【発明の詳細な説明】３−デスクラジノ−ス−２，３−無水エリスロマイシン誘導体 技術分野
本発明は、抗菌活性を有し細菌感染の治療および防止に有用な新規半合成マク
ロライドに関する。より詳しくは、本発明は、３−デスクラジノース−２，３−
無水エリスロマイシン誘導体、そのような化合物を含む組成物およびそれを用い
る方法、ならびにそのような化合物を製造する方法に関する。発明の背景
式（Ｅ）：
で示されるエリスロマイシンＡ〜Ｄは、よく知られていると共に有効な抗菌薬で
あり、広く治療及び細菌感染予防に用いられ
ている。しかしながら、他の抗菌薬の場合と同様に、エリスロマイシンに抵抗性
または不充分な感受性を有する細菌株が確認されている。また、エリストマイシ
ンＡはグラム陰性細菌に対して弱い活性しか有さない。従って、向上した抗菌活
性を有する、耐性菌を発生させにくく、所望の抗グラム陰性活性を有する、また
は標的の微生物に対する予期せぬ選択性を有する新規エリストマイシン誘導化合
物が常に要求されている。その結果、多くの研究者が、抗菌活性の変性または改
良された性状を有する類似体を得ようとして、エリスロマイシンの化学的誘導体
を合成した。
Ａｇｏｕｒｉｄａｓらの（米国特許第５，４４４，０５１号、１９９５年８月
２２日発行）は、２−デオキシ−２，３−無水−３−Ｏ−デス（２，６−ジデオ
キシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）−
６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンの９−Ｏ−（（２−メトキシエトキシ）メチ
ル）オキシムを開示したが、用途も調製方法も開示されなかった。
しなしながら、我々は、選択された微生物に対する強い活性を有する新規３−
デスクラジノース−２，３−無水エリスロマ
イシン誘導体を発見した。
同様に、種々のＣ３−変性エリスロマイシン化合物が知られているが、いずれ
のものも本発明のＣ２〜Ｃ３変性は有していない（例えば、Ａｇｏｕｒｉｄａｓ
ら、ヨーロッパ出願ＥＰ６７６４０９、１９９５年１０月１１日発行；Ｋａｓｈ
ｉｍｕｒａら、ヨ−ロッパ出願ＥＰ５５９８９６、１９９３年９月１５日発行；
およびＡｓａｋａら、ＰＣＴ出願ＷＯ９３／２１２００、１９９３年１０月２８
日発行を参照）。発明の概要
本発明は、抗菌活性を有する３−デスクラジノース−２，３−無水エリスロマ
イシン化合物の新規クラスを提供する。
本発明の一つの局面において、下記（ａ）〜（ｄ）からなる群より選択される
新規３−デスクラジノース−２，３−無水エリスロマイシン化合物：
または、薬学的に許容できるその塩およびエステルが開示される。
前記式（Ｉ）〜（ＩＶ）において、
Ｒ1は下記（ａ）〜（ｇ）からなる群より選択され：
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；
（ｄ）Ｏ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｅ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2；
（ｆ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；および
（ｇ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；
Ｒ2は水素またはヒドロキシ保護基；
Ｒ6は水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキル；
Ｒは下記（ａ）〜（ｇ）から選択され：
（ａ）水素；
（ｂ）任意に下記（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）からなる群より選択される一種またはそ
れ以上の置換基により置換されているＣ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｉ）アリール；
（ｉｉ）置換−アリール；
（ｉｉｉ）ヘテロアリール；
（ｉｖ）置換−ヘテロアリール；
（ｖ）ヒドロキシ；
（ｖｉ）Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ；
（ｖｉｉ）ＮＲ3Ｒ4、ここでＲ3およびＲ4は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6
−アルキルから選択される、またはＲ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原
子と一緒になって３−〜７−員環を形成し、環が５−〜７−員環の場合、任意に
、下記のものからなるヘテロ官能基を含み得る：−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1
〜Ｃ6−アルキル−）、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アル
キル−）−、−Ｎ（置換−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロ
アリール）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｎ（置換
−ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）n−、
ここでｎは１または２；
（ｖｉｉｉ）−ＣＨ2−Ｍ−Ｒ5，
ここでＭは、下記（ａａ）〜（ｊｊ）よりなる群より選択され：
（ａａ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；
（ｂｂ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；
（ｃｃ）−ＮＨ−
（ｄｄ）−Ｎ＝；
（ｅｅ）−Ｎ（ＣＨ3）−；
（ｆｆ）−Ｏ−；
（ｇｇ）−Ｓ（Ｏ）n−、ここでｎは０、１または２；
（ｈｈ）−ＣＯ−Ｏ−；
（ｉｉ）−Ｏ−ＣＯ−；
（ｊｊ）−ＣＯ−；および
Ｒ5は下記（ａａａ）〜（ｆｆｆ）からなる群より選択され：
（ａａａ）任意に下記（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群より選択される置換基によ
り置換されているＣ1〜Ｃ6−アルキル：
（ｉ）アリール；
（ｉｉ）置換−アリール；
（ｉｉｉ）ヘテロアリール；および
（ｉｖ）置換−ヘテロアリール；
（ｂｂｂ）アリール；
（ｃｃｃ）置換−アリール；
（ｄｄｄ）ヘテロアリール；
（ｅｅｅ）置換−ヘテロアリール；および
（ｆｆｆ）ヘテロシクロアルキル；および
（ｃ）Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル；
（ｄ）アリール；
（ｅ）置換−アリール；
（ｆ）ヘテロアリール；
（ｇ）置換−ヘテロアリール；
Ｗは、存在しない、または−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−
および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−からなる群より選択され；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、独立して、下記（ａ）〜（ｉ）からなる群より選択さ
れ：
（ａ）水素；
（ｂ）任意に下記（ｉ）〜（ｉｘ）からなる群より選択される一種またはそれ以
上の置換基で置換されているＣ1〜Ｃ6−アルキル：
（ｉ）アリール；
（ｉｉ）置換−アリール；
（ｉｉｉ）ヘテロアリール；
（ｉｖ）置換−ヘテロアリール；
（ｖ）ヘテロシクロアルキル；
（ｖｉ）ヒドロキシ；
（ｖｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ；
（ｖｉｉｉ）Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩからなるハロゲン：および
（ｉｘ）ＮＲ3Ｒ4、ここでＲ3およびＲ4は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6
−アルキルから選択される、またはＲ3およひＲ4はそれらが結合している窒素原
子と一緒になって、任意に、下記のものからなるヘテロ官能基を含む３−〜７−
員環を形成する：−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）、−Ｎ（ア
リール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｎ（置換−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル−）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｎ（置換−ヘ
テロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）n−、ここ
でｎは１または２；
（ｃ）Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル；
（ｄ）アリール；
（ｅ）置換−アリール；
（ｆ）ヘテロアリール；
（ｇ）置換−ヘテロアリール；
（ｈ）ヘテロシクロアルキル；および
（ｉ）−Ｍ−Ｒ5によりさらに置換されている前記（ｂ）のオプションから選択
される基；ここでＭおよびＲ5は前述のように定義される；
ＡＢ、ＡＤ、ＡＥ、ＢＤ、ＢＥまたはＤＥからなる任意の一対の置換基は、そ
れらが結合している１つまたは複数の原子と一緒になって、任意に下記のものか
らなるヘテロ官能基を含む３−〜７−員環を形成する：
−Ｏ−、
−ＮＨ−、
−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｎ（アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｎ（置換−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｎ（置換−ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）n−、ここでｎは１または２；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5−、ここでＲ5は前述のように定義される；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；
−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−、ここでＲ5は前述のように定義される；
−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−。
本発明の化合物および組成物は、抗菌活性を有する。
本発明のもう一つの局面において、治療有効量の本発明の化合物を薬学的に許
容できるキャリアを組み合わせて含んでなる細菌感染を治療するための薬剤組成
物が開示される。適当なキャリアおよび調製方法も開示される。
さらにもう一つの本発明の局面は、そのような治療を必要としている哺乳動物
に、治療有効量の本発明の化合物を含む薬剤組成物を投与することを含んでなる
細菌感染を治療する方法である。
本発明のさらなる局面において、前記式（Ｉ）〜（ＩＶ）の三環式マクロライ
ド誘導体を調製する方法が提供される。
本発明のもう一つの局面において、前記式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の調製に
おける中間体としての用途を有する新規化合物（反応図式Ｉの化合物（４）を参
照）が提供される。
本発明のさらにもう一つの局面は、反応図式Ｉの化合物（４）；Ｒ1＝ＯＭｅ
（下記反応図式１参照）の式で示される新規３−デスクラジノース−２，３−無
水エリスロマイシン誘導体化合物を調製する方法である。発明の詳細な説明
本発明の一つの好ましい態様は、式（Ｉ）で示される化合物である：
式中、Ｒ1、Ｒ2、ＲおよびＷは前述のように定義される。
本発明のより好ましい態様は、式（Ｉ）：式中、Ｗは存在しないまたは−ＮＨ
−基を表す；で示される化合物である。
本発明のもう一つの好ましい態様は、式（ＩＩ）で示される化合物である：
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは前述のように定義される。
本発明のさらなる態様は、式（ＩＩＩ）で示される化合物である：式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは前述のように定義される。
本発明のさらにもう一つの態様は、式（ＩＶ）で示される化
合物である：
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは前述のように定義される。
本発明の代表的化合物は以下のものを含む：
（１）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝４−フェニルブ
チル；
（２）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝４−フェ
ニルブチル；
（３）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−フェ
ノキシプロピル；
（４）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２−（（
フェニルメチル）アミノ）エチル；
（５）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不
存在；Ｒ＝３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル；
（６）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−（４
−クロロフェノキシ）プロピル；
（７）式（ＩＩ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ＝Ｂ＝Ｃ＝Ｄ＝Ｈ；
（８）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−（１
−キノイロキシ）プロピル：
（９）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝４−（４
−クロロフェニル）−３（Ｚ）−ブテニル：
（１０）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２−フ
ェニルエチル；
（１１）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２−（
３，４−ジクロロフェニル）エチル；
（１２）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝フェニ
ルメチル；
（１３）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３−
フェニルプロピル；
（１４）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−（
４−フェノキシフェニル）エチル；
（１５）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−フ
ェニルプロピル；
（１６）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２，２
−ジフェニルエチル；
（１７）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝Ｈ；
（１８）式（ＩＶ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ＝Ｂ＝Ｃ＝Ｄ＝Ｈ；
Ｒ＝Ｈ；
（１９）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝Ｈ；
Ｃ１０メチルはエピ異性体；
（２０）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝Ｈ；
Ｃ１０メチルは天然異性体；
（２１）式（Ｉ）の化合物：Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（４
−キノリニル）プロピル；Ｃ１０メチルは天然異性体；
（２２）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−（
２−ナフチルオキシ）プロピル；
（２３）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−（
３−ピリジルオキシ）プロピル；
（２４）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−（
２−ピリジルオキシ）プロピル；
（２５）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝ＯＨ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝４−フェニ
ルブチル；
（２６）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝ＯＣＯＮＨ2；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝４
−フェニルブチル；
（２７）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝ＯＣＯＮＨＣＯ−メチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存
在；Ｒ＝４−フェニルブチル；
（２８）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝ＯＣＯＮＨＳＯ2−メチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不
存在；Ｒ＝４−フェニルブチル；
（２９）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝フェニル
；
（３０）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−ピリ
ジル；
（３１）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−Ｏ−；Ｒ＝Ｈ；
（３２）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−Ｏ−；Ｒ＝Ｍｅ
（３３）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−
ＮＨ−ＣＯ−；Ｒ＝フェニル；
（３４）式（ＩＩ）の化合物；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ＝ベンジル；Ｂ，Ｄ，
Ｅ＝Ｈ；
（３５）式（ＩＩ）の化合物；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ，Ｄ＝３，４−ピロリ
ジニル；Ｂ，Ｅ＝Ｈ；
（３６）式（ＩＩＩ）の化合物；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ＝Ｈ；
（３７）式（ＩＶ）の化合物；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ＝ベンジル；Ｂ，Ｄ，
Ｅ＝Ｈ；Ｒ＝Ｈ；
（３８）式（ＩＶ）の化合物；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ，Ｄ＝３，４−ピロリ
ジニル；Ｂ，Ｅ＝Ｈ；Ｒ＝Ｈ；
（３９）式（ＩＶ）の化合物；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ＝Ｈ；Ｒ
＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5；
（４０）式（ＩＶ）の化合物；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ＝Ｈ；Ｒ
＝２，４−ジニトロベンゼン；
（４１）式（ＩＶ）の化合物；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ＝Ｈ；Ｒ
＝４−キノリル；
（４２）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝（４Ｈ
−４−オキソ−１−キノリル）プロピル；
（４３）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２−（
４−ニトロフェニル）エチル；
（４４）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２−（
４−アミノフェニル）エチル；
（４５）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−エ
トキシプロピル；
（４６）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝イソプ
ロピル；
（４７）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２−（
４−ブロモフェニル）エチル；
（４８）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２−（
４−ヒドロキシルフェニル）エチル；
（４９）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２−（
４−フルオロフェニル）エチル；
（５０）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２−（
３−メトキシフェニル）エチル；
（５１）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−ビ
ニロキシプロピル；
（５２）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは
不存在；Ｒ＝２−（３−トリフルオロメチル）フェニルエチル；
（５３）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２−チ
ェニルエチル；
（５４）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２−（
３，４−ジ−べンジルオキシフェニル）エチル；
（５５）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２−（
４−メチルフェニル）エチル；
（５６）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝アリル
；
（５７）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝１，３
−ジヒドロキシプロピル；
（５８）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝１，３
−ジヒドロキシプロピル（１０−エピ）；
（５９）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−ヒ
ドロキシプロピル；
（６０）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−ヒ
ドロキシプロピル（１０−エピ）；
（６１）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは
不存在；Ｒ＝プロピル；
（６２）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝イソブ
チル；
（６３）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２−（
ベンゾイルアミノ）エチル；
（６４）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在：Ｒ＝３−（
ベンゾイルアミノ）プロピル；
（６５）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−（
アセチルアミノ）プロピル；
（６６）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝Ｈ（１
０−エピ）；
（６７）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−フ
ェニルプロピル（１０−エピ）；
（６８）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−（
４−フェノキシフェニル）エチル（１０−エピ）；
（６９）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３−
（４−クロロフェニル）プロピル；
（７０）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは
−ＮＨ−；Ｒ＝３−（３−クロロフェニル）プロピル；
（７１）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３−
（２−クロロフェニル）プロピル；
（７２）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2ニＨ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３−
（２，４−ジクロロフェニル）プロピル；
（７３）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３−
（４−ヒドロキシフェニル）プロピル；
（７４）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３−
（３−ヒドロキシフェニル）プロピル；
（７５）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３−
（２−ヒドロキシフェニル）プロピル；
（７６）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３−
（４−メトキシフェニル）プロピル；
（７７）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３−
（４−ニトロフェニル）プロピル；
（７８）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３−
（３−ニトロフェニル）プロピル；
（７９）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３−
（２−ニトロフェニル）プロピル；
（８０）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３−
（（４−（アセチルアミノ）フェニル）プロピル；
（８１）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝トラ
ンス−３−フェニルプロプ−２−エニル；
（８２）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝２−
フェニルエチル；
（８３）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−：Ｒ＝フェ
ニルメチル；
（８４）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（３
−インドリル）メチル；
（８５）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ：Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（４
−メトキシフェニル）メチル；
（８６）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（４
−アセチルアミノフェニル）メチル；
（８７）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（４
−クロロフェニル）メチル；
（８８）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（４
−ジメチルアミノフェニル）メチル；
（８９）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝トラ
ンス−３−（４−ニトロフェニル）プロプ−２−エニル；
（９０）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（４
−ニトロフェニル）メチル；
（９１）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（３
，４−ジヒドロキシフェニル）メチル；
（９２）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（２
，５−ジヒドロキシフェニル）メチル；
（９３）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（２
−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メチル；
（９４）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（４
−ヒドロキシメチルフェニル）メチル；
（９５）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝トラ
ンス−３−（５−ニトロ−２−フラニル）プロプ−２−エニル；
（９６）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（４
−ヒドロキシフェニル）メチル；
（９７）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（３
−ヒドロキシフェニル）メチル；
（９８）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（２
−ヒドロキシフェニル）メチル；
（９９）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（４
−トリフルオロメチルフェニル）メチル；
（１００）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（
４−シアノフェニル）メチル；
（１０１）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（
２−ピリジル）メチル；
（１０２）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（
３−ピリジル）メチル；
（１０３）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（
４−ピリジル）メチル；
（１０４）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（
２−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチル；
（１０５）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（
４−ジメチルアミノ−１−ナフチル）メチル；
（１０６）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（
４−メチルチオ）フェニル）メチル；
（１０７）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（
４−フェノキシフェニル）メチル；
（１０８）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３
−（４−フルオロフェニル）プロピル；
（１０９）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（
トランス−３−（４−ニトロフェニル）プロプ−２−エニル；
（１１０）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝（
４−アミノフェニル）メチル；
（１１１）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３
−（４−アミノフェニル）プロピル；
（１１２）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３
−（３−アミノフェニル）プロピル；
（１１３）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３
−（２−アミノフェニル）プロピル；
（１１４）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝ト
ランス−３−（４−アセチルアミノフェニ
ル）プロプ−２−エニル；
（１１５）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝ト
ランス−３−（４−（４−ニトロベンゾイルアミノ）フェニル）プロプ−２−エ
ニル；
（１１６）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３
−（２−ベンズトリアゾリル）プロピル；
（１１７）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３
−（１−ベンズトリアゾリル）プロピル；
（１１８）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３
−（４−フェニルイミダゾリル）プロピル；
（１１９）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３
−（１−無水−１−クラジノシル）プロピル；
（１２０）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３
−フェニルプロピル（１０−エピ）；
（１２１）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝イ
ソプロピル；
（１２２）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝１
，３−ジフェニル−２−プロピル；および
（１２３）式（Ｉ）の化合物；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３
−ペンチル。
本発明は、式（Ｉ）：
式中
Ｒ1は下記（ａ）〜（ｇ）からなる群より選択され：
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；
（ｄ）Ｏ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｅ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2；
（ｆ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ〇−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；および
（ｇ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；
Ｒ2は水素またはヒドロキシ保護基；
Ｒは下記（ａ）〜（ｇ）からなる群より選択され：
（ａ）水素；
（ｂ）任意に下記（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）からなる群より選択される一種またはそ
れ以上の置換基により置換されているＣ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｉ）アリール；
（ｉｉ）置換−アリール；
（ｉｉｉ）ヘテロアリール；
（ｉｖ）置換−ヘテロアリール；
（ｖ）ヒドロキシ；
（ｖｉ）Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ；
（ｖｉｉ）ＮＲ3Ｒ4、ここでＲ3およびＲ4は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6
−アルキルから選択される、またはＲ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原
子と一緒になって、任意に、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）
、−Ｎ（アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｎ（置換−アリール−Ｃ1〜
Ｃ6−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−
Ｎ（置換−ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ
）n−、ここでｎは１または２；からなるヘテロ官能基を含んでいる３
−〜７−員環を形成し；
（ｖｉｉｉ）−ＣＨ2−Ｍ−Ｒ5、
ここでＭは、下記（ａａ）〜（ｊｊ）よりなる群より選択され：
（ａａ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；
（ｂｂ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；
（ｃｃ）−ＮＨ−
（ｄｄ）−Ｎ＝；
（ｅｅ）−Ｎ（ＣＨ3）−；
（ｆｆ）−Ｏ−；
（ｇｇ）−Ｓ（Ｏ）n−、ここでｎは０、１または２；
（ｈｈ）−ＣＯ−Ｏ−；
（ｉｉ）−Ｏ−ＣＯ−；
（ｊｊ）−ＣＯ−；および
Ｒ5は下記（ａａａ）〜（ｆｆｆ）からなる群より選択され：
（ａａａ）任意に下記（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群より選択される置換基によ
り置換されているＣ1〜Ｃ6−アルキル：
（ｉ）アリール；
（ｉｉ）置換−アリール；
（ｉｉｉ）ヘテロアリール；および
（ｉｖ）置換−ヘテロアリール；
（ｂｂｂ）アリール；
（ｃｃｃ）置換−アリール；
（ｄｄｄ）ヘテロアリール；
（ｅｅｅ）置換−ヘテロアリール；および
（ｆｆｆ）ヘテロシクロアルキル；および
（ｃ）Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル；
（ｄ）アリール；
（ｅ）置換−アリール；
（ｆ）ヘテロアリール；
（ｇ）置換−ヘテロアリール；および
Ｗは、存在しない；
で示される化合物を調製する方法であって、
（ａ）式：式中、Ｒ1は、水素、保護ヒドロキシ、Ｏ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｏ−Ｃ1
〜Ｃ12−アルキル、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ12−アル
キル、およびＯ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ12−アルキルからなる群より選択
され、Ｒ2はヒドロキシ保護基である；
で示される化合物を、第１アミンＲＮＨ2：ここで、Ｒは前述のように定義され
る；により、適当な有機溶媒中、室温〜還流温度で、約４〜約４８時間処理し、
抽出し、任意に脱保護し、所望の化合物を単離することを含んでなる方法を提供
する。
直前の方法の好ましい態様において、Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜
Ｃ7−シクロアルキル、アリール、置換−アリール、ヘテロアリールまたは置換
−ヘテロアリールであり、溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メ
チル−ピロリジノン、ジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテル、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル、アセトンおよびそれらの水性混合物からな
る群より選択される。
本発明は、また、式（Ｉ）：
式中
Ｒ1は下記（ａ）〜（ｇ）からなる群より選択され：
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；
（ｄ）Ｏ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｅ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2；
（ｆ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；および
（ｇ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；
Ｒ2は水素またはヒドロキシ保護基；
Ｒは下記（ａ）〜（ｇ）から選択され：
（ａ）水素；
（ｂ）任意に下記（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）からなる群より選択さ
れる一種またはそれ以上の置換基により置換されているＣ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｉ）アリール；
（ｉｉ）置換−アリール；
（ｉｉｉ）ヘテロアリール；
（ｉｖ）置換−ヘテロアリール；
（ｖ）ヒドロキシ；
（ｖｉ）Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ；
（ｖｉｉ）ＮＲ3Ｒ4、ここでＲ3およびＲ4は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6
−アルキルから選択される、またはＲ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原
子と一緒になって３−〜７−員環を形成し、環が５−〜７−員環の場合、任意に
、下記のものからなるヘテロ官能基を含み得る：−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1
〜Ｃ6−アルキル−）、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アル
キル−）−、−Ｎ（置換−アリ−ル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロ
アリール）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｎ（置換
−ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）n−、
ここでｎは１または２；
（ｖｉｉｉ）−ＣＨ2−Ｍ−Ｒ5、
ここでＭは、下記（ａａ）〜（ｊｊ）よりなる群より選択され：
（ａａ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；
（ｂｂ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；
（ｃｃ）−ＮＨ−；
（ｄｄ）−Ｎ＝；
（ｅｅ）−Ｎ（ＣＨ3）−；
（ｆｆ）−Ｏ−；
（ｇｇ）−Ｓ（Ｏ）n−、ここでｎは０、１または２；
（ｈｈ）−ＣＯ−Ｏ−；
（ｉｉ）−Ｏ−ＣＯ−；
（ｊｊ）−ＣＯ−；および
Ｒ5は下記（ａａａ）〜（ｆｆｆ）からなる群より選択され：
（ａａａ）任意に下記（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群より選択される置換基によ
り置換されているＣ1〜Ｃ6−アルキル：
（ｉ）アリール；
（ｉｉ）置換−アリール；
（ｉｉｉ）ヘテロアリール；および
（ｉｖ）置換−ヘテロアリール；
（ｂｂｂ）アリール；
（ｃｃｃ）置換−アリール；
（ｄｄｄ）ヘテロアリール；
（ｅｅｅ）置換−ヘテロアリール；および
（ｆｆｆ）ヘテロシクロアルキル；および
（ｃ）Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル；
（ｄ）アリール；
（ｅ）置換−アリール；
（ｆ）ヘテロアリール；
（ｇ）置換−ヘテロアリール；および
Ｗは、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アル
キル）−からなる群より選択される；
で示される化合物を調製する別の方法であって、
（ａ）式：
式中、Ｒ1は、水素、保護ヒドロキシ、Ｏ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｏ−Ｃ1
〜Ｃ12−アルキル、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ12−アル
キル、およびＯ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ12−アルキルからなる群より選択
され、Ｒ2はヒドロキシ保護基である；
で示される化合物を、ヒドラジンおよび置換ヒドラジンからなる群より選択され
る試薬により、適当な有機溶媒中、室温〜還流温度で、約４〜約４８時間処理し
て所望の化合物を得：
（ｂ）任意に、工程（ａ）で得られた式（Ｉ）：式中、Ｗは−ＮＨ−およびＲ
はＨ；で示される化合物をアシル化剤でアシル化して式（Ｉ）：式中、Ｗは−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−；で示される化合物を得：
（ｃ）任意に、工程（ａ）で得られた式（Ｉ）：式中、Ｗは−ＮＨ−およびＲ
はＨ；で示される化合物をアルデヒドと縮合して式（Ｉ）：式中、Ｗは−Ｎ＝Ｃ
Ｈ−；で示される化合物を得：
（ｄ）任意に、工程（ｃ）で得られた式（Ｉ）：式中、Ｗは−Ｎ＝ＣＨ−；で
示される化合物を還元剤で還元して式（Ｉ）：式中、Ｗは−ＮＨ−；で示される
化合物を得：
（ｅ）および抽出し、任意に脱保護し、所望の化合物を単離することを含んで
なる方法も提供する。
直前の方法の好ましい態様は、溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン、Ｎ−メチル−ピロリジノン、ジエチルエーテル、ビス−メトキシメ
チルエーテル、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル水溶液、ＤＭ
Ｆ水溶液、およびアセトン水溶液からなる群より選択されるものである。
直前の方法の一つの態様において、生成物は式（Ｉ）：式中、ｗは−ＮＨ−お
よびＲはＨ；で示される化合物であり、ヒドラジン試薬はヒドラジンである。
直前の方法のもう一つの態様において、生成物は式（Ｉ）：式中、Ｗは−Ｎ（
Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−；で示される化合物であり、ヒドラジン試薬は置換ヒド
ラジンＲＲ4ＮＮＨ2：式中、Ｒは式（Ｉ）のように定義される；であり、Ｒ4は
Ｃ1〜Ｃ6−アルキルである。
直前の方法のさらにもう一つの態様において、生成物は式（Ｉ）：式中、Ｗは
−ＮＨ−ＣＯ−；で示される化合物であり、
ヒドラジン試薬はヒドラジン、および式（Ｉ）：式中、Ｗは−ＮＨ−およびＲは
Ｈ；で示される工程（ａ）で得られた生成物を、Ｒ−アシルアシル化剤：ここで
Ｒは式（Ｉ）のように定義される；で処理する。好ましい態様において、アシル
化剤は、酸塩化物、酸弗化物、酸無水物、カルボニルジイミダゾールの存在下の
カルボン酸、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩の存在下のカルボン酸からなる群より選択される。
直前の方法のさらにもう一つの態様において、生成物は式（Ｉ）：式中、Ｗは
−Ｎ＝ＣＨ−；で示される化合物であり、ヒドラジン試薬はヒドラジン、および
式（Ｉ）：式中、Ｗは−ＮＨ−およびＲはＨ；で示される工程（ａ）で得られた
生成物を、式Ｒ−ＣＨＯ：式中、Ｒは式（Ｉ）のように定義される；で処理する
。
直前の方法のさらなる態様において、生成物は式（Ｉ）：式中、Ｗは−ＮＨ−
およびＲはＨでない；で示される化合物であり、ヒドラジン試薬はヒドラジン、
式（Ｉ）：式中、Ｗは−ＮＨ−およびＲはＨ；で示される工程（ａ）で得られた
生成物を、式Ｒ−ＣＨＯ：式中、Ｒは式（Ｉ）のように定義される；で処
理し、および式（Ｉ）：式中、Ｗは−Ｎ＝ＣＨ−；で示される工程（ｃ）で得ら
れた生成物を、還元剤で処理する。本方法の好ましい態様において、還元剤は、
シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素
化ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン複合体、およびボラン−ピペリジン
複合体からなる群より選択される。
本発明は、さらに、式（Ｉ）：
式中
Ｒ1は下記（ａ）〜（ｇ）からなる群より選択され：
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；
（ｄ）Ｏ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｅ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2；
（ｆ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；および
（ｇ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；
Ｒ2は水素またはヒドロキシ保護基；
Ｒは下記（ａ）〜（ｇ）から選択され：
（ａ）水素；
（ｂ）任意に下記（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）からなる群より選択される一種またはそ
れ以上の置換基により置換されているＣ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｉ）アリール；
（ｉｉ）置換−アリール；
（ｉｉｉ）ヘテロアリール；
（ｉｖ）置換−ヘテロアリール；
（ｖ）ヒドロキシ；
（ｖｉ）Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ；
（ｖｉｉ）ＮＲ3Ｒ4、ここでＲ3およびＲ4は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6
−アルキルから選択される、またはＲ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原
子と一緒になって３−〜７−員環を形成し、環が５−〜７−員環の場合、任意に
、下記のものからなるヘテロ官能基を含み得る：−Ｏ−、−ＮＨ−、
−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（アリール−Ｃ1〜
Ｃ6−アルキル−）−、−Ｎ（置換−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−
Ｎ（ヘテロアリール）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｎ（置換−ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｓ−または−Ｓ（
Ｏ）n−、ここでｎは１または２；
（ｖｉｉｉ）−ＣＨ2−Ｍ−Ｒ5、
ここでＭは、下記（ａａ）〜（ｊｊ）よりなる群より選択され：
（ａａ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；
（ｂｂ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；
（ｃｃ）−ＮＨ−；
（ｄｄ）−Ｎ＝；
（ｅｅ）−Ｎ（ＣＨ3）−；
（ｆｆ）−Ｏ−；
（ｇｇ）−Ｓ（Ｏ）n−、ここでｎは０、１または２；
（ｈｈ）−ＣＯ−Ｏ−；
（ｉｉ）−Ｏ−ＣＯ−；
（ｊｊ）−ＣＯ−；および
Ｒ5は下記（ａａａ）〜（ｆｆｆ）からなる群より選択され：
（ａａａ）任意に下記（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群より選択される置換基によ
り置換されているＣ1〜Ｃ6−アルキル：
（ｉ）アリール；
（ｉｉ）置換−アリール；
（ｉｉｉ）ヘテロアリール；および
（ｉｖ）置換−ヘテロアリール；
（ｂｂｂ）アリール；
（ｃｃｃ）置換−アリール；
（ｄｄｄ）ヘテロアリール；
（ｅｅｅ）置換−ヘテロアリール；および
（ｆｆｆ）ヘテロシクロアルキル；および
（ｃ）Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル；
（ｄ）アリール；
（ｅ）置換−アリール；
（ｆ）ヘテロアリール；
（ｇ）置換−ヘテロアリール；および
Ｗは−Ｏ−；
で示される化合物を調製する方法であって、
（ａ）式：
式中、Ｒ1は、水素、保護ヒドロキシ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｃ1
〜Ｃ6−アルキル、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ12−アル
キル、およびＯ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ12−アルキルからなる群より選択
され、Ｒ2はヒドロキシ保護基である；
で示される化合物を、非置換ヒドロキシルアミンおよびＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル
化ヒドロキシルアミンからなる群より選択されるヒドロキシルアミン試薬により
、適当な有機溶媒中、室温〜還流温度で、約４〜約４８時間処理して所望の化合
物を得：
（ｂ）任意に、工程（ａ）で得られた式（Ｉ）：式中、Ｗは−Ｏ−およびＲは
Ｈ；で示される化合物を、適当な塩基および、式Ｒ−Ｌ：式中、ＲはＣ1〜Ｃ6−
アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シク
ロアルキル、アリール、置換−アリール、ヘテロアリールおよび置換−ヘテロア
リール基からなる群より選択され、ここでこれらの用語は前記式（Ｉ）の化合物
のように定義され、Ｌは適当な脱離基である；で示される適当な求電子試薬で処
置して、式（Ｉ）：式中、Ｗは−Ｏ−、およびＲはＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜
Ｃ7−シクロアルキル、アリール、置換−アリール、ヘテロアリールおよび置換
−ヘテロアリール基からなる群より選択される；で示される所望の化合物を得る
；および
（ｃ）抽出し、任意に脱保護し、所望の化合物を単離することを含んでなる方法
を提供する。
直前の方法の一つの態様において、最終生成物は式（Ｉ）：式中、Ｗは−Ｏ−
およびＲはＨ；で示される化合物であり、ヒドロキシルアミン試薬は非置換ヒド
ロキシルアミンである。
直前の方法のもう一つの態様において、生成物は式（Ｉ）：式中、Ｗは−Ｏ−
およびＲはＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；で示される化合物であり、ヒドロキシルア
ミン試薬はＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル化ヒドロキシルアミンである。
直前の方法のさらにもう一つの態様において、生成物は式（Ｉ）：式中、Ｗは
−Ｏ−およびＲはＣ1〜Ｃ6−アルキル；
で示される化合物であり、ヒドロキシルアミン試薬は非置換ヒドロキシルアミン
であり、および式（Ｉ）：式中、ＷはＯおよびＲはＨ；で示される中間生成物を
適当な塩基およびハロゲン化アルキルで処理する。
直前の方法のさらにもう一つの態様において、最終生成物は式（Ｉ）：式中、
Ｗは−Ｏ−、およびＲは、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、アリール、置換アリール
、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基からなる群より選択される；で示
される化合物であり、および式（Ｉ）：式中、Ｗは−Ｏ−およびＲはＨ；で示さ
れる中間生成物を、適当な塩基および、式Ｒ−Ｌ：式中、Ｒは前述のように定義
されＬは適当な脱離基である；で示される求電子試薬で処理する。この方法の好
ましい態様において、塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチ
ウム、リチウムジエチルアミドおよびブチルリチウムからなる群より選択され、
Ｌはハライド、メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルからなる群より
選択される。
本発明は、また、式（ＩＩ）：
式中
Ｒ1は下記（ａ）〜（ｇ）からなる群より選択され：
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；
（ｄ）Ｏ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｅ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2；
（ｆ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；および
（ｇ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；
Ｒ2は水素またはヒドロキシ保護基；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、独立して、下記（ａ）〜（ｉ）から選択され：
（ａ）水素；
（ｂ）任意に下記（ｉ）〜（ｉｘ）からなる群より選択される
一種またはそれ以上の置換基により置換されているＣ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｉ）アリール；
（ｉｉ）置換−アリール；
（ｉｉｉ）ヘテロアリール；
（ｉｖ）置換−ヘテロアリール；
（ｖ）ヘテロシクロアルキル；
（ｖｉ）ヒドロキシ；
（ｖｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ；
（ｖｉｉｉ）Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩからなるハロゲン；および
（ｉｘ）ＮＲ3Ｒ4、ここでＲ3およびＲ4は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6−
アルキルから選択される、またはＲ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子
と一緒になって３−〜７−員環を形成し、環が５−〜７−員環の場合、任意に、
下記のものからなるヘテロ官能基を含み得る：−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜
Ｃ6−アルキル−）、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル−）−、−Ｎ（置換−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロア
リール）
−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｎ（置換−ヘテロア
リール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）n−、ここでｎは
１または２；
（ｃ）Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル；
（ｄ）アリール；
（ｅ）置換−アリール；
（ｆ）ヘテロアリール；
（ｇ）置換−ヘテロアリール；
（ｈ）ヘテロシクロアルキル；および
（ｉ）前記オプション（ｂ）から選択され、さらに−Ｍ−Ｒ5で置換されている
基；ここでＭは、下記（ａａ）〜（ｊｊ）よりなる群より選択され：
（ａａ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；
（ｂｂ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；
（ｃｃ）−ＮＨ−
（ｄｄ）−Ｎ（ＣＨ3）−；
（ｅｅ）−Ｏ−；
（ｆｆ）−Ｓ（Ｏ）n−、ここでｎは０、１または２；
（ｇｇ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−；
（ｈｈ）−ＣＯ−Ｏ−；
（ｉｉ）−Ｏ−ＣＯ−；
（ｊｊ）−ＣＯ−；および
Ｒ5は下記（ａａａ）〜（ｆｆｆ）からなる群より選択され：
（ａａａ）任意に下記（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群より選択される置換基によ
り置換されているＣ1〜Ｃ6−アルキル：
（ｉ）アリール；
（ｉｉ）置換−アリール；
（ｉｉｉ）ヘテロアリール；および
（ｉｖ）置換−ヘテロアリール；
（ｂｂｂ）アリール；
（ｃｃｃ）置換−アリール；
（ｄｄｄ）ヘテロアリール；
（ｅｅｅ）置換−ヘテロアリール；および
（ｆｆｆ）ヘテロシクロアルキル；
または、
ＡＢ、ＡＤ、ＡＥ、ＢＤ、ＢＥまたはＤＥからなる任意の一対の置換基は、そ
れらが結合している原子または複数の原子と一緒になって、任意に下記のものか
らなるヘテロ官能基を含む３−〜７−員環を形成する：
−Ｏ−、
−ＮＨ−、
