JP2002338495A - 冬眠様症状の治療薬、および冬眠様状態の誘導あるいは緩解薬 - Google Patents

冬眠様症状の治療薬、および冬眠様状態の誘導あるいは緩解薬

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 季節性感情障害治療薬、低体温から生体を保
護する医薬（低体温に対する保護薬）、低体温から回復
させる医薬（低体温からの回復薬）、体温低下を防止す
る医薬（体温低下防止薬）、及び、摘出組織を低温から
保護する方法を提供する。 【解決手段】 テストステロン等の男性ホルモン又はそ
の分泌を促進する物質を有効成分とする季節性感情障害
治療薬、甲状腺ホルモン又はその分泌を促進する物質を
有効成分とする低体温に対する保護薬、男性ホルモン又
はその分泌を促進する物質を有効成分とする低体温から
の回復薬及び体温低下防止薬、並びに、特定の状態にあ
る動物を用いる、これらの薬のスクリーニング及び製造
の方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトにおける季節
性感情障害などの冬眠様症状の治療薬、並びにヒトまた
はその臓器に対する低体温などの冬眠様状態の誘導ある
いは緩解薬などに関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒトにおける冬眠様症状を呈する疾患と
しては、季節性感情障害(seasonal affective disorde
r: SAD)が挙げられる。これは、１年の周期で或る時期
になると鬱症状が起こる病気で、その時期が冬期である
例が大半をしめることから冬期鬱病と呼ばれている。そ
の際には、炭水化物の過剰摂取による体重増加や、深い
睡眠の抑制及び浅い睡眠時間の延長、また活動性の低下
などの症状が現れる（Rosenthal, N. E. et al., Arch.
Gen. Psychiatry, 41: 72-80 (1984)）。これらの症状
は、冬眠動物における冬眠時の状態と非常によく似てお
り、また季節性感情障害を判定する主要な基準とされて
いる。
【０００３】現在、上記の症状を訴える人の数は、潜在
的な場合も含めて、米国及びカナダでは全人口の６％程
度（Rosen, L. N. et al., Psychiatry. Res., 31: 131
(1990)）、日本では全人口の２％程度（Okawa, M. et
al., Acta Psychiatr. Scaud., 94: 211 (1996)）と推
定されている。これらの調査の値は、季節性パターン評
価尺度：Seasonal Pattern Assessment Questionaire
(SPAQ)（Rosenthal, N.E. et al., Psychobiology of B
ulimia, American Psychiatric Press, Washington DC.
(1987)）を基に推定されたものであるが、このSPAQへ
の回答のみによっては明確な鬱病の診断は不可能であ
る。この他の季節性感情障害の診断基準としては、DSM-
III-R気分障害基準（American Psychiatric Associatio
n, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Dis
orders, 3rd ed. rev., American Psychiatric Press,
Washington DC (1987)）、Rosethalの基準、あるいはDS
M-III-Rを一部改訂したDSM-IV（American Psychiatric
Association, Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, 4th ed., American PsychiatricPre
ss, Washington DC (1994)）が用いられている。しか
し、これらの基準は大鬱病エピソード及びその完全寛解
の季節性を指標とした基準であり、非季節性鬱病と明確
に区別を行えるものではない。
【０００４】一方、ヒト季節性感情障害が発症する仕組
みは明らかにされておらず、従って明確で有効な治療法
は見出されておらず、もっぱら定期的に人工光線を浴び
るという初歩的かつ対処的な治療法が採られているのが
現状である。
【０００５】また、ヒトにおいて低体温などの冬眠様状
態の誘導が必要とされる場合としては、医療の分野で、
心臓や脳の外科的手術又は事故などによる脳傷害から脳
細胞を保護する方法として用いられている、体を強制的
に冷却し体温を下げる療法（低体温療法）が挙げられ
る。１時間以内の短時間の心臓外科手術などの場合は２
０℃付近まで体温を下げることが可能とされており、脳
傷害からの保護のための長期（数日）にわたる療法では
３２〜３４℃程度の体温低下が安全域の限界とされてい
る。これは、生体内生理機構や細胞、組織などの低温に
対する耐性の低さのためと考えられているが、より低い
体温でより長期間の低体温を維持する方法は見出されて
いない。また、低体温療法では、低体温での治療後に正
常体温への復温過程で起こる加温傷害が重大な問題とな
っている。現状では、これまでの試行錯誤により決定さ
れた体温上昇速度に従って、また、脳温度の過度な上昇
を避けつつ、外部から人為的に体を温める方法で復温さ
せている。
【０００６】冬眠動物において、冬眠に同期して存在量
が変化するタンパク質として、冬眠特異的タンパク質が
見出されている（J. Biol. Chem., 267, 473-478(199
2)）。冬眠特異的タンパク質は４種のタンパク質（HP-2
0、HP-25、HP-27及びHP-55）で構成され、HP-20、HP-25
及びHP-27は、N-末端アミノ酸の約４０残基にコラーゲ
ン様配列（Gly-X-Yの繰り返し）を含む互いに類似した
構造を持ち、HP-55は、エラスターゼに対して阻害活性
を有するα1-アンチトリプシン様のセルピンスーパーフ
ァミリーに属する（特開平９−１５７２９９）。何れも
シマリスなどの肝臓で特異的に発現し、血中に分泌され
ている。血中では、HP-20、HP-25及びHP-27は、コラー
ゲン様三重ラセン構造と、その両端に存在する半シスチ
ン残基間での分子間ジスルフィド結合とによりヘテロト
リマー（HP-20c：分子量約80 kDa）を形成し、それにHP
-55（分子量約60 kDa）が非共有結合し複合体を形成し
ている。
【０００７】冬眠特異的タンパク質は、シマリスの場
合、冬眠に同期して年周性にその量が変動し、非冬眠期
に血中に多く、冬眠中に著しく減少することが分かって
いる。さらに、脳脊髄液中（すなわち脳内）では、これ
とは逆に、冬眠期に著しく増加する。しかも、脳脊髄液
中の冬眠特異的タンパク質は、HP-20cとHP-55とに解離
している。脳脊髄液中に冬眠特異的タンパク質が少ない
非冬眠期では、冬眠特異的タンパク質濃度は血中の1/10
00〜1/2000とわずかである。冬眠特異的タンパク質の脳
内への輸送は、チロキシン（10〜250μg/kg）の生体へ
の投与によって誘導され、投与後１日以内に脳脊髄液中
の冬眠特異的タンパク質濃度が増加し、数日以内に40〜
50倍に達する。さらに、チロキシン投与の中止により、
元の状態に戻ることが見出されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】世界的には上記のよう
な季節性感情障害とみなされる多くの人が存在している
のにも拘わらず、ヒトの季節性感情障害が発症する仕組
みが明らかにされていないこともあって、この疾病に対
する明確かつ有効な診断法及び治療法がない。本発明は
かかる問題を解決することを目的の一つとする。
【０００９】本発明者は、冬眠を妨げたシマリスが季節
性感情障害の判定の基準となる症状を示すこと、及び、
テストステロンの投与によりその症状が解消することを
見出した。
【００１０】一方、低体温療法あるいは低体温手術で
は、従来よりも低い体温でより長期間の低体温維持を実
現することが求められている。また、臓器移植のため
に、生体から摘出した組織の低温保存時間を延長するこ
とが求められている。
【００１１】また、低体温療法あるいは低体温手術で
は、より安全な復温を実現することが求められている。
【００１２】さらに、正常な体温維持が困難となるよう
な不測の事態では、そのような事態に遭遇したときに体
温の低下を防止することや、そのような事態により低体
温になってしまったときにより安全な復温を実現するこ
とが求められている。
【００１３】本発明は、このような課題を解決するた
め、低体温から生体を保護する医薬（低体温に対する保
護薬）、低体温から回復させる医薬（低体温からの回復
薬）、体温低下を防止する医薬（体温低下防止薬）、及
び、摘出組織を低温から保護する方法を提供することを
目的の一つとする。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明者は、低温環境下
でも冬眠状態を示さないシマリス個体において、甲状腺
刺激ホルモン放出ホルモンの投与により冬眠が誘導され
ることを見出した。また、冬眠状態のシマリス個体にお
いて、テストステロンの投与により体温が上昇するこ
と、及び、冬眠状態から覚醒させ体温が上昇したシマリ
ス個体において、テストステロンの投与により再び体温
が低下することが妨げられることを見出した。
【００１５】これらの知見に基づき、本発明は完成され
るに至った。本発明は、以下のものを提供する。
【００１６】１．男性ホルモン又はその分泌を促進する
物質を有効成分とする季節性感情障害治療薬。
【００１７】２．男性ホルモンがテストステロン又はデ
ヒドロエピアンドロステロンである１記載の季節性感情
障害治療薬。
【００１８】３．冬眠を妨げた冬眠を発現する動物に物
質を投与し、該動物における季節性感情障害の症状と一
致する症状に対する該物質の効果を調べることを特徴と
する、季節性感情障害治療薬のスクリーニング方法。
【００１９】４．冬眠を妨げた冬眠を発現する動物に物
質を投与し、該動物における季節性感情障害の症状と一
致する症状に対する該物質の効果を調べ、症状を解消す
る効果のある物質を製剤化することを含む、季節性感情
障害治療薬の製造方法。
【００２０】５．冬眠を妨げた冬眠を発現する動物に物
質を投与し、該動物の生体試料中の、冬眠に連動した概
年性を有する生体内因子の量への該物質の効果を調べる
ことを特徴とする、季節性感情障害治療薬のスクリーニ
ング方法。
【００２１】６．冬眠に連動した概年性を有する生体内
因子が、冬眠特異的タンパク質、チロキシン、トリヨー
ドチロニン、テストステロン又はデヒドロピアンドロス
テロンである５記載の方法。
【００２２】７．冬眠を妨げた冬眠を発現する動物に物
質を投与し、該動物の生体試料中の、冬眠に連動した概
年性を有する生体内因子の量への該物質の効果を調べ、
該因子の生体試料中濃度に変化を誘導する効果のある物
質を製剤化することを含む、季節性感情障害治療薬の製
造方法。
【００２３】８．冬眠に連動した概年性を有する生体内
因子が、冬眠特異的タンパク質、チロキシン、トリヨー
ドチロニン、テストステロン又はデヒドロピアンドロス
テロンである７記載の方法。
【００２４】９．冬眠特異的タンパク質を有する動物の
肝細胞の初代培養系に物質を添加し、該細胞の冬眠特異
的タンパク質の発現量への該物質の効果を調べることを
特徴とする、季節性感情障害治療薬のスクリーニング方
法。
【００２５】１０．冬眠特異的タンパク質を有する動物
