JP2002241281A - Blood lipid-improving agent composition - Google Patents
Blood lipid-improving agent compositionInfo
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- JP2002241281A JP2002241281A JP2001380094A JP2001380094A JP2002241281A JP 2002241281 A JP2002241281 A JP 2002241281A JP 2001380094 A JP2001380094 A JP 2001380094A JP 2001380094 A JP2001380094 A JP 2001380094A JP 2002241281 A JP2002241281 A JP 2002241281A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、アトルバスタチン
と、リボフラビン類、トコフェロール類、アスコルビン
酸類、パンテチン及びタウリンからなる群から選択され
る１種又は２種以上を、含有する血清脂質改善剤組成物
に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a serum lipid improving composition comprising atorvastatin and one or more selected from the group consisting of riboflavins, tocopherols, ascorbic acids, pantethine and taurine. .
【０００２】[0002]
【従来の技術】アトルバスタチンは、生体において、Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害することにより、血中
総コレステロール量を低下させる作用を有する薬物であ
る。2. Description of the Related Art Atorvastatin is used in living organisms as H
It is a drug that has the action of lowering total blood cholesterol by inhibiting MG-CoA reductase.
【０００３】また、リボフラビン類、トコフェロール
類、アスコルビン酸類、パンテチン及びタウリンは、そ
れぞれ、単剤でコレステロール低下作用を有することが
知られている。It is known that riboflavins, tocopherols, ascorbic acids, pantethine and taurine each have a cholesterol-lowering effect when used alone.
【０００４】さらに、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害
剤と、トコフェロール類又はアスコルビン酸類とを組み
合わせることで、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の
効果により、生体内で減少したｄ−α−トコフェロール
やアスコルビン酸を補完しつつ、血中総コレステロール
量を低下させ得ることが知られている（特表平８−５０
５８５３号）。[0004] Further, by combining the HMG-CoA reductase inhibitor with tocopherols or ascorbic acids, d-α-tocopherol and ascorbic acid reduced in vivo by the effect of the HMG-CoA reductase inhibitor are complemented. On the other hand, it is known that the total cholesterol level in blood can be reduced (Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 8-50).
No. 5853).
【０００５】しかしながら、アトルバスタチンと、リボ
フラビン類、トコフェロール類、アスコルビン酸類、パ
ンテチン又はタウリンとの併用により、相乗的に血中総
コレステロール量等が低下することは知られていない。However, it has not been known that the combined use of atorvastatin with riboflavins, tocopherols, ascorbic acids, pantethine or taurine synergistically lowers the total blood cholesterol and the like.
【０００６】また、アトルバスタチンは、安全域の高い
薬物であるが、長期に服用する性質のものであるため、
さらに少ない服用量で血中総コレステロール量を下げる
ことが望まれていた。[0006] In addition, atorvastatin is a drug with a high safety margin, but has a property of being taken for a long time,
It has been desired to lower the total blood cholesterol level with a lower dose.
【０００７】[0007]
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、血中総
コレステロール量を下げる組成物につき、鋭意研究を続
けた結果、アトルバスタチンと、ある種のビタミン又は
タウリンとを併用することにより、従来より少ないアト
ルバスタチン量で血中総コレステロール量等を下げ得る
ことを見出し、本発明を完成した。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have conducted intensive studies on a composition for lowering the total blood cholesterol level. As a result, the present inventors have found that a combination of atorvastatin and a certain vitamin or taurine has resulted in a problem. The present inventors have found that it is possible to lower the blood total cholesterol level and the like with a smaller amount of atorvastatin, and completed the present invention.
【０００８】[0008]
【課題を解決するための手段】本発明は、アトルバスタ
チンと、リボフラビン類、トコフェロール類、アスコル
ビン酸類、パンテチン及びタウリンからなる群から選択
される１種又は２種以上を、含有する血清脂質改善剤組
成物である。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a composition for improving serum lipids comprising atorvastatin and one or more selected from the group consisting of riboflavins, tocopherols, ascorbic acids, pantethine and taurine. Things.
【０００９】アトルバスタチンとは、［Ｒ−（Ｒ*、
Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジ
ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル
−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロ
ール−１−ヘプタン酸及びその塩（特に、カルシウム
塩）をいう。Atorvastatin is defined as [R- (R * ,
R * )]-2- (4-Fluorophenyl) -β, δ-dihydroxy-5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl] -1H-pyrrole-1-heptane Acid and its salts (especially calcium salts).
【００１０】リボフラビン類とは、リボフラビン及び酪
酸リボフラビンのようなリボフラビンの酸エステルをい
い、好適には、リボフラビン、リン酸リボフラビンナト
リウム、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレ
オチド又はフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム
が挙げられ、更に好適にはリン酸リボフラビンナトリウ
ム又は酪酸リボフラビンが挙げられ、特に好適には酪酸
リボフラビンが挙げられる。The riboflavins are riboflavin and riboflavin acid esters such as riboflavin butyrate, preferably riboflavin, sodium riboflavin phosphate, riboflavin butyrate, flavin adenine dinucleotide or sodium flavin adenine dinucleotide. More preferably, sodium riboflavin phosphate or riboflavin butyrate is used, and particularly preferably, riboflavin butyrate is used.