−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｎ（アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｎ（置換−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｎ（置換−ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）n−、ここでｎは１または２；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5−、ここでＲ5は前述のように定義される；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；
−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−、ここでＲ5は前述のように定義される；
−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−；
で示される化合物を調製する方法であって、
（ａ）式：
式中、Ｒ1は、水素、保護ヒドロキシ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｃ1
〜Ｃ6−アルキル、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ12−アル
キル、およびＯ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ12−アルキルからなる群より選択
され、Ｒ2はヒドロキシ保護基である；
で示される化合物を、式：式中：Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは前記式（ＩＩ）の化合物のように定義される；で示
される化合物により、適当な溶媒中、室温〜還流温度で、約４〜約４８時間処理
して式：
で示される二環式中間化合物を得：
（ｂ）前記二環式中間化合物を脱保護して式：
で示される第２の中間化合物を得、
（ｃ）前記第２の中間化合物を、希釈濃度の強酸により、適当な有機溶媒中、
周囲温度〜溶媒の還流温度の温度で、約４〜約１０日間処理することにより環化
して所望の化合物を得；および
（ｄ）抽出し、任意に脱保護し、所望の化合物を単離する
ことを含んでなる方法を提供する。
直前の方法の好ましい態様は、工程（ａ）において、溶媒が、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−ピロリジノン、ジエチルエーテ
ル、ビス−メトキシメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセト
ニトリル水溶液、ＤＭＦ水溶液、およびアセトン水溶液からなる群より選択され
、工程（ｃ）において、溶媒が、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタ
ノールおよびｔ−ブタノールからなる群より選択されるものである。
本発明は、式（ＩＩ）：
式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ1およびＲ2は、前記式（ＩＩ）のように定義される；
で示される化合物を調製する別の方法であって、
（ａ）式：
式中、Ｒ1は、水素、保護ヒドロキシ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｃ1
〜Ｃ6−アルキル、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ12−アル
キル、およびＯ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ12−アルキルからなる群より選択
され、Ｒ2はヒドロキシ保護基である；
で示される化合物を、式：式中：Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは前述のように定義される；で示される化合物により
、適当な溶媒中、０〜７０℃で、約４〜約４８時間処理して式：
で示される二環式中間化合物を得：
（ｂ）工程（ａ）の二環式中間化合物をトリフェニルホスフ
ィンおよびジフェニルホスホリルアジド−ジエチルアゾジカルボキシレートで、
テトラヒドロフラン中、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下に処理して式：
で示される第２の中間アジド化合物を調製し、
（ｃ）第２の中間アジド化合物を還元して式：で示される第３の中間アジド化合物を調製し、
（ｄ）前記第３の中間化合物を、水性アルコール溶媒中、希釈濃度の強酸により
、周囲温度〜還流温度で、約４〜約１０日間処理することにより環化して所望の
化合物を得；および
（ｅ）抽出し、任意に脱保護し、所望の化合物を単離する
ことを含んでなる方法を提供する。
直前の方法の好ましい態様において、工程（ａ）において、溶媒は、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノー
ル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−ピロリジノン、ジエチル
エーテル、ビス−メトキシメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、アセトン、
アセトニトリル水溶液、ＤＭＦ水溶液、およびアセトン水溶液からなる群より選
択され、工程（ｃ）において、還元剤は、トリフェニルホスフィン−水、触媒を
含む水素、ホウ水素化ナトリウムおよび水素化ジアルキルアルミニウムからなる
群より選択され、工程（ｄ）において、溶媒は、メタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールおよびｔ−ブタノー
ルからなる群より選択される。
直前の別の方法の別の態様において、その工程（ｂ）は、
（ｂ’）二環式中間化合物のヒドロキシ基を、塩化スルホニル、無水アルキル
スルホン酸、無水アリールスルホン酸および無水トリフルオロメタンスルホン酸
からなる群より選択されるスルホン酸剤と、非プロトン性溶媒中、−７８℃〜室
温で反応
させて、ヒドロキシル基がスルホネートエステル基で置換されている中間化合物
を得る工程；および
（ｂ’’）工程（ｂ’）のスルホネートエステルをアルカリ金属アジドと、非
プロトン性溶媒中で、約０℃〜約１００℃で反応させて第２の中間アジド化合物
を得る工程
からなる２つの工程により置換される。
本発明は、また、式（ＩＩＩ）：
式中
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、独立して、下記（ａ）〜（ｉ）から選択され：
（ａ）水素；
（ｂ）任意に下記（ｉ）〜（ｉｘ）からなる群より選択される一種またはそれ以
上の置換基により置換されているＣ1〜Ｃ6
−アルキル；
（ｉ）アリール；
（ｉｉ）置換−アリール；
（ｉｉｉ）ヘテロアリール；
（ｉｖ）置換−ヘテロアリール；
（ｖ）ヘテロシクロアルキル；
（ｖｉ）ヒドロキシ；
（ｖｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ；
（ｖｉｉｉ）Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩからなるハロゲン；および
（ｉｘ）ＮＲ3Ｒ4、ここでＲ3およびＲ4は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6−
アルキルから選択される、またはＲ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子
と一緒になって３−〜７−員環を形成し、環が５−〜７−員環の場合、任意に、
下記のものからなるヘテロ官能基を含み得る：−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜
Ｃ6−アルキル−）、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル−）−、−Ｎ（置換−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロア
リール）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−
Ｎ（置換−ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ
）n−、ここでｎは１または２；
（ｃ）Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル；
（ｄ）アリール；
（ｅ）置換−アリール；
（ｆ）ヘテロアリール；
（ｇ）置換−ヘテロアリール；
（ｈ）ヘテロシクロアルキル；および
（ｉ）前記オプション（ｂ）から選択され、さらに−Ｍ−Ｒ5で置換されている
基；ここでＭは、下記（ａａ）〜（ｇｇ）よりなる群より選択され：
（ａａ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；
（ｂｂ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；
（ｃｃ）−ＮＨ−
（ｄｄ）−Ｎ（ＣＨ3）−；
（ｅｅ）−Ｏ−；
（ｆｆ）−Ｓ（Ｏ）n−、ここでｎは０、１または２；
（ｇｇ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−；および
Ｒ5は下記（ａａａ）〜（ｆｆｆ）からなる群より選択され：
（ａａａ）任意に下記（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群より選択される置換基によ
り置換されているＣ1〜Ｃ6−アルキル：
（ｉ）アリール；
（ｉｉ）置換−アリール；
（ｉｉｉ）ヘテロアリール；および
（ｉｖ）置換−ヘテロアリール；
（ｂｂｂ）アリール；
（ｃｃｃ）置換−アリール；
（ｄｄｄ）ヘテロアリール；
（ｅｅｅ）置換−ヘテロアリール；および
（ｆｆｆ）ヘテロシクロアルキル；
または、ＡＢ、ＡＤ、ＡＥ、ＢＤ、ＢＥまたはＤＥからなる任意の一対の置換基
は、それらが結合している原子または複数の原子と一緒になって、任意に下記の
ものからなるヘテロ官能基を含む３−〜７−員環を形成する：
−Ｏ−、
−ＮＨ−、
−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｎ（アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｎ（置換−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｎ（置換−ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）n−、ここでｎは１または２；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5−、ここでＲ5は前述のように定義される；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；
−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−、ここでＲ5は前述のように定義される；および
−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−；
Ｒ1は下記（ａ）〜（ｇ）からなる群より選択され：
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；
（ｄ）Ｏ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｅ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2；
（ｆ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；および
（ｇ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；および
Ｒ2は水素またはヒドロキシ保護基；
で示される化合物を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
式中、Ｒ1は前述のように定義されるまたはヒドロキシ保護基、およびＲ2、Ａ、
Ｂ、ＤおよびＥは前述のように定義される；
で示される化合物を、適当な酸化剤と反応させてイミン窒素をニトロンにおよび
デソサミン基上の窒素原子をＮ−オキシドに酸化させてＮ−酸化中間体を得；お
よび
（ｂ）Ｎ−酸化中間体を還元剤で処理してデソサミンＮ−オキシドを還元し、
抽出し、任意に脱保護し、所望の化合物を単離する
ことを含んでなる方法も提供する。
直前に記載の方法の好ましい態様は、工程（ａ）において、
酸化剤が過酸化水素およびカルボン過酸からなる群より選択され、工程（ｂ）に
おいて、還元剤がトリフェニルホシフィンおよび、触媒存在下の水素からなる群
より選択されるものである。
本発明は、さらに、式（ＩＶ）：式中
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、独立して、下記（ａ）〜（ｉ）から選択され：
（ａ）水素；
（ｂ）任意に下記（ｉ）〜（ｉｘ）からなる群より選択される一種またはそれ以
上の置換基により置換されているＣ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｉ）アリール；
（ｉｉ）置換−アリール；
（ｉｉｉ）ヘテロアリール；
（ｉｖ）置換−ヘテロアリール；
（ｖ）ヘテロシクロアルキル；
（ｖｉ）ヒドロキシ；
（ｖｉｉ）Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ；
（ｖｉｉｉ）Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩからなるハロゲン；および
（ｉｘ）ＮＲ3Ｒ4、ここでＲ3およびＲ4は、独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6−
アルキルから選択される、またはＲ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子
と一緒になって３−〜７−員環を形成し、環が５−〜７−員環の場合、任意に、
下記のものからなるヘテロ官能基を含み得る：−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜
Ｃ6−アルキル−）、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル−）−、−Ｎ（置換−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロア
リール）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｎ（置換−
ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）n−、こ
こでｎは１または２；
（ｃ）Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル；
（ｄ）アリール；
（ｅ）置換−アリール；
（ｆ）ヘテロアリール；
（ｇ）置換−ヘテロアリール；
（ｈ）ヘテロシクロアルキル；および
（ｉ）前記オプション（ｂ）から選択され、さらに−Ｍ−Ｒ5で置換されている
基；ここでＭは、下記（ａａ）〜（ｇｇ）よりなる群より選択され：
（ａａ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；
（ｂｂ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；
（ｃｃ）−ＮＨ−
（ｄｄ）−Ｎ（ＣＨ3）−；
（ｅｅ）−Ｏ−；
（ｆｆ）−Ｓ（Ｏ）n−、ここでｎは０、１または２；
（ｇｇ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−；および
Ｒ5は下記（ａａａ）〜（ｆｆｆ）からなる群より選択され：
（ａａａ）任意に下記（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群より選択される置換基によ
り置換されているＣ1〜Ｃ6−アルキル：
（ｉ）アリール；
（ｉｉ）置換−アリール；
（ｉｉｉ）ヘテロアリール；および
（ｉｖ）置換−ヘテロアリール；
（ｂｂｂ）アリール；
（ｃｃｃ）置換−アリール；
（ｄｄｄ）ヘテロアリール；
（ｅｅｅ）置換−ヘテロアリール；および
（ｆｆｆ）ヘテロシクロアルキル；
または、ＡＢ、ＡＤ、ＡＥ、ＢＤ、ＢＥまたはＤＥからなる任意の一対の置換基
は、それらが結合している原子または複数の原子と一緒になって、任意に下記の
ものからなるヘテロ官能基を含む３−〜７−員環を形成する：
−Ｏ−、
−ＮＨ−、
−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｎ（アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｎ（置換−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｎ（置換−ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、
−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）n−、ここでｎは１または２；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5−、ここでＲ5は前述のように定義される；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；
−ＮＲ5−Ｃ（Ｏ）−、ここでＲ5は前述のように定義される；および
−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−；
Ｒ1は下記（ａ）〜（ｇ）からなる群より選択され：
（ａ）水素；
（ｂ）ヒドロキシ；
（ｃ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；
（ｄ）Ｏ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｅ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2；
（ｆ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；および
（ｇ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；および
Ｒ2は水素またはヒドロキシ保護基；
Ｒ6は水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキル；
で示される化合物を調製する方法であって、
（ａ）式：
式中、Ｒ1は前述のように定義されるまたはヒドロキシ保護基、およびＲ2、Ａ、
Ｂ、ＤおよびＥは前述のように定義される；
で示される化合物を、適当な有機溶媒中で酸化剤と反応させて所望の化合物：式
中、Ｒ6はＨ；を得；
（ｂ）任意に、工程（ａ）の生成物のアミノ基を還元剤によりＣ1〜Ｃ6−アル
キル基前駆体の存在下に還元的にアルキル化して所望の化合物：式中、Ｒ6はＣ1
〜Ｃ6−アルキル；を得；および
（ｃ）抽出し、任意に脱保護し、所望の化合物を単離する
ことを含んでなる方法を提供する。
直前に記載の方法の好ましい態様は、工程（ａ）および任意の工程（ｂ）にお
いて、還元剤が、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、トリア
セトキシホウ水素化ナトリ
ウム、ボラン−テトラヒドロフラン複合体およびボラン−ピペリジン複合体から
なる群より選択されるものである。
本発明は、また、式：
式中
Ｒ1は下記（ａ）〜（ｇ）からなる群より選択され：
（ａ）水素；
（ｂ）保護ヒドロキシ；
（ｃ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；
（ｄ）Ｏ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｅ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2；
（ｆ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；および
（ｇ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；および
Ｒ2は水素またはヒドロキシ保護基；
で示される新規中間化合物も提供する。
この中間化合物の好ましい態様は、Ｒ1がＯ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキルであるもの
である。
この中間体化合物のより好ましい態様は、Ｒ1がメトキシであるものである。
本発明は、また、式：
式中
Ｒ1は下記（ａ）〜（ｇ）からなる群より選択され：
（ａ）水素；
（ｂ）保護ヒドロキシ；
（ｃ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；
（ｄ）Ｏ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｅ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2；
（ｆ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；および
（ｇ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；および
Ｒ2は水素またはヒドロキシ保護基；
で示される化合物を調製する方法であって、
（ａ）式：
式中、Ｒ1は前述のように定義される；
で示されるエリスロマイシンＡ化合物を、オルガノカルボネートからなる脱水剤
により、塩基の存在下、還流温度で、非プロトン性溶媒中で処理することにより
式：
で示される中間化合物を形成し；
（ｂ）工程（ａ）の中間化合物からのクラジノース基を、水性アルコール懸濁
液中において、希薄濃度の強酸により、周囲温度で約０．５〜約２４時間処理す
ることにより加水分解的に除去し、抽出し、任意に式：で示される化合物を単離し、
（ｃ）工程（ｂ）の化合物を、適当なヒドロキシ基保護試薬により、非プロト
ン性溶媒中において処理し、化合物：式中、Ｒ2はヒドロキシ保護基；を抽出に
より単離し；
（ｄ）工程（ｃ）の化合物の溶液を、スルホニル化剤により、約０℃〜周囲温
度で、約１〜約２４時間処理し、式：
式中、Ｒ7はアルキルまたはアリール；
で示される化合物を抽出により単離し；
（ｅ）工程（ｄ）の化合物を、水素化物塩基により、カルボニルジイミダゾー
ルの存在下、非プロトン性溶媒中において、約−２０℃〜約７０℃で、約０．５
時間〜約１０日脱水させ、抽出し、任意に脱保護し、所望の化合物を単離する
ことを含んでなる方法も提供する。
直前の方法の好ましい態様において、工程（ａ）において、脱水試薬は、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリ
ジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、Ｎ−メチル
モルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムからなる群より選択される
塩基の存在下における、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、炭酸トリメチレン、炭
酸ジプロピル、炭酸ジベンジル、炭酸イソブチル、炭酸ジメチルおよび炭酸ジエ
チルからなる群より選択されるオルガノカルボネート化合物からなり、工程（ｂ
）において、アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プ
ロパノール、ブタノール、イソ
−ブタノールおよびｔ−ブタノールからなる群より選択され、酸は、塩酸、硫酸
、ジクロロ酢酸およびトリクロロ酢酸からなる群より選択され；工程（ｃ）にお
いて、ヒドロキシ基保護試薬は、塩化アセチル、無水酢酸、無水安息香酸、クロ
ロ蟻酸ベンジル、塩化トリメチルシリルおよび塩化トリエチルシリルからなる群
より選択され、非プロトン性溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノンおよびそれらの混合
物からなる群より選択され、工程（ｄ）において、スルホニル化剤は、無水メタ
ンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニルおよび塩化ｐ−ト
ルエンスルホニルからなる群より選択され、塩基は、前記（ａ）で定義した群か
ら選択され、工程（ｅ）において、水素化物塩基は、水素化ナトリウム、水素化
カリウムおよび水素化リチウムからなる群より選択され、非プロトン性溶媒は工
程（ｃ）のように定義される。
直前の方法のより好ましい態様において、Ｒ1はＨであり、工程（ｄ）および
（ｅ）は、一つの工程（ｄ’）により置換され、
（ｄ’）工程は（ｃ）からの化合物を、ヘキサメチルジシラ
ザンナトリウムにより、約−５０〜約−２８℃で、不活性雰囲気下に処理し、続
いて、カルボニルジイミダゾールを約０℃〜略周囲温度で、約１５分〜約６時間
添加し、抽出し、任意に脱保護し、所望の化合物を単離する工程
からなる。
本発明は、また、式：式中
Ｒ1は下記（ａ）〜（ｇ）からなる群より選択され：
（ａ）水素；
（ｂ）保護ヒドロキシ；
（ｃ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；
（ｄ）Ｏ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；
（ｅ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2；
（ｆ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；および
（ｇ）Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル；および
Ｒ2は水素またはヒドロキシ保護基；
で示される新規３−デスクラジノース−２，３−無水エリスロマイシン中間体化
合物を調製する別の方法であって、
（ａ）式：
式中、Ｒ1は前述のように定義される；
で示されるエリスロマイシンＡ化合物から、水性アルコール懸濁液中において、
希薄濃度の強酸により、周囲温度で、約０．５〜約２４時間処理することにより
、クラジノース基を加水分解的に除去し、式：
で示される第１の中間化合物を抽出および任意に単離し；
（ｂ）任意に、第１の中間化合物を、適当なヒドロキシ基保護試薬により処理
し、工程（ａ）の式：式中、Ｒ2はヒドロキシ保護基；で示される第２の中間化
合物を抽出により単離し；
（ｃ）第２の中間化合物を、過剰のカルボニル化試薬で処理し、水性処理によ
り式：
式中、Ｒ1は水素でなく前述のように定義される；
で示される第３の中間化合物を単離し、
（ｄ）第３の中間化合物を、スルホニル化剤により、約０℃〜周囲温度で、約
１〜約２４時間処理し、式：式中、Ｒ7はアルキルまたはアリール；
で示される第４の中間化合物を抽出により単離し、
（ｅ）第４の中間化合物を塩基により処理し、抽出し、任意に単離して式：
で示される第５の中間化合物を得、
（ｆ）第５の中間化合物を、水素化物塩基およびカルボニルジイミダゾールに
より、非プロトン性溶媒中、約−２０℃〜約７０℃の温度で、約０．５時間〜約
１０日処理し、抽出し、任意に脱保護し、所望の化合物を単離する
ことを含んでなる別の方法も提供する。
直前の方法の好ましい態様において、工程（ａ）において、アルコールは、メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブ
タノールおよびｔ−ブタノールからなる群より選択され、酸は、塩酸、硫酸、ジ
クロロ酢
酸およびトリクロロ酢酸からなる群より選択され、工程（ｂ）において、ヒドロ
キシ基保護試薬は塩化アセチル、無水酢酸、無水安息香酸、クロロ蟻酸ベンジル
、塩化トリメチルシリルおよび塩化トリエチルシリルからなる群より選択され、
非プロトン性溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノンおよびそれらの混合物からなる群よ
り選択され、工程（ｃ）において、カルボニル化試薬は、ホスゲン、ジホスゲン
およびトリホスゲンからなる群より選択され、工程（ｄ）において、スルホニル
化剤は、無水メタンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル
および塩化ｐ−トルエンスルホニルからなる群より選択され、工程（ｅ）におい
て、塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，
６−ジメチルピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−
エン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムからなる
群より選択され、工程（ｆ）において、水素化物塩基は、水素化ナトリウム、水
素化カリウムおよび水素化リチウムからなる群より選択される。
直前の方法のより好ましい態様において、工程（ｂ）において、ヒドロキシ保
護試薬は無水安息香酸、Ｒ2はベンゾイルであり、工程（ｃ）、（ｄ）および（
ｅ）は一つの工程（ｃ’）により置換され、
（ｃ’）工程は（ｂ）からの化合物を、ヘキサメチルジシラザンナトリウムに
より、約−５０〜約−２８℃で、不活性雰囲気下に処理し、続いて、カルボニル
ジイミダゾールを約０℃〜略囲温度で、約１５分〜約６時間添加し、抽出し、任
意に脱保護し、所望の化合物を単離する工程
からなる。定義
ここで用いられる「Ｃ1〜Ｃ3−アルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ1
〜Ｃ12−アルキル」または「Ｃ1〜Ｃ18−アルキル」という用語は、１〜３、１
〜６、１〜１２または１〜１８の炭素原子をそれぞれ含む、飽和した直鎖または
分岐鎖炭化水素基を意味する。Ｃ1〜Ｃ3−アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピルおよびイソプロピルが挙げられ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ネオ
ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられるがこれらに限定されず、Ｃ1〜Ｃ12−
アルキル基としては、例えば、前述の全ての例および例えばｎ−ヘプチル、オク
チル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルおよびｎ−ドデシルが挙げられ、およびＣ1
〜Ｃ18−アルキル基としては、例えば、前述の全ての例および例えばｎ−トリア
デカン、ｎ−テトラデカン、ｎ−ペンタデカン、ｎ−ヘキサデカン、ｎ−ヘプタ
デカンおよびｎ−オクタデカンが挙げられる。
ここで用いられる「Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して
親分子部分に付着している、先に定義されたＣ1〜Ｃ6−アルキル基を意味する。
Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシおよびｎ−
ヘキソキシが挙げられるがこれらに限定されない。
ここで用いられる「Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−アミノ」という用語は、窒素原子を
介して親分子部分に付着している、先に定義された１または２のＣ1〜Ｃ3−アル
キル基を意味する。Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−アミノとしては、例えば、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノおよびプロピ
ルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いられる「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトン活性に比較的
不活性である、すなわち、プロトンドナーとして活性でない溶媒を意味する。例
としては、例えばヘキサンおよびトルエンのような炭化水素、例えば塩化メチレ
ン、塩化エチレン、クロロホルム等のようなハロゲン化炭化水素、例えばテトラ
ヒドロフランおよびＮ−メチル−ピロリジノンのようなヘテロ環式化合物、ジエ
チルエーテルおよびビス−メトキシメチルエーテルのようなエーテル、ならびに
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトンおよび酢酸エチルのような種
々の他の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。そのような化合物は当
業者によく知られており、当業者には、個々の溶媒またはその混合物が、例えば
試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲のような要素に依存して、
特定の化合物および反応条件に好ましいことが明らかである。非プロトン性溶媒
のさらなる説明が有機化学の教科書または専門書、例えば：Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ
ｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版，Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄｄｉ
ｃｋ
ら編、第ＩＩ巻、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉ
ｅｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６年；に見出すことがで
きる。
ここで用いられる「アリール」という用語は、限定はされないがフェニル、１
−または２−ナフチルなどを含む、非置換カルボ環式芳香族基を意味する。
ここで用いられる「Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキル−およびＣ3〜Ｃ7−シクロアル
キル」という用語は、それぞれ３〜５または３〜７の炭素のカルボ環式基、例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシ
クロヘプチルを意味する。
ここで用いられる「Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキル」という
用語は、水素原子の置換によりＣ1〜Ｃ3−アルキル基に付着した前記Ｃ3〜Ｃ5−
シクロアルキル基を意味する。
ここで用いられる「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、
臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
ここで用いられる「ハロ−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル」という用
語は、その上の１、２または３の水素原子が独立してハロゲン原子により置換さ
れている前述のように定義されるＣ1〜Ｃ3−アルキル基を意味する。
ここで用いられる「ヘテロアリール」という用語は、１の環原子がＳ、Ｏおよ
びＮから選択され；０，１または２の環原子がＳ、ＯおよびＮから選択されるさ
らなるヘテロ電子であり；残りの環原子が炭素であり、基は任意の環原子を介し
て分子の残部に結合されている５〜１０の環原子を有する環式芳香族基、例えば
、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジア
ゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどを意味する。
ここで用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、酸素、硫黄および
窒素から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する、非芳香族５−、６−
または７−員環または縮合６員環を含む二または三環式基を意味し、ここて（ｉ
）各５員環は０または１の二重結合を有し、各６員環は０〜２の二重結合を有し
、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてよく、（ｉｉｉ）窒素
ヘテロ原子は任意に４級化されてよ
く、および（ｉｖ）任意の前記ヘテロ環式環はベンゼン環に縮合してよい。代表
的ヘテロ環は、限定されないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル
、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾ
リジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリ
ジニルおよびテトラヒドロフリルを含む。
ここで用いられる「ヒドロキシ保護基」は、当該分野において合成手順中に望
ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護し、選択的に除去し得ることが知
られている容易に除去することのできる基を意味する。ヒドロキシ保護基の使用
は、当該分野において、合成手順中に望ましくない反応に対して基を保護するこ
とが良く知られており、多くのそのような保護基は知られており、例えば、Ｔ．
Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．第２版，Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１年）が参照される。ヒド
ロキシ保護基としては、例えば、メチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ジメチルシリル
、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、芳香族基で置換されたアシル等が挙げら
れるが、こ
れらに限定されない。
「保護ヒドロキシ」という用語は、前述のように定義されるヒドロキシ保護基
で保護されたヒドロキシ基を意味し、例えばベンゾイル、アセチル、トリメチル
シリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を含む。
ここで用いられる「プロトン性有機溶媒」という用語は、アルコール、例えば
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−
ブタノール等のようなプロトンを提供する傾向のある溶媒を意味する。そのよう
な溶媒は当業者に良く知られており、当業者には、個々の溶媒またはその混合物
が、例えば試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲のような要素に
依存して、特定の化合物および反応条件に好ましいことが明らかである。プロト
ン性溶媒のさらなる説明が有機化学の教科書または専門書、例えば：Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ
Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版，Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒ
ｉｄｄｉｃｋら編、第ＩＩ巻、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６年；に見
出
すことができる。
ここで用いられる「置換アリール」という用語は、ここに定義されたアリール
基で、その上の１、２または３の水素原子が、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、
ＯＨ、シアノ、メルカプト、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ3−ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、チオ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、メトキシメトキ
シ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−）アミノ
、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−ＣＯ−
Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカルボキサミドで置換されて
いるものを意味するが、テトラフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニル
も「置換アリール」の定義に含まれる。
ここで用いられる「置換ヘテロアリール」という用語は、ここで定義されるヘ
テロアリール基で、その上の１、２または３の水素原子が、独立して、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、メトキシメト
キシ、アミノまたはＣ1〜Ｃ3−アルキル−アミノにより置換されているものを意
味する、または、例えば４−オキソ−１Ｈ−キノリンのようなモノ−オキソ置換
ヘテロアリール化合物も意味す
ることができる。
ここで用いられる「置換ヘテロシクロアルキル」という用語は、前述のように
定義されたヘテロシクロアルキル基で、その上の１、２または３の水素原子が、
独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、シアノ、メルカプト、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ3
−アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、チオ−Ｃ1〜
Ｃ6−アルコキシ、メトキシメトキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−アミノ、
ジ（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−）アミノ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、アルコ
キシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル−ＣＯ
−ＮＨ−、またはカルボキサミドにより置換されているものを意味する。
本発明の化合物中には多くの非対称中心が存在し得る。ただし特記した場合、
本発明は種々の立体異性体およびその混合物を含む。従って、結合が波線で表さ
れた場合、立体配向の混合、または定められたもしくは定められていない配向の
個々の異性体が存在し得ることが意図される。
ここで用いられる「薬学的に許容できる塩」という用語は、深遠な医学的判断
の範囲内において、毒性、刺激、アレルギー
反応など無くヒトおよび下等動物の組織に接触して用いるのに適しており、合理
的利益／危険比に相応する塩を意味する。薬学的に許容できる塩は当該分野にお
いて良く知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第６６巻：１頁〜１９頁〔１９７７年〕に
おいて薬学的に許容できる塩を詳細に記載している。この文献をここで参考に取
り入れる。塩は、本発明の化合物の最終的単離および生成中にその場で調製する
ことができる、または別途、有機塩基官能基を適当な有機酸と反応させることに
より調製することができる。薬学的に許容できる非毒性酸付加塩の例は、塩酸、
臭化水素酸、燐酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、または酢酸、蓚酸、マ
レイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸のような有機酸を用いて
形成されたアミノ基の塩、またはイオン交換のような当該分野で用いられる他の
方法を用いて得られるものである。他の薬学的に許容できる塩は、アジピン酸塩
、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ク
エン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸
塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロ
燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素
酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩(ｌａｃｔｏｂ
ｉｏｎａｔｅ)、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイ
ン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコ
チン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペク
チン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、燐酸塩、ピクリン酸塩、ピ
バル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、
チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを
含む。代表的アルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容できる塩
は、適当な場合、非毒性アンモニウム、４級アンモニウムおよび、ハロゲンイオ
ン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、燐酸イオン、硝酸イオン
、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンのような対イ
オンを用いて形成されるアミンカチオンを含む。
ここで用いられる「薬学的に許容できるエステル」という用語は、生体内で加
水分解するエステルを意味し、体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残
すものを含む。適当なエステル基は、例えば、薬学的に許容できる脂肪族カルボ
ン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から
誘導されるものを含み、ここで各アルキルまたはアルケニル基は６以下の炭素原
子を有することが有利である。特定のエステルの例は、蟻酸エステル、酢酸エス
テル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチル
コハク酸エステルを含む。
本発明の薬剤組成物は、治療有効量の本発明の化合物を薬学的に許容できる一
種またはそれ以上のキャリアと共に含む。ここで用いられる「薬学的に許容でき
るキャリア」という用語は、非毒性の不活性固体、半固体または液体の充填剤、
希釈剤、カプセル化材料または任意の種類の調製用助剤を意味する。薬学的に許
容できるキャリアとして役立ち得る材料の幾つかの例は、ラクトース、グルコー
スおよびスクロースのような糖；コーン澱粉およびジャガイモ澱粉のような澱粉
；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロ
ース
のようなセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タ
ルク；ココナッツバターおよび座剤ワックスのような賦形剤；落花生油、綿実油
のような油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油および大豆油；プロ
ピレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチ
ルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのよ
うな緩衝剤；アルギン酸；パイロジェン非含有水；等張塩水；リンガー溶液；エ
チルアルコール、および燐酸塩緩衝溶液、ならびに、ラウリル硫酸ナトリウムお
よびステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性相溶性潤滑剤であり、および
着色剤、剥離剤、被覆剤、甘味料、風味料および香料、防腐剤および酸化防止剤
も製造者の判断により組成物中に存在することができる。本発明の薬剤組成物は
、ヒトおよび他の動物に、口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末
、軟膏またはドロップとして）、頬から、または口腔もしくは鼻腔スプレーとし
て投与することができる。
経口投与のための液状投与形状物は、薬学的に許容できる乳濁液、ミクロ乳濁
液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性化合物に加え、液状
投与形状物は、例えば水ま
たは他の溶媒のような当該分野で一般的に用いられる不活性希釈剤、エチルアル
コール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、
ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、肝芽油、
オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリ
ルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、な
らびにそれらの混合物のような可溶化剤および乳化剤を含み得る。不活性希釈剤
以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、風味料および香料
のようなアジュバントも含み得る。
注入性製剤、例えば、滅菌注入性の水性または油性懸濁液を、適当な分散また
は湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術により調製することができる。滅菌注
入性製剤は、非毒性の非経口的に受け入れることのできる希釈剤または溶媒中に
含まれる滅菌注入性の溶液、懸濁液または乳濁液、例えば、１，３−ブタンジオ
ール中の溶液であってもよい。用いることのできる許容し得るビヒクルおよび溶
媒は、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液を含む。
さらに、滅菌固定油が、
溶媒または懸濁媒体として従来用いられている。この目的のために、合成モノお
よびジグリセリドを含む任意の種類の固定油を用いることができる。さらに、オ
レイン酸のような脂肪酸が注入性剤の調製に用いられる。
注入性製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、ま
たは、使用前に滅菌水または他の滅菌注入性媒体に溶解または分散させることの
できる滅菌固体組成物としでの滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができ
る。
薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅く
することが望ましい場合が多い。これは、水溶性が乏しい結晶性またはアモルフ
ァス材料の液状懸濁液の使用により達成し得る。薬剤の吸収速度は、溶解速度に
依存し、または結晶寸法および結晶形状に依存し得る。また、非経口的に投与さ
れた薬剤形状物の遅延吸収は、薬剤を油ビヒクル中に溶解または懸濁させること
により達成される。注入性貯蔵（ｄｅｐｏｔ）形状物は、ポリラクチド−ポリグ
リコリドのような生分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセルマトリクスを形
成することにより作られる。薬剤対ポリマーの比、および用いる特定のポリマー
の性質に依存して、薬剤放出速度は制御
することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およ
びポリ（無水物）を含む。貯蔵注入性製剤は、体の組織と相溶性のリポソームま
たはマイクロ乳濁液中において薬剤を捕捉することによっても調製される。
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温
度で固体であるが体温では液状であるために直腸または膣腔において溶融して活
性化合物を放出するココナッツバター、ポリエチレングリコールまたは座剤ワッ
クスのような適当な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することにより調製す
ることのできる座剤である。
経口投与のための固体投与形状物は、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒
を含む。そのような固体投与形状物においては、活性化合物が、少なくとも一つ
の不活性で薬学的に許容できる賦形剤またはキャリア、例えば、クエン酸ナトリ
ウムまたは燐酸ジカルシウム、および／またはａ）充填剤または増量剤、例えば
、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸、
ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチ
ン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴム、およびｃ）保湿
剤、
例えばグリセロール、ｄ）砕解剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ
またはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種の珪酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ
）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば４級アンモニウム
化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセ
ロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイロクレー、およびｉ）
潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム
、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合
物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形状物は緩衝剤も含み
得る。
同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレ
ングリコール等の賦形剤を用いる軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて
充填剤として用いることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル、ピルおよび顆粒の固体投与形状物は、腸溶性被覆剤
および薬剤調製分野で良く知られている他の被覆剤のような被覆剤およびシェル
を用いて調製することができる。それらは、任意に、乳白剤を含むことができ、
および、
活性成分のみを放出する、または選択的に腸管の特定部分において、任意に遅延
させて成分を放出する化合物であることもできる。用いることのできる埋封組成
物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレ
ングリコール等の賦形剤を用いる軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて
充填剤として用いることができる。
活性化合物は、前述の一種またはそれ以上の賦形剤を用いるミクロカプセル化
状態であることもできる。錠剤、糖衣丸、カプセル、ピルおよび顆粒の固体投与
形状物は、腸溶性被覆剤、放出制御被覆剤および薬剤調製分野で良く知られてい
る他の被覆剤のような被覆剤およびシェルを用いて調製することができる。その
ような固体投与形状物において、活性化合物は少なくとも一つの不活性希釈剤、
例えば、スクロース、ラクトースまたは澱粉と混合することができる。そのよう
な投与形状物は、普通の場合として、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば
、錠剤化滑剤および他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび
微結晶性セルロースを含んでよい。カプセル、
錠剤およびピルの場合、投与形状物は、緩衝剤も含むことができる。それらは、
さらに、乳白剤を含むことができ、および、活性成分のみを放出する、または選
択的に腸管の特定部分において、任意に遅延させて成分を放出する化合物である
こともできる。用いることのできる埋封組成物の例は、ポリマー物質およびワッ
クスを含む。
本発明の化合物の局所的または経皮投与のための投与形状物は、軟膏、ペース
ト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー剤、吸入剤および膏剤
を含む。活性成分は、滅菌条件下に、薬学的に許容できるキャリアおよび任意の
必要とされる防腐剤または要求される場合、緩衝剤と混合される。眼科用製剤、
点耳剤、眼軟膏、粉末および溶液も、本発明の範囲に含まれると考えられる。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形
剤、例えば、動物および植物脂肋、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカ
ント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト
、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含み得る。
粉末およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、賦形剤、
例えば、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよ
びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。スプレー
剤は、さらに、クロロフルオロ炭化水素のような一般的噴射剤を含むことができ
る。
経皮膏剤は、化合物の体への送達を制御するという、付加的利益を有する。そ
のような投与形状物は、化合物を適当な媒体中に溶解または分散させることによ
り作ることができる。化合物の皮膚を通る流入を増加させるために、吸収向上剤
も用いることができる。その速度は、速度制御薄膜を提供するか、または化合物
をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させることにより制御することがで
きる。
本発明の治療方法によれば、ヒトまたは下等哺乳動物のような患者において、
治療有効量の本発明の化合物を、所望の結果の達成に必要な量および時間に患者
に投与することにより、細菌感染が治療または防止される。本発明の化合物の「
治療有効量」という用語は、任意の医学的治療に適用され得る合理的利益／危険
比で、細菌感染を治療するのに充分な量を意味する。しかしながら、本発明の化
合物および組成物の一日当たり合計投与量は、深遠な医学的判断内における担当
医により決められ
る。任意の特定の患者のための特定の治療有効量水準は、治療される疾患および
疾患の重さ；用いる特定の化合物の活性：用いる特定の組成物：患者の年齢、体
重、一般的健康状態、性別および食事：投与時間、投与経路、および用いる特定
の化合物の排出速度；治療期間；用いる特定の化合物と組み合わせてまたは同時
に用いる薬剤；および医学分野において良く知られている同様の因子を含む種々
の因子に依存する。
ヒトまたは他の哺乳動物に一回投与または分割投与により投与される本発明の
化合物の一日当たり合計投与量は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ、よ
り一般的には、０．１〜２５ｍｇ／体重ｋｇであり得る。一回投与組成物は、そ
のような量またはその分割量を含んで一日の投与量を充たし得る。通常、本発明
の治療方法は、そのような治療を必要としている患者に、一日当たり約１０ｍｇ
〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を一回投与または分割投与により投与するこ
とを含む。略語
以下の反応図式および実施例の記載において用いられる略語については：９−
ＢＢＮは９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン；ＡＩＢＮはアゾビスイソブチ
ロニトリル；Ｂｕ3ＳｎＨ
は水素化トリブチル錫；ＣＤＩはカルボニルジイミダゾール；ＤＢＵは１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；ＤＥＡＤはジエチルアゾジ
カルボキシレート；ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦはジメチル
ホルムアミド；ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジド；ＥｔＯＡｃは酢酸エチ
ル；ＭｅＯＨはメタノール；ＮａＨＭＤＳはヘキサメチルジシラザンナトリウム
；ＮａＮ（ＴＭＳ）2はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＮＭＭＯ
はＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド；ＴＥＡはトリエチルアミン；ＴＨＦはテ
トラヒドロフラン；ＴＰＰはトリフェニルホスフィンを表す。合成方法
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を調製することのできる方法を
説明する以下の合成反応図式を用いて良く理解される。Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ1お
よびＲ2は、以下に特記する場合を除いて、前述のように定義される。
反応図式１中間化合物（４）の調製 反応図式１によれば、以下の反応図式３〜５において出発材料として用いられ
る１２−Ｏ−アシルイミダゾリド−２，３−無水エリスロマイシン化合物（４）
が調製される。エリスロマイシンＡ化合物（１）（式中Ｒ1は水素、保護ヒドロ
キシ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
Ｏ−ＣＯ−ＮＨ2、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、またはＯ−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、およびＲ2はＨまたはヒドロキシ保護
基）は、１１−ヒドロキシ位置が脱水されてＣ10−Ｃ11二重結合を有する中間化
合物（１ａ、図示せず）が形成される。脱水は、化合物（１）を還流温度で非プ
ロトン性溶媒中、塩基の存在下にオルガノカルボネートで処理することにより行
うことができる。適当なオルガノカルボネート化合物は、限定はされないが、炭
酸エチレン、炭酸プロピレン、炭酸トリメチレン、炭酸ジプロピル、炭酸ジベン
ジル、炭酸イソブチル、炭酸ジメチルおよびジ炭酸ジエチルを含む。利用するこ
とのできる適当な塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、１，８−ジアザビシクロ［
５．４．０］ウンデク−７−エン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム
および炭酸カリウムが挙げられる。
次に、クラジノース糖部分が、希薄濃度の強酸と、周囲温度で約０.５〜約２
４時間反応させることにより、中間化合物(１ａ)から除去される。適当な強酸は
、限定されないが、塩酸、
硫酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸等を含む。反応は、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、イソ−ブタノール
およびｔ−ブタノールのような水性アルコール中に試薬を含む懸濁液を用いて達
成される。反応混合物を、次に、アルカリ金属塩基を用いて中和し、生成物を、
例えばエーテル、酢酸エチルまたは塩化メチレンのような適当な有機溶媒を用い
て抽出し、有機層を洗い乾燥する。化合物は、任意に単離されるが、好ましくは
、溶液中で先に進められる。
２’−ヒドロキシ基を、次に、例えば、塩化アセチル、無水酢酸、無水安息香
酸、クロロ蟻酸ベンジル、塩化トリメチルシリルまたは塩化トリエチルシリルの
ような適当なヒドロキシ基保護剤（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗ
ｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ．第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９９
１年を参照）と、反応に悪影響を与えない非プロトン性溶媒、好ましくは、塩化
メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メ
チルピロリジノンまたはそれらの混合物中において、トリエチルアミン
のような塩基の存在下において、攪拌下に周囲温度で０．５〜２４時間反応させ
ることにより脱保護する。好ましくは、塩化トリアルキルシリルまたは無水酢酸
が保護試薬である。前述のような抽出作業により、式（２）：式中、Ｒ1は前述
のように定義され、およびＲ2はヒドロキシ保護基である；で示される所望の２
’−保護マタロライドを得る。Ｒ1が保護ヒドロキシ基である場合、その保護基
部分がＲ2保護基と同じであることが好ましい。
次に、式（２）で示される化合物を、スルホニル化剤、例えば、無水メタンス
ルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエ
ンスルホニルと、非プロトン性溶媒中、攪拌下に約０℃〜周囲温度で約１〜約２
４時間反応させる。粗生成物を、前述のものに類似の抽出作業を通して単離して
式（３）：式中、Ｒ7はメチル、エチルまたはｐ−トリルのようなアルキルまた
はアリール残基；により示される所望の３−Ｏ−メタンスルホニル化マクロライ
ドを得る。
化合物（３）を、水素化物塩基により、カルボニルジイミダゾールの存在下、
非プロトン性溶媒中で処理することにより、抽出作業後に、所望の１２−Ｏ−ア
シルイミダゾロド−２，３
−無水マクロライド（４）を得る。水素化物塩基は、例えば、水素化ナトリウム
、水素化カリウムまたは水素化リチウムであり得、非プロトン性溶媒は前述の一
つであり得る。反応温度は、約−２０℃〜約７０℃、好ましくは約０℃〜略室温
であってよい。反応は、完了するのに約０．５時間〜約１０日、好ましくは約１
〜５日要してよい。
Ｒ1がＨである化合物の別の製法において、前述のスルホニル化および脱水工
程を、二つの異なる工程：まず、ＮａＨＭＤＳにより、約−５０〜約−２８℃の
温度で、不活性雰囲気下に処理し、続いて、カルボニルジイミダゾールを、約０
℃〜略周囲温度で約１５分〜約６時間、または反応が完了するまで添加する工程
；で置きかえることが可能である。化合物（４）が、反応のクエンチングおよび
生成物の抽出後に得られる。
反応図式２は、マクロライド化合物（４）を合成する別の方法を提供する。Ｒ1
が反応図式１に定義されＲ2がＨである化合物（１）からのクラジノース部分の
加水分解的除去は、反応図式１に記載の手順により達成され、その後、２’−ヒ
ドロキシル基の保護、また反応図式１の手順により、マクロライド化合物（５）
が得られる。Ｒ1が保護ヒドロキシ基である場合、
その保護基部分がＲ2保護基と同じであることが好ましい。
続いて、化合物（５）を、例えばホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンの
ような過剰のカルボニル化試薬により、非プロトン性溶媒中で処理し、次に、水
性処理を行って、３−ヒドロキシ基が保護されていない１１，１２−カルボネー
ト（５ａ、図示せず）が得られる。
反応図式１のマクロライド（３）のための前述の手順に類似の手順により化合
物（５ａ）の３−ヒドロキシ基をスルホニル化して、Ｒ7が反応図式１中に定義
される所望の化合物（６）を得る。
化合物（６）を、塩基により、非プロトン性溶媒中において処理することによ
りジエンマクロライド（７）が得られる。利用することのできる適当な塩基は、
例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−
ジメチルピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムを含む。化合
物（７）は、水素化物塩基およびカルボニルジイミダゾールにより、非プロトン
性
溶媒中において処理して重要な中間マクロライド（４）を得ることができる。
化合物（１）が６−デオキシエリスロマイシンＡ化合物（Ｒ1はＨ）である反応
図式２の別の手順において、マクロライド化合物（５）：式中、Ｒ1はＨおよび
Ｒ2はベンゾイル；を得るための化合物（１）からクラジノース残基の除去およ
び２’−ヒドロキシ基の保護は、前述の方法に従う。しかしながら、化合物（５
）：式中、Ｒ1はＨおよびＲ2はベンゾイル；は、次に、直接過剰のヘキサメチル
ジシラザンにより、−２８℃〜−５０℃で、不活性雰囲気下に、続いて、カルボ
ニルジイミダゾールにより０℃または周囲温度で攪拌下に、１５分〜６時間、ま
たは反応が完了するまで処理して化合物（４）を得る。
反応図式２
中間化合物（４）の別の調製 反応図式３
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の調製 反応図式３によれば、化合物（４）：式中、Ｒ1およびＲ2は反応図式１のよう
に定義される；は式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される本発明の所望の化合物に転
化される。
式（Ｉ）：式中、Ｗは存在しない；で示される化合物を調製するために、化合
物（４）を第１アミンＲＮＨ2と、適当な溶媒中において、室温〜還流温度で約
４〜約４８時間反応させる。適当な溶媒は、アルコール、例えば、メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール等
、非プロトン性溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル
−ピロリジノン、ジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテル、ジメチル
ホルムアミド、およびアセトン、ならびにそれらの水性混合物を含む。好ましい
溶媒は、アセトニトリル水溶液、ＤＭＦ水溶液、アセトン水溶液である。
第１アミンＲＮＨ2および得られる化合物（Ｉ）において、Ｒは、水素、Ｃ1〜
Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、アリール、置換−アリール、ヘテ
ロアリールまたは置換−ヘテロアリールである。ＲがＣ1〜Ｃ6−アルキル置換基
である場合、アルキル基は、任意に、一種またはそれ以上の置換基、例えば、ア
リール、置換−アリール、ヘテロアリール、置換−ヘテロアリール、ヒドロキシ
、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ＮＲ3Ｒ4：ここでＲ3およびＲ4は独立して水素および
Ｃ1〜Ｃ6−
アルキルから選択される；またはＮＲ3Ｒ4：ここでＲ3およびＲ4は、それらが結
合している窒素原子と一緒になって３−〜７−員環を形成する；により置換され
ていてよい。ＮＲ3Ｒ4置換基が５−または７−員環状である場合、環は、任意に
、下記のものからなるヘテロ官能基を含む：−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6
−アルキル−）−、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル
−）−、−Ｎ（置換−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロアリ
ール）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）−、−Ｎ（置換−ヘ
テロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−）、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）n−：ここで
ｎは１または２を表す。さらに、ＲがＣ1〜Ｃ6−アルキルである場合、それは式
−ＣＨ2−Ｍ−Ｒ5：式中、Ｍは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ
Ｈ−、−Ｎ＝、−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−：ここでｎは０，１
または２、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−または−ＣＯ−であってよく；およびＲ5
はアリール、置換−アリール、ヘテロアリール、置換−ヘテロアリール、ヘテ
ロシクロアルキル、またはアリール、置換−アリール、ヘテロアリールもしくは
置換−ヘテロアリールのような一種またはそれ
以上の置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキルであってよい；で示される任意の置換
基を有してよい。粗反応生成物のクロマトグラフ処理により、天然および分子の
Ｃ−１０位置におけるエピ異性体の両方が提供される。
Ｗが−ＮＨ−である化合物を調製するために、化合物（４）を、ヒドラジン試
薬、例えば、非置換ヒドラジンまたは置換ヒドラジンにより、直前に記載の溶媒
中において処理して所望の化合物（Ｉ）を得る。これらの化合物の天然およびＣ
−１０エピ異性体は反応混合物から単離することができる。
すなわち、化合物（４）を非置換ヒドラジンで処理すると式（Ｉ）：式中、Ｗ
は−ＮＨ−およびＲはＨ；で示される化合物が得られる。
また、化合物（４）を置換ヒドラジンＲＲ4ＮＮＨ2：式中、Ｒは式（Ｉ）のよ
うに定義されＲ4はＣ1〜Ｃ6−アルキル；により処理すると、式（Ｉ）：式中、
Ｗは−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−；で示される化合物が得られる。
任意に、式（Ｉ）：式中、Ｗは−ＮＨ−およびＲはＨ；で示される化合物を、
Ｒ−アシルアシル化剤：式中、Ｒは式（Ｉ）のように定義される；により処理し
て、式（Ｉ）：式中、Ｗは
−ＮＨ−ＣＯ−；で示される化合物を得ることができる。アシル化剤は、例えば
、例えばカルボニルジイミダゾールまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカルボジイミドカップリング試薬の
存在下における酸塩化物、酸弗化物、酸無水物またはカルボン酸であり得る：こ
こでＲは前述のように定義される。
任意に、式（Ｉ）：式中、Ｗは−ＮＨ−およびＲはＨ；で示される化合物を、
アルデヒドＲ−ＣＨＯ：式中、Ｒは式（Ｉ）のように定義される；により処理し
て、式（Ｉ）：式中、Ｗは−Ｎ＝ＣＨ−；で示される化合物を得ることができる
。
任意に、式（Ｉ）：式中、Ｗは−Ｎ＝ＣＨ−；で示される化合物を、還元剤、
例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシ
ホウ水素化ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン複合体およびボラン−ピペ
リジン複合体を用いて還元して、前記式（Ｉ）：式中、Ｗは−ＮＨ−；で示され
るさらなる化合物を得ることができる。
また、反応図式３に示すのは、式（Ｉ）：式中、Ｗは−Ｏ−およびＲはＨまた
はＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル；で示される化合物を調製することのできる手順であ
る。ヒドラジン試薬のた
めの前述の条件に類似に反応条件下において、化合物（４）を非置換ヒドロキシ
ルアミンまたはＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル化ヒドロキシルアミンにより処理して所
望の化合物を得る。
例えば、化合物（４）を過剰のヒドロキシルアミンで処理することにより式（
Ｉ）：式中、Ｗは−Ｏ−およびＲはＨ；で示される化合物が得られる。
化合物（４）をＯ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル化ヒドロキシルアミンにより処理する
と、式（Ｉ）：式中、Ｗは−Ｏ−およびＲはＣ1〜Ｃ6−アルキル；で示される所
望の化合物が得られる。
任意に、式（Ｉ）：式中、Ｗは−Ｏ−およびＲはＨ；で示される化合物を、さ
らに、適当な塩基および適当な求電子試薬で処理して、化合物：ここでＷは−Ｏ
−およびＲはＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、アリール、置換
−アリール、ヘテロアリールまたは置換−ヘテロアリール基；を調製することが
可能であるが、これらの用語は前記式（Ｉ）で示される化合物について定義され
たものである。塩基は、水素化アルカリ金属またはオルガノ−アルカリ金属化合
物であってよく、限定されないが、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化
リチウム、リチウムジエチルアミドおよびブチルリチウム
を含む。求電子試薬は、式Ｒ−Ｌ：式中、Ｒは直前のように定義され、Ｌはハラ
イドまたは別の適当な脱離基、例えは、メタンスルホニルまたはｐ−トルエンス
ルホニル基；で示される化合物である。
任意の化合物：ここでＷは−Ｏ−；の任意の脱保護は、ＷｕｔｓおよびＧｒｅ
ｅｎｅにより記載（前掲書中）された標準的方法により達成することができる。
式（ＩＩ）で示される化合物は、反応図式３に概略したように合成することも
できる。すなわち、式（４）で示される出発材料化合物を式：
式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは前述のように定義される；
で示される１，２−ジアミン化合物と、適当な溶媒中において室温〜還流温度で
約４〜約４８時間処理して、式（８）で示される二環式化合物を得る。１，２−
ジアミン化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物について先に定義したような置
換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥを有してよいが、Ｃ２または複数のＣが対象である
またはＡ＝Ｂ＝Ｈである。適当な溶媒は、アルコール、例えば、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール等、
非プロトン性溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピ
ロリジノン、ジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテル、ジメチルホル
ムアミドおよびアセトン、ならびにそれらの水性混合物を含む。好ましい溶媒は
、アセトニトリル水溶液、ＤＭＦ水溶液およびアセトン水溶液である。
次に、化合物（８）上の２’−ヒドロキシ保護基を、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅ
ｎｅにより記載（前掲書中）された標準的方法により除去する。ＯＲ2が例えば
酢酸エステルまたは安息香酸エステルのようなエステルである場合、化合物は、
好ましくは、メタノールまたはエタノールで処理することにより脱保護される。
Ｒ2がトリアルキルシリル基である場合、化合物は、弗化物により、ＴＨＦまた
はアセトニトリル中において処理することにより脱保護することができる。必要
な反応時間は、約１〜約４時間であってよい。
式（８）：式中、Ｒ2はＨ；で示される脱保護化合物を、次に、希薄濃度の強
酸と、周囲温度〜還流温度で約４時間〜約１
０日間、適当な有機溶媒中において反応させることにより環化して式（ＩＩ）で
示される化合物を得る。適当な酸は、限定されないが、塩酸、硫酸、ジクロロ酢
酸、トリクロロ酢酸等を含む。反応は、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソ−プロパノール、ブタノール、イソ−ブタノールおよびｔ−ブタノ
ールのような水性アルコール中に試薬を含む懸濁液を用いて達成される。
任意の脱保護は、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅにより記載(前掲書中)された標
準的方法により達成することができる。
反応図式４は、式（ＩＩ）で示される化合物の別の調製を説明する。出発材料
（４）は、式：
式中：Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは前述のように定義される；
で示される化合物により、適当な溶媒中において０〜７０℃で約４〜約４８時間
処理して化合物（９）：ここで、Ｙ＝ＯＨ；が得られる。適当な溶媒は、例えば
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−
ブタノー
ル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−ピロリジノン、ジエチル
エーテル、ビス−メトキシメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、アセトン、
アセトニトリル水溶液、ＤＭＦ水溶液、およびアセトン水溶液のようなものであ
る。
反応図式４
式（ＩＩ）で示される化合物の別の調製 アジド中間化合物(９)：ここで、Ｙ＝Ｎ3；は、化合物(９)：ここでＹ＝ＯＨ
；をトリフェニルホスフィンおよびジフェニ
ルホスホリルアジド−ＤＥＡＤで、テトラヒドロフラン中、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ
反応条件下に処理するＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により調製される。化合物(９)：
ここで、Ｙ＝Ｎ3；を、次に、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅにより記載（前掲書
中）された標準的方法により脱保護する。ＯＲ2が例えば酢酸エステルまたは安
息香酸エステルのようなエステルである場合、化合物は、好ましくは、メタノー
ルまたはエタノールで処理することにより脱保護される。Ｒ2がトリアルキルシ
リル基である場合、化合物は、弗化物により、例えばＴＨＦまたはアセトニトリ
ル中において処理することにより脱保護することができる。
アジド中間化合物（９）：式中、Ｙ＝Ｎ3；を、次に、還元してアミノ化合物
（９）：式中、Ｙ＝ＮＨ2；を得る。好ましい還元剤は、トリフェニルホルフィ
ン−水、触媒を含む水素、ホウ水素化ナトリウム、または水素化ジアルキルアル
ミニウムである。
化合物（９）：式中、Ｙ＝ＮＨ2；を、次に、希薄濃度の強酸と、周囲温度〜
還流温度で約４時間〜約１０日間、適当な有機溶媒中において処理することによ
り環化して式（ＩＩ）で示される化合物を得る。適当な酸は、限定されないが、
塩酸、硫酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸等を含む。反応は、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、
ブタノール、イソ−ブタノールおよびｔ−ブタノールのような水性アルコール中
に試薬を含む懸濁液を用いて達成することができる。この処理は、Ｒ1およびＲ2
位置における保護基も除去する。
また、化合物（９）中のヒドロキシ基（Ｙ＝ＯＨ）を、スルホン化剤、例えば
、塩化スルホニル、無水アルキルまたはアリールスルホン酸、または無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸により、非プロトン性溶媒(例えば、ジエチルエーテル
、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ピリジンまたはこれら
の混合物)中において処理することにより活性化して、化合物（９）：ここで、
Ｙはスルホン酸エステル；を得ることができる。反応は、使用する条件により、
冷却または加熱を必要とする。反応温度は好ましくは−１００℃〜１０℃である
。反応は、完了するのに２０分間〜２４時間必要とする。次に、式（９）（例え
ば、Ｙ＝−ＯＳＯ2ＣＦ3）中のスルホン酸エステル活性化ヒドロキシ基を、アル
カリ金属アジド、アジ化リチウムまたはアジ化ナトリウムと、先に定義した同じ
溶媒中において反応させることによりアジドに転化して第２の中間アジド化合物
（９、Ｙ＝Ｎ3）を得る。反応温度は好ましくは約０℃〜約１００℃である。ア
ジド化合物を、次に、前述の手順に従って化合物（８）に転化する。
以下の反応図式５に概略しているように、式（ＩＩ）：式中、置換基Ａ、Ｂ、
ＤおよびＥは前述のように定義される；で示される三環式マクロライドを、さら
に、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示されるマクロライドに転化することができ
る。化合物（ＩＩ）のイミン窒素原子を、適当な酸化剤、例えば、過酸化水素ま
たはカルボン過酸で処理すると、イミン窒素がニトロンにおよびデソサミン基上
の窒素原子がＮ−オキシドに酸化されて、Ｎ−酸化中間体が得られ、これは、例
えば、還元剤、例えばトリフェニルホスフィンまたは水素により、触媒の存在下
に直接処理され、デソサミンＮ−オキシドが還元されて、所望の化合物（ＩＩＩ
）が得られる。任意の脱保護は、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅにより記載（前掲
書中）された標準的方法により達成することができる。
式（ＩＩ）で示されるマクロライドは、還元剤、例えばシアノホウ水素化ナト
リウムによりｐＨ４〜５で、またはホウ水素化ナトリウムにより、適当な有機溶
媒中で処理して、式(ＩＶ)：式中、Ｒ6はＨ；で示される化合物である式（ＩＶ
ａ）で示される三環式アミンを合成することができる。式（ＩＶａ）で示される
化合物は、還元剤、好ましくは、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナト
リウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン複
合体またはボラン−
ピペリジン複合体により、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基前駆体の存在下にアミンを還元
的にアルキル化することにより、さらに、転化されて、式（ＩＶ）：式中、Ｒ6
はＣ1〜Ｃ6−アルキル；で示される化合物である化合物（ＩＶｂ）になる。任意
の脱保護は、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅにより記載（前掲書中）された標準的
方法により達成することができる。
反応図式５
化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の調製 本発明の化合物および方法は、本発明の説明を意図しその範囲を限定するもの
ではない以下の実施例により、より良く理解される。実施例
本発明の化合物を調製するための前述の手順は、本発明の説明を意図しその範
囲を限定するものではない以下の実施例により、より良く理解される。開示され
た態様についての種々の変化および修正は、当業者に明白である。化学構造、置
換基、誘導体、中間体、合成、調製および／または本発明の使用方法に関するも
のを限定することなく含むそのような変化および修正を、本発明の精神および範
囲から離れることなく設けることができる。
以下に例示するエリスロマイシン化合物の中心部分のＮＭＲデータを、実施例
１３３の後に置かれた表１に示す。
実施例１
中間体化合物（３）；Ｒ1＝ＯＭｅの調製（反応図式１） 工程１ａ．化合物（２）；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ（反応図式１）
クラリスロマイシン（ＭＷ＝７４７．９７、９８．４８ｇ、
１３１．６９ミリモル、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得られた
）、炭酸エチレン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２００ｍＬ）からなる
懸濁液を、２９時間還流させ、さらなる炭酸エチレン（〜３０ｍＬ）を添加し、
反応混合物をさらに１８時間還流した。トリエチルアミンを減圧下に除去し、２
％ＨＣｌ水溶液（６００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を添加（ｐＨ＝１〜
２）し、混合物を室温で２４時間攪拌した。続いて、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐ
Ｈ１２〜１４に塩基性化して沈殿を生成した。水層を傾斜廃棄し、沈殿をＥｔＯ
Ａｃ（５００ｍＬ）に取り入れ、それを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、Ｈ2Ｏおよびブ
ラインの２００ｍＬで洗った。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して粗生成物
を淡褐色泡状物として得た。木炭およびシリカで脱色して、表記化合物６５．９
４ｇ（８７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５７２（Ｍ＋Ｈ）+。工程１ｂ．化合物（３）（Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝ＣＨ3ＣＯ）
工程１ａからの化合物（２５．００ｇ、４３．７２ミリモル）、無水酢酸（８
．２５ｍＬ、８７．４５ミリモル）およびトリエチルアミン（１２．１８ｍＬ、
８７．４５ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）中に含む溶液を、室温で７時
間攪拌した。
有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）水溶液、Ｈ2Ｏ（１×）、ブライン（１×）
の１００ｍＬで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して粗生成物を褐色泡状物（
２６．８８ｇ、定量的粗収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６１４（Ｍ＋Ｈ）+。工程１ｃ．化合物（３）（Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝ＣＨ3ＣＯ）
工程１ｂからの化合物（２６．８４ｇ、４３．７２ミリモル）および無水メタ
ンスルホン酸（９．１４ｇ、５２．４７ミリモル）をピペリジン（４０ｍＬ）中
に含む溶液を、室温で２４時間攪拌した。次に、ピリジンを減圧下に除去し、得
られた固形物を、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）水溶液、Ｈ2Ｏ（１×）、およびヘキ
サン（１×）の３００ｍＬで洗って、粗生成物を褐色固形物（２７．６５ｇ、粗
収率９１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６９２（Ｍ＋Ｈ）+。工程１ｄ．化合物（４）（Ｒ2＝ＣＨ3ＣＯ；Ｒ1＝ＯＭｅ）
工程１ｃからの化合物（５．００ｇ、７．２２ミリモル）を、ＤＭＦ（４５ｍ
Ｌ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物中に含む溶液を、ＣＤＩ（５．８６ｇ、３
６．１ミリモル）、続いてＮａＨ（１．１５ｇ、６０ｗｔ％、２８．９ミリモル
）によりＮ2雰囲気下、０℃で処理した。冷却浴を除去し、反応混合物
を室温で２時間攪拌した。次に、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ
）水溶液およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中にゆっくり入れてクエンチングした
。層を分離し、水層をさらなるＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗い、次に、併せた
有機層をＨ2Ｏ（３×）およびブライン（３×）の１５０ｍＬで洗い、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）した。溶媒を除去して、粗生成物を白色固形物（５．２８ｇ、理論値
＝４．９８ｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５９０（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２化合物（Ｉ）；Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝４−フェニルブチル 工程２ａ．化合物（５）；Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝Ｈ（反応図式２）
６−デオキシエリスロマイシンＡ（５０ｇ、７２ミリモル、ＭｃＡｌｐｉｎｅ
ら著、３０ｔｈ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａ
ｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ，アトランタ，米国（１９９０年）、
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．８１０およびＷｅｂｂｅｒら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２
５２巻：１１４頁〜１１７頁（１９９１年）の手順により得られる）を水５７０
ｍＬ中に懸濁させ、１Ｎ ＨＣｌの１４５
ｍＬを添加した。化合物は数分で溶液に溶け、溶液を室温で１６時間攪拌した。
反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨの１４５ｍＬの添加により塩基性化し、得られる沈
殿を濾過により除去した。この材料を水に再懸濁させ、濾過した。ＣＨＣｌ3（
４００ｍＬ）を添加し、得られる乳濁液に飽和ブライン２００ｍＬおよびＮａＨ
ＣＯ3２００ｍＬを添加した。有機層を分離し、乳濁液をＣＨＣｌ3で３回再抽出
した。抽出液を併せ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残さを高減圧下に
乾燥して粗生成物２４ｇを得た。工程２ｂ．化合物（５）（反応図式１）；Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝ベンゾイル
工程２ａからの化合物（２４ｇ、４４ミリモル）を乾燥塩化メチレン（２００
ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１２２ｍＬ、８８ミリモル）および無水ベ
ンゾイル（２０ｇ、８８ミリモル）を添加し、混合物をＮ2雰囲気下に１５時間
攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液２００ｍＬの添加によりクエンチング
し、得られる混合物を塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を併
せ、水およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残さをシ
リカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけて１：１〜３：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶
離して表記化合物（４．０６ｇ）を得た。工程２ｃ．化合物（４）（反応図式２）；Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝ベンゾイル
工程２ｂからの化合物（５４１ｍｇ、０．８１６ミリモル）を、窒素雰囲気下
でＴＨＦ８ｍＬに溶解し、溶液をアセトン／ドライアイス浴中で−４０℃に冷却
した。ＮａＨＭＤＳ（１．６ｍＬ、１．６ミリモル）を攪拌下に３分間かかって
滴下により加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、次に、ＣＤＩ（５６０ｍｇ、
３．４６ミリモル、ＴＨＦ１２ｍＬに溶解）を１５分の間隔で添加した。反応混
合物を周囲温度で５時間攪拌し、次に、０℃に冷却し、５％ＫＨ2ＰＯ4水溶液２
５ｍＬでクエンチングした。混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、抽
出液をブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残さをシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１：１〜０：１のヘキサン／アセ
トンにより溶離して表記化合物２３０ｍｇを得た。工程２ｄ．化合物（Ｉ）〔反応図式３〕；Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝ベンゾイル；Ｗは不存 在；Ｒ＝４−フェニルブチル
工程２ｃからの化合物（１８０ｍｇ、０．２５０ミリモル）を、アセトニトリ
ル０．９ｍＬおよび水０．１ｍＬに溶解した。この溶液に、４−フェニルブチル
アミン（０．３００ｍＬ、１．９０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ製）を添加し、反
応混合物を窒素雰囲気下に５０℃で５．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで
冷却し、塩化メチレン３０ｍＬで希釈した。溶液を、５％ＫＨ2ＰＯ4水溶液およ
びブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、１５〜２０％のアセトン／ヘキサン
により溶離して表記化合物７３ｍｇを得た。工程２ｅ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝４−フェニルブ チル
工程２ｄからの化合物（７０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、溶液を
室温で１４時間攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーにかけて、塩化メチレン中５％メタノールにより溶離して表記化
合物を得た。
実施例３化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝４−フェニルブチル 工程３ａ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝アセチル；Ｗは不存在；Ｒ＝４ −フェニルブチル
実施例１の表記化合物（２３１ｍｇ、０．３３４ミリモル）および４−フェニ
ルブチルアミン（０．１７７ｍＬ、１．０５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ製）をＤ
ＭＦ３ｍＬに溶解し、溶液を室温で２４時間攪拌した。溶液を酢酸エチル（４０
ｍＬ）で希釈し、水およびブラインの３０ｍＬで洗い、次に、ＭｇＳＯ4で乾燥
した。溶媒を除去した。残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに
かけて、ヘキサン−２５％アセトン／ヘキサンにより溶離して表記化合物（１４
７ｍｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７７１（Ｍ＋Ｈ）+。工程３ｂ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝４−フェ ニルブチル
工程３ａからの化合物（１４０ｍｇ）を、メタノール５ｍＬに溶解し、溶液を
室温で４０分間攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーにかけて、
塩化メチレン中０〜４％のメタノールにより溶離して表記化合物（５０ｍｇ、収
率３７％）。ＭＳ ｍ／ｚ ７２９（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例４化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−フェノキシプロ ピル 工程４ａ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝アセチル；Ｗは不存在；Ｒ＝３ −フェノキシプロピル
実施例１の表記化合物（１．００ｇ、１．４５ミリモル）をアセトニトリル３
ｍＬに溶解し、３−フェノキシプロピルアミン（１．１ｇ、７．２８ミリモル、
Ｋ．Ｓｍｉｔｈら著、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，
（１９８８年）７７頁〜８３頁に記載のものと類似の方法により調製した）およ
び水０．３ｍＬを添加し、反応混合物を２１時間攪拌した。溶液を酢酸エチル（
１００ｍＬ）で希釈し、５％ＫＨ2ＰＯ4水溶液、水およびブラインで洗い、次に
、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した。残さをシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーにかけて、１：２のアセトン／ヘキサンに
より溶離して表記化合物（４９０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７７３（Ｍ＋Ｈ
）+。工程４ｂ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−フェ ノキシプロピル
工程４ａからの化合物（４００ｍｇ）を、メタノール２０ｍＬに溶解し、溶液
を室温で２７時間攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーにかけて、１％Ｎａ4ＯＨを含む塩化メチレン中４％メタノー
ルにより溶離して表記化合物（２３７ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７３１（Ｍ
＋Ｈ）+；
実施例５化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２−（（フェニルメ チル）アミノ）エチル 工程５ａ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝アセチル；Ｗは不存在；Ｒ＝２ −（（フェニルメチル）アミノ）エチル
実施例１からの表記化合物（５００ｍｇ、０．７２４ミリモル）を、アセトニ
ロリル１．５ｍＬおよび水０．１５ｍＬ中に
Ｎ−ベンジルエチレンジアミン（０．５ｇ、３．３３ミリモル、Ｅａｓｔｍａｎ
製）を含む溶液に添加し、反応混合物を４０時間攪拌した。溶液を塩化メチレン
で希釈し、５％ＫＨ2ＰＯ4水溶液、水およびブラインで洗い、次に、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥した。溶媒を除去した。残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけて、０．１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中３％メタノールにより
溶離して表記化合物（１５１ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７７２（Ｍ＋Ｈ）+
。工程５ｂ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２−（（ フェニルメチル）アミノ）エチル
工程５ａからの化合物（１４５ｍｇ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、溶液を
室温で２７時間攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーにかけて、０．１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中３．５〜５
％メタノールにより溶離して表記化合物（１１８ｍｇ）を得た。ＮＭＲは、この
化合物のＣ−１０エピマー形状に一致した。ＭＳ ｍ／ｚ ７３０（Ｍ＋Ｈ）+
； 実施例６化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−（Ｎ−メチル− Ｎ−フェニルアミノ）プロピル 工程６ａ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝アセチル；Ｗは不存在；Ｒ＝３ −（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル
実施例１の表記化合物（５００ｍｇ、０．７２４ミリモル）をアセトニトリル
１．５ｍＬに溶解し、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルアニリン（０．
５０ｇ、３．０５ミリモル、ＴＣＩ製）および水０．１５ｍＬを添加し、反応混
合物を１６時間攪拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。次に、こ
の溶液を５％ＫＨ2ＰＯ4水溶液、水およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
た。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ
て、２．５％メタノール／塩化メチレンにより溶離して表記化合物（４１０ｍｇ
）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７８６（Ｍ＋Ｈ）+。工程６ｂ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−（Ｎ −メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル
工程６ａからの化合物（３９８ｍｇ）を、メタノール１０ｍ
Ｌに溶解し、溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、０．２％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メ
チレン中４％メタノールにより溶離して表記化合物（２０５ｍｇ）を得、それを
ヘキサン／酢酸エチル（１２０ｍｇ）から再結晶した。融点１５５〜１５６℃。
ＭＳ ｍ／ｚ ７４４（Ｍ＋Ｈ）+；
実施例７化合物（１）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−（４−クロロフ ェノキシ）プロピル 工程７ａ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝アセチル；Ｗは不存在；Ｒ＝３ −（４−クロロフェノキシ）プロピル
実施例１の表記化合物（５００ｍｇ、０．７２６ミリモル）をアセトニトリル
３ｍＬに溶解し、３−（４−クロロフェノキシ）プロピルアミン（４７０ｍｇ、
２．５３ミリモル、Ｋ．Ｓｍｉｔｈら著、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓ．Ｉ（１９８８年）７７頁〜８３頁に記載のものに類似の方法で調
製した）および水０．３ｍＬを添加し、反応混
合物を１９時間攪拌した。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。この溶
液を５％ＫＨ2ＰＯ4水溶液、水およびブラインで洗い、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥し
た。溶媒を除去した。残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにか
けて、０．１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中３％メタノールより溶離して表
記化合物（３２８ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ８０７（Ｍ＋Ｈ）+。工程７ｂ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−（４ −クロロフェノキシ）プロピル
工程７ａからの化合物（３２２ｍｇ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、溶液を
室温で２１時間攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーにかけて、０．１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中４％メタノ
ールにより溶離して表記化合物（１６２ｍｇ）を得、それをヘキサン／酢酸エチ
ルから再結晶した。融点１８３．５〜１８５℃。ＭＳ ｍ／ｚ ７６５（Ｍ＋Ｈ
）+；
実施例８化合物（ＩＩ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ＝Ｂ＝Ｃ＝Ｄ＝Ｈ 工程８ａ．化合物（Ｉ）；Ｗは不存在；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝アセチル；Ａ＝Ｂ ＝Ｃ＝Ｄ＝Ｈ
実施例１からの表記化合物（２．０ｇ、７．８９９ミリモル）をＤＭＦ５ｍＬ
に溶解し、エチレンジアミン（２ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ製）を添加し、反応混合
物を２２．５時間攪拌した。溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、この溶液
を水およびブラインで洗い、次に、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去して表記
化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ６８２。工程８ｂ．化合物（ＩＩ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ＝Ｂ＝Ｃ＝Ｄ＝Ｈ
工程８ａからの化合物をメタノール６ｍＬ中に溶解した溶液を室温で１９時間
攪拌した。この残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、５％メ
タノール／１％トリエチルアミン／ＣＨＣｌ3で溶離した。材料を再度クロマト
グラフィーにかけて、５％メタノール／ＣＨＣｌ3により溶離して表記
化合物（１３８ｍｇ）を得た。融点１８３．５〜１８５℃。ＭＳ ｍ／ｚ ６２
２（Ｍ＋Ｈ）+；
実施例９化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−（８−キノイロ キシ）プロピル 工程９ａ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝アセチル；Ｗは不存在；Ｒ＝３ −（８−キノイロキシ）プロピル
実施例１からの表記化合物（５０８ｍｇ、０．７３７ミリモル）を、３−（１
−ナフチロキシ）プロピルアミン（５００ｍｇ、２．５ミリモル、Ｋ．Ｓｍｉｔ
ｈら著、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ〔１９８８年〕
７７頁〜８３頁に記載のものに類似の方法により調製した）を含む１０％アセト
ニトリル水溶液３ｍＬ中に溶解した。反応混合物を２１．５時間攪拌し、次に、
酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％ＮＨ2ＰＯ4水溶液、水およびブライン
で洗い、次に、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒除去後、残さをシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけて、０．１％ＮＨ4ＯＨを含む塩
化メチレン中３％メタノールにより溶離して表記化合物（４９５ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ８２４（Ｍ＋Ｈ）+。工程９ｂ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ＝３−（８−キノイロキ シ）プロピル
工程９ａからの化合物（４８５ｍｇ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、溶液を
室温で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーにかけて、０．１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中５％メタノ
ールにより溶離して表記化合物（２１８ｍｇ）を得、それをヘキサン／酢酸エチ
ルから再結晶した。融点１６８から１７０℃。ＭＳ ｍ／ｚ ７８２（Ｍ＋Ｈ）+
；
実施例１０化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝４−（４−クロロフ ェニル）−３−（Ｚ）−ブテニル 工程１０ａ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝アセチル；Ｗは不存在；Ｒ＝ ４−（４−クロロフェニル）−３−ブテニル
実施例１からの表記化合物（７５０ｍｇ）を、４−（４−ク
ロロフェニル）−３−ブテンアミン（０．５ｍＬ、Ｄ．Ｏｌｓｅｎら著、Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．〔１９８０年〕第４５巻、４０４９頁〜４０５２頁により記載
のものと類似の方法により調製した）を含む１０％アセトニトリル水溶液４ｍＬ
中に溶解した。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶
液およびブラインで洗い、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残さをシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、０．１％ＮＨ4ＯＨを含
む塩化メチレン中２．５％メタノールにより溶離して表記化合物（５１３ｍｇ）
を得た。工程１０ｂ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ＝４−（４−クロロフ ェニル）−３−ブテニル
工程１０ａからの化合物（５１３ｍｇ）をメタノール５０ｍＬに溶解し、溶液
を室温で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーにかけて、０．１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中３．５％
メタノールにより溶離して表記化合物（２００ｍｇ）を得、それをヘキサン／酢
酸エチル（１２０ｍｇ）から再結晶した。融点１８０〜１８２．５℃。ＭＳ ｍ
／ｚ ７６１（Ｍ＋Ｈ）+；
実施例１１化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝フェニルエチル 工程１１ａ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝アセチル；Ｗは不存在；Ｒ＝ ２−フェニルエチル
実施例１の表記化合物（５００ｍｇ、０．７２４ミリモル）を２−フェニルエ
チルアミン（０：５ｍＬ、３．６２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ製）を含む１０％
アセトニトリル水溶液３ｍＬ中に溶解し、反応混合物を１６時間攪拌した。溶液
を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、この溶液を飽和５％ＫＨ2ＰＯ4水溶液、
水およびブラインで洗い、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残さを直
接次の工程に用いた。工程１１ｂ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２−フ ェニルエチル
工程１１ａからの化合物をメタノール１０ｍＬに溶解し、溶液を室温で１８時
間攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけて、０．１％ＮＨ4
ＯＨを含む塩化メチレン中４％メタノールにより溶離して表記化合物を得た。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ ７０１（Ｍ＋Ｈ）+；
実施例１２化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２−（３，４−ジク ロロフェニル）エチル 工程１２ａ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝アセチル；Ｗは不存在；Ｒ＝ ２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル
実施例１からの表記化合物（５００ｍｇ、０．７２４ミリモル）を２−（３，
４−ジクロロフェニル）エチルアミン（０．７ｇ、３．６２ミリモル、Ａｌｄｒ
ｉｃｈ製）を含む１０％アセトニトリル水溶液５ｍＬ中に溶解し、反応混合物を
７２時間攪拌した。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、この溶液を
飽和５％ＫＨ2ＰＯ4水溶液、水およびブラインで洗い、次に、Ｎａ2ＳＯ4により
乾燥した。溶媒を除去し、残さを次の工程に直接用いた。工程１２ｂ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２−（ ３，４−ジクロロフェニル）エチル
工程１２ａからの化合物をメタノール１０ｍＬに溶解し、溶液を室温で１８時
間攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけて、０．１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中４％メタノールにより溶
離して表記化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７６９（Ｍ＋Ｈ）+；
実施例１３化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝フェニルメチル 工程１３ａ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝アセチル；Ｗは不存在；Ｒ＝ フェニルメチル
実施例１の表記化合物（５００ｍｇ、０．７２４ミリモル）をベンジルアミン
（０．４ｇ、３．６２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ製）を含む１０％アセトニトリ
ル水溶液５ｍＬ中に溶解し、反応混合物を１６時間攪拌した。溶液を酢酸エチル
（１００ｍＬ）で希釈し、この溶液を飽和５％ＫＨ2ＰＯ4水溶液、水およびブラ
インにより洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残さを直接次の工程に
用いた。工程１３ｂ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝フェニ ルメチル
工程１３ａからの化合物をメタノール１０ｍＬ中に溶解し、溶液を室温で１８
時間攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけて、０．１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中４％メタノールにより
溶離して表記化合物（８３ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６８７（Ｍ＋Ｈ）+；
実施例１４化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＨ−；Ｒ＝３−フェニルプロ ピル 工程１４ａ．反応図式１の化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝アセチル；Ｗは −ＮＨ−；Ｒ＝Ｈ
実施例１からの表記化合物（２．０ｇ、２．９０ミリモル）をＤＭＦ１０ｍＬ
中に溶解し、ヒドラジン（０．２２５ｍＬ、７．１８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ
製）を添加し、反応混合物を０．５時間攪拌した。溶液を塩化メチレン（１２５
ｍＬ）で
希釈し、この溶液を飽和５％ＫＨ2ＰＯ4水溶液、水およびブラインで洗い、次に
、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残さをメタノール中に溶解し、１６時
間放置した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけて、しかし、０．５％ＮＨ4ＯＨを含むｔ−ブチルメチルエーテル中２
．５％メタノールにより溶離して表記化合物を得た。溶媒を除去し、再び、残さ
をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、しかし、０．１％Ｎ
Ｈ4ＯＨを含む塩化メチレン中５％メタノール〜０．２％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メ
チレン中１０％メタノールにより溶離して表記化合物（０．１９ｇ）を得た。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ ６１２（Ｍ＋Ｈ）+。工程１４ｂ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−Ｎ−；Ｒ＝フェニ ルエチル−ＣＨ＝
工程１４ａからの化合物をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、３−フェニルプロパ
ナール（０．２００ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ製）および４Å分子ふるいを添加し、
反応混合物を４８時間攪拌した。さらなる３−フェニルプロパナールを添加し、
反応混合物をさらに６時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を除去し、残さをシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、
０．１％ＮＨ4ＯＨを含む４％メタノール／塩化メチレンにより溶離して表記化
