JP2002501898A

JP2002501898A - Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity

Info

Publication number: JP2002501898A
Application number: JP2000529247A
Authority: JP
Inventors: コールドウエル，チヤールズ・ジー; フインク，ポール・イー; マツコス，マルコム; ミルズ，サンダー・ジー; オウツ，ブライアン; キム，ドーソプ; コタンダラマン，シヤンカラン; ウオン，リーピン
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1998-02-02
Filing date: 1999-02-01
Publication date: 2002-01-22
Also published as: EP1052992A1; WO1999038514A1; AU2654399A; CA2319781A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ケモカイン受容体活性の調節剤として有効な、式Ｉ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍ、およびｎは、明細書に定義される通りである］で示される環状アミンに関する。これらの化合物は特に、ケモカイン受容体ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、および／またはＣＸＣＲ−４の調節剤として有効である。【化１】 (57) The present invention relates to a compound of the formula I wherein R ¹ , R ² , R ³ , m and n are as defined in the specification, which are effective as modulators of chemokine receptor activity. Is present]. These compounds are in particular modulators of the chemokine receptors CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3 and / or CXCR-4. Is effective as Embedded image

Description

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】発明の背景ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎
症部位に誘引する、多種類の細胞によって放出される走化性サイトカインである
（Ｓｃｈａｌｌ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，３，１６５−１８３（１９９１）、
およびＭｕｒｐｈｙ，Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．，１２，５９３−６３３（
１９９４）に概説されている）。初めの２つのシステインが単一アミノ酸によっ
て分離している（Ｃ−Ｘ−Ｃ）かまたは隣接している（Ｃ−Ｃ）かに依存して、
２種類のケモカインＣ−Ｘ−Ｃ（α）およびＣ−Ｃ（β）が存在する。α−ケモ
カイン、例えば、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質
−２（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ増殖刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）は、
主として好中球に走化性であり、一方、β−ケモカイン、例えば、ＲＡＮＴＥＳ
、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、Ｍ
ＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球
、および好塩基球に走化性である（Ｄｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，３８１，６
６１−６６６（１９９６））。BACKGROUND OF THE INVENTION Chemokines are chemotactic cytokines released by many types of cells that attract macrophages, T cells, eosinophils, basophils and neutrophils to sites of inflammation (Schall, Cytokine) , 3 , 165-183 (1991),
And Murphy, Rev. Immun. , 12 , 593-633 (
1994)). Depending on whether the first two cysteines are separated by a single amino acid (C-X-C) or adjacent (C-C),
There are two chemokines, CXC (α) and CC (β). α-chemokines such as interleukin-8 (IL-8), neutrophil activating protein-2 (NAP-2) and melanoma growth stimulating protein (MGSA)
It is mainly chemotactic for neutrophils, while β-chemokines such as RANTES
, MIP-1α, MIP-1β, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), M
CP-2, MCP-3 and eotaxin are chemotactic macrophages, T cells, eosinophils, and basophils (Deng, et al., Nature, 381, 6
61-666 (1996)).

【０００２】ケモカインは、「ケモカイン受容体」と称される、Ｇタンパク質が共役してい
る７回膜貫通型タンパク質のファミリー（Ｈｏｒｕｋ，ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍｓ．Ｓｃｉ．，１５，１５９−１６５（１９９４）に概説されている
）に属する特定の細胞表面受容体に、結合する。それらの同種のリガンド（ｃｏ
ｇｎａｔｅｌｉｇａｎｄｓ）に結合した際に、ケモカイン受容体が、会合三量
体Ｇタンパク質を介して細胞内信号を変換し、その結果、細胞内カルシム濃度が
急激に増加する。下記の特徴的パターンを有する、β−ケモカインに結合するか
または反応する少なくとも７つのヒトケモカイン受容体が存在する：ＣＣＲ−１
（あるいは、「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、Ｍ
ＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，２２１２３−２２１２８（１９９５）；
Ｂｅｏｔｅら、Ｃｅｌｌ，７２，４１５−４２５（１９９３））；ＣＣＲ−
２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（あるいは、「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」また
は「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−
３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（あるいは、「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫ
Ｒ−３」）［エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３］（Ｃｏｍｂａｄｉｅｒ
ｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，１６４９１−１６４９４（
１９９５）；ＣＣＲ−４（あるいは、「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４
」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｐｏｗｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，１９４９５−１９５００（１９９５））；Ｃ
ＣＲ−５（あるいは、「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−
１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５，３３６２−３３６７（１９９６））；およびＤｕｆｆｙ血液型
抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，７８３５−７８３８（１９９４））。β−ケモカイン
は、エオタキシン、ＭＩＰ（マクロファージ炎症性タンパク質）、ＭＣＰ（単球
化学誘引タンパク質）、およびＲＡＮＴＥＳ（活性時調節、発現および分泌正常
Ｔ）を含む。[0002] Chemokines are a member of a family of seven-transmembrane G-protein coupled proteins called "chemokine receptors" (Hork, Trends Pharms . Sci. , 15 , 159-165 (1994)). Binds to specific cell surface receptors belonging to the group (reviewed). Their cognate ligands (co
When bound to gnate ligands, the chemokine receptor transduces intracellular signals via the associated trimeric G protein, resulting in a rapid increase in intracellular calcium concentrations. There are at least seven human chemokine receptors that bind to or respond to β-chemokines with the following characteristic pattern: CCR-1
(Or “CKR-1” or “CC-CKR-1”) [MIP-1α, M
IP-1β, MCP-3, RANTES] (Ben-Barruch et al., J. Biol. Chem. , 270 , 22123-22128 (1995);
Beote et al., Cell , 72 , 415-425 (1993));
2A and CCR-2B (or alternatively, "CKR-2A" / "CKR-2A" or "CC-CKR-2A" / "CC-CKR-2A") [MCP-1, MCP-
3, MCP-4]; CCR-3 (or “CKR-3” or “CC-CK
R-3 ") [eotaxin, RANTES, MCP-3] (Combadier
e et al., J. Biol. Chem. , 270 , 16491-16494 (
1995); CCR-4 (alternatively, "CKR-4" or "CC-CKR-4").
") [MIP-1α, RANTES, MCP-1] (Power et al., J. Biol . Chem. , 270 , 19495-19500 (1995)); C
CR-5 (or “CKR-5” or “CC-CKR-5”) [MIP-
1α, RANTES, MIP-1β] (Sanson , et al., Biochemist ry, 35, 3362-3367 ( 1996));.. And Duffy blood group antigen [RANTES, MCP-1] ( Chaudhun , et al., J. Biol Chem, 269, 7835-7838 (1994)). β-chemokines include eotaxin, MIP (macrophage inflammatory protein), MCP (monocyte chemoattractant protein), and RANTES (regulated during activation, normal expression and secreted normal T).

【０００３】ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ
−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４のようなケモカイン受容体は、
喘息およびアレルギー疾患ならびにリウマトイド関節炎およびアテローム性動脈
硬化症のような自己免疫性病理を含む、炎症性および免疫調節性障害および疾患
の重要な媒介物である。例えば、ケモカイン受容体ＣＣＲ−３は、アレルギー性
炎症部位への好酸球の誘引において、中心的役割を果たす。従って、ケモカイン
受容体を調節する薬剤が、そのような障害および疾患に有用であると考えられる
。[0003] CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR
Chemokine receptors such as -4, CCR-5, CXCR-3, CXCR-4
It is an important mediator of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases, including asthma and allergic diseases and autoimmune pathologies such as rheumatoid arthritis and atherosclerosis. For example, the chemokine receptor CCR-3 plays a central role in attracting eosinophils to sites of allergic inflammation. Thus, agents that modulate chemokine receptors would be useful for such disorders and diseases.

【０００４】レトロウイルスに指定されるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）は、免疫系
の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢および末梢神経
の変性を含む複合的疾患の原因物質である。このウイルスは、以前は、ＬＡＶ、
ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。[0004] The human immunodeficiency virus (HIV-1), designated as a retrovirus, is the causative agent of a complex disease involving progressive destruction of the immune system (acquired immunodeficiency syndrome; AIDS) and degeneration of central and peripheral nerves. It is. This virus used to be LAV,
Also known as HTLV-III or ARV.

【０００５】可溶性ＣＤ４タンパク質および合成誘導体（Ｓｍｉｔｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，
２３８，１７０４−１７０７（１９８７））、デキストラン硫酸、色素Ｄｉ
ｒｅｃｔＹｅｌｌｏｗ５０、ＥｖａｎｓＢｌｕｅおよびある種のアゾ色素
（米国特許第５４６８４６９号）を包含するある種の化合物が、ＨＩＶの複製を
阻害することが明らかにされている。これらの抗ウイルス剤の中には、ＨＩＶの
コートタンパク質ｇｐ１２０の、それの標的、細胞のＣＤ４ジーコプロテイン（
ｇｙｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）への結合を遮断することによって作用することが示
されているものがある。[0005] Soluble CD4 proteins and synthetic derivatives (Smith et al., Science ,
238 , 1704-1707 (1987)), dextran sulfate, dye Di
Certain compounds have been shown to inhibit HIV replication, including Rect Yellow 50, Evans Blue and certain azo dyes (US Pat. No. 5,468,469). Among these antiviral agents are the HIV coat protein gp120, its target, the cellular CD4 zicoprotein (
Some have been shown to work by blocking the binding to glycoproteins.

【０００６】ＨＩＶ−１の標的細胞への侵入は、細胞表面のＣＤ４および付加的宿主細胞補
助因子を必要とする。フーシン（Ｆｕｓｉｎ）は、形質転換Ｔ細胞における増殖
に適応されるウイルスによる感染に必要とされる補助因子として同定されている
が、フーシンは、生体内におけるＨＩＶの主要な病原性菌株であると考えられて
いる向マクロファージ性ウイルスの侵入を促進しない。標的細胞への効果的侵入
のために、ヒト免疫不全ウイルスが、ケモカイン受容体ＣＣＲ−５およびＣＸＣ
Ｒ−４ならびに一次受容体ＣＤ４（ｐｒｉｍａｒｙｒｅｃｅｐｔｏｒＣＤ４
）を必要とすることが最近になって確認された（Ｌｅｖｙ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３５（２０），１５２８−１５３０（Ｎｏｖ．１４，
１９９６））。ＨＩＶ−１の一次向マクロファージ性菌株のエンベロープグリ
コプロテインによって媒介される侵入のための主要補助因子は、β−ケモカイン
ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βの受容体、ＣＣＲ５である（Ｄ
ｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，３８１，６６１−６６６（１９９６））。ＨＩＶ
は、それのエンベロープタンパク質、ｇｐ１２０の領域を通って、細胞のＣＤ４
分子に結合する。ＨＩＶのｇｐ１２０のＣＤ４結合部位が、細胞表面においてＣ
Ｄ４分子と相互作用し、配座変化（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｃｈａｎｇ
ｅｓ）を受け、それによって、ＣＣＲ５および／またはＣＸＣＲ−４のような他
の細胞表面受容体に結合することができると考えられる。これは、ウイルスエン
ベロープを細胞表面に近づけて、ウイルスエンベロープのｐｇ４１と細胞表面の
融合ドメインとの相互作用、細胞膜との融合、およびウイルスコアーの細胞への
侵入を可能にする。向マクロファージ性ＨＩＶおよびＳＩＶエンベロープタンパ
ク質は、ＣＤ４＋細胞においてＣＣＲ−５を介して信号を誘起し、その結果、ウ
イルスの複製を高めるＴ細胞の化学走性を生じさせることが報告されている（Ｗ
ｅｉｓｓｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ，３８９，９８１−９８５（１９９７））
。β−ケモカインリガンドが、ＨＩＶ−１が細胞と融合するのを防止することが
報告されている（Ｄｒａｇｉｃら、Ｎａｔｕｒｅ，３８１，６６７−６７３
（１９９６））。さらに、ｇｐ１２０および可溶性ＣＤ４の複合物が、ＣＣＲ−
５と特異的に相互作用し、天然ＣＣＲ−５リガンドＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−
１βの結合を阻害することも明らかにされている（Ｗｕら、Ｎａｔｕｒｅ，３８４，１７９−１８３（１９９６）；Ｔｒｋｏｌａら、Ｎａｔｕｒｅ，３８４，１８４−１８７（１９９６））。[0006] Entry of HIV-1 into target cells requires cell surface CD4 and additional host cell cofactors. Although Fusin has been identified as a cofactor required for infection by a virus adapted for growth in transformed T cells, Fusin is thought to be the major pathogenic strain of HIV in vivo. Does not promote the entry of macrophage-prone viruses. For effective entry into target cells, the human immunodeficiency virus uses the chemokine receptors CCR-5 and CXC
R-4 and the primary receptor CD4 (primary receptor CD4)
) Were recently identified (Levy, N. Engl. J. Med. , 335 (20), 1528-1530 (Nov. 14,
1996)). The major cofactors for the envelope glycoprotein mediated invasion of HIV-1 primary macrophage strains are the β-chemokines RANTES, the receptor for MIP-1α and MIP-1β, CCR5 (D
eng et al., Nature , 381 , 661-666 (1996)). HIV
Passes through the region of its envelope protein, gp120, to the cell's CD4
Binds to a molecule. The CD4 binding site of gp120 of HIV has C
Interacts with the D4 molecule and causes a conformational change.
es), thereby being able to bind to other cell surface receptors such as CCR5 and / or CXCR-4. This brings the viral envelope closer to the cell surface, allowing interaction of the viral envelope pg41 with the cell surface fusion domain, fusion with the cell membrane, and entry of the viral core into the cell. Macrophage-tropic HIV and SIV envelope proteins have been reported to elicit signals through CCR-5 in CD4 + cells, resulting in T cell chemotaxis that enhances viral replication (W
eissman et al., Nature , 389 , 981-985 (1997)).
. β-chemokine ligands have been reported to prevent HIV-1 from fusing with cells (Dragic et al., Nature , 381 , 667-673).
(1996)). In addition, a complex of gp120 and soluble CD4 is
And specifically interact with the natural CCR-5 ligands MIP-1α and MIP-
Inhibiting the binding of 1β has also been elucidated (Wu et al., Nature, 3 84, 179-183 ( 1996); Trkola et al., Nature, 38 4, 184-187 ( 1996)).

【０００７】生体外においてＨＩＶ−１の補助受容体として機能しない突然変異ＣＣＲ−５
受容体に同型接合性のヒトは一般に、ＨＩＶ−１感染に抵抗性であり、この遺伝
変異体の存在によって免疫が損なわれないと考えられる（Ｎａｔｕｒｅ，３８２，７２２−７２５（１９９６））。同様に、ＣＣＲ−２遺伝子、ＣＣＲ２−
６４Ｉにおける変性は、成熟（ｆｕｌｌ−ｂｌｏｗｎ）ＡＩＤＳの攻撃を防止す
ることができる（Ｓｍｉｔｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，９５９−９６５
（１９９７））。ＣＣＲ−５の不存在は、ＨＩＶ−１感染からの保護を与えると
考えられる（Ｎａｔｕｒｅ，３８２，６６８−６６９（１９９６））。ＣＣ
Ｒ５の遺伝子における遺伝突然変異、Ｄｅｌｔａ３２は、その遺伝子を機能的
発現させず、その突然変異体に同型接合性の人は、明らかにＨＩＶ感染を受けな
いことが報告されている。他のケモカイン受容体は、ＨＩＶ−１のいくつかの株
に使用され、または非性的経路の感染に利用され得る。現在までに研究されてい
る大部分のＨＩＶ−１単離株は、ＣＣＲ−５またはフーシンを使用しているが、
それらの両方、および関係するＣＣＲ−２ＢおよびＣＣＲ−３を補助受容体を使
用することができるものもある（ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，２（１１
），１２４０−１２４３（１９９６））。それにもかかわらず、ケモカイン受
容体を標的とする薬剤は、ＨＩＶ−１の遺伝変化によって過度に損なわれない（
Ｚｈａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，３８３，７６８（１９９６））。β−ケモカ
インマクロファージ誘導ケモカイン（ＭＤＣ）は、ＨＩＶ−１感染を阻害するこ
とが報告されている（Ｐａｌら、Ｓｃｅｉｎｃｅ，２７８，（５３３８），６
９５−６９８（１９９７））。ケモカインＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ
−１β、ｖＭＩＰ−Ｉ、ｖＭＩＰ−ＩＩ、ＳＤＦ−１も、ＨＩＶを抑制すること
が報告されている。ＲＡＮＴＥＳの誘導体、（ＡＯＰ）−ＲＡＮＴＥＳは、単球
におけるＣＣＲ−５機能のサブナノモルアンタゴニストである（Ｓｉｍｍｏｎｓ
ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７６，２７６−２７９（１９９７））。ＣＣＲ−５
に対するモノクローナル抗体は、生体外におけるＨＩＶによる細胞の感染を遮断
することが報告されている。従って、正常ケモカイン受容体を有するヒトにおい
てケモカイン受容体を遮断し得る薬剤は、健康なヒトにおける感染を防止し、感
染患者におけるウイルス進行を遅らせるかまたは停止させることができる（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５，１２６１−１２６４（１９９７）参照）。ＨＩＶに対
する宿主細胞免疫反応に焦点を当てることによって、ＨＩＶの全ての亜類型に対
するより良い療法を提供することができる。これらの結果は、ケモカイン受容体
の阻害が、ＨＩＶによる感染の予防または治療、およびＡＩＤＳの予防または治
療に、有効な方法を提供することを示している。[0007] Mutant CCR-5 does not function as an HIV-1 coreceptor in vitro
Generally homozygous human receptor, is resistant to HIV-1 infection, this by the presence of the genetic variant is considered that immunity is not impaired (Nature, 38 2, 722-725 ( 1996)). Similarly, CCR-2 gene, CCR2-
Denaturation at 64I can prevent a full-blown AIDS attack (Smith et al., Science , 277 , 959-965).
(1997)). The absence of CCR-5 is thought to confer protection from HIV-1 infection ( Nature , 382 , 668-669 (1996)). CC
It has been reported that a genetic mutation in the gene for R5, Delta 32, does not functionally express the gene, and that individuals homozygous for the mutant do not apparently receive HIV infection. Other chemokine receptors may be used on some strains of HIV-1 or utilized for infection by a non-sexual route. Most HIV-1 isolates studied to date use CCR-5 or Fusin,
Some of them can use co-receptors for both of them, and related CCR-2B and CCR-3 ( Nature Medicine , 2, (11
), 1240-1243 (1996)). Nevertheless, drugs that target chemokine receptors are not unduly impaired by HIV-1 genetic alterations (
Zhang et al., Nature , 383 , 768 (1996)). β-chemokines macrophage-induced chemokines (MDCs) have been reported to inhibit HIV-1 infection (Pal et al., Science , 278 , (5338), 6).
95-698 (1997)). Chemokines RANTES, MIP-1α, MIP
-1β, vMIP-I, vMIP-II and SDF-1 have also been reported to suppress HIV. A derivative of RANTES, (AOP) -RANTES, is a subnanomolar antagonist of CCR-5 function in monocytes (Simmons
Et al., Science , 276 , 276-279 (1997)). CCR-5
Has been reported to block HIV infection of cells in vitro. Thus, agents capable of blocking the chemokine receptors in humans with normal chemokine receptors prevent infection in healthy humans, it is possible or stop slowing viral progression in infected patients (Sc ience, 275, 1261 -1264 (1997)). Focusing on the host cell immune response to HIV can provide better therapy for all subtypes of HIV. These results indicate that inhibition of chemokine receptors provides an effective way to prevent or treat infection by HIV and to prevent or treat AIDS.

【０００８】エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１およ
びＭＣＰ−３が、ケモカイン受容体に結合することが既知である。前記のように
、ＣＤ８＋Ｔ細胞の上清に存在するＨＩＶ−１複製の阻害剤は、β−ケモカイ
ン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βとして特性決定されている
。ＰＣＴ特許公開第ＷＯ９７／１０２１１号およびＥＰＯ特許公開第ＥＰ０６７
３９２８号は、ある種のピペリジンをタキキニンアンタゴニストとして開示して
いる。ＰＣＴ特許公開第ＷＯ９７／２４３２５号およびＷＯ９７／４４３２９号
ならびに日本国特許公開第ＪＰ０９２４９５６６号は、ある種の化合物をケモカ
インアンタゴニストとして開示している。[0008] Eotaxin, RANTES, MIP-1α, MIP-1β, MCP-1 and MCP-3 are known to bind to chemokine receptors. As described above, inhibitors of HIV-1 replication present in the supernatant of CD8 + T cells have been characterized as β-chemokines, RANTES, MIP-1α and MIP-1β. PCT Patent Publication No. WO 97/10211 and EPO Patent Publication No. EP067
3928 discloses certain piperidines as tachykinin antagonists. PCT Patent Publication Nos. WO97 / 24325 and WO97 / 44329 and Japanese Patent Publication No. JP09249566 disclose certain compounds as chemokine antagonists.

【０００９】発明の要旨本発明は、ケモカイン受容体活性の調節剤であり、喘息およびアレルギー性疾
患ならびにリウマトイド関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫
病理を含む、ある種の炎症性および免疫調節性障害および疾患の予防または治療
に有効な化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含んで成る医薬組成物、
ならびに、ケモカイン受容体に関係するそのような疾患の予防または治療におけ
るこれらの化合物および組成物の使用にも関する。SUMMARY OF THE INVENTION [0009] The present invention is a modulator of chemokine receptor activity and is directed to certain inflammatory and immunological disorders, including asthma and allergic diseases and autoimmune pathologies such as rheumatoid arthritis and atherosclerosis. The present invention relates to compounds that are effective in preventing or treating dysregulation and diseases. The present invention provides a pharmaceutical composition comprising these compounds,
It also relates to the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases related to chemokine receptors.

【００１０】本発明はさらに、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の標的細胞への侵入を阻害
し、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、ならびに感染の結果と
しての後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の予防および／または治療に有効な、
化合物にも関する。本発明はさらに、ＡＩＤＳおよびＨＩＶによるウイルス感染
の予防および治療のための、該化合物を含有する医薬組成物、ならびに本発明の
化合物および他の薬剤の使用法にも関する。The present invention further inhibits the entry of human immunodeficiency virus (HIV) into target cells, prevents infection by HIV, treats infection by HIV, and acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) as a result of infection. ) Is effective in preventing and / or treating
Also relates to compounds. The present invention further relates to pharmaceutical compositions containing the compounds and the use of the compounds of the present invention and other medicaments for the prevention and treatment of viral infections by AIDS and HIV.

【００１１】発明の詳細な説明本発明は、式Ｉ：DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides a compound of formula I:

【００１２】[0012]

【化４８】［式中：Ｒ^１は、下記から成る群から選択される：直鎖または分岐鎖Ｃ_１〜８アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ_２〜８アルケニル
であって、該Ｃ_１〜８アルキルまたはＣ_２〜８アルケニルは任意に、一、二、三
または四置換であり、該置換基は独立に下記から選択される：（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）シアノ、（ｄ）Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン、（ｅ）トリフルオロメチル、（ｆ）フェニル、（ｇ）一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
選択される：（１’）フェニル、（２’）ヒドロキシ、（３’）Ｃ_１〜６アルキル、（４’）シアノ、（５’）ハロゲン、（６’）トリフルオロメチル、（７’） −ＮＲ^６ＣＯＲ^７、（８’） −ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^７、（９’） −ＮＲ^６ＣＯＮＨＲ^７、（１０’） −ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｊＲ^７［Ｊは、１または２である］、（１１’） −ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、（１２’） −ＣＯＲ^６、（１３’） −ＣＯ_２Ｒ^６、（１４’） −ＯＲ^６、（１５’） −Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^６［ｋは、０、１または２である］（ｈ） −ＮＲ^６Ｒ^７、（ｉ） −ＮＲ^６ＣＯＲ^７、（ｊ） −ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^７、（ｋ） −ＮＲ^６ＣＯＮＨＲ^７、（ｌ） −ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｊ−Ｒ^７、（ｍ） −ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、（ｎ） −ＣＯＲ^７、（ｏ） −ＣＯ_２Ｒ^７、（ｐ） −ＯＲ^７、（ｑ） −Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^７、（ｒ） −ＮＲ^６ＣＯ−ヘテロアリール、（ｓ） −ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｊ−ヘテロアリール、および（ｔ）ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは下記から成る群から
選択される：（１’）ベンズイミダゾリル、（２’）ベンゾフラニル、（３’）ベンゾオキサゾリル、（４’）フラニル、（５’）イミダゾリル、（６’）インドリル、（７’）イソオキサゾリル、（８’）イソチアゾリル、（９’）オキサジアゾリル、（１０’）オキサゾリル、（１１’）ピラジニル、（１２’）ピラゾリル、（１３’）ピリジル、（１４’）ピリミジル、（１５’）ピロリル、（１６’）キノリル、（１７’）テトラゾリル、（１８’）チアジアゾリル、（１９’）チアゾリル、（２０’）チエニル、および（２１’）トリアゾリル、該ヘテロアリールは、非置換あるいは一、二または三置換であり、該置換基は
独立に下記から選択される；（ａ’’）フェニル、（ｂ’’）ヒドロキシ、（ｃ’’）オキソ、（ｄ’’）シアノ、（ｅ’’）ハロゲン、（ｆ’’）Ｃ_１〜６アルキル、および（ｇ’’）トリフルオロメチル；Ｒ^２は、下記から成る群から選択される：（１）水素、（２）ヒドロキシ、（３）Ｃ_１〜６アルキル、（４）置換Ｃ_１〜６アルキルであって、該置換基は独立に下記から選択さ
れる：（ａ）フェニル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）オキソ、（ｄ）ハロゲン、（ｅ）トリフルオロメチル、（ｆ） −Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）［Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、Ｃ _１〜６アルキル、およびＣ_５〜８シクロアルキルで置換されているＣ_１〜６アル
キルから選択される］（ｇ） −Ｎ（Ｒ^４）−ＣＯ−Ｏ−（Ｒ^５）、および（ｈ） −Ｎ（Ｒ^４’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）［Ｒ^４’は、Ｒ ^４の定義から選択される］、（５） −Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、および（６）フェニル；Ｒ^３は、下記から成る群から選択される：（１） −Ｎ（Ｒ^８）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキル）−Ａｒ、および（２） −Ｎ（Ｒ^８）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ^７；Ａｒは、下記から成る群から選択される：（１）フェニル、（２）ピリジル、（３）ピリミジル、（４）ナフチル、（５）フリル、（６）ピリル、（７）チエニル、（８）イソチアゾリル、（９）イミダゾリル、（１０）ベンズイミダゾリル、（１１）テトラゾリル、（１２）ピラジニル、（１３）キノリル、（１４）イソキノリル、（１５）ベンゾフリル、（１６）イソベンゾフリル、（１７）ベンゾチエニル、（１８）ピラゾリル、（１９）インドリル、（２０）イソインドリル、（２１）プリニル、（２２）イソオキサゾリル、（２３）チアゾリル、（２４）オキサゾリル、（２５）トリアジニル、および（２６）ベンズチアゾリル、（２７）ベンゾオキサゾリル、（２８）イミダゾピラジニル、（２９）トリアゾロピラジニル、（３０）ナフチリジニル、（３１）フロピリジニル、（３２）チオピラノピリミジル、ならびに、それの５−オキシドおよび５
−ジオキシド、（３３）ピリダジニル、（３４）キナゾリニル、（３５）プテリジニル、（３６）トリアゾロピリミジル、（３７）トリアゾロピラジニル、（３８）チアプリニル、（３９）オキサプリニル、および（４０）デアザプリニル、該Ａｒ（１）〜（４０）は、非置換あるいは一または二置換であり、該置換基
は独立に下記から選択される：（ａ）Ｃ_１〜６アルキルであって、該Ｃ_１〜６アルキルは非置換
であるかまたは下記から選択される置換基で置換されている：（１’）オキソ、（２’）ヒドロキシ、（３’） −ＯＲ^７、（４’）フェニル、（５’）トリフルオロメチル、および（６’）フェニル、あるいは一、二または三置換フェニル
であって、該置換基は独立に、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンおよびトリフルオ
ロメチルから選択される、（ｂ）ハロゲン、（ｃ） −ＯＣ_１〜６アルキル、（ｄ）トリフルオロメチル、（ｅ）ヒドロキシ、（ｆ） −ＮＯ_２、（ｇ） −（ＣＨ_２）_ｐＳ（Ｏ）_ｋ−（Ｃ_１〜６アルキル）［ｐは
、０、１または２である］、（ｈ） −（ＣＨ_２）_ｐＳ（Ｏ）_ｊ−ＮＨ_２、（ｉ） −（ＣＨ_２）_ｐＳ（Ｏ）_ｊ−ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、（ｊ） −（ＣＨ_２）_ｐＳ（Ｏ）_ｊ−ＮＨＲ^６、（ｋ） −（ＣＨ_２）_ｐＳ（Ｏ）_ｊ−ＮＲ^６−（Ｃ_１〜６アルキル
）、（ｌ） −（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＨ_２、（ｍ） −（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＨ−（Ｃ_１〜６アルキル）、（ｎ） −（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＨＲ^６、（ｏ） −（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＲ^６−（Ｃ_１〜６アルキル）、（ｐ） −（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｈ、（ｑ） −（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２−（Ｃ_１〜６アルキル）、（ｒ） −（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^６Ｒ^７、（ｓ） −（ＣＨ_２）_ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、（ｔ） −（ＣＨ_２）_ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、（ｕ） −（ＣＨ_２）_ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣ_１〜６アルキル、（ｖ） −（ＣＨ_２）_ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル） _２、（ｗ） −（ＣＨ_２）_ｐＮＨ−Ｓ（Ｏ）_ｋ−Ｃ_１〜６アルキル、（ｘ） −（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｃ_１〜３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（
ジＣ_１〜６アルキル）、（ｙ） −（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロア
リール、または−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−ヘテロアリールであって、該ヘテロアリー
ルは、下記から成る群から選択される：（１’）ベンズイミダゾリル、（２’）ベンゾフラニル、（３’）ベンゾチオフェニル、（４’）ベンゾオキサゾリル、（５’）フラニル、（６’）イミダゾリル、（７’）インドリル、（８’）イソオキサゾリル、（９’）イソチアゾリル、（１０’）オキサジアゾリル、（１１’）オキサゾリル、（１２’）ピラジニル、（１３’）ピラゾリル、（１４’）ピリジル、（１５’）ピリミジル、（１６’）ピロリル、（１７’）キノリル、（１８’）テトラゾリル、（１９’）チアジアゾリル、（２０’）チアゾリル、（２１’）チエニル、（２２’）トリアゾリル、（２３’）ジヒドロベンズイミダゾリル、（２４’）ジヒドロベンゾフラニル、（２５’）ジヒドロベンゾチオフェニル、（２６’）ジヒドロベンゾオキサゾリル、（２７’）ジヒドロフラニル、（２８’）ジヒドロイミダゾリル、（２９’）ジヒドロインドリル、（３０’）ジヒドロイソオキサゾリル、（３１’）ジヒドロイソチアゾリル、（３２’）ジヒドロオキサジアゾリル、（３３’）ジヒドロピラジニル、（３４’）ジヒドロピラゾリル、（３５’）ジヒドロピリジニル、（３６’）ジヒドロピリミジニル、（３７’）ジヒドロキノリニル、該ヘテロアリール基（１’）〜（３７’）は、非置換あるいは一、二または三
置換であり、該置換基は下記から選択される：（ａ’）水素、（ｂ’）分岐鎖または非分岐鎖、非置換あるい
は一または二置換Ｃ_１〜６アルキルであって、該置換基が水素およびヒドロキシ
から選択されるＣ_１〜６アルキル、（ｃ’）ヒドロキシ、（ｄ’）オキソ、（ｅ’） −ＯＲ^６、（ｆ’）ハロゲン、（ｇ’）トリフルオロメチル、（ｈ’）ニトロ、（ｉ’）シアノ、（ｊ’） −ＮＨＲ^６、（ｋ’） −ＮＲ^６Ｒ^７、（ｌ’） −ＮＨＣＯＲ^６、（ｍ’） −ＮＲ^６ＣＯＲ^７、（ｎ’） −ＮＨＣＯ_２Ｒ^６、（ｏ’） −ＮＲ^６ＣＯ_２Ｒ^７、（ｐ’） −ＮＨＳ（Ｏ）_ｊＲ^６、（ｑ’） −ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｊＲ^７、（ｒ’） −ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、（ｓ’） −ＣＯＲ^６、（ｔ’） −ＣＯ_２Ｒ^６、および（ｕ’） −Ｓ（Ｏ）_ｊＲ^６；Ｒ^６は、下記から成る群から選択される：（１）水素、（２）Ｃ_１〜６アルキル、（３）置換Ｃ_１〜６アルキルであって、該置換基は独立に下記から選択さ
れる：（ａ）フェニル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）オキソ、（ｄ）シアノ、（ｅ）ハロゲン、（ｆ）トリフルオロメチル、および（ｇ）Ｃ_５〜８シクロアルキル、（４）フェニル、（５）一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
選択される：（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ_１〜６アルキル、（ｃ）シアノ、（ｄ）ハロゲン、および（ｅ）トリフルオロメチル；Ｒ^７は、下記から成る群から選択される：（１）水素、（２）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_５〜８シクロアルキル、（３）置換Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_５〜８シクロアルキルであって、該
置換基は独立に下記から選択される：（ａ）フェニル、（ｂ）一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下
記から選択される：（１’）ヒドロキシ、（２’）Ｃ_１〜３アルキル、（３’）シアノ、（４’）ハロゲン、（５’）トリフルオロメチル、および（６’）Ｃ_１〜３アルキルオキシ、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）オキソ、（ｅ）シアノ、（ｆ）ハロゲン、および（ｇ）トリフルオロメチル、（４）フェニル、（５）一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
選択される：（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）Ｃ_１〜６アルキル、（ｃ）Ｃ_１〜６アルコキシ、（ｄ）シアノ、（ｅ）ハロゲン、および（ｆ）トリフルオロメチル；あるいは、Ｒ^６およびＲ^７が一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に
選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５−、６−または７−員の単環
式飽和環を形成し、該環が非置換あるいは一または二置換であり、該置換基が独
立に下記から選択される：（１）ヒドロキシ、（２）オキソ、（３）シアノ、（４）ハロゲン、（５）トリフルオロメチル；Ｒ^８は、下記から成る群から選択される：（１）Ｃ_２〜１０アルケニル、（２）Ｃ_２〜１０アルキニル、（３）ヘテロアリール、（３）置換Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニルまたはＣ_２〜１０アルキニルであって、該置換基は独立に下記から選択される：（ａ）Ｃ_３〜４シクロアルキル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）Ｃ_１〜６アルキルオキシ、（ｄ）シアノ、（ｅ）ヘテロアリール、（ｆ）ハロゲン、（ｇ）トリフルオロメチル、（ｈ） −ＣＯ_２Ｈ、（ｉ） −ＳＯ_３Ｈ、（ｊ） −ＣＯ_２Ｒ^６、（ｋ） −ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、（ｌ） −ＮＲ^４ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、（ｍ） −ＮＲ^４ＣＯ_２Ｒ^６、（ｎ） −ＮＲ^４ＣＯＲ^６、および（ｏ） −ＳＲ^４；ｍは、０、１および２から選択される整数であり；ｎは、０、１および２から選択される整数である］で示される化合物および医薬的に許容されるそれの塩に関する。Embedded image[Wherein: R¹Is selected from the group consisting of: linear or branched C_1-8Alkyl, straight or branched chain C_2-8Alkenyl
And the C_1-8Alkyl or C_2-8Alkenyl is optionally one, two, three
Or tetra-substituted, wherein the substituents are independently selected from: (a) hydroxy, (b) oxo, (c) cyano, (d) halogen selected from F, Cl, Br and I; e) trifluoromethyl, (f) phenyl, (g) mono-, di- or trisubstituted phenyl, wherein said substituents are independently
Selected: (1 ') phenyl, (2') hydroxy, (3 ') C_1-6Alkyl, (4 ') cyano, (5') halogen, (6 ') trifluoromethyl, (7') -NR⁶COR⁷, (8 ') -NR⁶CO₂R⁷, (9 ') -NR⁶CONHR⁷, (10 ') -NR⁶S (O)_jR⁷[J is 1 or 2], (11 ')-CONR⁶R⁷, (12 ') -COR⁶, (13 ') -CO₂R⁶, (14 ') -OR⁶, (15 ') -S (O)_kR⁶[K is 0, 1 or 2] (h) -NR⁶R⁷, (I) -NR⁶COR⁷, (J) -NR⁶CO₂R⁷, (K) -NR⁶CONHR⁷, (L) -NR⁶S (O)_j-R⁷, (M) -CONR⁶R⁷, (N) -COR⁷, (O) -CO₂R⁷, (P) -OR⁷, (Q) -S (O)_kR⁷, (R) -NR⁶CO-heteroaryl, (s) -NR⁶S (O)_j-Heteroaryl, and (t) heteroaryl, wherein said heteroaryl is from the group consisting of
Selected: (1 ') benzimidazolyl, (2') benzofuranyl, (3 ') benzoxazolyl, (4') furanyl, (5 ') imidazolyl, (6') indolyl, (7 ') isoxazolyl, (8 ′) isothiazolyl, (9 ′) oxadiazolyl, (10 ′) oxazolyl, (11 ′) pyrazinyl, (12 ′) pyrazolyl, (13 ′) pyridyl, (14 ′) pyrimidyl, (15 ′) pyrrolyl, (16) ') Quinolyl, (17') tetrazolyl, (18 ') thiadiazolyl, (19') thiazolyl, (20 ') thienyl, and (21') triazolyl. The heteroaryl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted. And the substituent is
(A ") phenyl, (b") hydroxy, (c ") oxo, (d") cyano, (e ") halogen, (f") C_1-6Alkyl, and (g ″) trifluoromethyl; R²Is selected from the group consisting of: (1) hydrogen, (2) hydroxy, (3) C_1-6Alkyl, (4) substituted C_1-6Alkyl, wherein said substituents are independently selected from:
(A) phenyl, (b) hydroxy, (c) oxo, (d) halogen, (e) trifluoromethyl, (f) -N (R⁴) (R⁵) [R⁴And R⁵Is independently hydrogen, C _1-6 Alkyl, and C_5-8C substituted with cycloalkyl_1-6Al
(G) -N (R⁴) -CO-O- (R⁵) And (h) -N (R^{4 '}) -CO-N (R⁴) (R⁵) [R^{4 '}Is R ⁴ Selected from the definition of the above], (5) -OC_1-6Alkyl, and (6) phenyl; R³Is selected from the group consisting of: (1) -N (R⁸) -CO-O- (C_1-6Alkyl) -Ar, and (2) -N (R⁸) -CO-OR⁷Ar is selected from the group consisting of: (1) phenyl, (2) pyridyl, (3) pyrimidyl, (4) naphthyl, (5) furyl, (6) pyryl, (7) thienyl, (8) ) Isothiazolyl, (9) imidazolyl, (10) benzimidazolyl, (11) tetrazolyl, (12) pyrazinyl, (13) quinolyl, (14) isoquinolyl, (15) benzofuryl, (16) isobenzofuryl, (17) benzol Thienyl, (18) pyrazolyl, (19) indolyl, (20) isoindolyl, (21) purinyl, (22) isoxazolyl, (23) thiazolyl, (24) oxazolyl, (25) triazinyl, and (26) benzothiazolyl, (27) ) Benzoxazolyl, (28) imidazopyrazine Le, (29) the triazolopyrimidine pyrazinyl, (30) naphthyridinyl, (31) furopyridinyl, (32) thio pyranoside pyrimidyl, and, it 5- oxide and 5
-Dioxide, (33) pyridazinyl, (34) quinazolinyl, (35) pteridinyl, (36) triazolopyrimidyl, (37) triazolopyrazinyl, (38) thiapril, (39) oxapurinyl, and (40) Deazapurinyl, wherein Ar (1) to (40) are unsubstituted or mono- or di-substituted;
Is independently selected from: (a) C_1-6An alkyl,_1-6Alkyl is unsubstituted
Or substituted with a substituent selected from: (1 ′) oxo, (2 ′) hydroxy, (3 ′) —OR⁷(4 ') phenyl, (5') trifluoromethyl, and (6 ') phenyl, or mono-, di- or trisubstituted phenyl
Wherein the substituents are independently hydroxy, cyano, halogen and trifluoro.
(B) halogen, (c) -OC selected from_1-6Alkyl, (d) trifluoromethyl, (e) hydroxy, (f) -NO₂, (G)-(CH₂)_pS (O)_k− (C_1-6Alkyl) [p is
, 0, 1 or 2], (h)-(CH₂)_pS (O)_j-NH₂, (I)-(CH₂)_pS (O)_j-NH (C_1-6Alkyl), (j)-(CH₂)_pS (O)_j-NHR⁶, (K)-(CH₂)_pS (O)_j-NR⁶− (C_1-6Alkyl
), (L)-(CH₂)_pCONH₂, (M)-(CH₂)_pCONH- (C_1-6Alkyl), (n)-(CH₂)_pCONHR⁶, (O)-(CH₂)_pCONR⁶− (C_1-6Alkyl), (p)-(CH₂)_pCO₂H, (q)-(CH₂)_pCO₂− (C_1-6Alkyl), (r)-(CH₂)_pNR⁶R⁷, (S)-(CH₂)_pNH-C (O) -C_1-6Alkyl, (t)-(CH₂)_pNH-C (O) -NH₂, (U)-(CH₂)_pNH-C (O) -NHC_1-6Alkyl, (v)-(CH₂)_pNH-C (O) -N (C_1-6Alkyl) ₂ , (W)-(CH₂)_pNH-S (O)_k-C_1-6Alkyl, (x)-(CH₂)_pN (C_1-3Alkyl) -C (O) -N (
Di C_1-6Alkyl), (y)-(CH₂)_p-Heteroaryl, -C (O) -heteroa
Reel or-(CH₂)_p-O-heteroaryl, wherein the heteroaryl
Is selected from the group consisting of: (1 ′) benzimidazolyl, (2 ′) benzofuranyl, (3 ′) benzothiophenyl, (4 ′) benzoxazolyl, (5 ′) furanyl, (6) ') Imidazolyl, (7') indolyl, (8 ') isoxazolyl, (9') isothiazolyl, (10 ') oxadiazolyl, (11') oxazolyl, (12 ') pyrazinyl, (13') pyrazolyl, (14 ') Pyridyl, (15 ') pyrimidyl, (16') pyrrolyl, (17 ') quinolyl, (18') tetrazolyl, (19 ') thiadiazolyl, (20') thiazolyl, (21 ') thienyl, (22') triazolyl, (23 ′) dihydrobenzimidazolyl, (24 ′) dihydrobenzofuranyl, (25 ′) di Drobenzothiophenyl, (26 ') dihydrobenzooxazolyl, (27') dihydrofuranyl, (28 ') dihydroimidazolyl, (29') dihydroindolyl, (30 ') dihydroisoxazolyl, (31 ') Dihydroisothiazolyl, (32') dihydrooxadiazolyl, (33 ') dihydropyrazinyl, (34') dihydropyrazolyl, (35 ') dihydropyridinyl, (36') dihydropyrimidinyl, (37 ') Dihydroquinolinyl, the heteroaryl groups (1') to (37 ') are unsubstituted or 1, 2 or 3
Substituted, said substituents being selected from: (a ') hydrogen, (b') branched or unbranched, unsubstituted or
Is a mono- or disubstituted C_1-6Alkyl, wherein said substituents are hydrogen and hydroxy
C selected from_1-6Alkyl, (c ') hydroxy, (d') oxo, (e ') -OR⁶, (F ') halogen, (g') trifluoromethyl, (h ') nitro, (i') cyano, (j ') -NHR⁶, (K ') -NR⁶R⁷, (L ')-NHCOR⁶, (M ') -NR⁶COR⁷, (N ')-NHCO₂R⁶, (O ') -NR⁶CO₂R⁷, (P ')-NHS (O)_jR⁶, (Q ') -NR⁶S (O)_jR⁷, (R ')-CONR⁶R⁷, (S ') -COR⁶, (T ') -CO₂R⁶, And (u ')-S (O)_jR⁶R⁶Is selected from the group consisting of: (1) hydrogen, (2) C_1-6Alkyl, (3) substituted C_1-6Alkyl, wherein said substituents are independently selected from:
(A) phenyl, (b) hydroxy, (c) oxo, (d) cyano, (e) halogen, (f) trifluoromethyl, and (g) C_5-8Cycloalkyl, (4) phenyl, (5) mono-, di- or trisubstituted phenyl, wherein said substituents are independently
Selected: (a) hydroxy, (b) C_1-6Alkyl, (c) cyano, (d) halogen, and (e) trifluoromethyl; R⁷Is selected from the group consisting of: (1) hydrogen, (2) C_1-6Alkyl or C_5-8Cycloalkyl, (3) substituted C_1-6Alkyl or C_5-8A cycloalkyl,
The substituents are independently selected from: (a) phenyl, (b) mono-, di- or trisubstituted phenyl, wherein the substituents are independently
Selected from: (1 ') hydroxy, (2') C_1-3Alkyl, (3 ') cyano, (4') halogen, (5 ') trifluoromethyl, and (6') C_1-3Alkyloxy, (c) hydroxy, (d) oxo, (e) cyano, (f) halogen, and (g) trifluoromethyl, (4) phenyl, (5) mono-, di- or trisubstituted phenyl, The substituents are independently from
Selected: (a) hydroxy, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkoxy, (d) cyano, (e) halogen, and (f) trifluoromethyl;⁶And R⁷Together, independent of nitrogen, oxygen and sulfur
5-, 6- or 7-membered monocyclic ring having one or two heteroatoms selected
Forming a saturated ring of the formula, wherein said ring is unsubstituted or mono- or di-substituted,
(1) hydroxy, (2) oxo, (3) cyano, (4) halogen, (5) trifluoromethyl; R⁸Is selected from the group consisting of: (1) C_2-10Alkenyl, (2) C_2-10Alkynyl, (3) heteroaryl, (3) substituted C_1-10Alkyl, C_2-10Alkenyl or C_2-10 Alkynyl, wherein the substituents are independently selected from: (a) C_3-4Cycloalkyl, (b) hydroxy, (c) C_1-6Alkyloxy, (d) cyano, (e) heteroaryl, (f) halogen, (g) trifluoromethyl, (h) -CO₂H, (i) -SO₃H, (j) -CO₂R⁶, (K) -CONR⁶R⁷, (L) -NR⁴CONR⁶R⁷, (M) -NR⁴CO₂R⁶, (N) -NR⁴COR⁶, And (o) -SR⁴M is an integer selected from 0, 1 and 2; n is an integer selected from 0, 1 and 2] and pharmaceutically acceptable salts thereof.