【００１１】トコフェロール類とは、トコフェロール
（ラセミ体及び光学活性体）及び酢酸トコフェロール
（ラセミ体及び光学活性体）のようなトコフェロールの
酸エステルをいい、好適にはコハク酸ｄ−α−トコフェ
ロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸
ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−ト
コフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α
−トコフェロール又はｄｌ−α−トコフェロールが挙げ
られ、更に好適にはコハク酸ｄｌ−α−トコフェロール
又は酢酸ｄ−α−トコフェロールが挙げられ、特に好適
には、酢酸ｄ−α−トコフェロールが挙げられる。The tocopherols include acid esters of tocopherols such as tocopherol (racemic and optically active) and tocopherol acetate (racemic and optically active), preferably d-α-tocopherol succinate, succinic acid Acid dl-α-tocopherol, dl-α-tocopherol calcium succinate, d-α-tocopherol acetate, dl-α-tocopherol acetate, d-α
-Tocopherol or dl-α-tocopherol, more preferably dl-α-tocopherol succinate or d-α-tocopherol acetate, and particularly preferably d-α-tocopherol acetate.
【００１２】アスコルビン酸類とは、アスコルビン酸、
アスコルビン酸ナトリウムのようなアスコルビン酸塩及
びアスコルビン酸ステアリン酸エステルのようなアスコ
ルビン酸の酸エステルをいい、好適には、アスコルビン
酸、アスコルビン酸ナトリウム又はアスコルビン酸カル
シウムが挙げられ、更に好適にはアスコルビン酸が挙げ
られる。Ascorbic acids include ascorbic acid,
Ascorbate such as sodium ascorbate and acid ester of ascorbic acid such as stearic acid ascorbate, preferably ascorbic acid, sodium ascorbate or calcium ascorbate, more preferably ascorbic acid Is mentioned.
【００１３】パンテチンとは、２，４−ジヒドロキシ−
Ｎ−［３−［（２−メルカプトエチル）アミノ］−３−
オキソプロピル］−３，３−ジメチルブタンアミドをい
う。Pantethine is 2,4-dihydroxy-
N- [3-[(2-mercaptoethyl) amino] -3-
Oxopropyl] -3,3-dimethylbutanamide.
【００１４】タウリンとは、２−アミノエタンスルホン
酸及びその塩をいう。[0014] Taurine refers to 2-aminoethanesulfonic acid and salts thereof.
【００１５】血中総コレステロール量とは、血中に存在
するコレステロール及びコレステロールエステルの全量
をいう。The total amount of cholesterol in blood refers to the total amount of cholesterol and cholesterol ester present in blood.
【００１６】血中脂質改善剤の「改善」とは、臨床上意
義のある程度に改善することをいう。"Improvement" of a blood lipid improving agent means improvement to a clinically significant degree.
【００１７】[0017]
【発明の実施の形態】本発明の血中脂質改善剤組成物が
固形製剤の場合において含有される、アトルバスタチン
の重量％は通常、０．０１乃至５％であり、好適には、
０．０５乃至３％であり、リボフラビン類の重量％は、
通常、０．００２乃至４０．０％であり、好適には、
０．０１乃至２０．０％であり、アスコルビン酸類の重
量％は、通常、０．０５乃至５０．０％であり、好適に
は、０．５乃至２５．０％であり、さらに、トコフェロ
ール類の重量％は、通常、０．００２乃至４０．０％で
あり、好適には、０．０２乃至２０．０％であり、ま
た、パンテチンの重量％は、通常、０．３乃至５０％で
あり、好適には、１．０乃至２０％であり、さらにま
た、タウリンの重量％は、通常、０．３乃至５０％であ
り、好適には、１乃至２５％である。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the case where the blood lipid improving composition of the present invention is a solid preparation, the weight percentage of atorvastatin contained is usually 0.01 to 5%, preferably
0.05 to 3%, and the weight% of riboflavins is
Usually, it is 0.002 to 40.0%, and preferably,
0.01 to 20.0%, and the weight percentage of ascorbic acids is usually 0.05 to 50.0%, preferably 0.5 to 25.0%, and further, tocopherols Is usually 0.002 to 40.0%, preferably 0.02 to 20.0%, and the weight% of pantethine is usually 0.3 to 50%. Yes, preferably 1.0 to 20%, and the weight percent of taurine is usually 0.3 to 50%, preferably 1 to 25%.
【００１８】本発明の血中脂質改善剤組成物が液剤の場
合において含有される、アトルバスタチンの含有量は通
常、０．０５乃至２ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．
１乃至１ｍｇ／ｍＬであり、また、リボフラビン類の含
有量は、通常、０．０５乃至５ｍｇ／ｍＬであり、好適
には、０．１乃至３ｍｇ／ｍＬであり、アスコルビン酸
類の含有量は、通常、１乃至２０ｍｇ／ｍＬであり、好
適には、２乃至１０ｍｇ／ｍＬであり、さらに、トコフ
ェロール類の含有量は、通常、０．５乃至５ｍｇ／ｍＬ
であり、好適には、１．５乃至３ｍｇ／ｍＬであり、ま
た、パンテチンの含有量は、通常、０．５乃至２０ｍｇ
／ｍＬであり、好適には、１乃至１０ｍｇ／ｍＬであ
り、さらにまた、タウリンの含有量は、通常、１．０乃
至５０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、２乃至３５ｍｇ／
ｍＬである。The content of atorvastatin, which is contained in the case where the blood lipid improving agent composition of the present invention is a liquid, is usually 0.05 to 2 mg / mL, preferably 0.1 to 2 mg / mL.
1 to 1 mg / mL, and the content of riboflavins is usually 0.05 to 5 mg / mL, preferably 0.1 to 3 mg / mL, and the content of ascorbic acids is Usually, it is 1 to 20 mg / mL, preferably 2 to 10 mg / mL, and the content of tocopherols is usually 0.5 to 5 mg / mL.