合物（１８１ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７２８（Ｍ＋Ｈ）+。工程１４ｃ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは−ＮＮ−；Ｒ＝３− フェニルプロピル
工程１４ｂからの化合物（１７０ｍｇ、０．２３４ミリモル）をメタノール５
ｍＬに溶解し、ＮａＢＨ3ＣＮ（３０ｍｇ、０．４７ミルモル）を添加し、溶液
を室温で４．５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、混合物を塩化
メチレンで抽出した。抽出液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水およびブラインで洗
い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーにかけて、０．１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中５％メタ
ノールにより溶離して表記化合物（１３５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７３０
（Ｍ＋Ｈ）+； 実施例１５化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−（４−フェノキ シフェニル）エチル 工程１５ａ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝アセチル；Ｗは不存在；Ｒ＝ ３−（４−フェノキシフェニル）プロピル
実施例１からの表記化合物（０．４ｍｇ、０．０５８ミリモル）を２−（４−
（フェノキシ）フェニル）エチルアミン（０．６１８ｇ、２．８９ミリモル、Ｔ
ｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製）を含む１０％アセトニトリル水
溶液５ｍＬ中に溶解し、反応混合物を２０時間攪拌した。溶液を酢酸エチル（１
００ｍＬ）で溶離し、この溶液を５％ＮａＨ2ＰＯ4水溶液、水およびブラインで
洗い、次に、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけて、クロロホルム中１〜２％エタノールにより
溶離して、天然およびエピ異性体の混合物である、表記化合物（２７０ｍｇ）を
得た。工程１５ｂ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−（ ４−フェノキシフェニル）エチル
工程１５ａからの化合物（８０ｍｇ）をメタノール５ｍＬに溶解し、溶液を室
温で２０時間攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーにかけて、塩化メチレン中４％メタノールにより溶離して、天然お
よびエピ
異性体の混合物としての表記化合物（１９ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７９３
（Ｍ＋Ｈ）+； 実施例１６化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−フェニルプロピ ル 工程１６ａ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝アセチル；Ｗは不存在；Ｒ＝ ３−フェニルプロピル
実施例１の表記化合物（５００ｍｇ、０．７２４ミリモル）を、３−フェニル
−１−プロピルアミン（０．５ｍＬ、３．６２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ製）を
含む１０％アセトニトリル水溶液５ｍＬ中に溶解し、反応混合物を１６時間攪拌
した。溶液を塩化メチレンで希釈し、この溶液を５％ＮａＨ2ＰＯ4水溶液、水お
よびブラインで洗い、次に、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残さを直接
次の工程に用いた。工程１６ｂ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝３−フ ェニルプロピル
工程１６ａからの化合物をメタノール５ｍＬに溶解し、溶液
を室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーにかけて、塩化メチレン中の４％メタノールにより溶離して表
記化合物（天然およびエピ異性体の混合物）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７１５（Ｍ
＋Ｈ）+；
実施例１７化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２，２−ジフェニル エチル 工程１７ａ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝アセチル；Ｗは不存在；Ｒ＝ ２，２−ジフェニルエチル
実施例１の表記化合物（３００ｍｇ、０．４３４ミリモル）を、２，２−ジフ
ェニルエチルアミン（４２０ｍｇ、２．１７４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ製）を
含む１０％アセトニトリル水溶液５ｍＬ中に溶解し、反応混合物を１６時間攪拌
した。溶液を塩化メチレンで希釈し、この溶液を５％ＮａＨ2ＰＯ4水溶液、水お
よびブラインで洗い、次に、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残さを直接
次の工程に用いた。工程１７ｂ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝２，２ −ジフェニルエチル
工程１７ａからの化合物をメタノール５ｍＬに溶解し、溶液を室温で１６時間
攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
にかけて、塩化メチレン中４％メタノールにより溶離して表記化合物（天然およ
びエピ異性体の混合物）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７７８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１８化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝Ｈ 工程１８ａ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝アセチル；Ｗは不存在；Ｒ＝ Ｈ
実施例１の表記化合物（３００ｍｇ、０．４３４ミリモル）をアセトニトリル
に溶解し、圧力ビン中に置き、ＮＨ3を導入した。反応混合物を１７時間攪拌し
た。溶液を塩化メチレンで希釈し、この溶液を５％ＮａＨ2ＰＯ4水溶液、水およ
びブラインで洗い、次に、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残さを直接次
の工程に用いた。工程１８ｂ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗは不存在；Ｒ＝Ｈ
工程１７ａからの化合物をメタノール５ｍＬ中に溶解し、溶液を室温で１６時
間攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけて、塩化メチレン中４％メタノールにより溶離して表記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ５９７（Ｍ＋Ｈ）+； 実施例１９化合物（ＩＶ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ＝Ｂ＝Ｃ＝Ｄ＝Ｈ；Ｒ＝Ｈ
実施例８の化合物サンプル（１６６ｍｇ、０．２０７ミリモル）（式（ＩＩ）
；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ＝Ｂ＝Ｃ＝Ｄ＝Ｈ）をメタノール６ｍＬおよび酢
酸０．５ｍＬに溶解した。この溶液にＮａＢＨ3ＣＮ（１２６ｍｇ、２．０ミル
モル）を添加し、混合物を室温で５時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗い、乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲル上の
クロマトグラフィーにかけて、３〜１０％メタノール／塩化メチレンにより溶離
して表記化合物６３ｍｇを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６２４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２０化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝Ｈ；Ｃ１０メチル はエピー異性体
実施例１４ａからの化合物サンプル（３００ｍｇ）をシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけて、１０％メタノール／ｔ−ブチルメチルエーテル
で溶離することにより精製して、混合物を二つのフラクションに分離した。フラ
クションＡは、天然エリスロマイシン中のＣ１０−メチル基の配向と対照して、
対向するエピマー構造のＣ１０−メチル基を有し、ここでそれを特徴付け、フラ
クションＢは次に実施例で特徴付ける。フラクションＡ：ＭＳ ｍ／ｚ ６１２
（Ｍ＋Ｈ）+；
実施例２１化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝Ｈ；Ｃ１０メチル は天然異性体
実施例２０からのフラクションＢは、天然エリスロマイシン中のＣ１０−メチ
ル基の配向中のＣ１０メチル基を有しているが、以下のように特徴つけられた。
ＭＳ ｍ／ｚ ６１２（Ｍ＋Ｈ）+；フラクションＢ：
実施例２２化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝３−（４−キノリ ニル）プロピル；Ｃ１０メチルは天然異性体 工程２２ａ．エチル３−（４−キノリニル）プロペノエート
ＬｉＣｌ（９７２ｍｇ、２２．９ミリモル）およびＣＨ3ＣＮ６０ｍＬを乾燥
フラスコ中に入れ、トリエチルホスホノアセテート（４．５５ｍＬ、２２．９ミ
リモル、Ａｌｄｒｉｃｈ製）およびＤＢＵ（３．０５ｍＬ、２０．４ミリモル）
を添加した。混合物を試薬が溶解するまで攪拌し、キノリン−４−カルボキシア
ルデヒド（３．００ｇ、１９．１ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素雰囲
気下に６時間攪拌し、反応液を５％ＫＨ2ＰＯ4の添加によりクエンチングした。
混合物をエーテルで抽出し、有機抽出液を水およびブラインで洗い、次に、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけて、ｔ−ブチルメチルエーテルによ
り溶離して表記化合物を得た。工程２２ｂ．エチル３−（４−キノリニル）プロピオネート
工程２２ａからの化合物（２．６０ｇ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、１気
圧において攪拌下、Ｐｄ／Ｃ触媒を用いて１７時間水素化した。混合物を濾過し
、溶媒を除去した。残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ
て、５０％酢酸エチル／ヘキサンにより溶離して表記化合物を得た。工程２２ｃ．３−（４−キノリニル）プロパナール
工程２２ｂからの化合物（１．５１ｇ、６．５９ミリモル）をトルエン６０ｍ
Ｌに溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１３．２ｍＬ、１３
．２ミリモル）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に２時間攪拌した。反応液
をエーテル３ｍＬに溶解された水（０．２５ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）の添加
によりクエンチングした。混合物を室温まで暖め、次に濾過した。溶媒を除去し
、残さ（１．２ｇ）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、
７５〜１００％酢酸エチル／ヘキサンにより溶離して表記化合物（０．７９ｇ、
油状物）を得た。工程２２ｄ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−Ｎ＝ＣＨ−；Ｒ＝ （４−キノリニル）−ＣＨ2−ＣＨ2；Ｃ１０メチルは天然異性体
実施例２１のサンプル（２７０ｍｇ、０．４４２ミリモル）を、工程２２ｃの
アルデヒド化合物（０．５０ｇ、２．７ミリモル）をトルエン１０ｍＬ中に含む
溶液に濠加した。分子ふるい（４Å）を添加し、混合物を窒素雰囲気下に１６時
間攪拌した。少量のｐ−トルエンスルホネート・Ｈ2Ｏ（９８ｍｇ）を添加し、
混合物を２６時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を除去し、残さをシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて０．１％ＮＨ4ＯＨを含む４〜５％
メタノール／塩化メチレンにより溶離して表記化合物（２４２ｍｇ）を得た。Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ ７７９（Ｍ＋Ｈ）+。工程２２ｅ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝３− （４−キノリニル）プロピル；Ｃ１０メチルは天然異性体
工程２２ｄの化合物のサンプル（２３５ｍｇ、０．３０２ミリモル）をメタノ
ール１０ｍＬに溶解し、ＮａＢＨ3ＣＮ（４０ｍｇ）を添加し、ブロモクレゾー
ルグリーンインジケーターが
黄色に変わるのに充分な酢酸を添加し、反応混合物を５時間攪拌した。反応液を
飽和ＮａＨＣＯ3によりクエンチングし、混合物を塩化メチレンで抽出した。溶
液を飽和ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗い、ＮａＳＯ4で乾燥した。溶媒を
除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、０．２
％ＮＨ4ＯＨを含む５％メタノール／塩化メチレンにより溶離して表記化合物（
１２８ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィーを繰り返し、１０％メタノ
ール／ｔ−ブチルメチルエーテルにより溶離して表記化合物１０８ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ７８１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２３化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝３−（２−ナフチロ キシ）プロピル 工程２３ａ．Ｎ−（３−（２−ナフチロキシ）プロピル）フタルイミド
アセトン（１５０ｍＬ）中にＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（８ｇ
、２９．８３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ製）、２−ナフトール（４．３０ｇ、２
９．８３ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（２０．６１ｇ、１４９ミリモル）を含む混
合液を
１６時間加熱還流した。得られる懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して表記化合物（
１０．２８ｇ）を得た。工程２３ｂ．（３−（２−ナフチロキシ）−１−プロピルアミン
工程２３ａからの化合物サンプル（１０．２８ｇ、３１．０６ミリモル）をエ
タノール中に懸濁させ、ヒドラジン（１．０７ｍＬ、３４．１６ミリモル）を添
加し、混合物を２１時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、エタノールを
除去した。残さを１Ｎ ＨＣｌ中に溶解し、酢酸エチルで溶液を抽出しようとし
た。溶けにくい乳濁液が形成され、それをＫ2ＣＯ3の添加によりｐＨ１０にして
分解した。層を分離し、酢酸エチルフラクションを廃棄し、水層を塩化メチレン
で抽出した。溶媒を乾燥および除去して表記化合物を得た。工程２３ｃ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝アセチル；Ｗ＝不存在；Ｒ＝ ３−（２−ナフチロキシ）プロピル
実施例１の表記化合物（５００ｍｇ、０．７２４ミリモル）および工程２３ｂ
からの３−（２−ナフチロキシ）−１−プロピルアミン（７２０ｍｇ、３．６２
ミリモル）を１０％アセトニトリル水溶液１０ｍＬ中に溶解し、反応混合物を１
６時間攪
拌した。溶液を塩化メチレンで希釈し、この溶液を５％ＮａＨ2ＰＯ4水溶液、水
およびブラインで洗い、次に、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残さを直
接次の工程に用いた。工程２３ｄ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝３−（ ２−ナフチロキシ）プロピル
工程２３ｃからの化合物をメタノール５ｍＬに溶解し、溶液を室温で１６時間
攪拌した。溶媒を除去し、残さ（６４０ｍｇ）をシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーにかけて、０．１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中４％メタノ
ールにより溶離して表記化合物（１８０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７８１（
Ｍ＋Ｈ）+；
実施例２４化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝３−（３−ピリジロ キシ）プロピル 工程２４ａ．Ｎ−（３−（３−ピリジロキシ）プロピル）フタルイミド
３−ヒドロキシピリジン（２．８３ｇ、２９．８３ミリモル）
をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴中で冷却し、ＮａＨ（１．３ｇ、３
２．８１ミリモル）およびＮ−（３−ブロモプロピル）−フタルイミド（８ｇ、
２９．８３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ製）を添加し、氷浴を除去し、反応混合物
を６４時間攪拌した。反応液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、セライトを通して濾過して
Ｎ−およびＯ−アルキル化生成物の１：１混合物を得た。ＥｔＯＨからの再結晶
によりＮ−およびＯ−アルキル化生成物の４：１混合物を得た。母液を水に取り
込み、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、次に、有機層を水（５×）により洗って所望のＮ−
（３−（３−ピリジロキシ）プロピル）フタルイミド（８．６ｇ）を得た。工程２４ｂ．（３−（３−ピリジロキシ）−１−プロピルアミン
工程２４ａからの化合物サンプル（８．６ｇ、３０．４９ミリモル）をエタノ
ール中に懸濁させ、ヒドラジン（１．０５ｍＬ、３３．５４ミリモル）を添加し
、混合物を１６時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、エタノールを除去
した。残さを１Ｈ ＮＣｌに溶解し、酢酸エチルで溶液を抽出しようとした。溶
けにくい乳濁液が形成され、それをＫ2ＣＯ3を添加
してｐＨ１０にすることにより分解した。層を分雛し、酢酸エチルフラクション
を除去し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を併せ、濃縮して表記化
合物（０．４２ｇ）を得た。工程２４ｃ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝アセチル；Ｗ＝不存在；Ｒ＝ ３−（３−ピリジロキシ）プロピル
実施例１の表記化合物（４２０ｍｇ，０．５７ミリモル）および工程２４ｂか
らの３−（３−ピリジロキシ）−１−プロピルアミン（４２０ｍｇ、２．７８ミ
リモル）を１０％アセトニトリル水溶液５ｍＬに溶解し、反応混合物を１６時間
攪拌した。溶液を塩化メチレンで希釈し、この溶液を５％ＮａＨ2ＰＯ4水溶液、
水およびブラインで洗い、次に、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残さを
直接次の工程に用いた。工程２４ｄ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝３−（ ３−ピリジロキシ）プロピル
工程２４ｃからの化合物をメタノール５ｍＬに溶解し、溶液を室温で１６時間
攪拌した。溶媒を除去し、残さ（５１０ｍｇ）をシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーにかけて、０．１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中４〜６％メ
タノールにより溶離して表記化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ７７４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２５化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝３−（２−ピリジロ キシ）プロピル 工程２５ａ．Ｎ−（３−（２−ピリジロキシ）プロピル）フタルイミド
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中にＮ−（３−ヒドロキシプロピル）フタルイミド（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ製、８．００ｇ、３８．９８ミリモル）、２−クロロピリジン（３
．６８ｍＬ、３８．９８ミリモル）およびＮａＨ（６０％分散液、２．３３ｇ、
５８．４７ミリモル）を含む混合液を７５゜Ｃで加熱し、５日間攪拌した。次に
、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過し、濾液を濃縮して表記化合物（１３
ｇ）を得た。工程２５ｂ．（３−（２−ピリジロキシ）−１−プロピルアミン
工程２５ａからの化合物サンプル（１１ｇ、３９ミリモル）をエタノール中に
懸濁させ、ヒドラジン（１．３ｍＬ、４２．９ミリモル）を添加し、混合物を１
６時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、次に、６Ｎ ＨＣｌの８．７ｍ
Ｌを添加し
た。次に、混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し濃縮した。残
さを１Ｎ ＮａＯＨに取り入れ、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を併
せ、水およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して表記化合物を得た
。工程２５ｃ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝アセチル；Ｗ＝不存在；Ｒ＝ ３−（３−ピリジロキシ）プロピル
実施例１の表記化合物（４２０ｍｇ，０．５７ミリモル）および工程２５ｂか
らの３−（２−ピリジロキシ）−１−プロピルアミンを１０％アセトニトリル水
溶液５ｍＬに溶解し、反応混合物を１６時間攪拌した。溶液を塩化メチレンで希
釈し、この溶液を５％ＮａＨ2ＰＯ4水溶液、水およびブラインで洗い、次に、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残さを直接次の工程に用いた。工程２５ｄ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝３−（ ３−ピリジロキシ）プロピル
工程２５ｃからの化合物をメタノール５ｍＬに溶解し、溶液を室温で１６時間
攪拌した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
にかけて、０．１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中４〜６％メタノールにより
溶離して
表記化合物（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７３２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２６化合物（Ｉ）；Ｒ1＝ＯＨ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝４−フェニルブチル
６−メトキシエリスロマイシンＡの代わりにエリスロマイシンＡを用いる以外
は実施例１の手順に従い、実施例３の手順に従って生成物をさらに処理すること
により表記化合物を調製する。
実施例２７化合物（Ｉ）；Ｒ1＝ＯＣＯＮＨ2；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝４−フェニルブ チル
６−メトキシエリスロマイシンＡの代わりに６−Ｏ−カルバモイル−エリスロ
マイシンＡ（Ｅ．Ｇ．Ｂｒａｉｎの欧州特許出願ＥＰ２１２１６９、１９８７年
４月１日発行；に記載の手順により調製した）を用いる以外は実施例１の手順に
従い、実施例３の手順に従って生成物をさらに処理することにより表記化合物を
調製する。
実施例２８化合物（Ｉ）；Ｒ1＝ＯＣＯＮＨＣＯ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝４−フェニル ブチル
６−メトキシエリスロマイシンＡの代わりに６−Ｏ−（Ｎ− アセチル）カル
バモイル−エリスロマイシンＡ（Ｅ．Ｇ．Ｂｒａｉｎの欧州特許出願ＥＰ２１２
１６９、１９８７年４月１日発行；に記載の手順により調製した）を用いる以外
は実施例１の手順に従い、実施例３の手順に従って生成物をさらに処理すること
により表記化合物を調製する。
実施例２９化合物（Ｉ）；Ｒ1＝ＯＣＯＮＨＳＯ2−メチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝４ −フェニルブチル
６−メトキシエリスロマイシンＡの代わりに６−Ｏ−（Ｎ−メタンスルホニル
）カルバモイルエリスロマイシンＡ（Ｅ．Ｇ．Ｅｒａｉｎの欧州特許出願ＥＰ２
１２１６９、１９８７年４月１日発行；に記載の手順により調製した）を用いる
以外は実施例１の手順に従い、実施例３の手順に従って生成物をさらに処理する
ことにより表記化合物を調製する。
実施例３０化合物（Ｉ）；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝フェニル
４−フェニルブチルアミンの代わりにアニリンを用いる以外は実施例３の手順
に従って、表記化合物を調製する。
実施例３１化合物（Ｉ）；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝３−ピリジル
４−フェニルブチルアミンの代わりに３−アミノピリジンを用いる以外は実施
例３の手順に従って、表記化合物を調製する。
実施例３２化合物（Ｉ）；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−Ｏ−；Ｒ＝Ｈ
ヒドラジンの代わりにヒドロキシルアミンを用いる以外は実施例１４ａの手順
に従って、表記化合物を調製する。
実施例３３化合物（Ｉ）；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−Ｏ−；Ｒ＝メチル
ヒドラジンの代わりにメトキシルアミンを用いる以外は実施例１４ａの手順に
従って、表記化合物を調製する。
実施例３４化合物（Ｉ）；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−ＣＯ−；Ｒ＝フェニル
実施例１４ａに記載の化合物を、塩化ベンゾイルにより、トリエチルアミンま
たはピリジンのような適当な塩基の存在下に処理し、続いて、生成物をクロマト
グラフィーにより分離し、工程２ｅに記載のように２’−保護基を除去して表記
化合物を得る。
実施例３５化合物（ＩＩ）；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ＝ベンジル；Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝Ｈ
エチレンジアミンの代わりに２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールを
用いる以外は実施例８の手順に従って、中間化合物（反応図式４の化合物１１：
式中、ＹはＯＨおよびＡはベンジル）を得、次に、このように調製された中間体
をトリフェニルホスフィン、ＤＥＡＤおよびＤＰＰＡと、Ｍｉｔｓｕｎｏbｕ条
件下に反応させてヒドロキシル基をアジド基で置換し、次に、アジド基をトリフ
ェニルホスフィンおよび水を用いてアミノ基に還元し、次に、アミノ化合物を酢
酸および水と還流し
て環を閉じて表記化合物を得る。
実施例３６化合物（ＩＩ）；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ＝Ｄ＝３，４−ピロリジニル；Ｂ＝ Ｅ＝Ｈ
エチレンジアミンの代わりにシス−３，４−ジアミノピロリジンを用いる以外
は実施例８の手順に従い、表記化合物を調製する。
実施例３７化合物（ＩＩＩ）；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝Ｈ
実施例８の表記化合物（化合物（ＩＩ）：Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ＝Ｂ＝
Ｃ＝Ｄ＝Ｈ）をＨ2Ｏで処理してアミン窒素を酸化し、中間化合物をトリフェニ
ルホスフィンにより、水中で処理して任意の副生物（デソサミン基上のジメチル
アミンＮ−オキシド）を還元させて表記化合物を得る。
実施例３８化合物（ＩＶ）；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ＝ベンジル；Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝Ｈ；Ｒ＝ Ｈ
実施例３５の表記化合物をシアノホウ水素化ナトリウムによ
り、ｐＨ４〜５で、実施例１９に記載のものに類似の条件下に処理して表記化合
物を得る。
実施例３９化合物（ＩＶ）；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ＝Ｄ＝３，４−ピロリジニル；Ｂ＝ Ｅ＝Ｈ；Ｒ＝Ｈ
実施例３６の表記化合物をシアノホウ水素化ナトリウムにより、ｐＨ４〜５で
、実施例１９に記載のものに類似の条件下に処理して表記化合物を得る。
実施例４０化合物（ＩＶ）；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝Ｈ．Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ2Ｃ6Ｈ5
実施例１９の表記化合物を、３−フェニルプロパナールおよびシアノホウ水素
化ナトリウムで処理することにより還元的にアルキル化して表記化合物を得る。
実施例４１化合物（ＩＶ）；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝Ｈ．Ｒ＝２，４−ジ ニトロベンゼン
実施例１９の表記化合物〔式中Ｒ2＝アセチル〕をＲ＝２，４−ジニトロフル
オロベンゼンにより処理し、続いて、工程２
ｅに記載のように２’−保護基を除去することにより表記化合物を得る。
実施例４２化合物（ＩＶ）；Ｒ1＝ＯＭｅ；Ｒ2＝Ｈ；Ａ＝Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝Ｈ．Ｒ＝４−キノリ ル
実施例１９の表記化合物〔式中Ｒ2＝アセチル〕を４−ブロモキニンにより、
ＣｕＢｒのような適当な触媒の存在下に処理し、続いて、工程２ｅに記載のよう
に２’−保護基を除去することにより表記化合物を得る。
実施例４３化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；不存在；Ｒ＝３−（４Ｈ−４−オキソ −１−キノリル）プロピル 工程４３ａ．Ｎ−（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−４−オキソキノリン− １−イル）フタルイミド
４−ヒドロキシキノリン（４．０４ｇ、２７．９ミリモル）およびＮ−（３−
ブロモプロピル）フタルイミド（７．４８ｇ、２７．９ミリモル）をアセトン（
１４０ｍＬ）中に懸濁させ、Ｋ2ＣＯ3（２０ｇ）を添加した。混合物をＮ2雰囲
気下、５１時間攪拌還流し、次に、冷却し、塩化メチレンで希釈し、濾過
した。溶媒を除去し、残さをエタノール（５．８ｇ）から結晶化した。シリカゲ
ル上のクロマトグラフィー分離に付してクロロホルム中５％メタノールで溶離す
ることにより表記化合物（２．８ｇ）を得、それを直接次の工程に用いた。工程４３ｂ．１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−４−オキソキノリン
工程４３ａからの化合物をエタノール（８０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン０．
５ｍＬの存在下に１６時間加熱還流した。溶液を冷却し、濃縮した。残さを１．
５ｍＬの濃ＨＣｌを含むエタノール８０ｍＬ中に取り込み、溶液を３時間加熱還
流した。混合物を濾過し、フィルターケーキを塩化メチレンおよび１Ｎ ＮａＯ
Ｈで抽出した。層を分離し、有機層をブラインで洗い、乾燥し、濃縮して表記化
合物（２８０ｍｇ）を得た。工程４３ｃ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝アセチル；Ｗ＝不存在；Ｒ＝ （４Ｈ−４−オキソ−１−キノリル）プロピル
実施例１の表記化合物（３３０ｍｇ，０．４７９ミリモル）および工程４３ｂ
からの１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−４−オキソキノリン（３３０ｍｇ）
を１０％アセトニトリル水溶液４ｍＬ中に溶解し、反応混合物を４０時間攪拌し
た。溶液
を塩化メチレンで希釈し、この溶液を５％ＮａＨ2ＰＯ4水溶液、水およびブライ
ンで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーにかけて０．１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中４％
メタノールで溶離することにより精製した。工程４３ｄ．化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝（４Ｈ −４−オキソ−１−キノリル）プロピル
工程４３ｃからの化合物をメタノール１０ｍＬに溶解し、溶液を室温に１６時
間維持した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけて０．１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中１０％メタノールで溶離す
ることにより表記化合物（９８ｍｇ）を得た。融点２１４．５〜２１５．５℃o
ＭＳ ｍ／ｚ ７８２（Ｍ＋Ｈ）+； 実施例４４〜４６
実施例１１ａのフェニルエチルアミンの代わりに以下の表に示すＲ２−試薬化
合物を用いる以外は実施例１１の手順に従って、実施例４４〜４６の化合物を調
製した。 実施例６７化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝Ｈ（１０−エピ）
この化合物は、実施例１８工程ｂで得られた生成物の混合物からフラッシュク
ロマトグラフィーにより分離した。ＭＳ ｍ／ｚ ５９７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６８化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝３−フェニルプロピル （１０−エピ）
この化合物は、実施例１６工程ｂで得られた生成物の混合物からフラッシュク
ロマトグラフィーにより分離した。ＭＳ ｍ／ｚ ７１５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６９化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝３−（４−フェノキ シフェニル）エチル（１０−エピ）
この化合物は、実施例１５工程ｂで得られた生成物の混合物からフラッシュク
ロマトグラフィーにより分離した。ＭＳ ｍ／ｚ ７９４（Ｍ＋Ｈ）+。実施例７０ 化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝３−（４−クロロフ ェニル）プロピル
メタノール（４ｍＬ）に溶解した実施例２１の表記化合物サンプル（２２５ｍ
ｇ、０．３６８ミリモル）に、３−（４−クロロフェニル）プロピオンアルデヒ
ド（４００ｍｇ、２．４ミリモル、Ｔ．Ｊｅｆｆｅｙ著，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ、１９８４年：１２８７）および充分な酢酸を添加し
て、ブロモクレゾールグリーンインジケーターを青から黄色に変化させた。この
溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（１６０ｍｇ、２．５ミリモル）を添加し
、混合物を窒素下に２０時間攪拌し、酢酸でｐＨを必要な値に調節した。反応液
を、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチングし、次に、混合物を塩化
メチレンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗い、次に、
Ｎａ2Ｓ〇4で乾燥した。溶媒を除去し、残さをシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーにかけて０．１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中１０％メタノー
ルで溶離して表記化合物（１５９ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７６４（Ｍ＋Ｈ
）+。
実施例７１〜１０９
３−（４−クロロフェニル）−プロピオンアルデヒドを提示する試薬アルデヒ
ドで置換する以外は実施例７０の手順に従っで、下記表２に示すような実施例７
１〜１０９の化合物を調製した。実施例７１〜８１のアルデヒドは、Ｈｅｃｋ型
反応（Ｔ．Ｊｅｆｆｅｙ著，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ、
１９８４年：１２８７）により前駆体ヨウ化アリール（市販）およびアリルアル
コールから調製した。実施例８２〜１０９のアルデヒド試薬は市場で購入した。 実施例１１０化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝３−（４−フルオ ロフェニル）プロピル
実施例２２ａのキノリン−４−カルボキシアルデヒドの代わりに４−フルオロ
ベンズアルデヒドを用いる以外は実施例２２の手順に従い、実施例２２工程ｂ〜
ｄのように生成物を処理して、表記化合物を調製した。
実施例１１１化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝トランス−３−（ ４−ニトロフェニル）プロプ−２−エニル
メタノール１０ｍＬ中の実施例９０からの表記化合物サンプル（Ｒ＝（トラン
ス−３−（４−ニトロフェニル）プロプ−２−エニル、１４４ｍｇ、０．１９３
ミリモル）を、メタノール（５ｍＬ）中に塩化アセチル（０．３００ｍＬ、４．
２ミリモル）を含む溶液に加え、次に、Ｚｎ粉末（３８０ｍｇ、５．８１ミリモ
ル）を添加し、混合物を１６時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液および酢
酸エチルを添加し、混合物を１５分間
攪拌した。有機層を分離し、乾燥（ＮａＳＯ４）し、濃縮した。残さをシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ０．１％水酸化アンモニウムを含む
５％メタノール／クロロホルムで溶離して表記化合物（８５ｍｇ）を得た。ＭＳ
ｍ／ｚ ７１７（Ｍ＋Ｈ）+；
実施例１１２化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝４−アミノフェニ ルメチル
実施例１１１の出発材料の代わりに実施例９１の化合物を用いる以外は実施例
１１１の手順に従って、表記化合物を調製した。 実施例１１３化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝３−（４−アミノ フェニル）プロピル
実施例１１１の出発材料の代わりに実施例７８の化合物を用
いる以外は実施例１１１の手順に従って、表記化合物を調製した。
実施例１１４化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝３−（３−アミノ フェニル）プロピル
実施例１１１の出発材料の代わりに実施例７９の化合物を用いる以外は実施例
１１１の手順に従って、表記化合物を調製した。
実施例１１５化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝３−（２−アミノ フェニル）プロピル
実施例１１１の出発材料の代わりに実施例８０の化合物を用いる以外は実施例
１１１の手順に従って、表記化合物を調製した。
実施例１１６化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝トランス−３−（ ４−アセチルアミノフェニル）プロプ−２−エニル
実施例１１１の化合物サンプルを塩化アセチルにより、塩化メチレン中におい
て０℃で３時間処理して表記化合物を調製した。
実施例１１７化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝トランス−３−（ ４−（４−ニトロベンゾイルアミノ）フェニル）プロプ−２−エニル
実施例１１１の化合物サンプルを塩化４−ニトロベンゾイルにより、塩化メチ
レン中において０℃で３時間処理して表記化合物を調製した。
実施例１１８化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝３−（２−ベンズ トリアゾリル）プロピル 工程１１８ａ １−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）ベン ズトリアゾールおよび ２−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）ベンズトリアゾール
ベズトリアゾール（２．０２ｇ、１６．９７ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（２５
ｍＬ）中にＮａＨ（１ｇ、２０ミリモル）を含む懸濁液に０℃で添加した。この
混合物に、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランを少しずつ添加し
、混合物を室温まで暖め、１６時間攪拌した。ブラインを添加し、混合物をエー
テルで抽出した。エーテル抽出液をブラインで洗い、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃
縮した。残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて２５％酢
酸エチノレ／ヘキサンで溶離して二つの異性体生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２
２０（Ｍ＋Ｈ）+。工程１１８ｂ ３−（２−ベンズトリアゾリル）プロパンアルデヒド
工程１１８ａからの２−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）
ベンズトリアゾール（５５０ｍｇ）をアセトン（２５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ Ｈ
ＣＩ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を４０〜５０℃で２３時間加熱し、次に塩
化メチレンで希釈した。溶液をブラインで洗い、次に、乾燥および濃縮して表記
化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １７６（Ｍ＋Ｈ）+。工程１１８ｃ 化合物（エ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝ ３−（２−ベンズトリアゾリル）プロピル
３−（４−クロロフェニル）プロピオンアルデヒドを工程１１８ｂからのアル
デヒドに変える以外は実施例７０の手順に従って、表記化合物を調製した。ＭＳ
ｍ／ｚ ７７１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１１９化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝３−(1−ベンズト リアゾリル）プロピル 工程１１９ａ ３−（１−ベンズトリアゾリル）プロパンアルデヒド
実施例１１８ａからの２−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル
）ベンズトリアゾール異性体（６３０ｍｇ）をアセトン（２５ｍＬ）中に溶解し
、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を４０〜５０℃で２３時間加熱
し、次に塩化メチレンで希釈した。溶液をブラインで洗い、次に、乾燥および濃
縮して表記化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １７６（Ｍ＋Ｈ）+。工程１１９ｂ 化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝ ３−（１−ベンズトリアゾリル）プロピル
３−（４−クロロフェニル）プロピオンアルデヒドを工程１１９ａからのアル
デヒドに置きかえる以外は実施例７０の手順に従って、表記化合物を調製した。
実施例１２０化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝３−（４−フェニ ルイミダゾリル）プロピル 工程１２０ａ １−（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）−４− フェニルイミダゾール
ベンズトリアゾールの代わりに４−フェニルイミダゾール（２．０１ｇ、１３
．９６ミリモル）を用いる以外は実施例１１８工程ａの手順に従って、表記化合
物（２．１５ｇ）を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ２４５（Ｍ＋Ｈ）+。実施例１２０ｂ ３−（４−フェニルイミダゾリル）プロパンアルデヒド
１１８ａの化合物の代わりに工程１２０ａの化合物を用いる以外は実施例１１
８工程ｂの手順に従って、表記化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ２０１（Ｍ＋
Ｈ）+。実施例１２０ｃ 化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ ＝３−（４−フェニルイミダゾリル）プロピル
３−（４−クロロフェニル）プロピオンアルデヒドを工程１２０ｂからのアル
デヒドで置きかえる以外は実施例７０の手順に従って、表記化合物を調製した。
実施例１２１化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝３−（１−無水−１ −クラジノシル）プロピル 工程１２１ａ １−Ｏ−メチルータラジノース
メタノール（２００ｍＬ）中にクラジノース（５．０ｇ）を含む溶液に、塩化
アセチル（３ｍＬ）を添加し、混合物を３時間攪拌した。反応液を５％重炭酸ナ
トリウム水溶液でクエンチングし、次に、混合物を塩化メチレンで抽出した。有
機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し濃縮して表記化合物を得た。工程１２１ｂ １−Ｏ−メチル−４−Ｏ−アセチルクラシノース
０℃に冷却された塩化メチレン（７５ｍＬ）中の１−Ｏ−メチルクラジノース
のサンプル（２．８５ｇ） １５．０ミリモル）に、無水酢酸（１．６ｍＬ、１
６．９ミリモル）、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０．１ミリモル）および
ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２ミリモル）を添加し、混合物を室温で１９時間
攪拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングし、次に、混合
物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）し濃縮し
た。残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにかけて２５％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶離して表記化合物３．２８ｇを得た。工程１２１ｃ １−アリル−１−無水−４−Ｏ−アセチルクラジノース
塩化メチレン中に１−Ｏ−メチル−４−Ｏ−アセチルクラジノース（２．６８
ｇ、１１．６ミリモル）およびアリルトリメチルシラン（５．５０ｍＬ、Ａｌｄ
ｒｉｃｈ製）を含む窒素フラッシュされた−１６℃の溶液に、三弗化ホウ素エー
テレート（４．２６ｍＬ）を８分かかって添加した。混合物を−１５℃で２時間
および−５℃で２時間攪拌し、次に、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でク
エンチングした。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を水およびブラインで
洗い、次に乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し濃縮した。残さをシリカゲル上のフラッシュク
ロマトクラフィーにかけて２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して表記化合物１
．１７ｇを得た。工程１２１ｄ ３−（１−デヒドロキシクラジノシル）プロパノール
乾燥ＴＨＦ中に１−アリル−１−無水−４−Ｏ−アセチルク
ラジノース（４６５ｍｇ、１．９２ミリモル）を含む溶液に、９−ＢＢＮ（２６
５ｍｇ、２．１７ミリモル）を添加し、混合物を１６時間加熱還流した。さらな
る９−ＢＢＮ（５４ｍｇ）を添加し、２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し
、氷浴で冷却しつつ１５％ＮａＯＨ（０．７ｍＬ）および３０％Ｈ2Ｏ2（０．９
ｍＬ）を添加した。混合物をエーテルで抽出し、有機層を水およびブラインで洗
い、次に乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮（０．５３ｍｇ）した。残さをメタノール
中において、炭酸カリウム４５０ｍｇと４時間撹拌した。塩化メチレンを添加し
、層を分離した。有機層を水およびブラインで洗い、次に乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し
濃縮した。残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて酢酸エ
チルで溶離して表記化合物１９６ｍｇを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２１９（Ｍ＋Ｈ）+
。工程１２１ｅ ３−（１−無水−１−クラジノシル）プロパンアルデヒド
塩化メチレン（３ｍＬ）中に３−（１−無水クラジノシル）プロパノール（１
９０ｍｇ、０．８７２ミリモル）を含む溶液に、０．５Ｍ ＫＢｒ水溶液（０．
１８ｍＬ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシド（３
ｍｇ）を
添加し、混合物を０℃に冷却した。重炭酸ナトリウムで緩衝した０．３５Ｍ Ｎ
ａＯＣｌ水溶液（３．０ｍＬ）を添加し、混合物を４５分間、迅速に攪拌した。
飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機
層を水およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮した。残さをシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて１：１酢酸エチル／ヘキサン
で溶離して表記化合物９６ｍｇを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２３４（Ｍ＋Ｈ）+。工程１２１ｆ 化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝ ３−（１−無水−１−クラジノシル）プロピル
３−（４−クロロフェニル）−プロピオンアルデヒドを工程１２１ｅからの３
−（１−デヒドロキシ−１−クラジノシル）プロパンアルデヒドに置きかえる以
外は実施例７０の手順に従って、表記化合物を調製した。
実施例１２２化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝３−フェニルプロ ピル（１０−エピ）
１０−エピ異性体を用いる以外は実施例１４に記載のように
してこの化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ７３０（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２３化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝イソプロピル
工程１４ａの生成化合物を用い３−フェニルプロパナールの代わりにアセトン
（Ａｌｄｒｉｃｈ製）を用い工程１４ｂのトルエンの代わりに還流アセトンを用
い、工程１４ｃの還元のための溶媒としてＭｅＯＨ／ＡｃＯＨを用いて、実施例
１４ｂおよび１４ｃに類似の方法によりこの化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ
６５４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２４化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝１，３−ジフェニ ル−２−プロピル
工程１４ａの生成化合物を用い３−フェニルプロパナールの代わりに１，３−
ジフェニルアセトン（Ａｌｄｒｉｃｈ製）を用い工程１４ｂのトルエンの代わり
に還流メターノルを用い、工程１４ｃの還元のための溶媒としてＭｅＯＨ／Ａｃ
ＯＨを用いて、実施例１４ｂおよび１４ｃに類似の方法によりこの化合物を調製
した。ＭＳ ｍ／ｚ ８０６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２５化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝−ＮＨ−；Ｒ＝３−ペンチル
工程１４ａの生成化合物を用い３−フェニルプロパナールの代わりに３−ペン
タノン（Ａｌｄｒｉｃｈ製）を用い工程１４ｂのトルエンの代わりに還流メタノ
ールを用い、工程１４ｃの還元のための溶媒としてＭｅＯＨ／ＡｃＯＨを用いて
、実施例１４ｂおよび１４ｃに類似の方法によりこの化合物を調製した。ＭＳ
ｍ／ｚ ６８２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２６化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝２−（ベンゾイルア ミノ）エチル
実施例３の手順に従って、実施例１の表記化合物およびＮ−ベンゾイルエチレ
ンジアミンから化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ７４４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２７化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝２−（（メトキシベ ンゾイル）アミノ）エチル
実施例３の手順に従って、実施例１の表記化合物およびＮ−
（４−メトキシベンゾイル）エチレンジアミンから化合物を調製した。ＭＳ ｍ
／ｚ ７７４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２８化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝４−ヒドロキシブチ ル
実施例３の手順に従って、実施例１の表記化合物および４−アミノ−１−ブタ
ノールから化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ６６９（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２９化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝２−（ピペリジニル ）エチル
実施例３の手順に従って、実施例１の表記化合物および１−（２−アミノ−エ
チル）ピペリジンから化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ７０８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１３０化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝２−３−（（４−メ チルベンゾイル）アミノ）プロピル
実施例３の手順に従って、実施例１の表記化合物およびＮ−（４−メチルベン
ゾイル）プロピレンジアミンから化合物を調
製した。ＭＳ ｍ／ｚ ７７２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１３１化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝２−３−（（４−ク ロロベンゾイル）アミノ）プロピル
実施例３の手順に従って、実施例１の表記化合物およびＮ−（４−クロロベン
ゾイル）プロピレンジアミンから化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ７９２（Ｍ
＋Ｈ）+。
実施例１３２化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝Ｒ＝２−（ピロリジ ニル）エチル
実施例３の手順に従って、実施例１の表記化合物および１−（２−アミノエチ
ル）ピロリジンから化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ６９４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１３３化合物（Ｉ）；Ｒ1＝メトキシ；Ｒ2＝Ｈ；Ｗ＝不存在；Ｒ＝２−メトキシエチル
実施例３の手順に従って、実施例１の表記化合物および２−メトキシエチルア
ミンから化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ６５５（Ｍ＋Ｈ）+。 生物学的データ
実施例４４抗菌活性の生体外（試験管内）アッセイ
本発明の代表的化合物を、以下のように抗菌活性について生体外でアッセイし
た：滅菌脳心臓浸出物（ＢＨＩ）寒天（Ｄｉｆｃｏ製：０４１８−０１−５）１
０ｍＬと混合した試験化合物の連続的水性希釈液を含む１２のペトリ皿を調製し
た。各プレートには、Ｓｔｅｅｒｓ複製ブロックを用いて、１：１００（または
ミクロコッカス属（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）およびストレプトコッカス属（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）のような遅速成長菌株については１：１０）希釈の
３２の異なる微生物を接種した。接種プレートを、３５〜３７℃で２０〜２４時
問インキュベートした。さらに、試験化合物を含まないＢＨＩ寒天を用いる対照
プレートを調製し、各試験の最初および最後にインキュベートした。
試験する有機体への既知の感受性パターンを有し、試験化合物と同じ抗生物質
クラスに属する化合物を含むさらなるプレートも調製し、さらなる対照としてイ
ンキュベートし、また試験間の比較も行った。この目的のためにエリスロマイシ
ンＡを用
いた。
インキュベーション後、各プレートを視覚的に調べた。最少抑制濃度（ＭＩＣ
）は、成長対照と比較して、成長を示さない、曇り（ｈａｚｅ）が僅か、または
接種スポット上の単離コロニーがまばらとなる薬剤の最低濃度と定義した。選択
された化合物を用いるこのアッセイの結果を、本発明の化合物の抗菌活性を示す
以下の表２に示す。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION3-decrazinose-2,3-anhydroerythromycin derivative Technical field
The present invention relates to a novel semi-synthetic mac having antimicrobial activity and useful for treating and preventing bacterial infections.