の肝細胞の初代培養系に物質を添加し、該細胞の冬眠特
異的タンパク質の発現量への該物質の効果を調べ、冬眠
特異的タンパク質の該細胞の発現量を増加させる効果の
ある物質を製剤化することを含む、季節性感情障害治療
薬の製造方法。
【００２６】１１．(1)概年性を有する生体内因子の生
体試料中の濃度を測定する工程、(2)該因子の生体試料
中の濃度の周期的変動を判定する工程、(3)該因子の生
体試料中の濃度の周期的変動と季節性感情障害の症状を
呈する時期の関連性を解析する工程を含むことを特徴と
する季節性感情障害の診断方法。
【００２７】１２．概年性を有する生体内因子が男性ホ
ルモン又はその分泌を促進する物質である１１に記載の
方法。
【００２８】１３．男性ホルモンがテストステロン又は
デヒドロエピアンドロステロンである１２に記載の方
法。
【００２９】１４．甲状腺ホルモン又はその分泌を促進
する物質を有効成分とする低体温に対する保護薬。
【００３０】１５．甲状腺ホルモン又はその分泌を促進
する物質がチロキシン、トリヨードチロニン又は甲状腺
刺激ホルモン放出ホルモンである１４記載の低体温に対
する保護薬。
【００３１】１６．冬眠動物種に属するが、冬眠状態を
示さない動物個体に物質を投与し、該物質の、該個体の
冬眠を誘導する作用を調べることを含む、低体温に対す
る保護薬のスクリーニング方法。
【００３２】１７．冬眠動物種に属するが、冬眠状態を
示さない動物個体に物質を投与し、該物質の、該個体の
冬眠を誘導する作用を調べ、該作用のある物質を製剤化
することを含む、低体温に対する保護薬の製造方法。
【００３３】１８．男性ホルモン又はその分泌を促進す
る物質を有効成分とする低体温からの回復薬。
【００３４】１９．男性ホルモンがテストステロン又は
デヒドロエピアンドロステロンである１８記載の低体温
からの回復薬。
【００３５】２０．冬眠した動物個体に物質を投与し、
該物質の、該個体における体温を上昇させる作用を調べ
ることを含む、低体温からの回復薬のスクリーニング方
法。
【００３６】２１．冬眠した動物個体に物質を投与し、
該物質の、該個体における体温を上昇させる作用を調
べ、該作用のある物質を製剤化することを含む、低体温
からの回復薬の製造方法。
【００３７】２２．男性ホルモン又はその分泌を促進す
る物質を有効成分とする体温低下防止薬。
【００３８】２３．男性ホルモンがテストステロン又は
デヒドロエピアンドロステロンである２２記載の体温低
下防止薬。
【００３９】２４．冬眠した動物個体を一時的に覚醒さ
せ、該個体に物質を投与し、該物質の、該個体における
体温低下を妨げる作用を調べることを含む、体温低下防
止薬のスクリーニング方法。
【００４０】２５．冬眠した動物個体を一時的に覚醒さ
せ、該個体に物質を投与し、該物質の、該個体における
体温低下を妨げる作用を調べ、該作用のある物質を製剤
化することを含む、体温低下防止薬の製造方法。
【００４１】２６．甲状腺ホルモン又はその分泌を促進
する物質を、組織を摘出する個体に投与することを特徴
とする、摘出組織を低温から保護する方法。
【００４２】２７．甲状腺ホルモン又はその分泌を促進
する物質がチロキシン、トリヨードチロニン又は甲状腺
刺激ホルモン放出ホルモンである２６に記載の方法。
【００４３】２８．甲状腺ホルモン又はその分泌を促進
する物質を含む摘出組織保存薬。
【００４４】２９．甲状腺ホルモン又はその分泌を促進
する物質がチロキシン、トリヨードチロニン又は甲状腺
刺激ホルモン放出ホルモンである２８に記載の保存薬。
【００４５】
【発明の実施の形態】本発明は、男性ホルモン又はその
分泌を促進する物質を、ヒトにおける季節性感情障害な
どの冬眠様症状の治療、及び、ヒトまたはその臓器に対
する低体温などの冬眠様状態の緩解に使用すること、甲
状腺ホルモン又はその分泌を促進する物質を冬眠様状態
の誘導に使用すること、並びに、特定の条件を満たす動
物をモデル動物として使用することに基づくものであ
る。以下、本発明の態様について説明する。
【００４６】＜１＞季節性感情障害治療薬 本発明治療薬は、男性ホルモン又はその分泌を促進する
物質を有効成分とする。従って、男性ホルモン又はその
分泌を促進する物質の、季節性感情障害治療薬の製造に
おける使用、及び、男性ホルモン又はその分泌を促進す
る物質の治療的に有効な量を、季節性感情障害の治療の
必要な患者に投与することを含む、季節性感情障害の治
療方法も本発明により提供される。
【００４７】男性ホルモン（アンドロゲン）は、男性ホ
ルモン様活性を有する化合物、生体内で代謝されて男性
ホルモン様活性を示す化合物も包含する。男性ホルモン
の例として、好ましくは、テストステロン、デヒドロエ
ピアンドロステロンなどが挙げられる。
【００４８】男性ホルモンの分泌を促進する物質として
は、性腺刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン、副腎皮質ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホル
モン、あるいは下垂体副腎アンドロゲン刺激ホルモンな
どが挙げられる。
【００４９】本発明治療薬の有効成分を臨床へ応用する
に際し、上記有効成分を単独で用いることも可能である
が、薬学的に許容され得る担体と配合して医薬組成物と
して用いることもできる。このときの有効成分の担体に
対する割合は、通常には１〜９０質量％の間で変動され
得る。
【００５０】本発明治療薬は、必要に応じて糖衣を施し
た錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、散剤、顆粒剤、細
粒剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤等の剤形として
経口的に投与してもよいし、あるいは薬学的に許容し得
る液を用いた無菌性溶液または懸濁液等の注射剤として
非経口的投与、例えば静脈内投与、筋肉内投与、局所内
投与、皮下投与をしてもよい。また、坐薬としての投与
も可能である。経口、経腸および非経口の組成物を調製
する場合には有機または無機の固体または液体の担体と
ともに、通常用いられる単位用量形態で混和することに
よって行うことができる。これらの製剤における有効成
分量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように
するものである。
【００５１】固形製剤を製造する際に用いられる賦形剤
としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セ
ルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等
が挙げられる。経口投与のための液体製剤、すなわちシ
ロップ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に用いられる不活
性な希釈剤、例えば水、植物油等を含む。この製剤は、
不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助
剤、甘味剤、香味剤、着色剤、保存剤、安定剤等を含む
こともできる。非経口投与の製剤、すなわち注射剤、坐
剤等の製造に用いられる溶剤または懸濁化剤としては、
例えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチ
ン等が挙げられる。坐剤に用いられる基剤としては、例
えばカカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップ
ゾール等が挙げられる。テストステロンは脂溶性である
ので、この性質に適した、賦形剤、希釈剤等の担体、剤
形および製剤方法を適宜選択して用いることが好まし
い。
【００５２】本発明治療薬の臨床投与量は、その投与形
態、患者の年齢、体重、症状等によって適宜選択される
が、一般に経口剤または注射剤として投与する場合、成
人に対し１日量２０〜１００ｍｇであることが好まし
い。これは１日に１回、または適当な間隔をおいて１日
２〜数回に分けて投与してもよいし、間欠投与してもよ
い。注射剤として用いる場合には、前記量を連続投与ま
たは間欠投与することが好ましい。
【００５３】また、投与の態様としては、男性ホルモン
の血中濃度を監視して、季節性感情障害の症状の治療に
有効な濃度が維持されるように投与する方法が挙げられ
る。
【００５４】本発明治療薬が有効な疾患としては、季節
性感情障害の他、季節性感情障害に類似した症状を呈す
る疾病、例えば炭水化物渇望性肥満、月経前症候群など
が挙げられる。また、季節性感情障害に類似した症状を
呈するが季節性のない鬱病も挙げられる。
【００５５】＜２＞季節性感情障害治療薬のスクリーニ
ング方法 ＜２−１＞モデル動物を用いたスクリーニング方法 また、本発明は、季節性感情障害の実験モデルである、
冬眠を妨げた冬眠を発現する冬眠動物を用いる、季節性
感情障害治療薬のスクリーニング方法及び製造方法を提
供する。
【００５６】このスクリーニング方法は、冬眠を妨げた
冬眠を発現する動物に物質を投与し、該動物における季
節性感情障害の症状と一致する症状に対する該物質の効
果を調べることを特徴とする。また、この製造方法は、
冬眠を妨げた冬眠を発現する動物に物質を投与し、該動
物における季節性感情障害の症状と一致する症状に対す
る該物質の効果を調べ、症状を解消する効果のある物質
を製剤化することを特徴とする。
【００５７】冬眠を発現する動物は、１年の周期で冬期
に活動を休止し冬眠状態に入る季節性の冬眠を発現する
動物のみでなく、例えばコウモリやゴールデンハムスタ
ー等のように、季節に非依存的に冬眠状態に入る動物も
含む。このうち、シマリスおよびジリスが好ましく用い
られる。
【００５８】冬眠を妨げるとは、通常ならば冬眠状態に
あるべき動物に対し、何らかの外的刺激により活動を休
止した通常の冬眠状態（以下、これを「冬眠状態」と称
することがある）になることを妨げることを意味する。
具体的には、例えば、冬眠準備期にある上記動物を冬眠
状態にさせないようにしたり、冬眠状態に入った上記動
物を冬眠状態から覚醒させたりすることにより得ること
ができる。このような動物を得る方法としては、例え
ば、冬眠準備期にある動物を外気温より高い環境温度
（例えば２３℃）で飼育し続けたり、あるいは冬眠状態
の動物を上記のような高い環境温度に移す方法が挙げら
れる。動物が冬眠準備期であることは、単に季節によっ
ては判断することができないが、冬眠に連動した概年性
を有する生体内因子の、生体試料中の濃度の変動に基づ
いて判断することができる。冬眠状態にあることは、状
態の観察に基づいて判断することができる。
【００５９】冬眠に連動した概年性を有する生体内因子
とは、生体試料における濃度がほぼ１年の周期で変動す
る物質を意味する。生体試料としては、血液、血漿、血
清、脳脊髄液などが挙げられる。冬眠に連動した概年性
を有する生体内因子としては、冬眠特異的タンパク質、
チロキシンなどの甲状腺ホルモン、テストステロンなど
の男性ホルモン及びそれらの分泌を促進する物質などが
挙げられる。
【００６０】冬眠準備期であることは、冬眠に連動した
概年性を有する生体内物質の濃度が、冬眠期に低下する
物質であれば、その周期中最も高いところから下降し始
めたことにより、冬眠期に上昇する物質であれば、その
周期中最も低いところから上昇し始めたことにより、確
認することができる。また、濃度が最大値又は最小値と
なる時期が、冬眠期前または冬眠期後になるなど冬眠期
とずれている物質であれば、そのずれを考慮して、確認
することができる。