And preferably 1.5 to 3 mg / mL, and the content of pantethine is usually 0.5 to 20 mg / mL.
/ Ml, preferably 1 to 10 mg / mL, and the content of taurine is usually 1.0 to 50 mg / mL, preferably 2 to 35 mg / mL.
mL.
【００１９】本発明の血中脂質改善剤組成物の具体的な
剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、
カプセル、液剤等をあげることができ、各剤形に適した
添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された
通常の方法に従い、製造することができる。Specific forms of the blood lipid improving composition of the present invention include, for example, tablets, fine granules (including powders),
Capsules, liquid preparations and the like can be mentioned, and can be produced according to a usual method described in the Japanese Pharmacopoeia and the like, using additives and base materials suitable for each dosage form.
【００２０】上記各剤形において、その剤形に応じ、通
常される各種添加剤を使用することもできる。In each of the above dosage forms, various conventional additives can be used depending on the dosage form.
【００２１】例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロー
ス等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース
等を結合剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢
剤として、使用することができ、細粒剤及びカプセル剤
の場合、乳糖、精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム等を安定化剤として、トウモロ
コシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ポリソルベート等を結合剤として、使用する
ことができ、液剤の場合、Ｄ−ソルビトール液、ハチミ
ツ等を甘味剤として、ｄｌ−リンゴ酸等を矯味剤とし
て、エデト酸ナトリウム等を安定化剤として、エタノー
ル等を溶解補助剤として、ステアリン酸ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油６０等を可溶化剤として、使用するこ
とができる。For example, in the case of tablets, lactose, crystalline cellulose and the like are used as excipients, magnesium metasilicate aluminate and the like as stabilizers, hydroxypropyl cellulose and the like as binders, and magnesium stearate and the like as lubricants. In the case of fine granules and capsules, lactose, purified sucrose and the like as excipients, magnesium metasilicate aluminate and the like as stabilizers, corn starch and the like as adsorbents, hydroxypropyl cellulose , Can be used as a binder, such as polysorbate, in the case of a solution, D-sorbitol solution, honey and the like as a sweetener, dl-malic acid and the like as a flavoring agent, sodium edetate and the like as a stabilizer, Polyoxyethylene stearate hydrogenated castor oil 6 with ethanol or the like as a dissolution aid Etc. as a solubilizer may be used.
【００２２】上記各剤形において、必要に応じ、クロス
ポピドン等の崩壊剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三
二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等
のｐＨ調節剤；香料；を添加することもできる。In each of the above dosage forms, if necessary, a disintegrating agent such as crospovidone; an adsorbent such as calcium silicate; a coloring agent such as iron sesquioxide and caramel; a pH adjusting agent such as sodium benzoate; It can also be added.
【００２３】本発明における組成物を投与する際は、組
成物のそれぞれの成分を同時に、又は、時間をおいて別
々に投与することが出来る。When the composition of the present invention is administered, each component of the composition can be administered simultaneously or separately at a later time.
【００２４】上記の「同時に」投与するとは、ほぼ同じ
時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、
単一の組成物として投与するのが好ましい。The “simultaneous” administration is not particularly limited as long as it can be administered at about the same time,
Preferably, it is administered as a single composition.
【００２５】また上記の「時間をおいて別々に」投与す
るとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であ
れば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次
いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法が
挙げられる。The term “separate administration at different times” is not particularly limited as long as it can be administered separately at different times. For example, one component is administered, and then After a certain period of time, other components may be administered.
【００２６】また、投与する組成物の成分が、合わせて
３種以上ある場合には、「同時に、又は、時間を置いて
別々に」投与するとは、それらの全てを同時に投与する
方法、各々時間を置いて別々に投与する方法、２種以上
を同時に投与し時間を置いて残りの薬剤を投与する方
法、又は、２種以上を時間を置いて投与して、残りの薬
剤を同時に投与する方法等を含む。When there are three or more components in the composition to be administered, “administering simultaneously or separately at intervals” refers to a method of administering all of them simultaneously, A method of separately administering the remaining drugs, a method of simultaneously administering two or more of them, and then administering the remaining drugs, or a method of administering two or more kinds of the drugs separately, and administering the remaining drugs simultaneously And so on.