About loride. More specifically, the present invention relates to 3-deskradinose-2,3-
Anhydroerythromycin derivatives, compositions containing such compounds and their use
And methods for producing such compounds.Background of the Invention
Formula (E):
Erythromycins A to D are well-known and effective antibacterial agents.
Yes, widely used for treatment and prevention of bacterial infection
ing. However, as with other antimicrobials, it is resistant to erythromycin.
Alternatively, bacterial strains with insufficient sensitivity have been identified. Also, Eristomish
A has only weak activity against Gram-negative bacteria. Therefore, improved antibacterial activity
Resistant, hard to generate resistant bacteria, has the desired anti-gram negative activity,
Is a novel erythromycin-derived compound with unexpected selectivity for target microorganisms
Things are always required. As a result, many researchers have modified or altered antimicrobial activity.
Chemical derivatives of erythromycin in an attempt to obtain analogs with improved properties
Was synthesized.
Agouridas et al. (US Pat. No. 5,444,051, Aug. 1995)
22) is 2-deoxy-2,3-anhydro-3-O-des (2,6-dideo)
Xy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)-
9-O-((2-methoxyethoxy) methyl of 6-O-methyl-erythromycin
G) The oxime was disclosed, but neither the use nor the method of preparation was disclosed.
However, we have developed a novel 3- with strong activity against selected microorganisms.
Descardinose-2,3-anhydroerythroma
An isin derivative was discovered.
Similarly, various C3-modified erythromycin compounds are known,
Also do not have the C2-C3 modification of the present invention (e.g., Agouridas
Et al., European Application EP 676409, published Oct. 11, 1995; Kash
imura et al., European application EP 559896, published September 15, 1993;
And Asaka et al., PCT application WO 93/21200, October 28, 1993.
Day issue).Summary of the Invention
The present invention relates to 3-decrazinose-2,3-anhydroerythroma having antibacterial activity.
A new class of isin compounds is provided.
In one aspect of the present invention, it is selected from the group consisting of:
New 3-Deskradinose-2,3-Erythromycin Compound:
Alternatively, disclosed are pharmaceutically acceptable salts and esters thereof.
In the above formulas (I) to (IV),
R1Is selected from the group consisting of:
(A) hydrogen;
(B) hydroxy;
(C) OC1~ C12-Alkyl;
(D) O-CO-C1~ C6-Alkyl;
(E) O-CO-NHTwo;
(F) O-CO-NH-CO-C1~ C12-Alkyl; and
(G) O-CO-NH-SOTwo-C1~ C12-Alkyl;
RTwoIs hydrogen or a hydroxy protecting group;
R6Is hydrogen or C1~ C6-Alkyl;
R is selected from (a) to (g) below:
(A) hydrogen;
(B) optionally one or more selected from the group consisting of (i) to (viii)
C substituted by more than one substituent1~ C6-Alkyl;
(I) aryl;
(Ii) substituted-aryl;
(Iii) heteroaryl;
(Iv) substituted-heteroaryl;
(V) hydroxy;
(Vi) C1~ C6-Alkoxy;
(Vii) NRThreeRFour, Where RThreeAnd RFourIs independently hydrogen and C1~ C6
-Selected from alkyl, or RThreeAnd RFourIs the nitrogen source to which they are attached
Together with a child form a 3- to 7-membered ring, if the ring is a 5- to 7-membered ring, optionally
, May comprise a heterofunctional group consisting of: -O-, -NH-, -N (C1
~ C6-Alkyl-), -N (aryl)-, -N (aryl-C1~ C6-Al
Kill-)-, -N (substituted-aryl-C1~ C6-Alkyl-)-, -N (hetero
Aryl)-, -N (heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-, -N (substituted
-Heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-, -S- or -S (O)n−,
Where n is 1 or 2;
(Viii) -CHTwo-MRFive,
Where M is selected from the group consisting of: (aa)-(jj):
(Aa) -C (O) -NH-;
(Bb) -NH-C (O)-;
(Cc) -NH-
(Dd) -N =;
(Ee) -N (CHThree)-;
(Ff) -O-;
(Gg) -S (O)n-, Where n is 0, 1 or 2;
(Hh) -CO-O-;
(Ii) -O-CO-;
(Jj) -CO-; and
RFiveIs selected from the group consisting of (aaa) to (fff):
(Aaa) optionally a substituent selected from the group consisting of (i) to (iv)
C has been replaced1~ C6-Alkyl:
(I) aryl;
(Ii) substituted-aryl;
(Iii) heteroaryl; and
(Iv) substituted-heteroaryl;
(Bbb) aryl;
(Ccc) substituted-aryl;
(Ddd) heteroaryl;
(Ee) substituted-heteroaryl; and
(Fff) heterocycloalkyl; and
(C) CThree~ C7-Cycloalkyl;
(D) aryl;
(E) substituted-aryl;
(F) heteroaryl;
(G) substituted-heteroaryl;
W is absent or -O-, -NH-CO-, -N = CH-, -NH-
And -N (C1~ C6-Alkyl)-;
A, B, D and E are independently selected from the group consisting of:
Re:
(A) hydrogen;
(B) one or more optionally selected from the group consisting of:
C substituted with the above substituent1~ C6-Alkyl:
(I) aryl;
(Ii) substituted-aryl;
(Iii) heteroaryl;
(Iv) substituted-heteroaryl;
(V) heterocycloalkyl;
(Vi) hydroxy;
(Vii) C1~ C6-Alkoxy;
(Viii) a halogen consisting of Br, Cl, F or I: and
(Ix) NRThreeRFour, Where RThreeAnd RFourIs independently hydrogen and C1~ C6
-Selected from alkyl, or RThreeOhihi RFourIs the nitrogen source to which they are attached
3- to 7-, optionally with heteroatoms, comprising a heterofunctional group consisting of
Forming a membered ring: -O-, -NH-, -N (C1~ C6-Alkyl-), -N (A
Reel-C1~ C6-Alkyl-)-, -N (substituted-aryl-C1~ C6-Archi
-)-, -N (heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-, -N (substituted-
Teloaryl-C1~ C6-Alkyl-)-, -S- or -S (O)n-Here
And n is 1 or 2;
(C) CThree~ C7-Cycloalkyl;
(D) aryl;
(E) substituted-aryl;
(F) heteroaryl;
(G) substituted-heteroaryl;
(H) heterocycloalkyl; and
(I) -MRFiveFrom the options in (b) above, which are further replaced by
Where M and RFiveIs defined as above;
Any pair of substituents consisting of AB, AD, AE, BD, BE or DE is
Together with one or more atoms to which they are attached, optionally
Forming a 3- to 7-membered ring containing a heterofunctional group consisting of:
-O-,
-NH-,
−N (C1~ C6-Alkyl-)-,
-N (aryl-C1~ C6-Alkyl-)-,
-N (substituted-aryl-C1~ C6-Alkyl-)-,
-N (heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-,
-N (substituted-heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-,
-S- or -S (O)n-, Where n is 1 or 2;
-C (O) -NH-;
—C (O) —NRFive-Where RFiveIs defined as above;
-NH-C (O)-;
-NRFive-C (O)-, where RFiveIs defined as above;
-C (= NH) -NH-.
The compounds and compositions of the present invention have antibacterial activity.
In another aspect of the present invention, a therapeutically effective amount of a compound of the present invention is pharmaceutically acceptable.
Pharmaceutical compositions for treating bacterial infections comprising a combination of acceptable carriers
An object is disclosed. Suitable carriers and methods of preparation are also disclosed.
Yet another aspect of the invention is a mammal in need of such treatment.
Administering a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the present invention.
A method of treating bacterial infections.
In a further aspect of the present invention, the tricyclic macrocycle of formulas (I) to (IV)
Provided are methods of preparing the amide derivatives.
In another aspect of the present invention, there is provided a method for preparing the compounds of formulas (I) to (IV).
Novel Compounds with Use as Intermediates in Chemistry (See Compound (4) in Reaction Scheme I)
) Are provided.
Yet another aspect of the present invention relates to compounds (4) of Scheme I;1= OMe
(See the following reaction scheme 1).
This is a method for preparing a water erythromycin derivative compound.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
One preferred embodiment of the present invention is a compound of formula (I):
Where R1, RTwo, R and W are defined as above.
A more preferred embodiment of the present invention is a compound of formula (I) wherein W is absent or -NH
-Represents a group.
Another preferred embodiment of the present invention is a compound of formula (II):
Where R1, RTwo, A, B, D and E are defined as above.
A further aspect of the invention is a compound of formula (III):Where R1, RTwo, A, B, D and E are defined as above.
Still another embodiment of the present invention relates to a compound represented by formula (IV):
Is a compound:
Where R1, RTwo, R6, A, B, D and E are defined as above.
Representative compounds of the present invention include:
(1) a compound of formula (I); R1= H; RTwo= H; W is absent; R = 4-phenylbu
Chill;
(2) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 4-Fe
Nilbutyl;
(3) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 3-fe
Nonoxypropyl;
(4) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 2-((
Phenylmethyl) amino) ethyl;
(5) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is not
Present; R = 3- (N-methyl-N-phenylamino) propyl;
(6) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 3- (4
-Chlorophenoxy) propyl;
(7) a compound of formula (II); R1= Methoxy; RTwo= H; A = B = C = D = H;
(8) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 3- (1
-Quinoyloxy) propyl:
(9) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 4- (4
-Chlorophenyl) -3 (Z) -butenyl:
(10) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 2-f
Phenylethyl;
(11) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 2- (
3,4-dichlorophenyl) ethyl;
(12) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = pheni
Rumethyl;
(13) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3-
Phenylpropyl;
(14) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 3- (
4-phenoxyphenyl) ethyl;
(15) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 3-F
Phenylpropyl;
(16) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 2,2
-Diphenylethyl;
(17) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = H;
(18) a compound of formula (IV); R1= Methoxy; RTwo= H; A = B = C = D = H;
R = H;
(19) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = H;
C10 methyl is the epi isomer;
(20) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = H;
C10 methyl is the natural isomer;
(21) Compound of formula (I): R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (4
-Quinolinyl) propyl; C10 methyl is the natural isomer;
(22) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 3- (
2-naphthyloxy) propyl;
(23) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 3- (
3-pyridyloxy) propyl;
(24) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 3- (
2-pyridyloxy) propyl;
(25) a compound of the formula (I); R1= OH; RTwo= H; W is absent; R = 4-phenyl
Rubutyl;
(26) a compound of formula (I); R1= OCONHTwoRTwo= H; W is absent; R = 4
-Phenylbutyl;
(27) a compound of formula (I); R1ＯOCONHCO-methyl; RTwo= H; W is absent
Present; R = 4-phenylbutyl;
(28) a compound of the formula (I); R1= OCONHSOTwo-Methyl; RTwo= H; W is not
Present; R = 4-phenylbutyl;
(29) a compound of the formula (I); R1= OMe; RTwo= H; W is absent; R = phenyl
;
(30) a compound of the formula (I); R1= OMe; RTwo= H; W is absent; R = 3-pyri
Jill;
(31) a compound of the formula (I); R1= OMe; RTwo= H; W is -O-; R = H;
(32) a compound of the formula (I);1= OMe; RTwo= H; W is -O-; R = Me
(33) a compound of the formula (I);1= OMe; RTwo= H; W is-
NH—CO—; R = phenyl;
(34) a compound of the formula (II): R1= OMe; RTwo= H; A = benzyl; B, D,
E = H;
(35) a compound of the formula (II): R1= OMe; RTwo= H; A, D = 3,4-pyrroli
Dinyl; B, E = H;
(36) a compound of the formula (III); R1= OMe; RTwo= H; A, B, D, E = H;
(37) a compound of the formula (IV);1= OMe; RTwo= H; A = benzyl; B, D,
E = H; R = H;
(38) a compound of the formula (IV): R1= OMe; RTwo= H; A, D = 3,4-pyrroli
Dinyl; B, E = H; R = H;
(39) a compound of the formula (IV): R1= OMe; RTwo= H; A, B, D, E = H; R
= CHTwoCHTwoCHTwoC6HFive;
(40) a compound of the formula (IV): R1= OMe; RTwo= H; A, B, D, E = H; R
= 2,4-dinitrobenzene;
(41) a compound of the formula (IV);1= OMe; RTwo= H; A, B, D, E = H; R
= 4-quinolyl;
(42) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = (4H
-4-oxo-1-quinolyl) propyl;
(43) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 2- (
4-nitrophenyl) ethyl;
(44) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 2- (
4-aminophenyl) ethyl;
(45) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 3-E
Toxipropyl;
(46) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = Isop
Ropil;
(47) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 2- (
4-bromophenyl) ethyl;
(48) a compound of the formula (I): R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 2- (
4-hydroxyphenyl) ethyl;
(49) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 2- (
4-fluorophenyl) ethyl;
(50) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 2- (
3-methoxyphenyl) ethyl;
(51) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 3-bi
Niloxypropyl;
(52) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is
Absent; R = 2- (3-trifluoromethyl) phenylethyl;
(53) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 2-H
Phenylethyl;
(54) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 2- (
3,4-di-benzyloxyphenyl) ethyl;
(55) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 2- (
4-methylphenyl) ethyl;
(56) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = allyl
;
(57) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 1,3
-Dihydroxypropyl;
(58) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 1,3
-Dihydroxypropyl (10-epi);
(59) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 3-hi
Droxypropyl;
(60) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 3-hi
Droxypropyl (10-epi);
(61) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is
Absent; R = propyl;
(62) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = isobu
Chill;
(63) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 2- (
Benzoylamino) ethyl;
(64) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is absent: R = 3- (
Benzoylamino) propyl;
(65) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 3- (
Acetylamino) propyl;
(66) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = H (1
0-epi);
(67) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 3-F
Enylpropyl (10-epi);
(68) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is absent; R = 3- (
4-phenoxyphenyl) ethyl (10-epi);
(69) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3-
(4-chlorophenyl) propyl;
(70) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is
-NH-; R = 3- (3-chlorophenyl) propyl;
(71) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3-
(2-chlorophenyl) propyl;
(72) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwoD; H is -NH-; R = 3-
(2,4-dichlorophenyl) propyl;
(73) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3-
(4-hydroxyphenyl) propyl;
(74) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3-
(3-hydroxyphenyl) propyl;
(75) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3-
(2-hydroxyphenyl) propyl;
(76) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3-
(4-methoxyphenyl) propyl;
(77) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3-
(4-nitrophenyl) propyl;
(78) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3-
(3-nitrophenyl) propyl;
(79) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3-
(2-nitrophenyl) propyl;
(80) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3-
((4- (acetylamino) phenyl) propyl;
(81) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = tiger
3-phenylprop-2-enyl;
(82) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 2-
Phenylethyl;
(83) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-: R = Fe
Nilmethyl;
(84) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (3
-Indolyl) methyl;
(85) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H: W is -NH-; R = (4
-Methoxyphenyl) methyl;
(86) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (4
-Acetylaminophenyl) methyl;
(87) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (4
-Chlorophenyl) methyl;
(88) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (4
-Dimethylaminophenyl) methyl;
(89) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = tiger
3- (4-nitrophenyl) prop-2-enyl;
(90) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (4
-Nitrophenyl) methyl;
(91) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (3
, 4-dihydroxyphenyl) methyl;
(92) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (2
, 5-dihydroxyphenyl) methyl;
(93) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (2
-Hydroxy-5-nitrophenyl) methyl;
(94) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (4
-Hydroxymethylphenyl) methyl;
(95) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = tiger
3- (5-nitro-2-furanyl) prop-2-enyl;
(96) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (4
-Hydroxyphenyl) methyl;
(97) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (3
-Hydroxyphenyl) methyl;
(98) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (2
-Hydroxyphenyl) methyl;
(99) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (4
-Trifluoromethylphenyl) methyl;
(100) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (
4-cyanophenyl) methyl;
(101) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (
2-pyridyl) methyl;
(102) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (
3-pyridyl) methyl;
(103) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (
4-pyridyl) methyl;
(104) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (
2-hydroxy-1-naphthyl) methyl;
(105) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (
4-dimethylamino-1-naphthyl) methyl;
(106) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (
4-methylthio) phenyl) methyl;
(107) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (
4-phenoxyphenyl) methyl;
(108) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3
-(4-fluorophenyl) propyl;
(109) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (
Trans-3- (4-nitrophenyl) prop-2-enyl;
(110) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = (
4-aminophenyl) methyl;
(111) a compound of formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3
-(4-aminophenyl) propyl;
(112) a compound of the formula (I): R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3
-(3-aminophenyl) propyl;
(113) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3
-(2-aminophenyl) propyl;
(114) a compound of the formula (I): R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = G
Lance-3- (4-acetylaminopheni
L) prop-2-enyl;
(115) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = G
Lance-3- (4- (4-nitrobenzoylamino) phenyl) prop-2-e
Nil;
(116) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3
-(2-benztriazolyl) propyl;
(117) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3
-(1-benztriazolyl) propyl;
(118) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3
-(4-phenylimidazolyl) propyl;
(119) a compound of the formula (I);1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3
-(1-anhydro-1-clazinosyl) propyl;
(120) a compound of formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3
-Phenylpropyl (10-epi);
(121) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = a
Sopropyl;
(122) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 1
, 3-diphenyl-2-propyl; and
(123) a compound of the formula (I); R1= Methoxy; RTwo= H; W is -NH-; R = 3
-Pentyl.
The present invention provides a compound of formula (I):
In the formula
R1Is selected from the group consisting of:
(A) hydrogen;
(B) hydroxy;
(C) OC1~ C12-Alkyl;
(D) O-CO-C1~ C6-Alkyl;
(E) O-CO-NHTwo;
(F) O-CO-NH-C〇-C1~ C12-Alkyl; and
(G) O-CO-NH-SOTwo-C1~ C12-Alkyl;
RTwoIs hydrogen or a hydroxy protecting group;
R is selected from the group consisting of:
(A) hydrogen;
(B) optionally one or more selected from the group consisting of (i) to (viii)
C substituted by more than one substituent1~ C6-Alkyl;
(I) aryl;
(Ii) substituted-aryl;
(Iii) heteroaryl;
(Iv) substituted-heteroaryl;
(V) hydroxy;
(Vi) C1~ C6-Alkoxy;
(Vii) NRThreeRFour, Where RThreeAnd RFourIs independently hydrogen and C1~ C6
-Selected from alkyl, or RThreeAnd RFourIs the nitrogen source to which they are attached
Together with a child, optionally -O-, -NH-, -N (C1~ C6-Alkyl-)
, -N (aryl-C1~ C6-Alkyl-)-, -N (substituted-aryl-C1~
C6-Alkyl-)-, -N (heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-,-
N (substituted-heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-, -S- or -S (O
)n-, Wherein n is a heterofunctional group consisting of 1 or 2;
Forming a-to 7-membered ring;
(Viii) -CHTwo-MRFive,
Where M is selected from the group consisting of: (aa)-(jj):
(Aa) -C (O) -NH-;
(Bb) -NH-C (O)-;
(Cc) -NH-
(Dd) -N =;
(Ee) -N (CHThree)-;
(Ff) -O-;
(Gg) -S (O)n-, Where n is 0, 1 or 2;
(Hh) -CO-O-;
(Ii) -O-CO-;
(Jj) -CO-; and
RFiveIs selected from the group consisting of (aaa) to (fff):
(Aaa) optionally a substituent selected from the group consisting of (i) to (iv)
C has been replaced1~ C6-Alkyl:
(I) aryl;
(Ii) substituted-aryl;
(Iii) heteroaryl; and
(Iv) substituted-heteroaryl;
(Bbb) aryl;
(Ccc) substituted-aryl;
(Ddd) heteroaryl;
(Ee) substituted-heteroaryl; and
(Fff) heterocycloalkyl; and
(C) CThree~ C7-Cycloalkyl;
(D) aryl;
(E) substituted-aryl;
(F) heteroaryl;
(G) substituted-heteroaryl; and
W does not exist;
A method for preparing a compound represented by the formula:
Equation (a):Where R1Is hydrogen, protected hydroxy, O-CO-C1~ C6-Alkyl, OC1
~ C12-Alkyl, O-CO-NHTwo, O-CO-NH-CO-C1~ C12-Al
Kill, and O-CO-NH-SOTwo-C1~ C12-Selected from the group consisting of alkyl
And RTwoIs a hydroxy protecting group;
With a primary amine RNHTwo: Where R is defined as above
From about room temperature to reflux temperature for about 4 to about 48 hours in a suitable organic solvent,
Providing a method comprising extracting, optionally deprotecting, and isolating the desired compound.
I do.
In a preferred embodiment of the immediately preceding method, R is hydrogen, C1~ C6-Alkyl, CThree~
C7-Cycloalkyl, aryl, substituted-aryl, heteroaryl or substituted
-Heteroaryl, the solvent being methylene chloride, tetrahydrofuran, N-meth
Tyl-pyrrolidinone, diethyl ether, bis-methoxymethyl ether,
From tilformamide, acetonitrile, acetone and their aqueous mixtures.
Group.
The present invention also provides a compound of formula (I):
In the formula
R1Is selected from the group consisting of:
(A) hydrogen;
(B) hydroxy;
(C) OC1~ C12-Alkyl;
(D) O-CO-C1~ C6-Alkyl;
(E) O-CO-NHTwo;
(F) O-CO-NH-CO-C1~ C12-Alkyl; and
(G) O-CO-NH-SOTwo-C1~ C12-Alkyl;
RTwoIs hydrogen or a hydroxy protecting group;
R is selected from (a) to (g) below:
(A) hydrogen;
(B) optionally selected from the group consisting of (i) to (viii)
Substituted by one or more substituents1~ C6-Alkyl;
(I) aryl;
(Ii) substituted-aryl;
(Iii) heteroaryl;
(Iv) substituted-heteroaryl;
(V) hydroxy;
(Vi) C1~ C6-Alkoxy;
(Vii) NRThreeRFour, Where RThreeAnd RFourIs independently hydrogen and C1~ C6
-Selected from alkyl, or RThreeAnd RFourIs the nitrogen source to which they are attached
Together with a child form a 3- to 7-membered ring, if the ring is a 5- to 7-membered ring, optionally
, May comprise a heterofunctional group consisting of: -O-, -NH-, -N (C1
~ C6-Alkyl-), -N (aryl)-, -N (aryl-C1~ C6-Al
Kill-)-, -N (substituted-aryl-C1~ C6-Alkyl-)-, -N (hetero
Aryl)-, -N (heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-, -N (substituted
-Heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-, -S- or -S (O)n−,
Where n is 1 or 2;
(Viii) -CHTwo-MRFive,
Where M is selected from the group consisting of: (aa)-(jj):
(Aa) -C (O) -NH-;
(Bb) -NH-C (O)-;
(Cc) -NH-;
(Dd) -N =;
(Ee) -N (CHThree)-;
(Ff) -O-;
(Gg) -S (O)n-, Where n is 0, 1 or 2;
(Hh) -CO-O-;
(Ii) -O-CO-;
(Jj) -CO-; and
RFiveIs selected from the group consisting of (aaa) to (fff):
(Aaa) optionally a substituent selected from the group consisting of (i) to (iv)
C has been replaced1~ C6-Alkyl:
(I) aryl;
(Ii) substituted-aryl;
(Iii) heteroaryl; and
(Iv) substituted-heteroaryl;
(Bbb) aryl;
(Ccc) substituted-aryl;
(Ddd) heteroaryl;
(Ee) substituted-heteroaryl; and
(Fff) heterocycloalkyl; and
(C) CThree~ C7-Cycloalkyl;
(D) aryl;
(E) substituted-aryl;
(F) heteroaryl;
(G) substituted-heteroaryl; and
W represents -NH-CO-, -N = CH-, -NH- and -N (C1~ C6-Al
Kill)-selected from the group consisting of:
Another method for preparing a compound represented by the formula:
Equation (a):
Where R1Is hydrogen, protected hydroxy, O-CO-C1~ C6-Alkyl, OC1
~ C12-Alkyl, O-CO-NHTwo, O-CO-NH-CO-C1~ C12-Al
Kill, and O-CO-NH-SOTwo-C1~ C12-Selected from the group consisting of alkyl
And RTwoIs a hydroxy protecting group;
Selected from the group consisting of hydrazine and substituted hydrazine
For about 4 to about 48 hours in a suitable organic solvent at room temperature to reflux temperature.
To give the desired compound:
(B) optionally the formula (I) obtained in step (a), wherein W is -NH- and R
Is obtained by acylating a compound represented by H; with an acylating agent to obtain a compound of the formula (I):
The compound of the formula H--CO-- is obtained:
(C) optionally the formula (I) obtained in step (a): wherein W is -NH- and R
Is obtained by condensing a compound represented by H; with an aldehyde to form a compound of the formula (I):
H-; gives the compound of the formula:
(D) optionally, the formula (I) obtained in step (c): wherein W is -N = CH-;
The compound represented by formula (I) is reduced with a reducing agent, wherein W is represented by -NH-;
Obtain the compound:
(E) and extracting, optionally deprotecting, isolating the desired compound
A method is also provided.
In a preferred embodiment of the immediately preceding method, the solvent is methanol, ethanol, propanol,
, Isopropanol, butanol, t-butanol, methylene chloride,
Drofuran, N-methyl-pyrrolidinone, diethyl ether, bis-methoxymeth
Tyl ether, dimethylformamide, acetone, acetonitrile aqueous solution, DM
It is selected from the group consisting of an F aqueous solution and an acetone aqueous solution.
In one embodiment of the immediately preceding method, the product is of formula (I): wherein w is -NH- and
And R are compounds represented by H; and the hydrazine reagent is hydrazine.
In another embodiment of the immediately preceding method, the product is of the formula (I): wherein W is -N (
C1~ C6-Alkyl)-; wherein the hydrazine reagent is a substituted hydrazine
Razine RRFourNNHTwoWherein R is defined as in formula (I);FourIs
C1~ C6-Alkyl.
In yet another embodiment of the immediately preceding method, the product is of the formula (I):
-NH-CO-;
The hydrazine reagent is hydrazine, and formula (I): wherein W is -NH- and R is
H; the product obtained in the step (a) represented by the formula:
R is defined as in formula (I); In a preferred embodiment, the acyl
The agent is an acid chloride, an acid fluoride, an acid anhydride, in the presence of carbonyldiimidazole.
Carboxylic acid, and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodi
It is selected from the group consisting of carboxylic acids in the presence of imide hydrochloride.
In yet another embodiment of the immediately preceding method, the product is of the formula (I):
-N = CH-; wherein the hydrazine reagent is hydrazine, and
Formula (I): wherein W is -NH- and R is H; obtained in step (a)
Treating the product with the formula R-CHO, wherein R is defined as in formula (I)
.
In a further embodiment of the immediately preceding process, the product is of formula (I): wherein W is -NH-
And R is not H; the hydrazine reagent is hydrazine,
Formula (I): wherein W is -NH- and R is H; obtained in step (a)
The product is treated with a compound of the formula R-CHO, wherein R is defined as in formula (I);
And W is obtained in step (c) of the formula: -N = CH-;
The product obtained is treated with a reducing agent. In a preferred embodiment of the method, the reducing agent is
Sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, triacetoxyborohydride
Sodium halide, borane-tetrahydrofuran complex, and borane-piperidine
Selected from the group consisting of complexes.
The present invention further provides a compound of formula (I):
In the formula
R1Is selected from the group consisting of:
(A) hydrogen;
(B) hydroxy;
(C) OC1~ C12-Alkyl;
(D) O-CO-C1~ C6-Alkyl;
(E) O-CO-NHTwo;
(F) O-CO-NH-CO-C1~ C12-Alkyl; and
(G) O-CO-NH-SO2-C1~ C12-Alkyl;
RTwoIs hydrogen or a hydroxy protecting group;
R is selected from (a) to (g) below:
(A) hydrogen;
(B) optionally one or more selected from the group consisting of (i) to (viii)
C substituted by more than one substituent1~ C6-Alkyl;
(I) aryl;
(Ii) substituted-aryl;
(Iii) heteroaryl;
(Iv) substituted-heteroaryl;
(V) hydroxy;
(Vi) C1~ C6-Alkoxy;
(Vii) NRThreeRFour, Where RThreeAnd RFourIs independently hydrogen and C1~ C6
-Selected from alkyl, or RThreeAnd RFourIs the nitrogen source to which they are attached
Together with a child form a 3- to 7-membered ring, if the ring is a 5- to 7-membered ring, optionally
, May comprise a heterofunctional group consisting of: -O-, -NH-,
−N (C1~ C6-Alkyl-), -N (aryl)-, -N (aryl-C1~
C6-Alkyl-)-, -N (substituted-aryl-C1~ C6-Alkyl-)-,-
N (heteroaryl)-, -N (heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-,
-N (substituted-heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-, -S- or -S (
O)n-, Where n is 1 or 2;
(Viii) -CHTwo-MRFive,
Where M is selected from the group consisting of: (aa)-(jj):
(Aa) -C (O) -NH-;
(Bb) -NH-C (O)-;
(Cc) -NH-;
(Dd) -N =;
(Ee) -N (CHThree)-;
(Ff) -O-;
(Gg) -S (O)n-, Where n is 0, 1 or 2;
(Hh) -CO-O-;
(Ii) -O-CO-;
(Jj) -CO-; and
RFiveIs selected from the group consisting of (aaa) to (fff):
(Aaa) optionally a substituent selected from the group consisting of (i) to (iv)
C has been replaced1~ C6-Alkyl:
(I) aryl;
(Ii) substituted-aryl;
(Iii) heteroaryl; and
(Iv) substituted-heteroaryl;
(Bbb) aryl;
(Ccc) substituted-aryl;
(Ddd) heteroaryl;
(Ee) substituted-heteroaryl; and
(Fff) heterocycloalkyl; and
(C) CThree~ C7-Cycloalkyl;
(D) aryl;
(E) substituted-aryl;
(F) heteroaryl;
(G) substituted-heteroaryl; and
W is -O-;
A method for preparing a compound represented by the formula:
Equation (a):
Where R1Is hydrogen, protected hydroxy, OC1~ C12-Alkyl, O-CO-C1
~ C6-Alkyl, O-CO-NHTwo, O-CO-NH-CO-C1~ C12-Al
Kill, and O-CO-NH-SOTwo-C1~ C12-Selected from the group consisting of alkyl
And RTwoIs a hydroxy protecting group;
With an unsubstituted hydroxylamine and OC1~ C6-Alkyl
A hydroxylamine reagent selected from the group consisting of
By treating in a suitable organic solvent at room temperature to reflux temperature for about 4 to about 48 hours.
Get things:
(B) optionally the formula (I) obtained in step (a), wherein W is -O- and R is
H; a suitable base and a compound of formula RL: wherein R is C1~ C6−
Alkyl, CThree~ C7-Shiku
Loalkyl, aryl, substituted-aryl, heteroaryl and substituted-heteroa
Selected from the group consisting of reel groups, wherein these terms refer to the compounds of formula (I)
And L is a suitable leaving group; treated with a suitable electrophile as shown
Where W is -O-, and R is C1~ C6-Alkyl, CThree~
C7-Cycloalkyl, aryl, substituted-aryl, heteroaryl and substituted
Selected from the group consisting of -heteroaryl groups;
;and
(C) a method comprising extracting, optionally deprotecting, and isolating the desired compound.
I will provide a.
In one embodiment of the immediately preceding method, the final product is of formula (I): wherein W is -O-
And R are compounds represented by H; wherein the hydroxylamine reagent is an unsubstituted
Roxylamine.
In another embodiment of the immediately preceding method, the product is of the formula (I): wherein W is -O-
And R is OC1~ C6-Alkyl; a compound represented by the formula:
Min reagent is OC1~ C6-Alkylated hydroxylamine.
In yet another embodiment of the immediately preceding method, the product is of the formula (I):
-O- and R are C1~ C6-Alkyl;
Wherein the hydroxylamine reagent is an unsubstituted hydroxylamine
And the formula (I): wherein W is O and R is H;
Treat with a suitable base and an alkyl halide.
In yet another embodiment of the immediately preceding method, the final product is of formula (I):
W is -O-, and R is CThree~ C7-Cycloalkyl, aryl, substituted aryl
, A heteroaryl and a substituted heteroaryl group.
And W is -O- and R is H;
The intermediate product to be formed is a suitable base and a compound of formula RL wherein R is as defined above.
And L is a suitable leaving group; The advantage of this method
In a preferred embodiment, the base is sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride.
Selected from the group consisting of lithium, lithium diethylamide and butyllithium,
L is from the group consisting of halide, methanesulfonyl and p-toluenesulfonyl
Selected.
The present invention also provides a compound of formula (II):
In the formula
R1Is selected from the group consisting of:
(A) hydrogen;
(B) hydroxy;
(C) OC1~ C12-Alkyl;
(D) O-CO-C1~ C6-Alkyl;
(E) O-CO-NHTwo;
(F) O-CO-NH-CO-C1~ C12-Alkyl; and
(G) O-CO-NH-SOTwo-C1~ C12-Alkyl;
RTwoIs hydrogen or a hydroxy protecting group;
A, B, D and E are independently selected from (a) to (i) below:
(A) hydrogen;
(B) optionally selected from the group consisting of:
C substituted by one or more substituents1~ C6-Alkyl;
(I) aryl;
(Ii) substituted-aryl;
(Iii) heteroaryl;
(Iv) substituted-heteroaryl;
(V) heterocycloalkyl;
(Vi) hydroxy;
(Vii) C1~ C6-Alkoxy;
(Viii) a halogen consisting of Br, Cl, F or I; and
(Ix) NRThreeRFour, Where RThreeAnd RFourIs independently hydrogen and C1~ C6−
Selected from alkyl, or RThreeAnd RFourIs the nitrogen atom to which they are attached
To form a 3- to 7-membered ring, and when the ring is a 5- to 7-membered ring, optionally,
It may include a heterofunctional group consisting of: -O-, -NH-, -N (C1~
C6-Alkyl-), -N (aryl)-, -N (aryl-C1~ C6-Archi
-)-, -N (substituted-aryl-C1~ C6-Alkyl-)-, -N (heteroa
reel)
-, -N (heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-, -N (substituted-heteroa)
Reel-C1~ C6-Alkyl-)-, -S- or -S (O)n−, Where n is
1 or 2;
(C) CThree~ C7-Cycloalkyl;
(D) aryl;
(E) substituted-aryl;
(F) heteroaryl;
(G) substituted-heteroaryl;
(H) heterocycloalkyl; and
(I) selected from the option (b), and further -MRFiveIs replaced by
Group; wherein M is selected from the group consisting of: (aa) to (jj):
(Aa) -C (O) -NH-;
(Bb) -NH-C (O)-;
(Cc) -NH-
(Dd) -N (CHThree)-;
(Ee) -O-;
(Ff) -S (O)n-, Where n is 0, 1 or 2;
(Gg) -C (= NH) -NH-;
(Hh) -CO-O-;
(Ii) -O-CO-;
(Jj) -CO-; and
RFiveIs selected from the group consisting of (aaa) to (fff):
(Aaa) optionally a substituent selected from the group consisting of (i) to (iv)
C has been replaced1~ C6-Alkyl:
(I) aryl;
(Ii) substituted-aryl;
(Iii) heteroaryl; and
(Iv) substituted-heteroaryl;
(Bbb) aryl;
(Ccc) substituted-aryl;
(Ddd) heteroaryl;
(Ee) substituted-heteroaryl; and
(Fff) heterocycloalkyl;
Or
Any pair of substituents consisting of AB, AD, AE, BD, BE or DE is
Together with the atom or atoms to which they are attached, optionally
Forming a 3- to 7-membered ring containing a heterofunctional group consisting of:
-O-,
-NH-,
−N (C1~ C6-Alkyl-)-,
-N (aryl-C1~ C6-Alkyl-)-,
-N (substituted-aryl-C1~ C6-Alkyl-)-,
-N (heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-,
-N (substituted-heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-,
-S- or -S (O)n-, Where n is 1 or 2;
-C (O) -NH-;
—C (O) —NRFive-Where RFiveIs defined as above;
-NH-C (O)-;
-NRFive-C (O)-, where RFiveIs defined as above;
-C (= NH) -NH-;
A method for preparing a compound represented by the formula:
Equation (a):
Where R1Is hydrogen, protected hydroxy, OC1~ C12-Alkyl, O-CO-C1
~ C6-Alkyl, O-CO-NHTwo, O-CO-NH-CO-C1~ C12-Al
Kill, and O-CO-NH-SOTwo-C1~ C12-Selected from the group consisting of alkyl
And RTwoIs a hydroxy protecting group;
A compound of the formula:Wherein A, B, D and E are defined as in the compound of formula (II) above.
Treatment in a suitable solvent at room temperature to reflux temperature for about 4 to about 48 hours
Then the formula:
To obtain a bicyclic intermediate compound of the formula
(B) deprotecting said bicyclic intermediate compound to form the formula:
To obtain a second intermediate compound represented by
(C) reacting the second intermediate compound with a dilute concentration of a strong acid in a suitable organic solvent,
Cyclization by treatment at a temperature between ambient temperature and the reflux temperature of the solvent for about 4 to about 10 days
To give the desired compound; and
(D) extracting, optionally deprotecting, isolating the desired compound
Providing a method comprising:
In a preferred embodiment of the immediately preceding method, in step (a), the solvent is methanol, ethanol, or the like.
Tanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, salt
Methylene chloride, tetrahydrofuran, N-methyl-pyrrolidinone, diethyl ether
, Bis-methoxymethyl ether, dimethylformamide, acetone, aceto
Selected from the group consisting of nitrile aqueous solution, DMF aqueous solution, and acetone aqueous solution
In step (c), the solvent is
Knol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobuta
And tert-butanol.
The present invention provides a compound of formula (II):
Where A, B, D, E, R1And RTwoIs defined as in formula (II) above;
Another method for preparing a compound represented by the formula:
Equation (a):
Where R1Is hydrogen, protected hydroxy, OC1~ C12-Alkyl, O-CO-C1
~ C6-Alkyl, O-CO-NHTwo, O-CO-NH-CO-C1~ C12-Al
Kill, and O-CO-NH-SOTwo-C1~ C12-Selected from the group consisting of alkyl
And RTwoIs a hydroxy protecting group;
A compound of the formula:Wherein A, B, D and E are as defined above;
Treated in a suitable solvent at 0-70 ° C. for about 4 to about 48 hours to give the formula:
To obtain a bicyclic intermediate compound of the formula
(B) converting the bicyclic intermediate compound of step (a) to triphenylphosphine;
And diphenylphosphorylazide-diethylazodicarboxylate,
Treatment in tetrahydrofuran under Mitsunobu reaction conditions yields the formula:
Preparing a second intermediate azide compound represented by
(C) reducing the second intermediate azide compound to form a compound of the formula:Preparing a third intermediate azide compound represented by
(D) the third intermediate compound is diluted with a strong acid at a dilute concentration in an aqueous alcoholic solvent;
Cyclization by treatment at ambient temperature to reflux for about 4 to about 10 days
Obtaining the compound; and
(E) extracting, optionally deprotecting, isolating the desired compound
Providing a method comprising:
In a preferred embodiment of the immediately preceding method, in step (a), the solvent is methanol
, Ethanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol
, Methylene chloride, tetrahydrofuran, N-methyl-pyrrolidinone, diethyl
Ether, bis-methoxymethyl ether, dimethylformamide, acetone,
Select from the group consisting of acetonitrile aqueous solution, DMF aqueous solution, and acetone aqueous solution
In step (c), the reducing agent is triphenylphosphine-water, a catalyst.
Consists of hydrogen, sodium borohydride and dialkylaluminum hydride
And in step (d), the solvent is methanol, ethanol,
Panol, isopropanol, butanol, isobutanol and t-butanol
Selected from the group consisting of
In another embodiment of the immediately preceding alternative method, step (b) comprises:
(B ') converting the hydroxy group of the bicyclic intermediate compound to sulfonyl chloride,
Sulfonic acid, arylsulfonic anhydride and trifluoromethanesulfonic anhydride
And a sulfonic acid agent selected from the group consisting of -78 ° C.
