyano; OR7; COTwoR17; CON (R17)Two; SOTwoR7; SOTwo N (R17)TwoTetrazole; isoxadiazole, unsubstituted, monosubstituted or A disubstituted phenyl, wherein the substituents on the phenyl are independently halogen, cyano, Nitro, OR7, (CHTwo)0-4COTwoR17, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, N ( R17)Two, NR17COR7, NR17CON (R18)Two, NR17SOTwoR7, NR17S OTwoN (R18)Two, (CHTwo)0-4SOTwoN (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoR7Or C1-4Selected from phenyl selected from alkyl;   E, G, L, M and J are each independently hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Shiku Loalkyl or (CHTwo)0-4CFThreeSelected from;   RTwo, RThreeAnd R6Is independently hydrogen, C1-6Alkyl, C4-6Cycloa Lequil, (CHTwo)0-4COTwoR7, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4 COR7, (CHTwo)2-4OR7, (CHTwo)1-4CFThree, (CHTwo)1-4SOTwoR7, ( CHTwo)0-4SOTwoN (R17)TwoOr (CHTwo)1-4Selected from CN;   R8, R9, RTen, R13, R14, RFifteenAnd R16Is independently hydrogen, C1- 6 Alkyl, C3-6Cycloalkyl, (C HTwo)2-4OR7Or (CHTwo)0-4CF. Selected from;   R20Is hydrogen; C1-8Alkyl; C3-8Cycloalkyl; (CHTwo)1-4OR7; ( CHTwo)0-4CFThreeUnsubstituted, mono-, di- or tri-substituted phenyl; And the phenyl substituents are independently halogen, CFThree, Cyano, nitro, OR7, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4COTwoR17Or C1-4Alkyl Phenyl selected from; or unsubstituted, monosubstituted, disubstituted or trisubstituted phenyl Lysyl, pyrazinyl, thienyl, furanyl or naphthyl, pyridyl, The substituents on pyrazinyl, thienyl, furanyl or naphthyl are independently CFThree, Cyano, nitro, amino, phenyl, OR7, Halogen, C1-4Alkyl or C3-8 Selected from those selected from cycloalkyl;   Rtwenty oneIs hydrogen, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl, (CHTwo)0-4OR7Ma Or (CHTwo)0-4CFThreeSelected from;   m, n, q and t are each independently an integer of 0 to 2;   p is an integer from 0 to 1;   All other variables are as defined in the first embodiment.   A first group of the present invention comprises a compound having the structure of the formula: Are acceptable salts.   Where:   Q is selected from:   RTwoIs hydrogen, C1-6Alkyl, C4-6Cycloalkyl or (CHTwo)1-4CFThree Selected from;   RFourIs hydrogen, COR7, (CHTwo)0-2COTwoR17, SOTwoR7Or (CHTwo)0- Two CON (R17)TwoSelected from;   RFiveIs hydrogen, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl, (CHTwo)1-3OR7Also Is (CHTwo)0-3CFThreeSelected from;   R7Is hydrogen, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl or (CHTwo)0-3CFThree Selected from;   R13Is hydrogen or OR7Is;   R17And R18Is independently hydrogen, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl Or (CHTwo)1-4CFThreeSelected from;   R20Is hydrogen; C1-6Alkyl; C3-6Cycloalkyl; (CHTwo)2-4OR7; ( CHTwo)0-2CFThreeAn unsubstituted, monosubstituted or disubstituted phenyl; Wherein the substituents on the phenyl are independently halogen, CFThree, Cyano, nitro, amino, OR7, COTwoR17, CON (R17)TwoOr C1-4Phenyl selected from alkyl Selected from files;   R26Is hydrogen or OR28Is;   R28Is hydrogen or C1-6Alkyl;   All other variables are as defined in the second embodiment.   A second group of the present invention includes compounds having the structure There are pharmaceutically acceptable salts of the compounds.   Where:   Q is selected from:   RTwoIs hydrogen, C1-6Alkyl, C4-6Cycloalkyl or (CHTwo)1-4CFThree Selected from;   RFourIs COR7, (CHTwo)0-2COTwoR17, SOTwoR7Or (CHTwo)0-2CO N (R17)TwoSelected from;   RFiveIs hydrogen, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl, (CHTwo)1-3OR7Also Is (CHTwo)0-3CFThreeSelected from;   R7Is hydrogen, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl or Is (CHTwo)0-3CFThreeSelected from;   R17And R18Is independently hydrogen, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl Or (CHTwo)1-4CFThreeSelected from;   R20Is hydrogen; C1-6Alkyl; C3-6Cycloalkyl; (CHTwo)2-4OR7; ( CHTwo)0-2CFThreeAn unsubstituted, monosubstituted or disubstituted phenyl; , The phenyl substituent or independently halogen, CFThree, Cyano, nitro, amino, OR7, COTwoR17, CON (R17)TwoOr C1-4Phenyl selected from alkyl Selected from files;   All other variables are as defined in the third embodiment.   A first subgroup of the present invention comprises a compound having the structure of the formula: There are commercially acceptable salts.   Where:   A is C—R19Or N;   R represents hydrogen, cyano, a hydroxyl group, COTwoR17, CON (R17)Two, SOTwoR7Or SOTwoN (R17)TwoSelected from;   RTwoIs hydrogen or CHTwoCFThreeSelected from;   R13Is selected from hydrogen or hydroxyl;   Each R19Is independently halogen, CFThree, Cyano, nitro, amino, OR7, COTwo R17, CON (R17)TwoOr C1-4Selected from alkyl;   R20Is hydrogen; C1-4Alkyl; or unsubstituted, monosubstituted or disubstituted Wherein the phenyl substituents are independently halogen, CFThree, Cyano, d Toro, Amino, OR7, COTwoR17, CON (R17)TwoOr C1-4Select from alkyl Selected from phenyl selected;   R26Is selected from hydrogen or hydroxyl;   Each X is halogen;   q is an integer from 0 to 1; provided that when q is zero, R26Is hydrogen;   r is an integer from 0 to 2;   s is an integer from 0 to 3;   All other variables are as defined in the first group.   A second subgroup of the present invention includes compounds having the structure: and pharmaceutically acceptable compounds thereof. There are salts that are tolerated.   Where:   A is C—R19Or N;   R represents hydrogen, cyano, a hydroxyl group, COTwoR17, CON (R17)Two, SOTwoR7Or SOTwoN (R17)TwoSelected from;   RTwoIs hydrogen or CHTwoCFThreeSelected from;   Each R19Is independently halogen, CFThree, Cyano, nitro, amino, OR7, COTwo R17, CON (R17)TwoOr C1-4Selected from alkyl;   R20Is hydrogen; C1-4Alkyl; or unsubstituted, monosubstituted or disubstituted Wherein the phenyl substituents are independently halogen, CFThree, Cyano, d Toro, Amino, OR7, COTwoR17, CON (R17)TwoOr C1-4Select from alkyl Selected from phenyl selected;   Each X is halogen;   q is an integer from 0 to 1;   r is an integer from 0 to 2;   s is an integer from 0 to 3;   All other variables are as defined in the second group.   Examples of the present invention include compounds selected from the following and pharmaceutically acceptable There are acceptable salts.   Where:   Q is selected from:  R is selected from hydrogen or cyano;   RFourIs COR7, COTwoR17Or CON (R17)TwoSelected from;   RFiveIs hydrogen, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl, (CHTwo)1-2OR7Also Is (CHTwo)0-2CFThreeSelected from;   R19Is hydrogen, halogen, C1-6Alkyl or CFThreeSelected from;   Each X is fluorine;   All other variables are as defined in the second subgroup.   An example of the present invention includes a therapeutically effective amount of any of the compounds described above and a pharmaceutical agent. There is a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable carrier. As one example of the present invention, Manufactured by combining any of the above compounds with a pharmaceutically acceptable carrier There are pharmaceutical compositions. As another example of the present invention, any one of the above compounds And a pharmaceutically acceptable carrier.   Examples of the present invention further include a therapeutically effective amount of a testosterone 5-α-reductor. There are compositions that contain zease inhibitors. Preferably, testosterone 5-α reductor Inhibitors of type 1, type 2, both type 1 and type 2 (ie, any of the above And testosterone 5-alpha reductase inhibitor and testosterone type 2 Combination of three components in combination with both 5-alpha reductase inhibitors Or a dual type 1 and type 2 testosterone 5-α reductase inhibitor is there. More preferably, the testosterone 5-α reductase inhibitor is a type 2 test It is a tosterone 5-α reductase inhibitor. Most preferably, testosterone The 5-α reductase inhibitor is finasteride.   More specific examples of the invention include patients in need of treatment for benign prostatic hyperplasia The method for treating the disease in the method, wherein the patient is treated with a therapeutically effective amount of any of the above. There is a method comprising the step of administering any compound (or any composition) .   Yet another embodiment of the present invention is a method of treating BPH. Thus, the compound (or composition) may further be administered at a dose effective to alleviate BPH. There is a method that does not cause pressure drop.   Another example of the present invention is a method of treating benign prostatic hyperplasia, comprising: Is administered in combination with a testosterone 5-α reductase inhibitor. Good Preferably, the testosterone 5-α reductase inhibitor is finasteride.   Still another example of the present invention includes inhibiting contraction of prostate tissue or lower urinary tract tissue. A method of performing the treatment in a patient in need of relaxation, comprising treating the patient with a cure. Administering a therapeutically effective amount of any of the above compounds (or any of the compositions). There is a way to have a floor.   More specific examples of the present invention include the inhibition of contraction of prostate tissue or lower urinary tract tissue Wherein the compound (or composition) further comprises contracting prostate tissue. There are methods that do not cause a drop in blood pressure at doses that are effective for inhibition.   More specific examples of the present invention include inhibition of contraction of prostate tissue or lower urinary tract tissue. A method of relaxation, comprising: administering the compound (or composition) to testosterone 5-α-reduct. There is a method of administration in combination with a protease. Preferably the testosterone 5- alpha redak The protease inhibitor is finasteride.   More specific examples of the present invention include those sensitive to treatment with antagonism of the α1a receptor. A method of treating a sexually illness, for a patient in need of such treatment, Administering an effective amount of any of the above compounds to treat the disease. There is a method. Diseases that are susceptible to treatment with antagonists of the α1a receptor include BPH , High intraocular pressure, high cholesterol, impotence, sympathetic mediated pain, migraine (K.A.Va tz, Headache 1997; 37: 107-108) and cardiac arrhythmias.   Another example of the invention includes a) the treatment of benign prostate hyperplasia in a patient in need of treatment. Treatment; b) relaxation of lower urinary tract tissue; or c) medicament for inhibiting prostate tissue contraction There is the use of any of the above compounds in the manufacture of an article.   In another embodiment of the invention, a) treatment of benign prostate hyperplasia; b) lower urinary tract tissue Relaxation; or c) in the manufacture of a medicament for inhibiting prostate tissue contraction. Use of any of the α1a antagonist compounds and a 5-α reductase inhibitor, wherein Combining an effective amount of said α1a antagonist compound and an effective amount of a 5-α reductase inhibitor Or there are uses used separately.Detailed description of the invention   Representative compounds of the present invention have high selectivity for the human α1a adrenergic receptor Shows sex. This selectivity indicates that these compounds substantially affect diastolic blood pressure It suggests that the pressure in the urinary tract can be selectively reduced without using this method.   Representative compounds of the invention are directed against human α1a adrenergic receptor subtype And exhibit submicromolar affinity, whereas human α1d and α1b 1 for the narin receptor subtype as well as many other G-protein coupled human receptors Shows an affinity lower than 0-fold. A particularly representative compound of the present invention is human α1a address Exhibits nanomolar and subnanomolar affinities for the narin receptor subtype, In contrast, human α1d and α1b adrenergic receptor subtypes and others Many G protein-coupled human receptors (eg, serotonin, dopamine, α2 adrenaline) , Β-adrenergic or muscarinic receptors) Shows sex.   