【００２７】[0027]
【実施例】以下に、実施例等を挙げて、本発明を更に詳
細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。 （実施例１）錠剤 （１）成分The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples, but it should not be construed that the invention is limited thereto. (Example 1) Tablet (1) Ingredient
【００２８】[0028]
【表１】 ------------------------------------------------------------------ <リホ゛フラヒ゛ン><アスコルヒ゛ン酸><トコフェロール> <ハ゜ンテチン> <タウリン> 4錠中 4錠中 4錠中 4錠中 4錠中 (800mg) (1200mg) (900mg) (1200mg) (1200mg) ------------------------------------------------------------------アトルハ゛スタチン 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 酪酸リホ゛フラヒ゛ン 100mg - - - -アスコルヒ゛ン 酸 - 500mg - - -コハク 酸トコフェロール - - 200mg - -ハ゜ンテチン - - - 500mg -タウリン (アミノエチルスルホン酸) - - - - 500mg 結晶セルロース 120mg 12mg 12mg 12mg 120mgメタケイ 酸アルミン酸 144mg - - - 144mgマク゛ネシウム 蔗糖脂肪酸エステル - 140mg 108mg 140mg -ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 96mg 48mg 48mg 48mg 96mgステアリン 酸マク゛ネシウム 24mg 24mg 24mg 24mg 24mgクロスホ゜ヒ゜ト゛ン 100mg 48mg 48mg 48mg 100mg 乳糖 適量 適量 適量 適量 適量 ------------------------------------------------------------------ （２）製法 上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に
準じて錠剤を製する。 （実施例２）細粒剤 （１）成分[Table 1] ---------------------------------------------- -------------------- <Reofuraphine><Ascorbicacid><Tocopherol><Huntetin><Taurine> 4 out of 4 tablets 4 out of 4 tablets 4 out of 4 tablets Medium (800mg) (1200mg) (900mg) (1200mg) (1200mg) ---------------------------------- -------------------------------- Atluvastatin 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg Rifoflavin butyrate 100mg----Ascorbic acid-500mg- --Tocopherol succinate--200 mg--Huntetine---500 mg-Taurine (aminoethylsulfonic acid)----500 mg Microcrystalline cellulose 120 mg 12 mg 12 mg 12 mg 120 mg Metasilicate aluminate 144 mg---144 mg Magnesium sucrose fatty acid ester-140 mg 108 mg 140 mg-Human peroxyfluorocellulose 96 mg 48 mg 48 mg 48 mg 96 mg magnesium stearate 24 mg 24 mg 24 mg 24 mg 24 mg cross-hydroxy 100 mg 48 mg 48 mg 48 mg 100 mg lactose Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount ---------------------------------------------- -------------------- (2) Manufacturing method Take the above ingredients and amounts, and manufacture tablets according to the “Tablets” section of the Japanese Pharmacopoeia general rules. (Example 2) Fine granule (1) Component
【００２９】[0029]
【表２】 ------------------------------------------------------------------- <リホ゛フラヒ゛ン><アスコルヒ゛ン酸><トコフェロール><ハ゜ンテチン> <タウリン> 4包中 4包中 4包中 4包中 4包中 (4g) (5.2g) (4.2g) (4.6g) (5.2g) -------------------------------------------------------------------アトルハ゛スタチン 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 酪酸リホ゛フラヒ゛ン 100mg - - - -アスコルヒ゛ン 酸 - 1.0g - - -コハク 酸トコフェロール - - 200mg - -ハ゜ンテチン - - - 500mg -タウリン (アミノエチルスルホン酸) - - - - 1.0g 精製白糖 1.4g 1.6g 1.4g 1.6g 1.4gステヒ゛ア 抽出生成物 - 16mg - 16mg -トウモロコシテ゛ンフ゜ン 1.2g 1.2g 1.2g 1.2g 1.2gホ゜リソルヘ゛ート 80 80mg 48mg 48mg 48mg 80mgメタケイ 酸アルミン酸 144mg - 128mg - 144mgマク゛ネシウムステアリン 酸マク゛ネシウム 24mg 24mg 24mg 24mg 24mg 乳糖 適量 適量 適量 適量 適量 ------------------------------------------------------------------- （２）製法 上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項
に準じて細粒剤を製する。 （実施例３）カプセル剤 （１）成分[Table 2] ---------------------------------------------- --------------------- <Reophaphridine><Ascorbicacid><Tocopherol><Huntetin><Taurine> 4 out of 4 4 out of 4 4 out of 4 Package (4g) (5.2g) (4.2g) (4.6g) (5.2g) ----------------------------- -------------------------------------- Atluvastatin 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg Lifoflavon butyrate 100mg--- -Ascorbic acid-1.0 g---Tocopherol succinate--200 mg--Huntetine---500 mg-Taurine (aminoethylsulfonic acid)----1.0 g Purified sucrose 1.4 g 1.6 g 1.4 g 1.6 g 1.4 g Stevia extraction Product-16mg-16mg-Maize resin 1.2g 1.2g 1.2g 1.2g 1.2g Polysorbate 80 80mg 48mg 48mg 48mg 80mg Aluminate metasilicate 144mg-128mg-144mg Magnesium magnesium stearate 24mg 24mg 24mg 24mg 24mg Lactose Qs --------- -------------------------------------------------- -------- (2) Production method The above components and amounts are taken, and a fine granule is produced according to the “Granules” section of the Japanese Pharmaceutical General Regulations. Example 3 Capsule (1) Component
【００３０】[0030]
【表３】 ------------------------------------------------------------------- <リホ゛フラヒ゛ン><アスコルヒ゛ン酸><トコフェロール> <ハ゜ンテチン> <タウリン> 4カフ゜セル中 8カフ゜セル中 4カフ゜セル中 8カフ゜セル中 8カフ゜セル中アトルハ゛スタチン 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg 酪酸リホ゛フラヒ゛ン 100mg - - - -アスコルヒ゛ン 酸 - 500mg - - -コハク 酸トコフェロール - - 200mg - -ハ゜ンテチン - - - 500mg -タウリン (アミノエチルスルホン酸) - - - - 500mgトウモロコシテ゛ンフ゜ン 960mg 960mg 840mg 960mg 960mgホ゜リソルヘ゛ート 80 80mg 48mg 48mg 48mg 180mgメタケイ 酸アルミン酸 144mg - 128mg - 144mgマク゛ネシウムステアリン 酸マク゛ネシウム 24mg 24mg 24mg 24mg 24mg 乳糖 適量 適量 適量 適量 適量 ------------------------------------------------------------------- 小計 1520mg 1940mg 1580mg 1940mg 2008mg カフ゜セル 320mg 640mg 320mg 640mg 640mg ------------------------------------------------------------------- 合計 1840mg 2580mg 1900mg 2580mg 2648mg （２）製法 上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項