【００６１】例えば、シマリスの場合、冬眠準備期であ
ることは、血中又は脳脊髄液中の冬眠特異的タンパク質
（以下、これをＨＰと称することがある）の量を測定す
ることにより判定できる（日経サイエンス、２８巻２
号、p.64-72(1998)）。また、血中量がＨＰと同じ周期
で変動する物質（例えば、チロキシン、テストステロ
ン）の血中量を測定することにより判定することもでき
る（特開2000-262495）。
【００６２】治療薬の候補となる物質の投与方法は特に
限定されず、例としては、浸透圧ポンプの皮下への埋め
込みによる投与が挙げられる。投与の時期は上記の方法
で冬眠を妨げてから季節性感情障害と一致する症状が現
れている間ならばいつでもよい。季節性感情障害の症状
と一致する症状としては、食物の過剰摂取による体重増
加、深い睡眠の抑制及び浅い睡眠時間の延長、活動性の
低下、丸まった姿勢などが挙げられ、１種又はそれ以上
を組み合わせて候補物質の効果を調べる症状とすること
ができる。具体的には、例えばジリスの場合、体重増加
は通常１．５〜１．８倍となるので、体重を測定して、
体重が減少し始めたり、あるいは通常の体重に戻ったり
することを症状の指標とすることができる。運動量の減
少は、通常このような測定に用いられる装置、例えばト
レッドミル（回転かごによる活動量測定装置）等を用い
て運動量を測定するか、あるいは目視観察による活動状
態の変化、例えば飼育ゲージ内での自発的な回転運動や
平面運動の観察による活動量の上昇や接触刺激による反
応性の増大を症状の指標とすることができる。また、丸
まった姿勢については、目視により頭部を下げ背を丸め
た状態に長時間いるか否かを観察し、そのような姿勢を
しないことを症状の指標とすることができる。
【００６３】また、本発明治療薬のスクリーニング方法
及び製造方法としては、上記動物における季節性感情障
害の症状と一致する症状に対する投与物質の効果を調べ
る代わりに、上記動物の生体試料中の、冬眠に連動した
概年性を有する生体内因子の量への投与物質の効果を調
べることを特徴とする方法も用いることができる。
【００６４】用いられる動物が冬眠特異的タンパク質
（ＨＰ）を有する場合には、冬眠に連動した概年性を有
する生体内因子はＨＰであることが好ましい。ＨＰは、
シマリス等の齧歯類の冬眠動物に見出されており、冬眠
に同期して血中のあるいは脳脊髄液中の濃度が概年性に
変動するタンパク質である。この態様における生体試料
は好ましくは血液又は脳脊髄液である。ＨＰ量の測定は
通常用いられる電気泳動法、イムノブロッティング法等
の免疫化学方法、あるいはｍＲＮＡ量の測定等によるこ
とができる。上記の動物において、物質の投与により、
血液中のＨＰ濃度が上昇するか、あるいは脳脊髄液中の
濃度が減少することを指標として効果を調べることがで
きる。
【００６５】このようにしてスクリーニングされた、上
記症状を解消する効果のある物質を製剤化することによ
り季節性感情障害治療薬を製造することができる。製剤
化の方法は、物質の性質に合わせて、通常に用いられる
方法を適宜選択すればよい。
【００６６】＜２−２＞肝細胞初代培養系を用いたスク
リーニング方法 本発明スクリーニング方法としては、さらに冬眠特異的
タンパク質を有する動物の肝細胞初代培養系を用いる、
季節性感情障害治療薬のスクリーニング方法及び製造方
法を提供する。
【００６７】このスクリーニング方法は、冬眠特異的タ
ンパク質を有する動物の肝細胞の初代培養系に物質を添
加し、該細胞の冬眠特異的タンパク質の発現量への該物
質の効果を調べることを特徴とする。また、この製造方
法は、冬眠特異的タンパク質を有する動物の肝細胞の初
代培養系に物質を添加し、該細胞の冬眠特異的タンパク
質の発現量への該物質の効果を調べ、冬眠特異的タンパ
ク質の該細胞の発現量を増加させる効果のある物質を製
剤化することを特徴とする。
【００６８】冬眠特異的タンパク質（ＨＰ）を有する動
物は、ＨＰ（ＨＰ様タンパク質も含む）が肝細胞におい
て発現している動物であればいかなるものであってもよ
い。また、肝細胞の初代培養系は、それ自体既知の通常
用いられる方法により得ることができる。具体的には、
例えば、Ohtsu, T. and Kondo, N., Adptation to the
cold, eds. F. Geiser, A.J. Hulbert, S.C. Nicol, Un
iversity of New England Press, Armidale, p.357-362
(1996)、あるいはBerry, M.N. and Friend, D.S., J.
Cell Biol., 43, 506-520 (1969)、Seglen, P.O., Meth
ods Cell Biol., 13, 29-83 (1976)に記載の方法により
得ることができる。
【００６９】被検物質の、上記細胞のＨＰ発現量への効
果については、上記細胞を適当な培養液中で培養する
際、培養液に被検物質を混合しさらに培養した後、該細
胞のＨＰの発現量をそれ自体既知の適当な方法で測定
し、これを被検物質に暴露する前、あるいは被検物質の
非存在下で培養された同じ細胞の値と比較することによ
って求めることができる。
【００７０】上記細胞の初代培養系への物質の添加の時
期は、該細胞中にＨＰが発現されている間であればいつ
でもよいが、ＨＰの発現量が高い時期（通常には培養開
始後５〜７日目）がＨＰの発現量の変化を測定しやすい
という点において好ましい。また、ＨＰの発現量の測定
は、電気泳動法、例えば抗ＨＰ抗体を用いたウェスタン
ブロット法等の免疫化学方法、あるいはｍＲＮＡ量の測
定等により行うことができる。
【００７１】このようにして測定したＨＰの発現量が、
被検物質によって増加したことを指標にして、上記細胞
のＨＰの発現量への被検物質の効果を調べることができ
る。
【００７２】製剤化の方法は、上記２−１に記載したの
と同様である。
【００７３】＜３＞季節性感情障害の診断方法 本発明は、概年性を有する生体内因子の生体試料中の濃
度を測定し、該因子の生体試料中の濃度の周期的変動を
判定し、さらに、該因子の生体試料中の濃度の周期的変
動と季節性感情障害の症状を呈する時期の関連性を解析
することによる季節性感情障害の診断方法を提供する。
【００７４】本方法における概年性を有する生体内因子
とは、上記に記載した通りであり、好ましいものとして
は、男性ホルモン又はその分泌を促進する物質や甲状腺
ホルモン又はその分泌を促進する物質が挙げられる。生
体試料中の該物質の測定はその物質の測定に通常用いら
れる方法により行うことができ、具体例としては例えば
特開２０００−２６２４９５に記載の方法が挙げられ
る。この測定は、通常１２〜２４ヶ月間、好ましくは１
ヶ月の間隔で行い、測定値を記録してその値の周期的変
動を判定する。周期的変動が存在した場合、周期的変動
と季節性感情障害の症状を呈する時期の関連性、例えば
甲状腺ホルモン特にチロキシン、及び、テストステロン
においてはその血中量値がその周期の中で低い時期と、
試料提供者が季節性感情障害様症状を訴える時期が同調
しているか否かについて解析することにより季節性感情
障害であることの診断を行うことができる。上記テスト
ステロンの血中量の場合、周期中の低値を示す時期に、
季節性感情障害の症状を呈する時期が重なっていれば、
その症例は非季節性等の鬱病ではなく、季節性感情障害
であると診断することができる。ここで、甲状腺ホルモ
ン又はその分泌を促進する物質と男性ホルモン又はその
分泌を促進する物質の２種類の量的変化と季節性感情障
害の症状との同調を調べることによれば、より確実に診
断することができる。
【００７５】＜４＞冬眠を妨げたシマリス等がヒトの季
節性感情障害の実験モデルとなる根拠 ＜４−１＞季節性感情障害と冬眠の類似性 ヒトで起こる季節性感情障害(SAD)は、１年の周期で冬
期になると鬱症状が起こる病気で、その際には、炭水化
物の過剰摂取による体重増加や、深い睡眠の抑制及び浅
い睡眠時間の延長が観察され、活動性や集中力の低下な
どの症状が現れる（Rosenthal et al., Arch. Gen. Psy
chiatry, 41, 72-80 (1984)）。冬期に現れるこのよう
な症状は、高緯度地方では晩秋から初冬にかけて発現し
春まで続く。その間、患者は抑鬱気分と炭水化物に対す
る渇望に悩まされる。睡眠時間は９〜１０時間と長いが
睡眠は浅く断続的で、日中もウトウトする状態が多く、
物事に集中することができない。しかし、春の訪れとと
もに、これらの症状とは逆の躁状態の様相を呈し、活動
的な状態へと戻る。この症状は、毎年繰り返される。こ
れらの症状から、SADの診断基準として、少なくとも２
年間連続して秋から冬にかけて強い抑鬱状態の様相が認
められること、鬱病が既往症としてあること、症状の季
節性変動が心理的又は社会的環境要因によらないこと、
が挙げられており、SADの発症と概年性の生体リズムと
の関連が明らかになってきた。
【００７６】このようなSADの典型的な症状は、哺乳類
で季節性の冬眠（季節性の冬眠とは、低温暴露により冬
期に限って発現する冬眠を指し、時期を問わず低温暴露
により発現する冬眠、例えばゴールデンハムスターの冬
眠とは区別される）を発現する動物、例えば齧歯目に属
するリス類（シマリスやジリス）の冬眠現象の主要な生
理的特徴と一致する。すなわち、冬眠現象は、四季の変
化のある屋外で、１年の周期で現れ、晩秋から初冬（北
半球では10月〜11月）頃に地中に掘った巣穴に閉じこも
り、活動を休止し冬眠状態に入る。この状態は春まで続
き、この間、一度も地中の巣から外に出ることはなく、
春になると自発的に巣穴から出てきて一転して活発に行
動を開始する。一方、実験室内で一定環境下（５℃、常
暗条件）において数年間飼育したときでも、個体に固有
の概年周期で飼育ケージ中で同様の冬眠が起こる。冬眠
前には貯食（餌を貯める）行動や過食による体重増加が
見られるし、冬眠中は深い睡眠が妨げられ睡眠不足状態
になっていることが報告されている（Daan et al., Neu
rosci. Lett., 128, 265-268 (1991)、Trachsel etal.,
Am. J. Physiol., 260:R1123-1129 (1991)）。このよ
うな冬眠は毎年同じ時期に繰り返される。
【００７７】さらに、冬眠動物を、ヒトが快適と感じる
環境温度下（23℃、12時間の明暗周期）で飼育すると、
冬眠できない動物と同様に、冬期（冬眠期）になっても
体温低下を起こさず冬眠は起こらない。しかし、この時
期には貯食行動や過食による体重増加が起こるし、活動
性が著しく低下し、目を閉じ頭を下げうずくまった抑鬱
状態を呈する。この状態は、通常５、６ヶ月間続き、こ
の期間が過ぎると活動的な行動が回復し、活発な状態に
戻る。このような状態は、毎年同じ時期に繰り返し観察
される。以上のように、哺乳類の季節性冬眠動物の冬眠
期には、体温低下とは関係なく、概年性の生体リズムに
同調してヒトのSADと同様の症状が発現することから、S
ADの動物実験モデルと考えることができる。これまでの
ヒトの季節性感情障害における研究からは、これが発症
する仕組みは明らかにされていない。
【００７８】一方、非季節性冬眠動物であるコウモリ
も、野外では、秋季になると飛翔時間の短縮や、昼間の
鳴き声が聞かれなくなり、活動量が著しく低下すること
が観察され、この時期に体重が増加する。また、25.5℃
で14時間明10時間暗の明暗周期下で長期間飼育した場合
でも、体重に概年リズムが観察されるなど、概年性の生
理的変化が起こることが知られている（Funakoshi, K.