These compounds can be used to treat α1a when treatment is needed, as in the case of BPH. It is administered at a dose effective to antagonize the condition. When used in medicine, Compound salts are nontoxic It is referred to as "pharmaceutically acceptable salt." However, the compound according to the invention or said compound Other salts may be useful in preparing pharmaceutically acceptable salts of the compounds. Book Suitable pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention include, for example, compounds of the present invention. With hydrochloric acid, sulfuric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, benzoic acid, Mix with a solution of a pharmaceutically acceptable acid such as enic, tartaric, carbonic or phosphoric acid. And acid addition salts that can be formed by combining them. Further, the compounds of the present invention If the product has an acidic moiety, suitable pharmaceutically acceptable salts thereof include, for example, Alkali metal salts such as thorium or potassium salts; calcium salts Alkaline earth metal salts such as magnesium salts; and quaternary ammonium salts. Examples include salts formed by any suitable organic ligand. Therefore, typical medicine , Benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate , Bisulfate, bitartrate, borate, bromide, calcium salt, cansylate, charcoal Acid chloride, chloride, clavulanate, citrate, dihydrochloride, edetate, edisyl Acid salt (Edisylate), estolate (Estolate), esylate (Esylate), Malate, Gluceptate, Gluconate, Gluta Minate, Glycollylarsanilate, Hexylreso Hexylresorcinate, hydravamin, hydrobromide, hydrochloride, hydr Roxynaphthoate, iodide, isothionate, lactate, lactobionate, la Urate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methylbutyrate Lomide, methyl nitrate, methyl sulphate, mucus, napsylate ), Nitrate, N-methylglucamine ammonium salt, oleate, pamoate ( Embonate), palmitate, pantothenate, phosphate / diphosphate Phosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate, sulfate, salt Basic acetate, succinate, tannate, tartrate, and theoclate (Teoclate) ), Tosylate, triethiodide and valerate.   The compounds of the present invention are used to alleviate the acute symptoms of BPH. Therefore, the present invention Compounds can be used alone or as PROSCAR® (finasteride) Long-term anti-BPH therapeutics such as testosterone 5-alpha reductase inhibitor Can be used in combination with In addition to their use as anti-BPH drugs, Highly tissue-specific and local, if desired Α1a adrenergic receptor blockade can be induced. The effect of the blocking , Reduced intraocular pressure, suppression of cardiac arrhythmias, and possibly multiple α1a receptor-mediated centers There are nervous system events and the like.   The present invention also includes prodrugs of the compounds of the present invention. Generally, such programs Lodrugs can be readily converted in vivo to the required compound. Therefore, the present invention In the method of treatment, the term "administration" refers to the specifically disclosed compound or compounds. Or not specifically disclosed but specifically described in vivo after administration to the patient A compound that can be converted into You. Conventional procedures for the selection and production of suitable prodrug derivatives ("Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, E. lsevier, 1985). The metabolites of these compounds include the compounds of the present invention in physiological environments. There is an active chemical species generated when it enters.   If the compounds according to the invention have one or more chiral centers, they may It can exist as a mer. If the compound according to the invention has more than one chiral center If so, they may additionally exist as diastereomers. The compounds of the present invention Both isomers and mixtures such as are within the scope of the present invention. Is a point to understand. Further, in the crystals of the compound of the present invention, May exist as polymorphs, but are themselves included in the present invention. is there. In addition, some of the compounds of the present invention include solvates with water (ie, hydrates). Or some may form solvates with common organic solvents. Such solvation Objects are also included in the scope of the present invention.   The term “alkyl” refers to any one of 1 to 10 carbon atoms or any A linear or branched alkane (ie, methyl, Ethyl, 1-propyl, 2-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, etc. Etc.)   The term "alkenyl" refers to a total of 2 to 10 carbon atoms or any of the Any number of linear or branched alkenes is meant.   The term “aryl” as used herein, unless otherwise indicated. Except for unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted aromatics such as phenyl or naphthyl Refers to the group.   The term "cycloalkyl" means a cyclic alkane having 3 to 8 carbon atoms in total. (Ie, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentyl) Clohexyl, cyclohep Tyl or cyclooctyl).   The term "alkyl" or "aryl" or their If both prefixes are present (e.g., aralkoxyaryloxy), "alkyl And "aryl" should be interpreted to include the limitations described above. Designation Number of carbon atoms (ex: C1-10) Is independently alkyl or cyclic alkyl Or in the alkyl portion of larger substituents having alkyl as a prefix. Refers to the number of carbon atoms.   The term "halogen" shall include iodine, bromine, chlorine and fluorine. You.   The term "substituted" may include multiple substitutions with the named substituent . As used herein, the term "polysubstituted" refers to di-substituted, It includes substitution, tetra substitution and penta substitution. Preferably, a polysubstituted moiety Is di-, tri- or tetra-substituted by the specified substituents, most Preferably it is di- or tri-substituted.   A substituent or variable at a particular location in the molecule (eg, X, R17, R18) Is defined as It is independent of its definition elsewhere in the molecule. Therefore, N (R17 )TwoIs -NHTwo, -NH CHThree, -NHCTwoHFive, -N (CHThree) CTwoHFiveAnd so on. Replacement with compounds of the invention Substituents and substitution patterns are chosen by one of skill in the art to be chemically stable and known in the art. Methods and compounds that can be easily synthesized by the methods described below Clearly what you can do.   Where a multi-substituted moiety is disclosed or claimed, the substituted compounds may independently be Substituted once or more than once by the substituted portions of the above disclosure or claims. May be.   As used herein, the term heterocycle refers to an unsubstituted or substituted stable It is a 5-7 membered monocyclic system which can be saturated or unsaturated and has carbon atoms and And 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S; The sulfur and sulfur heteroatoms may be oxidized and the nitrogen heteroatoms are quaternized. Represents a monocyclic system which may be used. Heterocycle is attached at any heteroatom or carbon atom As a result, a stable structure can be formed. Examples of such heterocyclic groups include: Piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, oxo Sopyrrolidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, Ranyl, thienyl, pyrazolyl, pyrazolidi Nil, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazini , Pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isooxo Sazolyl, isoxazolidinyl, morpholidinyl, thiazolyl, thiazolidini , Isothiazolyl, thiadiazolyl, tetrahydropyranyl, thiamorpholini , Thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone and oxadi Examples include, but are not limited to, azolyl. Morpholino is a mole Same as holinil. As used herein, the term "thienyl" refers to the following groups:   As used herein, the terms "(+)-DHP" and "DHP" , A dihydropyrimidinone group of the following formula:For example   As used herein, the term "activated (+)-DHP" refers to the desired dimer. Refers to the N-3- (activated) carbamate of hydropyrimidinone, where the activating group is an example For example, a p-nitrophenyloxy group. As a specific example of activated (+)-DHP Is 4- (3,4-difluorophenyl) -5-methoxycarbonyl-6-methoate Xymethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-3-cal There is boric acid (4-nitrophenyl ester).   As used herein, the term “(S) -oxa” refers to an oxa of the formula Refers to a zolidinone group. For example  As used herein, the term "activated (S) -oxa" refers to the desired oxide. Refers to the N- (activated) carbamate of xazolidinone, wherein the activating group is, for example, p- It is a nitrophenyloxy group. Specific examples of the activated (S) -oxa group include 4 -(3,4-difluorophenyl) -2-oxo-oxazolidine-3-carbo Acid 4-nitrophenyl ester.   As used herein, "selective α1a adrenergic receptor antagonists" The term refers to the human α1b, α1d, α2a, α2b and α2c adrenergic receptors 10 times or more selectivity for human α1a adrenergic receptor as compared to Refers to α1a antagonist compounds.   As used herein, the term “lower urinary tract tissue” refers to prostate smooth muscle, Refers to, but is not limited to, the sac, urethra and bladder neck.   As used herein, the term “patient” refers to a treatment, observation or experiment. Elephant refers to an animal, preferably a mammal, most preferably a human.   As used herein, the term "therapeutically effective amount" refers to a researcher, veterinarian, Physiology or medicine in tissues, systems, animals or humans to be explored by a physician or other clinician Active compound or physician response that is Means the amount of the drug.   The present invention also relates to the combination of one or more compounds of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier. Also provided is a pharmaceutical composition containing Preferably, the compositions are administered orally, non- Oral, nasal, sublingual or rectal, or by inhalation or insufflation Tablets, pills, capsules, powders, granules, sterile parenteral solutions or suspensions for administration Aerosol or liquid spray, drops, ampoules, automatic injection device or seat And unit preparations. Alternatively, the composition can be administered weekly or monthly. It can be provided in a dosage form suitable for administration. For example, active compounds such as decanoate Can be used to provide a depot preparation for intramuscular injection. Tablets, etc. To prepare a solid composition of corn starch, Lactose, sucrose, sorbitol, talc, stearic acid, mug stearate Conventional tableting ingredients such as nesium, dicalcium phosphate or gums and water The principal active ingredient is mixed with any other pharmaceutical diluent to give the compound of the present invention or a compound thereof. To form a solid pre-formulation composition comprising a homogeneous mixture of the pharmaceutically acceptable salts of the compounds. When these preformulation compositions are said to be uniform, the active ingredient is distributed evenly throughout the composition. By dispersing, the composition has the same effect as tablets, pills and capsules This means that it can be easily subdivided into unit dosage forms. Next, the solid preformulation set The composition is converted into a unit dosage form of the type described above containing 0.1 to about 500 mg of the active ingredient of the present invention. Subdivide. For tablets or pills of the novel composition, coatings or other Formulations can be made to provide formulations that provide the advantage of long-lasting action. For example, a tablet or pill may have an inner formulation component and an The component can be in the form of a skin covering the inner component. The two components are separated in the stomach Effective in making the solution resistant, the inner components reach the duodenum unchanged Or separated by an enteric layer that allows for sustained release of the components. can do. For such enteric layers or coatings Can use various materials, such as shellac, cetyl Many polymeric acids and mixtures of polymeric acids such as cole and cellulose acetate and so on.   