に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんして硬カ
プセル剤を製する。 （実施例４）液剤 （１）成分[Table 3] ---------------------------------------------- --------------------- <Reophaphridine><Ascorbicacid><Tocopherol><Huntetin><Taurine> 4 in 8 capsules in 4 capsules 8 in 8 capsules Atorvastatin in capsule 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg Rifoflavin butyrate 100mg----Ascorbic acid-500mg---Tocopherol succinate--200mg--Huntethin---500mg-Taurine (aminoethylsulfonic acid)----500mg 960mg 960mg 840mg 960mg 960mg Polysorbate 80 80mg 48mg 48mg 48mg 180mg Aluminate metasilicate 144mg-128mg-144mg Magnesium magnesium stearate 24mg 24mg 24mg 24mg 24mg Lactose Qty Qq Qq Qq -------------- -------------------------------------------------- --- Subtotal 1520mg 1940mg 1580mg 1940mg 2008mg Capsule 320mg 640mg 320mg 640mg 640mg --------------------------------------------- ---------------------- Total 1840mg 2580mg 1900mg 2580mg 2648mg (2) Production method Take the above ingredients and amounts and add them to the section "granules" After preparing fine granules according to the standard, the capsules are filled to prepare hard capsules. (Example 4) Liquid preparation (1) Component
【００３１】[0031]
【表４】 ------------------------------------------------------------------- <リホ゛フラヒ゛ン><アスコルヒ゛ン酸><トコフェロール><ハ゜ンテチン> <タウリン> 100mL中 100mL中 100mL中 100mL中 100mL中 -------------------------------------------------------------------アトルハ゛スタチン 20mg 20mg 20mg 20mg 20mgリン 酸リホ゛フラヒ゛ンナトリウム 200mg - - - -アスコルヒ゛ン 酸 - 500mg - - - 酢酸d-α-トコフェロール - - 50mg - -ハ゜ンテチン - - - 500mg -タウリン (アミノエチルスルホン酸) - - - - 500mg D-ソルヒ゛トール液(70%) 4g 6g 4g 6g 4gハチミツ 7g 8g 7g 8g 7g dl-リンコ゛酸 200mg - 200mg - 200mgエテ゛ト 酸ナトリウム 20mg 20mg 20mg 20mg 20mgエタノール 2mL 2mL 2mL 2mL 2mLステアリン 酸ホ゜リオキシ- 100mg 100mg 100mg 100mg 100mgエチレン 硬化ヒマシ油60 安息香酸ナトリウム 60mg 60mg 60mg 60mg 60mg 香料 微量 微量 微量 微量 微量 精製水 適量 適量 適量 適量 適量 ------------------------------------------------------------------- （２）製法 上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「液剤」の項に
準じて液剤を製する。 （試験例）血中総コレステロール量等の低下作用の評価
試験 ＜試験方法＞ （１）被験物質 アトルバスタチン、酪酸リボフラビン、酢酸ｄ−α−ト
コフェロール、アスコルビン酸、パンテチン及びタウリ
ンは、それぞれ、ケムテックラボ製、三菱東京製薬製、
エーザイ製、日本ロッシュ製、ナカライテスク製、第一
製薬製のものを購入し、使用した。 （２）試験動物 試験動物としては、Covance Research Products Inc.か
らビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約１箇月間の検疫
及び馴化飼育後に使用した。 （３）投与剤形、製剤の調整方法及び製剤の保存方法 ＴＯＲＰＡＣ社から購入したゼラチンカプセル（１／２
オンス）に、アトルバスタチン又は各配合剤について各
試験動物ごとの体重をもとに算出した必要量を充填し
た。なお、アトルバスタチン充填済カプセルは冷蔵で、
配合剤充填カプセルは室温で、投与直前まで保存した。[Table 4] ---------------------------------------------- --------------------- <Reophaphridine><Ascorbicacid><Tocopherol><Huntetin><Taurine> 100mL in 100mL 100mL in 100mL 100mL in 100mL --- -------------------------------------------------- -------------- Atluvastatin 20mg 20mg 20mg 20mg 20mg Sodium rifofuracin phosphate 200mg----Ascorbic acid-500mg---d-α-tocopherol acetate--50mg--Huntetine-- -500 mg-Taurine (aminoethylsulfonic acid)----500 mg D-sorbitol solution (70%) 4 g 6 g 4 g 6 g 4 g Honey 7 g 8 g 7 g 8 g 7 g dl-Linchoic acid 200 mg-200 mg-200 mg Sodium ethate 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20mg ethanol 2mL 2mL 2mL 2mL 2mL Polyoxy stearate-100mg 100mg 100mg 100mg 100mg Ethylene hydrogenated castor oil 60 Sodium benzoate 60mg 60mg 60mg 60mg 60mg Fragrance Trace Trace Trace Trace Trace Trace Purified water Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount ------------------------------------------- ------------------------ (2) Manufacturing method Take the above components and amounts, and manufacture a liquid formulation in accordance with the section of the Japanese Pharmaceutical General Regulations "Liquids". I do. (Test Example) Evaluation test of lowering action of total cholesterol in blood, etc. <Test method> (1) Test substances Atorvastatin, riboflavin butyrate, d-α-tocopherol acetate, ascorbic acid, pantethine and taurine were each manufactured by Chemtech Lab. Mitsubishi Tokyo Pharmaceutical,
Eisai, Nippon Roche, Nakarai Tesque and Daiichi Pharmaceutical products were purchased and used. (2) Test animals As test animals, beagle dogs and males were purchased from Covance Research Products Inc. at the age of 5 months and used after quarantine and acclimatization for about 1 month. (3) Dosage form, preparation method of preparation and storage method of preparation Gelatin capsules purchased from TORPAC (1/2)
Oz) was filled with the required amount of atorvastatin or each combination drug calculated based on the body weight of each test animal. In addition, atorvastatin filled capsules are refrigerated,
The combination-filled capsules were stored at room temperature until immediately prior to administration.