【００１３】好ましい本発明の化合物は、式Ｉａ：Preferred compounds of the present invention have the formula Ia:

【００１４】[0014]

【化４９】［式中：Ｒ^１は、下記から成る群から選択される：非置換あるいは一、二または三置換Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７またはＣ _８直鎖または分岐鎖アルキルであって、該置換基は独立に下記から選択される：（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）ＣｌまたはＦ、（ｃ）フェニル、（ｄ）一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
選択される：（１’）フェニル、（２’）ヒドロキシ、（３’）Ｃ_１〜６アルキル、（４’）シアノ、（５’）ハロゲン、および（６’）トリフルオロメチル、（ｅ） −ＮＲ^６ＣＯ−Ｒ^７［Ｒ^６は、水素、あるいは非置換であるかまた
はＣ_５〜８シクロアルキルで置換されているＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^７は、
非置換であるかあるいはハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜３アルコ
キシで置換されているＣ_１〜６アルキル、ベンジルまたはフェニルである］（ｆ） −ＣＯＲ^７、（ｇ） −ＯＲ^７、（ｈ） −ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｊ−Ｒ^７［ｊは、１または２である］、（ｉ） −ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）ｊ−ヘテロアリールであって、該ヘテロアリール
は下記から成る群から選択される：（１’）ベンズイミダゾリル、（２’）ベンゾフラニル、（３’）ベンゾチオフェニル、（４’）ベンゾオキサゾリル、（５’）フラニル、（６’）イミダゾリル、（７’）インドリル、（８’）イソオキサゾリル、（９’）イソチアゾリル、（１０’）オキサジアゾリル、（１１’）オキサゾリル、（１２’）ピラジニル、（１３’）ピラゾリル、（１４’）ピリジル、（１５’）ピリミジル、（１６’）ピロリル、（１７’）キノリル、（１８’）テトラゾリル、（１９’）チアジアゾリル、（２０’）チアゾリル、（２１’）チエニル、（２２’）トリアゾリル、（２３’）ジヒドロベンズイミダゾリル、（２４’）ジヒドロベンゾフラニル、（２５’）ジヒドロベンゾチオフェニル、（２６’）ジヒドロベンゾオキサゾリル、（２７’）ジヒドロフラニル、（２８’）ジヒドロイミダゾリル、（２９’）ジヒドロインドリル、（３０’）ジヒドロイソオキサゾリル、（３１’）ジヒドロイソチアゾリル、（３２’）ジヒドロオキサジアゾリル、（３３’）ジヒドロピラジニル、（３４’）ジヒドロピラゾリル、（３５’）ジヒドロピリジニル、（３６’）ジヒドロピリミジニル、（３７’）ジヒドロキノリニル、該ヘテロアリールは、非置換あるいは一、二または三置換であり、該置換基は
独立に下記から選択される：（ａ’）フェニル、（ｂ’）ヒドロキシ、（ｃ’）オキソ、（ｄ’）シアノ、（ｅ’）ハロゲン、（ｆ’）Ｃ_１〜６アルキル、および（ｇ’）トリフルオロメチル；Ｒ^２は、下記から成る群から選択される：（１）水素、（２）ヒドロキシ、（３）Ｃ_１〜６アルキル、（４） −Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、（５）フェニル、（６） −Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ_３）、（７） −Ｎ（Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_３、および（８） −ＣＯ−ＣＨ_３；Ｒ^３は、下記から成る群から選択される：（１） −Ｎ（Ｒ^８）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキル）−Ａｒ、および（２） −Ｎ（Ｒ^８）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ^７；Ａｒは、下記から成る群から選択される：（１）フェニル、（２）ピラジニル、（３）ピラゾリル、（４）ピリジル、（５）ピリミジル、および（６）チエニル、該Ａｒは、非置換あるいは一または二置換であり、該置換基は独立に下記から
選択される：（ａ）Ｃ_１〜６アルキルであって、該Ｃ_１〜６アルキルは非置換で
あるかまたは下記から選択される置換基で置換されている：（１’）オキソ、（２’）ヒドロキシ、（３’） −ＯＲ^７、（４’）フェニル、および（５’）トリフルオロメチル、（ｂ）ハロゲン、（ｃ） −ＯＣ_１〜６アルキル、（ｄ）トリフルオロメチル、（ｅ） −ＮＯ_２、（ｆ）ＣＯＮＲ^６−（Ｃ_１〜２アルキル）、（ｇ）ＣＯ_２Ｈ、（ｈ）ＣＯ_２−（Ｃ_１〜２アルキル）、（ｉ）ＣＨ_２ＮＲ^６−（Ｃ_１〜２アルキル）、（ｊ）ＣＨ_２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜３アルキル、（ｋ）ＣＨ_２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、（ｌ）ＣＨ_２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキル、（ｍ）ＣＨ_２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジＣ_１〜３アルキル）、（ｎ）ＣＨ_２ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_ｊ−Ｃ_１〜３アルキル、（ｏ）ＣＨ_２−ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、下
記から成る群から選択される：（１’）イミダソリル、（２’）オキサゾリル、（３’）ピリジル、（４’）テトラゾリル、（５’）トリアゾリル、該ヘテロアリールは、非置換、一、二または三置換であり
、該置換基は下記から選択される：（ａ’）水素、（ｂ’）分岐鎖または非分岐鎖、非置換あるいは
一または二置換Ｃ_１〜６アルキルであって、該置換基が水素およびヒドロキシか
ら選択されるＣ_１〜６アルキル；Ｒ^８は、下記から成る群から選択される：（１）Ｃ_２〜１０アルケニル、（２）Ｃ_２〜１０アルキニル、（３）ヘテロアリール、（４）置換Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニルまたはＣ_２〜１０アルキニルであって、該置換基は独立に下記から選択される：（ａ）Ｃ_３〜４シクロアルキル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）Ｃ_１〜６アルキルオキシ、（ｄ）シアノ、（ｅ）ヘテロアリール、（ｆ）ハロゲン、（ｇ）トリフルオロメチル、（ｈ） −ＣＯ_２Ｈ、（ｉ） −ＳＯ_３Ｈ、（ｊ） −ＣＯ_２Ｒ^６、（ｋ） −ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、（ｌ） −ＮＲ^４ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、（ｍ） −ＮＲ^４ＣＯ_２Ｒ^６、（ｎ） −ＮＲ^４ＣＯＲ^６、および（ｏ） −ＳＲ^４；ｍは、０、１および２から選択される整数であり；ｎは、０、１および２から選択される整数であり；但し、ｍ＋ｎが２であることを条件とする］で示される化合物および医薬的に許容されるそれの塩を包含する。Embedded image[Wherein: R¹Is selected from the group consisting of: unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted C₃, C₄, C₅, C₆, C₇Or C ₈ Straight or branched chain alkyl, wherein the substituents are independently selected from: (a) hydroxy, (b) Cl or F, (c) phenyl, (d) mono-, di- or trisubstituted phenyl And the substituents are independently from
Selected: (1 ') phenyl, (2') hydroxy, (3 ') C_1-6Alkyl, (4 ') cyano, (5') halogen, and (6 ') trifluoromethyl, (e) -NR⁶CO-R⁷[R⁶Is hydrogen or unsubstituted or
Is C_5-8C substituted with cycloalkyl_1-6Alkyl, R⁷Is
Unsubstituted or halo, CF₃, C_1-6Alkyl or C_1-3Arco
C substituted with xy_1-6Alkyl, benzyl or phenyl] (f) -COR⁷, (G) -OR⁷, (H) -NR⁶S (O)_j-R⁷[J is 1 or 2], (i) -NR⁶S (O) j-heteroaryl, wherein said heteroaryl
Is selected from the group consisting of: (1 ′) benzimidazolyl, (2 ′) benzofuranyl, (3 ′) benzothiophenyl, (4 ′) benzoxazolyl, (5 ′) furanyl, (6 ′) Imidazolyl, (7 ′) indolyl, (8 ′) isoxazolyl, (9 ′) isothiazolyl, (10 ′) oxadiazolyl, (11 ′) oxazolyl, (12 ′) pyrazinyl, (13 ′) pyrazolyl, (14 ′) pyridyl, (15 ′) pyrimidyl, (16 ′) pyrrolyl, (17 ′) quinolyl, (18 ′) tetrazolyl, (19 ′) thiadiazolyl, (20 ′) thiazolyl, (21 ′) thienyl, (22 ′) triazolyl, (23) ') Dihydrobenzimidazolyl, (24') dihydrobenzofuranyl, (25 ') dihydride Benzothiophenyl, (26 ') dihydrobenzoxazolyl, (27') dihydrofuranyl, (28 ') dihydroimidazolyl, (29') dihydroindolyl, (30 ') dihydroisoxazolyl, (31' ) Dihydroisothiazolyl, (32 ') dihydrooxadiazolyl, (33') dihydropyrazinyl, (34 ') dihydropyrazolyl, (35') dihydropyridinyl, (36 ') dihydropyrimidinyl, (37') Dihydroquinolinyl, said heteroaryl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted;
Independently selected from: (a ') phenyl, (b') hydroxy, (c ') oxo, (d') cyano, (e ') halogen, (f') C_1-6Alkyl, and (g ') trifluoromethyl; R²Is selected from the group consisting of: (1) hydrogen, (2) hydroxy, (3) C_1-6Alkyl, (4) -OC_1-6Alkyl, (5) phenyl, (6) -N (CH₃) -CO-N (H) (CH₃), (7) -N (H) -CO-O-CH₃And (8) -CO-CH₃R³Is selected from the group consisting of: (1) -N (R⁸) -CO-O- (C_1-6Alkyl) -Ar, and (2) -N (R⁸) -CO-OR⁷Ar is selected from the group consisting of: (1) phenyl, (2) pyrazinyl, (3) pyrazolyl, (4) pyridyl, (5) pyrimidyl, and (6) thienyl, wherein Ar is unsubstituted. Alternatively, it is mono- or disubstituted, and the substituents are independently
Selected: (a) C_1-6An alkyl,_1-6Alkyl is unsubstituted
Or is substituted with a substituent selected from: (1 ') oxo, (2') hydroxy, (3 ') -OR⁷(4 ') phenyl, and (5') trifluoromethyl, (b) halogen, (c) -OC_1-6Alkyl, (d) trifluoromethyl, (e) -NO₂, (F) CONR⁶− (C_1-2Alkyl), (g) CO₂H, (h) CO₂− (C_1-2Alkyl), (i) CH₂NR⁶− (C_1-2Alkyl), (j) CH₂NH-C (O) -C_1-3Alkyl, (k) CH₂NH-C (O) NH₂, (L) CH₂NH-C (O) NHC_1-3Alkyl, (m) CH₂NH-C (O) N-di C_1-3Alkyl), (n) CH₂NH-S (O)_j-C_1-3Alkyl, (o) CH₂-Heteroaryl, wherein said heteroaryl is
Selected from the group consisting of: (1 ') imidazolyl, (2') oxazolyl, (3 ') pyridyl, (4') tetrazolyl, (5 ') triazolyl, wherein the heteroaryl is unsubstituted, 1, 2 Or is trisubstituted
The substituents are selected from: (a ') hydrogen, (b') branched or unbranched, unsubstituted or
Mono- or disubstituted C_1-6Alkyl and the substituent is hydrogen or hydroxy
C selected from_1-6Alkyl; R⁸Is selected from the group consisting of: (1) C_2-10Alkenyl, (2) C_2-10Alkynyl, (3) heteroaryl, (4) substituted C_1-10Alkyl, C_2-10Alkenyl or C_2-10 Alkynyl, wherein the substituents are independently selected from: (a) C_3-4Cycloalkyl, (b) hydroxy, (c) C_1-6Alkyloxy, (d) cyano, (e) heteroaryl, (f) halogen, (g) trifluoromethyl, (h) -CO₂H, (i) -SO₃H, (j) -CO₂R⁶, (K) -CONR⁶R⁷, (L) -NR⁴CONR⁶R⁷, (M) -NR⁴CO₂R⁶, (N) -NR⁴COR⁶, And (o) -SR⁴M is an integer selected from 0, 1 and 2; n is an integer selected from 0, 1 and 2 provided that m + n is 2] And pharmaceutically acceptable salts thereof.

【００１５】より好ましい本発明の化合物は、式Ｉｂ：More preferred compounds of the present invention have the formula Ib:

【００１６】[0016]

【化５０】［式中、Ｒ^１は、Ｒ^２およびＲ^３は本明細書に定義される通りである］で示される化合物および医薬的に許容されるそれの塩を包含する。Embedded image Wherein R ¹ is as defined herein, and R ² and R ³ are as defined herein, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

【００１７】本発明において、Ｒ^１が下記から成る群から選択されるのが好ましい：非置換あるいは一、二または三置換Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７またはＣ_８直鎖または分岐鎖アルキルであって、該置換基は独立に下記から選択される：（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）ＣｌまたはＦ、（ｃ）フェニル、（ｄ）一、二または三置換フェニルであり、該置換基は独立に下記から選
択される：（１’）フェニル、（２’）ヒドロキシ、（３’）Ｃ_１〜６アルキル、（４’）シアノ、（５’）ハロゲン、および（６’）トリフルオロメチル、（ｅ） −ＮＲ^６ＣＯ−Ｒ^７［Ｒ^６は、水素、あるいは非置換であるかまた
はＣ_５〜８シクロアルキルで置換されているＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^７は、
非置換であるかあるいはハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜３アルコ
キシで置換されているＣ_１〜６アルキル、ベンジルまたはフェニルである］（ｆ） −ＣＯＲ^７、（ｇ） −ＯＲ^７、（ｈ） −ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｊ−Ｒ^７［ｊは、１または２である］、（ｉ） −ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）ｊ−ヘテロアリールであって、該ヘテロアリール
は下記から成る群から選択される：（１’）ベンズイミダゾリル、（２’）ベンゾフラニル、（３’）ベンゾオキサゾリル、（４’）フラニル、（５’）イミダゾリル、（６’）インドリル、（７’）イソオキサゾリル、（８’）イソチアゾリル、（９’）オキサジアゾリル、（１０’）オキサゾリル、（１１’）ピラジニル、（１２’）ピラゾリル、（１３’）ピリジル、（１４’）ピリミジル、（１５’）ピロリル、（１６’）キノリル、（１７’）テトラゾリル、（１８’）チアジアゾリル、（１９’）チアゾリル、（２０’）チエニル、および（２１’）トリアゾリル、該ヘテロアリールは、非置換あるいは一、二または三置換であり、該置換基は
独立に下記から選択される：（ａ’）フェニル、（ｂ’）ヒドロキシ、（ｃ’）オキソ、（ｄ’）シアノ、（ｅ’）ハロゲン、（ｆ’）Ｃ_１〜６アルキル、および（ｇ’）トリフルオロメチル。In the present invention, R ¹ is preferably selected from the group consisting of: unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted C ₃ , C ₄ , C ₅ , C ₆ , C ₇ or C ₈ linear. Or branched alkyl, wherein said substituents are independently selected from: (a) hydroxy, (b) Cl or F, (c) phenyl, (d) mono-, di- or trisubstituted phenyl; The substituents are independently selected from: (1 ′) phenyl, (2 ′) hydroxy, (3 ′) C _1-6 alkyl, (4 ′) cyano, (5 ′) halogen, and (6 ′). ) ^{^{trifluoromethyl, (e) -NR 6 CO-}} R 7 [R 6 is a _{C 1 to 6} alkyl substituted hydrogen, or is unsubstituted or _{C 5 to 8} cycloalkyl, ^{R 7} Is
Unsubstituted whether or _halo, CF _{3, C 1 to 6} alkyl or _{C 1 to 6} alkyl substituted with _{C 1 to 3} alkoxy, benzyl or ^{phenyl] (f) -COR 7, (} g) - OR ⁷ , (h) —NR ⁶ S (O) _j —R ⁷ [j is 1 or 2], (i) —NR ⁶ S (O) j-heteroaryl, wherein the heteroaryl is Selected from the group consisting of: (1 ′) benzimidazolyl, (2 ′) benzofuranyl, (3 ′) benzoxazolyl, (4 ′) furanyl, (5 ′) imidazolyl, (6 ′) indolyl, ( 7 ') isoxazolyl, (8') isothiazolyl, (9 ') oxadiazolyl, (10') oxazolyl, (11 ') pyrazinyl, (12') pyrazolyl, (13 ') pyridyl, (14') pirimi Jill, (15 ') pyrrolyl, (16') quinolyl, (17 ') tetrazolyl, (18') thiadiazolyl, (19 ') thiazolyl, (20') thienyl, and (21 ') triazolyl. Unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, the substituents are independently selected from: (a ') phenyl, (b') hydroxy, (c ') oxo, (d') cyano, (e) ') Halogen, (f') _C1-6 alkyl, and (g ') trifluoromethyl.

【００１８】本発明において、Ｒ^１が、下記から選択される少なくとも１つの置換基を有す
るのが好ましい：（ａ） −ＮＲ^６ＣＯ−Ｒ^７［Ｒ^６は、非置換であるかまたはシクロヘキシル
で置換されているＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^７は、非置換であるかあるいはハ
ロ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_１〜３アルコキシで置換されているＣ_１ _〜６アルキル、ベンジルまたはフェニルである］、および（ｂ） −ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｊ−Ｒ^７［ｊは、１または２である］。In the present invention, it is preferred that R ¹ has at least one substituent selected from: (a) —NR ⁶ CO—R ^{7 wherein} R ⁶ is unsubstituted or cyclohexyl a _{C 1 to 6} alkyl substituted, ^{R 7} is unsubstituted or is or _halo, CF _{3, C 1 to 3} alkyl or _{C 1 to 3} _C _{1 to 6} alkyl substituted with alkoxy, benzyl Or phenyl], and (b) —NR ⁶ S (O) _j —R ⁷ [j is 1 or 2].

【００１９】本発明において、Ｒ^１が、下記から成る群から選択されるのがより好ましい：一、二または三置換Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７またはＣ_８直鎖または分岐鎖アル
キルであって、該置換基は独立に下記から選択される：（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）ＣｌまたはＦ、（ｃ）フェニル、（ｄ）一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
選択される：（１’）ヒドロキシ、（２’）メチルまたはエチル、（３’）ＣｌまたはＦ、および、（４’）トリフルオロメチル、（ｅ） −ＮＲ^６ＣＯ−Ｒ^７［Ｒ^６は、非置換であるかまたはシクロヘキシ
ルで置換されているＣ_１〜３アルキルであり、Ｒ^７は、非置換であるかあるいは
ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_１〜３アルコキシで置換されているＣ _１〜６アルキル、ベンジルまたはフェニルである］（ｆ） −ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｊ−Ｒ^７［ｊは、１または２である］。In the present invention, R¹Is more preferably selected from the group consisting of: mono-, di- or trisubstituted C₄, C₅, C₆, C₇Or C₈Straight or branched chain al
A substituent, wherein said substituent is independently selected from: (a) hydroxy, (b) Cl or F, (c) phenyl, (d) mono-, di- or trisubstituted phenyl, wherein said substituted Groups are independently from
Selected: (1 ') hydroxy, (2') methyl or ethyl, (3 ') Cl or F, and (4') trifluoromethyl, (e) -NR⁶CO-R⁷[R⁶Is unsubstituted or cyclohexyl
C substituted with_1-3Alkyl, R⁷Is unsubstituted or
Halo, CF₃, C_1-3Alkyl or C_1-3C substituted with alkoxy _1-6 Alkyl, benzyl or phenyl] (f) -NR⁶S (O)_j-R⁷[J is 1 or 2].

【００２０】本発明において、Ｒ^１が、下記から成る群から選択されるのがさらに好ましい
：置換Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６直鎖アルキルであって、該置換基は独立に下記から
選択される：（ａ）フェニル、（ｂ）一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
選択される：（１’）ヒドロキシ、（２’）メチルまたはエチル、（３’）ＣｌまたはＦ、および（４’）トリフルオロメチル、（ｃ）Ｃ_１〜６アルキル、（ｄ） −ＮＲ^６ＣＯ−Ｒ^７［Ｒ^６は、非置換であるかまたはシクロヘキシ
ルで置換されているメチルであり、Ｒ^７は、非置換であるかあるいはＣｌ、Ｆ、
ＣＦ_３、Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_１〜３アルコキシで置換されているフェニル
である］、及び（ｅ） −ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｊ−Ｒ^７［ｊは、１または２である］。In the present invention, it is further preferred that R ¹ is selected from the group consisting of: a substituted C ₄ , C ₅ or C ₆ straight-chain alkyl, wherein said substituents are independently selected from: (A) phenyl, (b) mono-, di- or trisubstituted phenyl, wherein the substituents are independently selected from: (1 ′) hydroxy, (2 ′) methyl or ethyl, (3 ′) ) Cl or F, and (4 ′) trifluoromethyl, (c) C _1-6 alkyl, (d) —NR ⁶ CO—R ^{7 wherein} R ⁶ is unsubstituted or substituted with cyclohexyl Methyl, and R ⁷ is unsubstituted or Cl, F,
CF ₃ , phenyl substituted with C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy], and (e) —NR ⁶ S (O) _j —R ⁷ [j is 1 or 2].

【００２１】本発明において、Ｒ^１が、下記から独立に選択される置換基で置換されている
Ｃ_４直鎖アルキルであるのがさらに好ましい：（ａ）フェニル、（ｂ）一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
選択される：（１’）ヒドロキシ、（２’）メチルまたはエチル、（３’）ＣｌまたはＦ、および（４’）トリフルオロメチル、（ｃ）Ｃ_１〜６アルキル、および（ｄ） −ＮＲ^６Ｓ（Ｏ）_ｊ−Ｒ^７［Ｒ^６は、非置換であるかまたはシクロ
ヘキシルで置換されているメチルであり、Ｒ^７は、非置換であるかあるいはＣｌ
、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_１〜３アルコキシで置換されているフ
ェニルであり、ｊは１または２である］。In the present invention, it is further preferred that R ¹ is C ₄ straight-chain alkyl substituted with a substituent independently selected from: (a) phenyl, (b) one, two or three A substituted phenyl, wherein the substituents are independently selected from: (1 ′) hydroxy, (2 ′) methyl or ethyl, (3 ′) Cl or F, and (4 ′) trifluoromethyl; c) _{C 1 to 6} alkyl, and ^{_{(d) -NR 6 S (O}} ) j -R 7 [R 6 is methyl, which is unsubstituted or substituted with or cyclohexyl, ^{R 7} is unsubstituted Or Cl
, F, CF ₃ , phenyl substituted with C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy, and j is 1 or 2].

【００２２】本発明において、Ｒ^１が、式：In the present invention, R ¹ has the formula:

【００２３】[0023]

【化５１】［式中：Ｂは、下記から成る群から選択される：（ａ）フェニル、および（ｂ）二または三置換フェニルであって、フェニルの置換基が独立に、クロ
ロ、メチル、フェニル、Ｃ_１〜３アルコキシおよびＣＦ_３から選択される；Ｒ^６は、非置換であるかまたはシクロヘキシルで置換されているＣ_１〜３アル
キルである；Ｒ^１０は、下記から成る群から選択される：（１）水素、および（２）Ｃ_１〜６アルキル；Ｒ^１１およびＲ^１２は独立に、下記から成る群から選択される：（１）水素、（２）ヒドロキシ、（３）メチルまたはエチル、（４）ＣｌまたはＦ、および（５）トリフルオロメチル］で示されるのがさらに好ましい。Embedded image Wherein B is selected from the group consisting of: (a) phenyl, and (b) di- or trisubstituted phenyl, wherein the phenyl substituents are independently chloro, methyl, phenyl, C ₁ is selected from _{~ 3} alkoxy and CF _3; ^{R 6} is a _{C 1 to 3} alkyl which is unsubstituted or substituted with cyclohexyl; ^{R 10} is selected from the group consisting of: (1 R ¹¹ and R ¹² are independently selected from the group consisting of: (1) hydrogen, (2) hydroxy, (3) methyl or ethyl, (4) hydrogen, and (2) C _1-6 alkyl; ) Cl or F, and (5) trifluoromethyl].

【００２４】本発明において、Ｒ^１が下記から成る群から選択されるのが最も好ましい：Most preferably, in the present invention, R ¹ is selected from the group consisting of:

【００２５】[0025]

【化５２】 Embedded image

【００２６】本発明において、Ｒ^１が下記から成る群から選択されるのが最も好ましい：In the present invention, it is most preferred that R ¹ is selected from the group consisting of:

【００２７】[0027]

【化５３】 Embedded image

【００２８】本発明において、Ｒ^２が下記から成る群から選択されるのが好ましい：（１）水素、（２）ヒドロキシ（３）Ｃ_１〜６アルキル、（４） −Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、および（５）フェニル。In the present invention, it is preferred that R ² is selected from the group consisting of: (1) hydrogen, (2) hydroxy (3) C _1-6 alkyl, (4) —O—C _1-6 Alkyl, and (5) phenyl.

【００２９】本発明において、Ｒ^２が下記から成る群から選択されるのがより好ましい：（１）水素、（２）ヒドロキシ、および（３）フェニル。More preferably, in the present invention, R ² is selected from the group consisting of: (1) hydrogen, (2) hydroxy, and (3) phenyl.

【００３０】本発明において、Ｒ^２が水素であるのが最も好ましい。In the present invention, it is most preferred that R ² is hydrogen.

【００３１】本発明において、Ａｒが下記から成る群から選択されるのが好ましい：（１）フェニル、（２）ピラジニル、（３）ピラゾリル、（４）ピリジル、（５）ピリミジル、および（６）チエニル、該アリールは、非置換あるいは一または二置換であり、該置換基は独立に下記
から選択される：（ａ）Ｃ_１〜３アルキルであって、該Ｃ_１〜３アルキルは非置換であ
るかまたは下記の置換基で置換されている：（１’）オキソ、（２’）ヒドロキシ、（３’） −ＯＲ^７、（４’）フェニル、および（５’）トリフルオロメチル、（ｂ） −ＮＯ_２、（ｃ） −ＣＯＮＨ_２、（ｄ） −ＣＯＮＲ^６−（Ｃ_１〜２アルキル）、（ｅ） −ＣＯ_２Ｈ、（ｆ） −ＣＯ_２−（Ｃ_１〜２アルキル）、（ｇ） −ＣＨ_２ＮＲ^６−（Ｃ_１〜２アルキル）、（ｈ） −ＣＨ_２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜３アルキル、（ｉ） −ＣＨ_２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、（ｊ） −ＣＨ_２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキル、（ｋ） −ＣＨ_２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジＣ_１〜３アルキル）、（ｌ） −ＣＨ_２ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_ｊ−Ｃ_１〜３アルキル、（ｍ） −ＣＨ_２−ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、下
記から成る群から選択される：（１’）イミダゾリル、（２’）オキサゾリル、（３’）ピリジル、（４’）テトラゾリル、（５’）トリアゾリル、該ヘテロアリールは、非置換、一、二または三置換であり、該置換基は下記か
ら選択される：（ａ’）水素、（ｂ’）分岐鎖または非分岐鎖、非置換あるいは一
または二置換Ｃ_１〜６アルキルであって、該置換基が水素およびヒドロキシから
選択されるＣ_１〜６アルキル。In the present invention, Ar is preferably selected from the group consisting of: (1) phenyl, (2) pyrazinyl, (3) pyrazolyl, (4) pyridyl, (5) pyrimidyl, and (6) Thienyl, wherein the aryl is unsubstituted or mono- or disubstituted, wherein the substituents are independently selected from: (a) C _1-3 alkyl, wherein the C _1-3 alkyl is unsubstituted Or substituted with the following substituents: (1 ′) oxo, (2 ′) hydroxy, (3 ′) —OR ⁷ , (4 ′) phenyl, and (5 ′) trifluoromethyl, (b ) —NO ₂ , (c) —CONH ₂ , (d) —CONR ⁶ — (C _1-2 alkyl), (e) —CO ₂ H, (f) —CO ₂ — (C _1-2 alkyl), (g) _-CH 2 NR ⁶ - C _{1 to 2} _{alkyl), (h) -CH 2 NH} -C (O) -C 1~3 _{_{alkyl, (i) -CH 2 NH-}} C (O) NH 2, (j) -CH 2 NH-C (O) NHC _1-3 alkyl, (k) —CH ₂ NH—C (O) N-diC _1-3 alkyl), (1) —CH ₂ NH—S (O) _j —C _1-3 alkyl , (m) -CH ₂ - a heteroaryl, wherein heteroaryl is selected from the group consisting of: (1 ') imidazolyl, (2') oxazolyl, (3 ') pyridyl, (4') Tetrazolyl, (5 ′) triazolyl, the heteroaryl is unsubstituted, mono-, di- or trisubstituted, wherein the substituents are selected from: (a ′) hydrogen, (b ′) branched or unbranched A chain, unsubstituted or mono- or disubstituted C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl wherein the group is selected from hydrogen and hydroxy.