As used herein, the term "composition" refers to a specified component in a specified amount. Directly or by combining the specified formulation with the specified formulation in the specified amount It shall include preparations obtained indirectly.   A liquid formulation that can incorporate the novel compositions of the present invention for oral administration or for injection Agents include aqueous solutions (preferably flavored syrups), aqueous or oily suspensions Liquids and edible oils such as cottonseed oil, sesame oil, cocoa oil, or peanut oil; And elixirs and similar emulsions flavored with pharmaceutical media. Water suspension Suitable dispersing or suspending agents for suspensions include tragacanth, acacia, alginate , Dextran, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, There are synthetic and natural gums such as polyvinylpyrrolidone or gelatin.   If the process for the preparation of the compounds according to the invention gives rise to mixtures of stereoisomers, their Isomers can be separated by conventional methods, such as preparative chromatography. Wear. The compound is racemic It may be manufactured as an enantiomer or the individual enantiomers may be It can be obtained by heterogeneous synthesis or resolution. The compound is, for example, (-)- Di-p-toluoyl-d-tartaric acid and / or (+)-di-p-toluoyl- Salt formation with an optically active acid such as l-tartaric acid followed by fractional crystallization and free base Separation into enantiomers of the components of the compound by standard methods such as regeneration be able to. The compounds may also be diastereomeric esters or amides Formation followed by chromatographic separation and elimination of the chiral auxiliary Can also be divided. Alternatively, the compound is a chiral HPLC column Can be used for division.   In the process of preparing the compounds of the invention, sensitive groups or reactive groups on the molecules involved It may be necessary and / or desirable to protect the group. It is various literature (Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J.F.W.McOmie, Plenum Press , 1973 and T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthe sis , John Wiley & Sons, 1991). Can be. The protecting group is removed in a convenient work-up step using methods known in the art. Can be made.   The specificity of binding of a compound exhibiting affinity for the α1a receptor depends on the activity of the α1a receptor. Membranes from the resulting transfection cell line and other types of α (eg, α1d, Cell lines known to express α1b) or β-adrenergic receptors also Or by comparing the affinity for a membrane obtained from a tissue. Cloning Expression of human α1d, α1b and α1a receptors and their interaction with known selective antagonists By comparing their binding properties, compounds can be selected and have predictable pharmacological activity. New compounds can be rationally discovered. Using these compounds, Urine flow can be increased without exhibiting pressure effects.   Since the compounds of the present invention have the ability to specifically bind to the α1a receptor, Useful for treating PH. Characteristics of binding of compounds exhibiting affinity for α1a receptor The isomerism is compared to the binding affinity for other types of α or β adrenergic receptors. You. PCT International Application Publication No. WO 94/08040 published on April 14, 1994 And WO 94/21660, published September 29, 1994, The human alpha-adrenergic receptor of the 1a subtype has recently been identified, cloned and Has been expressed. Cloned human α1a receptor when expressed in a mammalian cell line Use the body Thus, ligands that bind to the receptor and alter its function are discovered. Cloni Of human α1d, α1b and α1a receptors and known selective antagonists Comparison of their binding properties with the selection of compounds as well as their predictable pharmacological activity Can be rationally discovered.   The compound of the present invention, which exhibits human α1a adrenergic receptor antagonism, It can also be determined by counterscreening. It's the opposite raw Performed according to methods known in the art using other receptors that mediate physiological functions (eg, , PCT International Patent Application Publication WO 94/10989 published May 26, 1994. No. 5,403,847 issued Apr. 4, 1995). Various human α 1 is selective among adrenergic receptor subtypes, and α2 Narin receptor, β-adrenergic receptor, muscarinic receptor, serotonin receptor, etc. Compounds with low affinity for other receptors are particularly preferred. Their non-specific activities Lack of affinity has high affinity for various human α1 adrenergic receptors Cloning and identification of compounds was performed in a manner similar to that disclosed herein for identification of compounds. It can be confirmed by using an expression receptor. In addition, use functional physiological tests To confirm the effects of compounds identified as α1a adrenergic receptor antagonists. Can be   The present invention includes topical, oral, systemic and suitable for use in the novel methods of treatment of the present invention. Another object is to provide a pharmaceutical preparation for parenteral administration. Human α1a adrenaline Comprising a compound of the present invention as an active ingredient for use in specific antagonism of a receptor The product should be administered in a wide variety of therapeutic formulations in conventional media for systemic administration Can be. For example, the compound may be a tablet, a capsule (a sustained release formulation and Pills, powders, granules, elixirs, tinctures, solutions, suspensions Liquid, syrups and emulsions, or by injection. Can be. Similarly, they can be administered intravenously (including bolus and infusion), intraperitoneally For administration, subcutaneous, topical with or without occlusion, or intramuscular Administered in a formulation (all of which use dosage forms known to those skilled in the pharmaceutical arts) You can also. An effective but non-toxic amount of the desired compound is provided as an α1a antagonist Can be used.   Advantageously, the compounds according to the invention can be administered or administered once a day. Should be given a total daily dose of 2, 3 or 4 times daily It can be administered in divided doses. In addition, the compounds of the present invention can be used in suitable nasal vehicles. Transdermal plaster forms known to those skilled in the art, either via topical use or via the transdermal route Can be used for nasal administration. To be administered in the form of a transdermal system, Of course, throughout the method of administration, the administration is continuous rather than intermittent.   The method of administration using the compound of the present invention depends on the type of patient, animal species, age, body weight, sex and And medical condition; severity of the condition to be treated; route of administration; Function: selected according to various factors such as a specific compound to be used. Has normal technology Physician or veterinarian as necessary to prevent, regress, or halt progress. An effective amount of the drug can be readily determined and prescribed. Potential without toxicity In order to obtain the optimal precision in obtaining the concentration of a drug within the range in which A method of administration based on the kinetics of site availability is needed. To do this, the distribution of the drug Consider equilibrium and elimination.   In the method of the present invention, a compound described in detail in the present specification can be used as an active ingredient. The compound is typically administered in the desired dosage form, i.e., oral tablet, capsule, Suitable for elixirs, syrups, etc., compatible with conventional pharmaceutical practice Suitable medicine Diluents, excipients or carriers for use (collectively referred to herein as "carrier" materials) ) Is administered.   For example, for oral administration in the form of a tablet or capsule, the active drug component can be formulated with ethanol Oral non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier such as knol, glycerin, water Can be combined with In addition, if desired or necessary, suitable binders Lubricants, disintegrants and coloring agents can also be incorporated into the mixture. Suitable binder , Starch; gelatin; natural sugars such as glucose or β-lactose; Corn sweeteners; natural such as acacia, tragacanth or sodium alginate And synthetic gums; carboxymethyl cellulose; polyethylene glycol; Examples include, but are not limited to, wax. Used in these formulations Lubricants include sodium oleate, sodium stearate, stearic acid Magnesium, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc. However, the present invention is not limited to these. Disintegrators include starch, methylcellulo But not limited to, agar, agar, bentonite, xanthan gum, etc. Not something.   Liquid preparations include, for example, tragacanth, acacia, methylcellulo Suitably flavored suspending or dispersing agents such as the synthetic and natural gums, Formulated in the formulation. Other dispersants that can be used include glycerin. Parenteral injection When given, sterile suspensions and solutions are desired. Suitable when intravenous administration is desired Use an isotonic formulation containing a preservative.   Compounds of the present invention include small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles Can be administered in the form of a liposome administration system. Liposomes are cholesterol From various phospholipids such as thiol, stearylamine or phosphatidylcholines Can be achieved.   The compounds of the present invention can be used as monoclonal carriers as individual carriers to which compound molecules are attached. It can also be administered using the body. The compounds of the invention may further comprise a targeting agent (targ). etable) It can be combined with a soluble polymer as a drug carrier. Like that Polymers include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxy Pill methacrylamide phenol, polyhydroxy-ethyl aspartamide Poly (ethylene oxide) polylysine substituted with phenol or palmitoyl residue And so on. Furthermore, the compounds of the present invention can be used, for example, polyacetic acid, poly ε-capro Lactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, Of lydihydropyrans, polycyanoacrylates and hydrogels Useful for controlled release of drugs, such as cross-linked or amphiphilic block copolymers Some biodegradable polymers can be attached.   The compound of the present invention may be any of the compositions described above, wherein the compound comprises human α1a adrenergic receptor. If specific blockage of the body is required, administer it according to the administration method established in the art Can be.   The daily dosage of the preparation ranges from 0.01 to 1000 mg per day for adults. Can vary. For oral administration, the composition preferably contains 0.01, 0, 0, . 05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25 . Patients who are provided in the form of tablets containing 0, 50.0 and 100 mg and are to be treated The dosage for should be adjusted according to the symptoms. The drug is typically the active ingredient From about 0.01 mg to about 500 mg, preferably from about 1 mg to about 100 m of the active ingredient. g. Effective amounts of the drug are usually from about 0.0002 mg / kg to about 2 mg / kg per day. Administer at a dose level of 0 mg / kg. Preferably, the range is about 0 per day. . 001 mg / kg to 10 mg / kg And especially about 0.001 mg / kg to 7 mg / kg per day. The compound The substance can be administered in a dosage regimen of 1 to 4 times a day.   