【００３２】なお、配合剤の場合は、同一のゼラチンカ
プセルに充填した。 （４）投与経路及び投与期間 アトルバスタチン又は配合剤を充填したカプセルは、１
日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経
口投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食
させた。In the case of the compounding agent, the same gelatin capsule was filled. (4) Administration route and administration period Capsules filled with atorvastatin or a combination agent are:
The test animals were administered by oral gavage once a day between 9:00 and 12:30. The test animals were fasted for 2 to 3 hours before administration.
【００３３】投与期間は、１１日間とした。 （５）被験試料の調製及び試験方法 カプセル投与開始前第１週及び第２週、投与４日、８日
及び１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍＬ採血した。な
お、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。得られ
た血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置
後、遠心分離し（３０００ｒｐｍ、１０分間）て得られ
た血清を用い、総コレステロール、過酸化脂質及びトリ
グリセリド含量を、それぞれ、ＣＥＨ−ＣＯＤ−ＰＯＤ
法、八木法及びＧＫ−ＧＰＯ−ＰＯＤ法で、測定した。The administration period was 11 days. (5) Preparation of test sample and test method About 10 mL of blood was collected from the cephalic vein on the 1st and 2nd weeks before the start of capsule administration, and on the 4th, 8th and 12th days after administration. The test animals were fasted for about 18 hours before blood collection. The obtained blood is placed in a test tube, left at room temperature for 30 minutes to 1 hour, and then centrifuged (3000 rpm, 10 minutes). Using the serum obtained, the total cholesterol, lipid peroxide and triglyceride contents are measured for CEH- COD-POD
, Yagi method and GK-GPO-POD method.
【００３４】なお、過酸化脂質及びその他含量の測定に
は、日立製作所の蛍光光度計F3000、Instrumentation L
aboratory社の全自動分析装置Monarch及び日立製作所の
自動分析装置7170を使用した。 ＜試験結果＞アトルバスタチンと、酪酸リボフラビン、
酢酸ｄ−α−トコフェロール、アスコルビン酸、パンテ
チン及びタウリンそれぞれの各投与量における単剤及び
配合剤における血中総コレステロール量等を、投与２週
間及び１週間前の血中総コレステロール量等の平均を１
００として換算して求めた。各値は、一群５匹の平均値
である。 （アトルバスタチンと酪酸リボフラビンの併用効果）The measurement of lipid peroxide and other contents was performed by using a fluorometer F3000, Instrumentation L, manufactured by Hitachi, Ltd.
An automatic analyzer Monarch of aboratory and an automatic analyzer 7170 of Hitachi, Ltd. were used. <Test results> Atorvastatin, riboflavin butyrate,
The blood total cholesterol amount, etc. of the single agent and the combination at each dose of d-α-tocopherol acetate, ascorbic acid, pantethine and taurine, and the average of the total blood cholesterol amount, etc., two weeks and one week before administration, 1
It was calculated by converting it to 00. Each value is the average of 5 animals per group. (The combined effect of atorvastatin and riboflavin butyrate)
【００３５】[0035]
【表５】 ------------------------------------------------------------------ 被験物質 血中総コレステロール量 (mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日 ------------------------------------------------------------------アトルハ゛スタチン 単剤 102.9 95.5 90.9 (2mg) 酪酸リホ゛フラヒ゛ン単剤 99.5 99.0 97.2 (200mg)アトルハ゛スタチン 94.9 88.0 89.3 (2mg) +酪酸リホ゛フラヒ゛ン (200mg) ------------------------------------------------------------------ （アトルバスタチンと酢酸ｄ−α−トコフェロールの併用効果）[Table 5] ---------------------------------------------- -------------------- Test substance Total cholesterol in blood (mg / Kg) 4 days after administration 8 days after administration 12 days after administration ------ -------------------------------------------------- ---------- Atluvastatin monotherapy 102.9 95.5 90.9 (2mg) Rifoflastatin butyrate monotherapy 99.5 99.0 97.2 (200mg) Atorvastatin 94.9 88.0 89.3 (2mg) + Rifoflapine butyrate (200mg) -------- -------------------------------------------------- -------- (The combined effect of atorvastatin and d-α-tocopherol acetate)
【００３６】[0036]
【表６】 ------------------------------------------------------------------ 被験物質 血中総コレステロール量 (mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日 ------------------------------------------------------------------アトルハ゛スタチン 単剤 102.9 95.5 90.9 (2mg) 酢酸d-α- 97.7 95.1 97.5トコフェロール 単剤 (300mg)アトルハ゛スタチン 93.7 84.2 87.7 (2mg) + 酢酸d-α-トコフェロール (300mg) ------------------------------------------------------------------[Table 6] ---------------------------------------------- -------------------- Test substance Total cholesterol in blood (mg / Kg) 4 days after administration 8 days after administration 12 days after administration ------ -------------------------------------------------- ---------- Atluvastatin single agent 102.9 95.5 90.9 (2mg) d-α- 97.7 95.1 97.5 tocopherol acetate alone (300mg) Atorvastatin 93.7 84.2 87.7 (2mg) + d-α-tocopherol acetate (300mg) -------------------------------------------------- ----------------
【００３７】[0037]
【表７】 ------------------------------------------------------------------ 被験物質 血中過酸化脂質量 (mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日 ------------------------------------------------------------------アトルハ゛スタチン 単剤 104.5 84.4 80.9 (2mg) 酢酸d-α- 106.3 119.0 75.9トコフェロール 単剤 (300mg)アトルハ゛スタチン 79.5 68.3 68.1 (2mg) + 酢酸d-α-トコフェロール (300mg) ------------------------------------------------------------------ （アトルバスタチンとアスコルビン酸の併用効果）[Table 7] ---------------------------------------------- -------------------- Test substance Blood lipid peroxide level (mg / Kg) 4 days after administration 8 days after administration 12 days after administration ----- -------------------------------------------------- ----------- Atluvastatin monotherapy 104.5 84.4 80.9 (2mg) d-α-acetate 106.3 119.0 75.9 Tocopherol monotherapy (300mg) Atorvastatin 79.5 68.3 68.1 (2mg) + d-α-tocopherol acetate (300mg) ) ------------------------------------------------- ----------------- (The combined effect of atorvastatin and ascorbic acid)