【００３２】本発明において、Ａｒが下記から選択されるのがより好ましい：フェニル、一置換フェニルまたは二置換フェニルであって、該置換基は下記か
ら成る群から選択される：（ａ）Ｃ_１〜３アルキルであって、該Ｃ_１〜３アルキルは非置換であるかま
たは下記の置換基で置換されている：（１’）オキソ（２’）ヒドロキシ、または（３’） −ＯＲ^６［Ｒ^６は、水素またはＣ_１〜３アルキルである］（ｂ） −ＮＯ_２、（ｃ） −ＣＯＮＨ_２、（ｄ） −ＣＯ_２Ｈ、（ｅ） −ＣＨ_２ＮＲ^６−（Ｃ_１〜２アルキル）、（ｆ） −ＣＨ_２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜３アルキル、（ｇ） −ＣＨ_２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、（ｈ） −ＣＨ_２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキル、（ｉ） −ＣＨ_２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジＣ_１〜３アルキル）、（ｊ） −ＣＨ_２ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_ｊ−Ｃ_１〜３アルキル、および（ｋ） −ＣＨ_２−ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、下記から
成る群から選択される：（１’）イミダゾリル、（２’）オキサゾリル（３’）ピリジル、（４’）テトラゾリル、（５’）トリアゾリル、該ヘテロアリールは、非置換、一、二または三置換であり、該置換基は独立に
下記から選択される：（ａ’）水素（ｂ’）分岐鎖または非分岐鎖、非置換あるいは一または二
置換Ｃ_１〜６アルキルであって、該置換基が水素およびヒドロキシから選択され
るＣ_１〜６アルキル。In the present invention, it is more preferred that Ar is selected from: phenyl, monosubstituted phenyl or disubstituted phenyl, wherein said substituent is selected from the group consisting of: (a) C ₁ a _{~ 3} alkyl, said _{C 1 to 3} alkyl is unsubstituted or substituted with the following substituents: (1 ') oxo (2') hydroxy, or (3 ') ^-OR 6 [ R ⁶ is hydrogen or C _1-3 alkyl.] (B) —NO ₂ , (c) —CONH ₂ , (d) —CO ₂ H, (e) —CH ₂ NR ⁶ — (C _1-2 Alkyl), (f) —CH ₂ NH—C (O) —C _1-3 alkyl, (g) —CH ₂ NH—C (O) NH ₂ , (h) —CH ₂ NH—C (O) NHC _1-3 _{alkyl, (i) -CH 2 NH-} C (O) N- di-C _1-3 alkyl), (j) —CH ₂ NH—S (O) _j —C _1-3 alkyl, and (k) —CH ₂ -heteroaryl, wherein the heteroaryl is from the group consisting of: Selected: (1 ′) imidazolyl, (2 ′) oxazolyl (3 ′) pyridyl, (4 ′) tetrazolyl, (5 ′) triazolyl, wherein said heteroaryl is unsubstituted, mono-, di- or trisubstituted; The substituents are independently selected from: (a ′) hydrogen (b ′) branched or unbranched, unsubstituted or mono- or disubstituted C _1-6 alkyl, wherein the substituent is hydrogen and _C1-6 alkyl selected from hydroxy.

【００３３】本発明において、Ａｒが下記から選択されるのがさらに好ましい：フェニル、または一置換フェニルであって、該置換基が、−ＮＯ_２、−ＣＯＮ
Ｈ_２および−ＣＯ_２Ｈから選択される。In the present invention, it is further preferred that Ar is selected from: phenyl or monosubstituted phenyl, wherein said substituent is -NO ₂ , -CON
It is selected from H ₂ and -CO ₂ H.

【００３４】本発明において、Ａｒが、フェニルまたはパラ−ＮＯ_２フェニルから選択され
るのがさらに好ましい。In the present invention, it is further preferred that Ar is selected from phenyl or para-NO ₂ phenyl.

【００３５】本発明において、Ｒ^３が、−Ｎ（Ｒ^８）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキル）−
Ａｒであるのが好ましい。In the present invention, R ³ represents —N (R ⁸ ) —CO—O— (C _1-6 alkyl) —
Ar is preferred.

【００３６】本発明において、Ｒ^３が、−Ｎ（Ｒ^８）−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ_２）−Ａｒである
のがより好ましい。In the present invention, R ³ is more preferably —N (R ⁸ ) —CO—O— (CH ₂ ) —Ar.

【００３７】本発明において、Ｒ^３が、下記から選択されるのがさらに好ましい：（１） −Ｎ（Ｒ^８）−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ_２）−フェニル、（２） −Ｎ（Ｒ^８）−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ_２）−（フェニル−ＮＯ_２）、（３） −Ｎ（Ｒ^８）−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ_２）−（フェニル−ＣＯＮＨ_２）、
および（４） −Ｎ（Ｒ^８）−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ_２）−（フェニル−ＣＯ_２Ｈ）。In the present invention, it is further preferred that R ³ is selected from: (1) —N (R ⁸ ) —CO—O— (CH ₂ ) -phenyl, (2) —N (R ⁸ _{) -CO-O- (CH 2)} - ( phenyl _{^{-NO 2), (3) -N}} (R 8) -CO-O- (CH 2) - ( phenyl -CONH _2),
And ^{(4) -N (R 8)} -CO-O- (CH 2) - ( phenyl _-CO 2 H).

【００３８】本発明において、Ｒ^８が、下記から成る群から選択されるのが好ましい：（１）Ｃ_２〜１０アルケニル、（２）Ｃ_２〜１０アルキニル、（３）ヘテロアリール、（４）置換Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニルまたはＣ_２〜１０ア
ルキニルであって、該置換基は独立に下記から選択される：（ａ）Ｃ_３〜４シクロアルキル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）Ｃ_１〜６アルキルオキシ、（ｄ）シアノ、（ｅ）ヘテロアリール、（ｆ）ハロゲン、（ｇ） −ＣＯ_２Ｈ、（ｈ） −ＣＯ_２Ｒ^６、および（ｉ） −ＣＯＮＲ^６Ｒ^７。In the present invention, R ⁸ is preferably selected from the group consisting of: (1) C _2-10 alkenyl, (2) C _2-10 alkynyl, (3) heteroaryl, (4) A substituted C _1-10 alkyl, C _2-10 alkenyl or C _2-10 alkynyl, wherein said substituents are independently selected from: (a) C _3-4 cycloalkyl, (b) hydroxy, ( c) _{C 1 to 6} alkyloxy, (d) cyano, (e) heteroaryl, (f) _{halogen, (g) -CO 2 H,} (h) -CO 2 R 6, and (i) -CONR ⁶ R ⁷ .

【００３９】本発明において、Ｒ^８が、下記から成る群から選択されるのがより好ましい：（１）Ｃ_２〜１０アルケニル、（２）Ｃ_２〜１０アルキニル、（３）置換Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニルまたはＣ_２〜１０ア
ルキニルであって、該置換基は独立に下記から選択される：（ａ）Ｃ_３〜４シクロアルキル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）Ｃ_１〜６アルキルオキシ、（ｄ）シアノ、（ｅ）テトラゾリル、（ｆ）フルオロ、（ｇ） −ＣＯ_２Ｈ、（ｈ） −ＣＯ_２Ｒ^６、および（ｉ） −ＣＯＮＲ^６Ｒ^７。In the present invention, it is more preferred that R ⁸ is selected from the group consisting of: (1) C _2-10 alkenyl, (2) C _2-10 alkynyl, (3) substituted C _1-10 Alkyl, C _2-10 alkenyl or C _2-10 alkynyl, wherein said substituents are independently selected from: (a) C _3-4 cycloalkyl, (b) hydroxy, (c) C _{1- 6} alkyloxy, (d) cyano, (e) tetrazolyl, (f) _{fluoro, (g) -CO 2 H,} (h) -CO 2 R 6, and (i) -CONR ⁶ R ^7.

【００４０】本発明において、Ｒ^８が、下記から成る群から選択されるのがさらに好ましい
：（１）Ｃ_３〜５アルケニル、（２）Ｃ_３〜４アルキニル、（３）置換Ｃ_１〜４アルキルであって、該置換基は独立に下記から選択され
る：（ａ）シクロプロピル、（ｂ）シクロブチル、（ｃ）シアノ、（ｄ）フルオロ、（ｅ） −ＣＯ_２ＣＨ_３、（ｆ） −ＣＯＮＨ_２、（ｇ）Ｃ_１〜２アルキルオキシ、および（ｈ）ヒドロキシ。In the present invention, it is further preferred that R ⁸ is selected from the group consisting of: (1) C _3-5 alkenyl, (2) C _3-4 alkynyl, (3) substituted C _1-4 an alkyl, the substituents are selected from the following independently: (a) cyclopropyl, (b) cyclobutyl, (c) cyano, (d) _{_{fluoro, (e) -CO 2 CH 3}} , (f) —CONH ₂ , (g) C _1-2 alkyloxy, and (h) hydroxy.

【００４１】本発明において、Ｒ^８が、下記から成る群から選択されるのがさらに好ましい
：（１） −ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、（２） −（ＣＨ_２）_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、（３） −（ＣＨ_２）_３−ＣＨ＝ＣＨ_２、（４） −ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ、（５） −ＣＨ_２−Ｃ≡Ｎ、（６） −ＣＨ_２−シクロプロピル、（７） −ＣＨ_２−シクロブチル、（８） −（ＣＨ_２）_２−Ｆ、（９） −ＣＨ_２−ＣＯ_２−ＣＨ_３、（１０） −ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ_２、（１１） −（ＣＨ_２）_２−ＯＣＨ_３、（１２） −（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、（１３） −（ＣＨ_２）_３−ＯＨ、および（１４） −ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＯＨ。In the present invention, it is further preferred that R ⁸ is selected from the group consisting of: (1) —CH ₂ —CH ＝ CH ₂ , (2) — (CH ₂ ) ₂ —CH ＝ CH ₂ _{_{_{, (3) - (CH 2}}} ) 3 -CH = CH 2, (4) -CH 2 -C≡CH, (5) -CH 2 -C≡N, (6) -CH 2 - cyclopropyl, (7 ) -CH ₂ - _{_{cyclobutyl, (8) - (CH 2}} ) 2 -F, (9) -CH 2 -CO 2 -CH 3, (10) -CH 2 -CO-NH 2, (11) - (CH _{_{_{2) 2 -OCH 3, (12}}} ) - (CH 2) 2 -OH, (13) - (CH 2) 3 -OH, and _{(14) -CH 2 -CH (OH} ) -CH 2 -OH.

【００４２】本発明において、ｍが、０、１および２から選択される整数であり、ｎが、０、１および２から選択される整数であり、但し、ｍ＋ｎが２であるのが
好ましい。In the present invention, m is an integer selected from 0, 1 and 2, and n is an integer selected from 0, 1 and 2, provided that m + n is preferably 2.

【００４３】本発明において、ｍが１であり、ｎが１であるのがより好ましい。In the present invention, it is more preferred that m is 1 and n is 1.

【００４４】当業者に理解されるように、本明細書において使用されるハロという用語は、
クロロ、フルオロ、ブルモおよびヨードを包含するものとする。同様に、Ｃ_１〜 _６アルキルにおけるようなＣ_１〜６は、１個、２個、３個、４個、５個または６
個の炭素を有する基として定義され、例えば、Ｃ_１〜６アルキルは特に、メチル
、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロヘキシルを包含
する。As will be appreciated by those skilled in the art, the term halo as used herein is defined as
It is intended to include chloro, fluoro, bulmo and iodine. _Similarly, _{C 1 to 6,} as in _{C. 1 to} ₆ alkyl, 1, 2, 3, 4, 5 or 6
Is defined as a group having two carbon atoms, for example, C _1-6 alkyl specifically includes methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and cyclohexyl.

【００４５】本発明の実施態様は、実施例および本明細書に開示される化合物の使用である
。An embodiment of the present invention is the use of the examples and the compounds disclosed herein.

【００４６】本発明の好ましい化合物は、式：Preferred compounds of the present invention have the formula:

【００４７】[0047]

【化５４】［式中：Ｒ_ａＲ_ｂ −ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２水素 −（ＣＨ_２）_２−ＣＨ＝ＣＨ_２水素 −（ＣＨ_２）_３−ＣＨ＝ＣＨ_２水素 −ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ水素 −ＣＨ_２−Ｃ≡Ｎ水素 −ＣＨ_２−シクロプロピル水素 −ＣＨ_２−シクロブチル水素 −（ＣＨ_２）_２−Ｆ水素 −ＣＨ_２−ＣＯ_２−ＣＨ_３水素 −ＣＨ_２−ＣＯ_２−ＮＨ_３水素 −（ＣＨ_２）_２−ＯＣＨ_３水素 −（ＣＨ_２）_２−ＯＨ水素 −（ＣＨ_２）_３−ＯＨ水素 −ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＯＨ水素 −ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２ −ＮＯ_２ −（ＣＨ_２）_２−ＣＨ＝ＣＨ_２ −ＮＯ_２ −（ＣＨ_２）_３−ＣＨ＝ＣＨ_２ −ＮＯ_２ −ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ −ＮＯ_２ −ＣＨ_２−Ｃ≡Ｎ −ＮＯ_２ −ＣＨ_２−シクロプロピル −ＮＯ_２ −ＣＨ_２−シクロブチル −ＮＯ_２ −（ＣＨ_２）_２−Ｆ −ＮＯ_２ −ＣＨ_２−ＣＯ_２−ＣＨ_３ −ＮＯ_２ −ＣＨ_２−ＣＯ_２−ＮＨ_２ −ＮＯ_２ −（ＣＨ_２）_２−ＯＣＨ_３ −ＮＯ_２ −（ＣＨ_２）_２−ＯＨ −ＮＯ_２ −（ＣＨ_２）_３−ＯＨ −ＮＯ_２ −ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＯＨ −ＮＯ_２］で示される化合物および医薬的に許容されるそれらの塩を包含する。Embedded image[Wherein: R_a R_b -CH₂-CH = CH₂ Hydrogen- (CH₂)₂-CH = CH₂ Hydrogen- (CH₂)₃-CH = CH₂ Hydrogen -CH₂-C≡CH hydrogen -CH₂-C≡N hydrogen -CH₂-Cyclopropyl hydrogen -CH₂-Cyclobutyl hydrogen-(CH₂)₂-F hydrogen -CH₂-CO₂-CH₃ Hydrogen -CH₂-CO₂-NH₃ Hydrogen- (CH₂)₂-OCH₃ Hydrogen- (CH₂)₂-OH hydrogen-(CH₂)₃-OH hydrogen -CH₂-CH (OH) -CH₂-OH hydrogen -CH₂-CH = CH₂ -NO₂ − (CH₂)₂-CH = CH₂ -NO₂ − (CH₂)₃-CH = CH₂ -NO₂ -CH₂-C≡CH -NO₂ -CH₂-C≡N -NO₂ -CH₂-Cyclopropyl-NO₂ -CH₂-Cyclobutyl-NO₂ − (CH₂)₂-F -NO₂ -CH₂-CO₂-CH₃ -NO₂ -CH₂-CO₂-NH₂ -NO₂ − (CH₂)₂-OCH₃ -NO₂ − (CH₂)₂-OH-NO₂ − (CH₂)₃-OH-NO₂ -CH₂-CH (OH) -CH₂-OH-NO₂And pharmaceutically acceptable salts thereof.

【００４８】本発明の特定の化合物は、下記から成る群から選択される化合物および医薬的
に許容されるそれらの塩を包含する：Certain compounds of the present invention include those selected from the group consisting of and pharmaceutically acceptable salts thereof:

【００４９】[0049]

【化５５】 Embedded image

【００５０】[0050]

【化５６】 Embedded image

【００５１】[0051]

【化５７】 Embedded image

【００５２】[0052]

【化５８】 Embedded image

【００５３】[0053]

【化５９】 Embedded image

【００５４】[0054]

【化６０】 Embedded image

【００５５】[0055]

【化６１】 Embedded image

【００５６】[0056]

【化６２】 Embedded image

【００５７】[0057]

【化６３】 Embedded image

【００５８】[0058]

【化６４】 Embedded image

【００５９】[0059]

【化６５】 Embedded image

【００６０】[0060]

【化６６】 Embedded image

【００６１】[0061]

【化６７】 Embedded image

【００６２】[0062]

【化６８】 Embedded image

【００６３】[0063]

【化６９】 Embedded image

【００６４】[0064]

【化７０】 Embedded image

【００６５】[0065]

【化７１】 Embedded image

【００６６】[0066]

【化７２】 Embedded image

【００６７】[0067]

【化７３】 Embedded image

【００６８】[0068]

【化７４】 Embedded image

【００６９】[0069]

【化７５】 Embedded image

【００７０】[0070]

【化７６】 Embedded image

【００７１】[0071]

【化７７】 Embedded image

【００７２】[0072]

【化７８】 Embedded image

【００７３】[0073]

【化７９】 Embedded image

【００７４】[0074]

【化８０】 Embedded image

【００７５】[0075]

【化８１】 Embedded image

【００７６】[0076]

【化８２】 Embedded image

【００７７】[0077]

【化８３】 Embedded image

【００７８】[0078]

【化８４】 Embedded image

【００７９】[0079]

【化８５】 Embedded image

【００８０】[0080]

【化８６】 Embedded image

【００８１】[0081]

【化８７】 Embedded image

【００８２】[0082]

【化８８】 Embedded image

【００８３】[0083]

【化８９】 Embedded image

【００８４】[0084]

【化９０】 Embedded image

【００８５】[0085]

【化９１】 Embedded image

【００８６】[0086]

【化９２】 Embedded image

【００８７】[0087]

【化９３】 Embedded image

【００８８】[0088]

【化９４】 Embedded image

【００８９】薬剤に使用される本発明の化合物の塩は、非毒性の医薬的に許容される塩であ
る。しかし、他の塩も、本発明の化合物および非毒性の医薬的に許容されるそれ
らの塩の製造に有用である。本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、
塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、クエン
酸、酒石酸、炭酸、または燐酸を使用して製造される酸付加塩を包含する。アミ
ン基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラル
キル部分のような好適な有機基を有する第四級アンモニウム塩も含む。さらに、
本発明の化合物が酸性部分を有する場合に、好適な医薬的に許容されるそれの塩
は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウまたはカリウム塩、およびアルカリ土類
金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩のような金属塩を包含する。The salts of the compounds of the present invention used in medicine are non-toxic pharmaceutically acceptable salts. However, other salts are also useful in the preparation of the compounds of the present invention and non-toxic pharmaceutically acceptable salts thereof. Suitable pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention are
Includes acid addition salts made with hydrochloric, fumaric, p-toluenesulfonic, maleic, succinic, acetic, citric, tartaric, carbonic, or phosphoric acids. Salts of amine groups also include quaternary ammonium salts wherein the amino nitrogen atom has a suitable organic group such as an alkyl, alkenyl, alkynyl or aralkyl moiety. further,
When the compound of the present invention has an acidic moiety, suitable pharmaceutically acceptable salts thereof are alkali metal salts, for example, sodium or potassium salts, and alkaline earth metal salts, for example, calcium or magnesium salts. Such metal salts.

【００９０】本発明の医薬的に許容される塩は、従来の方法によって、例えば、塩がそれに
不溶性の溶媒または媒体中、あるいは真空中で除去される水のような溶媒中で、
生成物の遊離塩基形態を１当量またはそれ以上の適切な酸と反応させるか、また
は、凍結乾燥するか、または存在する塩のアニオンを好適なイオン交換樹脂上の
他のアニオンと交換することによって、製造することができる。The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be prepared by conventional methods, for example, in a solvent or medium in which the salt is insoluble, or in a solvent such as water, where the salt is removed in vacuo.
By reacting the free base form of the product with one or more equivalents of the appropriate acid, or by lyophilizing or exchanging the anion of the salt present for another anion on a suitable ion exchange resin. , Can be manufactured.

【００９１】本発明は、その範囲内に式Ｉの化合物およびそれの塩の溶媒和物、例えば水和
物を包含する。The present invention includes within its scope solvates, such as hydrates, of the compounds of formula I and salts thereof.

【００９２】本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有する場合があり、従っ
て、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として存在し得る。そのような全ての
異性体およびそれらの混合物も本発明に含まれると理解すべきものとする。The compounds of the present invention may have one or more asymmetric centers, and may therefore exist as enantiomers and diastereoisomers. It is to be understood that all such isomers and mixtures thereof are also included in the present invention.

【００９３】本発明の化合物は、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者に、有効量
の化合物を投与することを含んで成る、ケモカイン受容体活性を調節する方法に
有効である。本発明の例示は、実施例および本明細書の他の部分に開示される化
合物の使用である。The compounds of the invention are useful in a method of modulating chemokine receptor activity comprising administering to a patient in need of modulation of chemokine receptor activity an effective amount of the compound. Illustrative of the invention is the use of the compounds disclosed in the examples and elsewhere herein.

【００９４】本発明は、ケモカイン受容体活性の調節剤としての前記化合物の使用に関する
。特に、これらの化合物は、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−
２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、および／またはＣ
ＸＣＲ−４を包含するケモカイン受容体の調節剤として有効である。これらの化
合物は、ケモカイン受容体ＣＣＲ−３またはＣＣＲ−５の調節剤として特に有効
であり、特にケモカイン受容体ＣＣＲ−５の調節剤として有効である。The present invention relates to the use of said compounds as modulators of chemokine receptor activity. In particular, these compounds are CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-
2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3, and / or C
It is effective as a modulator of chemokine receptors including XCR-4. These compounds are particularly effective as modulators of the chemokine receptor CCR-3 or CCR-5, and are particularly effective as modulators of the chemokine receptor CCR-5.

【００９５】ケモカイン受容体活性の調節剤としての本発明の化合物の有効性は、当分野に
おいて既知の方法、例えば、ＶａｎＲｉｐｅｒら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７，８５１−８５６（１９９３）に開示されているＣＣＲ−１および
／またはＣＣＲ−５結合アッセイ、および、Ｄａｕｇｈｅｒｔｙら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３，２３４９−２３５４（１９９６）に開示されている
ＣＣＲ−２および／またはＣＣＲ−３結合アッセイによって立証される。目的と
する受容体を発現する細胞系は、受容体を自然発現する細胞系、例えば、ＥＯＬ
−３またはＴＨＰ−１、あるいは、組換え受容体を発現するように設計された細
胞系、例えば、ＣＨＯ、ＲＢＬ−２Ｈ３、ＨＥＫ−２９３を包含する。例えば、
ＣＣＲ３導入ＡＭＬ１４．３Ｄ１０細胞系は、ＲｏｃｋｖｉｌｌのＡｍｅｒｉｃ
ａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎに限定寄託（ｒｅｓｔ
ｒｉｃｔｅｄｄｅｐｏｓｉｔ）されている。細胞におけるＨＩＶ感染の拡散の
阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、当分野で既知の方法、例えば、Ｎｕ
ｎｂｅｒｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，６５（９），４８８７−４８９２
（１９９１）に開示されているＨＩＶ定量アッセイによって立証される。The effectiveness of the compounds of the present invention as modulators of chemokine receptor activity can be determined by methods known in the art, for example, Van Riper et al . Exp. Med. 177 , 851-856 (1993) and the CCR-1 and / or CCR-5 binding assay, and Daugherty et al . Exp . Med. 183 , 2349-2354 (1996), as demonstrated by the CCR-2 and / or CCR-3 binding assay. A cell line that expresses the receptor of interest can be a cell line that naturally expresses the receptor, eg, EOL
-3 or THP-1, or cell lines designed to express the recombinant receptor, such as CHO, RBL-2H3, HEK-293. For example,
The CCR3-introduced AML14.3D10 cell line was purchased from Rockville's American
limited deposit to an Type Culture Collection (rest
right deposited). The effectiveness of the compounds of the invention as inhibitors of the spread of HIV infection in cells can be determined by methods known in the art, for example Nu
nberg et al . Virology , 65 (9), 4887-4892.
(1991) as demonstrated by the HIV quantification assay.

【００９６】下記実施例の化合物は特に、前記アッセイにおいてＣＣＲ−５受容体への結合
において活性を有し、一般に約１０μＭ未満のＩＣ_５０であった。そのような結
果は、ケモカイン受容体活性の調節剤としての使用における、本発明の化合物の
本質的活性を示すものである。The compounds of the examples below, in particular, were active in binding to the CCR-5 receptor in the above assays, generally with an IC ₅₀ of less than about 10 μM. Such results demonstrate the essential activity of the compounds of the present invention in use as modulators of chemokine receptor activity.

【００９７】哺乳動物ケモカイン受容体は、哺乳動物、例えばヒトにおける、好酸球および
／またはリンパ球機能を阻害するかまたは促進するための標的を与える。ケモカ
イン受容体機能を阻害するかまたは促進する化合物は、治療を目的とする好酸球
および／またはリンパ球機能の調節に特に有効である。従って、本発明は、喘息
およびアレルギー疾患ならびにリウマトイド関節炎およびアテローム性動脈硬化
症のような自己免疫性病理を包含する種々の炎症性および免疫調節性障害および
疾患の予防および／または治療に有効な化合物に関する。[0097] Mammalian chemokine receptors provide a target for inhibiting or promoting eosinophil and / or lymphocyte function in a mammal, eg, a human. Compounds that inhibit or promote chemokine receptor function are particularly effective in modulating eosinophil and / or lymphocyte function for therapeutic purposes. Accordingly, the present invention is directed to compounds useful in the prevention and / or treatment of various inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases, including asthma and allergic diseases and autoimmune pathologies such as rheumatoid arthritis and atherosclerosis. About.

【００９８】例えば、哺乳動物ケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の１つ
またはそれ以上の機能を抑制する本発明の化合物を投与して、炎症を抑制（例え
ば、減少または予防）することができる。その結果として、１つまたはそれ以上
の炎症プロセス、例えば、白血球移動、走化性、エキソサイトーシス（例えば、
酵素、ヒスタミンのエキソサイトーシス）または炎症媒介物放出が抑制される。
例えば、炎症部位（例えば、喘息における炎症部位）への好酸球の侵入が、本発
明の方法によって抑制される。For example, inhibiting (eg, reducing or preventing) inflammation by administering a compound of the invention that inhibits one or more functions of a mammalian chemokine receptor (eg, a human chemokine receptor). Can be. As a result, one or more inflammatory processes, such as leukocyte migration, chemotaxis, exocytosis (eg,
Exocytosis of the enzyme, histamine) or inflammatory mediator release is suppressed.
For example, eosinophil entry into an inflammatory site (eg, an inflammatory site in asthma) is suppressed by the methods of the present invention.

【００９９】同様に、哺乳動物ケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン）の１つまたは
それ以上の機能を促進する本発明の化合物を投与して、炎症反応、例えば、白血
球移動、走化性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンのエキソサイ
トーシス）、または炎症媒介物放出を刺激（誘発または強化）し、その結果、炎
症プロセスを有利に刺激することができる。例えば、寄生虫感染と闘うために好
酸球を補充することができる。Similarly, administration of a compound of the invention that promotes one or more functions of a mammalian chemokine receptor (eg, a human chemokine) can result in the administration of an inflammatory response, eg, leukocyte migration, chemotaxis, exo- It can stimulate (e.g., exocytosis of enzymes, histamine), or inflammatory mediator release, and thus advantageously stimulate the inflammatory process. For example, eosinophils can be recruited to combat parasitic infections.

【０１００】ヒトのような霊長類の他に、種々の他の哺乳動物を、本発明の方法によって治
療することができる。例えば、限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イ
ヌ、ネコ、モルモット、ラット、あるいは他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ
科、ネコ科、ゲッシ歯目またはネズミ科を包含する哺乳動物を治療することがで
きる。しかし、本発明の方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）のような他の種にお
いても使用することができる。In addition to primates, such as humans, various other mammals can be treated according to the methods of the present invention. For example, but not limited to, cattle, sheep, goats, horses, dogs, cats, guinea pigs, rats, or other bovine, ovine, equine, canine, feline, mammals, including geminis or rodents Animals can be treated. However, the method of the present invention can be used in other species, such as birds (eg, chickens).

【０１０１】炎症および感染に関係する疾患および症状を、本発明の方法を使用して治療す
ることができる。好ましい実施態様において、疾患または症状は、炎症反応を調
節するために好酸球および／またはリンパ球の作用が抑制されるかまたは促進さ
れる疾患または症状である。Diseases and conditions associated with inflammation and infection can be treated using the methods of the present invention. In a preferred embodiment, the disease or condition is a disease or condition in which the action of eosinophils and / or lymphocytes is suppressed or promoted to regulate the inflammatory response.

【０１０２】ケモカイン受容体機能の阻害剤を使用して治療することができるヒトまたは他
の種における疾患または症状は、限定されないが、下記のものを包含する：呼吸
性アレルギー疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺
炎、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群（Ｌｏｅｆｆｌｅｒ’ｓｓｙｎｄ
ｒｏｍｅ）、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例
えば、特発性肺線維症、あるいは、リウマトイド関節炎、全身性紅斑性狼そう、
硬直性脊椎炎、全身性硬化症、ショーグレー症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎
に関係するＩＬＤ）；全身性過敏症または過敏性反応、薬物アレルギー（例えば
、ペニシリン、セファロスポリンに対するアレルギー）、昆虫穿刺アレルギー（
ｉｎｓｅｃｔｓｔｉｎｇａｌｌｅｒｇｉｅｓ）；自己免疫疾患、例えば、リ
ウマトイド関節炎、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼そう、重症
筋無力症、若年性糖尿病（ｊｕｖｅｎｉｌｅｏｎｓｅｔｄｉａｂｅｔｅｓ）
；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶反応または
移植細胞対宿主病を包含する移植拒絶反応（例えば、移植術における移植拒絶反
応）；炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎；脊椎性関節炎；
強皮症；乾せん（Ｔ細胞媒介乾せんを含む）、および炎症性皮膚病、例えば、皮
膚炎、湿疹、アトビー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹；脈管炎（例
えば、壊死性脈管炎、皮膚脈管炎、および過敏性脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸
球性筋膜炎；皮膚または器官の白血球浸潤を有する癌；を包含する炎症性または
アレルギー性疾患または症状。限定されないが、再灌流障害（ｒｅｐｅｒｆｕｓ
ｉｏｎｉｎｊｕｒｙ）、アテローム性動脈硬化症、ある種の血液学的悪性腫瘍
、サイトカイン誘発毒性（例えば、敗血症性ショック、内毒素ショック）、多発
性筋炎、皮膚筋炎を包含する、望ましくない炎症性反応が抑制される他の疾患ま
たは症状も治療することができる。[0102] Diseases or conditions in humans or other species that can be treated using inhibitors of chemokine receptor function include, but are not limited to, respiratory allergic diseases such as asthma, Allergic rhinitis, irritable pulmonary disease, irritable pneumonia, eosinophilic pneumonia (for example, Loeffler's syndrome
rome), chronic eosinophilic pneumonia), delayed-type hypersensitivity, interstitial lung disease (ILD) (eg, idiopathic pulmonary fibrosis or rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus,
Ankylosing spondylitis, systemic sclerosis, Showgley syndrome, ILD associated with polymyositis or dermatomyositis); systemic hypersensitivity or hypersensitivity reactions, drug allergies (eg, allergies to penicillin, cephalosporins), insects Puncture allergy (
autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, myasthenia gravis, juvenile onset diabetes.
Glomerulonephritis, autoimmune thyroiditis, Behcet's disease; transplant rejection including allograft rejection or transplant cell-versus-host disease (eg, transplant rejection in transplantation); inflammatory bowel disease, eg, Crohn's disease And ulcerative colitis; spondyloarthritis;
Scleroderma; psoriasis (including T-cell mediated psoriasis), and inflammatory dermatoses such as dermatitis, eczema, atopic dermatitis, allergic contact dermatitis, urticaria; vasculitis (eg, necrotic pulse) Inflammatory or allergic diseases, including eosinophilic myositis, eosinophilic fasciitis; cancer with leukocyte infiltration of the skin or organs; Symptoms. Without limitation, reperfusion injury (reperfus)
undesirable inflammatory reactions including ion injuries, atherosclerosis, certain hematological malignancies, cytokine-induced toxicity (eg, septic shock, endotoxin shock), polymyositis, dermatomyositis. Other diseases or conditions that are suppressed can also be treated.

【０１０３】ケモカイン受容体機能の促進剤を使用して治療することができる、ヒトまたは
他の種の疾患または症状は、限定されないが、下記のものを包含する：免疫抑制
、例えば、ＡＩＤＳのような免疫不全症候群を有する人、放射線療法、化学療法
、自己免疫病治療、または免疫抑制を生じる他の薬物療法（例えば、コルチコス
テロイド療法）を受けている人における免疫抑制；受容体機能の先天性不全また
は他の原因による免疫抑制；ならびに、感染病、例えば、限定されないが、蠕虫
感染、例えば、線虫（回虫）；（Ｔｒｉｃｈｕｒｉａｓｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂｉ
ａｓｉｓ、Ａｓｃａｒｉａｓｉｓ、Ｈｏｏｋｗｏｒｍ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄ
ｉａｓｉｓ、Ｔｒｉｃｈｉｎｏｓｉｓ、糸状虫症）；吸虫類（吸虫）（Ｓｃｈｉ
ｓｔｏｓｏｍｉａｓｉｓ、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉａｓｉｓ）、条虫類（条虫）（Ｅ
ｃｈｉｎｏｃｏｃｃｏｓｉｓ、Ｔａｅｎｉａｓｉｓｓａｇｉｎａｔａ、Ｃｙｓ
ｔｉｃｅｒｃｏｓｉｓ）；内臓虫、内臓幼虫移行症（例えば、Ｔｏｘｏｃａｒａ
）、好酸球性胃腸炎（例えば、Ａｎｉｓａｋｉｓｐｐ．、Ｐｈｏｃａｎｅｍａ
ｓｓｐ．）、皮膚幼虫移行病（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｎａｂｒａｚｉｌｉｅｎ
ｓｅ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａｃａｎｉｎｕｍ）を包含する寄生虫病。[0103] Diseases or conditions of the human or other species that can be treated using an enhancer of chemokine receptor function include, but are not limited to: immunosuppression, such as AIDS Immunosuppression in people with severe immunodeficiency syndrome, radiation therapy, chemotherapy, autoimmune disease treatment, or other drug therapy that produces immunosuppression (eg, corticosteroid therapy); Immunosuppression due to sexual dysfunction or other causes; and infectious diseases such as, but not limited to, helminthic infections, such as nematodes (roundworms); (Trichuriasis, Enterobi)
asis, Ascariasis, Hookworm, Strongyloid
iasis, Trichinosis, filariasis); flukes (flukes) (Schi
stosomiasis, Clonorchiasis), tapeworm (tapeworm) (E
chinococcosis, Taeniassis saginata, Cys
visceral worm, visceral larva migrans (eg, Toxocara)
), Eosinophilic gastroenteritis (eg, Anakisaki spp., Phocanema)
ssp. ), Cutaneous larval migrans (Ancylostona brazilian)
parasite disease, which includes se, Ancylostoma caninum).

【０１０４】従って、本発明の化合物は、種々の炎症性および免疫調節性障害および疾患の
予防および治療に有用である。Accordingly, the compounds of the present invention are useful for the prevention and treatment of various inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases.

【０１０５】他の態様において、本発明は、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣ
Ｒ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、およびＣＸＣ
Ｒ−４を包含するケモカイン受容体の推定特異的作用薬または拮抗薬を評価する
ために使用することができる。従って、本発明は、ケモカイン受容体の活性を調
節する化合物の製造、およびスクリーニングアッセイの実施における、これらの
化合物の使用に関する。例えば、本発明の化合物は、より有効な化合物の優れた
スクリーニングツールである受容体突然変異体を分離するのに有効である。さら
に、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、ケモカイン受容体への他の化
合物の結合部位を確定または決定するのに有効である。本発明の化合物は、ＣＣ
Ｒ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、
ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、およびＣＸＣＲ−４を包含するケモカイン受容体の
推定特異的調節剤の評価にも有効である。当分野において理解されるように、前
記ケモカイン受容体の特異的作用薬および拮抗薬の徹底的な評価は、これらの受
容体に高い結合親和性を有する非ペプチジル（代謝的に抵抗性）化合物の入手可
能性が低いことによって妨げられる。従って、本発明の化合物は、これらの目的
のために市販される商業製品である。In another aspect, the present invention provides a method comprising administering CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CC
R-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3, and CXC
It can be used to evaluate putative specific agonists or antagonists of chemokine receptors, including R-4. Accordingly, the present invention relates to the production of compounds that modulate the activity of chemokine receptors and the use of these compounds in performing screening assays. For example, the compounds of the present invention are effective in isolating receptor mutants, which are excellent screening tools for more effective compounds. In addition, the compounds of the present invention are useful in establishing or determining the binding site of another compound to a chemokine receptor, for example, by competitive inhibition. The compound of the present invention has a CC
R-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-4,
It is also useful for evaluating putative specific modulators of chemokine receptors, including CCR-5, CXCR-3, and CXCR-4. As will be understood in the art, a thorough evaluation of specific agonists and antagonists of the chemokine receptors will require the identification of non-peptidyl (metabolically resistant) compounds with high binding affinity to these receptors. Hindered by low availability. Thus, the compounds of the present invention are commercial products that are marketed for these purposes.