Reaction at temperature
An intermediate compound wherein the hydroxyl group is replaced by a sulfonate ester group
Obtaining; and
(B ″) The sulfonate ester of step (b ′) is combined with an alkali metal azide and
Reacting at about 0 ° C. to about 100 ° C. in a protic solvent to form a second intermediate azide compound
The process of obtaining
Are replaced by two steps consisting of
The present invention also provides a compound of formula (III):
In the formula
A, B, D and E are independently selected from (a) to (i) below:
(A) hydrogen;
(B) one or more optionally selected from the group consisting of:
C substituted by the above substituent1~ C6
-Alkyl;
(I) aryl;
(Ii) substituted-aryl;
(Iii) heteroaryl;
(Iv) substituted-heteroaryl;
(V) heterocycloalkyl;
(Vi) hydroxy;
(Vii) C1~ C6-Alkoxy;
(Viii) a halogen consisting of Br, Cl, F or I; and
(Ix) NRThreeRFour, Where RThreeAnd RFourIs independently hydrogen and C1~ C6−
Selected from alkyl, or RThreeAnd RFourIs the nitrogen atom to which they are attached
To form a 3- to 7-membered ring, and when the ring is a 5- to 7-membered ring, optionally,
It may include a heterofunctional group consisting of: -O-, -NH-, -N (C1~
C6-Alkyl-), -N (aryl)-, -N (aryl-C1~ C6-Archi
-)-, -N (substituted-aryl-C1~ C6-Alkyl-)-, -N (heteroa
Reel)-, -N (heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-,-
N (substituted-heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-, -S- or -S (O
)n-, Where n is 1 or 2;
(C) CThree~ C7-Cycloalkyl;
(D) aryl;
(E) substituted-aryl;
(F) heteroaryl;
(G) substituted-heteroaryl;
(H) heterocycloalkyl; and
(I) selected from the option (b), and further -MRFiveIs replaced by
Group; wherein M is selected from the group consisting of: (aa) to (gg):
(Aa) -C (O) -NH-;
(Bb) -NH-C (O)-;
(Cc) -NH-
(Dd) -N (CHThree)-;
(Ee) -O-;
(Ff) -S (O)n-, Where n is 0, 1 or 2;
(Gg) -C (= NH) -NH-; and
RFiveIs selected from the group consisting of (aaa) to (fff):
(Aaa) optionally a substituent selected from the group consisting of (i) to (iv)
C has been replaced1~ C6-Alkyl:
(I) aryl;
(Ii) substituted-aryl;
(Iii) heteroaryl; and
(Iv) substituted-heteroaryl;
(Bbb) aryl;
(Ccc) substituted-aryl;
(Ddd) heteroaryl;
(Ee) substituted-heteroaryl; and
(Fff) heterocycloalkyl;
Or any pair of substituents consisting of AB, AD, AE, BD, BE or DE
Together with the atom or atoms to which they are attached, optionally
Forming a 3- to 7-membered ring containing a heterofunctional group consisting of:
-O-,
-NH-,
−N (C1~ C6-Alkyl-)-,
-N (aryl-C1~ C6-Alkyl-)-,
-N (substituted-aryl-C1~ C6-Alkyl-)-,
-N (heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-,
-N (substituted-heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-,
-S- or -S (O)n-, Where n is 1 or 2;
-C (O) -NH-;
—C (O) —NRFive-Where RFiveIs defined as above;
-NH-C (O)-;
-NRFive-C (O)-, where RFiveIs defined as above; and
-C (= NH) -NH-;
R1Is selected from the group consisting of:
(A) hydrogen;
(B) hydroxy;
(C) OC1~ C12-Alkyl;
(D) O-CO-C1~ C6-Alkyl;
(E) O-CO-NHTwo;
(F) O-CO-NH-CO-C1~ C12-Alkyl; and
(G) O-CO-NH-SOTwo-C1~ C12-Alkyl; and
RTwoIs hydrogen or a hydroxy protecting group;
A method for preparing a compound represented by the formula:
(A) Formula (II):
Where R1Is as defined above or a hydroxy protecting group, and RTwo, A,
B, D and E are defined as above;
Is reacted with a suitable oxidizing agent to convert the imine nitrogen to nitrones.
Oxidizing the nitrogen atom on the desosamine group to an N-oxide to give an N-oxidized intermediate;
And
(B) treating the N-oxidized intermediate with a reducing agent to reduce desosamine N-oxide;
Extract, optionally deprotect, isolate desired compound
A method comprising:
A preferred embodiment of the method just described is that in step (a)
The oxidizing agent is selected from the group consisting of hydrogen peroxide and carboxylic peracid;
The group consisting of triphenylphosphine and hydrogen in the presence of a catalyst
It is more selected.
The present invention further provides a compound of formula (IV):In the formula
A, B, D and E are independently selected from (a) to (i) below:
(A) hydrogen;
(B) one or more optionally selected from the group consisting of:
C substituted by the above substituent1~ C6-Alkyl;
(I) aryl;
(Ii) substituted-aryl;
(Iii) heteroaryl;
(Iv) substituted-heteroaryl;
(V) heterocycloalkyl;
(Vi) hydroxy;
(Vii) C1~ C6-Alkoxy;
(Viii) a halogen consisting of Br, Cl, F or I; and
(Ix) NRThreeRFour, Where RThreeAnd RFourIs independently hydrogen and C1~ C6−
Selected from alkyl, or RThreeAnd RFourIs the nitrogen atom to which they are attached
To form a 3- to 7-membered ring, and when the ring is a 5- to 7-membered ring, optionally,
It may include a heterofunctional group consisting of: -O-, -NH-, -N (C1~
C6-Alkyl-), -N (aryl)-, -N (aryl-C1~ C6-Archi
-)-, -N (substituted-aryl-C1~ C6-Alkyl-)-, -N (heteroa
Reel)-, -N (heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-, -N (substituted-
Heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-, -S- or -S (O)n-, This
Where n is 1 or 2;
(C) CThree~ C7-Cycloalkyl;
(D) aryl;
(E) substituted-aryl;
(F) heteroaryl;
(G) substituted-heteroaryl;
(H) heterocycloalkyl; and
(I) selected from the option (b), and further -MRFiveIs replaced by
Group; wherein M is selected from the group consisting of: (aa) to (gg):
(Aa) -C (O) -NH-;
(Bb) -NH-C (O)-;
(Cc) -NH-
(Dd) -N (CHThree)-;
(Ee) -O-;
(Ff) -S (O)n-, Where n is 0, 1 or 2;
(Gg) -C (= NH) -NH-; and
RFiveIs selected from the group consisting of (aaa) to (fff):
(Aaa) optionally a substituent selected from the group consisting of (i) to (iv)
C has been replaced1~ C6-Alkyl:
(I) aryl;
(Ii) substituted-aryl;
(Iii) heteroaryl; and
(Iv) substituted-heteroaryl;
(Bbb) aryl;
(Ccc) substituted-aryl;
(Ddd) heteroaryl;
(Ee) substituted-heteroaryl; and
(Fff) heterocycloalkyl;
Or any pair of substituents consisting of AB, AD, AE, BD, BE or DE
Together with the atom or atoms to which they are attached, optionally
Forming a 3- to 7-membered ring containing a heterofunctional group consisting of:
-O-,
-NH-,
−N (C1~ C6-Alkyl-)-,
-N (aryl-C1~ C6-Alkyl-)-,
-N (substituted-aryl-C1~ C6-Alkyl-)-,
-N (heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-,
-N (substituted-heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-,
-S- or -S (O)n-, Where n is 1 or 2;
-C (O) -NH-;
—C (O) —NRFive-Where RFiveIs defined as above;
-NH-C (O)-;
-NRFive-C (O)-, where RFiveIs defined as above; and
-C (= NH) -NH-;
R1Is selected from the group consisting of:
(A) hydrogen;
(B) hydroxy;
(C) OC1~ C12-Alkyl;
(D) O-CO-C1~ C6-Alkyl;
(E) O-CO-NHTwo;
(F) O-CO-NH-CO-C1~ C12-Alkyl; and
(G) O-CO-NH-SOTwo-C1~ C12-Alkyl; and
RTwoIs hydrogen or a hydroxy protecting group;
R6Is hydrogen or C1~ C6-Alkyl;
A method for preparing a compound represented by the formula:
Equation (a):
Where R1Is as defined above or a hydroxy protecting group, and RTwo, A,
B, D and E are defined as above;
Is reacted with an oxidizing agent in a suitable organic solvent to give a desired compound:
Medium, R6Obtains H;
(B) optionally, reducing the amino group of the product of step (a) with a reducing agent1~ C6-Al
Reductive alkylation in the presence of a alkyl group precursor to give the desired compound:6Is C1
~ C6-Alkyl; and
(C) extracting, optionally deprotecting, isolating the desired compound
Providing a method comprising:
A preferred embodiment of the method described immediately above comprises step (a) and optional step (b).
And the reducing agent is sodium cyanoborohydride, sodium borohydride,
Sethoxy borohydride sodium
Borane-tetrahydrofuran complex and borane-piperidine complex
Selected from the group consisting of:
The present invention also provides a compound of the formula:
In the formula
R1Is selected from the group consisting of:
(A) hydrogen;
(B) protected hydroxy;
(C) OC1~ C12-Alkyl;
(D) O-CO-C1~ C6-Alkyl;
(E) O-CO-NHTwo;
(F) O-CO-NH-CO-C1~ C12-Alkyl; and
(G) O-CO-NH-SOTwo-C1~ C12-Alkyl; and
RTwoIs hydrogen or a hydroxy protecting group;
A novel intermediate compound represented by is also provided.
A preferred embodiment of this intermediate compound is R1Is OC1~ C12-Being alkyl
It is.
A more preferred embodiment of this intermediate compound is R1Is methoxy.
The present invention also provides a compound of the formula:
In the formula
R1Is selected from the group consisting of:
(A) hydrogen;
(B) protected hydroxy;
(C) OC1~ C12-Alkyl;
(D) O-CO-C1~ C6-Alkyl;
(E) O-CO-NHTwo;
(F) O-CO-NH-CO-C1~ C12-Alkyl; and
(G) O-CO-NH-SOTwo-C1~ C12-Alkyl; and
RTwoIs hydrogen or a hydroxy protecting group;
A method for preparing a compound represented by the formula:
Equation (a):
Where R1Is defined as above;
An erythromycin A compound represented by the formula:
By treating in an aprotic solvent at reflux temperature in the presence of a base
formula:
Forming an intermediate compound of the formula:
(B) adding the cladinose group from the intermediate compound of step (a) to an aqueous alcohol suspension
The solution is treated with a dilute strong acid at ambient temperature for about 0.5 to about 24 hours.
Hydrolytically by extracting and extracting, optionally with the formula:Is isolated,
(C) the compound of step (b) is treated with a suitable hydroxy
The compound is treated in a solvent such asTwoIs a hydroxy protecting group; for extraction
More isolated;
(D) bringing the solution of the compound of step (c) from about 0 ° C. to ambient temperature with a sulfonylating agent.
Degree, processed for about 1 to about 24 hours, formula:
Where R7Is alkyl or aryl;
Is isolated by extraction;
(E) converting the compound of step (d) to carbonyldiimidazo with a hydride base;
At about −20 ° C. to about 70 ° C. in an aprotic solvent in the presence of
Dehydrate, extract and optionally deprotect, isolating the desired compound from time to about 10 days
A method comprising:
In a preferred embodiment of the immediately preceding method, in step (a), the dehydrating reagent is
Ethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-dimethylpyri
Gin, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, N-methyl
Morpholine, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, sodium carbonate,
Selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium bicarbonate and potassium carbonate
Ethylene carbonate, propylene carbonate, trimethylene carbonate, charcoal in the presence of a base
Dipropyl carbonate, dibenzyl carbonate, isobutyl carbonate, dimethyl carbonate and die carbonate
Comprising an organocarbonate compound selected from the group consisting of
)), Alcohols are methanol, ethanol, propanol, isop
Lopanol, butanol, iso
-Butanol and t-butanol, wherein the acid is hydrochloric acid, sulfuric acid
, Dichloroacetic acid and trichloroacetic acid;
Hydroxyl protecting reagents include acetyl chloride, acetic anhydride, benzoic anhydride,
Group consisting of benzyl romate, trimethylsilyl chloride and triethylsilyl chloride
Aprotic solvents selected from methylene chloride, chloroform,
Lumamide, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidinone and mixtures thereof
In step (d), the sulfonylating agent is selected from the group consisting of anhydrous meta
Sulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride and p-tol chloride
Selected from the group consisting of ruensulfonyl, wherein the base is the group defined in (a) above.
And in step (e), the hydride base is sodium hydride, hydride
Selected from the group consisting of potassium and lithium hydride;
It is defined as (c).
In a more preferred embodiment of the immediately preceding method,1Is H, and step (d) and
(E) is replaced by one step (d '),
Step (d ') comprises converting the compound from (c) to hexamethyldisila
Treat with zan sodium at about -50 to about -28 ° C under an inert atmosphere.
Carbonyl diimidazole at about 0 ° C. to about ambient temperature for about 15 minutes to about 6 hours
Adding, extracting, optionally deprotecting, isolating the desired compound
Consists of
The present invention also provides a compound of the formula:In the formula
R1Is selected from the group consisting of:
(A) hydrogen;
(B) protected hydroxy;
(C) OC1~ C12-Alkyl;
(D) O-CO-C1~ C6-Alkyl;
(E) O-CO-NHTwo;
(F) O-CO-NH-CO-C1~ C12-Alkyl; and
(G) O-CO-NH-SOTwo-C1~ C12-Alkyl; and
RTwoIs hydrogen or a hydroxy protecting group;
No. 3-Deskradinose-2,3-anhydroerythromycin intermediate represented by
Another method of preparing the compound, wherein
Equation (a):
Where R1Is defined as above;
From an erythromycin A compound represented by
By treating with a dilute concentration of a strong acid at ambient temperature for about 0.5 to about 24 hours
, The cladinose group is hydrolytically removed and the formula:
Extracting and optionally isolating a first intermediate compound represented by
(B) optionally treating the first intermediate compound with a suitable hydroxy group protecting reagent
And the formula of step (a):TwoIs a second intermediate represented by a hydroxy protecting group;
Isolating the compound by extraction;
(C) treating the second intermediate compound with an excess of a carbonylating reagent,
Formula:
Where R1Is not hydrogen but is defined as above;
Isolating a third intermediate compound represented by
(D) reacting the third intermediate compound with a sulfonylating agent at about 0 ° C. to ambient temperature,
Treat for 1 to about 24 hours, formula:Where R7Is alkyl or aryl;
Isolating by extraction the fourth intermediate compound represented by
(E) treating the fourth intermediate compound with a base, extracting and optionally isolating a compound of the formula:
To obtain a fifth intermediate compound represented by
(F) converting the fifth intermediate compound to a hydride base and carbonyldiimidazole
From about 0.5 hours to about 70 ° C. in an aprotic solvent at a temperature of about −20 ° C. to about 70 ° C.
Treat for 10 days, extract, optionally deprotect, and isolate the desired compound
Another method comprising:
In a preferred embodiment of the immediately preceding method, in step (a), the alcohol is
Tanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobu
Selected from the group consisting of tanol and t-butanol, wherein the acid is hydrochloric, sulfuric,
Chloro vinegar
Selected from the group consisting of acids and trichloroacetic acid, wherein in step (b)
Acetyl chloride, acetic anhydride, benzoic anhydride, benzyl chloroformate
, Selected from the group consisting of trimethylsilyl chloride and triethylsilyl chloride,
Aprotic solvents include methylene chloride, chloroform, dimethylformamide,
A group consisting of trahydrofuran, N-methylpyrrolidinone and mixtures thereof
And in step (c), the carbonylating reagent is phosgene, diphosgene
And triphosgene, wherein in step (d), the sulfonyl
The agent is anhydrous methanesulfonyl, methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride
And p-toluenesulfonyl chloride, wherein in step (e)
And the base is triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,
6-dimethylpyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-
Ene, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine,
Consists of sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate and potassium carbonate
Selected from the group, in step (f), the hydride base is sodium hydride, water
It is selected from the group consisting of potassium iodide and lithium hydride.
In a more preferred embodiment of the immediately preceding method, in step (b), the hydroxy
The protecting reagent is benzoic anhydride, RTwoIs benzoyl, and steps (c), (d) and (
e) is replaced by one step (c '),
Step (c ') converts the compound from (b) to sodium hexamethyldisilazane
From about -50 to about -28 ° C under an inert atmosphere, followed by carbonyl
Add diimidazole at about 0 ° C. to about ambient temperature for about 15 minutes to about 6 hours, extract,
Step of deprotection and isolation of desired compound
Consists ofDefinition
The "C" used here1~ CThree-Alkyl "," C1~ C6-Alkyl "," C1
~ C12-Alkyl "or" C1~ C18The term "-alkyl" refers to 1-3,1
A saturated straight chain containing from 1 to 6, 1 to 12 or 1 to 18 carbon atoms, respectively.
A branched hydrocarbon group is meant. C1~ CThree-Alkyl groups such as methyl,
Ethyl, propyl and isopropyl;1~ C6-As an alkyl group
Is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-
Butyl, neo
But not limited to pentyl and n-hexyl;1~ C12−
Examples of the alkyl group include, for example, all the above-mentioned examples and, for example, n-heptyl, octyl
Butyl, n-decyl, n-undecyl and n-dodecyl;1
~ C18-Alkyl groups include, for example, all of the above-mentioned examples and for example n-tria
Decane, n-tetradecane, n-pentadecane, n-hexadecane, n-hepta
Decane and n-octadecane.
The "C" used here1~ C6The term "-alkoxy" refers to
C as defined above attached to the parent molecular moiety1~ C6-Means an alkyl group.
C1~ C6-Alkoxy includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, a
Sopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, neopentoxy and n-
Hexoxy, but is not limited thereto.
The "C" used here1~ CThreeThe term "-alkyl-amino" refers to a nitrogen atom
1 or 2 C as defined above attached to the parent molecular moiety through1~ CThree-Al
Means a kill group. C1~ CThree-Alkyl-amino includes, for example, methylamino
Dimethylamino, ethylamino, diethylamino and propylamino
But not limited thereto.
The term "aprotic solvent" as used herein is relatively
A solvent that is inert, ie, not active as a proton donor, is meant. An example
Include, for example, hydrocarbons such as hexane and toluene, for example, methyl chloride
Halogenated hydrocarbons such as ethylene chloride, ethylene chloride, chloroform, etc.
Heterocyclic compounds such as hydrofuran and N-methyl-pyrrolidinone, die
Ethers such as tyl ether and bis-methoxymethyl ether; and
Species such as dimethylformamide, acetonitrile, acetone and ethyl acetate
Various other compounds include, but are not limited to: Such compounds are
It is well known to those skilled in the art that individual solvents or mixtures thereof
Depending on factors such as the solubility of the reagents, the reactivity of the reagents and the preferred temperature range,
Obviously, it is preferred for certain compounds and reaction conditions. Aprotic solvent
Further descriptions of organic chemistry textbooks or specialized books, such as: Organic S
olvents Physical Properties and Meth
ods of Purification, 4th edition, John A. Riddi
ck
Hen, Vol. II, Techniques of Chemistry Seri
es, John Wiley & Sons, NY, 1986;
Wear.
The term "aryl" as used herein includes, but is not limited to, phenyl, 1
-Or an unsubstituted carbocyclic aromatic group, including -naphthyl and the like.
The "C" used hereThree~ CFive-Cycloalkyl- and CThree~ C7-Cycloal
The term "kill" refers to carbocyclic groups of 3-5 or 3-7 carbons, respectively, such as
Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cyclohexyl.
Means cloheptyl.
The "C" used here1~ CThree-Alkyl-CThree~ CFive-Cycloalkyl "
The term refers to C1~ CThreeThe C attached to the alkyl group;Three~ CFive−
It means a cycloalkyl group.
The terms “halo” and “halogen” as used herein include fluorine, chlorine,
It means an atom selected from bromine and iodine.
As used herein, "Halo-C1~ CThree-Alkyl "
The term means that one, two or three hydrogen atoms thereon are independently replaced by halogen atoms.
C as defined above1~ CThree-Means an alkyl group.
The term "heteroaryl" as used herein means that one ring atom is S, O and
And N; 0, 1 or 2 ring atoms are selected from S, O and N;
The remaining ring atoms are carbon, and the group may be
Cyclic aromatic groups having 5 to 10 ring atoms attached to the rest of the molecule, e.g.
, Pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazoly
, Thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadia
It means zolyl, thienyl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl and the like.
The term "heterocycloalkyl" as used herein refers to oxygen, sulfur and
Non-aromatic 5-, 6- having 1 to 3 heteroatoms independently selected from nitrogen
Or a bi- or tricyclic group containing a 7-membered ring or a fused 6-membered ring, wherein (i
Each) 5-membered ring has 0 or 1 double bond, and each 6-membered ring has 0-2 double bond.
, (Ii) the nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized, and (iii) nitrogen
Heteroatoms can be optionally quaternized
And (iv) any of the heterocyclic rings may be fused to a benzene ring. representative
, But not limited to, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl
, Imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazo
Lysinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiazolidinyl, isothiazoly
Including dinyl and tetrahydrofuryl.
As used herein, a "hydroxy protecting group" is a moiety that is desired in the art during synthetic procedures.
It is known that hydroxyl groups can be protected against unwanted reactions and selectively removed.
Means a group that can be easily removed. Use of hydroxy protecting groups
Are known in the art to protect groups against undesired reactions during synthetic procedures.
Are well known and many such protecting groups are known, for example, T.I.
H. Greene and P.S. G. FIG. M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis. 2nd edition, John
See Wiley & Sons, New York (1991). Hid
Roxy protecting groups include, for example, methylthiomethyl, tert-dimethylsilyl
Tert-butyldiphenylsilyl, acyl substituted with an aromatic group, and the like.
But this
It is not limited to these.
The term "protected hydroxy" refers to a hydroxy protecting group as defined above.
Means a hydroxy group protected by, for example, benzoyl, acetyl, trimethyl
Including silyl, triethylsilyl and methoxymethyl groups.
The term "protic organic solvent" as used herein refers to an alcohol, such as
Methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, t-
A solvent that tends to provide protons, such as butanol and the like. Like that
Solvents are well known to those skilled in the art, and those skilled in the art will recognize individual solvents or mixtures thereof.
Depends on factors such as reagent solubility, reagent reactivity and preferred temperature range.
Depending on the particular compound and the reaction conditions, it is clear that it is preferred. Proto
Further description of organic solvents can be found in textbooks or specialized books on organic chemistry, such as: Organ
ic Solvents Physical Properties and
Methods of Purification, 4th edition, John A. R
eddick et al., Volume II, Techniques of Chemistr.
y Series, John Wiley & Sons, NY, 1986;
Out
Can be
The term "substituted aryl" as used herein refers to an aryl as defined herein.
Wherein one, two or three hydrogen atoms thereon are independently Cl, Br, F, I,
OH, cyano, mercapto, nitro, C1~ CThree-Alkyl, halo-C1~ CThree-A
Luquil, C1~ C6-Alkoxy, thio-C1~ C6-Alkoxy, methoxymethoxy
Si, amino, C1~ CThree-Alkyl-amino, di (C1~ CThree-Alkyl-) amino
, Formyl, carboxy, alkoxycarbonyl, C1~ CThree-Alkyl-CO-
O-, C1~ CThree-Alkyl-CO-NH-, or substituted with carboxamide
Means tetrafluorophenyl and pentafluorophenyl
Are also included in the definition of “substituted aryl”.
The term "substituted heteroaryl" as used herein is intended to be
In a teloaryl group, one, two or three hydrogen atoms thereon are independently Cl, B
r, F, I, OH, C1~ CThree-Alkyl, C1~ C6-Alkoxy, methoxymeth
Xy, amino or C1~ CThree-What is substituted by alkyl-amino
Taste or mono-oxo substituted, for example 4-oxo-1H-quinoline
Also means heteroaryl compounds
Can be
As used herein, the term "substituted heterocycloalkyl"
A defined heterocycloalkyl group, wherein one, two or three hydrogen atoms thereon are
Independently, Cl, Br, F, I, OH, cyano, mercapto, nitro, C1~ CThree
-Alkyl, halo-C1~ CThree-Alkyl, C1~ C6-Alkoxy, thio-C1~
C6-Alkoxy, methoxymethoxy, amino, C1~ CThree-Alkyl-amino,
Di (C1~ CThree-Alkyl-) amino, carboxaldehyde, carboxy, alcohol
Xycarbonyl, C1~ CThree-Alkyl-CO-O-, C1~ CThree-Alkyl-CO
-NH- or carboxamide.
Many asymmetric centers may be present in the compounds of the present invention. However, if noted,
The present invention includes various stereoisomers and mixtures thereof. Therefore, the coupling is represented by a wavy line.
Mixed, stereo-orientation, or defined or undefined orientation
It is contemplated that individual isomers may exist.
As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt" refers to a profound medical judgment.
, Irritation, allergies
Suitable for use in contact with human and lower animal tissues without reaction
Means the salt corresponding to the specific benefit / risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are known in the art.
And well-known. For example, M. Berge et al. Pharmac
Technical Sciences, Vol. 66, pp. 1-19 [1977].
Pharmaceutically acceptable salts are described in detail. This reference is taken here as a reference.
Insert. The salts are prepared in situ during the final isolation and production of the compound of the invention
Or separately reacting the organic base function with a suitable organic acid
Can be prepared. Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts are hydrochloric acid,
Inorganic acids such as hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid, or acetic acid, oxalic acid,
With organic acids such as oleic, tartaric, citric, succinic or malonic acid
Salts of amino groups formed, or other salts used in the art such as ion exchange.
It is obtained by using the method. Another pharmaceutically acceptable salt is adipate
, Alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate
, Benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate,
Enoate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecyl sulfate
Salt, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycero
Phosphate, gluconate, hemisulphate, heptanoate, hexanoate, hydrogen iodide
Acid salt, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate (lactob
ionate), lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, male
Phosphate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotine
Phosphate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pek
Phosphate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate,
Barate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate,
Thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate, valerate etc.
Including. Representative alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium,
Contains lium, calcium, magnesium, etc. Additional pharmaceutically acceptable salts
Are, where appropriate, non-toxic ammonium, quaternary ammonium and halogen ion
Ion, hydroxide ion, carboxylate ion, sulfate ion, phosphate ion, nitrate ion
, Lower alkyl sulfonate ion and aryl sulfonate ion
Includes amine cations formed using ON.
As used herein, the term “pharmaceutically acceptable ester” refers to
An ester that hydrolyzes and easily decomposes in the body to leave the parent compound or its salt.
Including Suitable ester groups include, for example, pharmaceutically acceptable aliphatic carbohydrates.
Acids, especially alkanoic, alkenoic, cycloalkanoic and alkanedioic acids
Derivatized, where each alkyl or alkenyl group has no more than 6 carbon atoms
It is advantageous to have a child. Examples of specific esters are formate, acetate
Ter, propionate, butyrate, acrylate and ethyl
Contains succinic esters.
The pharmaceutical compositions of the present invention contain a pharmaceutically acceptable amount of a therapeutically effective amount of a compound of the present invention.
Include with seed or more carriers. As used herein, "pharmaceutically acceptable
The term `` carrier '' refers to a non-toxic inert solid, semi-solid or liquid filler,
It refers to a diluent, encapsulating material or any kind of preparation aid. Pharmaceutically acceptable
Some examples of materials that can serve as acceptable carriers include lactose, glucose
Sugars such as sucrose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch
Sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose acetate
Source
Such as cellulose and derivatives thereof; powder tragacanth; malt; gelatin;
Luk; excipients such as coconut butter and suppository wax; peanut oil, cottonseed oil
Oils such as; safflower oil; sesame oil; olive oil; corn oil and soybean oil;
Glycols such as pyrene glycol; ethyl oleate and laurate ethyl
Agar; magnesium hydroxide and aluminum hydroxide
Alginic acid; pyrogen-free water; isotonic saline; Ringer's solution;
Butyl alcohol and phosphate buffer solutions, and sodium lauryl sulfate and
And other non-toxic compatible lubricants such as magnesium stearate, and
Colorants, release agents, coatings, sweeteners, flavors and flavors, preservatives and antioxidants
Can also be present in the composition at the discretion of the manufacturer. The pharmaceutical composition of the present invention
Oral, rectal, parenteral, intracisternal, vaginal, intraperitoneal, topical (powder) in humans and other animals
Ointments or drops), buccally, or as an oral or nasal spray
Can be administered.
Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions
Including liquids, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active compound, liquid
Dosage forms include, for example, water
Or an inert diluent commonly used in the art, such as
Coal, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol
Benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol,
Dimethylformamide, oils (especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, liver bud oil,
Olive oil, castor oil, and sesame oil), glycerol, tetrahydrofurfury
Fatty acid esters of alcohol, polyethylene glycol and sorbitan,
And solubilizers and emulsifiers such as mixtures thereof. Inert diluent
Besides, oral compositions include humectants, emulsifying and suspending agents, sweeteners, flavors and flavors.
And adjuvants such as
Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions are suitably dispersed or
Can be prepared by known techniques using wetting and suspending agents. Sterilization note
The excipient preparation should be prepared in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent.
Sterile injectable solutions, suspensions or emulsions contained, for example, 1,3-butanedi
May be a solution in a tool. Acceptable vehicles and solvents that can be used
The medium is water, Ringer's solution, U.S.A. S. P. And isotonic sodium chloride solution.
In addition, sterile fixed oil
It is conventionally used as a solvent or suspending medium. For this purpose, synthetic objects and
Any type of fixed oil can be used, including diglycerides and diglycerides. In addition,
Fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectables.
Injectable preparations are, for example, filtered by filtration through a bacteria-retaining filter.
Alternatively, dissolve or disperse in sterile water or other sterile injectable media before use.
Can be sterilized by incorporating a sterilant in a sterile solid composition
You.
Slow absorption of the drug from subcutaneous or intramuscular injection to prolong the effect of the drug
It is often desirable to do so. This is a crystalline or amorph poorly water soluble
This can be achieved by using a liquid suspension of the gaseous material. The rate of drug absorption depends on the rate of dissolution.
Or may depend on crystal size and crystal shape. Also administered parenterally
Delayed absorption of a drug form can result in the drug being dissolved or suspended in an oil vehicle.
Is achieved by Injectable depot forms are polylactide-polyg
Form a microcapsule matrix of the drug in a biodegradable polymer such as
It is made by forming. Drug to polymer ratio and the particular polymer used
Drug release rate is controlled depending on the nature of the drug
can do. Examples of other biodegradable polymers are poly (orthoester) and
And poly (anhydride). Depot injectable formulations include liposomes or liposomes that are compatible with body tissues.
Alternatively, it is prepared by trapping the drug in a microemulsion.
Compositions for rectal or vaginal administration preferably comprise administering the compound of the invention at ambient temperature.
It is solid at room temperature but liquid at body temperature and therefore melts and activates in the rectum or vaginal cavity.
Coconut butter, polyethylene glycol or suppository
Prepared by mixing with a suitable nonirritating excipient or carrier, such as
It is a suppository that can be used.
Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules
including. In such solid dosage forms, the active compound is at least one
An inert pharmaceutically acceptable excipient or carrier, such as sodium citrate
Or dicalcium phosphate, and / or a) fillers or fillers, such as
, Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid,
b) binders such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin
, Polyvinylpyrrolidinone, sucrose and acacia, and c) moisturizing
Agent,
E.g. glycerol, d) disintegrants, e.g. agar, calcium carbonate, potatoes
Or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate, e
A) dissolution retardants such as paraffin; f) absorption enhancers such as quaternary ammonium
Compounds, g) wetting agents such as cetyl alcohol and glyceryl monostearate
Rolls, h) absorbents, such as kaolin and bentoniroclay, and i)
Lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate
, Solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, and their mixtures
Mixed with things. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage form also contains buffering agents.
obtain.
Solid compositions of a similar type also comprise lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene.
In soft and hard filled gelatin capsules with excipients such as
It can be used as a filler.
Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills and granules may be coated with enteric coatings.
And shells such as and other coatings well known in the pharmaceutical preparation arts
Can be prepared. They can optionally include opacifiers,
and,
Releases only the active ingredient or optionally delays selectively in certain parts of the intestinal tract
It can also be a compound that releases the components upon release. Embedding composition that can be used
Examples of objects include polymeric substances and waxes.
Solid compositions of a similar type also comprise lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene.
In soft and hard filled gelatin capsules with excipients such as
It can be used as a filler.
The active compound is microencapsulated with one or more of the above-mentioned excipients.
It can also be in a state. Solid dosage of tablets, dragees, capsules, pills and granules
Forms are well known in the art of enteric coatings, controlled release coatings and drug preparation.
It can be prepared using coatings and shells such as other coatings. That
In such solid dosage forms, the active compound comprises at least one inert diluent,
For example, it can be mixed with sucrose, lactose or starch. Like that
Such dosage forms usually comprise additional substances other than inert diluents, such as e.g.
Tableting lubricants and other tableting aids, such as magnesium stearate and
It may include microcrystalline cellulose. capsule,
In the case of tablets and pills, the dosage form may also comprise a buffer. They are,
In addition, they may contain opacifying agents and release only the active ingredient, or
A compound that optionally releases a component in a specific part of the intestinal tract with an optional delay
You can also. Examples of embedding compositions that can be used are polymeric substances and waxes.
Including the box.
Dosage forms for topical or transdermal administration of a compound of this invention include ointments, pastes and
Creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants and salves
including. The active ingredient is sterile under pharmaceutically acceptable carrier and any
It is mixed with the required preservatives or buffers if required. Ophthalmic preparations,
Ear drops, eye ointments, powders and solutions are also contemplated as being within the scope of this invention.
Ointments, pastes, creams and gels are, in addition to the active compounds of the invention, excipients
Agents, such as animal and vegetable aliquots, oils, waxes, paraffins, starches, tragaca
Paint, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite
, Silicic acid, talc and zinc oxide, or mixtures thereof.
Powders and sprays may contain, in addition to the compounds of the present invention, excipients,
For example, lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and
And polyamide powder, or a mixture of these materials. spray
The agent can further include a common propellant such as a chlorofluorohydrocarbon.
You.
Transdermal plasters have the added benefit of controlling delivery of the compound to the body. So
Dosage forms such as are prepared by dissolving or dispersing the compound in the proper medium.
Can be made. Absorption enhancers to increase the flux of the compound through the skin
Can also be used. The rate can provide a rate controlling thin film or compound
Can be controlled by dispersing it in a polymer matrix or gel.
Wear.
According to the treatment method of the present invention, in a patient such as a human or a lower mammal,
A therapeutically effective amount of a compound of the present invention can be administered to a subject in an amount and time necessary to achieve the desired result.
To treat or prevent bacterial infections. The compound of the present invention
The term "therapeutically effective amount" refers to a rational benefit / risk that can be applied to any medical treatment
By ratio means an amount sufficient to treat a bacterial infection. However, according to the present invention,
The total daily dose of the compounds and compositions should be accountable for within profound medical judgment.
Determined by a doctor
You. The particular therapeutically effective amount level for any particular patient will depend on the disease being treated and
Disease weight; activity of specific compound used: specific composition used: age, body of patient
Heavy, general health, gender and diet: time of administration, route of administration, and specifics used
Elimination rate of compound; treatment period; in combination with or simultaneous with the particular compound used
For use in medicine; and various agents including similar factors well known in the medical arts
Depends on the factor of
Of the present invention administered to a human or other mammal in a single dose or in divided doses.
The total daily dose of the compounds is, for example, 0.01 to 50 mg / kg of body weight.
More generally, it may be 0.1-25 mg / kg of body weight. Single dose compositions may include
Or a divided dose thereof may be used for the daily dose. Usually, the invention
Is about 10 mg per day for patients in need of such treatment.
Up to about 1000 mg of a compound of the present invention may be administered in a single dose or in divided doses.
AndAbbreviation
For the abbreviations used in the description of the following reaction schemes and examples: 9-
BBN is 9-borabicyclo [3.3.1] nonane; AIBN is azobisisobutyi
Ronitrile; BuThreeSnH
Is tributyltin hydride; CDI is carbonyldiimidazole; DBU is 1,8-
Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; DEAD is diethylazodi
Carboxylate; DMAP is 4-dimethylaminopyridine; DMF is dimethyl
Formamide; DPPA is diphenylphosphoryl azide; EtOAc is ethyl acetate
MeOH is methanol; NaHMDS is sodium hexamethyldisilazane
; NaN (TMS)TwoIs sodium bis (trimethylsilyl) amide; NMMO
Is N-methylmorpholine N-oxide; TEA is triethylamine; THF is TE
Trahydrofuran; TPP stands for triphenylphosphine.Synthesis method
The compounds and methods of the present invention describe methods by which the compounds of the present invention can be prepared.
This is better understood with the aid of the following synthetic reaction scheme. A, B, D, E, R1You
And RTwoIs defined as above, except as noted below.
Reaction Scheme 1Preparation of intermediate compound (4) According to Reaction Scheme 1, it is used as a starting material in the following Reaction Schemes 3-5:
12-O-acylimidazolide-2,3-anhydroerythromycin compound (4)
Is prepared. Erythromycin A compound (1) (wherein R1Is hydrogen, protected hydro
Kishi, OC1~ C12-Alkyl, O-CO-C1~ C6-Alkyl,
O-CO-NHTwo, O-CO-NH-CO-C1~ C12-Alkyl, or OC
O-NH-SOTwo-C1~ C12-Alkyl, and RTwoIs H or hydroxy protected
Group) is dehydrated at the 11-hydroxy position to form CTen-C11Intermediate with double bond
A compound (1a, not shown) is formed. In dehydration, compound (1) is not treated at reflux temperature.
It is carried out by treating with an organocarbonate in a rotonic solvent in the presence of a base.
I can. Suitable organocarbonate compounds include, but are not limited to, charcoal.
Ethylene acid, propylene carbonate, trimethylene carbonate, dipropyl carbonate, diben carbonate
Includes gill, isobutyl carbonate, dimethyl carbonate and diethyl dicarbonate. Use
Suitable bases that can be used include, for example, triethylamine, diisopropyl
Tylamine, pyridine, 2,6-dimethylpyridine, 1,8-diazabicyclo [
54.0] Undec-7-ene, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidine
, N-methylpiperidine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate
And potassium carbonate.
Next, the cladinose sugar moiety is combined with a dilute concentration of a strong acid at ambient temperature from about 0.5 to about 2
By reacting for 4 hours, it is removed from the intermediate compound (1a). A suitable strong acid
, But not limited to, hydrochloric acid,
Contains sulfuric acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid and the like. The reaction is carried out, for example, with methanol,
Tanol, propanol, iso-propanol, butanol, iso-butanol
And using a suspension containing the reagents in an aqueous alcohol such as t-butanol.
Is done. The reaction mixture is then neutralized with an alkali metal base and the product is
Using a suitable organic solvent such as, for example, ether, ethyl acetate or methylene chloride
Extract and wash the organic layer and dry. The compound is optionally isolated, but is preferably
, In solution.
The 2'-hydroxy group is then replaced by, for example, acetyl chloride, acetic anhydride, benzoic anhydride.
Acid, benzyl chloroformate, trimethylsilyl chloride or triethylsilyl chloride
Suitable hydroxy group protecting agents such as (TW Greene and PGMW)
uts, Protective Groups in Organic Sy
nthesis. Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. , 199
1 year) and an aprotic solvent which does not adversely affect the reaction,
Methylene, chloroform, dimethylformamide, tetrahydrofuran, N-methyl
Triethylamine in tylpyrrolidinone or a mixture thereof
For 0.5 to 24 hours at ambient temperature with stirring in the presence of a base such as
Deprotection. Preferably, trialkylsilyl chloride or acetic anhydride
Is a protective reagent. By the extraction operation as described above, the equation (2):1Is mentioned above
And RTwoIs a hydroxy protecting group;
'-Protected matalolide is obtained. R1Is a protected hydroxy group,
Part is RTwoIt is preferably the same as the protecting group.
Next, a compound represented by the formula (2) is converted to a sulfonylating agent such as anhydrous methanes
Ruphonyl, methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride or p-toluene chloride
And sulfonyl in an aprotic solvent at about 0 ° C. to about 2 to about 2 at ambient temperature with stirring.