【００３８】[0038]
【表８】 ------------------------------------------------------------------ 被験物質 血中総コレステロール量 (mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日 ------------------------------------------------------------------アトルハ゛スタチン 単剤 102.9 95.5 90.9 (2mg)アスコルヒ゛ン 酸単剤 95.9 96.7 98.9 (500mg)アトルハ゛スタチン 96.3 87.6 87.9 (2mg) +アスコルヒ゛ン酸 (500mg) ------------------------------------------------------------------ （アトルバスタチンとパンテチンの併用効果）[Table 8] ---------------------------------------------- -------------------- Test substance Total cholesterol in blood (mg / Kg) 4 days after administration 8 days after administration 12 days after administration ------ -------------------------------------------------- ---------- Atluvastatin monotherapy 102.9 95.5 90.9 (2mg) Ascorbic acid monotherapy 95.9 96.7 98.9 (500mg) Atorvastatin 96.3 87.6 87.9 (2mg) + Ascorbic acid (500mg) -------- -------------------------------------------------- -------- (The combined effect of atorvastatin and pantethine)
【００３９】[0039]
【表９】 ------------------------------------------------------------------ 被験物質 血中総コレステロール量 (mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日 ------------------------------------------------------------------アトルハ゛スタチン 単剤 102.9 95.5 90.9 (2mg)ハ゜ンテチン 単剤 94.0 87.6 85.2 (300mg)アトルハ゛スタチン 88.7 78.2 70.7 (2mg) +ハ゜ンテチン (300mg) ------------------------------------------------------------------[Table 9] ---------------------------------------------- -------------------- Test substance Total cholesterol in blood (mg / Kg) 4 days after administration 8 days after administration 12 days after administration ------ -------------------------------------------------- ---------- Atorvastatin monotherapy 102.9 95.5 90.9 (2mg) Pantechin monotherapy 94.0 87.6 85.2 (300mg) Atorvastatin 88.7 78.2 70.7 (2mg) + Pantechin (300mg) ---------- -------------------------------------------------- ------
【００４０】[0040]
【表１０】 ------------------------------------------------------------------ 被験物質 血中過酸化脂質量 (mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日 ------------------------------------------------------------------アトルハ゛スタチン 単剤 104.5 84.4 80.9 (2mg)ハ゜ンテチン 単剤 82.5 105.0 87.5 (300mg)アトルハ゛スタチン 90.2 74.0 69.2 (2mg) +ハ゜ンテチン (300mg) ------------------------------------------------------------------ (アトルハ゛スタチンとタウリンの併用効果)[Table 10] ---------------------------------------------- -------------------- Test substance Blood lipid peroxide level (mg / Kg) 4 days after administration 8 days after administration 12 days after administration ----- -------------------------------------------------- ----------- Atorvastatin monotherapy 104.5 84.4 80.9 (2mg) Pantethetin monotherapy 82.5 105.0 87.5 (300mg) Atorvastatin 90.2 74.0 69.2 (2mg) + Pantestatin (300mg) --------- -------------------------------------------------- ------- (Effectiveness of using Atorpastatin and Taurine)
【００４１】[0041]
【表１１】 ------------------------------------------------------------------ 被験物質 血中総コレステロール量 (mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日 ------------------------------------------------------------------アトルハ゛スタチン 単剤 102.9 95.5 90.9 (2mg)タウリン 単剤 95.9 90.2 87.2 (1000mg)アトルハ゛スタチン 87.5 75.2 73.7 (2mg) +タウリン (1000mg) ------------------------------------------------------------------[Table 11] ---------------------------------------------- -------------------- Test substance Total cholesterol in blood (mg / Kg) 4 days after administration 8 days after administration 12 days after administration ------ -------------------------------------------------- ---------- Atlupastatin alone 102.9 95.5 90.9 (2mg) Taurine alone 95.9 90.2 87.2 (1000mg) Attlepostatin 87.5 75.2 73.7 (2mg) + taurine (1000mg) ---------- -------------------------------------------------- ------
【００４２】[0042]
【表１２】 ------------------------------------------------------------------ 被験物質 血中トリク゛リセリト゛量 (mg/Kg) 投与後4日 投与後8日 投与後12日 ------------------------------------------------------------------アトルハ゛スタチン 単剤 87.1 86.7 74.1 (2mg)タウリン 単剤 98.6 95.8 80.8 (1000mg)アトルハ゛スタチン 83.5 77.7 65.4 (2mg) +タウリン (1000mg) ------------------------------------------------------------------[Table 12] ---------------------------------------------- -------------------- Test substance Blood triglyceride (mg / Kg) 4 days after administration 8 days after administration 12 days after administration ------- -------------------------------------------------- --------- Atorpastatin alone 87.1 86.7 74.1 (2mg) Taurine alone 98.6 95.8 80.8 (1000mg) Attlepastatin 83.5 77.7 65.4 (2mg) + taurine (1000mg) ----------- -------------------------------------------------- -----
【００４３】[0043]
【発明の効果】本発明のアトルバスタチンとアスコルビ
ン酸等の組合せに係る組成物は、優れた血中総コレステ
ロール等の低下作用を有するので、血中脂質改善剤とし
て有用である。EFFECT OF THE INVENTION The composition according to the combination of atorvastatin and ascorbic acid of the present invention has an excellent effect of lowering total blood cholesterol and the like, and is therefore useful as a blood lipid improving agent.