【０１０６】本発明の化合物はさらに、本発明の化合物と医薬担体または希釈剤とを組み合
わせることを含んで成る、ヒトおよび動物におけるケモカイン受容体活性を調節
する薬剤の製造方法に関する。The compounds of the present invention further relate to methods of making a medicament for modulating chemokine receptor activity in humans and animals, comprising combining a compound of the present invention with a pharmaceutical carrier or diluent.

【０１０７】本発明はさらに、レトロウイルス、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によ
る感染の予防または治療におけるこれらの化合物の使用、および、ＡＩＤＳのよ
うな後の病理学的症状の治療および開始の遅延に関する。ＡＩＤＳ治療、または
ＨＩＶによる感染の予防または治療は、限定されないが、下記の種々のＨＩＶ感
染状態の治療を含むものであると定義される：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳに関
係する症候群）、症候性および無症候性の両方、ならびにＨＩＶへの実際的また
は潜在的暴露。例えば、本発明の化合物は、例えば、輸血、器官移植、体液交換
、噛みつき、不慮の針刺し、または手術の際の患者の血液への暴露による、疑わ
れる過去のＨＩＶへの暴露後のＨＩＶ感染の治療に有効である。さらに、本発明
の化合物は、例えば、性交後予防、あるいは胎児または出産後の子供へのＨＩＶ
ウイルスの母系感染（ｍａｔｅｒｎａｌｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）の予防に
おけるような、ＨＩＶによる感染の予防およびＡＩＤＳの予防に使用することが
できる。The present invention further provides for the use of these compounds in the prevention or treatment of infections by retroviruses, especially human immunodeficiency virus (HIV), and the delay in the treatment and onset of later pathological conditions such as AIDS. About. AIDS treatment, or prevention or treatment of infection by HIV, is defined to include, but is not limited to, treatment of various HIV infection conditions: AIDS, ARC (AIDS-related syndrome), symptomatic and asymptomatic. Both gender, as well as practical or potential exposure to HIV. For example, the compounds of the present invention may be used to reduce HIV infection following suspected past exposure to HIV, for example, by transfusion, organ transplantation, fluid exchange, biting, accidental needle sticks, or exposure to the patient's blood during surgery. Effective for treatment. In addition, the compounds of the present invention may be used, for example, to prevent post-coital
It can be used to prevent infection by HIV and to prevent AIDS, such as in the prevention of maternal transmission of the virus.

【０１０８】本発明の好ましい態様において、ケモカイン受容体へのウイルスの結合を阻害
するのに有効な所定量の化合物に標的細胞を接触させることを含んで成る、標的
細胞のＣＣＲ−５および／またはＣＸＣＲ−４のようなケモカイン受容体へのヒ
ト免疫不全ウイルスの結合を阻害する方法において、本発明の化合物が使用され
る。In a preferred embodiment of the present invention, the CCR-5 and / or CCR-5 of the target cells comprises contacting the target cells with a predetermined amount of a compound effective to inhibit binding of the virus to a chemokine receptor. The compounds of the invention are used in a method of inhibiting the binding of human immunodeficiency virus to a chemokine receptor such as CXCR-4.

【０１０９】前記の方法によって治療される対象は、ケモカイン受容体活性の調節を必要と
する哺乳動物、好ましくは、男性または女性のヒトである。本明細書において使
用される「調節」という用語は、拮抗、作用、部分拮抗、および／または部分作
用を意味する。特に、本発明の化合物は主として、ケモカイン受容体活性の拮抗
を示すことが見い出された。「治療的に有効な量」という用語は、研究者、獣医
、医師または他の臨床医によって求められる、組織、系、動物またはヒトの生物
学的または医学的反応を引き出す化合物の量を意味する。The subject treated by the above method is a mammal in need of modulation of chemokine receptor activity, preferably a male or female human. The term "modulation" as used herein means antagonism, action, partial antagonism, and / or partial action. In particular, it has been found that the compounds of the invention mainly exhibit antagonism of chemokine receptor activity. The term "therapeutically effective amount" refers to the amount of a compound that elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal, or human that is sought by a researcher, veterinarian, physician, or other clinician. .

【０１１０】本明細書において使用される「組成物」という用語は、所定量の特定成分を含
んで成る製剤、ならびに、所定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接
的に得られる製剤を意味する。「医薬的に許容される」という用語は、担体、希
釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分に適合性であり、それを投与される受容
者にとって有害でないことを意味する。The term “composition”, as used herein, refers to a formulation comprising a given amount of a particular component, as well as a formulation obtained directly or indirectly from a combination of a given amount of a particular component. I do. The term "pharmaceutically acceptable" means that the carrier, diluent, or excipient is compatible with the other ingredients of the formulation and not harmful to the recipient to whom it is administered.

【０１１１】化合物の「投与」、または化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合
物、または本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする人に与えること
を意味する。The term “administering” a compound, or “administering” a compound, means providing the compound of the invention, or a prodrug of the compound of the invention, to a person in need of treatment.

【０１１２】ケモカイン受容体活性を調節し、それによって、喘息およびアレルギー性疾患
、リウマトイド関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫病理、お
よび前記病理を包含する炎症性および免疫調節性障害および疾患を予防および治
療する組み合わせ療法は、本発明の化合物およびそのような有効性が既知の他の
化合物の組み合わせによって例示される。Modulates chemokine receptor activity, thereby autoimmune pathologies such as asthma and allergic diseases, rheumatoid arthritis and atherosclerosis, and inflammatory and immunomodulatory disorders and diseases including said pathologies Combination therapy to prevent and treat is exemplified by the combination of a compound of the present invention and other compounds of such efficacy.

【０１１３】例えば、炎症の治療または予防において、本発明の化合物を、下記のものと一
緒に使用することができる：麻酔作用薬（ｏｐｉａｔｅａｇｏｎｉｓｔ）のよ
うな抗炎症剤または鎮痛剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤ようなリポキシゲナー
ゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤のようなシクロオキシゲナーゼ阻害
剤、インターロイキン−１阻害剤のようなインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡ拮
抗薬、酸化窒素の阻害剤または酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症
剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤、および、例えば、アセトアミノフェン、
アスピリン、コジエン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケト
ロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド
性鎮痛薬、スフェンタニル、サンリンダック、テニダップ等の化合物。同様に、
本発明の化合物を、下記のものと一緒に使用することができる：痛み緩和剤；相
乗因子、例えば、カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウム
またはマグネシウム；充血除去剤、例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノ
ールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファ
ゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボデスオキシ−エ
フェドリン；咳止め剤、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カル
ベタペンタン、またはデキシトラメトルファン；利尿剤；および、鎮静または非
鎮静抗ヒスタミン剤。同様に、本発明の化合物が有効な疾患または症状の治療／
予防／抑制または改善に使用される他の薬剤と組み合わせて、本発明の化合物を
使用することができる。そのような他の薬剤は、本発明の化合物と同時にまたは
逐次的に、それに関して一般に使用される経路および量で投与される。本発明の
化合物が１種類またはそれ以上の薬剤と同時に使用される場合に、本発明の化合
物の他にそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明
の医薬組成物は、本発明の化合物の他に、１種類またはそれ以上の他の有効成分
も含有する医薬組成物を包含する。別々に投与されるかまたは同じ医薬組成物に
おいて投与される、本発明の化合物と組み合わされる他の有効成分の例は、限定
されないが、下記のものを包含する：（ａ）ＶＬＡ−４拮抗薬、例えば、ＵＳ５
５１０３３２号、ＷＯ９７／０３０９４号、ＷＯ９７／０２２８９号、ＷＯ９６
／４０７８１号、ＷＯ９６／２２９６６号、ＷＯ９６／２０２１６号、ＷＯ９６
／０１６４４号、ＷＯ９６／０６１０８号、ＷＯ９５／１５９７３号、およびＷ
Ｏ９６／３１２０６号に開示されているもの；（ｂ）ステロイド、例えば、ベク
ロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタ
ゾン、およびヒドロコルチゾン；（ｃ）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、
タクロリマス、ラパマイシン、および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤；（ｄ）抗
ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）、例えば、ブロモフェニラミン、クロ
ロフェニラミン、デキシクロロフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、
ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、
メチジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン
、アンタゾリン、フェニラミン、ピリルアミン、アステミゾール、テルフェナジ
ン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタ
ジン等；（ｅ）非ステロイド性抗喘息剤、例えば、β２−作用薬（テルブタリン
、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビト
ルテロール、およびピルブテロール）、セオフィリン、クロモリンナトリウム、
アトロピン、イプラトロピウムブロミド、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカ
スト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ
−１０６、２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、ＢＡＹ−１０
０５）；（ｆ）非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸
誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシックアシッド（
ｂｕｃｌｏｘｉｃａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロ
フェン、フルプロフェン、フラルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフ
ェン、ケトプロフェン、ミクロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピ
ルプロフェン、プラノプロフェン、サプロフェン、チアプロフェン酸（ｔｉａｐ
ｒｏｆｅｎｉｃａｃｉｄ）、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（イン
ドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナ
ック、フェンクロフェナック、フェンクロジックアシッド（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ
ａｃｉｄ）、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセ
パック、オキシピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタ
シン、およびゾメピラック）、フェナミックアシッド（ｆｅｎａｍｉｃａｃｉ
ｄ）誘導体（フルフェナミックアシッド、メクロフェナミックアシッド、メフェ
ナミックアシッド、ニフルミックアシッド、およびトルフェナミックアシッド）
、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニザルおよびフルフェニザル）、オキシ
カム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、およびテノキシカン）、サ
リチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパ
ゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン
、フェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤
；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（ｉ）ケモカイ
ン受容体の他の拮抗薬、特に、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、およびＣ
ＣＲ−５；（ｊ）コレステロール降下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ
阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチン、およびプラバスタチン、フルバスタチ
ン、アトルバスタチン、および他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチル
アミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリックアシッド（ｆ
ｅｎｏｆｉｂｒｉｃａｃｉｄ）誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラット
、フェノフィブレート、およびベンザフィブレート）、およびプロブコール；（
ｋ）抗糖尿病薬、例えば、インシュリン、スルホニルウレア、ビグアニド（メト
ホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）およひグリタゾン（ト
ログリタゾンおよびピオグリタゾン）；（ｌ）インターフェロンβの製剤（イン
ターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）；（ｍ）他の化合物、例え
ば、５−アミノサリチル酸、およびそれらのプロドラッグ、代謝拮抗薬、例えば
、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリン、および細胞毒性癌化学療法剤。
本発明の化合物／第二有効成分の重量比は、変化することができ、各成分の有効
投与量に依存する。一般に、各成分の有効投与量が使用される。従って、例えば
、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合に、本発明の化合物／ＮＳＡ
ＩＤの重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２０
０：１〜約１：２００である。本発明の化合物と他の有効成分の組み合わせも一
般に前記の範囲であるが、それぞれの場合において、各有効成分の有効投与量を
使用しなければならない。For example, in the treatment or prevention of inflammation, the compounds of the present invention can be used with: an anti-inflammatory or analgesic, such as an opiate agonist, 5-lipoxygenase Lipoxygenase inhibitors such as inhibitors, cyclooxygenase inhibitors such as cyclooxygenase-2 inhibitors, interleukin inhibitors such as interleukin-1 inhibitors, NMDA antagonists, inhibitors of nitric oxide or inhibition of nitric oxide synthesis Agents, non-steroidal anti-inflammatory agents, or cytokine-suppressing anti-inflammatory agents, and, for example, acetaminophen,
Compounds such as aspirin, kodiene, fentanyl, ibuprofen, indomethacin, ketorolac, morphine, naproxen, phenacetin, piroxicam, steroidal analgesics, sufentanil, sunlindac, tenidap and the like. Similarly,
The compounds of the present invention can be used with the following: pain relievers; synergistic factors such as caffeine, H2-antagonists, simethicone, aluminum or magnesium hydroxide; decongestants, such as phenylephrine Phenylpropanolamine, pseudofedrine, oxymetazoline, epinephrine, naphazoline, xylometazoline, propylhexedrine, or levodesoxy-ephedrine; cough agents such as codeine, hydrocodone, calamifen, carbetapentane, or dextramethorphan Diuretics; and sedated or non-sedated antihistamines. Similarly, treatment / treatment of diseases or conditions for which compounds of the present invention are effective.
The compounds of the present invention can be used in combination with other agents used for prevention / suppression or amelioration. Such other drugs will be administered, by a route and in an amount commonly used therefor, contemporaneously or sequentially with a compound of the present invention. When a compound of the present invention is used contemporaneously with one or more other drugs, a pharmaceutical composition containing such other drugs in addition to the compound of the present invention is preferred. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention include those that also contain one or more other active ingredients, in addition to a compound of the present invention. Examples of other active ingredients that are administered separately or in the same pharmaceutical composition in combination with a compound of the present invention include, but are not limited to: (a) VLA-4 antagonists , For example, US5
510332, WO97 / 03094, WO97 / 02289, WO96
/ 40781, WO96 / 22966, WO96 / 20216, WO96
/ 01644, WO96 / 06108, WO95 / 15973, and W
No. O96 / 31206; (b) steroids, such as beclomethasone, methylprednisolone, betamethasone, prednisone, dexamethasone, and hydrocortisone; (c) immunosuppressants, such as cyclosporine,
Tacrolimus, rapamycin, and other FK-506 type immunosuppressants; (d) antihistamines (H1-histamine antagonists), for example, bromopheniramine, chloropheniramine, dexchloropheniramine, triprolidine, clemastine,
Diphenhydramine, diphenylpyraline, tripelenamine, hydroxyzine,
Methidylazine, promethazine, trimeprazine, azatazine, cyproheptadine, antazoline, pheniramine, pyrilamine, astemizole, terfenadine, loratadine, cetirizine, fexofenadine, descarboethoxyloratadine, etc .; (Terbutaline, metaproterenol, fenoterol, isoetalin, albuterol, bitolterol, and pyrbuterol), theophylline, cromolyn sodium,
Atropine, ipratropium bromide, leukotriene antagonists (zafirlukast, montelukast, pranlukast, ilarkast, povirkast, SKB
-106, 203), leukotriene biosynthesis inhibitors (Zileuton, BAY-10
05); (f) Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) such as propionic acid derivatives (aluminoprofen, benoxaprofen, bucloxic acid (
bucloxic acid), carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, furalbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, microprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, saprofen, thiaprofenic acid (tiap
rofenic acid) and thioxaprofen), acetic acid derivatives (indomethacin, acemethacin, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, fenclozic acid)
acid), fenthiazac, flofenac, ibfenac, isoxepak, oxypinac, sulindac, thiopinac, tolmetin, zidometacin, and zomepirac), fenamic acid (fenamic acid)
d) Derivatives (fluphenamic acid, meclofenamic acid, mefenamic acid, niflumic acid, and tolfenamic acid)
, Biphenylcarboxylic acid derivatives (diflunisal and flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam, and tenoxican), salicylates (acetylsalicylic acid, sulfasalazine) and pyrazolones (apazone, bezpiperilone, feprazone, mofebutazone, oxyfenbutazone, phenylbutazone) (G) cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors; (h) phosphodiesterase type IV (PDE-IV) inhibitors; (i) other antagonists of chemokine receptors, especially CCR-1, CCR-2 , CCR-3, and C
CR-5; (j) cholesterol lowering agents such as HMG-CoA reductase inhibitors (lovastatin, simvastatin and pravastatin, fluvastatin, atorvastatin and other statins), sequestering agents (cholestyramine and colestipol), Nicotinic acid, fenofibric acid (f
(enofibric) derivatives (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrate, and benzafibrate), and probucol;
k) antidiabetic agents such as insulin, sulfonylurea, biguanide (metformin), α-glucosidase inhibitor (acarbose) and glitazone (troglitazone and pioglitazone); (l) preparations of interferon β (interferon β-1α, interferon β -1β); (m) Other compounds, such as 5-aminosalicylic acid, and their prodrugs, antimetabolites, such as azathioprine and 6-mercaptopurine, and cytotoxic cancer chemotherapeutic agents.
The weight ratio of the compound of the invention / second active ingredient may be varied and will depend upon the effective dose of each ingredient. Generally, an effective dose of each component will be used. Thus, for example, when a compound of the invention is combined with an NSAID, the compound of the invention / NSAID
The weight ratio of ID is generally from about 1000: 1 to about 1: 1000, preferably about 20: 1.
0: 1 to about 1: 200. Combinations of a compound of the present invention and other active ingredients will generally also be within the aforementioned range, but in each case, an effective dose of each active ingredient must be used.

【０１１４】本発明はさらに、本発明の化合物と、ＡＩＤＳの予防または治療に有効な１種
類またはそれ以上の薬剤との組み合わせにも関する。例えば、本発明の化合物は
、当業者に既知の、ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、またはワク
チンの有効量と組み合わせて、暴露前および／または暴露後に効果的に投与する
ことができる。The present invention further relates to the combination of a compound of the invention together with one or more agents effective in preventing or treating AIDS. For example, a compound of the present invention can be effectively administered before and / or after exposure in combination with an effective amount of an AIDS antiviral, immunomodulatory, anti-infective, or vaccine known to those of skill in the art. it can.

【０１１５】[0115]

【表１】 [Table 1]

【０１１６】[0116]

【表２】 [Table 2]

【０１１７】[0117]

【表３】 [Table 3]

【０１１８】[0118]

【表４】 [Table 4]

【０１１９】[0119]

【表５】 [Table 5]

【０１２０】[0120]

【表６】 [Table 6]

【０１２１】[0121]

【表７】 [Table 7]

【０１２２】[0122]

【表８】 [Table 8]

【０１２３】[0123]

【表９】 [Table 9]

【０１２４】本発明の化合物とＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤またはワクチ
ンとの組み合わせは、前記表に記載されているものに限定されず、原則として、
ＡＩＤＳの治療に有効な、いかなる医薬組成物とのいかなる組み合わせも包含す
るものであると理解すべきものとする。The combinations of the compounds according to the invention with AIDS antivirals, immunomodulators, antiinfectives or vaccines are not limited to those listed in the table above, but in principle
It is to be understood that it includes any combination with any pharmaceutical composition that is effective in treating AIDS.

【０１２５】好ましい組み合わせは、本発明の化合物およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤およ
び／またはＨＩＶリバーストランスクリプターゼの非ヌクレオシド阻害剤による
、同時または交互治療である。組み合わせにおける任意の第四の成分は、ＨＩＶ
リバーストランスクリプターゼのヌクレオシド阻害剤、例えば、ＡＺＴ、３ＴＣ
、ｄｄＣまたはｄｄＩである。ＨＩＶプロテアーゼの好ましい阻害剤はｉｎｄｉ
ｎａｖｉｒであり、これはＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル
）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（
３−ピリジル−メチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキシアミド）−
ピペラジニル））−ペンタンアミドエタノレートの硫酸塩であり、米国特許第５
４１３９９９号によって合成される。ｉｎｄｉｎａｖｉｒは一般に、８００ｍｇ
の用量で１日に３回投与される。他の好ましいプロテアーゼ阻害剤は、ｎｅｌｆ
ｉｎａｖｉｒおよびｒｉｔｏｎａｖｉｒである。ＨＩＶプロテアーゼの他の好ま
しい阻害剤はｓａｑｕｉｎａｖｉｒであり、これは、６００ｍｇまたは１２００
ｍｇの用量で１日に３回投与される。ＨＩＶリバーストランスクリプターゼの好
ましい非ヌクレオシド阻害剤は、ｅｆａｖｉｒｅｎｚを包含する。ｄｄＣ、ｄｄ
Ｉ、およびＡＺＴの製造も、ＥＰＯ０４８４０７１号に開示されている。これ
らの組み合わせは、ＨＩＶの感染の広がりおよび程度を制限するのに意外な効果
を有する。好ましい組み合わせは、下記のものとの組み合わせを包含する：（１
）ｉｎｄｉｎａｖｉｒおよびｅｆａｖｉｒｅｎｚ、および任意に、ＡＺＴおよび
／または３ＴＣおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣ；（２）ｉｎｄｉｎ
ａｖｉｒ、および、ＡＺＴおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣおよび／
または３ＴＣのいずれか、特に、ｉｎｄｉｎａｖｉｒおよびＡＺＴおよび３ＴＣ
；（３）ｓｔａｖｕｄｉｎｅおよび３ＴＣおよび／またはｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ
；（４）ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅおよびｌａｍｉｖｕｄｉｎｅおよび１４１Ｗ９４
および１５９２Ｕ８９；（５）ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅおよびｌａｍｉｖｕｄｉｎ
ｅ。A preferred combination is simultaneous or alternating treatment with a compound of the present invention and a HIV protease inhibitor and / or a non-nucleoside inhibitor of HIV reverse transcriptase. An optional fourth component of the combination is HIV
Nucleoside inhibitors of reverse transcriptase, such as AZT, 3TC
, DdC or ddI. Preferred inhibitors of HIV protease are indi
navir, which is N- (2 (R) -hydroxy-1 (S) -indanyl) -2 (R) -phenylmethyl-4- (S) -hydroxy-5- (1- (4- (
3-pyridyl-methyl) -2 (S) -N '-(t-butylcarboxamide)-
Piperazinyl))-pentanedamide ethanolate, US Pat.
No. 413999. Indavir is generally 800mg
3 times a day. Other preferred protease inhibitors are nelf
inavir and ritonavir. Another preferred inhibitor of HIV protease is saquinavir, which is 600 mg or 1200 mg.
It is administered at a dose of mg three times a day. Preferred non-nucleoside inhibitors of HIV reverse transcriptase include efavirenz. ddC, dd
The manufacture of I and AZT is also disclosed in EPO 0484071. These combinations have surprising effects in limiting the spread and extent of HIV infection. Preferred combinations include combinations with: (1
) Indinavir and efavirenz, and optionally, AZT and / or 3TC and / or ddI and / or ddC; (2) indin
avir, and AZT and / or ddI and / or ddC and / or
Or 3TC, especially indavir and AZT and 3TC
(3) stavudine and 3TC and / or zidovudine;
(4) zidovudine and lamivudine and 141W94;
And 1592U89; (5) zidovudine and lamivudin
e.

【０１２６】そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤を、別々
に、また一緒に、投与することができる。さらに、１つの成分を、他の薬剤の投
与の前に、同時に、または順次に投与することもできる。In such a combination, the compound of the invention and the other active agent can be administered separately and together. In addition, one component may be administered prior to, simultaneously with, or sequentially with the administration of the other agent.

【０１２７】本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉、腹膜、静脈、ＩＣＶ、槽内
注射または注入、皮下注射または移植）、吸入スプレー、鼻腔、膣、直腸、舌下
、または局所投与することができ、および、単独でまたは合わせて、各投与形態
に適した一般的な非毒性の医薬的に許容される担体、補助剤および賦形剤を含有
する、好適な投与単位に製剤化することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ
、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等のような定温動物の治療の他に、本発明の化合物
はヒトに使用するのにも有効である。The compounds of the present invention can be administered orally, parenterally (eg, muscle, peritoneal, intravenous, ICV, intracisternal injection or infusion, subcutaneous injection or implantation), inhalation spray, nasal, vaginal, rectal, sublingual, or topical It can be administered and formulated, alone or in combination, into suitable dosage units containing common non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and excipients suitable for each dosage form Can be In addition to treating constant temperature animals such as mice, rats, horses, cows, sheep, dogs, cats, monkeys, etc., the compounds of the invention are also effective for use in humans.

【０１２８】本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、投与単位形態において製造す
るのが有利であり、薬学分野においてよく知られている方法によって製造するこ
とができる。全ての方法は、有効成分を、１種類またはそれ以上の補助成分を構
成する担体と会合させる工程を含む。一般に、液体担体または微細分割固体担体
あるいはそれらの両方に、有効成分を均質および緊密に会合させ、次に、必要で
あれば、所望の製剤に形成することによって、医薬組成物が製造される。医薬組
成物において、疾患のプロセスまたは症状に望ましい効果を与えるのに充分な量
で、活性な目的化合物が含有される。本明細書において使用される「組成物」と
いう用語は、特定成分を所定量で含んで成る製剤、および、所定量の特定成分の
組み合わせから直接的または間接的に得られる製剤を意味する。Pharmaceutical compositions for administering the compounds of the present invention are advantageously prepared in unit dosage form and can be manufactured by methods well known in the art of pharmacy. All methods include the step of bringing the active ingredient into association with the carrier which constitutes one or more accessory ingredients. In general, the pharmaceutical compositions are prepared by uniformly and intimately bringing into association the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both, and then, if necessary, shaping the desired formulation. In pharmaceutical compositions, the active compounds of interest are contained in an amount sufficient to provide the desired effect on the process or condition of the disease. As used herein, the term "composition" refers to a formulation comprising a specified component in a predetermined amount, and a formulation obtained directly or indirectly from a predetermined amount of a combination of the specific component.

【０１２９】有効成分を含有する医薬組成物は、経口投与に好適な形態、例えば、錠剤、ト
ローチ剤、ローゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性の散剤または顆粒剤、
乳剤、硬質または軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤にすることが
できる。経口投与のための組成物は、医薬組成物の製造に関して当分野で既知の
方法によって製造され、そのような組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤および防
腐剤から成る群から選択される１種類またはそれ以上の薬剤を含有して、医薬的
に洗練された味のよい製剤を得ることができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な非
毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合において、有効成分を含有する。これ
らの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、ラクトース、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウム；粒状化剤および分解剤
、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、澱粉、ゼラチン
またはアカシア；および、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸またはタルクである。錠剤は非被覆であるか、または既知の方法によって
被覆して、胃腸管における分解および吸収を遅らせ、それによって長時間の持続
作用を得ることができる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリ
ルジステアレートのような遅延物質を使用することができる。それらは、米国特
許第４２５６１０８号、第４１６６４５２号、および第４２６５８７４号に開示
されている方法によって被覆して、制御放出のための浸透性治療錠剤を製造する
こともできる。Pharmaceutical compositions containing the active ingredient may be in a form suitable for oral administration such as tablets, troches, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules,
It can be an emulsion, hard or soft capsule, syrup or elixir. Compositions for oral administration are manufactured by methods known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, such compositions being selected from the group consisting of sweetening, flavoring, coloring and preservative agents. One or more drugs may be included to provide a pharmaceutically sophisticated and tasty formulation. Tablets contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients which are suitable for the manufacture of tablets. These excipients include, for example, inert diluents, such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents, such as corn starch or alginic acid; binders, such as starch, Gelatin or acacia; and lubricants, such as magnesium stearate, stearic acid or talc. Tablets may be uncoated or coated by known methods to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a sustained action over a longer period. For example, a time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be employed. They can also be coated by the methods disclosed in US Pat. Nos. 4,256,108, 4,166,452, and 4,265,874 to produce osmotic therapeutic tablets for controlled release.

【０１３０】経口投与のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシ
ウム、燐酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤とし
て、あるいは有効成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィン
またはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として、製造することも
できる。Formulations for oral administration may be in the form of hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example, calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or the active ingredient may be in a water or oil vehicle, for example, It can also be manufactured as soft gelatin capsules which are mixed with peanut oil, liquid paraffin or olive oil.

【０１３１】水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤との混合において、活性物質
を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴ
ム；分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、またはアル
キレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレー
ト、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、
ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸および
ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエ
チレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘ
キシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチ
レンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁剤は、１種類またはそれ以上の
防腐剤、例えば、エチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、
１種類またはそれ以上の着色剤、１種類またはそれ以上の香味剤、および１種類
またはそれ以上の甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンを含有すること
もできる。Aqueous suspensions contain the active materials in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients may include suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinyl-pyrrolidone, gum tragacanth, acacia; dispersing or wetting agents may include natural phosphatides such as lecithin Or the condensation product of an alkylene oxide with a fatty acid, such as polyoxyethylene stearate, or the condensation product of ethylene oxide with a long chain aliphatic alcohol, such as
Condensation products of heptadecaethyleneoxycetanol or ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitols, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides The product, for example, polyethylene sorbitan monooleate. Aqueous suspensions may contain one or more preservatives, for example, ethyl or n-propyl, p-hydroxybenzoate,
It may also contain one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents, for example, sucrose or saccharin.

【０１３２】油性懸濁剤は、落花生油、オリーブ油、胡麻油、またはココナツ油のような植
物油、あるいは液体パラフィンのような鉱油に、有効成分を懸濁させることによ
って製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラ
フィン、またはセチルアルコールを含有することができる。前記のような甘味剤
、および香味剤を添加して、味のよい経口製剤を製造することができる。これら
の組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって保存す
ることができる。Oily suspensions may be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil, such as arachis oil, olive oil, sesame oil, or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. The oily suspensions may contain a thickening agent, for example, beeswax, hard paraffin, or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those set forth above, and flavoring agents may be added to produce palatable oral preparations. These compositions may be preserved by the addition of an anti-oxidant such as ascorbic acid.

【０１３３】水を添加することによって水性懸濁剤を製造するのに好適な分散性散剤および
顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種類またはそれ以上の防腐
剤との混合において、有効成分を含有する。好適な分散剤または湿潤剤および懸
濁化剤の例は、前記に記載したものである。他の賦形剤、例えば、甘味剤、香味
剤、および着色剤も含有することができる。Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by the addition of water include dispersing or wetting agents, suspending agents and one or more preservatives. In mixing, it contains the active ingredient. Examples of suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are those mentioned above. Other excipients, for example, sweetening, flavoring, and coloring agents can also be included.

【０１３４】本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態にすることもできる。油相
は、オリーブ油または落花生油のような植物油、または液体パラフィンのような
鉱油、またはそれらの混合物である。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラ
ビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、大豆、レシチン
、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分
エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および該部分エステルとエチレン
オキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
である。乳剤は、甘味剤および風味剤も含有することができる。The pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of an oil-in-water emulsion. The oily phase is a vegetable oil, such as olive oil or peanut oil, or a mineral oil, such as liquid paraffin, or a mixture thereof. Suitable emulsifiers include natural gums, such as gum arabic or tragacanth, natural phosphatides, such as soybean, lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, such as sorbitan monooleate, and said partial esters. Condensation products with ethylene oxide, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsion may also contain sweetening and flavoring agents.

【０１３５】シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレ
ングリコール、ソルビトール、またはスクロースを使用して製剤化することがで
きる。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、香味剤、および着色剤も含有するこ
とができる。Syrups and elixirs can be formulated with sweetening agents, for example glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain a demulcent, a preservative, a flavoring and a coloring agent.

【０１３６】医薬組成物は、滅菌注射可能水性または油性懸濁剤の形態にすることができる
。この懸濁剤は、前記の好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、
既知の方法によって製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、非毒性の非
経口投与に許容される希釈剤または溶剤中の滅菌注射可能液剤または懸濁剤、例
えば、１，３−ブタンジオール中の水剤にすることもできる。使用することがで
きる許容される賦形剤および溶剤の例は、水、リンゲル液、および等張性塩化ナ
トリウム溶液である。さらに、一般に滅菌固定油が、溶剤または懸濁化媒体とし
て使用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを包含するど
のような種類の固定油も使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂
肪酸も、注射可能製剤の製造に使用することができる。The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. The suspension may be prepared using a suitable dispersing or wetting agent and suspending agent, as described above.
It can be formulated by known methods. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example, as a solution in 1,3-butanediol. Examples of acceptable excipients and solvents that can be used are water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose, any bland fixed oil may be employed including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectables.

【０１３７】本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のために、坐薬の形態においても投与する
ことができる。これらの組成物は、常温で液体であるが直腸温度で液体であり、
従って、直腸で溶解して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と、薬剤とを混合
することによって製造することができる。そのような物質は、カカオ脂およびポ
リエチレングリコールである。The compounds of the present invention may also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. These compositions are liquid at normal temperature but liquid at rectal temperature,
Thus, it can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that dissolves rectally to release the drug. Such materials are cocoa butter and polyethylene glycol.

【０１３８】局所投与のために、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤
、液剤または懸濁剤などが使用される（このような適用に関して、局所投与剤は
口内洗浄剤およびうがい剤を包含する）。For topical administration, creams, ointments, jellies, solutions or suspensions, etc., containing the compounds of the present invention are employed. (For such applications, topical administration may include mouth washes and Gargles).

【０１３９】本発明の医薬組成物および方法は、前記の病理学的症状の治療に一般に適用さ
れる本明細書に記載される他の治療的に活性な化合物も含んで成る。The pharmaceutical compositions and methods of the present invention also comprise other therapeutically active compounds described herein that generally apply to the treatment of the aforementioned pathological conditions.

【０１４０】ケモカイン受容体の調節を必要とする症状の治療または予防において、適切な
投与レベルは一般に、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり
、これは単一用量または複数用量において投与することができる。投与レベルは
、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．０
５ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な投与レベルは、約０．０１ｍｇ〜
２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍ
ｇ〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。この範囲において、投与量は、０．００５〜０．
０５、０．０５〜０．５、または０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投
与に関しては、治療される患者への投与量を徴候に基づいて調節するために、１
．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、特に、１．０ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５
．０ｍｇ、２０．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、７５．０ｍｇ、１００
．０ｍｇ、１５０．０ｍｇ、２００．０ｍｇ、２５０．０ｍｇ、３００．０ｍｇ
、４００．０ｍｇ、５００．０ｍｇ、６００．０ｍｇ、７５０．０ｍｇ、８００
．０ｍｇ、９００．０ｍｇ、および１０００．０ｍｇの有効成分を含有する錠剤
の形態で、組成物を投与するのが好ましい。化合物は、１日に１回〜４回、好ま
しくは１日に１回または２回の投薬計画に基づいて投与される。For treatment or prevention of conditions requiring modulation of the chemokine receptors, suitable dosage levels are generally about 0.001 mg to 100 mg / kg of patient weight per day, which may be Can be administered. Dosage levels are preferably from about 0.01 mg to about 25 mg / kg / day, more preferably about 0.0 mg / kg / day.
5 mg to about 10 mg / kg / day. Suitable dosage levels are between about 0.01 mg and
25 mg / kg / day, about 0.05 mg to 10 mg / kg / day, or about 0.1 m
g to 5 mg / kg / day. In this range, the dosage ranges from 0.005 to 0.5.
05, 0.05-0.5, or 0.5-5.0 mg / kg / day. For oral administration, one adjusts the dosage to the patient to be treated based on the indication.
. 0 mg to 1000 mg, particularly 1.0 mg, 5.0 mg, 10.0 mg, 15 mg
. 0 mg, 20.0 mg, 25.0 mg, 50.0 mg, 75.0 mg, 100
. 0mg, 150.0mg, 200.0mg, 250.0mg, 300.0mg
, 400.0 mg, 500.0 mg, 600.0 mg, 750.0 mg, 800
. Preferably, the compositions are administered in the form of a tablet containing 0, 900.0, and 1000.0 mg of the active ingredient. The compounds are administered on a regimen of once to four times a day, preferably once or twice a day.

【０１４１】しかし、特定患者に関する特定の投与レベルおよび投与回数は、変化させるこ
とができ、使用される特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用時間
、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与の方法および時間、排出速度
、薬剤組み合わせ、特定の症状の重さ、および治療を受ける宿主、を包含する種
々の要因に依存する。However, the particular dosage level and frequency of administration for a particular patient can vary and include the activity of the particular compound used, the metabolic stability and time of action of the compound, age, weight, general health, It depends on a variety of factors including gender, diet, mode and time of administration, rate of excretion, drug combination, the severity of the particular condition, and the host being treated.

【０１４２】本発明の化合物のいくつかの製造方法を、下記反応図式および実施例において
例示する。出発物質は、既知の方法または例示される方法によって製造される。Several methods for the preparation of the compounds of the present invention are illustrated in the following reaction schemes and examples. Starting materials are prepared by known or exemplified methods.

【０１４３】[0143]

【化９５】 Embedded image

【０１４４】本発明の化合物は、適切な条件下に、複素環Ｉをアルキル化して、化合物ＩＩ
を得ることによって製造される（反応図式１）。複素環Ｉを製造するために必要
な出発物質は、商業的に入手可能であるか、または下記方法によって製造するこ
とができる。The compounds of the present invention can be prepared by alkylating heterocycle I under appropriate conditions to give compound II
(Reaction Scheme 1). The starting materials required to make heterocycle I are commercially available or can be made by the methods described below.

【０１４５】従って、複素環Ｉを適切なアルデヒドと結合させ、中間体イミンまたはイミニ
ウム種を化学的に（例えば、ナトリウムシアノボロハイドライド、水素化ホウ素
ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド）または触媒的に（例
えば、水素、および炭素上パラジウム、またはラニーニッケル触媒を使用）還元
して、第三級アミンを得る（反応図式１）。この反応に必要なアルデヒドは、化
学文献において一般に既知の方法によって製造することができ、本発明に関して
は、代表的アルデヒドの１つの製造法が、Ｈａｌｅ，Ｊ．Ｊ．；Ｆｉｎｋｅ，
Ｐ．Ｅ．；ＭａｃＣｏｓｓ，Ｍ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃ
ｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ１９９３，３，３１９−
３２２に記載されている。Thus, heterocycle I can be coupled to a suitable aldehyde and the intermediate imine or iminium species can be chemically (eg, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride) or catalytically ( Reduction using, for example, hydrogen and palladium on carbon, or Raney nickel catalyst) to give tertiary amines (Scheme 1). The aldehydes required for this reaction can be prepared by methods generally known in the chemical literature, and in the context of the present invention, one representative method for preparing aldehydes is described in Hale, J .; J. Finke,
P. E. FIG. MacCoss, M .; Bioorganic & Medic
inal Chemistry Letters 1993, 3, 319-
322.