Incubate for 4 hours. The crude product was isolated through an extraction operation similar to that described above.
Formula (3): wherein R7Is an alkyl such as methyl, ethyl or p-tolyl or
Is the desired 3-O-methanesulfonylated macrolide represented by the aryl residue;
Get
Compound (3) is reacted with a hydride base in the presence of carbonyldiimidazole,
By treating in an aprotic solvent, the desired 12-O-A
Shiroimidazorod-2,3
Obtaining anhydrous macrolide (4). Hydride bases include, for example, sodium hydride
, Potassium hydride or lithium hydride, wherein the aprotic solvent is one of those described above.
One. The reaction temperature is about -20 ° C to about 70 ° C, preferably about 0 ° C to about room temperature.
It may be. The reaction is about 0.5 hours to about 10 days to complete, preferably about 1 hour.
It may take up to 5 days.
R1In another process for preparing a compound wherein is H, the sulfonylation and dehydration process described above
The process is carried out in two different steps: first, with NaHMDS, at about -50 to about -28 ° C.
Treatment under an inert atmosphere at a temperature followed by carbonyl diimidazole at about 0
C. to about ambient temperature for about 15 minutes to about 6 hours, or until the reaction is complete
; Can be replaced. Compound (4) is used for the quenching of the reaction and
Obtained after extraction of the product.
Reaction Scheme 2 provides another method for synthesizing macrolide compound (4). R1
Is defined in Reaction Scheme 1 and RTwoOf the cladinose moiety from compound (1)
Hydrolytic removal is achieved by the procedure described in Scheme 1 followed by 2'-hi
The macrolide compound (5) is protected by the protection of the droxyl group and the procedure of Reaction Scheme 1.
Is obtained. R1Is a protected hydroxy group,
The protecting group moiety is RTwoIt is preferably the same as the protecting group.
Subsequently, compound (5) is converted, for example, to phosgene, diphosgene or triphosgene.
Treatment in an aprotic solvent with such excess carbonylating reagent, then
To give 11,12-carbonate in which the 3-hydroxy group is not protected.
(5a, not shown).
Compounds similar to those described above for macrolide (3) in Reaction Scheme 1
The 3-hydroxy group of compound (5a) is sulfonylated to give R7Is defined in Reaction Scheme 1.
To obtain the desired compound (6).
Compound (6) is treated with a base in an aprotic solvent.
The diene macrolide (7) is obtained. Suitable bases that can be utilized are
For example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-
Dimethylpyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, carbonic acid
Includes sodium, potassium carbonate, sodium bicarbonate and potassium carbonate. Compound
Compound (7) is converted to an aprotic compound with a hydride base and carbonyldiimidazole.
sex
An important intermediate macrolide (4) can be obtained by treatment in a solvent.
Compound (1) is a 6-deoxyerythromycin A compound (R1Is H)
In another procedure of Scheme 2, a macrolide compound (5):1Is H and
RTwoRemoves cladinose residues from compound (1) to obtain benzoyl;
And the protection of the 2'-hydroxy group follows the procedure described above. However, compound (5)
): Wherein R1Is H and RTwoIs benzoyl; then is the direct excess of hexamethyl
Disilazane at -28 ° C to -50 ° C under an inert atmosphere followed by carbohydrate
15 minutes to 6 hours, with stirring with the nildiimidazole at 0 ° C. or ambient temperature.
Alternatively, the reaction is performed until the reaction is completed to obtain a compound (4).
Reaction scheme 2
Alternative Preparation of Intermediate Compound (4) Reaction scheme 3
Preparation of compounds of formula (I) and (II) According to Reaction Scheme 3, compound (4): wherein R1And RTwoIs as shown in Reaction Scheme 1.
Is converted into the desired compound of the present invention represented by the formula (I) or (II).
Be converted to
Formula (I): wherein W is absent;
Compound (4) is converted to a primary amine RNHTwoAnd in a suitable solvent at room temperature to reflux temperature
Incubate for 4 to about 48 hours. Suitable solvents are alcohols, such as methanol,
Ethanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, etc.
, Aprotic solvents such as methylene chloride, tetrahydrofuran, N-methyl
-Pyrrolidinone, diethyl ether, bis-methoxymethyl ether, dimethyl
Includes formamide, and acetone, and their aqueous mixtures. preferable
The solvents are acetonitrile aqueous solution, DMF aqueous solution, and acetone aqueous solution.
Primary amine RNHTwoAnd in the resulting compound (I), R is hydrogen, C1~
C6-Alkyl, CThree~ C7-Cycloalkyl, aryl, substituted-aryl, hete
Loaryl or substituted-heteroaryl. R is C1~ C6-Alkyl substituent
Is optionally substituted with one or more substituents, e.g.
Reel, substituted-aryl, heteroaryl, substituted-heteroaryl, hydroxy
, C1~ C6-Alkoxy, NRThreeRFour: Where RThreeAnd RFourIs independently hydrogen and
C1~ C6−
Selected from alkyl; or NRThreeRFour: Where RThreeAnd RFourIs that they
Together with the joining nitrogen atom to form a 3- to 7-membered ring;
May be. NRThreeRFourIf the substituent is 5- or 7-membered, the ring may optionally be
, Containing a heterofunctional group consisting of: -O-, -NH-, -N (C1~ C6
-Alkyl-)-, -N (aryl)-, -N (aryl-C1~ C6-Alkyl
-)-, -N (substituted-aryl-C1~ C6-Alkyl-)-, -N (heteroali
)-, -N (heteroaryl-C1~ C6-Alkyl-)-, -N (substituted-
Teloaryl-C1~ C6-Alkyl-), -S- or -S (O)n-: Here
n represents 1 or 2. Further, if R is C1~ C6If it is alkyl, it is of the formula
-CHTwo-MRFive: In the formula, M is -C (O) -NH-, -NH-C (O)-, -N
H-, -N =, -N (CHThree)-, -O-, -S (O) n-: where n is 0,1
Or 2, -CO-O-, -O-CO- or -CO-; and RFive
Is aryl, substituted-aryl, heteroaryl, substituted-heteroaryl,
Locycloalkyl, or aryl, substituted-aryl, heteroaryl or
One or more such as substituted-heteroaryl
C having the above substituents1~ C6-Optional substitution, which may be alkyl
It may have a group. Chromatographic treatment of the crude reaction product allows for natural and molecular
Both epi isomers at the C-10 position are provided.
In order to prepare a compound in which W is -NH-, compound (4) was prepared using a hydrazine test.
With the drug, e.g., unsubstituted or substituted hydrazine, the solvent just described
To give the desired compound (I). The natural and C
The -10 epi isomer can be isolated from the reaction mixture.
That is, when the compound (4) is treated with an unsubstituted hydrazine, the compound represented by the formula (I):
Is -NH- and R is H;
Further, the compound (4) is substituted with a substituted hydrazine RR.FourNNHTwoWherein R is as defined in formula (I)
Defined asFourIs C1~ C6-Alkyl; when treated with formula (I):
W is -N (C1~ C6-Alkyl)-; is obtained.
Optionally, a compound of formula (I), wherein W is -NH- and R is H;
R-acyl acylating agent: wherein R is defined as in formula (I);
And W is the formula (I):
-NH-CO-; can be obtained. The acylating agent is, for example,
For example, carbonyldiimidazole or 1- (3-dimethylaminopropyl)
Of carbodiimide coupling reagents such as -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
It can be an acid chloride, acid fluoride, acid anhydride or carboxylic acid in the presence:
Here, R is defined as described above.
Optionally, a compound of formula (I), wherein W is -NH- and R is H;
Aldehyde R-CHO: wherein R is defined as in formula (I);
To obtain a compound of the formula (I): wherein W is -N = CH-;
.
Optionally, a compound of formula (I): wherein W is -N = CH-;
For example, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, triacetoxy
Sodium borohydride, borane-tetrahydrofuran complex and borane-pipe
Reduction using a lysine complex, wherein W is represented by the formula (I):
Further compounds can be obtained.
Also shown in Reaction Scheme 3 is the formula (I): wherein W is -O- and R is H or
Is OC1~ C6A process by which the compound of formula
You. Hydrazine reagent
Under reaction conditions analogous to those described above for compound (4), unsubstituted hydroxy
Luamine or OC1~ C6-Treatment with alkylated hydroxylamine
The desired compound is obtained.
For example, treating compound (4) with an excess of hydroxylamine gives the compound of formula (4)
I): wherein W is -O- and R is H;
Compound (4) is converted to OC1~ C6Treating with alkylated hydroxylamine
And formula (I): wherein W is -O- and R is C1~ C6-Alkyl;
The desired compound is obtained.
Optionally, a compound of formula (I) wherein W is -O- and R is H;
Further, upon treatment with a suitable base and a suitable electrophile, the compound: wherein W is -O
-And R are C1~ C6-Alkyl, CThree~ C7-Cycloalkyl, aryl, substituted
-Aryl, heteroaryl or substituted-heteroaryl groups;
Where possible, these terms are defined for compounds of formula (I) above.
It is a thing. The base is an alkali metal hydride or an organo-alkali metal compound.
Sodium hydride, potassium hydride, hydrogenation
Lithium, lithium diethylamide and butyllithium
including. The electrophile is of the formula RL: where R is defined immediately above and L is
Or another suitable leaving group such as methanesulfonyl or p-toluenes
A compound represented by the formula:
Any compound: where W is -O-; any deprotection of Wuts and Gre
This can be achieved by the standard methods described by ene (supra).
Compounds of formula (II) may also be synthesized as outlined in Scheme 3.
it can. That is, the starting material compound represented by the formula (4) is represented by the formula:
Wherein A, B, D and E are defined as above;
At room temperature to reflux temperature in a suitable solvent with a 1,2-diamine compound represented by
Treatment for about 4 to about 48 hours gives the bicyclic compound of formula (8). 1,2-
The diamine compound is a compound as defined above for the compound of formula (II)
May have substituents A, B, D and E, but are intended for C2 or a plurality of Cs
Or A = B = H. Suitable solvents are alcohols such as methanol,
Tanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, etc.
Aprotic solvents such as methylene chloride, tetrahydrofuran, N-methylpi
Loridinone, diethyl ether, bis-methoxymethyl ether, dimethylform
Includes muamide and acetone, and aqueous mixtures thereof. Preferred solvents are
, Acetonitrile aqueous solution, DMF aqueous solution and acetone aqueous solution.
Next, the 2'-hydroxy protecting group on compound (8) was replaced with Wuts and Green.
Removal by standard methods as described by ne (supra). ORTwoBut for example
When an ester such as an acetate or benzoate, the compound is
Preferably, it is deprotected by treatment with methanol or ethanol.
RTwoWhen is a trialkylsilyl group, the compound can be converted to THF or
Can be deprotected by treatment in acetonitrile. necessary
The reaction time can be from about 1 to about 4 hours.
Formula (8): wherein RTwoRepresents a deprotection compound represented by H;
Acid and ambient temperature to reflux temperature for about 4 hours to about 1 hour
Cyclization by reacting in a suitable organic solvent for 0 days gives a compound of formula (II)
The compound shown is obtained. Suitable acids include, but are not limited to, hydrochloric acid, sulfuric acid, dichlorovinegar
Contains acids, trichloroacetic acid and the like. The reaction is performed, for example, with methanol, ethanol,
, Iso-propanol, butanol, iso-butanol and t-butanol
This is accomplished using a suspension containing the reagents in an aqueous alcohol, such as a urea.
Optional deprotection was performed using the label described by Wuts and Greene (supra).
This can be achieved by standard methods.
Scheme 4 illustrates an alternative preparation of compounds of formula (II). Starting material
(4) is the formula:
Wherein: A, B, D and E are defined as above;
About 4 to about 48 hours in a suitable solvent at 0 to 70 ° C.
Treatment gives compound (9): where Y = OH; Suitable solvents are, for example,
Methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, t-
Butano
, Methylene chloride, tetrahydrofuran, N-methyl-pyrrolidinone, diethyl
Ether, bis-methoxymethyl ether, dimethylformamide, acetone,
Such as acetonitrile aqueous solution, DMF aqueous solution, and acetone aqueous solution.
You.
Reaction Scheme 4
Alternative Preparation of Compounds of Formula (II) Azide intermediate compound (9): where Y = NThreeIs a compound (9): where Y = OH
; Triphenylphosphine and diphenyl
Mitsunobu in tetrahydrofuran with lephosphoryl azide-DEAD
It is prepared by a Mitsunobu reaction which is treated under reaction conditions. Compound (9):
Where Y = NThree; Then described by Wuts and Greene (ibid.
Deprotect by the standard method described in middle). ORTwoIs, for example, acetate or
If an ester such as a benzoate, the compound is preferably methanol
Deprotection by treatment with toluene or ethanol. RTwoIs a trialkyl
If it is a lyl group, the compound can be treated with fluoride, for example THF or acetonitrile.
Can be deprotected by treating in a solution.
Azide intermediate compound (9): wherein Y = NThreeIs then reduced to an amino compound
(9): where Y = NHTwo; A preferred reducing agent is triphenylphorphy
-Water, hydrogen containing catalyst, sodium borohydride, or dialkyl hydride
Minium.
Compound (9): wherein Y = NHTwo; Then a dilute concentration of strong acid and ambient temperature ~
By treating in a suitable organic solvent at reflux temperature for about 4 hours to about 10 days.
Cyclization yields the compound of formula (II). Suitable acids are not limited,
Contains hydrochloric acid, sulfuric acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid and the like. The reaction is, for example, methanol
, Ethanol, propanol, iso-propanol,
In aqueous alcohols such as butanol, iso-butanol and t-butanol
This can be achieved using a suspension containing the reagents. This process is called R1And RTwo
The protecting group at the position is also removed.
Further, a hydroxy group (Y = OH) in compound (9) is converted to a sulfonating agent, for example,
, Sulfonyl chloride, alkyl or aryl sulfonic anhydride, or trif anhydride
With fluoromethanesulfonic acid, an aprotic solvent (e.g., diethyl ether
, Dichloromethane, tetrahydrofuran, chloroform, pyridine or these
Of the compound (9):
Y is a sulfonic acid ester; The reaction depends on the conditions used.
Requires cooling or heating. The reaction temperature is preferably -100C to 10C.
. The reaction requires 20 minutes to 24 hours to complete. Next, equation (9) (for example,
If Y = -OSOTwoCFThree)), The sulfonic acid ester-activated hydroxy group in
Potassium metal azide, lithium azide or sodium azide and the same as defined above
The second intermediate azide compound is converted into azide by reacting in a solvent.
(9, Y = NThreeGet) The reaction temperature is preferably from about 0C to about 100C. A
The zide compound is then converted to compound (8) according to the procedure described above.
As outlined in Reaction Scheme 5 below, Formula (II): wherein the substituents A, B,
D and E are as defined above;
Can be converted into macrolides of formulas (III) and (IV)
You. The imine nitrogen atom of compound (II) is replaced with a suitable oxidizing agent such as hydrogen peroxide.
Or treatment with carboxylic peracid, the imine nitrogen is converted to nitrone and to the desosamine group.
Is oxidized to an N-oxide to give an N-oxidized intermediate,
For example, by a reducing agent such as triphenylphosphine or hydrogen in the presence of a catalyst.
And the desosamine N-oxide is reduced to give the desired compound (III
) Is obtained. Optional deprotection is described by Wuts and Greene (supra)
This can be achieved by standard methods described herein.
The macrolide represented by the formula (II) is a reducing agent such as cyanoborohydride
Suitable organic solvents can be prepared at pH 4-5 with lium or sodium borohydride.
Treated in a medium to obtain a compound of formula (IV):6Is a compound represented by H;
The tricyclic amine represented by a) can be synthesized. Represented by the formula (IVa)
The compound is a reducing agent, preferably sodium cyanoborohydride, sodium borohydride
Lithium, sodium triacetoxyborohydride, borane-tetrahydrofuran complex
Coalescence or borane
By piperidine complex, C1~ C6-Reduction of amine in the presence of alkyl group precursor
Is further converted to a compound of formula (IV):6
Is C1~ C6-Alkyl; the compound (IVb), which is a compound represented by the formula: Any
Deprotection is performed using the standard described by Wuts and Greene (supra).
This can be achieved by a method.
Reaction scheme 5
Preparation of compounds (III) and (IV) The compounds and methods of the present invention are intended to illustrate the invention and to limit its scope
This is better understood by the following non-limiting examples.Example
The foregoing procedures for preparing compounds of the present invention are intended to be illustrative of the present invention and are not intended to be limiting.
The following non-limiting examples will provide a better understanding. Disclosed
Various changes and modifications to the described embodiments will be apparent to those skilled in the art. Chemical structure
It also relates to substituents, derivatives, intermediates, synthesis, preparation and / or use of the invention.
Such changes and modifications, including without limitation,
It can be provided without leaving the enclosure.
The NMR data of the central part of the erythromycin compound exemplified below is shown in Examples.
It is shown in Table 1 after 133.
Example 1
Preparation of intermediate compound (3); R 1 ＯOMe (reaction scheme 1) Step 1a. Compound (2); R 1 = OMe; R 2 = H (Scheme 1)
Clarithromycin (MW = 747.97, 98.48 g,
131.69 mmol, obtained from Abbott Laboratories
), Consisting of ethylene carbonate (50 mL) and triethylamine (200 mL)
The suspension was refluxed for 29 hours, additional ethylene carbonate (〜30 mL) was added,
The reaction mixture was refluxed for another 18 hours. The triethylamine was removed under reduced pressure and 2
% HCl aqueous solution (600 mL) and EtOH (50 mL) were added (pH = 1
2) and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Subsequently, p with an aqueous solution of 10% NaOH.
Basification to H12-14 produced a precipitate. The aqueous layer is decanted and the precipitate is
Ac (500 mL) and add it to saturated NaHCOThreeAqueous solution, HTwoO and bu
Washed with 200 mL of line. Dry the solution (MgSO 4Four) And concentrate to give crude product
Was obtained as a light brown foam. Decolorize with charcoal and silica to give the title compound 65.9.
4 g (87%) were obtained. MS m / z 572 (M + H)+.Step 1b. Compound (3) (R 1 ＯOMe; R 2 ＣＨCH 3 CO)
Compound from step 1a (25.00 g, 43.72 mmol), acetic anhydride (8
. 25 mL, 87.45 mmol) and triethylamine (12.18 mL,
87.45 mmol) in CHTwoClTwo(250 mL) at room temperature for 7 hours
While stirring.
The organic layer was washed with saturated NaHCOThree(2 ×) aqueous solution, HTwoO (1 ×), brine (1 ×)
And dried (MgSO 4)Four) And concentrate to give the crude product as a brown foam (
26.88 g, quantitative crude yield). MS m / z 614 (M + H)+.Step 1c. Compound (3) (R 1 ＯOMe; R 2 ＣＨCH 3 CO)
Compound from step 1b (26.84 g, 43.72 mmol) and anhydrous meta
Sulfonic acid (9.14 g, 52.47 mmol) in piperidine (40 mL)
Was stirred at room temperature for 24 hours. Next, the pyridine was removed under reduced pressure to give
The solid obtained is washed with saturated NaHCOThree(2 ×) aqueous solution, HTwoO (1 ×) and hex
The crude product was washed with 300 mL of sun (1 ×) to give a brown solid (27.65 g, crude
Yield 91%). MS m / z 692 (M + H)+.Step 1d. Compound (4) (R 2 ＣＨCH 3 CO; R 1 ＯOMe)
The compound from step 1c (5.00 g, 7.22 mmol) was combined with DMF (45 m
L) and a solution of THF (15 mL) in CDI (5.86 g, 3
6.1 mmol) followed by NaH (1.15 g, 60 wt%, 28.9 mmol)
) By NTwoThe treatment was performed at 0 ° C. under an atmosphere. Remove the cooling bath and remove the reaction mixture
Was stirred at room temperature for 2 hours. Next, the reaction mixture was washed with saturated NaHCOThree(150mL
Quenched slowly into aqueous solution and EtOAc (300 mL)
. The layers were separated and the aqueous layer was washed with more EtOAc (150 mL) and then combined.
Organic layer HTwoWash with 150 mL of O (3 ×) and brine (3 ×) and dry (M
gSOFour)did. The solvent was removed and the crude product was converted to a white solid (5.28 g, theory)
= 4.98 g). MS m / z 590 (M + H)+.
Example 2Compound (I); R 1 = H; R 2 = H; W is absent; R = 4-phenylbutyl Step 2a. Compound (5); R 1 = H; R 2 = H (Reaction Scheme 2)
6-deoxyerythromycin A (50 g, 72 mmol, McAlpine
Et al., 30th Interscience Conference on A
antimicrobial Agents, Atlanta, USA (1990),
Abstract No. 810 and Webber et al., Science No. 2
52: 114-117 (1991)).
and 145 mL of 1N HCl
mL was added. The compound dissolved in the solution in a few minutes and the solution was stirred at room temperature for 16 hours.
The reaction mixture was basified by the addition of 145 mL of 1 N NaOH and the resulting precipitate
Was removed by filtration. This material was resuspended in water and filtered. CHClThree(
400 mL) and add 200 mL of saturated brine and NaH to the resulting emulsion.
COThree200 mL was added. The organic layer was separated and the emulsion was washed with CHClThreeRe-extract three times
did. Combine the extracts and add NaTwoSOFourAnd dried. Remove solvent and remove residue under high vacuum
Drying yielded 24 g of crude product.Step 2b. Compound (5) (Scheme 1); R 1 = H; R 2 = benzoyl
The compound from step 2a (24 g, 44 mmol) was treated with dry methylene chloride (200
dissolved in triethylamine (122 mL, 88 mmol) and anhydrous toluene.
Nzoyl (20 g, 88 mmol) was added and the mixtureTwo15 hours under atmosphere
Stirred. The reaction solution is saturated NaHCOThreeQuenching by adding 200 mL of solution
And the resulting mixture was extracted with methylene chloride (2 × 100 mL). Add extract
Rinse with water and brine, NaTwoSOFourAnd dried. Remove the solvent and remove the residue.
Hula on Lycagel
Flash chromatography, and dissolved with 1: 1 to 3: 1 ethyl acetate: hexane.
Separated to give the title compound (4.06 g).Step 2c. Compound (4) (Reaction Scheme 2); R 1 = H; R 2 = benzoyl
The compound from Step 2b (541 mg, 0.816 mmol) was added under a nitrogen atmosphere
Dissolve in 8 mL of THF with and cool the solution to -40 ° C in acetone / dry ice bath
did. NaHMDS (1.6 mL, 1.6 mmol) over 3 minutes with stirring
It was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 10 minutes, then CDI (560 mg,
(3.46 mmol, dissolved in 12 mL of THF) were added at 15 minute intervals. Reaction mixture
The mixture was stirred at ambient temperature for 5 hours, then cooled to 0 ° C and 5% KHTwoPOFourAqueous solution 2
Quenched with 5 mL. Extract the mixture with ethyl acetate (2 × 40 mL) and extract
Wash the effluent with brine and add NaTwoSOFourAnd dried. The solvent is removed and the residue is silica gel
Flash chromatography on a 1: 1 to 0: 1 hexane / acetate.
Elution by ton gave 230 mg of the title compound.Step 2d. Compound (I) [Scheme 3]; R 1 = H; R 2 = benzoyl; W is absent Present; R = 4-phenylbutyl
The compound from Step 2c (180 mg, 0.250 mmol) was added to acetonitrile
Dissolved in 0.9 mL of water and 0.1 mL of water. To this solution, add 4-phenylbutyl
The amine (0.300 mL, 1.90 mmol, from Aldrich) was added and
The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 5.5 hours under a nitrogen atmosphere. Bring the reaction mixture to room temperature
Cool and dilute with 30 mL of methylene chloride. The solution is 5% KHTwoPOFourAqueous solution
Washed with brine and NaTwoSOFourAnd dried. Remove the solvent and remove the residue on silica gel.
Flash chromatography of 15-20% acetone / hexane
To give 73 mg of the title compound.Step 2e. Compound (I); R 1 = H; R 2 = H; W is absent; Chill
The compound from step 2d (70 mg) was dissolved in methanol (5 mL) and the solution was
Stirred at room temperature for 14 hours. The solvent was removed and the residue was flash chromatographed on silica gel.
Chromatography and elution with 5% methanol in methylene chloride for notation
Compound was obtained.
Example 3Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = 4-phenylbutyl Step 3a. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = acetyl; W is absent; R = 4 -Phenylbutyl
The title compound of Example 1 (231 mg, 0.334 mmol) and 4-phenyl
Rubutylamine (0.177 mL, 1.05 mmol, Aldrich) was added to D
Dissolved in 3 mL of MF and the solution was stirred at room temperature for 24 hours. The solution was diluted with ethyl acetate (40
mL) and washed with 30 mL of water and brine, then MgSOFourDry in
did. The solvent was removed. Flash chromatography of the residue on silica gel
And eluted with hexane-25% acetone / hexane to afford the title compound (14
7 mg, 57% yield). MS m / z 771 (M + H)+.Step 3b. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; Nilbutyl
The compound from step 3a (140 mg) was dissolved in 5 mL of methanol and the solution was
Stirred at room temperature for 40 minutes. The solvent was removed and the residue was flash chromatographed on silica gel.
To the matography,
Elution with 0-4% methanol in methylene chloride eluted the title compound (50 mg, yield
Rate 37%). MS m / z 729 (M + H)+.
Example 4Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = 3-phenoxypro pill Step 4a. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = acetyl; W is absent; R = 3 -Phenoxypropyl
The title compound of Example 1 (1.00 g, 1.45 mmol) was treated with acetonitrile 3
dissolved in 3-mL, and 3-phenoxypropylamine (1.1 g, 7.28 mmol,
K. Smith et al. Chem. Soc. Perkin Trans. I,
(1988) pages 77-83).
And 0.3 mL of water were added and the reaction mixture was stirred for 21 hours. The solution was diluted with ethyl acetate (
100 mL) and 5% KHTwoPOFourWash with aqueous solution, water and brine, then
, NaTwoSOFourAnd dried. The solvent was removed. Flash residue on silica gel
Chromatography in 1: 2 acetone / hexane
Elution gave the title compound (490 mg). MS m / z 773 (M + H
)+.Step 4b. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; Nonoxypropyl
The compound from step 4a (400 mg) was dissolved in 20 mL of methanol and the solution
Was stirred at room temperature for 27 hours. The solvent is removed and the residue is flash-flashed on silica gel.
Chromatograph 1% NaFour4% methanol in methylene chloride containing OH
Elution with toluene afforded the title compound (237 mg). MS m / z 731 (M
+ H)+;
Example 5Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = 2-((phenylmeth Chill) amino) ethyl Step 5a. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = acetyl; W is absent; R = 2 -((Phenylmethyl) amino) ethyl
The title compound from Example 1 (500 mg, 0.724 mmol) was treated with acetonitrile.
In 1.5 mL of Loryl and 0.15 mL of water
N-benzylethylenediamine (0.5 g, 3.33 mmol, Eastman
And the reaction mixture was stirred for 40 hours. Methylene chloride solution
Diluted with 5% KHTwoPOFourWash with aqueous solution, water and brine, then NaTwoSOFour
And dried. The solvent was removed. Flash chromatography of the residue on silica gel
Over 0.1% NHFourWith 3% methanol in methylene chloride containing OH
Elution gave the title compound (151 mg). MS m / z 772 (M + H)+
.Step 5b. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = 2-(( Phenylmethyl) amino) ethyl
Dissolve the compound from Step 5a (145 mg) in 10 mL of methanol and add the solution
Stirred at room temperature for 27 hours. The solvent was removed and the residue was flash chromatographed on silica gel.
0.1% NHFour3.5-5 in methylene chloride containing OH
Elution with% methanol gave the title compound (118 mg). NMR shows this
Consistent with the C-10 epimer form of the compound. MS m / z 730 (M + H)+
; Example 6Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = 3- (N-methyl- N-phenylamino) propyl Step 6a. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = acetyl; W is absent; R = 3 -(N-methyl-N-phenylamino) propyl
The title compound of Example 1 (500 mg, 0.724 mmol) was added to acetonitrile
Dissolve in 1.5 mL, and add N- (3-aminopropyl) -N-methylaniline (0.
50 g, 3.05 mmol, TCI) and 0.15 mL of water were added.
The mixture was stirred for 16 hours. The solution was diluted with ethyl acetate (50 mL). Next,
Solution of 5% KHTwoPOFourWash with aqueous solution, water and brine, NaTwoSOFourDry in
Was. The solvent was removed and the residue was subjected to flash chromatography on silica gel.
And eluted with 2.5% methanol / methylene chloride to give the title compound (410 mg
) Got. MS m / z 786 (M + H)+.Step 6b. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = 3- (N -Methyl-N-phenylamino) propyl
Compound (398 mg) from step 6a was treated with methanol 10m
L and the solution was stirred at room temperature for 16 hours. Remove the solvent and remove the residue on silica gel
0.2% NHFourChloride containing OH
Elution with 4% methanol in styrene afforded the title compound (205 mg), which was
Recrystallized from hexane / ethyl acetate (120 mg). 155-156 ° C.
MS m / z 744 (M + H)+;
Example 7Compound (1); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = 3- (4-chlorophenyl) Enoxy) propyl Step 7a. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = acetyl; W is absent; R = 3 -(4-chlorophenoxy) propyl
The title compound of Example 1 (500 mg, 0.726 mmol) was treated with acetonitrile
Dissolved in 3 mL, and 3- (4-chlorophenoxy) propylamine (470 mg,
2.53 mmol, K.I. Smith et al. Chem. Soc. Perkin
Trans. I (1988) pp. 77-83.
And water (0.3 mL) were added.
The mixture was stirred for 19 hours. The solution was diluted with ethyl acetate (100 mL). This solution
5% KHTwoPOFourWash with aqueous solution, water and brine, then NaTwoSOFourDry in
Was. The solvent was removed. The residue was subjected to flash chromatography on silica gel.
0.1% NHFourElution from 3% methanol in methylene chloride containing OH
The title compound (328 mg) was obtained. MS m / z 807 (M + H)+.Step 7b. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = 3- (4 -Chlorophenoxy) propyl
The compound from Step 7a (322 mg) was dissolved in 10 mL of methanol and the solution was
Stir at room temperature for 21 hours. The solvent was removed and the residue was flash chromatographed on silica gel.
0.1% NHFour4% methano in methylene chloride containing OH
The title compound (162 mg) was eluted with hexane / ethyl acetate.
Recrystallized from 183.5-185 [deg.] C. MS m / z 765 (M + H
)+;
Example 8Compound (II); R 1 = methoxy; R 2 = H; A = B = C = D = H Step 8a. Compound (I); W is absent; R 1 = methoxy; R 2 = acetyl; A = B = C = D = H
The title compound from Example 1 (2.0 g, 7.899 mmol) in 5 mL of DMF
And add ethylenediamine (2 mL, manufactured by Aldrich) and mix
The material was stirred for 22.5 hours. Dilute the solution with ethyl acetate (60 mL)
Is washed with water and brine, then MgSOFourAnd dried. Notation after removing solvent
The compound was obtained and used without further purification. MS m / z 682.Step 8b. Compound (II); R 1 = methoxy; R 2 = H; A = B = C = D = H
A solution of the compound from step 8a in 6 mL of methanol at room temperature for 19 hours
Stirred. The residue is purified by chromatography on silica gel, 5%
Tanol / 1% triethylamine / CHClThreeEluted. Chromatize the material again
5% methanol / CHClThreeNotation eluted by
The compound (138 mg) was obtained. 183.5-185 [deg.] C. MS m / z 62
2 (M + H)+;
Example 9Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = 3- (8-quinoiro Xy) propyl Step 9a. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = acetyl; W is absent; R = 3 -(8-quinoyloxy) propyl
The title compound from Example 1 (508 mg, 0.737 mmol) was added to 3- (1
-Naphthyloxy) propylamine (500 mg, 2.5 mmol, K. Smit
H et al. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1988)
Prepared by a method analogous to that described on pages 77-83)
Dissolved in 3 mL of nitrile aqueous solution. The reaction mixture was stirred for 21.5 hours, then
Dilute with ethyl acetate (100 mL) and add 5% NHTwoPOFourAqueous solution, water and brine
And then NaTwoSOFourAnd dried. After removal of the solvent, the residue
0.1% NHFourSalt containing OH
Elution with 3% methanol in methylene chloride afforded the title compound (495 mg).
MS m / z 824 (M + H)+.Step 9b. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; R = 3- (8-quinoyloxy) C) propyl
Dissolve the compound from Step 9a (485 mg) in 20 mL of methanol and add the solution
Stir at room temperature for 18 hours. The solvent was removed and the residue was flash chromatographed on silica gel.
0.1% NHFour5% methano in methylene chloride containing OH
The title compound (218 mg) was eluted with hexane / ethyl acetate.
Recrystallized from 168-170 ° C. MS m / z 782 (M + H)+
;
Example 10R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = 4- (4-chlorophenyl) Enyl) -3- (Z) -butenyl Step 10a. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = acetyl; W is absent; 4- (4-chlorophenyl) -3-butenyl
The title compound from Example 1 (750 mg) was added to 4- (4-k
Lorophenyl) -3-butenamine (0.5 mL, D. Olsen et al., J.O.
rg. Chem. [1980] Vol. 45, pp. 4049-4052
4 mL of 10% aqueous acetonitrile solution containing
Dissolved in. Dilute the solution with ethyl acetate (100 mL) and add saturated NHFourCl aqueous solution
Wash with liquid and brine, then NaTwoSOFourAnd dried. Remove the solvent and remove the residue.
Flash chromatography on Lycagel gives 0.1% NHFourIncluding OH
The title compound (513 mg) eluted with 2.5% methanol in methylene chloride
Got.Step 10b. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; R = 4- (4-chlorophenyl) Enyl) -3-butenyl
Dissolve the compound from Step 10a (513 mg) in 50 mL of methanol and add a solution
Was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent is removed and the residue is flash-flashed on silica gel.
0.1% NHFour3.5% in methylene chloride containing OH
Elution with methanol gave the title compound (200 mg) which was hexane / vinegar.
Recrystallized from ethyl acetate (120 mg). 180-182.5 ° C. MS m
/ Z 761 (M + H)+;
Example 11Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = phenylethyl Step 11a. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = acetyl; W is absent; 2-phenylethyl
The title compound of Example 1 (500 mg, 0.724 mmol) was treated with 2-phenylethyl
10% with tilamine (0: 5 mL, 3.62 mmol, from Aldrich)
Dissolved in 3 mL of acetonitrile aqueous solution and the reaction mixture was stirred for 16 hours. solution
Is diluted with ethyl acetate (100 mL) and the solution is saturated 5% KHTwoPOFourAqueous solution,
Wash with water and brine, then NaTwoSOFourAnd dried. Remove solvent and remove residue
It was used for the next step.Step 11b. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; Enylethyl
Dissolve the compound from step 11a in 10 mL of methanol and allow the solution to
While stirring. The solvent is removed and the residue is flash chromatographed on silica gel
Over 0.1% NHFour
Elution with 4% methanol in methylene chloride containing OH provided the title compound. M
S m / z 701 (M + H)+;
Example 12Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = 2- (3,4-dic Lolophenyl) ethyl Step 12a. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = acetyl; W is absent; 2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl
The title compound from Example 1 (500 mg, 0.724 mmol) was treated with 2- (3,
4-dichlorophenyl) ethylamine (0.7 g, 3.62 mmol, Aldr
was dissolved in 5 mL of a 10% aqueous acetonitrile solution containing
Stir for 72 hours. The solution was diluted with ethyl acetate (100 mL) and the solution was
Saturated 5% KHTwoPOFourWash with aqueous solution, water and brine, then NaTwoSOFourBy
Dried. The solvent was removed and the residue was used directly for the next step.Step 12b. R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = 2- ( 3,4-dichlorophenyl) ethyl
Dissolve the compound from step 12a in 10 mL of methanol and allow the solution to
While stirring. The solvent is removed and the residue is flash chromatographed on silica gel
Over 0.1% NHFourDissolved in 4% methanol in methylene chloride containing OH
Separated to give the title compound. MS m / z 769 (M + H)+;
Example 13Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = phenylmethyl Step 13a. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = acetyl; W is absent; Phenylmethyl
The title compound of Example 1 (500 mg, 0.724 mmol) was converted to benzylamine
(0.4 g, 3.62 mmol, Aldrich) containing 10% acetonitrile
Was dissolved in 5 mL aqueous solution, and the reaction mixture was stirred for 16 hours. Ethyl acetate solution
(100 mL) and dilute the solution with saturated 5% KHTwoPOFourAqueous solution, water and bra
Wash with Na, NaTwoSOFourAnd dried. Remove the solvent and directly transfer the residue to the next step
Using.Step 13b. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = phenyl Rumethyl
Dissolve the compound from step 13a in 10 mL of methanol and allow the solution to
Stirred for hours. The solvent was removed and the residue was flash chromatographed on silica gel.
Over 0.1% NHFourWith 4% methanol in methylene chloride containing OH
Elution afforded the title compound (83 mg). MS m / z 687 (M + H)+;
Example 14Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is —NH—; R = 3-phenylpro pill Step 14a. R 1 = methoxy; R 2 = acetyl; W is -NH-; R = H
The title compound from Example 1 (2.0 g, 2.90 mmol) in 10 mL of DMF
Dissolved in hydrazine (0.225 mL, 7.18 mmol, Aldrich
Was added and the reaction mixture was stirred for 0.5 h. The solution was diluted with methylene chloride (125
mL)
And dilute the solution with saturated 5% KHTwoPOFourWash with aqueous solution, water and brine, then
, NaTwoSOFourAnd dried. The solvent was removed and the residue was dissolved in methanol.
Left for a while. The solvent is removed and the residue is flash chromatographed on silica gel
Over 0.5% NHFour2 in t-butyl methyl ether containing OH
. Elution with 5% methanol gave the title compound. Remove the solvent and again, the residue
Is subjected to flash chromatography on silica gel, but with 0.1% N
HFour5% methanol to 0.2% NH in methylene chloride containing OHFourChloride containing OH
Elution with 10% methanol in styrene afforded the title compound (0.19 g). M
S m / z 612 (M + H)+.Step 14b. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is —N—; R = phenyl Ruethyl-CH =
Dissolve the compound from step 14a in toluene (5 mL) and add 3-phenylpropane
Add Naal (0.200 mL, from Aldrich) and 4Å molecular sieve
The reaction mixture was stirred for 48 hours. Add more 3-phenylpropanal,
The reaction mixture was stirred for another 6 hours. The mixture was filtered, the solvent was removed and the residue was
Flash chromatography on Rica gel
0.1% NHFourNotation by elution with 4% methanol / methylene chloride containing OH
A compound (181 mg) was obtained. MS m / z 728 (M + H)+.Step 14c. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is —NN—; R = 3- Phenylpropyl
The compound from Step 14b (170 mg, 0.234 mmol) was treated with methanol 5
dissolved in NaBHThreeAdd CN (30 mg, 0.47 mmol) and add solution
Was stirred at room temperature for 4.5 hours. Saturated NaHCOThreeAdd aqueous solution and chlorinate the mixture
Extracted with methylene. Extracts are washed with saturated NaHCOThreeWash with aqueous solution, water and brine
NaTwoSOFourAnd dried. The solvent is removed and the residue is flash-flashed on silica gel.
0.1% NHFour5% meta in methylene chloride containing OH
Elution with phenol gave the title compound (135 mg). MS m / z 730
(M + H)+; Example 15Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = 3- (4-phenoxy) Cyphenyl) ethyl Step 15a. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = acetyl; W is absent; 3- (4-phenoxyphenyl) propyl
The title compound from Example 1 (0.4 mg, 0.058 mmol) was treated with 2- (4-
(Phenoxy) phenyl) ethylamine (0.618 g, 2.89 mmol, T
rans World Chemicals) containing 10% acetonitrile in water
Dissolved in 5 mL of the solution and stirred the reaction mixture for 20 hours. The solution was diluted with ethyl acetate (1
00 mL) and the solution was washed with 5% NaHTwoPOFourIn aqueous solution, water and brine
Wash, then NaTwoSOFourAnd dried. The solvent was removed and the residue was flashed over silica gel.
Flash chromatography, with 1-2% ethanol in chloroform
Elution gave the title compound (270 mg), a mixture of natural and epi isomers.
Obtained.Step 15b. R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = 3- ( 4-phenoxyphenyl) ethyl
The compound from step 15a (80 mg) was dissolved in 5 mL of methanol and the solution was
Stirred at warm for 20 hours. The solvent is removed and the residue is flash chromatographed on silica gel.