and Uchida, T.A., J. Zool., Lond., 196, 417-430 (1
982); Funakoshi, K., Kunisaki, T. and Watanabe,
H., J. Mamm. Soc. Japan, 16, 13-25 (1991)）。この
ことから、非季節性冬眠動物も、季節性冬眠動物と同様
にSADに類似した概年性の生理的変化を起こす機構が働
いていると考えられる。
【００７９】抗鬱薬が冬眠を抑制することも報告されて
おり（Giedke, Pharmacopsychiat,19, 192-193 (198
6)）、冬眠と鬱病が機構の面からも類似する現象と考え
ることができる。
【００８０】SADの発症に性差があることと、冬眠の発
現にも性差があることとからも両者の類似性が推測でき
る。即ち、SADの患者数の男女の比率は１：４であり、
女性が明らかにSADを発症し易いことが分かっている。
冬眠動物でも、雄に対して雌の方が早い時期に冬眠を始
め、冬眠から起きるのも遅く、雌の方が明らかに冬眠を
し易いことが知られている。
【００８１】これまでの研究から、松果体から分泌され
るホルモンであるメラトニンや、脳内セロトニンがSAD
の発症に関与するとの報告があり、一方、両物質が冬眠
に関与することが報告されている。
【００８２】＜４−２＞シマリス等を実験動物として用
いる妥当性 シマリスは哺乳類の齧歯目に属する動物で、ラットやマ
ウスも系統的に同じ目に分類される。ラットやマウス
は、１年を通じて繁殖可能なため自家繁殖により簡単に
多数の個体が得られることから、飼育や実験上の取り扱
いが容易な（活動性が低く攻撃的でない）個体が選別さ
れ系統化されてきた。その結果、これまで薬の開発のた
めの薬理実験に一般的に用いられ、多くのデータが蓄積
された実験動物となった。一方、齧歯目のシマリスを含
む多くの動物種は、取り扱いが容易でなく（敏捷、攻撃
的）、繁殖回数は年に１回に限られているため得られる
個体数が少なく、しかもこれまで自家繁殖に成功してい
ないことから、実験動物として使われる機会が極めて限
定されてきた。しかし、シマリスやジリスなどの冬眠動
物は、これまでに哺乳類の冬眠の基礎研究（生理学的、
薬理学的、生化学的研究）では広く用いられており、多
くの実験結果が報告されている。これらの報告で、冬眠
動物の器官、組織及び細胞の機能や構造において、ラッ
トやマウスのそれらとの相違は報告されていない。具体
的には、生命維持に不可欠な心臓機能の研究を挙げるこ
とができ（Kondo & Shibata, Science, 225, 641-643
(1984); Kondo, N., Circ. Res., 59, 221-228 (1986);
Kondo, N., Br. J. Pharmacol.,91, 315-319 (1987);
Kondo, N., Molecular to Behavior, eds. Hayashi, O.
and Inoue, S., Academic Press, p.129-143 (199
7)）、シマリス心臓の細胞の収縮機構や電気生理学的特
性は、基本的にはヒトの心臓と相違する点は見出されて
いない。電気生理学的手法で測定できる心筋細胞膜の活
動電位波形やイオンチャンネルの機能における比較で
は、ラットやマウスよりも、シマリスの方がよりヒトに
類似している。細胞機能の維持に不可欠なNa、Ca、Kな
どの各イオンの細胞内濃度の調節や細胞膜活動電位形成
における役割は、ヒトや、実験動物であるラットやマウ
スと同様である。例えば、CaイオンはCaイオンチャンネ
ルを通過して細胞内に流入し、心筋の収縮を起こすし、
細胞内のCaイオン貯蔵器官は細胞内のCaイオンを多量に
貯蔵し、細胞内Caイオン濃度を調節する働きをする。さ
らに、心臓の研究で用いられる代表的な作用薬（例え
ば、強心薬や各種イオンチャンネル阻害薬、細胞内Caイ
オン貯蔵器官阻害薬）の作用は、シマリスでも、ヒト
や、実験動物であるラットやマウスでも、全く同様であ
る。これらのことから、薬物の効果を研究するモデル実
験動物としてシマリスを用いることは、細胞や組織、器
官のレベルではラットやマウスを用いることと同等の意
味を持つ。
【００８３】ラットやマウスと、シマリスとの間の唯一
の相違は、後者が冬期に体温を下げること（冬眠）にあ
る。シマリス同様の冬眠現象を起こす哺乳類は齧歯目以
外にも、５目の分類目（単項目、食虫目、翼手目、有袋
目、食肉目）に存在しており、哺乳類の全分類目（１８
目）の１／３にも相当し、多くの哺乳類が冬眠行動を起
こすことが分かる。体温低下以外の方法で冬眠動物と非
冬眠動物を区別することは難しく、冬眠動物も他の哺乳
類と基本的には同じであることを示している。さらに、
シマリスの中にも、冬期に低温環境下に長期間置いても
冬眠できない個体が存在し、この個体は一生の間、低温
環境下で飼育しても体温を下げ冬眠を起こすことはでき
ない。このシマリスは体温が低下すると、他の全ての哺
乳類と同様に死亡する（Kondo, N., J. of British Int
erplanetary Society, 58, 343-347 (1999)）。一方、
冬眠できる個体でも、冬眠は、体内で作り出される規則
正しい概年リズムにより制御されており、１年を通じて
決まった時期（冬眠期）にだけ冬眠し、それ以外の時期
（非冬眠期）には冬眠できず、非冬眠期には体温が下が
ると死亡する（Kondo, N. and Joh, T., Adaptation to
the cold, eds. Geiser, F., Hulbert, A. J., Nicol,
S. C., University of New England Press,Armidale,
p.341-345）。性ホルモンの血中濃度も、同様の概年リ
ズムで変化し、冬眠期に低下し、春から夏にかけて高く
なる。このような性ホルモンの概年変化は、ヒトでも観
察され（Migdadi et al., Endocr. Res., 26, 41-48 (2
000)）、ヒトにも同様の機構が働いていることが推測で
きる。また、シマリスを23℃の環境温度で飼育すると、
１年を通じて通常の体温（37℃）を維持し冬眠しない。
このようなシマリスでは、生理学的（器官や細胞の生理
機能の観点）、薬理学的（薬により起こされる効果の観
点）に、ラットやマウスと区別することはできない。さ
らに、マウスも、食餌制限により自発的に体温を下げ日
内休眠と呼ばれる冬眠類似の体温低下現象を起こす。ま
た、齧歯目ネズミ科のゴールデンハムスターは、マウス
やラットと同様に一般的に実験動物として用いられてい
るが、冬眠動物である。これらの事実から、薬理学的な
研究に用いる実験動物として、シマリスが、ラットやマ
ウスと同様と見なせるだけでなく、ラットやマウスでは
困難な低体温研究に利用できる点で貴重な実験モデル動
物としての優位性を持つことが示される。
【００８４】＜５＞低体温に対する保護薬 本発明保護薬は、甲状腺ホルモン又はその分泌を促進す
る物質を有効成分とする。従って、甲状腺ホルモン又は
その分泌を促進する物質の、低体温に対する保護薬の製
造における使用、及び、甲状腺ホルモン又はその分泌を
促進する物質の有効量を、低体温に対する保護の必要な
個体に投与することを含む、低体温に対する保護方法も
本発明により提供される。
【００８５】本発明保護薬により、生体が保護されるべ
き低体温とは、通常の生体内生理機構がその環境下では
機能が低下する、もしくは機能できない温度、又は生体
内の組織もしくは細胞が低い耐性しか示さない、もしく
は耐性を有さない温度であり、具体的には３５℃以下、
好ましくは−５〜３５℃程度である。ヒトを含む動物が
上記の体温を有することを本発明においては「低体温」
と称することがある。低体温になる原因としては、低体
温療法、低体温手術、極度の低温暴露（例えば泥酔後の
低温暴露、冬山遭難、手術中の深い麻酔など）、あるい
は低体温症等が挙げられる。
【００８６】また、本発明保護薬による低体温からの保
護とは、通常の生体内生理機構が、少なくとも低体温か
ら回復したときに機能する状態を保つことを意味する。
【００８７】本発明保護薬は、甲状腺ホルモン又はその
分泌を促進する物質を有効成分とする。本発明におい
て、甲状腺ホルモンとは、チロキシン及びトリヨードチ
ロニン等が挙げられるが、これらに限られず、これらの
物質と同様の機能を有する甲状腺ホルモン様物質も包含
する。
【００８８】チロキシン及びトリヨードチロニンは、甲
状腺濾胞細胞で合成分泌される甲状腺ホルモンであり、
市販の試薬として入手可能である。甲状腺ホルモンの分
泌を促進する物質としては、甲状腺刺激ホルモン、甲状
腺刺激ホルモン放出ホルモン等が挙げられる。好ましく
は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンである。
【００８９】甲状腺ホルモン又はその分泌を促進する物
質の投与経路は特に限られず、例えば、腹腔内、筋肉
内、静脈内、皮下などへの注射による投与、経口投与、
肛門（直腸）や鼻腔を介する投与等が可能である。
【００９０】本発明保護薬の有効成分を臨床へ応用する
に際し、上記有効成分を単独で用いることも可能である
が、薬学的に許容され得る担体と配合して医薬組成物と
して用いることもできる。このときの有効成分の担体に
対する割合は、通常には１〜９０質量％の間で変動され
得る。
【００９１】本発明保護薬は、必要に応じて糖衣を施し
た錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、散剤、顆粒剤、細
粒剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤等の剤形として
経口的に投与してもよいし、あるいは薬学的に許容し得
る液を用いた無菌性溶液または懸濁液等の注射剤として
非経口的投与、例えば静脈内投与、筋肉内投与、局所内
投与、皮下投与をしてもよい。また、坐薬としての投与
も可能である。経口、経腸および非経口の組成物を調製
する場合には有機または無機の固体または液体の担体と
ともに、通常用いられる単位用量形態で混和することに
よって行うことができる。これらの製剤における有効成
分量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように
するものである。
【００９２】固形製剤を製造する際に用いられる賦形剤
としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セ
ルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等
が挙げられる。経口投与のための液体製剤、すなわちシ
ロップ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に用いられる不活
性な希釈剤、例えば水、植物油等を含む。この製剤は、
不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助
剤、甘味剤、香味剤、着色剤、保存剤、安定剤等を含む
こともできる。非経口投与の製剤、すなわち注射剤、坐
剤等の製造に用いられる溶剤または懸濁化剤としては、
例えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチ
ン等が挙げられる。坐剤に用いられる基剤としては、例
えばカカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップ
ゾール等が挙げられる。テストステロンは脂溶性である
ので、この性質に適した、賦形剤、希釈剤等の担体、剤
形および製剤方法を適宜選択して用いることが好まし
い。
【００９３】本発明保護薬を、低体温の、又は、低体温
となる可能性のある個体（患者）、具体的には例えば、
低体温療法や低体温手術を実施する患者又は低体温症の
患者に投与することにより、低体温から生体を保護する
ことができる。当業者であれば、本発明保護薬の投与経
路、剤形、投与対象の種類、齢、体重等に応じて適切な
投与時期や投与量を選択することは容易である。投与方
法の例としては、皮下又は静脈内への注射投与、坐薬と
しての投与、経口投与などが挙げられる。また、有効成
分を、医薬的に許容可能な担体と組み合わせて医薬組成
物とすることができる。この場合の投与量は、例えばチ
ロキシンの場合、成人に対し１日量0.5〜100 mgである
ことが好ましい。また、トリヨードチロニンの場合で
は、成人に対し１日量0.05〜100 mgであることが好まし
い。投与の態様としては上記有効成分の血中濃度を監視
して、低体温から生体が保護されるのに有効な濃度が維
持されるように投与する方法が挙げられる。
【００９４】＜６＞低体温に対する保護薬のスクリーニ
ング法 本発明保護薬の有効成分は、従来よりも低い体温でより
長期間の低体温療法を実現するために有効な因子と考え
られる。
【００９５】また、本発明は、冬眠動物種に属するが冬
眠状態を示さない動物個体を用いる、低体温に対する保
護薬のスクリーニング方法及び製造方法を提供する。
【００９６】このスクリーニング方法は、冬眠動物種に
属するが冬眠状態を示さない動物個体に物質を投与し、
該物質の、該個体の冬眠を誘導する作用を調べることを
特徴とする。また、この製造方法は、冬眠動物種に属す
るが冬眠状態を示さない動物個体に物質を投与し、該物
質の、該個体の冬眠を誘導する作用を調べ、該作用のあ
る物質を製剤化することを特徴とする。
【００９７】本スクリーニング方法に用いることのでき
る、冬眠動物種に属するが冬眠状態を示さない動物個体
とは、１年の周期で冬季に活動を休止し冬眠状態に入る
季節性の冬眠を発現する動物のみでなく、例えばコウモ
リのように季節に非依存的に冬眠状態に入る動物も含む
冬眠動物種に属するが、冬眠状態に入る環境下（例えば
５℃、常暗）にあるにもかかわらず冬眠状態を示さない
動物個体を意味する。このような動物個体は例えばシマ
リスの場合、冬眠期の環境（例えば５℃、常暗）で飼育
し続けても冬眠状態を示さず、体温維持ができなくなり
死亡する。ここでいう冬眠状態とは、体温を環境温度よ
り１〜２℃高い温度まで低下させ、少なくとも数日間そ
の状態で生存し、その後自発的に復温する生理現象を意
味する。
【００９８】このような動物は例えば野外捕獲したシマ
リスの場合、通常飼育下において約１０匹に１匹の割合
で見い出される突然変異体として検出される。この動物
の検出方法としては冬眠を誘導する物質、あるいはそれ
と連動する濃度周期を有する物質の生体試料中の濃度を
測定し、概年性の周期を有するか否かを判定する方法を
用いることができる。この方法で、上記物質の生体試料
中濃度に概年性周期が見られない動物を本発明のスクリ
ーニング方法におけるモデル動物として用いることがで
きる。具体的には例えばシマリスの場合、ＨＰ（日経サ
イエンス、２８巻２号、p.64-72 (1998)）、チロキシ
ン、又はテストステロンの血中濃度を１２ヶ月以上、少
なくとも２ヶ月に１回測定し、この濃度に概年性のリズ
ムが観察されなければ（Kondo, N. et al., Brain Hypo
thermia, Pathology, Pharmacology, and Treatment of
Severe Brain Injury, ed. Hayashi, N., Springer-Ve
rlag, Tokyo, p.29-36(2000)）、本発明のスクリーニン
グ方法に用いることができる。また通常ならば冬眠状態
に入るべき環境下において１年以上冬眠状態を示さない
個体を選択することによっても得ることができる。
【００９９】また、このような動物種に属するが冬眠状
態を示さない個体について、これを系統化して形質を保
存しモデル動物として用いることもできる。系統化はそ
れ自体既知の通常用いられる方法により行うことができ
る。具体的には例えば、上記突然変異体が雄及び雌とも
に発現し、かつ繁殖可能である場合には変異体の雄との
交配から生まれた産仔を観察し、親と同様な変異体が出
現すれば、そのまま系統育成を行えばよい。しかし、得
られた仔に変異体が出現しない場合には、その仔と親
（変異体）との戻し交配を行い再度産仔を得、変異体が
得られれば系統育成を行う。また上記の変異が雄と雌の
どちらか一方にしか出現しなかったり、どちらか一方の
みが繁殖可能である場合には、変異体と同腹の正常個体
との交配を行う。この産仔に親と同様な変異体が出現す
れば親と同様の交配方式で形質の保存を行う。得られた
仔に変異体が出現しない場合には、その仔と親（変異
体）との戻し交配を行い再度産仔を得、変異体が得られ
れば系統育成を行う。さらに変異体の雄及び雌ともに繁
殖が不可能であった場合には、その同腹の正常体同士の
交配を行う。この際、できるだけ多くの交配を行うこと
が有効である。得られた産仔に上記変異体が出現すれば
続けてその組の仔の正常雄と雌を交配し、形質を保存す
ることができる。
【０１００】このようにして系統化した動物は、遺伝的
背景をそれ自体既知の通常用いられる方法によって均一
にすることによって、よりモデル動物として使いやすい
系にすることが好ましい。遺伝的均一性を維持する具体
的方法としては、例えばダイレクトバッククロス法、ク
ロスインタークロス法等が挙げられる。
【０１０１】さらにこのような動物は、冬眠動物種に属
する動物に男性ホルモン（男性ホルモン様作用を有する
物質も含む）、またはその分泌を促進する物質を投与し
続けることによっても得ることができる。冬眠動物種に
属する動物とは季節性冬眠を発現する動物だけでなく、
コウモリのように季節非依存性冬眠を発現する動物も含
む。このうち、好ましくはシマリス、ジリス、及びマー
モットである。また男性ホルモンとしては、テストステ
ロン及びデヒドロエピアンドステロンが好ましく用いら
れる。
【０１０２】投与の方法としては特に限定されず、例と
しては浸透圧ポンプの皮下への埋め込みによる方法が挙
げられる。投与の時期としては特に限定されないが、冬
眠準備期から冬眠期が好ましい。冬眠準備期及び冬眠期
に該動物があることは、冬眠に連動して生体内濃度が変
化する物質の濃度を指標として検出することができる。
具体的には例えばシマリスの場合、血中の冬眠特異的タ
ンパク質（ＨＰ）、チロキシン、トリヨードチロニン、
テストステロン、又はデヒドロエピアンドステロンの濃
度を計測し、概年性周期の内、濃度が、冬眠期に低下す
る物質であれば、その周期中最も高いところから下降し
始めたことにより、濃度が、冬眠期に上昇する物質であ
れば、その周期中最も低いところから上昇し始めたこと
により、確認することができる。また、濃度が最大値又
は最小値となる時期が、冬眠期前または冬眠期後になる
など冬眠期とずれている物質であれば、そのずれを考慮
して、確認することができる。
【０１０３】投与量及び期間は、上記動物個体が冬眠状
態を示さない状態を維持するような濃度、及び期間であ
れば特に制限はなく、動物種、個体等により適宜選択し
て用いることができる。具体的には例えばシマリスの場
合、０．１〜５ｍｇ／１００ｇ体重を９〜４月（北半球
の場合）に投与するのが好ましい。
【０１０４】候補となる物質の投与方法は特に限定され
ず、例としては、浸透圧ポンプの皮下への埋め込みによ
る投与が挙げられる。
【０１０５】冬眠を誘導する作用は、候補物質を投与し
た個体を低温環境下（例えば５℃、常暗）で飼育し、冬
眠が起こるか否かを調べることにより測定できる。
【０１０６】このようにしてスクリーニングされた、上
記作用のある物質を製剤化することにより低体温に対す
る保護薬を製造することができる。製剤化の方法は、物
質の性質に合わせて、上記の方法を適宜選択すればよ
い。
【０１０７】チロキシンは、冬眠誘導薬であることが知
られている（特開平１１−５７４８）。しかしながら、
特に、冬眠動物種に属するが冬眠状態を示さない動物に
おいて、チロキシンが低体温に対する保護作用を有する
ことは本発明により初めて確認されたことである。
【０１０８】低体温に対する保護薬は、冬眠が可能な時
期又はそれに相当する時期に抵抗性が高くなることから
（特開2000-262495）、低体温だけでなく、種々の有害
因子及び要因、例えば、細菌、発ガン性化学物質、放射
線に対する生体保護効果を有するものと考えられる。上
記スクリーニング方法及び製造方法は、このような有害
因子及び要因に対する生体保護効果を有する薬物のスク
リーニングにも有用である。
【０１０９】＜７＞低体温からの回復薬 本発明回復薬は、男性ホルモン又はその分泌を促進する
物質を有効成分とする。従って、男性ホルモン又はその
分泌を促進する物質の、低体温からの回復薬の製造にお
ける使用、及び、男性ホルモン又はその分泌を促進する
物質の有効量を、低体温からの回復の必要な個体に投与
することを含む、低体温からの回復方法も本発明により
提供される。
【０１１０】本発明回復薬により回復されるべき低体温
及び低体温になる原因は上記＜１＞に記載した通りであ
る。また本発明回復薬による低体温からの回復とは、生
体に備わった機構を介して自発的な調節により体温を上
昇させ通常の範囲、具体的には例えば３６〜３７℃に維