【０１４６】本発明の代替の実施態様において、複素環Ｉを、ハロゲン化アルキルまたはス
ルホン酸アルキルエステルを使用して（鉱酸またはスルホン酸副生物を中和する
ために塩基を添加して、または添加せず）アルキル化して、目的化合物を得る（
反応図式１）。この反応に必要とされるハロゲン化アルキルまたはスルホン酸ア
ルキルは、化学文献において一般に既知の方法によって製造することができ、本
発明に関しては、前記のように製造されるアルデヒドを、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム、または水素化アルミニウムリチウムを使
用してアルコールに還元することができ、生成物アルコールを、ＭａｒｃｈＪ
．「ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｊｏ
ｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ｐｐ．４３１−４３
３（１９９２）に記載されている方法によってハロゲン化アルキルに変換するか
、または、ＭａｒｃｈＪ．「ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ」、第４版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒ
ｋ，ｐｐ．４９８−４９９（１９９２）に記載されている方法によってスルホ
ン酸アルキルエステルに変換する。In an alternative embodiment of the invention, the heterocycle I is converted to an alkyl halide or sulfonic acid alkyl ester (with the addition of a base to neutralize mineral acids or sulfonic acid by-products, or Alkylation (without addition) to give the desired compound (
Reaction scheme 1). The alkyl halides or alkyl sulfonates required for this reaction can be prepared by methods generally known in the chemical literature, and in the context of the present invention, the aldehydes prepared as described above are treated with sodium borohydride, Diisobutylaluminum hydride, or lithium aluminum hydride, can be used to reduce the alcohol to the product alcohol.
. "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, Jo
hn Wiley & Sons, New York, pp. 431-43
3 (1992), or converted to an alkyl halide or described in March J. et al. "Advanced Organic Chemi
story ", 4th edition, John Wiley & Sons, New York
k, pp. 498-499 (1992).

【０１４７】本発明の代替の実施態様において、Ｉをアシル化して、第三級アミンを得、次
に、強還元剤（例えば、ジボラン；ＴＨＦ中ボラン；ボランジメチルスルフィド
、または水素化アルミニウムリチウム）を使用して還元して、所望の化合物を得
る（反応図式１）。この反応に必要とされるアシル化剤は、化学文献において一
般に既知の方法によって製造することができ、本発明に関しては、前記のように
製造されるアルデヒドを、酸または酸化銀中で過マンガン酸塩のような一般に使
用される試薬を使用して酸化し、得られる酸を、酸塩化物または混合無水物とし
て活性化し、Ｉをアシル化するために使用することができる。生成物アミドはそ
れ自体でケモカイン受容体調節剤であることができ、または前記のように還元し
て、第三級アミンを得ることができる。In an alternative embodiment of the present invention, I is acylated to give a tertiary amine and then a strong reducing agent (eg diborane; borane in THF; borane dimethyl sulfide or lithium aluminum hydride) To give the desired compound (Scheme 1). The acylating agents required for this reaction can be prepared by methods generally known in the chemical literature, and in the context of the present invention, the aldehydes prepared as described above are converted to permanganate in an acid or silver oxide. Oxidation using commonly used reagents such as salts, the resulting acid can be activated as an acid chloride or mixed anhydride and used to acylate I. The product amide can itself be a chemokine receptor modulator, or can be reduced to give a tertiary amine as described above.

【０１４８】任意に、化合物ＩＩを下記に示されるように、次の反応においてさらに改質す
ることができる。Optionally, compound II can be further modified in the following reaction, as shown below.

【０１４９】[0149]

【化９６】 Embedded image

【０１５０】本発明の代替の実施態様において、１，４−ジヒドロキシ−２−ブチンのヒド
ロキシル基を、例えば、アセトニトリル中でトリフェニルホスフィンジブロミド
で処理することによって活性化して、１，４−ジブロモ−２−ブチンを得ること
によって、目的とする化合物を製造することができる（反応図式２）。１つのブ
ロミドをアリールスルホンアミドのナトリウム塩によって置換し（ＲｓおよびＲ
ｔは、本明細書に定義されるフェニルまたはＡｒにおける置換基である）、次に
、他のブロミドを好適な環状第二級アミンによって置換することによって、アセ
チレン誘導体ＩＩＩを得る。パラジウム触媒ヒドロスタニル化は、優先的に３−
トリブチルスタニルオレフィンＩＶを生成する。この反応からの少量生成物を単
離し、下記手順にかけることもできる。化合物ＩＶを、好適なパラジウム触媒の
存在下に、室温またはそれより高い温度において、臭化アリール（Ｒｘ、Ｒｙ、
およびＲｚは、前記に定義されるフェニルまたはヘテロアリール上の置換基であ
る）で処理することによって、対応する３−アリール誘導体Ｖに変換することが
できる。好適な触媒は、酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィン、ビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、またはトリフェニルホ
スフィンまたはトリ−２−フリルホスフィンの存在におけるパラジウム（０）ビ
ス（ジベンジリジンアセトン）を包含する。好適な溶媒は、１，４−ジオキサン
、ＤＭＦ、およびＮ−メチルピロリジノンを包含する。炭酸カリウムまたは燐酸
カリウムのような塩基も使用することができる。化合物Ｖ自体をケモカイン受容
体調節剤として使用することができ、または、一般的条件によって、例えば、酢
酸のような緩酸の存在において、炭素上パラジウムまたは水酸化パラジウムを用
いて接触水素添加することによって、飽和誘導体ＶＩに還元することができる。In an alternative embodiment of the present invention, the hydroxyl group of 1,4-dihydroxy-2-butyne is activated, for example by treatment with triphenylphosphine dibromide in acetonitrile to give 1,4-dibromo By obtaining -2-butyne, the desired compound can be produced (reaction scheme 2). One bromide is replaced by the sodium salt of an aryl sulfonamide (Rs and R
t is a substituent on phenyl or Ar as defined herein), and then displacing the other bromide with a suitable cyclic secondary amine to give the acetylene derivative III. Palladium catalyzed hydrostannylation preferentially involves 3-
Produces tributylstannyl olefin IV. A small amount of the product from this reaction can be isolated and subjected to the following procedure. Compound IV is reacted with an aryl bromide (Rx, Ry, at room temperature or above in the presence of a suitable palladium catalyst.
And Rz are substituents on phenyl or heteroaryl as defined above) can be converted to the corresponding 3-aryl derivative V. Suitable catalysts are palladium acetate and triphenylphosphine, bis (
Triphenylphosphine) palladium (II) chloride, or palladium (0) bis (dibenzylidineacetone) in the presence of triphenylphosphine or tri-2-furylphosphine. Suitable solvents include 1,4-dioxane, DMF, and N-methylpyrrolidinone. A base such as potassium carbonate or potassium phosphate can also be used. Compound V itself can be used as a chemokine receptor modulator, or by catalytic hydrogenation with palladium on carbon or palladium hydroxide, depending on the general conditions, for example, in the presence of a mild acid such as acetic acid. Can be reduced to a saturated derivative VI.

【０１５１】[0151]

【化９７】 Embedded image

【０１５２】本発明の代替の実施態様において、アリル酸ＶＩＩ（例えば、前記Ｈａｌｅら
に記載のように製造される）を、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミドＶＩＩＩに変
換し、次に、アルキルまたはアリール金属試薬、例えば、メチルリチウムまたは
ブチルリチウムで処理して、ケトンＩＸを得ることができる（反応図式３）。該
ケトンをイミンに変換し、次に、化学的に（例えば、ナトリウムシアノボロハイ
ドライドまたは水素化ホウ素ナトリウムを使用する）または触媒的に（例えば、
水素および炭素上パラジウムまたはラニーニッケル触媒を使用する）還元して、
第二級アミンＸを得ることができる。一般的条件において、例えば酸塩化物を使
用してアシル化して、対応するアミドを得る。あるいは、例えばアルキルまたは
アリールスルホニルクロリドあるいはアルキルまたはアリールスルホン酸無水物
を使用して、アミンＸをスルホニル化して、スルホンアミドＸＩを得ることがで
きる（アリール置換スルホニル化剤に関して）。低温において、四酸化オスミウ
ム、次に過沃素酸ナトリウム、またはオゾンを使用して、ＸＩにおけるアリル基
を酸化的に開裂して、アルデヒドＩＩを得ることができる。前記条件下に、アザ
環Ｉを使用してアルデヒドＸＩＩを還元的にアミノ化して、目的生成物ＸＩＩＩ
を得ることができる。In an alternative embodiment of the present invention, allylic acid VII (made, for example, as described in Hale et al., Supra) is converted to N-methyl-N-methoxyamide VIII followed by alkyl or Treatment with an aryl metal reagent such as methyllithium or butyllithium can provide the ketone IX (Scheme 3). The ketone is converted to an imine and then chemically (eg, using sodium cyanoborohydride or sodium borohydride) or catalytically (eg, using
Using palladium or Raney nickel catalysts on hydrogen and carbon)
A secondary amine X can be obtained. Acylation under general conditions, for example using an acid chloride, gives the corresponding amide. Alternatively, the amine X can be sulfonylated using, for example, an alkyl or aryl sulfonyl chloride or an alkyl or aryl sulfonic anhydride to give the sulfonamide XI (for aryl substituted sulfonylating agents). At low temperatures, the allylic group in XI can be oxidatively cleaved using osmium tetroxide followed by sodium periodate or ozone to give aldehyde II. Under the above conditions, the aldehyde XII is reductively aminated using the aza ring I to give the desired product XIII
Can be obtained.

【０１５３】[0153]

【化９８】 Embedded image

【０１５４】目的化合物のヒドロキシメチル誘導体の製造を、反応図式４において概説する
。対応する酸塩化物の形成（塩化オキサリルまたは塩化チオニルでの処理）およ
びＮ−リチオ２（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジノンの添加によって、オキサゾ
リジノンイミドＸＶを酸ＸＩＶから製造する。Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａら、Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，４０１１−４０３０の手順
のような種々の方法によって、エノラートアジ化（ｅｎｏｌａｔｅａｚｉｄａ
ｔｉｏｎ）を行うことができる。ＸＶＩのオキサゾリジノン成分の還元は、種々
の金属水素化物試薬（例えば、ＬｉｂＨ_４／ＭｅＯＨ、ＬｉＡｌＨ_４等）によっ
て行うことができる。次に、該アジ化物をＰＰｈ_３／Ｈ_２Ｏで処理することによ
って還元して、アルコールＸＶＩＩを得る。環状カルバメートＸＶＩＩＩ生成
は、文献法によって行うことができる：即ち、ホスゲン、トリホスゲンまたはカ
ルボニルジイミダゾール、次に、水素化ナトリウムおよび沃化メチルによるＮ−
アルキル化。オレフィンのアルデヒドへの酸化的開裂、次に、反応図式１に関し
て記載したようなアミン塩による還元的アミノ化によってＸＩＸを得ることによ
って、目的化合物が製造される。塩基性条件（例えば、高温における、エタノー
ル中の水酸化カリウム）における環状カルバメートの加水分解、次に、０℃にお
けるアシル化剤またはスルホン化剤、例えばアリールスルホニルクロリドとの結
合による選択的アミド形成によって、対応するヒドロキシアミドまたはヒドロキ
シスルホンアミド（即ち、ＸＸ）を得る。The preparation of the hydroxymethyl derivative of the desired compound is outlined in Scheme 4. Oxazolidinone imide XV is prepared from acid XIV by formation of the corresponding acid chloride (treatment with oxalyl chloride or thionyl chloride) and addition of N-lithio 2 (S) -benzyloxazolidinone. Evans, D.E. A et al.
Am. Chem. Soc. Enolate azida by various methods, such as the procedure of 1990, 112, 4011-4030.
) can be performed. The reduction of the oxazolidinone component of XVI can be performed using various metal hydride reagents (eg, LibH ₄ / MeOH, LiAlH _4, etc.). The azide is then reduced by treating with PPh ₃ / H ₂ O to give the alcohol XVII. Cyclic carbamate XVIII formation can be carried out by literature methods: phosgene, triphosgene or carbonyldiimidazole, then N- with sodium hydride and methyl iodide.
Alkylation. The desired compound is prepared by obtaining XIX by oxidative cleavage of the olefin to an aldehyde, followed by reductive amination with an amine salt as described with respect to Scheme 1. By hydrolysis of the cyclic carbamate in basic conditions (eg potassium hydroxide in ethanol at elevated temperature) followed by selective amide formation at 0 ° C. by conjugation with an acylating or sulfonating agent such as an arylsulfonyl chloride. To provide the corresponding hydroxyamide or hydroxysulfonamide (ie, XX).

【０１５５】[0155]

【化９９】 Embedded image

【０１５６】アミド結合の代替の配置を有する化合物が、反応図式５に示すように製造され
る。酸ＶＩＩをＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ条件において同族体化して、連鎖延
長された酸ＸＩＶを得、一般的アシル化条件において、例えばアニリン誘導体を
使用して誘導体化して、アミドＸＸＩを得ることができる。次に、四酸化オスミ
ウムまたはオゾンを使用してオレフィンを酸化的に開裂して、前記のカップリン
グ好適な中間体としてアルデヒドＸＸＩＩを得る。Compounds having an alternative configuration of an amide bond are prepared as shown in Scheme 5. The acid VII can be homologated under Arndt-Eistert conditions to give the chain extended acid XIV, and under general acylation conditions can be derivatized using, for example, an aniline derivative to give the amide XXI. The olefin is then oxidatively cleaved using osmium tetroxide or ozone to provide the aldehyde XXII as a suitable coupling intermediate as described above.

【０１５７】[0157]

【化１００】 Embedded image

【０１５８】さらに、ケトン誘導体は、反応図式６に示すように、前記化学の延長によって
製造される。酸ＸＩＶのＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ連鎖延長によって、ヘプテ
ン酸ＸＸＩＩＩを得、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドＸＸＩＶに変換後に、ア
リールマグネシウムブロミドのようなアリール有機金属試薬と反応させて、ケト
ンＸＸＶを得ることができる。次に、一般的な酸化的開裂によって目的とするア
ルデヒドＸＸＶＩを得、前記のような適切なアミンとカップリングさせることが
できる。Further, ketone derivatives are prepared by extension of the chemistry as shown in Scheme 6. Arndt-Eistart chain extension of acid XIV gives heptenoic acid XXIII, which, after conversion to N-methoxy-N-methylamide XXIV, can be reacted with an aryl organometallic reagent such as aryl magnesium bromide to give ketone XXV. . The desired aldehyde XXVI is then obtained by general oxidative cleavage and can be coupled with an appropriate amine as described above.

【０１５９】[0159]

【化１０１】 Embedded image

【０１６０】アルコール含有化合物は、反応図式７に記載の方法によって製造される。酸Ｖ
ＩＩのＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミドの生成、次に、オレフィンの酸化的開裂
によって、中間体アルデヒドＸＸＶＩＩを得る。適切なアミンとのカップリング
によって、アミドＸＸＶＩＩＩを得る。有機金属試薬を化合物ＸＸＶＩＩＩに添
加して、例示されるケトンＸＸＩＸを得る。水素化ホウ素ナトリウムのような水
素化物還元剤で処理して、目的とするアルコールＸＸＸを得る。The alcohol containing compound is prepared by the method described in Scheme 7. Acid V
Formation of the N-methyl-N-methoxyamide of II followed by oxidative cleavage of the olefin gives the intermediate aldehyde XXVII. Coupling with the appropriate amine gives the amide XXVIII. An organometallic reagent is added to compound XXVIII to give the exemplified ketone XXIX. Treatment with a hydride reducing agent such as sodium borohydride gives the desired alcohol XXX.

【０１６１】[0161]

【化１０２】 Embedded image

【０１６２】置換イミダゾールに関して反応図式８に示す方法によって、複素環化合物を生
成することができる。水素化アルミニウムリチウムのような強還元剤を使用して
アリル酸ＶＩＩを還元することによって、アルコールＸＸＸＩを得る。生成され
たアルコールのトリフルオロメタンスルホネートエステルの系中生成は、２−フ
ェニルイミダゾールのような求核物質によるトリフレートの置換を可能にして、
イミダゾールＸＸＸＩＩを得る。一般条件における酸化的開裂によって、アルデ
ヒドＸＸＸＩＩＩを得、次に、前記条件において適切なアミンにカップリングさ
せる。Heterocyclic compounds can be produced by the method shown in Scheme 8 for substituted imidazoles. Reduction of allylic acid VII using a strong reducing agent such as lithium aluminum hydride gives alcohol XXXI. The in-situ formation of the trifluoromethanesulfonate ester of the produced alcohol allows the displacement of triflate by a nucleophile such as 2-phenylimidazole,
This gives imidazole XXXII. Oxidative cleavage under general conditions gives the aldehyde XXXIII, which is then coupled to the appropriate amine under the conditions described above.

【０１６３】[0163]

【化１０３】 Embedded image

【０１６４】エーテル置換基を有する化合物は、反応図式９に示す方法によって製造される
。従って、アリル酸ＶＩＩを、例えば水素化アルミニウムリチウムを使用してア
ルコールＸＸＸＩに還元することができる。このアルコールを、水素化ナトリウ
ムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドのような強塩基を使用して脱プロト
ンし、次に、臭化ベンジルのようなハロゲン化ベンジルと反応させることによっ
て、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成によってアルキル化することができる。
得られるエーテルＸＸＸＩＶを、前記の酸化性開裂工程にかけて、アルデヒドＸ
ＸＸＶを得ることができる。次に、このアルデヒドを、還元的アミノ化条件にお
いて適切なアミンとカップリングさせて、ＸＸＸＶＩを得ることができる。ある
いは、対応するアルコールへのＸＸＸＶの還元、次に、ブロミドへの変換によっ
て、アミンによるアルキル化を可能にして、ＸＸＸＶＩを得る。Compounds having an ether substituent are prepared by the method shown in Scheme 9. Thus, allylic acid VII can be reduced to alcohol XXXI using, for example, lithium aluminum hydride. The alcohol is deprotonated using a strong base such as sodium hydride or sodium hexamethyldisilazide, and then reacted with a benzyl halide, such as benzyl bromide, to form the alkyl by Williamson ether synthesis. Can be
The resulting ether XXXIV is subjected to the oxidative cleavage step described above to give the aldehyde X
XXV can be obtained. The aldehyde can then be coupled with the appropriate amine under reductive amination conditions to give XXXVI. Alternatively, reduction of XXXV to the corresponding alcohol, followed by conversion to a bromide, allows alkylation with an amine to give XXXVI.

【０１６５】[0165]

【化１０４】 Embedded image

【０１６６】前記反応図式に使用される置換アミンは、多くの場合において商業的に入手で
き、または多くの方法によって製造される。例えば、反応図式１０に示すように
、化合物ＸＸＸＶＩ、イソニペコチン酸のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル保護形態
（４−ピペリジンカルボン酸）を、一般的条件において例えばカルボジイミドで
活性化し、エステルＸＸＸＶＩＩＩまたはアミドＸＸＸＩＸに変換することがで
きる。あるいは、酸ＸＸＸＶＩをＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド、ＸＬ、に変
換し、有機マグネシウムおよび有機リチウム試薬と反応させて、ケトンＸＬＩを
得ることができる。ＸＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸＩＸ、およびＸＬＩのＢｏｃ基を、
酸性条件下に除去して、それぞれ、第二級アミンＸＬＩＩ、ＸＬＩＩＩ、および
ＸＬＩＶを得ることができる。The substituted amines used in the above reaction schemes are often commercially available or prepared by a number of methods. For example, as shown in Reaction Scheme 10, compound XXXVI, the Nt-butoxycarbonyl protected form of isonipecotic acid (4-piperidinecarboxylic acid), is activated under general conditions, eg, with carbodiimide, and converted to ester XXXVIII or amide XXXIX. can do. Alternatively, acid XXXVI can be converted to N-methyl-N-methoxyamide, XL, and reacted with organomagnesium and organolithium reagents to give ketone XLI. The Boc group of XXXVIII, XXXIX, and XLI is
Removal under acidic conditions can provide the secondary amines XLII, XLIII, and XLIV, respectively.

【０１６７】[0167]

【化１０５】 Embedded image

【０１６８】あるいは、ＣＢＺ保護ピペリジンＸＬＶを、塩化オキサリル、次にアジ化ナト
リウムと反応させて、対応するアジ化アシルを得、次に、加熱によって転移させ
て、イソシアネートＸＬＶＩを得ることができる（反応図式１１）。化合物ＸＬ
ＶＩをアルコールＲＯＨまたはアミンＲＲ’ＮＨで処理して、それぞれカルバメ
ートＸＬＶＩＩまたはウレアＸＬＶＩＩＩを得、次に、それぞれを炭素上パラジ
ウムの存在において水素で脱保護して、第二級アミンＸＬＩＸまたはＬを得るこ
とができる。Alternatively, the CBZ-protected piperidine XLV can be reacted with oxalyl chloride and then with sodium azide to give the corresponding acyl azide and then transferred by heating to give the isocyanate XLVI (reaction Scheme 11). Compound XL
Treatment of VI with an alcohol ROH or an amine RR′NH gives the carbamate XLVII or urea XLVIII, respectively, then deprotects each with hydrogen in the presence of palladium on carbon to give the secondary amine XLIX or L be able to.

【０１６９】[0169]

【化１０６】 Embedded image

【０１７０】カルバメートＸＬＶＩＩがＲ＝−（ＣＨ_２）_ｘＣＨ_２Ｃｌ［ｘ＝１〜３］を有
する場合に、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、またはカリ
ウムｔ−ブトキシドのような好適な塩基で処理して環化を誘導して、化合物ＬＩ
を得る（反応図式１２）。他の基Ｒに関しては、カルバメートＸＬＶＩＩを、水
素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、またはカリウムｔ−ブトキ
シドのような好適な塩基の存在において、アルキル化剤Ｒ’Ｘ［Ｒ’＝第一級ま
たは第二級アルキル、アリル、プロパルギル、またはベンジル、Ｘ＝ブロミド、
ヨージド、トシレート、メシレートまたはトリフルオロメタンスルホネート］で
処理して、誘導体ＬＩＩを得る。それぞれの場合において、一般的条件下のＣＢ
Ｚ保護基の除去によって、第二級アミンＬＩＩＩおよびＬＩＶを得る。Where the carbamate XLVII has R = — (CH ₂ ) _x CH ₂ Cl [x = 1-3], a suitable such as sodium hydride, lithium hexamethyldisilazide, or potassium t-butoxide Treatment with a base to induce cyclization gives compound LI
(Reaction Scheme 12). For other groups R, the carbamate XLVII can be converted to an alkylating agent R′X [R ′ = primary in the presence of a suitable base such as sodium hydride, lithium hexamethyldisilazide, or potassium t-butoxide. Or secondary alkyl, allyl, propargyl, or benzyl, X = bromide,
Treatment with iodide, tosylate, mesylate or trifluoromethanesulfonate] gives the derivative LII. In each case, CB under general conditions
Removal of the Z protecting group gives secondary amines LIII and LIV.

【０１７１】[0171]

【化１０７】 Embedded image

【０１７２】Ｃ４に窒素官能基を有するピペリジンの追加誘導化は、反応図式１３に示され
るように行うことができる。例えば、イソシアネートＸＬＶＩにおけるように、
環窒素がＣＢＺ基で保護される場合に、塩化銅（Ｉ）の存在において、ｔ−ブチ
ルアルコールで処理して、Ｂｏｃ誘導体ＬＶを得る。この化合物を選択的に脱
保護して、遊離アミンＬＶＩを得る。このアミンを、酸塩化物、クロロホルメー
ト、イソシアネート、または塩化カルバミルを用いてアシル化して、化合物ＬＶ
ＩＩ、ＸＬＶＩＩ、またはＸＬＶＩＩＩを得ることができる。あるいは、アミン
ＬＶＩを、アルキルまたはアリールスルホニルクロリドでスルホン化して、スル
ホンアミドＬＶＩＩＩを得ることができる。Additional derivatization of piperidine bearing a nitrogen function at C4 can be performed as shown in Scheme 13. For example, as in Isocyanate XLVI,
When the ring nitrogen is protected with a CBZ group, treatment with t-butyl alcohol in the presence of copper (I) chloride gives the Boc derivative LV. The compound is selectively deprotected to give the free amine LVI. The amine is acylated with an acid chloride, chloroformate, isocyanate, or carbamyl chloride to give compound LV
II, XLVII, or XLVIII can be obtained. Alternatively, the amine LVI can be sulfonated with an alkyl or aryl sulfonyl chloride to give the sulfonamide LVIII.

【０１７３】[0173]

【化１０８】 Embedded image

【０１７４】それぞれの場合において、還元条件下にＣＢＺ基を除去して、目的とする第二
級アミンＬＩＸ、ＸＬＩＸ、Ｌ、およびＬＸを得る（反応図式１４）。In each case, the CBZ group is removed under reducing conditions to give the desired secondary amines LIX, XLIX, L, and LX (Scheme 14).

【０１７５】[0175]

【化１０９】 Embedded image

【０１７６】Ｎ１置換基との結合後に、ピペリジンの官能化も行うことができる。例えば、
反応図式１５の示されるように、ＣＢＺ誘導体ＬＶの還元的脱保護によって、第
二級アミンＬＸＩを得る。適切なアルデヒド成分（前記）を使用する還元的アミ
ノ化によって、ピペリジンＬＸＩＩを得る。次に、酸性条件下にＢｏｃ基を除去
して、第一級アミンＬＸＩＩＩを得る。次に、この第一級アミンを、反応図式１
３と同様の化学によって官能化することができる。化合物ＬＸＩを、反応図式１
２に記載のようにアルキル化し、次に、反応図式１５に記載の残りの手順にかけ
ることもできる。After conjugation with the N1 substituent, piperidine functionalization can also be performed. For example,
As shown in Scheme 15, reductive deprotection of the CBZ derivative LV gives the secondary amine LXI. Reductive amination using the appropriate aldehyde component (supra) gives piperidine LXII. Next, the Boc group is removed under acidic conditions to obtain the primary amine LXIII. Next, this primary amine is reacted with Reaction Scheme 1
3 can be functionalized by the same chemistry. Compound LXI was prepared by the reaction scheme 1.
2, and then can be subjected to the remaining procedures described in Scheme 15.

【０１７７】[0177]

【化１１０】 Embedded image

【０１７８】前記の１つからの別の間隔（ａｌｔｅｒｎａｔｅｓｐｅｃｉｎｇ）を有する
主鎖の製造方法が、反応図式１６に示されている。水素化ナトリウムを使用する
好適なフェニルアセトニトリル誘導体ＬＸＩＶの脱プロトン、次に、臭化アリル
の添加によって、アリルニトリルＬＸＶを得る。対応するアルデヒドＬＸＶＩへ
の還元を、ＴＨＦ中の水素化ジイソブチルアルミニウムを使用して行う。第一級
アミンを使用する還元的アミノ化、次に、スルホニル化によって、スルホンアミ
ドＬＸＶＩＩを得る。例えば９−ＢＢＮを使用するオレフィンの末端位の選択的
ヒドロボレート化（ｈｙｄｒｏｂｏｒａｔｉｏｎ）、次に、塩基性過酸化水素を
使用する酸化によって、第一級アルコールＬＸＶＩＩＩを得る。トリフェニルホ
スフィン−ジブロミド錯体を使用する対応するブロミドへのこのアルコールの変
換、次に、環状第二級アミンを用いるアルキル化によって、所望の生成物ＬＸＩ
Ｘを得る。A method for preparing a backbone with alternate spacing from one of the above is shown in Scheme 16. Deprotonation of the suitable phenylacetonitrile derivative LXIV using sodium hydride, followed by addition of allyl bromide gives allyl nitrile LXV. Reduction to the corresponding aldehyde LXVI is performed using diisobutylaluminum hydride in THF. Reductive amination using a primary amine followed by sulfonylation gives the sulfonamide LXVII. The primary alcohol LXVIII is obtained by selective hydroboration of the terminal position of the olefin using, for example, 9-BBN, followed by oxidation using basic hydrogen peroxide. Conversion of this alcohol to the corresponding bromide using a triphenylphosphine-dibromide complex, followed by alkylation with a cyclic secondary amine provides the desired product LXI
Get X.

【０１７９】[0179]

【化１１１】 Embedded image

【０１８０】他の主鎖変更物が、反応図式１７によって製造される。ｍＣＰＢＡのような酸
化剤を使用して、好適に置換されたスチレン誘導体ＬＸＸをエポキシド化して、
エポキシドＬＸＸＩを得、第一級アミンＲＮＨ_２で処理して、アミノアルコール
ＬＸＸＩＩに変換する。緩慢条件（化合物ＬＸＸＩＩＩへの変換に関して示され
る）において、アシル化剤またはスルホニル化剤でＬＸＸＩＩを処理して、対応
する中性アルコールを得る。例えば塩化メタンスルホニルを使用するヒドロキシ
基の活性化、次に、第二級環状アミンでの処理によって、アミノスルホンアミド
ＬＸＸＩＶを得る。Other backbone modifications are made according to Scheme 17. Epoxidation of the suitably substituted styrene derivative LXX using an oxidizing agent such as mCPBA,
Give the epoxide LXXI, is treated with a primary amine RNH _2, it is converted to the amino alcohol LXXII. Treatment of LXXII with an acylating or sulfonylating agent under mild conditions (shown for conversion to compound LXXIII) gives the corresponding neutral alcohol. Activation of the hydroxy group using, for example, methanesulfonyl chloride, followed by treatment with a secondary cyclic amine gives the aminosulfonamide LXXIV.

【０１８１】[0181]

【化１１２】 Embedded image

【０１８２】他の主鎖変更物が、反応図式１８によって製造される。トルエン中の無水酢酸
を使用して３−アリールペンタン−１，５−二酸ＬＸＸＶを処理して、無水物Ｌ
ＸＸＶＩを得る。アミンＲＮＨ_２を加えてアミド酸ＬＸＸＶＩＩを得、水素化ア
ルミニウムリチウムのような強還元剤を使用して還元して、アミノアルコールＬ
ＸＸＶＩＩＩを得ることができる。好適な塩化アリールスルホニルで処理するこ
とによって、窒素における選択的スルホニル化を行って、スルホンアミドＬＸＸ
ＩＸを得る。トリエチルアミンの存在下に塩化メタンスルホニルを使用してヒド
ロキシ基を活性化し、次に、高温において炭酸ナトリウムの存在下にイソブチロ
ニトリル中の環状第二級アミンを添加して、所望のスルホンアミドアミンＬＸＸ
Ｘを得る。Other backbone modifications are made according to Scheme 18. Treatment of the 3-arylpentane-1,5-diacid LXXV with acetic anhydride in toluene gives the anhydride L
XXVI is obtained. To give the amide acid LXXVII added amine RNH _2, and reduced using strong reducing agents such as lithium aluminum hydride, aminoalcohol L
XXVIII can be obtained. Selective sulfonylation at the nitrogen is achieved by treatment with a suitable arylsulfonyl chloride to afford the sulfonamide LXX
Get IX. Activating the hydroxy group using methanesulfonyl chloride in the presence of triethylamine, then adding the cyclic secondary amine in isobutyronitrile at elevated temperature in the presence of sodium carbonate to give the desired sulfonamidoamine LXX
Get X.

【０１８３】[0183]

【化１１３】 Embedded image

【０１８４】他の主鎖変更物が、反応図式１９によって製造される。水素化アルミニウムリ
チウムを使用して、２−アリールマロン酸誘導体ＬＸＸＸＩを還元して、ジオー
ルＬＸＸＸＩＩを得、ＴＨＦ中の水素化ナトリウムおよびｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリドで処理して、モノシリルエーテルＬＸＸＸＩＩＩを選択的に生成す
る。この化合物を、ＴＨＦ中のＤＥＡＤおよびトリフェニルホスフィンの存在下
にＮ−置換アリールスルホンアミドに暴露して、スルホンアミドＬＸＸＸＩＶを
得る。例えばＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムを使用してシリル基を
除去し、次に、酢酸エチル中の塩化メタンスルホニルで処理して、メシレートＬ
ＸＸＸＶを得る。このメシレートを環状第二級アミンで処理して、目的生成物Ｌ
ＸＸＸＶＩを得る。Other backbone modifications are made according to Scheme 19. Reduction of the 2-arylmalonic acid derivative LXXXI using lithium aluminum hydride gives the diol LXXXII, which is treated with sodium hydride in THF and t-butyldimethylsilyl chloride to give the monosilyl ether LXXXIII selectively. To be generated. This compound is exposed to an N-substituted arylsulfonamide in the presence of DEAD and triphenylphosphine in THF to give the sulfonamide LXXXIV. The silyl group is removed using, for example, tetrabutylammonium fluoride in THF, then treated with methanesulfonyl chloride in ethyl acetate to give mesylate L
XXXV is obtained. This mesylate is treated with a cyclic secondary amine to give the desired product L
XXXVI is obtained.

【０１８５】[0185]

【化１１４】 Embedded image

【０１８６】他の主鎖変更物が、反応図式２０によって製造される。好適な第一級アミンを
使用して、商業的に入手可能なアルデヒドＬＸＸＸＶＩＩを還元的にアルキル化
し、次に、スルホニル化して、スルホンアミドＬＸＸＸＶＩＩＩを得る。このオ
レフィンを、四酸化オスミウム、次に過沃素酸ナトリウムで処理して、アルデヒ
ドＬＸＸＸＩＸを得る。環状第二級アミンを使用して還元的にアミノ化して、目
的化合物ＸＣを得る。Other backbone modifications are made according to Scheme 20. The commercially available aldehyde LXXXVII is reductively alkylated using a suitable primary amine and then sulfonylated to give the sulfonamide LXXXVIII. The olefin is treated with osmium tetroxide and then with sodium periodate to give the aldehyde LXXXIX. Reductive amination using a cyclic secondary amine gives the target compound XC.

【０１８７】[0187]

【化１１５】 Embedded image

【０１８８】Ｃ４に窒素官能基を使用するピペリジンの他の誘導化を、反応図式２１に示さ
れるように行うことができる。一般的条件において、ジ−ｔ−ブチルピロカーボ
ネートのような好適な窒素保護剤を使用して、商業的に入手可能な４ブロモピペ
リジンＸＣＩを処理して、保護ピペリジンＸＣＩＩを得る。室温〜還流温度にお
いてＤＭＦ中のアジ化ナトリウム（または、他の好適なアジ化水素酸の塩）で処
理して、アジ化物ＸＣＩＩＩを得る。一般的条件において、例えば、炭素上パラ
ジウム、またはトリフェニルホスフィンおよびプロトン源を使用する接触水素添
加によって還元して、第一級アミンＸＣＩＶを得、これを化合物ＬＶＩ（反応図
式１３）と同様に使用することができる（ｔ−ブトキシカルボニル基の除去に必
要とされる条件に適合する官能基を選択することを条件とする）。あるいは、例
えばカルボベンジルオキシクロリドを使用してＸＣＩＶをアシル化して、カルバ
メートＸＣＶを得ることができる。塩基性条件において、第一級、第二級、アリ
ル、プロパルギル、またはベンジル脱離基を有するアルキル化剤、例えば、塩化
物、臭化物、沃化物、あるいはアルキル−またはアリール−スルホネートエステ
ルを使用して、カルバメートＸＣＶＩを得、一般的酸性条件下に脱保護して、ピ
ペリジンＸＣＶＩＩを得ることができる。Another derivatization of piperidine using a nitrogen function on C4 can be performed as shown in Scheme 21. Under general conditions, commercially available 4-bromopiperidine XCI is treated with a suitable nitrogen protecting agent such as di-t-butyl pyrocarbonate to give protected piperidine XCII. Treatment with sodium azide (or other suitable salt of hydrazoic acid) in DMF at room temperature to reflux provides the azide XCIII. Reduction under general conditions, for example, by catalytic hydrogenation using palladium on carbon or triphenylphosphine and a proton source gives the primary amine XCIV, which is used analogously to compound LVI (Scheme 13) (Provided that a functional group is selected that meets the conditions required for removal of the t-butoxycarbonyl group). Alternatively, XCIV can be acylated using, for example, carbobenzyloxy chloride to give the carbamate XCV. Under basic conditions, using an alkylating agent having a primary, secondary, allyl, propargyl, or benzyl leaving group, for example, chloride, bromide, iodide, or alkyl- or aryl-sulfonate esters , Carbamate XCVI and deprotection under general acidic conditions can give piperidine XCVII.

【０１８９】[0189]

【化１１６】 Embedded image

【０１９０】Ｃ４に窒素官能基を有するピペリジンの他の誘導化を、反応図式２２のように
行うことができる。一般的条件におけるＮ−Ｂｏｃ保護４−ピペリドンＸＣＶＩ
ＩＩの還元的アミノ化によって、アミンＸＣＩＸを得る。次に、例えばカルボベ
ンジルオキシクロリドを使用して一般的アシル化を行って、ＸＣＶＩを得ること
ができる。一般的酸性条件においてＢｏｃ基を除去して、ピペリジンＸＣＶＩＩ
を得る。Another derivatization of piperidine bearing a nitrogen function at C4 can be performed as shown in Scheme 22. N-Boc protected 4-piperidone XCVI under general conditions
Amine XCIX is obtained by reductive amination of II. The general acylation can then be performed using, for example, carbobenzyloxychloride to give XCVI. Removal of the Boc group under general acidic conditions results in piperidine XCVII
Get.