Chromatography, eluting with 4% methanol in methylene chloride,
And epi
The title compound (19 mg) was obtained as a mixture of isomers. MS m / z 793
(M + H)+; Example 16Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = 3-phenylpropy Le Step 16a. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = acetyl; W is absent; 3-phenylpropyl
The title compound of Example 1 (500 mg, 0.724 mmol) was added to 3-phenyl
-1-Propylamine (0.5 mL, 3.62 mmol, from Aldrich)
And dissolved in 5 mL of a 10% aqueous acetonitrile solution, and the reaction mixture was stirred for 16 hours.
did. The solution was diluted with methylene chloride and the solution was diluted with 5% NaHTwoPOFourAqueous solution, water
And brine, then NaTwoSOFourAnd dried. Remove solvent and remove residue directly
Used for the next step.Step 16b. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; Enylpropyl
Dissolve the compound from step 16a in 5 mL of methanol and add
Was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent is removed and the residue is flash-flashed on silica gel.
Chromatography and elution with 4% methanol in methylene chloride.
The title compound (mixture of natural and epi isomers) was obtained. MS m / z 715 (M
+ H)+;
Example 17Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = 2,2-diphenyl ethyl Step 17a. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = acetyl; W is absent; 2,2-diphenylethyl
The title compound of Example 1 (300 mg, 0.434 mmol) was treated with 2,2-diph.
Phenylethylamine (420 mg, 2.174 mmol, Aldrich)
And dissolved in 5 mL of a 10% aqueous acetonitrile solution, and the reaction mixture was stirred for 16 hours.
did. The solution was diluted with methylene chloride and the solution was diluted with 5% NaHTwoPOFourAqueous solution, water
And brine, then NaTwoSOFourAnd dried. Remove solvent and remove residue directly
Used for the next step.Step 17b. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = 2,2 -Diphenylethyl
Dissolve the compound from step 17a in 5 mL of methanol and allow the solution to stand at room temperature for 16 hours
Stirred. The solvent is removed and the residue is flash chromatographed on silica gel.
And eluted with 4% methanol in methylene chloride to afford the title compound (natural and
And a mixture of epi isomers). MS m / z 778 (M + H)+.
Example 18Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = H Step 18a. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = acetyl; W is absent; H
The title compound of Example 1 (300 mg, 0.434 mmol) was treated with acetonitrile
And placed in a pressure bottle, NHThreeWas introduced. The reaction mixture was stirred for 17 hours
Was. The solution was diluted with methylene chloride and the solution was diluted with 5% NaHTwoPOFourAqueous solution, water and
And brine, then NaTwoSOFourAnd dried. Remove the solvent and remove the residue directly
Used in the step.Step 18b. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W is absent; R = H
Dissolve the compound from step 17a in 5 mL of methanol and allow the solution to
While stirring. The solvent is removed and the residue is flash chromatographed on silica gel
And eluted with 4% methanol in methylene chloride to give the title compound.
MS m / z 597 (M + H)+; Example 19Compound (IV); R 1 = methoxy; R 2 = H; A = B = C = D = H; R = H
Compound sample of Example 8 (166 mg, 0.207 mmol) (Formula (II)
R1= Methoxy; RTwo= H; A = B = C = D = H) in 6 mL of methanol and vinegar
Dissolved in 0.5 mL of the acid. NaBH is added to this solution.ThreeCN (126 mg, 2.0 mil
Mol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Dilute the reaction solution with methylene chloride
And saturated NaHCOThreeWashed with an aqueous solution, dried and concentrated. Residue on silica gel
Chromatography eluting with 3-10% methanol / methylene chloride
This gave 63 mg of the title compound. MS m / z 624 (M + H)+.
Example 20Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = H; C10 methyl Is the epi isomer
Compound sample (300 mg) from Example 14a was flashed on silica gel.
10% methanol / t-butyl methyl ether
Purified by eluting with, the mixture was separated into two fractions. Hula
Action A contrasts with the orientation of the C10-methyl group in native erythromycin
It has a C10-methyl group of the opposite epimeric structure, where it is characterized and
Action B is then characterized in the examples. Fraction A: MS m / z 612
(M + H)+;
Example 21Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = H; C10 methyl Is a natural isomer
Fraction B from Example 20 is C10-methy in natural erythromycin.
Although it has a C10 methyl group in the orientation of the hydroxyl group, it was characterized as follows.
MS m / z 612 (M + H)+Fraction B:
Example 22Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = 3- (4-quinolyl) Nyl) propyl; C10 methyl is a natural isomer Step 22a. Ethyl 3- (4-quinolinyl) propenoate
LiCl (972 mg, 22.9 mmol) and CHThreeDry CN60mL
Put in a flask and add triethyl phosphonoacetate (4.55 mL, 22.9 ml).
Limol, Aldrich) and DBU (3.05 mL, 20.4 mmol)
Was added. The mixture is stirred until the reagents are dissolved and quinoline-4-carboxya
Rudehydride (3.00 g, 19.1 mmol) was added. Nitrogen atmosphere of reaction mixture
The mixture was stirred for 6 hours under reduced pressure, and the reaction solution wasTwoPOFourQuenched by the addition of
The mixture was extracted with ether, the organic extract was washed with water and brine, then Mg
SOFourAnd dried. The solvent is removed and the residue is flash chromatographed on silica gel.
Luffy and with t-butyl methyl ether.
Elution gave the title compound.Step 22b. Ethyl 3- (4-quinolinyl) propionate
Dissolve the compound from step 22a (2.60 g) in 20 mL of methanol
Hydrogenated over Pd / C catalyst for 17 hours under pressure and stirring. Filter the mixture
And the solvent was removed. Flash chromatography of the residue on silica gel
And eluted with 50% ethyl acetate / hexane to give the title compound.Step 22c. 3- (4-quinolinyl) propanal
The compound from step 22b (1.51 g, 6.59 mmol) was converted to toluene 60 m
And cooled the solution to -78 ° C. DIBAL-H (13.2 mL, 13
. 2 mmol) was added and the reaction mixture was stirred under a nitrogen atmosphere for 2 hours. Reaction liquid
Of water (0.25 mL) and acetic acid (1 mL) dissolved in 3 mL of ether
And quenched. The mixture was warmed to room temperature and then filtered. Remove the solvent
, The residue (1.2 g) was subjected to flash chromatography on silica gel,
Elution with 75-100% ethyl acetate / hexane gave the title compound (0.79 g,
Oily substance) was obtained.Step 22d. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —N = CH—; R = (4-quinolinyl) -CH 2 -CH 2; C10 methyl natural isomer
The sample of Example 21 (270 mg, 0.442 mmol) was prepared in Step 22c.
Aldehyde compound (0.50 g, 2.7 mmol) in 10 mL of toluene
The solution was moated. Add molecular sieve (4Å) and mix under nitrogen at 16:00
While stirring. A small amount of p-toluenesulfonate.HTwoO (98 mg) was added,
The mixture was stirred for 26 hours. The mixture was filtered, the solvent was removed and the residue was silica gel
0.1% NH on flash chromatography aboveFour4-5% including OH
Elution with methanol / methylene chloride gave the title compound (242mg). M
S m / z 779 (M + H)+.Step 22e. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = 3- (4-quinolinyl) propyl; C10 methyl is a natural isomer
A sample of the compound of Step 22d (235 mg, 0.302 mmol) was
In 10 mL of NaBHThreeAdd CN (40 mg) and add bromocresol
Le green indicator
Sufficient acetic acid was added to turn yellow and the reaction mixture was stirred for 5 hours. Reaction solution
Saturated NaHCOThreeAnd the mixture was extracted with methylene chloride. Dissolution
The solution was saturated NaHCOThree, Washed with water and brine, NaSOFourAnd dried. Solvent
Was removed and the residue was subjected to flash chromatography on silica gel to give 0.2
% NHFourElution with 5% methanol / methylene chloride containing OH gave the title compound (
128 mg). Repeat flash chromatography 10% methano
And t-butyl methyl ether to give 108 mg of the title compound.
MS m / z 781 (M + H)+.
Example 23Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = absent; R = 3- (2-naphthyro) Xy) propyl Step 23a. N- (3- (2-naphthyloxy) propyl) phthalimide
N- (3-bromopropyl) phthalimide (8 g) in acetone (150 mL)
, 29.83 mmol, from Aldrich), 2-naphthol (4.30 g, 2
9.83 mmol) and KTwoCOThree(20.61 g, 149 mmol)
Liquid
The mixture was refluxed for 16 hours. The resulting suspension is filtered and the filtrate is concentrated to give the title compound (
10.28 g).Step 23b. (3- (2-naphthyloxy) -1-propylamine
A sample of the compound from Step 23a (10.28 g, 31.06 mmol) was added.
Suspended in ethanol and added with hydrazine (1.07 mL, 34.16 mmol).
Was added and the mixture was heated at reflux for 21 hours. Cool the mixture to room temperature and remove ethanol.
Removed. Dissolve the residue in 1N HCl and try to extract the solution with ethyl acetate
Was. A poorly soluble emulsion is formed,TwoCOThreeTo pH 10 by adding
Decomposed. Separate the layers, discard the ethyl acetate fraction and separate the aqueous layer with methylene chloride.
Extracted. The solvent was dried and removed to give the title compound.Step 23c. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = acetyl; W = absent; R = 3- (2-naphthyloxy) propyl
The title compound of Example 1 (500 mg, 0.724 mmol) and Step 23b
3- (2-Naphthyloxy) -1-propylamine from (720 mg, 3.62)
Was dissolved in 10 mL of 10% aqueous acetonitrile and the reaction mixture was
6 hours
Stirred. The solution was diluted with methylene chloride and the solution was diluted with 5% NaHTwoPOFourAqueous solution, water
And brine, then NaTwoSOFourAnd dried. Remove solvent and remove residue
It was used for the next step.Step 23d. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = absent; R = 3- ( 2-naphthyloxy) propyl
Dissolve the compound from step 23c in 5 mL of methanol and allow the solution to stand at room temperature for 16 hours
Stirred. The solvent was removed and the residue (640 mg) was flash chromatographed on silica gel.
0.1% NHFour4% methano in methylene chloride containing OH
The title compound (180 mg) was obtained by eluting with toluene. MS m / z 781 (
M + H)+;
Example 24Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = absent; R = 3- (3-pyridylo) Xy) propyl Step 24a. N- (3- (3-pyridyloxy) propyl) phthalimide
3-hydroxypyridine (2.83 g, 29.83 mmol)
Was dissolved in DMF (70 mL), the solution was cooled in an ice bath, and NaH (1.3 g, 3
2.81 mmol) and N- (3-bromopropyl) -phthalimide (8 g,
29.83 mmol, from Aldrich), the ice bath is removed and the reaction mixture
Was stirred for 64 hours. The reaction solution was CHTwoClTwoAnd filtered through celite
A 1: 1 mixture of N- and O-alkylated products was obtained. Recrystallization from EtOH
Gave a 4: 1 mixture of N- and O-alkylated products. Take mother liquor into water
Including, CHTwoClTwoAnd then the organic layer is washed with water (5 ×) and the desired N-
(3- (3-Pyridyloxy) propyl) phthalimide (8.6 g) was obtained.Step 24b. (3- (3-pyridyloxy) -1-propylamine
Compound sample from step 24a (8.6 g, 30.49 mmol) was added to ethanol
And hydrazine (1.05 mL, 33.54 mmol) was added.
The mixture was heated at reflux for 16 hours. Cool mixture to room temperature and remove ethanol
did. The residue was dissolved in 1H NCl and an attempt was made to extract the solution with ethyl acetate. Dissolution
A hard-to-break emulsion is formed,TwoCOThreeAdd
To give a pH of 10. Separate the layers and fractionate ethyl acetate.
Was removed and the aqueous layer was extracted with methylene chloride. Combine the organic extracts, concentrate and express
A compound (0.42 g) was obtained.Step 24c. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = acetyl; W = absent; R = 3- (3-pyridyloxy) propyl
The title compound of Example 1 (420 mg, 0.57 mmol) and Step 24b
3- (3-pyridyloxy) -1-propylamine (420 mg, 2.78 mg)
Was dissolved in 5 mL of 10% acetonitrile aqueous solution, and the reaction mixture was stirred for 16 hours.
Stirred. The solution was diluted with methylene chloride and the solution was diluted with 5% NaHTwoPOFourAqueous solution,
Wash with water and brine, then NaTwoSOFourAnd dried. Remove solvent and remove residue
Used directly in the next step.Step 24d. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = absent; R = 3- ( 3-pyridyloxy) propyl
Dissolve the compound from step 24c in 5 mL of methanol and allow the solution to stand at room temperature for 16 hours
Stirred. The solvent was removed and the residue (510 mg) was flash chromatographed on silica gel.
0.1% NHFour4 to 6% in methylene chloride containing OH
Elution with ethanol gave the title compound (100 mg).
MS m / z 774 (M + H)+.
Example 25Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = absent; R = 3- (2-pyridylo) Xy) propyl Step 25a. N- (3- (2-pyridyloxy) propyl) phthalimide
N- (3-hydroxypropyl) phthalimide (A) in DMF (100 mL)
ldrich, 8.00 g, 38.98 mmol), 2-chloropyridine (3
. 68 mL, 38.98 mmol) and NaH (60% dispersion, 2.33 g,
(58.47 mmol) was heated at 75 ° C. and stirred for 5 days. next
, The reaction mixture is CHTwoClTwo, Filtered, and the filtrate was concentrated to give the title compound (13
g) was obtained.Step 25b. (3- (2-pyridyloxy) -1-propylamine
Compound sample (11 g, 39 mmol) from step 25a in ethanol
After suspending, hydrazine (1.3 mL, 42.9 mmol) was added and the mixture was added for 1 hour.
The mixture was refluxed for 6 hours. The mixture was cooled to room temperature and then 8.7m of 6N HCl
Add L
Was. The mixture was then heated at reflux for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature and concentrated. Remaining
The mass was taken up in 1N NaOH and the solution was extracted with ethyl acetate. Organic extract
Rinse with water and brine, NaTwoSOFourAnd concentrated to give the title compound
.Step 25c. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = acetyl; W = absent; R = 3- (3-pyridyloxy) propyl
The title compound of Example 1 (420 mg, 0.57 mmol) and Step 25b
These 3- (2-pyridyloxy) -1-propylamines were added to 10% acetonitrile water.
Dissolved in 5 mL of the solution and the reaction mixture was stirred for 16 hours. Dilute the solution with methylene chloride
The solution was diluted with 5% NaHTwoPOFourWash with aqueous solution, water and brine, then N
aTwoSOFourAnd dried. The solvent was removed and the residue was used directly for the next step.Step 25d. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = absent; R = 3- ( 3-pyridyloxy) propyl
Dissolve the compound from step 25c in 5 mL of methanol and allow the solution to stand at room temperature for 16 hours
Stirred. The solvent is removed and the residue is flash chromatographed on silica gel.
0.1% NHFourWith 4-6% methanol in methylene chloride containing OH
Elute
The title compound (100 mg) was obtained. MS m / z 732 (M + H)+.
Example 26Compound (I); R 1 = OH; R 2 = H; W = absent; R = 4-phenylbutyl
Except that erythromycin A is used instead of 6-methoxyerythromycin A
Follows the procedure of Example 1 and further processes the product according to the procedure of Example 3.
To prepare the title compound.
Example 27Compound (I); R 1 ＯOCONH 2 ; R 2 ＨH; W = absent; R = 4-phenylbu Chill
6-O-carbamoyl-erythro instead of 6-methoxyerythromycin A
Mycin A (EG Brain, European Patent Application EP 212169, 1987)
(Issued on April 1; prepared according to the procedure described in Example 1).
Thus, the product was further processed according to the procedure of Example 3 to give the title compound
Prepare.
Example 28Compound (I); R 1 = OCONHCO; R 2 = H; W = absent; R = 4-phenyl Butyl
6-O- (N-acetyl) cal instead of 6-methoxyerythromycin A
Bamoyl-erythromycin A (EG Brain, European Patent Application EP212)
169, issued April 1, 1987;
Follows the procedure of Example 1 and further processes the product according to the procedure of Example 3.
To prepare the title compound.
Example 29Compound (I); R 1 ＯOCONHSO 2 -methyl; R 2 ＨH; W = absent; R = 4 -Phenylbutyl
6-O- (N-methanesulfonyl) instead of 6-methoxyerythromycin A
) Carbamoylerythromycin A (EG Erain European Patent Application EP2)
12169, issued April 1, 1987; prepared by the procedure described in US Pat.
The product is further processed according to the procedure of Example 3 except for the procedure of Example 1.
This prepares the title compound.
Example 30Compound (I); R 1 = OMe; R 2 = H; W = absent; R = phenyl
Example 3 procedure except that aniline is used instead of 4-phenylbutylamine
Prepare the title compound according to
Example 31Compound (I); R 1 = OMe; R 2 = H; W = absent; R = 3-pyridyl
Performed except using 3-aminopyridine instead of 4-phenylbutylamine
The title compound is prepared according to the procedure of Example 3.
Example 32Compound (I); R 1 = OMe; R 2 = H; W = —O—; R = H
Example 14a procedure except that hydroxylamine is used instead of hydrazine
Prepare the title compound according to
Example 33Compound (I); R 1 ＯOMe; R 2 ＨH; W = —O—; R = methyl
Following the procedure of Example 14a except that methoxylamine was used instead of hydrazine
Accordingly, the title compound is prepared.
Example 34Compound (I); R 1 ＯOMe; R 2 ＨH; W = —NH—CO—; R = phenyl
The compound described in Example 14a was treated with benzoyl chloride to triethylamine or
Or pyridine in the presence of a suitable base, followed by chromatography of the product.
Separation by chromatography and removal of the 2'-protecting group as described in step 2e for notation.
Obtain the compound.
Example 35Compound (II); R 1 = OMe; R 2 = H; A = benzyl; B = D = E = H
2-amino-3-phenyl-1-propanol instead of ethylenediamine
An intermediate compound (compound 11 of Reaction Scheme 4:
Where Y is OH and A is benzyl), then the intermediate thus prepared
With triphenylphosphine, DEAD and DPPA and Mitsunobu Article
Reaction to replace the hydroxyl group with an azide group, then
Phenylphosphine and water to reduce to amino groups, then the amino compound
Reflux with acid and water
To close the ring to give the title compound.
Example 36Compound (II); R 1 = OMe; R 2 = H; A = D = 3,4-pyrrolidinyl; B = E = H
Except that cis-3,4-diaminopyrrolidine is used instead of ethylenediamine
Prepare the title compound according to the procedure of Example 8.
Example 37Compound (III); R 1 = OMe; R 2 = H; A = B = D = E = H
The title compound of Example 8 (Compound (II): R1= Methoxy; RTwo= H; A = B =
C = D = H) to HTwoO to oxidize the amine nitrogen and convert the intermediate compound to triphenylene.
Treatment with water to produce any by-products (dimethyl on the desosamine group)
Amine N-oxide) is reduced to give the title compound.
Example 38Compound (IV); R 1 = OMe; R 2 = H; A = benzyl; B = D = E = H; H
The title compound of Example 35 was treated with sodium cyanoborohydride.
And treated under conditions similar to those described in Example 19 at pH 4-5, and
Get things.
Example 39Compound (IV); R 1 = OMe; R 2 = H; A = D = 3,4-pyrrolidinyl; B = E = H; R = H
The title compound of Example 36 was treated with sodium cyanoborohydride at pH 4-5.
And under similar conditions to those described in Example 19 to give the title compound.
Example 40Compound (IV); R 1 = OMe; R 2 = H; A = B = D = E = H. R = CH 2 CH 2 CHTwoC6HFive
The title compound of Example 19 was converted to 3-phenylpropanal and cyanoborohydride
Reductive alkylation by treatment with sodium chloride affords the title compound.
Example 41Compound (IV); R 1 = OMe; R 2 = H; A = B = D = E = H. R = 2,4-di Nitrobenzene
The title compound of Example 19 [wherein RTwo= Acetyl] is R = 2,4-dinitrofur
Treatment with olobenzene followed by step 2
Removal of the 2'-protecting group as described under e gives the title compound.
Example 42Compound (IV); R 1 = OMe; R 2 = H; A = B = D = E = H. R = 4-kinori Le
The title compound of Example 19 [wherein RTwo= Acetyl] with 4-bromoquinine
Treat in the presence of a suitable catalyst such as CuBr, then proceed as described in step 2e
The title compound is obtained by removing the 2'-protecting group.
Example 43Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; absent; R = 3- (4H-4-oxo -1-quinolyl) propyl Step 43a. N- (1- (3-aminopropyl) -1H-4-oxoquinoline- 1-yl) phthalimide
4-hydroxyquinoline (4.04 g, 27.9 mmol) and N- (3-
Bromopropyl) phthalimide (7.48 g, 27.9 mmol) was added to acetone (
140 mL), and KTwoCOThree(20 g) was added. Mixture NTwoAtmosphere
Under reflux for 51 hours, then cool, dilute with methylene chloride and filter
did. The solvent was removed and the residue was crystallized from ethanol (5.8 g). Silage
On a chromatographic column, eluting with 5% methanol in chloroform
This gave the title compound (2.8 g), which was used directly in the next step.Step 43b. 1- (3-aminopropyl) -1H-4-oxoquinoline
The compound from step 43a was dissolved in ethanol (80 mL) and hydrazine 0.
The mixture was heated under reflux in the presence of 5 mL for 16 hours. The solution was cooled and concentrated. Residue 1.
Take up in 80 mL of ethanol containing 5 mL of concentrated HCl and heat the solution back for 3 hours
Shed. The mixture was filtered and the filter cake was washed with methylene chloride and 1 N NaO.
Extracted with H. Separate the layers, wash the organic layer with brine, dry, concentrate and label
A compound (280 mg) was obtained.Step 43c. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = acetyl; W = absent; R = (4H-4-oxo-1-quinolyl) propyl
The title compound of Example 1 (330 mg, 0.479 mmol) and Step 43b
1- (3-Aminopropyl) -1H-4-oxoquinoline from (330 mg)
Was dissolved in 4 mL of 10% aqueous acetonitrile, and the reaction mixture was stirred for 40 hours.
Was. solution
Is diluted with methylene chloride and the solution is diluted with 5% NaHTwoPOFourAqueous solution, water and brie
Wash with NaTwoSOFourAnd dried. The solvent is removed and the residue is flashed on silica gel.
0.1% NHFour4% in methylene chloride containing OH
Purified by eluting with methanol.Step 43d. Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = absent; R = (4H -4-oxo-1-quinolyl) propyl
Dissolve the compound from step 43c in 10 mL of methanol and bring the solution to room temperature for 16 hours.
For a while. The solvent is removed and the residue is flash chromatographed on silica gel
Over 0.1% NHFourElution with 10% methanol in methylene chloride containing OH
This gave the title compound (98 mg). 214.5-215.5 ° C.o
MS m / z 782 (M + H)+; Examples 44-46
Replacing the phenylethylamine of Example 11a with the R2-reagent shown in the table below
The compounds of Examples 44 to 46 were prepared according to the procedure of Example 11 except that the compound was used.
Made. Example 67Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = absent; R = H (10-epi)
This compound is flash-flashed from the product mixture obtained in Example 18, step b.
Separated by chromatography. MS m / z 597 (M + H)+.
Example 68Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 H; W = absent; R = 3-phenylpropyl (10-epi)
This compound was flash-flashed from the product mixture obtained in Example 16 step b.
Separated by chromatography. MS m / z 715 (M + H)+.
Example 69Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = absent; R = 3- (4-phenoxy) (Ciphenyl) ethyl (10-epi)
This compound was flash-flashed from the product mixture obtained in Example 15 step b.
Separated by chromatography. MS m / z 794 (M + H)+.Example 70 Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = absent; R = 3- (4-chlorophenyl) Enyl) propyl
A sample of the title compound of Example 21 dissolved in methanol (4 mL) (225 m
g, 0.368 mmol) in 3- (4-chlorophenyl) propionaldehyde.
(400 mg, 2.4 mmol, by T. Jeffey, J. Chem. Soc.
. Chem. Commun, 1984: 1287) and sufficient acetic acid.
The bromocresol green indicator was changed from blue to yellow. this
To the solution was added sodium cyanoborohydride (160 mg, 2.5 mmol)
The mixture was stirred under nitrogen for 20 hours and the pH was adjusted to the required value with acetic acid. Reaction liquid
Is quenched by the addition of aqueous sodium bicarbonate solution and then the mixture is
Extracted with methylene. Wash the organic layer with aqueous sodium bicarbonate and water, then
NaTwoS〇FourAnd dried. The solvent is removed and the residue is flash chromatographed on silica gel.
0.1% NHFour10% methanol in methylene chloride containing OH
Elution with toluene afforded the title compound (159 mg). MS m / z 764 (M + H
)+.
Examples 71 to 109
Reagent aldehyde presenting 3- (4-chlorophenyl) -propionaldehyde
Example 7 as shown in Table 2 below according to the procedure of Example 70 except for replacing with
Compounds 1-109 were prepared. The aldehydes of Examples 71 to 81 were of the Heck type
Reaction (by T. Jeffey, J. Chem. Soc. Chem. Commun,
1984: 1287) according to the precursor aryl iodide (commercially available)
Prepared from Coal. The aldehyde reagents of Examples 82-109 were purchased commercially. Example 110Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = 3- (4-fluoro Lophenyl) propyl
Instead of quinoline-4-carboxaldehyde of Example 22a 4-fluoro
The procedure of Example 22 was repeated except that benzaldehyde was used.
The title compound was prepared by treating the product as in d.
Example 111Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = trans-3- ( 4-nitrophenyl) prop-2-enyl
A sample of the title compound from Example 90 (R = (tran
S-3- (4-nitrophenyl) prop-2-enyl, 144 mg, 0.193
Mmol) in methanol (5 mL).
2 mmol) and then Zn powder (380 mg, 5.81 mmol)
) Was added and the mixture was stirred for 16 hours. Saturated sodium carbonate solution and vinegar
Ethyl acid is added and the mixture is left for 15 minutes
Stirred. The organic layer was separated, dried (NaSO4) and concentrated. Silaged residue
Containing 0.1% ammonium hydroxide by flash chromatography on a
Elution with 5% methanol / chloroform afforded the title compound (85 mg). MS
m / z 717 (M + H)+;
Example 112Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = 4-aminopheny Rumethyl
Example except that the compound of Example 91 was used instead of the starting material of Example 111
The title compound was prepared according to the procedure of 111. Example 113Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = 3- (4-amino Phenyl) propyl
Using the compound of Example 78 instead of the starting material of Example 111
The title compound was prepared according to the procedure of Example 111 except for the presence.
Example 114Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = 3- (3-amino Phenyl) propyl
Example except that the compound of Example 79 was used instead of the starting material of Example 111
The title compound was prepared according to the procedure of 111.
Example 115Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = 3- (2-amino Phenyl) propyl
Example except that the compound of Example 80 was used instead of the starting material of Example 111
The title compound was prepared according to the procedure of 111.
Example 116Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = trans-3- ( 4-acetylaminophenyl) prop-2-enyl
A sample of the compound of Example 111 was washed with acetyl chloride in methylene chloride.
To give the title compound.
Example 117Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = trans-3- ( 4- (4-nitrobenzoylamino) phenyl) prop-2-enyl
The compound sample of Example 111 was treated with 4-nitrobenzoyl chloride to give methyl chloride.
The title compound was prepared by treatment in ren at 0 ° C for 3 hours.
Example 118Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = 3- (2-benz) Triazolyl) propyl Step 118a 1- (2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl) ben Ztriazole and 2- (2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl) benztriazole
Veztriazole (2.02 g, 16.97 mmol) was added to dry DMF (25
at 0 ° C. to a suspension containing NaH (1 g, 20 mmol). this
To the mixture, 2- (2-bromoethyl) -1,3-dioxolan was added in small portions.
The mixture was warmed to room temperature and stirred for 16 hours. Add brine and allow mixture to air
Extracted with tel. The ether extract was washed with brine and dried (NaTwoSOFour) Then
Shrank. The residue was subjected to flash chromatography on silica gel with 25% vinegar.
Elution with ethynoleic acid / hexane provided two isomeric products. MS m / z 2
20 (M + H)+.Step 118b 3- (2-benztriazolyl) propanaldehyde
2- (2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl from step 118a)
Dissolve benzotriazole (550 mg) in acetone (25 mL) and add 2N H
CI (10 mL) was added. The mixture is heated at 40-50 ° C. for 23 hours, then salt
Diluted with methylene chloride. Wash the solution with brine, then dry and concentrate to the notation
The compound was obtained. MS m / z 176 (M + H)+.Step 118c Compound (D); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = 3- (2-benztriazolyl) propyl
3- (4-Chlorophenyl) propionaldehyde is converted to the alkyl from step 118b.
The title compound was prepared according to the procedure of Example 70 except changing to the aldehyde. MS
m / z 771 (M + H)+.
Example 119Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = 3- (1-benzt) Liazolyl) propyl Step 119a 3- (1-Benztriazolyl) propanaldehyde
2- (2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl from Example 118a
) The benzotriazole isomer (630 mg) was dissolved in acetone (25 mL).
, 2N HCl (10 mL) was added. Heat the mixture at 40-50 ° C for 23 hours
And then diluted with methylene chloride. Wash the solution with brine, then dry and concentrate
Reduction afforded the title compound. MS m / z 176 (M + H)+.Step 119b Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = 3- (1-benztriazolyl) propyl
3- (4-Chlorophenyl) propionaldehyde is converted to the alkyl from step 119a.
The title compound was prepared according to the procedure of Example 70, but substituting the dehyde.
Example 120Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = 3- (4-phenyl) Louisimidazolyl) propyl Step 120a 1- (2- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl) -4- Phenylimidazole
Instead of benzotriazole, 4-phenylimidazole (2.01 g, 13
. 96 mmol) in accordance with the procedure of Example 118, step a, except that
(2.15 g) was prepared. MS m / z 245 (M + H)+.Example 120b 3- (4-phenylimidazolyl) propanaldehyde
Example 11 except for using the compound of step 120a in place of the compound of 118a
The title compound was prepared according to the procedure of Step 8b. MS m / z 201 (M +
H)+.Example 120c Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = 3- (4-phenylimidazolyl) propyl
3- (4-Chlorophenyl) propionaldehyde is converted to the alkyl from step 120b.
The title compound was prepared according to the procedure of Example 70 except substituting with the dehydrate.
Example 121Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = absent; R = 3- (1-anhydro-1) -Cladinosyl) propyl Step 121a 1-O-methyl-tarazinose
Chlorinose (5.0 g) in methanol (200 mL)
Acetyl (3 mL) was added and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction solution was 5% sodium bicarbonate.
Quenched with aqueous thorium, then the mixture was extracted with methylene chloride. Yes
Dry the layer (NaTwoSOFour) And concentrated to give the title compound.Step 121b 1-O-methyl-4-O-acetylclassinose
1-O-methyl cladinose in methylene chloride (75 mL) cooled to 0 ° C
Acetic anhydride (1.6 mL, 15.0 mmol).
6.9 mmol), triethylamine (4.2 mL, 30.1 mmol) and
DMAP (100 mg, 0.82 mmol) was added and the mixture was allowed to stand at room temperature for 19 hours.
Stirred. Quench the reaction with saturated aqueous sodium bicarbonate, then mix
The material was extracted with methylene chloride. The organic layer is washed with water and brine, dried (NaTwo
SOFour) Then concentrate
Was. The residue was subjected to flash chromatography on silica gel to give 25% ethyl acetate.
Elution with hexane / hexane gave 3.28 g of the title compound.Step 121c 1-allyl-1-anhydro-4-O-acetylclazinose
1-O-methyl-4-O-acetyl cladinose (2.68) in methylene chloride.
g, 11.6 mmol) and allyltrimethylsilane (5.50 mL, Ald
rich borane trifluoride).
Terate (4.26 mL) was added over 8 minutes. Mixture at -15 ° C for 2 hours
And stirred at −5 ° C. for 2 hours, then the reaction solution was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
Enchanted. Extract the mixture with methylene chloride, and wash the organic layer with water and brine.
Wash, then dry (NaTwoSOFour) And concentrated. Flash residue on silica gel
The title compound 1 was chromatographed and eluted with 20% ethyl acetate / hexane.
. 17 g were obtained.Step 121d 3- (1-dehydroxyclazinosyl) propanol
1-allyl-1-anhydro-4-O-acetyl chloride in dry THF
To a solution containing radinose (465 mg, 1.92 mmol) was added 9-BBN (26
(5 mg, 2.17 mmol) was added and the mixture was heated at reflux for 16 hours. Sarana
9-BBN (54 mg) was added and heated for 2 hours. Cool the mixture to room temperature
15% NaOH (0.7 mL) and 30% H while cooling in an ice bathTwoOTwo(0.9
mL) was added. Extract the mixture with ether and wash the organic layer with water and brine.
And then dry (NaTwoSOFour) And concentrated (0.53 mg). The residue is methanol
The mixture was stirred with potassium carbonate (450 mg) for 4 hours. Add methylene chloride
And the layers were separated. The organic layer is washed with water and brine, then dried (NaTwoSOFour)
Concentrated. The residue was subjected to flash chromatography on silica gel,
Elution with chill gave 196 mg of the title compound. MS m / z 219 (M + H)+
.Step 121e 3- (1-anhydro-1-clazinosyl) propanaldehyde
3- (1-Anhydroclazinosyl) propanol (1 in methylene chloride (3 mL)
90 mg, 0.872 mmol) in a 0.5 M aqueous KBr solution (0.
18 mL) and 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-N-oxide (3
mg)
Was added and the mixture was cooled to 0 ° C. 0.35M N buffered with sodium bicarbonate
aOCl aqueous solution (3.0 mL) was added and the mixture was rapidly stirred for 45 minutes.
A saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added and the mixture was extracted with methylene chloride. Organic
Wash the layers with water and brine, dry (NaTwoSOFour) And concentrated. Spill the residue
Flash chromatography on Kagel 1: 1 ethyl acetate / hexane
Elution afforded 96 mg of the title compound. MS m / z 234 (M + H)+.Step 121f Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = 3- (1-anhydro-1-clazinosyl) propyl
3- (4-Chlorophenyl) -propionaldehyde was converted to 3 from step 121e.
-(1-dehydroxy-1-clazinosyl) propanaldehyde
The title compound was prepared according to the procedure of Example 70 except for the above.
Example 122Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = 3-phenylpro Pill (10-epi)
As described in Example 14 except that the 10-epi isomer is used
This compound was prepared. MS m / z 730 (M + H)+.
Example 123Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = isopropyl
Using the product compound of Step 14a, acetone instead of 3-phenylpropanal
(Manufactured by Aldrich) and using refluxing acetone instead of toluene in step 14b
Using MeOH / AcOH as the solvent for the reduction in step 14c,
This compound was prepared by a method analogous to 14b and 14c. MS m / z
654 (M + H)+.
Example 124Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = 1,3-diphenyl Le-2-propyl
Using the product compound of step 14a, instead of 3-phenylpropanal, 1,3-
Using diphenylacetone (manufactured by Aldrich) instead of toluene in step 14b
MeOH / Ac as the solvent for the reduction in step 14c
This compound was prepared in an analogous manner to Examples 14b and 14c using OH
did. MS m / z 806 (M + H)+.
Example 125Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = —NH—; R = 3-pentyl
Using the resulting compound of step 14a, instead of 3-phenylpropanal,
Using tanone (manufactured by Aldrich), reflux methanol was used instead of toluene in step 14b.
Using MeOH / AcOH as the solvent for the reduction of step 14c
This compound was prepared in an analogous manner to Examples 14b and 14c. MS
m / z 682 (M + H)+.
Example 126Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = absent; R = 2- (benzoyla Mino) ethyl
According to the procedure of Example 3, the title compound of Example 1 and N-benzoylethyl
Compound was prepared from diamine. MS m / z 744 (M + H)+.
Example 127Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = absent; R = 2-((methoxy Nzoyl) amino) ethyl
According to the procedure of Example 3, the title compound of Example 1 and N-
The compound was prepared from (4-methoxybenzoyl) ethylenediamine. MS m
/ Z 774 (M + H)+.
Example 128Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = absent; R = 4-hydroxybuty Le
According to the procedure of Example 3, the title compound of Example 1 and 4-amino-1-butamate
Compound was prepared from knol. MS m / z 669 (M + H)+.
Example 129Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = absent; R = 2- (piperidinyl) )ethyl
According to the procedure of Example 3, the title compound of Example 1 and 1- (2-amino-e
Compound was prepared from tyl) piperidine. MS m / z 708 (M + H)+.
Example 130Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = absent; R = 2-3-((4-meth Tylbenzoyl) amino) propyl
According to the procedure of Example 3, the title compound of Example 1 and N- (4-methylben
Preparation of compounds from zoyl) propylenediamine
Made. MS m / z 772 (M + H)+.
Example 131Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = absent; R = 2-3-((4-C Lolobenzoyl) amino) propyl
According to the procedure of Example 3, the title compound of Example 1 and N- (4-chloroben
The compound was prepared from zoyl) propylenediamine. MS m / z 792 (M
+ H)+.
Example 132Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = absent; R = R = 2- (pyrrolidone Nil) ethyl
According to the procedure of Example 3, the title compound of Example 1 and 1- (2-aminoethyl
L) Compounds were prepared from pyrrolidine. MS m / z 694 (M + H)+.
Example 133Compound (I); R 1 = methoxy; R 2 = H; W = absent; R = 2-methoxyethyl
According to the procedure of Example 3, the title compound of Example 1 and 2-methoxyethyl alcohol
Compound was prepared from min. MS m / z 655 (M + H)+. Biological data
Example 44In vitro (in vitro) assay for antimicrobial activity
Representative compounds of the present invention were assayed in vitro for antimicrobial activity as follows.
: Sterile brain heart exudate (BHI) agar (manufactured by Difco: 0418-01-5) 1
Prepare 12 Petri dishes containing serial aqueous dilutions of the test compound mixed with 0 mL
Was. Each plate contains 1: 100 (or
Micrococcus and Streptococcus (S
1:10) for slow growing strains such as Treptococcus).
32 different microorganisms were inoculated. Inoculate plate at 35-37 ° C for 20-24 hours
Was incubated. In addition, a control using BHI agar without test compound
Plates were prepared and incubated at the beginning and end of each test.
The same antibiotic as the test compound, with a known pattern of sensitivity to the organism being tested
Additional plates containing compounds belonging to the class were also prepared and used as additional controls.
Incubation and comparison between tests were also performed. Erythromysis for this purpose
Use A
Was.
After the incubation, each plate was examined visually. Minimum inhibitory concentration (MIC
) Shows no growth, little haze, or
It was defined as the lowest concentration of the drug at which the isolated colonies on the inoculation spot were sparse. Choice
The results of this assay using the identified compounds demonstrate the antimicrobial activity of the compounds of the invention.
It is shown in Table 2 below.
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，Ｃ
Ｎ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＺ
(72)発明者 オー，ヤ・スン
アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ
テイビル、ウエリントン・アベニユー・
1107
(72)発明者 チユ，ダニエル・テイー
アメリカ合衆国、カリフオルニア・95051、
サンタ・クラーラ、ベントン・ストリー
ト・3767
(72)発明者 グリースグラバー，ジヨージ・ダブリユ
アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ
テイビル、ジユニパー・パークウエイ・
1022
(72)発明者 プラツトナー，ジエイコブ・ジエイ
アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ
テイビル、ニユー・キヤツスル・1101
(72)発明者 ピレ，デイジー
アメリカ合衆国、イリノイ・60069、リン
カーンシヤー、ニユーキヤツスル・レー
ン・12────────────────────────────────────────────────── ───
Continuation of front page
(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L
U, MC, NL, PT, SE), AU, BR, CA, C
N, CZ, HU, IL, JP, KR, MX, NZ
(72) Inventor Oh, Ya Sun
United States, Illinois 60048, Riva
Teville, Wellington Avenue
1107
(72) Inventor Chiyu, Daniel Tay
United States, California 95051,
Santa Clara, Benton Street
G-3767
(72) Inventor Grease Grabber, Jioji Daville
United States, Illinois 60048, Riva
Teville, Juniper Parkway
1022
(72) Inventor Plattner, Jacob Jei
United States, Illinois 60048, Riva
Teville, New Castle 1101
(72) Inventor Pile, Daisy
United States, Illinois 60069, Lynn
Kansier, Newky ツ sul Leh
N ・ 12