Use the compounds disclosed in this patent alone, at the appropriate dose determined by routine testing. And optimal antagonism against human α1a adrenergic receptor while suppressing toxicity Can be brought to use. In addition, other drugs that reduce the effects of BPH It is desirable to administer the agents simultaneously or sequentially. Thus, in one embodiment, the book The compound of the invention and a human testosterone 5-α reductase inhibitor are administered. That Embodiments include inhibitors of 5-α reductase isozyme 2. Industry Many such compounds are known in PROCAR® (4- Also known as finasteride, an aza-steroid; see, for example, US Pat. 377584 and 4760071). Human 5-alpha reductor Mainly active in prostate tissue because it is selective for In addition to certain PROSCAR®, testosterone 5-α reductase Compounds specifically active in isozyme 1 inhibition and isozymes 1 and 2 Acts as both dual inhibitors A combination with the compound of the present invention is also useful in combination with the compound of the present invention. 5 Compounds active as α-reductase inhibitors are described in WO 93/23420, EP 0572166; WO 93/23050; WO 93/23038; WO 9 3/23048; WO 93/23041; WO 93/23040; WO 9 3/23039; WO 93/23376; WO 93/23419, EP05 72165; WO 93/23051.   When used in combination, an α1a adrenergic receptor inhibitor and testosterone 5-α The dose of the dactase inhibitor is adjusted to achieve the desired effect. For those skilled in the art As is evident, 5-alpha reductase inhibitors and α1a adrenergic receptor antagonists Doses can be independently optimized and combined to achieve either drug alone Obtain synergistic results with less pathology than would be expected with use be able to. According to the method of the present invention, the individual components of the combination are treated during the course of treatment. Can be administered separately at different times or in divided or single combination forms They can be administered simultaneously. Accordingly, the present invention is directed to such simultaneous or alternating It is to be understood that all modes of administration are encompassed, and the term "administration" Should be interpreted according to   Therefore, in a preferred embodiment of the present invention, there is provided a method for treating BPH, Any of the compounds of the present invention for treating BPH A method is provided that comprises administering in combination with finasteride. Administered to patient The dose of finasteride administered is approximately 0.01 mg / patient in combination with an α1a antagonist. Person / day to about 50 mg / patient / day. Preferably, finasteride in combination Doses range from about 0.2 mg / patient / day to about 10 mg / patient / day, more preferably about 1 mg / patient / day. From about 7 mg / patient / day, most preferably about 5 mg / patient / day.   The present invention shows α1a adrenergic receptor blockade in the treatment of benign prostatic hyperplasia Is a 4,7β-dimension in the form of a single oral, systemic or parenteral pharmaceutical preparation. Inhibition of 5α-reductase 1 such as chill-4-aza-5α-cholestan-3-one In addition to the drug, a therapeutically effective amount of a 5α-reductase 2 inhibitor such as finasteride Can be used together. Alternatively, α1a adrenergic receptor antagonist and 5α -Reductase 1 or 2 inhibitor in separate oral, systemic or parenteral formulation Combination therapy administered in the form can be used (eg, 5α-reductase inhibition U.S. Pat. No. 4,377,584 which describes drug dosages and formulations And 4760071).   Abbreviations used in the present invention, particularly in the schemes and examples, are as follows:   Aq = water system   BCE = bromochloroethane   Boc or BOC = t-butyloxycarbonyl   BOCTwoO = di-tert-butyl dicarbonate   BOPCl = bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic acid chloride Id   Cbz = benzyloxycarbonyl   Cbz-Cl = benzyloxycarbonyl chloride   DEAD = diethyl azodicarboxylate   DMF = N, N-dimethylformamide   DMSO = dimethyl sulfoxide   DPPA = diphenylphosphoryl azide   EDCI = 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide Hydrochloride   Et = ethyl   EtThreeN = triethylamine   EtOAc = ethyl acetate   EtOH = ethanol   FABLRMS = fast atom bombardment low resolution mass spectrometry   HPLC = High Performance Liquid Chromatography   HOAc = acetic acid   HOBt = 1-hydroxybenzotriazole hydrate   i-PrOH = 2-propanol   i-PrTwoNEt = diisopropylethylamine   KOtBu = potassium tert-butoxide   LAH = lithium aluminum hydride   mCPBA = metachloroperbenzoic acid   Me = methyl   MeOH = methanol   NMR = nuclear magnetic resonance   Nu-= Nucleophile   PCTLC = preparative centrifugal thin layer chromatography   PEI = polyethyleneimine   Ph = phenyl   RT = retention time   tBuOH = tert-butanol   TEBAC = benzyltriethylammonium chloride   TFA = trifluoroacetic acid   THF = tetrahydrofuran   TLC = thin layer chromatography   TMS = trimethylsilyl   TMSCN = trimethylsilyl cyanide The compounds of the present invention are prepared using readily available raw materials, reagents and conventional synthetic procedures. Can be easily prepared according to the following reaction schemes and examples or modifications thereof. Can be. These reactions are well known to those skilled in the art, but are not described in detail. It is also possible to use variables that are not available. Any variable unless otherwise indicated Is also as defined above.   The compounds claimed herein are reductive using mono-protected diamino equivalents. It is readily obtained from a suitably substituted cyclic alkanone by amination (Scheme 1) ). When it is necessary to first protect the amino group and then deprotect the terminal amino group There is. Acylation or alkylation gives the desired analog. This battle Short examples are arylcyanocycloalkanones and N-protections 3-Aminoazetidine is shown as starting material and after reductive amination, Bo By c-protection and hydrogenation, an acylation precursor is obtained. Activated Q species (eg, active (+)-DHP, activated (S) -oxa) and HCl-EtOAc Upon processing, the final product is obtained. Some of the compounds of the examples according to the present invention were prepared by the method shown in Scheme 2. 4- Reductive amination of cyano 4-phenylcyclohexanone and ammonium acetate Cis isomer of 1-amino-4-cyano-4-phenylcyclohexanone And the trans isomer (about 9: 1) are obtained, on which piperidonyl After reductive amination with amides A and B, the desired α1a antagonist is Obtained.   Reduction of 3-aminopiperidine and 4-cyano-4-phenylcyclohexanone From the primary amination followed by hydrogenation of the Boc and CBZ protecting groups, An aminopiperidinyl analog was prepared. By acylation with activated Q species, The end product was obtained (Scheme 3).   Some of the necessary ketones were easily assembled according to the sequence shown in Scheme 4. An example For example, substituted benzyl nitrile, sulfone, etc. To methyl acrylate (or other substituted acrylates) Appropriately substituted ketones by Kuman cyclization, hydrolysis and decarboxylation Could be obtained. The resulting ketones can be further modified by Dikman cyclization. Decorating to give the β-ketoester, on which (a) the reductive amino To obtain the final product; (b) enolization and alkylation, Reductive amination, deprotection, further manipulations, further substitution Obtaining analogs; or (c) hydrolyzing and decarboxylating and reacting under the above conditions To obtain the desired antagonist.   Part of paired disubstituted cyclic ketones, especially 4,4-disubstituted cyclohexanone Another strategy for the synthesis of benzophenones is the use of benzophenone derivatives and substituted methylvinylketo. Starting from 4,4-arylcyclopentadiene as a raw material under basic conditions in high yield. The reaction was performed according to the method shown in Scheme 5 for hex-2-en-1-ones. That Subsequent hydrogenation, reductive amination and deprotection provide the appropriate acylation / A pre-killing holiday was obtained. Alternatively, 4,4-arylcyclohex-2-ene- Michael addition of a specific nucleophile to 1-ones is carried out, Alkylation or aldolization of the rate, followed by reductive amination, Standard chemical transformations could be performed to obtain further modified antagonists.   The synthesis of some additional compounds of the present invention is shown in Schemes 7 and 8. 3-amino Methyl-3-hydroxyazetidine is commercially available according to the method shown in Scheme 16. Assembled from N-protected 3-hydroxyazetidine. Dimethyl sulfoxide and Azeine by the Swern oxidation of alcohols with oxalyl chloride. Thidinone was obtained. Cyanohydrin was obtained by adding zinc iodide catalyst to TMSCN. Was. Next, the nitrile is subjected to LAH reduction to give a reductive amino using cyclohexanone. An important intermediate required for the conversion was obtained. Deprotection of N-dibenzylidine group and preferred The final target compound was prepared by acylation with an activated "Q" group.   The synthesis of the 4-amino-3-hydroxypyrrolidine intermediate involves the conversion of 3,4-pyrroline Performed as raw material. By BOC protection of the amine followed by mCPBA oxidation And epoxidation. Next, ring opening of epoxide with sodium azide and Reduction with phenylphosphine / water gives 4-amino-N-1- (1,1-di- Methylethoxycarbonyl) -3-hydroxypyrrolidine was prepared. Cyclohe Alkylation of important amino intermediates by reductive amination using xanones did. After cleavage of the BOC protecting group, acylation with a preferred activating "Q" The desired product was manufactured.   Activated terminal species having a “Q” group can be readily prepared by those skilled in the art. For example , Unsubstituted, alkyl-substituted and cycloalkyl-substituted oxazolidinones are Manufactured and activated by open and fully developed chemistry, especially Evans' method (Evans, D.A .; Nelson, J.V .; Taber, T.R. Top. Stereochem.13, 1 (1982)). The raw materials are natural and synthetic amino acids. For example, some of the preferred compounds are Reduction of carboxylate and phosgene for substituted phenylglycine derivatives It is obtained by equivalent-mediated cyclization to a substituted oxazolidinone ring system. Deprotonate with n-butyllithium and add p-nitrophenyl chloroform The addition of a solution of THF in a stable, isolable “activated” oxazolidino (Oxa).   Aldehydes, ureas and catalyzed Lewis acids, copper (I) compounds and acetic acid Condensation of 1,3-acetoacetic ester type derivatives The reaction produces dihydropyrimidinones. For example, LiN (TMS)Two And then treated with p-nitrophenyl chloroformate in THF Was activated by adding.   According to the method described in the literature, the hydantoins and cycle Loimide was prepared. More specifically, hydantoins are prepared according to a known method. Manufactured (eg: J.J. Edmunds et al., J. Med. Chem., 1995, 38, pp. 3759-3771; J. .H. Poupart et al., J. Chem. Res., 1979, pp. 174-175). According to a known method, Manufacture of saccharins (eg PCT International Patent Application published August 29, 1996) Published WO 96/25934, page 40 and Examples 21 and 22).   Dihydropyrimidinones and oxazolidinones are independently synthesized in racemic form, It was then separated using preparative chiral HPLC. Their optical rotation was recorded. next, They were activated and reacted with certain amines. Preferred from receptor binding test A strong isomer was identified, but in each case it was a (+) optically active isomer. Antagonism Linking the X-ray crystal structures obtained for fragments involved in drug production with their optical rotation By adding, dihydropyrimidino Confirmed that the absolute configuration is (S) for both oxazolidinones and oxazolidinones did.                                  