【０１９１】[0191]

【化１１７】 Embedded image

【０１９２】ピペリジン環のカルバメート基におけるサブユニットの再官能化も行うことが
できる。例えば、反応図式２３に示されるように、Ｎ−アリルカルバメートＣを
、一般的条件において四酸化オスミウムを使用してジヒドロキシル化して、ジオ
ールＣＩを得ることができる。９−ボラビシクロノナンのような適切なヒドロボ
レート化剤で処理し、次に、過酸化水素またはトリメチルアミンＮ−オキシドを
使用して酸化することによって、化合物Ｃを第一級アルコールＣＩＩに変換する
こともできる。Re-functionalization of the subunit at the carbamate group of the piperidine ring can also be performed. For example, as shown in Reaction Scheme 23, N-allyl carbamate C can be dihydroxylated using osmium tetroxide under general conditions to give diol CI. Converting compound C to a primary alcohol CII by treating with a suitable hydroborating agent such as 9-borabicyclononane and then oxidizing using hydrogen peroxide or trimethylamine N-oxide. You can also.

【０１９３】ある場合には、前記反応を行う順序を変更して、反応を促進するかまたは好ま
しくない反応生成物を防止することができる。In some cases, the order in which the reactions are performed can be altered to promote the reaction or prevent undesired reaction products.

【０１９４】下記実施例は、本発明をさらに例示するためのものであって、開示される本発
明を限定することを意図するものではない。The following examples are intended to further illustrate the present invention and are not intended to limit the disclosed invention.

【０１９５】実施例１Example 1

【０１９６】[0196]

【化１１８】Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−２−フェニルブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドステップＡ：４−アジド−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン７５０ｍＬのＤＭＦ中の４５．３ｇ（１７２ミリモル）の４−ブロモ−１−（
ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンの溶液に、２２．３ｇ（３４３ミリモル）
のアジ化ナトリウムおよび２．５ｇ（１７ミリモル）の沃化ナトリウムを加えた
。その反応液を室温で２４時間、次に６０℃で４時間攪拌した。その混合物を、
２０ｍＬの炭酸水素ナトリウムを含有する水に入れ、１：１エーテル／ヘキサ
ンで２回抽出した。有機層をそれぞれ水およびブライン（ａｐｏｒｔｉｏｎ
ｏｆｗａｔｅｒａｎｄｂｒｉｎｅ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
合わせ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
、ヘキサン中５〜１０％酢酸エチルで溶離して、微量の除去副生物（ｅｌｉｍｉ
ｎａｔｉｏｎｂｙｐｏｒｏｄｕｃｔ）を有する３９ｇの標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５
５（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ
，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。Embedded image N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) allylamino) piperi Zin-1-yl) -2-methyl-2-phenylbutyl) -N-methylbenzenes Rufonamide hydrochloride Step A:4-azido-1- (t-butoxycarbonyl) piperidine 45.3 g (172 mmol) of 4-bromo-1- (in 750 mL of DMF.
To a solution of (t-butoxycarbonyl) piperidine, 22.3 g (343 mmol)
Of sodium azide and 2.5 g (17 mmol) of sodium iodide were added.
. The reaction was stirred at room temperature for 24 hours and then at 60 ° C. for 4 hours. The mixture
Put in water containing 20 mL of sodium bicarbonate, 1: 1 ether / hex
Extraction twice. The organic layer is combined with water and brine, respectively.
washed with water and brine, dried over sodium sulfate,
Combined and concentrated. The residue is purified by flash column chromatography
Eluting with 5-10% ethyl acetate in hexane to remove trace amounts of by-products (elimini)
39 g of the title compound having a nation by product were obtained.¹ 1 H NMR (400 MHz, CDCl₃): Δ 3.78 (m, 2H), 3.5
5 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.52 (m
, 2H), 1.43 (s, 9H).

【０１９７】ステップＢ：４−アミノ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン５０ｍＬのメタノール中の、ステップＡからの４．０５ｇ（１７．９ミリモル
）の４−アジド−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンの溶液を、水素バルー
ン下で、３５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを使用して１６時間にわたって水素化し、
その反応をＴＬＣ（ヘキサン中１０％酢酸エチル）で停止させた。触媒を濾過に
よって除去し、揮発物を真空において除去して、３．５ｇの標記化合物を得、次
の段階に直接に使用した。Step B:4-amino-1- (t-butoxycarbonyl) piperidine 4.05 g (17.9 mmol) from step A in 50 mL of methanol
) -Azido- (t-butoxycarbonyl) piperidine
Hydrogenation using 350 mg of 10% Pd / C for 16 hours
The reaction was stopped by TLC (10% ethyl acetate in hexane). Catalyst for filtration
Thus, the volatiles were removed in vacuo to give 3.5 g of the title compound.
Used directly for the stage.

【０１９８】ステップＣ：４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン４０ｍＬのジクロロメタン中の、ステップＢからの１．２ｇ（６．０ミリモル
）の４−アミノ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンの溶液に、３．１５ｍ
Ｌ（１８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１．０３ｍＬ
（７．２ミリモル）のベンジルクロロホルメートを、氷浴で冷却しながら加えた
。０．５時間後、その反応を炭酸ナトリウム水溶液で鎮め、ジクロロメタンで３
回抽出した。有機層をブライン（ａｐｏｒｔｉｏｎｏｆｂｒｉｎｅ）で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、合わせ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマト
グラフィーによって精製し、ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶離して、１．９４
ｇの標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．３３（ｍ，５Ｈ）、５．０
９（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．５８（
ｍ，１Ｈ）、２，９０（ｂｔ，２Ｈ）、１．９０（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｍ，２Ｈ）。Step C:4- (benzyloxycarbonylamino) -1- (t-butoxy) Cicarbonyl) piperidine 1.2 g (6.0 mmol) from step B in 40 mL of dichloromethane
)) In 4-amino- (t-butoxycarbonyl) piperidine in 3.15 m
L (18 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 1.03 mL
(7.2 mmol) of benzyl chloroformate was added while cooling in an ice bath.
. After half an hour, the reaction was quenched with aqueous sodium carbonate and
Extracted times. Wash the organic layer with brine (a portion of brine)
Clean, dry over sodium sulfate, combine and concentrate. Flash chromatography of the residue
Purified by chromatography, eluting with 25% ethyl acetate in hexane, 1.94
g of the title compound were obtained.¹ 1 H NMR (400 MHz, CDCl₃): Δ7.33 (m, 5H), 5.0
9 (s, 2H), 4.42 (bs, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.58 (
m, 1H), 2,90 (bt, 2H), 1.90 (bd, 2H, J = 12 Hz)
, 1.42 (s, 9H), 1.26 (m, 2H).

【０１９９】ステップＤ：４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）−１ −（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン水素化ナトリウム（４７ｍｇの６０％油分散液、１．２ミリモル）を、２．０
ｍＬのＤＭＦ中の４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）ピペリジン（２００ｍｇ、０．５９８ミリモル）および臭化アリ
ル（０．２５１ｍＬ、３５１ｍｇ、２．９ミリモル）の溶液に加え、その反応を
室温で一晩攪拌した。その反応混合物を２０ｍＬの水に入れ、３ｘ２０ｍＬのエ
チルエーテルで抽出した。合わせた有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離して、２４
６ｍｇの標記化合物を粘性油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３８〜７．２６（ｍ，５Ｈ
）、５．８１（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６，１０，５Ｈｚ）、５．１８〜５．０５
（ｍ，４Ｈ）、４．１２（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．９８（ｂｓ，１Ｈ
）、３．８６（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．７５（ｂｓ，２Ｈ）、１．７４
〜１．６３（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ−９９、１００％）。Step D:4- (N- (benzyloxycarbonyl) allylamino) -1 -(T-butoxycarbonyl) piperidine Sodium hydride (47 mg of a 60% oil dispersion, 1.2 mmol) was added to 2.0 mg
4- (benzyloxycarbonylamino) -1- (t-butoxy) in mL DMF
Cycarbonyl) piperidine (200 mg, 0.598 mmol) and ant bromide
(0.251 mL, 351 mg, 2.9 mmol) in a solution of
Stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into 20 mL of water and 3 × 20 mL of
Extracted with chill ether. Wash the combined organic layers with 30 mL of brine and add sulfuric acid
Dried over sodium and evaporated. The crude product is purified by silica gel flash column chromatography.
Purified by chromatography, eluting with 20% ethyl acetate in hexane, 24
6 mg of the title compound were obtained as a viscous oil.¹ 1 H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.38 to 7.26 (m, 5H
), 5.81 (ddt, 1H, J = 16, 10, 5 Hz), 5.18 to 5.05
(M, 4H), 4.12 (bd, 2H, J = 12 Hz), 3.98 (bs, 1H)
), 3.86 (bd, 2H, J = 5 Hz), 2.75 (bs, 2H), 1.74
~ 1.63 (m, 4H). Mass spectrum (ESI): m / z = 275 (M-99, 100%).

【０２００】ステップＥ：４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジンヒドロクロリド塩化アセチル（０．４６７ｍＬ、５１６ｍｇ、６．５６ミリモル）を、２．０
ｍＬのメタノールに０℃で加え、その混合物を１０分間攪拌して、ＨＣｌ溶液を
得た。次に、４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）−１−（
ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（１２３ｍｇ、０．３３ミリモル）を加え
、得られる溶液を０℃で１時間および室温で１時間攪拌した。その溶液を蒸発さ
せて、標記化合物を定量的収量において結晶質固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３９〜７．２８（ｍ，５Ｈ
）、５．８４（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１０，５Ｈｚ）、５．２１〜５．１０
（ｍ，４Ｈ）、４．１０〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５
Ｈｚ）、３．４３（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．０４（ｂｔ，２Ｈ，Ｊ＝
１３Ｈｚ）、２．１８〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３
Ｈｚ）。質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋１、１００％）。Step E:4- (N- (benzyloxycarbonyl) allylamino) pipe Lysine hydrochloride Acetyl chloride (0.467 mL, 516 mg, 6.56 mmol) was added to 2.0
mL of methanol at 0 ° C., stir the mixture for 10 minutes and remove the HCl solution.
Obtained. Next, 4- (N- (benzyloxycarbonyl) allylamino) -1- (
(t-butoxycarbonyl) piperidine (123 mg, 0.33 mmol) was added.
The resulting solution was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 1 hour. Evaporate the solution
The title compound was obtained as a crystalline solid in quantitative yield.¹ 1 H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.39 to 7.28 (m, 5H
), 5.84 (ddt, 1H, J = 17, 10, 5 Hz), 5.21 to 5.10.
(M, 4H), 4.10 to 3.98 (m, 1H), 3.90 (d, 2H, J = 5)
Hz), 3.43 (bd, 2H, J = 13 Hz), 3.04 (bt, 2H, J =
13 Hz), 2.18 to 2.02 (m, 2H), 1.93 (d, 2H, J = 13
Hz). Mass spectrum (CI): m / z = 275 (M + 1, 100%).

【０２０１】ステップＦ：Ｎ−メチル−（２，５−ジメチル−２−フェニルヘキサ−４− エン−１−イル）アミンメチルアミンヒドロクロリド（５００ｍｇ、７．４１ミリモル）、トリエチル
アミン（１．００ｍＬ、７２５ｍｇ、７．１７ミリモル）、および３Å分子篩ペ
レット（１．０５ｇ）を、５．０ｍＬのメタノール中の２，５−ジメチル−２−
フェニルヘキサ−４−エナール（５００ｍｇ、２．４７ミリモル）の攪拌溶液に
室温で加えた。１時間後、その混合物を氷浴で冷却し、酢酸（０．２９ｍＬ、０
．３０ｇ、５．１ミリモル）、次に、ナトリウムシアノボロハイドライド（３１
０ｍｇ、４．９３ミリモル）を加えた。その混合物を室温にゆっくり冷まし、１
６時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水性
層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、酢酸エチル中５％メタノールで溶離して、４１５ｍｇの標記化合物を
得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３６〜７．２８（ｍ，４Ｈ
）、７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．８８（５，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
）、２．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ
）、２．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４，７．５Ｈｚ）、２．３０（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１４，８Ｈｚ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．５４
（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ_３／ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋１）。Step F:N-methyl- (2,5-dimethyl-2-phenylhex-4- En-1-yl) amine Methylamine hydrochloride (500 mg, 7.41 mmol), triethyl
Amine (1.00 mL, 725 mg, 7.17 mmol), and 3Å molecular sieve
(1.05 g) was added to 2,5-dimethyl-2- in 5.0 mL of methanol.
To a stirred solution of phenylhex-4-enal (500 mg, 2.47 mmol)
Added at room temperature. After 1 hour, the mixture was cooled in an ice bath and acetic acid (0.29 mL, 0
. 30 g, 5.1 mmol), then sodium cyanoborohydride (31
(0 mg, 4.93 mmol). The mixture is slowly cooled to room temperature and
Stir for 6 hours, dilute with ethyl acetate (50 mL), and add saturated aqueous sodium bicarbonate
Washed with a liquid (30 mL) and a saturated aqueous sodium chloride solution (30 mL). aqueous
Extract the layers with ethyl acetate (30 mL) and dry the combined organic layers over sodium sulfate
And evaporated. The residue is purified by silica gel flash column chromatography.
And eluted with 5% methanol in ethyl acetate to afford 415 mg of the title compound.
Obtained.¹ 1 H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.36 to 7.28 (m, 4H
), 7.18 (t, 1H, J = 7 Hz), 4.88 (5, 1H, J = 7.5 Hz)
), 2.87 (d, 1H, J = 12 Hz), 2.66 (d, 1H, J = 12 Hz)
), 2.39 (dd, 1H, J = 14, 7.5 Hz), 2.30 (dd, 1H,
J = 14.8 Hz), 2.27 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.54
(S, 3H), 1.34 (s, 3H). Mass spectrum (NH₃/ CI): m / z = 218 (M + 1).

【０２０２】ステップＧ：Ｎ−メチル−Ｎ−（２，５−ジメチル−２−フェニルヘキサ− ４−エン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド塩化ベンゼンスルホニル（０．２８０ｍＬ、３８８ｍｇ、２．１９ミリモル）
を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＮ−メチル−（２，５−ジメチル２−フェニルヘ
キサ−４−エン−１−イル）アミン（４１５ｍｇ、１．９１ミリモル）およびＮ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２０ｍＬ、３８６ｍｇ、２．９９ミ
リモル）の溶液に、室温において５分間で滴下した。１６時間後、その反応混合
物を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、各１５ｍＬの２ＮＨＣｌ水溶液、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中４％酢酸エチルで溶離して、
０．５９ｇの標記化合物を無色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）、７．３３〜７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚ）、４．８３（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３
Ｈｚ）、２．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
５，６Ｈｚ）、２．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５，８Ｈｚ）、２．０９（ｓ，３
Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ_３／ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋１）。Step G:N-methyl-N- (2,5-dimethyl-2-phenylhexa- 4-en-1-yl) benzenesulfonamide Benzenesulfonyl chloride (0.280 mL, 388 mg, 2.19 mmol)
With N-methyl- (2,5-dimethyl2-phenyl) in THF (5.0 mL).
Oxa-4-en-1-yl) amine (415 mg, 1.91 mmol) and N
, N-diisopropylethylamine (0.520 mL, 386 mg, 2.99
) Was added dropwise over 5 minutes at room temperature. After 16 hours, the reaction mixture
The material was diluted with 30 mL of ethyl acetate, 15 mL of 2N aqueous HCl, saturated
Washing was performed with an aqueous solution of sodium hydrogen oxyacid and an aqueous solution of saturated sodium chloride. Organic layer
Was dried over sodium sulfate and evaporated. Crude silica gel flash color
Purified by chromatographic chromatography, eluting with 4% ethyl acetate in hexane,
0.59 g of the title compound was obtained as a colorless oil.¹ 1 H NMR (400 MHz, CDCl₃): Δ 7.72 (d, 2H, J = 7.
5 Hz), 7.55 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.48 (t, 2H, J =
7.5 Hz), 7.33 to 7.23 (m, 4H), 7.17 (t, 1H, J = 7)
Hz), 4.83 (bt, 1H, J = 7 Hz), 3.40 (d, 1H, J = 13
Hz), 2.94 (d, 1H, J = 13 Hz), 2.50 (dd, 1H, J = 1)
5,6 Hz), 2.33 (dd, 1H, J = 15.8 Hz), 2.09 (s, 3
H), 1.59 (s, 6H), 1.42 (s, 3H). Mass spectrum (NH₃/ CI): m / z = 358 (M + 1).

【０２０３】ステップＨ：Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−フェニル−４−オキソブチル）ベンゼンスルホンアミドｔ−ブタノール（１．５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）を、アセトン（３．
０ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−（２，５−ジメチル−２−フェニルヘキサ−４−
エン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（１３８ｇ、０．３８６ミリモル）の
溶液に加えた。２．５％四塩化オスミウムを含有するｔ−ブタノール溶液（０．
０６８ｍＬ、５５ｍｇ、０．００５４ミリモル）、次に、４−メチルモルホリン
Ｎ−オキシド（２００ｍｇ、１．７０ミリモル）を加えた。その反応を室温で１
８時間攪拌し、次に、１．５ｍＬの飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で鎮め、真
空中で濃縮した。残渣を１０ｍＬの水で希釈し、３ｘ１５ｍＬのジクロロメタン
で抽出した。合わせた有機層を１０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発させて、１６６ｍｇの粗ジオール中間体を白色泡状物として得た。Step H:N-methyl-N- (2-methyl-2-phenyl-4-oxob Tyl) benzenesulfonamide t-Butanol (1.5 mL) and water (0.75 mL) were added to acetone (3.
0 mL) in N-methyl-N- (2,5-dimethyl-2-phenylhex-4-).
(En-1-yl) benzenesulfonamide (138 g, 0.386 mmol)
Added to the solution. T-butanol solution containing 2.5% osmium tetrachloride (0.
068 mL, 55 mg, 0.0054 mmol), then 4-methylmorpholine
N-oxide (200 mg, 1.70 mmol) was added. The reaction is carried out at room temperature for 1 hour.
Stir for 8 h, then quench with 1.5 mL of saturated aqueous sodium bisulfite
Concentrated in air. Dilute the residue with 10 mL of water and add 3 × 15 mL of dichloromethane
Extracted. Wash the combined organic layers with 10 mL of brine and add sodium sulfate
Drying and evaporation gave 166 mg of the crude diol intermediate as a white foam.

【０２０４】該粗中間体ジオールの一部（７７ｍｇ、０．１９７ミリモル）を、１．０ｍＬ
のＴＨＦに溶解した。水（０．３０ｍＬ）、次に、過沃素酸ナトリウム（４７ｍ
ｇ、０．２２ミリモル）を加え、得られる混合物を室温で一晩攪拌した。その混
合物を１０ｍＬの酢酸エチルと、１０ｍＬの水および５ｍＬのブラインの溶液の
間に、分配した。水性層を２ｘ１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層
を２０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標記化
合物を５８ｍｇの無色薄膜として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ９．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ）、７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）、７．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４０〜７．３２（
ｍ，４Ｈ）、７．２８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３
Ｈｚ）、３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，２．５Ｈｚ）、３．１５（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，２．５Ｈｚ）、２．２１
（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋１）。A portion of the crude intermediate diol (77 mg, 0.197 mmol) was added to 1.0 mL
In THF. Water (0.30 mL), then sodium periodate (47 m
g, 0.22 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was partitioned between 10 mL of ethyl acetate and a solution of 10 mL of water and 5 mL of brine. The aqueous layer was extracted with 2 × 10 mL of ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with 20 mL of brine, dried over sodium sulfate, and evaporated to give the title compound as a 58 mg colorless thin film. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 9.62 (t, 1 H, J = 2.
5 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.59 (t, 1H, J =
7.5 Hz), 7.52 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.40 to 7.32 (
m, 4H), 7.28 to 7.23 (m, 1H), 3.23 (d, 1H, J = 13)
Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 16, 2.5 Hz), 3.15 (d, 1H)
, J = 13 Hz), 2.78 (dd, 1H, J = 16, 2.5 Hz), 2.21
(S, 3H), 1.64 (s, 3H). Mass spectrum (ESI): m / z = 332 (M + l).

【０２０５】ステップＩ：Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−２−フェニルブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドＮ−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−フェニル−４−オキソブチル）ベンゼン
スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）、４−（Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アリルアミノ）ピペリジンヒドロクロリド（５２ｍｇ、０．１７ミ
リモル）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ、３１
ｍｇ、０．２４ミリモル）を、２．０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で３Å分
子篩ペレット（０．５ｇ）と合わせた。２０分後、ナトリウムトリアセトキシボ
ロハイドライド（６４ｍｇ、０．３０ミリモル）を加え、その混合物を室温で一
晩攪拌した。その反応混合物を１５ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬの飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液の間に分配し、水性層を１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機層を１５ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中
３０〜５０％酢酸エチルで溶離して、７２ｍｇの標記化合物に対応する遊離塩基
を得た。ＣｈｉｒａｃｅｌＯＤカラムで分取ＨＰＬＣにかけ、ヘキサン中２０
％イソプロパノールで溶離して、遊離塩基の鏡像異性体を分離することができた
。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
、７．４１〜７．２７（ｍ，９Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．
８０（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１０，５Ｈｚ）、５．１６〜５．０４（ｍ，４
Ｈ）、３．９６〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、
３．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．０４〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．
００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、２．３６〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２０
（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３，３Ｈｚ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．８
８（ｍ，３Ｈ）、１．８６〜１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ，
２Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋１，１００％）。Step I:N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) allyl) Amino) piperidin-1-yl) -2-methyl-2-phenylbutyl) -N-meth Tylbenzenesulfonamide hydrochloride N-methyl-N- (2-methyl-2-phenyl-4-oxobutyl) benzene
Sulfonamide (50 mg, 0.15 mmol), 4- (N- (benzyloxy
Carbonyl) allylamino) piperidine hydrochloride (52 mg, 0.17 mg
Remol), and N, N-diisopropylethylamine (0.042 mL, 31
mg, 0.24 mmol) in 2.0 mL of 1,2-dichloroethane for 3 minutes.
Combined with a sieve pellet (0.5 g). 20 minutes later, sodium triacetoxybo
Rohydride (64 mg, 0.30 mmol) was added and the mixture was allowed to stand at room temperature for one hour.
Stirred overnight. The reaction mixture is combined with 15 mL of ethyl acetate and 10 mL of saturated bicarbonate.
Partitioned between aqueous sodium solutions and the aqueous layer was extracted with 15 mL of ethyl acetate. Combination
The combined organic layers were washed with 15 mL of brine, dried over sodium sulfate and evaporated.
I let you. The residue is purified by flash column chromatography and
Eluting with 30-50% ethyl acetate, free base corresponding to 72 mg of the title compound
I got Preparative HPLC on a Chiracel OD column, 20
Elution with% isopropanol allowed the enantiomers of the free base to be separated
.¹ 1 H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.74 (d, 2H, J = 8H)
z), 7.63 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.56 (t, 2H, J = 8 Hz)
, 7.41 to 7.27 (m, 9H), 7.21 (t, 1H, J = 7 Hz), 5.
80 (ddt, 1H, J = 17, 10, 5 Hz), 5.16 to 5.04 (m, 4
H) 3.96 to 3.80 (m, 1H), 3.84 (d, 2H, J = 5 Hz),
3.39 (d, 1H, J = 14 Hz); 3.04 to 2.88 (m, 2H);
00 (d, 1H, J = 14 Hz), 2.36 to 2.24 (m, 1H), 2.20
(Dt, 1H, J = 13.3 Hz), 2.10 (s, 3H), 2.04 to 1.8
8 (m, 3H), 1.86 to 1.72 (m, 3H), 1.70 to 1.60 (m, 3H)
2H), 1.46 (s, 3H). Mass spectrum (ESI): m / z = 590 (M + l, 100%).

【０２０６】遊離塩基をメタノールに溶解し、少しの過剰（ａｓｍａｌｌｅｘｃｅｓｓ
）のＨＣｌ水溶液で処理した。溶媒を減圧下に除去して、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、７．４７〜７．２４（ｍ，１０Ｈ）、５．８３（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１
０，５Ｈｚ）、５．２１〜５．０５（ｍ，４Ｈ）、４．１０〜３．９７（ｍ，１
Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．６０（ｂｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ）、３．２０〜２．９３（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３，４
Ｈｚ）、２．５０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３，４Ｈｚ）、２．３０〜２．２８（ｍ
，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０１〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．４８
（ｓ，３Ｈ）。Dissolve the free base in methanol and add a small excess
). The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound. ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ 7.78 (d, 2H, J = 7H)
z), 7.66 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 7 Hz)
, 7.47-7.24 (m, 10H), 5.83 (ddt, 1H, J = 17,1
0,5 Hz), 5.21 to 5.05 (m, 4H), 4.10 to 3.97 (m, 1
H), 3.90 (d, 2H, J = 5 Hz), 3.60 (bt, 2H, J = 11H)
z), 3.20 to 2.93 (m, 4H), 2.75 (td, 1H, J = 13,4)
Hz), 2.50 (dt, 1H, J = 13.4 Hz), 2.30 to 2.28 (m
, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.48
(S, 3H).

【０２０７】実施例２Example 2

【０２０８】[0208]

【化１１９】（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジン−１−イル） −２−フェニルブチル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドステップＡ：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジンアリルアミン（０．４５ｍＬ、０．３４ｇ、６．０ミリモル）、酢酸（０．３
００ｍＬ、３１５ｍｇ、５．２４ミリモル）、および３Å分子篩（２．００ｇ）
を、１４ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
）−４−ピペリジドン（１．００ｇ、５．０１ミリモル）の溶液に加えた。室温
で０．５時間攪拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．６２ｇ
、７．６ミリモル）を５分間隔で２回で加えた。さらに３時間後、その混合物を
３０ｍＬの酢酸エチルと、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配
した。水性層を３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を、２０ｍＬのブライン
で連続して洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、１．２０ｇの粗４−（ア
リルアミノ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンを黄色シロップとし
て得た。Embedded image (R)-or (S) -N-methyl-N- (4- (2-methyl-4- (N- ( 4-nitrobenzyloxycarbonyl) allylamino) piperidin-1-yl) -2-phenylbutyl) -benzenesulfonamide hydrochloride Step A:1- (t-butoxycarbonyl) -4- (N- (4-nitrobe Ndyloxycarbonyl) allylamino) piperidine Allylamine (0.45 mL, 0.34 g, 6.0 mmol), acetic acid (0.3
00 mL, 315 mg, 5.24 mmol), and 3Å molecular sieve (2.00 g)
With 1- (t-butyloxycarbonyl) in 14 mL of 1,2-dichloroethane
) -4-Piperidone (1.00 g, 5.01 mmol). room temperature
After stirring for 0.5 hour with sodium triacetoxyborohydride (1.62 g)
, 7.6 mmol) were added twice at 5 minute intervals. After another 3 hours, the mixture was
Partition between 30 mL of ethyl acetate and 20 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate
did. The aqueous layer was extracted with 30 mL of ethyl acetate and the organic layer was washed with 20 mL of brine.
, Combined, dried over sodium sulfate, and 1.20 g of crude 4- (A
(Rylamino) -1- (t-butoxycarbonyl) piperidine as a yellow syrup
I got it.

【０２０９】該粗４−（アリルアミノ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンの一
部（４００ｍｇ、１．６６ミリモル）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、Ｎ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７００ｍＬ、５１９ｍｇ、４．０ミリ
モル）および４−ニトロベンジルクロロホルメート（３９２ｍｇ、１．８２ミリ
モル）で処理した。室温で３時間にわたって攪拌した後、その混合物を３０ｍＬ
の酢酸エチルで希釈し、各１５ｍＬの２ＮＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
し、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶離して、５７２ｍｇの標記化合物を無色シ
ロップとして得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．８０（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７
，１０，５Ｈｚ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、５．１８〜５．０９（ｍ，２Ｈ）、
４．２７〜４．０８（ｍ，３Ｈ）、３．８９〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７９
〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９
Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋１，２７％）、４３７（Ｍ＋
１＋ＮＨ_３、１００％）。A portion (400 mg, 1.66 mmol) of the crude 4- (allylamino) -1- (t-butoxycarbonyl) piperidine was dissolved in 10 mL of dichloromethane and N
, N-diisopropylethylamine (0.700 mL, 519 mg, 4.0 mmol) and 4-nitrobenzyl chloroformate (392 mg, 1.82 mmol). After stirring at room temperature for 3 hours, the mixture was added to 30 mL
And washed with 15 mL each of 2N aqueous HCl, saturated aqueous sodium bicarbonate, and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel flash column chromatography, eluting with 30% ethyl acetate in hexane to give 572 mg of the title compound as a colorless syrup. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.22 (d, 2H, J = 8H)
z), 7.50 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.80 (ddt, 1H, J = 17)
, 10, 5 Hz), 5.23 (s, 2H), 5.18 to 5.09 (m, 2H),
4.27 to 4.08 (m, 3H), 3.89 to 3.79 (m, 2H), 2.79
２2.66 (m, 2H), 1.74 to 1.52 (m, 4H), 1.46 (s, 9)
H). Mass spectrum (ESI): m / z = 420 (M + 1, 27%), 437 (M +
_{1 + NH 3, 100%)} .

【０２１０】ステップＢ：４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジンヒドロクロリド４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）−１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）ピペリジンの代わりに１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（
Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジンを使用
して、実施例１（ステップＥ）の方法によって標記化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．８７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７
，１０，５Ｈｚ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．２３〜５．１３（ｍ，２Ｈ）、
４．１４〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．４
５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．２
０〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．９０（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋１，９３％）。Step B:4- (N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) allyl Mino) piperidine hydrochloride 4- (N- (benzyloxycarbonyl) allylamino) -1- (t-butoxy
1- (t-butoxycarbonyl) -4- (instead of (carbonyl) piperidine
Using N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) allylamino) piperidine
Then, the title compound was produced by the method of Example 1 (Step E).¹ 1 H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ8.24 (d, 2H, J = 8H)
z), 7.60 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.87 (ddt, 1H, J = 17)
, 10, 5 Hz), 5.27 (s, 2H), 5.23 to 5.13 (m, 2H),
4.14 to 3.94 (m, 1H), 3.94 (d, 2H, J = 5 Hz), 3.4
5 (d, 2H, J = 13 Hz), 3.06 (t, 2H, J = 13 Hz), 2.2
0-2.03 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H). Mass spectrum (ESI): m / z = 320 (M + 1,93%).

【０２１１】ステップＣ：（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル −４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド実施例１（ステップＦ）からのラセミＮ−メチル−（２，５−ジメチル−２−
フェニルヘキサ−４−エン−１−イル）アミンを、エチルエーテル（１３ｍＬ／
ｇ）に溶解し、（Ｒ）−マンデル酸（０．６当量）を加えた。その溶液をシード
し（ｓｅｅｄｅｄ）、０℃で一晩保存した。濾過した後、母液を蒸発させ、残渣
をエチルエーテルと２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。採収したアミンをエ
チルエーテル（８ｍＬ／ｇ）に溶解し、（Ｓ）−マンデル酸（０．７当量）を加
えた。その溶液をシードし、０℃で一晩保存した。結晶を濾過によって分離し、
０℃のエチルエーテルで洗浄した。温かいＴＨＦ（１．４〜２．２ｍＬ／ｇ）に
溶解し、およびエチルエーテル（４．４〜５．５ｍＬ／ｇ）を添加し、溶液をシ
ード（ｓｅｅｄｅｄ）し、−２０℃〜０℃に冷却することによって、乾燥した結
晶を、２回再結晶した。得られる白色結晶質固形物（［α］_Ｄ＋５６．６（ｃ＝
１．０１、９５％エタノール））を、エチルエーテルと２．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発させて、１つの鏡像異性体を多く含むＮ−メチル−（２，５−ジメチル−
２−フェニルヘキサ−４−エン−１−イル）アミンを得た。Step C:(R)-or (S) -N-methyl-N- (4- (2-methyl -4- (N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) allylamino) piperidi 1-yl) -2-phenylbutyl) -benzenesulfonamide hydrochloride Do Racemic N-methyl- (2,5-dimethyl-2-) from Example 1 (Step F)
Phenylhex-4-en-1-yl) amine was converted to ethyl ether (13 mL /
g) and (R) -mandelic acid (0.6 eq) was added. Seed the solution
It was seeded and stored at 0 ° C. overnight. After filtration, the mother liquor was evaporated and the residue
Was partitioned between ethyl ether and a 2.5N aqueous sodium hydroxide solution. Organic layer
Washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated. Remove the collected amine
Dissolve in butyl ether (8 mL / g) and add (S) -mandelic acid (0.7 equivalent).
I got it. The solution was seeded and stored at 0 ° C. overnight. The crystals are separated by filtration,
Washed with ethyl ether at 0 ° C. In warm THF (1.4-2.2 mL / g)
Dissolve and add ethyl ether (4.4-5.5 mL / g) and quench the solution.
By drying and cooling to -20 ° C to 0 ° C.
The crystals were recrystallized twice. Obtained white crystalline solid ([α]_D+56.6 (c =
1.01, 95% ethanol)) with ethyl ether and 2.5N sodium hydroxide.
Between the aqueous solutions. The organic layer is washed with brine, dried over sodium sulfate and
Is evaporated to give one enantiomerically enriched N-methyl- (2,5-dimethyl-
2-Phenylhex-4-en-1-yl) amine was obtained.

【０２１２】Ｎ−メチル−（２，５−ジメチル−２−フェニルヘキサ−４−エン−１−イル
）アミン（前段落に記載のように分析される）を使用し、４−（Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジンヒドロクロリドの代わりに、４−
（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジンヒド
ロクロリド（ステップＢから）を使用して、標記化合物に対応する遊離塩基を、
実施例１（ステップＧ〜Ｉ）の方法によって製造した。ＣｈｉｒａｃｅｌＯＤ
カラムで分取ＨＰＬＣにかけ、ヘキサン中４０％イソプロパノールで溶離するこ
とによって、最後の精製を行った。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、７．６０〜７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．
３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．８９
〜５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｂｓ，２Ｈ）、５．１８〜５．０７（ｍ，
２Ｈ）、３．９４〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｂｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３
．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．０４〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９
３（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、２．３２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ）
、２．２０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０
４〜１．６１（ｍ，８Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３５（Ｍ＋１）。Using N-methyl- (2,5-dimethyl-2-phenylhex-4-en-1-yl) amine (analyzed as described in the preceding paragraph), 4- (N- ( Instead of benzyloxycarbonyl) allylamino) piperidine hydrochloride, 4-
Using (N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) allylamino) piperidine hydrochloride (from step B), the free base corresponding to the title compound is
It was manufactured by the method of Example 1 (Steps GI). Chiracel OD
Final purification was performed by preparative HPLC on a column, eluting with 40% isopropanol in hexane. ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ 8.03 (d, 2H, J = 8H)
z), 7.75 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7 Hz)
, 7.60-7.54 (m, 4H), 7.39 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.
32 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7 Hz), 5.89
-5.78 (m, 1H), 5.24 (bs, 2H), 5.18-5.07 (m, 1H)
2H), 3.94 to 3.82 (m, 1H), 3.88 (bd, J = 5 Hz), 3
. 39 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.04 to 2.96 (m, 2H), 2.9
3 (bd, 1H, J = 11 Hz), 2.32 (td, 1H, J = 12.4 Hz)
, 2.20 (td, 1H, J = 12.4 Hz), 2.10 (s, 3H), 2.0
4-1.61 (m, 8H), 1.46 (s, 3H). Mass spectrum (ESI): m / z = 635 (M + l).

【０２１３】遊離塩基をメタノールに溶解し、少しの過剰のＨＣｌ水溶液で処理した。溶媒
を減圧下に除去して、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、７．６３〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．
３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．９３
〜５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．３０〜５．１０（ｍ，４Ｈ）、４．０９〜３．９
５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．６７〜３．５６（
ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．２０〜２．９４（ｍ，
３Ｈ）、３．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、２．７６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
２，４Ｈｚ）、２．５０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ）、２．３１〜２．０
９（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１
．４９（ｓ，３Ｈ）。[0213] The free base was dissolved in methanol and treated with a slight excess of aqueous HCl. The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound. ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ 8.23 (d, 2H, J = 8H)
z), 7.78 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7 Hz)
, 7.63-7.55 (m, 4H), 7.44 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.
38 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.27 (t, 1H, J = 7 Hz), 5.93
-5.80 (m, 1H), 5.30-5.10 (m, 4H), 4.09-3.9
5 (m, 1H), 3.94 (bd, 2H, J = 5 Hz), 3.67 to 3.56 (
m, 2H), 3.32 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.20 to 2.94 (m, 2H).
3H), 3.14 (d, 1H, J = 14 Hz), 2.76 (td, 1H, J = 1
2,4 Hz), 2.50 (td, 1H, J = 12.4 Hz), 2.31 to 2.0
9 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04 to 1.92 (m, 2H), 1
. 49 (s, 3H).