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/525 Ａ６１Ｋ 31/525 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 (72)発明者 清水 一平 東京都中央区日本橋本町３丁目５番１号 三共株式会社内 (72)発明者 近藤 達仁 東京都中央区日本橋本町３丁目５番１号 三共株式会社内 (72)発明者 中山 正人 東京都中央区日本橋本町３丁目５番１号 三共株式会社内 (72)発明者 鳥住 保博 東京都中央区日本橋本町３丁目５番１号 三共株式会社内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA09 BA18 BC05 CB09 MA02 MA03 MA04 MA07 MA10 NA05 ZC33 ZC75 4C206 AA01 AA02 JA08 JA63 KA01 KA04 MA02 MA03 MA04 MA10 NA05 ZC33 ZC75 Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification FI FI Theme Court II (Reference) A61K 31/525 A61K 31/525 A61P 3/06 A61P 3/06 (72) Inventor Ippei Shimizu 3 Nihonbashi Honcho 3 (5-1) Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Tatsuhito Kondo 3-5-1 Nihonbashi Honmachi, Chuo-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd. (72) Masato Nakayama 3-5-Nihonbashi Honcho, Chuo-ku, Tokyo No. 1 In Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Yasuhiro Torizumi 3-5-1 Nihonbashi Honcho, Chuo-ku, Tokyo F-term in Sankyo Co., Ltd. 4C086 AA01 AA02 BA09 BA18 BC05 CB09 MA02 MA03 MA04 MA07 MA10 NA05 ZC33 ZC75 4C206 AA01 AA02 JA08 JA63 KA01 KA04 MA02 MA03 MA04 MA10 NA05 ZC33 ZC75
Claims (14)
コフェロール類、アスコルビン酸類、パンテチン及びタ
ウリンからなる群から選択される１種又は２種以上を、
含有する血中脂質改善剤組成物。1. An atorvastatin and one or more selected from the group consisting of riboflavins, tocopherols, ascorbic acids, pantethine and taurine,
A blood lipid improving agent composition containing the composition.
リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、フラビン
アデニンジヌクレオチド、又は、フラビンアデニンジヌ
クレオチドナトリウムである、請求項１に記載の組成
物。2. The composition according to claim 1, wherein the riboflavins are riboflavin, riboflavin sodium phosphate, riboflavin butyrate, flavin adenine dinucleotide, or flavin adenine dinucleotide sodium.
トリウム、又は、酪酸リボフラビンである、請求項１に
記載の組成物。3. The composition according to claim 1, wherein the riboflavin is riboflavin sodium phosphate or riboflavin butyrate.
る、請求項１に記載の組成物。4. The composition according to claim 1, wherein the riboflavins are riboflavin butyrate.
コフェロール、コハク酸ｄｌ−α―トコフェロール、コ
ハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−
α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、
ｄ−α−トコフェロール又はｄｌ−α−トコフェロール
である、請求項１乃至４のいずれか１つに記載の組成
物。5. The tocopherols are d-α-tocopherol succinate, dl-α-tocopherol succinate, dl-α-tocopherol calcium succinate, and d-α-tocopherol acetate.
α-tocopherol, dl-α-tocopherol acetate,
The composition according to any one of claims 1 to 4, which is d-α-tocopherol or dl-α-tocopherol.
トコフェロール又は酢酸ｄ−α−トコフェロールであ
る、請求項１乃至４のいずれか１つに記載の組成物。6. The method of claim 1, wherein the tocopherol is succinic acid dl-α-.
The composition according to any one of claims 1 to 4, which is tocopherol or d-α-tocopherol acetate.
ェロールである、請求項１乃至４のいずれか１つに記載
の組成物。7. The composition according to claim 1, wherein the tocopherols are d-α-tocopherol acetate.
スコルビン酸ナトリウム又はアスコルビン酸カルシウム
である、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の組成
物。8. The composition according to claim 1, wherein the ascorbic acid is ascorbic acid, sodium ascorbate or calcium ascorbate.
る、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の組成物。9. The composition according to claim 1, wherein the ascorbic acid is ascorbic acid.
含有する血中脂質改善剤組成物。10. A blood lipid improving composition comprising atorvastatin and riboflavin butyrate.
有する血中脂質改善剤組成物。11. A blood lipid improving composition comprising atorvastatin and ascorbic acid.
ェロールを含有する血中脂質改善剤組成物。12. A blood lipid improving composition comprising atorvastatin and d-α-tocopherol acetate.
る血中脂質改善剤組成物。13. A blood lipid improving agent composition comprising atorvastatin and pantethine.
血中脂質改善剤組成物。14. A blood lipid improving composition comprising atorvastatin and taurine.
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|---|---|---|---|---|
| JP2006016356A (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-19 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Composition for hypercholesterolemia |
-
2001
- 2001-12-13 JP JP2001380094A patent/JP4212271B2/en not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|---|
| JP2006016356A (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-19 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Composition for hypercholesterolemia |
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