持する状態へ戻ることを意味する。従って、現在行われ
ているように強制的に体温を上昇させる方法と比べると
安全な復温法であると言える。
【０１１１】男性ホルモン（アンドロゲン）は、男性ホ
ルモン様活性を有する化合物、及び、生体内で代謝され
て男性ホルモン様活性を示す化合物も包含する。男性ホ
ルモンとして好ましくは、テストステロン、デヒドロエ
ピアンドロステロン、副腎皮質ホルモン、副腎皮質刺激
ホルモン放出ホルモン、あるいは下垂体副腎アンドロゲ
ン刺激ホルモン等が挙げられる。
【０１１２】男性ホルモンの分泌を促進する物質として
は、性腺刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン
などが挙げられる。
【０１１３】本発明回復薬の有効成分を臨床へ応用する
に際し、上記有効成分を単独で用いることも可能である
が、薬学的に許容され得る担体と配合して医薬組成物と
して用いることもできる。このときの有効成分の担体に
対する割合は、通常には１〜９０質量％の間で変動され
得る。また、本発明回復薬を製剤化する場合には、上記
＜５＞に記載した方法を用いることができる。
【０１１４】本発明回復薬を、低体温となった個体（患
者）に投与することにより、低体温から回復させること
ができる。当業者であれば、本発明回復薬の投与経路、
剤形、投与対象の齢、体重等に応じて適切な投与時期や
投与量を選択することは容易である。投与方法の例とし
ては、皮下又は静脈内への注射投与、坐薬としての投
与、経口投与などが挙げられる。
【０１１５】この場合の投与量は、例えばテストステロ
ンの場合、成人に対し、１日量20〜500 mgが好ましい。
【０１１６】また、本発明は、冬眠中の動物個体を用い
る、低体温からの回復薬のスクリーニング方法及び製造
方法を提供する。
【０１１７】このスクリーニング方法は、冬眠した動物
個体に物質を投与し、該物質の、該個体における体温を
上昇させる作用を調べることを特徴とする。また、この
製造方法は、冬眠した動物個体に物質を投与し、該物質
の、該個体における体温を上昇させる作用を調べ、該作
用のある物質を製剤化することを特徴とする。
【０１１８】本スクリーニング方法に用いられる冬眠し
た動物とは、１年の周期で冬季に活動を休止し冬眠状態
に入る季節性の冬眠を発現する動物のみでなく、例えば
コウモリのように季節非依存的に冬眠状態に入る動物も
含む冬眠を発現する動物であって、かつ冬眠状態にある
ものを意味する。
【０１１９】このような動物は、該動物が通常冬眠状態
に入る時期（冬眠準備期及び冬眠期）に環境を整えるこ
とによって得ることができる。具体的には例えばシマリ
スの場合、冬眠準備期及び冬眠期（北半球では通常９〜
４月）に低温環境（例えば５℃、常暗）で飼育すること
によって得ることができる。
【０１２０】また、この動物が冬眠状態にあることは、
体温が環境温度より１〜２℃高い温度まで低下すること
や活動量の低下等によって確認することができる。ま
た、冬眠準備期及び冬眠期にあることは、冬眠に連動し
て生体内濃度が変化する物質の濃度を指標として検出す
ることができる。具体的には例えばシマリスの場合、血
中のＨＰ、チロキシン、トリヨードチロニン、テストス
テロン、又はデヒドロエピアンドステロンの濃度を計測
し、概年性周期の内、濃度が、冬眠期に低下する物質で
あれば、その周期中最も高いところから下降し始めたこ
とにより、濃度が、冬眠期に上昇する物質であれば、そ
の周期中最も低いところから上昇し始めたことにより、
確認することができる。また、濃度が最大値又は最小値
となる時期が、冬眠期前または冬眠期後になるなど冬眠
期とずれている物質であれば、そのずれを考慮して、確
認することができる。
【０１２１】候補となる物質の投与方法は特に限定され
ず、例としては、皮下注射による投与が挙げられる。
【０１２２】体温を上昇させる作用は、候補物質を投与
した個体を低温環境下（例えば５℃、常暗）で飼育し、
体温上昇が起こるか否かを調べることにより測定でき
る。
【０１２３】このようにしてスクリーニングされた、上
記作用のある物質を製剤化することにより低体温からの
回復薬を製造することができる。製剤化は、物質の性質
に合わせて、上記した方法により行うことができる。
【０１２４】本発明保護薬は、動物に人工的に冬眠を誘
導するために、本発明回復薬は、冬眠から覚醒させるた
めに、それぞれ、用いることができる。従って、本発明
保護薬及び本発明回復薬を用いることにより冬眠を人工
的に制御できる。
【０１２５】＜８＞体温低下防止薬 本発明体温低下防止薬は、男性ホルモン又はその分泌を
促進する物質を有効成分とする。従って、男性ホルモン
又はその分泌を促進する物質の、体温低下防止薬の製造
における使用、及び、男性ホルモン又はその分泌を促進
する物質の有効量を、体温低下防止の必要な個体に投与
することを含む、体温低下防止方法も本発明により提供
される。
【０１２６】本発明防止薬により防止される体温低下と
は、通常の生体内生理機構がその環境下では機能が低下
する、もしくは機能しない温度、又は生体内の組織もし
くは細胞が低い耐性しか示さない、もしくは耐性を有さ
ない温度まで体温が低下することを意味する。具体的に
は通常の体温から例えば３℃以上体温が低下することで
ある。このような体温低下の起こる原因としては、低体
温療法、低体温手術、極度の低温暴露（例えば、泥酔後
の低温暴露、冬山遭難、手術中の深い麻酔など）、低体
温症等が挙げられる。また本発明防止薬による体温低下
の防止とは、上記原因等による低い温度への体温低下を
妨げることにより、正常体温を維持することである。
【０１２７】男性ホルモン（アンドロゲン）は、男性ホ
ルモン様活性を有する化合物、生体内で代謝されて男性
ホルモン様活性を示す化合物も包含する。男性ホルモン
として好ましくは、テストステロン、デヒドロエピアン
ドロステロンなどが挙げられる。
【０１２８】男性ホルモンの分泌を促進する物質として
は、性腺刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン、副腎皮質ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホル
モン、あるいは下垂体副腎アンドロゲン刺激ホルモン等
が挙げられる。
【０１２９】本発明防止薬の有効成分を臨床へ応用する
に際し、上記有効成分を単独で用いることも可能である
が、薬学的に許容され得る担体と配合して医薬組成物と
して用いることもできる。このときの有効成分の担体に
対する割合は、通常には１〜９０質量％の間で変動され
得る。また、本発明回復薬を製剤化する場合には、上記
＜５＞に記載した方法を用いることができる。
【０１３０】本発明防止薬を、低体温となる条件に置か
れる可能性のある個体（患者）に投与することにより、
体温低下を妨げることができる。当業者であれば、本発
明防止薬の投与経路、剤形、投与対象の齢、体重等に応
じて適切な投与時期や投与量を選択することは容易であ
る。投与方法の例としては、皮下又は静脈内への注射投
与、坐薬としての投与、経口投与などが挙げられる。
【０１３１】この場合の投与量は、例えばテストステロ
ンの場合、成人に対し、１日量20〜500 mgが好ましい。
【０１３２】また、投与の態様としては、男性ホルモン
の血中濃度を監視して、低体温となるのを妨げるのに有
効な濃度が維持されるように投与する方法が挙げられ
る。
【０１３３】また、本発明は、冬眠中の動物個体を用い
る、低体温の防止薬のスクリーニング方法及び製造方法
を提供する。
【０１３４】このスクリーニング方法は、冬眠した動物
個体を一時的に覚醒させ、該個体に物質を投与し、該物
質の、該個体における体温低下を妨げる作用を調べるこ
とを特徴とする。また、この製造方法は、冬眠した動物
個体を一時的に覚醒させ、該個体に物質を投与し、該物
質の、該個体における体温低下を妨げる作用を調べ、該
作用のある物質を製剤化することを特徴とする。
【０１３５】本スクリーニング方法に用いられる冬眠し
た動物とは、１年の周期で冬季に活動を休止し冬眠状態
に入る季節性の冬眠を発現する動物のみでなく、例えば
コウモリのように季節非依存的に冬眠状態に入る動物も
含む冬眠を発現する動物であって、かつ冬眠状態にある
ものを意味する。
【０１３６】このような動物は、該動物が通常冬眠状態
に入る時期（冬眠準備期及び冬眠期）に環境を整えるこ
とによって得ることができる。具体的には例えばシマリ
スの場合、冬眠準備期及び冬眠期（北半球では通常９〜
４月）に低温環境（例えば５℃、常暗）で飼育すること
によって得ることができる。
【０１３７】また、この動物が冬眠状態にあることは、
体温が環境温度より１〜２℃高い温度まで低下すること
や活動量の低下等によって確認することができる。ま
た、冬眠準備期及び冬眠期にあることは、冬眠に連動し
て生体内濃度が変化する物質の濃度を指標として検出す
ることができる。具体的には例えばシマリスの場合、血
中のＨＰ、チロキシン、トリヨードチロニン、テストス
テロン、又はデヒドロエピアンドステロンの濃度を計測
し、概年性周期の内、濃度が、冬眠期に低下する物質で
あれば、その周期中最も高いところから下降し始めたこ
とにより、濃度が、冬眠期に上昇する物質であれば、そ
の周期中最も低いところから上昇し始めたことにより、
確認することができる。また、濃度が最大値又は最小値
となる時期が、冬眠期前または冬眠期後になるなど冬眠
期とずれている物質であれば、そのずれを考慮して、確
認することができる。
【０１３８】一時的に覚醒させた冬眠動物を得る方法と
しては、通常冬眠から覚醒する環境に該冬眠動物をお
き、該動物の体温が非冬眠期の体温になったことを確認
する方法を用いることができる。具体的には例えばシマ
リスの場合、高温環境下（２３℃、１２時間明暗周期）
におき、体温が３７℃前後になったことを確認すること
により得ることができる。
【０１３９】候補となる物質の投与方法は特に限定され
ず、例としては、浸透圧ポンプの皮下への埋め込みによ
る投与が挙げられる。
【０１４０】体温低下を妨げる作用は、候補物質を投与
した個体を低温環境下（例えば５℃、常暗）で飼育し、
体温低下が起こるか否かを調べることにより測定でき
る。
【０１４１】このようにしてスクリーニングされた、上
記作用のある物質を製剤化することにより低体温の防止
薬を製造することができる。製剤化は、物質の性質に合
わせて、上記＜５＞に記載の方法により行うことができ
る。
【０１４２】＜９＞摘出組織の保存方法及び保存薬 本発明は、甲状腺ホルモン又はその分泌を促進する物質