Scheme 1                              Diagram 1 (continued)                             Diagram 1 (continued)                                 Scheme 2                                 Scheme 3                             Scheme 3 (continued)                                 Scheme 4                                 Scheme 5                                  Scheme 6                                 Scheme 7                                 Scheme 8  The following examples serve to illustrate the invention in more detail. But book The invention is not limited to the specific contents of these embodiments.Example 1 A: 5-Nitrilo-4-o-tolyl-pentanoic acid methyl ester B: 4-cyano-4-o-tolyl-heptanediacid dimethyl ether (6a)   2-methylbenzylnitrile (25.0 g), methyl acrylate (75 mL) And a solution of Triton-B (40 mL) in t-butanol (90 mL) are refluxed. (12 hours). The solvent was removed under reduced pressure and SGC (SiOTwo, 10cm × 30c m, 0-15% EtOAc-hexane) to give the mono-addition product and The desired bis-addition compound (6a) was obtained. A:1H NMR (CDClThree, 300 MHz): 7.42 (m, 1H, ArH), 7.20 (m, 3H, ArH), 4.34 (dd, 1H, CHCN), 3.69 (S, 3H, OMe), 2.57 (m, 2H), 2.37 (s, 3H, Me), 2.16 (m, 2H) B:   1H NMR (CDClThree, 300 MHz): 7.42 (m, 1H, ArH) , 7.20 (m, 3H, ArH), 3.62 (s, 6H, OMe), 2.57 ( m, 4H), 2.54 (s, 3H, Me), 2.31 (m, 2H)Example 2 Methyl 5-cyano-2-oxo-5-o-tolyl-cyclohexanecarboxylate Steal (7a)   Dissolve the diester (9.38 g, 29.4 mmol) in THF (200 mL) KOt-Bu (6.6 g, 58.74 mmol) was added to the solution at 0 ° C. Flush (20 minutes). solvent Is removed under reduced pressure, and SGC (SiOTwo, 6cm x 20cm, 15% EtOAc- Hexane) to give the desired product and some decarboxylate.   1H NMR (CDClThree, 300 MHz) was consistent with the structure shown.   FABLLRMSm / e: 272.22 g / mol (M++ H, C16H17NOThree= 2 72 g / mol)Example 3 4-cyano- (2-methylphenyl) -cyclohexane-1-one (8a)   AcOH (100 mL) of the above ketoester (5.0 g, 18.4 mmol) 10% H at 0 ° C in solutionTwoSOFourAn aqueous solution (10 mL) was added, and the mixture was heated to reflux (24 hours). while). The solvent was removed under reduced pressure and EtOAc (100 mL) and water (100 mL) ), Partition, wash with brine (75 mL), dry (NaTwoSOFour), Filtration, concentration under reduced pressure, SGC (SiOTwo, 5cm × 20 cm, 0% to 15% EtOAc-hexane) to give the ketone.   1H NMR (CDClThree, 300 MHz): 7.24 (m, 4H, ArH), 2.95 (ddd, 1H, CHCN), 2.70 (s, 3H, Me), 2.60 (M, 4H), 2.20 (ddd, 2H)Example 4 3-aminomethyl-N-diphenylmethylazetidine (12)   Aluminum chloride (0.33 g, 2.41 mmol) in ether (50 mL) The solution was cooled to -78 ° C and lithium aluminum hydride (2.41 mL, (2.41 mmol) was added. After stirring at −78 ° C. for 15 minutes, the slurry was11(0 . (50 g, 2.01 mmol) in ether (10 mL). Obtained The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Cool the solution to 0 ° C. and add water (10 mL) The reaction was stopped by dropwise addition, and then 25% Na OH solution (10 mL) was added. The aqueous layer was extracted with EtOAc. Organic layerTwo SOFour, Filtered and solvent removed under reduced pressure. No purification of crude product Was.   1H NMR (CDClThree, 300 MHz): 7.41 to 7.13 (m, 10H) ), 4.32 (s, 1H), 3.28 (t, 2H), 2.88-2.79 (m, 4H), 2.52-2.42 (m, 1H), 1.28 (s, 1H)Example 5 Compound (9b)   Ketone8b(8a(Produced in the same manner as in (1)) (0.25 g, 1.09 mmol) l), amine12(0.275 g, 1.09 mmol) and acetic acid (0.327 g, 5.45 mmol) in MeOH (7 mL).ThreeCN (1.0M   THF solution (1.99 mL, 1.19 mmol) was added over 1 hour at room temperature. I got it. The solvent was removed under reduced pressure (12 hours), diluted with DCM (25 mL) and partitioned And extracted with DCM (2 x 25 mL) and saturated aqueous sodium bicarbonate (25 m L. twice) and brine (50 mL), dried (NaTwoSOFour),filtration And concentrated under reduced pressure to give PCTLC (SiOTwo, 4mm, 90/10 / 1CHClThree -MeOH-NHFourOH) to give the title amine.   1H NMR (CDClThree, 400 MHz): 7.41 to 7.38 (m, 4H) , 7.33-7.28 (m, 4H), 7.22 (s, 2H), 7.19-7.1. 4 (m, 2H), 6.98 to 6.90 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 3 . 91 (s, 3H), 3.36 to 3.31 (t, 2H), 2.88 to 2.74 ( m, 5H), 2.60 to 2.55 (m, 2H), 1.89 to 1.80 (m, 2H) ) 1.72 to 1.64 (m, 2H) Elemental analysis: C31H35NThreeO1・ 0.15CHClThree   Calculated: C, 77.37; H, 7.33; N, 8.69.   Found: C, 77.54; H, 7.43; N, 9.08.Example 6 4- {1- [4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazolyl Zin-3-carbonyl] -piperidin-4-ylamino} -1-phenyl-cycl Rohexanecarbonitrile a. 4- (1-benzyl-piperidin-4-ylamino) -1-phenyl-cycl Rohexanecarbonitrile   4-cyano-4-phenyl-cyclohexanone (1.5 g, 7.5 mmol) Of 4-amino-N-benzylpiperidine (1.5 g, 7.9 mmol) The mixture in benzene (50 mL) was added for 2 hours in the presence of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid. The mixture was refluxed while stirring. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a white solid, which was Redissolve in 50 mL of H2 and add NaBHFour(0.60 g, 160 mmol) And stirred at 25 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was diluted with 200 mL of EtOAc, Wash several times in line did. Organic layerFourAnd concentrated under reduced pressure to give an oily residue. N MR analysis confirmed that it was the desired product, no further purification Was used for the next reaction. b. (4-cyano-4-phenyl-cyclohexyl) -piperidin-4-yl- Carbamic acid tert-butyl ester   The above amine and di-tert-butyl dicarbonate (1.6 g, 7.3 mmol) The solution of 1) was dissolved in DMF (30 mL) and stirred at 80 ° C. for 12 hours. Reaction mixture The mixture was diluted with EtOAc and washed several times with brine. Separate the organic layer and reduce pressure To give an oily residue. About column chromatography (50 % Hexane / EtOAc) to give (4-cyano-4-phenyl-cyclohexene). Tert-Butyl (sil) -1-benzyl-piperidin-4-yl-carbamate The ester was obtained as an oil. Dissolve the obtained amine in MeOH (100 mL) And a catalyst amount of 10% Pd / C and HTwoStir under atmosphere. The reaction mixture Filter and concentrate under reduced pressure to give the desired product as an oil. c.4- {1- [4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxo-oxa Zolidine-3-carbonyl] -piperidin-4-ylamino} -1-phenyl- Cyclohexanecarbonitrile   4- (3,4-difluoro-phenyl) -2-oxo-oxazolidine-3- TH of carboxylic acid 4-nitrophenyl ester (80 mg, 0.21 mmol) F (5 mL) solution containing (4-cyano-4-phenyl-cyclohexyl) -piper Zin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester (150 mg, 0.4 mg 0 mmol) was added in small portions and the resulting solution was stirred at 25 ° C. for 12 hours. reaction The mixture was concentrated under reduced pressure to give a yellow oil, on which column chromatography Raffey (50% hexane / EtOAc) is performed to give the desired product tert- The butyl ester was obtained as a colorless oil. The resulting product is washed with 5 mL of EtOAc. And 1N HCl-Et2O to give the product white solid as the HCl salt. Obtained.   Melting point: 181-192 ° C Elemental analysis: C27H28FTwoNFourOThree・ 0.10HCl   Calculated: C, 61.70; H, 5.73; N, 10.28.   Found: C, 59.48; H, 5.41; N, 10.34. According to the scheme and the examples, the compounds shown in Table 1 were prepared. Compound 1:   FABLRMS: 284.09 g / mol   HPLC retention time: 5.73 minutes   Elemental analysis: 2.0 HCl   Solvate molecular weight = 613.14 g / mol   Calculated value: C = 60.67% H = 7.82% N = 11.79%   Obtained value: C = 60.34% H = 7.58% N = 11.56%Compound 2:   FABLRMS: 438.03 g / mol   HPLC retention time: 9.25 minutes   Elemental analysis: 1.0 HCl; 0.45HTwoO; for 0.15 EtOAc   Solvate molecular weight = 495.32 g / mol   Calculated value: C = 64.50% H = 6.53% N = 8.48%   Obtained value: C = 64.47% H = 6.47% N = 8.46%Compound 3:   FABLRMS: 418.22 g / mol   HPLC retention time: 8.71 minutes   Elemental analysis: 1.0 HCl; 0.95HTwoO; for 0.45 EtOAc   Solvate molecular weight = 528.34 g / mol   Calculated value: C = 63.20% H = 6.91% N = 7.95%   Obtained value: C = 63.10% H = 6.60% N = 8.01%Compound 4:   FABLRMS: 418.17 g / mol   HPLC retention time: 8.50 minutes   Elemental analysis: For 1.0 HCl   Solvate molecular weight = 454.02 g / mol   Calculated value: C = 68.78% H = 7.10% N = 9.26%   Obtained value: C = 68.84% H = 7.26% N = 8.86%Example 7 (4S) -4- (3,4-difluorophenyl) -6-methoxymethyl-2-o Xo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine and 4S-4- (3,4-diflu (Orophenyl) -6-methoxymethyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahi Mixture of dropyrimidine   (+)-4- (3,4-difluorophenyl) -6-methoxymethyl-2-o Methyl ester of xo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (4.63 g, 14.7 mmol) in methanol (100 mL) Natori (2.94 g, 73.6 mmol) was added. The resulting mixture is heated at 90 ° C for 1 hour. Refluxed for 6 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure. CH to solidTwo ClTwoAnd HTwoDissolved in O and neutralized with 10% aqueous HCl. Organic layerTwoS OFour, Concentrated and washed with PCTLC (2% NHFour7% MeOH containing OH HClThreeSolution) to give 2.65 g of a mixture of the title compounds (71% yield). ) Got.11 H NMR was consistent with the indicated structure.   MS (FAB): 255 (M + 1)Example 8 (4S) -4- (3,4-difluorophenyl) -6-methoxymethyl-2-o Xo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine and 4S-4- (3,4-diflu (Orophenyl) -6-methoxymethyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahi Mixture of dropyrimidine   (+)-4- (3,4-difluorophenyl) -6-methoxymethyl-2-o Methyl ester of xo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (5.36 g, 17.0 mmol) in methanol (150 mL)   NaOH (10 mL) was added. The resulting mixture was refluxed at 90 ° C. for 16 hours . After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure. CH to solidTwoClTwoAnd HTwo Dissolved in O and neutralized with 10% aqueous HCl. Organic layerTwoSOFourDehydrate with and concentrate PCTLC (2% NHFour7% MeOH in CHCl with OHThreeSolution) Thus, purification gave 2.35 g (yield 54%) of a mixture of the title compounds.1H NMR was consistent with the indicated structure.   MS (FAB): 255 (M + 1)Example 9 (4S) -4- (3,4-difluorophenyl) -6-methoxymethyl-3- ( 4-nitrophenoxycarbonyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrido Lopyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester   The mixture obtained from Example 7 or Example 8 (1.93 g, 7.59 mmol ) At -78 ° C with lithium diisopropylamide (2.0 M THF solution, 1. (1 eq.) For 20 minutes, then 4-nitrophenyl chloroformate (1. (5 eq) in THF at once. 0.488 g of the title compound in 15% yield Obtained.11 H NMR was consistent with the indicated structure.Example 10 (4R) -4- (3,4-difluorophenyl) -6-methoxymethyl-2-o Xo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine and 4R-4- (3,4-diflu (Orophenyl) -6-methoxymethyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahi Mixture of dropyrimidine   Using the procedure described in Example 7, 4R-4- (3,4-difluorophenyl) -6-methoxymethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Title compound from -5-carboxylic acid methyl ester (5.0 g, 17.7 mmol) Was manufactured. 2.0 g of a mixture of the title compounds were obtained in a yield of 50%.1H NM R was consistent with the depicted structure.   MS (FAB): 255 (M + 1)   Reacting the product obtained in Example 9 according to the above procedure and scheme Thus, the compound of the present invention can be produced. For example, those shown in Schemes 1 and 3 The compound of Example 9 was converted to aminocyclohexylpiperidine or amino By reacting with cyclohexylpyrrolidine, the desired compound can be obtained You. Compounds of the present invention may further be prepared by combining the compound of Example 10 according to the procedure described in Example 9. The nitrophenoxy derivative of the product is then prepared and the derivative is then described in Schemes 1 and 3. Aminosi according to the method React with clohexylpiperidine or aminocyclohexylpyrrolidine. And can also be manufactured.Example 11   As a specific embodiment of the oral composition, 100 mg of the compound of Example 6 is administered. And lactose to a total weight of 580-590 mg. Fill into hard gel capsules of Size O.Example 12 Screening assay: α1a adrenergic receptor binding   A stably transfected transformed human α1a cell line (ATCC CR L11140) to bind to human α1a adrenergic receptor Compounds were identified. The competitive binding reaction system (total volume = 200 μL) contains 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM EDTA, 150 mM NaCl, 1 00pM [125I] -HEAT, membranes from α1a cell line and increasing amounts of unlabeled The ligand was included. The reaction was incubated for 1 hour with shaking at room temperature. The reaction was performed using a Whatman 96-well cell harvester and (Whatman) It was filtered through a GF / C glass fiber filter. Ice filter After washing three times with cold buffer, the bound radioactivity was measured (Ki). Representative compounds of the present invention Was found to have a Ki value of ≦ 50 nM.Example 13 Selective binding assays   Stably transfected transformed human α1d and α1b cell lines (that The membranes obtained from ATCC CRL11138 and CRL11139) were used, respectively. Thus, a compound that selectively binds to the human α1a adrenergic receptor was identified. So (Combined volume = 200 μL) contains 50 mM Tris-HCl (pH 7). . 