【０２１４】実施例３Example 3

【０２１５】[0215]

【化１２０】Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドステップＡ：２−フェニル−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）ペンタ−４−エンニトリル３．０ｍＬのＴＨＦ中の２−フェニルペンタ−４−エンニトリル（１９９ｍｇ
、１．２７ミリモル）の溶液を氷浴で冷却し、シクロヘキサン（０．８７ｍＬ、
１．３ミリモル）中の１．５Ｍリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒ
ドロフラン）錯体の溶液を加えた。１５分後、氷浴を除去し、室温で１時間攪拌
した。その溶液を−７８℃に冷却し、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
クロリド（０．２５ｍＬ、２４０ｍｇ、１．４ミリモル）を加えた。０℃に温め
ながら２時間にわたって攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）
を加え、その混合物を２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を、各１０ｍＬ
の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させて、３６２ｍｇの淡黄色油状物を得た。粗標記化合物を直接に次
の反応に使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、５．６５（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１０，７Ｈｚ）、５．１７〜５．０８（
ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１４，７Ｈｚ）、２．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４，７ＨＺ）、０．９４〜０．
８６（ｍ，２Ｈ）、−０．０４（ｓ，９Ｈ）。Embedded image N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) allylamino) piperi Zin-1-yl) -2- (hydroxymethyl) -2-phenylbutyl) -N-meth Tylbenzenesulfonamide hydrochloride Step A:2-phenyl-2- (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl Le) penta-4-ennitrile 2-phenylpenta-4-ennitrile (199 mg in 3.0 mL of THF)
, 1.27 mmol) was cooled in an ice bath and cyclohexane (0.87 mL,
1.5 mM lithium diisopropylamide mono (1.3 mmol)
A solution of (drofuran) complex was added. After 15 minutes, remove the ice bath and stir at room temperature for 1 hour
did. The solution was cooled to -78 ° C and 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl
Chloride (0.25 mL, 240 mg, 1.4 mmol) was added. Warm to 0 ° C
After stirring for 2 hours, a saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL)
Was added and the mixture was extracted with 25 mL of ethyl acetate. The organic layer is 10 mL each
Washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, and dried over sodium sulfate.
Drying and evaporation gave 362 mg of a pale yellow oil. Following crude title compound directly
Was used for the reaction.¹ 1 H NMR (400 MHz, CDCl₃): Δ 7.44 (d, 2H, J = 7H)
z), 7.36 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 7 Hz)
5.65 (ddt, 1H, J = 17, 10, 7 Hz), 5.17 to 5.08 (
m, 2H), 3.54 (t, 2H, J = 8 Hz), 2.86 (dd, 1H, J =
14.7 Hz), 2.67 (dd, 1H, J = 1,7HZ), 0.94-0.
86 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).

【０２１６】ステップＢ：２−フェニル−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）ペンタ−４−エナールエチルエーテル（１．０ｍＬ）中の２−フェニル−２−（２−（トリメチルシ
リル）エトキシメチル）ペンタ−４−エンニトリル（３５４ｍｇ、１．２３ミリ
モル）の溶液を、氷浴で冷却し、トルエン（１．２５ｍＬ、１．８８ミリモル）
中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍ溶液を加えた。２．５時間後、
酢酸エチル（０．３０ｍＬ、２７０ｍｇ、３．１ミリモル）を加え、その混合物
を、３０ｍＬのエチルエーテルおよび１０ｍＬの２ＮＨＣｌ水溶液の攪拌混合
物に０℃において加えた。１０分後、層を分離し、水性層を追加の３０ｍＬのエ
チルエーテルと一緒に０．５時間攪拌した。２つの有機層を各１０ｍＬの２Ｎ
ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで連続して洗浄
した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を５．０ｍ
ＬのＴＨＦに溶解し、０．７ｍＬの水、次に１．０ｇのシリカゲルを加えた。室
温で４０分間攪拌した後、その混合物を濾過し、シリカゲルをＴＨＦで洗浄した
。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、ヘキサン中２％エチルエーテルで溶離して、１４０ｍｇの標記化合
物を無色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ９．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３
５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１６（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．４７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１０，７Ｈｚ）
、５．０６〜４．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３．
８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３．５８〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．７３（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、−０．０３（ｓ
，９Ｈ）。質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ−２７、１００％）。Step B:2-phenyl-2- (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl Le) Penta-4-enal 2-Phenyl-2- (2- (trimethylcyclohexane) in ethyl ether (1.0 mL)
Ril) ethoxymethyl) penta-4-ennitrile (354 mg, 1.23 mm
Mol) solution in an ice bath and toluene (1.25 mL, 1.88 mmol)
A 1.5 M solution of diisobutylaluminum hydride in was added. 2.5 hours later,
Ethyl acetate (0.30 mL, 270 mg, 3.1 mmol) was added and the mixture
Was stirred and mixed with 30 mL of ethyl ether and 10 mL of 2N aqueous HCl.
Was added to the mixture at 0 ° C. After 10 minutes, the layers were separated and the aqueous layer was added with an additional 30 mL
Stirred with chill ether for 0.5 hour. Combine the two organic layers with 10 mL of 2N each
Continuous washing with aqueous HCl, saturated aqueous sodium bicarbonate, and brine
did. The combined organic layers were dried over sodium sulfate and evaporated. Residue is 5.0m
Dissolved in L of THF and added 0.7 mL of water followed by 1.0 g of silica gel. Room
After stirring at warm for 40 minutes, the mixture was filtered and the silica gel was washed with THF.
. The filtrate was evaporated and the residue was purified by silica gel flash column chromatography.
And eluted with 2% ethyl ether in hexane to give 140 mg of the title compound.
Was obtained as a colorless oil.¹ 1 H NMR (400 MHz, CDCl₃): Δ 9.56 (s, 1H), 7.3
5 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.16 (
d, 2H, J = 7 Hz), 5.47 (ddt, 1H, J = 17, 10, 7 Hz)
5.06 to 4.96 (m, 2H), 3.98 (d, 1H, J = 9 Hz);
80 (d, 1H, J = 9 Hz), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.73 (
d, 2H, J = 7 Hz), 0.88 (t, 2H, J = 8 Hz), -0.03 (s
, 9H). Mass spectrum (CI): m / z = 263 (M-27, 100%).

【０２１７】ステップＣ：Ｎ−メチル−（２−フェニル−２−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル）ペンタ−４−エン−１−イル）アミン２，５−ジメチル−２−フェニルヘキサ−４−エナールの代わりに、２−フェ
ニル−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）ペンタ−４−エナール
を使用して、実施例１（ステップＦ）の方法によって、標記化合物を製造した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４６〜７．１８（ｍ，５Ｈ
）、５．４８（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１０，７Ｈｚ）、５．００（ｄｍ，１
Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４，９４（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．７６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３．６４〜３．５２
（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，２Ｈ）、２．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２
．３１（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．００（ｓ，９Ｈ
）。Step C:N-methyl- (2-phenyl-2- (2-trimethylsilyl) Ethoxymethyl) penta-4-en-1-yl) amine Instead of 2,5-dimethyl-2-phenylhex-4-enal, 2-phenyl
Nyl-2- (2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl) penta-4-enal
Was used to prepare the title compound by the method of Example 1 (Step F).
¹1 H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.46 to 7.18 (m, 5H
), 5.48 (ddt, 1H, J = 17, 10, 7 Hz), 5.00 (dm, 1
H, J = 17 Hz), 4,94 (dm, 1H, J = 10 Hz), 3.76 (d,
1H, J = 9 Hz), 3.66 (d, 1H, J = 9 Hz), 3.64 to 3.52
(M, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.51 (d, 2H, J = 7 Hz), 2
. 31 (s, 3H), 0.93 (t, 2H, J = 7 Hz), 0.00 (s, 9H)
).

【０２１８】ステップＤ：Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−２−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル）ペンタ−４−エン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドＮ−メチル−（２，５−ジメチル−２−フェニルヘキサ−４−エン−１−イル
）アミンの代わりに、Ｎ−メチル−（２−フェニル−２−（２−（トリメチルシ
リル）エトキシメチル）ペンタ−４−エン−１−イル）アミンを使用して、実施
例１（ステップＧ）の方法によって、標記化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３０（ｔ，２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．６４〜５．５３（ｍ，１Ｈ）、５．
０８（ｄｍ，２Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．９８（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、
３．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、
３．６５〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．
０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ）
、２．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４，８Ｈｚ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、０．９
５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、０．００（ｓ，９Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋１、２８％）。Step D:N-methyl-N- (2-phenyl-2- (2-trimethylsilyl) Ru) ethoxymethyl) penta-4-en-1-yl) benzenesulfonamide N-methyl- (2,5-dimethyl-2-phenylhex-4-en-1-yl
) In place of the amine, N-methyl- (2-phenyl-2- (2- (trimethylcy
Using lyl) ethoxymethyl) penta-4-en-1-yl) amine
The title compound was prepared by the method of Example 1 (Step G).¹ 1 H NMR (400 MHz, CDCl₃): Δ7.73 (d, 2H, J = 7H)
z), 7.56 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.49 (t, 2H, J = 7 Hz)
, 7.36 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.30 (t, 2H, m, J = 7 Hz)
, 7.20 (t, 1H, J = 7 Hz), 5.64 to 5.53 (m, 1H), 5.
08 (dm, 2H, J = 17 Hz), 4.98 (dm, 1H, J = 10 Hz),
3.78 (d, 1H, J = 10 Hz), 3.66 (d, 1H, J = 10 Hz),
3.65-3.52 (m, 2H), 3.53 (d, 1H, J = 14 Hz);
04 (d, 1H, J = 14 Hz), 2.75 (dd, 1H, J = 1,6 Hz)
, 2.60 (dd, 1H, J = 14.8 Hz), 2.25 (s, 3H), 0.9
5 (t, 2H, J = 8 Hz), 0.00 (s, 9H). Mass spectrum (ESI): m / z = 445 (M + 1, 28%).

【０２１９】ステップＥ：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−２−フェニル−２−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル）ブチル）ベンゼンスルホンアミドｔ−ブタノール（８．０ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）を、アセトン（１６ｍ
Ｌ）中のＮ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−２−（２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチル）ペンタ−４−エン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．６
５ｇ、３．７０ミリモル）の溶液に加えた。４−メチルモルホリンＮ−オキシド
（８６８ｍｇ、７．４１ミリモル）、次に、２．５％四塩化オスミウムを含有す
るｔ−ブタノール溶液（０．７０ｍＬ、０．５７ｇ、０．０５６ミリモル）を加
えた。室温で一晩攪拌した後、５．７ｍＬの飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を
加えて反応を鎮め、１０分間攪拌した。その混合物を、１００ｍＬの酢酸エチル
と５０ｍＬの水の間に分配した。有機層を、各５０ｍＬの２ＮＨＣｌ水溶液、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄した。水性層を５０ｍＬ
の酢酸エチルで連続して抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
し、ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶離して、１．４９ｇの中間体ジオールを得
た。Step E:N-methyl-N- (4-oxo-2-phenyl-2- (2-t Limethylsilyl) ethoxymethyl) butyl) benzenesulfonamide t-Butanol (8.0 mL) and water (4.0 mL) were added to acetone (16 mL).
L) N-methyl-N- (2-phenyl-2- (2- (trimethylsilyl)
(Toximethyl) penta-4-en-1-yl) benzenesulfonamide (1.6
5 g, 3.70 mmol). 4-methylmorpholine N-oxide
(868 mg, 7.41 mmol), then containing 2.5% osmium tetrachloride.
T-butanol solution (0.70 mL, 0.57 g, 0.056 mmol) was added.
I got it. After stirring overnight at room temperature, 5.7 mL of saturated aqueous sodium bisulfite solution was added.
The reaction was quenched by addition, and the mixture was stirred for 10 minutes. The mixture is added to 100 mL of ethyl acetate
And 50 mL of water. The organic layer was combined with 50 mL each of 2N aqueous HCl,
Washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine. 50 mL of aqueous layer
The combined organic layers were dried over sodium sulfate and evaporated.
Fired. The residue is purified by silica gel flash column chromatography
And eluted with 40% ethyl acetate in hexane to give 1.49 g of the intermediate diol
Was.

【０２２０】該中間体ジオールの一部（６４ｍｇ、０．１３ミリモル）を１．０ｍＬのＴＨ
Ｆに溶解した。水（０．２４ｍＬ）中の過沃素酸ナトリウム（３６ｍｇ、０．１
７ミリモル）の溶液を加え、得られる混合物を室温で１．５時間攪拌した。その
混合物を２０ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬの水の間に分配した。有機層を１０ｍ
Ｌのブラインで洗浄し、次に、水性層を２０ｍＬの酢酸エチルで連続して抽出し
た。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標記化合物を５８
ｍｇの無色シロップとして得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ９．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、７．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３７〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．
２７〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．７９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．５９〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７，２Ｈｚ）、２．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７，２Ｈｚ）、
２．１８（ｓ，３Ｈ）、０．９３〜０．８５（ｍ，２Ｈ）、−０．０３（ｓ，９
Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ_３／Ｃｌ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ−２７、２０％）。A portion of the intermediate diol (64 mg, 0.13 mmol) was added to 1.0 mL of TH
Dissolved in F. Sodium periodate (36 mg, 0.14 mL) in water (0.24 mL)
7 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The mixture was partitioned between 20 mL of ethyl acetate and 10 mL of water. 10m organic layer
Washed with L brine, then the aqueous layer was successively extracted with 20 mL of ethyl acetate. The combined organic layers were dried over sodium sulfate and evaporated to give 58 mg of the title compound.
mg of colorless syrup. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 9.58 (t, 1 H, J = 2H)
z), 7.72 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7 Hz)
, 7.50 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.
27 to 7.12 (m, 1H), 3.95 (d, 1H, J = 10 Hz), 3.79
(D, 1H, J = 10 Hz), 3.59 to 3.48 (m, 2H), 3.31 (d
d, 1H, J = 17, 2 Hz), 2.88 (dd, 1H, J = 17, 2 Hz),
2.18 (s, 3H), 0.93-0.85 (m, 2H), -0.03 (s, 9
H). Mass spectrum _{(NH 3 / Cl): m} / z = 420 (M-27,20%).

【０２２１】ステップＦ：Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）−２−フェニルブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドＮ−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−フェニル−４−オキソブチル）ベンゼン
スルホンアミドの代わりに、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−２−フェニル−２
−（２−トリメチルシル）エトキシメチル）ブチル）ベンゼンスルホンアミドを
使用して、実施例１（ステップＩ）の方法によって、標記化合物を製造した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
、７．４０〜７．２６（ｍ，９Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．
８１（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１０，５Ｈｚ）、５．１８〜５．０４（ｍ，４
Ｈ）、３．９６〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．７３〜３．５５（ｍ，３Ｈ）、３
．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３
．０２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．９３（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
、２．３７〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜１．９２（ｍ，５Ｈ）、２．１
２（ｓ，３Ｈ）、１．８８〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ，
２Ｈ）、０．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７０６（Ｍ＋１、１００％）。Step F:N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) allyl) Amino) piperidin-1-yl) -2- (2- (trimethylsilyl) ethoxyme Tyl) -2-phenylbutyl) -N-methylbenzenesulfonamide N-methyl-N- (2-methyl-2-phenyl-4-oxobutyl) benzene
Instead of sulfonamide, N-methyl-N- (4-oxo-2-phenyl-2
-(2-trimethylsil) ethoxymethyl) butyl) benzenesulfonamide
The title compound was prepared by the method of Example 1 (Step I).¹ 1 H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.74 (d, 2H, J = 8H)
z), 7.64 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.57 (t, 2H, J = 8 Hz)
, 7.40-7.26 (m, 9H), 7.22 (t, 1H, J = 7 Hz), 5.
81 (ddt, 1H, J = 17, 10, 5 Hz), 5.18 to 5.04 (m, 4
H) 3.96 to 3.81 (m, 4H), 3.73 to 3.55 (m, 3H), 3
. 48 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.05 (d, 1H, J = 14 Hz), 3
. 02 (bd, 1H, J = 10 Hz), 2.93 (bd, 1H, J = 10 Hz)
, 2.37 to 2.27 (m, 1H), 2.20 to 1.92 (m, 5H), 2.1
2 (s, 3H), 1.88 to 1.74 (m, 2H), 1.70 to 1.60 (m,
2H), 0.96 (t, 2H, J = 8 Hz), 0.02 (s, 9H). Mass spectrum (ESI): m / z = 706 (M + 1, 100%).

【０２２２】ステップＧ：Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のＮ−
（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジン−
１−イル）−２−（２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル）−２−フェニ
ルブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（３４ｍｇ、０．０４８ミリモ
ル）の溶液に加えた。室温で１時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣を２０
ｍＬの酢酸エチルに溶解し、１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム、次に、１０ｍ
Ｌのブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメ
タン中２％メタノールで溶離して、標記化合物に対応する遊離塩基を定量的収量
で得た。ＣｈｉｒａｃｅｌＯＤカラムで分取ＨＰＬＣにかけ、ヘキサン中４０
％イソプロパノールで溶離して、遊離塩基の鏡像異性体を分離することができた
。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、７．４１〜７．２７（ｍ，９Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．
８１（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１０，５Ｈｚ）、５．１９〜５．０４（ｍ，４
Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．９７〜３．８２（ｍ，４Ｈ）
、３．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．１６〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、２
．８５（ｄｂ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、２．４３〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．
３１〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜１．９５（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｓ
，３Ｈ）、１．８６〜１．６０（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋１、１００％）。Step G:N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) allyl) Amino) piperidin-1-yl) -2- (hydroxymethyl) -2-phenylbu Tyl) -N-methylbenzenesulfonamide hydrochloride Trifluoroacetic acid (1.5 mL) was added to N-
(4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) allylamino) piperidine-
1-yl) -2- (2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl) -2-phenyl
Rubutyl) -N-methylbenzenesulfonamide (34 mg, 0.048 mmol
). After stirring at room temperature for 1 hour, the solvent was evaporated. 20 residues
dissolved in 10 mL of ethyl acetate, 10 mL of saturated sodium bicarbonate, then 10 mL
Washed with L brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated. Residue
Was purified by silica gel flash column chromatography,
Quantitative yield of free base corresponding to the title compound, eluting with 2% methanol in tan
I got it. Preparative HPLC on a Chiracel OD column, 40
Elution with% isopropanol allowed the enantiomers of the free base to be separated
.¹ 1 H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.77 (d, 2H, J = 7H)
z), 7.65 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.58 (t, 2H, J = 7 Hz)
, 7.41 to 7.27 (m, 9H), 7.23 (t, 1H, J = 7 Hz), 5.
81 (ddt, 1H, J = 17, 10, 5 Hz), 5.19 to 5.04 (m, 4
H), 4.02 (d, 1H, J = 11 Hz), 3.97-3.82 (m, 4H)
3.36 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.16 to 3.08 (m, 2H), 2
. 85 (db, 1H, J = 11 Hz), 2.43 to 2.33 (m, 1H), 2.
31 to 2.23 (m, 1H), 2.16 to 1.95 (m, 4H), 2.03 (s
, 3H), 1.86-1.60 (m, 4H). Mass spectrum (ESI): m / z = 606 (M + 1, 100%).

【０２２３】遊離塩基をメタノールに溶解し、少しの過剰のＨＣｌ水溶液で処理した。溶媒
を減圧下に除去して、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
、７．４５〜７．２６（ｍ，１０Ｈ）、５．８４（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１
０，５Ｈｚ）、５．２２〜５．０７（ｍ，４Ｈ）、４．１２〜３．９６（ｍ，１
Ｈ）、４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３，９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ
）、３．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．６８〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、
３．１５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２，５Ｈｚ）、３．１０〜２．９５（ｍ，３Ｈ）
、２．４４〜２．０７（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｄｂ，
２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）。The free base was dissolved in methanol and treated with a slight excess of aqueous HCl. The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound. ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ 7.80 (d, 2H, J = 8H)
z), 7.68 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.61 (t, 2H, J = 8 Hz)
, 7.45 to 7.26 (m, 10H), 5.84 (ddt, 1H, J = 17,1
0.5 Hz), 5.22 to 5.07 (m, 4H), 4.12 to 3.96 (m, 1
H), 4.06 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,90 (d, 2H, J = 5 Hz)
), 3.87 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.68 to 3.56 (m, 2H),
3.15 (td, 1H, J = 12.5 Hz), 3.10 to 2.95 (m, 3H)
, 2.44 to 2.07 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.97 (db,
2H, J = 13 Hz).

【０２２４】実施例４Example 4

【０２２５】[0225]

【化１２１】Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジンヒドロク
ロリドの代わりに、４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アリル
アミノ）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２、ステップＢより）を使用して、
標記化合物に対応する遊離塩基を、実施例３（ステップＦ）の方法によって製造
した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、７．６２〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．４０〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２
３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．９０〜５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｂ
ｓ，２Ｈ）、５．２０〜５．０８（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２
Ｈｚ）、３．９８〜３．８６（ｍ，４Ｈ）、３。３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ
）、３。１６〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｂｓ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
、２．４２〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１
６〜１．９６（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．８９〜１．６２（ｍ，
４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５１（Ｍ＋１、１００％）。Embedded image N- (2- (hydroxymethyl) -4- (4- (N- (4-nitrobenzyl Xycarbonyl) allylamino) piperidin-1-yl) -2-phenylbutyl ) -N-Methylbenzenesulfonamide hydrochloride 4- (N- (benzyloxycarbonyl) allylamino) piperidinehydroc
4- (N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) allyl instead of chloride
Using amino) piperidine hydrochloride (from Example 2, Step B)
The free base corresponding to the title compound was prepared by the method of Example 3 (Step F)
did.¹ 1 H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.23 (d, 2H, J = 8H
z), 7.77 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7 Hz)
, 7.62-7.55 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.2
3 (t, 1H, J = 7 Hz), 5.90 to 5.78 (m, 1H), 5.24 (b
s, 2H), 5.20 to 5.08 (m, 2H), 4.02 (d, 1H, J = 12)
Hz), 3.98-3.86 (m, 4H), 3.36 (d, 1H, J = 14 Hz)
), 3.16 to 3.08 (m, 2H), 2.86 (bs, 1H, J = 12 Hz)
, 2.42 to 2.33 (m, 1H), 2.31 to 2.23 (m, 1H), 2.1
6 to 1.96 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.89 to 1.62 (m, 4H)
4H). Mass spectrum (ESI): m / z = 651 (M + 1, 100%).

【０２２６】遊離塩基をメタノールに溶解し、少しの過剰のＨＣｌ水溶液で処理した。溶媒を減圧下に除去して、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、７．６４〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．４３〜７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．３
３〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、５．９３〜５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．３１〜５．
１３（ｍ，４Ｈ）、４．１０〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１２Ｈｚ）、３．９４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１２Ｈｚ）、３．６９〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｔｄ、１Ｈ，Ｊ＝
１２，５Ｈｚ）、３．１２〜２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．４６〜２．１０（ｍ，
４Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．９４（ｍ，２Ｈ）。The free base was dissolved in methanol and treated with a slight excess of aqueous HCl. The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound. ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ 8.23 (d, 2H, J = 8H)
z), 7.80 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7 Hz)
, 7.64 to 7.56 (m, 4H), 7.43 to 7.36 (m, 4H), 7.3
3-7.26 (m, 1H), 5.93-5.81 (m, 1H), 5.31-5.
13 (m, 4H), 4.10 to 3.92 (m, 1H), 4.07 (d, 1H, J
= 12 Hz), 3.94 (bd, 1H, J = 5 Hz), 3.87 (d, 1H, J
= 12 Hz), 3.69 to 3.58 (m, 2H), 3.16 (td, 1H, J =
12,5 Hz), 3.12 to 2.95 (m, 3H), 2.46 to 2.10 (m,
4H), 2.14 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H).

【０２２７】実施例５Ｎ−（４−（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−メ
チルベンゼンスルホンアミド（８５ｍｇ、０．１６ミリモル）（実施例１、ステ
ップＩ、および実施例６〜１６に記載のように、４−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）ピペリジンを使用して製造される）の溶液に、室温において、臭
化アリル（０．０４２ｍＬ、０．４９ミリモル）および水素化ナトリウム（３２
ｍｇ、０．８１ミリモル）を加えた。１６時間にわたって攪拌した後、その反応
を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に入れて鎮めた。その混合物をエーテルで３回
（３ｐｏｒｔｉｏｎｓｏｆｅｔｈｅｒ）抽出し、有機層を連続してブライ
ン（ａｐｏｒｔｉｏｎｏｆｂｒｉｎｅ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、合わせ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン中７５％酢酸エチ
ル）によって精製して、標記化合物の遊離アミン（６７ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．５〜２．４（４ｂｒ．ｍ，
１２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．８〜３．１（ｍ，３Ｈ）、３．３８（ｑ
，Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、５．０
〜５．２（ｍ，３Ｈ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、７．１〜７．４（ｍ，１０Ｈ）
、７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ
，Ｊ＝１．５および５Ｈｚ，２Ｈ）。前記生成物をエーテルに溶解し、エーテル中の過剰の塩化水素を加え、蒸発させ
て白色固形物を得ることによって、ヒドロクロリド塩を製造した。Example 5N- (4- (4- (N-benzyloxycarbonyl) allylamino) piperidi 1-yl) -2- (R, S) -phenylbutyl) -N-methylbenzenesul Honamide hydrochloride N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl)) in DMF (2 mL)
Amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S) -phenylbutyl) -N-meth
Butylbenzenesulfonamide (85 mg, 0.16 mmol) (Example 1,
4- (N-benzyloxycarboxy) as described in Step I and Examples 6-16.
Bonylamino) piperidine) solution at room temperature at room temperature.
Allyl hydride (0.042 mL, 0.49 mmol) and sodium hydride (32
mg, 0.81 mmol). After stirring for 16 hours, the reaction
Was quenched into saturated sodium bicarbonate solution. The mixture is washed three times with ether
(3 portions of ether) extraction and organic layer
Wash with a portion of brine and dry over sodium sulfate
And combined and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative TLC (75% ethyl acetate in hexane).
To give the free amine of the title compound (67 mg).¹ 1 H NMR (400 MHz, CDCl₃): Δ 1.5 to 2.4 (4 br.m,
12H), 2.58 (s, 3H), 2.8-3.1 (m, 3H), 3.38 (q
, J = 5 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 5.0
To 5.2 (m, 3H), 5.78 (m, 1H), 7.1 to 7.4 (m, 10H)
, 7.4-7.5 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.79 (dd)
, J = 1.5 and 5 Hz, 2H). Dissolve the product in ether, add excess hydrogen chloride in ether, evaporate
The hydrochloride salt was prepared by obtaining a white solid.

【０２２８】実施例６〜１６実施例１、ステップＩに記載の方法と本質的に同じ方法によって、適切な４−
アミノピペリジン誘導体（実施例１、ステップＤ〜Ｅ、または実施例２、Ａ〜Ｂ
のように製造される）、およびラセミＮ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−オ
キソブチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｊ．Ｈａｌｅら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉ
ｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，１
９９３，３，３１９−３２２、および実施例１、ステップＧに記載のように製造
される）を使用して、下記ラセミ化合物を製造した（鏡像異性体のキラルＨＰＬ
Ｃ分離は行わなかった）。Examples 6 to 16 By the essentially same method as described in Example 1, Step I, the appropriate 4-
Aminopiperidine derivatives (Example 1, Steps DE, or Example 2, AB
And racemic N-methyl-N- (2-phenyl-4-oxobutyl) benzenesulfonamide (J. Hale et al., Bioorgani).
C and Medicinal Chemistry Letters, 1
993,3,319-322, and prepared as described in Example 1, Step G) to prepare the following racemate (enantiomeric chiral HPL):
C separation was not performed).

【０２２９】実施例６Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（ペンタ−４−エン−
１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル
）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＮＨ_３／ＣＩ）：ｍ／ｚ６０４（Ｍ＋１、１００％）。Example 6 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (penta-4-ene-
1-yl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S) - phenyl-butyl) -N- methylbenzenesulfonamide hydrochloride Mass spectrum _{(NH 3 / CI): m} / z 604 (M + 1,100 %).

【０２３０】実施例７Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（シクロブチルメチル
）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−
メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＮＨ_３／ＣＩ）：ｍ／ｚ６０４（Ｍ＋１、１００％）。Example 7 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (cyclobutylmethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S) -phenylbutyl) -N-
Methylbenzenesulfonamide hydrochloride Mass spectrum _{(NH 3 / CI): m} / z 604 (M + 1,100%).

【０２３１】実施例８Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（シクロヘキシルメチ
ル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ
−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＮＨ_３／ＣＩ）：ｍ／ｚ６３２（Ｍ＋１、１００％）。Example 8 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (cyclohexylmethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S) -phenylbutyl) -N
- methylbenzenesulfonamide hydrochloride Mass spectrum _{(NH 3 / CI): m} / z 632 (M + 1,100%).

【０２３２】実施例９Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（シクロプロピルメチ
ル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ
−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＮＨ_３／ＣＩ）：ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋１、１００％）。Example 9 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (cyclopropylmethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S) -phenylbutyl) -N
- methylbenzenesulfonamide hydrochloride Mass spectrum _{(NH 3 / CI): m} / z 590 (M + 1,100%).

【０２３３】実施例１０Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（２−メトキシエチル
）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−
メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９４（Ｍ＋１、１００％）。Example 10 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (2-methoxyethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S) -phenylbutyl) -N −
Methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 594 (M + 1, 100%).

【０２３４】実施例１１Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（２−フルオロエチル
）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−
メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８２（Ｍ＋１、１００％）。Example 11 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (2-fluoroethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S) -phenylbutyl) -N −
Methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 582 (M + 1, 100%).

【０２３５】実施例１２Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（２−メトキシメチル
）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−
メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋１、１００％）。Example 12 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (2-methoxymethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S) -phenylbutyl) -N −
Methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 536 (M + 1, 100%).

【０２３６】実施例１３Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（アミノカルボニルメ
チル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−
Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９３（Ｍ＋１、１００％）。Example 13 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (aminocarbonylmethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S) -phenylbutyl)-
N-methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 593 (M + l, 100%).

【０２３７】実施例１４Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（メトキシカルボニル
メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）
−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０８（Ｍ＋１、１００％）。Example 14 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (methoxycarbonylmethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S) -phenylbutyl)
-N-methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 608 (M + l, 100%).

【０２３８】実施例１５Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（プロパルギル）アミ
ノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−メチル
ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７４（Ｍ＋１、１００％）。Example 15 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (propargyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S) -phenylbutyl) -N-methylbenzene Sulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 574 (M + 1, 100%).

【０２３９】実施例１６Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（アリル）
アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−メ
チルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２１（Ｍ＋１、１００％）。Example 16 N- (4- (4- (N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) (allyl)
Amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S) -phenylbutyl) -N-methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 621 (M + 1, 100%).

【０２４０】実施例１７〜２３実施例１、ステップＩに記載の方法と本質的に同じ方法によって、適切な４−
アミノピペリジン誘導体（実施例１、ステップＤ〜Ｅ、または実施例２、Ａ〜Ｂ
のように製造される）、およびキラルＮ−メチル−Ｎ−（Ｓ）−２−フェニル−
４−オキソブチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｊ．Ｈａｌｅら、Ｂｉｏｏｒｇ
ａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ
，１９９３，３，３１９−３２２、および実施例１、ステップＧに記載のよう
に製造される）を使用して、鏡像異性体のキラルＨＰＬＣ分離を必要とせずに下
記キラル化合物を製造した。Examples 17 to 23 By essentially the same method as described in Example 1, Step I, the appropriate 4-
Aminopiperidine derivatives (Example 1, Steps DE, or Example 2, AB
And chiral N-methyl-N- (S) -2-phenyl-
4-oxobutyl) benzenesulfonamide (J. Hale et al., Bioorg)
anic and Medicinal Chemistry Letters
, 1993, 3, 319-322, and prepared as described in Example 1, Step G) to prepare the following chiral compounds without the need for chiral HPLC separation of the enantiomers.

【０２４１】実施例１７Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（アリル）アミノ）ピ
ペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−メチルベンゼンス
ルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７６（Ｍ＋１、１００％）。Example 17 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (allyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (S) -phenylbutyl) -N-methylbenzenesulfonamide Hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 576 (M + 1, 100%).

【０２４２】実施例１８Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（プロパルギル）アミ
ノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−メチルベン
ゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７４（Ｍ＋１、１００％）。Example 18 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (propargyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (S) -phenylbutyl) -N-methylbenzenesulfonamide Hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 574 (M + 1, 100%).

【０２４３】実施例１９Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（シクロプロピルメチ
ル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−メ
チルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋１、１００％）。Example 19 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (cyclopropylmethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (S) -phenylbutyl) -N-methylbenzene Sulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 590 (M + 1, 100%).

【０２４４】実施例２０Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（プロパル
ギル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−
メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１９（Ｍ＋１、１００％）。Example 20 N- (4- (4- (N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) (propargyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (S) -phenylbutyl) -N-
Methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 619 (M + 1, 100%).

【０２４５】実施例２１Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（シアノメ
チル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−
メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２０（Ｍ＋１、１００％）。Example 21 N- (4- (4- (N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) (cyanomethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (S) -phenylbutyl) -N-
Methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 620 (M + 1, 100%).

【０２４６】実施例２２Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−メ
チルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８０（Ｍ＋１、１００％）。Example 22 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (2-hydroxyethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (S) -phenylbutyl) -N-methyl Benzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 580 (M + 1, 100%).

【０２４７】実施例２３Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−フェニルブチル
）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２５（Ｍ＋１、１００％）。Example 23 N- (4- (4- (N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) (2-hydroxyethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (S) -phenylbutyl)- N-Methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 625 (M + l, 100%).

【０２４８】実施例２４〜３２実施例１、ステップＩに記載の方法と本質的に同じ方法によって、適切な４−
アミノピペリジン誘導体（実施例１、ステップＤ〜Ｅ、または実施例２、Ａ〜Ｂ
のように製造される）、およびキラルＮ−メチル−Ｎ−（Ｓ）−２−（３−クロ
ロフェニル）−４−オキソブチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｊ．Ｈａｌｅら
、ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３，３１９−３２２、および実施例１、ステップ
Ｇに記載のように製造される）を使用して、鏡像異性体のキラルＨＰＬＣ分離を
必要とせずに下記キラル化合物を製造した。Examples 24-32 By essentially the same method as described in Example 1, Step I, the appropriate 4-
Aminopiperidine derivatives (Example 1, Steps DE, or Example 2, AB
And chiral N-methyl-N- (S) -2- (3-chlorophenyl) -4-oxobutyl) benzenesulfonamide (J. Hale et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry).
Letters, 1993, 3, 319-322, and prepared as described in Example 1, Step G) were used to prepare the following chiral compounds without the need for chiral HPLC separation of the enantiomers.

【０２４９】実施例２４Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（シクロプロピルメチ
ル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）ブ
チル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２４（Ｍ＋１、１００％）。Example 24 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (cyclopropylmethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (S)-(3-chlorophenyl) butyl)- N-methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 624 (M + l, 100%).

【０２５０】実施例２５Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（メトキシカルボニル
メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−（３−クロロフェニル
）ブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６４２（Ｍ＋１、１００％）。Example 25 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (methoxycarbonylmethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (S)-(3-chlorophenyl) butyl)- N-Methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 642 (M + l, 100%).

【０２５１】実施例２６Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（プロパルギル）アミ
ノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）ブチル）−
Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０８（Ｍ＋１、１００％）。Example 26 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (propargyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (S)-(3-chlorophenyl) butyl)-
N-Methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 608 (M + 1, 100%).

【０２５２】実施例２７Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（アミノカルボニルメ
チル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）
ブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２７（Ｍ＋１、１００％）。Example 27 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (aminocarbonylmethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (S)-(3-chlorophenyl)
(Butyl) -N-methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 627 (M + l, 100%).

【０２５３】実施例２８Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（アリル）
アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）ブチル
）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６５５（Ｍ＋１、１００％）。Example 28 N- (4- (4- (N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) (allyl)
Amino) piperidin-1-yl) -2- (S)-(3-chlorophenyl) butyl) -N-methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 655 (M + l, 100%).

【０２５４】実施例２９Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（プロパル
ギル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）
ブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６５３（Ｍ＋１、１００％）。Example 29 N- (4- (4- (N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) (propargyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (S)-(3-chlorophenyl)
(Butyl) -N-methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 653 (M + l, 100%).

【０２５５】実施例３０Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（シアノメ
チル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）
ブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６５４（Ｍ＋１、１００％）。Example 30 N- (4- (4- (N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) (cyanomethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (S)-(3-chlorophenyl)
(Butyl) -N-methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 654 (M + 1, 100%).

【０２５６】実施例３１Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）ブ
チル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１４（Ｍ＋１、１００％）。Example 31 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (2-hydroxyethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (S)-(3-chlorophenyl) butyl) -N-methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 614 (M + l, 100%).

【０２５７】実施例３２Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−（３−クロロフ
ェニル）ブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６５９（Ｍ＋１、１００％）。Example 32 N- (4- (4- (N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) (2-hydroxyethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (S)-(3-chlorophenyl )) Butyl) -N-methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 659 (M + l, 100%).

【０２５８】実施例３３〜３４実施例１、ステップＩに記載の方法と本質的に同じ方法によって、適切な４−
アミノピペリジン誘導体（実施例１、ステップＤ〜Ｅ、または実施例２、Ａ〜Ｂ
のように製造される）、およびラセミＮ−メチル−Ｎ−（Ｒ，Ｓ）−２−（２−
または３−チエニル）−４−オキソブチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｊ．Ｈ
ａｌｅら、ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓ
ｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３，３１９−３２２、および実施例１、
ステップＧに記載のように製造される）を使用して、下記ラセミ化合物を製造し
た（鏡像異性体のキラルＨＰＬＣ分離を必要としなかった）。Examples 33-34 By essentially the same method as described in Example 1, Step I, the appropriate 4-
Aminopiperidine derivatives (Example 1, Steps DE, or Example 2, AB
And racemic N-methyl-N- (R, S) -2- (2-
Or 3-thienyl) -4-oxobutyl) benzenesulfonamide (JH
ale et al., Bioorganic and Medicinal Chemis
try Letters, 1993, 3, 319-322, and Example 1,
(Prepared as described in Step G) to prepare the following racemate (no need for chiral HPLC separation of enantiomers):

【０２５９】実施例３３Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（シクロプロピルメチ
ル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（３−チエニル）ブチ
ル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９６（Ｍ＋１、１００％）。Example 33 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (cyclopropylmethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S)-(3-thienyl) butyl ) -N-Methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 596 (M + l, 100%).