を、組織を摘出する個体に投与することを特徴とする摘
出組織を低温から保護する方法、及びそれに用いられる
保存薬を提供する。また、摘出組織を低温から保護する
ための保存薬の製造における、甲状腺ホルモン又はその
分泌を促進する物質の使用を提供する。
【０１４３】本方法により摘出組織が保護されるべき低
温とは、通常の臓器保存に用いられる温度であれば特に
制限はないが、具体的には例えば０〜５℃である。また
本発明の方法は、生体から摘出される組織であれば如何
なるものでも適用可能である。上記した低温から保護さ
れるとは、少なくとも復温させた際に、組織が本来有す
る機能を発現できる状態に維持されることをいう。
【０１４４】本発明の保護方法は、甲状腺ホルモン又は
その分泌を促進する物質を含む保存薬を、組織を摘出す
る個体に予め投与することにより行うことができる。
【０１４５】本発明保存薬に含まれる甲状腺ホルモン又
はその分泌を促進する物質としては、チロキシン、トリ
ヨードチロニン、及び、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモ
ンが好ましい。
【０１４６】甲状腺ホルモン又はその分泌を促進する物
質の投与量は、投与された個体から摘出された組織が上
記のように低温から保護される効果を有する範囲であれ
ば如何なるものでもよい。製剤化は、物質の性質に合わ
せて、上記＜５＞に記載の方法により行うことができ
る。
【０１４７】＜１０＞特定の状態にあるシマリス等を実
験動物として用いる妥当性 本発明の低体温に対する保護薬、低体温からの回復薬、
および、体温低下防止薬のスクリーニング方法および製
造方法において、特定の状態にあるシマリス等の動物を
実験動物として用いる妥当性は、上記＜４−２＞で説明
した通りである。
【０１４８】
【実施例】以下に、実施例によってさらに具体的に説明
する。
【０１４９】
【実施例１】 冬眠を妨げたシマリスのSAD様症状に対
するテストステロンの効果 哺乳類齧歯目リス科の冬眠動物であるシマリスの血中か
ら発見された冬眠特異的タンパク質（ＨＰ）は、シマリ
スの冬眠に同期して年周期で血中及び脳脊髄液中量が変
動する。このＨＰの年周リズムは、高い環境温度（２３
℃、１２時間明暗周期）で飼育し冬眠を妨げたシマリス
でも観察される（Kondo, N. and Joh, T., Endogeneous
circannual rhythm of hibernation-specific protein
s (HP) associated with hibernation in chipmunks, E
ds. F. Geiser, A. J. Hulbert,S. C. Nicol, Universi
ty of New England Press, p.341-345(1996)）。図１
に、高い環境温度で飼育したシマリスの血中ＨＰ量の変
化の代表例を示す。従って、血中ＨＰ量は、生体が冬眠
できる時期（血中ＨＰ量が減少し、脳脊髄液中ＨＰ量が
増加している時期：冬眠期）と、できない時期（血中Ｈ
Ｐ量が増加し、脳脊髄液中ＨＰ量が減少している時期：
非冬眠期）を判定するための分子的指標とすることがで
きる。
【０１５０】この血中ＨＰ量の変化を指標として、高い
環境温度で飼育したシマリスの非冬眠期と冬眠期の行動
を観察したところ、非冬眠期では極めて活発な状態（飼
育ゲージ中で絶えず回転運動を繰り返し、手での接触に
対して攻撃的）の個体が、血中ＨＰが低下した冬眠期に
は、正常体温にもかかわらず不活発な状態（目を閉じ、
頭を下げうずくまった状態を維持）になり、外部からの
刺激（ケージを叩いたり、手で体に接触したりする）に
対する反応も低下することが判明した。
【０１５１】血中ＨＰ量が低下し不活発になったシマリ
スに、サラダ油に溶解したテストステロンを満たした浸
透圧ポンプ（Alza Corporation）を皮下に埋め込み、テ
ストステロンを投与（0.5 mg/100 g体重/日）したとこ
ろ、投与後２〜３日で活動性の増加が観察され、血中Ｈ
Ｐ量も増加した。一方、対照個体にサラダ油を同様の方
法で投与したが、行動と血中ＨＰ量に変化は見られなか
った。同様の実験を、溶媒としてプロピレングリコール
を用いて行ったところ、同様の結果が得られた。
【０１５２】これらの結果は、ヒトの季節性感情障害に
見られる症状が、高い環境温度で飼育したシマリスで呈
され、このシマリスが動物実験モデルとなること、及
び、この症状を呈したシマリスにおいて、テストステロ
ン、あるいはデヒドロエピアンドレステロン投与が不活
発及び鬱状態を解消する効果を有することを示してい
る。従って、テストステロン、あるいはデヒドロエピア
ンドレステロンがヒトの季節性感情障害の治療薬として
有効であると考えられる。テストステロン、あるいはデ
ヒドロエピアンドレステロンは代表的な男性ホルモンで
あり、男性ホルモン様作用を有する物質及びこれを放出
させる物質も同様に有効と考えられる。なお、冬眠を妨
げたシマリスが季節性感情障害の実験モデル動物として
適切と考えられる理由は上記＜４＞に記載のとおりであ
る。
【０１５３】
【実施例２】 シマリス肝細胞初代培養系のＨＰ発現量
に対するテストステロンの効果 （１）肝細胞初代培養系を用いたスクリーニング方法 シマリスをネンブタール（1 ml/kg）で麻酔後、全身を
アルコール滅菌し、クリーンベンチ内で開腹し、門脈を
介して37℃に加温したハンクス(Hanks)液(GIBCO BRL)
（Ca及びMgイオンを除き、10 mM EGTAと5 mM HEPESを加
え、pH 7.5に調整）を10分間灌流した。その後、0.05%
コラゲナーゼ（コラゲナーゼヤクルト、（株）三光純
薬）を含むMgイオン欠如ハンクス液でさらに10分間灌流
後、10 mlハンクス液で満たしたペトリシャーレに移
し、ハサミで細切し、緩やかなピペッティングにより細
胞を分散させた。細胞懸濁液をナイロンメッシュで濾
し、濾液から遠心分離により細胞を得た。
【０１５４】本細胞を、10-11 M肝細胞増殖因子（東洋
紡）、30 mg/lカナマイシン（SigmaChemical Co.）、10
-7 Mインスリン（Sigma Chemical Co.）、10-7 M デキ
サメタゾン（和光純薬）、10-9 M上皮増殖因子（Sigma
Chemical Co.）および10-8 Mアプロチニン（Sigma Chem
ical Co.）を含むウィリアムＥ培地（GIBCO BRL）に懸
濁し、1.5 ml中に約１０6の肝細胞を含むように調整
し、Ｉ型コラーゲンをコートした35 mmペトリディッシ
ュに播いた。６時間後に培養液で洗浄することにより死
細胞を除き、24時間後と２日後に培養液交換を行った。
その後は、上記培養液から肝細胞増殖因子を除いた培養
液を２日毎に交換し、培養した。培養は37℃に維持され
5%CO2を含むエアーで満たされたインキュベーター内で
行った。培養細胞のＨＰ産生量は、培養液中に分泌され
たＨＰ量を抗ＨＰ抗体を用いたウェスタンブロット法に
より測定した。
【０１５５】（２）肝細胞初代培養系の細胞のＨＰ発現
に対するテストステロンの効果 上記（１）で作成した初代培養系の細胞のＨＰ発現に対
するテストステロンの効果を調べるため、培養後５〜７
日目から各被検物質を添加した培養液中で培養し、２日
毎に同培養液を交換しながら培養を続け、13日目の変化
を調べた。その結果、10-5 Mのテストステロンは該細胞
のＨＰ発現量を２〜2.5倍に増加させた。
【０１５６】
【実施例３】 低体温に対する保護 シマリスには冬眠できない個体（非冬眠個体）が少数存
在することが明らかになっている（Kondo, N. (1999) J
ournal of the British Interplanetary Society 58, 3
43-347）。これらの個体を一定の低温環境下（５℃、常
暗）で長期間飼育すると、ラットと同様に冬眠は起こら
ず体温低下により死亡した（図２のｂ）。死亡の判定は
心臓の拍動停止により確認した。低温環境下では、これ
らの個体は３年以上生存することができなかった。低温
環境下で２年43日間飼育した非冬眠個体に、チロキシン
の分泌を促進する甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TR
H)（10 mg/100 g体重/日）を浸透圧ポンプを用いて皮下
に４週間投与した。その間、血中チロキシン濃度の増加
が起こり、投与後１ヶ月後に自発的な体温低下が起こ
り、直腸温度は６〜７℃にまで低下した。この体温低下
は2.2日間持続し、その後、自発的な体温上昇が起こ
り、37℃の体温に回復（復温）した（図２のａ）。この
個体は、復温後も生理機能に異常なく生存した。このこ
とから、体温低下により死亡する非冬眠個体が、TRH投
与（血中チロキシンの増加）により、低体温に対する耐
性を付与されたと考えられる。
【０１５７】
【実施例４】 低体温の防止と低体温からの回復 冬眠期のシマリスを一定の低温環境下（５℃、常暗）で
飼育し、冬眠を発現した個体に、サラダ油に溶解したテ
ストステロン（0.3 mg/100 g体重/日）を浸透圧ポンプ
（投与期間は２週間）を用いて皮下投与した（図３の
ａ）。浸透圧ポンプを皮下に埋め込むため、冬眠個体を
室温で覚醒させ正常体温（37℃）に戻してからネンブタ
ール注射液（大日本製薬）により麻酔し、皮下への埋め
込み手術を行った。その後、麻酔からの回復と、体液の
浸潤により浸透圧ポンプを機能させテストステロンの流
出を開始させるため２日間室温で飼育した後、再度低温
暴露を開始した。この処置により、ポンプによる投与期
間である２週間の間、体温低下は妨げられ、37℃の正常
体温を維持させることができた。一方、浸透圧ポンプで
サラダ油のみを皮下に投与することにより、同様の方法
で対照試験を行った。この個体は、低温暴露開始後に再
び体温低下を起こし、37℃の正常体温を維持することは
できなかった（図３のｂ）。
【０１５８】冬眠期のシマリスを一定の低温環境下（５
℃、常暗）で飼育し、冬眠を発現した個体に、サラダ油
に溶解したテストステロン（1 mg/100 g体重）を皮下注
射した。体表面温度測定により、投与から２〜４時間後
に体温上昇が観察され、その後１時間以内に正常体温ま
で復温した（図４）。一方、サラダ油のみを皮下に投与
した個体では復温しなかった。
【０１５９】同様の実験を、溶媒としてプロピレングリ
コールを用いて行ったところ、同様の結果が得られた。
【０１６０】シマリスを一定の低温環境下（５℃、常
暗）で飼育した場合、冬眠期には自発的な体温低下が起
こっても生存できるが、非冬眠期に同様の体温低下が起