4) 5 mM EDTA, 150 mM NaCl, 100 pM [125I] -HE AT transfected with each α1 subtype expression plasmid Membrane from the relocated cell line and increasing amounts of unlabeled ligand were included. reaction The system was incubated for 1 hour with shaking at room temperature. Inotech 96-well cells The reaction system was filtered through a Whatman GF / C glass fiber filter using a harvester. I have. The filters were washed three times with ice-cold buffer and the bound radioactivity was determined (Ki). .Example 14 Reverse screening example 1. Assay name: Dopamine D2, D3, D4 in vitro screeningAssay purpose   The purpose of this assay is to express the human dopamine receptor D2, D3 or D4 To exclude drugs that specifically affect [3H] spiperone binding to cells You.Method:   Van Tol et al. (1991); Nature (Vol. 350) pp. 610-613. Modification of.   Contains specific dopamine receptor subtypes stably expressed in clonal cell lines The frozen pellet to be lysed is dissolved in lysis buffer (10 mM Tris-HCl / 5 mM Mg, p H7.4) Dissolve in 2 mL. After centrifugation of the membranes (15 at 24450 rpm) Min), the pellet obtained in EDTA, MgCl [2], KCl, NaCl, 50 mM Tris-HCl containing CaCl [2] and ascorbic acid (pH 7. 4) to obtain a 1 mg / mL suspension. 0.2 nM [3H] -Spipero 500 including the total capacity The assay is started by adding 50-75 μg of membrane in μL. 10 μM apo Non-specific binding is determined using morphine. After 2 hours incubation at room temperature The GF / B filter pre-soaked in 0.3% PEI was used to filter 50 mM The assay is terminated by high speed filtration using S-HCl (pH 7.4). You.2. Assay name: Serotonin 5HT1aAssay purpose   The purpose of this assay was to specifically bind to the cloned human 5HT1a receptor. The purpose is to exclude drugs that have an effect.Method:   The method of Schelegel et al. (Schelegel and Peroutka Biochemical Pharmacology 35 : 1943-1949 (1986)).   Mammalian cells expressing the cloned human 5HT1a receptor were excised from ice Lys-HCl, dissolved in 2 mM EDTA (pH 7.4), tron) Homogenize with a homogenizer. Homogenate at 1000 × g for 30 And centrifuged again at 38000 × g for 30 minutes. In binding assays , 50 mM Tris-HCl, 4 mM CaCl2 and 1 mg 0.25 nM [3H] 8-OH-DPAT in 8-ml / mL ascorbic acid Droxy-2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene) Is contained. Non-specific binding is determined using 10 μM propranolol. Room After incubating for 1 hour at room temperature, high-speed filtration through a GF / C filter End the assay.Example 15 Functional assay example   The following functional tests were performed to determine the ability of the compound for the human α1a adrenergic receptor Confirm the specificity and determine the physiological activity of the compound 1. Rat, dog and human prostate and dog urethra in vitro   Male Sprague Dawley rats (Taconic Farms) weighing 250-400 g Cervical dislocation under anesthesia (methhexital; intraperitoneal administration of 50 mg / kg) And slaughtered. An incision is made in the lower abdomen and the abdominal lobe of the prostate is removed. From hybrid dogs Cut each prostate excision into 6 to 8 sections along the urethral orifice in a longitudinal direction. If necessary, store overnight in ice-cold oxygenated Krebs solution. Before use. Cut the dog urethra proximal to the prostate into approximately 5 mm annular sections The annular section is cut open and used for contraction measurement of the annular muscle. Benign prostate hyperplasia A piece of human prostate from adult transurethral surgery may also be used, if necessary, with ice-cold oxygenated Krebs solution. Store overnight in. Oxygenated Krebs solution warmed to 37 ° C. [NaCl, 118 mM; KCl, 4.7 mM ; CaClTwo, 2.5 mM; KHTwoPOFour, 1.2 mM; MgSO4, 1.2 mM NaHCO3, 2.0 mM; glucose, 11 mM] in a Petri dish containing Put in the tissue. Carefully remove excess lipid and connective tissue. Tissue sections were taken 4-0 Attach to a glass tissue holder using surgical silk, 37 ° C Krebs buffer Into a 5 mL jacketed tissue bath containing 5% COTwo/ 95% OTwoBlow in. Tissue is connected to a force transducer (Statham-Gould) and 1 gram (rat, human) or Apply 1.5 grams (dog) of tension and allow 1 hour to equilibrate the tissue. The contraction is recorded with a band recording paper recorder (Hewlett-Packard 7700 series).   3 μM (rat), 10 μM (dog) and 20 μM (human) phenylepi After a single priming dose of nephrin, The tissue is washed every 10 minutes for 1 hour, obtaining a cumulative concentration-response curve. Add vehicle or antagonist to the bath, incubate for 1 hour, and add another A cumulative concentration-response curve is obtained.   EC for each group using software (GraphPad Inplot)50Calculate value I do. When the test was performed at three or more concentrations, pA2 (- 10 g Kb) were obtained. If you are testing for less than three antagonist concentrations, The Kb value is calculated according to the equation.                 Kb = [B] / (x-1)   Where x is the EC of the agonist in the presence and absence of the antagonist50Is the ratio of [B] is the antagonist concentration.2. Measurement of urethral pressure in anesthetized dogs Purpose:   Benign prostatic hyperplasia causes a decrease in urine flow, which increases prostate size Of passive physical obstruction of the prostatic urethra by large and active obstruction by prostate contraction Both are thought to be the causes. Α such as prazosin and terazosin Adrenergic receptor antagonists prevent active prostate contraction, Improve flow and relieve symptoms in men. However, these drugs are non- It is a selective α1 receptor antagonist and also has significant vascular effects. The present inventors have found that Α1a receptor subtype has been identified as the dominant subtype in the prostate Therefore, by targeting the receptor specifically, changes in the vasculature can occur simultaneously In addition, it is possible to inhibit prostate contraction. Using the following model, Measures adrenaline-mediated changes in intraurethral and arterial blood pressure in dogs To assess the efficacy and potency of selective alpha adrenergic receptor antagonists. Purpose 1) Identifies the α1 receptor subtype that causes prostate / urethral contraction and vascular responses 2) Use the model to evaluate new selective alpha-adrenergic antagonists It is in. In this way, evaluate new and standard alpha-adrenergic antagonists can do. Method:   In this test, male hybrid dogs (7 to 12 kg) are used. Pentobarbitaluna By thorium (35 mg / kg iv and 4 mg / kg / h iv) Anesthetize the dog. Insert the endotracheal tube and use the positive displacement large animal ventilator (Ha rvard The animals are ventilated with room air using instruments. Catheter (PE24 0 or 260) from the femoral artery to the aorta, from the femoral vein to the vena cava (catheter) Two, one for each vein) to measure arterial blood pressure and administer drugs, respectively. I do. Make a suprapubic incision about 1/2 inch from the side of the penis to make the ureter, bladder and And expose the urethra. Ligate the ureter, attach the cannula, and urine beaker Let it flow freely inside. By contracting the fornix of the bladder, proximal and distal To facilitate the incision of the urethra. Umbilical surgery below the urethra at the bladder neck Another umbilical tape under the distal urethra about 1-2 cm away from the prostate Put. Open the bladder and advance the microtip pressure transducer (Millar) into the urethra. The bladder incision is sutured with a 2-0 or 3-0 silk thread (stringstring suture) to secure the transducer You. Place the tip of the transducer in the prostatic urethra, gently grasp the prostate and change the urethral pressure Confirm the position of the mirror catheter by observing that there is a change.   Administration of phenylephrine which is an α1 adrenergic agonist (0.1 to 100 μm) g / kg intravenously; volume 0.05 mL / kg). Dose for change -Obtain a response curve. While increasing the dose of α-adrenergic antagonist (or vehicle) Phenylephrine on arterial blood pressure and urethral pressure evaluate. For each animal, four or five phenylephrine dose-response curves were generated. (One control, three or four doses of antagonist or vehicle). Arterial blood pressure The relative potency of antagonists for phenylephrine-induced changes in blood pressure and urethral pressure It is determined by the field analysis. For groups of mean curves, the slope, lowest response and And the maximum response at the same time using a limited four-parameter formula that is constant. (Using ALLFIT software). Dose ratio for antagonist dose (control or Right-shift of these dose-response curves) is compared to the ED for each curve.50Total as ratio Calculate. Next, a Schild plot was obtained using the dose ratio, and Kb (μg / kg) was obtained. (Expressed as (intravenous administration)). The Kb (phenylephrine dose-response curve Antagonist dose that causes a two-sided shift to the right) to increase intraurethral and arterial blood pressure. The relative potency of antagonists for inhibition of phenylephrine response in the brain is compared. artery The relative selectivity is calculated as the ratio of Kb of blood pressure and intraurethral pressure. Baseline arterial blood The effect of α1 antagonist on pressure is also monitored. Arterial blood pressure and By comparing the relative ability of antagonists to changes in intraurethral pressure, systemic blood Whether the vascular system also has alpha receptor subtypes that cause increased urethral pressure Suggestions. According to this method, there is no activity in the vascular system, Selection of α1a adrenergic receptor antagonist to prevent increase of intraurethral pressure against furin Sex can be confirmed.   In the above specification, the present invention has been described by way of examples given for the purpose of illustration. Having described the principle, it is within the scope of the following claims and their equivalents. Any ordinary changes, adaptations and / or modifications are included in the practice of the present invention. It should be clear.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｐ 13/02 Ａ６１Ｐ 13/02 13/08 13/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/09 Ｃ０７Ｄ 207/09 207/14 207/14 211/56 211/56 413/06 413/06 // Ｃ０７Ｄ 239/22 239/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，Ｉ Ｄ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ (72)発明者 ボツク，マーク・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme court ゛ (Reference) A61K 31/506 A61K 31/506 A61P 13/02 A61P 13/02 13/08 13/08 43/00 111 43 / 00 111 C07D 207/09 C07D 207/09 207/14 207/14 211/56 211/56 413/06 413/06 // C07D 239/22 239/22 (81) Designated country EP (AT, BE, CH , CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN) , ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL AM, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, GW, HU, ID, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK , LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU (72) Inventor Bock, Mark G. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 下記式の構造を有する化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 ［式中、 Ｑは以下のものから選択され； Ｒ1は、未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置 換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ17）2、ＮＲ17ＣＯＲ18 、ＮＲ17ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ17ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ17ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、ＯＲ7 、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ17、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2 Ｎ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ7またはＣ1-4アルキルから選択されるフェニ ル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、ピラジニル、チエニル 、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピ ラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチル上の 置換基が独立に、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ1 7 、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ7）2、（ＣＨ2）0- 4 ＳＯ2Ｒ7、フェニル、ＯＲ7、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-8シクロアル キルから選択されるものから選択され； Ｒは、水素；シアノ；ＯＲ7；ＣＯ2Ｒ17；ＣＯＮ（Ｒ17）2；ＳＯ2Ｒ7；ＳＯ2 Ｎ（Ｒ17）2；テトラゾール；イソオキサジアゾール；未置換、モノ置換または 多置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、シアノ、 ニトロ、Ｏ Ｒ7、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ17、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、Ｎ（Ｒ17）2、Ｎ Ｒ17ＣＯＲ7、ＮＲ17ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ17ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ17ＳＯ2Ｎ（Ｒ18 ）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ7またはＣ1-4アルキ ルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル 、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、チエニル、フラニル またはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ3、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ17、（ＣＨ2 ）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ7 、フェニル、ＯＲ7、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルから 選択されるものから選択され； Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭはそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロア ルキル、（ＣＨ2）0-4ＯＲ7、（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＣＮ、（ ＣＨ2）0-4ＣＦ3、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ7、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（Ｃ Ｈ2）0-4ＳＯ2Ｒ17または（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2から選択され； Ｊは、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）1-4ＯＲ7、（ ＣＨ2）1-4Ｎ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）1-4 ＣＮ、（ＣＨ2）0-4ＣＦ3、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ7、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17 ）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ17または（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2から選択され ； Ｒ2、Ｒ3およびＲ6はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ4-8シクロア ルキル、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ7、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4 ＣＯＲ7、（ＣＨ2）2-4ＯＲ7、（ＣＨ2）1-4ＣＦ3、（ＣＨ2）1-4ＳＯ2Ｒ7、（ ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2または（ＣＨ2）1-4ＣＮから選択され； Ｒ4は、水素、ＣＯＲ7、（ＣＨ2）0-4ＣＮ、（ＣＨ2）0-4ＣＦ3、（ＣＨ2）0- 4 ＣＯ2Ｒ17、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ7または（Ｃ Ｈ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2から選択され； Ｒ5は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）1-4ＯＲ7また は（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ7は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3 から選択され； Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アル キル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）2-4ＯＲ7または（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から 選択され； Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキルまたはＣ3-8シクロア ルキルから選択され； Ｒ13は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）2-4ＯＲ7、 ＯＲ7または（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキ ルまたは（ＣＨ2）1-4ＣＦ3から選択され； Ｒ20は、水素；Ｃ1-8アルキル；Ｃ3-8シクロアルキル；(ＣＨ2)1-4ＯＲ7；（ ＣＨ2）0-4ＣＦ3；未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェ ニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、ＯＲ7、（ＣＨ2）0 -4 ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ17またはＣ1-4アルキルから選択され るフェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、ピラジニル、 チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル 、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ3、フェニル、ＯＲ7、ハロ ゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルから選択されるものから選択さ れ； Ｒ21は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（Ｃ Ｈ2）0-4ＯＲ7または（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ26は、水素またはＯＲ28から選択され； Ｒ28は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）0-4ＯＲ7ま たは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； ＷはＯまたはＮＲ11であり； 各Ｘは独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアル キル、（ＣＨ2）0-4ＯＲ7または（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； ｍ、ｐおよびｑはそれぞれ独立に０〜２の整数であり；ただし、ｑが０の場合 Ｒ26は水素であり； ｎ、ｏ、ｓおよびｔはそれぞれ独立に０〜４の整数である。］ ２． 下記式の構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に 許容される塩。 ［式中、 Ｒ4は、ＣＯＲ7、（ＣＨ2）0-4ＣＮ、（ＣＨ2）0-4ＣＦ3、 （ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ17、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ7 または（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2から選択され； Ｒ13は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）2-4ＯＲ7ま たは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択される。］ ３． 下記式の構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に 許容される塩。 ［式中、 Ｑは下記のものから選択され； Ｒ1は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フ ェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ17）2、Ｎ Ｒ17ＣＯＲ18、ＮＲ17ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ17ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ17ＳＯ2Ｎ（Ｒ18 ）2、ＯＲ7、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ17、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2 ）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ7またはＣ1-4アルキルから選択さ れるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、 ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルで あって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニ ルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ Ｈ2）0-4ＣＯ2Ｒ17、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ7 ）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ7、フェニル、ＯＲ7、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまた はＣ3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され； Ｒは、水素；シアノ；ＯＲ7；ＣＯ2Ｒ17；ＣＯＮ（Ｒ17）2；ＳＯ2Ｒ7；ＳＯ2 Ｎ（Ｒ17）2；テトラゾール；イソオキサジアゾール；未置換、モノ置換または ジ置換のフェニルであって、 該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ7、（ＣＨ2）0- 4 ＣＯ2Ｒ17、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、Ｎ（Ｒ17）2、ＮＲ17ＣＯＲ7、Ｎ Ｒ17ＣＯＮ（Ｒ18）2、ＮＲ17ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ17ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、（ＣＨ2）0- 4 ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｒ7またはＣ1-4アルキルから選択される フェニルから選択され； Ｅ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＪはそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シク ロアルキルまたは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ2、Ｒ3およびＲ6はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-6シクロア ルキル、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ7、（ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4 ＣＯＲ7、（ＣＨ2）2-4ＯＲ7、（ＣＨ2）1-4ＣＦ3、（ＣＨ2）1-4ＳＯ2Ｒ7、（ ＣＨ2）0-4ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2または（ＣＨ2）1-4ＣＮから選択され； Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アル キル、Ｃ3-6シクロアルキル、（ＣＨ2）2-4ＯＲ7または（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から 選択され； Ｒ13は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（ＣＨ2）2-4ＯＲ7、 ＯＲ7または（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択さ れ； Ｒ20は、水素；Ｃ1-8アルキル；Ｃ3-8シクロアルキル；(ＣＨ2)1-4ＯＲ7；（ ＣＨ2）0-4ＣＦ3；未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであっ て、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、ＯＲ7、 （ＣＨ2）0-4ＣＯＮ（Ｒ17）2、（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｒ17またはＣ1-4アルキルか ら選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピ リジル、ピラジニル、チェニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、 ピラジニル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ3、 シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、ＯＲ7、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-8 シクロアルキルから選択されるものから選択され； Ｒ21は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（ＣＨ2）0-4ＯＲ7ま たは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； Ｒ28は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（ＣＨ2）2-4ＯＲ7ま たは（ＣＨ2）0-4ＣＦ3から選択され； ｍ、ｎ、ｑおよびｔはそれぞれ独立に０〜２の整数であり；ただし、ｑが０の 場合Ｒ26は水素であり； ｐは０〜１の整数である。］ ４． 下記式の構造を有する請求項３に記載の化合物または該化合物の医薬的に 許容される塩。 ［式中、 Ｑは下記のものから選択され； Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）1-4ＣＦ3 から選択され； Ｒ4は、水素、ＣＯＲ7、（ＣＨ2）0-2ＣＯ2Ｒ17、ＳＯ2Ｒ7または（ＣＨ2）0- 2 ＣＯＮ（Ｒ17）2から選択され； Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（ＣＨ2）1-3ＯＲ7また は（ＣＨ2）0-3ＣＦ3から選択され； Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）0-3ＣＦ3 から選択され； Ｒ13は、水素またはＯＲ7であり； Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ ルまたは（ＣＨ2）1-4ＣＦ3から選択され； Ｒ20は、水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；(ＣＨ2)2-4ＯＲ7；（ ＣＨ2）0-2ＣＦ3；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフェニルであって 、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、 ＯＲ7、ＣＯ2Ｒ17、ＣＯＮ（Ｒ17）2またはＣ1-4アルキルから選択されるフェニ ルから選択され； Ｒ26は、水素またはＯＲ28であり； Ｒ28は、水素またはＣ1-6アルキルである。］ ５． 下記式の構造を有する請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬的に 許容される塩。 ［式中、 Ａは、Ｃ−Ｒ19またはＮであり； Ｒは、水素、シアノ、水酸基、ＣＯ2Ｒ17、ＣＯＮ（Ｒ17）2、ＳＯ2Ｒ7または ＳＯ2Ｎ（Ｒ17）2から選択され； Ｒ2は、水素またはＣＨ2ＣＦ3から選択され； Ｒ13は、水素または水酸基から選択され； 各Ｒ19は独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ7、ＣＯ2 Ｒ17、ＣＯＮ（Ｒ17）2またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ20は、水素；Ｃ1-4アルキル；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフ ェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ3、シアノ、ニ トロ、アミノ、ＯＲ7、ＣＯ2Ｒ17、ＣＯＮ（Ｒ17）2またはＣ1-4アルキルから選 択されるフェニルから選択され； Ｒ26は、水素または水酸基から選択され； 各Ｘはハロゲンであり； ｑは、０〜１の整数であり；ただし、ｑがゼロの場合、Ｒ26は水素であり； ｒは０〜２の整数であり； ｓは０〜３の整数である。］ ６． 下記のものから選択される請求項５に記載の化合物または該化合物の医薬 的に許容される塩。 ［式中、 Ｑは、下記のものから選択され； Ｒは、水素またはシアノから選択され； Ｒ4は、ＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ17またはＣＯＮ（Ｒ17）2から選択され； Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、（ＣＨ2）1-2ＯＲ7また は（ＣＨ2）0-2ＣＦ3から選択され； Ｒ19は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルまたはＣＦ3から選択され； 各Ｘはフッ素である。］ ７． 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物 。 ８． 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせること で製造される医薬組成物。 ９． 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを併せて含有する医 薬組成物の製造方法。 １０． さらにテストステロン５−αレダクターゼ阻害薬を含有する請求項７に 記載の組成物。 １１． 前記テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬が、１型、２型、１型と ２型の両方、あるいは１型と２型の二重型のテストステロン５−αレダクターゼ 阻害薬である請求項１０に 記載の組成物。 １２． 前記テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬が、２型テストステロン ５−αレダクターゼ阻害薬である請求項１１に記載の組成物。 １３． 前記テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬が、フィナステリドであ る請求項１２に記載の組成物。 １４． 良性前立腺過形成の治療を必要とする患者における該疾患の治療方法で あって、該患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段 階を有する方法。 １５． 前記化合物がさらに、良性前立腺過形成の緩和に有効な用量で、血圧降 下を起こさない請求項１４に記載の方法。 １６． 前記化合物をテストステロン５−αレダクターゼ阻害薬との併用で投与 する請求項１５に記載の方法。 １７． 前記テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬がフィナステリドである 請求項１６に記載の方法。 １８． 良性前立腺過形成の治療を必要とする患者における該疾患の治療方法で あって、該患者に対して、治療上有効量の請求項７に記載の組成物を投与する段 階を有する方法。 １９． 前記組成物がさらに、治療上有効な量のテストステロ ン５−αレダクターゼ阻害薬を含有する請求項１８に記載の方法。 ２０． 下部尿路組織の弛緩を必要とする患者において該弛緩を行う方法であっ て、該患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を 有する方法。 ２１． 前記化合物がさらに、下部尿路組織の弛緩に有効な用量で、血圧降下を 起こさない請求項２０に記載の方法。 ２２． 前記化合物をテストステロン５−αレダクターゼ阻害薬との併用で投与 する請求項２０に記載の方法。 ２３． 前記テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬がフィナステリドである 請求項２２に記載の方法。 ２４． α１ａ受容体の拮抗による治療に対して感受性である状態の治療方法で あって、そのような治療を必要とする患者に対して、該状態を治療する上で有効 な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。 ２５． α１ａ拮抗効果を必要とする哺乳動物において該効果を引き出す方法で あって、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１の化合物を投与する段階 を有する方法。[Claims] 1. A compound having the structure of the following formula: or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.   [Where,   Q is selected from:   R1Is unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted phenyl, The substituents are independently halogen, CFThree, Cyano, nitro, N (R17)Two, NR17COR18 , NR17CON (R18)Two, NR17SOTwoR7, NR17SOTwoN (R18)Two, OR7 , (CHTwo)0-4COTwoR17, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwo N (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoR7Or C1-4Phenyl selected from alkyl Or unsubstituted, mono- or polysubstituted pyridyl, pyrazinyl, thienyl , Thiazolyl, furanyl, quinazolinyl or naphthyl, pyridyl, On radinyl, thienyl, thiazolyl, furanyl, quinazolinyl or naphthyl The substituents are independently CFThree, Cyano, nitro, N (R17)Two, (CHTwo)0-4COTwoR1 7 , (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoN (R7)Two, (CHTwo)0- Four SOTwoR7, Phenyl, OR7, Halogen, C1-4Alkyl or C3-8Cycloal Selected from those selected from kills;   R is hydrogen; cyano; OR7; COTwoR17; CON (R17)Two; SOTwoR7; SOTwo N (R17)TwoTetrazole; isoxadiazole, unsubstituted, monosubstituted or A polysubstituted phenyl, wherein the substituents on the phenyl are independently halogen, cyano, Nitro, O R7, (CHTwo)0-4COTwoR17, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, N (R17)Two, N R17COR7, NR17CON (R18)Two, NR17SOTwoR7, NR17SOTwoN (R18 )Two, (CHTwo)0-4SOTwoN (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoR7Or C1-4Archi Or an unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted pyridyl , Thienyl, furanyl or naphthyl, pyridyl, thienyl, furanyl Or the substituents on naphthyl are independently CFThree, (CHTwo)0-4COTwoR17, (CHTwo )0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoN (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoR7 , Phenyl, OR7, Halogen, C1-4Alkyl or C3-8From cycloalkyl Selected from those selected;   E, G, L and M are each independently hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Cycloa Lequil, (CHTwo)0-4OR7, (CHTwo)0-4N (R17)Two, (CHTwo)0-4CN, ( CHTwo)0-4CFThree, (CHTwo)0-4COTwoR7, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (C HTwo)0-4SOTwoR17Or (CHTwo)0-4SOTwoN (R17)TwoSelected from;   J is hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Cycloalkyl, (CHTwo)1-4OR7, ( CHTwo)1-4N (R17)Two, (CHTwo)1-4 CN, (CHTwo)0-4CFThree, (CHTwo)0-4COTwoR7, (CHTwo)0-4CON (R17 )Two, (CHTwo)0-4SOTwoR17Or (CHTwo)0-4SOTwoN (R17)TwoSelected from ;   RTwo, RThreeAnd R6Is independently hydrogen, C1-8Alkyl, C4-8Cycloa Lequil, (CHTwo)0-4COTwoR7, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4 COR7, (CHTwo)2-4OR7, (CHTwo)1-4CFThree, (CHTwo)1-4SOTwoR7, ( CHTwo)0-4SOTwoN (R17)TwoOr (CHTwo)1-4Selected from CN;   RFourIs hydrogen, COR7, (CHTwo)0-4CN, (CHTwo)0-4CFThree, (CHTwo)0- Four COTwoR17, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoR7Or (C HTwo)0-4SOTwoN (R17)TwoSelected from;   RFiveIs hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Cycloalkyl, (CHTwo)1-4OR7Also Is (CHTwo)0-4CFThreeSelected from;   R7Is hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Cycloalkyl or (CHTwo)0-4CFThree Selected from;   R8, R9, RTen, R14, RFifteenAnd R16Is independently hydrogen, C1-8Al Kill, C3-8Cycloalkyl, (CHTwo)2-4OR7Or (CHTwo)0-4CFThreeFrom Selected;   R11And R12Is independently hydrogen, C1-8Alkyl or C3-8Cycloa Selected from Le Kill;   R13Is hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Cycloalkyl, (CHTwo)2-4OR7, OR7Or (CHTwo)0-4CFThreeSelected from;   R17And R18Is independently hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Cycloalkyl Or (CHTwo)1-4CFThreeSelected from;   R20Is hydrogen; C1-8Alkyl; C3-8Cycloalkyl; (CHTwo)1-4OR7; ( CHTwo)0-4CFThreeUnsubstituted, monosubstituted or polysubstituted phenyl; Nyl substituents are independently halogen, CFThree, Cyano, nitro, OR7, (CHTwo)0 -Four CON (R17)Two, (CHTwo)0-4COTwoR17Or C1-4Selected from alkyl Phenyl; or unsubstituted, mono- or polysubstituted pyridyl, pyrazinyl, Thienyl, furanyl or naphthyl, pyridyl, pyrazinyl, thienyl , A substituent on furanyl or naphthyl is independently CFThree, Phenyl, OR7,Halo Gen, C1-4Alkyl or C3-8Selected from those selected from cycloalkyl Re;   Rtwenty oneIs hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Cycloalkyl, (C HTwo)0-4OR7Or (CHTwo)0-4CFThreeSelected from;   R26Is hydrogen or OR28Selected from;   R28Is hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Cycloalkyl, (CHTwo)0-4OR7Ma Or (CHTwo)0-4CFThreeSelected from;   W is O or NR11Is;   Each X is independently halogen, cyano, nitro, C1-8Alkyl, C3-8Cycloal Kill, (CHTwo)0-4OR7Or (CHTwo)0-4CFThreeSelected from;   m, p and q are each independently an integer of 0 to 2; provided that when q is 0, R26Is hydrogen;   n, o, s, and t are each independently an integer of 0 to 4. ] 2. 2. The compound according to claim 1, having the structure of the following formula: Acceptable salt.   [Where,   RFourIs COR7, (CHTwo)0-4CN, (CHTwo)0-4CFThree, (CHTwo)0-4COTwoR17, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoR7 Or (CHTwo)0-4SOTwoN (R17)TwoSelected from;   R13Is hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Cycloalkyl, (CHTwo)2-4OR7Ma Or (CHTwo)0-4CFThreeIs selected from ] 3. 2. The compound according to claim 1, having the structure of the following formula: Acceptable salt.   [Where,   Q is selected from:   R1Is unsubstituted, mono-, di- or tri-substituted phenyl, Phenyl is independently halogen, CFThree, Cyano, nitro, N (R17)Two, N R17COR18, NR17CON (R18)Two, NR17SOTwoR7, NR17SOTwoN (R18 )Two, OR7, (CHTwo)0-4COTwoR17, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo )0-4SOTwoN (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoR7Or C1-4Selected from alkyl Phenyl; or unsubstituted, mono-, di- or tri-substituted pyridyl, With pyrazinyl, thienyl, thiazolyl, furanyl, quinazolinyl or naphthyl There, pyridyl, pyrazinyl, thienyl, thiazolyl, furanyl, quinazolini Or the substituents on naphthyl are independently CFThree, Cyano, nitro, amino, (C HTwo)0-4COTwoR17, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoN (R7 )Two, (CHTwo)0-4SOTwoR7, Phenyl, OR7, Halogen, C1-4Alkyl Is C3-8Selected from those selected from cycloalkyl;   R is hydrogen; cyano; OR7; COTwoR17; CON (R17)Two; SOTwoR7; SOTwo N (R17)TwoTetrazole; isoxadiazole, unsubstituted, monosubstituted or Disubstituted phenyl, The phenyl substituents are independently halogen, cyano, nitro, OR7, (CHTwo)0- Four COTwoR17, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, N (R17)Two, NR17COR7, N R17CON (R18)Two, NR17SOTwoR7, NR17SOTwoN (R18)Two, (CHTwo)0- Four SOTwoN (R17)Two, (CHTwo)0-4SOTwoR7Or C1-4Selected from alkyl Selected from phenyl;   E, G, L, M and J are each independently hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Shiku Loalkyl or (CHTwo)0-4CFThreeSelected from;   RTwo, RThreeAnd R6Is independently hydrogen, C1-6Alkyl, C4-6Cycloa Lequil, (CHTwo)0-4COTwoR7, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4 COR7, (CHTwo)2-4OR7, (CHTwo)1-4CFThree, (CHTwo)1-4SOTwoR7, ( CHTwo)0-4SOTwoN (R17)TwoOr (CHTwo)1-4Selected from CN;   R8, R9, RTen, R14, RFifteenAnd R16Is independently hydrogen, C1-6Al Kill, C3-6Cycloalkyl, (CHTwo)2-4OR7Or (CHTwo)0-4CFThreeFrom Selected;   R13Is hydrogen, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl, (CHTwo)2-4OR7, OR7Or (CHTwo)0-4CFThreeSelected from Re;   R20Is hydrogen; C1-8Alkyl; C3-8Cycloalkyl; (CHTwo)1-4OR7; ( CHTwo)0-4CFThreeUnsubstituted, mono-, di- or tri-substituted phenyl; Wherein the substituents on the phenyl are independently halogen, CFThree, Cyano, nitro, OR7, (CHTwo)0-4CON (R17)Two, (CHTwo)0-4COTwoR17Or C1-4Alkyl Phenyl selected from; or unsubstituted, monosubstituted, disubstituted or trisubstituted phenyl Lysyl, pyrazinyl, chenyl, furanyl or naphthyl, pyridyl, The substituents on pyrazinyl, thienyl, furanyl or naphthyl are independently CFThree, Cyano, nitro, amino, phenyl, OR7, Halogen, C1-4Alkyl or C3-8 Selected from those selected from cycloalkyl;   Rtwenty oneIs hydrogen, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl, (CHTwo)0-4OR7Ma Or (CHTwo)0-4CFThreeSelected from;   R28Is hydrogen, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl, (CHTwo)2-4OR7Ma Or (CHTwo)0-4CFThreeSelected from;   m, n, q and t are each independently an integer of 0 to 2; Case R26Is hydrogen;   p is an integer of 0 to 1. ] 4. 4. The compound according to claim 3, having the structure of the following formula: Acceptable salt.   [Where,   Q is selected from:   RTwoIs hydrogen, C1-6Alkyl, C4-6Cycloalkyl or (CHTwo)1-4CFThree Selected from;   RFourIs hydrogen, COR7, (CHTwo)0-2COTwoR17, SOTwoR7Or (CHTwo)0- Two CON (R17)TwoSelected from;   RFiveIs hydrogen, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl, (CHTwo)1-3OR7Also Is (CHTwo)0-3CFThreeSelected from;   R7Is hydrogen, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl or (CHTwo)0-3CFThree Selected from;   R13Is hydrogen or OR7Is;   R17And R18Is independently hydrogen, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl Or (CHTwo)1-4CFThreeSelected from;   R20Is hydrogen; C1-6Alkyl; C3-6Cycloalkyl; (CHTwo)2-4OR7; ( CHTwo)0-2CFThreeAn unsubstituted, monosubstituted or disubstituted phenyl; Wherein the substituents on the phenyl are independently halogen, CFThree, Cyano, nitro, amino, OR7, COTwoR17, CON (R17)TwoOr C1-4Phenyl selected from alkyl Selected from files;   R26Is hydrogen or OR28Is;   R28Is hydrogen or C1-6Alkyl. ] 5. A compound according to claim 4 having the structure of the following formula: Acceptable salt.   [Where,   A is C—R19Or N;   R represents hydrogen, cyano, a hydroxyl group, COTwoR17, CON (R17)Two, SOTwoR7Or SOTwoN (R17)TwoSelected from;   RTwoIs hydrogen or CHTwoCFThreeSelected from;   R13Is selected from hydrogen or hydroxyl;   Each R19Is independently halogen, CFThree, Cyano, nitro, amino, OR7, COTwo R17, CON (R17)TwoOr C1-4Selected from alkyl;   R20Is hydrogen; C1-4Alkyl; or unsubstituted, monosubstituted or disubstituted Wherein the phenyl substituents are independently halogen, CFThree, Cyano, d Toro, Amino, OR7, COTwoR17, CON (R17)TwoOr C1-4Select from alkyl Selected from phenyl selected;   R26Is selected from hydrogen or hydroxyl;   Each X is halogen;   q is an integer from 0 to 1; provided that when q is zero, R26Is hydrogen;   r is an integer from 0 to 2;   s is an integer of 0 to 3. ] 6. 6. A compound according to claim 5 selected from the following or a medicament of said compound: Acceptable salts.   [Where,   Q is selected from:  R is selected from hydrogen or cyano;   RFourIs COR7, COTwoR17Or CON (R17)TwoSelected from;   RFiveIs hydrogen, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl, (CHTwo)1-2OR7Also Is (CHTwo)0-2CFThreeSelected from;   R19Is hydrogen, halogen, C1-6Alkyl or CFThreeSelected from;   Each X is fluorine. ] 7. A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. . 8. Combining the compound of claim 1 with a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition produced by the method. 9. A medicine comprising the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. A method for producing a drug composition. 10. The method according to claim 7, further comprising a testosterone 5-α reductase inhibitor. A composition as described. 11. The testosterone 5-α reductase inhibitor is type 1, type 2, type 1 Testosterone 5-α reductase of both type 2 or double type 1 and type 2 Claim 10 which is an inhibitor A composition as described. 12. The testosterone 5-α reductase inhibitor is type 2 testosterone. The composition according to claim 11, which is a 5-α reductase inhibitor. 13. The testosterone 5-α reductase inhibitor is finasteride 13. The composition according to claim 12, wherein 14． A method of treating benign prostatic hyperplasia in a patient in need thereof Administering to said patient a therapeutically effective amount of the compound of claim 1. How to have a floor. 15. The compound further reduces blood pressure at a dose effective to alleviate benign prostatic hyperplasia. 15. The method according to claim 14, wherein the lowering does not occur. 16. Administration of the compound in combination with a testosterone 5-α reductase inhibitor The method of claim 15, wherein 17． The testosterone 5-α reductase inhibitor is finasteride The method of claim 16. 18. A method of treating benign prostatic hyperplasia in a patient in need thereof Administering to said patient a therapeutically effective amount of the composition of claim 7. How to have a floor. 19. The composition further comprises a therapeutically effective amount of testosterone. 19. The method according to claim 18, comprising a 5-α-reductase inhibitor. 20. A method for performing relaxation in a patient requiring lower urinary tract tissue relaxation. Administering to said patient a therapeutically effective amount of a compound of claim 1. How to have. 21. The compound further reduces blood pressure at a dose effective to relax lower urinary tract tissue. 21. The method of claim 20, which does not occur. 22. Administration of the compound in combination with a testosterone 5-α reductase inhibitor 21. The method of claim 20, wherein the method comprises: 23. The testosterone 5-α reductase inhibitor is finasteride 23. The method according to claim 22. 24. A method of treating a condition that is susceptible to treatment by antagonizing the α1a receptor Effective in treating the condition for patients in need of such treatment A method comprising administering an effective amount of the compound of claim 1. 25. A method for eliciting an α1a antagonistic effect in a mammal in need thereof Administering a therapeutically effective amount of the compound of claim 1 to said mammal. Having a method.
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