【０２６０】実施例３４Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（メトキシカルボニル
メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（３−チエニル）
ブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１４（Ｍ＋１、１００％）。Example 34 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (methoxycarbonylmethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S)-(3-thienyl)
(Butyl) -N-methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 614 (M + l, 100%).

【０２６１】実施例３５Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（メトキシカルボニル
メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（２−チエニル）
ブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１４（Ｍ＋１、１００％）。Example 35 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (methoxycarbonylmethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S)-(2-thienyl)
(Butyl) -N-methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 614 (M + l, 100%).

【０２６２】実施例３６Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（プロパルギル）アミ
ノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（３−チエニル）ブチル）−Ｎ
−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８０（Ｍ＋１、１００％）。Example 36 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (propargyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S)-(3-thienyl) butyl)- N
-Methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 580 (M + 1, 100%).

【０２６３】実施例３７Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（プロパルギル）アミ
ノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（２−チエニル）ブチル）−Ｎ
−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８０（Ｍ＋１、１００％）。Example 37 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (propargyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S)-(2-thienyl) butyl)- N
-Methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 580 (M + 1, 100%).

【０２６４】実施例３８Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（アミノカルボニルメ
チル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（３−チエニル）ブ
チル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９９（Ｍ＋１、１００％）。Example 38 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (aminocarbonylmethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S)-(3-thienyl) butyl ) -N-Methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 599 (M + l, 100%).

【０２６５】実施例３９Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（アミノカルボニルメ
チル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（２−チエニル）ブ
チル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９９（Ｍ＋１、１００％）。Example 39 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (aminocarbonylmethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S)-(2-thienyl) butyl ) -N-Methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 599 (M + l, 100%).

【０２６６】実施例４０Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（アリル）
アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（３−チエニル）ブチル）
−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２７（Ｍ＋１、１００％）。Example 40 N- (4- (4- (N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) (allyl)
Amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S)-(3-thienyl) butyl)
-N-methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 627 (M + l, 100%).

【０２６７】実施例４１Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（プロパル
ギル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（３−チエニル）ブ
チル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２５（Ｍ＋１、１００％）。Example 41 N- (4- (4- (N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) (propargyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S)-(3-thienyl) (Butyl) -N-methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 625 (M + 1, 100%).

【０２６８】実施例４２Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（シアノメ
チル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（３−チエニル）ブ
チル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２６（Ｍ＋１、１００％）。Example 42 N- (4- (4- (N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) (cyanomethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S)-(3-thienyl) (Butyl) -N-methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 626 (M + l, 100%).

【０２６９】実施例４３Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（３−チエニル）ブチ
ル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８６（Ｍ＋１、１００％）。Example 43 N- (4- (4- (N- (benzyloxycarbonyl) (2-hydroxyethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S)-(3-thienyl) (Butyl) -N-methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 586 (M + 1, 100%).

【０２７０】実施例４４Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（３−チエ
ニル）ブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３１（Ｍ＋１、１００％）。Example 44 N- (4- (4- (N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) (2-hydroxyethyl) amino) piperidin-1-yl) -2- (R, S)-(3 -Thienyl) butyl) -N-methylbenzenesulfonamide hydrochloride mass spectrum (ESI): m / z 631 (M + l, 100%).

【０２７１】本発明を、特定の実施態様に関して説明し、例示したが、本発明の精神および
範囲を逸脱せずに、手順およびプロトコールの種々の調整、変更、改質、置換、
削除、または追加が可能であることを当業者は理解するであろう。例えば、前記
の本発明の化合物を使用して適応症を治療される哺乳動物の反応性の変化の結果
として、前記の特定の投与量以外の有効投与量を適用することができる。同様に
、観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、または医薬
担体が存在するかどうか、ならびに製剤のタイプおよび使用される投与方法に従
っておよび依存して変化し、そのような予期される変更または結果における差異
は、本発明の物質および実施において予期されるものである。従って、本発明は
請求の範囲によって規定され、そのような請求の範囲は、穏当である限りは広く
解釈されるものとする。Although the invention has been described and illustrated with respect to particular embodiments, various modifications, alterations, modifications, substitutions, alterations, procedures, and protocols of the invention are possible without departing from the spirit and scope of the invention.
One skilled in the art will appreciate that deletions or additions are possible. For example, effective doses other than the specific doses described above may be applied as a result of altered responsiveness in a mammal treated for an indication using the compounds of the invention described above. Similarly, the particular pharmacological response observed will vary according to and depending on the particular active compound selected, or whether a pharmaceutical carrier is present, and the type of formulation and method of administration used, Such expected changes or differences in the results are to be expected in the materials and practice of the present invention. Accordingly, the invention is defined by the appended claims, which are to be interpreted as broadly as is reasonable.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 37/04 37/04 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 405/12 405/12 409/06 409/06 409/12 409/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者フインク，ポール・イーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者マツコス，マルコムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ミルズ，サンダー・ジーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者オウツ，ブライアンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者キム，ドーソプアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者コタンダラマン，シヤンカランアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ウオン，リーピンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF30 4C063 AA01 BB03 BB09 CC25 CC26 CC47 CC75 CC92 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 GA02 GA03 GA07 MA01 MA04 NA01 NA14 ZA45 ZA96 ZB07 ZB11 ZB13 ZC02 ZC55 ──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 31/18 A61P 31/18 37/04 37/04 43/00 111 43/00 111 C07D 401/06 C07D 401/06 405/12 405/12 409/06 409/06 409/12 409/12 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BA, BB, BG, B , BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GD, GE, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU , Paul E. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Ave. 126 (72) Inventor Matsukos, Malcolm United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Ave. Mills, Thunder Gee, New Jersey 07065, United States, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Ryan U.S.A., New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Kim, Dorsop U.S.A. Kotanda Raman, Shyankaran United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Won, Repin United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 F Term ( Reference) 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF30 4C063 AA01 BB03 BB09 CC25 CC26 CC47 CC75 CC92 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 GA02 GA03 GA07 MA01 MA04 NA01 NA14 ZA45 ZA96 ZB07 ZB11 ZB13 ZC02 ZC55

Claims

[Claims]

1. A compound of the formula I:[Wherein: R¹Is selected from the group consisting of: linear or branched C_1-8Alkyl, straight or branched chain C_2-8Alkenyl
And the C_1-8Alkyl or C_2-8Alkenyl is optionally one, two, three
Or tetra-substituted, wherein the substituents are independently selected from: (a) hydroxy, (b) oxo, (c) cyano, (d) halogen selected from F, Cl, Br and I; e) trifluoromethyl, (f) phenyl, (g) mono-, di- or trisubstituted phenyl, wherein said substituents are independently
Selected: (1 ') phenyl, (2') hydroxy, (3 ') C_1-6Alkyl, (4 ') cyano, (5') halogen, (6 ') trifluoromethyl, (7') -NR⁶COR⁷, (8 ') -NR⁶CO₂R⁷, (9 ') -NR⁶CONHR⁷, (10 ') -NR⁶S (O)_jR⁷[J is 1 or 2], (11 ')-CONR⁶R⁷, (12 ') -COR⁶, (13 ') -CO₂R⁶, (14 ') -OR⁶, (15 ') -S (O)_kR⁶[K is 0, 1 or 2] (h) -NR⁶R⁷, (I) -NR⁶COR⁷, (J) -NR⁶CO₂R⁷, (K) -NR⁶CONHR⁷, (L) -NR⁶S (O)_j-R⁷, (M) -CONR⁶R⁷, (N) -COR⁷, (O) -CO₂R⁷, (P) -OR⁷, (Q) -S (O)_kR⁷, (R) -NR⁶CO-heteroaryl, (s) -NR⁶S (O)_j-Heteroaryl, and (t) heteroaryl, wherein said heteroaryl is from the group consisting of
Selected: (1 ') benzimidazolyl, (2') benzofuranyl, (3 ') benzoxazolyl, (4') furanyl, (5 ') imidazolyl, (6') indolyl, (7 ') isoxazolyl, (8 ′) isothiazolyl, (9 ′) oxadiazolyl, (10 ′) oxazolyl, (11 ′) pyrazinyl, (12 ′) pyrazolyl, (13 ′) pyridyl, (14 ′) pyrimidyl, (15 ′) pyrrolyl, (16) ') Quinolyl, (17') tetrazolyl, (18 ') thiadiazolyl, (19') thiazolyl, (20 ') thienyl, and (21') triazolyl. The heteroaryl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted. And the substituent is
(A ") phenyl, (b") hydroxy, (c ") oxo, (d") cyano, (e ") halogen, (f") C_1-6Alkyl, and (g ″) trifluoromethyl; R²Is selected from the group consisting of: (1) hydrogen, (2) hydroxy, (3) C_1-6Alkyl, (4) substituted C_1-6Alkyl, wherein said substituents are independently selected from:
(A) phenyl, (b) hydroxy, (c) oxo, (d) halogen, (e) trifluoromethyl, (f) -N (R⁴) (R⁵) [R⁴And R⁵Is independently hydrogen, C _1-6 Alkyl, and C_5-8C substituted with cycloalkyl_1-6Al
(G) -N (R⁴) -CO-O- (R⁵) And (h) -N (R^{4 '}) -CO-N (R⁴) (R⁵) [R^{4 '}Is R ⁴ Selected from the definition of the above], (5) -OC_1-6Alkyl, and (6) phenyl; R³Is selected from the group consisting of: (1) -N (R⁸) -CO-O- (C_1-6Alkyl) -Ar, and (2) -N (R⁸) -CO-OR⁷Ar is selected from the group consisting of: (1) phenyl, (2) pyridyl, (3) pyrimidyl, (4) naphthyl, (5) furyl, (6) pyryl, (7) thienyl, (8) ) Isothiazolyl, (9) imidazolyl, (10) benzimidazolyl, (11) tetrazolyl, (12) pyrazinyl, (13) quinolyl, (14) isoquinolyl, (15) benzofuryl, (16) isobenzofuryl, (17) benzol Thienyl, (18) pyrazolyl, (19) indolyl, (20) isoindolyl, (21) purinyl, (22) isoxazolyl, (23) thiazolyl, (24) oxazolyl, (25) triazinyl, and (26) benzothiazolyl, (27) ) Benzoxazolyl, (28) imidazopyrazine Le, (29) the triazolopyrimidine pyrazinyl, (30) naphthyridinyl, (31) furopyridinyl, (32) thio pyranoside pyrimidyl, and, it 5- oxide and 5
-Dioxide, (33) pyridazinyl, (34) quinazolinyl, (35) pteridinyl, (36) triazolopyrimidyl, (37) triazolopyrazinyl, (38) thiapril, (39) oxapurinyl, and (40) Deazapurinyl, wherein Ar (1) to (40) are unsubstituted or mono- or di-substituted;
Is independently selected from: (a) C_1-6An alkyl,_1-6Alkyl is unsubstituted
Or substituted with a substituent selected from: (1 ′) oxo, (2 ′) hydroxy, (3 ′) —OR⁷(4 ') phenyl, (5') trifluoromethyl, and (6 ') phenyl, or mono-, di- or trisubstituted phenyl
Wherein the substituents are independently hydroxy, cyano, halogen and trifluoro.
(B) halogen, (c) -OC selected from_1-6Alkyl, (d) trifluoromethyl, (e) hydroxy, (f) -NO₂, (G)-(CH₂)_pS (O)_k− (C_1-6Alkyl) [p is
, 0, 1 or 2], (h)-(CH₂)_pS (O)_j-NH₂, (I)-(CH₂)_pS (O)_j-NH (C_1-6Alkyl), (j)-(CH₂)_pS (O)_j-NHR⁶, (K)-(CH₂)_pS (O)_j-NR⁶− (C_1-6Alkyl
), (L)-(CH₂)_pCONH₂, (M)-(CH₂)_pCONH- (C_1-6Alkyl), (n)-(CH₂)_pCONHR⁶, (O)-(CH₂)_pCONR⁶− (C_1-6Alkyl), (p)-(CH₂)_pCO₂H, (q)-(CH₂)_pCO₂− (C_1-6Alkyl), (r)-(CH₂)_pNR⁶R⁷, (S)-(CH₂)_pNH-C (O) -C_1-6Alkyl, (t)-(CH₂)_pNH-C (O) -NH₂, (U)-(CH₂)_pNH-C (O) -NHC_1-6Alkyl, (v)-(CH₂)_pNH-C (O) -N (C_1-6Alkyl) ₂ , (W)-(CH₂)_pNH-S (O)_k-C_1-6Alkyl, (x)-(CH₂)_pN (C_1-3Alkyl) -C (O) -N (
Di C_1-6Alkyl), (y)-(CH₂)_p-Heteroaryl, -C (O) -heteroa
Reel or-(CH₂)_p-O-heteroaryl, wherein the heteroaryl
Is selected from the group consisting of: (1 ′) benzimidazolyl, (2 ′) benzofuranyl, (3 ′) benzothiophenyl, (4 ′) benzoxazolyl, (5 ′) furanyl, (6 ′) imidazolyl, (7 ′) indolyl, (8 ′) isoxazolyl, (9 ′) isothiazolyl, (10 ′) oxadiazolyl, (11 ′) oxazolyl, (12 ′) pyrazinyl, (13 ′) pyrazolyl, (14) ') Pyridyl, (15') pyrimidyl, (16 ') pyrrolyl, (17') quinolyl, (18 ') tetrazolyl, (19') thiadiazolyl, (20 ') thiazolyl, (21') thienyl, (22 ') Triazolyl, (23 ') dihydrobenzimidazolyl, (24') dihydrobenzofuranyl, (25 ') di Drobenzothiophenyl, (26 ') dihydrobenzooxazolyl, (27') dihydrofuranyl, (28 ') dihydroimidazolyl, (29') dihydroindolyl, (30 ') dihydroisoxazolyl, (31 ') Dihydroisothiazolyl, (32') dihydrooxadiazolyl, (33 ') dihydropyrazinyl, (34') dihydropyrazolyl, (35 ') dihydropyridinyl, (36') dihydropyrimidinyl, (37 ') Dihydroquinolinyl, the heteroaryl groups (1') to (37 ') are unsubstituted or 1, 2 or 3
Substituted, said substituents being selected from: (a ') hydrogen, (b') branched or unbranched, unsubstituted or
Is a mono- or disubstituted C_1-6Alkyl, wherein said substituents are hydrogen and hydroxy
C selected from_1-6Alkyl, (c ') hydroxy, (d') oxo, (e ') -OR⁶, (F ') halogen, (g') trifluoromethyl, (h ') nitro, (i') cyano, (j ') -NHR⁶, (K ') -NR⁶R⁷, (L ')-NHCOR⁶, (M ') -NR⁶COR⁷, (N ')-NHCO₂R⁶, (O ') -NR⁶CO₂R⁷, (P ')-NHS (O)_jR⁶, (Q ') -NR⁶S (O)_jR⁷, (R ')-CONR⁶R⁷, (S ') -COR⁶, (T ') -CO₂R⁶, And (u ')-S (O)_jR⁶R⁶Is selected from the group consisting of: (1) hydrogen, (2) C_1-6Alkyl, (3) substituted C_1-6Alkyl, wherein said substituents are independently selected from:
(A) phenyl, (b) hydroxy, (c) oxo, (d) cyano, (e) halogen, (f) trifluoromethyl, and (g) C_5-8Cycloalkyl, (4) phenyl, (5) mono-, di- or trisubstituted phenyl, wherein said substituents are independently
Selected: (a) hydroxy, (b) C_1-6Alkyl, (c) cyano, (d) halogen, and (e) trifluoromethyl; R⁷Is selected from the group consisting of: (1) hydrogen, (2) C_1-6Alkyl or C_5-8Cycloalkyl, (3) substituted C_1-6Alkyl or C_5-8A cycloalkyl,
The substituents are independently selected from: (a) phenyl, (b) mono-, di- or trisubstituted phenyl, wherein the substituents are independently
Selected from: (1 ') hydroxy, (2') C_1-3Alkyl, (3 ') cyano, (4') halogen, (5 ') trifluoromethyl, and (6') C_1-3Alkyloxy, (c) hydroxy, (d) oxo, (e) cyano, (f) halogen, and (g) trifluoromethyl, (4) phenyl, (5) mono-, di- or trisubstituted phenyl, The substituents are independently from
Selected: (a) hydroxy, (b) C_1-6Alkyl, (c) C_1-6Alkoxy, (d) cyano, (e) halogen, and (f) trifluoromethyl;⁶And R⁷Together, independent of nitrogen, oxygen and sulfur
5-, 6- or 7-membered monocyclic ring having one or two heteroatoms selected
Forming a saturated ring of the formula, wherein said ring is unsubstituted or mono- or di-substituted,
(1) hydroxy, (2) oxo, (3) cyano, (4) halogen, (5) trifluoromethyl; R⁸Is selected from the group consisting of: (1) C_2-10Alkenyl, (2) C_2-10Alkynyl, (3) heteroaryl, (3) substituted C_1-10Alkyl, C_2-10Alkenyl or C_2-10 Alkynyl, wherein the substituents are independently selected from: (a) C_3-4Cycloalkyl, (b) hydroxy, (c) C_1-6Alkyloxy, (d) cyano, (e) heteroaryl, (f) halogen, (g) trifluoromethyl, (h) -CO₂H, (i) -SO₃H, (j) -CO₂R⁶, (K) -CONR⁶R⁷, (L) -NR⁴CONR⁶R⁷, (M) -NR⁴CO₂R⁶, (N) -NR⁴COR⁶, And (o) -SR⁴M is an integer selected from 0, 1 and 2; n is an integer selected from 0, 1 and 2] and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

2. A compound of the formula Ia:[Wherein: R¹Is selected from the group consisting of: unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted C₃, C₄, C₅, C₆, C₇Or C ₈ Straight or branched chain alkyl, wherein the substituents are independently selected from: (a) hydroxy, (b) Cl or F, (c) phenyl, (d) mono-, di- or trisubstituted phenyl And the substituents are independently from
Selected: (1 ') phenyl, (2') hydroxy, (3 ') C_1-6Alkyl, (4 ') cyano, (5') halogen, and (6 ') trifluoromethyl, (e) -NR⁶CO-R⁷[R⁶Is hydrogen or unsubstituted or
Is C_5-8C substituted with cycloalkyl_1-6Alkyl, R⁷Is
Unsubstituted or halo, CF₃, C_1-6Alkyl or C_1-3Arco
C substituted with xy_1-6Alkyl, benzyl or phenyl] (f) -COR⁷, (G) -OR⁷, (H) -NR⁶S (O)_j-R⁷[J is 1 or 2], (i) -NR⁶S (O) j-heteroaryl, wherein said heteroaryl
Is selected from the group consisting of: (1 ′) benzimidazolyl, (2 ′) benzofuranyl, (3 ′) benzothiophenyl, (4 ′) benzoxazolyl, (5 ′) furanyl, (6 ′) Imidazolyl, (7 ′) indolyl, (8 ′) isoxazolyl, (9 ′) isothiazolyl, (10 ′) oxadiazolyl, (11 ′) oxazolyl, (12 ′) pyrazinyl, (13 ′) pyrazolyl, (14 ′) pyridyl, (15 ′) pyrimidyl, (16 ′) pyrrolyl, (17 ′) quinolyl, (18 ′) tetrazolyl, (19 ′) thiadiazolyl, (20 ′) thiazolyl, (21 ′) thienyl, (22 ′) triazolyl, (23) ') Dihydrobenzimidazolyl, (24') dihydrobenzofuranyl, (25 ') dihydride Benzothiophenyl, (26 ') dihydrobenzoxazolyl, (27') dihydrofuranyl, (28 ') dihydroimidazolyl, (29') dihydroindolyl, (30 ') dihydroisoxazolyl, (31' ) Dihydroisothiazolyl, (32 ') dihydrooxadiazolyl, (33') dihydropyrazinyl, (34 ') dihydropyrazolyl, (35') dihydropyridinyl, (36 ') dihydropyrimidinyl, (37') Dihydroquinolinyl, said heteroaryl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted;
Independently selected from: (a ') phenyl, (b') hydroxy, (c ') oxo, (d') cyano, (e ') halogen, (f') C_1-6Alkyl, and (g ') trifluoromethyl; R²Is selected from the group consisting of: (1) hydrogen, (2) hydroxy, (3) C_1-6Alkyl, (4) -OC_1-6Alkyl, (5) phenyl, (6) -N (CH₃) -CO-N (H) (CH₃), (7) -N (H) -CO-O-CH₃And (8) -CO-CH₃R³Is selected from the group consisting of: (1) -N (R⁸) -CO-O- (C_1-6Alkyl) -Ar, and (2) -N (R⁸) -CO-OR⁷Ar is selected from the group consisting of: (1) phenyl, (2) pyrazinyl, (3) pyrazolyl, (4) pyridyl, (5) pyrimidyl, and (6) thienyl, wherein Ar is unsubstituted. Alternatively, it is mono- or disubstituted, and the substituents are independently
Selected: (a) C_1-6An alkyl,_1-6Alkyl is unsubstituted
Or is substituted with a substituent selected from: (1 ') oxo, (2') hydroxy, (3 ') -OR⁷(4 ') phenyl, and (5') trifluoromethyl, (b) halogen, (c) -OC_1-6Alkyl, (d) trifluoromethyl, (e) -NO₂, (F) CONR⁶− (C_1-2Alkyl), (g) CO₂H, (h) CO₂− (C_1-2Alkyl), (i) CH₂NR⁶− (C_1-2Alkyl), (j) CH₂NH-C (O) -C_1-3Alkyl, (k) CH₂NH-C (O) NH₂, (L) CH₂NH-C (O) NHC_1-3Alkyl, (m) CH₂NH-C (O) N-di C_1-3Alkyl), (n) CH₂NH-S (O)_j-C_1-3Alkyl, (o) CH₂-Heteroaryl, wherein said heteroaryl is
Selected from the group consisting of: (1 ') imidazolyl, (2') oxazolyl, (3 ') pyridyl, (4') tetrazolyl, (5 ') triazolyl, wherein the heteroaryl is unsubstituted, 1, 2 Or is trisubstituted
The substituents are selected from: (a ') hydrogen, (b') branched or unbranched, unsubstituted or
Mono- or disubstituted C_1-6Alkyl and the substituent is hydrogen or hydroxy
C selected from_1-6Alkyl; R⁸Is selected from the group consisting of: (1) C_2-10Alkenyl, (2) C_2-10Alkynyl, (3) heteroaryl, (4) substituted C_1-10Alkyl, C_2-10Alkenyl or C_2-10 Alkynyl, wherein the substituents are independently selected from: (a) C_3-4Cycloalkyl, (b) hydroxy, (c) C_1-6Alkyloxy, (d) cyano, (e) heteroaryl, (f) halogen, (g) trifluoromethyl, (h) -CO₂H, (i) -SO₃H, (j) -CO₂R⁶, (K) -CONR⁶R⁷, (L) -NR⁴CONR⁶R⁷, (M) -NR⁴CO₂R⁶, (N) -NR⁴COR⁶, And (o) -SR⁴M is an integer selected from 0, 1 and 2; n is an integer selected from 0, 1 and 2 provided that the sum of m + n is 2. 2. The compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

3. A compound of formula Ib: Wherein R ¹ , R ² and R ³ are as defined in claim ¹ , wherein R ¹ , R ² and R ³ are as defined in claim 1, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

4. R ¹ is selected from the group consisting of: unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted C ₃ , C ₄ , C ₅ , C ₆ , C ₇ or C ₈ straight or branched chain alkyl. Wherein the substituents are independently selected from: (a) hydroxy, (b) Cl or F, (c) phenyl, (d) mono-, di- or tri-substituted phenyl, wherein the substituents are independently Selected from: (1 ′) phenyl, (2 ′) hydroxy, (3 ′) C _1-6 alkyl, (4 ′) cyano, (5 ′) halogen, and (6 ′) trifluoromethyl, (E) —NR ⁶ CO—R ⁷ [R ⁶ is hydrogen or C _1-6 alkyl which is unsubstituted or substituted with C _5-8 cycloalkyl, and R ⁷ is
Unsubstituted whether or _halo, CF _{3, C 1 to 6} alkyl or _{C 1 to 6} alkyl substituted with _{C 1 to 3} alkoxy, benzyl or ^{phenyl] (f) -COR 7, (} g) - OR ⁷ , (h) —NR ⁶ S (O) _j —R ⁷ [j is 1 or 2], (i) —NR ⁶ S (O) j-heteroaryl, wherein the heteroaryl is Selected from the group consisting of: (1 ′) benzimidazolyl, (2 ′) benzofuranyl, (3 ′) benzoxazolyl, (4 ′) furanyl, (5 ′) imidazolyl, (6 ′) indolyl, ( 7 ') isoxazolyl, (8') isothiazolyl, (9 ') oxadiazolyl, (10') oxazolyl, (11 ') pyrazinyl, (12') pyrazolyl, (13 ') pyridyl, (14') pirimi Jill, (15 ') pyrrolyl, (16') quinolyl, (17 ') tetrazolyl, (18') thiadiazolyl, (19 ') thiazolyl, (20') thienyl, and (21 ') triazolyl. Unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, the substituents are independently selected from: (a ') phenyl, (b') hydroxy, (c ') oxo, (d') cyano, (e) The compound of claim 1, wherein: ') halogen, (f') C _1-6 alkyl, and (g ') trifluoromethyl.

5. R¹Is selected from the group consisting of: mono-, di- or trisubstituted C₄, C₅, C₆, C₇Or C₈Straight or branched chain al
A substituent, wherein said substituent is independently selected from: (a) hydroxy, (b) Cl or F, (c) phenyl, (d) mono-, di- or trisubstituted phenyl, wherein said substituted Groups are independently from
Selected: (1 ') hydroxy, (2') methyl or ethyl, (3 ') Cl or F, and (4') trifluoromethyl, (e) -NR⁶CO-R⁷[R⁶Is unsubstituted or cyclohexyl
C substituted with_1-3Alkyl, R⁷Is unsubstituted or
Halo, CF₃, C_1-3Alkyl or C_1-3C substituted with alkoxy _1-6 Alkyl, benzyl or phenyl] (f) -NR⁶S (O)_j-R⁷[J is 1 or 2]; The compound of claim 1.

6. R ¹ is selected from the group consisting of: a substituted C ₄ , C ₅ or C ₆ straight-chain alkyl, wherein said substituents are independently selected from: (a) phenyl (B) mono-, di- or trisubstituted phenyl, wherein the substituents are independently selected from: (1 ′) hydroxy, (2 ′) methyl or ethyl, (3 ′) Cl or F, and (4 ′) trifluoromethyl, (c) C _1-6 alkyl, (d) —NR ⁶ CO—R ⁷ [R ⁶ is methyl which is unsubstituted or substituted by cyclohexyl, and R ⁷ Is unsubstituted or Cl, F,
CF ₃ , phenyl substituted with C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy]. (E) —NR ⁶ S (O) _j —R ⁷ [j is 1 or 2]; 2. The compound according to 1.

7. R ¹ is substituted C ₄ straight chain alkyl, wherein the substituents are independently selected from: (a) phenyl, (b) mono-, di- or tri-substituted phenyl, The substituents are independently selected from: (1 ′) hydroxy, (2 ′) methyl or ethyl, (3 ′) Cl or F, and (4 ′) trifluoromethyl, (c) C _1-6 Alkyl, and (d) —NR ⁶ S (O) _j —R ^{7 wherein} R ⁶ is unsubstituted or substituted with cyclohexyl, and R ⁷ is unsubstituted or Cl
, F, CF ₃ , phenyl substituted with C _1-3 alkyl or C _1-3 alkoxy, and j is 1 or 2];

8. R ¹ is a compound of the formula: Wherein B is selected from the group consisting of: (a) phenyl, and (b) di- or trisubstituted phenyl, wherein the phenyl substituents are independently chloro, methyl, phenyl, C ₁ is selected from _{~ 3} alkoxy and CF _3; ^{R 6} is a _{C 1 to 3} alkyl which is unsubstituted or substituted with cyclohexyl; ^{R 10} is selected from the group consisting of: (1 R ¹¹ and R ¹² are independently selected from the group consisting of: (1) hydrogen, (2) hydroxy, (3) methyl or ethyl, (4) hydrogen, and (2) C _1-6 alkyl; ) Cl or F, and (5) trifluoromethyl].

9. The method according to claim 1, wherein R ¹ is The compound of claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of:

10. R ¹ is: The compound of claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of:

11. R ² is selected from the group consisting of: (1) hydrogen, (2) hydroxy, (3) C _1-6 alkyl, (4) —O—C _1-6 alkyl, and (5) phenyl. The compound according to claim 1, which is selected.

12. The compound of claim 1, wherein R ² is selected from the group consisting of: (1) hydrogen, (2) hydroxy, and (3) phenyl.

13. The compound according to claim 1, wherein R ² is hydrogen.

14. Ar is selected from the group consisting of: (1) phenyl, (2) pyrazinyl, (3) pyrazolyl, (4) pyridyl, (5) pyrimidyl, and (6) thienyl, wherein Ar is Is unsubstituted or mono- or disubstituted, said substituents being independently selected from: (a) C _1-3 alkyl, wherein said C _1-3 alkyl is unsubstituted or Substituted with substituents: (1 ′) oxo, (2 ′) hydroxy, (3 ′) —OR ⁷ , (4 ′) phenyl, and (5 ′) trifluoromethyl, (b) —NO ₂ , (C) —CONH ₂ , (d) —CONR ⁶ — (C _1-2 alkyl), (e) —CO ₂ H, (f) —CO ₂ — (C _1-2 alkyl), (g) —CH _₂ NR ⁶ - _(C _1~2 alkyl), (h) _CH ₂ NHC _{(O) -C} 1~3 _{_{alkyl, (i) -CH 2 NHC (}} O) NH 2, (j) -CH 2 NHC (O) NHC 1~3 alkyl, (k ) —CH ₂ NH—C (O) N-diC _1-3 alkyl), (1) —CH ₂ NH—S (O) _j —C _1-3 alkyl, (m) —CH ₂ -heteroaryl Wherein the heteroaryl is selected from the group consisting of: (1 ′) imidazolyl, (2 ′) oxazolyl, (3 ′) pyridyl, (4 ′) tetrazolyl, (5 ′) triazolyl, the heteroaryl Is unsubstituted, mono-, di- or trisubstituted, wherein the substituents are selected from: (a ') hydrogen, (b') branched or unbranched, unsubstituted or mono- or di-substituted C ₁ a ₆ alkyl, select the substituent is hydrogen and hydroxy The compound of claim 1, wherein the selected C _1-6 alkyl;

15. Ar is selected from: phenyl, monosubstituted phenyl or disubstituted phenyl, wherein said substituents are selected from the group consisting of: (a) C _1-3 alkyl Wherein the C _1-3 alkyl is unsubstituted or substituted with the following substituents: (1 ′) oxo (2 ′) hydroxy, or (3 ′) —OR ⁶ [R ⁶ is hydrogen or is a C _{1 to 3} _{_{alkyl] (b) -NO 2, (}} c) -CONH 2, (d) -CO 2 H, (e) -CH 2 NR 6 - (C 1~2 alkyl), (f) —CH ₂ NH—C (O) —C _1-3 alkyl, (g) —CH ₂ NH—C (O) NH ₂ , (h) —CH ₂ NH—C (O) NHC _1-3 alkyl, _{i) -CH 2 NH-C (} O) N- di _{C 1 to 3} alkyl), (j) -C _{_{H 2 NH-S (O)}} j -C 1~3 alkyl, and (k) -CH ₂ - a heteroaryl, wherein heteroaryl is selected from the group consisting of: (1 ') imidazolyl, (2 ′) oxazolyl (3 ′) pyridyl, (4 ′) tetrazolyl, (5 ′) triazolyl, the heteroaryl is unsubstituted, mono-, di- or trisubstituted, and the substituents are independently selected from: that: (a ') hydrogen (b') branched or unbranched, unsubstituted or a mono- or di-substituted C _{1 to 6} alkyl, C _{1 to 6} alkyl wherein the substituents are selected from hydrogen and hydroxy A compound according to claim 1;

16. Ar is phenyl, _or, -NO 2, is selected from a substituted phenyl substituted with a substituent selected from -CONH ₂ and -CO ₂ H, A compound according to claim 1 .

17. R ³ is —N (R ⁸ ) —CO—O— (C _1-6 alkyl)
The compound of claim 1, which is -Ar.

18. The compound according to claim 1, wherein R ³ is —N (R ⁸ ) —CO—O— (CH ₂ ) —Ar.

Is 19. ^{^{R 3, (1) -N (}} R 8) -CO-O- (CH 2) - ^{phenyl, (2) -N (R 8} ) -CO-O- (CH 2) - ( phenyl _{^{-NO 2), (3) -N}} (R 8) -CO-O- (CH 2) - ( phenyl -CONH _2),
And (4) —N (R ⁸ ) —CO—O— (CH ₂ ) — (phenyl-CO ₂ H).

20. R ⁸ is selected from the group consisting of: (1) C _2-10 alkenyl, (2) C _2-10 alkynyl, (3) heteroaryl, (4) substituted C _1-10 _alkyl, a _{C 2 to 10} alkenyl or _{C 2 to 10} alkynyl, the substituents selected from the following _{independently: (a) C} 3~4 cycloalkyl, (b) hydroxy, _{(c) C. 1 to 6} alkyloxy, (d) cyano, (e) heteroaryl, (f) _{halogen, (g) -CO 2 H,} (h) -CO 2 R 6, and (i) -CONR ⁶ R ^7; claim 1 The compound according to the above.

21. R ⁸ is selected from the group consisting of: (1) C _2-10 alkenyl, (2) C _2-10 alkynyl, (3) substituted C _1-10 alkyl, C _2-10 Alkenyl or _C2-10 alkynyl, wherein the substituents are independently selected from: (a) _C3-4 cycloalkyl, (b) hydroxy, (c) _C1-6 alkyloxy, (d) The compound of claim 1): cyano, (e) tetrazolyl, (f) fluoro, (g) —CO ₂ H, (h) —CO ₂ R ⁶ , and (i) —CONR ⁶ R ⁷ ;

22. R ⁸ is selected from the group consisting of: (1) C _3-5 alkenyl, (2) C _3-4 alkynyl, (3) substituted C _1-4 alkyl, substituents are selected from the following independently: (a) cyclopropyl, (b) cyclobutyl, (c) cyano, (d) _{_{fluoro, (e) -CO 2 CH 3}} , (f) -CONH 2, (g 2.) The compound of claim 1) C _1-2 alkyloxy, and (i) hydroxy;

23. R ⁸ is (1) -CH ₂ -CH = CH ₂ , (2)-(CH ₂ ) ₂ -CH = CH ₂ , (3)-(CH ₂ ) ₃ -CH = CH ₂ _{, (4) -CH 2 -C≡CH,} (5) -CH 2 -C≡N, (6) -CH 2 - cyclopropyl, (7) -CH ₂ - _{cyclobutyl, (8) - (CH 2} ) _{_{_{2 -F, (9) -CH 2}}} -CO 2 -CH 3, (10) -CH 2 -CO-NH 2, (11) - (CH 2) 2 -OCH 3, (12) - (CH 2) _{_{2 -OH, (13) - (}} CH 2) 3 -OH, and ₍₁₄₎ is selected from -CH 2 -CH _(OH) group consisting of -CH 2 -OH, a compound according to claim 1.

24. The compound according to claim 1, wherein m is 1 and n is 1.

25. The formula: embedded image[Wherein: R_a R_b -CH₂-CH = CH₂ Hydrogen- (CH₂)₂-CH = CH₂ Hydrogen- (CH₂)₃-CH = CH₂ Hydrogen -CH₂-C≡CH hydrogen -CH₂-C≡N hydrogen -CH₂-Cyclopropyl hydrogen -CH₂-Cyclobutyl hydrogen-(CH₂)₂-F hydrogen -CH₂-CO₂-CH₃ Hydrogen -CH₂-CO₂-NH₂ Hydrogen- (CH₂)₂-OCH₃ Hydrogen- (CH₂)₂-OH hydrogen-(CH₂)₃-OH hydrogen -CH₂-CH (OH) -CH₂-OH hydrogen -CH₂-CH = CH₂ -NO₂ − (CH₂)₂-CH = CH₂ -NO₂ − (CH₂)₃-CH = CH₂ -NO₂ -CH₂-C≡CH -NO₂ -CH₂-C≡N -NO₂ -CH₂-Cyclopropyl-NO₂ -CH₂-Cyclobutyl-NO₂ − (CH₂)₂-F -NO₂ -CH₂-CO₂-CH₃ -NO₂ -CH₂-CO₂-NH₂ -NO₂ − (CH₂)₂-OCH₃ -NO₂ − (CH₂)₂-OH-NO₂ − (CH₂)₃-OH-NO₂ -CH₂-CH (OH) -CH₂-OH-NO₂And a pharmaceutically acceptable salt thereof.

26. The group consisting of: Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image And pharmaceutically acceptable salts thereof.

27. A composition comprising an inert carrier and the compound of claim 1.
Pharmaceutical composition.

28. A method of modulating chemokine receptor activity in a mammal, comprising administering an effective amount of a compound according to claim 1.

29. Preventing HIV infection, treating HIV infection, treating AIDS comprising administering to a patient an effective amount of a compound according to claim 1.
A method of delaying the symptoms of or treating AIDS.