こると凍死する。非冬眠期にはこの事態を避けるため、
体温低下を防止し、正常体温（37℃）を維持する機構が
働いていると考えられる。テストステロン等の男性ホル
モンは、この機構の働きに関与している可能性が考えら
れる。
【０１６１】
【発明の効果】以上説明したように、本発明によって、
季節性感情障害の治療薬及び診断方法が提供される。ま
た、季節性感情障害の実験モデル動物を用いた季節性感
情障害治療薬のスクリーニング方法及び製造方法が提供
される。
【０１６２】さらに、低体温に対する保護薬、低体温か
らの回復薬、及び、体温低下防止薬が提供される。ま
た、動物実験モデルを用いた、低体温に対する保護薬、
低体温からの回復薬、及び、体温低下防止薬のスクリー
ニング方法及び製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 高い環境温度で飼育したシマリスの血中ＨＰ
量の変化を示す。血中ＨＰ量は、捕獲年（左端に示す）
から1994年末までの間、23℃で飼育したシマリスにおい
て６ヶ月間毎月測定した。示した変化は、同一年に捕獲
されたシマリスにおける代表的な結果である。ＨＰ量の
減少時期は網掛けで示す。
【図２】 シマリスの非冬眠個体を一定の低温環境下
（５℃、常暗）で飼育し、３０分毎に赤外線カメラを用
いて体表面温度を測定した結果を示す。グラフは、体温
低下期間を含めた数日間の記録を抜粋したものである。
【図３】 一定の低温環境下（５℃、常暗）で飼育し、
体温低下を起こしている個体を覚醒させた後、浸透圧ポ
ンプを用いてテストステロンを皮下投与した前後の体表
面温度の記録を示す。ａは、テストステロンを溶解した
サラダ油を投与した個体の結果、ｂは、サラダ油のみを
投与した個体の結果を示す。白色領域は、７℃以下の低
体温、黒色領域は、正常体温で覚醒状態を示す。網領域
は、ポンプ埋め込みのため室温で飼育した期間（２日以
内）を示す。
【図４】 一定の低温環境下（５℃、常暗）で飼育し、
体温低下を起こしている個体に浸透圧ポンプを用いてテ
ストステロンを皮下投与した前後の体表面温度の記録を
示す。矢印は皮下投与時を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/23 Ａ６１Ｐ 43/00 ４Ｃ２０６ Ａ６１Ｐ 25/24 Ｃ１２Ｑ 1/02 43/00 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｃ１２Ｑ 1/02 33/50 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｃ０７Ｊ 1/00 33/50 Ａ６１Ｋ 37/43 // Ｃ０７Ｊ 1/00 37/30 Ｆターム(参考） 2G045 AA29 CB17 DA36 4B063 QA19 QA20 QQ08 QQ79 QR48 QS33 4C084 AA02 AA03 AA17 AA20 BA44 DB08 DB30 NA14 ZA022 ZA122 ZC412 4C086 AA01 AA02 DA09 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZC41 4C091 AA01 BB01 BB05 CC01 DD01 EE07 FF01 GG01 HH01 JJ03 KK01 LL01 MM03 NN01 PA02 PA09 QQ01 4C206 AA01 AA02 FA53 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZC01 ZC41

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 男性ホルモン又はその分泌を促進する物
    質を有効成分とする季節性感情障害治療薬。
  2. 【請求項２】 男性ホルモンがテストステロン又はデヒ
    ドロエピアンドロステロンである請求項１記載の季節性
    感情障害治療薬。
  3. 【請求項３】 冬眠を妨げた冬眠を発現する動物に物質
    を投与し、該動物における季節性感情障害の症状と一致
    する症状に対する該物質の効果を調べることを特徴とす
    る、季節性感情障害治療薬のスクリーニング方法。
  4. 【請求項４】 冬眠を妨げた冬眠を発現する動物に物質
    を投与し、該動物における季節性感情障害の症状と一致
    する症状に対する該物質の効果を調べ、症状を解消する
    効果のある物質を製剤化することを含む、季節性感情障
    害治療薬の製造方法。
  5. 【請求項５】 冬眠を妨げた冬眠を発現する動物に物質
    を投与し、該動物の生体試料中の、冬眠に連動した概年
    性を有する生体内因子の量への該物質の効果を調べるこ
    とを特徴とする、季節性感情障害治療薬のスクリーニン
    グ方法。
  6. 【請求項６】 冬眠に連動した概年性を有する生体内因
    子が、冬眠特異的タンパク質、チロキシン、トリヨード
    チロニン、テストステロン又はデヒドロピアンドロステ
    ロンである請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 冬眠を妨げた冬眠を発現する動物に物質
    を投与し、該動物の生体試料中の、冬眠に連動した概年
    性を有する生体内因子の量への該物質の効果を調べ、該
    因子の生体試料中濃度に変化を誘導する効果のある物質
    を製剤化することを含む、季節性感情障害治療薬の製造
    方法。
  8. 【請求項８】 冬眠に連動した概年性を有する生体内因
    子が、冬眠特異的タンパク質、チロキシン、トリヨード
    チロニン、テストステロン又はデヒドロピアンドロステ
    ロンである請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 冬眠特異的タンパク質を有する動物の肝
    細胞の初代培養系に物質を添加し、該細胞の冬眠特異的
    タンパク質の発現量への該物質の効果を調べることを特
    徴とする、季節性感情障害治療薬のスクリーニング方
    法。
  10. 【請求項１０】 冬眠特異的タンパク質を有する動物の
    肝細胞の初代培養系に物質を添加し、該細胞の冬眠特異
    的タンパク質の発現量への該物質の効果を調べ、冬眠特
    異的タンパク質の該細胞の発現量を増加させる効果のあ
    る物質を製剤化することを含む、季節性感情障害治療薬
    の製造方法。
  11. 【請求項１１】 (1)概年性を有する生体内因子の生体
    試料中の濃度を測定する工程、(2)該因子の生体試料中
    の濃度の周期的変動を判定する工程、(3)該因子の生体
    試料中の濃度の周期的変動と季節性感情障害の症状を呈
    する時期の関連性を解析する工程を含むことを特徴とす
    る季節性感情障害の診断方法。
  12. 【請求項１２】 概年性を有する生体内因子が男性ホル
    モン又はその分泌を促進する物質である請求項１１に記
    載の方法。
  13. 【請求項１３】 男性ホルモンがテストステロン又はデ
    ヒドロエピアンドロステロンである請求項１２に記載の
    方法。
  14. 【請求項１４】 甲状腺ホルモン又はその分泌を促進す
    る物質を有効成分とする低体温に対する保護薬。
  15. 【請求項１５】 甲状腺ホルモン又はその分泌を促進す
    る物質がチロキシン、トリヨードチロニン又は甲状腺刺
    激ホルモン放出ホルモンである請求項１４記載の低体温
    に対する保護薬。
  16. 【請求項１６】 冬眠動物種に属するが、冬眠状態を示
    さない動物個体に物質を投与し、該物質の、該個体の冬
    眠を誘導する作用を調べることを含む、低体温に対する
    保護薬のスクリーニング方法。
  17. 【請求項１７】 冬眠動物種に属するが、冬眠状態を示
    さない動物個体に物質を投与し、該物質の、該個体の冬
    眠を誘導する作用を調べ、該作用のある物質を製剤化す
    ることを含む、低体温に対する保護薬の製造方法。
  18. 【請求項１８】 男性ホルモン又はその分泌を促進する
    物質を有効成分とする低体温からの回復薬。
  19. 【請求項１９】 男性ホルモンがテストステロン又はデ
    ヒドロエピアンドロステロンである請求項１８記載の低
    体温からの回復薬。
  20. 【請求項２０】 冬眠した動物個体に物質を投与し、該
    物質の、該個体における体温を上昇させる作用を調べる
    ことを含む、低体温からの回復薬のスクリーニング方
    法。
  21. 【請求項２１】 冬眠した動物個体に物質を投与し、該
    物質の、該個体における体温を上昇させる作用を調べ、
    該作用のある物質を製剤化することを含む、低体温から
    の回復薬の製造方法。
  22. 【請求項２２】 男性ホルモン又はその分泌を促進する
    物質を有効成分とする体温低下防止薬。
  23. 【請求項２３】 男性ホルモンがテストステロン又はデ
    ヒドロエピアンドロステロンである請求項２２記載の体
    温低下防止薬。
  24. 【請求項２４】 冬眠した動物個体を一時的に覚醒さ
    せ、該個体に物質を投与し、該物質の、該個体における
    体温低下を妨げる作用を調べることを含む、体温低下防
    止薬のスクリーニング方法。
  25. 【請求項２５】 冬眠した動物個体を一時的に覚醒さ
    せ、該個体に物質を投与し、該物質の、該個体における
    体温低下を妨げる作用を調べ、該作用のある物質を製剤
    化することを含む、体温低下防止薬の製造方法。
  26. 【請求項２６】 甲状腺ホルモン又はその分泌を促進す
    る物質を、組織を摘出する個体に投与することを特徴と
    する、摘出組織を低温から保護する方法。
  27. 【請求項２７】 甲状腺ホルモン又はその分泌を促進す
    る物質がチロキシン、トリヨードチロニン又は甲状腺刺
    激ホルモン放出ホルモンである請求項２６に記載の方
    法。
  28. 【請求項２８】 甲状腺ホルモン又はその分泌を促進す
    る物質を含む摘出組織保存薬。
  29. 【請求項２９】 甲状腺ホルモン又はその分泌を促進す
    る物質がチロキシン、トリヨードチロニン又は甲状腺刺
    激ホルモン放出ホルモンである請求項２８に記載の保存
    薬。
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